JPS62198684A - ３−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５− イル） チエノ〔２，３−ｄ〕 ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はテトラゾール基で置換されたチェノ［２゜３−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類類に間する。もっ
と詳細に述べると本発明は次の一般式を有する化合物類 （式中Ｒは水素又は１乃至４個の炭素原子を含んでいる
低級アルキル；Ｒ１は水素、１乃至４個の炭素原子を含
んでいる低級アルキル又はフェニル；又は組み合わされ
たＲとＲ′はトリメチレン又はテトラメチレンであり：
Ｒ”は水素、メチル又はエチルである）及びその薬学的
に受は入れられる塩に間する。

上で述べられている低級アルキルの例はメチル、エチル
、プロピル及びブチルである。Ｒ”には水素が好ましい
。本発明の目的に対する均等物は化合物の薬学的に受は
入れられる塩及び水和物、そしてそれらの塩である。本
発明で使用される製薬上受入れられる塩という用語はア
ルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩、アル
カリ土類金属塩、例えば、カルシウム、マグネシウム又
はバリウムなど、アンモニアとの塩、有機塩基、例えば
トリエチルアミン、ｎ−プロピルアミン、トリーローブ
チルアミンのようなアミンとの塩のような無毒の陽イオ
ン塩を含めることが意図される。アルカリ金属塩、そし
て特にナトリウム塩が好ましい。

本発明の化合物は次の構造式を有するアミンの環化によ
ってつくられる。

（式中Ｒ，Ｒ’及びＲ”は上記の様に定義され、アルキ
、ルはメチル又はエチルである）０反応は２−プロパツ
ールの様な溶媒中で水酸化ナトリウム水溶液の様な塩基
の存在下で実施される。反応を完了するのに加熱が使わ
れる。反応がアルカリ性条件下で実施されるので生成物
はテトラゾールの塩として得られる。特にナトリウム塩
は水酸化ナトリウムが還化に使われる特待られる。避難
テトラゾール自体が望まれる時は、ナトリウム又は他の
塩の水溶液が酸性化され、標準手順に従って望まれる生
成物が単離される。生じたデトラゾール遊離酸を水溶液
又はメタノール又はエタノールの様な適当有機溶媒中で
実質的等モル量の適当な塩基と反応させることによって
その薬学的に受は入れられる塩に変換しろる。塩は標準
方法によって回収される０例えばそれらが本来の媒体に
不溶ならば濾過、又はその媒体に可溶ならば塩が溶媒の
蒸発によって沈澱され、又はその塩に対する非溶剤の添
加によって沈澱させられる。

上で使われるアミジン出発物質は２−アミノチオフェン
−３−カルボキシレートの式 ８式％ のイミデートとの反応によって得られる。

反応はジメチルフォルムアミドの様な不活性溶媒中でア
ミノエステルをイミデートに加えることによフてその場
で得られることにようて実施される。関連している特別
な反応体によって、示された方法では望まれるアミジン
、又はこの方法の副産物として得られる対称アミジンと
の所望アミジンの混合物を与えうる。もしそんな混合物
が得られ化合物が分離され得ないならば、その時には混
合物自体が次の環化方法に使われ、任意の望まない物質
の除去が最終生成物段階で完遂される。

本発明の化合物は抗アレルギー活性を有している。従っ
てこれらは抗原抗体反応が病気の原因となっている症状
の治療に、特に、外因性ぜん息、枯草熱、じん麻疹、湿
疹、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎の様な上
部呼吸器症状の様なくこれらに限定されるものではない
が）アレルギー性の病気の治療に有用である。

本発明化合物は独立の治療剤として又は他の治療剤との
混合物としての何れかで投与される。これらは単独で投
与され得るが製薬組成物（製剤）の形で一般に投与され
る。即ち活性剤と適当な製薬担体又は希釈剤との混合物
の形で一般に投与される。このような組成物の例には錠
剤、ロゼンジ、カプセル剤、粉剤、エロゾルスプレー、
水性又は油性懸濁液、シロップ、エリキシル、及び注射
用の水溶液が含まれる。化合物は経口投与形で投与する
のが最も好ましい゛。

製薬組成物と製薬担体又は希釈剤の性質は勿論投与の望
まれる経路、即ち径口、非径口又は吸入によるかによっ
て左右されるであろう。径口組成物は錠剤又はカプセル
剤の形であり得、結合剤（例えばシロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、゛又はポ
リビニルピロリドン）、充填剤（例えば乳糖、庶糖、ト
ウモロコシ澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグ
リシン）、滑剤（ステアリン酸マグネシウム、滑石、ポ
リエチレングリコール、又はシリカ）、崩壊剤（例えば
澱粉）又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）の
ような慣用の賦形薬を含み得る。径口液体製剤は水性又
は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エルキシルな
どの形であり得、使用前水又は他の適当な賦形薬で戻さ
れる乾燥製品として提供されても良い。その様な液状製
剤は懸濁液、芳香剤、希釈剤又は乳化剤のような慣用の
添加剤を含み得る。非径口投与又は吸入の為に本発明の
化合物の慣用の製薬賦形薬との溶液又は懸濁液が使用さ
れる０例えば吸入用エロゾルスプレーとして、静脈注射
用の注射液として、又は筋肉注射用の油状懸濁液として
使用される。又乾燥粉末の形の活性化合物を肺と直接接
触できるようにする吸入器又は他の装置によって化合物
を投与できる。

本発明の化合物又は製薬組成物は活性成分約１〜１００
０　ｍｇの単−径口投与量及び全量で活性成分約４００
０　ｍｇ／日迄の複数径口投与量で人ぜん息患者に投与
されうる。吸入によって投与されるときは比較的低い投
与量が一般に与えられる。即ち問題の特定化合物に対し
て普通の投与量的０．１程度で与えられる。併しながら
これらの値は例示的なものに過ぎず、勿論医者は年齢、
体重、診断、症状の酷さ及び投与される個々の薬剤等の
因子を基礎にして最終的に特定患者に最も適した投与量
を決定するであろう。

本発明化合物の抗アレルギー性活性はＩｇＥを媒介物と
する鼠受動皮膚過敏症（Ｐａｓｓｉｖｅ　Ｃｕｔａｎｅ
ｏｕｓＡｎａｆｒａｘｉｓ＝ＰＣＡ）試験によって実証
された。この試験は抗アレルギー活性の定性的決定に対
する最良の動物モデルの一つとして一般に受入れられて
いる。ジナトリウムクロモグリケートは腹腔内に投与さ
れる時この試験で活性であるが径口的には活性でない、
方法は次のように簡単に記載される。

ＰＣＡ試験法 ！、抗血清−文献に記載された種々の標準法をフッデッ
ドリスター（Ｈｏｏｄｅｄ　Ｌｉ５ｔｅｒ）又は褐色ノ
ルウェイ（Ｂｒｏｗｎ　Ｎｏｒｗａｙ）成熟意中で卵ア
ルブミンへのレアギン抗血清の調製に使われた。

２、動物−成熟雄のスブラギュードーレイ（Ｓｐｒａｇ
ｕｅ　Ｄａｗｒｅｙ）　　又は雌のウイスターキヨウト
（Ｗｔｓｔｅｒにｙｏｔｏ）鼠が試験で抗血清を受番す
るもの（レシピエンド）として使われた。動物は５〜１
４日間食物と水を自由に与えて順応させられた。

３、感作−レシピエンドの鼠は抗血清の希釈物１００μ
ｍの皮内注射二回により受動的に感作された（背中の各
側に一ケの注射）、感作は抗原挑戦４８〜７２時間前に
起こった。

４、試験化合物の投与−各試験化合物／希釈に対して４
〜６匹の動物が使われた。化合物は適当な担体溶液中で
均一化され挑戦５分前に６０　＋ｇｇ／ｋｇの腹腔内投
与か又は挑戦５〜３６０分前に１００　ａ＋ｇ／ｋｇの
径口投与をした。

５、抗原挑戦と反応評価−食塩水中の卵アルブミン（エ
バンス青の０．５工溶液中の０．１〜ｌ　、Ｏｗｇ）は
静脈内投与で各区に与えられた。３０分後、生じたＰＣ
Ａ反応を平均直径と、皮膚の反射表面からの色強度に対
して測定した。化合物の活性は対照反応をもとにして阻
止％として表現される。

上記手順によって試験される時、本発明の化合物は腹腔
内および径口投与の両方で活性であった。

前にも示した様にＲＩ＋が水素であるこれらの化金物が
好ましい、上記のようなＰＣＡ試験での活性の他に、Ｒ
”が水素である化合物は又鼠の受動腹膜過敏症（ＰＰＡ
）試験においてヒスタミンの放出を阻止する。この方法
は次のように簡単に記載される。

ＰＰＡ試験方法 ■、抗血清−この試験に対する卵アルブミンに対するレ
アギン抗体は成熟雄Ｂ６Ｄ２Ｆ＋二十日鼠於て造られた
。

２、動物−成熟雄の　スラギュードウレイ（Ｓｐｒａｇ
ｕｅ　Ｄａ讐ｒｅｙ）　　又は雌のウィスターキヨウト
（％１ｌｉｓｔｅｒ　ＫｙＯｔｏ）鼠が抗体を受けるも
のくレシピエンド）として使われた。動物は５〜１４日
間食物と水を自由に与えて順応させられた。

３、感作−レシピエンドの鼠は前の実験から決められた
二十日鼠抗卵アルブミン抗血清の適当な食塩水希釈２１
で腹腔内投与で感作された。感作は抗原挑戦前２時間に
起こった。

４、試験化合物の投与−各試験化合物／希釈に対して５
〜１０匹の動物が使われた。化合物は適当ならば可溶化
を行うよう炭酸水素ナトリウムの当量と共に食塩水中で
均質化され、抗原挑戦３０秒前に６０μｇを腹腔内より
、又は抗原挑戦５〜６０分前に経口で投与した。

５、抗原挑戦と分析評価−改質タイロード液５１中の卵
アルブミン２ｍｇを腹腔内注射によって投与し、動物は
５分後に殺した。腹膜衝撃流体を集め遠心分離で分別し
た。蛋白質を過塩素酸沈殿と、続いての遠心分離によっ
て試料から除いた０次いで試料を自動化されたフルオロ
メトリック分析でヒスタミンの含量を分析した。処理動
物からの腹膜？＃Ｉ％ｌ流体のヒスタミン水準を、次い
で対照動物からの衝撃流体のそれと比較した。薬の効果
をヒスタミン放出の％阻止で表現した。

以前に示した様に本発明の化合物は抗アレルギー剤とし
て活性がある。しかしある化合物は効果の経続期間が長
いので、特に有用であると考えられる。それでＲＩＩが
水素であるこれらの化合物が好まれ、その群内である化
合物はその効果が長いので特に好まれる。この点で特に
有用なものはＲ′がプロピル：ＲとＲ′が両方共メチル
；又はＲとＲ’がテトラメチレンとして結合された場合
の化合物である。

次の調製例及び実施例は本発明を例示するために提供す
るが、決して制限するものと解釈すべきではない。

ｉｉａ例１ エチルシアノアセテート５６．６ｇ、及び硫黄１６．０
ｇ１及びトリエチルアミン４０１及びジメチルフォルム
アミド８０１の混合物に温度が５０℃以下に保たれる様
な率でｎ−バレルアルデヒド４３．１ｇを加える。１時
間かきまぜた後、混合物を水とジクロロメタンの間で分
別した。有機層と硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、
得られた油をキューゲルロール蒸溜（１４０−１６０℃
）によって脩製し黄色油としてエチル２−アミノ−５−
プロピルチオフェン−３−カルボキシレートを得た。

調製例２ エチルシアノアセテ−）　５６．６ｇ　、及び３−ペン
タノン４３．１ｇ及び硫黄１６．０ｇ、及びモルフォリ
ン５０１、及びエタノール１５０ｍの混合物を５０℃で
３時間加熱した。少量の黄色の固体が溶けずに残った。

３日間かくはん後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ク
ロロメタンと水の間で分別した。有機層を分離し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、次いで濃縮し、得られた油をキ
ュゲルロール蒸溜（１６０℃）によって精製し、黄色油
を得た。この物質を再蒸溜したらエチル２−アミノ−４
−エチル−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレー
トが得られ、これは放置したところ固化し、約４０〜４
１’Ｃで溶融する黄色の固体になった。

調製例３ ５−アミノテトラゾール２０．０ｇ、及びジメチルフォ
ルムアミド７５１中のトリエトキシメタン３９１をかく
はんしながら１００℃で２．５時間加熱した。ジメチル
フォルムアミド３０１中のエチル−２−アミノ−５−メ
チルチオフェン−３・カルボキシレート４４．５ｇの溶
液を加え、混合物を５分間かきまぜた。次いで加熱をや
めて混合物を環境温度に冷却するままにし、そしてそれ
を濾過した。集められた固形物をジメチルフォルムアミ
ドで、次いでテトラクロロメタンで洗い４０℃でオープ
ン中で眞空で乾燥して、Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）−Ｎ’−（５−メチル−３−力ルポエトキシン
チオフエン−２−イル）ホルムアミジンを生じた。試料
をメタノールから再結晶したところ分解を伴う、約２１
８℃で溶融する固形物が得られた。

調製例４ トリエトキシメタン４８１及び５−アミノテトラゾール
１２０ｇ、及び９５％蟻酸１１、及びテトラクロロメタ
ン２００１の混合物を蒸溜に対する装備がされた装置中
で加熱した。この混合物を加熱し、溜出液を集め、テト
ラクロロメタンを反応容器に加え溜出物質を、必要通り
、不均質混合物から濾過されたアリコートのプロトンＮ
ＭＲがイミデートの信号と５−アミノテトラゾールのな
いことを示す迄置換した。約６時間が必要であった。次
いでエチル２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−
３−カルボキシレート２９．５ｇを、固体として一分量
の反応混合物に加え、混合物を更に３０分間加熱した。

密な沈澱が生じ、混合物を室温に冷却した。固体を濾過
して集め、メタノールでよく洗い眞空オーブン中で４０
°Ｃで乾燥して細かい淡黄色の粉として粗製Ｎ−（ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）−Ｎ’−（３・カルボエト
キシ−４，５−ジメチルチオフン−２−イル）ホルムア
ミジンを得た。

メタノール水溶液から試料を再結晶して約１８２〜１８
３℃で溶融する固体を得た。

調製例５ エチル２−アミノ−４，５−テトラメチレンチオフェン
・３−カルボキシレートをエチル２−アミノ−４，５−
ジメチルチオフェン−３−カルボキシレートの代りに２
部分で加えて実施例４の手順を繰返した。得られた粗製
生成物は淡い黄色の粉としてのＮ−（ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル）−Ｎ’−（３−カルボエトキシ−４，５
−テトラメチレンチオフェン−２−イル）ホルムアミジ
ンであった。２−プロパツール水溶液からの試料を再結
晶して分離を伴なう、約２０１〜２０２℃で溶融する精
製固体が得られた。

実施例１ トリエトキシメタン４０１、及び５・アミノテトラゾー
ル１０．０ｇ、及び９５％蟻酸１１、及びテトラクロロ
メタン２００１の混合物を蒸溜凝縮器を具えた装置中で
加熱した。溜出液を集め反応容器中のテトラクロロメタ
ンを、必要に応じて、不均質な混合物から濾過されたア
リコートのプロトンＮＭＲがイミデートに対する信号と
５−アミノテトラゾールのないことを示す迄置換した。

約６時が必要であった。テトラクロロメタン４０１中の
エチル２−アミノ−５−プロピルチオフェン−３−カル
ホキシレー）５５．７ｇの溶液を反応混合物に加えた、
反応混合物は次いでそれが室温に冷却される迄に２０分
間かきまぜた。生成した固体を濾過して分離し、テトラ
クロロメタンでよく洗い、眞空オーブン中で乾燥して淡
黄色の粉として粗製のＮ−（１８−テトラゾール−５−
イル）−Ｎ’−（５−プロピル・３−カルブエトキシチ
オフェン−２−イル）ホルムアミジンを得た。メタノー
ル３０１中のこの粗製フォルムアミジン６ｇのスラリー
を、５Ｎ水酸化ナトリウム３．９１を滴下しながら室温
でかきまぜた。次いで混合物を６５℃て１３時間加熱し
室温に冷却した。溶媒を眞空蒸発させ、残留物質を再結
晶するため、熱い２−プロパツール中に取り上げた。生
成した固体を濾過で集め、２−プロパツールの冷水溶液
で洗い、眞空オーブン中で乾燥して吸湿性のわずかに反
日がかった白色の針状結晶として３−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）−６−プロピルチェノ［２，３・ｄ］
ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、ナトリウム塩半水和物
を得た。

融点２７５℃以上。

この生成物の水溶液を酸性にすると３−（ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）−６−プロピルチェノ［２，３・ｄ
］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが得られる。この化合
物は次の構造式を有している。

実施例２ トリエトキシメタン２０１、及び５−アミノテトラゾー
ル６．５５ｇの混合物を実施例１に記載した様にしてイ
ミデートに変換した０次いでテトラクロロメタン４０１
中のエチル２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−
カルボキシレートのスラリーを反応混合物に加えた。こ
れは密な生成スラリーとして３０分間かきまぜられた。

混合物を室温に冷却し、固体を濾過して集め、テトラク
ロロメタンでよく洗い、眞空オーブン中で乾燥し、黄色
粉として粗製のＮ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
−Ｎ’−（５−フェニル−３−カルブエトキシチオフェ
ン−２−イル）ホルムアミジンを得た。メタノール７０
１中のこの粗製ホルムアミジン７ｇを室温でかきまぜ、
５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液４．２１を滴下した。溶
液が均質になり、それを還流させて４４時間加熱した。

その間にそれが不均一になった。混合物を室温に冷却し
固体を濾過して分離し、メタノールでよく洗い、眞空オ
ーブン中で乾燥させ、粗製の３−（ＩＨ−テトラゾール
−５−イル）−６−フェニルチェノ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４（３Ｈ）−オンナトリウム塩を得た０ｗＬ製
生酸生成物い２−プロパツール水溶液から２回再結晶さ
せて精製された生成物を０．７５水和物として得た。

その融点は２７５℃以上。

実施例３ トリエトキシメタン３３１、及び５−アミノテトラゾー
ル１７ｇ、及びジメチルフォルムアミド７５１の混合物
を１０５℃で２時間加熱した。ジメチルフォルムアミド
４０ｍ１中のエチル２−アミノ−４−エチル−５−メチ
ルチオフェン−３−カルホキシレー）２０ｇの溶液を加
え、混合物を３０分間かきまぜた。それを室温に冷却し
、氷５００ｇ上に注いだ、生成した固体を濾過して分離
し、水でよく洗い、多孔質板上で乾くままにして暗橙色
の固体を得た。この固体を暖かいメタノール水溶液２１
０１中でスラリーにして濾過し乾燥してト（１■−テト
ラゾール−５−イル）−Ｎ１−（４−エチル−５−メチ
ル−３−カルブエトキシチオフェン−２−イル）フォル
ムアミジンが灰色がかった白の結晶として得られた。メ
タノール７５１中の粗製フォルムアミジン６ｇのスラリ
ーを５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液４１を滴下しながら
室温でかきまぜた均質な溶液を７０℃で６．５時間加熱
し、次いで室温に冷却した。溶媒を電空蒸発させ、残渣
を再結晶のため、熱い２・プロパツール中に取り上げた
。得られた１１！！固体を熱い２−プロパツールから再
度再結晶して３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−
５−エチル−６−メチル−チェノ［２，３−ｄｌピリミ
ジン−４（３Ｈ）−オン、ナトリウム塩−水和塩が得ら
れた。

その融点は３００℃より高い。

実施例４ トリニドキシンメタン９．４ｍｌ、及び５−アミノテト
ラゾール４．８ｇ、及びジメチルフォルムアミド１５１
の混合物を１００℃で２時間加熱した。ジメチルフォル
ムアミド１５ｎ＋Ｉ中のエチル２−７ミノ・４．５−　
）ジメチレンチオフェン−３−カルボキシレートをその
時加えた。混合物を５分間かきまぜ、次いで室温に冷却
した。生成した固体を濾過して集め、先ずジメチルフォ
ルムアミドで次いでテトラクロロメタンで洗い、５空オ
ーブン中で乾燥し、Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）−Ｎ’−（３−カルブエトキシ−４゜５−トリメチ
レンチオフェン−２−イル）フォルムアミジン及びビス
−Ｎ、Ｎ−（２−カルブエトキシ−４，５−トリメチレ
ンチオフェン−２−イル）フォルムアミジンの大略ｌ：
１混合物１０．９ｇを得た。かくして得られた生成物を
類似のやり方で得られた同じ粗製フォルムアミジン追加
の４．１ｇと一緒にした。得られた混合物を熱いテトラ
クロロ−メタン／メタノール（１０：　１　）　１１０
ｍ１で２回すり砕いた。固体を濾過し、メタノールで洗
い、５空オーブン中で乾燥し、粗製フォルムアミジン７
．９ｇを得た。メタノール４５１中のこの粗製フォルム
アミジン７．７５ｇのスラリーを室温でかきまぜ、その
間５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液５．１１を滴下した。

混合物を次いで２４時間還流させながら加熱し、室温に
冷却した。生成した固体を濾過して分離し、電空オープ
ン中で乾燥し、粗製の３−（ＩＨ−テトラゾール−５−
イル）−５，６−）リメチレンチ二ノ［２，３−ｄｌピ
リミジン−４（３）１）−オン、ナトリウム塩を得た。

この粗製物質を熱い２・プロパツール水溶液から再結晶
して一永和物として純生成物を得た。

その融点は３００℃より高い。

実施例５ メタノール４０１中のＮ−（１Ｎ−テトラゾール−５−
イル）−Ｎ−（５−メチル−３−カルブエトキシチオフ
ェン−２−イル）フォルムアミジン６６１ｇのスラリー
を室温でかきまぜ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．４
１を滴加した。混合物は始めに均質になったが１５分後
固体が沈澱した。混合物を更に３０分間かきまぜ、次い
で固体を濾過によって分離し、テトラクロロメタンで洗
い、冷たいメタノールで簡単に洗い、電空オープン中で
乾燥して３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−６−
メチルチェノＣ２，３−ｄｌピリミジン−４（３Ｈ）−
オン、ナトリウム塩を得た。

融点３００℃より高い。

実施例６ ２−プロパツール６０１及び３０１中のＮ−（ＩＨ−テ
トラゾール−５−イル）、−、Ｎ’−（２−カルブエト
キシ−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）フォル
ムアミジンｌ。

ｇのスラリーを室温でかきまぜ、その間５Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液６．５１を徐々に滴加した。

新しい固体が生成する前に混合物が殆んど均質になった
。次いでそれを還流する迄加熱し、それが室温に再び冷
却される前に均質になった。生成した結晶を濾過によっ
て分離し、２・プロパツールで洗い、次いでテトラクロ
ロメタンで洗い、５空オーブン中で乾燥して、３−（Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）　−５，６−シメチルチ
エノ［２，３−ｄコピリミジン−４（３■）−オン、ナ
トリウム塩０．７５水和物を得た。

この融点は２８０℃より高い。

この生成物の水溶液を酸性にすると３−（１１（−テト
ラゾール−５−イル）　−５，６−シメチルチエノ［２
，３−ｄコビリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。この
化合物は次の構造式を有している。

実施例７ ２−プロパツール６０１及び水９１中のＮ−（ＩＮ−テ
トラゾール−５−イル）　−Ｎ’−（２−カルブエトキ
シ−４，５−テトラメチレンオフエン−２−イル）フォ
ルムアミジン６ｇのスラノーを室温でかきまぜ、その間
７゜９Ｎの水酸化ナトリウム水溶液２．４１を徐々に滴
加した。混合物を室温で１時間かきまぜ、次いで室温に
冷却される前に２時間加熱して還流させた。

生成した固体を濾過して分離し、２−プロパツールで乾
燥し、５空オーブン中で乾燥して３−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル”）　−５，６−テトラメチレンチエノ
［２゜３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、ナトリ
ウム塩二水和物を得た。

この融点は３００℃より高い。

この生成物の水溶液を酸性化すると３−（１８−テトラ
ゾール−５−イル）−５，６−テトラメチレンチエノ［
２゜３−ｄコビリミジン−４（３Ｈ）−オンが得られた
。この化合物は次の構造式を有する。

実施例８ エチル２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボ
キシレート、の代りにエチル２−アミノチオフェン−３
−カルボキシレートを使って調製例３の手順な繰返えす
ど、得られる生成物はＮ−（ＩＨ−テトラゾール−５−
イル）−Ｎ’−（３−カルブエトキシチオフェン−２−
イル）フォルムアミジンである。このフォルムアミジン
を実施例５に記載された手順に従って水酸化ナトリウム
水溶液と反応させる時は、得られる生成物は３−（ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）−チェノ［２゜３−ｄ］ピ
リミジン−４（３Ｈ）−オン、ナトリウム塩である。

実施例９ トリエトキシメタンと蟻酸の代りにトリエトキシエタン
と酢酸を使って実施例１の手順を繰返すと第一にＮ−（
ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ’−（５−プロピ
ル−３−カルブエトキシチオフェン−２−イル）−アセ
トアミジンが得られる。このアセトアミジンを実施例１
に記載された様に塩基で処理すると、３−（１トチトラ
ゾール−５−イル）−２−メチル−６−プロプルチェノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン、ナトリウ
ム塩が得られる。

３−（１Ｎ−テトラゾール−５−イル）−２−エチル−
６−プロピルチェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３
Ｈ）−オン、ナトリウム塩が適当な出発物質を使って類
似のやり方で得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素又は１乃至４個の炭素原子を含んでいる
   低級アルキル；Ｒ′は水素、１乃至４個の炭素原子を含
   んでいる低級アルキル又はフエニール；又はＲとＲ′は
   トリメチレン又はテトラメチレンとして結合され、Ｒ″
   は水素、メチル、又はエチルである）の化合物及びその
   薬学的に認容されうるその塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素、又は１乃至４個の炭素原子を含んでい
   る低級アルキル、Ｒ′は水素又は１乃至４個の炭素原子
   を含んでいる低級アルキル又はフエル；又はＲとＲ′は
   トリメチレン又はテトラメチレンとして結合される）の
   化合物及びそのアルカリ金属塩である特許請求の範囲第
   一項の化合物。 ３、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−プロ
   ピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
   ンである特許請求の範囲第１項化合物。 ４、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５，６−
   ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）
   −オンである特許請求の範囲１に記載の化合物。 ５、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５，６−
   テトラメチレンエチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
   （３Ｈ）−オンである特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素又は１乃至４個の炭素原子を含んでいる
   低級アルキル；Ｒ′は水素、１乃至４個の炭素原子を含
   んでいる低級アルキル又はフエニル；又はＲ及びＲ′は
   トリメチレン又はテトラメチレンとして結合され；Ｒ″
   は水素、メチル又はエチルであり；アルキルはメチル又
   はエチルである）のアミジンを不活性溶媒中でアルカリ
   金属塩基と反応させ、必要なら任意付加的に続いて酸性
   化して遊離テトラゾールを与えることからなる 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ、Ｒ′及びＲ″は上に定義の通り）の化合物又
   は薬理学的に認容されうるその塩の製法。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素、又は１乃至４個の炭素原子を含んでい
   るアルキル；Ｒ′は水素又は１乃至４個の炭素原子を含
   んでいる低級アルキル、又はフエニル；又はＲ及びＲ′
   はトリメチレン又はテトラメチレンとして結合され；そ
   してアルキルはメチル又はエチルである）のアミジンを
   不活性溶媒中でアルカリ金属塩基と反応させることから
   なる式▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物（式中Ｒ、及びＲ′は上の如く定義される）を
   製造する請求の範囲６に記載の方法。 ８、Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ′−（
   ５−プロピル−３−カルプエトキシチオフエン−２−イ
   ル）フオルムアミジンをメタノール中で水酸化ナトリウ
   ムと反応させることからなる３−（１Ｈ−テトラゾール
   −５−イル）−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリ
   ミジン−４−（３Ｈ）−オンを製造する特許請求の範囲
   ６に記載の方法。 ９、Ｈ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ′−（
   ２−カルプエトキシ−４，５−ジメチルチオフエン−２
   −イル）フオルムアミジンを２−プロパノール中で水酸
   化ナトリウムと反応させることからなる３−（１Ｈ−テ
   トラゾール−５−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２
   ，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン、ナトリウ
   ム塩を製造する特許請求の範囲６に記載の方法。 １０、Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ′−
   （２−カルプエトキシ−４，５−テトラメチレンチオフ
   エン−２−イル）フオルムアミジンを２−プロパノール
   中で水酸化ナトリウムと反応させることからなる３−（
   １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５，６−テトラメチ
   レンチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
   ン、ナトリウム塩を製造する特許請求の範囲８に記載の
   方法。