JPH03115282A - 新規な４ｈ―キノリジン―４―オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は免疫グロブリンＢ（以下１ｇεという）抗体産
生抑制作用を有し、ｒｇＨに起因する疾患、例えばある
種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症等の治療剤とし
て有用な新規な４Ｈ−キノリジン−４−オン誘導体に関
するものである。

従来の技術 免疫グロブリン（以下１ｇという）は生体の免疫反応を
司るたん白としてよく知られている。近年、この免疫グ
ロブリンクラスの１つであるＩｇａが種々のアレルギー
性疾患、例えばある種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過
敏症等の原因物質であることが明らかになって以来、Ｉ
ｇＢ抗体産生を抑制する化合物は、それらの疾患の原因
療法的な治療剤として有用であるとしてその出現が嘱望
されている。

これまで、ＩｇＢ抗体産生を抑制する化合物としていく
つかの化合物が見出され、報告されている。

しかしながら、いずれも免疫前、免疫時あるいは免疫直
後に投与して、免疫応答誘導期でのＩｇＢ抗体産生に対
する抑制効果が認められているのみで、その後の長期に
わたる持続的なＩｇＢ抗体産生に対する抑制作用につい
ては確認されていない〔日本特許公開公報昭５４−１３
０５１６号、同町６２−７６号等〕。

本発明のような４Ｈ−キノリジン−４−オン誘導体とし
て、式 で表される化合物が既に知られている〔薬学雑誌８９巻
、２号、２０３〜２０８ページ（１９６９年）〕。

しかしながら、これらの化合物は単に合成上の興味から
合成されたもので、その薬理作用については全く開示さ
れていない。

また、式 で表される化合物が抗腫瘍活性を示すことが報告されて
いるが、他の作用、特にＩｇＢ抗体産生抑制作用につい
ては全く開示されていない（薬学雑誌９７巻、９号、１
０３９〜１０４５ページ、１９７７年）。

さらに、一般式 （式中のＲ１１はカルボキシ基、アミド化されたカルボ
キシ基、シアン基、チオカルバモイル基またはテトラゾ
リル基、Ｒ１７は水素またはアリール基、Ｒ１２は水素
、ヒドロキシ基、低級アルキル基または低級アルコキシ
基、Ｒ１３は水素、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、適当な置換
基を有していてもよいアリール基、アリールチオ基、ア
ロイル基、アル（低級）アルキル基、アレーンスルホニ
ル基、適当な置換基を有していてもよいアリールアミノ
基またはアリールオキシ基をそれぞれ意味し、Ｒ１２お
よびＲ１″はキノリジノン環のいかなる位置にも位置す
ることができ、かつ互いに結合して、ＣＨ，Ｃ）Ｉ、Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−を形成することができる）で表される化合物および
一般式 （式中の１１２１はカルボキシ基、テトラゾリルカルバ
モイル基またはアミン基を有するトリアゾリルカルバモ
イル基、Ｒ２２は水素または低級アルコキシ基、Ｒ２３
は水素、アロイル基、アリール基、カルボキシ基または
保護されたカルボキシ基、Ｒ２４は水素またはヒドロキ
シ基をそれぞれ意味し、ただし、（ｉ）Ｒ２３が水素の
場合、Ｒ２４はヒドロキシ基を、（ｉｉ）Ｒ”がアリー
ル基の場合、Ｒ２１はアミノ基を有するトリアゾリル基
を、（ｉｉｉ）　　Ｒ”がアロイル基の場合、Ｒ２２は
低級アルコキシ基を意味する）で表される化合物が、ラ
ットを用いた水浸拘束ストレス潰瘍実験および受身皮膚
アナフィラキシ−反応に対して抑制作用を有することが
報告されているが、ＩｇＢ抗体産生に対する抑制作用に
ついては全く開示されていない（日本特許公開公報昭６
０−２２２４８２号、同町６２−７７３８５号）。

発明が解決しようとする問題点 ＩｇＢはある種の条件下で抗原感作によりその産生が誘
導され、その産生はその後長期にわたり持続することが
マウスを用いた動物実験で確認されている〔イムノロジ
ー（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）　、’　２１巻、１１〜１
５ページ、１９７１年〕。

臨床上でも、気管支喘息などの疾患患者においては、特
異抗原に対するＴｇε抗体の持続的産生が認められる例
が多いことが報告されている。

従って、ＩｇＢに起因する疾患の治療に用いるＩｇＢ抗
体産生抑制剤は免疫応答誘導期でのＩｇＢ抗体産生のみ
ならず、その後の持続的なｒｇｌＥ抗体産生をも抑制す
るものでなければならない。

また、免疫グロブリンクラスの中にはＩｇＥのほかに各
種のグロブリンがあり、これらは生体防禦において重要
な働きをするものがほとんどである。

例えば、免疫グロブリンの中では最も大量に産生される
免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）などが感染防禦において重
要な働きをすることはよく知られている。

ＩｇＥ抗体がある種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏
症などのアレルギー性疾患の惹起抗体であることが明ら
かにされて以来、Ｉｇ８抗体産生抑制剤に関する研究が
多く行われているが、これまでＩｇＢ抗体産生を抑制す
ると報告されている化合物はすべて、免疫前、免疫時あ
るいは免疫直後に投与され、免疫応答誘導期でのＩｇＢ
抗体産生を抑制することが確認されているのみで、持続
性のＩｇＢ抗体産生に対する抑制作用は確認されていな
い。

また、ＩｇＢ抗体産生に対する抑制作用と他のＩｇ抗体
産生に対する抑制作用との選択性も低いものがほとんど
である。

本発明の目的は、従来の■ｇＥ抗体産生抑制剤とは異な
り、感染防禦等に重要なＩｇＧ抗体等の産生にはあまり
影響を与えず、しかも持続性のＩｇＢ抗体産生に対して
作用する選択的なＩｇＢ抗体産生抑制作用を有し、ｒｇ
Ｅに起因する種々の疾患治療剤として有用な新規な４Ｈ
−キノリジン−４−オン誘導体を提供することである。

問題点を解決するための手段 本発明者らは選択的ＩｇＢ抗体産生抑制作用を有し、Ｉ
ｇＢに起因する疾患治療剤として有用な化合物を見出す
べく鋭意研究を重ねた結果、ある種の４Ｈ−キノリジン
−４−オン誘導体において良好な結果が得られ、その目
的を達成できることを見出し、本発明を成すに至った。

すなわち、本発明は一般式 （式中のＲは炭素数１〜６のアルキル基である〉で表さ
れる４Ｈ−キノリジン−４−オン透導体を提供するもの
である。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は新規化合物で
あり、以下のような方法により製造することができる。

すなわち、一般式 （式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表される２−ピ
リジル酢酸エステル誘導体と、式で表される化合物とを
反応させ、 一般式 （式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表される２−メ
チルチオ−４Ｈ〜キノリジン−４−オン誘導体を得、こ
の化合物に、式 で表される化合物を反応させることにより製造すること
ができる。

本発明の！！！造方決方法発原料として用いられる一般
式（ＩＩ）の化合物は２−ピリジル酢酸と、一般式 ％式％（） （式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表されるアルコ
ール誘導体とを用い、常法に従い反応することによって
製造することができる〔コンペンジウム　オブ　オルガ
ニック　シンセティック　メソッド（Ｃｏｍｐｅｎｄｉ
ｕｍ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＭｅ
ｔｈｏｄｓ；　［：ｄ、　ｂｙ　Ｉ、Ｔ、　１ｌａｒｒ
’１ｓｏｎ　ａｎｄ　Ｓ、ＨａｒｒｉｓｏｎＷｉｌｅｙ
−１ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）第１
巻、２７２〜２７９ページ、１９７１年〕。

また、もう一方の出発原料として用いられる式（ＩＩＩ
）の化合物はシアン酢酸エチル、二硫化炭素ふよびジメ
チル硫酸を用い、文献記載の方法に従って製造すること
ができる〔ヘミッシエ　ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、　Ｂａｒ
、）　、９５巻、２８６１〜２８７０ページ、１９６２
年〕。

本発明の製造方法を好適に実施するには、一般式（Ｉ［
）の化合物とこれと等モルの式（ＩＩＩ）の化合物を不
活性溶媒中あるいは無溶媒で、１００〜１２０℃で２〜
１０時間反応させ、常法に従って処理して一般式（ＩＶ
）の化合物を得る。次いでこれに等モルまたは過剰モル
の一般式（Ｖ）の化合物を加え、不活性有機溶媒中ある
いは無溶媒で、室温から１４０℃で２〜４８時間反応さ
せ、常法に従って処理することにより一般式（１）の化
合物を得る。

本発明の一般式（１）の化合物はジニトロフェニル化し
たアスカリスたん白（ＤＮＰ−Ａｓ）に対してアトブチ
イブ　セカンダリ−イミューン　レスポンス（ａｄｏｐ
ｔｉｖｅ　５ｅｃｏｎｄａｒｙ　ｉｍｍｕｎｅ　ｒｅｓ
ｐｏｎｓｅ）を示しているＢＡＬＢ／ｃ系マウスの肺細
胞を用いた、試験管内（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）での１ｇ産
生量測定試験〔セルラーイムノロジー（Ｃｅｌｌｕｌａ
ｒ　Ｉ＋＋＋ｍｕｎｏｌｏｇｙ）　、５８巻、１８８〜
２０１　ページ、１９８１年〕にふいて顕著なｒｇＥ抗
体産生抑制作用を示す。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物を実際の治療に用いる場
合、適当な医薬品添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、滑
沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、安定化剤等を加えて常法に
従い種々の剤型、例えば散剤、錠剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、注射剤などを調製し、経口的あるいは非経口的
に投与する。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物の投与量は対象となる患
者の年令、性別、疾患の度合および治療条件などによっ
て決定される。１日投与量は、経口投与の場合、概ね０
．１〜５０　ｍｇ　／　ｋｇ　、非経口投与の場合、概
ね０．０１〜５ｍｇ／ｋｇである。

発明の効果 本発明の一般式（Ｉ）で表される４Ｈ−キノリジン−４
−オン誘導体はＤＮＰ−＾Ｓに対してａｄｏｐｔｉｖｅ
ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ｉｍｍｕｎｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ
を示しているＢＡＬＢ／ｃ系マウスの肺細胞を用いた１
ｇ産生量測定試験で、１０−６〜１０−’　ｇ／ｍｊ２
の濃度で約４０〜９０％程度のＩｇε抗体産生抑制作用
を示す。

実施例 本発明の内容を以下の参考例および実施例を用いてさら
に詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中の化
合物の融点はすべて未補正である。

参考例　１ ２−ピリジル酢酸エチル（１，４２ｇ）　、メチル２−
シアノ−３，３−ビスメチルチオアクリラート（１，７
５ｇ）の混合物を１２０℃で１０時間加熱した。反応液
にメタノール（８ｍｌ）を加え、析出結晶をろ取、メタ
ノールより再結晶して、３−シアノ−１−エトキシカル
ボニル−２−メチルチオ−４日−キノリジン−４−オン
（１，１９ｇ）を淡黄色結晶として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　１．４４（ｔ、　３Ｈ）、　２．７６（ｓ、　３
）１）、　４．４８（ｑ。

２）１）、　７．３０（ｍ、　ＬＨ）、　７．８０（ｍ
、　２Ｎ）、　９．２７（ｄ、　ＩＨ） 参考例　２ ２．５−ビス（ヒドロキシメチル）ピラジン２．５−ジ
メチルピラジン（２０，０ｇ）　、Ｎ−クロロスクシン
イミド（５４，３ｇＬ　　２．２”−アゾビス（イソブ
チロニトリル）　（１，４０ｇ）の９＝１四塩化炭素−
クロロホルム（１８５ｍｇ）溶液に加熱還流撹拌下、さ
らに２．２°−アゾビス（インブチロニトリル）　（１
，４０ｇ）を加えた。同温度で１．５時間撹拌した後、
０℃で１時間放置し、さらに４コ１ヘキサン−ジエチル
エーテル（１００ｍｌ）を加え、同温度で１時間放置し
た。析出した沈澱物をろ別し、４：１ヘキサン−ジエチ
ルエーテル（５０ｒｎｌＸ３）により洗浄し、ろ液と洗
液を合わせて減圧下に濃縮して淡黄色シロップ（３７，
５ｇ＞を得た。これに炭酸水素ナトリウム（３１，０ｇ
）の水（３７０ｍ１２）溶液を加え、加熱還流下で２時
間撹拌した。放冷後反応混合物を減圧下に濃縮し、残留
物をシリカゲルフラッシコ力ラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝５／１）により
精製し、白色結晶の２−ヒドロキシメチル−５−メチル
ピラジン１．１３　ｇ（４，９％）および淡黄色結晶の
２．５−ビス（ヒドロキシメチル）ピラジン（１２７ｍ
ｇ、　０．５％）を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：　２Ｊ５（ｂｓ、　２Ｈ）、　４．８７（ｓ、　４
）１）、　８．６０（ｓ。

２）１） 参考例　３ ２−アセトキシメチル−５−ヒドロキシメチルピラジン ２．５−ビス（ヒドロキシメチル）ピラジン（３，８１
ｇ）、トリエチルアミ７　＜３．８０ｔｎ！！、）　の
塩化メチレン（２７，２ｍｊ　）溶液に０℃撹拌下、無
水酢酸（２，５７ｍｇ　）を加え、室温で２時間撹拌し
た。反応終了後、反応系を直接濃縮し、得られた茶褐色
シロップをシリカゲルフラッシコ力ラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル＝１
：１）により精製し、白色結晶の２，５−ビス（アセト
キシメチル）ピラジン（２，４７ｇ。

４０．４％）および淡黄色シロップの２−アセトキシメ
チル−５−ヒドロキシメチルピラジン（２，１３ｇ＋　
３９．７％）を得た。

’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：　２．１ｇ（ｓ、　３Ｈ）、　３．０５（ｂｓ、　
ＩＨ）、　４．８６（ｓ。

２Ｈ）、　５．２７（ｓ、　２Ｈ）、　８．５９（ｓ、
　ＬＨ）。

［６３（ｓ、　１Ｎ） 参考例　４ ２−アミノメチル−５−ヒドロキシメチルピラジン２−
アセトキシメチル−５−ヒドロキシメチルピラジン（７
，３０ｇ）のクロロホルム（７，３０ｔｎｅ）溶液に氷
冷撹拌下、塩化チオニル（７，３０ｍｊりを加え、室温
で１５分間撹拌した。反応終了後、反応系を直接濃縮し
、得られた残渣を冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水（
１００ｍｊ２）中に性別し、クロロホルムにより抽出（
５０ｍ１ｘ３）Ｌ、合わせた有機層を飽和食塩水により
洗浄（３０ｍｊり　、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮し
、赤褐色シロップの２−アセトキシメチル−５−クロロ
メチルピラジン（８，６６ｇ、　１００％ｕｐ）を得た
。これにアジ化ナトリウム（９，６７ｇ）の２：１アセ
トニトリル−水（１３５ｍＡ）溶液を加熱還流下で２時
間撹拌した。反応終了後、反応系を直接濃縮し、その容
積が１７３程度となった時点で水（５０ｍｌ）により希
釈し、クロロホルムより抽出（５０−Ｘ３）し、合わせ
た有機層を飽和食塩水により洗浄（３０ｒｎｌ）、無水
硫酸ナトリウムで乾燥濃縮し、赤褐色シロップの５−ア
セトキシメチル−２−アジドメチルピラジンを得た。こ
の５−アセトキシメチル−２−アジドメチルピラジンと
１０％Ｐｄ−Ｃ（２９１ｍｇ＞のエタノール（３０，０
ｍｇ　）溶液を室温で３気圧水素雰囲気下で１時間撹拌
した。反応終了後、触媒をろ別し、ケーキをエタノール
により洗浄（１０ｍ１２Ｘ３）、合わせたろ液、洗液を
濃縮し、赤橙色シロップの２−アミノメチル−５−ヒド
ロキシメチルピラジン（２，０８ｇ、　１００％ｕｐ）
を得た。これに対してクロロホルム−ジエチルエーテル
による再結晶を行い、橙色結晶の２−アミノメチル−５
−ヒドロキシメチルピラジン（１，１０ｇ、　７３．２
％）を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（０２０） δ：　３．９５（ｓ、　２）１）、　４．７７（ｓ、　
２１（）、　８．５７（ｓ。

１）１）、　８．６１（ｓ、　ＩＨ） 実施例　１ ３−シアノ−１−エトキシカルボニル−２−メチルチオ
−４Ｈ−キノリジン−４−オン（１６８ｍｇ）と２−ア
ミノメチル−５−ヒドロキシメチルピラジン（９７，１
ｍｇ　）のアセトニトリル（１，１０ｍ４り溶液を８０
℃で３時間撹拌した。反応終了後、析出結晶をアセトニ
トリルを用い熱時再結晶し、赤橙色結晶の３−シアノ−
１＝エトキシカルボニル−２−（３−ヒドロキシメチル
ピラジニル）メチルアミノ−４Ｈ−キノリジン−４−オ
ン（７９，９ｍｇ、　３６．２％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　１．４６（ｔ、　３Ｈ）、　３．５０（ｂｒ、　
　ＬＨ）、　４．４８（ｑ。

２Ｈ）、　　　４．８９（ｓ、　　　２’Ｈ）、　　　
５．３Ｈｄ、　　　２Ｈ）、　　　６．９７（ｔ、　１
Ｂ）、　７．５７（ｄｔ、　　１）１）、　８．３０（
ｄ、　Ｉｆｔ）。

８．６６（ｓ、　１Ｎ）、　８．６８（ｓ、　　１）１
）、　９．１０（ｄ。

ＩＨ）、　９．６１（ｂｒ、　１）１）ＩＲ（ＫＢｒ）
：　　３４００．３３００．２２０５．　１７００．　
１６４５゜１６２５　ｃｍ−’ 元素分析値’　　（Ｃ＋ｓＨ＋Ｊｓ０４として）０％　
　　Ｈ％　　　Ｎ％ 計算値　　６０．１５　　　４．５２　　１８．４６実
測値　　５９．８３　　　４．６２　　１８Ｊ６抗体産
生抑制率 濃　　　度　　　　　　　　　ｒｇＢ　　　　　　　　
　　１ｇＧ１０眉／−４５％　　　　　１６％

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲは炭素数１〜６のアルキル基である）で表さ
   れる４Ｈ−キノリジン−４−オン誘導体および薬理学的
   に許容される塩。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される特許請求の範囲第１項記載の４Ｈ−キノリジ
   ン−４−オン誘導体。