NL8006362A - Anti-allergische en antimaagzweer 1-oxo-1 h- -thiazolo/3,2-a/ pyrimidine-2-carbonamiden en tussenprodukten daarvoor. - Google Patents

Description

·» Μ - y

Anti-allergische en antimaagzweer 1-oxo-lH-thiazolo£ 3,2-a_/pyrimi-dine-2-carfaonamiden en tussenprodukten daarvoor.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe derivaten van l-oxo-lH-thiazolo/_ 3,2-a__/pyrimidine-2-carbonamiden en hun zuurvoorlopers. Deze amiden en in vele gevallen ook hun zuurvoorlopers, kunnen worden gebruikt voor het voorkomen van het afgeven van 5 allergische overbrengers (histamine, serotonine, SRS-A, enz.) en kunnen derhalve worden gebruikt voor de behandeling van bronchiale astma, hooikoorts, rhinitis, atopische dermatitis, enz., en verder zijn ze bruikbaar als antimaagzweer middelen.

Allergische reacties waarvan de symptomen het 10 gevolg zijn van een antigeen-antilichaam wisselwerking, komen tot uiting op allerlei verschillende manieren en verschillende organen en weefsels. Algemene allergische aandoeningen zijn bijvoorbeeld allergische rhinitis, een aandoening die gekenmerkt wordt door in bepaalde seizoenen of het gehele jaar door niesen, een lopende neus, 15 verstopping van de neus, alsmede jeuken en verstoppen van de ogen? hooikoorts, een variant van allergische rhinitis die het gevolg is van overgevoeligheid voor stuifmeel van gras; en bronchiale astma, één van de meest invaliderende en verzwakkende allergische reacties, een ziekte die gekenmerkt wordt door hyperreactiviteit van de 20 bronchiën bij blootstelling aan verschillende immunogene en niet- immunogene stimuli, die leiden tot krampen van de bronchiën samengaand met piepend ademhalen, kortstondige paroxvsmen en wijdverspreide vernauwing van de luchtwegen. De mechanische belemmering van de luchtstroom in de luchtwegen wordt in het algemeen opgeheven door 25 het gebruik van bronchodilatoren, die symptomatische verlichting verschaffen. In tegenstelling daartoe verhinderen anti-allergische middelen de afgifte van overbrengers van anafylaxsis uit weefsel-opslag, waardoor zij op een profylactische wijze werken om de opwekking van vernauwing van de bronchiën door de overbrengers te voor-30 komen.

Cox c.s., Adv. in Drug Res., 5, 115 (1970) be- 8006362 - 4 2 schreef de farmacologie van dinatriumchromoglycaat / 1,3-di(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropaan, Intal_/. Het is niet een bronchodilator, maar brengt zijn therapeutische werking over door het verhinderen van de afgifte van overbrengers van anafylaxsis en 5 wordt profylactisch toegediend. Het heeft het nadeel dat het onvoldoende oraal werkzaam is en voor optimale resultaten wordt het door inhaleren als een vast inhaleringsmiddel toegediend.

Van recentere datum zijn verschillende andere anti-allergische middelen die beschreven zijn, waartoe behoren 10 N-(tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH-6-alkoxypyrimido/ 1,2-a_/chinoline-2-carbonamiden (Amerikaans octrooischrift 4.017.625), l-oxo-lH-6-gesubstitueerd pyrimido/ 1,2-a_/chinoline-2-carbonzuren (Amerikaans octrooischrift 4.066.766), tetrazolo/ a_/chinazol-5-onen (Amerikaans octrooischrift 4.085.213), pyrimido/ 2,l-a_/isochinolinen (Ameri-15 kaans octrooischrift 4.127.720) en NHtetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-pyri-mido/_ 2,l-b_7benzothiazool-3-carbonamiden (Amerikaans octrooischrift 4.041.163).

Chronische zweren aan maag en twaalfvingerige darm, die tezamen bekend staan als maagzweren, zijn een gebruike-20 lijke aandoening waarvoor verschillende behandelingen zijn ontwikkeld. De behandeling hangt af van de ernst van de zweer en kan lopen van een behandeling door dieet en geneesmiddelen tot operatief ingrijpen. Allerlei verschillende geneesmiddelen zijn gebruikt voor de behandeling van maagzweren; de recentste daarvan die alge-25 mene aandacht heeft gekregen is carbenoxolon natrium, het dinatriura-zout van het hemisuccinaat van glycyrrhetinezuur. Er wordt van vermeld, dat het de vorming van maagzweren bij dieren met inbegrip van de mens, voorkomt en de genezing daarvan versnelt ("Carbenoxolon natrium: een synqposium", J.M. Robson en F.M. Sullivan, Eds., 30 Butterworths, Londen, 1968). Het gebruik daarvan gaat echter gepaard met ongewenste aldosteron-achtige neveneffecten, zoals uitgesproken anti-diuretische en natrium vasthoudende werking en dikwijls kalium-verlies, zodat voortgezette therapie met dit middel dikwijls leidt tot verhoogde bloeddruk, spierslapte en uiteindelijk decompensatio 35 cordis. Op een recentere datum is een histamine receptor antagonist, 8006362 ί * κ 3 % cimetidine in de medische praktijk ingevoerd. Laatstgenoemde verbinding verlicht maagzweren door de maagzuurafscheiding te verminderen .

Van verschillende andere verbindingen is gesteld 5 dat ze antimaagzweer-werking bezitten en hiertoe behoren 1-oxo-lH- 6-piperidinopyrimidino/ l,2-a_/chinoline-2-carbonzure esters (Amerikaans octrooischrift 4.014.881), l-oxo-lH-6-gesubstitueerd pyri-mido/-1,2-a_7chinoline-2-carbon2uren en esters daarvan (Amerikaans, octrooischrift 4.031.217) en tetrazolo/ a_/chinazo1-5-onen (Ameri-10 kaans octrooischrift 4.085.213).

De amiden en de meeste als tussenprodukt gevormde zuren volgens de uitvinding zijn nieuwe verbindingen. De bekende zuren zijn de verbindingen met formule 2, waarin R^ en R2 waterstof zijn of Rj een methylgroep is en R2 waterstof is /_ Dunwell c.s., 15 J. Chem. Soc. (C), 1971, 2094_7. De overeenkomstige ethylesters zijn eveneens bekend, evenals de ethylester waarin R^ een methylgroep is en R2 waterstof is f_ Dunwell c.s., J. Chem. Soc. (C), 1971, 2094; Allen c.s., J. Org. Chem., 24, 779 (1959)_/. Geen van deze publicaties beschrijft een toepassing van hetzij de zuren of de 20 esters.

We hebben nu gevonden, dat verbindingen met formule 1 alsmede hun farmaceutisch aanvaardbare kationogene zouten oraal werkzame anti-allergische en antimaagzweer middelen zijn. In formule 1 zijn Rj en R2 beiden waterstof of een korte keten alkyl-25 groep met 1-5 koolstofatomen / zoals een methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-methyl-2-propyl(tert.butyl), 2-butyl, 2-methyl-1-propyl (isobutyl) , pentylgroep__/, of R^ en R2, die tezamen een derde 5- tot 8-ring vormen, zijn alkyleengroepen met 3-9 koolstofatomen, zoals groepen met formule 4, formule 5, formule 6, formule 7, formu-30 le 8, formule 9, formule 10 of formule 11, of ze zijn een fenylalky-leengroep met 9-11 koolstofatomen zoals bijvoorbeeld groepen met formule 12, formule 13, formule 14 of formule 15.

We hebben ook gevonden, dat zuren met formule 2, waarin Rj en R2 de bovenstaande betekenis hebben, niet alleen waar-35 devolle tussenprodukten zijn voor de synthese van de amiden, maar 8 0 06 36 2 4 in vele gevallen samen met hun farmaceutisch aanvaardbare kationoge-ne zouten, eveneens bruikbare biologische werking bezitten. Zuren met bruikbare anti-allergische werking zijndde zuren waarin en r2 samen een alkyleengroep met 4-9 koolstofatomen vormen of een 5 fenylalkyleengroep met 9-11 koolstofatomen, vooropgesteld, dat het aldus gevormde ringsysteem een 5-8 ring is, of, afzonderlijke genomen Rj een alkylgroep met 2-5 koolstofatomen is en R2 waterstof of een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen is. De voorkeurszuren voor anti-allergisch gebruik zijn de zuren waarin Rj en R2 tezamen 10 een alkyleengroep met 4-6 koolstofatomen vormen, in het bijzonder een butyleengroep. Zuren met een ietwat andere structuur bezitten bruikbare antimaagzweer werking, zoals de zuren waarin Rj en R2 samen een alkyleengroep met 3-9 koolstofatomen vormen of een fenylalkyleengroep met 9-11 koolstofatomen, vooropgesteld, dat het aldus 15 gevormde ringsysteem een 5- tot 8-ring is, of R^ en R2 ieder afzonderlijk waterstof of een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen zijn, vooropgesteld dat wanneer R2 waterstof is, R^ geen waterstof of methylgroep is. In dit geval zijn de voorkeursverbindingen de verbindingen waaring R^ en R2 ieder afzonderlijk worden genomen, in 20 het bijzonder wanneer R^ een ethylgroep is en R2 waterstof of een alkylgroep met 1 of 2 koolstofatomen is.

De uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbare kationogene zouten" wordt gebruikt voor zouten, zoals de alkalime-taalzouten, bijvoorbeeld natrium en kalium; de aardalkalimetaal-25 zouten, zoals calcium en magnesium; de aluminiumzouten; de ammo-niumzouten en de zouten met organische basen, bijvoorbeeld aminen, zoals triethylamine, tributylamine, piperidine, triethanolamine, diethylaminoethylamine, Ν,Ν'-dibenzyl - ethyleendiamine en pyrrolidine.

30 De 5-gesubstitueerde tetrazolen kunnen zoals bekend voorkomen in twee isomere vormen, te weten als formule 16 of formule 17, die naast elkaar voorkomen in een dynamisch tauto-meer evenwichtmengsel. Beide vormen van de tetrazolylamiden vallen binnen het kader van de uitvinding.

35 De verbindingen volgens de uitvinding die van 8006362 ί" ** 5 bijzonder belang zijn zijn de verbindingen met formule 1 waarin R^ waterstof of een methylgroep is en R2 een methylgroep is. Van deze verbindingen wordt de voorkeur gegeven aan de verbinding waarin R^ waterstof is, omdat het overeenkomstige zuur, dat als zijn metabo-5 liet wordt beschouwd, ook werking vertoont. Ook zijn van bijzonder belang de verbindingen waarin Rj en R2 tezamen een propyleen, buty-leen of pentyleengroep vormen. Bijzonder gewenst is de verbinding waarin R^ en R2 tezamen een butyleengroep vormen, dat wil zeggen N-(tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH-cyclohexenothiazolo/_ 3,2-a__/pyrimidine-10 2-carbonamide met formule 3, omdat dit uitstekende orale werking bezit en zeer stabiel is in zuivere vaste toestand, alsook in aanwezigheid van standaard farmaceutische verdunningsmiddelen en in oplossing. Bovendien vertoont zijn metaboliet (het overeenkomstige car-bonzuur) goede werkin. De voorkeursvorm van het tetrazolylamide met 15 formule 3 is het natriumzout (trihydraat), dat niet hygroscopisch is en goede water-oplosbaarheid bezit waardoor een goede biologische beschikbaarheid verzekerd wordt.

De anti-allergische eigenschappen van de verbindingen van de uitvinding wordt bepaald met de passieve cutane ana-20 fylaxsis (PCA) test (Ovary, J. Immun., 31, 355, 1958). In de PCA test worden normale dieren intradermaal (i.d.) geïnjecteerd met antilichamen die aanwezig zijn in serum dat verkregen is uit actief gevoelig gemaakte dieren. De dieren worden daarna intraveneus uitgedaagd met antigeen vermengd met een kleurstof, zoals Evans' blauw.

25 De verhoogde capillaire permeabiliteit die veroorzaakt wordt door de antigeen-antilichaam reactie doet de kleurstof uitlekken van de plaats van de antilichaam injectie. De proefdieren worden dan verstikt en de intensiteit van de reactie wordt bepaald door de diameter en de intensiteit van de blauwe kleuring te meten op het binnenopper-30 vlak van de huid van de dieren.

De antimaagzweer werking van de verbindingen volgens de uitvinding wordt beoordeeld met de proef op de zogenaamde in de kou opgesloten onder spanning gebrachte rat. In plaats daarvan kan de antimaagzweer werking worden bepaald in een nieuw ontwikkelde 35 proef op een door ethanol veroorzaakte rattemaagzweer als hieronder 8006362 4 6 beschreven.

De verbindingen volgens de uitvinding worden bereid volgens schema A.

In de eerste trap van de synthesevolgorde wordt 5 het geschikt gesubstitueerde 2-aminothiazool gecondenseerd met een stoechiometrische hoeveelheid van een dialkylethoxymethyleenmalonaat, gewoonlijk met het gemakkelijk beschikbare diethylethoxymethyleen-malonaat, waarbij de keuze van de ester niet kritisch is voor het verkrijgen van de uiteindelijk gewenste produkten volgens de uit-10 vinding. De condensatie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van omstreeks 80° C tot omstreeks 125° C. Lagere temperaturen zijn niet gewenst omdat de reactie dan met een te geringe snelheid verloopt. Hogere temperaturen kunnen worden gebruikt maar blijken geen voordelen te bieden. De reactie wordt derhalve geschikt uitgevoerd als 15 een smelt. Hij kan natuurlijk worden uitgevoerd in een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen; bijvoorbeeld in ethanol, N,N-dimethyl-formamide, acetonitrile. Uit een praktisch oogpunt blijkt een oplosmiddel echter overbodig. De produkten van deze condensatie zijn 4- en/of 5-gesubstitueerde -2-(2,2-dicarbalkoxyethenylamino)thiazo-20 len. Opgemerkt zij, dat wanneer en R2 tezamen een ringsysteem vormen, de nomenclatuur en de nummering van de systemen als volgt gewijzigd wordt: cyclopentenothiazool volgens formule 18, cyclo-hexenothiazool volgens formule 19, cycloheptenothiazool volgens formule 20 en cyclooctenothiazool volgens formule 21.

25 Een andere nomenclatuur voor de cyclohexeno- thiazolen is tetrahydrobenzothiazolen.

De tweede trap van de synthesevolgorde is ring-sluiting van de 4- en/of 5-gesubstitueerde-2-(2,2-dicarbalkoxyethe-nylamino)thiazolen onder verwijdering van één equivalent alkanol 30 (ethanol in het geval van de ethylester). Volgens één methode wordt deze ringsluiting tot stand gebracht door het tussenprodukt te verhitten op een temperatuur van 175-250° C tot de reactie vrijwel voltooid is, gewoonlijk in 1-2 uur. De ringsluiting wordt geschikt uitgevoerd door het tussenprodukt te verhitten in een geschikt onder 35 de reactie-orastandigheden inert verdunningsmiddel; dat wil zeggen 8006362 7 in een verbinding die het mogelijk maakt de reactietemperatuur te regelen, stabiel is bij de betrekkelijk hoge temperaturen die gebruikt worden en die niet reageert met het uitgangsmateriaal of de ringsluitingsprodukten. Voorbeelden van dergelijke verdunnings-5 middelen zijn hoogkokende koolwaterstoffen, zoals perhydronaftaleen, minerale olie, diethylbenzeen, azijnzuuranhydride bevattend zwavelzuur, difenylether en difenyl, in het bijzonder een mengsel van 26,5 % difenyl en 73,5 % difenylether dat verkrijgbaar is onder het handelsmerk Dowtherm A.

10 De ringsluiting kan ook tot stand worden ge bracht onder mildere omstandigheden (70-130° C), door het tussen-produkt te verhitten in aanwezigheid van een overmaat (1,1-3 equivalenten) trifluorazijnzuuranhydride in een inert oplosmiddel, zoals tolueen, tot de reactie voltooid is (bijvoorbeeld 15-20 uur bij 15 terugvloeitemperatuur van tolueen). Met beide methoden zijn de produkten van de ringsluitingstrap alkylesters van l-oxo-lH-6-en/of 7-gesubstitueerde-thiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuren.

Opgemerkt wordt, dat wanneer R^ en R£ tezamen een ringsysteem vormen, de nomenclatuur en nummering als volgt 20 gewijzigd is: 1 -oxo-1 H-cyclopentenothiazolo/ 3,2-a_/pyrimi-dine volgens formule 22, 1 -oxo-1 H-cyclohexenothiazo\oj_ 3,2-a_/pyrimidine volgens formule 23, 25 1-oxo-lH-cycloheptenothiazolo/ 3,2-a_/pyrimidi- ne volgens formule 24 en 1 -oxo-1 H-cyclooctenothiazolo,/ 3,2-a__/pyrimidine volgens formule 25.

De 1-oxo-1H-cyclohexenothiazolo/^ 3,2-a_/pyrimi-30 dinen kunnen in plaats daarvan ook worden aangegeven als 6,7,8,9- tetrahydro-l-oxo-lH-pyriraidino/ 2,l-b_/benzthiazolen of met gebruikmaking van een ander nummeringssysteem 5,6,7,8-tetrahydro-4oxo-4H-pyrimido/ 2,l-b_/benzthiazolen.

Het zal duidelijk zijn, dat de condensatie en 35 ringsluitingtrappen in één enkele bewerking kunnen worden uitge- 8006362 8 voerd, zonder de noodzaak om het tussenprodukt, 2-{2,2-carbalkoxy-ethenylamino)thiazool, te isoleren, hetzij door gebruik te maken van voldoende hoge reactietemperatuur, zodat zowel condensatie als ringsluiting tot stand worden gebracht, of door op de hierboven 5 beschreven wijze te condenseren, gevolgd door de toevoeging van een inert oplosmiddel {indien niet reeds aanwezig) en een overmaat aan trifluorazijnzuuranhydride (2,1-4 equivalenten) waarna de ringsluit-trap wordt uitgevoerd.

De voorkeursoethode bestaat uit afzonderlijke . 10 trappen voor condensatie en ringsluiting zoals hierboven beschreven. Het isoleren van de als tussenprodukt gevormde verbinding en de daaropvolgende zuivering daarvan voorafgaande aan de ringsluiting levert in het algemeen een ringsluitingsprodukt van betere kwaliteit.

De met de hierboven beschreven condensatie/ring-15 sluiting verkregen esters worden daarna gehydrolyseerd tot de overeenkomstige l-oxo-lH-6- en/of -7-gesubstitueerde-thiazoLV 3,2-a_/-pyrimidine-2-carbonzuren. (Let op de nomenclatuur en het gewijzigde nummerringssysteem dat hierboven beschreven is, wanneer en R£ tezamen een derde ring vormen). De voorkeur wordt gegeven aan met 20 zuur gekatalyseerde hydrolyse. Verhitten van de ester onder terug-vloeiing in 48 %-ig broomwaterstofzuur tot hydrolyse voltooid is (0,5-3 uur is in het algemeen voldoende) is een bijzonder geschikte methode. Wanneer schuimen een probleem oplevert, kan de hydrolyse 2 worden uitgevoerd bij iets verhoogde druk, bijvoorbeeld 1,49 kg/cm 25 bij 85° C.

De N-(tetrazol-5-yl)amiden volgens de uitvinding worden geschikt bereid door dehydraterende koppeling van de zuren met 5-aminotetrazool. De dehydraterende koppeling kan tot stand worden gebracht met behulp van allerlei middelen die gewoonlijk 30 gebruikt worden bij de peptidesynthesen. Voorbeelden van dergelijke middelen zijn N,N'-carbonyldiimidazool, N, N'-carbonyldi-s-triazine, ethoxyacetyleen, 1,1-dichloordiethylether, difenylketeen p-tolylimi-ne, N-hydroxyftalimide, N-hydroxysuccinimi.de, N-hydroxypiperidine, ethyleenchloorfosfiet, diethylethyleenpyrofosfiet, N-ethyl-5-fenyl-35 isoxazolium-3'-sulfonaat, fenylfosforodi-(1-imidazolaat) en 8006362 9 carbodiimiden zoals dicyclohexylcarbodiimide, l-cyclohexyl-3-(2-morfolinomethyl)carbodiimide, N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimide hydrochloride, l-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropvl)-carbodiimide hydrochloride en diethylcyaanamide.

5 De hierboven beschreven koppelingsmiddelen laat men in het algemeen eerst reageren met zuur reagens en het verkregen produkt laat men dan zonder isoleren reageren met 5-amino-tetrazool waardoor het gewenste l-oxo-lH-6- en/of -7-gesubstitueerde-thiazobg/ 3,2-a_/pyrimidine wordt verkregen. (Let op de nomenclatuur 10 en de gewijzigde nummeringssystemen als boven beschreven, wanneer en R2 tezamen een derde ring vormen).

De reactie wordt uitgevoerd in een onder de reactie-omstandigheden inert oplosmiddelsysteem, waarin het zure reagens niet oplosbaar behoeft te zijn. Het enige vereiste voor het 15 oplosmiddelsysteem is, dat het niet in enige aanmerkelijke mate een reactie aangaat met de reactiedeelnemers of de reactieprodukten. De verschillende koppelingsmiddelen die gebruikt kunnen worden om de hydraterende koppeling tot stand te brengen laat een ruime keuze van oplosmiddelen toe. Voorbeelden van dergelijke oplosmiddelen 20 zijn Ν,Ν-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxan, methyleenchlo-ride, nitromethaan en acetonitrile.

De reactie van het zure reagens met het koppe-lingsmiddel wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 20-110° C. Het reactieve tussenprodukt wordt daarna tot reactie gebracht met 25 5-aminotetrazool bij een temperatuur van 20-110° C. Elk van deze trappen wordt geschikt uitgevoerd bij een temperatuur van 50-100° C, omdat daardoor de snelheid en de opbrengst van de reactie worden verbeterd.

De mol.verhouding van zuur:koppelingsmiddel:5-30 aminotetrazool is in het algemeen 1:1:1 tot 1:1,1:1,1. Hogere verhoudingen van koppelingsmiddel en 5-aminotetrazool kunnen worden gebruikt maar verschaffen geen voordelen. Een overmaat van 10 mol.% blijkt bevredigend.

Zoals de vakman duidelijk zal zijn, kunnen alle 35 reactiedeelnemers in één keer worden toegevoegd in plaats van traps- 8 0 0 6 36 2 10 gewijze, zoals hierboven beschreven. Voorafgaande vorming van het reactieve tussenprodukt (zuur-koppelingsmiddel produkt) levert gewoonlijk echter betere ODbrengsten van de gewenste N-teetrazol-5-yljamiden.

5 In plaats daarvan kunnen de gewenste amiden wor den gesynthetiseerd door de zuren te koppelen met 5-aminotetrazool met gebruikmaking van een gemengd zuuranhydride methode. In dat geval worden de zuren eerst in situ omgezet in tertiair aminezout in aanwezigheid van een 1-1,1 molaire overmaat van het amine. Ver-10 schillende tertiaire aminen (R'3N) zijn voor dit doel geschikt.

Voorbeelden zijn triethylamine, N-methylpiperidine, N-methylmorfo-line, dimethylaniline of chinoline. Geschikte inerte oplosmiddelen zijn methvleenchloride, chloroform, dimethylformamide en dimethyl-aceetamide. Het verdient de voorkeur, dat het zuur volledig is 15 opgelost door de overmaat tertiair amine, waarvoor het nodig kan zijn om enige tijd te roeren, zonodig samen met zachtjes verwarmen.

De oplossing van het aminezout wordt daarna tot reactie gebracht met een equivalent alkyl (bijvoorbeeld ethyl), benzyl of fenylchloor-formiaat, bij een temperatuur in het traject van -40° C tot +25° C, 20 bij voorkeur in het traject van -10° C tot +10° C om in oplossing een gemengd zuuranhydride te vormen volgens schema B. Zonder isoleren wordt het gemengde zuuranhydride direkt tot reactie gebracht met 5-aminotetrazool, bij voorkeur opgelost in een inert oplosmiddel, dat van hetzelfde type is als gebruikt wordt voor de bereiding 25 van het gemengde zuuranhydride, waardoor de gewenste N-(tetrazol-5-yl)amiden worden verkregen. De reactie wordt gewoonlijk gestart bij een lage temperatuur (zoals -40° C tot +50° C), maar men laat het reactiemengsel opwarmen tot hogere temperatuur (zoals +15-40° C) om de reactie te voltooien. De karakteristieke mol,verhouding van 30 zuur:amine:chloorformiaat:5-aminotetrazool is 1:2:1:1 tot 1:2,1:1,1: 1,1.

Zowel de amiden als de zuren dienen als tussen-produkten voor de farmaceutisch aanvaardbare kationogene zouten volgens de uitvinding. De zoutvorming geschiedt door de amiden of 35 zuren te laten reageren met het geschikte metaalzout (zoals een 8 0 0 6 36 2 * * 11 carbonaat, ethylhexanoaat, alkanolaat of hydroxyde), of het geschikte amine in een geschikt medium, zoals water, methanol of ethanol, volgens op zichzelf bekende methoden. De zouten worden teruggewonnen volgens standaard methoden, zoals door filtreren, 5 wanneer ze onoplosbaar zijn in het medium, door verdampen van het oplosmiddel wanneer ze oplosbaar zijn in het medium of door neerslaan door toevoeging van een niet-oplosmiddel voor het zout.

Vele van de benodigde 2-aminothiazool uitgangsmaterialen zijn in de literatuur beschreven. De niet in de litera-10 tuur beschreven uitgangsmaterialen kunnen worden bereid door de condensatie van de geschikte o-halogeenketon met thioureum of door condensatie van het geschikte aldehyde met thioureum en sulfuryl-chloride, zoals in de daarop betrekking hebbende voorbeelden wordt toegelicht. α-Halogeenketonen kunnen, indien ze niet volgens de 15 literatuur verkrijgbaar zijn, worden verkregen volgens standaard methoden, bijvoorbeeld door halogeneren van ketonen /_ bijvoorbeeld Catch c.s., J.Chem. Soc., 272 (1948); Levine, Org. Synthesis Coll.

Vol. II, 38 (1943); Buchman c.s., J.A.C.S., 67, 400 (1945)_/, door de inwerking van halogeenwaterstoffen op diazoketonen (_ bijvoor-20 beeld Catch c.s., J. Chem. Soc. 278, (1948); Lutz c.s., J. Org.

Chem. 12, 767 (1947); Wagner c.s., J.A.C.S. 72, 2884 (1950)_7, decarboxyleren van a-halogeen-8-ketozuren /_ McPhee c.s., J.A.C.S., 66, 1132 (1944) 7 en de spontane splitsing van de dibroomderivaten van alkenylesters /bijvoorbeeld Slanina c.s., J.A.C.S., 58, 891 25 (1936)_7.

De reacties in de synthesevolgorde die van de 2-aminothiazolen leidt naar de zuren en N-(5-tetrazolo)amiden volgens de uitvinding kunnen geschikt worden gevolgd met standaard dunnelaagchromatografie op siliciumdioxydegelplaten die een ultra-30 violette indicator bevatten die in de handel verkrijgbaar is via verschillende kanalen. Het elutiemiddel wordt gevarieerd om geschikt te zijn voor de reactie die wordt uitgevoerd en de aard van de substituenten, teneinde Rf-waarden te verkrijgen die liggen tussen 0 en 1,0, en teneinde te kunnen onderscheiden tussen het 35 tussenprodukt dat aan de reactie deelneemt en het produkt dat bij 8006362 12 de reactie gevormd wordt. Een elutiemiddel dat in het bijzonder geschikt is voor thiazool-vorming, condensatie ringsluiting en hydro-lysereacties volgens de uitvinding is chloroform/1 % ethanol, terwijl hydrolyse en omzetting van zuren in N-(tetrazol-5-yl)amiden 5 het beste kan worden gevolgd door gebruik van chloroform/5 %-ig azijnzuur. Zoals de vakman bekend is, kan, wanneer de materialen de neiging vertonen te snel te verplaatsen (dat wil zeggen in het oplosmiddelfront) de polariteit van het elutiemiddel worden verlaagd. Wanneer materialen de neiging vertonen te langzaam te bewegen, kan 10 de polariteit van het elutiemiddel worden verhoogd. Een dergelijke chromatografie wordt gebruikt om de volledigheid van de reactie en de zuiverheid te bepalen, maar kan ook worden gebruikt om de reac-tie-omstandigheden verder te optimaliseren (concentratie, tijdsduur, temperatuur, oplosmiddel, enz.).

15 De produkten volgens de uitvinding en de farma ceutisch aanvaardbare zouten daarvan kunnen worden toegepast als profylactische middelen voor het belemmeren of voorkomen van de afgifte van overbrengers van anafylaxsis (allergie, direkte overgevoeligheidsreacties) en het optreden van allergische verschijnse-20 len bij zoogdieren en kunnen voor dergelijke doeleinden afzonderlijk of als mengsels met andere middelen worden toegediend! bijvoorbeeld met theofylline of sympathomimetische aminen. De produkten volgens de uitvinding zijn ook bruikbaar als antimaagzweer middelen. Deze produkten versnellen niet alleen het genezen van dergelijke zweren 25 maar verhinderen ook de vorming van maagzweren en verlagen de maag-zuurproduktie bij dieren met inbegrip van de mens. Derhalve kan worden gesteld, dat ze bruikbaar zijn voor het beheersen van maagzweren.

De waardevolle verbindingen volgens de uitvinding 30 kunnen alleen worden toegediend, maar worden in het algemeen toegediend samen met een farmaceutische drager die gekozen wordt op basis van de gekozen toedieningsweg en standaard farmaceutische praktijk.

Ze kunnen bijvoorbeeld worden gecombineerd met verschillende farmaceutisch aanvaardbare inerte dragers in de vorm van tabletten, cap-35 sules, zuigtabletten, troches, harde kandij, poeders, aerosol spuit- 8 0 06 36 2 A- p 13 bussen, waterige suspensies of oplossingen, injecteerbare oplossingen, elixirs, stropen en dergelijke. Tot dergelijke dragers behoren vaste verdunningsmiddelen of vulstoffen, steriele waterige media en verschillende niet-giftige organische oplosmiddelen. Bo-5 vendien kunnen de orale farmaceutische preparaten volgens de uitvinding geschikt worden voorzien van zoet en smaakstoffen door * middel van verschillende middelen van het type dat gewoonlijk voor dit doel gebruikt wordt.

De bepaalde drager die gekozen wordt en de ver-10 houding van actief bestanddeel tot drager worden beïnvloed door oplosbaarheid en de chemische aard van de therapeutische verbindingen, de gekozen toedieningsweg en de vereisten van standaard farmaceutische praktijk. Wanneer de verbindingen volgens de uitvinding bijvoorbeeld oraal worden toegediend in tabletvorm, kunnen 15 excipiënten zoals lactose, natriumcitraat, calciumcarbonaat en di-calciumfosfaat worden gebruikt. Verschillende splijtmiddelen, zoals zetmeel, alginezuren en bepaalde complexe silicaten, samen met glijmiddelen, zoals magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat en talk, kunnen ook worden gebruikt voor het vervaardigen van tabletten voor 20 de orale toediening van deze verbindingen. Voor orale toediening in capsulevorm behoren lactose en polyethyleenglycolen met hoog mol. gew. tot de voorkeursmaterialen ten gebruike als farmaceutisch aanvaardbare dragers. Wanneer waterige suspensies gebruikt moeten worden voor orale toediening, kunnen de verbindingen volgens de 25 uitvinding worden gecombineerd met emulgatoren of suspensiemiddelen, Verdunningsmiddelen zoals ethanol, propyleenglycol, glycerol en chloroform en combinaties daarvan kunnen worden gebruikt, alsmede andere materialen.

Voor parenterale toediening en inhaleren kunnen 30 oplossingen of suspensies van deze verbindingen in sesam of aard-nootolie of waterige propyleenglycoloplossingen worden gebruikt alsmede steriele waterige oplossingen van de oplosbare farmaceutisch aanvaardbare zouten die hierin beschreven zijn. Deze specifieke oplossingen zijn in het bijzonder geschikt voor intramuscu-35 laire of subcutane injectiedoeleinden, indien een dergelijke wijze 8006362 14 van toediening gewenst is. De waterige oplossingen, met inbegrip van de oplossingen van de zouten die opgelost zijn in zuiver gedestilleerd water, zijn ook bruikbaar voor intraveneuze injectie-doeleinden, vooropgesteld dat hun pH vooraf juist is ingesteld.

5 Dergelijke oplossingen moeten ook zonodig goed gebufferd zijn, en het vloeibare verdunningsmiddel moet eerst isotonisch worden gemaakt met voldoende zout of glucose. Bij gebruik als profylactisch middel voor het voorkomen van de afgifte van overbrengmiddelen van anafylaxsis, kunnen de verbindingen door inhaleren worden toe-10 gediend. Preparaten die geschikt zijn voor inhaleren kunnen bestaan uit (1) een oplossing of suspensie van het actieve bestanddeel in een vloeibaar medium van het hierboven genoemde type voor toediening via een verstuiver; (2) een suspensie of oplossing van het actieve bestanddeel in een vloeibaar drijfmiddel, zoals dichloor-15 difluormethaan of chloortrifluorethaan voor toediening uit een drukbus; of (3) een mengsel van het actieve bestanddeel en een vast verdunningsmiddel (bijvoorbeeld lactose) voor toediening uit een poederinhaleerapparaat. Preparaten die geschikt zijn voor inhaleren door middel van een gebruikelijke verstuiver bevatten 20 0,1-1 % actief bestanddeel; en de preparaten ten gebruike in druk- bussen bevatten 0,5-2 % actief bestanddeel. Preparaten ten gebruike als poederinhaleringsmiddelen kunnen een verhouding van actief bestanddeel tot verdunningsmiddel bevatten van 1:0,5 tot 1:1,5.

Volledig rekening houdende met de bovenstaande 25 factoren wordt aangenomen dat een doelmatige dagelijkse dosering van de anti-allergische of antimaagzweer verbindingen volgens de uitvinding bij mensen ligt in het traject van 10-1500 mg per dag, met een voorkeurstraject van 10-600 mg per dag in één enkele of onderverdeelde doses, of 0,2-12 mg/kg lichaamsgewicht. Deze waarden 30 dienen slechts als voorbeeld en er kunnen natuurlijk afzonderlijke gevallen zijn waarin hogere of lagere doseringstrajecten gunstig zijn. Bij zorgvuldig toezicht kan het doseringsgehalte oplopen tot zelfs 2 g/dag.

Bij parenterale toediening voor beide gebruiks-35 vormen of door inhaleren als een anti-allergisch middel, bedraagt 8 0 0 6 36 2 15 de werkzame dagelijkse dosis 0,05-400 mg per dag en bij voorkeur 0,25-200 mg per dag of ligt deze bij 0,005-4 mg/kg lichaamsgewicht in een enkele of onderverdeelde dosis.

Het is noodzakelijk, dat het actieve bestanddeel 5 een zodanige hoeveelheid van het preparaat uitmaakt, dat een geschikte doseringsvorm wordt verkregen. Natuurlijk kunnen verschillende doseringseenheidsvormen ongeveer tegelijkertijd worden toegediend. Ofschoon preparaten met minder dan 0,005 gew.% actief bestanddeel in bepaalde gevallen gebruikt kunnen worden, verdient 10 het de voorkeur om preparaten te gebruiken die niet minder dan 0,005 % actief bestanddeel bevatten; anders wordt de hoeveelheid drager overmatig groot. De werking neemt toe met de concentratie van het actieve bestanddeel. Het preparaat kan 10, 50, 75, 95 of zelfs een hoger gew.% actief bestanddeel bevatten.

15 De PCA test is een maat voor de anti-allergische (in het bijzonder anti-astmatische) werking van een verbinding. Verbindingen die een positieve PCA-test, opgewekt door het ratten-immunochemische equivalent van menselijk immunoglobuline E (IgE), of reagine, belemmert, worden geacht anti-allergische werking te 20 bezitten (C. Mota, Ann. N.Y. Acad. Sci., 103, 264, 1963). (Reagine is in hoofdzaak immunoglobuline E f_ IgE_/ en is het voornaamste immunoglobuline dat verantwoordelijk is voor allergische astma, anafylaxsis, hooikoorts, voedselgevoeligheden en bepaalde uitingen van geneesmiddelgevoeligheden, ofschoon uit recente gegevens aan de 25 IgG klasse van antilichamen een belangrijke rol wordt toegeschreven bij het overbrengen van allergische ziekten). Dergelijke verbindingen voorkomen, bij toediening aan een gevoelig gemaakt individu, menselijk of dierlijk, voorafgaande aan het tijdstip waarop het individu in aanraking komt met antigenen of stoffen waarvoor het 30 allergisch is, de allergische reactie, die anders zou optreden. Ze verschaffen derhalve een methode voor de profylactische behandeling van allergie of anafylactische reacties van een door reagine overgebrachte aard.

Anders gezegd blokkeren dergelijke verbindingen 35 de afgifte van overbrengers die ontstaan door de antigeen-anti- 8006362 16 lichaam (allergische) reactie, zoals blijkt bij de PCA test bij gebruikmaking van rattehomocytotroop antilichaam - een bekende correlatie van menselijk reagien antilichaam. Belemmering van rea-gien antigeen-antilichaam reacties bij ratten, het proefdier van de 5 PCA test, wordt representatief geacht voor de belemmering van humane reagine antigeen-antilichaam reacties, die optreden tijdens allergische perioden.

De PCA reactietestmethode die gebruikt wordt voor het beoordelen van de verbindingen volgens de uitvinding laat een 10 uitstekende correlatie zien tussen de werking voor verbindingen in deze proef en hun bruikbaarheid bij de behandeling van allergische astma. Het vermogen van middelen om PCA reacties te storen wordt gemeten aan mannelijk Charles River Wistar ratten, 170-210 g. Reagine antiserum, dat rijk is aan IgE antilichamen wordt bereid volgens 15 Petillo c.s., Int. Arch. Allergy, 44, 309 (1973). Hyperimmuun antiserum dat rijk is aan IgG antilichamen voor kippe-eierenalbumine wordt bereid volgens Orange c.s., J. Exptl. Med., 127, 767 (1968).

48 Uur voor de antigeen uitdaging wordt het reagine antiserum Intra-dermaal (i.d.) geïnjecteerd in de geschoren huid van een normale 20 ratterug. 5 Uur voor de uitdaging worden de hyperimmune antisera op overeenkomstige wijze geïnjecteerd. Op een derde plaats worden 60 mcg histamine dihydrochloride en 0,5 mcg serotonine creatinine-sulfaat i.d. geïnjecteerd, vlak voor de antigeen uitdaging, als een controle op antihistamine, antiserotonine en niet-specifieke type 25 blokkering; de verbindingen volgens de uitvinding of fysiologische zoutoplossing worden daarna i.v. toegediend en onmiddellijk gevolgd door de uitdaging van 5 mg eier-eiwit en 2,5 mg Evans' blauw kleurstof in fysiologische zoutoplossing. In het geval van orale toediening worden de Evans' blauw kleurstof en eieralbumine 5 min. na 30 toediening van het geneesmiddel toegediend. 30 Min. later worden de dieren verstikt met behulp van chloroform en de huid van de rug wordt verwijderd en ter beoordeling binnenstebuiten gekeerd. Aan iedere injectieplaats wordt een getal toegekend dat gelijk is aan het produkt van de diameter van de plaats in mm en een beoordelings-35 graad van 0,1; 0,5; 1; 2; 3 of 4 die evenredig is met de intensiteit 8 0 06 36 2 17 van de kleuring door de kleurstof. De getallen voor een bepaalde injectieplaats worden voor iedere groep van vijf dieren opgeteld en vergeleken met de met fysiologische zoutoplossing behandelde controlegroep. Het verschil wordt uitgedrukt als percentage blokke-5 ring ten gevolge van de gebruikte verbinding.

Verbindingen die representatief zijn voor de s verbindingen volgens de uitvinding worden getest op anti-allergische werking volgens de hierboven beschreven procedure en de verkregen activiteiten zijn vermeld als beschermingsgraad (%). Intal, dina-10 triumcromoglycaai, een in de handel verkrijgbaar anti-allergisch middel, is niet ter vergelijking opgenomen, omdat het niet werkzaam is langs orale weg.

De verbindingen met formule 1 (amiden) en formule 2 (zuren, R3 is waterstof) die onderzocht zijn op anti-aller-15 gische werking met de PCA test zijn in bijzonderheden vermeld in tabel A en tabel B.

TABEL A

Orale werking <% bescherming) van amiden (formule 1) ,in de PCA test.

20 R. R- IgE mg/kg IgG mg/kg 1 2 ,1 3 10 30 1 3 10 30 CH3 CH3 55 51 CH3 C2Hs 75 57 C2H5 CH3 29 28 25 C2H5 C2H5 62 49 (CH2)3 46 43 (CH2)4 47 45 (CH2)5 25 38 (CH2)6 94 57 30 H CH3 55 50 Η H 50 46 CH3 H 78 55 C2H5 H 85 58 H C(CH,)- 37 20 35 8006362 18

TABEL A VERVOLG

R. R- IgE mg/kg IgG mg/kg 1 1 1 3 10 30 1 3 10 30 H C2H5 70 44 5 H CH(CH3)2 72 53 CH-CH(C_Hc)CH-CH- 4 7 2 5 6 2 2 CH2CH(CH3)CH2CH2 44 33 CH2C(CH3)2CH2CH2 38 27 H CHCH CH 6 6 10 ch3

TABEL B

15 Orale werking (% bescherming) van zuren (formule 2; R3 is waterstof) in de PCA test.

IgE mg/kg IgG mg/kg

Rj R2 10 30 10 30 CH CH. 0 0 20 i 6 ch3 c2h5 0 0 C2H5 CH3 42 24 C2H5 C2H5 41 32 (CH2)3 o o (CH2)4 55 39 25 (CH2)5 37 44 (CH_)_ 36 68 15 45 2, b H CH3 18 19 Η H 18 7 CH H 12 14 30 ^ C2H5 H 45 38 H C(CH3)3 10 6 H C2H5 13 21 H CH(CH3)2 0 0 CH-CH(C _H_)CH-CH- 15 5 35 2 5 6 2 2 8006362

» X

19

TABEL B ’ VERVOLG

* r R. R2 IgE mg/kg IgG mg/kg 10 30 10 30 5 CH2CH(CH3)CH2CH2 31 21 ch2c(ch3)2ch2ch2 13 6 H CHCH2CH3 1 8 CH3 10

De werkzaamheid van de produkten volgens de uitvinding als antimaagzweermiddelen wordt bepaald met de zogenaamde koud vastgebonden onder spanning gebrachte ratteproef. Bij deze test krijgen niet-gevaste, vrouwelijke ratten (Charles River C-D 15 stam) met een gewicht van 70-140 g het geneesmiddel of de drager (vergelijkingsdieren) intraperitonaal toegediend (in fysiologische zoutoplossing 1 % carboxymethylcellulose en 0,1 % Tween 80) bevat of oraal (in water) 3 uur voordat ze onder een lichte narcose worden gebracht met ether en achterover gelegen vastgeplakt op afzonder-20 lijke platen plexiglas. Nadat ze zijn bijgekomen van de narcose worden de vastgebonden dieren horizontaal in een koelkast geplaatst die op 10-12° C wordt gehouden en 3 uur later worden ze afgemaakt door onthoofden. De buik van iedere rat wordt geopend, de pylorus afgeklemd, de maag opgeblazen met verzadigde zoutoplossing via een 25 orale buis, de slokdarm afgeklemd en de maag uitgesneden. De magen worden in een 0,4 %-ige formaldehyde-oplossing gebracht gedurende 30 sec. om de buitenlagen te harden en het onderzoek te vergemakkelijken. Iedere maag wordt daarna opengesneden over de grote boog en het kliergedeelte (achtermaag) wordt op beschadiging onderzocht.

30 Het aantal maagerosies, de ernst daarvan en de kleur van de magen wordt vastgelegd. De Mann-Whitney-Wilcoxan rangsomtest wordt gebruikt om het gemiddelde aantal maagerosies in de vergelijkingsgroep te vergelijken met het gemiddelde aantal maagerosies in iedere met geneesmiddel behandelde groep om vast te stellen of deze 35 statistisch verschillend zijn. (Dixon c.s., "Introduction of 8006362 20

Statistical Analysis," 3e ed., McGraw-Hill Book Company, New York, biz. 344-347, 1969). Bij deze test is N-(tetrazol-5-yl)thiazolo-{_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonamide (verbinding met formule 3) bij- χ zonder werkzaam zoals hieronder nader vemeld.

5 In plaats daarvan kan de werkzaamheid van de pro- dukten volgens de uitvinding als antimaagzweermiddelen ook worden bepaald in een door ethanol opgewekte ratmaagzweerproef. Bij deze test krijgen een nacht lang gevaste mannelijke ratten geneesmiddel (5 mg/kg) of water oraal 15 min. voorafgaande aan een orale toedie-10 ningsdosis van absolute ethanol (1,0 ml) toegediend. Een uur na de ethanol uitdaging worden de dieren (8 per groep) afgemaakt en de magen worden onderzocht op de aanwezigheid van lesies. Alle geneesmiddelen worden opgelost in verdunde NaOH. Na het afmaken wordt de buik geopend en een afsluit hemostaat wordt op de pylorus geplaatst. 15 6 Ml van een 4 %-ige formaldehyde-oplossing worden in de maag geïn jecteerd met een maagvoedingsbuis en een tweede afsluit hemostaat werd gebruikt om de slokdarm af te sluiten. De maag werd verwijderd, geopend langs de grootste boog en onderzocht op zweren.

Het beoordelingssysteem dat gebruikt werd om de 20 door ethanol opgewekte lesies te kwantificeren wordt hieronder vermeld.

Beoordeling Maagzweer beooraëling tabel

Definitie 1 Normaal uitziende maag 25 2 Lesies ter grootte van een speldeknop 3 Lesies, 2 of minder

Lesies ter grootte van een speldeknop kunnen ook aanwezig zijn.

4 Lesies, >2; lesies ter grootte van een spelde- 30 knop kunnen ook aanwezig zijn.

5 Lesies met bloeding.

Voor iedere groep dieren wordt een zwerenindex berekend op de volgende wijze: maagzweerindex = (de som van de getallen voor de groep) x (de som van het aantal maagzweren in de 35 groep) x (het gedeelte van de groep dat enig voorkomen van maag- 8 0 06 36 2 21 zweren vertoont).

Het percentage belemmering van maagzweren wordt als volgt berekend: % Belemmering = 100 x £ (maagzweerindex van de 5 controledieren) - (maagzweerindex van de met geneesmiddel behandelde dieren) / r (maagzweerindex van de controledieren).

✓

In tabel C is de werking bij deze proef weergegeven voor verschillende tetrazol-5-ylamiden volgens de uitvinding, terwijl in tabel D de werking van verschillende zuren is vermeld.

10 TABEL C

Orale werking (% belemmering bij 5 mg/kg dosering) van amiden (formule 1) in de door ethanol opgewekte ratte-maagzweerproef v R R- % Belemmering 12 r 15 ---—------ CH3 CH3 96 H CH3 59 CH3 H 72 C2H5 C2H5 10 20 C2H5 H 86 (CH2)6 45 (CH2)4 97, 81

TABEL D

25 Orale activiteit (% belemmering bij 5 mg/kg dosering) van zuren (formule 2) in de door ethanol opgewekte ratte-maagzweerproef.

Rj R2 % Belemmering 30 CH3 CH3 11 H CH3 27 ch3 H 0 C2H5 C2H5 48 C2H5 H 48 35 (CH2}4 21 8 0 06 36 2 22

Zoals eerder opgemerkt, is de verbinding volgens de uitvinding waaraan de grootste voorkeur wordt gegeven de verbinding met formule 3, dat wil zeggen de verbinding met formule 1 waarin Rj en Rj tezamen een butyleengroep vormen /_ N-(tetrazol-5-5 yl) -1 -oxo-lH-cyclohexenothiazolo/_ 3,2,a_/pyrimidine-2-carbonaraide, dat in plaats daarvan ook kan worden_benaamd als 5,6,7,8-tetrahydro-N-(tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-pyrimido/ 2,l-b_/benzothiazol-3-carbon-amide_/.

Naast zijn orale anti-allergische werking als 10 weergegeven in tabel A bezit verbinding 3 ook intraveneuze werking in het traject van 0,03-1,0 mg/kg in de PCA test, en is zo'n 26 keer zo werkzaam als Intal langs deze weg (zoals eerder vermeld is Intal niet doelmatig langs de orale weg). De verbinding met formule 3 blokkeert ook de wijzigingen in cutane permeabiliteit die veroor-15 zaakt wordt door een door igE overgedragen passieve cutane anafylaxsis (PCA), maar stoort de veranderingen in permeabiliteit die veroorzaakt worden door intradermale injectie van exogeen histamine en serotonine niet. De afwezigheid van antihistamine en antiserotonine werkingen laat zien, dat het anti-allergische mechanisme een mecha-20 nisme is van belemmering van overbrengerafgifte en niet van antagonisme op de overbrengerreceptor.

De verbinding met formule 3 belemmert door dex-tran veroorzaakte afgifte van histamine in de buikholte van de rat.

De EDgg bedraagt 0,33 g/kg, i.p. en die van Intal bedraagt 14,0 25 ^g/kg, waaruit de veel betere werkzaamheid van eerstgenoemde blijkt.

De stijging in plasmahistamine die veroorzaakt wordt door antigeen uitdaging bij ratten die passief gevoelig zijn gemaakt met IgE-rijk antiserum (passieve systemische anafylaxsis) wordt voorkomen door de verbinding met formule 3. De ED^^ daarvan bedraagt 28 «g/kg, 30 i.v., 13 keer sterker dan van Intal.

Cavia's die een dosering van 30 mg/kg i.p. van een verbinding met formule 3 krijgen, werden niet beschermd tegen de bronchiën samentrekkende werkingen van geïnhaleerd histamine.

-8 -4

In het concentratietraject van 10 tot 10 moj. belemmert de ver-35 binding met formule 3 krampen van geïsoleerd cavia ileum, veroorzaakt 8006362 23 door acetylcholine, histamine of langzaam reagerende stof van ana-fylaxsis (SRS-A) niet en de synthese en afgifte van SRS in geïsoleerde rattemonocyten, gestimuleerd door een ionofoor, wordt niet belemmerd door de verbinding met formule 3.

5 Naast zijn sterke werking in de door ethanol op gewekte rattemaagzweerproef (zie bovenstaande tabel C), is de verbinding met formule 3 zeer werkzaam in de koud vastgebonden span-ningsmaagzweer procedure (boven nader beschreven), waarin deze een aan de dosis gerelateerde bescherming verleent bij orale doses in 10 het traject van 3-100 /xg/kg. De verbinding met formule 3 beschermt ook tegen ulcerogene werkingen van aspirine, 100 mg/kg p.o., waarbij met de dosis gerelateerde werkingen blijken over het dosis traject van 10-1000 /i.g/kg, p.o. met een ED^ van 100 ug/kg, De verbinding met formule 3 is ook werkzaam in een fenylbutazon maagzweermodel, 15 waarbij een orale ED^^ van 200 /«-g/kg wordt waargenomen. Ofschoon de verbinding met formule 3 een zeer werkzaam antimaagzweer middel is, heeft het geen invloed op de door pentagastrine-gestimuleerde zuur-produktie in Heidenhain honden (5 mg/kg, i.v.) en is derhalve afwijkend van de anti-afscheiding prostaglandinen en van cimetidine 20 en atropine. "Cytobeschermend" een uitdrukking die kort geleden ontstaan is om de antimaagzweerwerking van prostaglandinen te beschrijven, die onafhankelijk zijn van anti-afscheidingswerking /"Robert, Advances in Prostaglandin and Thromboxane Research 2, 507, (1976); Miller c.s., Gut 20, 75 (1979); Robert c.s., Gastroenterolo-25 gy 72, 1121 (1977)_7 karakteriseert afdoende de werking van de verbinding met formule 3.

Bovendien vertoont de verbinding met formule 3 diuretische werking. Bij orale toediening veroorzaakt deze een met de dosis verband houdende toename van het volume afgescheiden urine 30 bij doses in het traject van 0,3-5 mg/kg. De maximum werking was een tweevoudige toename van de volume-afscheiding, De urineconcen-traties aan natrium en kaliumionen waren onveranderd, maar wegens de toename van de volume-afscheiding werd een toename in natrium en kaliumafscheiding waargenomen. Deze bevindingen duiden er op, dat 35 het dosis responstraject voor diuretische werking aanzienlijk hoger 8006362 24 is dan voor antimaagzweerwerkingen en net beneden die voor anti-allergie werkingen (1-10 mg/kg).

Ratten die 24 uur gevast hadden en oraal gedoseerd werden met verbinding met formule 3 in doses van 10, 30, of 5 100 mg/kg, vertonen geen enkele verandering in het bloedglucose- gehalte.

De werking van verbinding met formule 3 op glucose tolerantie werd onderzocht bij ratten die 10, 30 of 100 mg/kg p.o. kregen toegediend gelijktijdig met glucose in een hoe-10 veelheid van 1 g/kg p.o.. Een blijkbare van de dosis afhankelijke verbetering in glucose tolerantie werd waargenomen. Deze werking kan het gevolg zijn van een vertraagde absorptie van glucose die verband houdt met een mogelijke werking op het ledigen van de maag.

De verbinding met formule 3 heeft geen signi-15 ficante anticholinergische werkingen. Bij verdoofde honden met een cumulatieve doses van 5 en 15 mg/kg i.v., werd voorbijgaande verlaagde bloeddruk en verschillende veranderingen in de hartslag waargenomen. Pressor responsen op epinefrine en sluiting van de halsslagader aan weerszijden waren iets verminderd. De tijdelijke 20 hartvaatwijzigingen treden alleen maar op bij cumulatieve intraveneuze doses, die 5-10 keer zo hoog zijn als de maximaal werkzame intraveneuze dosis voor anti-allergie werkingen en zijn zeer veel hoger dan de orale doses die nodig zijn voor antimaagzweer werkingen.

25 Bij tolerantie-onderzoekingen werd de verbin ding met formule 3 oraal toegediend door doseren aan honden over een tijdsbestek van 7 dagen in doses van 50, 150 en 300 mg/kg/dag. Overgeven, wat gebruikelijk is bij honden, werd waargenomen bij alle doses, maar uit daaropvolgende onderzoekingen bleek, dat de 30 braakverwekkende werking vermeden kon worden, wanneer het geneesmiddel werd toegediend met een capsule na in plaats van voor maaltijden. Er werden geen grote pathologische veranderingen waargenomen en microscopisch onderzoek van lever, nier, hart en long leverde geen enkele verandering op. Bij andere onderzoekingen werden de 35 serum enzymegehalten van honden, waaraan de verbinding met formule 8 0 06 36 2 25 3 gedurende 5 dagen met opeenvolgende dagelijkse doses van 1, 3, 10, 3 en 3 mg/kg intraveneus was toegediend, normaal.

Ratten kregen de verbinding met formule 3 oraal toegediend door dosering in doses van 50, 150 en 300 mg/kg/dag ge-5 durende 10 dagen. Er waren geen daaruit voortvloeiende pathologische veranderingen bij globale en microscopische beoordeling van lever, nier, hart en long. Afgezien van een geringe toename in serum gluta-mine-druivezuur transaminase die werd waargenomen bij de hoogste dosis, werden geen wijzigingen in klinische chemie waargenomen.

10 De verbinding met formule 3 werd subcutaan toege diend aan muizen in doses van 100, 300 of 1000 mg/kg. Er werden geen symptomen van dodelijkheid waargenomen en daaruit werd besloten, dat het geneesmiddel goed acuut wordt verdragen met een subcutane LD^ <£ 1000 mg/kg. Bij een dosis van 32 mg/kg die subcutaan werd toege-15 diend, werden geen wisselwerkingen waargenomen met een reeks CNS actieve geneesmiddelen.

Afzonderlijke orale doses van de verbinding met formule 3, 40 mg/kg, werden toegediend aan groepen muizen die 6, 12 of 24 uur later werden afgemaakt. Microscopisch onderzoek van het 20 beendermerg leverde geen enkele aanduiding van beschadiging aan de chromosomen. Dergelijke bevindingen werden verkregen nadat muizen gedurende 5 opeenvolgende dagen waren behandeld met een dosis van 20 mg/kg. In vitro onderzoekingen waarbij de verbinding met formule 3 geïncubeerd werd met humane lympfocyten in concentraties van 25 1000, 100, 10 of 0 fiq/ταΐ, vertoonden evenmin enige significante door geneesmiddel veroorzaakte chromosomen verandering. De verbinding met formule 3 in de Ames test in vitro veroorzaakte geen puntmutaties. Uit deze bevindingen blijkt, dat de verbinding met formule 3 geen duidelijk mutageen vermogen bezit.

30 Bij de ratte PCA test is de verhouding van verge lijkbare doelmatige orale en intraveneuze doses van de verbinding met formule 3 in overeenstemming met een goede orale absorptie. Dit wordt ondersteund door de waarnemingen van plasmaconcentraties van 3-7 jig/ml één uur na orale toediening van de verbinding met formule 35 3, 50-300 mg/kg. Bij honden blijkt het geneesmiddel gemakkelijk te 8 0 06 36 2 26 worden geabsorbeerd na orale toediening van suspensies of capsules waardoor plasmaconcentraties worden verkregen van 9-26 pjq/ml één uur nadat orale doses van 50-300 mg/kg zijn toegediend. Bij beide soorten zijn de plasma-gehalten van de overeenkomstige carbonzuur 5 metaboliet (de overeenkomstige verbinding met formule 2) vergelijkbaar met die van de verbinding met formule 3, waardoor deze verbinding wordt geïdentificeerd als een belangrijke metaboliet van de verbinding met formule 3. Na de 8 dagelijkse doses waren de gehalten van het moeder geneesmiddel en de metaboliet 2-4 keer groter dan na 10 - de oorspronkelijke dosis, hetgeen doet veronderstellen, dat het mogelijk is om gedurende lange tijd een therapeutische geneesmiddel-spiegel te handhaven.

De verbinding met formule 3 vertoont in vaste toestand alleen of vermengd met standaard inerte bestanddelen die 15 gebruikt worden bij orale formuleringen, of in oplossing, bijzonder goede stabiliteit, waardoor het gemakkelijk is om stabiele preparaten van deze verbinding te maken voor klinisch gebruik.

De. onderstaande voorbeelden dienen ter nadere toelichting van de uitvinding.

20 voorbeeld I

2-Amino-4-ethyl-5-methylthiazool.

Thioureum (20,9 g, 0,275 mol) werd opgelost in 250 ml onder terugvloeiing verwarmde ethanol. 2-Broompentaan-3-on 25 (41,3 g, 0,25 mol), opgelost in 50 ml ethanol, werd druppelsgewijze in 25 min. toegevoegd aan de onder terugvloeiing verwarmde ureum-oplossing. Na nog 2 uur verwarmen onder terugvloeiing werd het reactiemengsel ingekookt tot omstreeks 100 ml, afgekoeld en het ruwe produkt werd teruggewonnen als het hydrobromidezout door affil-30 treren. Gezuiverd 2-amino-4-ethyl-5-methyltetrazool (15,1 g, smpt.

45-50° C; m/e berekend 142; gevonden 142) werd verkregen door oplossen in water en opnieuw neerslaan met waterig 3n kaliumhydroxyde.

Volgens dezelfde methode worden l-broomheptaan-2-on, 3-broomheptaan-4-on en 4-broom-2,5-dimethylhexaan-3-on respec-35 tievelijk omgezet in 2-amino-4-pentylthiazool, 2-amino-4-ethyl-5- 80 06 36 2 27 propylthiazool en 2-amino-4,5-diisopropylthiazool.

Voorbeeld II

2-Amino-4,5-diethylthiazool hydrochloride.

5 Thioureum (21,8 g, 0,286 mol), 4-chloorhexaan-3- on (34,4 g, 0,26 mol) en 200 ml ethanol werden gecombineerd en 19 uur onder terugvloeiing verhit. Het reactiemengsel werd afgekoeld en van oplosmiddel ontdaan waardoor het ruw produkt werd verkregen als een witte vaste stof. Witte kristallen van 4,5-diethylthiazool hydro-10 chloride (31 g, smpt. 154-156° C)werden verkregen door omkristalliseren uit een mengsel van ethylacetaat en ethanol.

Voorbeeld III

2-Amino-cycloheptenothiazool.

15 Thioureum (41,9 g, 0,55 mol), 2-chloorcyclohepta- non (72,3 g, 0,49 mol) en 500 ml ethanol werden gecombineerd en 7 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het oplosmiddel werd verwijderd, waardoor een semi vaste stof achterbleef, die verdeeld werd tussen ethylacetaat en water. Niet-gereageerd chloorketon, dat door strip-20 pen uit de ethylacetaatfase werd teruggewonnen, werd gecombineerd met 20 g thioureum en ethanol, 24 uur onder terugvloeien verhit, gestript en aanvullend ruw produkt werd verdeeld tussen ethylacetaat en water zoals hierboven beschreven. In elk geval werd het produkt teruggewonnen door de waterige fase basisch in te stellen 25 met ammoniumhydroxyde, te extraheren met ethylacetaat, drogen boven watervrij natriumsulfaat, te strippen tot een olie, vast te maken door tritureren met hexaan en filtreren. Gezuiverd 2-amino-cycloheptenothiazool (49,5 g, smpt. 77-78,5° C) werd verkregen door omkristalliseren uit cyclohexaan.

30 Voorbeeld IV

2-Amino-4-isopropylthiazool.

Thioureum (52,5 g, 0,69 mol) werd tot een brij opgeslagen in 400 ml ethanol. 1-Broom-3-methylbutaan-2-on (159,5 g, 35 0,66 mol) werd aan de brij toegevoegd. De daaruit voortvloeiende 80 06 36 2 28 exotherme reactie leidde tot oplossen en terugvloeiing. De terug-vloeiing werd gehandhaafd door uitwendig verwarmen gedurende 1 uur. Het oplosmiddel werd door koken verwijderd en gestript, waardoor een olie werd verkregen die bij staan uitkristalliseerde. Uiteinde-5 lijke zuivering van 2-amino-4-isopropylthiazool hydrobromide (104,4 g, smpt. 74-76° C) werd tot stand gebracht door tritureren met ether.

Het hydrobromidezout werd omgezet in vrije base (58,6 g) door het zout op te lossen in water, basisch in te stellen 10 met overmaat ammoniumhydroxyde, de vrije base te extraheren met ether, de ether te drogen boven watervrij natriumsulfaat en daarna tot een olie te strippen.

Voorbeeld V

2-Amino-6-fenylcyclohexenothiazool.

15

Thioureum (397,5 mg, 5,22 mmol) werd tot een brij opgeslagen in 6 ml ethanol. 2-Broom-4-fenylcyclohexanon (1,2 g, 4,74 mmol) werd aan de brij toegevoegd, hetgeen een exotherme reactie en oplossen tot gevolg had. De oplossing werd 30 min. onder 20 terugvloeiing verwarmd, afgekoeld en het oplosmiddel werd gestript waardoor ruw produkt werd verkregen als het hydrobromidezout. Dit ruwe zout werd opgelost in warm water, afgefiltreerd en de vrije base neergeslagen door toevoegen van ammoniumhydroxyde. De ruwe base werd teruggewonnen door filtreren en gezuiverd 2-amino-6-fenyl-25 cyclohexenothiazool (802,4 mg, smpt. 181-183° C) werd verkregen door omkristalliseren uit een mengsel van water en ethanol.

In plaats daarvan werd op een grotere schaal met gebruik van 8,2 g thioureum, 24,6 g 2-broom-4-fenylcyclohexenon en 125 ml ethanol, het reactiemengsel, na de 30 min. verwarmen onder 30 terugvloeiing, afgekoeld in een ijsbad en het hydrobromidezout onmiddellijk door filtreren teruggewonnen. Het hydrobromidezout werd opgelost in water dat een spoor ethanol bevatte, door verwarmen en de vrije base (10,4 g, smpt. 180-182° C) sloeg neer door toevoegen van overmaat ammoniumhydroxyde, 35 Volgens dezelfde methoden werden 2-broom-3- 8006362 ► t 29 fenylcyclopentanon, 2-brooro-3,5-dimethylcyclohexanon, 2-broom-3,5,5- trimethylcyclopentanon en 2-broom-5-methylcyclooctanon omgezet in het hydrobromidezout of de vrije base van respectievelijk 2-amino- 6-fenylcyclopentenothiazool, 2-amino-5,7-diraethylcyclohexenothia- 5 zool, 2-amino-4,4,6-trimethylcyclopentenothiazool en 2-amino-7- methylcyclooctenothiazool.

*

Voorbeeld VI

2-Amino-6-methylcyclohexenothiazool.

10 Thioureum (22,3 g, 0,29 mol) werd tot een brij opgeslagen in 275 ml ethanol. 2-Broom-4-methylcyclohexanon werd toegevoegd en het mengsel werd 75 min. onder terugvloeiing verwarmd, het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en het ruwe produkt werd teruggewonnen als het hydrobromidezout door filtreren.

15 Het ruwe zout werd opgelost in warm water, afgefiltreerd en basisch ingesteld met ammoniumhydroxyde om de vrije base neer te slaan als een olie, die bij afkoelen uitkristalliseerde. Gezuiverd 2-amino-6-methylcyclohexenothiazool (25,2 g, smpt. 98-100° C) werd verkregen door omkristalliseren uit cyclohexaan.

20 Voorbeeld VII

2-Amino-6,6-dimethylcyclohexenothiazool.

2-Amino-6,6-dimethylcyclohexenothiazool (9,8 g, smpt. 109-111° C) werd bereid uit thioureum (9,2 g, 0,12 mol) en 25 2-broom-4,4-dimethylcyclohexanon (22,6 g, 0,11 mol) in 100 ml ethanol volgens de methode van voorbeeld VI.

Voorbeeld VIII

2-Amino-4-(but-2-yl)thiazool.

30 Thioureum (16,7 g, 0,22 mol), l-broom-3-methyl- pentaan-2-on (36 g, 0,2 mol) en 100 ml ethanol werden gecombineerd en 5 uur onder terugvloeiing verwarmd. Waterig kaliumhydroxyde (3n, 100 ml) werd toegevoegd en het verwarmen onder terugvloeiing werd nog een half uur voortgezet. Het reactiemengsel werd afgekoeld, 35 aangezuurd met zoutzuur en niet-basische onzuiverheden werden 8006362 30 geëxtraheerd met ether. De waterige fase werd basisch ingesteld met ammoniumhydroxyde en het produkt werd geëxtraheerd met ether. Na terugwassen met water en drogen boven watervrij natriumsulfaat werd de ether gestript waardoor 10 g 2-amino-4-(but-2-yl)thiazool werden 5 verkregen als een donkerbruine visceuze olie.

Voorbeeld E

2-Amino-5-methylthiazool.

Thioureum (45,7 g, 0,6 mol) en propionaldehyde 10 (7,4 g, 0,3 mol) werden gecombineerd met 150 ml chloroform en in een ijsbad gekoeld. Sulfurylchloride (44,5 g, 0,33 mol) werd in een tijdbestek van 15 min. toegevoegd. De exotherme reactie werd gehandhaafd bij 15-24° C. Gasontwikkeling, die tijdens de toevoeging optrad, hield ongeveer 1 uur na het toevoegen volledig op. Het 15 grootste deel van de chloroform werd afgekookt op een stoombad. Ethanol (150 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 3 uur onder terugvloeiing verwarmd.

De reactie werd gestript tot een olie, die verdeeld werd tussen water en ethylacetaat. De waterige fase werd 20 basisch ingesteld met ammoniumhydroxyde en het produkt werd geëxtraheerd in vers ethylacetaat. Het ethylacetaat werd gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en gestript waardoor een ruw produkt werd verkregen als een witte vaste stof. Gezuiverd 2-amino-5-methylthiazool (8,36 g, smpt. 94-95° C) werd verkregen door omkristalliseren 25 uit cyclohexaan.

Voorbeeld X

2-Amino-5-ethylthiazool.

Thioureum (45,7 g, 0,6 mol) en butyraldehyde 30 (21,6 g, 0,3 mol) werden gecombineerd met 150 ml chloroform en gekoeld in een ijsbad. Sulfurylchloride (44,5 g, 0,33 mol) werd in een tijdbestek van 15 min. toegevoegd. De exotherme reactie werd op 15-25° C gehouden. Gasontwikkeling trad op tijdens de toevoeging en ongeveer 1 uur daarna. Ethanol (400 ml) werd toegevoegd, 35 de chloroform werd afgekookt en het reactiemengsel werd een nacht 80 06 36 2 31 lang onder terugvloei.ing verwarmd (omstreeks 16 uur). De reactie werd gestript tot een olie en omgekristalliseerd 2-amino-5-ethyl-thiazool (11,7 g, smpt. 54-55° C) werd geïsoleerd volgens de methode van voorbeeld IX.

5 Volgens dezelfde methode worden pentanal, 3- methylbutanal en heptanal omgezet in respectievelijk 2-amino-5-propylthiazool, 2-amino-5-isopropylthiazool en 2-amino-5-pentyl-thiazool.

Voorbeeld XI

10 2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)-4,5-dimethylthiazool.

2-Amino-4,5-dimethylthiazool (2,56 g, 20 mmol), diethylethoxvmethyleenmalonaat (4,8 g, 22 mmol) en ethanol (5 ml) werden 1 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd 15 afgekoeld en het zuivere produkt werd neergeslagen met hexaan.

Gezuiverd 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-4,5-dimethylthiazool (4,21 g, smpt. 82-83,5° C) werd verkregen door omkristalliseren uit hexaan.

Voorbeeld XII

20 2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)-4-ethyl-5-methylthiazool.

2-Amino-4-ethyl-5-methylthiazool (2,84 g, 20 mmol) en diethylethoxymethyleenmalonaat (4,76 g, 22 mmol) werden gecombineerd en 3 uur op een stoombad verwarmd. Het produkt dat 25 verkregen werd als een olie door afkoelen, werd gebruikt zonder verdere zuivering in de volgende trap.

Volgens dezelfde methode werden 2-amino-4-pen-tylthiazool, 2-amino-4-propyl-5-ethylthiazool, 2-amino-4,5-diiso-propylthiazool, 2-amino-5-propylthiazool, 2-amino-5-isopropylthia- 30 zool, 2-amino-5-pentylthiazool, 2-amino-6-fenylcyclopentenothia- zool, 2-amino-5,7-dimethylcyclohexenothiazool, 2-amino-4,6,6-tri-methylcyclopentenothiazool en 2-amino-7-methylcyclooctenothiazool omgezet in de overeenkomstige 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-thiazoolderivaten.

35 Volgens dezelfde methode worden de overeen- 8006362 32

korastige dimethyl, dipropyl en diisopropylesters bereid door het geschikte dimethyl, dipropyl if diisopropylethoxymethyleenmalonaat te gebruiken in plaats van het diethylethoxymethyleenmalonaat. Voorbeeld XIII

5 2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)-4?ethyl-5-ethylthiazool.

4-Methyl-5-ethylthiazool (5,68 g, 40 mmol) en diethyl ethoxymethyleenmalonaat (9,52 g, 44 mmol) werden kortstondig verwarmd op 86° C en daarna afgekoeld waardoor het produkt als 10 een olie werd verkregen, die onmiddellijk in de volgende trap werd gebruikt.

Voorbeeld XIV

2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-4,5-diethylthiazool.

15 Diethylthiazool hydrochloride (15,4 g, 80 mmol), diethylethoxymethyleenmalonaat (19,0 g, 38 mmol), triethylamine (8,1 g, 80 mmol) en ethanol (125 ml) werden gecombineerd en 2½ uur onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd afgekoeld en van oplosmiddel gestript. Het verkregen halfvaste produkt werd ver-20 deeld tussen ethylacetaat en water. Het 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino ) -4, 5-diethylthiazool (28,6 g) werd verkregen als een goudkleurige olie uit de ethylacetaatfase door drogen boven watervrij natriumsulfaat en strippen.

Volgens dezelfde methode worden de hydrobromide-25 zouten van 5,7-dimethylcyclohexenothiazool, 4,4,6-trimethylcyclo-pentenothiazool en 7-methylcyclooctenothiazool omgezet in de overeenkomstige 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)thiazoolderivaten.

Volgens dezelfde methode worden de overeenkomstige dimethyl, dipropyl en diisopropylesters bereid door het 30 geschikte dimethyl, dipropyl of diisopropylethoxymethyleenmalonaat te gebruiken in plaats van het diethylethoxymethyleenmalonaat. Voorbeeld XV

2-(2,2-Dicarbethoxvethenylamino)cyclopentenothiazool.

35 2-Aminocyclopentenothiazool (3,6 g, 34,5 mmol) 8 0 06 36 2 33 en diethylethoxymethyleenmalonaat (8,2 g, 38,0 mmol) werden gecombineerd en op een stoombad gedurende 100 min, verwarmd. Het reactie-mengsel werd afgekoeld met 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)cvclo-pentenothiazool (7,0 g, Rf = 0,6 op siliciumdioxydegel dunnelaag-5 chromatografie met chloroform/1 % ethanol als elutiemiddel) werd uitgekristalliseerd door toevoegen van hexaan.

*

Voorbeeld XVI

2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)cyclohexenothiazool.

10 2-Aminocyclohexenothiazool (7,7 g, 50 mmol) en diethylethoxymethyleenmalonaat (11,9 g, 55 mmol) werden gecombineerd met 10 ml ethanol en 50 min. onder terugvloeiing verwarmd. Het reac-tiemengsel werd afgekoeld en 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)cyclo-hexenothiazool (15 g, Rf - 0,5 op siliciumdioxydegel dunnelaagchro-15 matografie met chloroform/1 % ethanol als elutiemiddel) werd neergeslagen door toevoegen van 50 ml hexaan.

In plaats daarvan werden 58,4 g 2-amino-cyclo-hexenothiazool, 89,82 g diethylethoxymethyleenmalonaat en 584 ml cyclohexaan gecombineerd en onder terugvloeiing verwarmd onder 20 stikstof gedurende 2½ uur, afgekoeld tot 15° C en het produkt (96 g, smpt. 113° C) werd door filtreren teruggewonnen.

Voorbeeld XVII

2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)cyclooctenothiazool.

25 2-Aminocyclooctenothiazool (2,0 g, 11 mmol) en diethylethoxymethyleenmalonaat (2,52 g, 12,1 mmol) werden gecombineerd en op een stoombad gedurende 2 uur drie kwartier verwarmd.

Het reactiemengsel werd afgekoeld en 2-{2,2-dicarbethoxyethenyl-amino)cyclooctenothiazool (3,13 g, Rf = 0,6 op siliciumdioxydegel 30 chromatografie met chloroform/1 % ethanol als elutiemiddel) werd neergeslagen door toevoegen van hexaan.

Voorbeeld XVIII

2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)-4-methylthiazool.

35 2-Amino-4-methylthiazool (4,57 g, 40 mmol) en 80 06 36 2 34 diethylethoxymethyleenmalonaat (9,51 g, 44 mmol) werden gecombineerd en gedurende 1 uur op een stoombad verwarmd. Het reactiemengsel werd afgekoeld en 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-4-methylthiazool (9,8 g, Rf = 0,5 op siliciumdioxydegel dunnelaagchromatografie met 5 chloroform/1 % ethanol als elutiemiddel) werd neergeslagen door toevoegen van 60ml hexaan.

Voorbeeld XIX

2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)thiazool.

10 2-Aminothiazool (10,0 g, 0,10 mol) en diethyl ethoxymethyleenmalonaat (23,8 g, 0,11 mol) werden gecombineerd en 1 uur en 1 kwartier op een stoombad verwarmd. Het reactiemengsel werd afgekoeld en de verkregen halfvaste stof omgekristalliseerd uit hexaan waardoor gezuiverd 2-(2,2-dicarbethoxyethenyl)thiazool 15 (17,2 g in twee oogsten, Rf β 0,6 op siliciumdioxydegel dunnelaag chromatografie met chloroform/1 % ethanol als elutiemiddel) werd verkregen.

Voorbeeld XX

2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)-5-methylthiazool.

20 2-Amino-5-methylthiazool (6,85 g, 60 mmol) en diethylethoxymethyleenmalonaat (14,3 g, 66 mmol) werden op een stoombad gedurende 1 uur verwarmd. Het reactiemengsel werd afgekoeld en het produkt werd neergeslagen door toevoegen van omstreeks 25 75 ml hexaan. Gezuiverd 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-5-methyl- thiazool (14,1 g in twee oogsten, Rf «* 0,55-0,65 op siliciumdioxydegel dunnelaagchromatografie met chloroform/1 % ethanol als elutiemiddel) werd verkregen door omkristalliseren uit hexaan.

Voorbeeld XXI

30 2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)-5-ethylthiazool.

2-Amino-5-ethylthiazool (11,7 g, 91,3 mmol) en diethylethoxymethyleenmalonaat (21,7 g, 100,43 mmol) werden gecombineerd en op een stoombad gedurende 45 min. verwarmd. 2-(2,2-Di-35 carbethoxyethenylamino)-5-ethylthiazool (27,2 g, Rf = 0,6 respec- 8 0 06 36 2 35 tievelijk 0,7, op siliciumdioxydegel dunnelaagchromatografie, met chloroform/1 % ethanol en met 2:1 hexaan:ethylacetaat als elutie-middel) werd verkregen als een olie door afkoelen en onmiddellijk gebruikt in de volgende trap.

5 Voorbeeld XXII

2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)-4-{2-methylprop-2-yl)thiazool.

2-Amino-4-(2-methylprop-2~yl)thiazool (15,6 g, 0,1 mol) en diethylethoxymethyleenmalonaat (23,8 g, 0,11 mol) 10 werden gecombineerd en op een stoombad gedurende 2 uur verwarmd.

2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)-4-(2-methylprop-2-yl)thiazool werd verkregen als een natte vaste stof bij afkoelen en onmiddellijk gebruikt in de volgende trap.

Voorbeeld XXIII

15 2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)-4-ethylthiazool.

2-Amino-4-ethylthiazool (20,5 g, 0,16 mol) en diethylethoxymethyleenmalonaat (35 g, 0,17 mol) werden gecombineerd en op een stoombad gedurende 2 uur verwarmd. 2-(2,2-Dicarbethoxy-20 ethenylamino)-4-ethylthiazool werd verkregen als een olie bij af koelen en werd onmiddellijk gebruikt in de volgende trap (Rf = 0,75 op siliciumdioxydegel dunnelaagchromatografie met chloroform/1 % ethanol als elutieraiddel).

Volgens dezelfde methode werden 2-amino-4-iso-25 propylthiazool (58,6 g, 0,415 mol) en diethylethoxymethyleenmalo naat (92 ml, 0,455 mol) omgezet in 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-

4-isopropylthiazool. (Rf = 0,7 op siliciumdioxydegel dunnelaagchromatografie met chloroform/1 % ethanol als elutiemiddel.). Voorbeeld XXIV

30 2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)-6-fenylcyclohexenothiazool.

2-Amino-6-fenvlcyclohexenothiazool (10,4 g, 45,2 mmol) en diethylethoxymethyleenmalonaat (10 ml, 49,5 mmol) werden gecombineerd en op een stoombad verwarmd. Na 15 min. werd een oplos-35 sing verkregen. Na nog 30 min. verwarmen werd de gehele massa vast.

8006362 36

Het ruwe Drodukt werd omgekristalliseerd uit cyclohexaan waardoor gezuiverd 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-6-fenylcyclohexenothia-zool (15,3 g, smpt, 131-133° C) werd verkregen.

Voorbeeld XXV

5 2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)-6-methylcyclohexenothiazool.

2-Amino-6-methylcyclohexenothiazool (23,3 g, 0,139 mol) werd gecombineerd met diethylethoxymethyleenmalonaat (31 ml, 0,153 mol) en op een stoombad verwarmd. Na omstreeks 10 min. verwar-10 wen werd een heldere oranje kleurige olie verkregen. Na 1 uur verwarmen werd kristalliseren veroorzaakt door krassen. Gezuiverd 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-6-methylcyclohexenothiazool (40,2 g, smot. 106-109° C) werd verkregen door omkristalliseren uit ethanol.

15 Voorbeeld XXVI

2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)-6,6-dimethylcyclohexenothiazool, 2-Amino-6,6-dimethylcyclohexenothiazool (9,8 g, 53,8 mmol), diethylethoxymethyleenmalonaat (12 ml, 59,4 mmol) en 20 ethanol (ongeveer 5 ml) werden gecombineerd en op een stoombad gedurende 1½ uur verwarmd. De ethanol werd afgekookt tijdens het eerste gedeelte van de verwarmingsperiode. Na afkoelen en krassen kristalliseerde het produkt uit. Gezuiverd 2-(2,2-dicarbethoxyethe- o nylamino)-6,6-dinethyleyelohexenothiazool (14,3 g, smpt. 83-85 C) 25 werd verkregen door omkristalliseren uit hexaan.

Analyse berekend: ci7H24°4N2S: C 57,93; H 6,86; N 7,95;

Gevonden: C 57.72, H 6,66; N 7,94.

Voorbeeld XXVII

30 2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)-4-(2-butyl)thiazool.

2-Amino-4-(2-butyl)thiazool (8,44 g, 54 mmol) en diethylethoxymethyleenmalonaat (11,7 g, 54 mmol) werden gecombineerd en op een stoombad verwarmd gedurende 1 uur en daarna gekoeld waar-35 door 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-4-(2-butyl)thiazool (17,6 g, 8 0 06 36 2 37

Rf = 0,75 op siliciumdioxydegel dunnelaagchromatografie met chloro-form/1% ethanol als elutiemiddel) werd verkregen.

Voorbeeld XXVIII

Ethylester van l-oxo-lH-6,7-dimethylthiazolo/3,2-a__/pyrimidine-2-5 carbonzuur.

2-(2-Dicarbethoxyethenylamino)-4,5-dimethylthia-zool (4,17 g, 14 mmol) werden gecombineerd met 30 ml Dowtherm A en 1½ uur op 220° C verhit. Het reactiemengsel werd afgekoeld en onge-10 veer 125 ml petroleumether werden toegevoegd. De vaste stof die zich afscheidde werd afgefiltreerd, gecombineerd met de moederloog en gechromatografeerd op een 70 x 180 mm kolom van siliciumdioxydegel met chloroform als elutiemiddel. Na een oorspronkelijke fractie van 125 ml werden 6 fracties van 250 ml verzameld, tot droog ge-15 stript, waardoor ruw produkt werd verkregen (2,42 g, smpt. 114-115°C). Omkristalliseren uit cyclohexaan leverde gezuiverde ethylester van 1- oxo-lH-4,5-dimethylthiazolo/_ 3,2-a_/pyrmidine-2-carbonzuur (1,64 g, smpt. 119-120° C).

Analyse berekend: cnHi2N2°3S: 20 C 52,37; H 4,79; N 11,10; massa ion, 252;

Gevonden: C 52,21; H 4,35; N 11,23; massa ion, 252.

Voorbeeld XXIX

Ethylester van 1-oxo-lH-6-methy1-7-ethylthiazolo/^ 3,2-a_/pyrimidine- 2- carbonzuur.

25 2-(2-Dicarbethoxyethenylamino)-4-ethyl-5-methyl-thiazool (6,25 g) werd gecombineerd met 30 ml Dowtherm A en 2½ uur op 215° C verhit. Het reactiemengsel werd afgekoeld, petroleumether werd toegevoegd en het ruwe produkt (1,96 g) werd door filtreren 30 teruggewonnen. Ruw produkt (630 mg) werd omgekristalliseerd uit cyclohexaan waardoor gezuiverd l-oxo-lH-6-methyl-7-ethylthiazolo-/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzure ethylester werd verkregen (301 mg, smpt. 122-124° C).

Analyse berekend: ci2Hl4N2°3S: 35 c 54,12; H 5,30; N 10,52; 8 0 06 36 2 38

Gevonden: C 54,09; H 5,26; N 10,63.

Voorbeeld XXX

Ethylester van 1-oxo-1H-6-ethyl-7-methylthiazolo/^ 3,2-a_/pyrimidine- 2-carbonzuur 5 2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)-4-methyl-5-ethyl-thiazool (12 g) werd gecombineerd met 60 ml Dowtherm A en 3 uur op 205° C verhit. Het reactiemengsel werd afgekoeld en gechromatogra-feerd op een 90 x 205 mm kolom van siliciumdioxydegel, en geëlueerd 10 met chloroform dat 1 % ethanol bevat. Zeven produkt bevattende fracties van ieder 250 ml werden verzameld, gecombineerd, gestript tot een olie' en opnieuw gechromatografeerd op siliciumdioxydegel (60 x 600 mm) met hetzelfde elutiemiddel. Fracties (165 x 8 ml) werden gecombineerd, gestript tot een olie en uitgekristalliseerd 15 door tritureren met diisopropylether. Omkristalliseren uit cyclo- hexaan leverde gezuiverde ethylester van l-oxo-lH-6-ethyl-7-methyl-thiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (2,45 g, smpt. 65-66° C).

Anal-se berekend: ci2H14N2°3S: C 54,12; H 5,30; N 10,52; massa ion, 266; 20 Gevonden: C 54,26; H 5,23; N 10,57; massa ion, 266.

Voorbeeld XXXI

Ethylester van l-oxo-lH-6,7-diethylthiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur.

25 2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)-4,5-diethyl- thiazool (26,1 g) en 300 ml Dowtherm A werden gecombineerd en 3½ uur op 225° C verhit. Het reactiemengsel werd afgekoeld en gechromatografeerd op een siliciumdioxydegelkolom (60 x 320 mm). Dowtherm A werd geëlueerd met hexaan en het produkt werd geëlueerd met 2:1 30 hexaan:chloroform. 33 Fracties van ieder 250 ml werden verzameld.

De achtste t/m 33ste fractie werden gecombineerd en gestript waardoor ethylester van l-oxo-lH-6,7-diethylthiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine- 2-carbonzuur (22 g, Rf = 0,4-0,5 op siliciumdioxydegel dunnelaag-chromatografie met chlorofomr/1 % ethanol als elutiemiddel) werd 35 verkregen als een olie.

| 80 06 36 2 • 4 39

Volgens dezelfde methode werden de volgende pro-dukten van de voorbeelden XII en XIV: 2-(2,2-dicar laelhoxyetheny1amino)-4-ethyl-5-methylthiazool; 2-(2,2-dicarbopropoxyethenylamino)-4-ethyl-5-methylthiazool; 5 2-(2,2-dicarboisopropoxyethenylamino)-4-ethyl-5-methyl- thiazool; 2-(2,2-dicarbomethoxyethenylamino)-4,5-diethylthiazool; 2-(2,2-dicarbopropoxyethenylamino)-4,5-diethylthiazool; 2-(2,2-dicarboisopropoxyethenylamino)-4,5-diethylthiazool; 10 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-4-pentylthiazool; 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-4-propyl-5-ethylthiazool; 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-4,5-diisopropylthiazool; 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-5-propylthiazool; 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-5-isopropylthiazool; 15 2-(2,2-dicarbethoxyethenylaminö)-5-fenylthiazool; 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-6-fenylcyclopentenothia- zool; 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-5,7-dimethylcyclohexeno- thiazool; 20 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino-7-methylcyclooctenothiazool? 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-4,4,6-trimethylcyclopente-nomethylthiazool respectievelijk omgezet in: methylester van l-oxo-lH-6-meth}4-7-ethylthiazolo/_ 3,2-a_/-pyriraidine-2-carbonzuur; 25 propylester van l-oxo-lH-6-methyl-7-ethylthiazolo/^ 3,2-a_/- pyrimidine-2-carbonzuur; isopropylester van l-oxo-lH-6-methyl-7-ethylthiazolo-/_ 3,2-a/pyrimidine-2-carbonzuur; methylester van l-oxo-lH-6,7-diethylthiazolo/ 3,2-a_/pyrimi-30 dine-2-carbonzuur; propylester van l-oxo-lH-6,7-diethylthiazolo/_ 3,2-a_/pyri-midine-2-carbonzuur; isopropylester van l-oxo-lH-6,7-diethylthiazolo/ 3,2-a_/-pyrimidine-2-carbonzuur; 35 ethvlester van l-oxo-lH-7-pentylthiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine- 2-carbonzuur; 8006362 40 ethylester van l-oxo-lH-6-ethyl-7-propylthiazolo£ 3,2-a_/-pyrimidine-2-carbonzuur; ethylester van l-oxo-lH-6,7-diisopropylthiazolcV 3,2-a_/-pyrimidine-2-carbonzuur; 5 ethylester van l-oxo-lH-6-propylthiazolo/ 3,2-a_/pyrimidi- ne-2-carbonzuur; ethylester van l-oxo-lH-6-isopropylthiazolo/ 3,2-a__/pyri-midine-2-carbonzuur; ethylester van l-oxo-lH-6-pentylthiazolo/ 3,2-a_/pyrimidi- 10 ne-2-carbonzuur; ethylester van l-oxo-lH-6-fenylcyclopentenothiazol(V 3,2-a_/-pyrimidine-2-carbonzuur; ethylester van 1-oxo-1H-6,8-dimethylcyclohexenothiazolo-/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur; 15 ethylester van l-oxo-lH-8-methylcyclooctenothiazolo- / 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur en ethylester veui 1-oxo-1H-6,8,8-trimethylcyclopentenothiazo-\o[_ 3,2 -a_/pyrimidine-2 -carbonzuur.

Voorbeeld XXXII

20 Ethylester van l-oxo-lH-cyclopentenothiazolo£ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur.

2-(2,2-Dicarbethoxyethenylami.no) cyclopentenothia-zool (7,0 g) werd gecombineerd met 40 ml Dowtherm A en verhit op 25 225-230° C gedurende 1 uur. Het reactiemengsel werd afgekoeld en gechromatografeerd op siliciumdioxydegel (70 x 190 mm). Dowtherm A werd geëlueerd met hexaan. Het produkt werd geëlueerd met chloroform-1% ethanol. 4 Fracties van ieder 250 ml werden verzameld, gecombineerd en het oplosmiddel werd gestript waardoor een olie werd ver- 30 kregen. Een deel van de olie werd uitgekristalliseerd door triture-ren met cyclohexaan waardoor een ruw produkt (1,91 g) werd verkregen. Omkristalliseren van 0,6 g ruw produkt leverde gezuiverde ethylester van l-oxo-lH-cyclopentenothiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine-2--carbonzuur (0,33 g, smpt. 102-103° C).

35 8 0 06 36 2 41

Analyse berekend: : C 54,53,- H 4,58; N 10,60;

Gevonden: C 54,54; H 4,71; N 10,71.

Voorbeeld XXXIII

5 Ethylester van 1-oxo-iH-cyclohexenothiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur.

2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)cyclohexenothia-zool (12,6 g) werd gecombineerd met 125 ml Dowtherm A en 25 min. op 10 230° C verhit. Het reactiemengsel werd afgekoeld en gechromatogra- feerd op siliciumdioxydegel (60 x 320 mm). Dowtherm A werd geëlueerd met hexaan en het produkt werd geëlueerd met chloroform-1 % ethanol in 14 fracties van 125 ml ieder. Ruwe ethylester van 1-oxo-lH-cyclo-hexenothiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (10,7 g, smpt. 92-15 94° C) werd verkregen door de fracties te combineren en het oplos middel te strippen.

In plaats daarvan werden 2-(2,2-dicarbethoxy-ethenylamino)cyclohexenothiazool (80 g, 0,25 mol), trifluorazijnzuur anhydride (101 g, 68 ml, 0,48 mol), tolueen (0,8 1) en ethanol 20 (11) gecombineerd en 21 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het reac tiemengsel werd afgekoeld en 300 ml water werden toegevoegd. De tolueen (bovenste) laag werd afgescheiden, gewassen met verzadigd waterig natriumchloride, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd, geconcentreerd tot 150 ml (brij), verdund met 1 1 25 ethanol (oplossing), geconcentreerd tot 280 ml, afgekoeld tot 5° C, gegranuleerde! afgefiltreerd waardoor betrekkelijk zuivere ethylester van l-oxo-lH-cyclohexenothiazolo£ 3,2-a__/pyrimidine-2-carbon-zuur (47 g, smpt. 105-106° C) werd verkregen.

Voorbeeld XXXIV

30 Ethylester van 1-oxo-lH-cycloheptenothiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur.

2-Aminocycloheptenothiazool (25,2 g, 0,15 mol), diethylester van ethoxymethyleenmalonzuur (35,7 g, 0,165 mol) en 35 Dowtherm A (400 ml) werden gecombineerd en 2 uur op 220-230° C

8 0 06 36 2 42 verhit. Het reactiemengsel werd afgekoeld en gechromatografeerd op siliciumdioxydegel (90 x 235 mm). Dowtherm A werd geëlueerd met hexaan. Het produkt werd geëlueerd met 1:1 hexaan:chloroform in 30 fracties van ieder 500 ml. De 6de tot de 13e fractie werden 5 gecombineerd en gestript waardoor ruw produkt werd verkregen als een natte vaste stof. Gezuiverde ethylester van 1-oxo-lH-cyclohep-

..... ✓ Q

tenothiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (27,1 g, smpt. 78-79 C) werd verkregen door omkristalliseren uit cyclohexaan.

Hetzelfde produkt wordt verkregen door 2-(2,2-10 dicarbethoxyethenylamino)cycloheptenothiazool te verhitten in

Dowtherm A en op overeenkomstige wijze te isoleren en te zuiveren. Voorbeeld XXXV

Ethylester van 1-oxo-lH-cyclooctenothiazolo/^ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur.

15 2-{2,2-Dicarbethoxyethenylamino)cyclooctenothia-zool (3,13 g) werd gecombineerd met 30 ml Dowtherm A en 2h uur op 220° C verhit. Het reactiemengsel werd afgekoeld en gechromatografeerd op siliciumdioxydegel (70 x 190 mm). Dowtherm A werd geëlueerd 20 niet hexaan. Het produkt werd geëlueerd met chloroform-l % ethanol in 4 fracties van ieder 125 ml. De fracties werden gecombineerd, gestript tot een olie en vaste ethylester van 1-oxo-lH-cycloocteno-thiazolo£ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (1,956 g, Rf * 0,5 bij dunnelaagchromatografie op siliciumdioxydegel, geëlueerd met chloro-25 form-1 % ethanol) werd verkregen door tritureren met hexaan.

Voorbeeld XXXVI

Ethylester van l-oxo-lH-7-methylthiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-car-bonzuur.

30 2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)-4-methylthiazool (9,8 g), werd gecombineerd met 50 ml Dowtherm A en 2 uur op 220° C verhit. Het reactiemengsel werd afgekoeld en 50 ml hexaan werden toegevoegd en het ruwe produkt werd teruggewonnen door filtreren. Omkristalliseren van het ruwe produkt uit ethanol leverde gezuiverde 35 ethylester van l-oxo-lH-7-methylthiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbon- | 8 0 06 36 2 J * 43 zuur (4,6 g, smpt. 187-189° C).

In plaats daarvan kan deze ester worden bereid door 4-amino-4-methylthiazool rechtstreeks te condenseren met de ethylester van ethoxymethyleenmalonzuur door verwarmen onder terug-5 vloeiing in trichloorbenzeen £ Allen c.s., J. Org. Chem., 24, 779 (1959) -

Voorbeeld XXXVII

Ethylester van 1-οχο-1H-thiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur.

10 2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)thiazool (17,2 g) werd gecombineerd met 200 ml Dowtherra A en 30 min. op 215° C verhit.

Het reactiemengsel werd afgekoeld waardoor een brij werd verkregen. Hexaan (100 ml) werd toegevoegd en het ruwe produkt werd teruggewonnen door filtreren. Omkristalliseren uit ethanol leverde gezui-15 verde ethylester van 1-οχο-1H-thiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbon-zuur (8,0 g, smpt. 184-185° C).

In plaats daarvan kan deze ester worden bereid door 2-aminothiazool rechtstreeks te condenseren met de ethylester van ethoxymethyleenmalonzuur door verwarmen onder terugvloeiing in 20 trichloorbenzeen /_ Allen c.s., J. Org. Chem., 24, 779 (1959)_/. Voorbeeld!1 «XXVIII

Ethylester van l-oxo-lH-6-methylthiazolo/ 3,2-a__/pyrimidine-2-car-bonzuur.

25 2-(2,2-Dicarbethoxyethenyl)-5-methylthiazool (14,1 g) werd gecombineerd met 150 ml Dowtherm A en 1¾ uur op 220° C verhit. Het reactiemengsel werd afgekoeld en ongeveer 300 ml hexaan werden toegevoegd. Het produkt werd teruggewonnen door filtreren en gezuiverde ethylester van 1-oxo-lH-methylthiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine-30 2-carbonzuur (6,4 g, smpt. 149-151° C) werd verkregen door omkristalliseren uit diisopropylether.

In plaats daarvan kan deze ester worden bereid door 2-amino-5-methylthiazool rechtstreeks te condenseren met de ethylester van ethoxymethyleenmalonzuur in kokend trichloorbenzeen 35 (Dunwell, c.s., J. Chem. Soc., (C), 1971, 2094).

80 06 36 2

Voorbeeld XXXIX

Ethylester van l-oxo-lH-6-ethylthiazolo£ 3,2-a_/pyrimidine-2-car- bonzuur.

44 5 2- (2,2-Dicarbethoxyethenylami.no) -5-ethylthiazool (25,7 g, 86 mmol), trifluorazijnzuuranhydride (36,2 g, 172 mmol) en tolueen (150 ml) werden gecombineerd en tot terugvloeiing verwarmd gedurende ongeveer 20 uur. Het reactiemengsel werd tot droog gestript, opgenomen in 300 ml chloroform. De chloroformoplossing werd 10 gewassen met verzadigd natriumbicarbonaat en daarna verzadigd na-triumchloride, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, tot droog gestript en getritureerd met diisopropylether, waardoor de ethyl-ester van l-oxo-lH-6-ethylthiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (17,8 g, smpt. 148-150° C) werd verkregen. Een deel van het produkt 15 (5,2 g) werd omgekristalliseerd uit ongeveer 75 ml ethylacetaat waardoor verder gezuiverd produkt (4,1 g, smpt. 149-150° C) werd verkregen.

Analyse berekend: cnHi2N2°3S: C 52,37? H 4,79; N 11,10; 20 Gevonden: C 52,30? H 4,51; N 11,14.

Voorbeeld XL

Ethylester van l-oxo-lH-7-(2-methyl-2-propyl)thiazolo/^ 3,2-a_/-pyrimidine-2-carbonzuur.

25 2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)-4-(2-methyl-2- propyl)thiazool (32,6 g) werd gecombineer met 400 ml Dowtherm A en 1 uur op 230° C verhit. Het reactiemengsel werd afgekoeld en ge-chromatografeerd op siliciumdioxydegel (60 x 600 mm). Het Dowtherm A werd geëlueerd met hexaan. Het produkt werd geëlueerd met chloro-30 form. 9 Fracties van ieder 500 ml werden verzameld. De 6e t/m 9e fractie werden gecombineerd en tot droog gestript waardoor de ethylester van l-oxo-lH-7-(2-methyl-2-propyl)thiazoLV 3,2-a_/-pyrimidine-2-carbonzuur (11,4 g, smpt. 145-147° C) werd verkregen. Verder produkt (2,04 g) werd verkregen uit de 5e fractie door 35 strippen tot een natte vaste stof en tritureren met cyclohexaan.

8 0 06 36 2 45

Een gram van de grootste oogst werd omgekristalliseerd uit cvclo-hexaan om verder gezuiverd produkt (0,62 g, smpt. 148-149° C)te verkrijgen.

Analyse berekend: C^H^6N2°3S: 5 C 55,70? H 5,75; N 9,99?

Gevonden: C 55,14; H 5,58; N 9,95.

Voorbeeld XLI

Ethylester van l-oxo-lH-7-ethylthiazobV 3,2-a_/pyrimidine-2-car-bonzuur.

10 2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)-4-ethylthia-zool (47,7 g, 0,16 mol) werd geroerd in 500 ml tolueen en trifluor-azijnzuuranhydride (45 ml, 0,32 mol) werd toegevoegd. Er werd een zwakke exotherm waargenomen. Het reactiemengsel werd onder terug-15 vloeiing 26 uur verhit, afgekoeld en 250 ml ethylacetaat werden toegevoegd. Het mengsel werd voorzichtig geëxtraheerd met 250 ml waterig natriumbicarbonaat (kooldioxyde ontwikkeling) en daarna met 250 ml verzadigd natriumchloride, gedroogd boven watervrij natrium-sulfaat en tot droog gestript. Het residu werd tot een brij opge-20 slagen in diisopropylether en het ruwe produkt werd door filtreren teruggewonnen. Orakristalliseren van het ruwe produkt uit acetonitrile leverde gezuiverde ethylester van l-oxo-lH-7-ethylthiazolo-/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (10,33 g, smpt. 175-177° C). Analyse berekend: cnHi2N203S: 25 C 52,37? H 4,79; N 11,10;

Gevonden: C 52,34; H 4,85; N 11,27.

Een tweede oogst (1,58 g, smpt. 176-178° C) werd verkregen uit de acetonitrile moederloog.

Voorbeeld XLII

30 Ethylester van l-oxo-4.H-7-isopropylthiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur.

2-(2,2-Dicarbethoxy)-4-isopropylthiazool (10 g) werd gecombineerd met 100 ml Dowtherm A en 2 uur op 220° C verhit, afgekoeld tot kamertemperatuur gedurende de nacht en opnieuw oo 8006362 46

220° C verhit gedurende nog 5 uur. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, ongeveer 200 ml^werSen daaraan toegevoegd waarna werd afgefiltreerd teneinde een spoor onoplosbare bestanddelen te verwijderen. Het hexaan werd gestript en het residu werd gechroma-5 tografeerd op ongeveer 500 g siliciumdioxydegel. Het Dowtherm A

werd geëlueerd met hexaan en het orodukt werd geëlueerd met chloroform. Fracties die produkt bevatten werden gecombineerd en tot droog gestript, het residu tot een brij opgeslagen in diisopropyl-ether en het produkt (smpt. 143-144° C) werd door filteren terug-10 gewonnen. Het ruwe produkt werd omgekristalliseerd uit ethanol

waardoor gezuiverde ethylester van l-oxo-lH-7-isopropylthiazolo-/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (1,49 g, smpt. 145-147° C, k.m.t. singuletten bij 68,6 en 67,3 overeenkomende met ieder één proton en multipletten gecentreerd bij 64,2 en 61,2 overeenkomende met 15 respectievelijk drie protonen en negen protonen! werd verkregen. Voorbeeld XLIII

Ethylester van l-oxo-lH-7-fenylcyclohexenothiazolo/_ 3,2-a_/pyrimi-dine-2-carbonzuur.

20 2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)-6-fenylcyclohexe- nothiazool (15,3 g, 38,2 mmol) werd tot een brij opgeslagen in 250 ml tolueen. Trifluorazijnzuuranhydride (10,3 ml, 76,5 mmol) werd toegevoegd, waardoor een heldere oplossing werd verkregen die gedurende 16 uur onder terugvloeiing werd verwarmd. De reactie 25 werd afgekoeld tot kamertemperatuur, verdund met 150 ml ethylacetaat, twee keer geëxtraheerd met 150 ml 5 %-ig kaliumcarbonaat en één keer met 150 ml verzadigd natriumchloride, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en tot droog gestript. Het vaste residu werd omgekristalliseerd uit acetonitrile waardoor gezuiverde ethylester van 30 1-oxo-1H-7-fenylcyclohexenothiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (9,89 g, smpt. 160-161,5° C) werd verkregen.

Voorbeeld XLIV

Ethylester van l-oxo-lH-7-methylcyclohexenothiazolo/^ 3,2-a_/pyrimi-dine-2-carbonzuur.

35 i 8 0 06 36 2 47 2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)-6-methylcyclo-hexenothiazool (40,2 g, 0,119 mol) werd opgelost in 400 ml tolueen. Trifluorazijnzuuranhydride (33,5 ml, 0,237 mol) werd toegevoegd, waardoor een zwakke exotherm optrad. Het reactiemengsel werd een 5 nacht lang (16 uur) onder terugvloeiing verwarmd, afgekoeld tot kamertemperatuur, verdund met 400 ml ethylacetaat, twee keer geëxtraheerd met 400 ml ln kaliumcarbonaat en één keer met 400 ml verzadigd natriumchloride, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en tot droog gestript. Omkristalliseren uit cyclohexaan dat een kleine 10 hoeveelheid ethylacetaat bevat, leverde gezuiverde ethylester vein l-oxo-lH-7-methylcyclohexenothiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (29,3 g, smpt. 127-129° C).

Voorbeeld XLV

Ethylester van l-oxo-lH-7,7-dimethylcyclohexenothiazolo/_ 3,2-a_/-15 pyrimidine-2-carbonzuur.

2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)-6,6-dimethylthia-zool (13 g, 36,9 mmol) werd opgelost in 130 ml tolueen. Trifluorazi jnzuuranhydride (10,4 ml, 73,6 mmol) werd toegevoegd en het meng-20 sel werd 16 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur afgekoeld, verdund met 150 ml ethylacetaat, twee keer geëxtraheerd met 130 ml verzadigd natriumbicarbonaat en één keer met 150 ml verzadigd natriumchloride, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en tot droog gestript. Omkristalliseren uit 25 hexaan leverde gezuiverde ethylester van l-oxo-lH-7,7-dimethylcyclo-hexenothiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (9,40 g, smpt, 92-94° C).

Analyse berekend: h16N2°3S: C 58,80; H 5,92; N 9,14; 30 Gevonden: C 58,93; H 5,48; N 9,01.

Voorbeeld XLVI

Ethylester van l-oxo-lH-7-(2-butvl)thiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur.

35 2-(2,2-Dicarbethoxyethenylamino)-4-(2-butyl)- 8 0 06 36 2 48 thiazool (17,6 g) werd gecombineer met 175 ml Dowtherm A en 2½ uur op 225° C verhit. Het reactiemengsel werd afgekoeld en gechromatogra-feerd op siliciumdioxydegel (60 x 600 mm). Dowtherm A werd geëlueerd met hexaan. Het produkt werd geëlueerd met 2:1 chloroform:hexaan.

5 De fracties 4-8 (ieder 500 ml) werden gecombineerd en gestript tot een olie, die werd opgenomen in ongeveer 400 ml hete hexaan, behandeld met houtskool en afgekoeld waardoor kristallijne ethylester van l-oxo-lH-7-(2-butyl)thiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (2,12 g, smpt. 105,5-108° O werd verkregen.

IQ Analvse berekend: C.-H,_0,N_S: 13 16 3 2 C 55,70; H 5,75; N 9,99;

Gevonden: C 55,82; H 5,40; N 10,22.

Voorbeeld XLVII

l-Oxo-lH-6, 7-dimethylthiazolo/^ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur.

15

Ethylester van l-oxo-lH-6,7-dimethylthiazolo-/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (1,41 g) werd verhit op een stoombad met 20 ml 8 %-ig broomwaterstofzuur gedurende 1 uur. Binnen enkele minuten werd een oplossing gevormd en aam het einde van de 20 reactieperiode begonnen zich vaste stoffen te vormen. Het reactiemengsel werd afgekoeld en het produkt werd teruggewonnen door filtreren. Omkristalliseren uit ethanol leverde gezuiverd 1-oxo-lH-6,7-dimethylthiazolo,/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (508 mg, smpt. 189-190° C).

25 Analyse berekend: CgHgO^^S: C 48,21; H 3,60; N 12,49; massa ion, 224;

Gevonden: C 48,21; H 3,68; N 12,44; massa ion, 224.

Voorbeeld XLVIII

1-Oxo-lH-6-methyl-7-ethylthiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur.

30

Ethylester van l-oxo-lH-6-methyl-7-ethylthiazolo-/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (971 mg) werd op een stoombad met 15 ml 48 %-ig broomwaterstofzuur verwarmd. De stof ging vrijwel onmiddellijk in oplossing. Het verwarmen werd 2½ voortgezet, waarna het reactiemengsel werd afgekoeld, waardoor een produkt werd gevormd 35 als een filtreerbare vaste stof. Omkristalliseren van het ruwe 8006362 49 produkt uit isopropylalcohol leverde gezuiverd 1-oxo-1H-6-methyl- 7-ethylthiazolo£ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (354 mg, smpt. 201-202° C).

Analyse berekend: cioHiO°3N2S: 5 C 50,41; H 4,23; N 11,76;

Gevonden: C 50,28; H 4,26; N 11,80.

Voorbeeld XLIX

l-Oxo-lH-6-ethyl-7-methylthiazolo/ 3,2-a__/pyrimidine-2-carbonzuur.

10 Ethylester van l-oxo-lH-6-ethvl-7-methylthiazolo- / 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (1,33 g) werd op een stoombad met 10 ml 48 %-ige broomwaterstofzuur gedurende 30 min. verwarmd, op welk tijdstip een vaste stof zich begon te vormen. Het mengsel werd afgekoeld en het ruwe produkt werd door filtreren teruggewonnen.

15 Omkristalliseren uit isopropylalcohol leverde gezuiverd 1-oxo-lH- 6-ethyl-7-methylthiazolo/^ 3,2-a__/pyrimidine (596 mg, smpt. 174-176° C).

Analyse berekend C._H,nO_N«S: 10 10 3 2 C 50,41; H 4,23; N 11,76;

Gevonden: C 50,44; H 4,22; N 11,32.

20 Voorbeeld L

l-Oxo-lH-6,7-diethylthiazolo/_ 3,2-a__/pyrimidine-2-carbonzuur.

Ethylester van l-oxo-lH-6,7-diethylthiazolo-(_ 3,2-a_7pyrimidine-2-carbonzuur (19,2 g) werd 1 uur met 48 %-ig 25 waterig broomwaterstofzuur op 85° C verwarmd. Er werd gasontwikkeling (waarschijnlijk decarboxylering van het produkt) waargenomen.

Het reactiemengsel werd afgekoeld en basisch ingesteld met geconcentreerd aramoniumhydroxyde en niet-gereageerd uitgangsmateriaal en onzuiverheden werden geëxtraheerd met ethylacetaat. De waterige 30 fase werd aangezuurd met azijnzuur en vast produkt werd door filtreren teruggewonnen. Het ruwe produkt werd omgekristalliseerd uit isopropylalcohol, waardoor een gedeeltelijk gezuiverd produkt (5,4 g) in twee oogsten werd verkregen. Gedeeltelijk gezuiverd materiaal (2,5 g) werd een tweede keer omgekristalliseerd uit isopropylalco-35 hol, waardoor gezuiverd l-oxo-lH-6,7-diethylthiazolo/_ 3,2-a_/- 8 0 06 36 2 50 pyrimidine-2-carbon2uur / 1,6 g, smpt. 104-106° C (troebel)_/ werd verkregen.

Analyse berekend: cjihj2^3N2S: C 52,37; H 4,79; N 11,10; 5 Gevonden: C 52,31; H 4,79; N 11,16,

Voorbeeld LI

l-Oxo-lH-cyclopentenothiazolo/3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur.

Ethylester van 1-oxo-lH-cyclopentenothiazolo-10 / 3,2-a__/pyrimidine-2-carbonzuur (1,3 g) werd 30 min. met 15 ml 48 %-ig broomwaterstofzuur op een stoombad verwarmd. Na ongeveer 5 min. trad oplossen op; een vaste stof begon zich te vormen aan het einde van de verwarmingsperiode. Het reactiemengsel werd afgekoeld en ruw produkt werd door filtreren teruggewonnen. Omkristalliseren 15 uit isopropylalcohol leverde gezuiverd 1-oxo-lH-cyclopentenothia-zolo/ 3,2-a_/pyriraidine (0,51 g, smpt. 202-203,5° C).

Analyse berekend: C^HgO NjS: C 50,84; H 3,41; N 11,86;

Gevonden: C 50,42; H 3,57; N 11,65.

20 De natrium en kaliumzouten worden verkregen door het vrije zuur op te lossen in water met 1 equivalent van het geschikte hydroxyde en ofwel het water onder vacuum te strippen of door vriesdrogen.

Het N-methylmorfolinezout wordt bereid door het 25 zuur op te lossen in methyleenchloride met een geringe overmaat N-methylmorfoline en daarna tot droog te strippen, of door het zout neer te slaan door afkoelen en hexaan toevoegen.

Voorbeeld Lil 1-Oxo-1H-cyclohexenothiazolo/_ 3,2-a_/pyriraidine-2-carbonzuur.

30

Ethylester van 1-oxo-lH-cyclohexenothiazolo-/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (2,8 g) werd op een stoombad verwarmd met 30 ml 48 %-ig broomwaterstofzuur. Binnen enkele minuten na het begin van het verwarmen begon de stof od te lossen; aan het 35 einde van de reactieduur begon produkt neer te slaan. Het reactie- i 8 0 06 36 2 51 mengsel werd afgekoeld in een ijsbad en 1-oxo-lH-cyclohexenothiazo-la/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (1,66 g, smpt. 188-189° C) werd door filtreren geïsoleerd. Omkristalliseren uit ethanol leverde 1,38 g met hetzelfde smpt.

5 In plaats daarvan werd dit produkt bereid door 22,3 g van de ethylester te roeren met 223 ml 48 %-ig broomwater-stofzuur in een lage druk vat. Er trad oplossen op bij 65-70° C.

Het reactiemengsel werd gedurende 40 min, verwarmd op een maximum temperatuur van 85° C en een maximum druk van 1,49 kg/cm . Het reac-10 tiemengsel werd gekoeld tot 45° C, ontlucht, gekoeld tot 5° C, 1 uur geroerd en het betrekkelijk zuivere produkt werd rechtstreeks door filtreren teruggewonnen (12,4 g, smpt. 192-194° C).

Het natriumzout wordt bereid door het zuur op te lossen in methanol met 1 equivalent natriummethanolaat en tot droog 15 strippen of neerslaan van het zout door afkoelen en toevoegen van hexaan.

Voorbeeld XLIH

1-Oxo-lH-cycloheptenothiazolo£ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur.

20 Ethylester van 1-oxo-lH-cycloheptenothiazolo- /_ 3,2-a /pyrimidine-2-carbonzuur (5,8 g) werd 15 min. op een stoombad verwarmd met 50 ml broomwaterstofzuur. Het reactiemengsel werd uitgegoten in ijs, geroerd en het ruwe produkt werd door filtreren teruggewonnen. Omkristalliseren uit ethanol leverde gezuiverd 1-oxo-25 lH-cycloheptenothiazolo/~3,2-a_/pyrimidine (2,63 g, smpt. 162-163° C).

Analyse berekend: ^j2H12^3^2^! C 54,53; H 4,58; N 10,60; Massa ion, 264;

Gevonden: C 54,72; H 4,73; N 10,88; Massa ion, 264.

Aminezouten worden bereid door toevoeging van 30 1 equivalent amine aan een warme ethanolische oplossing van het zuur gevolgd door afkoelen, concentreren of toevoegen van hexaan.

Voorbeeld LIV

l-Oxo-lH-cyclooctenothiazolo/_ 3,2-a__/pyrimidine-2-carbonzuur.

35 Ethylester van 1-oxo-lH-cyclooctenothiazolo- 8006362 52 {_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (1,23 g) werd op een oliebad gedurende 4 uur op 90° C verwarmd met 30 ml 48 %-ig broomwaterstof-zuur. Het reactiemengsel werd afgekoeld, de pH ingesteld op 1,5 en het produkt geëxtraheerd met ethylacetaat. Het ethylacetaat-5 extraat werd gewassen met water en daarna met verzadigd natrium-chloride, gedroogd boven natriumsulfaat en gestript, tot een olie.

De olie werd opnieuw opgelost in ethylacetaat en het produkt werd geëxtraheerd met ln kaliurahydroxyde. De basische oplossing werd weer aangezuurd met 3n zoutzuur en het produkt werd teruggeëxtra-10 heerd met ethylacetaat. De ethylacetaatoplossing werd geëxtraheerd met water en daarna verzadigd natriumchloride, gedroogd boven water-vrij natriumsulfaat en tot droog gestript, waardoor 1-oxo-lH-cyclo-heptenothiazolo/^ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (308 mg, Rf = 0,6 op siliciumdioxydegel dunnelaagchromatografie met chloroform/ 1 % 15 ethanol als elutiemiddel) werd verkregen.

De methodiek van de voorbeelden XLVII-LIII wordt gebruikt om de overeenkomstige alkylesters van 1-oxo-lH-thiazolo/~3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur uit voorbeeld XXXI om te zetten in: 20 l-oxo-lH-6-methyl-7-ethylthiazolo/^ 3,2-a_/pyrimidine-2- carbonzuur; l-oxo-lH-6,7-diethylthiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbon- zuur; 1-oxo-lH-7-pentylthiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur; 25 l-oxo-lH-6-ethyl-7-pro-pylthiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2- carbonzuur; l-oxo-lH-6,7-diisopropylthiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur,· 1-oxo-lH-6-propylthiazolo/^ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur; 30 l-oxo-lH-6-isopropylthiazolo/ 3,2-a_/pyriraidine-2-carbon- zuur; 1 -oxo-lH-6-pentylthiazolo/_ 3,2-a__/pyrimidine-2-carbonzuur; l-oxo-lH-6-fenylcyclopentenothiazolo/^ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur; 35 l-oxo-lH-6,8-dimethylcyclohexenothiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine- 8 0 06 36 2 53 2-carbonzuur; l-oxo-lH-8-methylcyclooctenothiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur en 1-oxo-lH-6,8,8-trimethylcyclopentenothiazolo/ 3,2-a_/pyri-5 midine-2-carbonzuur.

Voorbeeld LV

1-Oxo-1H-7-methylthiazolo/ 3,2-a_/pyriraidine-2-carbonzuur.

Ethylester van l-oxo-lH-7-raethylthiazolo/3,2-a_/~ 10 pyrimidine-2-carbonzuur (3,1 g) werd op een stoombad met 50 ml 48 %-ig broomwaterstofzuur verwarmd. Binnen 5 min. ging de vaste stof in oplossing. Na ongeveer 15 min, verwarmen werd het reactie-mengsel afgekoeld en het produkt, dat neersloeg, werd door filtreren teruggewonnen. Omkristalliseren uit azijnzuur leverde gezui-15 verd l-oxo-lH-7-methylthiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur /1,4 g, smpt. 265° c (ontl.)_/.

Analyse berekend: C„H-0.N_S: o b 3 ^ C 45,71; H 2,88; N 13,33;

Gevonden: C 45,57; H 3,04; N 13,40.

20 Voorbeeld LVI

1-Oxo-lH-thiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur.

Ethylester van 1-oxo-lH-thiazolo/^ 3,2-a_/pyrimi-dine-2-carbonzuur (7,5 g) werd 20 min. met 80 ml 48 %-ig broomwater-25 stofzuur op een stoombad verwarmd. Binnen 5 min. ging de stof in oplossing en een paar minuten later begon een vaste stof neer te slaan. Het reactiemengsel werd afgekoeld in een ijsbad en het ruwe produkt werd door filtreren teruggewonnen. Gezuiverd 1-oxo-lH-thiazolo/^ 3,2-a_ypyrimidine-2-carbonzuur (4,66 g, smpt. 276° C 30 (ontl.>) werd verkregen.

Analyse berekend: C^H^O^NjS: C 42,86; H 2,06; N 14,28;

Gevonden: C 42,71; H 2,21; N 14,32.

In plaats daarvan kan dit zuur worden bereid 35 uit hetzelfde tussenprodukt door verwarmen onder terugvloeiing in i i f 80 06 36 2 54

overmaat 2n zoutzuur /_Allen c.s., J. Org. Chem., 24, 779 (1959)_/. Voorbeeld LVII

1-Oxo-1H-6-methy lthiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur.

5 Ethylester van l-oxo-lH-6-methylthiazolo£ 3,2-a_/- nyrimidine-2-carbonzuur (5,96 g) werd op een stoombad gedurende- 1 uur met 60 ml 48 %-ig broomwaterstofzuur verwarmd. Het reactie-mengsel werd afgekoeld in een ijsbad en het ruwe produkt werd door filtreren teruggewonnen, en gewassen met isopropylalcohol en ether.

10 Omkristalliseren van het ruwe produkt uit dimethylformamide leverde gezuiverd l-oxo-lH-6-methylthiazolo£ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur ' (_ 3,73 g, smpt. 246-248° C (ontl.)^/.

Analyse berekend: CgHgO^N^S: C 45,71; H 2,88? N 13,33? 15 Gevonden: C 45,87; H 2,94? N 13,47.

In plaats daarvan wordt dit zuur bereid uit hetzelfde tussenprodukt door verwarmen onder terugvloeiing in 2 n zoutzuur (Dunwell c.s., J. Chem. Soc., (C) 1971, 2094).

Voorbeeld LVIII

20 1-Oxo-lH-6-ethylthiazolo/^ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur.

Ethylester van l-oxo-lH-6-ethylthiazolo/ 3,2-a_/-pyrimidine-2-carbonzuur (12,6 g) werd verwarmd op een stoombad met 125 ml 48 %-ig broomwaterstofzuur. Binnen enkele minuten ging de 25 stof in oplossing. Na 10 min. begon zich een vaste stof te vormen.

Het verwarmen werd tot een totaal van 40 min, voortgezet. Het reac-tiemengsel werd afgekoeld en het ruwe produkt (10,1 g) werd door filtreren teruggewonnen. Omkristalliseren van 2,32 g ruw produkt (uit 6,8 g teruggewonnen bij een poging tot omkristalliseren uit 30 azijnzuur) uit isopropylalcohol leverde gezuiverd 1-oxo-1H-6-ethyl-thiazolo/_ 3,2-a__/pyrimidine-2-carbonzuur (1,85 g, smpt. 162463°C). Analyse berekend: Cg^O^S: C 48,21; H 3,60; N 12,49;

Gevonden: C 48,17? H 3,73; N 12,42.

35 | 8006362 55

Voorbeeld LIX

1-Oxo-lH-7-(2-methyl-2-propyl)thiazolo,/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbon-zuur.

5 Ethylester van l-oxo-lH-7-(2-methyl-2-propylthia- zq1o/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (5,6 g) werd 6 uur verwarmd op een stoombad met 60 ml 48 %-ig broomwaterstofzuur. Na ongeveer 10 min. voordat volledig oplossen van de ester was verkregen, werd het reactiemengsel heel dik. Aan het einde van de verwarmingsperiode 10 werd het reactiemengsel afgekoeld en werd ruw produkt teruggewonnen door filtreren. Omkristalliseren uit azijnzuur en drogen boven dime-thylformamide leverde gezuiverd 1-oxo-1H-7-(2-methyl-2-propyl)thia-zolo/^ 3,2-a_7pyrimidine-2-carbonzuur f_ 3,33 g, smpt. 242-242° C (ontl.)_/.

15 Analyse berekend: cjiHi2°3N2S: C 52,37; H 4,79; N 11,10;

Gevonden: C 52,45; H 4,82; N 11,26.

Voorbeeld LX

1-Oxo-1H-7-ethylthiazolo/-3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur.

20

Ethylester van l-oxo-lH-7-ethylthiazolo/^ 3,2-a__/-pyrimidine-2-carbonzuur (1,5 g) werd 20 min. op een stoombad verwarmd met 15 ml 48 %-ig broomwaterstofzuur. Binnen 5 min. trad oplossen op en na 10 min. begon een vaste stof neer te slaan. Aan het 25 einde van de reactieduur werd het mengsel afgekoeld tot kamertemperatuur, verdund met ongeveer 25 ml water en het ruwe produkt werd door filtreren teruggewonnen. Het ruwe produkt werd gedeeltelijk gezuiverd door oplossen in ln kaliumcarbonaat en opnieuw neerslaan door aanzuren met 3n zoutzuur.

30 Omkristalliseren uit azijnzuur leverde gezuiverd 1-oxo-1H-7-ethylthiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine (594 mg, smpt. 206-209°C). Analyse berekend CgH^N^O^S: C 48,21; H 3,60; N 12,49;

Gevonden: C 48,01; H 3,69; N 12,50.

35 8006362 56

Voorbeeld LXI

l-0xo-lH-7-isopropylthiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur.

Ethylester van l-oxo-lH-7-isopropylthiazolo-5 / 3,2-a__/pyrimidine-2-carbonzuur (909 mg) werd 20 min. op een stoom bad verwarmd met 10 ml 48 %-ig broomwaterstofzuur. Binnen 5 min. trad volledig oplossen op; binnen 10 min. begon er een produkt neer te slaan. Na de verwarmingsperiode werd het reactiemengsel tot kamertemperatuur afgekoeld en ruw produkt werd door filtreren terugge-10 wonnen. Omkristalliseren uit ethanol leverde gezuiverd l-oxo-lH-7-isopropylthiazolo/ 3,2-a /pyrimidine-2-carbonzuur (538 mg, smpt. 216-217° C).

Voorbeeld LXII

1—Oxo—1H-7-fenvlcyclohexenothiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur. 15

Ethylester van l-oxo-lH-7-fenylcyclohexenothiazo-lo/_ 3,2-a /pyrimidine-2-carbonzuur (9,8 g) werd 20 min. onder terugvloeien verwarmd met 200 ml 48 %-ig broomwaterstofzuur, waarbij na ongeveer 10 min. een oplossing werd gevormd. Het reactiemengsel 20 werd afgekoeld en het ruwe produkt werd door filtreren teruggewonnen. Omkristalliseren uit azijnzuur leverde gezuiverd Ι-οχο-ΙΗ-7-fenyl-cyclohexenothiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (2,52 g, smpt. 224-226° C).

Analyse berekend: ^j7H^4N2°3^: 25 C 62,56; H 4,32; N 3,58;

Gevonden: C 62,26; H 4,11; N 3,52.

Een tweede oogst werd verkregen uit moederloog (704 mg, smpt. 217-220° C).

Voorbeeld LXIII

30 l-Oxo-lH-7-methylcyclohexenothiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur.

Ethylester van l-oxo-lH-7-methylcyclohexenothia-zolo/ 3,2-a /pyrimidine-2-carbonzuur (27,5 g) werd 35 min. op een stoombad verwarmd met 275 ml 48 %-ig broomwaterstofzuur. Na 10 min.

35 werd een heldere oplossing verkregen; na 15 min. begon een produkt 80 06 36 2 57 neer te slaan. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur afgekoeld en ruw produkt (14,9 g, smpt. 181,5-183,5° C) werd teruggewonnen door filtreren en wassen met water. Omkristalliseren uit dimethylformamide leverde gezuiverd l-oxo-lH-7-methylcyclohexeno-5 thiazolo/~3,2-a_7pY1'imidine-2-carbonzuur (10,1 g, smpt. 183,5- 185,5° C).

Analyse berekend: ci2H12N2°3S: C 54,53; H 4,58; N 10,60;

Gevonden: C 54,41; H 4,28; N 10,58.

10 Een tweede oogst werd verkregen door toevoegen van water aan de dimethylformamide moederloog (3,11 g, smpt. 182-184° C).

Voorbeeld LXIV

l-Oxo-lH-7,7-dimethylcyclohexenothiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-car-15 bonzuur.

Ethylester van l-oxo-lH-7,7-dimethylcyclohexeno-thiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (7,9 g) werd gecombineerd met 80 ml 48 %-ig broomwaterstofzuur en 50 min. op een stoombad 20 verwarmd. Voordat het oplossen van de ester voltooid was begon het zuur neer te slaan. Het reactiemengsel werd afgekoeld, verdund met ongeveer 100 ml water en ruw produkt (6,7 g) werd door filtreren teruggewonnen en met een klein volume water gewassen. Omkristalliseren van het ruwe produkt uit ethanol leverde gezuiverd 1-oxo-lH-25 7,7-dimethylcyclohexenothiazolo,/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbon2UUr (4,7 g, smpt. 197-198° C).

Analyse berekend: ci3Hi4N2°3Ss C 56,10; H 5,07; N 10,06;

Gevonden: C 55,85; H 4,84; N 10,14,

30 Voorbeeld LXV

l-Oxo-lH-7-(2-butvl)thiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur.

Ethylester van 1-oxo-1H-7-(2-butyl)thiazolo-/ 3,2-a /pyrimidine-2-carbonzuur (2,0 g) werd gecombineerd met 35 20 ml 48 %-ig broomwaterstofzuur en op een stoombad 25 min. verwarmd.

t i 8 0 06 36 2 58

Binnen 5 min. vond oplossen plaats; binnen 10 min. begon het neerslaan van een produkt. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, verdund met ongeveer 40 ml water en ruw produkt (1,3 g, smpt. 191-194° C) werd door filtreren teruggewonnen met een klein 5 volume water voor wassen. Omkristalliseren van het ruwe produkt uit ethylacetaat dat een kleine hoeveelheid ethanol bevatte leverde gezuiverd l-oxo-lH-7-(2-butyl)thiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbon-zuur (606 mg, smpt. 194-197° C).

Analyse berekend cnHi2N2°3S: 10 C 52,37; H 4,79; N 11,10;

Gevonden; C 52,20; H 4,48; N 11,11.

De ethylacetaat moederloog werd geconcentreerd waardoor een kleine tweede oogst werd verkregen.

Voorbeeld LXVI

15 N-(Tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH-6,7-dimethylthiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonamide.

1-Oxo-lH-6,7-dimethylthiazolo/^ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (367 mg, 1,6 mmol) werd opgelost in 3 ml dimethylforma-20 mide door verwarmen op een stoombad. 1,1-Carbonyldiimidazool (292 mg, 1,8 mmol) werd toegevoegd. Er trad onmiddellijk gasontwikkeling op. Zodra de gasontwikkeling ophield werd 5-aminotetrazool (1,53 mg, 1,8 mmol) toegevoegd. Er trad oplossen op en er werd een nieuwe vaste stof gevormd. Het reactiemengsel werd afgekoeld en ruw produkt 25 werd door filtreren teruggewonnen. Omkristalliseren van het ruwe produkt uit dimethylformamide leverde gezuiverd N-(tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH-6,7-dimethylthiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonamide (336 mg, smpt. >317° C).

Analyse berekend C^HgO^N^S: 30 C 41,23; H 3,11; N 33,66;

Gevonden: C 41,52; H 3,40; N 33,47.

Voorbeeld LXVII

N-(Tetrazol-5-yl) -l-oxo-lH-6-methyl-7-ethyl thiazolo,/ 3,2-a__/pyrimi-dine-2-carbonamide.

35 8006362 59 l-Oxo-iH-6-methyl-7-ethylthiazolcV 3,2-a_/pyri-midine-2-carbonzuur (238 rag, 1,0 ramol) werd opgelost in 5 ml dime-thylformamide en verwarmd op een stoombad. 1,11-Carbonyldiimidazool (178 mg, 1,1 mmol) werd toegevoegd. Nadat gasontwikkeling was opge-5 houden werd 5-aminotetrazool (93,5 mg, 1,1 mmol) toegevoegd. Er begon een vaste stof neer te slaan na ongeveer 15 min. Het reactie-mengsel werd afgekoeld en gefiltreerd waardoor N-(tetrazol-5-yl)-1-oxo-lH-6-methyl-7-ethylthiazolo/^ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonamide (227 mg, smpt. >310° C) werd verkregen.

10 Analyse berekend cjjhji02N7S: C 43,27; H 3,63; N 32,11;

Gevonden; C 43,20; H 3,72; N 31,88.

Voorbeeld LXVIII

N-(Tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH-6-ethy1-7-methylthiazolo/^ 3,2-a_/pyrimi-15 dine-2-carbonamide.

l-Qxo-lH-6-ethyl-7-methylthiazolo/ 3,2-a /pvri-midine-2-carbonzuur (467 mg, 2,0 mmol) werd opgelost in dimethyl-formamide op een stoombad, 1,1-Dicarbonylimidazool (357 mg, 2,2 20 mmol) werd toegevoegd aan de warme oplossing; er trad gasontwikkeling op. Nadat de gasontwikkeling was opgehouden werd 5-aminotetra-zool (187 mg, 2,2 mmol) toegevoegd. Binnen enkele minuten begon zich een vaste stof te vormen. Het reactiemengsel werd afgekoeld en ruw produkt werd teruggewonnen door filtreren. Omkristalliseren 25 uit dimethylformamide leverde gezuiverd N-(tetrazol-5-yl)-1-oxo-lH- 6-ethyl-7-raethylthiazolo/_ 3,2-a__/pvrimidine-2-carbonamide (388 mg, simpt. 303° C (ontl.)).

Analyse berekend: C 43,3; H 3,6; N 32,1; 30 Gevonden: c 43,6; H 3,9; N 32,3.

Voorbeeld LXIX

N-(Tetrazol-5-yl) -l-oxo-lH-6,7-diethylthiazolo/^ 3,2-a__/pyrimidine-2-carbonamide.

35 1-Oxo-1H-6,7-diethylthiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine- 8006362 60 2-carbonzuur (2,52 g, 10 mmol) en 1,1'-carbonyldiimidazool (1,78 g, 11 mol) werden gecombineerd met 15 ml dimethylformamide en verwarmd op een stoombad. Er trad gasontwikkeling en oplossen op. Nadat de gasontwikkeling had opgehouden werd 5-aminotetrazool (1,13 g, 11 5 mmol) toegevoegd en het verwarmen werd 30 min. voortgezet. Het reactiemengsel werd afgekoeld en het neergeslagen vaste produkt werd teruggewonnen door filtreren. Omkristalliseren van het ruwe produkt uit azijnzuur leverde gezuiverd N-(tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH-6,7-diethylthiazolo/3,2-a_/pyrimidine-2-carbonamlde (1,11 g, smpt.

10 283° C (ontl.)).

Analyse berekend: ^12^13^2^^: C 45,13; H 4,10; N 30,70; massa ion, 319; Gevonden: C 45,18; H 4,24; N 30,52; Massa ion, 319.

Voorbeeld LXX

15 N-(Tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH-cyclopentenothiazolo/3,2-a__/pyrimldine- 2-carbonamide.

l-Oxo-lH-cyclopentenothiazolo/_ 3,2-a__/pyrimidine-2-carbonzuur (378 mg, 16 mmol) en 1,1'-carbonyldiimidazool (285 mg, 20 17,6 mmol) werden gecombineerd met 3 ml dimethylformamide en ver warmd op een stoombad; er trad oplossen en gasontwikkeling op. Nadat de gasontwikkeling had opgehouden werd 5-aminotetrazool (150 mg, 17,6 mmol) toegevoegd. Binnen enkele minuten begon produkt neer te slaan. Het reactiemengsel werd afgekoeld en ruw produkt werd terug-25 gewonnen door filtreren. Omkristalliseren uit dimethylformamide leverde gezuiverd N-(tetrazol-5-yl)-1-oxo-lH-cyclopentenothiazolo-[_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonamide (313 mg, smpt. >310° C).

Analyse berekend: cjiH9°2N7S: C 43,6; H 3,0; N 32,3; 30 Gevonden: C 43,6; H 3,3; N 32,0.

Voorbeeld LXXI

N-(Tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH-cyclohexenothiazolo/_ 3,2-a__/pyrimidine-2-carbonamide.

35 1 —Oxo—1 H-cyclohexenothiazolo/_ 3,2-a__/pyrimidine- 8 0 06 36 2 61 2 carbonzuur (0,5 g, 2 mmol) en 1,1 *-carbonyldiimidazool (0,36 g, 2,2 mmol) werden opgelost in 3 ml dimethylformamide bij kamertemperatuur; er trad oplossen en gasvorming op. Nadat de gasvorming had ongehouden werd het reactiemengsel verwarmd op een stoombad, in 5 welke periode aanvullende gasontwikkeling optrad. 5-Aminotetrazool (0,19 g, 2,2 mmol) werd toegevoegd aan de hete oplossing. Binnen enkele minuten begon het neerslaan van produkt. Het reactiemengsel werd afgekoeld en ruw produkt werd teruggewonnen door filtreren. Omkristalliseren van het ruwe produkt leverde gezuiverd N-(tetrazol-10 5-yl)-1-oxo-lH-cyclohexenothiazolo/-3,2-a_/pvrimidine-2-carbonamide (319 mg, smpt. 310° C (ontl.)).

Analyse berekend: cj2Hll°2N7S: C 45,42; H 3,49; N 30,90;

Gevonden: C 45,59; H 3,62; N 30,44.

15 In plaats daarvan werd het zuur (2,07 g) opge lost in 40 ml methyleenchloride en 1,74 ml triethylamine bij 0° C. Ethylchloorformiaat (0,85 ml) in 8,1 ml methyleenchloride werd in 20 min. toegevoegd, terwijl de temperatuur van het reactiemengsel op 0-5° C werd gehouden. Na 45 min. bij 0-5° C werd 5-aminotetra-20 zool (0,87 g) in 8,1 ml dimethylaceetamide toegevoegd, en het reactiemengsel werd opgewarmd tot 20° C in 25 min., en gedurende 90 min. op deze temperatuur gehouden. Het produkt werd door filtreren teruggewonnen (2,0 g, smpt. 308-310° C). Het op deze wijze bereide produkt (3,9 g) werd omgekristalliseerd uit dimethylaceet-25 amide waardoor gezuiverd N-(tetra2ol-5-yl)-l-oxo-lH-cyclohexeno- thiazolo/^ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonamide (3,1 g, smpt. 314-315° C) werd verkregen.

Het natriumzout van dit amide werd bereid door 5,5 g (17,3 mmol) van het amide in 14 ml water en 17,3 ml (17,3 30 mmol) gestandaardiseerd In natriumhydroxyde op te lossen door 30 min. te roeren (pH 11,0), De oplossing werd gezuiverd en het natriumzout werd neergeslagen door toevoeging van 35 ml aceton. De brij werd afgekoeld tot 5° C, 3 uur gegranuleerd en het natriumzout (4,9 g) werd door filtreren teruggewonnen en gewassen met koude aceton. Dit 35 natriumzout (100 mg), opgeslagen in 1 ml water, bezat een pH van 8006362 62 10,22. Het natriumzout werd omgekristalliseerd door oplossen van 2,3 g in 23 ml water bij 60° C. De heldere oplossing werd 1 uur op 5° C gekoeld en gegranuleerd bij deze temperatuur gedurende 1 uur.

Het natriumzout (1,68 g) werd door filtreren teruggewonnen. De pH 5 van 100 mg omgekristalliseerd natriumzout in 1 ml water bedroeg 8,80.

Analyse berekend: C^ 2^ gO^N^SNa.3^0: ^0 13,7; gewichtsverlies bij drogen 13,7; neu-traliseringsequivalent 393.

10 Gevonden: H^O 13,43; gewichtsverlies bij drogen 13,8; neu- traliseringsequivalent 391.

In het hierboven beschreven gemengd zuuranhydride proces worden equivalente hoeveelheden methylchloorformiaat, propyl-chloorforraiaat, isopropylchloorformiaat, butylchloorformiaat, tert.-15 butylchloorformiaat, pentylchloorformiaat, fenylchloorformiaat of benzylchloorformiaat, gebruikt in plaats van ethylchloorformiaat met nagenoeg dezelfde resultaten. Op overeenkomstige wijze kunnen equivalente hoeveelheden van andere zuren als beschreven in de voorbeelden XLVII-LXV tot reactie worden gebracht met chloorformiaten en 20 daarna met 5-aminotetrazool waardoor de overeenkomstige N-(tetrazol- 5-yl)amiden worden verkregen.

Voorbeeld LXXII

N-(Tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH-cycloheptenothiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonamide.

25 1-Oxo-lH-cyclopentenothiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (2,1 g, 8 mmol) en 1,1'-carbonyldiimidazool (1,4 g, 8,8 mmol) werden gecombineerd met 15 ml dimethylformamide en op een stoombad verwarmd. Nadat de gasontwikkeling was opgehoudën werd 30 5-aminotetrazool monohvdraat (0,86 g, 8,8 mmol) toegevoegd. Er vormde zich binnen 5 min. een vaste stof. Na nog 30 min. verwarmen werd het reactiemengsel afgekoeld en het produkt werd teruggewonnen door filtreren. Omkristalliseren van het ruwe produkt uit dimethylformamide leverde gezuiverd N-(tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH-cycloheptenothiazolo-35 /_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonamide (1,61 g, smpt. 295-296° C (ontl.)).

80 06 36 2 63

Analyse berekend: cjjh^3^2N7S: C 47,12; H 3,95; N 29,59;

Gevonden: C 47,10; H 4,11; N 29,72.

Voorbeeld LXXIII

5 N-(Tetrazol-5-yl)-1-oxo-1H-cyclooctenothiazolo/^ 3,2-a_/pyrimidine- 2-carbonamide.

1-Oxo-lH-cyclooctenothiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (308 mg, 1,1 mmol) werd opgelost in 10 ml dimethylforma-10 mide en op een stoombad verwarmd. 1,1'-Carbonyldiimidazool (196 mg, 1,21 mmol) werd toegevoegd. Nadat de gasontwikkeling had opgehouden werd 5-aminotetrazool (103 mg, 1,21 mmol) toegevoegd. Het reactie-mengsel werd 10 min. verwarmd, in welke tijd een vaste stof begon neer te slaan. Het reactiemengsel werd afgekoeld en het ruwe produkt 15 werd teruggewonnen door filtreren. Omkristalliseren uit dimethyl- formaraide leverde gezuiverd N-(tetrazol-5-yl)-1-oxo-lH-cycloocteno-thiazolo/^ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonamide (183 mg, smpt. 310° C (ontl.)).

Analyse berekend: C14H15°2N7S: 20 C 48,69; H 4,38; N 28,39;

Gevonden: C 49,01; H 4,63; N 27,35.

Voorbeeld LXXIV

N-(Tetrazol-5-yl)-1-οχο-1H-7-methy1thiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonamide.

25 l-Oxo-lH-7-methylthiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (0,91 g, 4,3 mmol) en 1,11-carbonyldiimidazool (0,89 g, 5,5 mmol) werden in 5 ml dimethylformamide gebracht en verwarmd op een stoombad. Nadat de gasontwikkeling had opgehouden werd 5-amino-30 tetrazool (0,47 g, 5,5 mmol) toegevoegd. Voordat voltooiing van het oplossen was bereikt begon een nieuwe vaste stof neer te slaan. Na enkele minuten werd het reactiemengsel afgekoeld en het ruwe produkt teruggewonnen door filtreren. Omkristalliseren uit dimethylformamide leverde gezuiverd N- (tetrazol-5-yl) -1 -oxo-lH-7-methylthiazolo/_ 3,2-a__/-35 pyrimidine-2-carbonamide (1,0 g, smpt. >310° C).

80 06 36 2 64

Analyse berekend: C^H^O^N^S: C 38,99; H 2,54; N 35,36;

Gevonden: C 38,97; H 2,73; N 34,97.

Voorbeeld LXXV

5 N-(Tetrazol-5-yl)-1-oxo-lH-thiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbon- amide.

1-Oxo-1H-thiazolo,/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (1,96 g, 10 mmol) werd opgelost in 20 ml dimethylformamlde op een 10 stoombad, 1,1’-Carbonyldiimidazool (1,78 g, 11,0 mmol.) werd toegevoegd. Nadat de gasontwikkeling had opgehouden werd 5-aminotetra-zool monohydraat (1,13 g, 11 rranol) toegevoegd. In minder dan 1 min. vormde zich een vaste stof. Na nog 15 min. verwarmen werd het reac-tiemengsel afgekoeld en het ruwe produkt werd door filtreren terug-15 gewonnen. Omkristalliseren uit dimethylformamide leverde gezuiverd N- (tetrazol-5-yl) -1 -oxo- lH-thiazolo/"~3,2-a_/pyriraidine-2-carbonami-de (1,8 g, smpt. >315° C).

Analyse berekend: CgHgC^N^S: C 36,50; H 1,91; N 37,25; 20 Gevonden: C 36,62; H 2,26; N 37,72

Voorbeeld LXXVI

N-(Tetrazol-5-yl)-1-oxo-lH-6-methyl-thiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonamide.

25 l-Oxo-lH-6-methylthiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2- carbonzuur (2,10 g, 10 mmol) en 1,1'-carbonyldiimidazool (1,78 g, 11 mmol) werden gecombineerd met 15 ml dimethylformamide en op een stoombad verwarmd. Er ontstond gasontwikkeling en er trad oplossen op. Nadat de gasontwikkeling voltooid was werd 5-aminotetrazool 30 monohydraat (1,13 g, 11 mmol) toegevoegd. Er vormde zich een vaste stof in minder dan 1 minuut. Na 5 min. verwarmen werd het reactie-mengsel gekoeld. Filtreren leverde N-(tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH- 6-methylthiazolo/_ 3,2-a_7pyrimidine-2-carbonamide (2,33 g, smpt. >318° C).

35 Analyse berekend: CgH^O^N^S: 8006362 65 C 38,99; Η 2,54; N 35,36;

Gevonden: C 39,35; Η 3,00; N 35,06.

Voorbeeld LXXVII

N-(Tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH-6-ethylthiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-5 carbonamide.

_ _ l-Oxo-lH-6-ethylthiazolo/_ 3,2-a__/pyrimidine-2-carbonzuur (4,48 g, 20 mmol) en 1,1'-carbonyldiimidazool (3,57 g, 22 mmol) werden gecombineerd met 20 ml dimethylformamide en op een 10 stoombad verwarmd. Er trad gasontwikkeling en oplossen op. Nadat de gasontwikkeling had opgehouden werd 5-aminotetrazool monohydraat (2,27 g, 22 mmol) toegevoegd. Er vormde zich een vaste stof binnen 1 minuut. Het reactiemengsel werd nog 15 min. verwarmd, daarna afgekoeld en het ruwe produkt werd door filtreren teruggewonnen.

15 Omkristalliseren uit dimethylformamide leverde gezuiverd N-(tetra- zol-5-yl)-l-oxo-lH-6-ethylthiazolo/^ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonamide (4,7 g, smpt, 274° c (ontl.)).

Analyse berekend: C^HgO^N^S: C 41,23; H 3,11; N 33,66; 20 Gevonden: C 41,41; H 3,30; N 33,84.

Voorbeeld LXXVIII

N-(Tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH-7-(2-methy1-2-propyl)thiazolo£ 3,2-a_/-pyrimidine-2-carbonamide, 25 1 -Oxo-lH-7-(2-methyl-2-propyl)thiazolo/ 3,2-a__/- pyrimidine-2-carbonzuur (2,52 g, 10 mmol) en 1,11-carbonyldiimida-zool (1,78 g, 11 mmol) werden gecombineerd met 15 ml dimethylformamide en op een stoombad verwarmd. Gasontwikkeling en oplossing trad op en er vormde zich binnen enkele minuten een vaste stof. Het ver-30 warmen werd voortgezet gedurende een totaal van ongeveer 10 min..

Het reactiemengsel werd afgekoeld en ruw produkt werd door filtreren teruggewonnen. Omkristalliseren uit dimethylformamide leverde gezuiverd N-(tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH-7-(2-methyl-2-propyl)thiazolo-[_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonamide (1,62 g, smpt. 280° C (ontl.)).

35 Analyse berekend: Ci2Hi3°2N7S: 8 0 0 6 3 6 2 66 C 45,13; Η 4,10; N 30,70;

Gevonden: C 45,22; Η 4,40; N 30,05.

Voorbeeld LXXIX

N-(Tetrazol-5-yl)-1-oxo-lH-7-ethylthiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-5 carbonamide.

l-Oxo-lH-7-ethylthiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2- carbonzuur (502,5 mg, 2,24 mmol) en 1,1'-carbonyldiimidazool (399,7 mg, 2,46 mmol) werden gecombineerd met 3 ml dimethylformamide 10 en op een stoombad verwarmd. Er trad oplossen en gasontwikkeling op. Nadat gasontwikkeling had opgehouden werd 5-aminotetrazool mono- hydraat (253,0 mg, 2,45 mmol) toegevoegd. Er werd een heldere oplos- * sing verkregen; na 2 min. begon een vaste stof neer te slaan. Het mengsel werd nog 20 min. verwarmd, afgekoeld tot kamertemperatuur 15 en ruw produkt werd door filtreren teruggewonnen. Omkristalliseren uit dimethylformamide leverde gezuiverd N-(tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH- 7-ethylthiazolo/~3,2-a /pyrimidine-2-carbonamide (486,8 mg, simpt. 261-262° C (ontl.)).

Analyse berekend: cigHgN7°2S5 20 C 41,23; H 3,11; N 33,66; massa ion, 291.

Gevonden: C 41,35; H 3,31; N 33,55; massa ion, 291.

Voorbeeld LXXX

N-(Tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH-7-isopropylthiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonamide.

25 l-Oxo-lH-7-isopropylthiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonzuur (537 mg, 2,25 mmol) en 1,1'-carbonyldiimidazool (401 mg, 2,47 mmol) werden gecombineerd met 3 ml dimethylformamide en op een stoombad verwarmd. Er trad oplossen en gasontwikkeling op. Nadat 30 de gasontwikkeling had opgehouden werd 5-aminotetrazool monohydraat (255 mg, 2,47 mmol) toegevoegd. Neerslaan van produkt begon onmiddellijk. Het verwarmd werd 20 min. voortgezet, waarna het reactie-mengsel werd afgekoeld en ruw produkt werd teruggewonnen door filtreren. Omkristalliseren uit dimethylformamide leverde gezuiverd 35 N-(tetrazol-5-y1)-1-oxo-1H-7-i sopropy1thiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine- 8006362 67 2-carbonamide (328 mg, smpt, >300° C).

Analyse berekend: C^H^°2N7S: C 43,27; H 3,63; N 32,11;

Gevonden: C 43,34; H 3,76; N 31,82.

5 Voorbeeld LXXXI

N-(Tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH-7-fenylcyclohexenothiazolo/ 3,2-a_/-pyrimidine-2-carbonamide.

1 -Oxo-lH-7-fenylcyclohexenothiazolo/ 3,2-a__/pyri-10 midine-2-carbonzuur (980 mg, 3,0 mmol) en 1,1'-carbonyldiimidazool (320 mg, 31 mmol) werden gecombineerd met 12 ml dimethylformamide en het mengsel werd op een stoombad verwarmd. Nadat de gasontwikkeling had opgehouden werd 5-aminotetrazool monohydraat (496 mg, 3,1 mmol) toegevoegd. Na 10 min. begon produkt neer te slaan. Na een totaal 15 van 1 uur verwarmen werd het reactiemengsel afgekoeld tot kamertemperatuur en het ruwe produkt (312 mg) werd verzameld door filtreren. Omkristalliseren uit dimethylformamide leverde gezuiverd N-(tetrazol- 5-yl)-1-oxo-1H-7-feny1cvclohexenothiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbon-amide (131,5 mg, smpt. >300° C).

20 Analyse berekend: CigH^g02N^S: C 54,95; B 3,84; N 24,92;

Gevonden: C 54,38; H 3,93; N 24,61.

Voorbeeld LXXXII

N-(Tetrazol-5-yl)-1-oxo-1H-7-methvlcyclohexenothiazolo/_ 3,2-a_/pyri-2 5 midine-2-carbonamide.

l-0xo-lH-7-methylcyclohexenothiazolo/ 3,2-a_/pyri-midine-2-carbonzuur (1,0 g, 3,78 mmol) en 1,1'-carbonyldiimidazool (675 mg, 4,16 mmol) werden gecombineerd in 6 ml dimethylformamide 30 en verwarmd op een stoombad. Er trad gasontwikkeling op en de stof ging in oplossing. Nadat de gasontwikkeling had opgehouden werd 5-aminotetrazool (429 mg, 4,16 mmol) toegevoegd en het verwarmen werd voortgezet. Na enkele minuten begon zich een neerslag te vormen. Na 30 min. werd het reactiemengsel afgekoeld en ruw produkt (smpt.

35 > 300° C) werd door filtreren teruggewonnen. Omkristalliseren uit 8006362 68 dimethyiformamide leverde gezuiverd N-(tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH-7-methylcyclohexenothiazolo,/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonamide (980 mg, smpt. > 300° C).

Analyse berekend: Ο^Η^02Ν73: 5 C 47,12? H 3,95? N 29,59?

Gevonden: C 47,32? H 4,18? N 29,.60.

Voorbeeld LXXXIII

N-(Tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH-7,7-dimethylcyclohexenothiazolo/ 3,2-a__/-pyrimidine-2-carbonamide.

10 l-Oxo-lH-7,7-dimethylcyclohexenothiazolo/^ 3,2-a__/ pyrimidine-2-carbonzuur (558 mg, 2,0 mmol) en 1,1'-carbonyldiimida-zool (357 mg, 2,2 mmol) werden gecombineerd met 3 ml dimethylforraa-mide en op een stoombad verwarmd; er trad gasontwikkeling op en de 15 stof ging in oplossing. Nadat de gasontwikkeling had opgehouden werd 5-aminotetrazool monohydraat (227 mg, 2,2 mmol) toegevoegd en het verwarmen werd 20 min. voortgezet. Het reactiemengsel werd afgekoeld en het ruwe produkt (561 mg, smpt. > 300° C) werd door filtreren teruggewonnen. Omkristalliseren uit dimethyiformamide leverde ge-20 zuiverd N-(tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH-7,7-dimethylthiazolo/^ 3,2-a_/- pyrimidine-2-carbonamide (469 mg, smpt. >300° C).

Analyse berekend: C 48,69? H 4,38? N 28,39?

Gevonden: C 48,80? H 4,18? N 28,42.

25 Voorbeeld LXXXIV

N- (Tetrazol-5-yl)-1-oxo-1H-7-(2-butyl)thiazolo/_ 3,2-a_/pyriraidine-2-carbonamide.

l-Oxo-lH-7-(2-butyl)thiazolo/ 3,2-a__/pyrimidine-30 2-carbonzuur (379 mg, 1,5 mmol) en 1,11-carbonyldiimidazool (270 mg, 1,66 mmol) werden gecombineerd in 3 ral dimethyiformamide en op een stoombad verwarmd. Er trad gasontwikkeling op en de stof ging in oplossing. Nadat de gasontwikkeling had opgehouden werd 5-aminotetrazool monohydraat (170 mg, 1,65 mmol) toegevoegd en het mengsel, 35 dat na enkele minuten een neerslag begon te vormen, werd 20 min.

8 0 06 36 2 69 verwarmd. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en ruw produkt werd door filtreren teruggewonnen. Omkristalliseren leverde gezuiverd N-(tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH-7-(2-butyl)thiazolo-/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonamide (247 mg, smpt. >300° C).

5 Analyse berekend: ci2H13°2N7S: C 45,13; H 4,10; N 30.70;

Gevonden: C 45,12; H 4,05; N 30.68.

Voorbeeld LXXXV

Overeenkomstig de methode van de voorbeelden 10 LXVI-LXXXIV worden de volgende verbindingen bereid uit de overeenkomstige 1-oxo-1H-thiazolo/_ 3,2-a /pyrimidine-2-carbonzuren: N-(tetrazol-5-yl)-1-oxo-1H-7-pentyl thiazolo/_ 3,2-a_/pyri-midine-2-carbonamide; N-(tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH-6-ethyl-7-propylthiazoloi/ 3,2-a__/-15 pyrimidine-2-carbonamide; N-ftetrazol-S-yD-l-oxo-lH-e^-diisopropylthiazolo/^ 3,2-a_/-pyrimidine-2-carbonamide; N-(tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH-6-propylthiazolo/_ 3,2-a_/pyri-midine-2-carbonamide; 20 N-(tetrazol-5-yl)-1-oxo-1H-6-isopropylthiazolo/^ 3,2-a_/- pyrimidine-2 -carbonamide; N-{tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH-6-pentylthiazolo/^ 3,2-a_/pyri-midine-2-carbonamide; N-(tetrazol-5-yl)-1-oxo-lH-6-fenylcyclopentenothiazolo-25 /_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonamide; N-(tetrazol-5-yl)-1-oxo-lH-6,8-dimethylcyclohexenothiazolo-{_ 3,2 -a_/pyrimidine-2 -carbonamide j N-(tetrazol-5-yl)-1-oxo—lH-8-methylcyclooctenothiazolo-/_ 3,2-a__/pyrimidine-2-carbonamide; en 30 N-(tetrazol-S-yl)-l-oxo-lH-6,8,8-trimethylcyclppenteno- methylthiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonamide.

Voorbeeld LXXXVI

capsules

Capsules worden vervaardigd door de volgende be-35 standdelen te mengen in de gewichtsverhoudingen als aangegeven: i 8006362 70

Calciumcarbonaat U.S.P. 17,6

Dicalciumfosfaat 18,8

Magnesiumtrisilicaat, U.S.P. 5,2

Lactose, U.S.P. 5,2 5 Aardappelzetmeel 5,2

Magnesipjnstearaat a 0,8

Magensiumstearaat b 0,35 en voldoende natrium N-(tetrazol-5-yl)-l-oxo-lH-cyclohexenothiazolo-[_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonamide trihydraat toe te voegen om capsu-10 les te verschaffen die 10,25 of 50 mg actief bestanddeel bevatten (gew.equiv. met de niet-gesolvateerde, niet-zoutvorm) per capsule.

De samenstellingen kunnen worden afgevuld in gebruikelijke harde gelatinecapsules in een hoeveelheid van 350 mg per capsule.

Op overeenkomstige wijze worden capsules die 2,0 15 mg en 6,0 mg actief bestanddeel bevatten en die 300 mg van de volgende mengsels per capsule bevatten, vervaardigd:

Bestanddelen Gew. In mg/capsule

Geneesmiddel 2,00 N-methylglucamine 18,00 20 Lactose, watervrij 251,20

Maïszetmeel, watervrij 8,80

Bestanddelen Gewf.in tog/capsule

Geneesmiddel 6,00 N-methylglucamine 18,00 25 Lactose, watervrij 237,20

Maïszetmeel, watervrij 30,00

Talk 8,80

Voorbeeld -LXXXVII

Tabletten.

30 Een tabletbasis wordt bereid door de volgende bestanddelen in de gewichtsverhouding als aangegeven te mengen. Sucrose U.S.P. 80,3

Tapioca zetmeel 13,2

Magensiumstearaat 6,5 35 In deze tabletbasis wordt voldoende natrium 8006362 71 N- (tetrazol-5-yl) -l-oxo-lH-cyclohexenothiazolo/_ 3,2-a__/pyrimidine-2-carbonamide trihydraat bijgemengd om tabletten te verschaffen met 20, 100 en 250 mg actief bestanddeel per tablet. De samenstellingen worden ieder samengeperst tot tabletten met gebruikelijke middelen. 5 Voor tabletten met geringe sterkte (bijvoorbeeld 1 mg, 2 mg of 5 mg) wordt een geringere verhouding van actief bestanddeel tot inerte bestanddelen gebruikt in de tabletbasis.

Voorbeeld LXXXVIII

Oplossing.

10 Een oplossing van natrium N-(tetrazol-5-yl)-l- oxo-lH-cyclohexenothiazolo/_ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonamide wordt als volgt bereid:

Actief bestanddeel: 6,04 g (7,49 natriumzout, tri- 15 hydraat)

Magnesiumchloride hexahydraat: 12,36 g

Propyleenglycol: 376,00 g

Gedestilleerd water 103 ml

De verkregen oplossing heeft een concentratie 20 aan werkzaam bestanddeel van 10 mg/ml en is geschikt voor parente-rale en in het bijzonder voor intramusculaire toediening.

Voorbeeld LXXXIX

Aerosol suspensie.

Voor gebruik in het bijzonder als een anti-25 allergie middel, wordt een mengsel van natrium N-(tetrazol-5-yl)-1-oxo-lH-cyclohexenothiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonamide met de andere bestanddelen onder (a) in de onmiddellijk hieronder volgende tabellen gemieroniseerd tot een deeltjesgrootte van 1-5 jim in een kogelmolen. De verkregen brij wordt dan in een houder ge-30 bracht die voorzien is van een ventiel en een drijfmiddel (b) wordt door vullen onder druk toegevoegd via het ventielmondstuk tot een O Λ overdruk van 2,45-2,8 kg/απ bij 20 C.

35 8006362 72

Suspensie 1 %_ (a) Anti-allergie middel (equiv. aan niet-gesolvateerd, niet-zout) 0,25

Isopropylmyristaat 0,10 5 Ethanol 26,40 (b) 60-40 % mengsel van 1,2-dichloor- tetrafluorethaan-l-chloorpentafluor-ethaan 73,25 10 Suspensie 2 jfe (a) Anti-allergie middel (equiv. aan niet-gesolvateerd, niet-zout) 0,25

Ethanol 26,50 15 (b) 60-40 % mengsel van 1,2-dichloor- te trafluore thaan-1-chloorpentafluor-ethaan 73,25

Suspensie 3 (a) Anti-allergie middel (equiv. aan 20 niet-gesolvateerd, niet-zout) 2,00

Ethanol 26,50 (b) 60-40 % mengsel van 1,2-dichloorte-trafluorethaan-l-chloorpentafluor- 25 ethaan 71,50 8 0 06 36 2

Claims (12)

1. Nieuwe 1-oxo-lH-thiazolo/ 3,2-a_/pyrimidine-2-carbonamiden en derivaten daarvan, met formule 26, waarin R^ en Rj tezamen een alkyleengroep met 3-9 koolstofatomen of een fenyl- 5 alkyleengroep met 9-11 koolstofatomen vormen, vooropgesteld dat het zo gevormde ringsysteem een 5- tot 8-ring is; Rj en R£ ieder afzonderlijk waterstof of een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen zijn; en Q een tetrazol-5-ylamidegroep of een groep -OR^ is, waarin R^ waterstof, een korte keten alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een 10 carbalkoxygroep met 2-5 koolstofatomen, een carbofenoxy, of een carbobenzoxygroep is, vooropgesteld, dat wanneer R^ waterstof of een korte keten alkylgroep is en R£ waterstof is, R^ geen waterstof of methylgroep is, en wanneer een korte keten alkylgroep is en een methylgroep is, R^ geen waterstof is; of een farmaceutisch 15 aanvaardbaar kationogeen zout daarvan, wanneer Q een tetrazol-5-yl-amidegroep of een -OR^ groep is en R^ waterstof is,

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Q een tetrazol-5-ylamidegroep is.

3. Verbinding volgens conclusie 2, met het ken-20 merk, dat R^ en R£ tezamen een butyleengroep vormen.

4. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R^ waterstof is en R2 een methylgroep is.

5. Verbinding volgens conclusie 2, métffiet kenmerk, dat R1 een ethylgroep is en R2 waterstof is.

6. Verbinding volgens conclusie 2, met het ken merk, dat Rj een methylgroep is en R2 waterstof is.

7. Verbinding volgens conclusie 1, met het 'kenmerk, dat Q een groep -OR^ is en R^ waterstof is.

8. Verbinding volgens conclusie 7, met het ken-30 merk, dat Rj een ethylgroep is en R2 waterstof is.

9. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Q een OR^ groep is en R3 een korte keten alkylgroep met 1-3 koolstofatomen is.

10. Verbinding met formule 27, met'het kenmerk, 35 dat R^' een korte keten alkylgroep met 1-3 koolstofatomen is, R^ en i 8006362 Rj tezamen een alkyleengroep met 3-9 koolstofatomen of een fenyl-alkyleengroep met 9-11 koolstofatomen vormen of Rj en R2 ieder afzonderlijk waterstof of een korte keten alkylgroep met 1-5 koolstofatomen zijn, vooropgesteld, dat wanneer R^ waterstof is, R2 5 geen waterstof of methylgroep is en wanneer Rj een methylgroep is, R2 geen waterstof is.

11. Nieuwe 1-oxo-lH-thiazolo/ 3,2-a__/pyrimidine-2-carbonamiden en derivaten daarvan, als hierin beschreven. 10 _ 8 0 06 36 2 R, Ri xv. v_-c '''γ " S \ γ-S Γ 1 Π LII R . ^An 0AJ oV «V „✓%„_ƒ I </°χ°η i 'N— N 2 , -< ' h 3 * CHt—- ^Hj CHj CHi CH, /CH^ CH, )0χ CH, . CHt CHj XV CHj Iu 4 chj ch3 5 6 ch* 7 XHj.— CHj ^xCH\ CHj. — CH*·—. CH, CH» — CHj—/ I 1 x'' CHj —CH CHS-CH CH* \ XcH.— ^CH*-CH*'' CHt- CHj 8 9 !0 ,„,_c„^ ίΛ /“V £ C‘K-C,H I CH* CH* u CH* X / \ 1J ^ CHi— CHj^" CH* ., CH, *11

12 N-N _/ I CHi ^ /CHl\ ^ CHt— CH*.. VN n C CjHj-CH I CtHi ^ XCHa- CH*"' H }g XchX" u 15 8 0 0 6 36 2 PFIZER INC., te New York, New York, Ver.St.v.Amerika ^n=- N 1 ^ 1 \ if^ N'^> N— N \A 3/ OkJvM XH N XNX 17 18 19 CO CO % ” ” AJ /T^\ --- i χχ__ 22 \ 1 ^ylP //^S n^n \ r *\ ii mi 23 °^^24 n <n \-S «Τ ο CO Μ XI 25 »V .8 > .Cx

0. I , 27 26 f* o -B- 'V^n o \nA-m II ll r' κι N N II + Cl—C—OR RjN_,. I oM 0AX * RjN.HCl ^O-C-OR II 8 0 06 36 2 o PFIZER INC., te New York, New York, Ver.St.v.Amerika “A . / R’>-^ / 4 -0CiHr JTX + -5-^ Re""^ NH2 h Rn Ri^. n 1 _e 1 "TS 14 r j L %ύ Dowthcrm A JU I NH Δ RaT™ ,N OR. I of „Χίβ ' 0 ^0¾ O** ''OR^ H+j Ha0 ’’ R1 -^,_- .N- N Rl ς jp| **-< ii 1Γ1 Rl Ν"ΛΝ N_ N N-^N n<kJ H 0AJ

0. N—N dehydraterende u ] A»/ II N-N of I via gemengd ^ zuuranhydride 8006362 PFIZER INC., te New York/ New York/Ver.St.v.Amerika