NO165294B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1h-tetrazol-5-yl)thieno(2,3-d)pyrimidin-4(3h)-oner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1h-tetrazol-5-yl)thieno(2,3-d)pyrimidin-4(3h)-oner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165294B NO165294B NO870750A NO870750A NO165294B NO 165294 B NO165294 B NO 165294B NO 870750 A NO870750 A NO 870750A NO 870750 A NO870750 A NO 870750A NO 165294 B NO165294 B NO 165294B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tetrazol
- mixture
- pyrimidin
- ethyl
- formamidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- -1 1H-TETRAZOL-5-YL Chemical class 0.000 title description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 5
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 abstract description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- FWPZETIKGAWYQO-UHFFFAOYSA-N 3-(2h-tetrazol-5-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical class C1=NC=2SC=CC=2C(=O)N1C1=NN=NN1 FWPZETIKGAWYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GPEZBOYWAXXHJE-UHFFFAOYSA-N 3-(2h-tetrazol-5-yl)quinazolin-4-one Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C=1N=NNN=1 GPEZBOYWAXXHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- JYSDXODDWAQWJR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4,5-dimethylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)SC(C)=C1C JYSDXODDWAQWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLQVIZSBIABXJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-ethyl-5-methylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)SC(C)=C1CC ZLQVIZSBIABXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDNCIRXSVFXNMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-2-[(e)-(2h-tetrazol-5-ylamino)methylideneamino]thiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C)SC(N=CNC=2NN=NN=2)=C1C(=O)OCC HDNCIRXSVFXNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000011706 wistar kyoto rat Methods 0.000 description 2
- YMRIDJQAEZFTSC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-tetrazole Chemical compound N1NC=NN1 YMRIDJQAEZFTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYXLKUOPAKWDDQ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-3-(2h-tetrazol-5-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1C=2C(C)=C(C)SC=2N=CN1C1=NN=NN1 XYXLKUOPAKWDDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILXYMNQZDJUFSU-UHFFFAOYSA-N 6-propyl-3-(2h-tetrazol-5-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound S1C(CCC)=CC(C2=O)=C1N=CN2C1=NN=NN1 ILXYMNQZDJUFSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000003916 acid precipitation Methods 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- AYBUNZGJQVYGTM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-methylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C)SC=1N AYBUNZGJQVYGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIVNPGXPJBBZQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-phenylthiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=CC=C1 WIVNPGXPJBBZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSUJHERAEYXQKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-propylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCC1=CC(C(=O)OCC)=C(N)S1 LSUJHERAEYXQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJHPGXIEFULMNZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,5-dimethyl-2-[(e)-(2h-tetrazol-5-ylamino)methylideneamino]thiophene-3-carboxylate Chemical compound CC1=C(C)SC(N=CNC=2NN=NN=2)=C1C(=O)OCC BJHPGXIEFULMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel:
hvori R er hydrogen eller lavere alkyl inneholdende 1-4 carbonatomer; R' er hydrogen, lavere alkyl inneholdende 1-4 carbonatomer eller fenyl; eller hvor R og R' er kombinert som trimethylen eller tetramethvlen, og farmasøytisk akseptable salter derav.
Eksempler på de ovenfor angitte lavere alkylgrupper er methyl, ethyl, propyl og butyl. Ekvivalent for oppfinnel-sens formål er de farmasøytisk akseptable salter. Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt", som anvendt her, er beregnet på å innbefatte ikke-toksiske kationiske salter slik som alkalimetallsaltene, f.eks. natrium og kalium; jordalkalimetallsalter slik som kalsium, magnesium eller barium; salter med ammoniakk og salter med organiske baser, f.eks. aminer slik som triethylamin, n-propylamin og tri-n-butylamin. Alkalimetallsaltene, og i særdeleshet natriumsaltet, er foretrukket.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at et amidin av formel:
hvori R ogR' er som ovenfor definert, og alkyl er methyl eller ethyl, omsettes med en alkalimetallbase i et inert løsningsmiddel, eventuelt etterfulgt av surgjøring under dannelse av det frie tetrazol.
Reaksjonen utføres i nærvær av en base slik som vandig natriumhydroxyd i"et løsningsmiddel slik som 2-propanol. Oppvarming kan anvendes for å fullføre reaksjonen. Da reaksjonen utføres under alkaliske betingelser, erholdes produktet som saltet av tetrazolen. Spesifikt erholdes natriumsaltet når natriumhydroxyd anvendes ved sykli-seringen. Hvis den fri tetrazol i seg selv ønskes, surgjøres en vandig løsning av natrium eller annet salt, og det ønskede produkt isoleres iht. standardprosedyrer. Den resulterende tetrazol fri syre omdannes til farmasøytisk akseptable salter ved omsetning av denne med en hovedsakelig ekvimolar mengde av deri egnede base i en vandig løsning, eller i et egnet organisk løsningsmiddel slik som methanol eller ethanol.' Saltene gjenvinnes ved standardmetoder slik som filtrering hvis de er uløselige i det opprinnelige medium, eller hvis de er løselige i dette medium, utfelles saltet ved fordampning av løsningsmidlet eller ved tilsetning av et ikke-løsningsmiddel for saltet.
Det ovenfor anvendte amidinutgangsmateriale erholdes ved omsetning av et alkyl-2-aminothiofen-3-carboxylat med et imidat av formel:
CH3CH2-0-C=N—"(/ Il
I .. N-N
R" H
Reaksjonen utføres ved tilsetning av aminoesteren til imidatet som erholdt in situ i et inert løsningsmiddel slik som dimethylformamid. Avhengig av de involverte spesifikke reaktanter kan den angitte fremgangsmåte gi det ønskede amidin, eller en blanding av det ønskede amidin med et sym-metrisk amidin erholdt som biprodukt ved prosessen. Hvis en slik blanding erholdes og forbindelsene ikke kan separeres, kan blandingen i seg selv anvendes ved den etterfølgende sykliseringsprosess, og fjerning av ethvert uønsket materiale kan utføres;; ved sluttprodukttrinnet.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser antiallergisk aktivitet. De er således anvendbare ved behandling av tilstander hvori antigen-antistoffreaksjoner
er ansvarlige for sykdom, og i særdeleshet ved behandling av allergiske sykdommer slik som (men ikke begrenset til) ytre astma, høyfeber, urticaria, eksem eller atopisk dermatitis, og øvre respirasjonstilstander slik som allergisk rhinitis.
Den antiallergiske aktivitet av forbindelsene demon-streres ved den IgE-formidlede passive kutane anafylaksetest på rotter (PCA). Denne test er generelt akseptert som en av de beste dyremodeller for kvalitativ bestemmelse av antiallergisk aktivitet. Dinatriumkromoglycat er aktiv i denne test når det administreres i.p., men ikke oralt. Metoden kan kort beskrives som følger:
PCA- testmetode
1. Antisera - forskjellige standardmetoder beskrevet i litteraturen ble anvendt for fremstilling av reaginisk antisera og for ovalbumin i enten voksne Hooded Lister-rotter eller voksne brune norske rotter. 2. Dyr - voksne Sprague-Dawley-hanrotter eller Wistar Kyoto-hunrotter ble anvendt som antiseraresipienter i testen. Dyrene fikk akklimatiseres i 5-14 dager med mat og vann ad lib. 3. Sensibilisering - resipientrotter ble passivt sensibilisert ved intradermal injeksjon av 100 \ xl av to for-tynninger av antiserum (én injeksjon på hver side av ryggen). Sensibiliseringen fant sted 48-72 timer før antigenutfordring. 4. Administrering av testforbindelse - fire til seks dyr ble anvendt for hver testforbindelse/fortynning. Forbindelsene ble homogenisert i en egnet bærerløsning og administrert i.p. til 60 mg/kg 5 min. før utfordring, eller p.o. til 100 mg/kg 5-360 min. før utfordring. 5. Antigenutfordring og reaksjonsbedømmelse - ovalbumin (0,1-1,0 mg i en 0,5 % løsning av Evans's Blue fargestoff) i saltvann ble gitt hver rotte ved i.v. administrering. Tretti minutter senere ble de resulterende PCA-reaksjoner målt mht. midlere diameter og fargeintensitet fra den reflekterte overflate av huden. Testforbindelsesaktivi-
teten er uttrykt som prosent inhibering basert på kontroll-reaksjoner. De undersøkte forbindelser var: Forbindelse I: 3-(lH-tetrazol-5-yl)-5,6-tetramethylen-
thieno[2,3-d]-pyrimidin-4(3H)-on, natriumsalt.
Forbindelse II: 3-(lH-tetrazol-5-yl)-5, 6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-4(3H)-on, natriumsalt. Forbindelse III: 3-(lH-tetrazol-5-yl)-6-propylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-4(3H)-on, natriumsalt. Forbindelse IV: 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4(3H)-kinazolinon, EP-søknad 86340 natriumsalt [3-(lH-tetrazol-5-yl)-4(3H)-kinazolinon pluss en ekvivalent av natriumhydroxyd.
De observerte resultater når forbindelsene ble administrert 360 min. før utfordring, kan oppsummeres som følger:
Forbind. Forbind. Forbind. Forbind.
I II III IV
Oppsamlet
kontrollsum
av flekker
± S.A. 21,90±0,59 23,08±0,39 20,55±0,66 23,60±0,39 Antall dyr 10 13 11 30
Oppsamlet
kontrollsum
av flekker
± S.A. 11,20+0,49 13,80±1,52 12,40±1,33 21,67±1,80Antall dyr 55 5 9
% inhibering
av PCA-
reaksjon
Utvikling
S.A. 48,86±2,62 40,20±6,67 39,65±6,74 8,20±2,55
Det fremgår at forbindelse IV utviste minimal aktivitet etter 360 min.
PPA- testmetode
1. Antisera - reaginisk antistoff overfor ovalbumin for denne test ble fremstilt i voksne BgD2F^-hanmus. 2. Dyr - voksne Sprague Dawley-hanrotter eller Wistar Kyoto-hunrotter ble anvendt som antistoffresipienter. Dyrene fikk akklimatiseres i 5-14 dager med mat og vann ad lib. 3. Sensibilisering - resipientrotter ble sensibilisert i.p. med 2 ml av en egnet saltvannfortynning av muse-anti-ovalbuminantiserum bestemt fra tidligere forsøk. Sensibilisering fant sted 2 timer før antigenutfordring. 4. Administrering av testforbindelse - fem til ti dyr ble anvendt for hver testforbindelse/fortynning. Forbindelsene ble homogenisert i saltvann med en ekvivalent natrium-bicarbonat for å bevirke oppløsning om nødvendig, og ble administrert i.p. til 60 ug 30 sekunder før antigenutfordring, eller p.o. 5-60 min. før antigenutfordring. 5. Antigenutfordring og testvurdering - 2 mg ovalbumin i 5 ml Tyrodes modifiserte løsning ble administrert ved i.p. injeksjon, og dyrene ble avlivet 5 min. senere. Peritoneale sjokkvæsker ble oppsamlet og klassifisert ved sentrifugering. Protein ble fjernet fra prøvene ved perklor-syreutfelling og etterfølgende sentrifugering. Prøvene ble deretter analysert mht. histamininnhold ved en automatisert fluormetrisk utprøvning. Histaminnivåer i peritoneale sjokkvæsker fra behandlede dyr ble deretter sammenlignet med de i sjokkvæsker fra kontroldyr. Legemiddeletfekten ble uttrykt som prosentvis inhibering av histaminfrigivelse.
Særlig foretrukket forbindelse er 3-(lH-tetrazol-5-yl)-5,6-tetramethylenthieno[2,3-d]-pyrimidin-4(3H)-on, natriumsalt.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av mellomprodukter og sluttprodukter.
Mellomprodukter
Eksempel I
Til en blanding av 56,6 g ethylcyanoacetat, 16,0 g svovel, 40 ml triethylamin og 80 ml dimethylformamid ble tilsatt 43,1 g n-valeraldehyd i slik grad at temperaturen ble opprettholdt under 50°C. Etter en times omrøring ble blandingen fordelt mellom vann og diklormethan. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentert, og den erholdte olje ble renset ved kulerørdestillasjon (140-160°C) under dannelse av ethyl-2-amino-5-propylthiofen-3-carboxylat som en gul olje.
Eksempel II
En blanding av 56,6 ethylcyanoacetat, 43,1 g 3-pentanon, 16,0 g svovel, 50 ml morfolin og 150 ml ethanol ble oppvarmet til 50°C i 3 timer. En liten mengde gult fast materiale forble uoppløst. Etter omrøring i tre dager ble blandingen filtrert, og filtratet ble konsentrert og fordelt mellom diklormethan og vann. Det organiske lag ble fraskilt og tørket over natriumsulfat og ble deretter konsentert, og den resulterende olje ble renset ved kulerørdestillasjon (160°C) under dannelse av en gul olje. Omdestillasjon av dette materiale gav ethyl-2-amino-4-ethyl-5-methylthiofen-3-carboxylat som stivnet ved henstand til et gult fast materiale som smeltet ved 40-41°C.
Eksempel ill
En blanding av 20,0 g 5-aminotetrazol og 39 ml triethoxymethan i 75 ml dimethylformamid ble oppvarmet til 100°C i 2,5 timer under omrøring. En løsning av 44,5 g ethyl-2-amino-5-methylthiofen-3-carboxylat i 30 ml dimethylformamid.! ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 5 min.Oppvarmingen ble deretter avbrutt, og blandingen fikk avkjøles^til romtemperatur og ble filtrert. Det faste materiale-ble oppsamlet og vasket med dimethylformamid og derettercmed tetraklormethan, og. ble tørket i en vakuumovn ved 40"?'C:: under dannelse av urent N-(lH-tetrazol-5-yl)-N'- ( 5- methyl-3-carbethoxythiofen-2-yl)-formamidin. Omkrystallisering av en prøve fra methanol gav et fast materiale som smelter ved ca. 218°C under spaltning.
Eksempel IV
En blanding av 48 ml triethoxymethan, 12,0 g 5-aminotetrazol, 1 ml 95 % maursyre og 200 ml tetraklormethan ble oppvarmet i en apparatur utstyrt for destillasjon. Denne blanding ble oppvarmet, destillat ble oppsamlet og tetraklormethan ble tilsatt til reaksjonskaret for å erstatte destillert materiale etter behov inntil proton NMR av aliquoter filtrert fra den heterogene blanding viste signaler for imidat og ikke noe 5-aminotetrazol. Cirka 6 timer var nødvendig. 29,5 g ethyl-2-amino-4,5-dimethylthiofen-3-carboxylat ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen i én porsjon som et fast materiale, og blandingen ble oppvarmet i ytterligere 30 min. Et tett bunnfall ble dannet, og blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket grundig med methanol og tørket i en vakuumovn ved 40°C under dannelse av urent N-(lH-tetrazol-5-yl)-N'-(3-carbethoxy-4,5-dimethylthiofen-2-yl)-formamidin som et fint, lyst gult pulver. Omkrystallisering av en prøve fra vandig methanol gav et fast materiale som smelter ved 182-183°C.
Eksempel v
Prosedyren ifølge eksempel 4 ble gjentatt under anven-delse av ethyl-2-amino-4,5-tetramethylenthiofen-3-carboxylat tilsatt i to porsjoner i stedet for ethyl-2-amino-4,5-di-methylthiof en- 3 -carboxylat. Det erholdte urene produkt var N-(lH-tetrazol-5-yl)-N'-(3-carbethoxy-4,5-tetramethylenthio-fen-2-yl)-formamidin som et lyst gult pulver. Omkrystallisering av en prøve fra vandig 2-propanol gav et renset fast materiale som smelter ved 201-202°C under spaltning.
Sluttprodukter
Eksempel i
En blanding av 40 ml triethoxymethan, 10,0 g 5-aminotetrazol, 1 ml 95 % maursyre og 200 ml tetraklormethan ble
oppvarmet i en apparatur utstyrt med en destillasjonskonden-sator. Destillat ble oppsamlet, og tetraklormethan i reaksjonskaret ble erstattet om nødvendig, inntil proton NMR av aliquoter filtrert fra den heterogene blanding utviste signaler for imidat og ikke noe 5-tetrazol. Cirka 6 timer var nødvendig. En løsning av 55,7 g ethyl-2-amino-5-propylthio-fen-3-carboxylat i 100 ml tetraklormethan ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble omrørt i 20 min. før den fikk avkjøles til romtemperatur. Det faste materiale som ble dannet, ble fraskilt ved filtrering, ble grundig vasket med tetraklormethan og ble tørket i en vakuumovn under dannelse av urent N-(lH-tetrazol-5-yl)-N'-(5-propyl-3-carbethoxythiofen-2-yl)-formamidin som et lyst gult pulver. En oppslemming av 6 g av dette urene formamidin i 30 ml methanol ble omrørt ved romtemperatur mens 3,9 ml 5 N natriumhydroxyd ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble deretter oppvarmet til 65°C i 13 timer og ble avkjølt til romtemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og restmaterialet ble tatt opp i varm, vandig 2-propanol for omkrystallisering. Det faste materiale som ble dannet, ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med kald, vandig 2-propanol og tørket i en vakuumovn under dannelse av 3-(lH-tetrazol-5-yl)-6-propylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-4-(3H)-on, natriumsalthemihydrat som hygroskopiske off-white nåler som smelter ved en temperatur høyere enn 275°C. Surgjøring av en vandig løsning av dette produkt gav 3-(lH-tetrazol-5-yl)-6-propylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-4-(3H)-on. Denne forbindelse har følgende strukturformel:
Eksempel 2
En blanding av 20 ml triethoxymethan og 6,55 g 5-aminotetrazol ble omdannet til imidatet som beskrevet i eksempel 1. En oppslemming av 20,1 g ethyl-2-amino-5-fenyl-thiofen-3-carboxylat i 40 ml tetraklormethan ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble omrørt i 30 min. mens en tett oppslemming ble dannet. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med tetraklormethan og tørket i en vakuumovn under dannelse av urent N-(lH-tetrazol-5-yl)-N'-(5-fenyl-3-carbethoxythiofen-2-yl)-formamidin som et gult pulver. En oppslemming av 7 g av dette urene formamidin i 70 ml methanol ble omrørt ved romtemperatur, og 4,2 ml 5 N vandig natriumhydroxyd ble dråpevis tilsatt. Løsningen ble homogen, og den ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 44 timer, under hvilket tidsrom den ble heterogen. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, det faste materiale ble fraskilt ved filtrering, ble vasket grundig med methanol og tørket i en vakuumovn under dannelse av urent 3-(lH-tetrazol-5-yl)-6-fenylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-4-(3H)-on, natriumsalt. Omkrystallisering av det urene produkt to ganger fra varm, vandig 2-propanol gav renset produkt som 0,75 hydrat som smelter over 275°C.
Eksempel 3
En blanding av 33 ml triethoxymethan, 17 g 5-aminotetrazol og 75 ml dimethylformamid ble oppvarmet til 105°C i 2 timer. En løsning av 20 g ethyl-2-amino-4-ethyl-5-methyl-thiofen-3-carboxylat i 40 ml dimethylformamid ble tilsatt,
og blandingen ble omrørt i 30 min. Den ble avkjølt til romtemperatur og helt over i 500 g is. Det faste materiale som ble dannet, ble fraskilt ved filtrering, ble vasket grundig med vann og fikk tørke på en porøs plate under dannelse av et mørkt orange, fast materiale. Dette faste materiale ble oppslemmet i 210 ml varm, vandig methanol, som etter filtrering og tørking gav N-(1H-tetrazol-5-yl)-N1 -(4-ethyl-5-methyl-3-carbethoxythiofen-2-yl)-formamidin som off-hvite
krystaller. En oppslemming av 6 g av det urene formamidin i 75 ml methanol ble omrørt ved romtemperatur mens 4 ml 5 N vandig natriumhydroxydløsning ble dråpevis tilsatt. Den homogene løsning ble oppvarmet til 70°C i 6,5 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og residuet ble tatt opp i varm, vandig 2-propanol for omkrystallisering. Det erholdte urene faste materiale ble omkrystallisert igjen fra varm, vandig 2-propanol under dannelse av 3-(lH-tetrazol-5-yl)-5-ethyl-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-4-(3H)-on, natriumsaltmono-hydrat,som smelter over 300°C.
Eksempel 4
En blanding av 9,4 ml triethoxymethan, 4,8 g 5-aminotetrazol og 25 ml dimethylformamid ble oppvarmet til 100°C i 2 timer. En løsning av 12 g ethyl-2-amino-4,5-trimethylen-thiofen-3-carboxylat i 15 ml dimethylformamid ble deretter tilsatt. Blandingen ble omrørt i 5 min. og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Det faste materiale som ble dannet, ble oppsamlet ved filtrering, ble først vasket med dimethylformamid og deretter med tetraklormethan, og ble tørket i en vakuumovn under dannelse av 10,9 g av en tilnær-met l:l-blanding av N-(1H-tetrazol-5-yl)-N'-(3-carbethoxy-4,5-trimethylenthiofen-2-yl)-formamidin og bis-N,N'-(2-carbethoxy-4,5-trimethylenthiofen-2-yl)-formamidin. Det således erholdte produkt ble kombinert'med ytterligere 4,1 g av samme urene formamidin som var erholdt på lignende måte. Den resulterende blanding ble triturert to ganger med 110 ml varm tetraklormethan/methanol (10:1). Det faste materiale ble filtrert, vasket med methanol og tørket i en vakuumovn under dannelse av 7,9 g urent formamidin. En oppslemming av 7,75 g av dette urene formamidin i 45 ml methanol ble omrørt ved romtemperatur mens 5,1 ml 5 N vandig natriumhydroxyd ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskoking i 24 timer og ble avkjølt til romtemperatur. Det faste materiale som ble dannet, ble fraskilt ved filtrering og tørket i en vakuumovn under dannelse av urent
3-(lH-tetrazol-5-yl)-5,6-trimethylenthieno-[2,3-d]-pyrimi-din-4- ( 3H) -on, natriumsalt. Omkrystallisering av dette urene materiale fra varm, vandig 2-propanol gav renset produkt som et monohydrat som smelter over 300°C.
Eksempel 5
En oppslemming av 6,1 g N-(lH-tetrazol-5-yl)-N'-(5-methyl-3-carbethoxythiofen-2-yl)-formamidin i 40 ml methanol ble omrørt ved romtemperatur, og 4,4 ml 5 N vandig natriumhydroxyd ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble i begynnelsen homogen, men etter 15 min. utfeltes et fast materiale. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 min., og det faste materiale ble deretter fraskilt ved filtrering, vasket med tetraklormethan og med kald methanol, og ble tørket i en vakuumovn under dannelse av 3-(lH-tetrazol-5-yl)-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-4-(3H)-on, natriumsalt som smelter over 300°C.
Eksempel 6
En oppslemming av 10 g N-(lH-tetrazol-5-yl)-N1 -(2-carbethoxy-4,5-dimethylthiofen-2-yl)-formamidin i 60 ml 2-propanol og 30 ml vann ble omrørt ved romtemperatur mens 6,5 ml 5 N vandig natriumhydroxydløsning ble langsomt dråpevis tilsatt. Blandingen ble praktisk talt homogen før et nytt fast materiale ble dannet. Blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskoking og ble homogen før den igjen ble avkjølt til romtemperatur. Krystallene som ble dannet, ble fraskilt ved filtrering, ble vasket med 2-propanol og deretter tetraklormethan, og ble tørket i en vakuumovn under dannelse av 3-(lH-tetrazol-5-yl)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-4-(3H)-on, natriumsalt, 0,75 hydrat som smelter ved 280°C. Surgjøring av en vandig løsning av dette produkt gav 3-(1H-tetrazol-5-yl)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimi-din-4- ( 3H) -on. Denne forbindelse har følgende strukturformel:
Eksempel 7
En oppslemming av 6 g N-(lH-tetrazol-5-yl)-N'-(2-carbethoxy-4,5-tetramethylenthiofen-2-yl)-formamidin i 60 ml 2-propanol og 9 ml vann ble omrørt ved romtemperatur mens 2,4 ml 7,9 N vandig natriumhydroxyd ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time og ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskoking i 2 timer før den ble avkjølt til romtemperatur. Det faste materiale som ble dannet, ble fraskilt ved filtrering, ble vasket med 2-propanol og tørket i en vakuumovn under dannelse av 3-(lH-tetrazol-5-yl)-5,6-tetramethylenthieno-[2,3-d]-pyrimidin-4-(3H)-on, natriumsaltdihydrat som smelter over 300°C. Sur-gjøring av en vandig løsning av dette produkt gav 3-(lH-tetrazol-5-yl)-5,6-tetramethyltenhieno-[2,3-d]-pyrimidin-4-(3H)-on. Denne forbindelse har følgende strukturformel:
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel:
hvori R er hydrogen eller lavere alkyl inneholdende 1-4 carbonatomer; R' er hydrogen, lavere alkyl inneholdende 1-4 carboniatomer. eller, fienyl; eller hvor R og R' er kombinert sam trimethylen eller tetramethylen, og farmasøytisk akseptable: salter derav,.
karakterisertv e di at et. amtidin av formel*
hvori R ogR" er som ovenfor definert, og alkyl er methyl eller ethyl, omsettes med en alkalimetallbase i et inert løsningsmiddel, eventuelt etterfulgt av surgjøring under dannelse av det frie tetrazol.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-UH-tetrazol-5-yl)-5,6-tetramethylenthieno-[2,3-d]-pyrimidin-4-(3H)-on, natriumsalt,
karakterisert vedat N-(lH-tetrazol-5-yl)-N<1->(2-carbethoxy-4,5-tetramethylenthiofen-2-yl)-formamidin omsettes med natriumhydroxyd i 2-propanol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/833,871 US4761474A (en) | 1986-02-25 | 1986-02-25 | 3-(1H-tetrazol-5-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO870750D0 NO870750D0 (no) | 1987-02-24 |
| NO870750L NO870750L (no) | 1987-08-26 |
| NO165294B true NO165294B (no) | 1990-10-15 |
| NO165294C NO165294C (no) | 1991-01-23 |
Family
ID=25265486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO870750A NO165294C (no) | 1986-02-25 | 1987-02-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1h-tetrazol-5-yl)thieno(2,3-d)pyrimidin-4(3h)-oner. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4761474A (no) |
| EP (1) | EP0234557B1 (no) |
| JP (1) | JP2514812B2 (no) |
| KR (1) | KR900001549B1 (no) |
| CN (1) | CN1019490B (no) |
| AT (1) | ATE58738T1 (no) |
| AU (1) | AU588434B2 (no) |
| CA (1) | CA1301153C (no) |
| DE (1) | DE3766379D1 (no) |
| DK (1) | DK92787A (no) |
| ES (1) | ES2019072B3 (no) |
| FI (1) | FI85485C (no) |
| GR (1) | GR3002540T3 (no) |
| HU (1) | HU196805B (no) |
| IL (1) | IL81656A0 (no) |
| NO (1) | NO165294C (no) |
| NZ (1) | NZ219390A (no) |
| PH (1) | PH22591A (no) |
| PT (1) | PT84340B (no) |
| ZA (1) | ZA871259B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2677337C2 (ru) * | 2016-12-22 | 2019-01-16 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" | N-замещенные N'-(1-алкилтетразол-5-ил)-тринитроацетимидамиды и способ их получения |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2411273A1 (de) * | 1974-03-06 | 1975-09-18 | Schering Ag | Neue thieno eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu pyrimidinone und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4054656A (en) * | 1975-09-10 | 1977-10-18 | Mead Johnson & Company | Thieno[2,3-d]pyrimidine antiallergic agents |
| FR2401163A1 (fr) * | 1977-08-22 | 1979-03-23 | Bristol Myers Co | Nouvelles thieno(2,3-d)pyrimidines, leur procede de preparation et medicament anti-allergique les contenant |
| GB1583679A (en) * | 1977-10-11 | 1981-01-28 | Bristol Myers Co | Thieno (2,3-d) pyrimidine and other thiophene-derived anti-allergic agents |
| US4419357A (en) * | 1982-01-18 | 1983-12-06 | The Dow Chemical Company | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinones |
| US4644065A (en) * | 1984-05-15 | 1987-02-17 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of 4(3H)-quinazolinones |
| HU200330B (en) * | 1985-03-14 | 1990-05-28 | Sankyo Co | Acaricides, ovicides, larvicides and aphicides and process for producing the new phenoxyalkyl-aminopyrimidine derivative active ingredients |
-
1986
- 1986-02-25 US US06/833,871 patent/US4761474A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-02-20 PH PH34889A patent/PH22591A/en unknown
- 1987-02-20 ZA ZA871259A patent/ZA871259B/xx unknown
- 1987-02-20 CA CA000530164A patent/CA1301153C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-23 FI FI870762A patent/FI85485C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-02-23 KR KR1019870001502A patent/KR900001549B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-02-23 PT PT84340A patent/PT84340B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-02-23 AU AU69154/87A patent/AU588434B2/en not_active Ceased
- 1987-02-24 ES ES87102608T patent/ES2019072B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-24 CN CN87100912A patent/CN1019490B/zh not_active Expired
- 1987-02-24 AT AT87102608T patent/ATE58738T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 HU HU87703A patent/HU196805B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 EP EP87102608A patent/EP0234557B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-24 NZ NZ219390A patent/NZ219390A/xx unknown
- 1987-02-24 JP JP62039308A patent/JP2514812B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-24 DE DE8787102608T patent/DE3766379D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-24 IL IL81656A patent/IL81656A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 NO NO870750A patent/NO165294C/no unknown
- 1987-02-24 DK DK092787A patent/DK92787A/da not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-11-29 GR GR90400909T patent/GR3002540T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR870007933A (ko) | 1987-09-23 |
| AU6915487A (en) | 1987-08-27 |
| DK92787A (da) | 1987-08-26 |
| ATE58738T1 (de) | 1990-12-15 |
| ES2019072B3 (es) | 1991-06-01 |
| NO870750L (no) | 1987-08-26 |
| HUT45257A (en) | 1988-06-28 |
| JP2514812B2 (ja) | 1996-07-10 |
| FI870762A (fi) | 1987-08-26 |
| HU196805B (en) | 1989-01-30 |
| ZA871259B (en) | 1987-09-30 |
| AU588434B2 (en) | 1989-09-14 |
| FI85485B (fi) | 1992-01-15 |
| IL81656A0 (en) | 1987-09-16 |
| DE3766379D1 (de) | 1991-01-10 |
| NO870750D0 (no) | 1987-02-24 |
| EP0234557A1 (en) | 1987-09-02 |
| PH22591A (en) | 1988-10-17 |
| CN87100912A (zh) | 1987-12-23 |
| PT84340B (pt) | 1989-09-14 |
| CA1301153C (en) | 1992-05-19 |
| KR900001549B1 (ko) | 1990-03-12 |
| NZ219390A (en) | 1989-02-24 |
| DK92787D0 (da) | 1987-02-24 |
| US4761474A (en) | 1988-08-02 |
| EP0234557B1 (en) | 1990-11-28 |
| GR3002540T3 (en) | 1993-01-25 |
| PT84340A (en) | 1987-03-01 |
| FI85485C (fi) | 1992-04-27 |
| JPS62198684A (ja) | 1987-09-02 |
| CN1019490B (zh) | 1992-12-16 |
| FI870762A0 (fi) | 1987-02-23 |
| NO165294C (no) | 1991-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2896532B2 (ja) | 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法 | |
| JP2863396B2 (ja) | 縮合イミダゾピリジン誘導体 | |
| US5430148A (en) | Antiproliferative quinazolines | |
| JPH04327588A (ja) | 置換縮合ピリミジノン類 | |
| EP0610439B1 (en) | Pyrimidocycloalkanes as angiotensin ii antagonists | |
| Sircar et al. | Pyrazolo [5, 1-b] quinazolin-9-ones: A new series of antiallergic agents | |
| NO154426B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive trans-3-(4-okso-4h-kinazolin-3-yl)-2-propensyrederivater. | |
| NO151287B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater | |
| US4735948A (en) | (1H-tetrazol-5-yl)-2(1H)-quinolinones and-naphthyridones and antiallergic use thereof | |
| Nicolai et al. | Synthesis and SAR studies of novel triazolopyrimidine derivatives as potent, orally active angiotensin II receptor antagonists | |
| NO843292L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye kinolon-derivater | |
| NO165294B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1h-tetrazol-5-yl)thieno(2,3-d)pyrimidin-4(3h)-oner. | |
| KR900003649B1 (ko) | (1H-테트라졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]-퀴놀린의 제조방법 | |
| SK99794A3 (en) | Triazolopyrimidine derivatives as antiotensin ii receptor antagonists, method of their preparation, pharmaceutical agent and use | |
| EP0015065B1 (en) | Pyrazolo (5,1-b) quinazolin-9(4h)-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL142254B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of ortho-condensed pyrrole | |
| DK153485B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridopyrimidinderivater | |
| IE54441B1 (en) | 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinones | |
| NO751594L (no) | ||
| NO164100B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-klor-s-triazolo-(4,3-a)-pyridin-7-carboxyl-syrer. | |
| CN114874232B (zh) | 一种含有乙基萘结构的噻吩并嘧啶酮类化合物的制备方法与应用 | |
| DE2746750C2 (no) | ||
| SU1705287A1 (ru) | Производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, обладающие салуретическим действием | |
| US4593099A (en) | (Tetrazolyl) thienopyridinones | |
| JP4420606B2 (ja) | ６−アリール−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［３，４−ｃ］−チエノ［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピンの調製方法 |