JPH11502857A - ビス−インドリルマレイミド類の合成 - Google Patents

ビス−インドリルマレイミド類の合成

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JPH11502857A JP8529734A JP52973496A JPH11502857A JP H11502857 A JPH11502857 A JP H11502857A JP 8529734 A JP8529734 A JP 8529734A JP 52973496 A JP52973496 A JP 52973496A JP H11502857 A JPH11502857 A JP H11502857A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（II）［式中、Ｒlは水素又はＣ1-Ｃ4アルキルを表し、Ｒ、Ｘ及びＹは任意置換基を表す］のビスインドリル酸を反応させて、式（III）のビスインドリルシュウ酸を得る効率のよい方法を提供する。式（III）の化合物は容易にビスインドリルマレイミド類に変換される。

Description

【発明の詳細な説明】 ビス−インドリルマレイミド類の合成 プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）に対するキナーゼ選択性とＰＫＣイソ酵素選 択性の両方を持つ拮抗薬は、治療上、潜在的に有用な薬理物質である。Ｈartens tein,Ｊ.Ｈ.ら「Ｐerspectives in Ｍedicinal Ｃhemistry」99-118(1993)ＶＣ Ｈ Ｐublishers,ニューヨーク。プロテインキナーゼＣの上記拮抗薬は、ＰＫＣ が関係付けられている疾患状態の処置に有用だろう。Ｌester,Ｄ.Ｓ.ら「Ｐrote in Ｋinase Ｃ:Ｃurrentconcepts and Ｆuture Ｐerspectives」Ｅllis Ｈorwoo d,ニューヨーク（1992）。癌（Ａhmedら,Ｍol.Ｐharma.,43,858-86（1993））、 アルツハイマーなどのＣＮＳ疾患（Ｄemaerschalckら,Ｂiochem.Ｂiophys.Ａcta .1181,214-218（1993））、心血管疾患（Ｎatarajanら,Ｍol.Ｃell.Ｅndo.,101, 59-66（1994））及び糖尿病合併症（Ｋingら,Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓciences（Ｕ ＳＡ）88:22,11059-63（1992））には、プロテインキナーゼＣの特定のイソ酵素 が関係付けられている。 最近、一群の化合物（本明細書ではビス-インドリルマレイミド類という）が 、ＰＫＣの強力かつ効果的な阻害剤であると同定された。この種類の化合物は、 例えばＤavisら,米国特許5,057,614(1991)、Ｂarthら,欧州特許出願397 060(199 2)、Ｓchultzら,ＰＣＴ出願ＷＯ91/13070、Ｂarthら,米国特許5,380,746、米国 特許出願番号08/163,060(欧州特許公開0 657 458)、米国特許出願番号08/324,94 8(ＰＣＴ特許公開ＷＯ95/171,82)及び米国特許出願番号08/316,973(欧州特許公 開0 657 458)に記述されている。この種類の化合物は、一般に、下記の式Ｉで表 される。 ［Ｘ、Ｙ及びＲは任意置換基を表す］ 本発明は、式Ｉの化合物の新規製造法を提供する。より具体的には、本発明は 、 式IIのα-ケトインドリル酸： ［Ｒ1は水素、Ｃ1-Ｃ4アルキル又はベンジルを表し、Ｒ、Ｘ及びＹは任意置換基 を表す］ を反応させて、式IIIの新規ビス-インドリルマレイン酸： を製造する効率のよい方法を提供する。式IIIの化合物は、式Ｉのビス-インドリ ルマレイミドに容易に変換される。 ケトンとアルデヒドを低原子価チタン試薬で処理すると還元的に二量化してオ レフィンが生じることは、当該技術分野で知られており、Ｊ.Ｅ.ＭcＭurry,Ｃhe m.Ｒev.89:1513-24(1989)に概説されている。この反応はＪ.Ｅ.ＭcＭurryら,Ｊ. Ａm.Ｃhem.Ｓoc.105:1660-61（1982）にも記述されており、この文献では、類似 の条件下におけるケトエステル環化が立証されている。しかし、本発明以前には 、低原子価チタンが式IIのα-ケトインドリル酸を効率よくカップリングするこ とは知られていなかった。したがって、本明細書に記載の条件下に、効率のよい 方法で高収率に、式Ｉの化合物を製造することができる。 本発明は、ビス-インドリルマレイン酸又はそのエステルの製造法であって、 式 IIのインドリル酸： ［Ｒ1水素、Ｃ1-Ｃ4アルキル又はベンジルを表し、Ｒ、Ｘ及びＹは任意置換基を 表す］ を低原子価チタン試薬の存在下に反応させて、式IIIのビス-インドリルマレイン 酸又はそのエステル： を形成させることからなる方法を提供する。 さらに本発明は、上記ビス-インドリルマレイン酸をビス-インドリルマレイミ ドに変換する方法であって、式IIIの酸化合物を加水分解（hydrolize）して式IV の無水物： を形成させ、その無水物（IV）を式Iのビス-インドリルマレイミドに変換するこ とからなる方法をも提供する。 本明細書で本発明の開示、請求に用いる用語は、次のように定義される。 本明細書で用いる用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。 用語「Ｃ1-Ｃ4アルキル」は、１〜４炭素原子を持つシクロ、直鎖又は分枝鎖 アルキル基を表し、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロ プロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチルなどである。ハロアル キルとは、１以上のハロ原子（好ましくは１〜３個のハロ原子）で置換された上 記アルキルをいう。ハロアルキルの一例はトリフルオロメチルである。Ｃ1-Ｃ4 アルコキシとは、-Ｏ-結合によって共有結合したＣ1-Ｃ4アルキル基をいう。 用語「アリール」は、置換又は非置換フェニル若しくは置換又は非置換ナフチ ルを表す。アリールは、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、Ｃl-Ｃ4 アルキル、ハロアルキル、ニトロ、-ＮＲ4Ｒ5、-ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、- ＮＨＣＯ(ベンジル)、-ＮＨＣＯ(フェニル)、ＳＨ、Ｓ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-Ｏ ＣＯ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、ーＳＯ2(ＮＲ4Ｒ5)、-ＳＯ2(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-ＳＯ2 (フェニル)又はハロから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよ い。アリールオキシとは、-Ｏ-結合によって共有結合した上記アリールをいう。 (ＣＨ2)mアリールという用語は、ベンジル又はフェニルであることが好ましい。 「------」という表記は、任意結合を示す。即ち、ＸとＹは互いに結合してい てもよい。 （Ｘ）、（Ｙ）及びＲは、薬理的に活性なビスーインドリルマレイミド上で許 容できると当該分野で認められる任意置換基である。例えば、参考文献として本 明細書の一部を構成する米国特許5,057,614では、（Ｘ）と（Ｙ）は独立に水素 、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル 、ハロアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルア ミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキル、 アジドアルキル、アシルアミノアルキル、アシルチオアルキル、アルキルスルホ ニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、メルカプトアルキル 、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル アル キル、アルキルスルホニルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル 、シアノアルキル、アミジノアルキル、イソチオシアナートアルキル、グルコピ ラノシル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボ ニルアルキル、ヒドロキシアルキルチオアルキル、メルカプトアルキルチオアル キル、アリールチオアルキル又はカルボキシアルキルチオアルキルを表す。また 、Ｒは水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、 ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキ ルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルである 。これらの位置について当該分野で容認される他の置換基は、参考文献として本 明細書の一部を構成する米国特許5,380,746に認めることができる。 好ましい態様として、米国特許出願番号08/316,973（欧州特許0 657 458とし て公開）に開示されているように、ＸとＹを互いに結合させる。最も好ましくは 、ＸとＹは一体となって下記式Ｉaの６〜９原子大員環を形成する。 ［Ｚは-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ3-、-ＣＯＮＨ-又は-ＮＨＣＯ-を表す。 Ｒは独立に水素、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、 ハロアルキル、ニトロ、ＮＲ4Ｒ5又は.ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)を表す。 Ｒ2は水素、Ｃ1-Ｃ4アルキル、-(ＣＨ2)nＣ1-Ｃ4アルコキシ、(ＣＨ2)nアリー ル、(ＣＨ2)nアリールオキシ、-(ＣＨ2)nヒドロキシ、-(ＣＨ2)nカルボキシ、-( ＣＨ2)nＣＯＯ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-(ＣＨ2)ＣＯＯ((ＣＨ2)nアリール)、-(ＣＨ2 )nＣＯ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、-(ＣＨ2)ＮＨ(ＣＦ3)、-(ＣＨ2 )Ｎ(ＣＦ3)(ＣＨ3)、(ＣＨ2)n(ＮＲ4Ｒ5)(ＯＲ4)、-(ＣＨ2)nＮＨ(ＣＨ2)nアリ ール、-(ＣＨ2)nＮＨ(ＣＨ2)nピリジル、-(ＣＨ2)nＣＯＮＨ((ＣＨ2)m アリール)、-(ＣＨ2)nＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-(ＣＨ2)nＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ4 アルキル)、-(ＣＨ2)nＮＨＣＯ(ＣＨ2)nアリール、-(ＣＨ2)nＯＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ4 アルキル)、-(ＣＨ2)nＯＣＯＮＨ(ＣＨ2)nアリール、-(ＣＨ2)nＮＨＣＯＯ(ア ルキル)、-(ＣＨ2)nＮＨＣＯＯ（ベンジル)、-(ＣＨ2)nＮＨＳＯ2(Ｃ1-Ｃ4アル キル)、-(ＣＨ2)nＮＨＳＯ2(ＣＨ2)mアリール、-(ＣＨ2)nＣＮ、-(ＣＨ2)nＳＨ 、-(ＣＨ2)nＳ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-(ＣＨ2)nＳ(アリール)、-(ＣＨ2)nＳＯ2(Ｎ Ｒ4Ｒ5)、-(ＣＨ2)nＳＯ2(Ｃ1-Ｃ4アルキル)又は-(ＣＨ2)nＳＯ(Ｃ1-Ｃ4アルキ ル)を表す。 Ｒ3は水素、(ＣＨ2)nアリール又はＣ1-Ｃ4アルキルを表す。 Ｒ4とＲ5は独立に水素、メチル、フェニル、ベンジルを表すか、若しくはそれ らが結合している窒素と一体となって飽和又は不飽和の５又は６員環を形成する 。 ｎは独立に１、２又は３を表す。］ 最も好ましい式Ｉaの化合物は、Ｒが水素、Ｒ2が-ＣＨ2ＮＲ4Ｒ5、ｎが１、Ｒ4 とＲ5がメチルを表すものである。 式Ｉaの化合物は米国特許出願番号08/316,973（欧州特許0 657 458として公開 ）に開示されている。 上述のように、本発明は、ビス-インドリルマレイン酸の製造法であって、式I Iのインドリル酸： ［Ｒ1は水素、Ｃ1-Ｃ4アルキル又はベンジルを表し、Ｒ、Ｘ及びＹは任意置換基 を表す］ を低原子価チタン試薬の存在下に反応させて、式IIIのビス-インドリルマレイン 酸： を形成させることからなる方法を提供する。 さらに本発明は、上記ビス-インドリルマレイン酸をビス-インドリルマレイミ ドに変換する方法であって、式IIIの化合物を加水分解して式IVの無水物： を形成させ、その無水物（IV）を式Ｉのビス-インドリルマレイミドに変換する ことからなる方法をも提供する。 式IIのビス-インドリル酸の製造は、次のように行われる。 反応式１において、Ｒ1、Ｒ、Ｘ及びＹは既に定義した通りである。Ｒ1はＣ1- Ｃ4アルキルであることが好ましい。式IIのインドリル酸の形成は、当該分野で 知られる条件下で行われ、Ｇ.Ｗ.Ｇibble ら,Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.57:3636-42(1992) 、Ｍ.Ｇiua ら,Ｃhim.Ｉtal.54,593（1924）、Ｍ.Ｅ.Speeder ら,Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.76:620 8（1954）及びＡ.Ｇ.Ｇudmundsonら,Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.23:1171（1958）に記述され ている。 好ましくは、ＴＨＦやエーテルなどの不活性溶媒中、−30℃〜周囲温度で、約 ２〜12等量の塩化オキサリルを滴下しながら、式Ｖの化合物を反応させて、3-イ ンドリルグリオキシリルクロリドを形成させる。反応はメタノールでクエンチす る。酸の添加によって生成物を沈殿させ、それを集めて再懸濁し、塩基を加えて 中和することによって、式IIの化合物を得る。 次に、反応式２に従って、式IIの化合物を新しい方法で反応させる。 反応式２は、式IIの化合物と低原子価チタン試薬の反応による式IIIの化合物 の生成を表している。この反応は、当業者に知られる１以上の不活性溶媒中で行 われる。例えば、この反応は次に挙げる溶媒の１以上の中で行なうことができる ：エーテル、ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦ、ＤＭＥ又はピリジン。この溶媒は 、ＤＭＥ、塩化メチレン及びＴＨＦであることが好ましい。 反応式２の反応は、１モルの化合物IIにつき約２〜約40等量の低原子価チタン 試薬を用いて行われる。好ましくは、この反応を、１モルの化合物IIにつき約２ 〜20等量の低原子価チタン試薬を用いて行なう。この反応は、−20℃からその反 応混合物の還流温度までにわたる温度で行なうことができる。好ましくは、この 反応を０℃〜還流温度で行なう。この反応は一般に、約10分〜約48時間で完了す る。 低原子価チタン試薬とは、そのＴi(O)、Ｔi(I)、Ｔi(II)酸化状態にあるチタ ン又は これら酸化状態の混合状態にあるチタンをいう。この試薬は、ＴiＣl3又はＴiＣ l4を、チタンをそのＴi(O)、Ｔi(I)、Ｔi(II)酸化状態又はこれら酸化状態の混 合状態に還元しうる第２の還元剤と反応させることによって、系中（in situ） で調製される。したがって、条件にあう第２還元剤としては、ＬiＡlＨ4、Ｌi、 Ｚn-Ｃu、Ｚnなどが挙げられる。好ましい還元剤としては、ＺnとＺn-Ｃuが挙げ られる。ＴiＣl3の添加後に添加するのであれば、Ｚn-Ｆeも使用できる。好まし い還元剤はＺnとＺn-Ｃuである。必要な還元剤の量は、選択した還元剤と反応条 件とに依存する。一般的には、１mmolのＴiＣl3につき15mg〜1500mgの還元剤（ 好ましくは１モルのＴiＣl3につき75mg〜500mgの還元剤）で行いうる。 表１は、種々の還元剤による反応を表す。 表１では、全ての反応を室温で行なった。反応１、２、３、６及び７はＤＭＥ中 で行なった。反応４と５は、ＤＭＥ中の25％ＣＨ2Ｃl2中で行なった。反応４と ５では、ＤＭＥ/ＣＨ2Ｃl2（4:1）中の化合物IIを、攪拌したＴiＣl3とＺnのス ラリーに10時間かけて加えた。反応６と７では、ＴiＣl3、化合物II及びＺnをＤ ＭＥに懸濁し、攪拌した。表１は、使用する還元剤が本発明にとって決定的な問 題ではないことを証明している。当業者は、添加順序や反応時間などの反応パラ メーターを変え てみることによって、チタンをその低原子価酸化状態に還元できる還元剤ならど れでも使用できることを理解するだろう。 意外なことに、本明細書に記述するこの新規反応が、第２還元剤を加えなくて も進行することがわかった。つまり、反応式２の反応は、２〜500等量のＴiＣl3 を用いれば、Ｚn、Ｚn-Ｃu及びＺn-Ｆeのような第２還元剤を加えなくとも、Ｔi Ｃl3で行なうことができる。この反応は、不活性溶媒中、−40℃からその反応混 合物の還流温度までにわたる温度で行われる。最も好ましくは、−30℃〜室温で ２〜10等量のＴiＣl3を用いてこの反応を行なう。3-インドリルーαケトエステル の3-インドリル酢酸エステルへの過還元をさらに最小に抑えるには、この反応を 第２還元剤の不在下に行なうことが好ましい。 新規中間体（III）は、クロマトグラフィー、トリチュレーション、結晶化、 ろ過又はそれらの組み合わせ、若しくは当該技術分野で知られる他の技術を含む 標準的な技術で単離、精製できる。 式IIIの化合物は、反応式３に従って、式Ｉのビス-インドリルマレイミドに容 易に変換される。 上記反応式において、Ｒ1、Ｒ、Ｘ及びＹは既に定義した通りである。式IIIの 化合物は、強い酸性又は塩基性条件下に加水分解されて、式IVの無水物を形成す る。 式IIIの化合物を加水分解して無水物を得るのに必要な条件は、エステルの加水 分解について当該分野で認識されている。好ましくは、水性溶媒中の塩基（水酸 化ナトリウムなど）と、それに続く酸性の後処理条件を用いて、無水物を形成さ せる。 式IVの無水物は、Ｐ.Ｄ.Ｄavis ら,Ｔetrahedron Ｌett.31:5201-04(1990)と 米国特許5,057,614に記載の当該分野で知られる技術によって、式Ｉのビス-イン ドリルマレイミドに変換される。例えば、上記無水物を、極性非プロトン性溶媒 （ＤＭＦなど）中、室温で、過剰のヘキサメチルジシラザン又はアンモニウム塩 （酢酸アンモニウム、臭化アンモニウム又は塩化アンモニウム）及びＣ1-Ｃ4ア ルコール（好ましくはメタノール）と反応させる。好ましくは、ヘキサメチルジ シラザン又はアンモニウム塩を、無水物の約5:1等量より大きい比率で反応させ る。 既に述べたように、ケトンとアルデヒドが低原子価チタン試薬の存在下に還元 的二量化を受けてオレフィンを生じる反応は、当該分野で知られており、Ｊ.Ｅ. ＭcＭurryら,Ｃhem.Ｒev.89:1513-24（1989）に概説されている。しかし、本発 明以前には、低原子価チタンが式IIのα-ケトインドリル酸を高収率で効率よく カップリングすることは知られていなかった。この反応は、本明細書に記述する 条件下に、化学選択的（chemoselective）に進行する。この反応の化学選択性は 、類似の条件下でケトエステル環化がシクロアルカノンを形成することを立証し ているＪ.Ｅ.ＭcMurryら,Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.105:1660.61（1982）を考慮すると 、極めて意外である。さらに、ＸとＹが互いに結合していて、５原子以下からな る場合を除いて、3-インドリル-αケトエステルの3-インドリル酢酸エステルへ の過還元は観測されない。 したがって、本発明方法は、式Ｉの化合物を製造する際に有用である。式Ｉの 化合物はＰＫＣ阻害剤であり、ＰＫＣが関係する疾患の治療、具体的には真性糖 尿病、より具体的には糖尿病合併症の治療に有効である。式Ｉの化合物の投与量 は、哺乳動物内のＰＫＣ活性を阻害できる量である。本発明に従って投与される 化合物の特定の投与量は、もちろん、その症例を取り巻く特定の状況（投与され る化合物、投与経路、処置される特定の状態などの考慮を含む）によって決定さ れるだろう。 以下の実施例と製造例は、本発明をさらに例示するために記載するにすぎない 。本発明の範囲が以下の実施例のみからなるとは解されない。以下の実施例と製 造例では、融点、核磁気共鳴スペクトル、質量スペクトル、シリカゲル高圧液体 クロマトグラフィー、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、チャコール上のパラジウム 、テトラヒドロフラン及び酢酸エチルを、それぞれ、Ｍ.Ｐt.、ＮＭＲ、ＭＳ、 ＨＰＬＣ、ＤＭＦ、Ｐd/Ｃ、ＴＨＦ及びＥtＯＡcと略記する。「ＮＭＲ」及び「 ＭＳ」という用語は、そのスペクトルが所望の構造と合致したことを示す。 製造例１1-6 ビスインドールヘキサン 還流冷却器を装着した乾燥三口フラスコに、ＮaＨ（2.70g,68mmol,油中60％分 散液）を入れ、それをヘキサンで洗浄して油を除いた。次に、洗浄したＮaＨを ＤＭＦ（40mＬ）に懸濁し、０℃で激しく攪拌した。この懸濁液に、ＤＭＦ（40m Ｌ）中のインドール（5.3g,45mmol）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間 攪拌した後、ＤＭＦ（40mＬ）中の1,6-ジブロミドヘキサン（3.5mＬ,22.5mmol） を30分間かけて滴下した。次に、この混合物を室温に温め、終夜攪拌した。過剰 のＮaＨを過剰のＭeＯＨを添加することによって破壊した。次に、その混合物を エーテル（250mＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（20mＬ）で洗 浄し た後、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを短いシリカカラム（ヘ キサン中の５％酢酸エチルで溶出）に通して、純粋な1-6-ビスインドールヘキサ ン（6.84g,96％）を得た。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ7.66（d,Ｊ＝10Ｈz,2Ｈ,Ｃ-2インドール）,7.56-7.03 （m,6Ｈ,インドール）,6.50（d,2Ｈ,Ｃ-3インドール）,4.06（t,Ｊ=7ＨZ,4Ｈ,Ｎ ＣＨ2(ＣＨ2)4-ＣＨ2Ｎ）,1.90-1.73（m,4Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ2(ＣＨ2)2ＣＨ2ＣＨ2 Ｎ）,1.36-1.26（m,4Ｈ,Ｎ(ＣＨ2)ＣＨ2ＣＨ2(ＣＨ2)2Ｎ) 製造例２1,6 ビス（３-メチルグリオキセートインドール）ヘキサン ０℃のＴＨＦ（65mＬ）中の1,6-ビス（３-メチルグリオキセートインドール） ヘキサン（2.00g,6.31mmol）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（1.4mＬ,15.79mmol ）を５分間かけて滴下した。次に、得られた溶液を３時間攪拌したところ、反応 混合物のＴＬＣが出発物質の消費を示した。中間体モノメトキシル化出発物質が 最終生成物に変換したことを確かめるには、反応混合物の一部をＭeＯＨでクエ ンチし、ＴＬＣ（ヘキサン中の25％酢酸エチル）で分析する必要があった。その 混合物をＨＣlでpＨ３に酸性化したところ、生成物のＨＣl塩が沈殿した。これ らの沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄した。次に、これらの洗浄した沈殿物をＴ ＨＦに懸濁し、pＨが〜７になるまで１Ｍ ＮaＯＨを加えたところ、その懸濁液 が透明になった。得られた溶液を酢酸エチル（50mＬ×３）で抽出し、ＭgＳＯ4 で乾燥し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、それを短いシリカカラム（ヘキサン 中の50％酢酸エチルで溶出）に通して精製することにより、純粋な1,6.ビス（3- メチルグリオキセートインドール）ヘキサン（3.12g,80％）を得た。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ8.50-8.43（m,2Ｈ,Ｃ-7インドール）,7.40-7.30（m,6 Ｈ,イン ドール）,4.16（t,Ｊ＝7ＨZ,4Ｈ,ＮＣＨ2(ＣＨ2)4ＣＨ2Ｎ）,3.96（s,6Ｈ,ＣＯ ＯＣＨ3）,1.96-1.83(m,4Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ2(ＣＨ2)2ＣＨ2Ｎ),1.43-1.30(m,4Ｈ, Ｎ(ＣＨ2)2ＣＨ2ＣＨ2(ＣＨ2)2Ｎ) 製造例３1-7. ビスインドールヘプタン 磁気攪拌子の入った乾燥250mＬ丸底フラスコに、ＮaＨの60％分散液（油中,4. 02g,100.60mmol）を入れた。次に、乾燥ヘキサン（〜10mＬ）を用いて過剰の油 を洗浄した後、乾燥ＤＭＦ(150mＬ)を加えた。得られたスラリーを氷槽で０℃に 冷却した後、ＤＭＦ（50mＬ）中のインドール（9.06g,77.42mmol）を滴下した。 その反応混合物を室温に温め、１時間攪拌した。この混合物に1-7ジブロモヘプ タン（10g,38.71mmol）を５分間かけて加えた。得られた混合物をさらに24時間 攪拌した後、水（〜20mＬ）を滴下し、エーテル（50mＬ×３）で抽出した。合わ せた有機層をブライン（50mＬ）で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、減圧下に濃縮し て粗生成物を得た。この粗生成物を短いシリカゲルカラム（ヘキサン中の10％酢 酸エチルで溶出）に通すことによって浄化して、純粋な1,7.ビスインドールヘプ タン（11.5g,90％）を得た。ＭＳ。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3,250ＭＨz）δ7.83（d ,Ｊ＝7.50Ｈz,2Ｈ,Ａr）,7.52.7.14（m,8Ｈ,Ａr）,6.68（d,Ｊ＝5.00Ｈz,2Ｈ,Ａ r）,4.18（t,Ｊ＝6.87Ｈz,4Ｈ,ＮＣＨ2(ＣＨ2)5ＣＨ2Ｎ）,2.00-1.82（m,4Ｈ， ＮＣＨ2ＣＨ2(ＣＨ2)3ＣＨ2-ＣＨ2Ｎ）,1.44-1.33（m,4Ｈ,Ｎ(ＣＨ2)2ＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ2(ＣＨ2)2Ｎ）,1.18-1.00（m,2Ｈ,Ｎ(ＣＨ2)3ＣＨ2(ＣＨ2)3Ｎ）。 製造例４1,7- ビス（3-メチルグリオキセートインドール）ヘプタン ＴＨＦ（65mＬ）中のビスインドールヘプタン（2g,6.31mmol）の攪拌溶液に、 ０℃で塩化オキサリル（1.4mＬ,15.79mmol）を５分間かけて滴下した。その混合 物を０℃で３時間攪拌したところ、ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示した。次 に、その反応をＭeＯＨ（766μＬ,18.93mmol）でクエンチし、さらに１時間攪拌 した。この混合物を0.2Ｎ ＨＣl水溶液でpＨ１に酸性化したところ、生成物が溶 液から沈殿した。これらの沈殿物をろ過し、水で洗浄してＨＣlを完全に除去し た後、風乾して、純粋な生成物（3.12g,80％）を得た。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3,250ＭＨz）δ8.48-8.39（m,2Ｈ,Ａr）,8.32（s,2Ｈ,Ａr ）,7.36-7.27（m,6Ｈ,Ａr）,4.10（t,Ｊ=8.25Ｈz,4Ｈ,ＮＣＨ2(ＣＨ2)5ＣＨ2Ｎ ）,3.92（s,6Ｈ,ＣＯＯ-ＣＨ3）,1.93-1.78（m,4Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ2(ＣＨ2)3ＣＨ2 ＣＨ2Ｎ）,1.38-1.22（m,6Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨ2(ＣＨ2)3ＣＨ2ＣＨ3Ｎ 製造例５ビスインドール-トリチルエーテル ０℃の乾燥ＤＭＦ（100mＬ）中のＮaＨ（6.08g,0.15mol,60％分散液）のスラ リーを攪拌し、それに、ＤＭＦ（200mＬ）中のインドール（8.92g,0.07mol）の 溶液を、カニューレを通して５分間かけて加えた。得られた混合物を室温で１時 間攪拌し た時点で、ＣＨ2Ｃl2（200mＬ）中のビスメシレート（10.40g,0.02mol）の溶液 を、カニューレを通して10分間かけて加えた。次に、この混合物を終夜撹拌した 時点で、ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示した。その反応を飽和ＮＨ4Ｃl 水溶液（100mＬ）でクエンチした後、エーテル（500mＬ）で希釈した。その有機 層を分離し、水層をさらにエーテル（100mＬ×３）で抽出した。次に、合わせた 有機層をブライン（100mＬ）で１回洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下 に濃縮して粗生成物を得、それをＨＰＬＣで精製して、純粋なビスインドール（ 10.02g,85％）を得た。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ7.72-6.92（m,23Ｈ,Ａr）,6.56（d,Ｊ＝4.9Ｈz,1Ｈ, Ａr）,6.48（d,Ｊ＝4.9Ｈz,1Ｈ,Ａr）,6.31（d,Ｊ＝4.9Ｈz,1Ｈ,Ａr）,4.36-4.2 6(m,2Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ2-Ｏ),3.98-3.76(m,3Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨとＮＣＨ2ＣＨ2 Ｏ),3.63-3.33(m,1Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ2Ｏ),3.16-3.03(m、3Ｈ,ＯＣＨＣＨ2ＯＴrとＯ ＣＨＣＨ2ＯＴr）,2.03.1.89（m,2Ｈ,ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2-)Ｏ） 製造例６ビス（3-メチルグリオキサレート-インドール）-トリチルエーテル ０℃の乾燥ＴＨＦ（５mＬ）中のビスインドール（70mg,0.11mmol）の攪拌溶液 に、ＴＥＡ（100μＬ,0.70mmol）を加えた後、(ＣＯＣl)2（30μＬ,0.35mmol） を加えた。得られた混合物を４時間攪拌した時点で、ＴＬＣ分析（1:1酢酸エチ ル/ヘキサン）が出発物質の完全な消費を示した。次に、その反応をＭeＯＨ（５ mＬ）でクエンチした。得られた混合物を室温で終夜攪拌した後、減圧下で濃縮 した。その残渣を酢酸エチル（10mＬ）に再溶解し、水（５mＬ）で洗浄した後、 ブライン（５mＬ）で洗浄した。次に、その有機層をＭgＳＯ4で乾燥し、ろ過し 、減圧下に濃縮して粗 生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーで浄化して、純粋な生成物（ 21mg,30％）を得た。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ8.53(s,1Ｈ,Ａr),8.49-8.36(m,2Ｈ,Ａr),8.15(s,1Ｈ,Ａ r),749-7.06（m,20Ｈ,Ａr）,7.00-6.93（m,1Ｈ,Ａr）,4.36.4.26（m,2Ｈ,ＮＣＨ2 Ｈ2Ｏ）,4.16-3.76（m,9Ｈ,ＣＯＯＣＨ3,ＣＯＯＣＨ3,ＮＣＨ2Ｈ2ＣＨ,ＮＣＨ2 ＣＨ2Ｏ）,3.69-3.56(m,1Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ2Ｏ),3.16-3.00(m,3Ｈ,ＯＣＨ(ＣＨ2Ｏ Ｔr)ＣＨ2,ＯＣＨ(ＣＨ2ＯＴr)ＣＨ2,2.06-1.93（m,2Ｈ,ＣＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ） 製造例７ビスインドールアルコール 室温のＣＨ2Ｃl2(50mＬ)とＭeＯＨ(50mＬ)中のビスインドール(6.82g,0.01mol )の攪拌溶液に、濃ＨＣlを数滴加えた。得られた溶液（赤紫色に変化）を、ＴＬ Ｃ分析（ヘキサン中の50％酢酸エチル）が出発物質の完全な消費を示すまで攪拌 した。飽和ＮaＨＣＯ3水溶液の添加によって反応をクエンチした後、減圧下に濃 縮して油状残渣を得、それを酢酸エチル（100mＬ）に溶解し、水（50mＬ×３） とブライン（50mＬ）で洗浄した。次に、その有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過 し、濃縮して粗ビスインドールアルコールを得、それを短いシリカパット（ヘキ サン中の10％酢酸エチルから酢酸エチルへ）に通して純粋なアルコール（3.50,8 7％）を得た。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ7.73.7.56（m,2Ｈ,Ａr）,7.46-7.00（m,7Ｈ,Ａr）,6. 61（d,Ｊ＝4.9Ｈz,1Ｈ,Ａr）,6.58(d,Ｊ＝4.9Ｈz,1Ｈ,Ａr),6.38（d,Ｊ＝4.9Ｈz ,1Ｈ,Ａr）,4.63（t,Ｊ＝7.4Ｈz,2Ｈ,ＮＣＨ2Ｈ2Ｏ）,4.09-3.08（m、3Ｈ,ＮＣＨ3 ＣＨ2ＣＨとＮＣＨ2ＣＨ2Ｏ）,3.74-3.66（m,1Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ2Ｏ）,3.54-3.44 （m,1Ｈ,ＯＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)ＣＨ2）,3.37-3.24 （m,1Ｈ,ＯＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)ＣＨ2）,3,13-3.03（m,1Ｈ,ＯＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)ＣＨ2 ）,2.06-1.86（m,2Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ）。 製造例８ビスインドール-ジメチルアミン ０℃のＣＨ2Ｃl2（20mＬ）中のアルコール（1g,2.87mmol）の攪拌溶液に、ピ リジン（２mＬ）を加えた後、固形メタンスルホン酸無水物（650mg,3.73mmol） を加えた。得られた混合物を30分間かけてゆっくりと室温に温めた時点で、ＴＬ Ｃ分析（ヘキサン中の50％酢酸エチル）が、出発物質の消費を伴う、より極性の 低い新しい生成物の形成を示した。さらに30分の後、出発物質が完全に消費され たことが、ＴＬＣ分析によって示された。飽和ＮＨ4Ｃl水溶液の添加によって反 応を停止した後、その有機層を分離した。得られた有機層をＣＨ2Ｃl2（５mＬ× ３）で抽出した。合わせた有機層をＭgＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し て粗生成物を得、それを短いシリカパットに通すことによって精製し、きれいな ビスインドールメチルスルホン（968mg,79％）を得た。 密閉フラスコ中、40％ジメチルアミン水溶液（10mＬ）中のビスインドールメ チルスルホネート（968mg,2.27mmol）の攪拌懸濁液を、50℃に16時間加熱した。 次に、その反応混合物を真空下に濃縮して油状残渣を得、それをＣＨ2Ｃl2（25m Ｌ）に溶解した。その溶液を水（10mＬ×２）で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、ろ 過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー(酢酸エチルを最初の溶出液とし、その後ＣＨ2Ｃl2中の10％メタノールを使 用)で精製して、きれいなビスインドールジメチルアミン（773mg,90％）を得た 。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3）δ7.66.7.55（m,2Ｈ,Ａr）,7.40-7.33（m,1Ｈ,Ａr）,7.2 6-7.03（m,6Ｈ,Ａr）,7.22(d,Ｊ＝4.9Ｈz,1Ｈ,Ａr),6.51(d,Ｊ＝4.9Ｈz,1Ｈ,Ａr ),6.38(d,Ｊ＝4.9Ｈz, 1Ｈ,Ａr),4.34-4.26（m、2Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ2Ｏ）,3.90-3.80（m,3Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ2 ＣＨとＮＣＨ2ＣＨ2Ｏ）,3.73-3.63（m,1Ｈ,nＣＨ2ＣＨ2Ｏ）,3.58-3.49（m,1 Ｈ,ＯＣＨＣＨ2）,2.76（s,3Ｈ,ＮＣＨ3）,2.68（s,3Ｈ,ＮＣＨ3）,2.40.2.33(m ,2Ｈ,ＣＨＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)),2.09-1.83（m,2Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ）。 製造例９ビス（3-メチルグリオキサレート-インドール）-ジメチルアミン ０℃のＴＨＦ（25ml）中のビスインドールジメチルアミン（1.37g,3.69mmol） の攪拌溶液に、(ＣＯＣl)2（1.6mＬ,18.45mmol）を３分間かけて加えた。得られ た溶液を０℃で４時間攪拌した時点で、ＴＬＣ分析（ＣＨＣl3中の30％ＭeＯＨ ）が出発物質の完全な消費を示した。その反応をＭeＯＨ（25mＬ）の添加によっ てクエンチし、得られた反応混合物を室温で終夜攪拌した。その反応液を減圧下 に濃縮乾固した。その残渣をＭeＯＨ（５mＬ）と水（20mＬ）に再溶解し、その 溶液のpＨを0.02Ｎ ＮaＯＨの添加によって８に調節した。得られた混合物をＣ Ｈ2Ｃl2（20mＬ×４）ですばやく抽出した。合わせた有機層をＭgＳＯ4で乾燥し 、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物（3.17g,86％） を得た。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ8.54（s,1Ｈ,インドールＣ-2）,8.49-8.40（m,2Ｈ,Ａ r）,8.28（s,1Ｈ,インドールＣ-2）,7.46ー7.26（m,4Ｈ,Ａr）,7.20（t,Ｊ＝7.5 Ｈz,1Ｈ,Ａr）,7.09（d,Ｊ＝9.9Ｈz,１Ｈ,Ａr）,4.43-4.36（m,2Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ2 Ｏ）,4.16-3.99(m,3Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨとＮＣＨ2ＣＨ2Ｏ),3.96(s,3Ｈ,ＯＯ ＣＨ3),3.92(s,3Ｈ,ＯＯＣＨ3),3.69-3.23（m,1Ｈ,ＯＣＨ(ＣＨ2-)ＣＨ2）。 製造例10ビスインドール-tert-ブチルジフェニルシリルエーテル ＣＨ2Ｃl2（10mＬ）中の攪拌アルコール溶液（500mg,1.43mmol）に、固形イミ ダゾール（195mg,2.86mmol）を加えた後、ＣＨ2Ｃl2（２mＬ）中のＴＰＳＣl（5 10mg,1.85mmol）を加えた。得られた溶液を終夜攪拌した後、イミダゾール塩酸 塩をろ別した。そのろ液をエーテル(20mＬ)で希釈し、水(20mＬ×２)とブライン (10mＬ)で洗浄した。得られた有機層をＭgＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃 縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、純粋な シリルエーテル（789mg,94％）を得た。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ7.76-6.93（m,19Ｈ,Ａr）,6.51（d,4.9Ｈz,1Ｈ,Ａr） ,6.43（d,4.9Ｈz,1Ｈ,Ａr）,6.29（d,4.9Ｈz,1Ｈ,Ａr）,4.26-4.20（m,2Ｈ,ＮＣ Ｈ2ＣＨ2Ｏ）,3.97-3.69（m,3Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨとＮＣＨ2ＣＨ2Ｏ）,3.56-3. 41（m,3Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ2ＯとＣＨ2ＯＴＰＳ）,3.03-2.93（m,1Ｈ,ＯＣＨ(ＣＨ2- )ＣＨ2）,2.09-1.94（m,1Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ）,1.89-1.76（m,1Ｈ,ＮＣＨ2Ｃ Ｈ2ＣＨ）,0.96（s,9Ｈ,ＯＳiＣ(ＣＨ3)3）。 製造例11ビス（3-メチルグリオキサレートーインドール）-tert-ブチルジフェニルシリル エーテル ＴＨＦ（20mＬ）中のＴＰＳエーテル（621mg,1.05mmol）の攪拌溶液に、ＴＥ Ａ（1.5mＬ,10.5mmol）を加えた後、(ＣＯＣl)2（275mＬ,3.15mmol）を〜２分間 かけて加えた。得られた混合物を０℃で４時間攪拌した時点で、ＴＬＣ分析（1: 1酢酸エチル/ヘキサン）が出発物質の完全な消費を示した。ＭeＯＨ（10mＬ）の 添加によって反応をクエンチし、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。その反 応混合物を濃縮乾固し、その残渣を酢酸エチル（20mＬ）に再溶解した。その溶 液を水（10mＬ×３）とブライン（10mＬ）で洗浄した。得られた有機層をＭgＳ Ｏ4で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、それをクロマトグラフ ィーで精製して、きれいな生成物（527mg,66％）を得た。ＭＳ。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ8.50（s,1Ｈ,インドールＣー2）,8.48-8.38（m,2Ｈ,Ａr ）,8.20（s,1Ｈ,インドールＣー2）,7.56ー7.44（m,4Ｈ,Ａr）,7.43-7.24（m,10Ｈ ,Ａr）,7.11（t,7.5Ｈz,1Ｈ,Ａr）,6.96（d,Ｊ＝9.9Ｈz,1Ｈ,Ａr）,4.31-4.24（ m,2Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ2Ｏ）,4.06-3.08（m,9Ｈ,ＣＯＯＣＨ3ＣＯＯＨ3,ＮＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ及びＮＣＨ2ＣＨ2Ｏ）,3.60-1.88（m,2Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ）,0.96（s,9Ｈ,Ｏ ＳiＣ(ＣＨ3)3）。 実施例１大環状ジエステル ＤＭＥ（15mＬ）中のＺnーＣu対（Ｚn.Ｃu couple）（60mg）の攪拌したスラリ ーに、ＴiＣl3（400mＬ,0.4mmol,2:1ＣＨ2/Ｃl2:ＴＨＦ中の1Ｍ溶液）を加えた 。得られた混合物を10分間攪拌した後、ＤＭＥ（10mＬ）中のジケトン（53mg,0. 1mmol）を添加した。その混合物を室温で1時間攪拌したところ、反応混合物のtl c分析が出発物質の完全な消費を示した。その混合物をさらに１時間攪拌した後 、ＮaＨＣＯ3水溶液（２mＬ）と ＥＤＴＡ水溶液でその混合物をクエンチした。 次に、 その混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（10mＬ ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭgＳＯ4で乾燥し、減圧下に濃縮して粗生 成物（物質収支48mg）を得、それを、ヘキサン中の10％酢酸エチルを用いるカラ ムクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物（21.8mg,48％）を得た。ＭＳ 。1 Ｈ ＮＭＲ(300ＭＨz,ＣＤＣl3)δ7.56-7.50(m,2Ｈ,Ｃ-7インドール),7.36-7.33 (m,6Ｈ,インドール),6.70(s,2Ｈ,Ｃ-3インドール),4.03-3.96(m,4Ｈ,ＮＣＨ2(Ｃ Ｈ2)4ＣＨ2Ｎ),3.86（s,6Ｈ,ＣＯＯＨ3),1.90-1.80（m,4Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ2(ＣＨ2 )2ＣＨ2Ｎ）,1.03-0.96（m,4Ｈ,Ｎ(ＣＨ2)2ＣＨ2ＣＨ2(ＣＨ2)2Ｎ）。ＩＲvmax1 716α-β不飽和ＣＯＯＭe str. 実施例２大環状無水物 ジオキサン（10mＬ）と ＭeＯＨ（10mＬ）中のビスメチルエステル （105mg,0.22mmol）の攪拌溶液に、5Ｎ ＮaＯＨ水溶液（４mＬ）を加えた。その 反応混合物を50℃で終夜攪拌した後、濃ＨＣlでpＨ１に酸性化した。次に、得ら れた混合物を酢酸エチル（10mＬ×４）で抽出した。合わせた有機層（濃赤色） をＭgＳＯ4で乾燥し、減圧下に濃縮して粗無水物を得た。その粗無水物を短いシ リカカラム（酢酸エチルで溶出）に通すことによって浄化して、純粋な大環状無 水物（66mg,73％）を得た。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3,300ＭＨz）δ8.01-8.00（m,2Ｈ,Ａr）,7.38-7.25（m,8Ｈ ,Ａr）,4.12-4.08（m,4Ｈ,ＮＣＨ2(ＣＨ2)4ＣＨ2Ｎ）,1.95-1.92（m,4Ｈ,ＮＣＨ2 ＣＨ2(ＣＨ2)2ＣＨ2ーＣＨ2Ｎ）,1.19-1.18（m,Ｎ(ＣＨ2)2ＣＨ2ＣＨ2(ＣＨ2)2 Ｎ）。 実施例３大環状マレイミド 乾燥ＤＭＦ（15mＬ）中の大環状無水物（66mg,0.16mmol）の攪拌溶液に、ヘキ サメチルジシラザン（340mＬ,1.60mmol）を加えた後、ＭeＯＨ（32mＬ,0.8mmol ）を加えた。得られた反応混合物を50℃で48時間攪拌すると、反応混合物のtlc （ヘキサン中の25％酢酸エチル）分析が出発物質の完全な消費を示した。次に、 その反応混合物を減圧下に濃縮し、その残渣をＥtＯＡc（20mＬ）に再溶解し、 それを水（10mＬ）とブライン（10mＬ）で１回洗浄した。得られた有機層をＭg ＳＯ4で乾燥した後、減圧下に濃縮して粗大環状マレイミドを得、それを短いシ リカゲルカラム（酢酸エチルで溶出）に通すことによって浄化して、純粋なマレ イミド（47mg,73％）を得た。ＭＳ。ＮＭＲ。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3,300ＭＨz）δ8.00-7.97（m,2Ｈ,Ａr）,7.35.7.10（m,8Ｈ ,Ａr）,4.13-3.96（m,4Ｈ,ＮＣＨ2(ＣＨ2)4ＣＨ2Ｎ）,2.00-1.86（m,2Ｈ,ＮＣＨ2 ＣＨ2(ＣＨ2)2ＣＨ2-ＣＨ2Ｎ）,1.23-1.06（m,2Ｈ,Ｎ(ＣＨ2)2ＣＨ2ＣＨ2(ＣＨ2 )2Ｎ）。 実施例４大環状ジエステル ＤＭＥ(10mＬ)中のＺn-Ｃu対(103mg,1.59mmol)の攪拌したスラリーに、ＣＨ2Ｃ l2 とＴＨＦ（2:1）中のＴiＣl3の1Ｍ溶液（790μＬ,0.79mmol）を加えた。得られ た暗色溶液を10分間攪拌した時点で、それに、ＤＭＥ（10mＬ）中の1,7-ビス（3ー メチルグリオキセートインドール）ヘプタン（100mg,0.19mmol）を一度に加え た。次に、この反応混合物を室温で終夜攪拌した。水（２mＬ）の添加によって 反応を停止した後、酢酸エチル（20mＬ）で希釈した。得られた混合物に、飽和 Ｋ2ＣＯ3水溶液（20mＬ）を加え、酢酸エチル（20mＬ×４）で抽出した。その抽 出物を水（10mＬ×２）とブライン（10mＬ）で洗浄した後、ＭgＳＯ4で乾燥した 。次に、この乾燥有機層を減圧下に濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラ フィー（ヘキサン中の10％酢酸エチル、次いでヘキサン中の25％酢酸エチルで溶 出させる）で精製して、純粋な７炭素結合大員環（38mg,43％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3,250ＭＨz）δ7.61ー7.53（m,2Ｈ,Ａr）,7.32-7.02（m,6Ｈ ,Ａr）,6.75(s,2Ｈ,Ａr),3.95-3.88(m,4Ｈ,ＮＣＨ2(ＣＨ2)5ＣＨ2Ｎ),3.82(s,6 Ｈ,ＣＯＯＣＨ3),1.88ー1.72（m,4Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ2(ＣＨ2)3ＣＨ2ＣＨ2Ｎ）,1.60 -1.44（m,6Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ2(ＣＨ2)3ＣＨ2ーＣＨ2Ｎ）。 実施例５大員環化-トリチルエーテル −30℃の乾燥ＤＭＥ（５mＬ）中のジケトン（100mg,0.13mmol）の攪拌溶液に 、ＴiＣl3の1Ｍ ＴＨＦ/ＣＨ2Ｃl2（2:1）溶液（500μＬ,0.50mmol）を一度に加 えた。得られた反応混合物を自然に室温まで温まらせた時点（〜２時間）で、Ｔ ＬＣ分析が出発物質の完全な消費と、より極性の低い新しい生成物を示した。Ｎ aＨＣＯ3水溶液（２mＬ）で反応をクエンチした後、ＥtＯＡc（５mＬ×３）で抽 出した。合わせた有機層をＮaＣl水溶液（５mＬ）で１回洗浄し、ＭgＳＯ4で乾 燥し、ろ過し、減圧下に 濃縮して粗生成物を得、それをクロマトグラフィーで浄化して、きれいな大員環 （＜1mg）を得た。ＦＤ-ＭＳ：Ｃ47Ｈ42Ｎ2Ｏ6に関する計算値：730.8,実測値： 730.7。 実施例６大員環化-ジメチルアミン −30℃の乾燥ＤＭＥ（５mＬ）中のジケトン（100mg,0.18mmol）の攪拌溶液に 、ＴiＣl3の1Ｍ ＴＨＦ/ＣＨ2Ｃl2（2:1）溶液（750μＬ,0.75mmol）を一度に加 えた。得られた反応混合物を自然に室温まで温まらせた時点（〜２時間）で、Ｔ ＬＣ分析が出発物質の完全な消費と、より極性の低い新しい生成物を示した。Ｎ aＨＣＯ3水溶液（２mＬ）で反応をクエンチした後、ＥtＯＡc（５mＬ×３）で抽 出した。合わせた有機層をＮaＣl水溶液（５mＬ）で１回洗浄し、ＭgＳＯ4で乾 燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、それをクロマトグラフィーで浄 化して、きれいな大員環（23mg,24％）を得た。ＭＳ1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ7.67-6.93（m,8Ｈ,Ａr）,6.78（s,1Ｈ,インドールＣ- 3）,6.49（s,1Ｈ,インドールＣ-3）,4.34.3.43（m,12Ｈ,ＣＯＯＣＨ3,ＣＯＯＣ Ｈ3及びＮＣＨ2-ＣＨ2ＯＣＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ）,2.36-1.96（m,10Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ及びＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2）。 実施例７大員環化-tert-ブチルジフェニルシリルエーテル −30℃の乾燥ＤＭＥ（５mＬ）中のジケトン（100mg,0.13mmol）の攪拌溶液に 、ＴiＣl3の1Ｍ ＴＨＦ/ＣＨ2Ｃl2（2:1）溶液（500μＬ,0.50mmol）を一度に加 えた。得られた反応混合物を自然に室温まで温まらせた時点（〜２時間）で、Ｔ ＬＣ分析が出発物質の完全な消費と、より極性の低い新しい生成物を示した。Ｎ aＨＣＯ3水溶液（２mＬ）で反応をクエンチした後、ＥtＯＡc（５mＬ×３）で抽 出した。合わせた有機層をＮaＣl水溶液（５mＬ）で１回洗浄し、ＭgＳＯ4で乾 燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、それをクロマトグラフィーで浄 化して、きれいな大員環（37mg,40％）を得た。ＭＳ1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ7.66-7.07（m,18Ｈ,Ａr）,6.69（s,1Ｈ,インドールＣ -2）,6.36（s,1Ｈ,インドールＣ-2）,4.03-3.36（m,14Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ( ＣＨ2ＯＴＰＳ)ーＣＨ2ＣＨ2Ｎ),ＣＯＯＣＨ3,ＣＯＯＣＨ3）,3.09-3.00（m,1Ｈ, ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ）,1.91-1.80（m,1Ｈ,ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ）,0.96（s,9Ｈ,ＯＳi Ｃ(ＣＨ3)3）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 シン，アップインダー アメリカ合衆国46208インディアナ州 イ ンディアナポリス、ゲーブル・レイン・コ ート2042番 アパートメント911

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［Ｒ1はＨ、Ｃ1-Ｃ4アルキル又はベンジルを表し、Ｒ、Ｘ及びＹは任意置換基を 表す］ のインドリル酸をＴiＣl3の存在下に反応させて、式： のビス-インドリルマレイン酸を得ることからなる、ビス-インドリルマレイン酸 エステルの製造法。 ２．式： ［Ｒ1は水素、Ｃ1-Ｃ4アルキル又はベンジルを表し、Ｒ、Ｘ及びＹは任意置換基 を表す］ のインドリル酸を低原子価チタン試薬の存在下に反応させて、式： のビス-インドリルマレイン酸を得ることからなる、ビス-インドリルマレイン酸 エステルの製造法。 ３．低原子価チタン試薬がＴiＣl3又はＴiＣl4と第２還元剤から系中で調製さ れる請求項２の方法。 ４．Ｒ1がＨ又はＣ1-Ｃ4アルキルである請求項３の方法。 ５．第２還元剤がＺn、Ｚn-Ｃu又はその混合物である請求項４の方法。 ６．（Ｘ）と（Ｙ）が一体となって式： ［Ｚは-Ｏ-、-ＮＲ3-、-ＣＯＮＨ-又は-ＮＨＣＯ-を表す。 Ｒ2は水素、-(ＣＨ2)nＣ1-Ｃ4アルコキシ、-(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、-(ＣＨ2)nＮ Ｈ(ＣＦ3)、-(ＣＨ2)nＮ(ＣＦ3)(ＣＨ3)、-(ＣＨ2)nＮＨ(ＣＨ2)nアリール、-( ＣＨ2)nＮＨ(ＣＨ2)nピリジル、-(ＣＨ2)nＣＯＮＨ((ＣＨ2)mアリール)、-(ＣＨ2 )nＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-(ＣＨ2)nＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-(ＣＨ2 )nＮＨＣＯ(ＣＨ2)nアリール、-(ＣＨ2)nＯＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-(Ｃ Ｈ2)nＯＣＯＮＨ(ＣＨ2)nアリール、-(ＣＨ2)nＮＨＣＯＯ(アルキル)、-(ＣＨ2)n ＮＨＣＯＯ(ベンジル)、-(ＣＨ2)nＮＨＳＯ2(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-(ＣＨ2)nＮ ＨＳＯ2(ＣＨ2)mアリール、-(ＣＨ2)nＣＮ、-(ＣＨ2)nＳＯ2(ＮＲ4Ｒ5)、-(ＣＨ2 )nＳＯ2(Ｃ1-Ｃ4アルキル)又は-(ＣＨ2)nＳＯ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)を表す。 Ｒ3は水素、(ＣＨ2)nアリール又はＣ1-Ｃ4アルキルを表す。 Ｒ4とＲ5は独立に水素、メチル、フェニル、ベンジルを表すか、若しくはそれ らが結合している窒素と一体となって飽和又は不飽和５又は６員環を形成する。 ｎは独立に１、２又は３を表す。］ の６〜９原子部分を形成する請求項５の方法。 ７．Ｚが-Ｏ-であり、ＲがＨであり、Ｒ2がＮＲ4Ｒ5であり、ｎが１であり、 Ｒ4とＲ5がメチルである請求項６の方法。 ８．さらに、請求項１のビス-インドリルマレイン酸化合物を加水分解して式 ： の無水物を形成させ、その無水物を式： のビス-インドリルマレイミドに変換することからなる、請求項１の方法。 ９．製造される化合物が式： ［Ｚは-Ｏ-、-ＮＲ3-、-ＣＯＮＨ-又は-ＮＨＣＯ-を表す。 Ｒは独立に水素、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、 ハロアルキル、ニトロ、ＮＲ4Ｒ5又は-ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)を表す。 Ｒ2は水素、-(ＣＨ2)nＣ1-Ｃ4アルコキシ、-(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、-(ＣＨ2)nＮ Ｈ（ＣＦ3)、-(ＣＨ2)nＮ(ＣＦ3)(ＣＨ3)、-(ＣＨ2)nＮＨ(ＣＨ2)nアリール、-( ＣＨ2)nＮＨ(ＣＨ2)nピリジル、-(ＣＨ2)nＣＯＮＨ((ＣＨ2)mアリール)、-(ＣＨ2 )nＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-(ＣＨ2)nＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-(ＣＨ2 )nＮＨＣＯ(ＣＨ2)nアリール、-(ＣＨ2)nＯＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-(Ｃ Ｈ2)nＯＣＯＮＨ(ＣＨ2)nアリール、-(ＣＨ2)nＮＨＣＯＯ(アルキル)、-(ＣＨ2)n ＮＨＣＯＯ(ベンジル)、-(ＣＨ2)nＮＨＳＯ2(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-(ＣＨ2)nＮ ＨＳＯ2(ＣＨ2)mアリール、-(ＣＨ2)nＣＮ、-(ＣＨ2)nＳＯ2(ＮＲ4Ｒ5)、-(ＣＨ2 )nＳＯ2(Ｃ1-Ｃ4アルキル)又は-(ＣＨ2)nＳＯ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)を表す。 Ｒ3は水素、(ＣＨ2)nアリール又はＣ1-Ｃ4アルキルを表す。 Ｒ4とＲ5は独立に水素、メチル、フェニル、ベンジルを表すか、若しくはそれ らが結合している窒素と一体となって飽和又は不飽和の５又は６員環を形成する 。 ｎは独立に１、２又は３を表す。］ の化合物である請求項８の方法。 10．Ｒが水素であり、Ｚが-Ｏ-であり、Ｒ2がＮＲ4Ｒ5であり、ｎが１であり 、Ｒ4とＲ5がメチルである請求項９の方法。 11．式： ［Ｚは-Ｏ-、-ＮＲ3-、-ＣＯＮＨ-又は-ＮＨＣＯ-を表す。 Ｒは独立に水素、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、 ハロアルキル、ニトロ、ＮＲ4Ｒ5又は-ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)を表す。 Ｒ1はＣ1-Ｃ4アルキルを表す。 Ｒ2は水素、-(ＣＨ2)nＣ1-Ｃ4アルコキシ、-(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、-(ＣＨ2)nＮ Ｈ(ＣＦ3)、-(ＣＨ2)nＮ(ＣＦ3)(ＣＨ3)、-(ＣＨ2)nＮＨ(ＣＨ2)nアリール、-( ＣＨ2)nＮＨ(ＣＨ2)nピリジル、-(ＣＨ2)nＣＯＮＨ((ＣＨ2)mアリール)、-(ＣＨ2 )nＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-(ＣＨ2)nＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-(ＣＨ2 )nＮＨＣＯ(ＣＨ2)nアリール、-(ＣＨ2)nＯＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-(Ｃ Ｈ2)nＯＣＯＮＨ(ＣＨ2)nアリール、-(ＣＨ2)nＮＨＣＯＯ(アルキル)、-(ＣＨ2)n ＮＨＣＯＯ(ベンジル)、-(ＣＨ2)nＮＨＳＯ2(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-(ＣＨ2)nＮ ＨＳＯ2(ＣＨ2)mアリール、-(ＣＨ2)nＣＮ、-(ＣＨ2)nＳＯ2(ＮＲ4Ｒ5)、-(ＣＨ2 )nＳＯ2(Ｃ1-Ｃ4アルキル)又は-(ＣＨ2)nＳＯ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)を表す。 Ｒ3は水素、(ＣＨ2)nアリール又はＣ1-Ｃ4アルキルを表す。 Ｒ4とＲ5は独立に水素、メチル、フェニル、ベンジルを表すか、若しくはそれ らが結合している窒素と一体となって飽和又は不飽和の５又は６員環を形成する 。 ｎは独立に１、２又は３を表す。］ の化合物。 12．Ｒが水素であり、Ｒ2が-(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ5、-(ＣＨ2)nＮＨ(ＣＦ3)又は-( ＣＨ2)nＮ(ＣＦ3)(ＣＨ3)であり、Ｒ4とＲ5が独立に水素又はメチルであり、ｎ が１又は２である請求項11の化合物。 13．Ｒ2が-(ＣＨ2)ＮＣＨ3ＣＨ3である請求項12の化合物。 14．ｎが１である請求項13の化合物。
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