FI85485C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-(1h-tetrazol-5-yl)tieno/2,3-d/pyrimidin-4(3h) -onderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-(1h-tetrazol-5-yl)tieno/2,3-d/pyrimidin-4(3h) -onderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85485C FI85485C FI870762A FI870762A FI85485C FI 85485 C FI85485 C FI 85485C FI 870762 A FI870762 A FI 870762A FI 870762 A FI870762 A FI 870762A FI 85485 C FI85485 C FI 85485C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tetrazol
- mixture
- pyrimidin
- preparation
- formamidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
1 85485
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 3-(lH-tetratsol-5-yyli)tieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-onijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä tiettyjen tieno- [2,3-d]pyrimidin-4(3H)-onien valmistamiseksi, jotka ovat substituoituja tetratsoliryhmällä. Tarkemmin sanottuna tämän keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 10
R W //^ N
XjC" --11
AsAr> H
R' 15 jossa R on vety tai alempi alkyyli, jossa on 1 - 4 hiili-atomia ja R' on vety, alempi alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia tai fenyyli, tai R ja R' yhdessä muodostavat tri-metyleeni- tai tetrametyleeniryhmän, ja niiden farmaseut-20 tisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Samanarvoisia kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa ovat niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat sekä myös yhdisteiden ja niiden suolojen hydraatit. Termi "far-. . maseuttisesti hyväksyttävä suola" tässä käytettynä on tar- 25 koitettu käsittämään ei-myrkylliset kationisuolat, kuten alkalimetallisuolat, esim. natriumin ja kaliumin suolat; maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsiumin, magnesiumin tai bariumin suolat; ammoniakin kanssa muodostuneet suolat; ja orgaanisten emästen, esim. amiinien, kuten trietyyliamii-30 nin, n-propyyliamiinin ja tri-n-butyyliamiinin, kanssa muodostuneet suolat. Alkalimetallisuolat, erityisesti na-··: triumsuola, ovat suositeltavia.
Edellä määriteltyjä yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti syklisoimalla amidiini, jolla on kaava 2 85485 R ^_ COO- Aik XX n-n R* NH-CH =N (/ I *
N-N
5 H
jossa R ja R'ovat edellä määritellyt ja Aik on metyyli tai etyyli. Reaktio suoritetaan emäksen, kuten vesipitoisen natriumhydroksidin läsnäollessa, liuottimessa, kuten 2-10 propanolissa. Kuumentamista voidaan käyttää reaktion lop-puunviemiseksi. Koska reaktio saatetaan tapahtumaan emäksisissä olosuhteissa, tuote saadaan tetratsolin suolana. Erityisesti saadaan natriumsuola, kun natriumhydroksidia käytetään syklisoinnissa. Jos halutaan vapaa tetratsoli, 15 tehdään natriumin tai muun suolan vesipitoinen liuos hap-pameksi ja haluttu tuote eristetään tavallisten menetelmien mukaisesti. Saatu tetratsoli-vapaa happo voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi saattamalla se reagoimaan suunnilleen ekvimolaarisen määrän 20 kanssa sopivaa emästä vesipitoisessa liuoksessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa. Suolat otetaan talteen standardimenetelmillä, kuten suodattamalla, jos ne ovat liukenemattomia alkuperäiseen väliaineeseen, tai jos ne ovat liukoisia tähän 25 väliaineeseen, suola seostetaan haihduttamalla liuotin pois tai lisäämällä suolan ei-liuotinta.
Edellä mainittu amidiinilähtöaine saadaan saattamalla alkyyli-2-aminotiofeeni-3-karboksylaatti reagoimaan imidaatin kanssa, jolla on kaava 30 : “ n^n CH-,CH~-0-CH=N ^ 1'
H
Reaktio saatetaan tapahtumaan lisäämällä aminoeste-' 35 ri in situ saatuun imidaattiin inertissä liuottimessa.
3 85485 kuten dimetyyliformamidissa. Riippuen käytetyistä lähtöaineista esitetyssä menetelmässä voi muodostua haluttu amidiini tai halutun amidiinin seos symmetrisen amidiinin kanssa, joka on muodostunut menetelmän sivutuotteena. Jos 5 saadaan tällainen seos eikä yhdisteitä ei voida erottaa, voidaan itse seosta käyttää seuraavassa syklisointimene-telmässä ja kaikki ei-halutut materiaalit voidaan poistaa lopputuotevaiheessa.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on 10 antiallergista aktiivisuutta. Täten ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa tiloja, joissa antigeeni-vasta-ainereaktiot ovat taudin syynä ja erityisesti hoidettaessa allergisia tauteja, kuten (mutta ei niihin rajoittuen) ulkosyntyistä astmaa, heinänuhaa, nokkosihottumaa, ekseemaa tai liika-15 herkkyydestä aiheutuvaa ihotulehdusta ja ylähengitystiet!-loja, kuten allergista nuhaa.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa joko erillisinä terapeuttisina aineina tai seoksina muiden terapeuttisten aineiden kanssa. Niitä voi-20 daan antaa yksinään mutta yleensä niitä annetaan farmaseuttisten koostumusten muodossa, ts. aktiivisten aineiden seoksina sopivien farmaseuttisten kantajien tai liuottimien kanssa. Esimerkkejä tällaisista koostumuksista ovat tabletit, pillerit, kapselit, jauheet, aerosolisuihkeet, 25 vesipitoiset tai öljymäiset suspensiot, siirapit, eliksiirit ja vesipitoiset liuokset injektointia varten. Yhdisteitä käytetään edullisimmin suun kautta annettavina an-: nosmuotoina.
Farmaseuttisen koostumuksen ja farmaseuttisen kan-: - 30 tajan tai liuottimen laatu riippuu tietenkin halutusta an- totiestä, ts. suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuoli-sesti tai hengityksen kautta tapahtuvasta. Oraaliset koos-. tumukset voivat olla tablettien tai kapseleiden muodossa ja voivat sisältää tavallisia täyteaineita, kuten side-35 aineita (esim. siirappia, akaasiaa, gelatiinia, sorbito- 4 85485 lia, traganttia tai polyvinyylipyrrolidonia), täyteaineita (esim. laktoosia, sokeria, maissitärkkelystä, kalsiumfos-faattia, sorbitolia tai glysiiniä), voiteluaineita (esim. magnesiumstearaattia, talkkia, polyetyleeniglykolia tai 5 piihappoa), hajotusaineita (esim. tärkkelystä) tai kostut-timia (esim. natriumlauriinisulfaattia). Oraaliset neste-valmisteet voivat olla vesipitoisten tai öljyisten suspensioiden, liuosten, emulsioiden, siirappien, eliksiirien, jne. muodossa, tai voivat olla kuivana tuotteena, joka 10 saatetaan käyttömuotoon varten veden tai muun sopivan liuottimen kanssa ennen käyttöä. Tällaiset nestemäiset valmisteet voivat sisältää tavallisia lisäaineita, kuten sus-pendoimisaineita, väriaineita, liuottimia tai emulgointi-aineita. Ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen antomuotoon tai 15 hengityksen kautta käytettävään antomuotoon voidaan käyttää keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen liuoksia tai suspensioita yhdessä tavallisten farmaseuttisten apuaineiden kanssa, esim. aerosolisuihkeina sisäänhengitystä varten, vesipitoisena liuoksena laskimonsisäistä injektio-20 ta varten tai öljymäisenä suspensiona lihaksensisäistä injektiota varten. Yhdisteet voidaan antaa myös inhalaat-toreiden tai muiden laitteiden avulla, jotka mahdollistavat aktiivisten yhdisteiden pääsyn kuivien jauheiden muodossa suoraan kosketukseen keuhkojen kanssa.
25 Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä tai niiden farmaseuttisia koostumuksia voidaan antaa astmaat-tiselle ihmispotilaalle suun kautta yksittäisannoksina, joissa on n. 1 - 1000 mg aktiivista aineosaa ja moninkertaisina oraalisina annoksina, jotka yhteensä sisältävät 30 aktiivista aineosaa jopa n. 4000 mg/vrk. Annettaessa sisä-änhengityksen kautta annetaan yleensä pienempiä annoksia, ts. määrältään n. 0,1 kulloinkin kyseessäolevan yhdisteen normaalista annoksesta. Nämä arvot ovat kuitenkin vain kuvaavia ja lääkäri voi tietenkin lopullisesti määrätä 35 sopivimman annoksen tietylle potilaalle, riippuen sellai- 5 85485 sista tekijöistä kuin ikä, paino, diagnoosi, oireiden vakavuus ja kyseinen annettava aine.
Näiden yndisteiden antiallerginen aktiivisuus osoitetaan rotan IgE-välitteinen passiivinen ihonherkistys 5 (PCA)-testillä. Tätä testiä pidetään yleensä yhtenä parhaista eläinkoemalleista allergiaa vastustavan aktiivisuuden kvalitatiivisessa määrittämisessä. Dinatriumkromo-glyksaatti on aktiivinen tässä testissä annettaessa i.p. mutta ei suun kautta. Menetelmää voidaan lyhyesti kuvata 10 seuraavasti: PCA-testimenetelmä 1. Antiseerumit - Erilaisia standardimenetelmiä, joita on kuvattu kirjallisuudessa, käytettiin ovalbumii-nin reagiiniantiseerumien valmistuksessa täysikasvuisissa 15 Hooded Lister- tai Brown Norway-rotissa.
2. Eläimet - Täysikasvuisia urospuolisia Sprague
Dawley- tai naaraspuolisia Wistar Kyoto-rottia käytettiin antiseerumien vastaanottajina testissä. Eläinten annettiin sopeutua 5-14 päivää, jona aikana ne saivat vapaasti 20 ruokaa ja vettä.
3. Herkistäminen - Vastaanottajarotat herkistettiin passiivisesti antamalla ihonalaisena injektiona 100 mikro-litraa kahta antiseerumilaimennosta (yksi injektio kummallekin puolelle selkää). Herkistäminen tapahtui 48 - 72 25 tuntia ennen antigeenialtistusta.
4. Testiyhdisteen antaminen - 4 - 6 eläintä käytettiin jokaista yhdisteen laimennusta kohti. Yhdisteet homogenoitiin tarkoituksenmukaisessa kantajaliuoksessa ja annettiin i.p. 60 mg/kg 5 minuuttia ennen altistusta tai : 30 p.o. 100 mg/kg 5 - 360 minuuttia ennen altistusta.
5. Antigeenialtistus ja reaktion arviointi - Oval-bumiinia (0,1 - 1,0 mg 0,5-%:isessa Evan'in Blue Dye- . liuoksessa) suolaliuoksessa annettiin jokaiselle rotalle i.v.- antomuotona. 30 minuutin kuluttua mitattiin seuran- 35 neet PCA-reaktiot ihon altistuneesta pinnasta läpimitan 6 85485 keskiarvona ja värin voimakkuutena. Testiyhdisteen aktiivisuus ilmoitetaan prosentuaalisena estona verrattuna vertailureaktioihin.
Testattuna edellä kuvatulla menetelmällä keksinnön 5 mukaisesti valmistetut yhdisteet olivat aktiivisia sekä i.p. että suun kautta.
Sen lisäksi, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia edellä kuvatussa PCA-testissä, ne estävät myös histamiinin vapautumista rotan passiivinen vatsakalvonher- 10 kistys (PPA)-testissä. Tätä menetelmää voidaan lyhyesti kuvata seuraavasti: PPA-testimenetelmä 1. Antiseerumit - Ovalbumiinin reagiinivasta-aine valmistettiin täysikasvuisissa urospuolisissa B6D2Fj-hiiris- 15 sä.
2. Eläimet - Täysikasvuisia urospuolisia Sprague Dawley- tai naaraspuolisia Wistar Kyoto-rottia käytettiin vasta-aineen vastaanottajina. Eläinten annettiin sopeutua 5-14 päivää, jona aikana ne saivat vapaasti ruokaa ja 20 vettä.
3. Herkistäminen - Vastaanottaja-rotat herkistet tiin i.p. 2 ml:11a hiiren antiovalbumiiniantiseerumin sopivan suolaliuoslaimennosta, joka oli määritetty ennakko-kokeissa. Herkistys tapahtui 2 tuntia ennen antigeenial- 25 tistusta.
4. Testiyhdisteen antaminen - 5 - 10 eläintä käy tettiin jokaista testiyhdisteen laimennosta kohti. Yhdisteet homogenoitiin suolaliuoksessa, jossa oli tarvittaessa ekvivalentti määrä natriumbikarbonaattia liukenemisen ai- '· 30 kaansaamiseksi ja annettiin i.p. annoksena 60 yg 30 sekun- . tia ennen antigeenialtistusta tai p.o. 5 - 60 minuuttia ennen antigeenialtistusta.
5. Antigeenialtistus ja kokeen arviointi - 2 mg ovalbumiinia 5 ml:ssa modifioitua Tyrode-liuosta annet- 35 tiin i.p. injektiona ja eläimet tapettiin 5 minuutin ku- 7 85485 luttua. Vatsakalvoshokkinesteet otettiin talteen ja luokiteltiin sentrifugoimalla. Proteiini poistettiin näytteistä perkloorihapposaostuksella ja sitä seuraavalla sen-trifugoinnilla. Näytteistä analysoitiin sitten histamiini-5 pitoisuus automatisoidulla fluorometrisellä kokeella. Tutkittavilla yhdisteillä käsiteltyjen eläinten vatsakalvon shokkinesteiden histamiiniarvoja verrattiin vertailueläin-ten shokkinesteiden vastaaviin arvoihin. Lääkevaikutus ilmoitettiin histamiinin vapautumisen prosentuaalisena esty-10 misenä.
Kuten aikaisemmin on mainittu, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat aktiivisia allergiaa vastustavina aineina. Erityisen käyttökelpoisia ne ovat siksi, että, niiden vaikutus on pitkäaikainen. Tässä suhteessa ne 15 ovat edullisempia kuin esimerkiksi DK-patenttijulkaisusta 159 271 tunnetut yhdisteet. Rakenteeltaan kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan kuvata sanotusta julkaisusta tunnettujen bentsoyhdisteiden tienoanalogeiksi. Erityisen edullisia vaikutusajan pituuden suhteen ovat kaavan I mukaiset 20 yhdisteet, joissa R' on propyyli tai R ja R1 ovat kumpikin metyyli tai R ja R' yhdessä muodostavat tetrametylee-niryhmän.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat tätä keksintöä.
25 Esimerkki 1
Seokseen, jossa oli 56,6 g etyylisyaaniasetaattia, 16,0 g rikkiä, 40 ml trietyyliamiinia ja 80 ml dimetyyli-formamidia, lisättiin 43,1 g n-valeraldehydiä, sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi alle 50 °C:n. Yhden 30 tunnin sekoittamisen jälkeen seos jaettiin veden ja dik-loorimetaanin kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja väkevöitiin, ja saatu öljy puhdistettiin Kugelrohr-tislauksella (140 - 160 °C), jolloin saatiin etyyli-2-amino-5-propyylitiofeeni-3-karboksylaatti 35 keltaisena öljynä.
β 85485
Esimerkki 2
Seosta, jossa oli 56,6 g etyylisyaaniasetaattia, 43,1 g 3-pentanonia, 16,0 g rikkiä, 50 ml morfoliinia ja 150 ml etanolia, kuumennettiin 50 °C:ssa 3 tuntia. Pieni 5 määrä keltaista kiinteää ainetta pysyi liukenemattomana. Kolmen päivän sekoittamisen jälkeen seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin ja jaettiin dikloorimetaanin ja veden kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin ja muodostunut öljy puhdistet-10 tiin Kugelrohr-tislauksella (160 °C), jolloin saatiin keltainen öljy. Tämä aine tislattiin uudelleen, jolloin saatiin etyyli-2-amino-4-etyyli-5-metyylitiofeeni-3-karbok-sylaatti, joka jähmettyi seistessään keltaiseksi kiinteäksi aineeksi, joka suli n. 40 - 41 °C:ssa.
15 Esimerkki 3
Seosta, jossa oli 20,0 g 5-aminotetratsolia ja 39 ml trietoksimetaania 75 ml:ssa dimetyyliformamidia, kuumennettiin 100 °C:ssa 2,5 tuntia sekoittaen. Liuos, jossa oli 44,5 g etyyli-2-amino-5-metyylitiofeeni-3-karboksy-20 laattia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin ja seosta sekoitettiin 5 minuuttia. Sitten kuumentaminen lopetettiin ja seoksen annettiin jäähtyä ympäristön lämpötilaan ja suodatettiin. Talteenotettu kiinteä aine pestiin dimetyy-liformamidilla ja sitten tetrakloorimetaanilla ja kuivat-25 tiin tyhjöuunissa 40 eC:ssa, jolloin saatiin raakatuot-teena (N-(lH-tetratsol-5-yyli)-N'-(5-metyyli-3-karbetok-sitiofen-2-yyli)formamidiini. Kun näyte tästä tuotteesta uudelleenkiteytettiin metanolista, saatiin kiinteä aine, joka suli n. 218 °C:ssa hajoten.
: 30 Esimerkki 4
Seosta, jossa oli 48 ml trietoksimetaania, 12,0 g 5-aminotetratsolia, 1 ml 95-%:ista muurahaishappoa ja 200 ml tetrakloorimetaania, kuumennettiin tislaukseen tarkoitetussa laitteistossa. Tätä seosta kuumennettiin, tisle 35 otettiin talteen ja tetrakloorimetaania lisättiin tarpeen β 85485 mukaan reaktioastiaan korvaamaan tislattu aine, kunnes heterogeenisestä seoksesta suodatettujen erien protoni-NMR osoitti signaaleja imidaatille mutta ei 5-aminotet-ratsolille. Tähän tarvittiin n. 6 tuntia. Sitten 29,5 g 5 etyyli-2-amino-4,5-dimetyylitiofeeni-3-karboksylaattia lisättiin reaktioseokseen yhtenä annoksena kiinteänä aineena ja seosta kuumennettiin vielä 30 minuuttia. Muodostui tiivis sakka ja seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin 10 huolellisesti metanolilla ja kuivattiin tyhjöuunissa 40° C:ssa, jolloin saatiin raakatuotteena N-(lH-tetratsol-5-yyli )-N' -(3-karbetoksi-4,5-dimetyylitiof en-2-yyli) formami-diini hienona vaaleankeltaisena jauheena. Kun näyte tästä tuotteesta uudelleenkiteytettiin vesipitoisesta metano-15 lista, saatiin kiinteä aine, joka suli n. 182 - 183 °C -: ssa.
Esimerkki 5
Esimerkin 4 menetelmä toistettiin käyttäen etyyli- 2-amino-4,5-tetrametyleenitiofeeni-3-karboksylaattia, li-20 sättynä kahtena annoksena, etyyli-2-amino-4,5-dimetyyli-tiofeeni-3-karboksylaatin asemasta. Saatu raakatuote oli N-( lH-tetratsol-5-yyli )-N' -(3-karbetoksi-4, 5-tetrametylee-nitiofen-2-yyli)formamidiini vaaleankeltaisena jauheena. Näyte tästä tuotteesta uudelleenkiteytettiin vesipitoises-25 ta 2-propanolista, jolloin saatiin puhdistettu kiinteä aine, joka suli n. 201 - 202 °C:ssa hajoten.
Esimerkki 6
Seosta, jossa oli 40 ml trietoksimetaania, 10,0 g 5-aminotetratsolia, 1 ml 95-%:ista muurahaishappoa ja 200 30 ml tetrakloorimetaania, kuumennettiin laitteistossa, joka oli varustettu tisleen jäähdyttimellä. Tislettä otettiin talteen ja reaktioastiasta poistunut tetrakloorimetaani korvattiin tarvittaessa, kunnes heterogeenisestä seoksesta suodatettujen erien protoni-NMR osoitti signaaleja imi- 35 daatille, mutta ei 5-aminotetratsolille. Tähän tarvittiin • “ 10 85485 n. 6 tuntia. Liuos, jossa oli 55,7 g etyyli-2-amino-5-pro-pyylitiofeeni-3-karboksylaattia 100 ml:ssa tetrakloorime-taania, lisättiin reaktioseokseen, jota sitten sekoitettiin 20 minuuttia ennen kuin sen annettiin jäähtyä huoneen 5 lämpötilaan. Muodostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin huolellisesti tetrakloorimetaanilla ja kuivattiin tyhjöuunissa, jolloin saatiin raakatuotteena N-(lH-tetratsol-5-yyli )-N' -(5-propyyli-3-karbetoksitiofen- 2-yyli)formamidiini vaaleankeltaisena jauheena. Lietettä, 10 jossa oli 6 g tätä puhdistamatonta formaraidiinia 30 ml:ssa metanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa samalla kun lisättiin tipoittain 3,9 ml 5 N natriumhydroksidia. Seosta kuumennettiin sitten 65 °C:ssa 13 tuntia ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja 15 jäännös otettiin kuumaan vesipitoiseen 2-propanoliin uudelleenkiteyttämistä varten. Muodostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin kylmällä vesipitoisella 2-propanolilla Ja kuivattiin tyhjöuunissa, jolloin saatiin 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-6-propyylitieno[2,3-20 d]pyrimidin-4(3H)-onin, natriumsuolahernihydraatti hygro skooppisina luonnonvalkoisina neulasina, jotka sulivat yli 275 °C:ssa. Kun tämän tuotteen vesiliuos tehdään happamek-si, saadaan 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-6-propyylitieno[2,3- d]pyrimidin-4(3H)-oni. Tällä yhdisteellä on seuraava kaa-25 va: ·'·
Ji if |-V»
; “ CH3CH2CH2 \g/ \ H
30 Esimerkki 7 ; Seos, jossa oli 20 ml trietoksimetaania ja 6,55 g 5-aminotetratsolia, muutettiin imidaatiksi kuten esimerkissä 6 on kuvattu. Sitten reaktioseokseen lisättiin liete, jossa oli 20,1 g etyyli-2-amino-5-fenyylitiofeeni-3-35 karboksylaattia 40 ml:ssa tetrakloorimetaania, ja seosta 11 8 5 4 85 sekoitettiin 30 minuuttia, jolloin muodostui tiivis liete. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin huolellisesti tetra-kloorimetaanilla ja kuivattiin tyhjöuunissa, jolloin saa-5 tiin raakatuotteena N-(lH-tetratsol-5-yyli)-N'-(5-fenyyli- 3- karbetoksitiofen-2-yyli)formamidiini keltaisena jauheena. Lietettä, jossa oli 7 g tätä formamidiinia 70 ml:ssa metanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja 4,2 ml 5 N vesipitoista natriumhydroksidia lisättiin tipoittain. Liu- 10 os tuli homogeeniseksi ja sitä kuumennettiin palautusjääh-dyttäen 44 tuntia, jona aikana se muuttui heterogeeniseksi. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin huolellisesti metanolil-la ja kuivattiin tyhjöuunissa, jolloin saatiin raakatuot-15 teenä 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-6-fenyylitieno[2,3-d]pyri- midin-4(3H)-onin natriumsuola. Kun raakatuote uudelleen-kiteytettiin kahdesti kuumasta vesipitoisesta 2-propano-lista, saatiin puhdistettu tuote 0,75-hydraattina, joka suli yli 275 °C:ssa.
20 Esimerkki 8
Seosta, jossa oli 33 ml trietoksimetaania, 17 g 5-aminotetratsolia ja 75 ml dimetyyliformamida, kuumennettiin 105 °C:ssa 2 tuntia. Lisättiin 20 g etyyli-2-amino- 4- etyyli-5-metyylitiofeeni-3-karboksylaattia liuotettuna 25 40 ml:aan dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin 500 g:aan jäätä. Muodostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin huolellisesti vedellä ja sen annettiin kuivua huokoisella laatalla, jolloin saatiin - 30 tummanoranssi kiinteä aine. Tämä kiinteä aine lietettiin 210 ml:aan lämmintä vesipitoista metanolia, jolloin, suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen saatiin N-(lH-tetratsol- 5- yyli )-N' -(4-etyyli-5-metyyli-3-karbetoksitiofen-2-yyli )-formamidiini luonnonvalkoisina kiteinä. Lietettä, jossa 35 oli 6 g raakaa formamidiinia 75 ml:ssa metanolia, sekoi- i2 8 5 485 tettiin huoneen lämpötilassa samalla kun lisättiin 4 ml 5 N natriumhydroksidin vesiliuosta tipoittain. Homogeenista liuosta kuumennettiin 70 °C:ssa 6,5 tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan. Liuotin haihdutettiin 5 tyhjössä ja jäännös otettiin kuumaan vesipitoiseen 2-pro-panoliin uudelleenkiteyttämistä varten. Raakatuotteena saatu kiinteä aine uudelleenkiteytettiin jälleen kuumasta vesipitoisesta 2-propanolista, jolloin saatiin 3-(lH-tet-ratsol-5-yyli)-5-etyyli-6-metyylitieno[2,3-d]pyrimidin-4-10 (3H)onin natriumsuolamonohydraatti, joka suli yli 300° C:ssa.
Esimerkki 9
Seosta, jossa oli 9,4 ml trietoksimetaania, 4,8 g 5-aminotetratsolia ja 25 ml dimetyyliformamidia, kuumen-15 nettiin 100 °C:ssa 2 tuntia. Sen jälkeen lisättiin 12 g etyyli-2-amino-4,5-trimetyleenitiofeeni-3-karboksylaattia liuotettuna 15 ml:an dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin 5 minuuttia ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan. Muodostunut kiinteä aine otettiin talteen suodatta-20 maila, pestiin ensin dimetyyliformamidilla ja sitten tet-rakloorimetaanilla ja kuivattiin tyhjöuunissa, jolloin saatiin 10,9 g seosta, jossa oli suunnilleen suhteessa 1:1 N- (lH-tetratsol-5-yyli) -N' - (3-karbetoksi-4,5-trimetyleeni-tiofen-2-yyli)formamidiinia ja bis-Ν,Ν'-(2-karbetoksi-4,5-25 trimetyleenitiofen-2-yyli)formamidiinia. Näin saatu tuote yhdistettiin toiseen 4,1 g:n erään samaa puhdistamatonta formamidiinia, joka oli valmistettu samalla tavalla. Saatua seosta jauhettiin kahdesti 110 ml:11a kuumaa tetra-kloorimetaani/metanoliseosta (10:1). Kiinteä aines suoda-30 tettiin, pestiin metanolilla ja kuivattiin tyhjöuunissa, jolloin saatiin 7,9 g formamidiinia raakatuotteena. Lietettä, jossa oli 7,75 g tätä formamidiiniraakatuotetta 45 ml:ssa metanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa samalla kun lisättiin 5,1 ml 5 N natriumhydroksidin vesiliuosta 35 tipoittain. Seosta kuumennettiin sitten palautusjäähdyttä- i3 85485 en 24 tuntia ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Muodostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjöuunissa, jolloin saatiin raakatuotteena 3-(lH-tetrat-sol-5-yyli )-5,6-trimetyleenitieno[2,3-d]pyrimidin-4( 3H) -5 onin natriumsuola. Tämä raakatuote uudelleenkiteytettiin kuumasta vesipitoisesta 2-propanolista, jolloin saatiin puhdistetun tuotteen monohydraatti, joka suli yli 300 °C -: ssa.
Esimerkki 10 10 Lietettä, jossa oli 6,1 g N-(lH-tetratsol-5-yyli)- N'-(5-metyyli-3-karbetoksitiofen-2-yyli)formamidiinia 40 ml:ssa metanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja 4,4 ml 5 N natriumhydroksidin vesiliuosta lisättiin tipoit-tain. Seos muuttui välittömästi homogeeniseksi, mutta 15 15 minuutin kuluttua kiinteä aine saostui. Seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia ja sitten kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin tetrakloorimetaanilla ja kevyesti kylmällä metanolilla ja kuivattiin tyhjöuunissa, jolloin saatiin 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-6-metyylitieno[2,3-d]py-20 rimidin-4(3H)-onin natriumsuola, joka suli yli 300 °C -: ssa.
Esimerkki 11
Lietettä, jossa oli 10 g N-(lH-tetratsol-5-yyli)-: N' - (3-karbetoksi-4,5-dimetyylitiofen-2-yyli) f ormamidiinia , 25 60 ml:ssa 2-propanolia ja 30 ml:ssa vettä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa samalla kun lisättiin hitaasti ti-poittain 6,5 ml 5 N natriumhydroksidin vesiliuosta. Seos tuli melkein homogeeniseksi ennen kuin uusi kiinteä aine muodostui. Seosta kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 30 ja se muuttui homogeeniseksi, minkä jälkeen se jäähdytettiin uudelleen huoneen lämpötilaan. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2-propanolilla ja sitten :T: tetrakloorimetaanilla ja kuivattiin tyhjöuunissa, jolloin - saatiin 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-5,6-dimetyylitieno[2,3- 35 d]pyrimidin-4( 3H )-onin natriumsuolan, 0,75-hydraatti, joka i4 85485 suli yli 280 ®C:ssa. Kun tämän tuotteen vesiliuos tehtiin happameksi, saatiin 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-5,6-dimetyyli-tieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-oni. Tällä yhdisteellä on seu-raava kaava: 5 9
N--<7 II
XjQ r
CH3 S N
10 Esimerkki 12
Lietettä, jossa oli 6 g N-(lH-tetratsol-5-yyli)-N'-(3-karbetoksi-4,5-tetrametyleenitiofen-2-yyli)formami-diinia 60 ml:ssa 2-propanolia ja 9 ml:ssa vettä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa samalla kun lisättiin tipoit-15 tain 2,4 ml 7,9 N natriumhydroksidin vesiliuosta. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti ja kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 2 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Muodostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin 2-propanolilla ja 20 kuivattiin tyhjöuunissa, jolloin saatiin 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-5,6-tetrametyleenitieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-onin natriumsuoladihydraatti, joka suli yli 300 1C:ssa. Kun tämän tuotteen vesiliuos tehdään happameksi, saadaan .'. : 3- (ΙΗ-tetratsol-5-yyli)-5,6-tetrametyleenitieno[2,3-d]py- . .·. 25 rimidin-4(3H)-oni. Tällä yhdisteellä on seuraava kaava: l (χύΡ
30 S N
• · · • ~ · ·
Claims (4)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 3-(lH-tet-ratsol-5-yyli)-tieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-onijohdannais- 5 ten valmistamiseksi, joilla on kaava (I)
0 I JGC-J ; in / S N " R ' jossa R on vety tai alempi alkyyli, jossa on 1 - 4 hiili-atomia ja R' on vety, alempi alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai fenyyli, tai R ja R' yhdessä muodostavat 15 trimetyleeni- tai tetrametyleeniryhmän, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että amidiini, jolla on kaava (II) R .C00-Alk II _/ 20 |l M AsA JA R' NH-CH =N--\ IL, N^" H • Ά jossa R ja R' ovat edellä määritellyt ja Alk on metyyli . 25 tai etyyli, saatetaan reagoimaan aikaiimetalliemäksen kanssa inertissä liuottimessa, minkä jälkeen haluttaessa muutetaan saatu suola vapaaksi tetratsoliksi hapon avulla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-(lH-tetratsol-5-yyli )-6-propyylitieno[2,3-d]pyrimidin-4( 3H)- •30 onin natriumsuolan valmistamiseksi, tunnettu sii tä, että saatetaan N-(lH-tetratsol-5-yyli)-N'-(5-propyyli- 3-karbetoksitiofen-2-yyli)formamidiini reagoimaan natrium- • hydroksidin kanssa metanolissa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-(lH- - 35 tetratsol-5-yyli)-5,6-dimetyylitieno[2,3-d]pyrimidin-4- ie 85485 (3H)-onin natriumsuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan N-(lH-tetratsol-5-yyli)-Ν'-(3-karbe-toksi-4,5-dimetyylitiofen-2-yyli)formamidiini reagoimaan natriumhydroksidin kanssa 2-propanolissa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-(lH- tetratsol-5-yyli )-5,6-tetrametyleenitieno[2,3-d] -pyrimi-din-4(3H)-onin natriumsuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan N-(lH-tetratsol-5-yyli)-N'-(3-karbetoksi-4,5-tetrametyleenitiofen-2-yyli)formami-10 diini reagoimaan natriumhydroksidin kanssa 2-propanolissa. i7 6 5 4 85
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83387186 | 1986-02-25 | ||
| US06/833,871 US4761474A (en) | 1986-02-25 | 1986-02-25 | 3-(1H-tetrazol-5-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870762A0 FI870762A0 (fi) | 1987-02-23 |
| FI870762A FI870762A (fi) | 1987-08-26 |
| FI85485B FI85485B (fi) | 1992-01-15 |
| FI85485C true FI85485C (fi) | 1992-04-27 |
Family
ID=25265486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870762A FI85485C (fi) | 1986-02-25 | 1987-02-23 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-(1h-tetrazol-5-yl)tieno/2,3-d/pyrimidin-4(3h) -onderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4761474A (fi) |
| EP (1) | EP0234557B1 (fi) |
| JP (1) | JP2514812B2 (fi) |
| KR (1) | KR900001549B1 (fi) |
| CN (1) | CN1019490B (fi) |
| AT (1) | ATE58738T1 (fi) |
| AU (1) | AU588434B2 (fi) |
| CA (1) | CA1301153C (fi) |
| DE (1) | DE3766379D1 (fi) |
| DK (1) | DK92787A (fi) |
| ES (1) | ES2019072B3 (fi) |
| FI (1) | FI85485C (fi) |
| GR (1) | GR3002540T3 (fi) |
| HU (1) | HU196805B (fi) |
| IL (1) | IL81656A0 (fi) |
| NO (1) | NO165294C (fi) |
| NZ (1) | NZ219390A (fi) |
| PH (1) | PH22591A (fi) |
| PT (1) | PT84340B (fi) |
| ZA (1) | ZA871259B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2677337C2 (ru) * | 2016-12-22 | 2019-01-16 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" | N-замещенные N'-(1-алкилтетразол-5-ил)-тринитроацетимидамиды и способ их получения |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2411273A1 (de) * | 1974-03-06 | 1975-09-18 | Schering Ag | Neue thieno eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu pyrimidinone und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4054656A (en) * | 1975-09-10 | 1977-10-18 | Mead Johnson & Company | Thieno[2,3-d]pyrimidine antiallergic agents |
| CA1094063A (en) * | 1977-08-22 | 1981-01-20 | Davis L. Temple, Jr. | Thieno ¬2,3-d| pyrimidine antiallergic agents |
| GB1583679A (en) * | 1977-10-11 | 1981-01-28 | Bristol Myers Co | Thieno (2,3-d) pyrimidine and other thiophene-derived anti-allergic agents |
| US4419357A (en) * | 1982-01-18 | 1983-12-06 | The Dow Chemical Company | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinones |
| US4644065A (en) * | 1984-05-15 | 1987-02-17 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of 4(3H)-quinazolinones |
| DE3669315D1 (de) * | 1985-03-14 | 1990-04-12 | Sankyo Co | Phenoxyalkylaminopyrimidinderivate, deren herstellung und diese enthaltende insektizide und akarizide zusammensetzungen. |
-
1986
- 1986-02-25 US US06/833,871 patent/US4761474A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-02-20 PH PH34889A patent/PH22591A/en unknown
- 1987-02-20 CA CA000530164A patent/CA1301153C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-20 ZA ZA871259A patent/ZA871259B/xx unknown
- 1987-02-23 PT PT84340A patent/PT84340B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-02-23 AU AU69154/87A patent/AU588434B2/en not_active Ceased
- 1987-02-23 KR KR1019870001502A patent/KR900001549B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-02-23 FI FI870762A patent/FI85485C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 ES ES87102608T patent/ES2019072B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-24 CN CN87100912A patent/CN1019490B/zh not_active Expired
- 1987-02-24 DK DK092787A patent/DK92787A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-02-24 IL IL81656A patent/IL81656A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 JP JP62039308A patent/JP2514812B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-24 HU HU87703A patent/HU196805B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 NO NO870750A patent/NO165294C/no unknown
- 1987-02-24 EP EP87102608A patent/EP0234557B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-24 NZ NZ219390A patent/NZ219390A/xx unknown
- 1987-02-24 AT AT87102608T patent/ATE58738T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 DE DE8787102608T patent/DE3766379D1/de not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-11-29 GR GR90400909T patent/GR3002540T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2514812B2 (ja) | 1996-07-10 |
| PT84340B (pt) | 1989-09-14 |
| AU6915487A (en) | 1987-08-27 |
| EP0234557B1 (en) | 1990-11-28 |
| KR900001549B1 (ko) | 1990-03-12 |
| PH22591A (en) | 1988-10-17 |
| HU196805B (en) | 1989-01-30 |
| US4761474A (en) | 1988-08-02 |
| DK92787A (da) | 1987-08-26 |
| DK92787D0 (da) | 1987-02-24 |
| JPS62198684A (ja) | 1987-09-02 |
| DE3766379D1 (de) | 1991-01-10 |
| FI85485B (fi) | 1992-01-15 |
| ATE58738T1 (de) | 1990-12-15 |
| KR870007933A (ko) | 1987-09-23 |
| AU588434B2 (en) | 1989-09-14 |
| IL81656A0 (en) | 1987-09-16 |
| CA1301153C (en) | 1992-05-19 |
| ZA871259B (en) | 1987-09-30 |
| PT84340A (en) | 1987-03-01 |
| EP0234557A1 (en) | 1987-09-02 |
| NZ219390A (en) | 1989-02-24 |
| CN87100912A (zh) | 1987-12-23 |
| NO870750L (no) | 1987-08-26 |
| HUT45257A (en) | 1988-06-28 |
| CN1019490B (zh) | 1992-12-16 |
| NO165294C (no) | 1991-01-23 |
| ES2019072B3 (es) | 1991-06-01 |
| FI870762A (fi) | 1987-08-26 |
| NO870750D0 (no) | 1987-02-24 |
| FI870762A0 (fi) | 1987-02-23 |
| NO165294B (no) | 1990-10-15 |
| GR3002540T3 (en) | 1993-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100256707B1 (ko) | 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드 | |
| EP2708538B1 (en) | Process for preparing fused pyrimidine-dione derivatives, useful as as TRPA1 modulators | |
| WO1994014780A1 (en) | Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors | |
| CA2573999A1 (en) | Thienopyrimidines useful as aurora kinase inhibitors | |
| JPH0366311B2 (fi) | ||
| RU2103270C1 (ru) | Производные триазолопиримидина и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецепторам ангиотензина ii | |
| KR0137766B1 (ko) | 피롤로[3,2-e] 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 유도체 및 이를 함유하는 약제 | |
| IE910853A1 (en) | 2,4-pyrimidinedione derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI85485C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-(1h-tetrazol-5-yl)tieno/2,3-d/pyrimidin-4(3h) -onderivat. | |
| NZ207581A (en) | (1h-tetrazol-5-yl)-2(1h)-quinolinone and(1h-tetrazol-5-yl)2(1h)-naphthyridinone derivatives and method for their preparation | |
| PL144341B1 (en) | Method of obtaining new heterocyclic compounds | |
| US4027025A (en) | 8-Azapurine derivatives | |
| CS217997B2 (en) | Method of making the new derivatives of the pyrimidine | |
| DK159924B (da) | Pyridooe1,2-aaapyrimidinderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutisk praeparat til behandling af allergiske sygdomme indeholdende derivaterne | |
| SK99794A3 (en) | Triazolopyrimidine derivatives as antiotensin ii receptor antagonists, method of their preparation, pharmaceutical agent and use | |
| NZ194228A (en) | 2-(1,4-diazacycloalk-1-yl)-4-(morpholino or thiomorpholino)-8-substituted pyrimido(4,5-b)pyrimidines | |
| US4581455A (en) | Tetrazolothienopyridines | |
| US4581448A (en) | Thienotriazines | |
| CN114874232B (zh) | 一种含有乙基萘结构的噻吩并嘧啶酮类化合物的制备方法与应用 | |
| CA1094063A (en) | Thieno ¬2,3-d| pyrimidine antiallergic agents | |
| CA1302412C (en) | 5-chloro-s-triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acids | |
| DD201594A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen polyazaheterocyclischen verbindungen | |
| US4593099A (en) | (Tetrazolyl) thienopyridinones | |
| DK158725B (da) | N-phenyl-oxamsyrederivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| JP2002535325A (ja) | 治療用活性物質として使用するための新規ベンゾイミダゾール化合物、これらの化合物の製法およびこれらの化合物を含んでなる薬物組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |