JPH01228991A

JPH01228991A - 気管支拡張剤としての置換１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕トリアジン

Info

Publication number: JPH01228991A
Application number: JP5056488A
Authority: JP
Inventors: J Wade James; ジェイムズ　ジェイ　ウェイド
Original assignee: Riker Laboratories Inc
Current assignee: Riker Laboratories Inc
Priority date: 1988-03-03
Filing date: 1988-03-03
Publication date: 1989-09-12

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、トリアゾロ（１，５−ａ）トリアジン、特に
１，２．４−トリアゾロ　（１，５−ａ〕トリアジンに
関する。本発明の化合物の気管支拡張剤としての薬理学
的用途、及び前記化合物を含む製薬組成物も本発明の範
囲内である。

当業者に公知の１．２．４−）リアゾロ〔１゜５−ａ〕
　トリアジンもある。ある種の１．２．４〜トリアゾロ
（Ｌ５−ａ）トリアジンは薬剤として開示されており、
気管支拡張剤と言われているものもある。以下で論議す
る特許においては、トリアゾロ（１，５−ａ））リアジ
ンである化合物がトリアゾロ（２，３−ａ）トリアジン
と呼ばれているものもある。

東独国特許第２０５，９０５号には置換１，２．４−ト
リアゾロ（２，３−ａ））リアジンが開示されており、
それらは５−アミノ−１，２，４−）リアゾロ−１−チ
オカルボックスアミドとオルトエステルの反応により調
製され、環の２位がチオアルキル又は（無）置換チオベ
ンジル、５位がチオ、６位がアルキノペ　（無）置換ベ
ンジル又は了り−ル、７位が（無）置換アルキルで置換
された化合物が開示されている。

欧州特許願第１２２．９７８号には、任意に２位が水素
又はメチル、５位がヒドロキシ又はアミノ、及び７位が
水素、チオ、ヒドロキシ、アルキルチオ又はアミノで置
換された１、２．４−）リアゾロＣ１，５−ａ：Ｉ）リ
アジンが開示されている。これらの化合物は胃酸の分泌
を低下させると主張されている。

以下の関連文献にはある種の１．２．４−）ＩＪアゾロ
〔１，５−ａ））リアジンの合成が開示されている。

イー・ティラー（Ｅ、　Ｔａｙｌｏｒ）及びアール・ヘ
ンデス（Ｒ，Ｈｅｎｄｅｓｓ）　　によるＪ、Ａｍ、Ｃ
ｈｅｍ−Ｓｏｃ、第８７巻第１９８０頁（１９６５年）
には、トリアゾロ［：２．３−ａ〕　）リアジン、すな
わち５位に酸素（５−アザヒポキサンチン）又は５位に
てミノ基を有する無置換出発原料系が開示されている。

これらはプリン拮抗物質の可能性があるものとじて合成
された。

アール・ボクラデア（Ｒ，Ｂｏｋｌａｄｅｒｅ）及びヴ
イ’グリンシュタイン（Ｖ、Ｇｒｉｎｓｈｔｅｉｎ）に
よるＣｈｅｎ＋１ｓｔ−ｒｙ　　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（最初はキミャ・ゲテ
ロチクリチェスキク・ソイデイネイ（ＫｈｉｍｉｙａＧ
ｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ　５ｏｉｄｉ
ｎｅｎｉｉ）で出版された）第６巻　第５２２頁乃至第
５２３頁（１９７０年）には、トリエチルオルトホルメ
ート又は蟻酸を用いた３−アミノ−２−グアニルトリア
ゾールの環化による種々の５−アミノ−１，２，４７）
リアゾロ（１，５−ａ）　　トリアジンの合成が報告さ
れている。これらの化合物は２位がアルキル又はフェニ
ルで、任意に７位がアミノ基で置換されていた。アール
・ボクラデア及びエイ・リーピン（Ａ。

Ｌｉｅｐｉｎ）によるＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　１ｌ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍ−ｐｏｕｎｄｓ第９巻
第２５６＠乃至第２６０頁（１９７３年）には、３−ア
ミノトリアゾールとカルベトキシイソチオシアナートと
を反応させ、次いで環化することにより５位及び７位が
酸素又は硫黄に置換された１、２．４−トリアゾｏ　（
１，５−ａ））リアジンが得られることに関する研究が
報告されている。アール・ボクラデアらによ、るＣｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　ｏｆｌｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏ
ｍｐｏｕｎｄｓ第９巻第３８８頁乃至第３９１頁（１９
７３年）には、ヨードメタンを用いたトリアゾリルチオ
尿素のアルキル化、及びトリエチルオルトホルメートを
用いた環化による７−メチルチオドリアゾロ（１，５−
ａ）　　トリアジンの合成が記載されている。

エル・カブアノ　（Ｌ、Ｃａｐｕａｎｏ）及びエイチ・
シュレプフｙ　（Ｈ，５ｃｈｒｅｐｆｅｒ）　によるＣ
ｈｅｍ、Ｂｅｒ　・第１０４巻第３０３９頁乃至第３０
４７頁（１９７１年）には、５位がオキソ、７位がチオ
、及び８位が水素又はメチルで置換されたＬ　　２，４
−１−リアゾロ（１，５−ａ）トリアジンが開示されて
いる。

ティ・ヒツタ（Ｔ、Ｈｉｒａｔａ）　らによるＪ、１Ｉ
ｅｔｅｒｏｃ−ｙｃｌ、Ｃｈｅｍ、第９巻、第９９頁（
１９７２年）には、３−アミノ−１，２，４−トリアゾ
ールとイソシアネート及びイソチオシアネートとの反応
、その後の環化により５位にオキソ又はチオ直換基を有
する１、２．４−トリアゾロ（１，５−ａ”Ｊ　　トリ
アジンを得る反応に２いて記載されている。

ニス・ラングトン（Ｓ、　Ｌａｎｇｄｏｎ）らによるＪ
、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、第９９３頁乃至第９９８頁（１９８４年）には
、２位が（無）置換フェニル、５位及び７位の双方がジ
メチルアミノかモルホリノで置換された１、２．４−ト
リアゾロ（１，５−ａ））リアジンが開示されている。

ジェイ・スヴエトリク（Ｊ、５ｖｅｔｌｉｋ）による１
ｌｅｔ−ｅｒｏｃｙｃｌｅｓ第２０巻第１４９５頁乃至
第１４９９頁（１９８３年）には、１．２．４−）リア
ゾロ（１’、５’：１．２）−１，３，５−トリアジノ
　（５，６−ａ）ベンズイミダゾールが開示されている
が、トリアゾロ（１，５−ａ））リアジン自体は開示さ
れていない。

ジエイ・コーム（Ｊ、Ｋｏｂｅ）　　らによるＭｏｎａ
ｔｓｈ。

Ｃｈｅｗ、第９７巻第１７１３頁乃至第１７２２頁（１
９６６年）には、置換トリアゾロ（４，３−ａ〕　トリ
アジンの合成が開示されている。その後のジェイ・コー
ムらによるＴｅ　ｔｒａｈｅｄｒｏｎ第２６巻第３３５
７頁乃至第３３６８頁（１９７０年）には、Ｃ４，３−
ａ）系の対応する化合物の転位時に形成される異性体生
成物としての１．　２．　４−トリアゾロ（２，３−ａ
））リアジンが開示されている。

アール・プッシュバンプ（Ｒ，Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ）及
びエイ・ラーマ・チオ（Ａ、　Ｒａｍａ　Ｒａｏ）によ
るＳｙｎむｈｅｓｉｓ第８６３頁乃至第８６５頁（１９
７４年）には、対称的に置換された２−ヒドラジノ−３
−トリアジンのアシル誘導体からの３−アルキル及び３
−アリールトリアゾロ　〔４，３−ａ））リアジンの合
成が開示されている。５及び７位にモルホリノのような
置換アミ７部分を含むこれらの化合物は、次いで異性化
すると対応するトリアゾロ〔２，３−ａ〕　トリアジン
となる。

気管支拡張剤である、環状アミン部分で置換されたトリ
アゾロ（１，５−Ｃ：］　ピリミジンは公知である。た
とえば、米国特許第４．５７２．９１０号には、環の８
位においてＮがＣに代わっているという点でトリアゾロ
［１，５−ａ））リアジンとは異なるトリアゾロ（１，
５−Ｃ〕ピリミジンが開示されている。これらの化合物
は、ピリミジン環の５位及び／又は７位が、ピリミジン
環に窒素原子で結合している。

ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリ
ノのような環状アミノ基で置換されている。

これらの化合物は５位にアルキルを含んでもよい。

本発明は気管支拡張剤である１、２．４−トＩＪアゾロ
（１，５−ａ）　　トリアジンに関する。本発明はまた
、本発明の１．２．４−トリアゾロ〔１゜５−ａ〕　ト
リアジンを用いて哺乳動物において気管支を拡張する方
法、及び有効量の本発明の１゜２．４−トリアゾロ（１
，５−ａ））リアジンを製薬学的に許容しうるキャリヤ
ーを共に含む気管支拡張剤製薬組成物に関する。

特に、本発明は構造式Ｉ：（但し、式中のＲ２は水素、低級アルキル、又はフェニ
ルであり、Ｒ６は低級アルキルであり、Ｒ７は中のＸは
自由に酸素、硫黄、メチレン（−ＣＨ，−）、イミド−
Ｎ１）−）又はＮ−低級アルキルイミド（−Ｎ−）であ
る、）である、）を有する気管支拡張剤化合物、及びそれらの製薬学的に
許容しうる酸添加塩に関する。

本明細書において使用されている“低級フルキル”とい
う用語は、１乃至約４個の炭素原子を含有する直鎖状又
は分岐状アルキル基を示す。

好ましい低級アルキル置換基はメチル及びエチルである
。

現在のところ好ましい本発明の化合物は、単離したモル
モットの気管組織のヒスタミン誘Ｒ収縮に対する保護に
おいて一般的に比較的有効である。

この効力検定については以下で更に詳細に論議する。前
述の効力検定において１　ｍｌ当り５μｇ以下の濃度で
活性な好ましい化合物の特定例を以下に示す。

５−エチル−７−（４−チオモルホリノ）−１゜２．４
−トリアゾロ　（１，５−ａ））リアジン、５−エチル−７−（４−モルホリノ）−１，２゜４−ト
リアゾロ（１，５−ａ）Ｉ−リアジン、５−メチル−７
−メチルチオ−１，２，４−トリアゾロ（１，５−ａ）
トリアジン、５−メチル−７−（１−（４−メチルピペラジノ））−
１，２，４−トリアゾロ（１，５−ａ〕　トリアジン、５−エチル−２−メチル−７−メチルチオ−１゜２．４
−トリアゾロ（１，５−ａ））リアジン、５−エチル−２−メチル−７−（４−モルホリノ）−１
，２，４−トリアゾロ　（１，５−ａ）トリアジン、５−エチル−７−（１−（４−メチルピペラジノ））−
１，２，４−トリアゾロ（１，５−ａ）　　Ｉ−リアジ
ン、５−エチル−７−メドキシー１，２．４−トリアゾロ　
（１，５−ａ）トリアジン、２．５−ジメチル−７−（４−チオモルホリノ）−１，
２，４−）リアゾロ（１，５−ａ）　　トリアジン、２．５−ジエチル−７−（４−モルホリノ）−１，２，
４−）リアゾロ　（１，５−ａ）トリアジン、５−エチル−２−メチル−７−（４−チオモルホリノ）
−１，２，４−）リアゾロ〔１，５−ａ〕　トリアジン
、５−エチル−２−メチル−７−（１−（４−メチルピペ
ラジノ））−１，２，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ｌ
−リアジン、及び２．５−ジエチル−７−（４−チオモルホリノ）−１，
２，４−）リアゾロ（１，５−ａ）Ｉ−リアジン。

現在のところ好ましい構造式■の化合物は前述の化合物
のうち最後の３つである。

構造式■の化合物の気管支拡張剤活性は、単離した気管
螺旋に及ぼす効果の測定により分析した。

この方法はよ（知られている、確立されて久しいインビ
トロ試験法である。気管支拡張剤活性は以下の手順に従
って決定した。メスのモルモットを犠牲にし、各々の気
管を除去し、螺旋状帯片に切断した。この帯片を約１５
＋ａｌの恒温（３７℃）筋肉浴中にすえつけた。浴の媒
体はタレブスーヘンセレイト溶液であった。電気記録計
に接続した同容積の変換基により気管の帯片の動きを測
定した。浴に９５％の二酸化炭素及び５％の酸素の混合
物を通した。適量のヒスタミン、アセチルコリン及び塩
化バリウムの添加により帯片に収縮が誘導された。薬物
誘導収縮を７５％以上緩和するのに必要な、所与の構造
式Ｉの化合物の量（μｇ／ｌｌ１）の単位で測定）が有
効濃度と考えられる。比較のために記すと、公知の標準
的な気管支拡張剤であるアミノフィリンは、７５％以上
緩和するのにヒスタミンに対して５０μｇ／ｌ１）１、
アセチルコリンに対して１００μｇ／ｍｌ、塩化バリウ
ムに対して１０μｇ／＋＋＋１の濃度が必要であった。

好ましい化合物として前に列記した化合物の多くを含む
、インビトロ試験で最も活性である構造式Ｉの化合物に
ついて、いわゆるコンゼソトーロスラー（Ｋｏｎｚｅ　
ｔ　ｔ−Ｒｏｓｓ　１ｅｒ）インビボ試験法を用いてモ
ルモットの生体内で気管支拡張剤活性を調べた。気管支
拡張剤活性は以下に示す方法に従って決定した。コンゼ
ットーロスラー技術〔エイチ・コンゼット及びアール・
ロスラーによるＮａｕｎｙｎ−５ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒ
ｇｓ　Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒ＋ｍａｋｏ１．第１９５巻第
７１頁乃至第７４頁（１９４０年）〕は、オスのハート
レイ　（Ｈａｒｔｌｅｙ）種モルモット（３５０〜５０
０　ｇ）の抗原問題に及ぼす試験薬物の影響を評価する
ために用いられた。、感作化した（１４〜２１日前に５
０ｍｇ／ｋｇのオバルブミンを腹腔内投薬）又はそのま
まの動物をベンドパルビタール（７０ｍｇ／ｈｇｌ腔内
投薬）で麻酔し、スクシニルコリン（２ｍｇ／ｋｇ１ｍ
腔内投薬）で自然呼吸を除去した。気管にカニユーレを
挿入し、小型の通風機（５ｍｅ／呼吸、８７／分、１０
ｃｍ水）を用いて正の圧力下で呼吸作用を保持した。気
管支収縮筋の応答は、差圧変換器を用いた連続エアタコ
グラフ（Ｉ’ｎｅｕｍｏｔａｃｈｏｇｒａｐｈ）により
測定した肺へあふれ出た空気の量を生理学的記録計上で
追跡した際の増大量として表わされた。感作化された動
物には、試験物質の腹腔内又は経口投薬後それぞれ３０
又は６０分間オハルブミンを試験した（１００μｇ　／
　ｋｇ、静脈内）。活性物質とは、２５ｍｇ／ｋｇ以下
、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ以下の腹腔又は経口Ｉｃｓ
。を示す化合物である。最も好ましい化合物は１０ｍｇ
／ｋｇで活性である。

構造式Ｉの化合物は、気管支を拡張するために哺乳動物
に投薬しうる。化合物は経口的、非経口的又は吸入によ
り投薬しうる。好ましくは錠剤又はカプセルで経口的に
投薬する。通常有効なヒトの服用量は、体重１　ｋｇ当
り０．１乃至５０ｍｇ／ｋｇである。

構造式■の化合物の製薬学的に許容しうる酸部添加塩は
、−ｉ的には極性溶媒中で等モル量の比較的強い酸、好
ましくは塩酸、硫酸又は燐酸のような無機酸との反応に
より調製される。

遊離塩基又は製薬学的に許容しうる酸添加塩の形の構造
式Ｉの化合物は、従来の製薬学的希釈剤及びキャリヤー
と結合させると、錠剤、カプセル、懸濁液、座薬等のよ
うな投薬形状のものが形成される。

使用しうる製薬学的キャリヤーは、たとえば固体又は液
体である。固体キャリヤーの例はラクトース、石膏、シ
ョ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴ
ム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である
。液体キャリヤにはシロップ、ビーナツツ油、オリーブ
油、水等がある。同様に、キャリヤー又は希釈剤には、
グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレ
ートのような当業者に公知の時間遅延物質も含まれる。

それらは単独で、又はワックスと組合せて使用する。

化合物は以下に示す反応スキームにより調製しろる。但
し、式中のＲ２及びＲ３は前述の定義どおりである。

反ＩジョＬニム（ＩＩ　）　　　　　　　（ＩＩＩ）（ＩＶ）（Ｖ）（■）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（■）（
■）ｇ％工程＋１）及び（２）は、ジー・アイ・チペン（Ｇ、Ｉ
。

Ｃｈｉｐｅｎ）　、アール・ピー・ボクラデア及びヴイ
ーヤー・グリンシュタイン（Ｖ、Ｙａ　Ｇｒｉｎｓｈｔ
ｅｉｎ）にょるＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ’Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ第４巻第５４６頁
乃至第５４７頁（１９６８年）記載の方法（但し、この
文献中では化合物■の構造は誤って帰属されている）を
修正した方法により実施した。著者らは後に、Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌ−ｉｅ　Ｃ
ｏｍｐｏｕｎｄｓ第９巻第２５６頁乃至第２６０頁（１
９７３年）において構造を訂正した。工程（１）及び（
２）は、構造式■のアミノチアゾールを１．１当量のベ
ンゾイルイソチオシアネート（■）（好ましくは現場で
調整してただちに使用する）と反応させて構造式（ｒＶ
）のＮ′−ベンゾイルチオ尿素を形成することにより実
施した。たとえば水酸化ナトリウムを用いる工程（２）
の塩基加水分解では構造式■のチオ尿素が得られる。

構造式■の出発化合物は公知である。特に、３−アミノ
−１，２，４−トリアゾールは公知である。３−アミノ
−５−メチル−１，２，４−トリアゾールは、Ｃｈｅｗ
、　Ａｂｓｔｓ、第５１巻第１３９３４ｇ頁に記載され
ているようにして調製された。３−アミノ−５＝エチル
−１，２，４−）リアゾール及び３−アミノ−５−フェ
ニル−１，２，４−トリアゾールは、ケイ・アール・フ
ッフマン（Ｋ、Ｒ，Ｈｕｆ−ｆｍａｎ）及びエフ・シー
・シェフ７−　（Ｆ、Ｃ，５ｃｈａｅｆ−ｆｅｒ）によ
りＪ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、第２８巻第１８１６頁（１
９６３年）に記載されている方法に従って調製した。

工程（３）は、ケイ・ボクラデアらによるＣｈｅｍｉｓ
−ｔｒｙ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐ
ｏｕｎｄ第９巻第３８８頁乃至第３９１頁（１９７３年
）記載の方法の変法により実施する。この工程は２つの
合成プロセスを含む。最初に、構造式■のチオ尿素を還
流溶媒中、好ましくは低級アルコール中で１．１乃至１
．５当量のよう化メチルと反応させてイソチオ尿素よう
化水素中間体を形成する。

このようにして形成された前述の中間体は溶媒の蒸発に
より単離して精製しうるが、一般的にはただちにとりだ
して、加熱時に構造式■のトリアゾロ（１，５−ａ））
リアジンに環化するのに有効なオルトエステル中に懸濁
させる。使用しうるオルトエステルは構造式Ｒ５Ｃ（Ｏ
Ｒ）！　（但し、式中のＲ２は構造式Ｉに関して定義し
たとおりであり、各Ｒは独立した低級アルキルである。

）を有する。

そのようなオルトエステルは公知の化合物であるか又は
公知の方法で調製しうる。適するオルトエステルの特定
例には、トリメチルオルトホルメート、トリエチルオル
トホルメート、トリエチルオルトアセテート、トリエチ
ルオルトプロピオネート等が含まれる。オルトエステル
は液体であるから、構造式■の化合物とよう化メチルと
の反応により形成された中間体と過剰のオルトエステル
とを混合し、反応が完了するまで混合物を還流温度に加
熱するのに便利である。構造式Ｉの新規トリアゾロ（１
，５−ａ））リアジン（但し、式中のＲ７はアルキルチ
オある。）である構造式■の所望の固体化合物が従来の
精製法により良好な収率で得られる。

めの、構造式■のトリアゾロ（１，５−ａ））リアジン
とアミンとの反応を含む。この反応は、不活性溶媒の存
在下又は不在下（好ましくは）において、たとえばモル
ホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、又
はＮ−メチルビペラジンのような第二有機アミンを用い
て実施する。

工程（５）は、構造式■の化合物、すなわちＲ７がメト
キシである構造式Ｉの化合物を得るためのナトリウムメ
トキシドメタノール溶液と構造式■の化合物との反応を
含む。

構造式Ｉの化合物は全て、濾過、抽出又はクロマトグラ
フィーのような従来の方法により容易に単離しうる固体
である。構造はＩＲ及びＮＭＲスペクトル分析により確
認しうる。

以下の実施例は、本発明に使用する方法を説明するため
に提供する。それらは本発明を限定するつもりはない。

Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｓ第５１巻第１３９３４ｇ頁に記載
されている手順に従って、６００ｍｊ！のトルエン中に
２７２．２　ｇ　（２，０モル）のアミノグアニジン炭
酸水素塩を懸濁させた液に１３２．０ｇ（２，２モル）
の氷酢酸を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下でア
ミノグアニジン炭酸水素塩を溶解させたあと約４時間還
流した。４ｇの触媒やＮ、Ｎ−ジメチルアニリンを添加
し、水の回収が終わるまでディーン・スターク　（Ｄｅ
ａｎ、５ｔａｒｋ）　　トラップ下で溶液を還流した。

冷却の際つぶつぶのある固体として沈澱した粗生成物を
濾過し、真空オープン巾約７０°Ｃにおいて乾燥させる
と、１８８．２ｇの３−アミノ−５−メチル−１，２，
４−）リアゾール（融点１０１〜１３４℃）が得られた
（収率９６％）。生成物は更に合成するためにそのまま
使用した。

フソフマン及びシエファーによるＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ＋
＋＋。

第２８巻第１８１６頁（１９６３年）記載の方法を用い
、６０．０　ｇ　（０，３４１モル）のトリエチルオル
トプロピオネート、１４．３　ｇ　（０，３４０モル）
のシアナミド及び６９．８　ｇ　（０，６８４モル）の
無水酢酸を一緒にして、沸騰が開始する１２０℃に加熱
した。はげしい沸騰がとまるまで数分間油浴を除去し、
その後浴温を約１５０℃まで徐々に上昇させ、蒸留物と
しての酢酸エチルを除去しながら加熱を継続した。真空
ポンプをとりつけて、除徐に圧力を約３　ａ＋ｍＨｇま
で低下させながら蒸留を継続した。短い初留のあと、沸
点が７９〜ｂ３．１〜３．４−一１）ｇの透明な無色の
液体として３６．１ｇ（８４％）の蒸留物（エチルＮ−
シアノイミデート）が回収された。構造はＮＭＲスペク
トル分析により確認した。

約４００ｍｊ！のメタノール中に８９．４　ｇ（０，７
１モル）の（実施例２の）エチルＮ−シアノイミデート
を溶かした冷却溶液（０〜５℃）に、窒素雰囲気下で攪
拌しながら２３．６　ｇ　（０，７３６モル）の無水ヒ
ドラジンを滴下した。添加の完了時（約１５分間）に、
溶液がピンク色になりはじめるまで水浴中で約２０分間
部合物を攪拌した。

次いで約２０℃において約３０分間溶液を撹拌した。真
空中で濃縮すると白色固体が得られ、ただちに約１．１
）のアセトニトリルから再結晶し、濾過し、酢酸エチル
で洗浄して残存するピンク色を除去し、真空オープン中
で乾燥させると、融点が１５０〜１５２℃のピンク色の
針状結晶である３−アミノ−５−エチル−１，２，４−
トリアゾールが５１．９５ｇ（６５％）得られた。〔文
献値（Ｊ、Ｃｈｅ＋＋＋、Ｓｏｃ、　　１９２９．８１
５）融点１５２℃〕。

構造はＩＲ及びＮＭＲスペクトル分析により確認した。

実施例２の手順を用い、５０ｇ（０，２７４モル）のト
リメチルオルトベンゾエート、１）．５ｇ（０，２７４
モル）のシアナミド及び５６．０　ｇ（０，５４８モル
）の無水酢酸を一緒にして還流し、次いで減圧蒸留して
３つのフラクションに分けた。

第三のフラクションは４．５　ｍｍＨｇにおける沸点が
１）７〜１２３℃のフェニル　Ｎ−シアノイミデートで
２３．４　ｇ得られた。ＮＭＲスペクトル分析により構
造を確認した。

約３０ＩＩＩｔのメタノール中に１８．８５ｇ（０，１
）８モル）の（実施例４の）フェニル　Ｎ−シアノイミ
デートを溶解させた溶液に、攪拌しながら３．８　ｇ　
（０，１）９モル）の９８％ヒドラジンを滴下した。添
加の完了時に、溶液を約２０℃に暖めた。次いで溶液を
冷却し、沈澱した結晶を吸引濾過により単離した。濾液
を真空中で濃縮し、残留物を水から再結晶して回収した
。真空オーブン中で乾燥し、ＮＭＲスペクトルにより所
望の生成物であることが確認された双方の収穫物は、あ
わせて１４．８ｇ（７９％）の３−アミノ−５−フェニ
ル−１，２，４−トリアゾールであった。

反応スキームの工程ｆｌ）　−Ｎ−（１，２，４−トリ
アゾロ−５−イル）−Ｎ’−ベンゾイルチオ尿素の調製約５０℃において約２５１）１）のアセトン中に６．２
３　ｇ　（８１，９ミリモル）のアンモニウムチオシア
ネートを溶解させた攪拌溶液に、約２分以内に１）．２
３　ｇ　（７９，９ミリモル）の塩化ベンゾイルを添加
すると、ただちに白色固体が沈澱した。

混合物を５０℃において更に１０分間攪拌し、固体を吸
引濾過により除去し、白色になるまでアセトンで洗浄し
た。約２０１Ｉ１）！の乾燥ジメチルホルムアミドに３
−アミノ−１，２，４−）リアゾールを混合した液にア
セトン濾液を添加し、混合物を窒素雰囲気下において約
２時間還流し、その後真空中で濃縮した。残留物を約２
０℃において約４５０ｍ１の攪拌水にゆっくり注ぐと、
形成された油状の黄色い沈澱物は攪拌の継続中に固化し
た。

溶液を加熱して沸騰させ、完全に溶解させるために最少
量のエタノールを添加した。次いで混合物を約２０℃に
冷却すると固体が沈澱し、更に水中で冷却して濾過した
。得られた固体を約２００ｍ１の水中でスラリとし、次
いで濾過して真空オーブン巾約１００℃で乾燥させると
、オフホワイトの固体として８．２ｇ（４２％）のＮ−
（１，２゜４−トリアゾロ−５−イル）−Ｎ′−ベンゾ
イルチオ尿素が得られた。ＮＭＲスペクトル分析により
構造を確認した。

７．９ｇ（８０，５ミリモル）の（実施例１の）３−ア
ミノ−５−メチル−１，２，４−）リアゾール及び１４
．０ｇ（８５，８ミリモル）のベンゾイルイソチオシア
ネートの混合物を約１００屓βのアセトンと一緒にして
約２０時間還流した。次いで混合物を水浴中で冷却し、
濾過してアセトンで洗浄した。固体を約１００１）１）
の水中でスラリとし、濾過して、水及び少量のエタノー
ルで引き続き洗浄した。約１００℃において真空オーブ
ン中で乾燥させると、１）．３ｇ（５３％）のＮ−（３
−メチル−１，２，４−トリアゾロ−５−イル）−Ｎ′
−ベンゾイルチオ尿素が得られた。構造はＩＲ及びＮＭ
Ｒスペクトル分析により確認した。

実施例６の方法を用い、ベンゾイルイソチオシアナート
を調製した。黄色−橙色の濾液を（実施例３の）３−ア
ミノ−５−エチル−１，２，４−トリアゾールのアセト
ン懸濁液に添加し、混合物を約３時間攪拌した。次いで
混合物を冷却し、濾過し、アセトンで洗浄して乾燥させ
るとＮ−（３−エチル−１，２，４−トリアゾロ−５−
イル）−Ｎ’−ベンゾイルチオ尿素が４８．５％の収率
で得られた。構造はＮＭＲスペクトル分析により確認し
た。

夫隻■−度Ｎ−（３−フェニル−１，２，４−１−リアゾロ実施例
８の方法を用い、Ｎ−（３−フェニル−１，２，４−ト
リアゾロ−５−イル）−Ｎ′−ベンゾイルチオ尿素を４
．３％の収率で得た。構造はＩＲスペクトル分析により
確認した。

反応スキームの工程（２）　−Ｎ−（１、２，４−トリ
アゾロ−５−イル）チオ尿素の調製例６のＮ−（１，２
，４−トリアゾロ−５−イル）−Ｎ′−ベンゾイルチオ
尿素（２６，０ｇ。

０、１０５モル）を、沸点に予熱した１０％の水酸化ナ
トリウム溶液約１００ｍｊｔ中に一度に添加し、得られ
た混合物を４５分間還流した。次いで溶液を冷却し、濃
塩酸の添加により酸性としてｐＨ値を約３とすると、白
色固体沈澱物が得られた。固体を濾過し、水で洗浄して
真空オーブン巾約１００℃において約１６時間乾燥させ
た。得られたオフホワイトの固体を約１５Ｏｎ＋ｆのジ
エチルエーテルと共に攪拌して濾過し、この手順を繰返
した。

このようにして得られた固体を真空オーブン巾約５０℃
において乾燥させると、オフホワイト固体として１０．
４ｇ（６９％）のＮ−（１，２，４−トリアゾロ−５−
イル）チオ尿素が得られた。構造はＮＭＲスペクトル分
析により確認した。

−１）〜１３実施例１０の手順を用い、実施例７〜９で調製した中間
体Ｎ′−ベンゾイルチオ尿素を加水分解して構造式■の
チオ尿素を得た（以下の第１表参照）。

第　　　１　　　表実施例　　　　　構造式■のチオ尿素のＲ２１）−ＣＩ
ｌ：１１２　　　　　　　　　−ＣＨ２ＣＨ３反応スキームの
工程（３）−７−メチルチオ−１，２，４−）リアゾロ
（１，５−ａ））リアジンの調製夫１副Ｂ土約５０■ｌのエタノール中に４．０ｇ（２８，０ミリモ
ル）の（実施例１Ｏの”）　Ｎ−（１，２，４−トリア
ゾロ−５−イル）チオ尿素を懸濁させた液に４．５５ｇ
（３２，１ミリモル）のよう化メチルを添加し、得られ
た混合物を約１時間還流した。次いでこの混合物を真空
中で濃縮し、残留物を約２０ＩｌＩＩｔのトリエチルオ
ルトプロピオネート中に懸濁させ、約１００℃に約２．
５時間加熱した。この時ジクロロメタンで溶離してＩＪ
ｉクロマトグラフィーで分析したところ、所望の生成物
に完全に変換していることが示された。溶媒を蒸発によ
り除去し、得られた明るい黄色の固体を酢酸エチル及び
ジクロロメタン（１：２０）で溶離してフラッシュクロ
マトグラフィーで分析した。ａｌＪクロマトグラフィー
分析により不純物の証拠が示されなかったフラクション
５〜１５を一緒にして真空中で：ａ縮すると、約３．５
ｇの明るい黄色の固体が得られた。次いで固体をベンゼ
ン及びヘキサン（容量比２：５）から再結晶（チャーコ
ール）し、次いで濾過してヘキサンで洗浄して乾燥させ
ると融点が９０〜９１℃の淡黄色固体である５−エチル
−７−メチルチオ−１，２，４−トリアゾロ（１，５−
ａ）トリアジンが２．６３ｇ（３９％）得られた。分析
：’Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｓに対する計算値：％Ｃ４３，０６；
％Ｈ４，６５；％Ｎ３５．８７゜実測値：％Ｃ４３，５
；％Ｈ４，７；％Ｎ３６．Ｏ６構造はＩＲ及びＮＭＲス
ペクトル分析により確認した。

−１５〜２１実施例１４の方法を用い、構造式■の示された中間体を
特定のオルトエステルと反応させ構造式の示された化合
物を得た（第■表）。

反応スキームの工程＋４１−７−置換−１，２゜４−ト
リアソ゛口（１，５−ａ））リアジンの言周製Ｍ袈１．５ｇ（７，６９ミリモル）の（実施例１４の）５−
エチル−７−メチルチオ−１，２，４−１−リアゾロ（
１，５−ａ））リアジンに０．８７ｇ（８，４５ミリモ
ル）のチオモルホリンを添加し、得られた混合物を約２
０時間還流した。その時には酢酸エチル及びジクロロメ
タン（１：２０）で溶離して薄層クロマトグラフィーで
分析すると出発物質は確認されなかった。冷却時に固化
したオイルをクロロホルム中に溶解させ、水で数回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて真空中で濃縮する
と黄色い固体が得られた。このものをジエチルエーテル
を用いてすり砕き濾過すると、淡黄色固体が１．２１ｇ
（６３％）得られた。固体をベンゼン及びヘキサン（容
量比ｌ：２）から再結晶（チャーコール）すると、真空
オーブン巾約５０℃で乾燥した後、融点１３８〜１３９
℃の５−エチル−７−（４−チオモルホリノ）−１，２
，４−トリアゾｏ　（１，５−ａ）　　トリアジンが０
．８７ｇ（４５％）得られた。分析：　Ｃ＋ｏＨ＋ａＮ
ｂＳに対する計算値：％Ｃ１４８，０；％Ｈ１５，６；
％Ｎ、３３．６；実測値：％Ｃ，４８，４；％Ｈ１５，
６；％Ｎ、３３．４゜構造はＩＲ及びＮＭＲスペクトル
分析により確認した。

１２３〜４２実施例２２の方法を用い、構造式■の示された中間体を
示したアミンと反応させ構造式■の新規化合物を得た（
以下の第■表参照）。構造はＩＲ及びＮＭＲスペクトル
分析により６１認した。

夫夫側［−［ｌ約８．０ｍｆｆのエチルアルコール中に１．０１ｇ（３
，８５ミリモル）の２．５−ジエチル−７−モルホリノ
−１，２，４−）リアゾロ（１，５−ａ）トリアジンを
わずかに暖めながら溶解させることにより実施例３４の
化合物の硫酸水素塩を調製した。この溶液に０．４０ｇ
（４，１ミリモル）の濃硫酸を滴下し、得られた溶液に
更にジエチルエーテルを添加して約５０１）１）に希釈
した。溶液を約２０℃に数時間放置し、次いで約５℃に
冷却し、その温度に約１６時間保持すると、沈澱物は観
察されなかった。次いで溶液がわずかにくもるまで溶液
を更にジエチルエーテルでゆっくり希釈した。

約２０℃に放置することにより粒状の固体がゆっくり沈
澱した。溶液を約５℃に約１６時間冷却し、固体を吸引
濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥す
ると、融点が１７４〜１７６℃の淡黄色固体である２、
５−ジエチル−７−モルホリノ−１，２，４−トリアゾ
ロ（１，５−ａ）トリアジン硫酸水素塩が１．０２ｇ（
７４％）得られた。分析二Ｃ１□ｌ（＋ｅＮＪｌｌｚＳ
Ｏ４に対する計算値：％Ｃ１４０，０；％Ｈ，５，６；
％Ｎ、２３．３；実測値：％Ｃ，３９，９；％Ｈ，５，
６；％Ｎ、２３．５゜反応スキームの工程（５１−７−
直換−１，２゜４−トリアゾロ（１，５−ａ））リアジ
ンの調製尖詣■−工土１ｇ（５，１ミリモル）の５−エチル−７−メチルチオ
−１，２，４−トリアゾロ（１，５−ａ）トリアジンを
約１５ｎ＋４’のメタノール中に溶解させ、それに約２
ＩＩＩｌのナトリウムメトキシドの２５％メタノール溶
液を添加した。得られた溶液を約２４時間還流し、酢酸
エチル及びジクロロメタン（１：　１）で溶離して１層
クロマトグラフィーで分析したところ所望の生成物に完
全に変換していることが示された。溶液を真空中で蒸発
させ、残留物を水中に溶解させた。次いで水溶液を５％
の塩酸溶液で中和し、クロロホルムで参回抽出した。抽
出物を一緒にして、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させると、ベンゼン及
びヘキサンから再結晶した後融点が１）７〜１）９℃の
オフホワイトの固体である５−エチル−７−メドキシー
１．２．４−トリアゾロ（１，５−ａ）　　トリアジン
が０．７１　ｇ得られた。分析：　Ｃ，Ｈ９ＮＳＯに対
する計算値：％Ｃ１４６，９；％Ｈ１５，１；％Ｎ、３
９．１；実測値：％Ｃ，４６，９ｉ％Ｈ，５，０；％Ｎ
、３８．７゜構造はＩＲ及びＮＭＲスペクトル分析によ
り確認した。

去血五−ま工実施例１６で得られた化合物を用い、実施例４４の手順
に従うことにより、融点が１０３〜１０５℃の２，５−
ジメチル−７−メドキシー１゜２．４−１リアゾロ（１
，５−ａ））リアジンが９３％の収率で得られた。構造
はＮＭＲスペクトル分析により（ｉ１！認した。分析：
　Ｃ？Ｈ９ＮＳＯに対する計算値：％Ｃ，４６，９：％
Ｈ，５，１；％Ｎ、３９．１；実測値：％Ｃ，４６，９
；％Ｈ１５，０；％Ｎ、３８．５゜

Claims

【特許請求の範囲】

（１）構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中のＲ＿２は水素、低級アルキル、又はフェ
ニルであり、Ｒ＿５は低級アルキルであり、Ｒ＿７はメ
トキシ、メチルチオ又は▲数式、化学式、表等がありま
す▼（但し、式中のＸは自由に酸素、硫黄、メチレン、
イミド又は低級Ｎ−アルキルイミドである。）である。）を有する化合物、又は製薬学的に許容しうるそれらの酸
添加塩。
（２）請求項（１）記載の化合物及び製薬学的に許容し
うるビヒクルを含み、前記化合物が気管支の拡張をひき
おこすのに十分な量存在する気管支拡張剤製薬組成物。
（３）哺乳動物の気管支の拡張をひきおこす方法であっ
て、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中のＲ＿２は水素、低級アルキル、又はフェ
ニルであり、Ｒ＿５は低級アルキルであり、Ｒ＿７はメ
トキシ、メチルチオ又は▲数式、化学式、表等がありま
す▼（但し、式中のＸは自由に酸素、硫黄、メチレン、
イミド又は低級Ｎ−アルキルイミドである。）である。）を有する化合物、又は製薬学的に許容しうるそれらの酸
添加塩を気管支の拡張をひきおこすのに十分な量投薬す
ることを含む方法。