KR900001549B1 - 3-(1H-테트라졸-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 - Google Patents

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Abstract

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Description

3-(1H-테트라졸-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
본 발명은 테트라졸 그룹으로 치환된 티에노[2,3-
Figure kpo00001
]피리미딘-4(3
Figure kpo00002
)-온,특히 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00003
(Ⅰ)
상기식에서, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬이고, R'는 수소, 탄소수 1 내지 4의 저극 알킬 또는 페닐이거나, R 및 R'는 함께 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이고, R＂는 수소, 케틸 또는 에틸 그룹이다.
상기에서 언급된 저급 알킬 그룹의 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸이다. R＂로서는 수소가 바람직하다. 본 발명의 목적은 일반식(Ⅰ) 화합물의 약제학적으로 허용되는 염과 본 발명 화합물의 수화물 및 이의 염도 포함된다. 본 발명에 사용된 ＂약제학적으로 허용되는 염＂이란, 알칼리 금속염(예 : 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속예(예 : 칼슘, 마그네슘 및 바륨), 암모니아와의 염, 및 유기염기(예 : 트리에틸아민, n-프로필아민 및 트리-n-부틸아민 등과 같은 아민류)와의 염과 같은 비독성 양이온성 염을 포함한다는 의미이다. 알칼리금속염, 특히 나트륨염이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 아미딘을 폐환 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00004
(Ⅱ)
상기식에서, R, R' 및 R＂는 상기에서 정의한 바와 같고, 알킬은 메틸 또는 에틸이다.
이 반응은 2-프로판올과 같은 용매중에서 수산화나트륨 수용액과 같은 염기의 존재하에 수행한다. 반응을 완결하기 위해 가열할 수 있다. 반응이 알칼리 조건하에 수행되므로 생성물은 테트라졸의 염으로 얻어진다. 특히, 수산화나트륨의 폐환반응에 사용될 경우 나트륨염이 수득된다. 유리 테트라졸을 목적하는 경우, 나트륨 또는 그밖의 염의 수용액을 산성화시키고 목적 생성물을 표준 공정에 따라 분리해 낸다. 생성된 테트라졸 유리산을 수용액 또는 적당한 유기용매(예 : 메탄올, 에탄올)중에서, 거의 동몰량의 적당한 염기와 반응시킴으로써 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 이 염은 표준 공정에 의해 회수할 수 있는데, 즉 염이 유기용매에 불용성이면 여과하거나, 염이 유기용매중에 가용성이면 용매를 증발시키거나 염에 대한 비-용매를 가함으로써 침전시킬 수 있다.
상기에서 사용된 아미딘 출발물질은 알킬 2-아미노티오펜-3-카복실레이트와 하기 일반식(Ⅲ)의 이미데이트를 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00005
(Ⅲ)
상기식에서, R＂는 상기 정의한 바와 같다.
이 반응은 아미노 에스테르를 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중에서, 동일 반응계 내에서 제조된 이미데이트에 가함으로서 수행한다. 관련된 특정 반응물에 따라, 지시된 공정으로 목적 아미딘, 또는 목적 아미딘 및 공정의 부산물로 수득된 대칭 아미딘의 혼합물을 제조할 수 있다. 그러한 혼합물을 수득하여 이 화합물을 분리할 수 없을 경우, 혼합물 그대로를 후속 폐환 공정에 사용한 후, 최종 생성물의 단계에서 목적하지 않은 부산물을 제거시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 항앨러지 활성을 갖는다. 그러므로, 이들은 항원-항체 반응으로 인한 질병의 치료, 특히 이들로 한정되지는 않으나 외인성 천식, 고초열, 담마진, 습진 또는 과민성 피부염 등과 같은 앨러지성 질환 및 앨러지성 비염과 같은 상부 호흡기계 질환에 유용하다.
본 발명의 화합물은 개별적 치료제로서 뿐 아니라 다른 치료제와의 혼합물로도 투여할 수 있다. 본 발명 화합물은 단독으로 투여할 수 있지만, 일반적으로는 약제학적 제형의 형태, 즉 활성 성분과 적당한 약제학적 담체 또는 회석제와의 혼합물로도 사용된다. 그러한 제형의 예를 들면 정제, 로젠제, 캡슐제, 분제, 에어로졸 분무제, 수성 또는 유성 현탁제, 시럽제, 엘릭서제 및 주사액 등이 있다. 이 화합물은 경구 형태로 투여하는 것이 가장 바람직하다.
약제학적 제형 및 약제학적 담체 또는 회석제의 종류는 물론 목적하는 투여 경로(예 : 경구, 비경구 또는 흡입)에 따라 달라진다. 경구용 제형은 정제 또는 캡슐제 형태일 수 있고, 결합제(예 : 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트(tragacanth) 또는 폴리비닐 피롤리돈), 증량제(예 : 락토오즈, 설탕, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신), 윤활제(예 : 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕해제(예 : 전분) 또는 습윤제(나트륨 라우릴 설페이트)등과 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 경구용 액상 제형은 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유화액, 시럽, 엘릭서 등의 형태일 수 있거나, 사용전에 물이나 기타 적당한 비히클로 희석할 수 무수 생성물로 존재할 수도 있다. 그러한 액상 제형은 현탁제, 향미제, 희석제 또는 유화제 등과 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 비경구용 또는 흡입용 제형으로는 통상의 약제학적 비히클을 함유하는 본 발명의 화합물의 용액제 또는 현탁제(예를 들면, 흡입용 에어로졸 분무제, 정맥 주사용 수용액 또는 근육내 주사용 유성 현탁제)를 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 무수 분말 형태의 활성 화합물을 폐와 직접 연결된 곳으로 들여보내는 흡입장치 또는 기타 장치에 의해 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 천식성 환자에 대해 활성성분 약 1 내지 1000㎎의 1회 경구용량 및 총 활성성분 약 4000㎎/1일의 수회 경구 용량으로 천식 환장에게 투여할 수 있다. 흡입에 의해 투여할 경우, 일반적으로 당해 특정 화합물에 대한 정성 용량의 약 0.1배 정도로 투여량을 낮춘다. 그러나, 이 수치는 단지 예시한 것일 뿐이며, 연령, 체중, 진단, 증상의 경중 및 투여할 특정 약제등의 인자를 기준으로 하여 담당의사가 특정환자에게 가장 적당한 투여량을 최종적으로 결정할 것이다.
본 발명 화합물의 항앨러지 활성은 IgE 매개된 래트의 수동 피부 과민 반응(Passive Cutaneous Anaphylaxis : PCA) 시험으로 증명된다. 이 시험은 항앨러지 활성의 점성 결정에 대한 최선의 동물시험 모델 중의 하나로 알려져 있다. 비경구적 복강내 투여시에 2나트륨 크로모글리케이트가 이 시험에서 활성이 있다. 이 방법은 다음과 같이 간략하게 설명할 수 있다.
[PCA 시험 방법]
1. 항혈청(Antisera)-문헌에 기술되어 있는 여러가지 표준 방법을 사용하여 후디드 리스터(Hooded Lister) 또는 브라운 노르웨어(Brown Norway) 성장한 래트의 난 알부민(Ovalbumin)에 대한 반응체적(reaginic) 항혈청을 제조한다.
2. 동물-성장한 수컷 스프라그-다울레이(Sprague-Dawley) 또는 위스타 교토(Wistar Kyoto) 암컷 래트가 시험에서 항혈청 수용체로 사용된다. 동물들을 5 내지 14일 동안 임의량의 먹이와 물로 순화시킨다.
3. 감작(Sensitization)-수용체 래트에 두개의 항혈청 희석액 100마이크로리터씩을 피하주사하여 수동적으로 감작시킨다(등의 각 편에 1대씩 주사함). 항원 공격 48 재지 72시간 전에 감작이 일어난다.
4. 시험 화합물의 투여-4 내지 6마리의 동물을 각각의 시험 화합물/희석액에 대해 사용한다. 화합물을 적당한 담체 용액에 균질하게 분포시키고, 공격5분 전에 60㎎/㎏을 복강내 투여하거나, 5 내지 360분 전에 100㎎/㎏을 경구 투여한다.
5. 항원 공격 및 반응 평가-식염수 중의 난알부민(0.5%청색 에반스 염료(Evan's Blue Dye) 용액중의 0.1 내지 1.0㎎)을 각각의 래트에 정맥내 추여한다. 30분이 지난후, PCA 반응에 의해 나타난 평균 직경 및 피부 표면에 나타난 색의 농돌에 대해 측정한다. 시험 화합물의 활성은 대조 반응에 기준한 억제 %로 표시된다. 상기의 방법으로 시험할 경우, 본 발명의 화합물은 복강내 및 경구용 둘다에 효능이 있다.
상술한 바와 같이, R＂가 수소인 화합물이 바람직하다. 상기한 바와 같이 PCA 시험에서의 활성 이외에도, R＂가 수소인 화합물은 또한 래트의 수동적 복막 과민반응(PPA) 시험에서 히스타민의 방출도 억제시킨다. 이 방법은 다음과 같이 간략하게 설명할 수 있다.
[PPA 시험 방법]
1. 항혈청-본 시험에 사용되는 난알부민에 대한 반응체적 항혈청은 성장은 B6D2F1수컷 마우스에서 제조한다.
2. 동물-성장한 스프라그 다울레이 수컷 래트 또는 위스터교토 암컷 래트가 항체 수용체로 사용된다. 동물들을 5 내지 14일 동안 임의량의 먹이와 물로 순화시킨다.
3. 감작-수용체 래트에게 선행 시험에서 측정한 마우스의 항 난알부민 항혈청의 적당한 식염 희석액 2㎖를 복강내 투여하여 감작시킨다. 항원 공격 2시간 전에 감작이 일어난다.
4. 시험 화합물의 투여-5 내지 10마리의 동물을 각각의 시험 화합물/희석액에 대해 사용한다. 화합물을, 필요한 경우, 1당량의 중탄산나트륨과 함께 식염수중에 균질하게 분포시킴으로써 가용화시키고 항원 공격 30초 전에 60㎍을 복강내 투여하거나, 항원 공격 5 내지 60분전에 경구투여한다.
5. 항원 공격 및 분석 평가-개질된 티로드(Tyrode's)의 용액 5㎖중의 난알부민2㎎을 복강내 주사로 투여하고 동물들을 5분후에 치사시킨다. 복막 충격액을 모으고 원심분리로 분류한다. 과염소산 침전으로 시료로부터 단백질을 제거하고 난 후 다시 원심 분리한다. 시료를 자동 형광 분석에 의해 히스타민 함량을 분석해낸다. 처리된 동물로부터 취한 복막 충격액의 히스타민 함량과 대조 동물로부터 취한 충격액의 히스타민 함량을 비교한다. 약물 효능을 히스타민 방출의 억제 %로 환산한다.
앞서 지적된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 항앨러지제로 작용한다. 그러나 일부 화합물은 효능의 지속이 길어 특히 유용한 것으로 알려졌다. 그러므로 R＂가 수소인 화합물이 일반적으로 바람직하고, 그러한 그룹중에서도 일부 화합물은 지속효과 때문에 특히 바람직하다. 이러한 관점에서 특히 유용한 화합물은 R'가 프로필, R 및 R'가 모두 메틸 또는 R및 R' 함께 테트라메틸렌을 나타내는 화합물이다.
하기의 실시예들은 본 발명을 예증하기 위해 제시한 것이며, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
에틸 시아노아세테이트 56.6g, 황16.0g, 트리에틸아민 40㎖ 및 디메틸포름아미드 80㎖의 혼합물에, 온도 50℃ 이하로 유지하는 속도로 n-발레르알데히드 43.1g을 가한다. 1시간 동안 교반한 후에 혼합물을 물 및 디클로로메탄 중에 분배한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 얻은 오일을 쿠겔로어(Kugelro-hr) 증류(140∼160℃)로 정제하여 황색의 오일인 에틸 2-아미노-5-프로필티오펜-3-카복실레이트를 수득한다.
[실시예 2]
에틸 시아노 아세테이트 56.6g, 3-펜탄온 43.1g, 황 16.0g, 모르폴린 50㎖ 및 에탄올 150㎖의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열한다. 소량의 황색고체가 녹지 않고 남는다. 3일 동안 교반시킨 후에 혼합물을 여과하고 여과액을 농축시켜 디클로로메탄 및 물중에 분배한다. 유기층을 분리하여 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하고, 생성된 오일을 쿠겔로어 증류(160℃)로 정제하여 황색 오일을 얻는다. 이 물질을 재증류하여 황색의 결정인 에틸 2-아미노-4-에틸-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트를 수득하는데, 이는 방치시 황색 고체로 고체화되며 융점이 40 내지 41℃인 물질이다.
[실시예 3]
디메틸포름아미드 75㎖중의 5-아미노테트라졸 20.0g 및 트리에톡시메탄 39㎖의 혼합물을 100℃에서 교반시키면서 2.5시간 동안 가열한다. 디메틸포름아미드 30㎖중의 에틸2-아미노-5-메틸티오펜-3-카복실레이트 44.5g의 용액을 가하고 이 혼합물을 5분동안 교반시킨다. 가열을 중단하고 혼합물을 주위온도를 냉각시킨 후 여과한다. 수집한 고체를 디메틸포름아미드로 세척한 후 사염화탄소로 세척하고 40℃, 진공 오븐에서 건조시켜 조 N-(1
Figure kpo00006
-테트라졸-50일)-N'-(5-메틸-3-카브에톡시티오펜-2-일)포름아미딘을 얻는다. 이 시료를 메탄올로 재결정하여 유점이 약 218℃(분해)인 고체를 수득한다.
[실시예 4]
트리에톡시메탄 48㎖, 5-아미노테트라졸 12.0g, 95% 포름산 1㎖ 및 사염화탄소 200㎖의 혼합물을 증류장치가 있는 장치내에서 가열한다. 이 혼합물을 가열하고, 증류액을 수집한 후, 증류된 물질을 대체시키기 위해 반응용기 중에 사염화탄소를 가하는데, 필요에 따라, 불균질 혼합물로부터 여과된 분취량에 대한 양성자 NMR이 5-아미노테트라졸이 아닌 아미데이트에 대한 시그널(Signal)을 나타낼때 까지 가한다. 대략 6시간이 소요된다. 그 다음, 에틸 2-아미노-4,5-디메틸티오펜-3-카복실레이트 29.5g을 고체 형태로 반응 혼합물에 한꺼번에 가한 후 혼합물을 30분 동안 더 가열한다. 형성된 조밀한 침전물 및 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 메탄올로 잘 세척한 후 40℃, 진공 오븐중에서 건조시켜 미세한 여황색 분말의 조 N-(1
Figure kpo00007
-테트라졸-5-일)-N'-(3-카브에톡시-4,5-디메틸티오펜-2-일)포름아미딘을 얻는다. 이 시료를 메탄올 수용액으로 재결정하여 융점이 약 182 내지 183℃인 고체를 수득한다.
[실시예 5]
에틸-2-아미노-4,5-디메틸티오펜-3-카복실레이트 대신에 에틸-2-아미노-4,5-테트라메틸렌티오펜-3-카복실레리트 2회로 나누어 첨가하고, 실시예 4의 방법을 반복한다. 얻어진 조 생성물은 연황색 분말의 N-(1
Figure kpo00008
-테트라졸-5-일)-N'-(3-카브에톡시-4,5-테트라메틸렌티오펜-2-일)포름아미딘이다. 이 시료를 2-프로판올 수용액으로 재결정하여 융점이 약 201 내지 202℃(분해)인 정제된 고체를 수득한다.
[실시예 6]
트리에톡시메탄 40㎖, 5-아미노테트라졸 10.0g, 95% 포름산 1㎖ 및 사염화탄소 200㎖의 혼합물을 증류콘덴서가 있는 장치중에서 가열한다. 증류액을 수집하여, 필요에 따라 불균일 혼합물로부터 여과된 분취량에 대한 양성자 NMR이 5-아미노테트라졸이 아닌 이미데이트에 대한 시그널을 나타낼때까지, 사염화탄소를 반응용기에 가한다. 대략 6시간이 소용된다. 사염화탄소 100㎖중의 에틸 2-아미노-5-프로필티오펜-3-카복실레이트 55.7g의 용액을 반응 혼합물에 가하고, 20분간 교반시킨 후 실온으로 냉각시킨다. 형성된 고체를 여과 분리하고 사염화탄소를 잘 세척한 후 진공 오븐중에 건조시켜 연황색 분말의 조 N-(1
Figure kpo00009
-테트라졸-5-일)-N'-(5-프로필-3-카브에톡시티오펜-2-일)포름아미딘을 얻는다. 메탄올 30㎖중의 이 조 포름아미딘 6g의 슬러리에 5N 수산화나트륨 3.9㎖를 적가하면서, 실온에서 교반시킨다. 이 혼합물을 65℃에서 13시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시킨다. 용매를 진공중에 증발시키고, 잔여물질을 재결정하기 위해 뜨거운 2-프로판올 수용액에 용해시킨다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 찬 수성 2-프로판올로 세척한 후 진공 오븐 중에서 건조시켜, 융점이 275℃ 이상인 흡습성 회백색 침상의 3-(1
Figure kpo00010
-테트라졸-5-일)-6-프로필티에노[2,3-d]피라미딘-4(3
Figure kpo00011
)-온, 나트륨염 반(hemi) 수화물을 수득한다. 이 생성물의 수용액을 산성화사켜 하기 구조식의 3-(1
Figure kpo00012
-테트라졸-5-일)-6-프로필티에노[2,3-d]피라미딘-4(3
Figure kpo00013
)-온을 수득한다.
Figure kpo00014
[실시예 7]
트리에톡시메탄 20㎖ 및 5-마미노테트라졸 6.55g의 혼합물을 실시예 6에서 설명된 방법으로 이미데이트로 전환시킨다. 그다음, 사염화탄소 40㎖중의 에틸-2-아미노-5-페닐티오펜-3-카복실레이트 20.1g을 반응 혼합물에 가하고 밀집된 슬러리가 형성되도록 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과에 의해 고체를 수집하여 사염화탄소로 잘 세척한 후 진공 오븐중에서 건조시켜 황색분말의 조 N-(1
Figure kpo00015
-테트라졸-5-일)-N'-(5-페닐-3-카브에톡시티오펜-2-일)포름아미딘을 얻는다. 메탄올 70㎖중의 이 조 포름아미딘 7g의 슬러리를 실온에서 교반시키고 5N 수성 수산화나트륨 4.2㎖를 적가한다. 용액이 균질하게 된다. 이것을 환류장치에서 44시간 동안 가열하는데 이 시간 동안 용액을 불균질하게 된다. 혼합믈을 실온으로 냉각시키고 여과에 의해 고체를 분리한 후 메탄올로 잘 세척하고 진공 오븐 중에서 건조시켜 조 3-(1
Figure kpo00016
-테트라졸-5-일)-6-프로필티에노[2,3-
Figure kpo00017
]피라미딘-4(3
Figure kpo00018
)-온, 나트륨염을 얻는다. 이 조 생성물을 뜨거운 수성 2-프로판올로 2회 재결정하여 융점이 275℃ 이상인 0.75수화물 형태의 정제된 생성물을 수득한다.
[실시예 8]
트리에톡시메탄 33㎖, 5-아미노테트라졸 17g 및 디메틸포름아미드 75㎖의 혼합물을 105℃에서 2시간 동안 가열한다. 디메틸포름아미드 40㎖중의 에틸-2-아미노-4-에틸-5-메틸티오펜-3-카복실레이트 20g의 용액을 가하고 혼합물을 30분동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시키고 열음 500g에 따라 붓는다. 생성된 고체를 여과에 의해 분리하고 물로 잘 세척한 후 다공성 판 위에서 건조시켜 암오렌지색 고체를 얻는다. 이 고체를 따뜻한 수성 메탄올 210㎖에 슬러리화 시키고 여과하여 건조시켜 회백색 결정의 N-(1
Figure kpo00019
-테트라졸-5-일)-N'-(4-에틸-5-메틸-3-카브에톡시티오펜-2-일)포름아미딘을 얻는다. 메탄올 75㎖중의 이 조 포름아미딘 6g의 슬러리르 5N 수산화나트륨 수용액 4㎖를 적가하면서 실온에서 교반시킨다. 이 균질 용액을 70℃에서 6.5시간 동안 가열하고 나서 실온으로 냉각시킨다. 용매를 진공중에 증발시키고 잔여물을 재결정하기 위해 뜨거운 수성 2-프로판올에 용해시킨다. 수득한 조 생성물을 다시 뜨거운 수성 2-프로판올로 재결정하여 융점이 300℃ 이상인 3-(1
Figure kpo00020
-테트라졸-5-일)-5-에틸-6메틸티에노[2,3-d]피라미딘-4(3
Figure kpo00021
)-온, 나트륨염 일 수화물을 수득한다.
[실시예 9]
트리에톡시메탄 9.4㎖, 5-아미노테트라졸 4.8g 및 디메틸포름아미드 25㎖의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 그다음 디메틸포름아미드 15㎖중의 에틸-2-아미노-4,5-트리메틸렌티오펜-3-카복실레이트 12g의 용액을 가한다. 이 혼합물을 5분 동안 교반시키고 실온으로 냉각시킨다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 디메틸포름아미드로 먼저 세척하 후 사염화탄소로 다시 세척하고 진공 오븐중에서 건조시켜 N-(1
Figure kpo00022
-테트라졸-5-일)-N'-(3-카브에톡시-4.5-트리메틸렌티오펜-2-일)포름아미드 및 비스-N,N'-(2-카르에톡시-4,5-트리메틸렌티오펜-2-일)포름아미딘의 약 1 : 1 혼합물 10.9g을 얻는다. 수득한 생성물을 유사한 방법으로 수득한 같은 조 포름아미딘 추가량 4.1g과 합한다. 생성된 혼합물을 뜨거운 사염화탄소/메탄올(10 : 1) 110㎖로 2회 연마한다. 고체를 여과하고 메탄올로 세척한 후 진공 오븐중에서 건조시켜 조 포름아미딘 7.9g을 얻는다. 메탄올 45㎖중의 이 조 포름아미딘 7.75g의 슬러리에 5N 수산화나트륨 수용액 5.1㎖를 적가하면서 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 24시간 동안 환류하 가열하여 실온으로 냉각시킨다. 형성된 고체를 여과에 의해 분리하고 진공오븐 중에서 건조시켜 조 3-(1
Figure kpo00023
-테트라졸-5-일)-5,6-트리메틸렌티에노[2,3-
Figure kpo00024
]피라미딘-4(3
Figure kpo00025
)-온, 나트륨 염을 얻는다. 이 조 생성물을 뜨거운 수성 2-프로판올로 재결정하여 융점이 300℃ 이상인 일수화물 형태의 정제된 생성물을 수득한다.
[실시예 10]
메탄올 40㎖중의 N-(1
Figure kpo00026
-테트라졸-5-일)-N'-(5-메틸-3-카브에톡시티오펜-2-일)포름아미딘 6.1g의 슬러리를 실온에서 교반시키고 5N 수산화나트륨 수용액 4.4㎖를 적가한다. 혼합물이 초기에 균질하게 되나 15분후, 고체가 침전된다. 혼합물을 30분 동안 더 교반시키고 여과에 의해 고체를 분리한 후 사염화탄소로 세척하고 찬 메탄올로 간단히 세척하여 진공 오븐중에서 건조시켜 융점이 300℃ 이상인 3-(1
Figure kpo00027
-테트라졸-5-일)-6-메틸티에노[2,3-
Figure kpo00028
]피라미딘-4(3
Figure kpo00029
)-온, 나트륨염을 수득한다.
[실시예 11]
2-프로판올 60㎖ 및 물 30㎖중의 N-(1
Figure kpo00030
-테트라졸-5-일)-N'-(2-카브에톡시-4,5-디메틸티오펜-2-일)포름아미딘 10g의 슬러리에 5N 수산화나트륨 용액 6.5㎖를 천천히 적가하면서 실온에서 교반시킨다. 새로운 고체가 형성되기 전에 혼합물이 거의 균질하게 된다. 이것을 환류하 가열하고 균질하게 되면 다시 실온으로 냉각시킨다. 형성된 결정을 여과에 의해 분리하여 2-프로판올로 세척한 후 사염화탄소로 세척하고 진공 오븐중에서 건조시켜 융점이 280℃ 이상인 0.75수화물 형태의 3-(1
Figure kpo00031
-테트라졸-5-일)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피라미딘-4(3
Figure kpo00032
)-온, 나트륨염을 얻는다. 이 생성물의 수용액을 산성화시켜 하기 구조식의 3-(1
Figure kpo00033
-테트라졸-5-일)-5,6-디메틸티에노[2,3-
Figure kpo00034
]피라미딘-4(3
Figure kpo00035
)-온을 수득한다.
Figure kpo00036
[실시예 12]
2-프로판올 60㎖ 및 올 9㎖중의 N-(1
Figure kpo00037
-테트라졸-5-일)-N'-(2-카브에톡시-4,5-테트라메틸렌티오펜-2-일)포름아미딘 6g의 슬러리에 7.9N 수산화나트륨 수용액 2.4㎖를 적가하면서 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 2시간 동안 환류하 가열시키고 실온으로 냉각시킨다. 형성된 고체를 여과에 의해 분리하고 2-프로판올로 세척한 후 진공 오븐중에서 건조시켜 융점이 300℃ 이상인 3-(1
Figure kpo00038
-테트라졸-5-일)-5,6-테트라메틸렌티에노[2,3-
Figure kpo00039
]피라미딘-4(3
Figure kpo00040
)-온, 나트륨염 이수화물을 얻는다. 이 생성물의 수용액을 산성화시켜 하기 구조식의 3-(1
Figure kpo00041
-테트라졸-5-일)-5,6-테트라메틸렌티에노[2,3-
Figure kpo00042
]피라미딘-4(3
Figure kpo00043
)-온을 수득한다.
Figure kpo00044
[실시예 13]
에틸-2-아미노-5-메틸티오펜-3-카복실레이트 대신에 에틸-2-아미노티오펜-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하면 수득되는 생성물은 N-(1
Figure kpo00045
-테트라졸-5-일)-N'-(3-카브에톡시티오펜-2-일)포름아미딘이다. 이 포름아미딘을 실시예 10에 설명된 방법에 따라 수산화나트륨 수용액과 반응시킬 때 수득되는 생성물은 3-(1
Figure kpo00046
-테트라졸-5-일)-티에노[2,3-
Figure kpo00047
]피라미딘-4(3
Figure kpo00048
)-온, 나트륨염이다.
[실시예 14]
트리에톡시메탄 및 포름산 대신에 트리에톡시 에탄 및 아세트산을 사용하여 실시예 6의 방법을 반복하여 먼저 N-(1-
Figure kpo00049
-테트라졸-5-일)-N'-(5-프로필-3-카브에톡시티오펜-2-일)아세트아미딘을 얻는다. 이 아세트아미딘을 실시예 6에서 설명된 것처럼 염기로 처리하여 3-(1
Figure kpo00050
-테트라졸-5-일)-2-메틸-6-프로필티에노[2,3-
Figure kpo00051
]피라미딘-4(3
Figure kpo00052
)-온, 나트륨염을 수득한다.
적당한 출발물질을 사용하여 유사한 방법으로 3-(1
Figure kpo00053
-테트라졸-5-일)-2-에틸-6-프로필티에노[2,3-
Figure kpo00054
]피라미딘-4(3H
Figure kpo00055
)-온, 나트륨염을 수득한다.

Claims (6)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00056
    (Ⅰ)
    상기식에서, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 저금 알킬이고, R'는 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 또는 페닐이거나, R 및 R'는 함께 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이고, R＂는 수소, 메틸 또는 에틸 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물 및 이의 알칼리 금속염.
    Figure kpo00057
    상기식에서, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬이고, R'는 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 또는 페닐이거나, R 및 R'는 함께 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이다.
  3. 제1항에 있어서, 3-(1
    Figure kpo00058
    -테트라졸-5-일)-6-프로필티에노[2,3-
    Figure kpo00059
    ]피리미딘-4(3
    Figure kpo00060
    )-온인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 3-(1
    Figure kpo00061
    -테트라졸-5-일)-5,6-디멜틸티에노[2,3-
    Figure kpo00062
    ]피리미딘-4(3
    Figure kpo00063
    )-온이 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 3-(1
    Figure kpo00064
    -테트라졸-5-일)-5,6-테트라메틸렌티에노[2,3-
    Figure kpo00065
    ]피리미딘-4(3
    Figure kpo00066
    )-온인 화합물.
  6. 일반식(Ⅱ)의 아미딘을 불활성 용매 중에서 알칼리 금속 염기와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00067
    (Ⅰ)
    Figure kpo00068
    (Ⅱ)
    상기식에서, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬이고, R'는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 또는 페닐이거나, R 및 R'는 함께 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이고, R＂는 수소, 메틸 또는 에틸이고, 알킬은 메틸 또는 에틸이다.
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