JPS6348873B2 - - Google Patents
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Description
本発明は置換キノリルグアニジン誘導体および
その製造法ならびにその用途に関する。 本発明化合物は式： で示される化合物 〔式中、R1は水素、C1〜C6のアルキル、C1〜
C6のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリ
フルオロメチルまたはフエニル；R2は水素、C1
〜C6のアルキル、C1〜C6のアルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ；R3
はC1〜C18のアルキル例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
―ブチルあるいはペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ド
デシルあるいはオクタデシルの種々の異性体、ま
たはメチルあるいはエチルで更にモノ―またはジ
―置換されていることもあるC3〜C8のシクロア
ルキル例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルあるいはメチルシ
クロヘキシル、またはメチル、メトキシ、ハロあ
るいはトリフルオロメチルで更に置換されている
こともあるフエニルまたはフエニル―C1〜C3の
アルキル；R4はチエニル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、チアゾリニル、イソオキサゾリル、ト
リアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジ
ニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリ
ルを表わすが、これらはC1〜C3のアルキル、C1
〜C3のアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シおよび／またはメルカプトで置換されていても
よい。；R5は水素、アセチルまたはプロピオニル
を表す〕。 特に、R1は水素またはC1〜C4のアルキル；R2
は水素またはC1〜C4のアルキル；R3はC4〜C12の
第３級アルキル、C5〜C7のシクロアルキルまた
はフエニルを表わすこともできる。 特に、化合物（）はR1が水素、メチルまた
はエチル、特にメチル；R2が水素；R3がｔ―ブ
チル、ｔ―ペンチル、シクロヘキシルまたはフエ
ニル；R4が２―チアゾリル、２―（４―メチル
チアゾリル）または２―（５―メチル―１，３，
４―チアジアゾリル）で構成されるのが好まし
い。 化合物（）において、点線は互変異性体が存
してもよいことを示す。 〔式中、Ａはキノリル基を示す。〕。 本発明化合物は強力な抗炎症、鎮痛および解熱
剤であり、急性毒性が低くかつ胃潰瘍活性が低
い。 本発明化合物はほとんど全ての現在市販の抗炎
症剤と反対に塩基性であり、無毒性の薬理学的に
許容される塩酸、臭素酸、リン酸、硫酸、硝酸、
炭酸、ｐ―トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石
酸およびマレイン酸等の酸と一塩および二塩を形
成することもできる。 本発明化合物およびその塩は一定の金属塩例え
ばCu，Zn，Mn，Mg，FeおよびAu塩によつて
錯体を形成することもできる。塩および錯体の双
方とも治療学的に活性であり、本発明の一部を構
成する。 本発明化合物はリウマトイド関節炎、骨関節炎
および人間および家畜の類似の状態における治療
に経腸、非経口または局所投与により使用するこ
とができる。 動物実験において、本発明化合物は興味ある優
れた治療効果を示す。例えば、実施例１の化合物
（SR 1368）と最も広く用いられかつ最も活性な
抗炎症剤の１つであるインドメサシンとの比較を
下記に示す。 １ 急性毒性 急性毒性はマウスに経口投与して測定した。投
与後８日間の死亡率を調査し、LD50（処理された
動物の50％が死亡する投与量）をリツチフイール
ド（Litchfield）およびウイルコクソン
（Wilcoxon）（J.Pharmacol.Exp.Ther.96，99，
（1949））の統計的手法にしたがつて計算した。結
果を次の表に示す。
その製造法ならびにその用途に関する。 本発明化合物は式： で示される化合物 〔式中、R1は水素、C1〜C6のアルキル、C1〜
C6のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリ
フルオロメチルまたはフエニル；R2は水素、C1
〜C6のアルキル、C1〜C6のアルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ；R3
はC1〜C18のアルキル例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
―ブチルあるいはペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ド
デシルあるいはオクタデシルの種々の異性体、ま
たはメチルあるいはエチルで更にモノ―またはジ
―置換されていることもあるC3〜C8のシクロア
ルキル例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルあるいはメチルシ
クロヘキシル、またはメチル、メトキシ、ハロあ
るいはトリフルオロメチルで更に置換されている
こともあるフエニルまたはフエニル―C1〜C3の
アルキル；R4はチエニル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、チアゾリニル、イソオキサゾリル、ト
リアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジ
ニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリ
ルを表わすが、これらはC1〜C3のアルキル、C1
〜C3のアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シおよび／またはメルカプトで置換されていても
よい。；R5は水素、アセチルまたはプロピオニル
を表す〕。 特に、R1は水素またはC1〜C4のアルキル；R2
は水素またはC1〜C4のアルキル；R3はC4〜C12の
第３級アルキル、C5〜C7のシクロアルキルまた
はフエニルを表わすこともできる。 特に、化合物（）はR1が水素、メチルまた
はエチル、特にメチル；R2が水素；R3がｔ―ブ
チル、ｔ―ペンチル、シクロヘキシルまたはフエ
ニル；R4が２―チアゾリル、２―（４―メチル
チアゾリル）または２―（５―メチル―１，３，
４―チアジアゾリル）で構成されるのが好まし
い。 化合物（）において、点線は互変異性体が存
してもよいことを示す。 〔式中、Ａはキノリル基を示す。〕。 本発明化合物は強力な抗炎症、鎮痛および解熱
剤であり、急性毒性が低くかつ胃潰瘍活性が低
い。 本発明化合物はほとんど全ての現在市販の抗炎
症剤と反対に塩基性であり、無毒性の薬理学的に
許容される塩酸、臭素酸、リン酸、硫酸、硝酸、
炭酸、ｐ―トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石
酸およびマレイン酸等の酸と一塩および二塩を形
成することもできる。 本発明化合物およびその塩は一定の金属塩例え
ばCu，Zn，Mn，Mg，FeおよびAu塩によつて
錯体を形成することもできる。塩および錯体の双
方とも治療学的に活性であり、本発明の一部を構
成する。 本発明化合物はリウマトイド関節炎、骨関節炎
および人間および家畜の類似の状態における治療
に経腸、非経口または局所投与により使用するこ
とができる。 動物実験において、本発明化合物は興味ある優
れた治療効果を示す。例えば、実施例１の化合物
（SR 1368）と最も広く用いられかつ最も活性な
抗炎症剤の１つであるインドメサシンとの比較を
下記に示す。 １ 急性毒性 急性毒性はマウスに経口投与して測定した。投
与後８日間の死亡率を調査し、LD50（処理された
動物の50％が死亡する投与量）をリツチフイール
ド（Litchfield）およびウイルコクソン
（Wilcoxon）（J.Pharmacol.Exp.Ther.96，99，
（1949））の統計的手法にしたがつて計算した。結
果を次の表に示す。
【表】
２ カラゲニン浮腫の抑制
ウインタ（Winter）C.A.、リズレイ（Risley）
E.A.、ナス（Nuss）C.W.（Proc.Soc.Exp.Biol.
Med.111，544，（1962））の技術を使用してラツ
トにおけるカラゲニン誘導浮腫に対する抑制活性
を調査した。18時間の断食動物にカラゲニン注射
１時間前に0.5％カルボキシメチルセルロースに
懸濁した本発明化合物を経口投与した。処理され
た動物において浮腫発達の抑制パーセントを対照
と比較して下記に示す。
E.A.、ナス（Nuss）C.W.（Proc.Soc.Exp.Biol.
Med.111，544，（1962））の技術を使用してラツ
トにおけるカラゲニン誘導浮腫に対する抑制活性
を調査した。18時間の断食動物にカラゲニン注射
１時間前に0.5％カルボキシメチルセルロースに
懸濁した本発明化合物を経口投与した。処理され
た動物において浮腫発達の抑制パーセントを対照
と比較して下記に示す。
【表】
３ アジユバント誘導関接炎の抑制
ウオルツ（Walz）D.T.，デイマルチノ
（Dimartino）M.J.，ミツシヤ（Misher）A.の手
法（Ann.Rheum.Dis.30，303，（1971））にしたが
つて、アジユバント関接炎を発生させた。本発明
化合物（SR1368）を0.5％カルボキシメチルセル
ロース中に懸濁させ、アジユバント注射の日から
28日後まで毎日経口投与した。下記表に報告した
結果はアジユバント注射後18日および28日間の対
照例との比較として調査した第１次および第２次
腫脹の抑制％を示す。
（Dimartino）M.J.，ミツシヤ（Misher）A.の手
法（Ann.Rheum.Dis.30，303，（1971））にしたが
つて、アジユバント関接炎を発生させた。本発明
化合物（SR1368）を0.5％カルボキシメチルセル
ロース中に懸濁させ、アジユバント注射の日から
28日後まで毎日経口投与した。下記表に報告した
結果はアジユバント注射後18日および28日間の対
照例との比較として調査した第１次および第２次
腫脹の抑制％を示す。
【表】
４ プロスタグランジン合成酵素の抑制
ヤナギ・Ｙおよびコマツ・Ｔ―Biochem.
Pharmacol.25，937，（1976）の手法に従い酵素
として牛の貯精のうのホモジネートの凍結乾燥し
た高速澱物を使用してプロスタグランジン合成酵
素の抑制を調査した。SR1368およびインドメサ
シンの50％抑制濃度を次表に示す。
Pharmacol.25，937，（1976）の手法に従い酵素
として牛の貯精のうのホモジネートの凍結乾燥し
た高速澱物を使用してプロスタグランジン合成酵
素の抑制を調査した。SR1368およびインドメサ
シンの50％抑制濃度を次表に示す。
【表】
５ 鎮痛効果
ランダル（Randall）L.およびセリツト（Se―
litto）J.の手法（Arch.Int.Pharmacodyn.111，
409，（1957））に従い、ラツトにおいて鎮痛効果
を評価した。次の表に示す結果は下記化合物の経
口投与後２時間に観測された痛限界値の増加を示
す。
litto）J.の手法（Arch.Int.Pharmacodyn.111，
409，（1957））に従い、ラツトにおいて鎮痛効果
を評価した。次の表に示す結果は下記化合物の経
口投与後２時間に観測された痛限界値の増加を示
す。
【表】
６ 解熱効果
ビアンチ（Bianchi）C.、ルマチ（Lumachi）
B.、ペグラツシイ（Pegrassi）L.（Arzn.
Forsch.17，246（1967））の方法により、ラツトで
解熱効果を測定した。有効化合物を経口投与し、
解熱指数を実験の180分間評価した。
B.、ペグラツシイ（Pegrassi）L.（Arzn.
Forsch.17，246（1967））の方法により、ラツトで
解熱効果を測定した。有効化合物を経口投与し、
解熱指数を実験の180分間評価した。
【表】
７ 胃潰瘍誘発活性
処置前９時間断食させたラツトに、有効化合物
の違つた服用量を与え、24時間後動物を殺し、胃
を取除き、小彎曲に沿つて開き、病変の存在およ
びその激しさを肉眼検査した。激しさはＯ＝病変
なしから＋４＝穿孔の人為スケールで評価した。
の違つた服用量を与え、24時間後動物を殺し、胃
を取除き、小彎曲に沿つて開き、病変の存在およ
びその激しさを肉眼検査した。激しさはＯ＝病変
なしから＋４＝穿孔の人為スケールで評価した。
【表】
上述の結果は本発明化合物によつて得られる顕
著な結果を示す。 本発明の他の目的は化合物（）の製造法を提
供することにもある。 第１法は、式： 〔式中、R1，R2およびR3は前記と同意義。〕 で示される化合物と式： ［式中、R4およびR5は前記と同意義。］ で示されるアミンまたはそのシリル誘導体を反応
させて化合物（）を形成させる方法である。 第２法は、式： 〔式中、R1，R2およびR4は前記と同意義。〕 で示される化合物と式： R3NH2 ａ 〔式中、R3は前記と同意義。〕 で示されるアミンまたはそのシリル誘導体を反応
させて化合物（）を形成させる方法である。 上記カルボジイミド（）および（ａ）は反
応性化合物であり、精製することなくアミン類と
反応するので好ましい。これら化合物はChem.
Ber.104（1971）P1335に記載のように式： または 〔式中、R1，R2，R3およびR4は前記と同意
義。Ｘは酸素またはイオウ原子を表わす。〕 で示される対応するチオ尿素または尿素から、不
活性溶媒（例えば、乾燥塩化メチレン）中トリエ
チルアミンのような酸結合剤の存在下例えばトリ
フエニルホスフインおよび四塩化炭素によりまた
は例えばテトラヒドロフランのような不活性溶媒
中酸結合剤例えばトリエチルアミンの存在下ホス
ゲンにより、好ましくは低温下処理することによ
つて得ることができる。 本発明方法において、カルボジイミド類とアミ
ン類間の反応は例えばジエチルエーテル等の不活
性溶媒の存在下に行うのが好ましい。反応混合物
は反応を完了させるに必要な時間放置する。従つ
て、反応は好ましくは室温においてまたは例えば
低沸点溶媒の沸点のようなより高い温度において
30分〜24時間以内に起り得る。化合物（）は
種々の方法で単離することができる。例えば、化
合物（）は反応中結晶形で沈澱する場合もあ
る。または反応混合物を蒸発させることにより回
収することができる。更にまたは例えば石油エー
テル等の溶媒を反応混合物に添加することにより
沈澱させることもできる。 また、反応は溶媒の不存在下に行うことがで
き、この場合化合物（）は反応混合物を例えば
ジエチルエーテルまたは石油エーテルで処理する
ことにより回収される。 したがつて、得られる化合物（）は下記の適
当な溶媒から再結晶することにより精製するのが
好ましい。溶媒としては例えばシクロヘキサン、
ジエチルエーテル、シクロヘキサノール、石油エ
ーテル、イソプロパノール、混合溶媒としてはア
セトン／水またはエタノール／水が挙げられる。
他の精製法もまた使用することができる。 本発明方法において、出発物質として使用され
るカルボイミド類（）および（ａ）のほとん
どは新規化合物であり、それ故本発明の目的はこ
れを提供することにもある。 出発物質として使用される尿素およびチオ尿素
のいくつかは文献公知であり、未知のものはここ
に記載の方法と類似の方法により製造することが
できる。次表においては多くの尿素およびチオ尿
素はその融点で特徴付けられている。これらは例
えば適当なアミノキノリンまたはそのシリル誘導
体と式： R3NCX 〔式中、R3およびＸは前記と同意義。〕 で示される化合物を、不活性溶媒例えばジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベ
ンゼン、トルエン、石油エーテル、ジメチルホル
ムアミド中において約０℃から使用される溶媒の
沸点までの温度において反応させることにより製
造することができる。或る場合には、水素ナトリ
ウム１当量存在下に反応を有利に行わせることが
できる。 式： 〔式中、R3およびR4は前記と同意義。〕 で示されるチオ尿素のいくつかは公知であるが、
他の未公知化合物は式：R3NH2（式中、R3は前記
と同意義。）で示されるアミン１〜1.5当量と式：
R4NHCSSCH3（式中、R4は前記と同意義。）で示
されるＳ―メチル―ヘテロ環状ジチオカーバメイ
ト約１等量を適当な溶媒例えばジエチルエーテ
ル、エタノール、クロロホルム、アセトン、ピリ
ジン、アセトニトリル等の溶媒中で約０℃から使
用溶媒のおよそ沸点までの温度において反応させ
ることにより製造することができる。以下表Ａ参
照のこと。
著な結果を示す。 本発明の他の目的は化合物（）の製造法を提
供することにもある。 第１法は、式： 〔式中、R1，R2およびR3は前記と同意義。〕 で示される化合物と式： ［式中、R4およびR5は前記と同意義。］ で示されるアミンまたはそのシリル誘導体を反応
させて化合物（）を形成させる方法である。 第２法は、式： 〔式中、R1，R2およびR4は前記と同意義。〕 で示される化合物と式： R3NH2 ａ 〔式中、R3は前記と同意義。〕 で示されるアミンまたはそのシリル誘導体を反応
させて化合物（）を形成させる方法である。 上記カルボジイミド（）および（ａ）は反
応性化合物であり、精製することなくアミン類と
反応するので好ましい。これら化合物はChem.
Ber.104（1971）P1335に記載のように式： または 〔式中、R1，R2，R3およびR4は前記と同意
義。Ｘは酸素またはイオウ原子を表わす。〕 で示される対応するチオ尿素または尿素から、不
活性溶媒（例えば、乾燥塩化メチレン）中トリエ
チルアミンのような酸結合剤の存在下例えばトリ
フエニルホスフインおよび四塩化炭素によりまた
は例えばテトラヒドロフランのような不活性溶媒
中酸結合剤例えばトリエチルアミンの存在下ホス
ゲンにより、好ましくは低温下処理することによ
つて得ることができる。 本発明方法において、カルボジイミド類とアミ
ン類間の反応は例えばジエチルエーテル等の不活
性溶媒の存在下に行うのが好ましい。反応混合物
は反応を完了させるに必要な時間放置する。従つ
て、反応は好ましくは室温においてまたは例えば
低沸点溶媒の沸点のようなより高い温度において
30分〜24時間以内に起り得る。化合物（）は
種々の方法で単離することができる。例えば、化
合物（）は反応中結晶形で沈澱する場合もあ
る。または反応混合物を蒸発させることにより回
収することができる。更にまたは例えば石油エー
テル等の溶媒を反応混合物に添加することにより
沈澱させることもできる。 また、反応は溶媒の不存在下に行うことがで
き、この場合化合物（）は反応混合物を例えば
ジエチルエーテルまたは石油エーテルで処理する
ことにより回収される。 したがつて、得られる化合物（）は下記の適
当な溶媒から再結晶することにより精製するのが
好ましい。溶媒としては例えばシクロヘキサン、
ジエチルエーテル、シクロヘキサノール、石油エ
ーテル、イソプロパノール、混合溶媒としてはア
セトン／水またはエタノール／水が挙げられる。
他の精製法もまた使用することができる。 本発明方法において、出発物質として使用され
るカルボイミド類（）および（ａ）のほとん
どは新規化合物であり、それ故本発明の目的はこ
れを提供することにもある。 出発物質として使用される尿素およびチオ尿素
のいくつかは文献公知であり、未知のものはここ
に記載の方法と類似の方法により製造することが
できる。次表においては多くの尿素およびチオ尿
素はその融点で特徴付けられている。これらは例
えば適当なアミノキノリンまたはそのシリル誘導
体と式： R3NCX 〔式中、R3およびＸは前記と同意義。〕 で示される化合物を、不活性溶媒例えばジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベ
ンゼン、トルエン、石油エーテル、ジメチルホル
ムアミド中において約０℃から使用される溶媒の
沸点までの温度において反応させることにより製
造することができる。或る場合には、水素ナトリ
ウム１当量存在下に反応を有利に行わせることが
できる。 式： 〔式中、R3およびR4は前記と同意義。〕 で示されるチオ尿素のいくつかは公知であるが、
他の未公知化合物は式：R3NH2（式中、R3は前記
と同意義。）で示されるアミン１〜1.5当量と式：
R4NHCSSCH3（式中、R4は前記と同意義。）で示
されるＳ―メチル―ヘテロ環状ジチオカーバメイ
ト約１等量を適当な溶媒例えばジエチルエーテ
ル、エタノール、クロロホルム、アセトン、ピリ
ジン、アセトニトリル等の溶媒中で約０℃から使
用溶媒のおよそ沸点までの温度において反応させ
ることにより製造することができる。以下表Ａ参
照のこと。
【表】
【表】
【表】
中間体として使用される式（）で示される現
在未公知の尿素およびチオ尿素もまた本発明の目
的物である。 本発明方法の他の実施態様である第３法におい
ては、式： R4N＝Ｃ＝NR3 〔式中、R3およびR4は前記と同意義。〕 で示される化合物と式： 〔式中、R1およびR2は前記と同意義。〕 で示される４―アミノキノリン誘導体またはその
シリル誘導体を反応させて化合物（）を形成さ
せる。この反応条件は前記具体例との関係で記載
したものと同様である。 式（）で示されるカルボジイミド類は式
（）で示されるカルボジイミドと同様にして製
造される。 また化合物（）は本発明にしたがつて上記化
合物（）の反応性誘導体から製造することもで
きる。例えば、第４法においては式： または ［式中、R1，R2，R3，R4およびR5は前記と同
意義。Ｙはハロゲン、Ｓ―低級アルキルまたはＯ
―低級アルキルを表わす。］ で示される化合物あるいはその塩と式（）また
は（ａ）で示されるアミンあるいはそのシリル
誘導体を反応させて製造することができる。反応
は不活性溶媒の存在下適当に実施される。Ｙがハ
ロゲンであるときは、第三級アミンのような酸結
合剤を添加するのが好ましく、過剰に使用される
ときは溶媒として機能することができる。 上記化合物（）または（ａ）は公知化合物
であるか文献公知方法により公知化合物と同様に
製造することができる。以下表Ｂを参照のこと。
在未公知の尿素およびチオ尿素もまた本発明の目
的物である。 本発明方法の他の実施態様である第３法におい
ては、式： R4N＝Ｃ＝NR3 〔式中、R3およびR4は前記と同意義。〕 で示される化合物と式： 〔式中、R1およびR2は前記と同意義。〕 で示される４―アミノキノリン誘導体またはその
シリル誘導体を反応させて化合物（）を形成さ
せる。この反応条件は前記具体例との関係で記載
したものと同様である。 式（）で示されるカルボジイミド類は式
（）で示されるカルボジイミドと同様にして製
造される。 また化合物（）は本発明にしたがつて上記化
合物（）の反応性誘導体から製造することもで
きる。例えば、第４法においては式： または ［式中、R1，R2，R3，R4およびR5は前記と同
意義。Ｙはハロゲン、Ｓ―低級アルキルまたはＯ
―低級アルキルを表わす。］ で示される化合物あるいはその塩と式（）また
は（ａ）で示されるアミンあるいはそのシリル
誘導体を反応させて製造することができる。反応
は不活性溶媒の存在下適当に実施される。Ｙがハ
ロゲンであるときは、第三級アミンのような酸結
合剤を添加するのが好ましく、過剰に使用される
ときは溶媒として機能することができる。 上記化合物（）または（ａ）は公知化合物
であるか文献公知方法により公知化合物と同様に
製造することができる。以下表Ｂを参照のこと。
【表】
【表】
第５法においては、上記式（）で示されるア
ミノキノリン（R1およびR2は前記と同意義。）ま
たはそのシリル誘導体と式： 〔式中、R3，R4およびＹは前記と同意義。〕 で示される化合物を反応させて化合物（）を形
成させる。 この反応は自体常套の方法で実施される。Ｙが
ハロゲンを表わすときは酸結合剤の存在下不活性
溶媒中で行うのが好ましい。化合物（）は公知
化合物である。化合物（）のいくつかは文献公
知であり、現在未公知の化合物（）は公知化合
物を製造するための方法と同様にして製造するこ
とができる。新規化合物である出発物質（）は
中間体として本発明の一部を構成する。 方法に使用される中間体が置換基として反応性
基を含み、該置換基がここに記載の方法の反応を
阻害する場合は例えばアミノ基またはヒドロキシ
基のような基は自体常套の方法で反応中一時的に
保護されるのがよい。 本発明化合物は更に直接アシル化してアシル化
グアニジンを形成することができる。このアシル
化グアニジンは上述の方法において化合物（），
（ａ）および（）から製造されたアシル化中
間体を用いて製造することもできる。 これら化合物もまた治療的活性であり、本発明
の一部を形成する。 一般に、最終化合物（）の置換基R2または
R4の１つが置換基として反応性基であるかまた
はそれを含む場合は、置換基を含むR2またはR4
が最終段階において導入される上記方法の１つを
使用するのが好ましい。 化合物（）の塩が望まれるときは、反応を容
易にする好ましい反応媒体の存在下該当の酸で化
合物を単に中和し、該反応媒体から沈澱するか、
要すれば塩溶解度を低下させるために適当な成分
を添加して沈澱させるか、または反応混合物を蒸
発させて塩を単離させることができる。 また、対応するアミン塩とカルボジイミドを反
応させることにより直接化合物（）の塩を得る
場合もある。 また、予め製造された化合物（）の塩を該当
の酸と反応させて製造することもできる。更にま
た、予め製造された化合物（）の塩および所望
の陰イオンまたは酸を含む他の塩を複分解するこ
とにより所望の化合物（）の塩を製造すること
もできる。 一塩または二塩は塩形成の反応物間の比率に依
存して形成される。 化合物（）の水溶性塩は本発明の薬理学的組
成物の活性物質として適する場合もある。一方、
薬剤の特定の再吸収速度を要求する治療的目的の
ために、適当な無毒性酸または普通わずかに水に
とける化合物（）の遊離塩基とのわずかに水溶
性の塩を使用するのが有利な場合もある。 本発明のさらに他の目的は例えば病気治療に有
用な薬理学的組成物を提供することにある。 この目的のためには、本発明組成物は活性成分
として化合物（）および薬理学的に許容し得る
無毒性酸とのその塩から成る群から選ばれた少な
くとも１種と固体または液体の薬理学的担体およ
び／または補助剤とを含む。 該組成物は少なくとも治療的活性な化合物0.1
％を含むべきであり、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプ
セル、徐放性錠剤、懸濁剤、軟こう、乳剤、ロー
シヨン、坐薬、注射薬等の種々の剤形態に仕上げ
ることができ、これらの錠剤等は化合物（）、
その無毒性塩、錯体またはアシル誘導体と担体お
よび／または補助剤とを含む。 経腸的、非経口的または局所的投与に適する薬
理学的な有機または無機性の固体または液状担体
および／または補助剤は本発明化合物を含む組成
物を調製するために使用することができる。ゼラ
チン、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、植物および動物性脂肪および
油、ガム、ポリアルキレングリコール、バターま
たは他の公知担体および／または薬物のための補
助剤は全て適している。 加うるに、本発明組成物は例えば他の抗炎症
剤、鎮痛および解熱剤等の薬理効果を有する化合
物を含んでいてもよく、それにより相乗効果が達
せられる。 本発明の他の目的は同時に副作用を起すことな
く所望の活性を達成できるような本発明化合物の
最適投与量を決定することにもある。 人間の病気治療においては、本発明化合物およ
びその塩は化合物（）の遊離塩基として計算し
て10mg以上1000mg以下、好ましくは25〜500mgと
ともに薬理学的に許容される無毒性担体を含む投
与単位で成人に対し投与されると好適な場合が多
い。 投与単位とは患者に対し投与することができる
１回の投与量を意味し、該投与量は上記活性物質
または該活性物質と固体あるいは液体の薬理学的
希釈剤あるいは担体との混合物からなる物理的に
安定な単位量として取扱い易くかつパツクされや
すいものであることができる。 投与単位の形態において、本発明化合物は適当
な間隔で１日当り１回以上投与されてもよい。し
かしながら、常に患者の状態に従い、医者の作成
した処方箋にもとずいて投与される。 化合物（）またはその塩の適当な服用量（日
当り）は１mg〜30mg／Kg体重／日の範囲にある。 非経口的使用、例えば注射のためには本発明化
合物は使用直前に溶解あるいは懸濁すべきである
か、薬理学的に許容し得る賦形剤と共に使用準備
されている遊離塩基として計算して化合物を0.1
〜１ｇ含有する投与単位の水溶液または懸濁液と
して与えられる。 持続的治療においては錠剤またはカプセルが経
口投与されたとき長く持続的効果が得られるため
好ましい。また徐放性形態であつても化合物
（）の長い持続的効果が得られる。 以下、本発明を実施例に基づき更に詳しく説明
する。次の実施例は本発明を限定するものでない
のは言うまでもない。 実施例 １ Ｎ―シクロヘキシル―N″―４―（２―メチル
キノリル）―N′―２―チアゾリルグアニジン
（SR1368）の製造：― Ａ Ｎ―シクロヘキシル―N′―４―（２―メチ
ルキノリル）カルボジイミドの製造：― Ｎ―シクロヘキシル―N′―４―（２―メチル
キノリル）尿素（283.0ｇ）、トリエチルアミン
（75.0ml）、四塩化炭素（50ml）、トリフエニルオ
スフイン（150ｇ）および乾燥メチレンクロリド
（1.0）の撹拌した混合物を２時間還流させる。
混合物を減圧下に濃縮し、残渣を沸騰石油エーテ
ル（沸点＜50℃）（2.0）の４分の一ずつで抽出
する。 合せた抽出液を減圧で蒸発させ、好収率で粗製
カルボジイミドを得る。 IR（CHCl3）：2140cm-1に強い吸収帯（Ｎ＝Ｃ＝
Ｎ）。 Ｂ Ｎ―シクロヘキシル―N″―４―（２―メチ
ルキノリル）―N′―２―チアゾリルグアニジ
ンの製造：― ２―アミノチアゾール（73.0ｇ）を粗製Ｎ―シ
クロヘキシル―N′―４―（２―メチルキノリル）
カルボジイミド（209.0ｇ）に加え、混合物を蒸
気浴上で１時間加熱し、室温に冷却させる。 この混合物を酢酸エチル400mlですり砕く。結
晶沈澱を集め、１―プロパノールから再結晶後、
融点は194〜195℃であつた。 遊離塩基のエタノール溶液を、塩化水素１モル
のエタノール溶液の当量で処理することにより、
塩酸塩に変換し、一塩酸塩の融点は236〜237℃で
あつた。 二塩酸塩は、エタノール中、過剰の塩化水素を
用いて製造し、融点は234〜235℃であつた。 亜鉛錯体は、無水ZnCl2（0.75ｇ）の無水エタノ
ール10.0ml溶液を、SR1368HCl（2.0ｇ）の無水エ
タノール20.0ml溶液に加えることにより製造し
た。沈澱した錯体を別し、融点247〜249℃、
C20H23N5S・HCl・ZnCl2（白色結晶）の分析純度
の化合物を得た。 類似の方法で、次の錯体を製造した： CoCl2・C20H23N5S・HCl、融点152〜154℃
（青色結晶） CuCl2・C20H23N5S・HCl、融点174〜176℃
（褐色結晶） 1/2MnCl2・H2OC20H23N5S・融点215〜217℃
（白色結晶）。 標記化合物のNMRスペクトル（10％Ｗ／Ｖ
CDCl3）：
ミノキノリン（R1およびR2は前記と同意義。）ま
たはそのシリル誘導体と式： 〔式中、R3，R4およびＹは前記と同意義。〕 で示される化合物を反応させて化合物（）を形
成させる。 この反応は自体常套の方法で実施される。Ｙが
ハロゲンを表わすときは酸結合剤の存在下不活性
溶媒中で行うのが好ましい。化合物（）は公知
化合物である。化合物（）のいくつかは文献公
知であり、現在未公知の化合物（）は公知化合
物を製造するための方法と同様にして製造するこ
とができる。新規化合物である出発物質（）は
中間体として本発明の一部を構成する。 方法に使用される中間体が置換基として反応性
基を含み、該置換基がここに記載の方法の反応を
阻害する場合は例えばアミノ基またはヒドロキシ
基のような基は自体常套の方法で反応中一時的に
保護されるのがよい。 本発明化合物は更に直接アシル化してアシル化
グアニジンを形成することができる。このアシル
化グアニジンは上述の方法において化合物（），
（ａ）および（）から製造されたアシル化中
間体を用いて製造することもできる。 これら化合物もまた治療的活性であり、本発明
の一部を形成する。 一般に、最終化合物（）の置換基R2または
R4の１つが置換基として反応性基であるかまた
はそれを含む場合は、置換基を含むR2またはR4
が最終段階において導入される上記方法の１つを
使用するのが好ましい。 化合物（）の塩が望まれるときは、反応を容
易にする好ましい反応媒体の存在下該当の酸で化
合物を単に中和し、該反応媒体から沈澱するか、
要すれば塩溶解度を低下させるために適当な成分
を添加して沈澱させるか、または反応混合物を蒸
発させて塩を単離させることができる。 また、対応するアミン塩とカルボジイミドを反
応させることにより直接化合物（）の塩を得る
場合もある。 また、予め製造された化合物（）の塩を該当
の酸と反応させて製造することもできる。更にま
た、予め製造された化合物（）の塩および所望
の陰イオンまたは酸を含む他の塩を複分解するこ
とにより所望の化合物（）の塩を製造すること
もできる。 一塩または二塩は塩形成の反応物間の比率に依
存して形成される。 化合物（）の水溶性塩は本発明の薬理学的組
成物の活性物質として適する場合もある。一方、
薬剤の特定の再吸収速度を要求する治療的目的の
ために、適当な無毒性酸または普通わずかに水に
とける化合物（）の遊離塩基とのわずかに水溶
性の塩を使用するのが有利な場合もある。 本発明のさらに他の目的は例えば病気治療に有
用な薬理学的組成物を提供することにある。 この目的のためには、本発明組成物は活性成分
として化合物（）および薬理学的に許容し得る
無毒性酸とのその塩から成る群から選ばれた少な
くとも１種と固体または液体の薬理学的担体およ
び／または補助剤とを含む。 該組成物は少なくとも治療的活性な化合物0.1
％を含むべきであり、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプ
セル、徐放性錠剤、懸濁剤、軟こう、乳剤、ロー
シヨン、坐薬、注射薬等の種々の剤形態に仕上げ
ることができ、これらの錠剤等は化合物（）、
その無毒性塩、錯体またはアシル誘導体と担体お
よび／または補助剤とを含む。 経腸的、非経口的または局所的投与に適する薬
理学的な有機または無機性の固体または液状担体
および／または補助剤は本発明化合物を含む組成
物を調製するために使用することができる。ゼラ
チン、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、植物および動物性脂肪および
油、ガム、ポリアルキレングリコール、バターま
たは他の公知担体および／または薬物のための補
助剤は全て適している。 加うるに、本発明組成物は例えば他の抗炎症
剤、鎮痛および解熱剤等の薬理効果を有する化合
物を含んでいてもよく、それにより相乗効果が達
せられる。 本発明の他の目的は同時に副作用を起すことな
く所望の活性を達成できるような本発明化合物の
最適投与量を決定することにもある。 人間の病気治療においては、本発明化合物およ
びその塩は化合物（）の遊離塩基として計算し
て10mg以上1000mg以下、好ましくは25〜500mgと
ともに薬理学的に許容される無毒性担体を含む投
与単位で成人に対し投与されると好適な場合が多
い。 投与単位とは患者に対し投与することができる
１回の投与量を意味し、該投与量は上記活性物質
または該活性物質と固体あるいは液体の薬理学的
希釈剤あるいは担体との混合物からなる物理的に
安定な単位量として取扱い易くかつパツクされや
すいものであることができる。 投与単位の形態において、本発明化合物は適当
な間隔で１日当り１回以上投与されてもよい。し
かしながら、常に患者の状態に従い、医者の作成
した処方箋にもとずいて投与される。 化合物（）またはその塩の適当な服用量（日
当り）は１mg〜30mg／Kg体重／日の範囲にある。 非経口的使用、例えば注射のためには本発明化
合物は使用直前に溶解あるいは懸濁すべきである
か、薬理学的に許容し得る賦形剤と共に使用準備
されている遊離塩基として計算して化合物を0.1
〜１ｇ含有する投与単位の水溶液または懸濁液と
して与えられる。 持続的治療においては錠剤またはカプセルが経
口投与されたとき長く持続的効果が得られるため
好ましい。また徐放性形態であつても化合物
（）の長い持続的効果が得られる。 以下、本発明を実施例に基づき更に詳しく説明
する。次の実施例は本発明を限定するものでない
のは言うまでもない。 実施例 １ Ｎ―シクロヘキシル―N″―４―（２―メチル
キノリル）―N′―２―チアゾリルグアニジン
（SR1368）の製造：― Ａ Ｎ―シクロヘキシル―N′―４―（２―メチ
ルキノリル）カルボジイミドの製造：― Ｎ―シクロヘキシル―N′―４―（２―メチル
キノリル）尿素（283.0ｇ）、トリエチルアミン
（75.0ml）、四塩化炭素（50ml）、トリフエニルオ
スフイン（150ｇ）および乾燥メチレンクロリド
（1.0）の撹拌した混合物を２時間還流させる。
混合物を減圧下に濃縮し、残渣を沸騰石油エーテ
ル（沸点＜50℃）（2.0）の４分の一ずつで抽出
する。 合せた抽出液を減圧で蒸発させ、好収率で粗製
カルボジイミドを得る。 IR（CHCl3）：2140cm-1に強い吸収帯（Ｎ＝Ｃ＝
Ｎ）。 Ｂ Ｎ―シクロヘキシル―N″―４―（２―メチ
ルキノリル）―N′―２―チアゾリルグアニジ
ンの製造：― ２―アミノチアゾール（73.0ｇ）を粗製Ｎ―シ
クロヘキシル―N′―４―（２―メチルキノリル）
カルボジイミド（209.0ｇ）に加え、混合物を蒸
気浴上で１時間加熱し、室温に冷却させる。 この混合物を酢酸エチル400mlですり砕く。結
晶沈澱を集め、１―プロパノールから再結晶後、
融点は194〜195℃であつた。 遊離塩基のエタノール溶液を、塩化水素１モル
のエタノール溶液の当量で処理することにより、
塩酸塩に変換し、一塩酸塩の融点は236〜237℃で
あつた。 二塩酸塩は、エタノール中、過剰の塩化水素を
用いて製造し、融点は234〜235℃であつた。 亜鉛錯体は、無水ZnCl2（0.75ｇ）の無水エタノ
ール10.0ml溶液を、SR1368HCl（2.0ｇ）の無水エ
タノール20.0ml溶液に加えることにより製造し
た。沈澱した錯体を別し、融点247〜249℃、
C20H23N5S・HCl・ZnCl2（白色結晶）の分析純度
の化合物を得た。 類似の方法で、次の錯体を製造した： CoCl2・C20H23N5S・HCl、融点152〜154℃
（青色結晶） CuCl2・C20H23N5S・HCl、融点174〜176℃
（褐色結晶） 1/2MnCl2・H2OC20H23N5S・融点215〜217℃
（白色結晶）。 標記化合物のNMRスペクトル（10％Ｗ／Ｖ
CDCl3）：
【表】
これおよび以下の実施例で、化学シフトは、内
部基準としてTMS（Oppm）を用いppmδ値で与
えられる。 結合定数(J)はGPS単位である。 実施例 ２〜16 実施例１に記載した方法により、２―アミノチ
アゾールを、R4が表Ｂに示す意義を有する式：
R4NH2で示される他のアミンに代え、表Ｂに挙
げた対応するグアニジン誘導体を得た。
部基準としてTMS（Oppm）を用いppmδ値で与
えられる。 結合定数(J)はGPS単位である。 実施例 ２〜16 実施例１に記載した方法により、２―アミノチ
アゾールを、R4が表Ｂに示す意義を有する式：
R4NH2で示される他のアミンに代え、表Ｂに挙
げた対応するグアニジン誘導体を得た。
【表】
【表】
実施例 17
Ｎ―tert―ブチル―N″―４―（２―メチルキノ
リル）―N′―２―チアゾリルグアニジンの製
造：― ２―アミノチアゾール（1.0ｇ）を、粗製Ｎ―
tert―ブチル―N′―４―（２―メチルキノリル）
カルボジイミド（2.8ｇ）に加える。この混合物
を蒸気浴上で15分間加熱し、室温に冷却させた。
12時間後、混合物をジエチルエーテル25mlですり
砕く。生成した結晶沈澱を集める。これは分析純
度で融点は194〜196℃であつた。 NMRスペクトル（10％Ｗ／Ｖ（CD3）2SO）：
リル）―N′―２―チアゾリルグアニジンの製
造：― ２―アミノチアゾール（1.0ｇ）を、粗製Ｎ―
tert―ブチル―N′―４―（２―メチルキノリル）
カルボジイミド（2.8ｇ）に加える。この混合物
を蒸気浴上で15分間加熱し、室温に冷却させた。
12時間後、混合物をジエチルエーテル25mlですり
砕く。生成した結晶沈澱を集める。これは分析純
度で融点は194〜196℃であつた。 NMRスペクトル（10％Ｗ／Ｖ（CD3）2SO）：
【表】
実施例 18〜28
実施例17に記載した方法により、２―アミノチ
アゾールを、R4が表Ｃに示す意義を有する式：
R4NH2で示される他のアミンに代え、表Ｃに挙
げた対応するグアニジン誘導体を得た。
アゾールを、R4が表Ｃに示す意義を有する式：
R4NH2で示される他のアミンに代え、表Ｃに挙
げた対応するグアニジン誘導体を得た。
【表】
【表】
実施例 29
Ｎ―エチル―N″―４―（２―メチルキノリル）
―N′―２―チアゾリルグアニジンの製造：― 実施例１の方法により、Ｎ―シクロヘキシル―
N′―４―（２―メチルキノリル）カルボジイミ
ドを、Ｎ―エチル―N′―４―（２―メチルキノ
リル）カルボジイミドに代え、融点183〜185℃
（酢酸エチルから再結晶した後）の標記化合物を
製造した。
―N′―２―チアゾリルグアニジンの製造：― 実施例１の方法により、Ｎ―シクロヘキシル―
N′―４―（２―メチルキノリル）カルボジイミ
ドを、Ｎ―エチル―N′―４―（２―メチルキノ
リル）カルボジイミドに代え、融点183〜185℃
（酢酸エチルから再結晶した後）の標記化合物を
製造した。
【表】
【表】
実施例 30
N″―４―（２―メチルキノリル）―Ｎ―tert―
ペンチル―N′―２―チアゾリルグアニジンの
製造：― 実施例１の方法により、Ｎ―シクロヘキシル―
N′―４―（２―メチルキノリル）カルボジイミ
ドを、Ｎ―４―（２―メチルキノリル）―N′―
tert―ペンチルカルボジイミドに代え、融点164
〜165℃（酢酸エチルで再結晶した後）を有する
標記化合物を製造した。 NMRスペクトル（10％Ｗ／V1：７―DCl：
D2O中）
ペンチル―N′―２―チアゾリルグアニジンの
製造：― 実施例１の方法により、Ｎ―シクロヘキシル―
N′―４―（２―メチルキノリル）カルボジイミ
ドを、Ｎ―４―（２―メチルキノリル）―N′―
tert―ペンチルカルボジイミドに代え、融点164
〜165℃（酢酸エチルで再結晶した後）を有する
標記化合物を製造した。 NMRスペクトル（10％Ｗ／V1：７―DCl：
D2O中）
【表】
【表】
実施例 31
Ｎ―tert―ブチル―N″―４―（２―メチルキノ
リル）―N′―２―チアゾリルグアニジンの製
造：― 実施例17の方法により、Ｎ―tert―ブチル―
N′―４―（２―メチルキノリル）カルボジイミ
ドを、Ｎ―tert―ブチル―N′―２―チアゾリルカ
ルボジイミドに、２―アミノチアゾールを４―ア
ミノ―２―メチルキノリンに代え、標記化合物を
製造し、実施例17によつて製造した化合物と一致
した。 実施例 32 N″―４―（２―メチルキノリル）―Ｎ―２―
チアゾリル―N′―（１，１，３，３―テトラ
メチル―ｎ―ブチル）グアニジンの製造：― 実施例31の方法により、Ｎ―tert―ブチル―
N′―２―チアゾリルカルボジイミドを、Ｎ―２
―チアゾリル―N′―（１，１，３，３―テトラ
メチル―ｎ―ブチル）カルボジイミドに代え、融
点173〜176℃（ジエチルエーテルから再結晶した
後）の標記化合物を製造した。
リル）―N′―２―チアゾリルグアニジンの製
造：― 実施例17の方法により、Ｎ―tert―ブチル―
N′―４―（２―メチルキノリル）カルボジイミ
ドを、Ｎ―tert―ブチル―N′―２―チアゾリルカ
ルボジイミドに、２―アミノチアゾールを４―ア
ミノ―２―メチルキノリンに代え、標記化合物を
製造し、実施例17によつて製造した化合物と一致
した。 実施例 32 N″―４―（２―メチルキノリル）―Ｎ―２―
チアゾリル―N′―（１，１，３，３―テトラ
メチル―ｎ―ブチル）グアニジンの製造：― 実施例31の方法により、Ｎ―tert―ブチル―
N′―２―チアゾリルカルボジイミドを、Ｎ―２
―チアゾリル―N′―（１，１，３，３―テトラ
メチル―ｎ―ブチル）カルボジイミドに代え、融
点173〜176℃（ジエチルエーテルから再結晶した
後）の標記化合物を製造した。
【表】
【表】
実施例 33〜56
実施例１の方法により、Ｎ―シクロヘキシル―
N′―４―（２―メチルキノリル）カルボジイミ
ドを、式（R1＝２−CH3，R2＝ＨでR3が下記
表Ｄに示す意義を有する）で示される対応するカ
ルボジイミドに代え、下記表Ｄに挙げる対応する
グアニジン誘導体を得た。
N′―４―（２―メチルキノリル）カルボジイミ
ドを、式（R1＝２−CH3，R2＝ＨでR3が下記
表Ｄに示す意義を有する）で示される対応するカ
ルボジイミドに代え、下記表Ｄに挙げる対応する
グアニジン誘導体を得た。
【表】
【表】
実施例 57
Ｎ―シクロヘキシル―N″―４―（２―メチル
キノリル）―N′―２―（Δ2―チアゾリニル）
グアニジンの製造：― 実施例１の方法により、２―アミノチアゾール
を、２―アミノ―Δ2―チアゾリンに代え、融点
129〜131℃（ジエチルエーテルで再結晶した後）
の標記化合物を得た。 実施例 58〜63 実施例57の方法により、Ｎ―シクロヘキシル―
N′―４―（２―メチルキノリル）カルボジイミ
ドを、式（R1＝２−メチル、R2＝ＨでR3が下
記のものである）で示される対応するカルボジイ
ミドに代え、下記表Ｅに示す対応するグアニジン
誘導体を得た。
キノリル）―N′―２―（Δ2―チアゾリニル）
グアニジンの製造：― 実施例１の方法により、２―アミノチアゾール
を、２―アミノ―Δ2―チアゾリンに代え、融点
129〜131℃（ジエチルエーテルで再結晶した後）
の標記化合物を得た。 実施例 58〜63 実施例57の方法により、Ｎ―シクロヘキシル―
N′―４―（２―メチルキノリル）カルボジイミ
ドを、式（R1＝２−メチル、R2＝ＨでR3が下
記のものである）で示される対応するカルボジイ
ミドに代え、下記表Ｅに示す対応するグアニジン
誘導体を得た。
【表】
実施例 64〜73
実施例１の方法により、Ｎ―シクロヘキシル―
N′―４―（２―メチルキノリル）カルボジイミ
ドを、式（R1およびR2が下記表Ｆに示した意
義を有する）で示される対応するカルボジイミド
に代え、下記表Ｆに挙げる対応するグアニジン誘
導体を得た。
N′―４―（２―メチルキノリル）カルボジイミ
ドを、式（R1およびR2が下記表Ｆに示した意
義を有する）で示される対応するカルボジイミド
に代え、下記表Ｆに挙げる対応するグアニジン誘
導体を得た。
【表】
実施例 74〜77
実施例31の方法により、４―アミノ―２―メチ
ルキノリンを、下記の表に示したR1およびR2を
有する式で示されるアミンに代え、下記表Ｇに
示した対応するグアニジン誘導体を得た。
ルキノリンを、下記の表に示したR1およびR2を
有する式で示されるアミンに代え、下記表Ｇに
示した対応するグアニジン誘導体を得た。
【表】
実施例 78〜87
実施例17の方法により、Ｎ―tert―ブチル―
N′―４―（２―メチルキノリル）カルボジイミ
ドを、式（R1，R2およびR3が下記表Ｈに示す
意義を有する）で示されるカルボジイミドに代
え、下記表Ｈに示す対応するグアニジン誘導体を
得た。
N′―４―（２―メチルキノリル）カルボジイミ
ドを、式（R1，R2およびR3が下記表Ｈに示す
意義を有する）で示されるカルボジイミドに代
え、下記表Ｈに示す対応するグアニジン誘導体を
得た。
【表】
実施例 88
Ｎ―シクロヘキシル―N″―４―（２―メチル
キノリル）―N′―２―チアゾリルグアニジン
の製造：― Ａ Ｎ―シクロヘキシル―N′―４―（２―メチ
ルキノリル）―Ｓ―エチルイソチオ尿素の製
造：― Ｎ―シクロヘキシル―N′―４―（２―メチル
キノリル）カルボジイミド（5.4ｇ）のトルエン
10mlおよびエタンチオール（2.5ml）溶液を、蒸
気浴上で16時間加熱し、室温に冷却させる。 混合物をジエチルエーテルですり砕き、結晶沈
殿を集めた。融点134〜136℃。 Ｂ Ｎ―シクロヘキシル―N″―４―（２―メチ
ルキノリル）―N′―２―チアゾリルグアニジ
ンの製造：― Ｎ―シクロヘキシル―N′―４―（２―メチル
キノリル）―Ｓ―エチルイソチオ尿素（330mg）
を、トルエン2.0ml中２―アミノチアゾール
（100）mgと還流させる。 150時間還流させた後、溶液を減圧下蒸発乾固
し、残渣をジエチルエーテルですり砕き、融点
190〜191℃の標記化合物を得る。 実施例 89 Ｎ―tert―ブチル―N″―４―（２―メチルキノ
リル）―N′―２―チアゾリルグアニジンの製
造：― Ａ Ｎ―tert―ブチル―N′―２―チアゾリル―Ｓ
―メチルイソチオ尿素・ヨウ化物の製造：― ヨウ化メチル（0.76ml）を、Ｎ―tert―ブチル
―N′―チアゾリルチオ尿素（2.2ｇ）のメタノー
ル10mlの還流溶液に、５分間に滴加する。１時間
還流した後、溶液を減圧下に蒸発乾固する。粗製
固体をジエチルエーテルですり砕き、融点167〜
169℃の分析純度の化合物を得る。 Ｂ Ｎ―tert―ブチル―N″―４―（２―メチルキ
ノリル）―N′―２―チアゾリルグアニジンの
製造：― 本実施例のＡ段階で得た化合物を、４―アミノ
―２―メチルキノリンと反応させ、融点192〜194
℃の所望の化合物を得る。 実施例 90 Ｎ―アセチル―N′―シクロヘキシル―N″―４
―（２―メチルキノリル）―Ｎ―２―チアゾリ
ルグアニジンの製造：― Ａ ２―アセトアミドチアゾール（1.4ｇ）を、
乾燥ジメチルホルムアミド（10.0ml）中で撹拌
し、NaH（0.5ｇ；50％鉱油分散液）を加え、
次いでＮ―シクロヘキシル―N′―４―（２―
メチルキノリル）カルボジイミド（2.7ｇ）を
加える。混合物を室温で４時間撹拌し、その後
減圧で蒸発させる。石油エーテルですり砕いた
後、H2O（15.0ml）を加え、H2O（10ml）中の
KH2PO4（1.5ｇ）および希2N水酸化アンモニ
ウムを加えてPHを７に調整する。沈殿を別
し、乾燥し、融点は151〜153℃であつた。 Ｂ 標記化合物はまた、Ｎ―シクロヘキシル―
N″―４―（２―メチルキノリル）―N′―２―
チアゾリルグアニジン（32.0ｇ）を無水酢酸
（220ml）と撹拌することにより製造することが
できる。10分間撹拌後、澄明な液が得られ、室
温で20時間撹拌後、順次固化する。粗製物を集
め、酢酸エチル、水、アセトンおよびエーテル
で洗浄し、融点は158〜160℃である。 実施例 91 Ｎ―シクロヘキシル―N″―４―（２―メチル
キノリル）―N′―プロピオニル―N′―２―チ
アゾリグアニジン、二水加物の製造：― 実施例90Aの方法により、２―アセトアミドチ
アゾールを２―プロピオンアミドチアゾールに代
え、融点140〜142℃を有する標記化合物を得る。 実施例 92 Ｎ―アセチル―N′―tert―ブチル―N″―４―
（２―メチルキノリル）―Ｎ―２―チアゾリル
グアニジンの製造：― 実施例90Bの方法により、Ｎ―シクロヘキシル
―N″―４―（２―メチルキノリル）―N′―２―
チアゾリルグアニジンを、Ｎ―tert―ブチル―
N″―４―（２―メチルキノリル）―N′―２―チ
アゾリルグアニジンに代え、融点150〜152℃を有
する標記化合物を得る。 実施例 93 各１錠がSR―1368，HClを250mg含有する錠剤
1000錠の製造：― 成 分 SR―1368，HCl コーンスターチ ラクトース メチルセルロース 250ｇ 42ｇ 20ｇ ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ 二酸化シリウム ２ｇ を顆粒にし、顆粒を砕き、ステアリン酸マグ
ネシウムおよび二酸化シリウムと混合する。顆粒
を錠剤に打錠し、各SR―1368，HCl250mgを含有
する1000錠を得る。 実施例 94 各１カプセルがSR―1368，HClを250mg含有す
る1000カプセル剤の製造：― 成 分 SR―1368，HCl コーンスターチ ラクトース メチルセルロース 250ｇ 150ｇ 50ｇ ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ６ｇ を顆粒にし、顆粒を砕き、ステアリン酸マグ
ネシウムと混合する。顆粒を、振動機で振盪した
半自動カプセル充填機を用いてゼラチンカプセル
に充填する。各カプセルはSR―1368，HClを250
mg含有する。 実施例 95 ５％SR―1368，HClを含有する軟膏の製造： 成 分 SR―1368，HCl 50ｇ ツイーン60 グリセリン 水 60ｇ 105 420ｇ セチルアルコール 白色ワセリン 流動パラフイン ブチルヒドロキシアニソール 105ｇ 60ｇ 105ｇ 0.038ｇ ツイーン80 シリコン消泡剤 ソルビン酸カリウム 水 0.285ｇ 0.075ｇ ２ｇ 93ｇ の溶液を、成分を加熱して製造する。の成
分を蒸気浴上で70〜80℃で溶融混合する。 とを65℃で混合し、混合物を撹拌しながら
室温まで冷却させる。その後の溶液を加える。
SR―1368―HClを0.3mmの篩で篩過し、ゆつくり
と軟膏基剤ですり砕く。
キノリル）―N′―２―チアゾリルグアニジン
の製造：― Ａ Ｎ―シクロヘキシル―N′―４―（２―メチ
ルキノリル）―Ｓ―エチルイソチオ尿素の製
造：― Ｎ―シクロヘキシル―N′―４―（２―メチル
キノリル）カルボジイミド（5.4ｇ）のトルエン
10mlおよびエタンチオール（2.5ml）溶液を、蒸
気浴上で16時間加熱し、室温に冷却させる。 混合物をジエチルエーテルですり砕き、結晶沈
殿を集めた。融点134〜136℃。 Ｂ Ｎ―シクロヘキシル―N″―４―（２―メチ
ルキノリル）―N′―２―チアゾリルグアニジ
ンの製造：― Ｎ―シクロヘキシル―N′―４―（２―メチル
キノリル）―Ｓ―エチルイソチオ尿素（330mg）
を、トルエン2.0ml中２―アミノチアゾール
（100）mgと還流させる。 150時間還流させた後、溶液を減圧下蒸発乾固
し、残渣をジエチルエーテルですり砕き、融点
190〜191℃の標記化合物を得る。 実施例 89 Ｎ―tert―ブチル―N″―４―（２―メチルキノ
リル）―N′―２―チアゾリルグアニジンの製
造：― Ａ Ｎ―tert―ブチル―N′―２―チアゾリル―Ｓ
―メチルイソチオ尿素・ヨウ化物の製造：― ヨウ化メチル（0.76ml）を、Ｎ―tert―ブチル
―N′―チアゾリルチオ尿素（2.2ｇ）のメタノー
ル10mlの還流溶液に、５分間に滴加する。１時間
還流した後、溶液を減圧下に蒸発乾固する。粗製
固体をジエチルエーテルですり砕き、融点167〜
169℃の分析純度の化合物を得る。 Ｂ Ｎ―tert―ブチル―N″―４―（２―メチルキ
ノリル）―N′―２―チアゾリルグアニジンの
製造：― 本実施例のＡ段階で得た化合物を、４―アミノ
―２―メチルキノリンと反応させ、融点192〜194
℃の所望の化合物を得る。 実施例 90 Ｎ―アセチル―N′―シクロヘキシル―N″―４
―（２―メチルキノリル）―Ｎ―２―チアゾリ
ルグアニジンの製造：― Ａ ２―アセトアミドチアゾール（1.4ｇ）を、
乾燥ジメチルホルムアミド（10.0ml）中で撹拌
し、NaH（0.5ｇ；50％鉱油分散液）を加え、
次いでＮ―シクロヘキシル―N′―４―（２―
メチルキノリル）カルボジイミド（2.7ｇ）を
加える。混合物を室温で４時間撹拌し、その後
減圧で蒸発させる。石油エーテルですり砕いた
後、H2O（15.0ml）を加え、H2O（10ml）中の
KH2PO4（1.5ｇ）および希2N水酸化アンモニ
ウムを加えてPHを７に調整する。沈殿を別
し、乾燥し、融点は151〜153℃であつた。 Ｂ 標記化合物はまた、Ｎ―シクロヘキシル―
N″―４―（２―メチルキノリル）―N′―２―
チアゾリルグアニジン（32.0ｇ）を無水酢酸
（220ml）と撹拌することにより製造することが
できる。10分間撹拌後、澄明な液が得られ、室
温で20時間撹拌後、順次固化する。粗製物を集
め、酢酸エチル、水、アセトンおよびエーテル
で洗浄し、融点は158〜160℃である。 実施例 91 Ｎ―シクロヘキシル―N″―４―（２―メチル
キノリル）―N′―プロピオニル―N′―２―チ
アゾリグアニジン、二水加物の製造：― 実施例90Aの方法により、２―アセトアミドチ
アゾールを２―プロピオンアミドチアゾールに代
え、融点140〜142℃を有する標記化合物を得る。 実施例 92 Ｎ―アセチル―N′―tert―ブチル―N″―４―
（２―メチルキノリル）―Ｎ―２―チアゾリル
グアニジンの製造：― 実施例90Bの方法により、Ｎ―シクロヘキシル
―N″―４―（２―メチルキノリル）―N′―２―
チアゾリルグアニジンを、Ｎ―tert―ブチル―
N″―４―（２―メチルキノリル）―N′―２―チ
アゾリルグアニジンに代え、融点150〜152℃を有
する標記化合物を得る。 実施例 93 各１錠がSR―1368，HClを250mg含有する錠剤
1000錠の製造：― 成 分 SR―1368，HCl コーンスターチ ラクトース メチルセルロース 250ｇ 42ｇ 20ｇ ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ 二酸化シリウム ２ｇ を顆粒にし、顆粒を砕き、ステアリン酸マグ
ネシウムおよび二酸化シリウムと混合する。顆粒
を錠剤に打錠し、各SR―1368，HCl250mgを含有
する1000錠を得る。 実施例 94 各１カプセルがSR―1368，HClを250mg含有す
る1000カプセル剤の製造：― 成 分 SR―1368，HCl コーンスターチ ラクトース メチルセルロース 250ｇ 150ｇ 50ｇ ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ６ｇ を顆粒にし、顆粒を砕き、ステアリン酸マグ
ネシウムと混合する。顆粒を、振動機で振盪した
半自動カプセル充填機を用いてゼラチンカプセル
に充填する。各カプセルはSR―1368，HClを250
mg含有する。 実施例 95 ５％SR―1368，HClを含有する軟膏の製造： 成 分 SR―1368，HCl 50ｇ ツイーン60 グリセリン 水 60ｇ 105 420ｇ セチルアルコール 白色ワセリン 流動パラフイン ブチルヒドロキシアニソール 105ｇ 60ｇ 105ｇ 0.038ｇ ツイーン80 シリコン消泡剤 ソルビン酸カリウム 水 0.285ｇ 0.075ｇ ２ｇ 93ｇ の溶液を、成分を加熱して製造する。の成
分を蒸気浴上で70〜80℃で溶融混合する。 とを65℃で混合し、混合物を撹拌しながら
室温まで冷却させる。その後の溶液を加える。
SR―1368―HClを0.3mmの篩で篩過し、ゆつくり
と軟膏基剤ですり砕く。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： で示される化合物 ［式中、R1は水素、C1〜C6のアルキル、C1〜
C6のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリ
フルオロメチルまたはフエニル；R2は水素、C1
〜C6のアルキル、C1〜C6のアルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ；R3
はC1〜C18のアルキル、メチルあるいはエチルで
モノ置換またはジ置換されていることもあるC3
〜C8のシクロアルキル、またはメチル、メトキ
シ、ハロあるいはトリフルオロメチルで置換され
ていることもあるフエニルあるいはフエニル―
C1〜C3アルキル；R4はチエニル、チアゾリル、
イソチアゾリル、チアゾリニル、イソオキサゾリ
ル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、
ピラジニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミ
ダゾリルを表わすが、これらはC1〜C3のアルキ
ル、C1〜C3のアルコキシ、カルボキシ、カルボ
アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシおよび／またはメルカプトで置換されて
いてもよい；R5は水素、アセチルまたはプロピ
オニルを表す。］。 ２ R1が水素またはC1〜C4のアルキル；R2が水
素またはC1〜C4のアルキル；R3が第三級C4〜C12
のアルキル、C5〜C7のシクロアルキルまたはフ
エニルを表わす前記第１項記載の化合物。 ３ R1が水素、メチルまたはエチル；R2が水
素；R3がｔ―ブチル、ｔ―ペンチル、シクロヘ
キシルまたはフエニル；R4が２―チアゾリル、
２―（４―メチル―チアゾリル）または２―（５
―メチル―１，３，４―チアジアゾリル）を表わ
す前記第１項記載の化合物。 ４ R1がメチルである前記第３項記載の化合物。 ５ Ｎ―シクロヘキシル―N″―４―（２―メチ
ルキノリル）―N′―２―チアゾリルグアニジン
である前記第１項記載の化合物。 ６ Ｎ―tert―ブチル―N″―４―（２―メチルキ
ノリル）―N′―２―チアゾリルグアニジンであ
る前記第１項記載の化合物。 ７ Ｎ―tert―ブチル―N″―４―（２―メチルキ
ノリル）―N′―２―チアゾリニルグアニジンで
ある前記第１項記載の化合物。 ８ N″―４―（２―メチルキノリル）―Ｎ―tert
―ペンチル―N′―２―チアゾリルグアニジンで
ある前記第１項記載の化合物。 ９ Ｎ―tert―ブチル―N″―４―（２―メチルキ
ノリル）―N′―２―（４―メチルチアゾリル）
グアニジンである前記第１項記載の化合物。 １０ N″―４―（２―メチルキノリル）―Ｎ―
フエニル―N′―２―チアゾリルグアニジンであ
る前記第１項記載の化合物。 １１ Ｎ―アセチル―N′―シクロヘキシル―
N″―４―（２―メチルキノリル）―Ｎ―２―チ
アゾリルグアニジンである前記第１項記載の化合
物。 １２ Ｎ―イソブチル―N″―４―（２―メチル
キノリル）―N′―２―チアゾリルグアニジンで
ある前記第１項記載の化合物。 １３ Ｎ―シクロヘプチル―N″―４―（２―メ
チルキノリル）―N′―２―チアゾリルグアニジ
ンである前記第１項記載の化合物。 １４ 薬理学的に許容される無毒性の塩の形であ
る前記第１項ないし第１３項のいずれかに記載の
化合物。 １５ 塩酸、臭素酸、リン酸、硫酸、硝酸、炭
酸、ｐ―トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石
酸またはマレイン酸の一塩または二塩の形である
前記第１４項記載の化合物。 １６ 錯体の形である前記第１項ないし第１３項
のいずれかに記載の化合物。 １７ Cu塩、Zn塩、Mn塩、Mg塩、Fe塩および
Au塩からなる群から選ばれた塩により形成され
る錯体の形である前記第１６項記載の化合物。 １８ アシル化誘導体の形である前記第１項ない
し第１３項のいずれかに記載の化合物。 １９ 式： ［式中、R1は水素、C1〜C6のアルキル、C1〜
C6のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリ
フルオロメチルまたはフエニル；R2は水素、C1
〜C6のアルキル、C1〜C6のアルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ；R3
はC1〜C18のアルキル、メチルあるいはエチルで
モノ置換またはジ置換されていることもあるC3
〜C8のシクロアルキル、またはメチル、メトキ
シ、ハロあるいはトリフルオロメチルで置換され
ていることもあるフエニルあるいはフエニル―
C1〜C3アルキル；R4はチエニル、チアゾリル、
イソチアゾリル、チアゾリニル、イソオキサゾリ
ル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、
ピラジニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミ
ダゾリルを表わすが、これらはC1〜C3のアルキ
ル、C1〜C3のアルコキシ、カルボキシ、カルボ
アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシおよび／またはメルカプトで置換されて
いてもよい；R5は水素、アセチルまたはプロピ
オニルを表す。］。 で示される化合物を製造するにあたり、式： ［式中、R1，R2，R3は前記と同意義。］ で示される化合物と式： ［式中、R4およびR5は前記と同意義。］ で示されるアミンまたはそのシリル誘導体を反応
させることを特徴とする置換キノリルグアニジン
誘導体の製造法。 ２０ 前記第１９項記載の化合物（）をそのま
ままたは塩として回収するに際し、対応するアミ
ン塩を使用して直接化合物（）の塩を得るか、
または化合物（）を該当の酸で中和するかある
いは更に化合物（）の塩を該当の酸と反応させ
るかあるいは他の所望のアニオンまたは酸と複分
解させる前記第１９項記載の方法。 ２１ 式： ［式中、R1は水素、C1〜C6のアルキル、C1〜
C6のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリ
フルオロメチルまたはフエニル；R2は水素、C1
〜C6のアルキル、C1〜C6のアルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ；R3
はC1〜C18のアルキル、メチルあるいはエチルで
モノ置換またはジ置換されていることもあるC3
〜C8のシクロアルキル、またはメチル、メトキ
シ、ハロあるいはトリフルオロメチルで置換され
ていることもあるフエニルあるいはフエニル―
C1〜C3アルキル；R4はチエニル、チアゾリル、
イソチアゾリル、チアゾリニル、イソオキサゾリ
ル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、
ピラジニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミ
ダゾリルを表わすが、これらはC1〜C3のアルキ
ル、C1〜C3のアルコキシ、カルボキシ、カルボ
アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシおよび／またはメルカプトで置換されて
いてもよい；R5は水素、アセチルまたはプロピ
オニルを表す。］。 で示される化合物を製造するにあたり、式： ［式中、R1，R2，R4は前記と同意義。］ で示される化合物と式： R3NH2 ａ ［式中、R3は前記と同意義。］ で示されるアミンまたはそのシリル誘導体を反応
させることを特徴とする置換キノリルグアニジン
誘導体の製造法。 ２２ 前記第２１項記載の化合物（）をそのま
ままたは塩として回収するに際し、対応するアミ
ン塩を使用して直接化合物（）の塩を得るか、
または化合物（）を該当の酸で中和するかある
いは更に化合物（）の塩を該当の酸と反応させ
るかあるいは他の所望のアニオンまたは酸と複分
解させる前記第２１項記載の方法。 ２３ 式： ［式中、R1は水素、C1〜C6のアルキル、C1〜
C6のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリ
フルオロメチルまたはフエニル；R2は水素、C1
〜C6のアルキル、C1〜C6のアルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ；R3
はC1〜C18のアルキル、メチルあるいはエチルで
モノ置換またはジ置換されていることもあるC3
〜C8のシクロアルキル、またはメチル、メトキ
シ、ハロあるいはトリフルオロメチルで置換され
ていることもあるフエニルあるいはフエニル―
C1〜C3アルキル；R4はチエニル、チアゾリル、
イソチアゾリル、チアゾリニル、イソオキサゾリ
ル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、
ピラジニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミ
ダゾリルを表わすが、これらはC1〜C3のアルキ
ル、C1〜C3のアルコキシ、カルボキシ、カルボ
アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシおよび／またはメルカプトで置換されて
いてもよい；R5は水素、アセチルまたはプロピ
オニルを表す。］。 で示される化合物を製造するにあたり、式： R4N＝Ｃ＝NR3 ［式中、R3，R4は前記と同意義。］ で示される化合物と式： ［式中、R1，R2は前記と同意義。］ で示される４―アミノキノリン誘導体またはその
シリル誘導体を反応させることを特徴とする置換
キノリルグアニジン誘導体の製造法。 ２４ 前記第２３項記載の化合物（）をそのま
ままたは塩として回収するに際し、対応するアミ
ン塩を使用して直接化合物（）の塩を得るか、
または化合物（）を該当の酸で中和するかある
いは更に化合物（）の塩を該当の酸と反応させ
るかあるいは他の所望のアニオンまたは酸と複分
解させる前記第２３項記載の方法。 ２５ 式： ［式中、R1は水素、C1〜C6のアルキル、C1〜6
のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフル
オロメチルまたはフエニル；R2は水素、C1〜C6
のアルキル、C1〜C6のアルコキシ、ハロゲン、
トリフルオロメチルまたはヒドロキシ；R3はC1
〜C18のアルキル、メチルあるいはエチルでモノ
置換またはジ置換されていることもあるC3〜C8
のシクロアルキル、またはメチル、メトキシ、ハ
ロあるいはトリフルオロメチルで置換されている
こともあるフエニルあるいはフエニル―C1〜C3
アルキル；R4はチエニル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、チアゾリニル、イソオキサゾリル、ト
リアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジ
ニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリ
ルを表わすが、これらはC1〜C3のアルキル、C1
〜C3のアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シおよび／またはメルカプトで置換されていても
よい；R5は水素、アセチルまたはプロピオニル
を表す。］。 で示される化合物を製造するにあたり、式： ［式中、R1，R2，R3は前記と同意義。Ｙはハ
ロゲン、Ｓ―低級アルキルまたはＯ―低級アルキ
ルを表わす。］ で示される化合物またはその塩と式： ［式中、R4およびR5は前記と同意義。］ で示されるアミンまたはそのシリル誘導体を反応
させることを特徴とする置換キノリルグアニジン
誘導体の製造法。 ２６ 不活性溶媒の存在下に、かつＹがハロゲン
を表わすときは、第三級アミンのような過剰に使
用するときには溶媒としても機能する酸結合剤の
存在下に反応を行う前記第２５項に記載の方法。 ２７ 前記第２５項記載の化合物（）をそのま
ままたは塩として回収するに際し、対応するアミ
ン塩を使用して直接化合物（）の塩を得るか、
または化合物（）を該当の酸で中和するかある
いは更に化合物（）の塩を該当の酸と反応させ
るかあるいは他の所望のアニオンまたは酸と復分
解させる前記第２５項記載の方法。 ２８ 式： ［式中、R1は水素、C1〜C6のアルキル、C1〜
C6のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリ
フルオロメチルまたはフエニル：R2は水素、C1
〜C6のアルキル、C1〜C6のアルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ；R3
はC1〜C18のアルキル、メチルあるいはエチルで
モノ置換またはジ置換されていることもあるC3
〜C8のシクロアルキル、またはメチル、メトキ
シ、ハロあるいはトリフルオロメチルで置換され
ていることもあるフエニルあるいはフエニル―
C1〜C3アルキル；R4はチエニル、チアゾリル、
イソチアゾリル、チアゾリニル、イソオキサゾリ
ル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、
ピラジニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミ
ダゾリルを表わすが、これらはC1〜C3のアルキ
ル、C1〜C3のアルコキシ、カルボキシ、カルボ
アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシおよび／またはメルカプトで置換されて
いてもよい；R5は水素、アセチルまたはプロピ
オニルを表す。］。 で示される化合物を製造するにあたり、式： ［式中、R1，R2，R4，R5およびＹは前記と同
意義。］ で示される化合物またはその塩と式： R3NH2 ａ ［式中、R3は前記と同意義。］ で示されるアミンまたはそのシリル誘導体を反応
させることを特徴とする置換キノリルグアニジン
誘導体の製造法。 ２９ 不活性溶媒の存在下に、かつＹがハロゲン
を表わすときは、第三級アミンのような過剰に使
用するときには溶媒としても機能する酸結合剤の
存在下に反応を行う前記第２８項に記載の方法。 ３０ 前記第２８項記載の化合物（）をそのま
ままたは塩として回収するに際し、対応するアミ
ン塩を使用して直接化合物（）の塩を得るか、
または化合物（）を該当の酸で中和するかある
いは更に化合物（）の塩を該当の酸と反応させ
るかあるいは他の所望のアニオンまたは酸と複分
解させる前記第２８項記載の方法。 ３１ 式： ［式中、R1は水素、C1〜C6のアルキル、C1〜6
のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフル
オロメチルまたはフエニル；R2は水素、C1〜C6
のアルキル、C1〜C6のアルコキシ、ハロゲン、
トリフルオロメチルまたはヒドロキシ；R3はC1
〜C18のアルキル、メチルあるいはエチルでモノ
置換またはジ置換されていることもあるC3〜C8
のシクロアルキル、またはメチル、メトキシ、ハ
ロあるいはトリフルオロメチルで置換されている
こともあるフエニルあるいはフエニル―C1〜C3
アルキル；R4はチエニル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、チアゾリニル、イソオキサゾリル、ト
リアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジ
ニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリ
ルを表わすが、これらはC1〜C3のアルキル、C1
〜C3のアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シおよび／またはメルカプトで置換されていても
よい；R5は水素、アセチルまたはプロピオニル
を表す。］。 で示される化合物を製造するにあたり、式： ［式中、R1，R2は前記と同意義。］ で示される４―アミノキノリン誘導体またはその
シリル誘導体と式： ［式中、R3，R4およびＹは前記と同意義。］ で示される化合物を反応させることを特徴とする
置換キノリルグアニジン誘導体の製造法。 ３２ Ｙがハロゲンを表わすときは不活性溶媒中
酸結合剤の存在下に行う前記第３１項記載の方
法。 ３３ 前記第３１項記載の化合物（）をそのま
ままたは塩として回収するに際し、対応するアミ
ン塩を使用して直接化合物（）の塩を得るか、
または化合物（）を該当の酸で中和するかある
いは更に化合物（）の塩を該当の酸と反応させ
るかあるいは他の所望のアニオンまたは酸と複分
解させる前記第３１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4616677 | 1977-11-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5473784A JPS5473784A (en) | 1979-06-13 |
| JPS6348873B2 true JPS6348873B2 (ja) | 1988-09-30 |
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