NO843292L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye kinolon-derivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av nye kinolon-derivater

Info

Publication number
NO843292L
NO843292L NO843292A NO843292A NO843292L NO 843292 L NO843292 L NO 843292L NO 843292 A NO843292 A NO 843292A NO 843292 A NO843292 A NO 843292A NO 843292 L NO843292 L NO 843292L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
formula
mixture
compound
tetrazol
Prior art date
Application number
NO843292A
Other languages
English (en)
Inventor
Roy Victor Davies
Richard David Green
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838322470A external-priority patent/GB8322470D0/en
Priority claimed from GB848413535A external-priority patent/GB8413535D0/en
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of NO843292L publication Critical patent/NO843292L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Denne oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av nye kinolon-forbindelser med terapeutisk virkning som antihypertensive midler.
Oppfinnelsen gir en fremgangsmåte for å fremstille nye kinoloner med formel I
der den stiplede linje mellom posisjonene 2 og 3 på kinolon-ringen representerer en eventuell binding, R er hydrogen, 1-metyl eller 2-lavere alkyl; R^er lavere alkyl; R2er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, trifluormetyl, cyano, difluormetoksy, lavere alkylsulfinyl, fenylsulfinyl eller gruppen -NR^Rj. eller et N-oksyd derav, hvor R^og R,-, som kan være like eller forskjellige, er lavere alkyl eller, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner et pyrrolidin-, piperidin- eller morfolin-radikal;
og R^er hydrogen, fluor, lavere alkyl eller lavere alkoksy,
under forutsetning av at når R^er lavere alkoksy er R2forskjellig fra lavere alkoksy.
Uttrykket "lavere" betegner et radikal med 1-4 karbonatomer.
Enhver alkylkjede i de ovenfornevnte radikaler kan være rette eller forgrenet. Eksempler på slike radikaler omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sekundært butyl, tertiært butyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, metylsulfinyl, etylsulfinyl, propyl-sulfinyl og isopropylsulfinyl. Radikalet R er fortrinnsvis metyl lokalisert til 1-posisjonen på tetrazol-5-yl-radikalet. Radikalet R^er fortrinnsvis metyl. Uttrykket "halogen" betegner fluor, klor eller brom.
Det vil være klart for dem som har fagkunnskap at i formel I representerer gruppen
en 5-tetrazolyl-ring hvor R er bundet til nitrogenatomet, d.v.s.
R er lokalisert til 1- eller 2-posisjonen på ringen.
Vi har funnet at forbindelsene med formel I har verdifull antihypertensiv virkning. Forbindelsene reduserer blodtrykket når de administreres til pattedyr med forhøyet blodtrykk.
Forbindelsene med formel I, hvor R er 1-metyl eller 2-alkyl og den eventuelle 2,3-binding er til stede, kan fremstilles ved alkylering av en forbindelse med formel II
hvor R, R2og R^er som tidligere definert. Alkyleringen kan utføres ved omsetning av forbindelsen med formel II med et alkyleringsmiddel, f.eks. et dialkylsulfat eller et alkylhalogenid såsom et alkyljodid, på vanlig måte for slike reaksjoner. Når R er hydrogen, er reaksjonsproduktet vanligvis en blanding av en forbindelse med et alkylradikal i 1-posisjon på tetrazolringen og den tilsvarende forbindelse med et alkylradikal i 2-posisjon på tetrazolringen. En slik blanding av produkter kan adskilles på vanlig måte, f.eks. ved "high performance"-væskekromatografi. Forbindelsene med formel II kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel III
hvor R, R2og R^er som definert tidligere, med et tri(lavere alkyl)-ortoformiat, fortrinnsvis et trimetylortoformiat eller trietylortoformiat.
Forbindelsene med formel II hvor R er hydrogen, kan også fremstilles ved at en forbindelse med formel IV
hvor R- og R 3 er som tidligere definert, forutsatt at R2er forskjellig fra cyano, omsettes med natriumazid i nærvær av ammoniumklorid. Denne reaksjon er beskrevet i spesifikasjonen i US-patent nr. 4.035.368, og denne spesifikasjonen omtaler flere substituerte 4-hydroksykinoliner innen formel II hvor R er hydrogen. Forbindelsene med formel I hvor den eventuelle 2,3-binding er til stede, kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel V
hvor R, R^, R2og R^er som tidligere definert, med et tri(lavere alkyl)-ortoformiat, fortrinnsvis trimetylortoformiat eller trietylortoformiat.
De ovenfor beskrevne ringdannende reaksjoner med trialkyl-ortoformiat utføres ved oppvarming av reaktantene sammen i et egnet oppløsningsmiddel. Reaksjonen er katalysert i nærvær av en syre, f.eks. en organisk karboksylsyre såsom eddiksyre eller propionsyre, en organisk base, f.eks. et sekundært amin såsom piperidin eller en blanding av disse.
Forbindelsene med formel I hvor den eventuelle 2,3-binding er til stede, kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel V med et formylerende reagens. Egnede formylerende reagenser omfatter maursyre, det blandede anhydrid av maursyre og eddiksyre, formamid og en maursyre, f.eks. en lavere alkylester såsom metylformiat eller etylformiat. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en syre eller base ved en temperatur mellom 10 og 100°.
Utgangsforbindelsene med formel III og V, hvor R2er forskjellig fra cyano, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel VI
hvor og R-, er som tidligere definert, forutsatt at R2er forskjellig fra cyano, og Rg er hydrogen eller R^, med en organo-metallisk forbindelse med formel VII hvor M er et alkalimetall, særlig natrium eller litium og R er lavere alkyl eller M-ionet. Omsetning av de resulterende forbindelser hvor R2 er fluor, med cyanid-ion gir utgangsstoffet med formel III hvor R2 er cyano. 1,2-dihydrogen-4H-3,1-benzoksazinene med formel VI, kan fremstilles som beskrevet i britisk patent nr. 2.047.691. Utgangsforbindelsene med formel III og V, hvor R2er forskjellig fra cyano, kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel VII med en forbindelse med formel VIII
hvor R2, R3 og Rg er som tidligere definert, forutsatt at R2er forskjellig fra cyano, og R? er lavere alkyl, fortrinnsvis metyl eller etyl.
De ovenfor beskrevne utgangsforbindelser med formel II hvor R er 1-metyl eller 2-lavere alkyl, III og V, antas å være nye forbindelser.
Forbindelsene med den tidligere definerte formel I som inneholder en 7-substituent valgt blant cyano, lavere alkoksy og aminogruppen -NR^Rj-, kan også fremstilles ved omsetning av den tilsvarende 7-fluor-forbindelse med cyanid-ion, lavere alkoksyd-ion eller aminet HNR^R,-. Oksydering av 7-aminogruppen, f.eks. med
en organisk perkarboksylsyre, gir N-oksydet derav.
Forbindelsene med den tidligere definerte formel I, hvor den eventuelle 2,3-binding er til stede og som inneholder en 7-alkylsulfinyl- eller 7-fenylsulfinyl-substituent, kan også fremstilles ved oksydering av de tilsvarende 7-alkyltio- eller 7-fenyltio-forbindelser ved bruk av, f.eks. en organisk perkarboksylsyre som oksydasjonsmiddel. Disse 7-alkyltio- eller 7-fenyltio-forbindelser kan fremstilles ved reaksjon mellom den korresponderende 7-fluor-forbindelse og det passende alkylsulfid- eller fenylsulfid-ion.
Forbindelsene med den tidligere definerte generelle formel
I, som inneholder en 7-difluormetoksy-substituent, kan også fremstilles ved å omsette den tilsvarende 7-fluorforbindelse med hydroksydion, og det gir den tilsvarende 7-hydroksyforbindelse, som deretter omsettes med klordifluormetan og gir 7-difluormetoksy-forbindelsen.
De ovenfor beskrevne reaksjoner for å fremstille forskjellige 7-substituerte forbindelser med formel I kan utføres ved fremgangs-måter som er kjent innen faget for analoge reaksjoner. Således kan f.eks., i reaksjonen mellom en 7-fluorforbindelse med formel I og cyanid-ion, 7-fluorforbindelsen og natriumcyanidet varmes opp i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. acetonitril, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, f.eks. en "crown"-eter såsom 18-crown-6.
Forbindelsene med den tidligere definerte formel I hvor den eventuelle 2,3-binding i kinolonringen ikke er til stede, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel IX
hvor R, R2, R^og Rg er som tidligere definert, med formaldehyd eller en acetal, tioacetal eller en animal derav, slik at det dannes en forbindelse med formel X
etterfulgt av alkylering av forbindelsene med formel X hvor Rg er hydrogen.
Eksempler på egnede reaktanter omfatter vandig formaldehyd, para-formaldehyd, en dialkylacetal såsom dimetoksyrnetan eller dietoksymetan, en dialkyltioacetal såsom bis(metyltio)metan eller en tetra-alkylaminal såsom N,N,N',N'-tetrametyldiaminometan. Alkylradikalene i disse derivater inneholder gjerne 1-4, fortrinnsvis 1 eller 2 karbonatomer. Reaksjonen kan foregå i et passende oppløsningsmiddel og foregår fortrinnsvis i nærvær av en syre, f.eks. hydrogenklorid eller en organisk karboksylsyre, f.eks. eddiksyre.
Forbindelsene med den tidligere definerte formel I, hvor den eventuelle 2,3-binding i kinolonringen er til stede, kan også fremstilles ved oksydering av de tilsvarende forbindelser i hvilke 2,3-bindingen ikke er til stede, d.v.s. forbindelsene med formel X, hvor Rg er lavere alkyl. Denne oksydering kan utføres på en måte som er tilsvarende den som er kjent for analoge reaksjoner." Således kan oksyderingen foregå ved at det bobles luft eller oksygen gjennom en oppløsning eller suspensjon av 2,3-dihydrogenforbindelsen i en egnet væske, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator såsom palladium/karbon. Basiske forhold er å foretrekke. Således for eksempel, kan reaksjonen foregå i vandig natriumhydroksyd med en palladium/karbon-katalysator ved en temperatur mellom 10 og 10 0°, mer vanlig mellom 20 og 80°.
Forbindelsene med den tidligere definerte generelle formel
I, hvor den eventuelle 2,3-binding er til stede, kan også fremstilles ved diazotering av et amidrazon med formel XI
hvor R^, R^ og R^er som tidligere definert, Rg er hydrogen eller metyl, Rg er hydrogen eller metyl og R^q er hydrogen eller lavere alkyl, forutsatt at minst to av Rg, Rg og R^q er hydrogen. Diazo-teringen kan utføres på en måte som er kjent innen faget, ved å
omsette forbindelsen med formel XI med salpetersyrling. Amid-razonene med formel XI kan fremstilles på en måte tilsvarende den som er kjent innen faget for analoge forbindelser.
Forbindelsene med formel I danner syreaddisjonssalter med sterke syrer, f.eks. saltsyre. Det skal forstås at slike salter, forutsatt at de er farmasøytisk godtagbare, kan brukes i terapi som ekvivalente med de tilsvarende fri baser. Slike salter fremstilles ved omsetning av basen med formel I med den passende syre ved en fremgangsmåte som er kjent innen faget.
Den antihypertensive virkning av forbindelsene med den tidligere definerte formel I, er blitt vist ved undersøkelser som omfatter (a) oral administrering av forbindelsene til en rase spontant hypertensive rotter og (b) intraduodenal administrering av forbindelsene til en rase normotensive rotter.
Forbindelsene med formel I er nyttige ved behandling av hypertensjon hos pattedyr inkludert menneske. Forbindelsene er vasodilatorer og er således også nyttige ved behandling av ischemisk hjertelidelese og/eller hjertefeil hos pattedyr, inkludert menneske.
Til terapeutisk bruk kan forbindelsene med formel I eller
et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav administreres enteralt, fortrinnsvis oralt eller parenteralt. En egnet dose for enteral administrering til pattedyr, inkludert menneske, er vanligvis innen området 0,1-25 mg/kg/dag, mer vanlig 0,5-10 mg/kg/dag og spesielt 0,5-5 mg/kg/dag, gitt i enkle doser eller delte doser.
Til parenteral administrering er en egnet dose vanligvis innen området 0,01-2,5 mg/kg/dag, særlig 0,05-1,0 mg/kg/dag.
Forbindelsene administreres vanligvis i form av et farma-søytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel I sammen med et farmasøytisk godtagbart bærestoff. Slike preparater er vel kjent innen faget farmasi og omfatter f.eks. tabletter, kapsler, stikkpiller og oppløsninger eller suspensjoner til injeksjon.
De farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse med formel I kan, om ønskes, også inneholde andre forenlige farmako-logisk aktive ingredienser, f.eks. en 3-blokker såsom propanolol, oxprenolol eller timolol eller et diuretikum såsom bendrofluazid.
De følgende forbindelser er foretrukne forbindelser fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse.
l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon
1,7-dimetyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon
7-etyl-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon 7-klor-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon 7-klor-6-fluor-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon
Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende ikke-begrensende eksempler, i hvilke deler og prosenter er i vekt og sammen-setningene av blandede oppløsningsmidler er angitt som volum. Nye forbindelser blekarakterisert vedén eller flere av de følgende 1 13 spektroskopiske teknikker: kjernemagnetisk resonans ( H eller C), infrarød- og massespektroskopi. Temperaturer er angitt i grader Celsius.
Eksempel 1
En blanding av 4-hydroksy-3-(lH-tetrazol-5-yl)-kinolin
(0,76 g), kaliumhydroksyd (0,4 g), dimetylsulfat (0,67 ml), tetrahydrofuran (20 ml) og vann (50 ml) ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Dimetylsulfat (0,67 ml) ble tilsatt og røringen fortsatt i 1,5 timer. Mer dimetylsulfat (0,67 ml) ble tilsatt og røringen fortsatte i ytterligere 1,5 timer, mens blandingen ble holdt basisk gjennom det hele ved å tilsette 5N vandig kaliumhydroksyd. Blandingen ble gjort sterkt basisk, holdt over natten og deretter destillert for å fjerne tetrahydrofuran. Den resulterende vandige oppløsning ble avkjølt og det resulterende bunnfall ble omkrystallisert fra teknisk metylert sprit og det ga to porsjoner produkt. Nok én porsjon fremkom ved å ekstrahere det vandige filtrat med diklormetan. De tre porsjonene ble samlet og renset ved "high performance"-væskekromatografi over silikagel. Utvasking med etylacetat ga urent produkt A. Utvasking med etylacetat/- isopropanol 9:1 ga produkt B. (a) Produkt A ble omkrystallisert fra teknisk metylert sprit og ga den nye forbindelsen l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon, smp. 220-222°. (b) Produkt B ble omkrystallisert fra teknisk metylert sprit og ga den nye forbindelsen l-metyl-3-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-4-kinolon, smp. 189-192°.
Eksempel 2
(a) En oppløsning av 7-fluor-lH-3,l-benzoksazin-2,4-dion (9,0 g)
i dimetylacetamid (100 ml) ved 18,5° ble under røring behandlet porsjonsvis med natriumhydrid (80% dispersjon i mineralolje, 1,65 g) i løpet av 10 minutter. Blandingen ble rørt i ytterligere 75 minutter. Metyliodid (7,81 g) ble deretter tilsatt dråpevis til den omrørte blanding i løpet av 5 minutter under fortsatt omrøring i ytterliger 18,5 timer ved omgivelsestemperatur. Oppløsningsmiddel (60 ml) ble fjernet ved destillering i vakuum. Residuet ble avkjølt til 3° og helt i isvann. Det resulterende bunnfall ble samlet, tørret i vakuum og omkrystallisert fra diklormetan og det ga 7-fluor-l-metyl-lH-3,l-benzoksazin-2,4-dion, smp. 158-159,5°.
(b) En blanding av 7-fluor-l-metyl-lH-3,l-benzoksazin-2,4-dion (20 g) og metanol (103 ml) ble kokt med tilbakeløp. Til den
kokende oppløsning ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av natrium-metoksyd (0,06 g) i metanol (50 ml) i løpet av 19 minutter. Blandingen ble destillert i vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet
og gi produktet som et residu. Slik fremkom den nye forbindelsen metyl-4-fluor-2-metylaminobenzoat som en olje som ble fast ved henstand og egnet seg til bruk i neste trinn av syntesen. En analytisk prøve ble fremstilt ved destillering i vakuum etterfulgt av omkrystallisering av destillatet fra vandig isopropanol. Denne prøve hadde spm. 39-39,5°. (c) En oppløsning av litiumbutyl i heksan (50 ml 1,6 M oppløsning) ble tilsatt sakte under røring til en blanding av 1,5-dimetyl-tetrazol (7,84 g) og tørr tetrahydrofuran (170 ml) ved 0-5° under nitrogen. Blandingen ble rørt ved 0-5° i 0,5 time og deretter ble metyl-4-fluor-2-metylaminobenzoat (4,84 g) tilsatt i porsjoner ved 0-5°. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter helt i vann (500 ml). Den resulterende blanding ble ekstrahert med diklormetan (5 x 60 ml). Ekstraktet ble tørret og dampet inn og ga en olje som størknet delvis over natten. Det faste stoff ble samlet ved filtrering, vasket med toluen og tørret i vakuum, og det ga den nye forbindelsen 1-(4-fluor-2-metylaminofenyl)-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-etanon, smp. 132-134°. (d) En blanding av etanonet ovenfor (1,0 g), trietylortoformiat (3,5 ml), toluen (17,5 ml) piperidin (4 dråper) og propionsyre (2 dråper) ble kokt med tilbakeløp i nitrogenatmosfære i 17 timer. Blandingen ble avkjølt og det faste produkt samlet ved filtrering.
Produktet ble omkrystallisert fra teknisk metylert sprit med bruk
av trekull, og det ga den nye forbindelsen 7-fluor-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-kinolon, smp. 264-267°.
Eksempel 3
(a) Natrium (3,2 g) ble løst opp i tørr flytende ammoniakk (100 ml) som inneholdt noen få krystaller jern(Ill)nitrat-nonahydrat. 1,5-dimetyltetrazol (9,8 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 1 time. l-metyl-lH-3,l-benzoksazin-2,4-dion (8,85 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 2 timer. Ammoniumklorid (5,45 g) ble tilsatt forsiktig, mens ammoniakken fikk dampe bort. Vann (200 ml) ble tilsatt og blandingen fikk stå over natten. Blandingen ble laget svakt sur ved tilsetning av eddiksyre og ekstrahert med diklormetan (3 x 100 ml). Ekstraktet ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat og deretter dampet inn. Residuet ble triturert med toluen/etylacetat 1:1, og det ga som et fast produkt, den nye forbindelsen 1-(2-metylaminofenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-etanon, smp. 129-130°. (b) En blanding av etanonet ovenfor (2,0 g), trietylortoformiat (6,4 ml) og pyridin (25 ml) ble kokt med tilbakeløp i nitrogenatmosfære i 10 timer. Mer trietylformiat (13 ml) ble tilsatt og kokingen med tilbakeløp ble fortsatt i ytterligere 14 timer. Blandingen ble avkjølt og det krystallinske produkt ble samlet opp, vasket med eter og tørret. Omkrystallisering fra teknisk metylert sprit ga den nye forbindelsen l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5yl)-4-kinolon, smp. 220-222°, identisk med produktet i eksempel l(a).
Eksempel 4
(a) En oppløsning av litiumbutyl i heksan (1,6 M, 67,5 ml) ble tilsatt en blanding av 5-metyltetrazol (4,54 g) og tørr tetrahydrofuran (200 ml) som ble rørt ved 0°. Etter omrøring i 1 time, ble l-metyl-lH-3,l-benzoksazin-2,4-dion (9,6 g) tilsatt og røringen fortsatt i 65 timer ved romtemperatur. Blandingen ble helt i vann (300 ml) og gjort sur med 5N saltsyre (12 ml). Den organiske fase ble skilt fra og vannfasen ble ekstrahert med diklormetan (2x200 ml). De organiske faser ble samlet, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og dampet inn. Det resulterende faste stoff ble triturert med diklormetan/teknisk metylert sprit 9:1 (200 ml). Det faste produkt ble samlet og omkrystallisert fra etylacetat og det ga den nye
forbindelsen 1-(2-metylaminofenyl)-2-(lH-tétrazol-5-yl)-etanon, smp. 199-201°. (b) En blanding av etanonet ovenfor (0,5 g), trietylortoformiat (2,0 ml), propionsyre (1 dråpe), piperidin (2 dråper) og toluen (10 ml) ble kokt med tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og det resulterende faste produkt ble samlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørret, og det ga den nye forbindelsen 1-metyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon, smp. 306°.
Eksempel 5
(a) En oppløsning i litiumbutyl i heksan (2,5 M, 20 ml) ble tilsatt sakte til en oppløsning av 1,5-dimetyltetrazol (4,9 g) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) som ble rørt ved -5° til 0° under nitrogen. Etter røring i 0,5 time, ble 7-metyl-lH-3,l-benzoksazin-2,4-dion (2,6 g) tilsatt og røringen fortsatte i 1,5 timer ved romtemperatur og i 3 timer ved 4 0°. Oppløsningsmidlet ble dampet bort under redusert trykk ved 40-50°, vann (100 ml) ble tilsatt til residuet, etterfulgt av 5N saltsyre dråpevis inntil nøytral reaksjon på Universal pH-papir. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat
(3x50 ml) og de forente ekstrakter ble vasket med 10% vandig kaliumkarbonat-oppløsning (50 ml), tørret over vannfritt magnesium-sulf at og deretter dampet inn under redusert trykk ved 50°. Residuet ble triturert med eter og det ga et fast produkt som ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra etylacetat og ga den nye forbindelsen 1-(2-amino-4-metylfenyl)-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-etanon, smp. 155-6°. (b) En blanding av etanonet ovenfor (1,7 g), trietylortoformiat (30 ml) og eddiksyre (2 ml) ble kokt med tilbakeløp i 0,5 time. Blandingen ble avkjølt og det resulterende faste stoff ble opp-samlet ved filtrering. Det faste stoff ble kokt med teknisk metylert sprit (30 ml) og den nye forbindelsen 4-hydroksy-7-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-kinolin, smp. >320°, ble skilt ved filtrering fra den varme (80°) blandingen. (c) Metyliodid (0,38 ml) ble tilsatt under røring til en blanding av 4-hydroksykinolinet (1,2 g) ovenfor, vannfritt kaliumkarbonat (0,68 g) og tørr dimetylformamid (70 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 17 timer og oppløsningsmidlet fjernet ved destillering under redusert trykk. Vann (50 ml) ble tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3x25 ml). De samlede
ekstrakter ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat og dampet inn, og det ga et fast produkt som ble omkrystallisert fra teknisk metylert sprit og ga den nye forbindelsen 1,7-dimetyl-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon, smp. 254-5°.
Eksempel 6
(a) En oppløsning av fosgen (9,9 g) i toluen (100 ml) ble tilsatt dråpevis under røring til en oppløsning av 2-amino-4-trifluor-metylbenzosyre (6,9 g) og natriumkarbonat (3,2 g) i vann (100 ml) som ble avkjølt i is. Kjølingen ble fjernet, blandingen ble rørt i 2 timer og det resulterende faste stoff ble samlet ved filtrering. Det faste stoff ble løst opp i etylacetat og oppløsningen ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat og deretter dampet inn under redusert trykk. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat og ga den nye forbindelsen 7-trifluormetyl-lH-3,l-benzoks-azin-2 ,4-dion, smp. 243-245° (dekomp.) (b) En oppløsning av litiumbutyl i heksan (2,7 M, 11,1 ml) ble tilsatt under røring i løpet av 2 minutter til en oppløsning av 1,5 dimetyltetrazol (2,94 g) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ved -10° til -5°. Etter røring i 15 minutter, ble 7-trifluormetyl-lH-3,l-benzoksazin-2,4-dion (2,3 g) tilsatt i løpet av 5 minutter ved -10° til -5°. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Teknisk metylert sprit (2 ml) ble tilsatt og blandingen holdt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble dampet inn til kvart volum, deretter helt ut på is. Blandingen ble surgjort til pH 2 med saltsyre (5N). Det faste produkt ble samlet opp, tørret og omkrystallisert fra etylacetat/dietyleter, og det ga den nye forbindelsen 1-(2-amino-4-trifluormetylfenyl)-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-etanon, smp. 200-201°. (c) En blanding av etanonet ovenfor (0,8 g), trietylortoformiat (5 ml) og eddiksyre (1 dråpe) ble rørt og kokt med tilbakeløp i 1 time og deretter avkjølt til romtemperatur. Det faste produkt ble samlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørret, og det ga den nye forbindelsen 4-hydroksy-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-7-trifluormetylkinolin, smp. 308-310° (dekomp.). (d) En blanding av 4-hydroksykinolinet ovenfor (0,79 g), vannfritt kaliumkarbonat (0,41 g), metyljodid (0,18 ml) og dimetylformamid (20 ml) ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet under redusert trykk og ga et
residu. Dette residuet ble omkrystallisert fra teknisk metylert sprit og ga den nye forbindelsen l-metyl-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-7-trifluormetyl-4-kinolon, smp. 220-221°.
Eksempel 7
l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon (1,5 g) ble løst opp i etanol (600 ml). Hydrogenkloridgass ble boblet gjennom oppløsningen inntil metning var oppnådd. Oppløsningsmidlet ble destillert av inntil 160 ml av reaksjonsoppløsningen var tilbake. Dietyleter (300 ml) ble tilsatt og det faste produkt ble samlet
og tørret og ga den nye forbindelsen l-metyl-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)4-kinolon hydroklorid, smp. 219-221°.
Eksempel 8
(a) En oppløsning av litiumbutyl i heksan (1,6M, 20,8 ml) ble tilsatt sakte under røring til en blanding av 1,5-dimetyltetrazol (3,26 g) og tørr tetrahydrofuran (70 ml) ved 0° under nitrogen. Blandingen ble rørt ved 0° i 0,5 time og deretter ble 7-klor-lH-3,l-benzoksazin-2,4-dion (2,17 g) tilsatt i porsjoner ved 0° til 5°. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter helt i vann (200 ml) og gjort sur med 5N saltsyre til pH 6 til 7. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (4x70 ml). Ekstraktene ble samlet, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og dampet inn for å gi den nye forbindelsen 1-(2-amino-4-klorfenyl)-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-etanon som en olje som ble brukt i neste trinn uten rensing. (b) En blanding av etanonet ovenfor, trietylortoformiat (5 ml), propionsyre (2 dråper), piperidin (4 dråper) og toluen (70 ml) ble kokt med tilbakeløp i nitrogenatmosfære i 1 time. Blandingen ble avkjølt og det faste produkt ble samlet ved filtrering, vasket med toluen (3x5 ml) og tørret, og det ga den nye forbindelsen 7-klor-4-hydroksy-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-kinolin, smp. 350-351°. (c) En blanding av 4-hydroksykinolinet ovenfor (1,34 g), kaliumhydroksyd (0,34 g), dimetylsulfat (0,6 ml) og vann (60 ml) ble rørt ved romtemperatur i totalt 28 timer, med tilsetning av ytterligere dimetylsulfat etter 5 timer (0,6 ml) og 17 timer (0,6 ml) mens blandingen ble holdt basisk under det hele ved tilsetning av 5N vandig kaliumhydroksyd. Bunnfallet ble samlet ved filtrering, vasket med vann (2x20 ml), omkrystallisert fra teknisk metylert sprit
(70 ml) og tørret så det ga den nye forbindelsen 7-klor-l-metyl-3- (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon, smp. 270-273°.
Eksempel 9
(a) En oppløsning av litiumbutyl i heksan (2,7 M, 104 ml) ble tilsatt sakte under røring til en oppløsning av 1,5-dimetyltetrazol (27,5 g) i tørr tetrahydrofuran (500 ml) ved -5° til 0° under nitrogen. Etter røring i 1,5 timer, ble 7-brom-lH-3,1-benzoksazin-2,4-dion (22,6 g) tilsatt og røringen fortsatte i 18 timer ved romtemperatur og i 3,5 timer ved 40° til 50°. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, teknisk metylert sprit (15 ml) ble tilsatt og mesteparten av oppløsningsmidlene destillert av. Residuet ble tilsatt til vann (200 ml) og gjort sur med 5N saltsyre til pH 1.
Det resulterende faste stoff ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra etylacetat og det ga den nye forbindelsen 1-(2-amino-4- bromfenyl) -2- (l-metyl-lH-tetrazol- 5-yl) -etanon, smp. 159-160°. (b) En blanding av etanonet ovenfor (14,6 g), trietylortoformiat (225 ml) og eddiksyre (3 ml) ble kokt med tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og det resulterende faste stoff ble samlet ved filtrering og vasket med eter (100 ml) og det ga den nye forbindelsen 7-brom-4-hydroksy-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-kinolin, smp. >300°. (c) Metyljodid (3,13 ml) ble tilsatt under røring til en blanding av 4-hydroksykinolinet ovenfor (14 g), vannfritt kaliumkarbonat (6,95 g) og tørr dimetylformamid (400 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter filtrert. Filtratet ble dampet inn og residuet omkrystallisert fra teknisk metylert sprit og det ga den nye forbindelsen 7-brom-l-metyl-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5- yl)-4-kinolon, smp. 292-294°.
Eksempel 10
En blanding av natrium-metoksyd (0,47 g) , 7-fluor-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon (2,0 g) og metanol (40 ml) ble kokt med tilbakeløp i 43 timer. Blandingen ble avkjølt og helt i vann (100 ml). Det faste stoffet ble samlet ved filtrering, vasket med kokende teknisk metylert sprit (50 ml) og tørret, og det ga den nye forbindelsen 7-metoksy-l-metyl-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon, smp. 270-273°.
Eksempel 11
(a) En oppløsning av litiumbutyl i heksan (2,7 M, 9,8 ml) ble tilsatt under røring til en oppløsning av 1,5-dimetyltetrazol (2,6 g) i tørr tetrahydrofuran (25 ml) ved 0° under nitrogen. Etter 1 time ble 6,7-dimetyl-lH-3,l-benzoksazin-2,4-dion (1,69 g) tilsatt og røringen fortsatte i 4 timer. Blandingen ble helt i vann (200 ml), surgjort med saltsyre (5N) til pH 1, nøytralisert med vandig natriumhydroksyd (5N) og ekstrahert med diklormetan (3 x 100 ml). De samlede ekstrakter ble tørret og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble triturert med vann og ga et gult fast stoff som ble samlet ved filtrering og tørret, og det ga den nye forbindelsen 1-(2-amino-4,5-dimetylfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-etanon, smp. 162-165°. (b) En blanding av etanonet ovenfor (1,45 g) , trietylortoformiat (20 ml) og eddiksyre (0,7 ml) ble kokt med tilbakeløp i 4,5 timer og deretter fikk den stå i 72 timer. Det faste produkt ble opp-samlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørret, og det ga den nye forbindelsen 4-hydroksy-6,7-dimetyl-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5- yl)-kinolin, smp. 301-303°. (c) En blanding av 4-hydroksykinolinet ovenfor (1,18 g), metyljodid (0,55 ml), vannfritt kaliumkarbonat (0,68 g) og dimetylformamid (20 ml) ble rørt ved romtemperatur i 17 timer og deretter helt i vann (80 ml).Bunnfallet ble samlet ved filtrering, tørret og omkrystallisert fra metanol, og det ga den nye forbindelsen 1,6,7-trimetyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon, smp. 245-246°.
Eksempel 12
(a) På tilsvarende måte som den som er beskrevet i eks. 8(a), ble 6- fluor-lH-3,l-benzoksazin-2,4-dion omsatt med (1-metyl-lH-tetrazol-5- yl)-metyl-litium, og det ga den nye forbindelsen 1-(2-amino-5-fluorfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-etanon. Dette produkt ble isolert som en gummi som ble brukt i neste trinn uten videre rensing.
(b) En blanding av etanonet ovenfor (16 g), trietylortoformiat
(100 ml) og eddiksyre (1 ml) ble kokt med tilbakeløp i 1,5 timer
og deretter holdt ved romtemperatur over natten. Det faste produkt ble samlet ved filtrering, vasket med dietyleter og omkrystallisert fra metanol/teknisk metylert sprit, og det ga den nye forbindelsen 6- fluor-4-hydroksy-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-kinolin, smp. 300°.
(c) En blanding av 4-hydroksykinolinet ovenfor (3,83 g), vannfritt kaliumkarbonat (2,15 g) , dimetylformamid (50 ml) og metyljodid
(1 ml) ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble helt
i vann og gjort sur til pH 1 med 5N saltsyre. Det faste stoff ble samlet, vasket med vann (50 ml), tørret og omkrystallisert fra teknisk metylert sprit og ga den nye forbindelsen 6-fluor-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon, smp. 260-261°.
Eksempel 13
(a) På tilsvarende måte som den som er beskrevet i eksempel 8(a), ble 7-klor-6-fluor-lH-3,l-benzoksazin-2,4-dion (5,0 g som inneholdt noe av den tilsvarende 5-klor-6-fluor-isomere) omsatt med (1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)metyllitium og det ga en blanding av den nye forbindelse 1-(2-amino-4-klor-5-fluorfenyl)-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-etanon og den nye forbindelse 1-(2-amino-6-klor-5-fluorfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-etanon. Denne blanding ble skilt ved "flash"-kromatografi [beskrevet i J.Org.Chem., 43, 2923-5 (1978)] over et silikagel solgt under handelsnavnet "Kieselgel" 60 med bruk av diklormetan/teknisk metylert sprit 95:5 til utvasking, og det ga 1-(2-amino-4-klor-5-fluorfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-etanon, smp. 180-184°.
(b) En blanding av etanonet ovenfor (3,8 g), eddiksyre (1,6 ml)
og trietylortoformiat (40 ml) ble kokt med tilbakeløp i 5,5 timer og deretter holdt ved romtemperatur i 72 timer. Det faste produkt ble samlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørret, og det ga den nye forbindelsen 7-klor-6-fluor-4-hydroksy-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-kinolin, smp. 326-330°. (c) En blanding av 4-hydroksykinolinet ovenfor (3,7 g), vannfritt kaliumkarbonat (1,92 g), metyljodid (1,5 ml) og dimetylformamid (50 ml) ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer og deretter helt i vann. Det faste produkt ble samlet ved filtrering, tørret og omkrystallisert fra metanol, og ga den nye forbindelsen 7-klor-6-fluor-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon, smp. 264-267°.
Eksempel 14
(a) Kromtrioksyd (4,7 g) ble tilsatt i små porsjoner under røring til en suspensjon av 6-klor-5-metoksyisatin (5,9 g) i iseddik (22 ml) og eddiksyreanhydrid (22 ml) ved 80°. Noe spontan antennelse av kromtrioksydet ble observert hvor dette reagenset ble utsatt for luft i rørehvirvelen. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med vann (100 ml). Det faste produkt ble omkrystallisert fra teknisk metylert sprit, og det ga den nye forbindelsen 7-klor-6-metoksy-1H-3,l-benzoksazin-2,4-dion som inneholdt noe ureagert utgangs-materiale.. (b) På tilsvarende måte som den som er beskrevet i eksempel 8(a), ble benzoksazinet ovenfor omsatt med (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-metyllitium, og det ga den nye forbindelsen 1-(2-amino-4-klor-5-metoksyfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-etanon, smp. 178-181°. (c) En blanding av etanonet ovenfor (1,09 g), eddiksyre (0,5 ml) og trietylortoformiat (13 ml) ble kokt med tilbakeløp i 4 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Det faste produkt ble samlet opp ved filtrering, vasket med dietyleter og tørret, og det ga den nye forbindelsen 7-klor-4-hydroksy-6-metoksy-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-kinolin, smp, 317-320° (dekomp.). (d) En blanding av 4-hydroksykinolinet ovenfor (0,95 g), vannfritt kaliumkarbonat (0,47 g), metyljodid (0,37 ml) og dietylform-amid (13 ml) ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsnings-midlet ble dampet bort under redusert trykk og residuet ble triturert med vann (50 ml). Det resulterende faste produkt ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra teknisk metylert sprit og det ga den nye forbindelsen 7-klor-6-metoksy-l-metyl-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon, smp. 305-310° (dekomp.).
Eksempel 15
(a) En oppløsning av benzentiol (2,3 ml) og natriumhydroksyd
(0,9 g) i teknisk metylert sprit (50 ml), ble tilsatt under røring til en suspensjon av 7-fluor-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon ved romtemperatur. Blandingen ble rørt og kokt med tilbakeløp i 76 timer, konsentrert til halve volumet og helt i vann (200 ml).Bunnfallet ble samlet ved filtrering, tørret og krystal-lisert ut fra teknisk metylert sprit. Det resulterende produkt ble renset ved "flash"-kromatografi over en kolonne av "Kieselgel" 60 med bruk av diklormetan/teknisk metylert sprit 9:1 til utvasking. Omkrystallisering fra teknisk metylert sprit ga den nye forbindelsen l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-7-fenyltio-4-kinolon,
smp. 190-193°.
(b) En oppløsning av 3-klorperbenzosyre (85%, 0,81 ml) i diklormetan (25 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter til en
oppløsning av kinolonet ovenfor (1,4 g) i diklormetan (70 ml) ved -10°. Blandingen ble rørt ved -10° i 1 time og deretter rørt kraftig med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (100 ml). Vannlaget ble skilt fra og ekstrahert med diklormetan (2 x 40 ml). De samlede organiske faser ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat og dampet inn. Det faste residuet ble omkrystallisert fra teknisk metylert sprit og ga den nye forbindelsen l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-7-fenylsulfinyl-4-kinolon, smp. 217-220°.
Eksempel 16
En blanding av l-metyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon (0,74 g), isopropylbromid (0,31 ml), vannfritt kaliumkarbonat (0,45 g) og butanon (30 ml) ble kokt med tilbakeløp i 16 timer. Ytterligere isopropylbromid ble tilsatt og koking med tilbakeløp fortsatte i 7 timer. Ytterligere isopropylbromid (0,5 ml) ble tilsatt og koking med tilbakeløp fortsatt i ytterligere 24 timer. Blandingen ble dampet inn til tørrhet og residuet behandlet med vann (30 ml). Det faste produkt ble samlet ved filtrering og delvis renset ved høytrykks-væskekromatografi over silikagel med bruk av diklormetan/- metanol 95:5 til utvasking. Det faste produkt ble omkrystallisert fra etylacetat/dietyleter 3:2 og det ga den nye forbindelsen 3—
(2-isopropyl-lH-tetrazol-5-yl)-l-metyl-4-kinolon, smp. 134-137°.
Eksempel 17
En blanding av 1-(4-fluor-2-metylaminofenyl)-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-etanon (2,0 g), dimetoksymetan (40 ml) og etanolisk hydrogenklorid (4 ml) ble kokt med tilbakeløp i 1,5 timer og deretter dampet inn under redusert trykk. Residuet ble triturert med dietyleter og samlet ved filtrering. Det resulterende faste stoff ble kokt med tetrahydrofuran/vann 3:7 (5 ml). Blandingen fikk avkjøles og det faste stoff ble samlet og omkrystallisert fra metanol og det ga den nye forbindelsen 7-fluor-l-metyl-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-lH-2,3-dihydro-4-kinolinon, smp. 178-179°.
Eksempel 18
En blanding av 1-(2-metylaminofenyl)-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-etanon (2,0 g), dimetoksymetan (20 ml), diklormetan (20 ml) og etanolisk hydrogenklorid (10 ml) ble rørt ved romtemperatur i 1 time. og deretter dampet inn under redusert trykk. Det faste residuet ble omkrystallisert fra metanol/dietyleter 4:1, og det ga den nye forbindelse l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-1H-2,3-dihydrogen-4-kinolinon, smp. 170-171°.
Eksempel 19
(a) En blanding av litiumbutyl i heksan (2,7 M, 53 ml) ble tilsatt under røring til en suspensjon av 5-metyltetrazol (6,0 g) i tørr tetrahydrofuran (250 ml) ved 0° under nitrogen. En oppløsning av metyl-4-fluor-2-metylaminobenzoat (4,36 g) i tørr tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Blandingen ble rørt i 17 timer ved romtemperatur og deretter i 3 timer ved 40 til 70°. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og vann (200 ml) ble tilsatt. Blandingen ble nøytralisert med fortynnet vandig saltsyre og ekstrahert med diklormetan (3 x 100 ml). De samlede ekstrakter ble tørret og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra teknisk metylert sprit og ga den nye forbindelsen 1-(4-fluor-2-metyl-aminofenyl)-2-(lH-tetrazol-5~yl)-etanon, smp. 214-6°. (b) En blanding av etanonet ovenfor (0,7 g), trietylortoformiat (10 ml) og eddiksyre (0,1 ml) ble kokt med tilbakeløp i 2 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Bunnfallet ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra teknisk metylert sprit og det ga den nye forbindelsen 7-fluor-l-metyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon 0,85 hydrat, smp.290-292°.
Eksempel 20
(a) På tilsvarende måte som den som er beskrevet i eksempel 8(a), ble 1H-3,l-benzoksazin-2,4-dion omsatt med (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-metyllitium, og det ga den nye forbindelsen 1-(2-aminofenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-etanon, smp. 128-132° (fra etylacetat). (b) På tilsvarende måte som den som er beskrevet i eksempel 11(b) ble etanonet ovenfor omsatt med trietylortoformiat og det ga den nye forbindelsen 4-hydroksy-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-kinolin, smp. 318-320°. (c) En blanding av hydroksykinolinet ovenfor (2 g), vannfritt kaliumkarbonat (1,83 g), butylbromid (1,0 ml) og dimetylformamid (100 ml) ble rørt og varmet på dampbad i 34 timer. Ytterligere butylbromid (0,1 ml) ble tilsatt og oppvarmingen fortsatte i 3 timer. Blandingen fikk stå i 70 timer og ble deretter dampet inn under redusert trykk. Residuet ble varmet med teknisk metylert sprit (150 ml) og filtrert. Dietyleter (150 ml) ble tilsatt til filtratet, og det fikk et hvitt fast stoff til å felles ut. Blandingen ble filtrert og filtratet ble dampet inn under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra etylacetat, vasket med dietyleter og tørret, og det ga den nye forbindelsen l-butyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon, smp. 100-105°.
Eksempel 21
En blanding av 4-hydroksy-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-kinolin (2 g), etyljodid (1,1 ml), vannfritt kaliumkarbonat (1,83 g) og dimetylformamid (100 ml) ble rørt og varmet opp på dampbad i 18 timer. Blandingen ble dampet inn under redusert trykk og residuet løst opp i teknisk metylert sprit (100 ml). Fortynning med dietyleter (100 ml) ga et hvitt bunnfall som ble samlet og ekstrahert med varm diklormetan (100 ml). Ekstraktet ble dampet inn og ga den nye forbindelsen l-etyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4- kinolon, smp. 170-176°.
Eksempel 22
(a) En oppløsning av fosgen (45 g) i toluen (160 ml) ble i løpet av 20 minutter tilsatt under røring til en oppløsning av 2-amino-4,5-difluorbenzosyre (26 g) i vandig natriumkarbonat (20,7 g vannfritt natriumkarbonat i 350 ml vann), mens temperaturen ble holdt under 40°.Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Det faste produkt ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørret, og det ga den nye forbindelsen 6,7-difluor-lH-3,l-benzoks-azin-2 , 4-dion , smp. 223-226° (dekomp.). (b) På tilsvarende måte som den som er beskrevet i eksempel 8(a), ble benzoksazinet ovenfor (8,7 g) omsatt med (1-metyl-lH-tetrazol-5- yl)-metyllitium og det ga den nye forbindelsen 1-(2-amino-4,5-difluorfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-etanon, smp. 162-164°
(fra etylacetat).
(c) En blanding av etanonet (4 g) ovenfor, trietylortoformiat (75 ml) og iseddik (2 ml) ble kokt med tilbakeløp i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med dietyleter. Bunnfallet ble samlet, vasket med dietyleter og tørret og det ga den nye forbindelsen 6,7-difluor-4-hydroksy-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-kinolin, smp. >300°. (d) En blanding av 4-hydroksykinolinet ovenfor (4,1 g), dimetylformamid (200 ml), vannfritt kaliumkarbonat (2 g) og metyljodid
(2,28 g) ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter oppbevart ved romtemperatur i 63 timer. Ammoniakk-oppløsning (0,88, 2 ml)
ble tilsatt og blandingen ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble behandlet med vann (100 ml). Det faste produkt ble samlet og renset ved triturering med kokende etylacetat, og det ga den nye forbindelsen 6,7-difluor-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon, smp. 253-255°.
Eksempel 23
(a) En oppløsning av litiumbutyl i heksan (2,7 M, 13,4 ml) ble tilsatt en oppløsning av 1,5 dimetyltetrazol (3,54 g) i tørr tetrahydrofuran (83 ml) ved 0° under nitrogen. Blandingen ble rørt i 0,5 time og 7-etyl-lH-3,l-benzoksazin-2,4-dion (2,3 g) ble tilsatt. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 2 timer.
Vann (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble gjort sur til pH. 1 med saltsyre (5N) og deretter nøytralisert med vandig natriumhydroksyd (5N). Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml). Ekstraktet ble tørret og dampet inn. Residuet ble renset ved "flash"-kromatografi på "Kieselgel" 60 med bruk av diklormetan/teknisk metylert sprit 99:1 til utvasking. Dette ga den nye forbindelsen 1-(2-amino-4-etylfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-etanon i urenset form som en olje. (b) En blanding av etanonet ovenfor (1,95 g), trietylortoformiat (27 ml) og iseddik (1 ml) ble kokt med tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Bunnfallet ble samlet
ved filtrering, vasket med dietyleter og tørret, og det ga den nye forbindelsen 7-etyl-4-hydroksy-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-kinolin, smp. 270-273°.
(c) En blanding av 4-hydroksykinolinet ovenfor (1,45 g), vannfritt kaliumkarbonat (0,82 g), metyljodid (0,65 ml) og dimetylformamid
(22 ml) ble rørt ved romtemperatur i 17 timer. Oppløsningsmidlet
ble dampet bort under redusert trykk og residuet ble triturert med vann. Det resulterende faste produkt ble samlet, tørret og omkrystallisert fra etylacetat og ga den nye forbindelsen 7-etyl-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon, smp. 180-181°.
Eksempel 24
(a) En blanding av 6-metyl-lH-3,l-benzoksazin-2,4-dion (2 g), vannfritt kaliumkarbonat (0,64 g) , dimetylformamid (10 ml) og metyljodid (0,9 ml) ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Ytterligere metyljodid (0,9 ml) ble tilsatt og røringen fortsatte i ytterligere 18 timer. Mer kaliumkarbonat (1 g) og metyljodid (0,8 ml) ble tilsatt og røringen fortsatte ytterligere 23 timer. Blandingen ble helt ut på en blanding av is og vann. Det resulterende bunnfall ble vasket med vann og tørret og det ga den nye forbindelsen 1,6 dimetyl-lH-3,l-benzoksazin-2,4-dion, smp. 165-170°. (b) På tilsvarende måte som den som er beskrevet i eksempel 8(a) ble benzoksazinet ovenfor (5,7 g), omsatt med (1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-metyllitium, og det ga den nye forbindelsen 1-(5-metyl-2-metylaminofenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-etanon, smp. 141-143°
(fra etylacetat).
(c) Iseddik (0,5 ml) ble tilsatt en oppløsning av etanonet ovenfor (3 g) i trietylortoformiat (60 ml). Blandingen ble kokt med tilbake-løp i 4,5 timer og holdt ved romtemperatur over natten. Det faste produkt ble samlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørret, og det ga den nye forbindelsen 1,6-dimetyl-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon, smp. 281-282°.
Eksempel 25
En blanding av 7-fluor-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon (5,0 g), vandig natriumhydroksyd (5N, 80 ml) og teknisk metylert sprit (10 ml) ble kokt med tilbakeløp i 160 timer. Reaksjonen var ufullstendig. Den varme reaksjonsblandingen ble filtrert og residuet ble ekstrahert med varm dimetylformamid (40 ml). Ekstraktet ble dampet inn til å gi det urene produkt. En blanding av dette urene produkt og etanolisk natriumetoksyd (0,13 g natrium i 110 ml absolutt etanol) ble kokt med tilbakeløp i 50 timer. Den varme reaksjonsblanding ble filtrert og filtratet avkjølt i is. Bunnfallet ble samlet og renset ved "flash"-kromatografi på "Kieselgel" 60 med bruk av diklormetan/teknisk metylert sprit 9:1 til utvasking. Det rensede produkt ble omkrystallisert fra teknisk metylert sprit og det ga den nye forbindelsen 7-etoksy-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon, smp. 214-217°.
Eksempel 2 6
7-fluor-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon (5 g) ble tilsatt til en oppløsning av natrium (0,9 g) i butanol (50 ml) og blandingen ble varmet ved 100° i 19 timer. Blandingen ble helt i vann (200 ml). Det resulterende bunnfall ble samlet og omkrystallisert to ganger fra teknisk metylert sprit og det ga den nye forbindelsen 7-butoksy-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon, smp. 187-190°.
Eksempel 2 7
En blanding av 7-fluor-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon (5,25 g) , natriumcyanid (1,0 g) , "crown"-eter (18-crown-
6, 5,4 g) og acetonitril (200 ml) ble rørt og kokt med tilbakeløp i 79 timer, oppbevart ved omgivelsestemperatur i 70 timer, og kokt med tilbakeløp i 24 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert. Residuet ble kokt med teknisk metylert sprit (200 ml) og blandingen ble filtrert mens den var varm. Residuet ble videre ekstrahert to ganger med kokende 50% vandig teknisk metylert sprit (400 ml, deretter 200 ml). Hvert av de varme ekstraktene felte ut et fast stoff ved avkjøling. De tre faste stoffer ble samlet og omkrystallisert fra 50% vandig teknisk metylert sprit, og det ga et urent produkt. Dette produkt ble renset ved høy-trykks-væskekromatografi på silisiumdioksyd, med bruk av diklormetan/metanol 9:1 til utvasking. Vaskevæsken ble dampet inn og det ga et residu som ble omkrystallisert fra 30% vandig teknisk metylert sprit og ga den nye forbindelsen 7-cyano-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon, smp. 301-303°.
Eksempel 28
(a) En blanding av 7-fluor-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon (5 g) og vandig natriumhydroksyd (5N, 80 ml) ble rørt og kokt med tilbakeløp i 45 timer. Vann (180 ml) ble tilsatt til blandingen som deretter ble avkjølt til omgivelsestemperatur. Oppløsningen ble surgjort med konsentrert saltsyre til pH 4. Det resulterende bunnfall ble samlet ved filtrering og vasket med kokende teknisk metylert sprit (300 ml) og deretter varm butanol (120 ml). Residuet ble omkrystallisert fra 50% vandig teknisk metylert sprit og ga den nye forbindelsen 7-hydroksy-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon, smp. >320°. (b) Klordifluormetan ble boblet gjennom en oppløsning av kinolonet ovenfor (2,25 g) og natriumhydroksyd (1,75 g) i 40% vandig dioksan (25 ml) som ble rørt ved 90° i 1 time. Dioksan (10 ml) og vann (5 ml) ble tilsatt og strømmen av klordifluormetan fortsatte i 1 time. Dioksan (10 ml) ble tilsatt og strømmmen av klordifluormetan fortsatte i ytterligere 4 timer. Blandingen ble holdt ved omgivelsestemperatur over natten. Det faste produkt ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra teknisk metylert sprit og det ga den nye forbindelsen 7-difluormetoksy-l-metyl-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon, smp. 225-228°.
Eksempel 2 9
(a) En oppløsning av litiumbutyl i heksan (2,5 M, 18,5 ml) ble tilsatt under røring til en oppløsning av 1,5-dimetyl-tetrazol (4,55 g) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ved 0°. Etter 30 minutter ble metyl-2-amino-5-metoksybenzoat (2,8 g) tilsatt og røringen fortsatte i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (200 ml), surgjort med saltsyre (5N) til pH 1, og ekstrahert med diklormetan (3 x 100 ml). Ekstraktet ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat og dampet inn. Residuet ble omkrystallisert fra teknisk metylert sprit og ga den nye forbindelsen 1-(2-amino-5-metoksyfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-etanon, smp. 170-172°. (b) En blanding av etanonet ovenfor (5,2 g), trietylortoformiat (19,4 g), piperidin (24 dråper), propionsyre (12 dråper) og toluen (25 ml) ble kokt med tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble avkjølt. Det faste produkt ble samlet, vasket med dietyleter og tørret, og det ga den nye forbindelsen 4-hydroksy-6-metoksy-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-kinolin. (c) En blanding av 4-hydroksykinolinet ovenfor (2,57 g), vannfritt kaliumkarbonat (1,45 g) , metyljodid (1,1 ml) og dimetylformamid (38 ml) ble rørt i 1 time. Oppløsningsmidlet ble dampet bort under redusert trykk. Residuet ble behandlet med vann og ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml). Ekstraktet ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra teknisk metylert sprit, og ga den nye forbindelsen 6-metoksy-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon, smp. 280-283°.
Eksempel 30
En blanding av 7-fluor-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon (0,2 g) og piperidin (5 ml) ble varmet på dampbad i 22 timer. Blandingen ble avkjølt og det faste produkt ble samlet og omkrystallisert fra teknisk metylert sprit, og ga den nye forbindelsen l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-7-piperidino-4-kinolon, smp. 180-183°.
Eksempel 31
Mettet etanolisk hydrogenklorid (30 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 4-kinolonet fra eksempel 30 (1,0 g) i absolutt etanol . (10 ml). Den resulterende oppløsning ble holdt ved omgivelsestemperatur i 24 timer, deretter dampet inn under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert fra etylacetat/teknisk metylert sprit 4:1, og ga hydrokloridsaltet av l-metyl-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-7-piperidino-4-kinolon solvatisert med 0,5 mol etylacetat, smp. 173-176°.
Eksempel 32
Til en oppløsning av 4-kinolonet fra eksempel 30 (1,44 g)
i diklormetan (100 ml) ble det under røring tilsatt en oppløsning av 3-klor-perbenzosyre (85%, 0,96 g) i diklormetan (20 ml) og blandingen ble rørt i 52 timer. En oppløsning av 3-klorperbenzosyre (85%, 0,27 g) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 20 timer. Mettet vandig natriumbikarbonat (40 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 45 minutter. Blandingen ble dampet inn til tørrhet og residuet ble ekstrahert med diklormetan
(75 ml) i 1,5 timer ved bruk av Soxhlet-apparatur. Ekstraktet ble dampet inn og residuet omkrystallisert fra teknisk metylert sprit/- dietyleter 4:1, og det ga 1-[l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-7-yl]-piperidin-l-oksyd monohydrat,
smp. 163-166°.
Eksempel 33
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel .30, ble 7-f luor-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon (5 g) kokt med tilbakeløp med pyrrolidin (50 ml) i 20 timer, og det ga l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-7-pyrrolidino-4-kinolon, smp. 267-270°
(fra teknisk metylert sprit/vann 5:1).
Eksempel 34
På tilsvarende måte som den som er beskrevet i eksempel 30,
ble 7-fluor-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon (1 g) varmet med morfolin (25 ml) ved 100° i 103 timer, og det ga 1-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-7-morfolino-4-kinolon, smp. 235-238°.
Eks empel 35
(a) Metantiol ble boblet gjennom en isavkjølt oppløsning av natriumhydroksyd (3,2 g) i vann (200 ml) inntil oppløsningen var mettet. 7-fluor-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon
(10 g ) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur
i 5 timer og deretter ved 100° i 27 timer. Den avkjølte blanding ble filtrert og det faste produkt ble samlet, vasket med vann og deretter med kokende teknisk metylert sprit, og det ga den nye forbindelsen l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-7-metyltio-4-kinolon, smp. 277-280°. (b) Til en suspensjon av 4-kinolonet ovenfor (2,5 g) i diJklor-metan (150 ml) som ble rørt ved 0°, ble det tilsatt en oppløsning av 3-klorperbenzosyre (85%, 1,2 g) i diklormetan (30 ml), dråpevis i løpet av 15 minutter. Blandingen ble rørt ved 0° i 55 minutter. Mer 3-klorperbenzosyre (85%, 0,15 g) ble tilsatt og røringen ved 0° fortsatte i 1 time. Mettet vandig bikarbonat-oppløsning (150 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt kraftig ved omgivelsestemperatur i 30 minutter og deretter filtrert. Den organiske fase av filtratet ble skilt fra og vannfasen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 30 ml). De organiske faser ble forenet, tørret og dampet inn. Residuet ble renset ved "flash"-kromatografi på "Kieselgel" 60 med bruk av diklormetan/teknisk metylert sprit 9:1 til utvasking. Det fremkom den nye forbindelsen l-metyl-7-metylsulfinyl-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon, smp. 237-240°.
Eksempel 36
En blanding av 1-(2-metylaminofenyl)-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-etanon (2 g), paraformaldehyd (0,26 g) og iseddik (40 ml)
ble rørt og kokt med tilbakeløp i 45 minutter. Eddiksyren ble dampet bort under redusert trykk og det faste residuet ble løst opp i diklormetan (100 ml). Oppløsningen ble vasket med vann, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra teknisk metylert sprit, og det ga den nye forbindlsen
l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-1H-2,3-dihydrogen-4-kinolinon, smp. 169-171°, identisk med produktet i eksempel 18.
Eksempel 37
Luft ble boblet gjennom en blanding av l-metyl-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-1H-2,3-dihydrogen-4-kinolinon (0,2 g), palladium på karbon (10%, 0,03 g) , vandig natriumhydroksyd (5N, 10 ml) og vann (20 ml) i 3,25 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med diklormetan (3 x 30 ml). Ekstraktet ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Det faste residuet ble omkrystallisert fra teknisk metylert sprit
og det ga den nye forbindelsen l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4- kinolon, smp. 219-222°, identisk med produktet i eksempel 1 (a).
Eksempel 3 8
En blanding av 1-(2-metylaminofenyl)-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5- yl)-etanon (0,2 g) og maursyre (5 ml) ble varmet på et dampbad i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fortynnet med dietyleter (80 ml). Det resulterende bunnfall ble samlet og omkrystallisert fra teknisk metylert sprit og det ga den nye forbindelsen l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon, smp. 219-221°, identisk med produktet i eksempel 1(a).
Eksempel 3 9
En blanding av 7-fluor-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4- kinolon (10 g), tiomorfolin (10 g) og dimetylformamid (20 ml)
ble varmet ved 100° i 22 timer og deretter ved 140° i 5,5 timer. Blandingen ble avkjølt og helt i vann (220 ml). Det resulterende bunnfall ble samlet og renset ved "high performance"-væskekromato-grafi på silisiumoksyd med bruk av diklormetan/teknisk metylert sprit/isopropanol 98,25:0,5:1,25 til utvasking. Dette ga den nye forbindelsen 7-dimetylamino-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-kinolon, smp. 280-283°.
Eksempel 40
En blanding av eddiksyreanhydrid (0,8 ml) og maursyre (0,4 ml) ble rørt ved 50-60° i 2 timer, og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. 1-(4-fluor-2-metylaminofenyl)-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5- yl)-etanon (1,03 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer, og deretter holdt ved denne temperatur i 16 timer. Blandingen ble triturert under lettbensin, og det ga et fast produkt. Dette produkt ble ekstrahert med kokende etylacetat (100 ml) og ekstraktet avkjølt for å gi et fast produkt som ble omkrystallisert fra teknisk metylert sprit for å gi den nye forbindelsen 7-fluor-l-metyl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-kinolon, smp. 264-267, identisk med produktet fra eksempel 2(d).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for å fremstille et kinolon med formel I
der den stiplede linje mellom posisjonene 2 og 3 på kinolon-ringen representerer en eventuell binding, R er hydrogen, 1-metyl eller 2-lavere alkyl; R^ er lavere alkyl; R^ er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, trifluormetyl, cyano, difluormetoksy, lavere alkylsulf inyl, f enylsulf inyl eller gruppen -NR^ Rj - eller et N-oksyd derav, hvor R^ og R,., som kan være like eller forskjellige, er lavere alkyl eller, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner et pyrrolidino-, piperidino- eller morfolino-radikal; og R3 er hydrogen, fluor, lavere alkyl eller lavere alkoksy, forutsatt at når R^ er lavere alkoksy, er R2 forskjellig fra lavere alkoksy, karakterisert ved at(a) en forbindelse med den generelle formel II
alkyleres for å gi en forbindelse med formel I hvor R er 1-metyl eller 2-lavere alkyl og den eventuelle 2,3-binding er til stede,(b) en forbindelse med formel V
omsettes med et tri(lavere alkyl)ortoformiat eller formylerings-reagens slik at det dannes en forbindelse med formel I hvor den eventuelle 2,3-binding er til stede,(c) en forbindelse med formel IX
hvor Rg er hydrogen eller R^ , omsettes med formaldehyd eller et acetal, tioacetal eller aminal derav, slik at det dannes en forbindelse med formel I hvor den eventuelle 2,3-binding er fraværende, (d) en forbindelse med formel I hvor den eventuelle 2,3-binding er fraværende, oksyderes slik at det dannes en forbindelse med formel I hvor den eventuelle 2,3-binding er til stede, (e) en forbindelse med formel XI
hvor Rg er hydrogen eller metyl, Rg er hydrogen eller metyl, og R^ q er hydrogen eller lavere alkyl, forutsatt at minst to av Rg, Rg og R-^q er hydrogen, diazoteres slik at det dannes en forbindelse med formel I hvor 2,3-bindingen er til stede, (f) en forbindelse med formel I hvor R2 er fluor omsettes med cyanid-ion, lavere alkoksyd-ion eller amin med formel HNR^ R^ slik at det dannes en forbindelse med formel I hvor R2 er cyano, lavere alkoksy eller -NR.Rr , 4 5 (g) en forbindelse med formel I hvor R2 er hydroksy omsettes med klordifluormetan slik at det dannes en forbindelse med formel I hvor R2 er difluormetoksy, eller (h) en forbindelse med formel I hvor R2 er lavere alkyltio eller fenyltio oksyderes slik at det dannes en forbindelse med formel I hvor R2 er lavere alkylsulfinyl eller fenylsulfinyl.
NO843292A 1983-08-20 1984-08-17 Fremgangsmaate for fremstilling av nye kinolon-derivater NO843292L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838322470A GB8322470D0 (en) 1983-08-20 1983-08-20 Therapeutic agents
GB848413535A GB8413535D0 (en) 1984-05-25 1984-05-25 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO843292L true NO843292L (no) 1985-02-21

Family

ID=26286783

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843292A NO843292L (no) 1983-08-20 1984-08-17 Fremgangsmaate for fremstilling av nye kinolon-derivater

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4659718A (no)
EP (1) EP0135367B1 (no)
AU (1) AU572177B2 (no)
CA (1) CA1244420A (no)
CS (1) CS248720B2 (no)
DD (1) DD223451A5 (no)
DE (1) DE3469898D1 (no)
DK (1) DK395084A (no)
ES (3) ES8701167A1 (no)
FI (1) FI843266A (no)
GB (1) GB2147581B (no)
GR (1) GR80122B (no)
HU (1) HUT35665A (no)
JO (1) JO1330B1 (no)
NO (1) NO843292L (no)
NZ (1) NZ209193A (no)
PT (1) PT79031B (no)
RO (1) RO89124A (no)
ZW (1) ZW13484A1 (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ212209A (en) * 1984-05-29 1988-08-30 Pfizer Quinolone derivatives and pharmaceutical compositions
EP0172004B1 (en) * 1984-08-15 1990-03-21 The Boots Company PLC Quinolinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8515209D0 (en) * 1985-06-15 1985-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8529362D0 (en) * 1985-11-28 1986-01-02 Pfizer Ltd Quinolone cardiac stimulants
GB8627698D0 (en) * 1986-11-20 1986-12-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8804016D0 (en) * 1988-02-22 1988-03-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9026389D0 (en) * 1990-12-05 1991-01-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP6126626B2 (ja) 2012-01-11 2017-05-10 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ テトラゾール−５−イル−およびトリアゾール−５−イル−アリール化合物ならびに除草剤としてのそれの使用
WO2015052173A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Basf Se Tetrazole and triazole compounds and their use as herbicides
WO2015052178A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Basf Se 1,2,5-oxadiazole compounds and their use as herbicides

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50106975A (no) * 1974-02-01 1975-08-22
US4035368A (en) * 1975-04-02 1977-07-12 Riker Laboratories, Inc. Substituted 3-(1H-tetrazol-5-yl)-quinoline compounds
US4474787A (en) * 1977-05-04 1984-10-02 Fisons Limited 7,6 Dioxo-4H,6H-pyrano[3,2-g]quinoline dicarboxylic acids and anti-allergic use thereof
US4259437A (en) * 1978-09-18 1981-03-31 Ciba-Geigy Ag Development inhibitor releasing compounds and their use in photographic materials
NZ193167A (en) * 1979-03-27 1984-08-24 Boots Co Plc Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
IE51542B1 (en) * 1980-09-26 1987-01-07 Boots Co Ltd Therapeutic agents
EP0104018A3 (en) * 1982-09-21 1985-06-26 FISONS plc Benzopyran, benzothiapyran and quinoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
US4735948A (en) * 1983-03-25 1988-04-05 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. (1H-tetrazol-5-yl)-2(1H)-quinolinones and-naphthyridones and antiallergic use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0135367B1 (en) 1988-03-16
ES8701167A1 (es) 1986-11-16
DD223451A5 (de) 1985-06-12
DK395084D0 (da) 1984-08-17
ES535273A0 (es) 1986-11-16
HUT35665A (en) 1985-07-29
PT79031B (en) 1986-08-22
GB8420686D0 (en) 1984-09-19
DE3469898D1 (en) 1988-04-21
PT79031A (en) 1984-09-01
ES8607279A1 (es) 1986-05-16
AU572177B2 (en) 1988-05-05
CS248720B2 (en) 1987-02-12
GB2147581A (en) 1985-05-15
FI843266A0 (fi) 1984-08-17
NZ209193A (en) 1987-04-30
ZW13484A1 (en) 1985-03-13
FI843266A (fi) 1985-02-21
ES545834A0 (es) 1986-05-16
ES8607280A1 (es) 1986-05-16
GB2147581B (en) 1987-04-01
ES545835A0 (es) 1986-05-16
US4659718A (en) 1987-04-21
DK395084A (da) 1985-02-21
CA1244420A (en) 1988-11-08
AU3166784A (en) 1985-02-21
RO89124A (ro) 1986-04-30
EP0135367A1 (en) 1985-03-27
GR80122B (en) 1984-12-13
JO1330B1 (en) 1986-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU598299B2 (en) 4-aminoquinoline derivatives
EP0516392B1 (en) Naphthyridine derivatives as angiotensin II inhibitors
KR940000828B1 (ko) 항혈전성 강심제 이미다조 퀴놀린의 제조방법
EP0235762A1 (en) 8-Position substituted quinolone-carboxylic acid derivatives and process for their preparation
WO1993012095A1 (en) Quinazolinone antianginal agents
EP2699550A1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives useful as bromodomain inhibitors
FI77026C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(alkyltio, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl)-4-kinoloner.
EP0597003A1 (en) Quinoline derivatives as immunostimulants
NO843292L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye kinolon-derivater
NZ562541A (en) Dihydropyridine derivatives
JPH0146514B2 (no)
HUT55364A (en) Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
EP0172004B1 (en) Quinolinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR900003650B1 (ko) (1h-테트라졸-5-일)-2(1h)-퀴놀리논, 나프티리디논 및 그의 제조방법
IE51542B1 (en) Therapeutic agents
US4419357A (en) 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinones
US4496569A (en) Antiallergic (1H-tetrazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]quinolines and derivatives thereof
EP0015065B1 (en) Pyrazolo (5,1-b) quinazolin-9(4h)-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
Gould et al. Predictive structure-activity relationships in a series of pyranoquinoline derivatives. A new primate model for the identification of antiallergic activity
GB2085441A (en) Therapeutic agents
Wright et al. (2-Carboxy-1, 4-dihydro-4-oxoquinolyl) oxamic acids and (2-carboxy-1, 4-dihydro-4-oxobenzo [h] quinolyl) oxamic acids as antiallergy agents
US4761474A (en) 3-(1H-tetrazol-5-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones
JP2002201172A (ja) ベンズアミド誘導体及びその用途
KR860000650B1 (ko) 퀴놀론 화합물의 제조방법
HU184968B (en) Process for preparing quinolone derivatives