CS248720B2 - Production method of quinolines - Google Patents

Production method of quinolines Download PDF

Info

Publication number
CS248720B2
CS248720B2 CS846210A CS621084A CS248720B2 CS 248720 B2 CS248720 B2 CS 248720B2 CS 846210 A CS846210 A CS 846210A CS 621084 A CS621084 A CS 621084A CS 248720 B2 CS248720 B2 CS 248720B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
group
formula
alkyl
alkyl group
Prior art date
Application number
CS846210A
Other languages
English (en)
Inventor
Roy V Davies
Richard D Green
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838322470A external-priority patent/GB8322470D0/en
Priority claimed from GB848413535A external-priority patent/GB8413535D0/en
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of CS248720B2 publication Critical patent/CS248720B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález popisuje nové chinolonové deriváty, které jsou terapeuticky účinné jako antihypertensivní činidla.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových chinolonů -obecného vzorce I
O
R,..............-n J i $ i h h .
(0 vo skupinu nebo zbytek —NR4R5- či jeho N-oxid, kde
R4 a Rs- jsou buď stejné nebo rozdílné a znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba tyto symboly společně s dusíkovým - atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidlnoskupinu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu, a
R3 představuje atom vodíku, atom fluoru, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo- alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s -tím -omezením, že znamená-li R3 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pak R2 -nepředstavuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Kterýkoli z alkylových řetězců ve shora zmíněných zbytcích může být přímý nebo rozvětvený. Jako příklady těchto- zbytků se uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, isopropvlová, butylová, sek.butylová, terc.butylová, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, methvlsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina, propylsuKinylová- skupina a isopropylsulfinylová skupina. Zbytkem R je s výhodou methylová skupina navázaná v poloze 1 5-tetrazolylového zbytku. Zbytkem Ri je s výhodou methylová skupina. Výrazem „halogen“ se míní fluor, chlor nebo brom.
V -obecném vzorci I představuje zbytek ve kterém
R znamená atom vodíku. 1-methylovou skupinu nebo 2-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Ri představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rž znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, difluormethoxyskupinu, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylsulfynilo248720
N-AI
5-tetrazolylový kruh, v němž je substituent R navázán na některý dusíkový atom, tj. substituent R zaujímá na kruhu polohu 1 nebo 2.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I mají cennou antihypertensivní účinnost. Tyto sloučeniny po podání hypertensivním savcům snižují krevní tlak.
V souladu s vynálezem se sloučeniny obecného vzorce I připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce II ve kterém
R2 a Rs mají shora uvedený význam, a
R6 představuje zbytek Ri, s organokovovou sloučeninou obecného vzorce IV R3”
Rp’~
O
I!
C-CH^-4
NHR^ R
ve kterém
R, Ri, Rs a R3 mají shora uvedený význam, s trialkyl-orthoformiátem obsahujícím v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo s formylačním činidlem.
Výhodným trialkyl-orthoformiátem je trimethyl-orthoformiát nebo triethyl-orthoformiát.
Shora popsaná cyklizační reakce s trialkyl-orthoformiátem se uskutečňuje záhřevem reakčních složek ve vhodném rozpouštědle. Reakce se katalyzuje přítomností kyseliny, například organické karboxylové kyseliny, jako kyseliny octové nebo kyseliny propionové, přítomností organické báze, například sekundárního aminu, jako piperidinu, nebo přítomností směsi těchto látek.
Mezi vhodná formylační činidla náležejí kyselina mravenčí, smíšený anhydrid kyseliny mravenčí a kyseliny octové, formamid a estery kyseliny mravenčí, například její nižší alkylestery, jako methyl-formiát nebo ethyl-formiát. Reakce se s výhodou uskutečňuje v přítomnosti kyseliny nebo báze při teplotě mezi 10 °C a 100 °C.
Výchozí látky obecného vzorce II je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III ve kterém
M znamená alkalický kov, zejména sodík nebo lithium a
R představuje nižší alkylovou skupinu nebo iont substituentu M.
l,2-dihydro-4H-3,l-beinzoxaziny obecného vzorce III je možno připravit postupem popsaným v našem britském patentovém spisu č. 2 047 691.
Výchozí látky obecného vzorce II je možno připravit rovněž reakcí sloučeniny obec-
něho vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V
I>|·' ’
(V)
ve kterém
R?:, Rs a R6 mají shora uvedený význam, a
R7 představuje nižší alkylovou skupinu, s výhodou skupinu methylovou nebo ethylovou.
Předpokládá se, že shora popsané mezi produkty obecného vzorce II, v němž R znamená 1-methylovou nebo shora definovanou 2-alkylovou skupinu, jsou novými sloučeninami.
Sloučeniny obecného vzorce I tvoří adiční soli se silnými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou. Tyto soli, pokud jsou farmaceuticky upotřebitelné, je možno použít v terapii jako ekvivalenty odpovídajících volných bází. Zmíněné soli se připravují reakcí báze s příslušnou kyselinou postupem známým z dosavadního stavu techniky.
Antihypertensivní účinnost sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I byla prokázána testy zahrnujícími
a) orální podání testovaných sloučenin spontánně hypertensivním krysám a
b) intraduodenální podání testovaných sloučenin normotensivním krysám.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno používat к léčbě hypertense savců, včetně člověka. Popisované sloučeniny jsou vasodilatačními činidly a v souladu s tím je lze rovněž používat к léčbě ischemické choroby srdeční nebo/a selhání srdce savců, včetně člověka.
К terapeutickému použití je možno sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami aplikovat enterálně, s výhodou orálně, nebo parenterálně. Vhodná dávka к enterální aplikaci savcům, včetně člověka, se obecně pohybuje od 0,1 do 25 mg./kg/den, obvykle od 0,5 do 10 mg/kg/den a zejména od 0,5 do 5 mg/kg/den, přičemž tato celková dávka se podává jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. Vhodná dávka к parenterální aplikaci se obecně pohybuje od 0,01 do 2,5 mg/kg/den, zejména od 0,05 do 1,0 mg/kg/den.
Sloučeniny podle vynálezu se obecně aplikují ve formě farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceuticky upotřebitelným nosičem. Takovéto prostředky jsou ve farmaceutickém oboru dobře známé a zahrnují například tablety, kapsle, čípky a roztoky nebo suspenze pro injekce.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I mohou popřípadě obsahovat rovněž další kompatibilní farmakologicky účinné složky, například β-blokátory, jako propranolol, oxprenolol nebo timolol, nebo duiretika, jako bendrofluazid.
Výhodnými sloučeninami vyráběnými způsobem podle vynálezu jsou následující látky:
l-methyl-3- (l-ethyl-lH-tetrazol-5-yl) -4-chinolon, l,7-dimethyl-3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-chinolon,
7-ethyl-l-methyl-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-chinolon,
7-cr lor-l-m ethyl-3- (1-methyl-lH-tetrazol-S-ylJ-l-chinolon,
7-ch.lor-6-f luor-3- · 1-methyl-lH-tetrazol-3-yl)-4-chinolon.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech se všemi díly a procenty míní díly a procenta hmotnostní a poměry u směsí rozpouštědel se míní poměry objemové. Nové sloučeniny jsou charakterizovány za použití jedné nebo několika následujících spektroskopických technik: nukleární magnetické resonanční spektroskopie pH nebo 15Ci, infračervené spektroskopie a hmotnostní spektroskopie.
P ř í к 1 a d 1 a j К roztoku 9,0 g 7-fluor-lH-3,l-benzoxazin-2,4-dionu ve 100 ml dimethylacetamidu se za míchání při teplotě 18,5 QC během 10 minut po částech přidá 1,65 g natriumhydridu (80% disperze v minerálním oleji L Směs se 75 minut míchá, načež se к ní za míchání během 5 minut přikape 7,81 g methyljodidu a výsledná směs se ještě 18,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Ve vakuu se oddestiluje 60 ml rozpouštědla, zbytek se ochladí na 3 CC a vylije se do vody s ledem. Vyloučená sraženina se shromáždí, vysuší se ve vakuu a překrystaluje se z dichlormethanu. Získá se 7-fluor-l-methyl-lH-3,l-benzoxazin-2,4-dion o teplotě tání 158 až 159,5 °C.
b) Směs 20,0 g 7-fluor-l-methyl-lH-3,l-benzoxazin-2,4-dionu a 103 ml methanolu se zahřeje к varu pod zpětným chladičem а к vroucí směsi se během 19 minut přikape roztok 0,06 g methoxidu sodného v 50 ml methanolu. Z reakční směsi se pak destilací ve vakuu odstraní rozpouštědlo. Jako zbytek se získá nový methyl-4-fluor-2-methylaminobenzoát ve formě oleje, který stáním ztuhne a je vhodný pro použití v následujícím stupni syntézy. Analytický vzorek se připraví destilací ve vakuu s následujícím překrystalováním destilátu z vodného isopropanolu. Tento analytický vzorek má teplotu tání 39 až 39,5 °C.
cj К směsi 7,84 g 1,5-dimethyltetrazolu a 170 ml suchého tetrahydrofuranu se pod dusíkem při teplotě 0 až 5 °C za míchání pomalu přidá 50 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Výsledná směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě 0 až 5 CC, načež se к ní při teplotě 0 až 5 °C po částech přidá
4,84 g meíhyl-4-fluor-2-methylaminobenzoátu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do 500 ml vody, výsledná směs se extrahuje pětkrát vždy 60 ml dichlormethanu, extrakt se vy248720 suší a odpaří se na olejovitý odparek, který stáním přeis noc částečně ztuhne. Pevný materiál se odfiltruje, promyje se toluenem a vysuší se ve vakuu. Získá se nový l-(4-fluor-2-methylaminof enyl) -2- (1-methy 1-lH-tetrazol-5-yl)ethanon o teplotě tání 132 až 134 °C.
d) Směs 1,0 g shora připraveného ethanonu, 3,5 ml triethýl-órthoformiátu, 17,5 ml toluenu, 4 kapek piperidinu a 2 kapek propionové 'kyseliny se v dusíkové atmosféře 17 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Výsledná směs se ochladí; pevný produkt se : odfiltruje a překrystaluje se z ethanolu denaturovaného methanolem, za použití aktivního uhlí. Získá se nový 7-f luor-l-methyl-3- (1-methyblH-tetrazOl-5-yl)-4-chinolon o teplotě tání 264 až 267 ° Celsia.
Příklad 2 *
a) Ve 100 ml suchého kapalného amoniaku obsahujícího několik krystalů nonahydrátu dusičnanu železitého se rozpustí
2,3 g sodíků, přidá se 9,8 g 1,5-dimethyb tetrazolu a směs se 1 hodinu míchá. Pó' přidání 8,85 g l-methyblH-3,l-benzoxazin-2,4-diůnu se směs míchá 2 hodiny, pak sekni Rridá 5,45 g chloridu amonného a amoniak se nechá odpařit. К zbytku se přidá 200 ml vody, směs se nechá přes noc stát, pak se slabě ’ okyselí přidáním kyseliny octové a extrahuje se třikrát vždy 100 ml dichlormethánu. Extrakt' se .vysuší· bezvodym síranem hořečnatým, odpaří se a zbytek se trituruje se směsí stejných objemových dílů toluenu a ethylacetátu. Jako pevný produkt se získá nový 1-(2-methylamin-ofeny 1) -2- (l-methyblH-tetrazob5-yl) ethanon: o teplotě tání 129 až 130 ^C.
b) Směs 2,0 g shora připraveného ethanonu, :6,4 ml triethyborthotomiátu a 25 ml pyridinu se v dusíkové atmosféře 10 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se přidá dalších 13 ml triethyborthoformiátu ave varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě 14 hodin. Reakční směs se ochladí, krystalický produkt se shromáždí, promyje se etherem a vysuší se. Po překrystalování z ethanolu denaturovaného me. thanolem se získá nový l-methyl-3-( 1-methyl-lH-tetr azol-5-yl) -4-chinolon o teplotě tání- 220 až 22-2 °C.
P ř í к 1 a d i-3
а)· К směsi 4,54 g 5-methyltétrazolu a 200 mililitrů suchého tetrahydrofuranu se zamíchání při teplotě Ό QC přidá 67,5 ml 1,6 M s roztoku butyllithia v hexanu. Pó jednoho-, dinovém míchání se přidá 9,6 g 1-methyb -lbb3,l-benzoxazin-2,4-dionu a v míchání při· teplotěu místnosti se pokračuje ještě 65 hodin. Reakční směs-<se:>vylije do1 300 ml vody a okyselí se 12 ml 5 N kyseliny chloro
8vodíkové. Organická fáze se oddělí a vodná Sáze se extrahuje dvakrát vždy 200 ml dithlormethánu. Organická fáze se spojí, vysuší: še bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Pevný odparek se trituruje s 200 mililitry směsi dichlormethanu a ethanolu denaturovaného methanolem (9:1), pevný produkt se shromáždí a překrystaluje se z ethylacetátu. Získá se nový l-[2-methyb aminof enyl)-2-( lH-tetrazob5-y 1) ethanon o teplotě tání 199 až 20rcCJ
b) Směs 0,5 g shora připraveného ethanonu, 2,0 ml triethyborthoformiátu, 1 kapky propionové kyseliny, 2 kapek piperidinu a 10 ml toluenu se 4 hodiny zahřívá к - varu pod zpětným·! chladičem. Reakční směs se ochladí; vyloučený pevný materiál se odfiltruje a pro promytí diethyletherem se odpaří: Získá se nový l-methyl-3-(lH-tetrazob5-yl)4-chinolon o teplotě tání 306° Celsia.
Příkla d-4‘
1,5 g l-methyl-3- (1-methy l-lH-retrazob5-yl^é-chinolonu se rozpustí * v 600 ml ethanolu a do· roztoku se až do nasycení uvádí plynný· chlorovodík. Rozpouštědlo-se oddestilovává 'tak dlouho,· až objem odparku činí 160 ml, к tomuto zbytku se přidá 300 mililitrů diěthyletheru a vyloučený produkt se odfiltruje a vysuší se. Získá se nový 1-methybS- (1-methy blH-tetrazol-5-y 1)-4-chinolon-hydrochlorid o teplotě tání 219 až 221 T.
Příklad 5
a) К suspenzi 6,0 g 5-methyltetrazolu ve 250; lni suchého tetrahydrofuranu se za míchání pod dusíkem při teplotě 0QC přidá 53 ml 2,7 M roztoku butyllithia v hexanu, pak se hěhem 10 minut přidá roztok 4,36 g methyb4-fluor-2-methylaminobenzoátu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu a směs se míchá ;nejprve 17 hodin při teplotě místnosti a pak 3 hodiny při teplotě 40 až 70 °C. Réakčrií směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá: se к ní 200 ml vody, výsledná směs se neutralizuje zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se třikrát !vždy 100 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se, vysuší a odpaří še za sníženého tlaku. Zbytek poskytne po krystalizací z ethanolu denaturovaného methanolem nový l-:( 4-f luoTrž-methylaminof enyl) -2- (1H-tetrazol-5-yl) ethanon o teplotě tání 215 až 216 °C.
b) Směs 0,7 g shora /připraveného ethanonu, 10 ml triethyborthoformiátu a 0,1 ml kyseliny octové se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se ochladí na teplotu místnosti. Vyloučená sraženina se odfiltruje a (krystaluje se z ethanolu denaturovaného methanolem. Získá se 0,85-hydrát 7-fluor-l-methyb3-(lH-tetra248720 zol-5-yl)-4-chinolonu o teplotě tání 290 až
292 °C.
Příklad 6
a) Směs 2 g 6-methyl-lH-3,l-benzoxazin-2,4-dionu, 0,64 g bezvodého uhličitanu draselného, 10 ml dimethylformamidu a 0,9 ml methyljodidu se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se přidá dalších 0,9 ml methyljodidu a v míchání se pokračuje ještě 18 hodin. Po přidání dalšího 1 g uhličitanu draselného a 0,8 ml methyljodidu se reakční směs míchá ještě 23 hodiny a pak vylije do vody s ledem. Vyloučená sraženina se promyje vodou a vysuší se. Získá se nový l,6-dimethyl~lH-3,l-benzoxazin-2,4-dion o teplotě tání 165 až 170 CC.
b) 5,7 g shora připraveného benzoxazinu se podrobí reakci s (1-methy 1-lH-tetrazol-5-yl)methyllithiem za vzniku nového l-(5-methyl-2-methylamino*fenyl) -2- (1-methy l-lH-tetrazol-5-yl )ethanonu tajícího po krystalizací z ethylacetátu při 141 až 143° Celsia.
c) К roztoku 3 g shora připraveného ethanonu v 60 ml triethyl-orthoformiátu se přidá 0,5 ml ledové kyseliny octové, směs se 4,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se nechá přes noc stát. Pevný produkt se odfiltruje a po promytí diethyletherem se vysuší. Získá se nový l,6<iimeÍhyl-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-chinolon o teplotě tání 281 až 282 °C.
P ř í к 1 a d 7
Směs 0,8 ml acetanhydridu a 0,4 ml anhydridu kyseliny mravenčí se 2 hodiny míchá při teplotě 50 až 60 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a přidá se к ní 1,03 g 1-(4-fluor-2-methy laminof enyl)-2-(1-methy l-lH-tetrazol-5-yl ) ethanonu. Výsledná směs se nejprve 5 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se nechá při této teplotě 16 hodin stát. Reakční směs poskytne triturací s petroletherem pevný produkt, který se extrahuje 100 ml vroucího ethylacetál:u. Extrakt se ochladí a vyloučený pevný materiál se překrystaluje z ethanolu denaturovaného methanolem. Získá se nový 7-f Iuor-l-methyl-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-chinolon o teplotě tání 264 až 267° Celsia, identický s produktem připraveným v příkladu ld).

Claims (3)

1. Způsob výroby chinolonů obecného vzorce I ve kterém
R znamená atom vodíku, 1-methylovou skupinu nebo 2-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Ri představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, difluormethoxysikupinu, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylsuffinylovou skupinu nebo zbytek —NR4R5 či jeho N-oxid, kde
Rd a Rs jsou buď stejné, nebo rozdílné a znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až
4 atomy uhlíku nebo oba tyto symboly společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu a
Rs představuje atom vodíku, atom fluoru, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s tím omezením, že znamená-li Rs alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pak Rs nepředstavuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku* vyznačující se tím, že se sloučenina obec-
ného vzorce II O í! c—ch; N-N (У i ; \ t j/ * ’ a* 'v'’ x 1 i D К ve kterém R, Ri, R2 a Rs mají shora uvedený význam,
nechá reagovat s trialkyl-orthoformiátem obsahujícím v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo s formylačním činidlem.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém
R znamená 1-methylovou skupinu,
R2 představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu nebo fenylsulfinylovou skupinu a
Ri a Rs mají význam jako v bodu 1, nechá reagovat s trialkyl-orthoformiátem, v němž jednotlivé alkylové skupiny obsahují vždy 1 až 4 atomy uhlíku.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém
R znamená 1-methylovou skupinu,
R? představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo· trifluormethylovou skupinu, a
Ri a Rs mají význam jako v bodu 1, nechá reagovat s trialkyl-orthoformiátem, v němž jednotlivé alkylové skupiny obsahují vždy 1 až 4 atomy uhlíku.
CS846210A 1983-08-20 1984-08-16 Production method of quinolines CS248720B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838322470A GB8322470D0 (en) 1983-08-20 1983-08-20 Therapeutic agents
GB848413535A GB8413535D0 (en) 1984-05-25 1984-05-25 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS248720B2 true CS248720B2 (en) 1987-02-12

Family

ID=26286783

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS846210A CS248720B2 (en) 1983-08-20 1984-08-16 Production method of quinolines

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4659718A (cs)
EP (1) EP0135367B1 (cs)
AU (1) AU572177B2 (cs)
CA (1) CA1244420A (cs)
CS (1) CS248720B2 (cs)
DD (1) DD223451A5 (cs)
DE (1) DE3469898D1 (cs)
DK (1) DK395084A (cs)
ES (3) ES8701167A1 (cs)
FI (1) FI843266A7 (cs)
GB (1) GB2147581B (cs)
GR (1) GR80122B (cs)
HU (1) HUT35665A (cs)
JO (1) JO1330B1 (cs)
NO (1) NO843292L (cs)
NZ (1) NZ209193A (cs)
PT (1) PT79031B (cs)
RO (1) RO89124A (cs)
ZW (1) ZW13484A1 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT80533B (en) * 1984-05-29 1987-04-06 Pfizer Process for preparing quinolone inotropic agents
EP0172004B1 (en) * 1984-08-15 1990-03-21 The Boots Company PLC Quinolinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8515209D0 (en) * 1985-06-15 1985-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8529362D0 (en) * 1985-11-28 1986-01-02 Pfizer Ltd Quinolone cardiac stimulants
GB8627698D0 (en) * 1986-11-20 1986-12-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8804016D0 (en) * 1988-02-22 1988-03-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9026389D0 (en) * 1990-12-05 1991-01-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP6126626B2 (ja) 2012-01-11 2017-05-10 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ テトラゾール−５−イル−およびトリアゾール−５−イル−アリール化合物ならびに除草剤としてのそれの使用
WO2015052173A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Basf Se Tetrazole and triazole compounds and their use as herbicides
WO2015052178A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Basf Se 1,2,5-oxadiazole compounds and their use as herbicides

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50106975A (cs) * 1974-02-01 1975-08-22
US4035368A (en) * 1975-04-02 1977-07-12 Riker Laboratories, Inc. Substituted 3-(1H-tetrazol-5-yl)-quinoline compounds
US4474787A (en) * 1977-05-04 1984-10-02 Fisons Limited 7,6 Dioxo-4H,6H-pyrano[3,2-g]quinoline dicarboxylic acids and anti-allergic use thereof
US4259437A (en) * 1978-09-18 1981-03-31 Ciba-Geigy Ag Development inhibitor releasing compounds and their use in photographic materials
NZ193167A (en) * 1979-03-27 1984-08-24 Boots Co Plc Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
IE51542B1 (en) * 1980-09-26 1987-01-07 Boots Co Ltd Therapeutic agents
EP0104018A3 (en) * 1982-09-21 1985-06-26 FISONS plc Benzopyran, benzothiapyran and quinoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
US4735948A (en) * 1983-03-25 1988-04-05 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. (1H-tetrazol-5-yl)-2(1H)-quinolinones and-naphthyridones and antiallergic use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ES545835A0 (es) 1986-05-16
FI843266A7 (fi) 1985-02-21
ES8607279A1 (es) 1986-05-16
DE3469898D1 (en) 1988-04-21
DK395084A (da) 1985-02-21
RO89124A (ro) 1986-04-30
AU572177B2 (en) 1988-05-05
PT79031B (en) 1986-08-22
US4659718A (en) 1987-04-21
NZ209193A (en) 1987-04-30
GR80122B (en) 1984-12-13
AU3166784A (en) 1985-02-21
ES8607280A1 (es) 1986-05-16
CA1244420A (en) 1988-11-08
DD223451A5 (de) 1985-06-12
ES8701167A1 (es) 1986-11-16
ZW13484A1 (en) 1985-03-13
GB8420686D0 (en) 1984-09-19
GB2147581A (en) 1985-05-15
FI843266A0 (fi) 1984-08-17
EP0135367A1 (en) 1985-03-27
ES545834A0 (es) 1986-05-16
NO843292L (no) 1985-02-21
GB2147581B (en) 1987-04-01
EP0135367B1 (en) 1988-03-16
JO1330B1 (en) 1986-11-30
DK395084D0 (da) 1984-08-17
ES535273A0 (es) 1986-11-16
HUT35665A (en) 1985-07-29
PT79031A (en) 1984-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4818756A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
HU183125B (en) Process for producing 4-amino-3-bracket-carboxy or cyano-bracket closed-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphtridine derivatives
EP0116769B1 (en) Dihydropyridines
JPS6331465B2 (cs)
CZ413991A3 (en) Bicyclic compounds, their salts, solvates, hydrates and esters
CA1248532A (en) Pyrazolo¬3,4-b|pyridine derivatives and process for producing them
US4284768A (en) 1,2-Dihydro-4-amino-2-oxo-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
JPH01104069A (ja) １−［（２−ピリミジニアル）アミノアルキル］ピペリジン類、その製造方法およびその医薬への応用
CS248720B2 (en) Production method of quinolines
CA1271751A (en) Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives
US4232017A (en) Treatment of psychic disorders and inflammation with fused isoquinolines
US4021552A (en) 10-[ω-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL]PHENOTHIAZINES
JP4231107B2 (ja) 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体
US4628055A (en) Method for treating allergic reactions and compositions therefore
Cain et al. Potential antitumor agents. 19. Multiply substituted 4'-(9-acridinylamino) methanesulfonanilides
IE55312B1 (en) Piperazine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
JPH05221989A (ja) 複素環式化合物
JPH0378854B2 (cs)
DK149625B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede (8-halogen- eller -trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzamider eller et farmaceutiskacceptabelt syreadditionssalt deraf
SK99894A3 (en) Pyrazolopyrimidine derivatives, method of their preparation pharmaceutical agent and use
NZ206224A (en) 2-piperazinyl(or homopyperazinyl)-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions
AU632461B2 (en) Bicyclic compounds, their use as pharmaceuticals, their preparation, and intermediates useful in their preparation
IE51542B1 (en) Therapeutic agents
US4983606A (en) Pharmaceutically-active phthalazine compounds
HU197001B (en) Process for producing new pyrazine derivatives and pharmaceuticals comprising same