KR960010791B1

KR960010791B1 - 기관지확장제로서의 치환된 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진

Info

Publication number: KR960010791B1
Application number: KR1019880002150A
Authority: KR
Inventors: 조셉 웨이드 제임스
Original assignee: 라이커 레보러토리스, 인코오포레이티드; 윌리암 조오지 메레디스
Priority date: 1987-03-02
Filing date: 1988-03-02
Publication date: 1996-08-08
Also published as: CA1311753C; DE3889362T2; KR880011158A; EP0281367A1; US4734413A; DE3889362D1; EP0281367B1

Abstract

내용 없음.

Description

기관지 확장제로서의 치환돤 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진

본 발명은 트리아졸로[1,5-a]트리아진, 구체적으로 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진에 관한 것이다.

또한 본 발명의 화합물의 기관지확장제로서의 약리학적 용도 및 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물도 본 발명의 범위에 속한다.

몇몇 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 어떤 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진은 약제로 알려져 있으며 그 일부는 기관지확장제로 알려져 있다. 하기 특허에는, 트리아졸로[1,5-a]트리아진 화합물중 몇몇은 트리아졸로[2,3-a]트리아진으로 언급되고 있다.

동독 특허 제205,905호는 5-아미노-1,2,4-트리아졸-1-티오카르복사미드를 오르토에스테르와 반응시켜, 링 위치 2에서 티오알킬 또는 (비)치환된 티오벤질; 5위치에서 티오; 6위치에서 알킬,(비)치환된 벤질 또는 아릴; 그리고 7위치에서(비)치환된 알키로롤 치환된 화합물을 제공함으로써 제조되는 치환된 1,2,4-트리아졸로[2,3-a]트리아진을 기술하고 있다.

유럽특허출원 제122,978호는 2-위치에서 수소 또는 메틸; 5위치에서 하이드록시 또는 아미노; 그리고 7위치에서 수소, 티오, 하이드록시, 알킬티오 또는 아미노로 임의로 치환된 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진을 기술하고 있다. 이들 화합물은 위산분비 억제활성을 갖는 것으로 기술되어 있다.

후술되는 관련 논문들은 특정한 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진의 합성 방법에 대하여 기술하고 있다.

문헌[이. 테일러 및 알. 헨디스, J. Am. Chem. Soc., 87 1980(1965)]는 트리아졸로[2,3-a]트리아진, 즉, 5위치에 산소를 갖는 비치환된 모체(parent)시스템(5-아자하이포잔틴) 또는 5위치에 아미노를 갖는 비치환된 모체 시스템을 설명하고 있다. 이들은 강력한 푸린 길항제로서 합성되었다.

문헌[알. 보크라데르 및 브이, 그린슈타인, 헤테로고리 화합물의 화학(키미야 게테로치클리체스티흐 소이디네니에서 최초로 발행된 것), 6,522-523(1970)]은 3-아미노-2-구아닐트리아졸을 트리에틸 오르토포르메이트 또는 포름산에 의해 고리화시킴으로써 다양한 5-아미노-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진을 합성하는 것에 대하여 기술하고 있다. 이 화합물들은 2-위치에서 알킬 또는 페닐로 치환되었고 7-위치에서 아미노에 의해 임의로 치환되었다. 문헌[알. 보크라데르 및 에이. 리핀, 헤테로고리 화합물의 화학, 9,256-260(1973)]은 3-아미노트리아졸을 카르보에톡시이소티오시아네이트와 반응시키고, 이어서 고리화시켜, 5위치와 7위치에서 산소 또는 황으로 치환된 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진을 제조하는 방법을 기술하고 있다. 문헌[알. 보크라데르등, 헤테로고리 화합물의 화학, 9,388-391(1973)]은 트리아졸릴티오우레아를 요오드메탄으로 알킬화시킨 후에 트리에틸 오르토포르메이트에 의해 고리화시키는 7-메틸티오트리아졸로[1,5-a]트리아진의 제조방법을 설명하고 있다.

문헌[엘. 카푸아노 및 에이치. 스크레퍼, Chem. Ber., 104, 3039-3047(1971)]은 5-위치에서 옥소: 7위치에서 티오; 그리고 8위치에서 수소 또는 메틸로 치환된 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진을 설명하고 있다.

문헌[티.히라타 등의 J.Heterocycl. Chem. 9, 99(1972)]는 3-아미노-1,2,4-트리아졸을 이소시아네이트 및 이소티오시아니네이트와 함께 반응시킨 후에 5위치에 옥소 또는 티오 치환기를 진 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진으로 고리화시키는 반응을 설명하고 있다.

문헌[에스.랭덤 등의 J. Chem. Soc., 993-998(1984)]는 2-위칭에서 (비)치환된 페닐로; 그리고 5-및 7-위치에서 디메틸아미노로 또는 5- 및 7-위치에서 모르폴리노로 치환된 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진을 설명하고 있다.

문헌[제이. 스벨틀릭, 헤테로사이클, 20, 1495-9(1983)]은 1,2,4-트리아졸로[1',5':1,2]-1,3,5-트리아지노[5,6-a]벤즈이미다졸이 개시되어 있으나, 트리아졸로[1,5-a]트리아진은 설명하지 않고 있다.

문헌[제이. 코베 Monatsh. Chem. 97 1713-22(1966)]은 치환된 트리아졸로[4,3- a]트리아진의 합성을 설명하고 있다. 또한 문헌[제이. 코베 등의 Tetrahedron, 26, 3357-3368(1970]은 [4,3-a]계열의 상응하는 생성물의 재배열시 생성되는 이성체 생성물로서 1,2,4-트리아졸로[2,3-a]트리아진을 설명하고 있다.

문헌[알.데쉬판드 및 에이 .라마 라오, Synthesis, 863-865)1974)]는 대칭적으로 치환된 2-하이드라지노-3-트리아진의 아실 유도체로부터 3-알킬 및 3-아릴 트리아졸로[4,3-a]트리아진을 합성하는 것을 설명하고 있다. 5- 및 7-위치에 모르폴리노와 같은 치환된 아미노기를 포함하는 이러한 화합물들은 차후에 상응하는 트리아졸로[2,3-a]트리아진으로 이성화된다.

사이클릭 아미노기로 치환된 기관지확장제인 트리아졸로[1,5-c]피리미딘은 공지되어 있다. 예를 들면, 미합중국 특허 제4,572,910호는 고리 이치 8에서 N이 C를 대체한다는 점에서 트리아졸로[1,5-a]트리아진과 상이한, 치환된 트리아졸로[1,5-c]피리미딘을 개시하고 있다. 이 화합물들은 질소원자를 통해 피리미딘링에 결합된 피레리디노, 피페라지노,모르폴리노 또는 티오모르폴리노와 같은 사이클릭 아미노기에 의해 5및/또는 7위치에서 피리미딘 고리상에 치환되었다.

본 발명은 기관지확장제인 1,2,3-트리아졸[1,5-a]트라이진에 관한 것이다. 본 발명은 또한 1,2,4-트리아졸[1,5-a]트리아진을 사용하여 포유동물에서 기관지 확장을 유발시키는 방법 미ㅍ, 유효량의 본 발명의 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진과 약학적 허용 담체를 함유하는 기관지확장제 약학 조성물에 관한 것이다.

구체적으로, 본 발명은 하기 식(Ⅰ)의 기관지확장체 화합물 및 이의 약학적 허용 산-부가염에 관한 것이다:

상기 식에서, R₂는 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고; R₅는 저급 아릴이며; R₇은 메톡시, 메틸티오 또는 식

로 표시되는 그릅(이때 X는 산소, 황, 메틸렌(-CH₂), 이미도(-NH-) 또는 N-저급 알킬이미도(

이다)을 나타낸다.

본 명세세에 사용한 저급 알킬이라는 용어는 1내지 약 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 의미한다. 바람직한 적급 알킬 치환기는 메틸과 에틸이다.

본 발명의 발람직한 화합물은 적출된 기니피그 기관 조직을 히스타민-유도성 수측으로부터 보호하는데 있어서 일반적으로 높은 효능을 갖는다. 이러한 분석방법은 이하에 더욱 상세히 설명했다. 5μg/ml 이하의 농도로 상기 분석에 대해 활성을 나타내는 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:

5-에틸-7-4(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진,

5-에틸-7-4(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진,

5-메틸-7-메틸티오-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진,

5-메틸-7-[1-(4-메틸피페라지노)]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진,

5-에틸-2-메틸-7-메틸리오-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진,

5-에틸-2-메틸-7-(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진,

5-에틸-7-[1-(4-메틸피페라지노)]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진,

5-에틸-7-메톡시-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진,

2,5-디메틸-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진,

2,5-디에틸-7-(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진,

5-에틸-2-메틸-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진,

5-에틸-2-메틸-7-[1-(4-메틸피페라지노)]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진, 및

2,5-디에틸-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진.

식(Ⅰ)의 가장 바람직한 화합물은 마지막 3개이다.

식(Ⅰ)의 화합물의 기관지확장제 활성은 분리된 기관 나선상에서의 효능을 측정하여 평가한다. 이는 공지된것으로, 시함관내 테스트 방법으로 오래전에 확립된 것이다. 기관지확장제 활성은 다음가 같은 절차에 따라 측정한다:암컷 기니피그들을 살생하고 각 기관을 제거하여 나선 단편으로 절단한다. 스트립을 약 15ml부피를 가진 항온(37℃) 근육 배쓰에 놓는다. 배쓰 매질은 크렙스-헨세라이트(Krebs-Henseleit)용액이다. 기관 단편의 움직임을 전기 기록계에 접속된 동일 용적의 변환기로 측정한다. 배쓰를 95% 이산화탄소와 5% 산소 혼합물로 통기시킨다. 적합한 양의 스타민, 아세틸콜린 및 염화 바륨을 첨가하여 단편에서 수축을 유발시다. 약제-유발 수측의 75% 이상의 이완을 제공하기 위해 필요한 소정의 식(Ⅰ)의 화합물의 양(㎍/㎖단위로 측정)을 유효농도로 간주한다. 비교에 있어서, 공지된 표준 기관지확장제인 아미노필린은 75% 이상의 이완을 제공하기 위해 히스타민에 대하여는 50㎍/㎖, 아세틸콜린에 대하여는 100㎍/㎖,염화 바륨에 대하여는 10㎍/㎖의 농도를 필요로 한다.

상기에서 바람직한 화합물로 기술한 대부분의 화합물을 비롯하여 시험관내 테스트에서 활성이 가장 큰 식(Ⅰ)의 화합을 소위 콘제트-로슬러(Konzett-Rossler) 시험관내 테스트 방법을 사용하여 기관지확장제활성에 대하여 기니피그에서 생체내 테스트한다. 기관지확장제 활성은 하기의 절차에 따라 측정된다: 콘제트-로슬러 기술[에이치. 콘제트 및 알. 로슬러, Naunyn-Schmiedebergs Arch.Pharmakol., 195,71-74(1940)]을 사용하여 수컷의 하트레이종(Hartley strain)기니피그(350-500g)의 항원 공격에 대한 테스트약제의 효능을 측정한다. 감지성이 부여되었거나(50mg/kg 오브알부민,복강내, 14-21일 이전) 또는 감지성이 부여되지 않은 동물을 펜토바비탈(70mg/kg, 복강내)으로 마취시키고 자발적 호흡을 숙시닐콜린(2mg/kg)으로 소거시킨다, 기관에 캐뉼라를 꽂고 양성 압력하에 소형 통풍기(5ml/호흡,87/분, 10cm물)를 사용하여 호흡을 유지시킨다. 기관지 수축근 반응은 차등 아력 변환기가 구비된 호흡속도묘사기로 측정된, 폐에 대한 공기 유출의 생리적 기록계상에서의 회유선으로 나타낸댜. 감지성이 부여된 동물을 테스트 약제를 복강내 또는 경구 투여한지 30분 또는 60분후에 오브알부민(100㎍/kg, 정맥내)으로 공격한다.

약리효과

하기 표는 본 발명의 화합물 몇몇에 대하여, 기관지 확장 활성을 시험하기 우해 기니아피그에서 콘제트-로슬러 생체내 시험을 수행한 결과를 나타낸 것이다.

하기 표는 본 발명의 화합물 몇몇에 대하여, 쥐에서의 독성 시험을 하여 얻은 결과이다. ALD은 치사율 50%를 유도하는 양으로서 급성 독성도를 측정한 것이다. 화합물은 경구(p.o.) 및 복강내(i.p.)로 투여하였다.

활성화합물은 25mg/kg 이하의 복강내 또는 경구 IC을, 바람직하게는 10mg/kg 이하의 IC을 나타내는 화합물이다. 가장 바람직한 화합물은 10mg/kg의 농도에서 활성인 것이다.

식(Ⅰ)의 화합물은 기관을 확장시키기 이해 표유동물에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구적으로, 비경구적으로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이들은 정제 또는 캡슐형태로 경구 투여되는 것이 바람직하다. 일반적으로 유효한 인체 투여용량은 0.1내지 50mg/kg 체중의 범위이다.

식(Ⅰ)의 화합물의 약학적 허용 산-부가염은 일반적으로 극성용매중에서 동일한 몰량의 강산, 바람직하게는 염산, 황산 또는인산과 같은 무기산과 반응시킴으로써 제조된다, 염의 유리는 염이 불용성인 용매를 첨가함으로써 촉지된다, 이러한 용매의 예는 디에틸 에테를이다.

유리염기 또는 약학적 허용 산-부가염 형태인 식(Ⅰ)의 화합물은 통상의 약학적 회석제 및 담체와 결합시켜 정제, 켑슐, 현탁액, 용액, 좌약등의 투여 형태로 제조할 수 있다.

사용되는 약학적 담체는 예를 들면 고체 또는 액체일수 있다. 고체 담체의 예를 들면 락토오즈, 테라 알바, 수크로오즈, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이다. 액체 담체에는 시럽, 치너트유, 올리브유, 물등이 포함된다. 마찬가지로 담체 또는 희석제에는 글리세릴 모노스테알이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 당분야에 공지된 시간 지연 물질이 포함되며,이들은 단독으로 사용하거나 또는 왁스와 결합시켜 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물들은 하기 반응도식에 의거하여 제조할 수 있다.

반응도식

상기 반응도식중, R₂및 R₅는 상기 정의한 바와 같다.

단계(Ⅰ)과 (2)는 문헌[지.아이.치펜, 알.피.보크레데르 및 브이.야 그린슈타인, 헤테로고리 화합물의 화학, 4, 546-547(1968)]의 방법을 수정하여 수행하는데, 화합물(Ⅴ)의 구조가 상기 문헌에는 오기되엉 다, 차후에저자는 문헌[헤테로고리 화합물의 화학, 9, 256-260(1973)]에 그 구조를 결정하였다. 단계(1)과 (2)는 식(Ⅱ)의 아미노 트리아졸을 1.1당량의, 바람직하게는 동일계상에서 제조하여 즉시 사용되는 벤조일 이소티오시아네이트(Ⅲ)과 반응시켜, 식(Ⅳ)의 N'-벤조일티오우레아를 생성시킴으로써 수행된다. 예를 들면 수산화나트륨을 사용하는 단계(2)의 염기 가수분해는 식(Ⅴ)의 티오우레아를 제공한다.

식(Ⅲ)으 출발 화합물은 공지되어 잇다. 구체적으로,화합물 3-아미노-1,2,4-트리아졸이 공지되어있다. 화합물 3-아미노-5-메틸-1,2,4-티아졸은 문헌[Chem. Absts., 51:13934g]에 기술된 바와같이 제조한다. 화합물 3-아미노-5-메틸-1,2,4-티아졸 및 3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아졸은 문헌[케이.알. 후프만 및 에프. 씨. 스캐퍼, J. 초드. 28, 1816(1963)]에 기술된 절차에 따라 제조한다.

단계(3)은 문헌[케이. 보크라데르, 헤테로고리 화합물의 화학 9, 388-391(1973)]의 절차를 변형시켜 수행한다. 이 단계는 두부분의 합성방법을 포함한다. 먼저 식(Ⅴ)의 티오우레아를 환류용매, 바람직하게는 저급 알콜중에서 1.1내지 1.5당량의 요오드화 메틸과 반응시켜 하기 식의 이소티우레아 요오드화 수소 중간체를 형성시킨다:

제조된 상기 중간체는 용메를 증발시켜 분리하고 정제하지만, 일반적으로 직접 사용하여 오르토에스테르에 현탁시키고 가열하여 식(Ⅵ)의 트리아졸로[1,5-a]트리아진으로 고리화시킨다. 사용가능한 오르토에스테르는 식 R₅C(OR)₃로 표시되는데, 이때 R₅는 식(Ⅰ)과 관련하여 정의 한 바와같으며, R은 각각 저급 알킬이다. 상기 오르토에스테르는 공지된 화합물이거나 또는 공지된 방법으로 제조할 수있다. 적합한 오르토에스테를의 특정한 예를 들면 트리메틸 오르토포르메이트. 트리에틸 오르토포르메니트, 트리에틸 오르토아세테이트, 트리에틸 오르토프로피어네이트 등이다.오르토에스테르는 엑체이므로 과량의 오르토에스테르를 식(Ⅴ)의 화합물과 요오드화 메틸의 반응에 의해 제조된 중간체와혼합하고 반응이 완결될때까지 환륜하에 혼합물을 가열하는 것이 용이하다. R₇이 알킬티오인 식(Ⅰ)의 신규의 트리아졸로[1,5-A]트리아진인, 바람직한 식(Ⅵ)의 고형 화합물은 통상의 정제 방법에 의해 우수한 수율로 수득된다.

단계(4)는 식(Ⅵ)의 트리아졸로[1,5-a]트리아진을 아민과 반응시켜 식(Ⅰ)의 신규 화합물을 형성시키는 것을 포함한다. 이때 R₇은

이다 . 이반응은 이차 윤기아민, 예르 들면 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 N-메틸피페라진을 사용하여 불활성 용매의 존재 또는(바람직하게는)부재하에 실시된다.

단계(5)는 메탄올성 나트륨 메톡사이드를 식(Ⅵ)의 화합물과 반응시켜 식(I)의 하위종인, R₇이 메톡시인 식(Ⅷ)의 화합물을 제공하는 것을 포함한다.

식(I)의 모든 화합물은 여과, 추출 또는 브로마토그래와 같은 통상의 방법에 의해 쉽게 분리될 수 있는 고형물이다, 구조는 적외선 및 핵자기 공명 스팩트럼 분서에의해 확증될수 있다. 이하에서는 실시예에 의거하여 본 발명을 상세히 설명하고자 하며, 후술되는 실시예느 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.

실시예 1

3-아미노-5-메틸-1,2,4-트리아졸의 제조

문헌[Chem. Absts., 51:13934g]에 기술된 절차에 따라, 132.0g(2.2몰)의 초뱅산올 600ml의 톨루엔에 현탁된 272.2g(2.0몰)의 아미노 구아니딘 중탄산염의 현탁액에 첨가하고 아미노구아니딘 중탄산염이 용해된 후 약 4시간동안 형성된 혼합물을 질소대기하에서 환류시켰다, 4g의 촉매 N,N-디메틸아닐린을 첨가하고 물의 수집이 중지될때까지 딘 스타크(Deam Stark) 트랩하에 용액을 환류시켰다. 덩어리진 고형물로 침전된 미정제 생성물을 여과하여 약 70℃의 진공오븐에서 건조시켰다. 188.2g(96%)의 3-아미노-5-메틸-1,2,4-트리아졸(m.p. 101-134℃)을 수득했다. 생성물을 이후의 합성을 이해 미정제 물질로 사용했다.

실시예 2

에틸 N-시아노이미데이트으 제조

문헌[후프만 및 스캐퍼, J.Org.Chem., 28, 1816(1963)]의 방법을 사용하여, 60.0g(0.314몰)의 트리에틸 오르토프로피오네이트, 14.3g(0.340몰)의 시아나미드 및 69.8g(0.684몰) 아세트산 무수물을 혼합하고 120℃로 가열하자 비등하기 시작했다. 오일배쓰를 격렬한 비등이 멈추어질때까지 수분동안 제거하고 그후 계속 가열하면서 배쓰온도를 점차적으로 약 150℃로 상승시키고 에틸 아세테이트를 증류물로서 제거했다. 진공 펌프를 부착하고 증류를 계속하여 점차로 압력을 약 3mmHg로 감압시켰다. 36.1g(84%)의 증류물을 투명한 무색 액체인 에틸 N-시아노이미데이트(b.p. 79-88℃/3.1-3.4mmHg)로서 수집했다. 구조를 핵자기 공명 스펙트럼 분석에 의해 확인했다.

실시예 3

3-아미노-5-에틸-1,2,4-트리아졸의 제조

약 400ml의 메틴올중의 89.4g(0.71몰)의 에틸 N-시아노이미데이트(실시예 2로부터)의 저온의 용액(0-5℃)에, 질소 대기하에 교반하면서, 23.6g(0.736몰)의 무수 히드라진을 적가했다. 첨가를 완결했을때(약 15분), 혼합물을 냉각조에서 약 20분동안 교반하였으며, 그 동안에 용액은 링크색으로 변색되었다. 용액을 약 20℃에서 약 30분 동안 반시켰다. 진공중에서 농축시켜 고형물을 얻고 이를 즉시 약 1.1리터의 아세토니트릴로부터 재결정화하고, 여과한 후 에틸 아세테이트로 세척하여 잔류하는 핑크색상을 제공하고 진공오븐에서 건조시켜 핑크색 침상결정인 3-아미노-5-에틸-1,2,4-트리아졸(m.p. 150-152℃, [문헌(J.Chem. Soc., 1929, 815) m.p. 152℃])을 수득했다. 구조는 적외선 및 핵자기 공명 스펙트럼 분석에 의해 확인했다.

실시예 4

페닐 N-시아노이미데이트의제조

실시예2의 절차를 사용하여, 50g(0.274몰)으 트리메틸 오르토벤조에이트, 11.5g(0.274몰)의 시아나미드와 56.0g(0.548몰)으 아세트산 무수물을 혼합하고 환류시킨후 진공 증류하여 3종의 분류물을 수득했다. 세번째 분류물은 4.5mmHg에서 b.p. 117-123℃인 23.4g의 페닐 N-시아노이미데이트를 제공했다. 핵자기공명 스펙트럼 분석을 통해 구조를 확인 했다.

실시예 5

3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아졸으 제조

약30ml의 메탄올중의 18.85g(0.118몰)의 페닐 N-시아노이미데이트(실시예 4)의 용액에 교반시키면서 3.8G(0.119AHF)DML 98%인 히드라진을 적가했다. 첨가를 완결하고, 용액을 약 20℃로 가온시켰다. 용액을 냉각시키고 침전된 결정을 흡인 여과에 의해 분리시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 전류물을 물로부터 재결정화하여 수집했다. 진공오븐에서 건조시킨후, 핵자기 공명 스펙트럼에 의해 소정의 생성물로 확인된 두수득물을 결합시켜 14.8g(79%)의 3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아졸을 수득했다.

반응도식의 단계 1:N-(1,2,4-트리아졸로-5-일)-N'-벤조일티오우레아의 제조

실시예 6

N-(1,2,4-트리아졸로-5-일)-N'-벤조일티올에아의제조

약 50℃에서 약 25ml의 아세톤중에 용해된 6.23g(81.9mmole)의 암모늄 티오시아네이트의 교반된 용액에 약 2분내에, 11.23g(79.9mmole)의 벤조일 클로라이드를 첨가하자 즉시 백색 고형물이 침전되었다. 그 혼합물을 50℃에서 10분간 더 교반하고 고형물을 흡인 여과에 의해 제거하고 백색 될때까지 아세톤으로 세척했다. 아세톤 여과물을 약 20ml의 무수 디메틸포름아미드중의 3-아미노-1,2,4-트리아졸의 혼합물에 첨가하고, 형성된 혼합물을 질소 대기하에 약 2시간동안 환류시킨후 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 약 450ml의 교반된 물에 약 20℃에서 서서히 붓고, 생성된 성의 황색 침전물을 계속 교반시켜 응고시켰다. 용액을 비등할때까지 가열하고 최소량의 에탄올 첨가하여 완전히 용해시켰다. 혼합물을 약 20℃로 냉각하여 고형물을 침전시키고 이를 얼음중에서 재차 냉각시킨후 여과하였다. 수득한 고형물을 약 200ml의 물중에서 슬러리화하고 여과한 약 100℃하에 진공오븐에서 건조시켜 8.2g(42%)의 N-(1,2,4-트리아졸로-5-일)-N'-벤조일티오우레아를 회백색 고형물로 얻었다. 핵자기 공명 스펙트럼으로 그 구조를 확인했다.

실시예 7

N-(3-메틸-1,2,4-트리아졸로-5-일)-N'-벤조일티오우레아의 제조

7.9g(80.5mmole)의 3-아미노-5-메틸-1,2,4-트리아졸(실시예 1)과 14.0g(85.8몰)의 베조일 이소티오시아네이트의 혼합물을 약 100ml의 아세톤중에서 결합시키고 약 20시간 동안 환류시켯다. 혼합물을 냉각조에서 냉각시키고 여과한후 아세톤으로 세척했다. 고형물을 약 100ml의 물중에서 슬러리화하고 여과한후 물과 소량의 에탄올로 연속해서 세척했다. 약 100℃하에 진공오븐에서 건조시켜 11.3g(53%)의 N-(3-메틸-1,2,4-트리아졸로-5-일)-N'-벤조일티오우레아를 수득했다. 그 구조를 적외선 및 핵자기 공명 스팩트럼 분석으로 확인했다.

실시예 8

N-(3-메틸-1,2,4-트리아졸로-5-일)-N'-벤조일티오우레아의제조

실시예 6의 방법을 사용하여, 벤조일 이소티오시아네이트를 제조했다. 등황색 여과물을 아세톤중의 3-아미노-5-에틸-1,2,4-트리아졸(실시예 3)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 약 3시간동안 환류시켰다. 이어서 혼합물을 냉각시키고, 여과한후 아세톤으로 세척하고 건조시켜 48.5%의 수율로 N-(3-에틸-2-1,2,4-트리아졸로-5-일)-N'-벤조일티오우레와를 수득했다. 그 구조를 핵자기 공명 스펙트럼 분석으로 확인했다.

실시예 9

N-(3-메틸-1,2,4-트리아졸로-5-일)-N'-벤조일티오우레아의 제조

실시예 8의 절차를 사용하여, N-(3-페닐-1,2,4-트리아졸로-5-일)-N'-벤조일티오우레아를 43%의 수율로 수득했다. 그 구조를 적외선 스펙트럼 분석으로 확인했다.

반응도식의 단계 2:N-(1,2,4-트리아졸-5-일)티오우레아의 제조

실시예 10

N-(1,2,4-트리아졸-5-일)티옹레아의 제조

실시예 6으로부터 얻은 N-(1,2,4-트리아졸로-5-일)-N'-벤조일티오우레아(26.0g, 0.105몰)를 비등점으로 예열된 약 100ml의 10% 수산화나트륨 용액에 한번에 첨가하고 형성된 혼합을 45분동안 환류시켰다. 용액을 냉각하고 농축시킨후 진한 염산을 첨가하여 pH 약 3으로 산성화시켜 백색 고형 침전물을 얻었다. 고형물을 여과하고, 물로 세척한 후 약 16시간 동안 약 100℃하에 진공오븐중에서 건조시켰다. 형성된 회백색 고형물을 약 150ml의 디에틸 에테르와 함께 교반시키고, 여과한후 이 절차를 반복했다. 수득한 고형물을 약 50℃하에 진공오븐에서 건조시켜 회백색 고형물인 10.4g(69%)의 N-(1,2,4-트리아졸-5-일)티오우레아를 수득했다. 그 구조를 핵자기 공명 스펙트럼 분석으로 확인했다.

실시예 11-13

실시예10의 절차를 사용하여, 실시예 7-9에서 제조된 중간체 N'-벤조일티옹레아를 가수분해시켜 식(Ⅴ)의 티오우레아(하기표 I)를 제조했다.

[표 1]

반응도식의 단계 3:7-메틸티오-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진의 제조

실시예 14

5-에틸-7-메틸티오-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진의 제조

약 50ml의 에탄올중의 4.0g(28.0mmole)의 N-(1,2,4-트리아졸-5-일)티오우레아(실시예 10)의 현탁액에 4.55g(32.1mmole)의 요오드화 메틸을 첨가하고 약 1시간동안 환류시켰다, 형성된 혼합물을 진공하에서 농축시고 잔류물을 약 20ml의 트리에틸 오르토프로피오네이트에 현탁시키고 약 100℃에서 약 2.5시간동안 가열했다. 이때, 박층 크로마토그래피 분석(용출제:디클로로메탄)결과는 소정의 생성물로 완전히 전환되었음을 나타낸다. 용매를 증발시켜 제거한후 형성된 연황색 고형물을 1:20의 에틸 아세테이트:디클로로메탄을 용출제로하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 박층 크로마토그래피 분석을 통해 불순물을 전혀 나타내지 않는 분류물 5-15를 합하고 진공하에 농축시켜 약 3.5g의 연황색 고형물을 수득했다. 이 고형물을 벤젠:헤산(2:5의 부피비)으로부터 재결정화(목탄 첨가) 시키고 여과한후 헥산으로 세척하고 건조시켜 2.63g(39%)의 연황색 고형물인 5-에틸-7-메틸티오-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진(m.p. 90-91℃)을 수득했다.

원소분석:C₇H₉N₅S의 계산치:%C, 43.06; %H, 4.65; %N, 35.87; 실측치: %C, 43.5; %H, 4.7; %N, 36.0. 그 구조를 적외선 및 핵자기 공명 스펙트럼 분석으로 확인했다.

실시예 15-21

실시예 14의 방법을 사용하여, 식 (Ⅴ)의 표시된 중간체를 특정한 오르토에스테르와 반응시켜 식(Ⅵ)의 화합물을 제조했다(표 Ⅱ).

[표 2]

반응도식의 단계 4:7-치환된 -1,2,4,-트리아졸로[1,5-a]트리아진의제조

실시예 22

5-에틸-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진의제조

1.5g(7.69mmole)의 5-에틸-7-메틸티오-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진(실시예 14)에 0.87g(8.45mmole)의 티오모르폴린을 첨가하고 형성된 혼합물을 약 20시간동안 환류시켰다. 이때 출발물질은 박충 크로마토그래피 분석(용출제:1:20의 에틸 아세테이트:디클로로메탄)에 의해 전혀 나타나지 않는다. 냉각시 응고되는 수득된 오일을 클로로포름중에 용해시키고, 물로 여러번 세척한후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 황색 고형물을 얻었으며, 이를 디에틸 에테르로 배산시키고 여과하여 1.21g(63%)의 연황색 고형물을 수득했다. 이 고형물을 벤젠: 헥산(1:2의 부피비)으로부터 재결정화(목탄 첨가)시키고 약 50℃하에 진공오븐에서 건조시킨후 0.87(45%)의 5-에틸-7(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아졸로-[1,5-a]트리아진(m.p.138-139℃)를 수득했다.

원소분석:C₁₀H₁₄N₆S의 계산치:%C, 48.0; %H, 5.6; %N, 33.6; 실측치 : %C, 48.4; %H, 5.6; %N, 33.4. 그 구조를 적외선 및 핵자기 공명 스펙트럼 분석에 의해 확인했다.

실시예 23-42

실시예 22의 방법을 사용하여, 식(Ⅵ)으 중간체를 표시된 아민과 반응시켜 식(Ⅶ)의 신규 화합물(하기표 Ⅲ)을 제조했다. 그 구조를 적외선 및 핵자기 공명 스펙트롬 분석으로 확인했다.

실시예 43

2,5-디에틸-7-모르폴리노-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진 바이설페이트의제조

약 8.0ml의 에틸 알콜중에 1.01g(3.85mmole)의 2,5-디에틸-7-모르폴리노-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진을 약간 가온시키면서 용해시켜 실시예 34의 화합물의 바이설페이트 염을 제조했다, 이 용액에 0.40g(4.1mmole)의 진한 황산을 적가하고 형성된 용액에 디에틸 에테르를 첨가햐여 약 50ml로 희석시켰다, 용액을 약 20℃에 수시간동안 방치해두고, 약 5℃로 냉각한후 그 온도에서 약 16시간 동안 유지시킨 후에 침전물은 전혀 나타나지 않았다. 용액을 약간으 혼탁함이 보일때까지 디에틸 에테르로 서서히 희석시켰다. 약 20℃에 방치하자 과립상의 고형물이 서서히 침전되었다. 용액을 약 5℃로 16시간동안 냉각시키고 고형물을 흡인 여과에의해 제거하고, 디에틸 에테르로 세척한후 건조시켜 1.02g(74%)의 연황색 고형물인 2,5-디에틸-7-모르폴리노-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진 바이설페이트(m.p. 174-176℃)를 수득했다.

원소분석:C₁₂H₁₈N₆OH₂SO₄에 대한 계산치:%C, 40.0; %H,5.6; %N, 23.3;실측치: %C, 9.9, %H, 5.6; %N, 23.5.

반응도식의 단계 5:7-치환된-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진의 제조

실시예 44

1g(5.1mmole)의 5-에틸-7-메틸티오-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진을 약 15ml의 탄올중의 25%의 나트륨 메톡사이드으 용액 약 2ml를 첨가했다. 형성된 용액을 약 24시간동안 환류시키고, 1:1의 에틸 아세테이트: 디클로로메틴을 용출제로 하는 박층 크로마토그래피로 분석한 결과 소정의 생성물로 완전히 전환도었음이 입증되었다. 용액을 진공하에 증발시키고 잔류물을 물에 용해시켰다.

수용액을 5% 염산용액으로 중화시키고 클로로포름으로 3회 추출했다. 추출물을 합하고 물로 세척하고 황산마그네숨으로 건조시킨후 여과하고 진공하에 증발시키고, 벤젠:헥산으로부터재결정화하여 0.71g의 회백색 고형물인 5-에틸-7-메톡시-1.2.4-트리아졸로[1,5-a]트리아진(m.p. 117-119℃)을 수득했다.

원소분석:C₇H₉N₅O의 계산치:%C, 46.9; %H, 5.1; %N, 39.1; 실측치: %C, 46.9; %H, 5.0; %N, 38.7. 그 구조를 적외선 및 핵자기 공명 스팩트럼 분석으로 획인했다.

실시에 45

실시예 16에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시에 44의 절차에 따라 2,5-디메틸-7-메톡시-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진(m.p. 103-105℃)을 93%의 수율로 수득했다. 그 구조를 핵자기 공명 스펙트럼 분석으로 확인했다.

원소분석:C₇H₉N₅O의 계산치:%C, 46.9; %H, 5.1; %N, 39.1; 실측치: %C, 46.9; %H, 5.0; %N, 38.5.

Claims

하기식의 화합물 또는 이의 약학적 허용 산-부가염:

상기 식에서 R₂는 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고; R₅는 저급 알킬이며; R₇은 메톡티오 또는 식
로 표시되는 기이고, 이때 X는 산소, 황, 메틸렌, 이미도 또는 저급 N-알킬이미도이다.
제1항에 있어서, X가 황 또는 산소인 화합물.
제1항에 있어서,

5-에틸-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진,

5-에틸-7-(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진,

5-에틸-7-메틸티오-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진,

5-에틸-7-[1-(4-메틸피페라지노)]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진,

5-에틸-2-메틸-7-메틸티오-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진,

5-에틸-2-메틸-7-(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진,

5-에틸-7-[1-(4-메틸피페라지노)]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진,

5-에틸-2-메틸-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진,

5-에틸-2-메틸-7-[1-(4-메틸피페라지노)]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진,

5-에틸-7-메톡시-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진,

2,5-디메틸-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진,

2,5-디메틸-7-(4-모르폴리노)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진, 및

2,5-디에틸-7-(4-티오모르폴리노)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진으로 이루어진 군중에서 선택되는 화합물.
기관지 확장을 유발하기에 충분한 양으로 존재하는 제1항에 서 정의한 화합물과 약학적 허용 부형제를 포함하는 기관지확장제 약학 조성물.
하기 식의 화합물 또는 이의 약학적 허용 산-부가염을 기관지 확장을 유발하기에 충분한양으로 투여하여인체를 제외한 포유동물에서 기관지 확장 효과를 얻는 방법:

상기 식에서 R₂는 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고; R₅는 저급 알킬이며; R₇은 메톡시, 메틸티오 또는 식
로 표시되는 기이고, 이때 X는 산소, 황, 메틸렌, 이미도 또는 저급 N-알킬이미도이다.
제5항에 있어서, X가 황 또는 산소인 방법.
제5항에 있어서, 상기 화합물을 경구 투여하는 방법.