JPH0670041B2 - ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は免疫グロブリンＥ（以下IgEという）抗体産生
抑制作用を有し、IgEに起因する疾患、例えばある種の
気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症等の治療剤として有
用な新規な4H−キノリジン−４−オン誘導体に関するも
のである。

従来の技術 免疫グロブリン（以下Igという）は生体の免疫反応を司
るたん白としてよく知られている。近年、この免疫グロ
ブリンクラスの１つであるIgEが種々の疾患、例えばあ
る種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症等の原因物質
であることが明らかになって以来、IgE抗体産生を抑制
する化合物は、それらの疾患の原因療法的な治療剤とし
て有用であるとしてその出現が嘱望されている。

これまで、IgE抗体産生を抑制する化合物としていくつ
かの化合物が見出され、報告されている。しかしなが
ら、いずれも免疫前、免疫時あるいは免疫直後に投与し
て、免疫応答誘導期でのIgE抗体産生に対する抑制効果
が認められているのみで、その後の長期にわたる持続的
なIgE抗体産生に対する作用については確認されていな
い〔日本特許公開公報昭54-130516号、同昭62-76号
等〕。

本発明のような4H−キノリジン−４−オン誘導体とし
て、一般式 （式中のＲはメチル基またはエチル基である）で表され
る化合物が既に知られている（薬学雑誌、89巻、２号、
203〜208ページ、1969年）。しかしながら、これらの化
合物は単に合成上の興味から合成されたもので、その薬
理作用については全く開示されていない。

また、式 で表される化合物が抗腫瘍活性を示すことが報告されて
いるが、他の作用、特にIgE抗体産生抑制作用について
は全く開示されていない（薬学雑誌97巻、９号、1039〜
1045ページ、1977年）。

さらに、一般式 （式中のR¹¹はカルボキシ基、アミド化されたカルボキ
シ基、シアノ基、チオカルバモイル基またはテトラゾリ
ル基、R¹⁷は水素またはアリール基、R¹²は水素、ヒドロ
キシ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基、R¹³
は水素、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルケニルオキシ基、適当な置換基を有して
いてもよいアリール基、アリールチオ基、アロイル基、
アル（低級）アルキル基、アレーンスルオニル基、適当
な置換基を有していてもよいアリールアミノ基またはア
リールオキシ基をそれぞれ意味し、R¹²およびR¹³はキノ
リジノン環のいかなる位置にも位置することができ、か
つ互いに結合して、-CH₂CH₂CH₂-、−CH＝CH−または−C
H＝CH−CH＝CH−を形成することができる）で表される
化合物が、ラットを用いた水浸拘束ストレス潰瘍実験お
よび受身皮膚アナフィラキシー反応に対してそれぞれ抑
制作用を有することが報告されているが、IgE抗体産生
に対する作用については全く開示されていない（日本特
許公開公報昭60-222482号）。

発明が解決しようとする問題点 IgEはある種の条件下で抗原感作によりその産生が誘導
され、その産生はその後長期にわたり持続することが動
物実験で確認されている〔イムノロジー(Immunology)、
21巻、11〜15ページ、1971年〕。

臨床上でも、気管支喘息などの疾患患者においては、特
異抗原に対するIgE抗体の持続的産生が認められる例が
多いことが報告されている。

従って、IgEに起因する疾患の治療に用いるIgE抗体産生
抑制剤は免疫応答誘導期でのIgE抗体産生のみならず、
その後の持続的なIgE抗体産生を抑制するものでなけれ
ばならない。

また、免疫グロブリンクラスの中にはIgEのほかに各種
のグロブリンがあり、これらは生体防禦において重要な
働きをするものがほとんどである。例えば、免疫グロブ
リンの中では最も大量に産生される免疫グロブリンＧ(I
gG)などが感染防禦において重要な働きをすることはよ
く知られている。

IgE抗体産生を抑制する場合、このような他の免疫グロ
ブリンの抗体産生に対しては影響を与えないこともまた
必要である。

IgE抗体がある種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症
などの惹起抗体であることが明らかにされて以来、IgE
抗体産生抑制剤に関する研究が多く行われているが、こ
れまでIgE抗体産生を抑制すると報告されている化合物
はすべて、免疫前、免疫時あるいは免疫直後に投与さ
れ、免疫応答誘導期でのIgE抗体産生を抑制することが
確認されているのみで、持続性のIgE抗体産生に対する
作用は確認されていない。また、IgE抗体産生に対する
作用と他のIg抗体産生に対する作用との選択性も低いも
のがほとんどである。

本発明の目的は、従来のIgE抗体産生抑制剤とは異な
り、感染防禦等に重要なIgG抗体等の産生にはあまり影
響を与えず、しかも持続性のIgE抗体産生に対して作用
する選択的なIgE抗体産生抑制作用を有し、IgEに起因す
る種々の疾患治療剤として有用な新規な4H−キノリジン
−４−オン誘導体を提供することである。

問題点を解決するための手段 本発明者らは選択的IgE抗体産生抑制作用を有し、IgEに
起因する疾患治療剤として有用な化合物を見出すべく鋭
意研究を重ねた結果、ある種の4H−キノリジン−４−オ
ン誘導体において良好な結果が得られ、その目的を達成
できることを見出し、本発明を成すに至った。

すなわち、本発明は一般式 （式中の は置換基を有することもある脂環状アミノ基であり、R¹
は低級アルキル基またはアラルキル基であり、R²は水素
原子または低級アルキル基である）で表される4H−キノ
リジン−４−オン誘導体を提供するものである。

本発明において、低級アルキル基とは炭素数１〜６の直
鎖状または枝分かれ状のアルキル基を、低級アシルオキ
シ基とは炭素数２〜６のアシルオキシ基をそれぞれ意味
する。

また、アリール基とは環上に適当な置換基を有すること
もある芳香族炭化水素基、例えばフェニル基、ナルチル
基などを意味し、アラルキル基とは少なくとも１個のア
リール基を有する低級アルキル基を意味する。

さらに、脂環状アミノ基とは単環または多環式の脂環状
アミノ基、例えばピペリジノ基、ピペラジニル基、1,2,
3,4-テトラヒドロ‐2-イソキノリル基、1,2,3,4-テトラ
ヒドロ‐1-キノリル基、パーヒドロ‐1-インドリル基、
パーヒドロ‐1-キノリル基などを意味する。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は新規化合物で
あり、以下のような方法により製造することができる。
すなわち、一般式 （式中の は前記と同じ意味をもつ）で表される2-ピリジルアセト
アミド誘導体と、一般式 （式中のR¹は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物
とを反応させることにより製造することができる。

本発明の製造方法で出発原料として用いられる一般式
（II）の化合物は一部新規化合物が含まれるが、２−ピ
リジル酢酸と、一般式 （式中の は前記と同じ意味をもつ）で表されるアミン誘導体とを
用い、常法に従い反応することによって製造することが
できる〔ペプタイド(Peptides; Ed. by E. Scoffone, N
orth-Holland Pub. Co., Amsterdam)、17ページ、1969
年〕。

また、もう一方の出発原料として用いられる一般式（II
I）の化合物はシアノ酢酸メチル、二硫化炭素および一
般式 R¹−Ｘ (V) （式中のR¹は前記と同じ意味をもち、Ｘは酸残基であ
る）で表される化合物を用い、文献記載の方法あるいは
その類似方法に従って製造することができる〔ヘミッシ
ェ ベリヒテ(Chem. Ber.)95巻、2861〜2870ページ、19
62年〕。

本発明の製造方法は既に知られた方法であり、文献記載
の方法に従い容易に行うことができる（薬学雑誌、89
巻、２号、203〜208ページ、1969年）。

本発明の製造方法を好適に実施するには、一般式（II）
の化合物とこれと等モルの一般式（III）の化合物を不
活性有機溶媒中あるは無溶媒で、100〜120℃で２〜10時
間加熱し、常法に従い処理、精製して目的物を得る。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物はジニトロフェニル化し
たアスカリスたん白(DNP-As)に対してアドプティブ セ
カンダリー レスポンス(adoptive secondary respons
e)を示しているBALB/c系マウスの脾細胞を用いた、試験
管内(in vitro)でのIg産生量測定試験〔セルラー イム
ノロジー (Cellular Immunology)、58巻、188〜201ペ
ージ、1981年〕において顕著なIgE抗体産生抑制作用を
示す。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物を実施の治療に用いる場
合、適当な医薬品添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、滑
沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、安定化剤等を加えて常法に
従い種々の剤型、例えば散剤、錠剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、注射剤などを調製し、経口的あるいは非経口的
に投与する。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物の投与量または治療有効
量は対象となる患者の年令、性別、疾患の度合および治
療条件などによって変化するが、人または動物の治療に
用いる場合の１日投与量は、経口投与の場合、概ね0.1
〜10mg/kg、非経口投与の場合、概ね0.02〜5mg/kgであ
る。

発明の効果 本発明の一般式（Ｉ）で表される4H−キノリジン−４−
オン誘導体はDNP−Asに対してadoptive secondary resp
onseを示しているBALB/c系マウスの脾細胞を用いたIg産
生量測定試験で、10^-8〜10^-5g/mlの濃度で約40〜80％程
度のIgE抗体産生抑制作用を示す。

実施例 本発明の内容を以下の参考例および実施例を用いてさら
に詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中の化
合物の融点はすべて未補正である。

参考例１ ４−フェニル−１−（２−ピリジルアセチル）ピペリジ
ン ２−ピリジル酢酸塩酸塩（400mg）、４−フェニルピペ
リジン（370mg）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（311mg）の乾燥ピリジン溶液（5ml）に1,3−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（617mg）を加え、室温14時間
攪拌する。析出結晶をろ去し、減圧下に溶媒を留去し、
残渣に１規定塩酸（20ml）を加えて溶かす。この塩酸水
溶液をジエチルエーテル（25ml）で２回洗浄した後、２
規定カセイソーダ水溶液を加えてpH11となし、析出した
油状物を塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧下に溶媒を留去し、４−フェニル−１−（２−
ピリジルアセチル）ピペリジン（590mg）を油状物とし
て得る。

NMR(CDCl₃) δ:1.50〜1.95(m,4H),2.58〜2.80(m,2H),3.11(m,1H),
3.98(s.2H),4.23(m,1H),4.79(m,1H),7.10〜7.37(m,6H),
7.39(d,1H),7.66(dt,1H),8.53(d,1H) 参考例２ 参考例１と同様にして下記化合物を得る。

（１）１−（２−ピリジルアセチル）ピペリジン NMR(CDCl₃) δ:1.35〜1.65(m,6H),3.48〜3.60(m,4H),3.93(s,2H),
7.16(dd,1H),7.36(d,1H),7.64(dt,1H),8.52(d,1H) （２）４−アセトキシ −４−フェニル−１−（２−ピ
リジルアセチル）ピペリジン NMR(CDCl₃) δ:1.86(m,1H),1.90(s,3H),2.06(m,1H),2.27〜2.32
(m,2H),3.16(m,1H),3.33(m,1H),3.82(dt,1H),3.92(s,2
H),4.20(dt,1H),7.17(dd,1H),7.23〜7.40(m,6H),7.64(d
t,1H),8.51(d,1H) （３）４−ベンジル−１−（２−ピリジルアセチル）ピ
ペリジン NMR(CDCl₃) δ:0.88〜1.26(m,2H),1.57〜1.80(m,3H),2.50(d,2H),
2.51(m,1H),2.92(dt,1H),3.93(s,2H),4.06(m,1H),4.61
(m,1H),7.08〜7.36(m,7H),7.64(dt,1H),8.53(d,1H) （４）１−（３−メチル −２−ピリジルアセチル）−
４−フェニルピペリジン NMR(CDCl₃) δ:1.47〜1.95(m,4H),2.37(s,3H),2.71(m,2H),3.14(d
t,1H),3.98(s,2H),4.23(m,1H),4.81(m,1H),7.09(dd,1
H),7.16〜7.35(m,6H),7.47(d,1H),8.38(d,1H) （５）１−（２−ピリジルアセチル）パーヒドロインド
ール NMR(CDCl₃) δ:1.05〜2.40(m,11H),3.45〜4.12(m,3H),3.82 and
3.90(s,2H),7.17(dd,1H),7.37 and 7.42(d,1H),7.64(t,
1H),8.51(d,1H) （６）１−（２−ピリジルアセチル）パーヒドロキノリ
ン NMR(CDCl₃) δ:1.05〜1.85(m,13H),2.61 and 2.98(dt,1H),3.84 a
nd 4.02(m,1H),3.92 and 3.96(s and d,2H),4.50 and
4.66(m,1H),7.16(dt,1H),7.36(t,1H),7.64(dt,1H),8.52
(m,1H) （７）２−（２−ピリジルアセチル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン NMR(CDCl₃) δ:2.75 and 2.86(t,2H),3.84(m,2H),4.01(s,2H),4.8
7(m,2H),7.03〜7.22(m,5H),7.36(t,1H),7.62(q,1H),8.5
3(t,1H) （８）１−（２−ピリジルアセチル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン NMR(CDCl₃) δ:1.94(m,2H),2.70(m,2H),3.87(m,2H),4.08(s,2H),
7.05〜7.35(m,6H),7.62(t,1H),8.53(d,1H) （９）１−ピペロニル−４−（２−ピリジルアセチル）
ピペラジン NMR(CDCl₃) δ:2.28(t,2H),2.37(t,2H),3.38(s,2H),3.57(t,2H),
3.65(t,2H),3.93(s,2H),5.95(s,2H),6.73(m,2H),6.83
(s,1H),7.18(dd,1H),7.34(d,1H),7.65(dt,1H),8.51(d,1
H) （10）１−ベンジル−４−（２−ピリジルアセチル）ピ
ペラジン NMR(CDCl₃) δ:2.31(t,2H),2.40(t,2H),3.48(s,2H),3.59(t,2H),
3.66(t,2H),3.93(s,2H),7.17(dt,1H),7.22〜7.37(m,6
H),7.64(dt,1H),8.52(d,1H) （11）１−フェニル−４−（２−ピリジルアセチル）ピ
ペラジン NMR(CDCl₃) δ:3.04(t,2H),3.12(t,2H),3.79(m,4H),3.98(s,2H),
6.85〜6.95(m,3H),7.16〜7.40(m,4H),7.66(dt,1H),8.53
(d,1H) 参考例３ メチル２−シアノ−3,3−ジメチルチオアクリラート シアノ酢酸メチル9.0mlにナトリウムメトキシド（Na 4.
20 gと53mlの無水メタノールより合成）と二硫化炭素
（5.3ml）を温度を18℃以下に保ちながら徐々に滴下す
る。滴下終了後、氷冷下30分攪拌し、さらにジメチル硫
酸（16.5ml）を30分間かけて加え、室温で１時間攪拌す
る。反応液に水125mlを加え析出した結晶をろ取、メタ
ノールから再結晶することによりメチル２−シアノ−3,
3−ジメチルチオアクリラート（13.0g）を得る。

融点： 85〜86℃ NMR(CDCl₃) δ:2.61(s,3H),2.78(s,3H),3.84(s,3H) 実施例１ ３−シアノ−２−メチルチオ−１−（４−フェニルピペ
リジノカルボニル）−4H−キノリジン−４−オン ４−フェニル−１−（２−ピリジルアセチル）ピペリジ
ン（590mg）とメチル２−シアノ−3,3−ジメチルチオア
クリラート（400mg）の混合物を120℃で10時間加熱す
る。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、塩化メチレン−ジエチルエーテル−メタノール
（1:1:0.1）で溶出することにより３−シアノ−２−メ
チルチオ−１−（４−フェニルピペリジノカルボニル）
−4H−キノリジン−４−オン（250mg）を淡黄色結晶と
して得る。

IR（KBr）： 2205,1665,1620cm^-1 元素分析値： （C₂₃H₂₁N₃O₂Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 68.46 5.25 10.41 実測値 68.43 5.22 10.08 このものは２種の異性体混合物であり、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−ジエ
チルエーテル−メタノール＝1:1:0.1）で異性体１およ
び２を分離する。

異性体１ 融点： 187.5〜190℃ NMR(CDCl₃) δ:1.40(m,1H),1.77(m,1H),1.87(m,1H),2.14(m,1
H),2.78(s,3H),2.83(dt,1H),3.00(dt,1H),3.30(dt,1H),
3.58(dt,1H),5.02(dt,1H),7.15〜7.35(m,6H),7.67(d,1
H),7.78(dt,1H),9.26(d,1H) 異性体２ 融点： 196.5〜198℃ NMR(CDCl₃) δ:1.80〜2.10(m,4H),2.78(dt,1H),2.83(s,3H),2.9
7(dt,1H),3.15(dt,1H),3.62(dt,1H),5.06(dt,1H),7.20
〜7.35(m,6H),7.51(d,1H),7.74(dt,1H),9.26(d,1H) 実施例２ 実施例１と同様にして下記化合物を得る。

（１）３−シアノ−２−メチルチオ−１−ピペリジノカ
ルボニル−4H−キノリジン−４−オン 融点： 199〜200℃ IR（KBr）： 2210,1660,1615 cm^-1 NMR(DMSO-d₆) δ:1.35〜1.80(m,6H),2.77(s,3H),3.27〜3.56(m,2
H),3.69(m,1H),3.95(m,1H),7.67(t,1H),7.69(d,1H),8.1
5(dt,1H),9.29(d,1H) 元素分析値： （C₁₇H₁₇N₃O₂Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 62.36 5.23 12.83 実測値 62.33 5.25 12.58 （２）１−（４−アセトキシ−４−フェニルピペリジノ
カルボニル）−３−シアノ −２−メチルチオ−4H−キ
ノリジン−４−オン 融点： 99〜103℃ IR（KBr）： 2210,1700,1670,1625 cm^-1 NMR(CDCl₃) δ:1.77(m,1H),1.97(s,3H),2.21(m,1H),2.48(m,1
H),2.64(m,1H),2.79(s,3H),3.28〜3.58(m,3H),4.39(m,1
H),7.21〜7.44(m,6H),7.47(d,1H),7.67(dt,1H),9.22(d,
1H) 元素分析値： （C₂₅H₂₃N₃O₄Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 65.06 5.02 9.10 実測値 65.21 5.26 9.31 （３）３−シアノ−９−メチル−２−メチルチオ−１−
（４−フェニルピペリジノカルボニル）−4H−キノリジ
ン−４−オン IR（KBr）： 2210,1675,1625 cm^-1 元素分析値： （C₂₄H₂₃N₃O₂Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 69.04 5.55 10.06 実測値 69.37 5.70 9.74 このものは２種の異性体混合物であり、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−ジエ
チルエーテル−メタノール＝1:1:0.1）で異性体１およ
び２を分離する。

異性体１ 融点： 227〜229℃ NMR(DMSO-d₆) δ:1.56〜2.12(m,4H),2.61(s,3H),2.78(s,3H),2.87
〜3.35(m,3H),3.89(m,1H),4.85(m,1H),7.30〜7.48(m,5
H),7.66(t,1H),8.08(d,1H),9.37(d,1H) 異性体２ 融点： 183〜186℃ NMR(DMSO-d₆) δ:1.73〜2.08(m,4H),2.57(s,3H),2.82(s,3H),2.87
〜3.20(m,3H),3.73(m,1H),4.86(m,1H),7.29〜7.47(m,5
H),7.63(t,1H),8.08(d,1H),9.36(d,1H) （４）１−（４−ベンジルピペリジノカルボニル）−３
−シアノ−２−メチルチオ−4H−キノリジン−４−オン IR（KBr）： 2210,1665,1625 cm^-1 元素分析値： （C₂₄H₂₃N₃O₂Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 69.04 5.55 10.06 実測値 69.71 5.40 9.65 このものは２種の異性体混合物であり、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−ジエ
チルエーテル−メタノール＝1:1:0.1）で異性体１およ
び２を分離する。

異性体１ 融点： 106〜109℃ NMR(CDCl₃) δ:0.97(m,1H),1.28(m,1H),1.65(m,1H),1.73〜1.94
(m,2H),2.57(d,2H),2.64(s,3H),2.83(dt,1H),3.10(dt,1
H),3.43(m,1H),4.84(m,1H),7.08〜7.30(m,6H),7.57(d,1
H),7.72(dt,1H),9.23(d,1H) 異性体２ 融点： 147〜150℃ NMR(CDCl₃) δ:1.10〜1.94(m,5H),2.62(d,2H),2.79(s,3H),2.75
〜3.00(m,2H),3.45(m,1H),4.86(m,1H),7.08〜7.34(m,6
H),7.43(d,1H),7.70(dt,1H),9.24(d,1H) （５）２−ベンジルチロ−３−シアノ−１−（４−フェ
ニルピペリジノカルボニル）−4H−キノリジン−４−オ
ン IR（KBr）： 2210,1670,1625 cm^-1 元素分析値： （C₂₉H₂₅N₃O₂Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 72.63 5.25 8.76 実測値 72.58 5.11 8.95 このものは２種の異性体混合物であり、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−ジエ
チルエーテル−メタノール＝1:1:0.1）で異性体１およ
び２を分離する。

異性体１ 融点： 190〜192℃ NMR(CDCl₃) δ:1.27(m,1H),1.56(m,1H),1.80(m,1H),1.93(m,1
H),2.70〜2.95(m,3H),3.48(m,1H),4.40(d,1H),4.47(d,1
H),4.78(m,1H),7.18〜7.38(m,10H),7.60(dt,1H),7.79
(d,1H),8.10(dt,1H),9.20(d,1H) 異性体２ 融点： 108〜110℃ NMR(CDCl₃) δ:1.60〜2.00(m,4H),2.81(m,1H),2.95〜3.15(m,2
H),3.60(m,1H),4.46(d,1H),4.54(d,1H),4.78(m,1H),7.1
3〜7.40(m,10H),7.55〜7.65(m,2H),8.06(dt,1H),9.19
(d,1H) （６）１−（４−ベンジルピペリジノカルボニル）−２
−ベンジルチオ−３−シアノ−4H−キノリジン−４−オ
ン IR(KBr)： 2210,1670,1620 cm^-1 元素分析値： （C₃₀H₂₇N₃O₂Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 73.00 5.51 8.51 実測値 72.92 5.32 7.94 このものは２種の異性体混合物であり、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−ジエ
チルエーテル−メタノール＝1:1:0.1）で異性体１およ
び２を分離する。

異性体１ 融点： 138〜140℃ NMR(DMSO-d₆) δ:0.85(m,1H),1.20〜1.75(m,5H),2.73(t,2H),3.33
(m,2H),4.37(d,1H),4.41(d,1H),4.60(m,1H),7.12〜7.37
(m,10H),7.53〜7.67(m,2H),8.06(dt,1H),9.19(d,1H) 異性体２ 融点： 109〜111℃ NMR(DMSO-d₆) δ:1.10〜1.80(m,5H),2.72(m,1H),2.88(m,2H),3.20
〜3.47(m,2H),4.46(d,2H),4.56(m,1H),7.13〜7.40(m,10
H),7.52〜7.66(m,2H),8.01(dt,1H),9.16(d,1H) （７）３−シアノ−２−メチルチオ−１−（パーヒドロ
インドール−１−イルカルボニル）−4H−キノリジン−
４−オン IR(KBr)： 2205,1665,1620 cm^-1 元素分析値： （C₂₀H₂₁N₃O₂Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 65.37 5.76 11.43 実測値 65.25 5.71 11.24 このものは２種の異性体混合物であり、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−ジエ
チルエーテル−メタノール＝1:1:0.1）で異性体１およ
び２を分離する。

異性体１ 融点： 156〜158℃ NMR(CDCl₃) δ:1.18〜2.48(m,11H),2.78(s,3H),3.10(t,1H),3.3
7(m,1H),4.34(m,1H),7.26(t,1H),7.54(d,1H),7.73(dt,1
H),9.23(d,1H) 異性体２ 融点： 144〜146℃ NMR(CDCl₃) δ:0.90〜2.18(m,10H),2.47(m,1H),2.76(s,3H),3.4
4(m,1H),3.78(m,2H),7.26(t,1H),7.62(d,1H),7.70(dt,1
H),9.22(d,1H) （８）３−シアノ−２−メチルチオ−１−（パーヒドロ
キノリン−１−イルカルボニル）−4H−キノリジン−４
−オン IR(KBr)： 2210,1670,1620 cm^-1 元素分析値： （C₂₁H₂₃N₃O₂Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 66.12 6.08 11.01 実測値 66.07 6.13 10.56 （９）３−シアノ−２−メチルチオ−１−（1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル）−4H
−キノリジン−４−オン 融点： 209℃ IR(KBr)： 2200,1670,1625 cm^-1 NMR(CDCl₃) δ:2.63 and 2.78(s,3H),2.70〜3.16(m,2H),2.57 a
nd 4.12(m and t,2H),4.37,4.55,4.88 and 5.19(d,2H),
6.88〜7.33(m,5H),7.54(m,1H),7.70(m,1H),9.25(d,1H) 元素分析値： （C₂₁H₁₇N₃O₂Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 67.18 4.56 11.19 実測値 67.34 4.50 11.00 （10）３−シアノ−２−メチルチオ−１−（1,2,3,4−
テトラヒドロキノリン−１−イルカルボニル）−4H−キ
ノリジン−４−オン 融点： 214〜215.5℃ IR(KBr)： 2210,1670,1630 cm^-1 NMR(CDCl₃) δ:1.85〜2.49(m,2H),2.25 and 2.82(s,3H),2.87
(m,2H),3.60 and 4.61(m,2H),6.24〜8.26(m,7H),9.30
(d,1H) 元素分析値： （C₂₁H₁₇N₃O₂Sとして） C％ Ｈ％ N％ 計算値 67.18 4.56 11.19 実測値 66.84 4.45 10.56 （11）３−シアノ−２−メチルチオ−１−（４−ピペロ
ニル−１−ピペラジニルカルボニル）−4H−キノリジン
−４−オン 融点： 198〜200℃ IR(KBr)： 2205,1670,1625 cm^-1 NMR(CDCl₃) δ:2.14(m,1H),2.52(m,2H),2.66(m,1H),2.77(s,3
H),3.25(m,1H),3.36(m,1H),3.45(s,2H),3.83(m,1H),3.9
7(m,1H),5.95(s,2H),6.74(t,2H),6.84(s,1H),7.28(dd,1
H),7.53(d,1H),7.74(dt,1H),9.23(d,1H) 元素分析値： （C₂₄H₂₂N₄O₄Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 62.32 4.79 12.11 実測値 62.11 4.62 11.82 （12）１−（４−ベンジル−１−ピペラジニルカルボニ
ル）−３−シアノ−２−メチルチオ−4H−キノリジン−
４−オン 融点： 149〜151℃ IR(KBr)： 2220,1680,1625 cm^-1 NMR(CDCl₃) δ:2.26(m,1H),2.54(m,2H),2.69(m,1H),2.78(s,3
H),3.26(m,1H),3.37(m,1H),3.56(s,2H),3.85(m,1H),3.9
7(m,1H),7.24〜7.37(m,6H),7.54(d,1H),7.73(dt,1H),9.
24(d,1H) 元素分析値： （C₂₃H₂₂N₄O₂Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 66.01 5.30 13.39 実測値 65.98 5.03 13.25 （13）３−シアノ−２−メチルチオ−１−（４−フェニ
ル−１−ピペラジニルカルボニル）−4H−キノリジン−
４−オン 融点： 255〜256℃ IR(KBr)： 2200,1670,1625 cm^-1 NMR(CDCl₃) δ:2.79(s,3H),3.00(m,1H),3.21〜3.57(m,5H),4.02
(m,1H),4.12(m,1H),6.90〜6.99(m,3H),7.26〜7.34(m,3
H),7.56(d,1H),7.75(dt,1H),9.25(d,1H) 元素分析値： （C₂₂H₂₀N₄O₂Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 65.33 4.98 13.85 実測値 65.25 4.91 13.69

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 7431−4Ｃ 31/47 7431−4Ｃ 31/495 7431−4Ｃ

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中の は置換基を有することもある脂環状アミノ基であり、R¹
   は低級アルキル基またはアラルキル基であり、R²は水素
   原子または低級アルキル基である）で表される4H−キノ
   リジン−４−オン誘導体。
2. 【請求項２】一般式 （式中のR¹は低級アルキル基またはアラルキル基であ
   り、R²は水素原子または低級アルキル基であり、R³は水
   素原子または低級アシルオキシ基であり、R⁴は水素原
   子、アリール基またはアラルキル基である）で表される
   特許請求の範囲第１項記載の4H−キノリジン−４−オン
   誘導体。
3. 【請求項３】一般式 （式中のR¹は低級アルキル基またはアラルキル基であ
   り、R²は水素原子または低級アルキル基であり、R³は水
   素原子または低級アシルオキシ基であり、R⁴は水素原
   子、アリール基またはアラルキル基である）で表される
   特許請求の範囲第２項記載の4H−キノリジン−４−オン
   誘導体。
4. 【請求項４】式 で表される特許請求の範囲第３項記載の4H−キノリジン
   −４−オン誘導体。
5. 【請求項５】式 で表される特許請求の範囲第３項記載の4H−キノリジン
   −４−オン誘導体。
6. 【請求項６】式 で表される特許請求の範囲第３項記載の4H−キノリジン
   −４−オン誘導体。
7. 【請求項７】式 で表される特許請求の範囲第３項記載の4H−キノリジン
   −４−オン誘導体。
8. 【請求項８】式 で表される特許請求の範囲第３項記載の4H−キノリジン
   −４−オン誘導体。