JP3014146B2 - ビス−インドリルマレイミド類の合成 - Google Patents

ビス−インドリルマレイミド類の合成

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JP3014146B2 JP8529734A JP52973496A JP3014146B2 JP 3014146 B2 JP3014146 B2 JP 3014146B2 JP 8529734 A JP8529734 A JP 8529734A JP 52973496 A JP52973496 A JP 52973496A JP 3014146 B2 JP3014146 B2 JP 3014146B2
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Description

【発明の詳細な説明】 プロテインキナーゼＣ（PKC）に対するキナーゼ選択性
とPKCイソ酵素選択性の両方を持つ拮抗薬は、治療上、
潜在的に有用な薬理物質である。Hartenstein,J.H.ら
「Perspectives in Medicinal Chemistry」99−118（19
93）VCH Publishers,ニューヨーク。プロテインキナー
ゼＣの上記拮抗薬は、PKCが関係付けられている疾患状
態の処置に有用だろう。Lester,D.S.ら「Protein Kinas
e C:Currentconcepts and Future Perspectives」Ellis
Horwood,ニューヨーク（1992）。癌（Ahmedら,Mol.Pha
rma.,43,858−86（1993））、アルツハイマーなどのCNS
疾患（Demaerschalckら,Biochem.Biohpys.Acta.1181,21
4−218（1993））、心血管疾患（Natarajanら,Mol.Cel
l.Endo.,101,59−66（1994））及び糖尿病合併症（King
ら,Proc.Natl.Acad.Science（USA）88:22,11059−63（1
992））には、プロテインキナーゼＣの特定のイソ酵素
が関係付けられている。
最近、一群の化合物（本明細書ではビス−インドリル
マレイミド類という）が、PKCの強力かつ効果的な阻害
剤であると同定された。この種類の化合物は、例えばDa
visら，米国特許5,057,614（1991）、Barthら，欧州特
許出願397 060（1992）、Schultzら,pct出願WO91/1307
0、Barthら，米国特許5,380,746、米国特許出願番号08/
163,060（欧州特許公開0 657 458）、米国特許出願番号
08/324,948（PCT特許公開WO95/171,82）及び米国特許出
願番号08/316,973（欧州特許公開0 657 458）に記述さ
れている。この種類の化合物は、一般に、下記の式Ｉで
表される。
［Ｘ、Ｙ及びＲは任意置換基を表す］ 本発明は、式Ｉの化合物の新規製造法を提供する。よ
り具体的には、本発明は、式IIのα−ケトインドリル
酸： ［R1は水素、C1−C4アルキル又はベンジルを表し、Ｒ、
Ｘ及びＹは任意置換基を表す］ を反応させて、式IIIの新規ビス−インドリルマレイン
酸： を製造する効率のよい方法を提供する。式IIIの化合物
は、式Ｉのビス−インドリルマレイミドに容易に変換さ
れる。
ケトンとアルデヒドを低原子価チタン試薬で処理する
と還元的に二量化してオレフィンが生じることは、当該
技術分野で知られており、J.E.McMurry,Chem.Rev.89;15
13−24（1989）に概説されている。この反応はJ.E.McMu
rryら,J.Am.Chem.Soc.105;1660−61（1982）にも記述さ
れており、この文献では、類似の条件下におけるケトエ
ステル環化が立証されている。しかし、本発明以前に
は、低原子価チタンが式IIのα−ケトインドリル酸を効
率よくカップリングすることは知られていなかった。し
たがって、本明細書に記載の条件下に、効率のよい方法
で高収率に、式Ｉの化合物を製造することができる。
本発明は、ビス−インドリルマレイン酸又はそのエス
テルの製造法であって、式IIのインドリル酸： ［R1は水素、C1−C4アルキル又はベンジルを表し、Ｒ、
Ｘ及びＹは任意置換基を表す］ を低原子価チタン試薬の存在下に反応させて、式IIIの
ビス−インドリルマレイン酸又はそのエステル： を形成させることからなる方法を提供する。
さらに本発明は、上記ビス−インドリルマレイン酸を
ビス−インドリルマレイミドに変換する方法であって、
式IIIの酸化合物を加水分解（hydrolize）して式IVの無
水物： を形成させ、その無水物（IV）を式Ｉのビス−インドリ
ルマレイミドに変換することからなる方法をも提供す
る。
本明細書で本発明の開示、請求に用いる用語は、次の
ように定義される。
本明細書で用いる用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭
素又はヨウ素を表す。
用語「C1−C4アルキル」は、１〜４炭素原子を持つシ
クロ、直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブ
チルなどである。ハロアルキルとは、１以上のハロ原子
（好ましくは１〜３個のハロ原子）で置換された上記ア
ルキルをいう。ハロアルキルの一例はトリフルオロメチ
ルである。C1−C4アルコキシとは、−Ｏ−結合によって
共有結合したC1−C4アルキル基をいう。
用語「アリール」は、置換又は非置換フェニル若しく
は置換又は非置換ナフチルを表す。アリールは、ヒドロ
キシ、カルボキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキ
ル、ハロアルキル、ニトロ、−NR4R5、−NHCO（C1−C4
アルキル）、−NHCO（ベンジル）、−NHCO（フェニ
ル）、SH、Ｓ（C1−C4アルキル）、−OCO（C1−C4アル
キル）、−SO2（NR4R5）、−SO2（C1−C4アルキル）、
−SO2（フェニル）又はハロから独立に選択される１又
は２個の基で置換されていてもよい。アリールオキシと
は、−Ｏ−結合によって共有結合した上記アリールをい
う。（CH2）ｍアリールという用語は、ベンジル又はフ
ェニルであることが好ましい。
という表記は、任意結合を示す。即ち、ＸとＹは互いに
結合していてもよい。
（Ｘ）、（Ｙ）及びＲは、薬理的に活性なビス−イン
ドリルマレイミド上で許容できると当該分野で認められ
る任意置換基である。例えば、参考文献として本明細書
の一部を構成する米国特許5,057,614では、（Ｘ）と
（Ｙ）は独立に水素、アルキル、アリール、アラルキ
ル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロア
ルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキ
ル、ジアルキルアミノアルキル、トリアルキルアミノア
ルキル、アミノアルキルアミノアルキル、アジドアルキ
ル、アシルアミノアルキル、アシルチオアルキル、アル
キルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルア
ミノアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアル
キル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホ
ニルアルキル、アルキルスルホニルオキシアルキル、ア
ルキルカルボニルオキシアルキル、シアノアルキル、ア
ミジノアルキル、イソチオシアナートアルキル、グルコ
ピラノシル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニ
ルアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシア
ルキルチオアルキル、メルカプトアルキルチオアルキ
ル、アリールチオアルキル又はカルボキシアルキルチオ
アルキルを表す。また、Ｒは水素、ハロゲン、アルキ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロア
ルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルス
ルフィニル又はアルキルスルホニルである。これらの位
置について当該分野で容認される他の置換基は、参考文
献として本明細書の一部を構成する米国特許5,380,746
に認めることができる。
好ましい態様として、米国特許出願番号08/316,973
（欧州特許0 657 458として公開）に開示されているよ
うに、ＸとＹを互いに結合させる。最も好ましくは、Ｘ
とＹは一体となって下記式I aの６〜９原子大員環を形
成する。
［Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−NR3、−CONH−又はNHCO−を
表す。
Ｒは独立に水素、ハロ、C1−C4アルキル、ヒドロキ
シ、C1−C4アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、NR4R5
又は−NHCO（C1−C4アルキル）を表す。
R2は水素、C1−C4アルキル、−（CH2）nC1−C4アルコ
キシ、（CH2）ｎアリール、（CH2）ｎアリールオキシ、
−（CH2）ｎヒドロキシ、−（CH2）ｎカルボキシ、−
（CH2）nCOO（C1−C4アルキル）、−（CH2）COO（（C
H2）ｎアリール）、−（CH2）nCO（C1−C4アルキル）、
−（CH2）nNR4R5、−（CH2）NH（CF3）、−（CH2）Ｎ
（CF3）（CH3）、（CH2）ｎ（NR4R5）（OR4）、−（C
H2）nNH（CH2）ｎアリール、−（CH2）nNH（CH2）ｎピ
リジル、−（CH2）nCONH（（CH2）ｍアリール）、−（C
H2）nCONH（C1−C4アルキル）、−（CH2）nNHCO（C1−C
4アルキル）、−（CH2）nNHCO（CH2）ｎアリール、−
（CH2）nOCONH（C1−C4アルキル）、−（CH2）nOCONH
（CH2）ｎアリール、−（CH2）nNHCOO（アルキル）、−
（CH2）nNHCOO（ベンジル）、−（CH2）nNHSO2（C1−C4
アルキル）、−（CH2）nNHSO2（CH2）ｍアリール、−
（CH2）nCN、−（CH2）nSH、−（CH2）nS（C1−C4アル
キル）、−（CH2）nS（アリール）、−（CH2）nSO2（NR
4R5）、−（CH2）nSO2（C1−C4アルキル）又は−（C
H2）nSO（C1−C4アルキル）を表す。
R3は水素、（CH2）ｎアリール又はC1−C4アルキルを
表す。
R4とR5は独立に水素、メチル、フェニル、ベンジルを
表すか、若しくはそれらが結合している窒素と一体とな
って飽和又は不飽和の５又は６員環を形成する。
ｎは独立に１、２又は３を表す。］ 最も好ましい式I aの化合物は、Ｒが水素、R2が−CH2
NR4R5、ｎが１、R4とR5がメチルを表すものである。
式I aの化合物は米国特許出願番号08/316,973（欧州
特許0 657 458として公開）に開示されている。
上述のように、本発明は、ビス−インドリルマレイン
酸の製造法であって、式IIのインドリル酸： ［R1は水素、C1−C4アルキル又はベンジルを表し、Ｒ、
Ｘ及びＹは任意置換基を表す］ を低原子価チタン試薬の存在下に反応させて、式IIIの
ビス−インドリルマレイン酸： を形成させることからなる方法を提供する。
さらに本発明は、上記ビス−インドリルマレイン酸を
ビス−インドリルマレイミドに変換する方法であって、
式IIIの化合物を加水分解して式IVの無水物： を形成させ、その無水物（IV）を式Ｉのビス−インドリ
ルマレイミドに変換することからなる方法をも提供す
る。
式IIのビス−インドリル酸の製造は、次のように行わ
れる。
反応式１において、R1、Ｒ、Ｘ及びＹは既に定義した
通りである。R1はC1−C4アルキルであることが好まし
い。式IIのインドリル酸の形成は、当該分野が知られる
条件下で行われ、G.W.Gibbleら,J.Org.Chem.57:3636−4
2（1992）、M.Giuaら,Chim.Ital.54,593（1924）、M.E.
Speederら,J.Am.Chem.Soc.76:6208（1954）及びA.G.Gud
mundsonら,J.Org.Chem.23:1171（1958）に記述されてい
る。
好ましくは、THFやエーテルなどの不活性溶媒中、−3
0℃〜周囲温度で、約２〜12等量の塩化オキサリルを滴
下しながら、式Ｖの化合物を反応させて、３−インドリ
ルグリオキシリルクロリドを形成させる。反応はメタノ
ールでクエンチする。酸の添加によって生成物を沈殿さ
せ、それを集めて再懸濁し、塩基を加えて中和すること
によって、式IIの化合物を得る。
次に、反応式２に従って、式IIの化合物を新しい方法
で反応させる。
反応式２は、式IIの化合物と低原子価チタン試薬の反
応による式IIIの化合物の生成を表している。この反応
は、当業者に知られる１以上の不活性溶媒中で行われ
る。例えば、この反応は次に挙げる溶媒の１以上の中で
行なうことができる：エーテル、THF、塩化メチレン、D
MF、DME又はピリジン。この溶媒は、DME、塩化メチレン
及びTHFであることが好ましい。
反応式２の反応は、１モルの化合物IIにつき約２〜約
40等量の低原子価チタン試薬を用いて行われる。好まし
くは、この反応を、１モルの化合物IIにつき約２〜20等
量の低原子価チタン試薬を用いて行なう。この反応は、
−20℃からその反応混合物の還流温度までにわたる温度
で行なうことができる。好ましくは、この反応を０℃〜
還流温度で行なう。この反応は一般に、約10分〜約48時
間で完了する。
低原子価チタン試薬とは、そのTi（Ｏ）、Ti（Ｉ）、
Ti（II）酸化状態にあるチタン又はこれら酸化状態の混
合状態にあるチタンをいう。この試薬は、TiCl3又はTiC
l4を、チタンをそのTi（Ｏ）、Ti（Ｉ）、Ti（II）の酸
化状態又はこれら酸化状態の混合状態に還元しうる第２
の還元剤と反応させることによって、系中（in situ）
で調製される。したがって、条件にある第２還元剤とし
ては、LiAlH4、Li、Zn−Cu、Znなどが挙げられる。好ま
しい還元剤としては、ZnとZn−Cuが挙げられる。TiCl3
の添加後に添加するのであれば、Zn−Feも使用できる。
好ましい還元剤はZnとZn−Cuである。必要な還元剤の量
は、選択した還元剤と反応条件とに依存する。一般的に
は、1mmolのTiCl3につき15mg〜1500mgの還元剤（好まし
くは１モルのTiCl3につき75mg〜500mgの還元剤）で行い
うる。
表１は、種々の還元剤による反応を表す。
表１ 1M TiCl32:1CH2Cl2/THFによる還元的カップリング 反応 還元剤 時間（時間） 単離収率 １ Zn 16 35％ ２ Zn−Cu 16 33％ ３ Zn−Fe 16 8％ ４ Zn 48 51％ ５ Zn−Cu 48 33％ ７ Zn 16 38％ ８ Zn−Cu 16 48％ ９ Zn−Cu 2 48％ 表１では、全ての反応を室温で行なった。反応１、
２、３、６及び７はDME中で行なった。反応４と５は、D
ME中の25％CH2Cl2中で行なった。反応４と５では、DME/
CH2Cl2（4:1）中の化合物IIを、攪拌したTiCl3とZnのス
ラリーに10時間かけて加えた。反応６と７では、TiC
l3、化合物II及びZnをDMEに懸濁し、攪拌した。表１
は、使用する還元剤が本発明にとって決定的な問題では
ないことを証明している。当業者は、添加順序や反応時
間などの反応パラメーターを変えてみることによって、
チタンをその低原子価酸化状態に還元できる還元剤なら
どれでも使用できることを理解するだろう。
意外なことに、本明細書に記述するこの新規反応が、
第２還元剤を加えなくても進行することがわかった。つ
まり、反応式２の反応は、２〜500等量のTiCl3を用いれ
ば、Zn、Zn−Cu及びZn−Feのような第２還元剤を加えな
くとも、TiCl3で行なうことができる。この反応は、不
活性溶媒中、−40℃からその反応混合物の還流温度まで
にわたる温度で行われる。最も好ましくは、−30℃〜室
温で２〜10等量のTiCl3を用いてこの反応を行なう。３
−インドリル−αケトエステルの３−インドリル酢酸エ
ステルへの過還元をさらに最小に抑えるには、この反応
を第２還元剤の不在下に行なうことが好ましい。
新規中間体（III）は、クロマトグラフィー、トリチ
ュレーション、結晶化、ろ過又はそれらの組み合わせ、
若しくは当該技術分野で知られる他の技術を含む標準的
な技術で単離、精製できる。
式IIIの化合物は、反応式３に従って、式Ｉのビス−
インドリルマレイミドに容易に変換される。
上記反応式において、R1、Ｒ、Ｘ及びＹは既に定義し
た通りである。式IIIの化合物は、強い酸性又は塩基性
条件下に加水分解されて、式IVの無水物を形成する。
式IIIの化合物を加水分解して無水物を得るのに必要
な条件は、エステルの加水分解について当該分野で認識
されている。好ましくは、水性溶媒中の塩基（水酸化ナ
トリウムなど）と、それに続く酸性の後処理条件を用い
て、無水物を形成させる。
式IVの無水物は、P.D.Davisら,Tetrahedron Lett.31:
5201−04（1990）と米国特許5,057,614に記載の当該分
野で知られる技術によって、式Ｉのビス−インドリルマ
レイミドに変換される。例えば、上記無水物を、極性非
プロトン性溶媒（DMFなど）中、室温で、過剰のヘキサ
メチルジシラザン又はアンモニウム塩（酢酸アンモニウ
ム、臭化アンモニウム又は塩化アンモニウム）及びC1−
C4アルコール（好ましくはメタノール）と反応させる。
好ましくは、ヘキサメチルジシラザン又はアンモニウム
塩を、無水物の約5:1等量より大きい比率で反応させ
る。
既に述べたように、ケトンとアルデヒドが低原子価チ
タン試薬の存在下に還元的二量化を受けてオレフィンを
生じる反応は、当該分野で知られており、J.E.McMurry
ら,Chem.Rev.89:1513−24（1989）に概説されている。
しかし、本発明以前には、低原子価チタンが式IIのα−
ケトインドリル酸を高収率で効率よくカップリングする
ことは知られていなかった。この反応は、本明細書に記
述する条件下に、化学選択的（chemoselective）に進行
する。この反応の化学選択性は、類似の条件下でケトエ
ステル環化がシクロアルカノンを形成することを立証し
ているJ.E.McMurryら,J.Am.Chem.Soc.105:1660−61（19
82）を考慮すると、極めて意外である。さらに、ＸとＹ
が互いに結合している、５原子以下からなる場合を除い
て、３−インドリル−αケトエステルの３−インドリル
酢酸エステルへの過還元は観測されない。
したがって、本発明方法は、式Ｉの化合物を製造する
際に有用である。式Ｉの化合物はPKC阻害剤であり、PKC
が関係する疾患の治療、具体的には真性糖尿病、より具
体的には糖尿病合併症の治療に有効である。式Ｉの化合
物の投与量は、哺乳動物内のPKC活性を阻害できる量で
ある。本発明に従って投与される化合物の特定の投与量
は、もちろん、その症例を取り巻く特定の状況（投与さ
れる化合物、投与経路、処置される特定の状態などの考
慮を含む）によって決定されるだろう。
以下の実施例と製造例は、本発明をさらに例示するた
めに記載するにすぎない。本発明の範囲が以下の実施例
のみからなるとは解されない。以下の実施例と製造例で
は、融点、核磁気共鳴スペクトル、質量スペクトル、シ
リカゲル高圧液体クロマトグラフィー、N,N−ジメチル
ホルムアミド、チャコール上のパラジウム、テトラヒド
ロフラン及び酢酸エチルを、それぞれ、M.Pt.、NMR、M
S、HPLC、DMF、Pd/C、THF及びEtOAcと略記する。「NM
R」及び「MS」という用語は、そのスペクトルが所望の
構造と合致したことを示す。
製造例１ １−６ビスインドールヘキサン 還流冷却器を装着した乾燥三口フラスコに、NaH（2.7
0g,68mmol,油中60％分散液）を入れ、それをヘキサンで
洗浄して油を除いた。次に、洗浄したNaHをDMF（40mL）
に懸濁し、０℃で激しく攪拌した。この懸濁液に、DMF
（40mL）中のインドール（5.3g,45mmol）を加えた。得
られた混合物を０℃で１時間攪拌した後、DMF（40mL）
中の1,6−ジブロミドヘキサン（3.5mL,22.5mmol）を30
分間かけて滴下した。次に、この混合物を室温に温め、
終夜攪拌した。過剰のNaHを過剰のMeOHを添加すること
によって破壊した。次に、その混合物をエーテル（250m
L×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（20m
L）で洗浄した後、MgSO4で乾燥し、濃縮して粗生成物を
得、それを短いシリカカラム（ヘキサン中の５％酢酸エ
チルで溶出）に通して、純粋な１−６−ビスインドール
ヘキサン（6.84g,96％）を得た。MS。1 H NMR（CDCl3）δ7.66（d,J＝10Hz,2H,C−２インドー
ル）,7.56−7.03（m,6H,インドール）,6.50（d,2H,C−
３インドール）,4.06（t,J＝7Hz,4H,NCH2（CH2）４−CH
2N）1.90−1.73（m,4H,NCH2CH2（CH2）2CH2CH2N）,1.36
−1.26（m,4H,N（CH2）CH2CH2（CH2）2N） 製造例２ 1,6ビス（３−メチルグリオキセートインドール）ヘキ
サン ０℃のTHF（65mL）中の1,6−ビス（３−メチルグリオ
キセートインドール）ヘキサン（2.00g,6.31mmol）の攪
拌溶液に、塩化オキサリル（1.4mL,15.79mmol）を５分
間かけて滴下した。次に、得られた溶液を３時間攪拌し
たところ、反応混合物のTLCが出発物質の消費を示し
た。中間体モノメトキシル化出発物質が最終生成物に変
換したことを確かめるには、反応混合物の一部をMeOHで
クエンチし、TLC（ヘキサン中の25％酢酸エチル）で分
析する必要があった。その混合物をHClでpH3に酸性化し
たところ、生成物のHCl塩が沈殿した。これらの沈殿物
をろ過し、ヘキサンで洗浄した。次に、これらの洗浄し
た沈殿物をTHFに懸濁し、pHが〜７になるまで1M NaOHを
加えたところ、その懸濁液が透明になった。得られた溶
液を酢酸エチル（50mL×３）で抽出し、MgSO4で乾燥
し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、それを短いシリカ
カラム（ヘキサン中の50％酢酸エチルで溶出）に通して
精製することにより、純粋な1,6−ビス（３−メチルグ
リオキセートインドール）ヘキサン（3.12g,80％）を得
た。MS。1 H NMR（CDCl3）δ8.50−8.43（m,2H,C−７インドー
ル）,7.40−7.30（m,6H,インドール）,4.16（t,J＝7Hz,
4H,NCH2（CH2）4CH2N）,3.96（s,6H,COOCH3）,1.96−1.
83（m,4H,NCH2CH2（CH2）2CH2N）,1.43−1.30（m,4H,N
（CH2）2CH2CH2（CH2）2N） 製造例３ 1,7−ビスインドールヘプタン 磁気攪拌子の入った乾燥250mL丸底フラスコに、NaHの
60分分散液（油中,4.02g,100.60mmol）を入れた。次
に、乾燥ヘキサン（〜10mL）を用いて過剰の油を洗浄し
た後、乾燥DMF（150mL）を加えた。得られたスラリーを
氷槽で０℃に冷却した後、DMF（50mL）中のインドール
（9.06g,77.42mmol）を滴下した。その反応混合物を室
温に温め、１時間攪拌した。この混合物に１−７ジブロ
モヘプタン（10g,38.71mmol）を５分間かけて加えた。
得られた混合物をさらに24時間攪拌した後、水（〜20m
L）を滴下し、エーテル（50mL×３）で抽出した。合わ
せた有機層をブライン（50mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を
短いシリカゲルカラム（ヘキサン中の10％酢酸エチルで
溶出）に通すことによって浄化して、純粋な1,7−ビス
インドールヘプタン（11.5g,90％）を得た。MS。1H NMR
（CDCl3,250MHz）δ7.83（d,J＝7.5Hz,2H,Ar）,7.52−
7.14（m,8H,Ar）,6.68（d,J＝5.00Hz,2H,Ar）,4.18（t,
J＝6.87Hz,4H,NCH2（CH2）5CH2N）,2.00−1.82（m,4H,N
CH2CH2（CH2）3CH2−CH2N）,1.44−1.33（m,4H,N（C
H2）2CH2CH2CH2（CH2）2N）,1.18−1.00（m,2H,N（C
H2）3CH2（CH2）3N）。
製造例４ 1,7−ビス（３−メチルグリオキセートインドール）ヘ
プタン THF（65mL）中のビスインドールヘプタン（2g,6.31mm
ol）の攪拌溶液に、０℃で塩化オキサリル（1.4mL,15.7
9mmol）を５分間かけて滴下した。その混合物を０℃で
３時間攪拌したところ、TLCが出発物質の完全な消費を
示した。次に、その反応をMeOH（766μL,18.93mmol）で
クエンチし、さらに１時間攪拌した。この混合物を0.2N
HCl水溶液でpH1に酸性化したところ、生成物が溶液か
ら沈殿した。これらの沈殿物をろ過し、水で洗浄してHC
lを完全に除去した後、風乾して、純粋な生成物（3.12
g,80％）を得た。MS。1 H NMR（CDCl3,250MHz）δ8.48−8.39（m,2H,Ar）,8.32
（s,2H,Ar）,7.36−7.27（m,6H,Ar）,4.10（t,J＝8.25H
z,4H,NCH2（CH2）5CH2N）,3.92（s,6H,COO−CH3）,1.93
−1.78（m,4H,NCH2CH2（CH2）3CH2CH2N）,1.38−1.22
（m,6H,NCH2CH2（CH2）3CH2CH3N 製造例５ ビスインドール−トリチルエーテル ０℃の乾燥DMF（100mL）中のNaH（6.08g,0.15mol,60
％分散液）のスラリーを攪拌し、それに、DMF（200mL）
中のインドール（8.92g,0.07mol）の溶液を、カニュー
レを通して５分間かけて加えた。得られた混合物を室温
で１時間攪拌した時点で、CH2Cl2（200mL）中のビスメ
シレート（10.40g,0.02mol）の溶液を、カニューレを通
して10分間かけて加えた。次に、この混合物を終夜攪拌
した時点で、TLC分析が出発物質の完全な消費を示し
た。その反応を飽和NH4Cl水溶液（100mL）でクエンチし
た後、エーテル（500mL）で希釈した。その有機層を分
離し、水層をさらにエーテル（100mL×３）で抽出し
た。次に、合わせた有機層をブライン（100mL）で１回
洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して粗
生成物を得、それをHPLCで精製して、純粋なビスインド
ール（10.02g,85％）を得た。MS。1 H NMR（CDCl3）δ7.72−6.92（m,23H,Ar）,6.56（d,J
＝4.9Hz,1H,Ar）,6.48（d,J＝4.9Hz,1H,Ar）,6.31（d,J
＝4.9Hz,1H,Ar）,4.36−4.26（m,2H,NCH2CH2O）,3.98−
3.76（m,3H,NCH2CH2CHとNCH2CH2O）,3.63−3.33（m,1H,
NHC2CH2O）,3.16−3.03（ｍ、3H,OCHCH2OTrとOCHCH2OT
r）,2.03−1.89（m,2H,CH2CH2CH（CH2−）Ｏ） 製造例６ ビス（３−メチルグリオキサレート−インドール）−ト
リチルエーテル ０℃の乾燥THF（5mL）中のビスインドール（70mg,0.1
1mmol）の攪拌溶液に、TEA（100μL,0.70mmol）を加え
た後、（COCl）２（30μL,0.35mmol）を加えた。得られ
た混合物を４時間攪拌した時点で、TLC分析（1:1酢酸エ
チル／ヘキサン）が出発物質の完全な消費を示した。次
に、その反応をMeOH（5mL）でクエンチした。得られた
混合物を室温で終夜攪拌した後、減圧下で濃縮した。そ
の残渣を酢酸エチル（10mL）に再溶解し、水（5mL）で
洗浄した後、ブライン（5mL）で洗浄した。次に、その
有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して粗
生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーで浄
化して、純粋な生成物（21mg,30％）を得た。MS。1 H NMR（CDCl3）δ8.53（s,1H,Ar）,8.49−8.36（m,2H,
Ar）,8.15（s,1H,Ar）,7.49−7.06（m,20H,Ar）,7.00−
6.93（m,1H,Ar）,4.36−4.26（m,2H,NCH2CH2O）,4.16−
3.76（m,9H,COOCH3,COOCH3,NCH2CH2CH,NCH2CH2O）,3.69
−3.56（m,1H,NCH2CH2O）,3.16−3.00（m,3H,OCH（CH2O
Tr）CH2,OCH（CH2OTr）CH2,2.06−1.93（m,2H,CHCH2CH2
N） 製造例７ ビスインドールアルコール 室温のCH2Cl2（50mL）とMeOH（50mL）中のビスインド
ール（6.82g,0.01mol）の攪拌溶液に、濃HClを数滴加し
た。得られた溶液（赤紫色に変化）を、TLC分析（ヘキ
サン中の50％酢酸エチル）が出発物質の完全な消費を示
すまで攪拌した。飽和NaHCO3水溶液の添加によって反応
をクエンチした後、減圧下に濃縮して油状残渣を得、そ
れを酢酸エチル（100mL）に溶解し、水（50mL×３）と
ブライン（50mL）で洗浄した。次に、その有機層をMgSO
4で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗ビスインドールアルコ
ールを得、それを短いシリカパット（ヘキサン中の10％
酢酸エチルから酢酸エチルへ）に通して純粋なアルコー
ル（3.50,87％）を得た。MS。1 H NMR（CDCl3）δ7.73−7.56（m,2H,Ar）,7.46−7.00
（m,7H,Ar）,6.61（d,J＝4.9Hz,1H,Ar）,6.58（d,J＝4.
9Hz,1H,Ar）,6.38（d,J＝4.9Hz,1H,Ar）,4.63（t,J＝7.
4Hz,2H,NCH2CH2O）,4.09−3.08（ｍ、3H,NCH3CH2CHとNC
H2CH2O）,3.74−3.66（m,1H,NCH2CH2O）,3.54−3.44
（m,1H,OCH（CH2OH）CH2）,3.37−3.24（m,1H,OCH（CH2
OH）CH2）,3.13−3.03（m,1H,OCH（CH2OH）CH2）,2.06
−1.86（m,2H,NCH2CH2CH）。
製造例８ ビスインドール−ジメチルアミン ０℃のCH2Cl2（20mL）中のアルコール（1g,2.87mmo
l）の攪拌溶液に、ピリジン（2mL）を加えた後、固形メ
タンスルホン酸無水物（650mg,3.73mmol）を加えた。得
られた混合物を30分間かけてゆっくりと室温に温めた時
点で、TLC分析（ヘキサン中の50％酢酸エチル）が、出
発物質の消費を伴う、より極性の低い新しい生成物の形
成を示した。さらに30分の後、出発物質が完全に消費さ
れたことが、TLC分析によって示された。飽和NH4Cl水溶
液の添加によって反応を停止した後、その有機層を分離
した。得られた有機層をCH2Cl2（5mL×３）で抽出し
た。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下
に濃縮して粗生成物を得、それを短いシリカパットに通
すことによって精製し、きれいなビスインドールメチル
スルホン（968mg,79％）を得た。
密閉フラスコ中、40％ジメチルアミン水溶液（10mL）
中のビスインドールメチルスルホネート（968mg,2.27mm
ol）の攪拌懸濁液を、50℃に16時間加熱した。次に、そ
の反応混合物を真空下に濃縮して油状残渣を得、それを
CH2Cl2（25mL）に溶解した。その溶液を水（10mL×２）
で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して
粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー
（酢酸エチルを最初の溶出液とし、その後CH2Cl2中の10
％メタノールを使用）で精製して、きれいなビスインド
ールジメチルアミン（773mg,90％）を得た。MS。1 H NMR（CDCl3）δ7.66−7.55（m,2H,Ar）,7.40−7.33
（m,1H,Ar）,7.26−7.03（m,6H,Ar）,7.22（d,J＝4.9H
z,1H,Ar）,6.51（d,J＝4.9Hz,1H,Ar）,6.38（d,J＝4.9H
z,1H,Ar）,4.34−4.26（ｍ、2H,NCH2CH2O）,3.90−3.80
（m,3H,NCH2CH2CHとNCH2CH2O）,3.73−3.63（m,1H,nCH2
CH2）,3.58−3.49（m,1H,OCHCH2）,2.76（s,3H,NHC3）,
2.68（s,3H,NCH3）,2.40−2.33（m,2H,CHCH2N（C
H3））,2.09−1.83（m,2H,NCH2CH2CH）。
製造例９ ０℃のTHF（25mL）中のビスインドールジメチルアミ
ン（1.37g,3.69mmol）の攪拌溶液に、（COCl）２（1.6m
L,18.45mmol）を３分間かけて加えた。得られた溶液を
０℃で４時間攪拌した時点で、TLC分析（CHCl3中の30％
MeOH）が出発物質の完全な消費を示した。その反応をMe
OH（25mL）の添加によってクエンチし、得られた反応混
合物を室温で終夜攪拌した。その反応液を減圧下に濃縮
乾固した。その残渣をMeOH（5mL）と水（20mL）に再溶
解し、その溶液のpHを0.02N NaOHの添加によって８に調
節した。得られた混合物をCH2Cl2（20mL×４）ですばや
く抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮
し、カラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成
物（3.17g,86％）を得た。MS。1 H NMR（CDCl3）δ8.54（s,1H,インドールＣ−２）,8.4
9−8.40（m,2H,Ar）,8.28（s,1H,インドールＣ−２）,
7.46−7.26（m,4H,Ar）,7.20（t,J＝7.5Hz,1H,Ar）,7.0
9（d,J＝9.9Hz,1H,Ar）,4.43−4.36（m,2H,NCH2CH2O）,
4.16−3.99（m,3H,NCH2CH2CHとNCH2CH2O）,3.96（s,3H,
OOCH3）,3.92（s,3H,OOCH3）,3.69−3.23（m,1H,OCH（C
H2−）CH2）。
製造例10 ビスインドール−tert−ブチルジフェニルシリルエーテ
ル CH2Cl2（10mL）中の攪拌アルコール溶液（500mg,1.43
mmol）に、固形イミダゾール（195mg,2.86mmol）を加え
た後、CH2Cl2（2mL）中のTPSCl（510mg,1.85mmol）を加
えた。得られた溶液を終夜攪拌した後、イミダゾール塩
酸塩をろ別した。そのろ液をエーテル（20mL）で希釈
し、水（20mL×２）とブライン（10mL）で洗浄した。得
られた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮
して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製して、純粋なシリルエーテル（789mg,94％）を
得た。MS。1 H NMR（CDCl3）δ7.76−6.93（m,19H,Ar）,6.51（d,4.
9Hz,1H,Ar）,6.43（d,4.9Hz,1H,Ar）,6.29（d,4.9Hz,1
H,Ar）,4.26−4.20（m,2H,NCH2CH2O）,3.97−3.69（m,3
H,NCH2CH2CHとNCH2CH2O）,3.56−3.41（m,3H,NCH2CH2O
とCH2OTPS）,3.03−2.93（m,1H,OCH（CH2−）CH2）,2.0
9−1.94（m,1H,NCH2CH2CH）,1.89−1.76（m,1H,NCH2CH2
CH）,0.96（s,9H,OSiC（CH3）３）。
製造例11 ビス（３−メチルグリオキサレート−インドール）−te
rt−ブチルジフェニルシリルエーテル THF（20mL）中のTPSエーテル（621mg,1.05mmol）の攪
拌溶液に、TEA（1.5mL,10.5mmol）を加えた後、（CDD
l）２（275mL,3.15mmol）を〜２分間かけて加えられ
た。得られた混合物を０℃で４時間攪拌した時点で、TL
C分析（1:1酢酸エチル／ヘキサン）が出発物質の完全な
消費を示した。MeOH（10mL）の添加によって反応をクエ
ンチし、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。その反
応混合物を濃縮乾固し、その残渣を酢酸エチル（20mL）
に再溶解した。その溶液を水（10mL×３）とブライン
（10mL）で洗浄した。得られた有機層をMgSO4で乾燥
し、ろ過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、それをク
ロマトグラフィーで精製して、きれいな生成物（527mg,
66％）を得た。MS。1 H NMR（CDCl3）δ8.50（s,1H,インドールＣ−２）,8.4
8−8.38（m,2H,Ar）,8.20（s,1H,インドールＣ−２）,
7.56−7.44（m,4H,Ar）,7.43−7.24（m,10H,Ar）,7.11
（t,7.5Hz,1H,Ar）,6.96（d,J＝9.9Hz,1H,Ar）,4.31−
4.24（m,2H,NCH2CH2O）,4.06−3.08（m,9H,COOCH3,COOH
3,NCH2CH2CH及びNCH2CH2O）,3.60−1.88（m,2H,NCH2C
H）,0.96（s,9H,OSiC（CH3）３）。
実施例１ 大環状ジエステル DME（15mL）中のZn−Cu対（Zn−Cu couple）（60mg）
の攪拌したスラリーに、TiCl3（400mL,0.4mmol,2:1CH2/
Cl2:THF中の1M溶液）を加えた。得られた混合物を10分
間攪拌した後、DME（10mL）中のジケトン（53mg,0.1mmo
l）を添加した。その混合物を室温で１時間攪拌したと
ころ、反応混合物のtlc分析が出発物質の完全な消費を
示した。その混合物をさらに１時間攪拌した後、NaHCO3
水溶液（2mL）とEDTA水溶液でその混合物をクエンチし
た。次に、その混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を
分離し、水層を酢酸エチル（10mL×３）で抽出した。合
わせた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮して粗生
成物（物質収支48mg）を得、それを、ヘキサン中の10％
酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し
て、純粋な生成物（21.8mg,48％）を得た。MS。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ7.56−7.50（m,2H,C−７イン
ドール）,7.36−7.33（m,6H,インドール）,6.70（s,2H,
C−３インドール）,4.03−3.96（m,4H,NCH2（CH2）4CH2
N）,3.86（s,6H,COOH3）,1.90−1.80（m,4H,NCH2CH2（C
H2）2CH2N）,1.03−0.96（m,4H,N（CH2）2CH2CH2（C
H2）2N）。IRvmax1716α−β不飽和COOMe str. 実施例２ 大環状無水物 ジオキサン（10mL）とMeOH（10mL）中のビスメチルエ
ステル（105mg,0.22mmol）の攪拌溶液に、5N NaOH水溶
液（4mL）を加えた。その反応混合物を50℃で終夜攪拌
した後、濃HClでpH1に酸性化した。次に、得られた混合
物を酢酸エチル（10mL×４）で抽出した。合わせた有機
層（濃赤色）をMgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮して粗無
水物を得た。その粗無水物を短いシリカカラム（酢酸エ
チルで溶出）に通すことによって浄化して、純粋な大環
状無水物（66mg,73％）を得た。MS。1 H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.01−8.00（m,2H,Ar）,7.38
−7.25（m,8H,Ar）,4.12−4.08（m,4H,NCH2（CH2）4CH2
N）,1.95−1.92（m,4H,NCH2CH2（CH2）2CH2CH2N）,1.19
−1.18（m,N（CH2）2CH2CH2（CH2）2N）。
実施例３ 大環状マレイミド 乾燥DMF（15mL）中の大環状無水物（66mg,0.16mmol）
の攪拌溶液に、ヘキサメチルジシラザン（340mL,1.60mm
ol）を加えた後、MeOH（32mL,0.8mmol）を加えた。得ら
れた反応混合物を50℃で48時間攪拌すると、反応混合物
のtlc（ヘキサン中の25％酢酸エチル）分析が出発物質
の完全な消費を示した。次に、その反応混合物を減圧下
に濃縮し、その残渣をEtOAc（20mL）に再溶解し、それ
を水（10mL）とブライン（10mL）で１回洗浄した。得ら
れた有機層をMgSO4で乾燥した後、減圧下に濃縮して粗
大環状マレイミドを得、それを短いシリカゲルカラム
（酢酸エチルで溶出）に通すことによって浄化して、純
粋なマレイミド（47mg,73％）を得た。MS。NMR。1 H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.00−7.97（m,2H,Ar）,7.35
−7.10（m,8H,Ar）,4.13−3.96（m,4H,NCH2（CH2）4CH2
N）,2.00−1.86（m,2H,NCH2CH2（CH2）2CH2CH2N）,1.23
−1.06（m,2H,N（CH2）2CH2CH2（CH2）2N）。
実施例４ 大環状ジエステル DME（10mL）中のZn−Cu対（103mg,1.59mmol）の攪拌
したスラリーに、CH2Cl2とTHF（2:1）中のTiCl3の1M溶
液（790μL,0.79mmol）を加えた。得られた暗色溶液を1
0分間攪拌した時点で、それに、DME（10mL）中の1,7−
ビス（３−メチルグリオキセートインドール）ヘプタン
（100mg,0.19mmol）を一度に加えた。次に、この反応混
合物を室温で終夜撹拌した。水（2mL）の添加によって
反応を停止した後、酢酸エチル（20mL）で希釈した。得
られた混合物に、飽和K2CO3水溶液（20mL）を加え、酢
酸エチル（20mL×４）で抽出した。その抽出物を水（10
mL×２）とブライン（10mL）で洗浄した後、MgSO4で乾
燥した。次に、この乾燥有機層を減圧下に濃縮した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の10
％酢酸エチル、次いでヘキサン中の25％酢酸エチルで溶
出させる）で精製して、純粋な７炭素結合大員環（38m
g,43％）を得た。1 H NMR（CDCl3,250MHz）δ7.61−7.53（m,2H,Ar）,7.32
−7.02（m,6H,Ar）,6.75（s,2H,Ar）,3.95−3.88（m,4
H,NCH2（CH2）5CH2N）,3.82（s,6H,COOCH3）,1.88−1.7
2（m,4H,NCH2CH2（CH2）3CH2CH2N）,1.60−1.44（m,6H,
NCH2CH2（CH2）3CH2CH2N）。
実施例５ 大員環化−トリチルエーテル −30℃の乾燥DME（5mL）中のジケトン（100mg,0.13mm
ol）の攪拌溶液に、TiCl3の1M THF/CH2Cl2（2:1）溶液
（500μL,0.50mmol）を一度に加えた。得られた反応混
合物を自然に室温まで温まらせた時点（〜２時間）で、
TLC分析が出発物質の完全な消費と、より極性の低い新
しい生成物を示した。NaHCO3水溶液（2mL）で反応をク
エンチした後、EtOAc（5mL×３）で抽出した。合わせた
有機層をNaCl水溶液（5mL）で１回洗浄し、MgSO4で乾燥
し、ろ過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、それをク
ロマトグラフィーで浄化して、きれいな大員環（＜1m
g）を得た。FD−MS:C47H42N2O6に関する計算値:730.8、
実測値:730.7。
実施例６ 大員環化−ジメチルアミン −30℃の乾燥DME（5mL）中のジケトン（100mg,0.18mm
ol）の攪拌溶液に、TiCl3の1M THF/CH2Cl2（2:1）溶液
（750μL,0.75mmol）を一度に加えた。得られた反応混
合物を自然に室温まで温まらせた時点（〜２時間）で、
TLC分析が出発物質の完全な消費と、より極性の低い新
しい生成物を示した。NaHCO3水溶液（2mL）で反応をク
エンチした後、EtOAc（5mL×３）で抽出した。合わせた
有機層をNaCl水溶液（5mL）で１回洗浄し、MgSO4で乾燥
し、ろ過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、それをク
ロマトグラフィーで浄化して、きれいな大員環（23mg,2
4％）を得た。MS。1 H NMR（CDCl3）δ7.67−6.93（m,8H,Ar）,6.78（s,1H,
インドールＣ−３）,6.49（s,1H,インドールＣ−３）,
4.34−3.43（m,12H,COOCH3,COOCH3及びNCH2CH2OCHCH2CH
2N）,2.36−1.96（m,10H,NCH2CH2CH及びCH2N（C
H3）２）。
実施例７ 大員環化−tert−ブチルジフェニルシリルエーテル −30℃の乾燥DME（5mL）中のジケトン（10mg,0.13mmo
l）の攪拌溶液に、TiCl3の1M THF/CH2Cl2（2:1）溶液
（500μL,0.50mmol）を一度に加えた。得られた反応混
合物を自然に室温まで温まらせた時点（〜２時間）で、
TLC分析が出発物質の完全な消費と、より極性の低い新
しい生成物を示した。NaHCO3水溶液（2mL）で反応をク
エンチした後、EtOAc（5mL×３）で抽出した。合わせた
有機層をNaCl水溶液（5mL）で１回洗浄し、MgSO4で乾燥
し、ろ過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、それをク
ロマトグラフィーで浄化して、きれいな大員環（37mg,4
0％）を得た。MS1 H NMR（CDCl3）δ7.66−7.07（m,18H,Ar）,6.69（s,1
H,インドールＣ−２）,6.36（s,1H,インドールＣ−
２）,4.03−3.36（m,14H,NCH2CH2OCH（CH2OTPS）CH2CH2
N）,COOCH3,COOCH3）,3.09−3.00（m,1H,NCH2CH2CH）,
1.91−1.80（m,1H,NCH2CH2CH）,0.96（s,9H,OSiC（C
H3）３）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シン，アップインダー アメリカ合衆国46208インディアナ州 インディアナポリス、ゲーブル・レイ ン・コート 2042番 アパートメント 911 (56)参考文献 Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏ ｌ．105，（1983），ｐ．1660−1661 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［R1はＨ、C1−C4アルキル又はベンジルを表し、Ｒ、Ｘ
    及びＹは任意置換基を表す］ のインドリル酸をTiCl3の存在下に反応させて、式： のビス−インドリルマレイン酸を得ることからなる、ビ
    ス−インドリルマレイン酸エステルの製造法。
  2. 【請求項２】式： ［R1は水素、C1−C4アルキル又はベンジルを表し、Ｒ、
    Ｘ及びＹは任意置換基を表す］ のインドリル酸を低原子価チタン試薬の存在下に反応さ
    せて、式： のビス−インドリルマレイン酸を得ることからなる、ビ
    ス−インドリルマレイン酸エステルの製造法。
  3. 【請求項３】低原子価チタン試薬がTiCl3又はTiCl4と第
    ２還元剤から系中で調製される請求項２の方法。
  4. 【請求項４】R1がＨ又はC1−C4アルキルである請求項３
    の方法。
  5. 【請求項５】第２還元剤がZn、Zn−Cu又はその混合物で
    ある請求項４の方法。
  6. 【請求項６】（Ｘ）と（Ｙ）が一体となって式： ［Ｚは−Ｏ−、−NR3−、−CONH−又は−NHCO−を表
    す。 R2は水素、−（CH2）nC1−C4アルコキシ、−（CH2）nNR
    4R5、−（CH2）nNH（CF3）、−（CH2）nN（CF3）（C
    H3）、−（CH2）nNH（CH2）ｎアリール、−（CH2）nNH
    （CH2）ｎピリジル、−（CH2）nCONH（（CH2）ｍアリー
    ル）、−（CH2）nCONH（C1−C4アルキル）、−（CH2）n
    NHCO（C1−C4アルキル）、−（CH2）nNHCO（CH2）ｎア
    リール、−（CH2）nOCONH（C1−C4アルキル）、−（C
    H2）nOCONH（CH2）ｎアリール、−（CH2）nNHCOO（アル
    キル）、−（CH2）nNHCOO（ベンジル）、−（CH2）nNHS
    O2（C1−C4アルキル）、−（CH2）nNHSO2（CH2）ｍアリ
    ール、−（CH2）nCN、−（CH2）nSO2（NR4R5）、−（CH
    2）nSO2（C1−C4アルキル）又は−（CH2）nSO（C1−C4
    アルキル）を表す。 R3は水素、（CH2）ｎアリール又はC1−C4アルキルを表
    す。 R4とR5は独立に水素、メチル、フェニル、ベンジルを表
    すか、若しくはそれらが結合している窒素と一体となっ
    て飽和又は不飽和の５又は６員環を形成する。 ｎは独立に１、２又は３を表す。］ の６〜９原子部分を形成する請求項５の方法。
  7. 【請求項７】Ｚが−Ｏ−であり、ＲがＨであり、R2がNR
    4R5であり、ｎが１であり、R4とR5がメチルである請求
    項６の方法。
  8. 【請求項８】さらに、請求項１のビス−インドリルマレ
    イン酸化合物を加水分解して式： の無水物を形成させ、その無水物を式： のビス−インドリルマレイミドに変換することからな
    る、請求項１の方法。
  9. 【請求項９】製造される化合物が式： ［Ｚは−Ｏ−、−NR3−、−CONH−又は−NHCO−を表
    す。 Ｒは独立に水素、ハロ、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、
    C1−C4アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、NR4R5又は
    −NHCO（C1−C4アルキル）を表す。 R2は水素、−（CH2）nC1−C4アルコキシ、−（CH2）nNR
    4R5、−（CH2）nNH（CF3）、−（CH2）nN（CF3）（C
    H3）、−（CH2）nNH（CH2）ｎアリール、−（CH2）nNH
    （CH2）ｎピリジル、−（CH2）nCONH（（CH2mアリー
    ル）、−（CH2）nCONH（C1−C4アルキル）、−（CH2）n
    NHCO（C1−C4アルキル）、−（CH2）nNHCO（CH2）ｎア
    リール、−（CH2）nOCONH（C1−C4アルキル）、−（C
    H2）nOCONH（CH2）ｎアリール、−（CH2）nNHCOO（アル
    キル）、−（CH2）nNHCOO（ベンジル）、−（CH2）nNHS
    O2（C1−C4アルキル）、−（CH2）nNHSO2（CH2）ｍアリ
    ール、−（CH2）nCN、−（CH2）nSO2（NR4R5）、−（CH
    2）nSO2（C1−C4アルキル）又は−（CH2）nSO（C1−C4
    アルキル）を表す。 R3は水素、（CH2）ｎアリール又はC1−C4アルキルを表
    す。 R4とR5は独立に水素、メチル、フェニル、ベンジルを表
    すか、若しくはそれらが結合している窒素と一体となっ
    て飽和又は不飽和の５又は６員環を形成する。 ｎは独立に１、２又は３を表す。］ の化合物である請求項８の方法。
  10. 【請求項１０】Ｒが水素であり、Ｚが−Ｏ−であり、R2
    がNR4R5であり、ｎが１であり、R4とR5がメチルである
    請求項９の方法。
  11. 【請求項１１】式： ［Ｚは−Ｏ−、−NR3−、−CONH−又は−NHCO−を表
    す。 Ｒは独立に水素、ハロ、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、
    C1−C4アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、NR4R5又は
    −NHCO（C1−C4アルキル）を表す。 R1はC1−C4アルキルを表す。 R2は水素、−（CH2）nC1−C4アルコキシ、−（CH2）nNR
    4R5、−（CH2）nNH（CF3）、−（CH2）nN（CF3）（C
    H3）、−（CH2）nNH（CH2）ｎアリール、−（CH2）nNH
    （CH2）ｎピリジル、−（CH2）nCONH（（CH2）ｍアリー
    ル）、−（CH2）nCONH（C1−C4アルキル）、−（CH2）n
    NHCO（C1−C4アルキル）、−（CH2）nNHCO（CH2）ｎア
    リール、−（CH2）nOCONH（C1−C4アルキル）、−（C
    H2）nOCONH（CH2）ｎアリール、−（CH2）nNHCOO（アル
    キル）、−（CH2）nNHCOO（ベンジル）、−（CH2）nNHS
    O2（C1−C4アルキル）、−（CH2）nNHSO2（CH2）ｍアリ
    ール、−（CH2）nCN、−（CH2）nSO2（NR4R5）、−（CH
    2）nSO2（C1−C4アルキル）又は−（CH2）nSO（C1−C4
    アルキル）を表す。 R3は水素、（CH2）ｎアリール又はC1−C4アルキルを表
    す。 R4とR5は独立に水素、メチル、フェニル、ベンジルを表
    すか、若しくはそれらが結合している窒素と一体となっ
    て飽和又は不飽和の５又は６員環を形成する。 ｎは独立に１、２又は３を表す。］ の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｒが水素であり、R2が−（CH2）nNR
    4R5、−（CH2）nNH（CF3）又は−（CH2）nN（CF3）（CH
    3）であり、R4とR5が独立に水素又はメチルであり、ｎ
    が１又は２である請求項11の化合物。
  13. 【請求項１３】R2が−（CH2）NCH3CH3である請求項12の
    化合物。
  14. 【請求項１４】ｎが１である請求項13の化合物。
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