CS241476B2 - Method of substituted n-5-tetrazolyl-1-oxo-1h-thiazolo- (3,2-a )pyrimidine-2-carboxamides production - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů l-oxo-lH-ťhiázolo[ 3,2-a jpyrimidiň-2-karboxamidů a jejich kyselých prekursorů. Tyto amidy a v mnohá případech i přékursory je možno užít k zábraně uvolňování látek, které působí při vzniku alergie, jako jsou histamin, sérotonín, SRS—A a podobně a. jé- tedy možno je užít k léčbě průduškového astmatu, senné rýmy, zánětu nosní slizriíce, atopické dermatitidy a mimoto k léčbě žaludečních vředů.

Alergické reakce jsou poruchy, jejichž příznaky jsou výsledkem reakce mezi antigenem á protilátkou a projevují se nejrůznějším způsobem v různých orgánech a tkáníph. Běžnou alergickou poruchou je napříkladalergická rýma, která se projevuje sezónní rýmou s překrvením sliznice nosní a kýcháním a někdy také zánětem spojivek, často jde o sennou rýmu, která vzniká z přecitlivosti na pyl různých trav.

Může jít také o průduškové astma, které je nejvážnější z alergických reakcí, projevuje: se přecitlivosti průdušek na různé imunogenní a neimunogenní podněty, čímž vzniká, křeč průdušek, spojená s nesnadným průchodem vzduchu v důsledku celkového zúžení Čest, kterými se vzduch do plic dostává. Mechanické zúžení těchto cest je obvykle možno zmírnit bronchodilatačními látkami, které způsobují silnění příznaku. Antialergické látky jako takové však brání uvolnění medtátorů z tkání. Tímto způsobem působí prbfylakťtófcy a brání vzniku křeče průdušek, která je způsobena uvolněním těchto mediátorů.

Сох a další v Adv. to Drtíš >φί.,· 5, 115 (1970) popsali farmakologii disodné sol) chrombglýkátuf 1,3-Ш(2^АквгЪохуойг®йэ0п-5-yloxy)-2-hydroxyprópán, Inthal]. Sloučenina nemá bronchodilatační účinek, avšak její léčebný účinek spočívá v inhibicl uvolnění mediátorů anafylaxe a je tedy možno ji podávat prófylakticky. Perorálně není účinná a k dosažení optimálních výsledků je možno ji podávat inhalací v pevném stavu. '

V poslední době byla popsána celá řada antialergický ch látek včetně N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-6-alkoxypyrimIdo-[l,2-y]chL nolin-2-karboxamidů (Kadin, US patent č. 4 017 625), l-oxo-lH-6-substituovaných pyrimido [ 1,2-a ] chlnolin->2-karbOxylových kyselin (Kadin, US patent č. 4 066 766), tetrazolo[a]chinazol-5-onů (Bindra US patent č. 4 085 213), pyrimido[2,l-y]isochino.linů (Juby a další, US patent č. 4127 720) a N-(5-tetrazolylj-4-oxo-4H-pyrimidó[2,l-b]benzothiazol-3-karboxamidů (Bindra a Kadin, US patent č. 4 041163).

Chronické žaludeční a dvanáctníkové vředy, souhrnně známé jako peptické vředy jsou běžným onemocněním, pro které byla navrhována řada léčebných postupů. Léčba závisí na závažnosti vředů a může se pohybovat od dietního léčení přes podávání léků až к léčení chirurgickému. V současné době je užíváno velmi mnoho léků pro léčbu vředů, z nových léků jde zejména o sodnou sůl karbenoxólonu, jakož 1 o disodnou sůl hemisukcinátu kyseliny glycerretinové. Tato látka pravděpodobně brání tvorbě vředů a urychluje hojení žaludečních vředů u živočichů včetně lidí. („Carbenoxolone Sodium; A Symposium,“ J. M. Robson a F. M. Sullivan, Eds., Butterworths, Londýn, 1968].

Užívání této látky je však spojeno s nežádoucími vedlejšími účinky, které jsou podobné účinku aldosteronu, například jasná antidiuretická. účinnost, spojená se zadržováním sodíku a často i se ztrátou draslíku, takže při dlouhodobé léčbě touto látkou vzniká často zvýšený krevní tlak, svalová slabost, a srdeční slabost. V poslední době začal být užíván cimetidin, což je látka, antagonizující receptory histaminu. Tato sloučenina pomáhá léčit vředy tím, že snižuje vylučování žaludeční kyseliny.

JŘa^a, dalších .látek má „ rovněž, účinnost proti tvofbě a při léčbě vředů, jde zejména o estery kyseliny l-oxo-lH-6-piperidinpyrimidinoj l;2’a]chih01in-2-karboxylové (Kadin a Moor, UD patent č. 4 014 881), 1-oxo-lH-6-substituované pyrimidoj 1,2-a ]chinolin-2-karboxylové kyseliny a jejich estery (Kadin a Moor, US patent č. 4 031 217), tetrazolo.[a.]ohinazQl-5.-ony. (Bindra, US patent č:4.085_t2;i3V:.. ;^; . ? _; и.

Amidy.· aLvětŠma kyselin,'/které' jsou mezipfodidštý/.při přováděhj zipůsobu. podle '.vynálezů jŠQu'nó.vé sloučpnjnýi.. Známě kyseliny ’ jsďďty’ sloučeniny< obecného vzorce Ц,-v nichg,a. R₂ znamenají atom vodíku nebo ví níclíž R,_? .znamená methyl a Ř₂ znamená alóín vodíku, [Dunwell a další, J. Chem. Sqc. , [ C J, 1971,. 20a4 ]/ Odpovídající ethylestery/ jsou .také známy, stejně- jako ester, v němžRf znamená methyl a Ř₂ znamená atom vodíku, (Dúwell a další, j. Chem. Soc. (C) 1971, 2094, Allen a další, J. Org. Chem. 24, 779. (1959)]. Žádná z těchto publikací neuvádí ; možnost použití kyselin nebo esterů.

. Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I

a jejich z farmaceutického hlediska přijatelné soli s kationty jsou látkami, účinnými perorálně proti alergickým reakcím a proti vředům.

V obecném vzorci I

Ri a R₂ znamenají atomy vodíku nebo nižší alkylové zbytky o .1 až 5 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-methyl-2-propyl(terc.butyl), 2-butyl, 2-methyl-l-prapyl(isobutyl), pentyl, a podobně nebo tvoří

Ri a R₂ společně třetí kruh o 5 až 8 atomech, takže jde o alkylen o 3 až 9 .atomech uhlíku, například

CH*

CH₂ f

CH₂

24147S i

сн₃

_/сн₂-сн_:,^ ^сб& , ^си^-сн^

С Ha ^с^сн₂-сн₂/

Bylo rovněž zjištěno, že kyseliny obecného vzorce II

nebo fenylalkylen о 9 až 11 atomech uhlíku, například:

kde

R_t a R'2 mají svrchu uvedený význam, jsou nejen cennými meziprodukty pro výrobu amidů, avšak v řadě případů mají spolu se svými z farmaceutického hlediska přijatelnými solemi s kationty rovněž biologickou účinnost. Kyseliny, které mají protialergickou účinnost jsou zejména ty, v nichž R_t a R₂. tvoří společně alkylen o 4 až 9 atomech uhlíku nebo fenylalkylen o 9 až 11 atomech uhlíku za předpokladu, že takto vzniklý kruh obsahuje 5 až 8 atomů nebo, vzato odděleně R₍ znamená alkyl o 2 až 5 atomech uhlíku a R₂ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku. Výhodnými kyselinami jsou ty, v nichž R_t a R₂ společně tvoří alkylen o 4 až 6 atomech uhlíku, zejména butylen. Kyseliny s poněkud rozdílnou strukturou mají protivředovou účinnost, jde zejména o ty, v nichž R, a R₂ tvoří společně alkylen o 3 až 9 atomech uhlíku nebo fenylalkylen o 9 až 11 atomech uhlíku za předpokladu, že takto vzniklý kruh obsahuje 5 až 8 atomů nebo Ri a R₂ znamenají atomy vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku za předpokladu, že v případě, že Rj znamená atom vodíku, má Rj odlišný význam od atomu vodíku nebo methylového zbytku.

V tomto případě jsou výhodnými slouěe241476

7~

ninaml ty látky, v . . nichž Ri a R2 znamenají odděleně od sebe . ' ethyl a Ř₂ . ,atom vodíku nebo alkyl, o ' 1 až 2 ' atomech uhlíku.

Pod pojmem „z farmaceutického hlediska přijatelné soli s kationty“, se rozumí soli s alkalickými kovy, například soli sodné a draselné, . soli· s kovy alkalických . zemin, například vápenaté a horečnaté, solí hlinité, amonné · a soli s organickými zásadami, například aminy, jako· triethylaminem, tributylaminem, piperidinem, · triethano-laminem, diethylaminoethylaminem, . . N,N‘-dibenzylethylendiaminem a pyrrolidinem.

Je · známo, .že -b-substituované tetrazoly mohou existovat v následujících .dvou isomerních formách:

_ZN=N —c

Vn \

H které existují současně v . dynamické tautomerní rovnovážné směsi. Obě tyto formy spadají do. oboru . vynálezu.

Způsob výroby . sloučenin obecného vzorce I nebo z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, v nichž

Rx a R2 znamená atom vodíku nebo al. kyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo

R_t a R2 spolu tvoří alkylenový zbytek o 3 až 9 atomech uhlíku nebo fenylalkylenový zbytek o 9 až 11 atomech uhlíku a takto vzniklý kruh je pěti- . až osmičlenný, se vyznačuje tím, že se aktivuje sloučenina obecného . . vzorce II

kde ,

Rt . a R2 mají svrchu .uvedený .význam, ' - působením kondenzačního. činidla . dehydrativní . povahy nebo. . působením molárního. ekvivalentu sloučeniny . obecného·' vzorce III

O ' II ' · < '

Cl—c—OR (III) kde

R znamená alkylový, fenylový nebo benzylový zbytek, za . 'přítomnosti alespoň jednoho ekvivalentu terciárního aminu a výsledný roztok se uvede ’ v reakci s molárním ekvivalentem 5-aminotetra.zolu, přičemž reakční teplota závisí na použitém způsobu aktivace, při použití kondenzačního činidla dehydrativní povahy se pohybuje v rozmezí 20 až 110 °C a v případě, že se aktivace provádí reakcí se sloučeninou obecného vzorce III se pohybuje,, v rozmezí —40 až +40 °C, postup se provádí v organickém rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, a získaný výsledný produkt se popřípadě převede . na farmaceuticky účinnou sůl sloučeniny obecného. vzorce I.

Zvláště cenné. sloučeniny, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu, jsou ty látky obecného vzorce I, v nichž Rt znán mená atom vodíku nebo methyl a R3 znamená methyl. Z nich je nejcennější sloučenina, v níž Ri znamená atom vodíku, odpovídající kyselina je rovněž účinná. Velký význam mají také ty látky, v nichž Rt a R2 tvoří společně propylen, butylen nebo pentylen.

Zvláště cenná je sloučenina, v níž Rt a R2 tvoří společně butylen, to jest N-(5-telrazolyl)-1-oxΏ-lH-cyklohexenothiazolO' [ 3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid, sloučenina vzor* ce III

N-N I

H (lil) tato látka má výbornou perorální účinnost, a je vysoce stálá ' v čistém pevném stavu stejně jako za přítomnosti běžných farmaceutických ředidel a roztoků. . Mimoto také její metabolit, to jest odpovídající karboxylová kyselina má. dobrou účinnost. Výhodnou formou tetrazolylamidu vzorce III je sodná sůl ve formě ^hydrátu, která není hygroskopická .a je dobře rozpustná ve vodě, takže je dobře biologicky přístupná. > Antialergické vlastnosti sloučenin podle vynálezu je možno prokázat testem na pasivní kožní .anafylaxi PCA, který byl popsán v publikaci Ovary, J. . Immun., 31, 355, .1958. Při testu PCA . se podá normálním zvířatům indradermálně (i. d.) protilátka v séru, které bylo získáno z aktivně senzitizovaných zvířat.

Zvířatům se pak podá nitrožilně antigen, smísený s barvivém·, například evansovou modří. Vzhledem ke zvýšené propustnosti kapilár, způsobené reakcí mezi . antigenem a protilátkou - proniká- barvivo z místa vpichu protilátky. Pokusná zvířata se pak usmrtí - udušením a intenzita reakce se stanoví měřením· průměru a intenzity modrého zbarvení na vnitřní straně pokožky.

Protivředová účinnost sloučenin podle - vynálezu se vyhodnocuje na krysách, které jsou podrobeny stresu. Je také - možno použít nového testu, - při němž se vřed u krys vyvolává ethanolem. Tento test bude dále podrobněji - popsán.

Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit následujícími cestami:

Dovtherm. - A zs * nebo ' (Ct^CO^O

/

dehydratace

---------------------------------------------->

nebo přessmíšený anbydríd

V prvním stupni se příslušně substituovaný 2-aminothiazol kondenzuje se stechiometrickým .množstvím· dialkylethoxymethylenmalonátu, obvykle s ' běžně dodávaným diethylethoxymethylenmalonátem, volba esteru není rozhodující ' pro získání výsledného produktu podle vynálezu. Kondenzace se provádí při teplotě 80 až 125 °C. Nižší teploty nejsou žádoucí, protože reakce probíhá příliš pomalu. Je možno. užít vyšší teploty, avšak tímto způsobem již není možno· získat další výhody. Reakce se s výhodou provádí v tavenině, je však možno ji provádět také v rozpouštědle . nebo ve směsi rozpouštědel, například v · ethanolu, N,N-dimethylformamidu nebo . acetonitrilu. Z praktického hlediska však použití rozpouštědla není . nutné. Produkty této· kondenzace jsou 4- a/nebo 5-substituované-2-(2,2-dikarbalkoxyethenylaminojthiazoly.

Je nutno uvést, že v případě, že R, a R2 spoluvytváří kruh, ' dochází k následující modifikaci číslování uvedených sloučenin:

cyklohexenothiazol

cykloheptenothiazol

cyklooktenothiazol

Dalším možným způsobem názvu pro cyklohexenothiazoly jsou tetrahydrobenzothiazoly.

Druhým stupněm· syntetického sledu je cyklizace 4- a/nebo 5-substituovaných 2-(2,2-dikarbalkoxyethylenamino)thiazolů s vyloučením jednoho ekvivalentu. alkanolu, například · ethanolu v případě ethylesteru. Tuto cyklizaci je možno provádět zátbřátírti meziproduktu na teplotu 175. až 25'0 · °C dú ukončení · reakce, to jest obvykle na 1 až 2 hodiny. Cyklizace se s výhodou provádí zahřátím meziproduktu v ředidle, které je · inertní za reakčních podmínek, to znamená

241478 ve sloučenině, která dovoluje ' řízení reakční·' teploty, je stálá při poměrně vysokých teplotách · a · nereaguje s výchozí ' látkou ani s · produktem cyklizace.

Příkladem těchto · ředidel mohou být vysokovroucí uhlovodíky, například perhydronáftalen, minerální olej, ' diethylbenzen, kyselina · sírová · s - obsahem anhydridu .kyseliny octové, difenýiether a difenyl, zvláště ten, který · . obsahuje 26,5 % difenylu a 73,5 %· difeňylethéru á dodává se pod názvem Dowtherm A.

Cyklizaci je rovněž možno · provádět při nižší teplotě 70 až 130 · °C zahříváním meziproduktu za přítomnosti přebytku 1,1 až 3 · · ekvivalentů anhydridu . kyseliny trifluoroctové · v inertním rozpouštědle, například toluenu ·' do · dovršení reakce, to jest 15 až 20 hodin -.při · teplotě varu toluenu pod zpětným chladičem. Při každém z těchto způsobů · je produktem cyklizačního stupně alkýl-l-oxo-lH-6- a/nebo -7-su-bstituovaný thia- . zůlo [ 3,2-a ]pyrimidin-2-karboxylát.

Je zřejmé, že v případě, že Rt a R₂. tvoří společně kruh, dochází k následující . modifikaci · názvosloví a číslování:

l-oxo-lH-cyklopententhiazolo[ 3,2-a ] pyrimidin

l-oxo-lH-cyklohexenothiazolo[ 3,2-a ]pyrimidin

l-oxo-lH-cykloheptenothiazolo.[ 3,2-a ] pyrimidin l-oxo-lH-cyklooktenothiazoloj 3,2-a] pyrimidin l-oxo-lH-cyklohexenothiazolo( 3,2-a ] pyrimidiny je možno nazvat také 6,7,8,9-tetrahydro-l-oxo-lH-pyrimidlno[ 2,1-b ] benzothiazol nebo při použití jiného . číslování 5,6,7,8--etrahydro-4-oxo-4H-pyrimidof2,1-b ]benzothiazoly.

Je zřejmé, že .. kondenzaci a cyklizaci je možno provádět . v jediném stupni, . aniž by bylo zapotřebí izolovat meziprodukt, kterým je 2-(2,2-karbalkoxyethenylaminojthiazol, a to bud použitím dostatečně vysoké reakční · teploty, · tak, aby došlo současně ke kondenzaci a cyklizaci nebo tak, že se kondenzace provádí svrchu uvedeným· způsobem · a pak se přidá inertní rozpouštědlo v případě, že je směs ještě neobsahuje a přebytek 2,1 až 4 ekvivalenty anhydridu kyseliny trifluoroctové a postupuje se stejně jako· při cyklizačním stupni.

řři · · výhodném provádění způsobu podle vynálezu se kondenzace a cyklizace provádí . odděleně. Izolace meziproduktu· s jeho následným čištěním před cyklizaci obvykle · zajistí lepší 'kvalitu· cyklizovaného produktu.

Estery, . získané svrchu uvedenou kondenzací a cyklizaci se pak hydrolyzují na odpovídající l-oxo-lH-6- a/nebo 7-substituované thiszolo[ 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxylo·vé kyseliny. Nomenklatura a číslování se mění v případě, že Ri a R₂ tvoří společně třetí kruh. Výhodná je hydrolýza, katalyzovaná kyselinou. Zvláště· výhodným postupem je způsob, při němž se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ester v kyselině bromovodíkové o koncentraci 48 % až · do ukončení hydrolýzy, to jest 0,5 až 3 hodiny. . V případě, že reakční směs pění, j’e možno hydrolýzu provádět při vyšším tlaku, to je 0,042. MPa při teplotě 85 °C.

N-(5-tetrazolyl) amidy podle vynálezu je možno získat vazbou spojenou s dehydratací, přičemž výchozími látkami jsou kyseliny a 5-amino-tetrazol. Reakce se provádí pomocí různých činidel, běžně užívaných v chemii peptidů. . Příkladem těchto činidel může být N,N‘-karbonyldiimidazol, N,N‘-karbonyl-di-s-triazin, . e-thoxyacetylen,. 1,1-dichlordiethylether, difenylketen-p-tolylimi.n, N-hydroxyftalimid, N-hydroxysukcinimid, N-hydroxypiperidin, ethylenchlorfosfit, diethylethylenpyrofosfit, N-ethyl-5-fenylisoxazolium-3‘-sulfonát, fenylfosforodi-( l-imidazolát) a karbodiimidy, například dicyklo-hexylkarbodiimid, l-cyklohexyl-3-(2-morfoIinme-’ thylJ .karbodiimid, N- (3-dimethylaminopropyl)-N‘-ethylkarbodiimidbydrochlorid, 1-ethyl-3- (3‘-dimethylaminopropyl jkarbodiimidhydrochlorid a diethylkyanamid.

Svrchu uvedená činidla se nejprve uvedou v reakci s kyselinou a výsledný produkt . se pak uvede v reakci bez izolace s

5-amínotetrazolem, čímž se získá požado-

váný 1-οχο-1Η-6- . a/nebo ' 7-substituovaný-thiazoloj 3,2-a Jpyrimidin.- Nomenklatura a číslování se mění v případě, že R a R2 spolu tvoří třetí - kruh.

Reakce se provádí v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek a v němž kyseliny nemusí být rozpustné. Jediným požadavkem na rozpouštědlo . je , skutečnost, že rozpouštědlo nesmí reagovat s . reakčními složkami nebo výsledným produktem; Nejrůznější svrchu uvedená, -použitelná .činidla dovolují . široký - výběr - rozpouštědel. Příkladem· -, použitelných . rozpouštědel mohou být - .NN-diipethylformamid, tetrahydrofuran,. - dioxan, methylenchlorid, nitromethan a acetonitril.

Reakce- - - kyseliny s - činidlem se provádí při teplotě 20 - až 110 - ' °C. Získaný meziprodukt se pak uvádí v reakci -s 5-aminotetrazolem při - teplotě - 20. . až- 110 - °C. Každý z těchto stupňů - se- s - výhodou provádí při teplotě 50 až 100 °C, ' .protože při této teplotě se zrychluje reakce a - je - možno dosáhnout vyššího· -výtěžku.

M^oiární - poměr kyseliny, - - činidla a 5-aminotetrazolu - je obvykle 1 - . : 1 : ί až - 1 - : -1,1 - : : - - 1,1. -Je-- možno, .-..užít i vyššího množství činidla a 5-aminotetrazolu, avšak tímto způsobem se - již -nedosáhne - dalších výhod. Přebytek 10 mol. - % je -dostačující.

Je zřejmé, - že všechny reakční složky je výhodnější uvést do reakce najednou - - než postupně. V některých případech však je m-ožno dosáhnout oddělenou tvorbou meziproduktu lepšího výtěžku požadovaného N-(5-tetrazolyl) amidu.

Výsledný -amid -je možno získat také tak, že se kyselina naváže na - 5-aminotetrazol za - použití smíšeného - - anhydridu. V -tomto případě - se kyselina· nejprve převede přímov reakční - směsi - na sůl - s - terciárním - - aminem za - přítomnosti 1 až 1,1 molu aminu.- K -tomuto účelu je možno - užít řady terciárních aminů vzorce R^N. Příkladem - může být -trie.thylamin, N-methylpiperidin, N-methylmor-folin, dimethylanilin nebo - chinolin. Vhodným - - inertním- rozpouštědlem je methylenchlorid, -chloroform, dimethylformamid a dirnethylacetamid. - Je výhodné kyselinu úplně rozpustit přebytkem terciárního aminu, což může - vyžadovat - . určitou - dobu míchání a někdy i mírné zahřátí. Roztok . soli-, s aminem se pak - uvede - v reakci s ekvivalentem . alkylchlormravenčanu, například - ethylchlormravenčanu, benzylchlormTavenčanu nebo· fenylchltrmravenčanu - při -teplotě —40- - - až 25. °C, s výhodou při teplotě —10 až 10 °C za vzniku smíšeného anhydridu:

O

Ct-lj-OR

RÍN ——►

4- r^n ·. HCl

Smíšený anhydrid se bez izolace uvede přímo v reakci s 5-aminotetrazolem, -s výhodou v roztoku v inertním rozpouštědle, které .je téhož typu- jako rozpouštědlo, užité k . výrobě - anhydridu, čímž se získá požadovaný N-(5-tetrázolyl)amíd. Reakce se obvykle zpočátku provádí při . teplotě —40 až 15 °C, . pak se však nechá probíhat při vyšší teplotě, například- 15 až 40 °C, aby mohlo dojít k dovršení reakce. Typický molární poměr kyseliny, aminu, chlormravenčanu -a 5-.aminO'tetraztiu Je 1 : -2 : 1 : 1 až 1 : 2,1 : :.1,1:11.

Amidy i . kyseliny - - jsou rovněž meziprodukty prokationtové soli podle - vynálezu, přijatelné z farmaceutického hlediska. Soli se tvoří tak, že se uvedou v reakci amidy nebo kyseliny s -příslušnou kovovou solí, například uhličitanem, ethyihexanoátem1 alkoxidem nebo hydroxidem .nebo s příslušným aminem ve vhodném- prostředí, . například ve vodě, methanolu nebo- ethanolu známým způsobem. Soli se izolují běžným . způsobem, například filtrací v případě, že jsou v prostředí nerozpustné, odpařením rozpouštědla v případě, že jsou v -prostředí rozpustné nebo- vysrážením rozpouštědlem, v němž se sůl nerozpouští.

/ Řada výchozích 2-aminothiazolů je popsána v· literatuře. Ty výchozí látky, které po’ psány nejsou, je možno získat kondenzací ’ příslušných a-halogenketoníi s močovinou . nebo kondenzací příslušného aldehydu s thioínočovinou a sulfurylchloridem, jak bylo popsáno ve specifických příkladech. V případě, že výroba α-halogenketonů není v ,_T literatuře popsána, postupuje se běžným způsobem, to je halogenací ketonů, tak jak byía/popsána například v publikacích Catch a další, J. Chem. Soc., 272 (1948), Levine, Org. Synthesls Coli, sv. II, 38 (1943), Buchnian a další, J. Am. Chem. Soc. 67, 400 (1945), působením hydrogenhalogenídů na diazokétony, jak bylo popsáno v publikacích Cotch a další, J. Chem. Soc., 278 (1948), Lutz a další, J. Org. Chem. 12, 767 (1947), Wagner a další, J. Am. Chem. Soc. 72, 2884 (1950), dekarboxylací a-halogen-(3-ketokyselin, jak bylo popsáno v publikaci Mc Phee a další. J Am. Chem. Soc. 66, 1132 (1944) a samovolným štěpením dibromderivátů alkenylesterů, jak bylo popsáno v publikací Slanina a další, J. Am. Chem. Soc. 58, 891 (1936).

Reakce, vedoucí к získání kyselin z 2-amínothiazolů a ipak к získání výsledných N-(5-tetrazol) amidů podle vynálezu je možno sledovat standardní chromatografií na tenké Vrstvě silikagelu při použití ultrafialového světla, tento způsob je božně užíván. Rozpouštědlo se mění tak, aby reakce byla přizpůsobena povaze substituentů, Rf meziproduktu se pohybuje v rozmezí 0 až 1,0 a tak, aby bylo možno od sebe odlišit meziprodukt a výsledný produkt. Rozpouštědlem,· které je velmi dobře možno použít při tvorbě thiazolu, kondenzaci, cyklizaci a hydrolýze je směs chloroformu s 1 % ethanolu, při použití hydrolýzy a při přeměně kyselin na N-(5-tetrazolyl)amidy je výhodné užít směs chloroformu s 5 % kyseliny octové. Jak je dobře známo, je možno snížit polaritu rozpouštědla v případě, že zkoumané tpateriály se pohybují příliš rychle, to je současně s čelem rozpouštědla. V případě, že se zkoumané látky pohybují příliš pomalu, je naopak možno zvýšit polaritu rozpouštědla. Tento typ chromatografie je možno užít ke zjištění úplnosti reakce a čistoty produktu, takže je možno dosáhnout optimálních réakčních podmínek, pokud jde o koncentraci, čas, teplotu, rozpouštědlo a podobně.

Produkty, získané způsobem podle vynálezu a; jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska jsou cenné v profylaxi a léčbě alergických reakcí a hypersenzitivních reakcí, protože způsobují inhibici uvolňování medlátoru anafylaxe. Je možno je podávat jako takové nebo ve směsi s dalšími činidly podobného typu, například ve směsi s teofylinem nebo sympatomimetickými arniny. .Produkty podle vynálezu jsou cenné také pro: svůj protivředový účinek. Urychlují hojení vředů a mimoto také jejich tvor lí bě a snižují vyměšování žaludeční kyseliny u živočichů včetně člověka.

Je tedy možné jich užít к léčbě žaludečních vředu.

Účinné látky, získané způsobem podle vynálezu, je možno podávat jako takové, avšak obvykle spolu s běžným farmaceutickým nosičem v souvislosti se zvolenou cestou podání a v souhlase s běžnou farmaceutickou praxí. Je například možno je mísit sněžnými inertními farmaceutickými nosiči a zpracovávat na tablety, kapsle, prášky, bonbóny, aerosolové spraye, vodné suspenze nebo roztoky, injekční roztoky, elixíry, sirupy a podobně.

Nosičem může být pevné ředidlo nebo plnidlo, sterilní vodné prostředí nebo různá netoxlcká organická rozpouštědla. Mimoto je možno přidávat do uvedených farmaceutických prostředků sladidla nebo chuťové látky, běžně užívané к tomuto účelu.

Volba nosiče a podíl účinné složky vzhledem к nosiči závisí na rozpustnosti a chemické povaze účinné látky, na zvolené čeště podání a. na různých dalších okolnostech. Například v případě, že sloučeniny, Získané způsobem podle vynálezu mají být po- _: dávány perorálně jako tablety; je možno užít jako nosiče laktózu, citronan sodný, uhličitan vápenatý, a hydrogenfosforečnan vápenatý. Je také možno užít další injekční látky, například škrob, alginovou kyselinu a komplexní křemičitany, jakož i kluzné látky, například stearan hořečnatý, laurylsíran sodný a mastek. V případě perorálního podávání ve formě kapslí jsou výhodnými látkami laktóza a vysokOmólekulární polyethylenglykoly jako nosiče. V případě, že účinná látka má být podávána perorálně ve formě vodné suspenze, je možno sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu mísit s emulgačními činidly nebó s činidly, která napomáhají vzniku suspenze. V tomto případě je možno užít ředidla, například ethanol, propylenglykol, glycerin, chloroform a směsi těchto látek jakož i další materiály.

Při parenterálním podání a inhalaci je možno použít roztoky a suspenze účinných látek v sezamovém nebo arašídovém, oleji nebo roztoky a suspenze ve směsi vody a propylenglykolu, stejně jako sterilní vodné suspenze ve vodě rozpustných z farmaceutického hlediska přijatelných solí. Tyto roztoky jsou vhodné také pro nitrosvalové a podkožní podání v případě, že toto podání je výhodné.

Vodné roztoky, včetně roztoků solí v čisté destilované vodě jsou vhodné i pro nitrožilní podání za předpokladu, že se nejprve upraví pH na vhodnou hodnotu. Tyto roztoky mají také obsahovat pufr a rozpouštědlo má být isotonické. К tomuto účelu se přidává dostatečné množství chloridu sodného nebo glukózy.

Při prpfylaktickém využívání к zábraně

uvolňování m-edlátorů anafylaxe je možno sloučeniny získané způsobem podle vynálezu podávat inhalací. Farmaceutické prostředky, vhodné pro- inhalační podání mohou - obsahovat

1) - roztok nebo suspenzi účinné složky v kapalném prostředí svrchu . uvedeného· typu - pro· použití v rozprašovači,

2) suspenzi - nebo roztok účinné látky - v kapalném - hnacím prostředku, například dichlordifluormethanu - nebo chlortrifluorethanu - pro· - podání tlakovým přístrojem nebo

3) -směs účinné složky - v pevném ředidle, například laktóze pro- podání inhalačním přístrojem, přizpůsobeným pro inhalaci prášku.

Prostředky, - vhodné pro použití - v rozprašovači obsahují 0,1 až - 1 % - účinné složky. Prostředky, určené pro použití - v tlakovém přístroji obsahují 0,5 až - 2 %' účinné látky. Prostředky, určené k inhalaci v pevné formě budou obsahovat účinnou složku a ředidlo- v poměru 1 : 0,5 až 1 : 1,5.

Účinná denní dávka - při perorálním- podání pro - sloučeniny získané způsobem podle - vynálezu, -s antialergickým a protivředovým- účinkem u - lidí se - pohybuje v rozmezí 10 až - 1 -500 -mg, s výhodou 10 až 600 mg. Tato - dávka se podává jednotlivě nebo - rozděleně, je také -možno· - ji vyjádřit jako 0,2 až .12., mg/kg a - den. Tyto- ' hodnoty - jsou- uvedeny - pouze jako - příklad a v jednotlivých případech je možno užít vyšších nebo nižších dávek. V případě, že je to - nutné, je možno - užít až -2 g účinné látky denně.

Při -parenterálním podání nebo ' -při inhalaci se pohybuje účinná - denní -dávka v rozmezí 0,05 -až 400- - mg, s výhodou 0,25 až - 200 miligramů -nebo 0,005 až -.4 - - mg/kg a . den jako- jediná ' - dávka nebo - v ' - několika jednotlivých dávkách. .

Je nutné,,- abý účinná složka tvořila takozpracování -do. ' vhodné lékové - formy. Je vý. podíl - prostředku, který zaručí možné zpracování - do- vhodné - lékové formy. - Je zřejmé, že v případě -potřeby je možno· podat najednou několik dílčích dávek. Přestože je v některých případech možno užít farmaceutického prostředku, - který obsahuje, méně než 0,005 hmotnostních % účinné látky, je - přesto- výhodné užívat prostředky, které - obsahují více než 0,005 - % účinné složky, - - jinak je - množství nosiče zbytečně vysoké. Účinnost -prostředku stoupá s koncentrací účinné -složky. Farmaceutický prostředek s obsahem účinné látky podle vynálezu může- obsahovat - 10, 50, - 75, 95 nebo - i více hmotnostních % účinné látky.

PCA test- je mírou antialergické, zvláště antlastmatické účinnosti ' - sloučeniny. - Sloučeniny, které působí inhibici -pozitivního PCA testu, - vyvolaného u krys imunochemickým ekvivalentem lidského imunoglobulinu E (IgE), nebo reaginu se - považují za - látky s antialergickým - účinkem, jak - bylo - popsáno v' publikaci C. Mota, Ann. N. Ϋ. Acad. Sci.,

103, 264 (1963). Reagin je primární immunoglobulin E (IgE) a je - hlavním, imunoglobulinem, který je zodpovědný za alergické astma, anafylaxi, -sennou rýmou, přecltlivost na potraviny a některé -projevy přécitlivoš-ti na léky, přestože- poslední výzkumy ukazují na to, že také - protilátky IgG hrají podstanou úlohu při vzniku alergických chorob. V -případě, - že - se tyto - látky podají senzitizovanému objektu, - a to člověku nebo zvířeti před -okamžikem, v němž se dostane do styku s antigenem nebo látkou, na níž je přecitlivělý, je možno zabránit vzniku alergické reakce, k níž by jinak došlo. Jde tedy o profylaxi alergie nebo anafylaktické reakce, - vyvolané reaginem.

Látky svrchu uvedeného typu blokují uvolnění mediátorů, které jsou výsledkem re-akce - mezi . - antigenem a protilátkou, jak je možno prokáží PCA testem při použití krysí homocytotropní protilátky, která je známým- ekvivalentem· lidské protilátky reaginového typu. Inhibice reakce mezi antigenem a protilátkou reaginového- -typu u krysy při PCA -testu je považována - za ekvivalent inhibice obdobné - reakce u lidí, k níž dochází v průběhu alergie.

PCA test, jehož se užívá - k vyhodnocení sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu má velmi dobrou - . korelaci, pokud jde o účinnost uvedených, sloučenin při uvedeném testu a o· jejich účinnost při léčbě alergického astmatu. Schopnost sloučenin bránit PCA reakcím byla sledována na krysích samcích kmene Charles Rivier Wistar - - o hmotnosti 170 - až 210 g. Reaginové - ' -antlsérum, bohaté - na IgE protilátky- bylo připraveno - způsobem podle publikace PetiUo a další, - Int. - Arch. Allergy, - 44, 309 (1973). Hy- perimunní - antisérum, bohaté na - IgG - protilátky proti slepičímu -vaječnému- albuminu bylo připraveno způsobem podle - publikace Orange a další, J. Exptl.- Med,, 127, . 767 (1968). 48 hodin -před - podáním antigenu - -se podá intradermálně reaginové antisérum do oholené kůže zad normálních krys. 5 - - hodin před pokusem se- -podá podkožně hyperlmunhistamindihydrochloridu - a- 0,5' -mikrogramů serotoninkreatininsulfátu intradermálně těsně před podáním' antigenu k zjištění antihistaminového, antiserotoninového a nespění antisérum.

Na třetí - místo - se podá 60 mikrogramů specifického- .typu blokády. Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu nebo - roztok chloridu sodného se pak podá nitrožilně a okamžitě potom se podá 5 mg vaječného albuminu a 2,5 mg Evansovy modři v roztoku chloridu sodného.

V případě -perorálního podání Evansovy modři a vaječného ' albuminu - se tyto látky dodávají - 5' - minut po- podání - účinné látky.

Po - 30 minutách se zvířata usmrtí chloroformem a zadní strana kůže se - sleduje. ' Každé místo vpichu - se - hodnotí tak, že - se - stanoví průměr v mm - a - čísla 0,1, 0,5, 1, 2, 3 nebo

241 ,

.4 se hodnotí intenzita zabarvení. Čísla pro dané místo vpíchu se sečtou pro· každou skupinu 5 zvířat a srovnají se s kontrolními zvířaty, kterým byl podán pouze roztok chloridu sodného. Rozdíl se vyjádří jako proč, blokády účinnou látkou.

Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu se· zkoumají na protialergickou účinnost svrchu uvedeným způsobem a zjištěná účinnost se uvádí jako stupeň ochrany v %. Intal, který je běžně dodávaným, protialergickým ·prostředkem. - není uveden pro srovnání z toho důvodu, že není účinný při perorálním podání.

Sloučeniny obecného· vzorce I, to jest amidy a obecného vzorce II, to jest kyseliny, v nichž R3 znamená · atom vodíku byly zkoumány PCA testem, výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách I a II.

o CO

O

СфгЧ

ĎO e

o co

ίΠ Ю co

1O CD CM CM co

oo o	СО Ю 00 O CO	co o. co
СО Ю	ΙΌ LO CM Ю	CO CM

OCOintSON^^^^

CMCD Ю t>> 00 CO Ьч 14 M⁴ CO

LO

ТГ Ю

CO

Perorální účinnost (°/o ochrany) amidů (vzorec I] při PC A testu

СН₂СН(С₅Нб)СН,СН2

CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂

CH₂C(CH.J₂CH₂CH₂

Tabulka II

Perorální účinnost (% ochrany) kyselin (vzorec II, R3 je atom ' vodíku) při PCA testu

	Ri	R2
	CH3		CH3
	CHa		C2H5
	C2H5		CH-í
	C2H5	(CH-2Í3 (CH2)4 (CH2)5 (CH2)6	C2H5
	H		CH3
	H		H
	CH3		H
	C2H5		H
	H		C(CH3h
	H		C2H5
	H		CH(CH3)2
	CH2CH(C5H6)CH2CH2 CH2CH(CH3)CH2CH2 CH2C(CH3)2CH2CH-i
	H		CHCH2CH3

IgE mg/kg	IgG mg/kg
10	30	10	30
	0		0
	0		0
	42		24
	41		32
	0		0
55		39
	37		44
36	68	15	45
	18		19
	18		7
	12		14
	45		38
	10	*	6
	13		21
	0		0
	15		5
	31		21
	13		•6
	1		8

CH3

Účinnost sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu jako protivředových látek se stanoví ' na krysách. Při tomto testu se podá krysím samicím kmene Charles River C—D 0' hmotnosti 70 až 140 g účinná látka nebo nosič intraperitoneálně v roztokuchloridu sodného s obsahem· 1 %; karboxymethylcélulózy a 0,1 % Tween 80 nebo· perorálně . ve vodě 3 hodiny před tím, než se zvířata. .·uvedou do· lehké therové . narkózy ’ a .přišpendlí břichem vzhůru na desku z plexiskla. ·Po probuzení se zvířata uloží horizontálně do.. chladničky při teplotě 10 až 1'2, °C .a po 3 hodinách se usmrtí zlomením vazu. . Břicho každé krysy se otevře, vrátník se uzavře svorkou, žaludek se naplní roztokem chloridu sodného jícnem, jícen se uzavře · svorkou · a žaludek · se vyřízne. Žaludky se . uloží do roztoku form-aldehydu o koncentraci ·0,4 ^; °/o na přibližně 30 sekund, čímž se . zpevní . zevní · vrstva a usnadní se vyšetření. Každý . žaludek se pak rozřízne podél velkého' zakřivení· a žlázová část se prohlédne, · ' aby bylo možno zjistit její poškození. . Poznamená se počet . míst, na nichž je sliznice . poškozena závažnost tohoto poškození a. . barva žaludku.

Ke srovnání průměrného počtu poškození . v . kontrolní skupině s průměrným počtem poškození u ošetřených zvířat še užije testu podle Manna, Witneye a Wilcoxana a prokazuje. se. zda se získané výsledky od sebe statisticky významně - liší, jak bylo. popsáno . v ..publikaci Dixon a další, „Introduction to? Statistical Analysis“, 3. vydání

Mc Graw-Hill Book Company, New York, str. 344. až 347, 1969. Při tomto. testu bylo přOkfeáftO, žé N-[5-tétrazolyl)thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid, to jest sloučenina III je výjimečně účinný při svrchu u- . vedeném pokusu.

Účinnost sloučenin, získaných .způsobem podle Vynálezu Jako protivředových látek se stanoví v případě vředů u krys vyvolaných ethanclem. Při tomto· pokusu se podá lačným krysím samcům 5 mg/kg účinné látky nebo. voda perorálně 15. minut před perorálním podáním 1,0 ml absolutního .ethanolu. Za hodinu . se zvířata, kterých se užije . 8 ' . v jedné . skupině usmrtí a žaludeční sliznice se zkoumá. .. Všechny účinné látky byly rozpuštěny . ve zředěném roztoku. hydroxidu sodného. . Břicho se otevře a vrátník se uzavře pinzetou. Do žaludku se vstřik ne . jícnem 6 ml 4% roztoku formaldehydu a druhou pinzetou se uzavře . jícen. Žaludek se vyjme, otevře se . podél velkého zakřivení a zkoumá.

Poškození, způsobená ethanolem. se hodnotí kvantitativně následujícím způsobem:

Vyhodnocení vzniklých vředů

Hodnocení Definice normální žaludeční sliznice poškození velikosti špendlíkové hlavičky větší poškození menší než 2 milimetry, poškození velikosti špendlíkové hlavičky mohou být přítomny poškození větší než 2 mm, poškození velikosti špendlíkové hlavičky mohou být přítomny poškození s krvácením.

24147B

Výsledný index ---= (součet hodnocení pro skupinu), x (součet počtu vředů ve skupině) x (počet zvířat ve skupině s jakýmkoliv vředem·).

Inhibice tvorby vředů v % se vypočítá následujícím způsobem: %- inhibice = 100 x ((index pro kontroTabulka III lu) — (index pro ošetřená zvířata.)] --. (index pro kontrolu).

V následující tabulce III je uvedená účinnost různých - 5-tetrazolylaminů, vyrobených způsobem podle vynálezu při svrchu uvedeném testu, v - následující tabulce IV je pak uvedena účinnost různých - kyselin při tomtéž testu.

Perorální účinnost (% inhibice při 5 mg//kg) amidů ( vzorce I) při žaludečních vředech- krys, vyvolaných ethanolem

Ri	Ra	% Inhibice
CHa	CHa	96
H	CH3	59 -
CH3	H	72
C2H5	C2H5	10
C2H5	H	86
(CH2)6		45
(CH2)4		97, 81
Tabulka IV
Perorální účinnost (% inhibice při 5 vředech krys, vyvolaných ethanolem	mg.Vkg) kyselin	(vzorce II) při žaludečních
Ri	R2	% inhibice '
. CH3	CHa	11
· · h	CHa	27
CH3	H	0
C2H5	C2H5	48
' ' C2H5	H	48
(CH2)4		21

• Jak již bylo' - uvedeno, nejvýhodnější sloučeninou, vyrobenou - způsobem podle vynálezu je sloučenina vzorce III, to jest sloučenina -obecného vzorce I, v níž R_t a R₂ tvoří butylen, jde tedy, o [N-(5-tetrazolyl]-1-oxo-lH-cyklo-hexenothiazolo' [ 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxamid, který je možno nazvat také 5,6,7,8-tetra.hydr o-N- (5-tetrazolyl)-4-o*xo-4H-py.rimido* [ 2,1-b - Jbenzothiazol^-karboxamidj.

Kromě perorální antialergické účinnosti, uvedené v tabulce I je sloučenina III účinná při nitrožilním podání v -dávce 0,03 až 1,0 mg/kg při PCA testu, to znamená, že je přibližně 2.6x účinnější než intal při tomto podání. Jak již bylo- uvedeno, intal je při perorálním podání -neúčinný. Sloučenina III rovněž blokuje změny kožní - propustnosti, vyvolané' pasivní - kožní anafylaxí působením IgE při testu - PCA, avšak -nemění propustnost, která je vyvolána nitrokožní injekcí exogenního histaminu a serotoninu. Nepřítomnost antihistaminového a antiserotoninového účinku prokazuje, že antialergický mechanismus - spočívá spíše v inhibici uvolnění mediátoru než v blokování receptoru tohoto* mediátoru.

Sloučenina III inhibuje uvolňování histaminu v krysí peritoneální dutině, které bylo vyvoláno dextranem. ED-₀ této látky je při intraperitoneálním· podání 0,33 (Ug/kg, tatáž hodnota- pro - intal je 14,5 ^g/kg, je tedy zřejmé, že sloučenina podle vynálezu je histaminu, způsobený podáním antigenu u krys, pasivně senzitizovaným antisérem, bohatým na -IgE - ukazuje, že ED50 je 28 - jug/kg při - nitrožilním podání, - to - jest 13x .. vyšší než v případě intalu, - v tomto případě je pasivní systemická -anafylaxe zamezena - působením sloučeniny III.

V případě, že bylo - morčatům podáno* 10 mg/kg intraperitoneálně sloučeniny - III, nebyla tato morčata chráněna proti. - 'křečím průdušek, způsobeným vdechováním - . histaminu. Při koncentraci 10~- až 10~4 sloučenina - III neantagonizuje křeče - izolovaného tenkého střeva morčete, - ' vyvolané . - acetylcholinem, histaminem nebo sloučeninou SRS—A a syntéza a uvolnění SRS v izolovaných krysích monocystech stimulovaných ionofory -není inhibováno sloučeninou- III.

Sloučenina III účinně brání vzniku vředů po - podání ethanolu u krys, jak je ' uvedeno -v tabulce III a mimoto účinně - brání vzniku žaludečních vředů u krys, - vystavených chloru, tak jak bylo - popsáno· - svrchu. Tento účinek je závislý na dávce a - je - možno jej dosáhnout po*dáním perorální ' - dávky 3 až 100 /íg/kg. Sloučenina· III - rovněž chrání proti vředům, které mohou být vyvolány aspirinem v dávce 100 mg/kg pero241470 rálně, účinek je rovněž závislý na dávce a · je možno jej dosáhnout při podání _ 10 až 1 000 · <ug/kg perorálně, ED₅₀ je 100 pg/kg.

Sloučenina · III je rovněž účinná v případě žaludečních ' vředů, vyvolaných fenylbutazonem, kde ED50 při perorálním podání je 200· p//ú/. Přestože sloučenina III je vysoceúčinnou protivředovou látkou, neovlivňuje· ·vyměšování žaludeční kyseliny, podněcované penta/astrinem u psů při · Heidenhainově pokusu (5 mg/k/ i. v.) · a je z tohoto důvodu · odlišná od prosta/landinů, které brzdí vyměšování a od cimetidinu a atropinu. · Jde · tedy · o tak zvaný „cytoprotektivní“ účinek, který je v současné době užíván · k popsání protivředových účinků prostáglandinů, které jsou nezávislé · na protisekreční účinnosti, jak bylo popsáno v publikacích · Robert, Advances · in Prosta/landln and Thromboxane Research 2, 507 (1976), Mlller a další, Gut 20, 75 (1979), Robert a · další, Gastroenterolo/y 72, · 1121 (1977). Tento účinek je pro sloučeninu III typický.

Mimoto má sloučenina III diuretícký účinek. Při perorálním podání způsobuje vzestup objemu moči, který je závislý na dávce a pohybuje se v rozmezí · dávky 0,3 až 5 mg/k/. Při maximálním účinku dochází k dvojnásobnému zvětšení objemu moči. Koncentrace sodíku a draslíku v moči je nezměněna, avšak vzhledem ke zvýšenému objemu moči dochází ke zvýšenému vylučování sodíku a · draslíku. Tyto pokusy ukazují, že rozmezí pro tuto účinnost je podstatně širší než rozmezí pro protivředový účinek a nižší než rozmezí pro· antialer/ický · účinek, které je 1 až 10 m//k/.

Krysy, kterým bylo po 24 hodinách lačnosti podána sloučenina · III · v dávce 10, 30 nebo 100 m//k/ neměly žádné změny v hladině /lukózy v krvi.

Vliv sloučeniny III na toleranci /lukózy byl zkoumán u krys, kterým byla tato sloučenina podána v dávce 10, 30 nebo 100 m// /k/ perorálně současně s /lukózou, která byla podána · v dávce 1 //k/ perorálně. Bylo pozorováno· zlepšení tolerance /lukózy, které bylo závislé na dávce. Tento účinek může · být způsoben zpožděním vstřebáváním /lukózy, které opět může být způsobeno vlivem uvedené látky na vyprazdňování žaludku.

Sloučenina III nemá žádné významně anticholiner/ní účinky. ·U anestetizovaných psů v kumulativní dávce 5 a 15 m//k/ nitrožilně došlo k přechodnému poklesu krevního tlaku a k různým přechodným · změnám srdeční činnosti. Účinek epinefrinu a oboustranného uzávěru krkavice byl poněkud snížen. Přechodné změny kardiovaskulárního· systému se dostaví pouze při podání kumulativní nitrožilní dávky, která je 5 až · · 15 x · vyšší než maximální účinná nitrožilní dávka · při podání proti aler/ickým reaktím a Ježte mnohem vyšší než při pero· rálním podání při protivředové léčbě.

Při · pokusu na ' toleranci byla · sloučenina· III podána perorálně sondou psům po 7 dní · v · dávkách . 50, 150' · a 300 m//k//den. Došlo ke zvracení, které je u psů běžné, a to při · všech dávkách, bylo však prokázáno, že tento účinek je možno omezit nebo· zcela vyřadit v případě, že se sloučenina · podává ve formě kapslí po jídle. Nebylo možno pozorovat žádné hrubé patolo/ické změny při mikroskopickém zkoumání jater, ledvin, srdce a plic. Při dalších · zkoumáních byly sledovány hladiny enzymu v krevním séru u psů při podání sloučeniny III nitrožilně po 5 dní · v dávkách 1, 3, 10, 3 a 3 m// /k/, hladiny enzymu byly normální.

Krysám· byla podána sloučenina III peren rálně sondou v dávkách · 50, 150, a 300 m// /k//den po· dobu 10 dnů. Nebylo možno pozorovat žádné patolo/ické změny ani · při mikroskopickém pozorování· jater, ledvin, srdce a plic. Při podání nejvyšší dávky· bylo možno· pozorovat vzestup transaminázy kyseliny /lutamové a pyrohroznové v krevním séru, jinak nebylo možno pozorovat žádné klinicko-chemické změny.

Sloučenina III byla podána podkožně myším v dávkách 100, 300 a 1000 m//k/. Nebylo pozorováno žádné uhynutí a je· tedy možno uzavřít, že akutní · toxicita, je velmi nízká při podkožní LD5₀ — 1 000 m//k/. V dávce 32 m//k/ podkožně nebylo možno pozorovat ani žádné interakce s jinými látkami, které jsou účinné na centrální nervový systém.

Při jednotlivé perorální dávce sloučeniny III o velikosti 40 m//k/, která byla podána myším, usmrceným 6, · 12 nebo · 24 hodin při podání byla provedena mikroskopická zkoumání kostní dřeně.

Nebylo možno prokázat žádné poškození chromozomů. K podobným závěrům bylo možno, dojít v případě, že byl myším podáno 5 · po sobě jdoucích · dní 20 ·m//k/ této látky. Byly provedeny také pokusy in vitro,· při nichž byla · sloučenina III inkubována spolu s lidskými lymfocyty v koncentraci 1 000, 100, 10 nebo· 0 · /zg/ml, nebylo možno pozorovat žádné poškození chromozomů, způsobené touto látkou. · Sloučenina III · při Amesově testu in vitro · nevyvolává mutace. Z těchto zjištění je zřejmé, že sloučenina III · nemá žádnou muta/enní schopnost.

Při PCA testu u krys · je poměr perorální účinné dávky a nitrožilní dávky sloučeniny III stálý, což · ukazuje na dobré vstřebávání při perorálním podání. Toto pozorování je možno podložit také koncentrací 3 až 7 pg/ /ml této látky v krevní plazmě hodinu po perorálním ·· podání · sloučeniny III v dávce 50 až 300 m//k/. U psů se tato · sloučenina vstřebává okamžitě po perorálníni' podání ve formě suspenze nebo ve formě kapslí a je · možno dosáhnout koncentrace v plazmě v rozmezí 9 až 26 /zg/ml hodinu po· per orálním podání dávky· 50 až 300 m//k/. V obou případech je možno stanovit také hladiny metabolitu, kterým je karboxylová kyselina, čímž . je možno také prokázat, že tato kyselina je důležitým metabolitem sloučeniny III. Po osmidenním podávání byly hladiny vlastní . sloučeniny a jejího metabolitu 2 . až . 4x vyšší než při první dávce, bylo by tedy možno . předpokládat, že je možno udržet léčebnou dávku po delší časové údobí.

Sloučenina III v pevném stavu jako taková nebo ve směsi s běžně užívanými inertními přísadami při perorálním podání nebo také v roztoku je velmi stálá, takže. je možno připravit velmi stálé farmaceutické prostředky . s . obsahem této látky pro> klinické použití.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady.

Při klad 1

2-.amiiK^--^-ettu^l--^-im^tl^^^]^'thiazol

20,9 g, 0,275. molu thiomočoviny se rozpustí ve 250 · ml ethanolu při teplotě varu pod . zpětným· chladičem. Pak se při teplotě varu pod zpětným chladičem přidá po kapkách. v. průběhu 25 minut 41,3 g, 0,25 molu . 2-brom-3-pentanonu, rozpuštěného. v 50 mililitrech ethanolu. Směs se vaří ještě 2 hodiny pod zpětným chladičem, objem reakční .směsi se sníží na přibližně 100 ml, směs se zchladí a surový produkt se izoluje ve formě hydrobromidu filtrací. Rozpuštěním ve vodě . a novým srážením přidáním vodného roztoku hydroxidu draselného· o koncentraci 3 N se získá 15,1 g čištěného

2-ammc--^z^ethyl-5-mnthylletrazolu o^; teplotě tání 45 až 50 °C, m/e vypočteno: 142, nalezeno: 142.

Obdobným způsobem je možno l-brom^-heptanon, 3-brom-4-heptanon a 4-brom-2,5-dimethyl-3-hexanon převést na 2-amino-4-pentylthiazol, 2-<^_lmino-4-^i^^hyl-5-p^opylthia^zol a 2-amino-4,5diisopropylthiazol.

Příklad 2

2-amino-4,5-diethylthiazolhydrochlcrid

21.8 g 0,286 molu thiomočoviny, 34,4 g, 0,26 molu .. 4-chlor-3-hexanonu a 200 .ml ethanolu.. se smísí a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 19 hodin. Pak se reakční směs . zchladí a rozpouštědlo se odpaří, . čímž . se získá . surový produkt jako bílá pevná látka. 31 g bílých krystalů 4,5-diethylthiazclhydrochloridu o. teplotě tání 154 . až 156 °G se získá překrystalováním ze směsi ethylacetátu a ethanolu.

P ř í k 1 a d 3

2-aminocyklohepte.nothiazol

41.9 . g, 0,55 molu thiomočoviny, 72,3 g, 0,49 molu 2-chlorcykloheptanonu a 500 ml ethanolu se slije a zahřívá na . teplotu varu pod zpětným chladičem 7 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá polotuhá látka, . která se dělí mezi ethylacetát a vodu. . Nezreagovaný chlorketon, který se izoluje z ethylacetátové fáze odpařením, se smísí . s 20 g thiomočoviny a ethanolu a znovu se zahřívá na teplotu varu pod. zpětným. chladičem 24 hodin, znovu se .rozpouštědlo odpaří a další surový produkt se ' dělí mezi ethylacetátem a vodou stejně jako- svrchu. V každém případě se produkt izoluje tak, že se vodná fáze alkalizuje přidáním hydroxidu amonného, etxrahuje ethylacetátem, .vysuší bezvodým síranem. sodným, odpaří . na olejovitou . kapalinu, která tuhne ' rozetřením s hexanem- a následnou filtrací. Získá se 49,5 g . čištěného 2-aminocykloheptenothiazolu o teplotě tání 77 až 78,5 °C po překrystalování z cyklohexanu.

Příklad 4

- . amino-4-isopropylthiazol

52.5 g, 0,69 molu thiomočoviny se uvede v suspenzi ve 400 ml ethanolu. K suspenzi se přidá 109,5 g, 0,66 molu l-brom-3-meth.yl-2-buta.nonu. Výsledná . exotermní reakce způsobí nejprve rozpuštění a pak zahřátí reakční směsi na teplotu varu pod zpětným. chladičem. Pomocí zevního zahřívání se reakční směs vaří ještě hodinu pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo odstraní odpařením, čímž se získá olejovitá kapalina, která stáním krystalizuje.

Po konečném čištění rozetřením s etherem. se získá 104,4 g. 2-amino-4-isopropylthiazolhydrobromidu o telpotě tání 74 až 76 °C.

58.6 g hydrobromidu se převede na volnou sloučeninu rozpuštěním. ve vodě, alkalizací přebytkem hydroxidu amoného, pak se volná báze extrahuje etherem, roztok . se vysuší bezvodým síranem sodným, který se odpaří na olejovitou kapalinu.

Příklad 5

2-amino-6-fenylcyklohexenthiazol

397,5 mg, 5,22 mmolů thiomočoviny se . . uvede v suspenzi v 6 ml ethanolu. K suspenzi se přidá 1,2 g, 4,74 mmolů 2-brom-4-fenylcyklohexanonu, dojde k exothermní reakci a rozpuštění. Roztok . se zahřívá na teplotu varu pod zpětným· chladičem. 30^ minut, pak se . zchladí a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá surový produkt ve formě hydrobromidu.

Tato surová sůl se rozpustí v teplé vodě, roztok se zfiltruje a volná báze se vysráží přidáním hydroxidu amonného. Pak . se surová báze . izoluje filtrací . a překrystalováním ze směsi vody a ethanolu se získá 802,4 miligramů čištěného¹ 2-amínOf6-fenylcyklo24147В hexanothiazolu о teplotě tání 181 až 183 ^CC.

Postup je možno provádět také ve větším měřítku tak, že se užije 8,2 g thiomočoviny,

24,6 g 2-brom-4-fenylcyklohexenonu a 125 mililitrů ethanolu, reakční směs se vaří 30 minut pod zpětným chladičem, pak se zchladí v ledové lázni a hydrobromid se oddělí přímo filtrací. Pak se hydrobromid rozpustí ve vódě, která obsahuje stopy ethanolu, roztok se zahřeje a po přidání přebytku hydroxidu amo>nného se tímto způsobem vysráží 10,4 g volné báze o teplotě tání 180 až 182 °C.

Obdobným způsobem je možno 2-brom-3-fenylcýklopentanon, 2-brom-3,5-dimethy!·· cyklohexanon, 2-brom-3,5,5-trimethylcyklopentanon a 2-brom-5-methvlcyklooktanon převést na 2-amino-6-fenylcyklopentenothiazol, 2-amino-5,7-dimethylcyklohexenothiazol, 2-amino-4,4,6-trimethylcyklopentenothiazol a 2-amino-7-methylcyklooktenothiazol ve formě volné báze nebo ve formě hydrobromidu.

P ř í к lád 6

2-amino-6-methylcyklohexenothiazol

22,3 g, 0,29 molu thiomočoviny se uvede v suspenzi ve 275 ml ethanolu. Přidá se 2-brom-4-methylcyklohexanonu a směs se zahřívá 75 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a surový produkt ve formě hydrobromidu se izoluje filtrací. Získaná surová sůl se rozpustí v teplé vodě, roztok se zfiltruje a alkalizuje hydroxidem amonným к vysrážení volné báze ve formě olejůvité kapaliny, která zchlazením krystalizuje. Překrystalováním z cyklohexanu se. tímto způsobem získá 25,2 g čištěného 2-amino-6-methylcyklohexenothiazolu o teplotě tání 98 až 100 °C.

Příklad 7

2-ami.no-6,6-dimethylcyklohexenothiazol

9,8 g 2-amino-6,6-dimethylcyklohexenothiazólu o teplotě tání 09 až 111 °C se získá z 9,2 g, 0,12 molu thiomočoviny a 2.2,6 gramů, 0,11 molů 2-brom-4,4-dimethylcyklohexanonu ve 100 ml ethanolu způsobem podle příkladu 6.

Příklade

2-amino-4- (2-butyl j thiazol

16,7 g, 0,22 molu thiomočoviny, 36 g, 0,2 molu l-brom-3-methyl-2-pentanonu a 100 ml ethanolu se slije a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 5 hodin. Pak se přidá 100 ml vodného roztoku hydroxidu draselného o koncentraci 3N a směs se dále zahřívá.1/2 hodiny na teplotu varu pod zpět³² ným chladičem. Pak se reakční směs zchladí, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou a nečistoty nealkalické povahy se extrahují etherem. Vodná fáze se alkalizuje hydroxidem amonným a produkt se extrahuje etherem. Po zpětném promytí vodou a vysušením bezvodým. síranem sodným se ether odpaří, čímž se získá 10 g 2-amino-4-[ 2-butyl ) thiazolu ve formě tmavě hnědé viskózní olejovité kapaliny.

Příklad 9

2-ammo-5-methylthiazol

45,7 g, 0,6 molu thiomočoviny a 7,4 g, 0,3 molu aldehydu kyseliny propionové se smísí se 150 ml chloroformu a směs se zchladí na ledové lázni. V průběhu 15 minut se přidá 44,5 g, 0,33 molu sulfurylchloridu. Vznikne exotermní reakce,, jejíž teplota se udržuje v rozmezí 15 až 24 °C. Počáteční vývoj plynu ustane přibližně 1 hodinu po skončeném přidávání. Většina chloroformu se odstraní odpařením na parní lázni. Přidá se 150 ml ethanolu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 3 hodiny. V

Reakční směs se odpaří na olejovitou kapalinu, která se dělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná fáze se alkalizuje hydroxidem amenným a. produkt se extrahuje čerstvým ethylacetátem. Ethylacetát se vysuší bezvodým síranem sodným a roztok se odpaří, čímž se získá surový produkt jako bílá pevná látka. Překrystalováním z cyklohexanu se tímto způsobem získá 8,36 g čištěného

2-amino-5-methylthiazolu o teplotě tání 94 až 95 °C.

Příklad 10

2- amino-5-ethylthiazol

45,7 g, 0,6 molu thiomočoviny a 21,6 g, 0,3 molu aldehydu kyseliny máselné se smísí se 150 ml chloroformu a zchladí na ledové lázni. V průběhu 15 minut se přidá 44,5 gramů, 0,33 molu sulfurylchloridu. Dojde к exotermní reakci, která se udržuje na teplotě 15 až 25 °C. V průběhu přidávání se vyvíjí plyn, jehož vývoj ustane 1 hodinu po skonečném přidávání. Přidá se 400 ml ethanolu, chloroform se odpaří varem a reakční směs se zahřívá přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem, to jest přibližně 16 hodin. Pak se reakční směs od. paří na olejovitou kapalinu, která se nechá překrystalovat, čímž se získá 11,7 g 2-amino-5-ethylthiazolu o teplotě tání 54 až 55 stupňů Celsia, který se izoluje způsobem podle příkladu 9.

Obdobným způsobem je . možno pentanal,

3- methylbutanal a heptanal převést na 2-amino-5-propylthiažol, 2-amino-5-isopropylthiazol a 2-amino-5-pentylthiazol.

34

P rílkldli .

2-(2,2-dikarbethoxyethenylamino)-4,5-dimethylthiazo-l

2,56 g, 20 mmo-lů 2-amino-4,5-dimethylthiazolu, 4,8 g, 22 mmo-lů -dlethylethoxymethylenmalonátu a 5 ml ethanolu se zahřívá hodinu na teplotu varu pod zpětným- chladičem. Pak se reakční směs zchladí a surový produkt se vysráží hexanem. Po překrystalování z hexanu se tím-to způsobem získá

4,21 g - čištěného 2-(2,2-dikarbethoxyethenylam'ino)-4,5-dimethylthiazolu o teplotě tání 82 až 83,5 PC.

Příklad 12

2- (2,2-dikarbethoxyethenylamino ) -4-ethyl-5-methylthiazol

2,84 - g, -20 mmolů 2-amino-4-ethyl-5-methylthlazolu a 4,76 g, 22 mmolů diethylethoxymethylenmalonátu se -smísí a zahřívá 3 hodiny na parní lázni. Zchlazením se získá olejovitý - - produkt, který - se užije v následujícím stupni bez předchozího - čištění.

Obdobným způsobem je možno 2-amino-4-pentylthiazol, 2-amino-4-propyl-5-ethylthiazól, - 2'-am'ino-4,5-diisopropylthiazol, 2-amino.'5-p.ropylthlazol, - 2-amino-5-isopropylthiazol, - 2-am'ino-5-pentylthiazol, 2-amino-6-fenylcyklopententhiazol, 2-amino-5,7-dimethylcyklohexenthiazol, 2-amino-4,6,6-trimethylcyklopententhiazol a - - 2-amino-7-methylcyklooktenthiazol - - - převést na odpovídající 2- (2,2-dÍkarbethoxyethenylammo ] thiazolové deriváty. -_; .·· :

Obdobným - způsobem- je také možno odpovídající dtmethylestery, dipropylestery a diisoproipylestery získat substitucí příslušného dimethyl-, dipropyl- nebo dlisopropyletiioxymet^lenmatonátu ^die^thylethox^ymethylenmalonátem-.

P ř í k 1 - a d - 1 3

2- (2,2-dikarbethoxyethenylamino} -4-methyl-5-ethylthiazol

5,68 g, 40 mmolů 4-methyl-5-ethylthiazolu a 9,52 g, 44 mmolů diethylethoxymethylenmalonátu se krátce zahřeje na 86 °C -a pak se zchladí, čímž se získá olejovitý -pro- , dukt, který se přímo užije v následujícím stupni.

P ř -í - klad 14

2- (2,2-dikarbethox^yethen^ylamino) -4,5-diethylthiazol

15,4 g, 80 -mmolů diethylthiazolhydrochloridu, 19,0 g, 88 mmolů diethylethoxymethylenmalonátu, 8,1 g, 80 mmolů triethylaminu a - 125 -ml ethanolu se -smísí -a zahřívá na tep- lotu varu pod zpětným- chladičem 2,5 ho diny. Reakční směs se zchladí a rozpouštědlo se odpaří. Výsledný po-lotuhý. produkt se - -dělí - mezi ethylacetát - a vodu. Získá se

28,6 g 2-(2,2-d-ikarbethoxyethenylamino-j-4,5-diethylthlazol-u jako olejovitá kapalina zlaté barvy z ethylacetátové - fáze po vysušení bezvodým síranem sodným a odpaření.

Obdobným způsobem je možno převést hydrobromid 5,7-dimethylcyklo.he-xenothi-azolu, 4,4,6--ri-methylcyklopentenothiazolu a

7-methylcyklo-oktenothiazolu na odpovídající 2- [ 2,.2-dikarbethoxyeth-enylamino) thiazolové deriváty.

Obdobným způsobem je také možno získat odpovídající dimethylestery,- dipropylestery a diisopropylestery tak, že se užije příslušný dimethyl-, dipropyl- nebo diisopropylethoxymethylenmalonát místo diethylethoxymethylenmalonátu.

P ř í k 1 a d 1 5

2- (2,2-d ika rb ethox ye t h-e-nyl amino) cyklopententhiazol

3.6 g, 34,5 mmolů 2-aminocyklopenten- í thiazolu a 8,2 g, 38,0 mmo-lů diethyleth-oxymalonátu se smísí a zahřívá na parní lázni 100 minut. Pak se směs zchladí a 7,0 g 2- (2,2-dikarbethoxyethenylamino) cyklopententhiazolu o Rf 0,6 při chromatografii - na tenké vrstvě silikagelu při použití chloroformu s 1 % ethanolu se získá krystalizací po přidání hexanu.

P ř í k 1 a d - 1 6

2- (2,-2-dikarbethoxyethenylammo Jcyklohexenthiazol

7.7 g, 50 - - mmolů 2-aminocyklohe-xenthia- zolu a 11,9 - g, 55 mmolů diethylethoxyme- thylenmalonátu se -smísí s 10 ml - ethanolu a směs se - zahřívá 50 minut na teplotu- varu pod zpětným- chladičem. Reakční - směs se zchladí a po vysrážení přidáním 50 ml hexanu se získá 15 g 2-(2,2-dikarbethoxyethénylamino- jcyklohexenothiazolu o Rf 0,5 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při po-užiit' chloroformu s 1 % - ethanolu.

Je také -možno postupovat tak, že se smísí 58,4 g 2-amino-cyklohexenothiazolu, 89,82 gramů diethylethoxymethylenmalo-nátu a 584 ml cyklohexanu a směs se zahřívá nateplo-tu varu - pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 2,5 hodiny, načež se zchladí na 15 °C, po filtraci se získá 96 g produktu -o teplotě - tání 113 °C.

Příklad 17

2- (2,2-dikarbethoxyethenylamino) cyklooktenthiazol

2,0' g, 11 mmolů -2-aminocyklooktenthiazo-lu a 2,62 g,- 12,1 mmolů diethylethoxyme241476 thylenmalonátu se smísí a zahřívá na parní lázni 2,75 hodiny. Pak se reakční směs zchladí a přidáním hexanu se vysráží 3,13 gramů 2- (:2,2-dikarbethoxyethenylaimno) cyklooktenthiazolu o Rf 0,6 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití chloroformu s 1 % ethanolu.

Příklad 18

2-('2,2-karbethoxyéthenylamino)-4-methylthiazol

4,57 g, 40 mmolů 2-amino-4-methylthiazolu a 9,51 g, 44 mmolů diethylethoixymethylenmalonátu se smísí a zahřívá na parní lázni 1 hodinu. Pak se reakční směs zchladí a přidáním 60 ml hexanu se vysráží 9,8 g 2-(2,2-dikarbethoxyethenylamino)-4-methylthiazolu o Rf 0,5 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití chloroformu s 1 % ethanolu.

Příklad 19

2-(2,2-dikarbethoxyethenylamino} thiazol

10,0 g, 0,10 molu 2-aminothiazolu a 23,8 g, 0,11 molu diethylethoxymethylenmalonátu se smísí a zahřívá na parní lázni 1,25 hodiny. Pak se reakční směs zchladí a výsledná polotuhá látka se nechá překrystalovat z hexanu, čímž se získá ve dvou podílech

17.2 g 2-(2,'2-dikarbethoixyethenyl)thiazolu v čisté formě o Rf 0,6 na tenké vrstvě silikagelu při použití chloroformu s 1 °/o ethanolu.

Příklad 20

2- (.2,2-dikarbethoxyethenylamino)-5-methylthiazol

6,85 g, 60 mmolů 2-amino-5-methylthiazolu a 14,3 g, 66 mmolů diethylethoxymethylenmalonátu se hodinu zahřívá na parní lázni. Reakční směs se zchladí a produkt se vysráží přidáním přibližně 75 ml hexanu. Ve dvou podílech se získá 14,1 g čištěného 2-(2,2-dikarboxyethenyIamino)-5-methylthiazolu o Rf 0,55 až 0,65 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití chloroformu s 1 % ethanolu po překrystalování z hexanu.

Příklad 21

2-(2,2-dikarbethoxyethenylamino)-5-ethylthiazol

11,7 g, 91,3 mmolů 2-amino-5-ethylthiazolu a 21,7 g, 100,43 mmolů diethylethoxymethylenmalonátu se smísí a zahřívá 45 minut na parní lázni. Tímto způsobem se získá

27.2 g 2-(2₎2-dikarbethoxyethylamino)-5-ethylthiazolu o Rf 0,6 až 0,7 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použi tí chloroformu s 1 % ethanolu a směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako olejovitá kapalina, která se přímo užije v následujícím stupni.

Příklad 22

2-(2,2-dikarbethoxyetheňylamino}-4(2-methyl-2-propyl Jthiazol

15,6 g, 0,1 molu 2-amino-4-(2-methyl-2-propyljthiazolu a 23,8 g, 0,11 molu diethylethoxymethylenmalonátu se smísí a zahřívá 2 hodiny na parní lázni. Tímto způsobem se získá 2-(2,2-dikarbethO'xyethenylaminoj-4-(2-methyl-2npropyl)thiazolu jako vlhká pevná látka, která se přímo užije v následujícím stupni.

P ř í к 1 a d 2 3

2-(2,2-dikarbethoxyethenylamino) -4-ethylthiazol

20,5 g, 0,16 molu 2-amino-4-ethylthiazolu a 35 g, 0,17 molu diethylethoxymethylenmalonátu se smísí a zahřívá na parní lázni 2 hodiny. Po zchlazení se získá 2-(2,2-dikarbethoxyethenylarainoj-4-ethylthiazol jako olejovitá kapalina, která se přímo užije v následujícím stupni. Rf je 0,75 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití chloroformu s 1 % ethanolu.

Obdobným způsobem je možno 58,6 g, 0,415 molu 2-am.ino-4-isopropylthiazolu a 92 ml, 0,455 molu diethylethoxymethylenmalonátu převést na 2-(2,2-d!Íkarbethoxyethenylamino)-4-isopropylthiazolu. Rf 0,7 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití chloroformu s 1 % ethanolu.

Příklad 24

2-(2,2-dikarbethoxyethenylamino)-6-f enylcyklohexenthiazol

10,4 g, 45,2 mmolů 2-amino-6-fenylcyklohexenthlazolu a 10 ml, 49,5 mmolů diethylethoxymethylenmalonátu še smísí a zahřívá na parní lázni. Po 15 minutách vznikne roztok. Po dalších 30 minutách zahřívání hmota ztuhne a surový produkt se nechá překrystalovat z cyklohexanu, čímž se získá 15,3 g čištěného 2-(2,2-dikarbethoxyethenylamino} -6-fenylcyklohexenthiazolu o· teplotě tání 131 až 133 ^QC.

Příklad 25

2- (2,2-dikarbethoxyethenylamino} -6-methylcyklohexenthiazol

23,3 g, 0,139 molu 2-amino-6-methylcyklohexenthlazolu se smísí s 31 ml, 0,153 moily diethylethoxymethylenmalonátu a směs se zahřívá na parní lázni. Po 10 minutách zahřívání vznikne čirá oranžová olejovitá

241478 kapalina. Po- hodině zahřívání se vyvolá krystalizace. Tímto způsobem se- získá po překrystalování z ethanolu 40,2 g čištěného 2- (2,2-dikarbethoxyethenylamino )-6-methylcyklohexenthiazolu o teplotě tání 106 až 109 °C.

Příklad 26

2- (2,2-dikarbethoxyethenylammo·) -6,6-dimethylcyklohe xenthiazol

9,3 g, · 53,8 mmolů 2ⁱamino-6,6-dimethylcyklohexenthiazolu, 12 ml, 59,4 mmolu diethylethoxymethylenmalonátu . a 5 ml ethanolu se smísí a zahřívá . na parní lázni 1,5 hodiny. Ethanol se odpaří na počátku zahřívání. Po zchlazení dojde · ke krystalizaci výsledného· produktu. Tímto způsobem se , po překrystalování z hexanu získá · 14,3 g čištěného 2-(2,2.-dikarbethoxyethenylamino)-6,6-dimethylcyklohexenthiazolu o teplotě tání 83 až 85 °C.

Analýza pro G^O^ vypočteno:

57,93 % S, 6,86 · % H, 7,95 % N, nalezeno:

. 57,72 ·% S, 6,66 % H, 7,94 % N.

Příklad 27

2-(2,2-dik arbethoxyethenylamlno)-4- (2-butyljthiazol

8,44 g, 54 mmolů 2-amino-4-(2-butyl)thlazolu a · 11,7 g, 54 · mmolů diethylethoixyméthylenmalonátu se smísí a zahřívá hodinu na· parní lázni a pak se zchladí, čímž · se získá 17,6 g 2-(2,2-dikarbethoxyethenylam.ino·)-4-(2-butyl]thiazolu o Rf · 0,75 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití chloroformu s 1 %· ethanolu.

P ř í k 1 a d 2 8 '

Eiliyl-l-oxo-lH-6,7-dimethylthiazol[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylát

4,17 g, 14 mmolů 2-{ 2-dikarbethosyethenylamino}-4,5-dimethylthiazolu se smísí · s 30 ml prostředku Dowtherm- A a zahřívá na 220 °C 1,5 hodiny. Pak se reakční směs zchladí a přidá se 125 ml petroletheru. Vyloučená pevná látka se oddělí filtrací, znovu se smísí s matečným louhem a chromatografuje na· sloupci silikagelu o rozměrech 70 x 180 mm· při použití chloroformu jako elučního činidla. Po počáteční frakci 125 ml se odebere 6 frakcí po· 250 ml, tyto frakce se odpaří dosucha, čímž se získá surový produkt v množství 2,42 · g o teplotě tání 114 až 115 °C. Po překrystalování z cyklohexanu se získá 1,64 g čištěného . ethyl-l-oxo-lH-4,5-dimethyllhiazol·0[3,2-a] pyrimidin-2-karboxylátu o teplotě tání 119 až 120 °C.

Analýza pro CnH^KOS vypočteno:

52,37 % C, 4,79 % H, 11,10 % N, hmotový ion 252, nalezeno:

52,21 % C, 4,85 % H, 11,23 % N, hmotový ion 252.

Příklad 29

Ethyl-l-oxo-lH-6-methyl-7-ethylthiazolo[ 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxylát

6,25 g 2-(2-d^|ikarbethoxyethenylamíno)-4-ethyl-5-methylthiazolu se smísí se , 30 · ml prostředku Dowtherm A a zahřívá na · 215 stupňů Celsia po dobu ·2,5 hodin. Reakční směs se zchladí, přidá se petrolether a 1,96 gramů surového produktu se oddělí filtrací. 630 mg surového produktu se ·. nechá překrystalovat z cyklohexanu, čímž se získá 301 mg čištěného l-oxo-lH-6-methyl-7·· -ethylt hlazc-lo-j 3,2-a ] pyrim·idlnl2lkarboxylál tu o teplotě tání 122 až 124 °C.

Analýza pro C12HHN2O3S vypočteno:

54,12 % C, 5,30 % H, 10,52 %· N, nalezeno:

54,09 % S, 5,26 % H, 10,63 % N.

P ř í k 1 a d 3 0 -·Ethyl-ll0xo-lИ-6lethyl-7lmethylthíazolól [ 3,2-a jpyrimidin^-karbóxylát ' . .' g 2-(2,2-ďikarbethoxyethenylamlino)-4-methyl-5-et'hylthiazolu se smísí s · 60' ' ' ml prostředku Dowtherm A a zahřívá na 205 stupňů Celsia · 3· hodiny. Reakční · směs · se zchladí a chromatografuje na sloupci · silikagelu o rozměrech 90 x 205 mm, sloupec se vymývá chloroformem s obsahem ·1 % · ethanolu. Získá se 7 frakcí o 250 ml s obsahem produktu, tyto frakce se slijí, odpaří , na olejovltou kapalinu a · znovu chromatografují na sloupci silikagelu o' rozměrech 60 x 600 mm při použití · téhož · rozpouštědla.

Frakce (165 x 8 ml) se slijí, odpaří na olejovitou kapalinu a krystalizace · se vyvolá rozetřením s diisopropyletherem. Po překrystalování z cyklohexanu se tímto způsobem získá 2,45 g čištěného ěthyl-l-oKCllИl6-ethyl-7lmethylthiazolo[ 3,2-a jpyrimidinl2lkarboxylátu o teplotě tání 65 až 66 stupňů Celsia.

Analýza pro C^H^^CkS vypočteno:

54,12 °/o C, 5,30 % H, 10,52 N, hmotový ion 266, nalezeno:

54,26 % C, 5,23 % H, 10,57 % N, . hmotový ion 266.

P ř í k 1 a d 3 1

Ethyl-l-oxo-lH-ů^-diethylthiazolo [ 3,2-a ] pyrimidin-2-karbo'xylát

26,1 g 2-(2,2-dikabbethoxeethenylainino'- -4,5-diethylthiazolu a 300 ml prostředku Dowtherm A se smísí a zahřeje na 225' °C po 'dobu 3,5 hodin. Reakční směs se zchladí a chromatografuje na sloupci silikagelu o rozměru 60 o 320 mm. Dowtherm A se vymývá ' hexanem a produkt se vymývá směsí hexanu a chloroformu v poměru 2 : 1. Odebere se 33 frakcí po 250 ml. Frakce 8 až 33 se slije a odpaří, čímž se získá 22 g et:hyl-l-hoo-lH-6,7-diethylthiУZhlo[ 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxylátu o Rf 0,4 až 0,5 na tenké vrstvě silikagelu při použití chloroformu s 1 % ethanolu. Produkt má formu olejovité kapaliny.

Příklad 3 2

Ethyl-l-hoo-lH-cyklopeeteeothiαzolh[ 3,2-a ]pyrimidie-2-karbhxylát

7,0 g 2-(2,2-dikarbethoxyethenylαmin<h)cyklophetheehiazolu se smísí se 40 ml prostředku Dowtherm· A a zahřívá na 225' až 230 °C přibližně 1 hodinu. Pak se reakční směs zchladí a chromatografuje na sloupci silikagelu o rozměru 70 x 190 mm. ' Dowtherm A se vymývá hexanem. Produkt se pak vymyje chloroformem· s 1 % ethanolu. Odeberou se čtyři frakce po 250 ml, slijí a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá olejovitá kapalina. Část této kapaliny po rozetření s cyklohexanem vykrystalizuje, čímž se získá 1,91 g ' surového produktu. Po' překrystalování 0,6 g surového produktu se tímto způsobem získá 0,33 g čištěného ethyl-l-oxh-lH-cyklop·eetenoth·iУ'Zhlh[ 3,2-a ]pyrimidiu-2-karboxylátu o teplotě tání 102 až 103 °C.

Analýza pro C12H12N2O3S vypočteno:

54.53 % C, 4,58 % H, 10,60 % N, nalezeno:

54.54 % C, 4,71 % H, 10,71 %.

Příklad 33

EthyI-1-ox(hlH-cyklohexeehthiazhlh [ 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxylát

12,6 g 2-(2,2-dikaгbethoxyethenylαmieo)cyklohexenothiazolu se smísí se 125 ml prostředku Dowtherm A a zahřívá na 230 °C po dobu 25 minut. Reakční směs se zchladí a chromatograíuje na sloupci silikagelu o rozměrech 60 x ' 320 mm. Dowtherm· A se promyje hexanem· a výsledný produkt se vymývá chloroformem s 1 '% ethanolu ve 14 frakcích po 125 ml. 10,7 ' g surového ethyl-loxo-lH-cyklohexe-nothi-azotoí 3,2-a ]-pyrimidi.n-2-kaгbhxylátu o teplotě tání 92 až 94 °C se získá slitím frakcí a odpařením rozpouštědla.

Je možno postupovat také tak, že se smísí 80 g, 0,25 molu 2-(2,2-dikarbethoxyeth.eeylymino}cyklhhhoenothi·azolu, 101 g, 68 ml, 0,48 molu anhydridu kyseliny trifluoroctové, 0,8 litru toluenu a 1 litr ethanolu a směs · se zahřívá 21 hodin na ' teplotu varu pod zpětným ' chladičem. Pak se reakční ' směs zchladí a přidá se 300 ml vody. Horní toluenová vrstva se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem' chloridu sodného, vysuší bezvodým· síranem horečnatým, zf 11truje, zahustí na 150 ml, čímž vznikne suspenze, která se zředí 1 litrem· ethanolu, vzniklý roztok ' se zahustí na 280 ml, ' zchladí na 5 °C a zfíltruje, čímž se získá 47 g poměrně' čistého. ethyl-l-oxo-lH-cyklOhexeeothiyzhlo[ 3,2-a ]pyrimídin-2-kyrboxylátu o teplotě tání 105 až 106 °C.

Příklad 34

Ethyl-l-oxh-lH-cykl·oheptenothiazoCo[ 3,2-a Jp-yrimidin^-karboxylát

25,2 g, 0,15 molu 2-yminocykloheptee.othiazolu, 35,7 g, 0,165 molu diethylethoxymethlenmylonátu a 400 ml prostředku Dowtherm A se smísí a zahřeje ' na teplotu 220 až 230 °C na 2 hodiny. Reakční směs se zchladí a chromatografuje ' na sloupci silikagelu o 'rozměru 90 x 335 mm. Dowtherm A se promyje hexanem· a produkt se vymývá směsí hexanu a chloroformu v poměru 1 : 1, odebere se 30' frakcí po 500 ml. Frakce 6 až 30 se slije a odpaří, čímž se získá vlhký surový produkt. 27,1 g čištěného ' ethyl-l-pxh-lH-cyklhheptenothiaoolo[ 3,2-a ]pyrimidie-2-kyrbhxylátu o teplotě tání 78 až 79 °C se získá př·ekrystylováeím z cyklohexanu.

Tentýž produkt se získá zahřátím 2-(2,2dikarbethoxyethehylamm-o j cykloheptenothiazolo v prostředku Dowtherm A s následnou izolací a čištěním svrchu uvedeným způsobem.

Příklad 35

Ethyl·l-oxh-lH-cyklhoktenhthiУzolh·[3,2-y ]pyrimidi e.-2-kyrbhxylá t

3,13 g 2-(2,2-dikarbethooyethenylyminojcyklooktenothíazolu se smísí se 3Ó ml prostředku Dowtherm A a zahřívá na ' 220 ^CC po ' dobu 2,5 hodiny. Rea-kční směs se zchladí a chromythgryfuje na sloupci siliRagelu o rozměrech ' 70 x 190 ' mm. D^o^W:herm Á ' se promyje hexanem' a produkt se vymývá chloroíormem s 1 °/o ethanolu ve 4 frakcích po

125 ml. Frakce se slijí, · odpaří se na olejovitou kapalinu, rozetřením s hexanem se pak získá 1,956 g pevného ethyl-l-oxo-lH-cyk.looktenothiazolo[ 3,2-a ]pyrimidin-2-karboxylátu o Rf 0,5 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití chloroformu· s 1 % ethanolu.

Příklad 3 6

Ethyl-l-oxo-.lH-7-methylthiazoloí 3,2-a Jpyrimídin-2 -· karboxylát

9,8 g 2-(2,2--dikarbethoxyethenylaminoj-Amethylthiazolu·· se smísí s 50 ml prostředku Dowtherm A a směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu 220 CC. · Pak se reakční směs zchladí a přidá se 50 ml hexanu, načež se surový produkt oddělí filtrací. Překrystalováním surového produktu z ethanolu se získá 4,6 · g čištěného ethyl-l-oxo-lH-7-meťnylthiazoloí 3,2-a jpyrimídin-2-karboxylátu o· teplotě · tání 187 až 189 °C.

Tentýž ester je· · možno· získat přímou kondenzací 2-amino-4--nethylthlazolu s ethyiethoxymethyienmaionátem varem- s trichlorbenzenem pod zpětným- chladičem, jak bylo popsáno v publikaci · Allen a další, J. Org. Chem., 24, 779 (1959).

Příklad 3 7

Ethyl-l^-^oxo-l^H^-^1^t^·ií^:^Oιlo[ 3,2-a] pyrimidin-2-karboxylát

17,2 g í!-2,2^-d^ik^í^J^l:^ťth^<^}^5^ettl^(^i^yla^mn^(^-·- thiazolu · se smísí s 200 ml prostředku Dowtherm A · a směs se zahřívá 30 minut na teplotu 215 ^CC. Reakční směs se zchladí, čímž vznikne suspenze. Přidá se 100 ml hexanu a surový produkt se oddělí filtrací. Překrystalováním z ethanolu se získá 8,0 g čištěného ethyl-l-oxo-lH-thiazoloJ 3,2-a ] pyrirnidin-2-karboxylátu o teplotě tání 184 až 185 °C.

Tentýž ester je možno získat přímou kondenzací 2-aminothiazolu s ethylethoxymethylenmalonátem varem·· s trichlorbenzenem pod zpětným- chladičem, jak byO> popsáno .v publikaci Allen · a další, J. Org. Chem., 24, 779 (1959).

P ř í k 1 a d 3 8 ‘

Ethyl-l-oxo-lH^i-methylthiazolo [ 3,2-a ] pyrimidin- - 2-karboxylát

14,1 . --(2,2-dtkarbet0oyethhnnyl)-5-methyltliiazolu se smísí se 150 ml prostředku Dowtherm A a směs se zahřívá · 1,5 · hodiny na teplotu 220 °C. Reakční směs se · zchladí a přidá se. přibližně 300 ml hexanu. Produkt se oddělí filtrací a překrystalováním z dlisoprcpyletheru se tímto způsobem získá

6,4 g čišítí^ié^lao· ethy-ll-ooo-H-6-methytthiazoloj 3,2-a ]pyrimidin-2-karboxylátu o· teplotě tání 149 až 151 °C.

Tentýž ester je možno získat také přímou kondenzací· P-amitio-5-methylthiazolu s ethylethoxymethylenmalonátem ve . vroucím trlchlorbenzenu, jak bylo popsáno · v . publikaci Dunwell a další, J. Chem. Soc., (C) 1971, 2094.

Příklad 39

Pthyl-l-oro-lI·1-6-ethylthiazoio[3,2-a]pyximidin-2-karboxylát

25,7 g, 86 mmolů ž-^^-dikarbethoxyethenylaminoJ-S-ethylthiazolu, · 36,2 g, 172 mmolů anhydridu kyseliny trifluoroctové a 150 mililitrů toluenu se smísí a směs se zahřívá 20 hodin na · teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se .odpaří dosucha .a. smísí se 300 ml chloroformu. Chloroformový roztok se promyje nasyceným· vodným roztokem hydro'genyhiičitanu sodného a pak nasyceným vadným roztokem chlo-ridu sodného, vysuší se bězvodým síranem sodným, odpaří dosucha· a rozetře · s diisopropyletherem, čímž se získá 17,8 · g θΠιν1---οχο-1Η-6-ethylthiazolo[ 3,2-a jpyrimidin-2-karboxylátu o teplotě tání 148 až 150 °C. 5,2 g tohoto · produktu se nechá překrystalovat z přibližně 75 ml ethylacetátu, čímž se získá ještě 4,1 g čištěného produktu ’o teplotě tání 149 až 150 °C.

Analýza, pro· CnH^NO·^ ' vypočteno:

52,37 O/o C, 4,,79 % H, 11,10 % N, nalezeno·:

52,30 % C, 3,51 % H, 11,14 % N.

Příklad 40

Pthyl-l-oxomH-7-i2-methyi-2-paopyl ] thiazolo[ 3,2-a] pyrimidin-2-karboxylát

32,6 g 2--e,2-dikarntthoxyethenylamino]-4-(2-rnethy--2-propy-)thiazoly se smísí se 400 ml prostředku Dowtherm· · A a zahřívá 1 hodinu na teplotu 230 °C, Reakční · směs se zchladí a chromatografuje · na sloupci sí- . likagelu o rozměrech · 60 x 600· mm. Dpwtherm A se promyje hexanem a produkt se vymývá chloroformem. Odebere se 9 frakcí po 500 ml. Frakce 6 až 9 se slijí a odpaří dosucha, čímž· se získá 11,4 g ethyl-l-oxo-1H-7- (2-methyl-2-propyl) thiazoloj 3,2-a] pyrimidin-2-karboxylátu o teplotě tání 145 až 147 °C. Dalších 2,04 g produktu se· získá z páté frakce odpařením, na pevnou vlhkou látku s následným rozetřením· s cyklohexa,nem. 1 g prvního podílu se nechá překrystaiovat z cyklohexanu, čímž se získá 0,62 gramu čištěného· produktu o teplotě tání 148 až 149 °C.

Analýza pro· vypočteno:

55,70 % С, 5,75 % Η, 9,99 % Ν, nalezeno:

55,14 % С, 5,58 % Η, 9,95 % Ν.

Příklad 41

Ethyl-l-oxo-lH-7-ethylthiazolo[ 3,2-a Jpyrimidin-2-karboxylát

47,7 g (0,16 molu) 2-(2,2-dikarbethoxyethenylamino )-4-ethylthiazolu se míchá s 500 mililitry toluenu a 45 ml, 0,32 moly anhydridu kyseliny trifluoroctové. Dojde к mírné exothermní reakci. Reakční směs se zahřívá 25 hodin na teplotu varu pod zpětných chladičem, pak se zchladí a přidá se 250 ml ethylacetátu. Pak se směs opatrně extrahuje 250 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, přičemž se uvolní kysličník uhličitý a pak ještě 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří dosucha. Odparek se uvede v suspenzi v diisopropyletheru a surový produkt se oddělí filtrací. Překrystalováním surového produktu z acetonitrilu se získá 10,33 g čištěného ethyl-l-oxo-lH-7-ethylthiazolo [ 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxylátu o teplotě tání 175 až 177 °C.

Analýza pro CiiH₁₂N2O₃S vypočteno:

52,37 % C, 4,79 % H, 11,10 % N, ПЛ 1 P *7 P1Ί л ·

52,34 % C, 4,85 θ/d H, 11,27 % N.

1,58 g dalšího produktu o teplotě tání 176 až 178 °C se získá z acetonitrilového matečného louhu.

Příklad 42

Ethyl-l-oxo-4H-7-isopropylthiazolo[ 3,2-a ]pyrimidin-2-karboxylát g 2-(2,2-dikarbethoxy)-4-isopropylthiazolu se smísí se 100 ml prostředku Dowtherm A a směs se zahřívá 2 hodiny na 220 stupňů Celsia, pak se zchladí přes noc na teplotu místnosti a znovu zahřívá ještě 5 hodin na teplotu 220 °C. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti, přidá se přibližně 200 ml hexanu a směs se zfiltruje к odstranění stop nerozpustných pevných látek. Hexan se odpaří a odparek se chromatografuje na přibližně 500 g silikagelu. Dowtherm A se promyje hexanem a produkt se vymývá chloroformem·. Frakce s obsahem produktu se slijí a odpaří dosucha, odparek se uvede v suspenzi v diisopropyletheru a výsledný produkt o teplotě tání 143 až 144 stupňů Celsia se oddělí filtrací.

Surový produkt se nechá překrystalovat z ethanolu, čímž se získá 1,49 g čištěného ethyl-l-oxOrlH-7-isopropylthiazolo[ 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxylátu o teplotě tání 145 až 147 °C.

NMR-spektrum: singlety při 8 8,6 a 7,3 odpovídají každý 1 protonu a multiplety při 8 4,2 a 1,2 odpovídají třem a devíti protonům.

Příklad 43

Ethyl-l-oxo-lH-7-fe.nylcyklohexenothia.zolo[ 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxy lát

15,3 g, 38,2 mmolů 2-(2,2-dikarbethoxyethenylamino)-6-fenylcyklohexenothiazolu se uvede v suspenzi v 150 ml toluenu. Přidá se 10,8 ml, 76,5 mmolů anhydridu kyseliny trifluoroctové, čímž vznikne čirý roztok, který se zahřívá 16 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti, zředí 150 ml ethylacetátu, dvakrát extrahuje 150 ml 5% uhličitanu draselného a jedenkrát 150 ml nasyceného chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří dosucha. Pevný odparek se nechá překrystalovat z acetonitrilu, čímž se získá 9,89 g čištěného ethyl-l-oxo-lH-7-fenylcyklohexenoLhiazoIo[ 3,2-a ]pyrimidin-2-karboxylátu o teplotě tání 160 až 161,5 °C.

P ř í к 1 a d 4 4

Ethyl-l-oxo-lH-7-methylcyklohexenothiazolo [ 3,2-a ] py rimidin-2-karboxy lá t

40,2 g, 0,119 molu 2-(2,2-dikarbethoxyethenylamino )-6-methylcyklohexenothiazoIu se rozpustí ve 400 ml toluenu. Přidá se 33,5 mililitrů, 0,237 molu anhydridu kyseliny trifluoroctové, čímž vznikne slabě exotermní reakce. Reakční směs se zahřívá přes 16 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, zchladí se na teplotu místnosti, zředí se 400 ml ethylacetátu, extrahuje dvakrát 400 ml uhličitanu draselného o koncentraci 1N a jednou 400 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří dosucha. Překrystalováním z cyklohexanu s malým množstvím ethylacetátu se získá 29,3 gramu čištěného ethyl-l-oxo-lH-7 methylboxylátu o teplotě tání 127 až 129 ^CC.

Příklad 45

Ethyl-l-oxo-lH-7,7-dimethylcyklohexenothiazolof 3,2-a ]pyrimidin-2-karboxylát g, 36,9 mmolů 2-(2,2-dikarbethoxyethenylamino)-6,6-dimethylthiazolu se rozpustí ve 130 ml toluenu. Přidá se 10,4 ml, 73,6 mmolů anhydridu kyseliny trifluoroctové a směs se zahřívá 16 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti, zředí se 150 ml ethylacetátu, extrahuje dvakrát 130 ml na2 4 1 4 7 6 syceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří dosucha. Přeinstalováním z hexanu se , získá 9,40 g čištěnétrn ethyl-l-oxo-lH-7,7-dimethylcyklohexsnothiazolo·· [ 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxylátu o* teplotě tání 92 až 94 °C.

Analýza . pro Cm>Hi₆N₂O3S vypočteno:

' 58,80 ' % C, 5,92 % H, 9,14 % N, nalezeno:

58,93 % C, 5,48 · %· H, 9,01 % N.

Příklad 4 6

Ethyl-l-cxo-lH-7- (2-butyl ] thiazolo [ 3,2-a ] pyrimidin-2-karbcxylát .

17,6 g 2-(2,2-dikarbethoxyethenylaminc·)-4- [ 2-butyl jthiazolu se smísí se ' 175 ml prostředku Do-wtherm · A a směs se zahřívá 2,5 hodiny na 225 · °C. Pak se · reakční směs zchladí a chromatografuje· na sloupci silikagelu o> rozměrech 60 x 600 mm. Dowtherm A se promyje hexanem· a výsledný produkt, se vymývá směsí chloroformu a hexanu v poměru 2 r 1. Frakce 4 až 8 o obsahu 500 mililitrů se slijí a odpaří na olejovitou kapalinu, která se smísí s přibližně 400 ml horkého hexanu. Přidá se aktivní uhlí a směs se zchladí, čímž se získá 2,12 g krystalického ethyl-1-οχο-ΙΗ -7-(2-butyl) thiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboxylátu o· teplotě tání 105,5 sž 108 ^CC.

Analýza pro· C-oH^Oa^S vypočteno:

' 55,70 % C, 5,75 % * H, 9,99 % N, nalezeno:

55,82 % C, 5,40 % H, 10,22 · %' N.

P ř í k 1 a d 4 7

Kyselina l-oxo-lH-6,7-dimethylthiazclo[ 3,2-a ] pyrimídin-2-karboxylová

1,41 g ethyl-l-oxo-lH-6,7-dimethylth.ia'zolo[ 3,2-a. jpyrimidin-2-karbOxylátu se · zahřívá na parní lázni s 20 ml · 48% kyseliny bromovodíkové 1 hodinu. V několika minutách se vytvoří roztok a na konci reakční doby se počne vylučovat pevná látka. Reakční směs se zchladí a výsledný produkt se oddělí · filtrací. Překrystalovánírn z ethanolu se získá 508 mg čištěné kyseliny 1-oxo-lH-6,7-dimethylthíazoló[3,2-a]pyrimidin-2karboxylové o teplotě tání 189 až 190 °C.

Analýza pro C9H8O3N2S vypočteno:

' 48, 21 · % · C, 3,60 % H, 12,49 % N, hmotový ion 224, nalezeno·:

48,21 _:% C, 3,68 % H, 12,44 ·% N, hmotový ion 224.

P ř í k 1 a d 4 8 ..

Kyselina l-oxo-lH-6-methyl-7-ethylthiazolo[ 3,2-a j pyrimidin-2-karbo?xylová

971 mg ethyl-l.-oxo-lH-6-methyl-7-et.hylthiazoloj 3,2-a· ]pyrimidin-2-karboxylátu se zahřívá na· parní · lázni s 15 ml 48% kyseliny bromovodíkové. Roztok vznikne téměř okamžitě a. směs se dále zahřívá 2,5 hodiny, pak se reakční směs zchladí, výsledný produkt se oddělí jako pevná látka filtrací. Překrystalováním tohoto surového produktu z isopropylalkoholu se získá 354· mg čištěné· kyseliny l-oxo-lH-6-methyl-7-ethylthiazolo[ 3,2-a jpyrimidin-2-karboxylové o teplotě tání 201 až 202 °C.

Analýza pro CjoHkONS vypočteno·:

50,41 % C · 4,23 % H · 11,76 % N, nalezeno:

50,28 · % C, 4,26 %H, 11,80 . %₀; N.

P ř í k 1 a d · 4 9 _

Kyselina l - oxo-lH-6-ethyl-7-methylthiazolo[ 3,2-a ]pyrimidin-2-karboxylová

1,33 g kyseliny ethyl-l-oxo-lH-6-ethyl-7-methylthiazolo[ 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxylové se zahřeje na parní lázni s 10 ml 48% kyseliny bromovodíkové na · 30 minut, po této · době · se začne vytvářet · pevná látka. Směs ae zchladí a surový produkt se· · oddělí filtrací. Překryst2lo·vánim z isopropylalkoholu se získá 596 mg čištěného · 1-c^tío-lH-6-ethyl-7-methylthiazolo[ 3,2-a jpyrimidinu c teplotě tání 174 až 176 °C. ·

Analýza pro ^C1.0^H10°3^N2^S vypočteno:

50,41 % C· 4,23 % H, 11,76 % Nenalezeno:

50,44 % C, 4,22 % H, 11,82 · % N: '

P ř í k 1 a d 5 0

Kyselina l-cxc-lH-6,7-diethylthiazclc[ 3,2.-a ] pyrimidin-2-karboxylová

19,2 g ethyl-l-oxo-lH-6,7-diethylthiazclc[ 3,2-a Jpyrimidin-2-karboxylátu se zahřívá na 85 · °C se 48% kyselinou bromovodíkovou 1 hodinu. Je možno pozorovat vznik plynu, jehož příčinou je pravděpodobně dekarboxylace produktu. Reakční směs se zchladí a alkalizuje koncentrovaným hydroxidem amon^r^ý^m a nezreagovaná výchozí látka a nečistoty se extrahují ethylacetá241476 tem·. · Vodná fáze se okyselí kyselinou octovou a pevný produkt se oddělí filtrací. Surový produkt se nechá překrystalovat z isopropylalkoholu, čímž se ve dvou podílech získá 5,4 g částečně čištěného produktu.

2,5 g částečně čištěného· produktu se nechá podruhé překrystalovat z isopropylalkoholu, čímž se získá 1,6 g čištěné kyseliny l-oxo-lH-6,7-diethylthiazolo[ 3,2-a. ] pyrimidin-2-karboxylové o teplotě tání 104 až 106 stupňů Celsia. (Zákal).

Analýza pro· СцН^Оз^ vypočteno:

52,37 % C, 4,79 % H, 11,10 % N, nalezeno:

52,31 % C, 4,79 % H, 11,16 %' N.

P říkladSl

Kyselina l-oxo-lH-cyklopentenothiazolo'[ 3,2-a] pyrimidin-2-karboxylová

1,3 g &thy--0-oxo'-lH-cykl(p:eзntenot!haazo- loii3,2-a]pyrimidin-2-karboxylátu se zahřívá s 15 ml 48% kyseliny bromovodíkové ' na parní lázni 30 minut. Po 5 minutách vznikne roztok, na konci zahřívání se začne vylučovat pevná látka. Reakční směs se· zchladí a surový produkt se oddělí filtrací. Po překrystalování z isopropylalkoholu se získá 0,51 g čištěného 1-oxo-lH-ChklΌpentenO'thiazolo[ 3,2-a]pyrimidinu o teplotě tání 202 až 203,5 °C.

Analýza pro C10H8O3N2S vypočteno:

50,84 % C, 3,41 % H, 11,86 % N, ΤΊ λ1 P7P ΓΊ ΓΪ*

50,42 %· C, 3,57 % H, 11,65 % N.

Sodná a draselná sůl se získá rozpuštěním volné kyseliny ve vodě s 1 ekvivalentem příslušného· hydroxidu s následným· odpařením vody ve vakuu nebo s následnou lyofilizací.

N-methylmorfolinová sůl se připraví rozpuštěním , kyseliny v methylenchloridu s přidáním přebytku N-methylmorfolinu a následným odpařením dosucha nebo· vysrážením vzniklé soli zchlazením a přidáním hexanu.

Příklad 5 2

Kyselina 1-oxo-lH-cyklohexenothiazolo[ 3,2-a ] phrimidl·n-2-karboxhlová

2,8 g ethhl-l-oxo-lH-chklohexenothiazolo[ 3,2-a] pyrimidin-2-ka.rboxhlátu se zahřívá na parní lázni s 30 ml 48 % kyseliny bromovodíkové. V několika minutách po začátku zahřívání vznikne roztok, produkt se počne srážet · na konci reakční dony. Reakční směs se zchladí na ledové lázni a filtrací se izoluje· · 1,66 g kyseliny 1-oxo-lH-chklohexenothiazoioj 3,2-a ]p.yrimidin-2.-kar-boxyloyé o teplotě . tání 188 až 189 °C. Překrystalováním z ethanolu se získá 1,38 gramu téhož produktu s touž teplotou tání.

]e také možno· postupovat tak, že se smísí 22,3 g ethylesteru a ·223 ml 48% kyseliny bromovodíkové. Roztok· vznikne· při teplotě 65 až 70 °C. Reakční směs se 40 minut zahřívá na nejvyšší teplotu 85 °C při maximálním tlaku 0,042 MPa. Pak se reakční směs zchladí na teplotu 45 °C, za atmosférického tlaku se dále zchladí na teplotu 5 stupňů Celsia, hodinu se míchá a pak se přímo· filtrací získá 12,4 g poměrně čistého výsledného· produktu o teplotě tání 192 až 194 °C. Sodná sůl se získá tak, že se kyselina rozpustí · v methanolu s ekvivalentním množstvím methoxidu sodíku a po· odpaření dosucha nebo· vysrážení a · zchlazení přidáním hexanu se získá výsledná sůl.

P ř í k 1 a d 5 3

Kyselina- 1-oxo-lH-cykloheptenothiazoiOo [3,2-y]phrimidm-2-karboxylová

5,8 g e th у 1 --- ox o-l H- c ykl o he pte.n othi.az oloj 3,2-a ]pyrimidin-2-karboxhlátu se zahřívá 15 minut na parní lázni s 50 ml kyseliny bromovodíkové. Reakční směs se vlije· do> ledové drti, promíchá a surový produkt se oddělí filtrací. Překrystalováním z ethanolu se získá 2,63 g čištěného ·1-oxo-lH-Chkioheptenothiazoloj 3,2-a Jpyrimldinu o· teplotě tání 162· až · 163 °C.

Analýza pro · C₁2H₁2O3N2S vypočteno:

54,53 % C, 4,58 % H, 10,60 % · N, hmotový ion 264, nalezeno:

54,72· % C, 4,73 % · H, 10,88 % N, hmotový ion 264.

Amin se získá přidáním 1 ekvivalentu aminu k teplému ethanolovému· roztoku kyseliny s následným· zchlazením, odpařením nebo přidáním hexanu.

P ř í k 1 a d 5 4

Kyselina 1-í^:^(^-:^.H^(^^^lk^(^(^J^^;Íenothiazolo[ 3,2-a ] phrimidm-2-karboxylové

1,23 g ethhi-l-oxoolH-chklooktenothiazo1O[ 3,2-a ]phrimidin-2-karboxhlátu se zahřívá na · olejové lázni s 30 ml 48% kyseliny bromovodíkové na teplotu 90 °C po · dobu 4 hodin. Reakční směs se zchladí, pH se upraví na 1,5 a produkt se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem· chloridu · sodného, vysuší se síranem sodným ' a odpaří .na

241478 olejovitou kapalinu. Tato kapalina se znovu rozpustí v ethylacetátu a produkt se extrahuje hydroxidem draselným o koncentraci 1 N. Alkalický roztok se znovu okyselí kyselinou chlorovodíkovou o koncentraci 3 N a produkt se znovu extrahuje ethylacetáiem. Ethylacetátový roztok se extrahuje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří dosucha, čímž se získá 308 mg kyseliny 1-oxo-lH-cykloheptenothiazolo] 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxyloyé, Rf 0,6 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití chloroformu s 1 % ethanolu.

P r í к 1 a d 5 5 ’

Kyselina l-oxo-lH-7-methylthiazolo[ 3,2-a] pyrimidm-2-karboxylová

3,1 g ethyl-l-oxo-lH-7-methylthiazolo[ 3,2-a ]pyrimidin-2’karboxylátu se zahřívá na parní lázni s 50 ml 48% kyseliny bromovodíkové. Po 5 minutách se vytvoří roztok. Po 15 minutách zahřívání se reakční směs zchladí a vysrážený výsledný produkt se oddělí filtrací. Po_f překrystalování z kyseliny octové se tímto způsobem získá

1,4 g čištěné kyseliny Ι-οχο-ΙΗ-7-methylthiazoloi[ 3,2-a ]pyrimidin-2-karboxylové o teplotě tání 265 °C za rozkladu.

Analýza pro C₈H_GO₃N₂S vypočteno:

45.71 % C, 2,88 % H, 13,33 % N, nalezeno*

45,57 % C, 3,04 % H, 13,40 % N.

P ř i к 1 a d 5 6

Kyselina l-0'xo-lH-thiazolo[ 3,2-a jpyrimidin-2-karboxylová

7,5 g ethyl-l-oxo-lH-thiazolo[ 3,2-a Jpyrimidin-2-karboxylátu se zahřívá na parní lázni 20 minut s 80 ml 48% kyseliny bromovodíkové. Roztok se vytvoří v průběhu 5 minut, pevná látka se začne srážet o několik iniiTut později. Reakční směs se pak zchladí na ledové lázni a surový produkt se pak oddělí filtrací. Tímto způsobem se získá 4,66 g čištěné kyseliny 1-oxo-lH-thiazolo[ 3,2-a ]pyrimidin-2-karboxylová o teplotě tání 276 °C za rozkladu.

Analýza pro· C₇H/,O₃N₂S vypočteno:

42,86 .%; C, 2,06 % H, 14,28 % N, nalezeno:

42.71 % C, 2,21 % II, 14,32 % N.

Tutéž kyselinu lze získat z téhož meziproduktu. zahřátím s 2 N kyselinou chlorovodíkovou pod zpětným chladičem podle publikace Allen a další, J. Org. Chem., 24, 779, (1959).

Příklad 57

Kyselina l-oxo-lH-6-methylthiazolo[ 3,2-a ]pyrimidin-2-karboxylo.vá

5,96 g ethyl-l-oxo-lH-6-methylthiazolo[ 3,2-a ]pyrimidin-2-karboxylátu se hodinu zahřívá na parní lázni s 60 ml 48% kyseliny bromovodíkové. Pak se reakční směs zchladí na ledové lázni a surový produkt se oddělí filtrací, filtrační koláč se promyje isopropylalkoíholem a etherem. Surový produkt se nechá překrystalovat z dimethylformamidu, čímž se získá 3,73 g čištěné kyseliny l-oxo-lH-6-methylthiazolo( 3,2-a Jpyrimidin-2-karboxylové o teplotě tání 246 až 248 °C za rozkladu.

Analýza pro CgHoO^S vypočteno:

45,71 % C, 2,38 % H, 13,33 %: N, nalezeno:

45,87 % C, 2,94 % H, 13,47 % N.

Tutéž kyselinu je možno získat z téhož meziproduktu také tak, že se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v kyselině chlorovodíkové o koncentrací 2 N, jak bylo popsáno v publikaci Dunwell a další, J. Chem. Soc. (Cj 1971, 2094.

Příklad 58

Kyselina l-oxo-lH-6-ethylthiazolo [ 3,2-a ]pyrimidin-2-karboxylová

12,6 g ethyl-l-oxo-lH-6-ethylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylátu se zahřívá na parní lázni se 125 ml 48% kyseliny bromovodíkové. V několika minutách dojde ke vzniku roztoku. Po 10 minutách začne vznikat pevná látka. Zahřívání se provádí celkem 40 minut. Pak se reakční směs zchladí a. filtrací se_ oddělí 10,1 g surového produktu. Po překrystalování 2,32 g surového produktu z· isopropylalkoholu (6,8 g se získá při pokusu o překrystalování z kyseliny octové) se tímto způsobem získá 1,85 g čištěné kyseliny l-oxo-lH-6-ethylthiazolo[3,2-a]pyrimLdin-2-karboxylové o teplotě tání 162 až 163 °C.

Analýza pro· C9H₈O₃N₂S vypočteno:

48,21 % C, 3,60 % H, 12,49 % N, nalezeno:

48,17 % C, 3,73 % H, 12,42 % N.

Příklad 59

Kyselina l-oxo-lH-7- (2-methyl-2-propyl)thiazolo[3,2-a]pyrimidln-2-karboxylové

5,6 g ethyl-l-oxo-lH-7-(2-methyl-2-pr<>· pyl]t'hiazoiO'[3,2-a]pyrimidm-2-karbO'Xylátu se . zahřívá 6 hodin na parní lázni s 60 ml 48%' kyseliny bromovodíková. Po. 10 minutách . před úplným· rozpuštěním esteru rereakční směs zchladí a surový produkt se akční směs zhoustne. Na konci zahřívání se oddělí filtrací. Po)· překrystalování z kyseliny -octové a vysušení dimethylformamidu se tímto způsobem získá 3,33 g čištěné kyseliny l-oxo-lH-7--2-methyl-2-propyl Jihlazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylové o teplotě tání 241 až 242 °C za rozkladu.

Analýza pro C^Hi-OaN-S vypočteno·:

52,37 % C - 4,7^9 o/o H- 11,10 % N . nalezeno:

52,45 % C, 4,82 % H, 11,26 % N.

Příklad 60

Kyselina l-oxo-lH-7-ethylthiazoio[3,2-ajl pyrimidin-2-karboxylová

1,5 g ettlylll-oxo-lH-7lethylthiazolo{3,2-a]pyrimidin-2-karboxylátu se zahřívá na parní lázni s 15 ml 48% kyseliny bromovodíkové 20 minut. Po 5 minutách se vytvoří roztok a - -po 10 minutách se počne vytvářet pevná látka. Na konci reakční doby se směs zchladí .na teplotu místnosti, zředí se přibližně 25 - m.l vody a surový produkt se oddělí filtrací. Surový produkt se částečně čistí rozpuštěním· 1N uhličitanu draselném a dalším srážením, které se provádí okyselením 3 N kyselinou chlorovodíkovou. Po překrystalování z kyseliny octové se tímto způsobem získá 594 mg čištěného- 1-oxo-lH-7-ethylthiazoio{3,2-a]pyrimidinu o teplotě tání 206 až 209 °C.

Analýza pro C9H₈N2O3S vypočteno:

48,21 % C, 3,60 % H, 12,49 % N, ηρΙρνρΠβ·

48,01 % C, 3,69 % H, 12,50 % N.

Příklad 6 1

Kyselina l-oxo-lH-7l1soρropylthiazoio[ 3,2-a Jpyrimidin-2-kar boxy lová

909 . mg ethyl-llOxo-lH-7-isopropyithiazOl lol[3,2-a'ipyrimldln-2-karboxylátu se zahřívá na parní lázni s 10 m.l 48% kyseliny bromovodíkové 20 minut. Po 5 minutách dojde k úplnému rozpuštění, po 10 minutách se počne srážet výsledný produkt. Po skončeném zahřívání se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a surový produkt se oddělí filtrací. Po . překrystalování z ethanolu se tímto způsobem. získá 438 mg čištěné kyseliny l-O'XO-lH-7lisopropylttliazolo[3,2l -a]pyrimidin-2-karboxylové o teplotě tání 216 až 217 °C.

Příklad 6 2

Kyselina il^o^.;Oll^H-7-fenylcyki·ohexenothia^l zolo [ 3,2-a ] pyrimidin-ž-karboxylová

9,8 g ethyl-l-xxllHH-l-feny Iyyklohxee.nothiazolo[3,2-a]pyrlmidin-2-karboxylátu se . zahřívá na teplotu varu pod zpětným· chladičem s 200 mil 48% kyseliny bromovodíkové 20 minut. Po 10 minutách vznikne roztok. Reakční směs se zchladí a surový produkt se oddělí filtrací. Po- překrystalování z kyseliny octové se tímto způsobem získá 2,25 g čištěné kyseliny 1-oxo-lH-7-fenylcyklohexenothiazolo [ 3,2-a ] pyrimidin-2-karbo- xylové o teplotě tání 224 až 226 °C.

Analýza pro- C^H^^OsS vypočteno:

62,56 % C, 4,32 % H, 8,58 % N, nalezeno:

62,26 % C, 4,11 % H, 8,52 % N.

Z matečného louhu bylo· získáno ještě 704 miligramů výsledného produktu o teplotě tání 217 až 220° C.

Příklad63

Kyselina l-oxOl7-methylcykloheχren·ot'hiazOl lo<[ 3,2-a]pyгimídinl2lkaгboxy^ΊlOvá

27,5 ethy-l-.oXxl-HH-l-methllckklhhxxe nothia.zolo[3,2la]pyriml·dinl2lkarboxylátu se zahřívá 35 minut, na parní lázni s 275 ml 48% kyseliny bromovodíkové. Po 10 minutách se vytvoří čirý roztok, po¹ 15 minutách se počne srážet výsledný produkt. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a 14,9 gramů surového produktu o· teplotě tání

181,5 až 183,5 ^OC se fi^J^l^iracíí po pro- mytí filtračního koláče vodou. Po· překrystalování z dimethylformamidu se tímto způsobem získá 10,1 g čištěné kyseliny 1-oxo-lH-7-methylcyklohexe.nothlazolo[3,2-a]l pyrlmldln-2-karboxyiové o teplotě tání 183,5 až 185,5 °C.

Analýza pro C,2^H12^N2^O3^S vypočteno:

54,53 % C, 4,58 % H, 10,60 % N, nalezeno:

54,41 % C, 4,28 % H, 10,58 % N.

Druhý podíl byl získán z matečného louhu v dimethylformamidovém roztoku přidáním vody. Tímto způsobem bylo získáno ještě 3,11 g produktu o· teplotě tání 182 až

184 °C.

Příklad 64

Ky^elhia 1-oc o-lH-7,7-dimethylcyk'loh.exenothiazoloj’ 3,2-a Jpyrimidin-Ž-karbaxylová

7,9 g efbyl-.L--oxO”lH-7,7-clinie!hylcyklohexcnoth.ii'ZO'loi[ 3,2-a] pyriniidin-2-karboxylátu so smící 3 8D ml 48% kyseliny bromovodíkcwé a směs se zahřívá 50 minut na parní lázni. Před úplným rozpuštěním esteru se počne .srážet kyselina. Reakční směs se zchladí, zředí 100 ml vody a 6,7 g surového produktu se oddělí filtrací, produkt se na filtru promyje malým množstvím vody.

Po přckrystaio-vání surového· produktu z ethanolu se získá 4,7 g čištěné kyseliny 1-oxo-lH-7,7-dimethylcyklohexenothiazolo[ 3,2-a ]pyrimidin-2-karboxylové o teplotě tání 197 až 198 °C.

Analýza pro vypočteno:

56,10 % C, 5,07 % H, 10,06 %; N, nalezeno:

55,85 % C, 4,84 % H, 10,14 % N.

Příklad 65

Kyselina 1-охо-1Н-7-( 2-butyl Jthiazolo[ 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxylová

2,0 g ethyl-l-oxo-lH-7- (2-butyl Jthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylátu se smísí se 20 ml 43% kyseliny bromovodíkové a směs se zahřívá 25 minut na parní lázni. Po 5 minutách se vytvoří roztok, po 10 minutách se počne srážet výsledný produkt. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, zředí se přibližně 40 ml vody, 1,3 g surového produktu o teplotě tání 191 až 194 °C se oddělí filtrací, produkt na filtru se promyje malým množstvím vody. Po prekrystalování surového produktu z ethylacetátu s obsahem malého množství ethanolu se tímto’ způsobem získá 606 mg čištěné kyseliny l-oxo-lH-7- (2-butyl )thiazolo[ 3,2-a] pyrimidiiii-2-karboxylové o teplotě tání 194 až 197 stupňů Celsia.

Analýza pro СиНп^ОзБ vypočteno:

52,37 % C, 4,79 % H, 11,10 % N, nalezeno:

52,20 % C, 4,48 % H, 11,11 % N.

Další malý podíl výsledného produktu se získá z ethylacetátového matečného louhu zahuštěním.

Příklad 66

N-(5-tetrazolyl J-l-oxo-lH-6,7-dimethylthiazolo [ 3,2-a ]pyrimidm-2-karboxamid

367 mg, 1,6 mmolů kyseliny l-oxo-lH-6,7

-dimethylthiazolof 3,2-a ] pyrimldin-2-karboxylové se rozpustí ve 3 ml dimethylformamidu zahříváním na parní lázni. Pak se přidá 292 mg, 1,8 mmolů l,l‘-karbonyldlimidazolu. Okamžitě se počne vyvíjet plyn, jakmile se plyn přestane vyvíjet, přidá se ještě 153 mg 1,8 mmolu 5-ammotetrazolu.

Vznikne roztok a po určité době se znovu začne vytvářet pevná látka. Reakční směs se zchladí a vyloučený surový produkt se oddělí filtrací. Po překrystalování tohoto surového produktu' z dimethylformamldu se tímto způsobem získá 336 mg čištěného N- (5-tetrazolyl ] -1-oxo lH-6,7-dimethylthiazolo[3,2a]pyrimidin-2-karboxamidu o teplotě tání vyšší než 317 °C.

Analýza pro CtoHgOQNyS vypočteno:

41,23 % C, 3,11 % H, 33,66 % N, nalezeno:

41,52 % C, 3,40 % H, 33,47 % N.

Příklad 67

N-( 5-tetrazolyl )-l-oxo-lH-6-methyl-7-ethyl thiazoloj 3,2-a Jpyrimldin-2-karboxamId

238 mg, 1,0 mmolu kyseliny l-oxo-lH-6-meťhy 1-7-ethy lthlazoloj 3,2-a ] pyrimIdin-2-karboxylové se rozpustí v 5 ml dimethyl· forinamidu a směs se zahřívá na parní lázni. Pak se přidá 178 mg, 1,1 mmolu Ι,Γ-kar· bonyldlimidazolu. Jakmile se přestane vyvíjet plyn, přidá se ještě 93,5 mg 1,1 mmolu 5-aminotetrazolu. Po přibližně 15 minutách se počne srážet pevná látka. Reakční směs se zchladí a zfiltruje, čímž se získá 227 mg N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-6-methyl-7-ethylthiazolo[ 3,2-a Jpyrimidin-2-karboxamidu o teplotě tání vyšší než 310 °C.

Analýza pro СцНцОз^Б vypočteno:

43,27 % C, 3,63 % H, 32,11 % N, nalezeno:

43,20 % C, 3,72 % H, 31,88 % N.

Příklad 68

N-(5-tetrazolyl J-l-oxo-lH-6-ethyl-7-methylthiazolo[ 3,2-a ] pyrimiidin-2-karboxamld

476 mg, 2,0 mmolů “kyseliny l-oxo-lH-6-ethyl-7-methylťhiazolo [ 3,2-a ]pyrimidin-2-karboxylové se rozpustí v dimethylformflmidu na parní lázni. К horkému roztoku se přidá 357 mg, 2,2 mmolu l,l‘-díkarbonylimidazolu, čímž se počne vyvíjet plyn. Jakmile se plyn přestane vyvíjet, přidá se ještě 187 mg, 2,2 mmolu 5-amlnotetrazolu. Pa několika minutách se počne tvořit pevná látka. Reakční směs se zchladí a vzniklý surový produkt se oddělí filtrací. Po pře krystalování z dimethylformamidu se tímto způsobem získá 388 mg čištěného N-(5-tetrazolyl.]-l-oxo-lH-6-ethyl-7-methylthiazolo[ 3,2-a Jpyrimidin-2-karboxamidu o· teplotě tání · 303 °C za· rozkladu.

Analýza pro CuHnCoN-S vypočteno:

·' 43,3 j0/% C, 3,6 % H, 32^,1· % N, nalezeno:

43,6 °/o C, 3,9 % H, 32,3 % N.

Příklad 69

N- ( 5-tetrazolyl ] -l-oxo-ÍH-6,7-diethylthiazolo· [ 3,2-a· ] pyrimiidin-2-karboxamid

2,52 g, 10 mmolů l-oxo^H-6,7-diethyllhiazolo[ 3,2->a] pyrimidin-2-karboxylové kyseliny a 1,78 g, · 11 mmolů Ι,Γ-karbonyldnmidazolu se smísí s 15 ml dimethylformamidu a směs se zahřívá na parní lázni. Směs přejde do roztoku za současného vývoje plynu. Jakmile se plyn přestane vyvíjet, přidá se

1,13 g, 11 mmolů 5-ammotetrazolu a směs se zahřívá ještě 30 minut. Pak se reakční směs zchladí a vysrážený surový produkt se oddělí filtrací. Po· překrystalování · surového produktu z kyseliny octové se tímto způsobem získá 1,11 g čištěného N-(5-tetrazolyl ]-l-oxo-lH-6,7-diethylthiazolo[ 3,2-a]pyrimidin-2-karboxamidu o teplotě tání 283 °C za rozkladu.

Analýza pro· CÍ2HÍ3D2N7S vypočteno:

45,13 % C, 4,10 % H, 30,70 % N, hmotový ion 319, nalezeno:

45,18 · C, 4,24 % H, 30,52 % N, hmotový ion 319.

Příklad· 7 0

N-(5-tetrazolyl)-1-o'X o-lH-cyklopentenothiazolo· [ 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxamid

378 mg, 16 mmo-lů kyseliny 1-oxo-lH-cyklopentenothiazoloj 3,2-a ] pyrimidin-2-karbo’xylové a 285 mg, 17,6 mmolů l^-karbonyldiimidia.zoiu se smísí se 3 m-l dimethylformamidu a směs se zahřívá na parní lázni. Složky se rozpustí a počne se · vyvíjet plyn. Jakmile se přestane plyn vyvíjet, přidá se ještě 150 mg 17,6 mmolů 5-am.inotetrazolu. Po několika · minutách se počne srážet výsledný produkt. Reakční směs se zchladí a surový produkt se oddělí filtrací. Po· překrystalování z dimethylformamidu se tímto způsobem získá 313 mg čištěného N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-cyklopente.nothiazolo[ 3,2-a·] pyrimidin-2-karboxamidu o teplotě tání vyšší než 310 °C. \

Analýza pro Ch^CiN-S vypočteno:

43,6 % C, 3,0 % H, 32,3 o/o N, nalezeno:

43,6 % C, 3,3 % H, 32,0 % N.

P ř í k 1 a · d 7 1

N- (5-tetrazolyl ] -1-oxo-lH -cyklohexe.no·thiazolo [3,2-a ] pyrimidin-2 -kar hoxamid

0,5 g, 2 · mmoly 1-oxo-lH-cyklohéxenothiazolj 3,2-ajpyrimidm-2-karboxylové kyseliny a 0,36 g, 2,2 mmolu· l,l⁶-karbonyldiimidazolu se rozpustí · ve 3 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti, vytvoří se roztok a počne se vyvíjet plyn, jakmile se plyn přestane vyvíjet, zahřeje · se reakční směs na parní lázni, · přičemž dojde k dalšímu vyvíjení plynu. K horkému roztoku se přidá 0,19 gramů . 2,2 · mmolů 5-aminotetrazolu. · V průběhu · několika minut ss začne · srážet výsledný produkt. Reakční · směs se zchladí a · surový produkt se oddělí filtrací. Překrystalováním surového produktu se získá 319 miligramů čištěného N-( 5-tetrazolyl )-1-οχο-lH-cyklohexenothiazoloj 3,2-a] pyrimidin-2-ka.rboxamidu o teplotě tání 310 °C za rozkladu.

Analýza pro C^Hj^N-S vypočteno:

45,42 %' C · !3,99 % H· 30,90 % nalezeno:

45,59 % C, 3,62 % H, 30,44 % N.

Je také možno postupovat tak, že se rozpustí 2,07 g kyseliny · ve · 40 ml methylenchloridu a 1,74 ml triethylaminu při teplotě Q ^C. V průběhu 20 minut se přidá 0.85 mililitrů ethylchlormravenčanu v . 8,1 ml methylenchloridu, přičemž reakční teplota se udržuje v· rozmezí 0 až 5 °C. Po· 45 minutách reakční doby při teplotě 0 až 5 · °C se přidá 0,87 g 5-ami.no'tetřazolu v 8,1 ml dimethylacetamidu a reakční směs se zahřeje na 25 minut na teplotu 20 · °C a pak se na té to< teplotě udržuje ještě 90 · minut. Filtrací se získá 2,0 g produktu o· _ teplotě tání 308 až 310 stupňů Celsia. · 3,9 g produktu, získaného' tímto · způsobem· · se nechá překrystalovat z dimethylacetamidu, čímž se získá ·3,1 g čištěného N- (S-^^.etrazolyl j-l-o.: o-lH-cyklohexenothiazoloí 3,2-a ] pyrimidn^-karbox amidu o teplotě tání 314 až 315 °C.

Sodná sůl tohoto · amidu se získá tak, že se rozpustí 5,5 g, 17,3 mmolů amidu · ve 44 mililitrech voidy a · v průběhu 30 minut se přidá 17,3 ml, 17,3 mmolů standardizova-. ného· hydroxidu sodného· o · koncentraci 1 Ν' o pH 11,0. Roztok se vyčeří a sodná sůl se vysráží přidáním· 35 ml acetonu. · Suspenze se · zchladí na 5 ^C‘C, nechá stát 3 hodiny a

4,9 · oddiékooi· S· odděl· iiltaací , iltlaaoní

241478 koláč se promyje chladným acetonem. 100 miligramů sodné soli se uvede v suspenzi v 1 ml vody, suspenze má pH 10,22. Sodná sůl se nechá překrystalovat tak, že se 2,3 g této soli rozpustí ve 23 ml vody při teplotě 60 ^CC.

Čirý roztok se chladí hodinu na teplotu 5 ^CC a při této teplotě se nechá stát další hodinu. Filtrací se oddělí 1,68 g sodné soli. 100 mg prekrystalované sodné soli v 1 mililitru vody má pH 8,80.

Analýza pro C_l2Hio02N₇SNa . 3 H₂O vypočteno:

H₂O: 13,7, ztráta hmotnosti při sušení 13,7, neutralizační ekvivalent 393.

nalezeno¹:

H₂O: 13,43, ztráta hmotnosti při sušení

13,8, neutralizační ekvivalent 391.

Při použití směsného anhydridu je možno získat ekvivalentní množství různých solí tak, že se místo ethylchlormravenčanu užije ekvivalentního 'množství méthylchlormravenčenu, propylchlormravenčanu, isopropylchlormravenčanu, butylchlormravenčanu, terc.butylchlormravenčanu, pentylchlormravenčanu, fenylchlormravenčanu nebo benzylchlormravenčanu se stejným výsledkem. Obdobným způsobem je možno užít také ekvivalentní množství jiných kyselin, popsaných v příkladech 47 až 65 ia tím získat odpovídající N-( 5-tetrazolyl) amidy.

Příklad 72

N< 5-tetr azolyl) -l-oxo-lH-cyklohepteňothiazolo[ 3,2-a ]pyrimidin-2-karboxamid

2,1 g, 8 mmolů kyseliny 1-oxo-lH cyklopentenothiazolo[ 3,2-a ] pyrimidin-2-karbQxylové a 1,4 g, 8,8 mmolů Ι,Γ-karbonyldiimidazolu se smísí s 15 ml dimethylformamidu a směs se zahřívá na parní lázni. Jakmile se přestane vyvíjet plyn, přidá se 0,86 gramů, 8,8 mmol S-aminotetrazolmonohydrátu. V průběhu 5 minut vznikne pevná látka. Po dalších 30 minutách zahřívání se reakční směs zchladí a produkt se oddělí filtrací. Překrystalováním surového produktu z dimethylformamidu se získá 1,61 g čištěného N (5-tetrazolyl ] -1-oxo-lH-cykloheptenothiazcl.Oi[3,2-a]pyrimidin-2 karboxamidu o teplotě tání 295 až 296 °C za .rozkladu.

Analýza pro C^H^C^NyS vypočteno¹:

47,12 % C, 3,95 % H, 29,59 % N, nalezeno:

47,10 % C, 4,11 % H, 29,72 % N.

P ř í к 1 a d 7 3

N- (5-tetrazolyl J-l-oxo-lH-cyklooktenothiazoloj 3,2-a ]pyrimidin-2-karboxamid

308 mg, 1,1 mmolů kyseliny 1-oxo-lH-cyklooktenothiazoloj 3,2-a Jpyřimidin-2-karboxylové se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a roztok se zahřívá na parní lázni. Pak se přidá 196 mg, 1,21 mmolů l,l‘-karbonyldiimidazolu. Jakmile se přestane vyvíjet plyn, přidá se 103 mg, 1,21 mmolů 5-aminotetrazolu. Reakční směs se zahřívá 10 minut, v průběhu této doby se. začne srážet pevná látka. Reakční směs se zchladí a surový produkt se oddělí filtrací. Překrystalováním z dimethylformamidu se získá 183 mg čištěného N-( 5-tetrazolyl ]-l-oxo-lH-cyklooktenothiazoloJ 3,2-a jpyrimidin-2-karboxamidu o teplotě tání 310 °C za rozkladu.

Analýza pro C14HJ5O2N7S vypočteno:

48,69 % C, 4,38 % H, 28,39 % N, nalezeno:

49,01 % C, 4,63 % H, 27,35 % N.

P ř i к 1 a d 7 4

N-(5-tetrazolyl J-l-oixo-lH-7-methylthiazolo[ 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxamíd

0,91 g, 4,3 mmolů Ι-οχο-ΙΗ-7-methylthiazolof 3,2-a ] pyrimiidin-2-karboxylové kyseliny a 0,89 g, 5,5 mmolů Ι,Γ-karbonyldiimidazolu se smísí s 5 ml dimethylformamidu a zahřeje na parní lázni. Jakmile se přestane vyvíjet plyn, přidá se ještě 0,47 g 5,5 mmolů 5-aminotetrazolu. Než se vytváří čirý roztok, počne se znovu srážet další pevná látka. Po několika minutách se reakční směs zchladí a surový produkt se oddělí filtrací. Překrystalováním; z dimethylformamidu se získá 1,0 g čištěného N-(5-tetrazolyl) -l-oxo-lH-7-methylthiazolO'[ 3,2-á ] pyrimidin-2-karboxamldu o teplotě tání vyšší než 310 °C.

Analýza pro C0H7O2N7S vypočteno:

38,99 O/o C, 2,54 % H, 35,36 % N, nalezeno:

38,97 % C, 2,73 % H, 34,97 % N.

Příklad 75

N- (5-tetrazolyl) -1 oxo-lH-thiazolo [ 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxamid

1,96 g, 10 mmolů l-oxo-lH-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu na parní lázni. Přidá se 1,78 g, 11,0 mmolů 1,1‘-karbonyldilmidazolu. Jakmile se přestane vyvíjet plyn, přidá se 1,13 g, 11 mmolů 5-aminotetrazolmonohydrátu. Přibližně za 1 minutu se počne vytvářet pevná látka. Směs se zahřívá ještě 15 minut, pak se zchladí a surový produkt se oddělí filtrací.

Po překrystalování z dimethylformamidu se získá 1,8 g čištěného N-( 5-tetrazolyl ]-l-oxo-lH-thiazolo[ 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxamidu o teplotě vyšší než 315 °C.

Analýza pro C₈H₅O₂N₇S vypočteno:

36,50 % C, 1,91 % H, 37,25 % N, nalezeno:

36,62 C, 2,26 % H, 37,72 % N.

Příklad 76

N- (5-tetrazolyl) -l-oxo-lH-6-methylthiazolo [ 3,2-a ] pyr imidin-2-karboxamid

2,10 g, 10 mmolů kyseliny Ι-οχο-ΙΗ-6-methylthiazoloj 3,2-a] pyrimidin-2-karboxyloivé a 1,78 g, 11 mmolů Ι,Γ-karbonyldiimidazolu se smísí s 15 ml dimethylformamidu a zahřívá na parní lázni. Dojde к vývoji plynu a složky se rozpustí. Jakmile se přestane vyvíjet plyn, přidá se ještě 1,13 g, 11 mimolů 5-aminotetrazolmonohydrátu. V průběhu 1 minuty vznikne pevná látka. Směs se zahřívá ještě 5 minut a pak se zchladí. Filtrací se získá 2,33 g N-( 5-tetrazolyl )-l-όχο-ΙΗ-6-methylthiazoloj 3,2-a ]pyrimidin-2-karboxamidu o teplotě tání vyšší než 318 °C.

Analýza pro C₉H₇O₂N₇S vypočteno:

38,99 % C, 2,54 % H, 35,36 «/o N, nalezeno:

39,35 % C, 3,00 °/o H, 35,06 % N.

Příklad 77

N-( 5-tetrazolyl ]-l-oxo-lH-6-ethylthiazolo[ 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxamid

4,48 g, 20 mmolů kyseliny l-oxo-lH-6-ethylthiazola[3₎2-a]pyrimidin-2-karbO'XylOr vé a 3,57 g, 2:2 mmolů Ι,Γ-karbonyldiimidazolu se smísí s 20 ml dimethylformamidu a zahřívá na parní lázni. Počne se vyvíjet plyn a vytvoří se roztok. Jakmile se přestane vyvíjet plyn, přidá se 2,27 g, 22 mmolů 5-aminotetrazolmonohydrátu.

V průběhu 1 minuty se vytvoří pevná látka a reakční směs se pak zahřívá ještě 15 minut, načež se zchladí a surový produkt se oddělí filtrací. Překrystatováním z dimethylformamidu se získá 4,7 g čištěného N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-6-ethylthiazolo[ 3,2-a] pyrimidinu o teplotě tání 274 °C za rozkladu.

Analýza pro C₁₍)HgO₂N₇S vypočteno:

41,23 % C, 3,11 % H, 33,66 % N, nalezeno:

41,41 °/o C, 3,30 % H, 33,84 % N.

Příklad 78

N- (5-tetrazolyl j -l-oxo-lH-7- (2-methyl-2-propyl) -thiazoloj 3,2-a ] pyrimidin-l-karbo<xamid

2,52 g, 10 mmolů l-oxo-lH-7-(2methyl-2-propyl JthiazoloJ 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxylové kyseliny a 1,78 g, 11 mmolů Ι,Γ-karbonyldiimidazolu se smísí s 15 ml dimethylformamidu a směs se zahřívá na parní lázni. Počne se vyvíjet plyn, vytvoří se roztok . a po několika minutách se počne srážet pevná látka. Směs se zahřívá celkem 10 minut. Pak se směs zchladí a surový produkt se oddělí filtrací. Po překrystalování z dimethylforniamidu se získá 1,62 g čištěného N- ( 5-tetrazolyl J-l-oxo-lH-7- (2-methyl-2propyl ]thiazolo[ 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxamidu o teplotě tání 280 °C za rozkladu.

Analýza pro C_J2H₁₃O₂N₇S vypočteno:

45,13 % C, 4,10 % H, 30,70 % N, q д 1 q 2 01} Q' *

45,22 % C, 4,40 % H, 30,05 % N.

Příklad 79

N- (5-tetrazolyl ] -l-oxo-lH-7-ethylthiazolo[ 3,2-a ] pyrimidln-2-karbO'xamid

505,5 mg, 2,24 mmolů kyseliny 1-ο·χο-1Η-7-ethylthiazoloj 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxylO'vé a 399,7 mg, 2,46 mmolů l,l‘-k.arbonyldiimidazolu se smísí se 3 ml dimethylformamidu a zahřívá na parní lázni. Vytvoří se roztok a počne se vyvíjet plyn. Jakmile se plyn přestane vyvíjet, přidá se 253,0 mg, 2,45 mmolů 5-aminotetrazolmonohydrátu.

Vznikne čirý roztok. Po 2 minutách se počne vytvářet sraženina. Směs se zahřívá ještě 20 minut, načež se zchladí na teplotu místnosti a surový produkt se oddělí filtrací. Po překrystalování z dimethylforinamidu se získá 486,8 mg čištěného Ň-( 5-tetrazolyl )-l-oxo-lH-7-ethylthiazolo[ 3,2-a] pyrimidin-2-karboxamidu o teplotě až 262 °C za rozkladu.

tání 261

Analýza pro CioH₉N-O₂S vypočteno:

41,23 % C, 3,11 % H, 33,66 hmotový ion 291, nalezeno:

41,35 % C, 3,31 % H, 33,55 hmotový Ion 291.

% N,

Příklad 80

.........1

537 mg, 2,25 mmolů kyseliny l-oxo-lH-7N- [ 5-tetrazolyl J-l-oxo-lH-7-isopropylthiazolo [ 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxamid

-isopr opy lthiazolo- [ 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxylové a 401 mg, 2,47 mmolů l^-ko-bonyldiimldazolu se smísí se 3 - ml dimethylformamidu -a zahřívá na parní lázni. Složky se rozpustí a počne se vyvíjet plyn. .Jakmile se plyn přestane vyvíjet, přidá se ještě 255 mg, 2,47 mmo-lů 5-aminotet-azolmonohydrátu. Okamžitě se počne srážet produkt. Směs se zahřívá ještě 20 minut, načež se reakční směs zchladí a surový produkt se oddělí filtrací. Po překrystalování z dimethylformamidu se získá 328 mg čištěného N- (5^t^<^í^:^-azolyl)-l-oxo-lH-7-isopropylthiazoloj 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxam'idu o- teplotě tání vyšší než 300 °C.

Analýza pro C_uHj_nO^₂NyS vypočteno:

43,27 % - C, 3,63 % H, 32,11 % N, . nalezeno-:

43,34 % C, 3,76 % H, 31,82 % N.

Příklad 81

N- [ 5^1^i^'^:razoly:L)-Ι-οχο-ΙΗ-7-f enylcyklohexenothiazo-loj 3,2-a ] pyrimidin-2-karkoxamid

980 mg, 3,0 mmolů kyseliny l-oxo-lH-7-f enylcyklohexe-noth-iazolo [ 3,2-a ] pyrimidin-2-karkoxyiové a 320 mg, 3,1 mmolů 1,1‘-ka-rboinyld-iimldazolu -se smísí s 12 ml dimethylformamiidu a směs se zahřívá - na parní lázni. Jakmile se přestane - vyvíjet plyn, přidá se ještě 496 mg, 3,1 mmolu 5-aminotetrazolmonohydrátu. Po 10 minutách se začne srážet výsledný produkt. Směs se zahřívá celkem hodinu a pak se zchladí na teplotu místnosti a 312 mg surového- produktu se oddělí filtrací. Po překrystalování' z dimethylformamidu se získá 131,5 mg čištěné N- (5-tetrazolyl) -Ι-οχο-ΙΗ-7-fenylcy-klohexenothlazolo( 3,2-a] pyrimidin-2-karboxylátu o teplotě tání vyšší než 300 °C.

I . :

Analýza pro C18H15O2N7S i

vypočteno·:

54,95 % C, 3,84 % H, 24,92 % N, nalezeno-:

54,38 -% C, 3,93 % H, 24,61 % N.

Příklad 82'

N- (5-tetrazolyl) -Ι-οχο-ΙΗ-7-methylcyklOhexenothiazoloj 3,2-áJ pyrimidin-2-karboxamid

1,0 g, 3,78 mmolu kyseliny l-oxo-lH-7-methylcykioilexenothiazolo[3,2-a]pyrimιidln-2-karboxylové a 675 mg, 4,16 mmo-lu 1,1'-ka-rkonyldlimidazolu se smísí se 6 m-l dimethylformamidu -a směs se zahřívá na parní lázni. Počne se vyvíjet plyn a vytvoří se roztok. Jakmile se plyn přestane vyvíjet, přidá se ještě 425 mg, 4,16 mmolů 5-amino tetrazolu a směs se dále zahřívá. Po - několika minutách se počne vytvářet sraženina. Po 30 minutách se reakční směs zchladí a filtrací se získá surový produkt o- teplotě tání vyšší než 300 °C. Po překrystalování z dimethylformamidu se získá 980 mg - -čištěného- N- (5-tetrazolyl ] -Ι-οχο-ΙΗ-7-methylcykloh-exenothiazoloj 3,2-a]pyrimidin-2-karboxamidu o- teplo-tě tání vyšší než 300 stupňů Celsia.

Analýza- pro C13H13O2N7S ' vypočteno:

47,12 % C, 3,95 % H,. 29,59 % N, nalezeno:

47,32 - % C, 4,18 % H, 29,60 - % N.

Příklad 83

N- (5-tetrazolyl J-l-oxo-lH-7,7-dimethylcyklohexenothiazoíoj 3,2-a ] pyrímidin-2-kart>oxamid

558 mg, 2,0 mmo-lů kyseliny l-,o-xo-lH-7,7-dimethylcykiohe^enothiazolo[3,2-a]py-imidin-2-karboxylové a 357 mg, 2,2 mmolu i,l‘-ka-bonyldiimidazolu. se smísj se 3 ml dimethylformamidu a směs se zahřívá - na parní lázni. Vyvíjí se plyn a vytvoří se roztok. Jakmile se přestane plyn vyvíjet, přidá se ještě 227 mg, 2,2 mmolu 5-aminotet-razolmonohydrátu a směs se zahřívá ještě '20 minut. Pak se reakční směs zchladí a filtrací se získá - 561 mg surového produktu- o teplotě tání vyšší než 300 °C. Po- překrystalování z - dimethylformamidu se tímto způsobem získá 469 mg čištěného N-(5-tetra-- , zo-lyl)-l-oxo-lH-7,7-dimethylthiazolo[ 3,2--a ]- pyrimidin-2-karkoxami·du o- teplotě- tání vyš-, ší než 300 °C.

Analýza pro C14H15O2N7S vypočteno:

48,69 - % - C, 4,38 % H, - 28,39 % - N, ' - -. nalezeno:

48,80 % C, 4,18 % H, 28,42 - «/o N.

P ř í k 1 a d 8 4

N- (5-tetrazolyl) -l-oxo-lH-7- (2-butyl )-thiazoloj 3,2-a] pyгlmidln-2-karkoxamid

379 mg, 1,5 mmolu kyseliny l-oxo-lH-7- (2-Ьь^у1 jthiazolo [ 3,2-a- ] pyrimidin-2-karboxyl a 270 mg, 1,66 mmolu lr-karbonyldiimldazolu se smísí se 3 ml dimetityltannamidu a směs se zahřívá na parní lázni. Vyvíjí se plyn a vytvoří se - roztok. Jakmile- ' se plyn přestane vyvíjet, přidá se ještě 170 miligramů 1,65 mmolu 5-amino-tetrazolmonohydrátu a směs, v níž se počne po několika - minutách vytvářet sraženina, se zahřívá ještě 20 minut. Pak se reakční směs zchladí -na teplotu místnosti a surový pro241476

64 dukt se . oddělí ·'filtrací. Po překrystalování se získá 247 mg čištěného N-(5-tetrazolyl )-l-oxo-lH-7-(2-butyl )thiazolo[ 3,2-a ] pyrimidinu o teplotě tání vyšší než 300 °C.

Analýza pro C^H^OatyS vypočteno:

45,13 % C, 4,10 % H, 30,70 % N, na1ezeno:

45,12 % C, · 4,05 % H, 30,68 % N.

P ř í k 1 a d 8 5

Způsobem podle příkladu. 66 až 84 je možno z · odpovídajících kyselin 1-oxolH-thiazolo[3,2-a-]pyrimidin-2-karboxylových získat následující sloučeniny:

N-(5-t<etrazolyl)-l-oxo-lH-7-pentylthiazolo[ 3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid, , N- (5-tetrazolyl) -l-oxo-lH-6-ethyl-7-propylthiazolo(3^,2-a]p^yi’iro^i^č^i^r^-^2-kai^t^c^xamid,

N-( 5-tetrazolyl )-l-oxo-lH-6,7-diisopropylthiazolo[ 3,2-a ]pyrimidin-2-karb^xamid,

N- (5-te tra-zolyl) -l-oxo-lH-6-propyltt)lazolo[ 3,2-a ]pyrimidin-2-karboxam'id,

N- (5-tetrazolyl) -l-oxo-lH-6-isopropylthiazolo[ 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxamid,

N- (5-tetrazol'yl) -l-oxo-lH-6-pentylthiazolo( 3,2-a·] pyrimidin-2-karboxamid,

N- (5-tetrazolyl)-Ι-οχο-ΙΗ-6-f enylcyklopentenothiazolo( 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxamid,

N- (5-tetrazolyl )-l-oxo-lH-6,8-dimethylcyklohexenothiazolo[ 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxamid,

N-( 5-tetrazolyl ]-l-oxo-lH-8-methylcyklookténothiazolo [ 3,2-a ]pyrimidin-2-karboxamid a

N- (5-tetrazolyl} -l-oxo-lH-6,8,8-trimethylcyklopentenomethylthiazolo] 3,2-a ] pyrimidin-2-karboxamid.

Příklad 86

Kapsle

Kapsle je možno získat tak, že se smísí následující složky v uvedených hmotnostních podílech:

Složka Hmotnostní díl uhličitan vápenatý U. S. P.17,6 hydrogenfosforečnan vápenatý18,8 křemičitan hořečnatý U. S. P.5,2 laktóza U. S. P.5,2 bramborový škrob5,2 stearan· hořečnatý A0,8 stearan hořečnatý B0,35

Přidá se dostatečné množství sodné soli N- (5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-cyklohexenothiazolo [ 3,2-a] pyrimidin-2-karboxamidtrihydrátu tak, aby kapsle obsahovala 10, 25 a 50 miligramů účinné složky [hmotnostní · ekvivalent · v nesolvatované formě volné · látky) na · 1 kapsli. Výsledná směs se plní do běžných kapslí z tvrdé želatiny v množství 350 mg směsi na 1 kapsli.

Obdobným způsobem je možno· připravit kapsle s obsahem 2,0 · mg a ·,6,0 mg účinné složky a s obsahem 300 mg výsledné · směsi z následujících směsí, v nichž množství je uvedeno na 1 kapsli.

Složka	mg/kapsle
účinná látka	2,00
N-methylglukamin	18,00
bezvodá laktóza	251,20
bezvodý kukuřičný škrob	8,80
Složka	mg/kapsle
účinná látka	6,00
N-methylglukamin	18,00
laktóza [bezvodá)	237,20
bezvodý kukuřičný škrob	30,00
mastek	3,80
Příklad 87
Tablety

Směs pro výrobu tablet se získá tak, že se smísí · následující složky v · uvedených hmotnostních dílech:

Složka hmotnostní díly sacharóza U. S. P.80,3 tapiokový škrob13,2 stearan hořečnatý6,5

Do této základní miněsi ss přidá dostatečné množství sodné soli N-f E^-^'tetta;^.zoⁱy/1--l-oxo-lH-€yklohexenothiazolo-[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamidtrihydrátu tak, aby vznikly tablety s obsahem 20, 100 a 250 mg účinné látky v jedné tabletě. Výsledná směs se pak lisuje · na · tablety běžným způsobem.

241470

12,36 g

376,00 g

103 ml

Při. výrobě tablet s nižším účinkem, například s obsahem 1 mg, 2 mg nebo 5 mg účlnné látky se do základní směsi přidá nižší množství účinné složky.

P ř í к 1 e d 8 8

Roztok

Roztok sodné soli N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-ΙΗ-cyklobe renothiazolo[ 3,2-a j pyrlmidin-2-karboxamidu je možno získat smísením následujících složek v uvedeném množství:

Složka Množství účinná složka 6,04 g (7,49 g trihydrátu sodné soli) hexahydrát chloridu horečnatého propyleuglykol destilovaná voda

Výsledný roztok má koncentraci účinné látky 10 mg/ml a je vhodný pro parenterální podání, zejména pro nitrosvalové podání.

Příklad 89

Suspenze pro výrobu aerosolu

Při použití proti alergickým reakcím se mikronizuje směs sodné soli N-(5-tetrazolyl)-l oxo-lH-cyklohexenothiazolo(3,2-ajpyriimdin-2-karboxamidu a dalších složek, uvedených v odstavci a) následujících tabulek na velikost částic 1 až 5 ,«m v kuličkovém mlýnu. Výsledná suspenze se pak uloží do zásobníku, který je opatřen ven tilem a hnacím prostředkem, uvedeným v odstavci b) následujících tabulek potí tlakem, aby výsledný tlak v zásobníku při teplotě 20 °C byl přibližně 0,24 až 0,28 MPa.

Suspenze A

Složka %

a) antialergické činidlo (v nesolvatované volné formě)0,25 isopropylmyristát0,10 ethanol26,40

b) směs 1,2-dichlortetrafluorethianu a

1-chlorpentafluorethanu v poměru : 4073,25

Suspenze В

Složka% a ) antialergický postředek (v nesolvatované volné formě)0,25 ethanol26,50

b) směs 1,2-díchlortetrafluorethanu a l-chlorpentafluorethianu v poměru 60 : 4073,25

Suspenze C

Složka%

a) antialergické činidlo (v nesolvatované volné formě)2,00 ethanol26,50

b) směs 1,2-dichlortetrafluorethánu a

1-chlorpentaíluorethanu v poměru : 4071,50

Claims (1)

1. předmět vynálezu

   1. Způsob výroby substituovaných N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-thiazolo[3,2-a.]pyrimidin-2-karboixamidů obecného vzorce I nebo z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, v nichž

   R_t a R2 znamená, atom vodíku nebo, alkyl o· 1 až 5 atomech uhlíku nebo

   R_t a R₂ spolu tvoří alkylenový zbytek o 3 až 9 atomech uhlíku nebo fenylalkylenový zbytek o 9 až 11 atomech uhlíku a takto vzniklý kruh je pěti- až, osmičlenný, vyznačující se tím, že se aktivuje sloučenina obecného vzorce II