FI64594B - Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-onderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-onderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI64594B FI64594B FI781614A FI781614A FI64594B FI 64594 B FI64594 B FI 64594B FI 781614 A FI781614 A FI 781614A FI 781614 A FI781614 A FI 781614A FI 64594 B FI64594 B FI 64594B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- pyrido
- mixture
- ethyl
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
\»A*k£r·1 Tai /11% KUULUTUSJULKAISU , . c η .
Β ^ UTLÄGG N1 NGSSKRI FT 64 594 C (45) Γ'-ί tor. L tl myynne fct y 12 12 1933 ^ ^ (51) Kv.Ht.-5lfrt.CI.3 C O? D 471/04 SUOMI — FINLAND (21) P*t«rttl»>»lMim« — P*t*ftt«n*öknlnf 78l6ll (22) H»k*ml*pMvl — Anseknlngtdaf 22.05*78 (Fi) (23) AlkupUvi—- Glltlxhetsdtg 22.05.78 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt off*ntll| 26.11.78
Patentti- ja rekisterihallitut /44) Nthtivilulpanon ja kuuLJulfctltun pvm.— 31.08.83
Patent* och registerstjrreleen ' Ansökan utlagd och utl.skrlften publfcertd
(32)(33)(31) Pyydetty etuoiVw*—Begird prtorttet 25.05. TT
USA(US) 80026Π (71) Bristol-Ifyers Company, 3^5 Park Avenue, New York, New York 10022, USA(US) (72) Peter Frederick Juby, Janesville, New York, USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä antiallergisten 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-^-pyrido/l,2-a7~ pyrimidin-^-onijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av anti allergiska 3~(lH-tetrazol-5~yl)-U-pyrido/l,2-&7~ py r imi din-onder i vat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-4-onijohdannaisten valmistamiseksi. Näitä uusia yhdisteitä voidaan käyttää allergisten reaktioiden ehkäisemiseen,
Allergisia reaktioita, kuten astmaa ja allergista nuhaa, joiden uskotaan aiheutuvan pääasiallisesti antigeeni-vasta-aine-vuorovaikutuksesta, on hoidettu erilaisilla lääkeaineilla. Astmaa, joka on eräs vakavimmista tällaisista allergisvälitteisistä taudeista, hoidettaessa on käytetty keuhkoputkia laajentavia aineita kuten teofyll.iiniä, isoproterenolia, epinefriiniä ja atropiinia ensisijaisesti oireellisen lievityksen aikaansaamiseksi. Näillä aineilla on kuitenkin ei-toivottuja sivuvaikutuksia, esim. sydämen toimintaa kiihottava ja maha-suoliseudun häiriöitä aiheuttava vaikutus.
Hiljattain on astman hoitoon esitetty dinatrium-kromogly-kaatti, /j.S.G. Cox et ai., Adv, in Drug Res., 5, 115-196 (1970)7, joka 2 64594 annettuna astmapotilaille ennen spesifisten antigeenien si— säänhengittämistä ehkäisee välittäjien, esim. histamiinin ia_ SRS-A:n (hitaasti reagoiva aine anafylaksia-tapauksissa) vapautumista, joiden on uskottu olevan syynä astmaattiseen reaktioon. Mahdollistaessaan keuhkoastman ennalta ehkäisevän hoidon aiheuttamatta sydänverisuoniin kohdistuvia sivuvaikutuksia ja merkiten täten huomattavaa edistystä, dinatriumkromoglykaatilla on kuitenkin se suurehko haittapuoli, että se ei absorboidu suun kautta annettuna ja on annettava höyryhengitysmenetelmällä.
FI-patenttijulkaisussa 57 949 ja DE-hakemusjulkaisussa 1670460 on kuvattu 4-oksopyrido/l,2-a7pyrimidiinijohdannaisia käytettäviksi analgeetteina ja kuumetta alentavia lääkeaineina; näissä yhdisteissä ei ole tetratsolyylisubstituenttia.
Erilaisia antiallergisen vaikutuksen omaavia tetratsolyyli-substituoituja kondensoituja pyridokinatsoliinijohdannaisia on kuvattu DE-hakemusjulkaisussa 2 645 110. GB-patenttijulkaisu 1 466 493 esittää niinkään antiallergisia tetratsolisubstituoituja heterosykli-sen rengassysteemin omaavia yhdisteitä, bentsopyrano/2,3-b/pyridiinejä. FI-patenttijulkaisussa 59 409 on esitetyt antiallergiset tetratso-lyylisubstituoidut yhdisteet ovat pyrimido/1,2-aykinoliineja.
Kaikki nämä tekniikan tasoa edustavat yhdisteet eroavat siten esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuista uusista pyrido/i,2-a7 ! pyrimidinojohdannnaisista ennen kaikkea heterosyklisen rengassys- : teemin suhteen.
Kirjallisuudessa ei ole aikaisemmin kuvattu tetratsol-5-yyli-j 4H-pyrido/l»2-a7pyrimidin-4-oneja, joilla on erityisesti antialler- I gista vaikutusta.
f I Keksinnön kohteena on menetelmä antiallergisten 3-(lH-tetrat- I sol-5-yyli)-4-pyrido^l ,2-a7pyrimidin-4-oni-johdannaisten valmis- ; tamiseksi, joiden kaava on j Ri fi n
i J i f H
! I
; r4 ( 3 64594 1 2 jossa R on vety tai alempi alkyyli, R on vety, alempi alkyyli, 3 4 fenyyli tai halogeeni, R on vety tai alempi alkyyli ja R on vety, 3 4 alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni, tai R ja R muodostavat yhdessä -(CH2)^-ketjun, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien emässuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että (a) nitriili, jonka kaava on R1 0
..XJJ
R4 12 3 4 jossa R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan typpivetyhapon tai ammonium-, natrium-, litium- tai alu-miniumatsidin tai substituoidun ammoniumatsidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, tai (b) 2-amino-pyridiini, jonka kaava on R1
^ N
. Il VI1 R3^^^ NH2 R4 12 3 4 jossa R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan etyyli-etoksimetlyleenisyaaniasetaatin kanssa, jonka kaava on
c2h5o-ch=c(cn)co2c2h5 VIII
aluminiumatsidin läsnäollessa tetrahydrofuraanissa, jolloin muodostuu haluttua tuotetta yhdessä vaiheessa, tai haluttaessa, aluminiumatsidin poissaollessa eristetään saatu tuote, jonka kaava on «1 *2 Λ 3J 1 vi R NHCH=C (CN)C02C2H5 '4 R* ! 64594 4 ja mainittua yhdistettä käsitellään alui^iniumatsidilla tetrahydrofuraanissa, ja haluttu tuote otetaan happameksi tekemällä talteen, ja haluttaessa tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi emässuolaksi.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä emässuoloja voidaan muodostaa esim. ammoniakin, orgaanisten amiinien ja alkali- ja maa-alkalimetallien kanssa. Edullisia ovat alkalimetallisuolat.
Kaavan mukaisissa yhdisteissä on tautomeerinen vetyatomi ja yhdisteet voivat esiintyä lH-tetratsol-5-yyli-muodossa (kaava I ) ja 2H-tetratsol-5-yylimuodossa (kaava Ib).
r1 O N-N Ί
o i M II tl RO N^^-N
VV/r" _> rV^-'V^-'h ** r4
Za xb Tämä keksintö kattaa molemmat muodot, mutta mukavuussyistä rakenne I on valittu esittämään näitä yhdisteitä.
Keksinnön mukaisessa menetelmävaihtoehdossa a) kaavan II mukainen nitriili saatetaan reagoimaan typpivetyhapon tai atsi-din kanssa tetratsoliryhmän muodostamiseksi. Reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa ja edullisesti käyttäen nitrii-liä ja atsidisuolaa noin ekvimoläärisinä määrinä. Yleistä menetelmää nitriilien muuttamiseksi tetratsoleiksi ovat selostaneet W.G. Finnegan ym., J. Am. Chem. Soc., 80, 3908 (1958).
Kondensaatioreaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella; reaktioajan minimoimiseksi suositellaan kuitenkin käytettäväksi korotettua lämpötilaa, esim. noin 100°C:n ja liuotinsys-teemin kiehumislämpötilan välillä olevaa lämpötilaa. Inerttinä orgaanisena liuottimena voi tavallisesti olla mikä tahansa liuotin, joka liuottaa hyvin atsidisuolaei ja joka on kemiallisesti vaikutta- I 5 64594 i maton. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, dimetyylisulfoksidi ja heksametyylifosforiami-di. Suositeltavin liuotin on dimetyyliformamidi. Happo-katalysaattorit parantavat saanto?,edullisia happamia reagensseja ovat typpi-vetyhappo, amiinihydratsidit ja Lewis-hapot, kuten BF^. Reaktion päätyttyä tetratsolituote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta poistamalla liuotin, laimentamalla jäännös vedellä ja tekemällä seos sitten happameksi, jolloin saadaan haluttua kaavan I mukaista tuotetta. Tuote voidaan puhdistaa edelleen kiteyttämällä.
Edellä esitetyn menetelmän edullisessa suoritustavassa nit-riili-lähtöaine II kondensoidaan aluminiumatsidin kanssa tetrahyd-rofuraanissa. Reaktio voidaan suorittaa mukavasti antamalla kaavan II mukaisen nitriilin reagoida aluminiumkloridin ja natriumatsidin kanssa moolisuhteessa noin 1:1,3. Vaikkakaan tämän reaktion suorituksessa käytettävällä lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, edullisia tuloksia on saatu liuottimen kiehumislämpötilassa.
Menetelmävaihtoehto b) voidaan suorittaa myös saattamalla nitriiliyhdiste reagoimaan kuumentaen joko typpivetyhapon kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, ksyleenis-sä tai tolueenissa, tai natriumatsidin ja etikkahapon kanssa buta-nolissa. Tässä menetelmässä ei lopputuotteen saamiseksi reaktio-seosta tarvitse tehdä happameksi.
Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan VI mukainen akrylaatti-väli-tuote saatetaan reagoimaan aluminiumatsidin kanssa tetrahydrofuraanissa. Edulliset reaktio-olosuhteet, so. moolisuhteet ja lämpötila-alueet, ovat samat kuin menetelmävaihtoehdossa a). Kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen reaktioseoksesta esim. lisäämällä vettä ja tekemällä seos sen jälkeen happameksi halutun yhdisteen I saostamiseksi.
Kaavan VI mukainen välituote valmistetaan saattamalla kaavan VII mukainen 2-aminopyridiini reagoimaan kaavan VIII mukaisen etyyli-etoksimetyleenisyaaniasetaatin ja aluminiumatsidin kanssa tetrahydrofuraanissa. Kolmea reagoivaa ainetta käytetään suunnilleen ekvimolaariset määrät, ja aluminiumatsidia voidaan valmistaa mukavasti in situ antamalla natriumatsidin ja aluminiumkloridin reagoida moolisuhteessa noin 3:1. Parhaiden tulosten saavuttamiseksi reaktio suoritetaan liuottimen kiehumislämpötilassa.
Edellä esitetyillä menetelmillä valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksytyiksi 6 64594 emäs-suoloiksi tavanomaisin menetelmin.
Kaavan II mukaisia nitriili-lähtöaineita voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavan reaktiokaavan esittämällä tavalla: R1 R2 X N 2 5°2C\ ' - il ->
VII IX
c2h ° C
R1 \ ^C02C2H5 1 C
1 _ inerttilixiotin, Δ 3 l| .Λ/Γΐ _
Nil tai polyfosforihappo-(PPA) Ύ v 2 ^ 0 R1 0
R COnCoHj. «2 1 lJ
y f γ 2 2 5 R ohh^ I Nestemäinen NH0 [ i || c
p3 -ks. J —TTT--, k L H
λ suljettu astia, / * i, vesihaude ” «V iv
IV III
R1 0 r2 -rAtr^Ycir vedenpoistoaine ^ 1^. !)
esim. POCL· R
II
i* 64594 7
Kaavan VII mukaiset 2-aminopyridiini-lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä valmistetaan sinänsä tunnetuin menetelmin.
2-aminopyridiinien (kaava VII) kondensointi dietyyli-etoksimetyleenimalonaatin (kaava IX) kanssa kaavan IV mukaisten esterien valmistamiseksi on kuvattu kirjallisuudessa (katso esim. US-patenttijulkaisu 3 585 198, J. Chem. Soc.
(C), 2735 (1971), J. Org. Chem., 33, 3015 (1968), Arzneim.-Forsch., 22, 815 (1972) ja J. Amer. Chem. Soc., 70, 3348 (1948), ja niissä mainittuja viitteitä).
Kaavan III mukaisia amidi-välituotteita voidaan saada käsittelemällä kaavan IV mukaisia estereitä nestemäisen ammoniakin, ammoniumhydroksidin tai ammoniakin metanoli- tai etanoli-liuoksen kanssa, jossa on valinnaisesti katalysaattorina natriummetylaafctia. Reaktio suoritetaan mukavasti suljetussa astiassa vesihauteen lämpötilassa.
Väkevää ammoniumhydroksia käytettäessä hyviä tuloksia on saavutettu myös huoneen lämpötilassa yhden - kahden päivän kuluessa tarvitsematta käyttää lämmitystä tai suljettua astiaa .
Kaavan III mukaiset amidi-väliyhdisteet voidaan muuttaa kaavan II mukaisiksi nitriileiksi käyttämällä dehydratointi-ainetta kuten fosforipentoksidia, tionyylikloridia, p-tolu-eenisulfonyylikloridijpyridiiniä tai, ensisijaisesti, fosfo-rioksikloridia. Dehydratointi suoritetaan otetussa lämpötilassa, edullisesti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpö-tilassa.
8 64594
Biologisia aktiivisuusarvoja Reagiini-välitteistä rotilla suoritettavaa passiivista ihoanalfylaksia-(PCA) joukkokoetta, jota on käytetty tämän keksinnön yhdisteiden arvioimiseen, pidetään yleisesti eräänä parhaista eläinkokeista, joita voidaan käyttää koeyhdisteiden allergiaa ehkäisevän vaikutuksen ennakoimiseksi ihmisellä. Lyhyesti sanoen menetelmään sisältyy koe-eläinten ihonkohtien passiivinen herkistäminen reagiinisilla vasta-aineilla ja 2k tuntia sen jälkeen seuraa kokeiltavan lääkkeen anto ja antgeenialtistus. Allerginen reaktio mitataan käyttämällä Evans’ blue-väriainetta ja arvioidaan injektio-kohdalla olevan täplän halkaisijan avulla. Kokeen yksityiskohdat on esitetty alla.
Aineet
Muna-albumiini (5 kertaa kiteytetty) Dinitrobentseeni-sulfonihappo, Na+-suola
Bordetella pertusis -rokote - faasi I 10-20 x 10 kuollutta eliötä/ml.
Aluminiumhydroksidi-geeli - 10 mg/ml.
Kaliumkarbonaatti
Sprague-Dawley (S/D)-urosrotat - 200 g Sprague-Dawley-naarasrotat - 100 g
Tris-puskuroitu suolaliuos (TBS) - 0,02 moolia. 2-amino-2-hydroksimetyyli-1,3-propaanidioli (Tris), 0,15 moolia. NaCl, pH 8,2.
Antigeenin valmistus - DNP-d EA Substituoitua muna-albumiini-antigeenia käytetään sekä vastustuskykyä aiheuttavana aineena että altistavana antigeeninä. Antigeeniä valmistetaan seuraavasti: 500 mg muna-albumiinia (EA) ja 500 mg ^CO^ia liuotetaan 25 ml: aan tislattua H^Orta ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 minuuttia. Sitten lisätään hitaasti jatkuvasti sekoittaen viisisataa (500 ) mg dinitrobentseenisulfoni- j* happoa, Na -suolaa (kiteytetty ensin uudelleen kuumasta absoluuttisesta etanolista). Reaktioseos pannaan sitten heti pimeään paikkaan ja reaktion annetaan jatkua 2 tuntia jatkuvasti sekoittaen. 2 tunnin kuluttua seos pannaan sopivaan dialyysiputkistoon ja dialysoidaan 5 kertaa vaihdettua, 5°C:n lämpöistä tislattua ^O-erää vasten (kussakin erässä 4 litraa ^Oita). Dialyysin jälkeen tuote kylmä- I 9 ; 64594 ( kuivataan ja varastoidaan huoneen lämpötilassa ruskeassa tai kullanruskeassa säiliössä. Saatu antigeeni näyttää vaaleankeltaiselta, amorfiselta kiinteältä aineelta, joka liukenee hyvin veteen tai suolaliuokseen. Siitä käytetään nimitystä DNP-denaturoitu muna-albumiini (DNP-d EA).
Immunointimenetelmä IgE:n valmistamiseksi PCA-mallin mukaisessa kokeessa reagiini-rikkaiden vasta-seerumien lähteinä käytettiin Sprague-Dawley-urosrottia. Immunoin-tiin käytetään yhdistelmää, jossa on DNP-d EA Al(OH) -geelillä
O
ja B. pertussisrokotetta. Vastustuskykyä aiheuttavan DNP-d EA-geelin valmistustapa on seuraava: DNP-d EA:ta liuotetaan TBS:ään siten, että konsentraatioksi saadaan 10 mg/ml. 1 ml tätä liuosta lisätään hitaasti 10 ml:n joukkoon AI(OH)^-geeliä (10 mg kiinteätä ainesta/ml) sekoittamalla jatkuvasti huoneen lämpötilassa. Seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia jotta voidaan varmistua antigeenin adsorpoitumisesta tasaisesti geelille.
Saatua valmistetta käytetään sitten faasin I B. pertussis-rokotteen yhteydessä S/D-urosrottien immunoimiseksi seuraavalla tavalla: kullekin rotalle annetaan lihaksensisäisesti kumpaankin takajalkaan 0,1 ml DNP-d EA-geeli-suspensiota (kokonaisannos 200 ^ug DNP-d EA:ta ja 2 mg geeliä). Näiden ruiskeiden jälkeen annetaan
Q
vatsaontelon sisäisesti 1,0 ml B. pertussis-rokotetta (10-20 x 10 eliötä). Tämän käsittelyn aikana suositellaan käytettäväksi kevyttä eetterinukutusta jotta voidaan varmistua lihaksen- tai vatsanon-telonsisäisten ruiskutusten tapahtumisesta tarkoituksenmukaisella tavalla. Kun immunoinnista on kulunut yhdeksän päivää (ei kuitenkaan yli 10 päivää) eetterillä tai pentobarbitaalilla nukutetuista eläimistä otetaan verta sydänpunktiota käyttäen tai kanyloimalla vatsaontelon aortasta. Kerätyn kokoveren annetaan hyytyä, seerumi eroitetaan sentrifugoimalla ja yksityisiä seeruminäytteitä varastoidaan pakastettuna kunnes suoritetaan IgE-pitoisuuden määritys.
Suuritiitteristen seeruminäytteiden valinta varastointia varten
Yksityisistä seeruminäytteistä on tarkistettava reagiininen vasta-ainekonsentraatio ennen niiden yhdistämistä muiden seerumien kanssa, koska kaikki rotat eivät reagoi immunointikäsittelyyn reagiinia tuottamalla. Tähän tarkoitukseen käytetään kustakin immunoidusta rotasta otettua seerumia laimennettuna suolaliuoksella suhteessa 1:50. 0,05 ml:n seerumi!aimennuksia injektoidaan ihonsisäisesti kahden -pienen nauraspuo1 ison saaja-rotan (100-120 g:n 64594 10 painoisia) karvattomaksi ajeltuihin selän kohtiin. Saatu-eläimissä voidaan samanaikaisesti kokeilla useilla seeruminäytteillä. 24-48 tunnin oireettoman ajanjakson jälkeen suoritetaan antigeeni-altistus antamalla kullekin rotalle laskimonsisäisesti 1 mg DNP-d EA:ta 0,5 ml:ssa 0,5 %:sta Evans' blue-väriaineen suolaliuosta. Seerumit, joiden yhteydessä esiintyy positiivisia PCA-reaktioita laimennuksen ollessa 1:50, mitattuna 20-30 minuuttia altistuksen jälkeen, yhdistetään, jaetaan pieniin tasaosiin ja varastoidaan -70°C:ssa tai tätä alemmassa lämpötilassa kunnes ne otetaan käyttöön. Negatiiviset seerumit heitetään pois.
Sen jälkeen on määritettävä vastaseerumi-varaston IgE-tiit-teri. Lämmittämättömistä seerumeista ja 56°C:ssa tunnin ajan lämmitetyistä seerumeista valmistetaan suolaliuokseen kaksinkertaisin laimennuksin laimennussarjät (1:5 - 1:160) ja 0,05 ml kutakin laimennusta ruiskutetaan ihonsisäisesti naaraspuolisten saaja-rottien selkiin. Sekä lämmitetyn että lämmittämättömän seerumin titraus-ten suorituksissa on käytettävä vähintään neljää eläintä. 24 tunnin oireettoman ajanjakson jälkeen kukin ryhmä altistetaan 1 mg:lla DNP-d EA:ta 0,5 ml:ssa 0,5-prosenttista Evans' blue-väriaineliuosta. Reaktiot arvioidaan tarkastamalla ihoa 20-30 minuutin kuluttua altistuksesta. Mitataan ja merkitään muistiin värin intensiteetti (sinertyminen) ja täplän halkaisija. Varastoseerumin tiitteri määritetään lämmittämättömän seerumin suurimman laimennuksen, joka antaa mitattavissa olevan PCA-reaktion (halkaisija 6 mm) ainakin puolella saaja-eläimistä, käänteisarvona. Vastaseerumivarastot, joiden tiitteri on 50 tai suurempi, ovat hyväksyttävissä PCA-joukkotarkastukseen . Nämä varastot on suodittava sterilisti ja varastoitava -70°C:ssa tai tätä alemmassa lämpötilassa kunnes ne otetaan käyttöön. Vaihtoehtoisena menetelmänä voidaan käyttää kylmäkui-vausta pieninä erinä.
PCA-tarkastusmenetelmä 1. Eläimet - Käytettävät eläimet ovat nuoria Sprague-Dawlay-naarasrottia, joiden paino on 90-110 g. Rottia on konditioitava (sopeutettava) ainakin viisi päivää ennen käyttmistään, antamalla vapaasti ruokaa ja vettä.
2. Passiivinen herkistyt;- Koe-eläimiä käsitellään passiivista herkistämistä varten ajamalla karvat huolellisesti selän kummalta- 11 64594 kiu puolelta hionohammasteisellä kerituimel1ä. Varat»tosta otetusta vastasecrumista valmistettujen suolaliuos-laimennusten ihonalaiset ruiskutukset suoritetaan käyttämällä 1 ml:n tuberkuliini-ruiskuun kiinnitettyä 27 kaliiperin 5/8":n neulaa. Tällöin käytetään neljää vastaseerumi-laimennusta (kaksi kummallekin puolelle). Käytettävät tarkat laimennukset riippuvat varastoseerumin tiitteristä. Esim. jos vastaseerumivaraston tiitteri on 50, käytetään laimennuksia 1:10, 1:20, 1:30 ja 1:40; jos seerumivaraston tiitteri on 100, laimennukset ovat 1:20, 1:40, 1:60 ja 1:80. Laimennukset sijoitetaan järjestykseen joko myötäpäivään tai vastapäivään arvostelun helpottamiseksi. Oireettoman ajan on oltava ainakin 24 tunnin pituinen, mutta ei 48 tuntia pitempi.
3. Lääkkeen anto - standardin mukaiset ja tuntemattomat -Kunkin koeyhdisteen osalta käytetään neljää eläintä. Suolaliuokseen liuotettua dinatriumkromoglykaattia (DSCG) annetaan laskimoruis-keena (i.v.) samanaikaisesti antigeeni-altistuksen kanssa. Tetratso-li-koeyhdisteet liuotetaan natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen. Koeyndisteitä annetaan i.v. tai suun kautta (p.o.) joko 1-5 tai, vastaavasti, 10 minuuttia ennen antigeeni-altistusta.
4. Antigeeni-altistus ja reaktion arviointi- PCA-reaktion selvittäminen suoritetaan antamalla laskimoruiskeena kullekin koerotalle 1 mg DNP-d EA:ta 0,5 ml:ssa 0,5 %:sta Evans* blue-väriaineen suolaliuosta. PCA-reaktiot ovat suurimmat kaksikymmentä - kolmekymmentä minuuttia altistuksen jälkeen. Reaktiot on arvosteltava visuaalisesti värin voimakkuuden ja kutakin vastaseerumi-laimennusta vastaavien kohtien täplien keskimääräisen halkaisijan perusteella. Molemmat tarkastelut on suoritettava taivuttelemalla nahkaa. Vertailutarkoituksiin käytettävien kontrolliryhmän eläinten (käsittelemättömien) lukumäärän on oltava ainakin 5 % ja tavallisesti 10 % kunakin määrättynä päivänä kokeiltavien eläinten kokonaismäärästä.
Havaittu lääkkeen ehkäisyvaikutus ilmoitetaan tehoavan vasta-seerumi-tiitterin alentumisprosenttina käsitellyissä ryhmissä kontrolliryhmiin verrattuna.
Tulokset
Koetulokset, jotka on saatu määrätyillä ensisijaisilla tämän keksinnön yhdisteillä annon tapahtuessa i.v. tai p.o., on esitetty alla olevassa taulukossa I DSCG:n osalta saatujen arvojen kera. Tulokset on ilmoitettu ID^-arvona, so. yhdisteen annoksena, joka ehkäisee reaktiota 50 %.
64594 12
Taulukko X
Rotilla saadut PCA-tarkastusarvot 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-HH-pyrido^l,2-^pyrimidin-^-onien osalta
Yhdiste
(?' N-K
AV- ΙΓ» mg/kg
Esimerkki - ... no» R R2 i. v. p.p.
1 >2 H h H pj o.06 ~ o, i ^ H CH- H H ^0.1 5 H H CH-j H 2.4 6 H CIUCH2 H H 0.04 7 H CIljj(CHg)H H ^0.1 8 H C6H5 H H 0.05 9 H ci H H ~ 0.07 10 H H H CH, 0.0066 11 H ci-:~ H CH, 0.014 12 H H H C2H^ ~0.0033 H H H CH3(CH2)2 0.004 14 H H H CH3(CH2)3 0.007 15 H H H Cl 0.05 16 H H H CH3<5 0.07 17 CH., H H H 0.2 dscg ^ 0.6 >>30 64594 13 i i ! j
Seuraavat esimerkit on liitetty tähän ainoastaan kuvaamaan tämän keksinnön lähtöaineiden ja yhdisteiden valmistusta. Kaikki alla esitetyt lämpötilat ovat Celsius-asteita. "Skellysolve B" on petroli-eetterifraktio, jonka kp. on 60-68°C, sisältäen pääasiallisesti n-heksaania (Skelly Oil Company’n tavaramerkki).
Lähtöaineiden valmistus A. 2-aminopyridiinit (yleiskaava VII)
Valmistus AI: 2-amino-5-etyylipyridiini a. Bentsyyli-(5-etyyli-2-pyridyyli)karbamaatti Difenyylifosforyyliatsidia (4,04 g, 14,7 mmoolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 5-etyylipyridiini-2-karboksyylihappoa (2,22 g, 14,7 mmoolia) trietyyliamiinia (1,485 g, 14,7 mmoolia), ja bentsyy-lialkoholia (1,75 g, 16,17 mmoolia) 1,4-dioksaanissa (23,5 ml), ja seosta lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan. 1,4-dioksaani poistettiin vakuumissa. Jäännöksen tolueeniliuos pestiin peräkkäin vedellä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, ja suolaliuoksella, ja kuivattiin sitten natriumsulfaatilla. Tolueeni poistettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen 2-propanolista, jolloin saatiin bentsyyli (5-etyyli-2-pyridyyli)karbamaattia (1,9 g, 50,5 %), sp. 125-127°. Analyyttisen näytteen sp. oli 127-130°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle Cp5HigN2^2: C, 70,29; H, 6,29; N, 10,93; saatu: C, 70,01; H, 6,32; N, 10,72.
b. 2-amino-5-etyylipyridiini
Suspensiota, jossa oli bentsyyli-(5-etyyli-2-pyridyyli)karba-maattia (1,9 g, 7,43 mmoolia) ja 10 %:sta palladium-hiiltä (0,4 g) etanolissa (100 ml) ravisteltiin 3,5 kg/cm :n vetypaineessa 2 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin, jolloin saatiin 2-amino-5-etyylipyridiiniä (0,9 g, 99,4 %) värittömänä öljynä.
Valmistus A2: 2-amino-5-n-butyylipyridiini a. Bentsyyli-(5-n-butyyli-2-pyridyyli)karbamaatti Difenyylifosforyyliatsidia (1,5 g, 5,58 mmoolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 5-n-butyylipyridiini-2-karboksyylihappoa (1,0 g, 5,58 mmoolia), trietyyliamiinia (0,565 g, 5,58 mmoolia) ja bentsyylialkoholia (0,663 g, 6,12 mmoolia) 1,4-dioksaanissa (9,0 ml) 25°C:ssa. Sekoitettua liuosta lämmitettiin kunnes alkoi eksoterminen reaktio. Eksotermisen reaktion päätyttyä liuosta lämmitettiin kiehuttaen 1,5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin 64594 14 ja jäännös liuotettiin tolueeniin. Tämä liuos pestiin peräkkäin vedellä, 10 %:sella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, ja suolaliuoksella, ja sen jälkeen kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen 2-propano-lista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,91 g, 57 %), sp. 142-143°C.
Analyysi laskettu yhdisteelle Ci7H20^2^2: C, 71,80; H, 7,09; N, 9,85; saatu: C, 71,72; H, 6,85; N, 9,87.
b. 2-amino-5-n-butyylipyridiini
Seosta, jossa oli bentsyyli (5-n-butyy1i-2-pyridyyli)karba-maattia (6,5 g, 22,86 mmoolia) ja 10 %:sta palladium-hiiltä (2,7 g) etanolissa (400 ml) ravisteltiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia
O
vetyatmosfäärissä alkupaineen ollessa 3,52 kg/cm . Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin jälelle jäi 2-amino- 5-n-butyylipyridiiniä (3,42 g, 99,7 %), 30-33° (kirj. sp. 35-36°, Helv. Chim. Acta, 39, 505 (1956).
Valmistus A3: 2-amino-5-fenyylipyridiini
Liuos, jossa oli 2-kloori-5-fenyylipyridiiniä (4,0 g, 0,021 mmoolia) kuivassa dietyylieetterissä (160 ml) lisättiin tiputtamalla liuokseen, jossa oli natriumia (3,39 g, 0,15 g-atomia) nestemäisessä ammoniakissa (160 ml), jossa oli ferronitraatti-heksa-hydraattia (0,095 g). Saatua suspensiota kiehutettiin 4 tuntia. Lisättiin ammoniumkloridia ja ammoniakin annettiin haihtua pois. jäännöstä käsiteltiin 5 %:sen natriumhydroksidin vesiliuoksen kanssa (5 ml). Seos suodatettiin. Vesikerros uutettiin eetterillä (2 x 100 ml). Yhdistetyt eetterikerrokset pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen metyylisykloheksaanista. Tuote tri-turoitiin kloroformin kanssa (100 ml). Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2-amino-5-fenyylipyridiiniä (1,3 g, 36 %), sp. 133-135° (kirj. sp. 133°, Chem. Ber., 91, 247 (1958) .
Valmistus A4: 2-amino-3,5-dimetyylipyridiini
Ferronitraatti-heksahydraattia (60 mg) ja sen jälkeen natriumia (4,5 g, 0,196 g-atomia) lisättiin nestemäiseen ammoniakkiin. Tähän seokseen lisättiin 5 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 3,5-dimetyylipyridiiniä (10,0 g, 0,095 moolia) N,N-dimetyylianilii-nissa (21 ml). Ammoniakin annettiin haihtua pois ja jäännöstä läm- 15 64594 niitettiin typen suojaamana 180°:ssa pidetyssä Ö1 jyhauteessa 18 tuntia. Jäähtynyttä jäännöstä käsiteltiin jäillä (50 g) ja sen jälkeen 2n natriumhydroksidilla (50 ml). Seosta trituroitiin 2 tuntia ja sitten suodatettiin. Koottu kiinteä aine pestiin kiehuvalla tolu-eenilla (2 x 100 ml). Tolueenikerrokset eroitettiin yhdistetyistä suodoksesta ja pesunesteistä, konsentroitiin noin 50 ml:ksi ja uutettiin 5 %:sella etikkahapon vesiliuoksella (5 x 20 ml). Yhdistetyt uutteet suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen metyylisykloheksaanista, jolloin saatiin 2-amino- 3,5-dimetyylipyridiini-asetaattia (4,9 g, 29 %), sp. 85-95°.
Asetaatti (2,5 g, 1,37 mmoolia) suspendoitiin nopeasti In natriumhydroksidiin (50 ml). Seos uutettiin metyleenikloridilla.
Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2-amino-3,5-dimetyylipyridiiniä öljynä.
Valmistus A5: 2-amino-3-n-propyylipyridiini
Otsikon yhdistettä valmistettiin amnoimalla suoraan 3-n-pro-pyylipyridiiniä samanlaisella menetelmällä jota on selostettu 2-ami-no-3-etyylipyridiinin valmistuksen osalta. 2-amino-3-n-propyyli-pyridiinin ja 2-amino-5-n-propyylipyridiinin muodostama alkuperäinen seos eroitettiin komponenteikseen käyttämällä suurpaine-neste-kromatografiaa. 2-amino-3-n-propyylipyridiini kiteytettiin uudelleen n-pentaanista, jolloin saatiin ainetta, jonka sp. oli 25-27°.
B. Karboksiamidi-väliyhdisteet (yleiskaava III)
Valmistus B1: 4-okso-4H-pyrido^l,2-^pyrimidiini-3-karboksi-amidi
Teräspulloa, jossa oli etyyli-4-okso-4H-pyrido£l,2-§^pyri-midiini-3-karboksylaattia (14,0 g, 0,064 moolia) ja nestemäistä ammoniakkia (noin 55 ml) lämmitettiin vesihauteessa 2 tuntia ja sen jälkeen pulloa pidettiin 25°:ssa 18 tuntia. Ammoniakki poistettiin, jolloin jälelle jäi kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen 2-metoksietanolista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (4,2 g, 34,6 %), sp. 266-268° (kirj. sp. 264-268°, J. Chem. Soc.
(C), 2735 (1971)).
Valmistus B2 : 7-kloori-4-okso-4H-pyrido/|l ,2-^)pyrimidiini-3-karboksiamidi
Suspensiota, jossa oli etyyli-7-kloori-4-okso-4H-pyrido^l,2-^7-pyrimidiini-3-karboksylaattia (9,7 g, 0,038 moolia) ammoniumhydrok-sidissa (75 ml, om. p. 0,9) trituroitiin huoneen lämpötilassa 64594 16 18 tuntia. Seos suodatettiin ja koottua kiinteätä ainetta trituroi-tiin uudelleen huoneen lämpötilassa tuoreessa ammoniumhydroksidissa (100 ml, om.p. 0,9) vielä 18 tuntia. Kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla, pestiin kylmällä vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (7,7 g, 90 %), sp. 281-285°. Pieni näyte kiteytettiin uudelleen 2-metoksietanolista, jolloin saatiin analyyttistä ainetta, jonka sp. oli 285-287°.
Analyysi, laskettu yhdisteelle CgHgClN302: C, 48,34; H, 2,70; Cl, 15,86; N, 18,7; saatu: C, 48,54; H, 2,73; Cl, 15,46; N, 19,1.
C. Nitriilit (yleiskaava II)
Valmistus Cl: 4-okso-4H-pyrido/'j, 2-a^pyrimidiini-3-karbonit-riili
Seosta, jossa oli 4-okso-4H-pyrido/l,2-a,?pyrimidiini-3-karbok-siamidia (3,6 g, 0,019 moolia) ja fosforioksikloridia (50 ml) lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin ja kiinteä jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja natriumkarbonaatin vesi-liuokseen liukeneviin osiin. Metyleenikloridi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen tolueenista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (2,5 g, 76,8 %), sp. 219-221°. Kiteytettäessä uudelleen etanolista saatiin analyyttistä ainetta, sp. 219-220° (kirj. sp. 208°, J. Amer.
Chem. Soc., 80, 3066 (1958)).
Valmistus C2: 7-kloori-4-okso-4H-pyrido^li2-a^pyrimiidini-3- karbonitriili
Suspensiota, jossa oli 7-kloori-4-okso-4H-pyrido/l,2-$-pyrimidiini-3-karboksiamidia (7,55 g, 33,8 mmoolia) fosforioksi-kloridissa (200 ml) lämmitettiin kiehuttaen 3,5 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin. Jälelle jääneen kiinteän aineen metyleeniklori-diliuos lisättiin jääveteen. Metyleenikloridikerros haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen 2-metoksimetanolista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (4,0 g, 57,6 %), sp. 239-241°.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^CIN^O: C, 52,57; H, 1,96; Cl, 17,25; N, 20,44; saatu: C, 52,52; H, 2,08; Cl, 16,60; N, 20,32.
64594 17 D. Akrylaatit (yleiskaava VI)
Valmistus Dl: Etyyli-2-syaani-3-(5-metyyli-2-pyridyyliamino)-akrylaatti
Seosta, jossa oli 2-amino-5-metyylipyridiiniä (5,0 g, 46,2 mmoolia) ja etyyli-etoksimetyleenisyaaniasetaattia (7,82 g, 46,2 mmoolia) lämmitettiin 15 minuuttia öljyhauteessa, jonka lämpötila pidettiin 100°:ssa. Seos jäähdytettiin ja saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (5,4 g, 50,5 %), sp. 170-171,5°.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^NgC^· C, 62,32 ; H, 5,67; N, 18,17 ; saatu: C, 62,44; H, 5,74; N, 18,05.
Valmistus D2: Etyyli~2-syaani-3-(5-etyyli-2-pvridvyliamino)-akrylaatti
Otsikon yhdistettä (sp. 155-156°, saanto 25,4 %) valmistettiin 2-amino-5-etyylipyridiinistä ja etyyli-etoksimetyleenisyaani-asetaatista samalla tavalla kuin on selostettu valmistettaessa valmistuksessa Dl etyyli-2-syaani-3-(5-metyyli-2-pyridyyliamino)-akrylaattia.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C, 63,66; H, 6,16; N, 17,13, saatu: C, 63,54; H, 6,09; N, 17,02.
Valmistus D3: Etyyli-2-syaani-3-(5-n-butyyli-2-pyridyyli-amino)akrylaatti
Liuosta, jossa oli 2-amino-5-n-butyylipyridiiniä (3,72 g, 23.43 mmoolia) ja etyyli-etoksimetyleenisyaaniasetaattia (3,96 g, 23.43 mmoolia) tolueenista lämmitettiin 10 minuuttia öljyhauteessa, jonka lämpötila pidettiin 100°:ssa. Liuos jäähdytettiin ja sitä käsiteltiin Skellysolve B:n (200 ml) kanssa. Seosta trituroitiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten suodatettiin. Talteen kootun otsikon yhdisteen (4,3 g, 67,2 %) sp. oli 69-73°.
Valmistus D4: Etyyli-2-syaani-3-(5-fenyyli-2-pyridyyliamino)-akrylaatti
Seosta, jossa oli 2-amino-5-fenyylipyridiiniä (1,19 g, 6.99 mmoolia) ja etyyli-etoksimetyleenisyaaniasetaattia 0,18 g, 6.99 mmoolia) kuumennettiin öl jyhauteessa J.00°:ssa 15 minuuttia.
64594 18
Tuote kiteytettiin uudelleen tolueenista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,3 g), sp. 126-134°. Emäliuoksista saatiin lisäerä tuotetta (0,3 g), sp. 119-126°. Tuotteen kokonaissaanto oli 1,6 g (78 %).
Valmistus PS: Etyyli-2-svaani-3-(3-metyyli-2-pyridvvliamino)-akrylaatti
Liuosta, jossa oli 2-amino-3-metyylipyridiiniä (5,0 g, 0,0462 moolia) ja etyyli-etoksimetyleenisyaaniasetaattia (7,82 g, 0,0462 moolia) tolueenissa (4 ml) lämmitettiin 15 minuuttia öljy-hauteessa, jonka lämpötila pidettiin 100°:ssa. Liuos jäähdytettiin ja otsikon yhdiste koottiin talteen suodattama!la (9,1 g, 85 %).
Tuote, sp. 139-143°, kiteytettiin uudelleen 2-propanolista, jolloin saatiin analyyttistä näytettä, sp. 144-146°.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C]_2Hi3N3n2: C, 62,32; H, 5,67; N, 18,17, saatu: C, 61,87; H, 5,63; N, 18,42.
Valmistus D6: Etyyli-2-syaani-3-(3,5-dimetyyli-2-pyridyyli- amino)-akrylaatti /
Otsikon yhdistettä (saanto 79 %), sp. metyylisykloheksaanis-/ ta kiteytettynä 156-159°, valmistettiin samalla tavalla kuin on / selostettu valmistuksen D5 yhteydessä valmistettaessa etyy.1 i-2,-^ syaani-3-(3-metyyli-2-pyridyyliamino)akry]aattia. /
Analyysi, laskettu yhdisteelle : C, 63,66; H, 6,16; N, 17,13; saatu: C, 63,94; H, 6,24; N, 16,78.
Valmistus D7: Etyyli-2-syaani-3-(3-etyyli-2-pyridvvliamino)-akrylaatti
Liuosta, jossa oli 2-amino-3-etyylipyridiiniä 113,0 g, 0,1063 moolia) ja etyyli-etoksimetyleenisyaaniasetaattia (18,0 g, 0,1063 moolia) tolueenissa (50 ml) lämmitettiin vesihauteella 20 minuuttia. Liuos jäähdytettiin ja seos laimennettiin Skellysolve B:llä. Seos suodatettiin, jolloin saatiin 19,0 g otsikon yhdistettä, sp. 122-125°. Suodos Haihdutettiin kuviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista, jolloin tuotetta saatiin vielä 7,0 g, sp. 122-125° (kokonaissaanto 99,6 %). Toisesta erästä otettu osa kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa metanolista, jolloin saatiin analyyttistä ainetta, sp. 123-125°.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^3H1f-N^0?: C, 63,66; H, 6,16; N, 17,13; saatu: C, 63,49; H, 6,18; N, 17,13.
19 64594
Valmistus D8: Etyyli-2-syaani-3-(3-n-propyyli-2-pyridvYli-amino)-akrvlaatti
Otsikon yhdistettä (sp. 99-100°, saanto 60 %) valmistettiin 2-amino-3-n-propyylipyridiinistä j a etyyli-etoksimetyleenisyaani-asetaatista samalla tavalla kuin on selostettu valmistettaessa etyyli-2-syaano-3-(5-n-butyyli-2-pyridyyliamino)akrylaattia valmistuksen D3 yhteydessä.
Analyysi, laskettu yhdisteelle Clt+H17N302: C, 64,84; H, 6,61; N, 16,21, saatu: C, 64,83; H, 6,61; N, 16,p7.
Valmistus D9: Etyyli-2-syaani-3-(3-n-butvyli-2-pyridvvliami-no)akrylaatti
Otsikon yhdistettä (sp. 98,5-99,5°, saanto 84 %) valmistettiin 2-amino-3-n-butyylipyridiinistä ja etyyli-etoksimetyleeni-syaaniasetaatista samalla tavalla kuin on selostettu valmistettaessa etyyli-2-syaani-3-(5-n-butyyli-2-pyridyyliamino)akrylaattia valmistuksen D3 yhteydessä.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^gH^gNgOj: C, 65,91; H, 7,01; N, 15,37; saatu: C, 65,73; H, 6,95; N, 15,32.
Valmistus Ρ1Ό : Etvvli-2-syaani-3-(3-kloori-2-pyridvvli-amino)akrylaatti
Otsikon yhdistettä (sp. 139,5-141,5°, saanto 44 %) valmistettiin 2-amino-3-klooripyridiinistä ja etyyli-etoksimetyleenisyaani-asetaatista samalla tavalla kuin on selostettu valmistettaessa etyyli-2-syaani-3-(5-n-butyyli-2-pyridyyliamino)akrylaattia valmistuksen D3 yhteydessä.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^^H^QClNgO^: C, 52,50; H, 4,01; Cl, 14,09; N, 16,7; saatu: C, 52,22; H, 3,98; Cl, 13,93; N, 17,0.
Valmistus Dll: Etvvli-2-syaani-3-(3-metoksi-2-pyridyyli-am.ino )akrylaatti
Otsikon yhdistettä (sp. 187-188°, saanto 43 %) valmistettiin 2-amino-3-metoksipyridiinistä ja etyyli-etoksimetyleenisyaaniase-taatista samalla tavalla kuin on selostettu valmistettaessa etyy-li-2-syaani-3-(5-n-butyyli-2-pyridyyliaminolakrylaattia valmistuksen D3 yhteydessä.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C12H13N303: C, 58,29; H, 5,30; N, 17,00; saatu: C, 58,01; H, 5,34; N, 17,14.
64594 20
Esimerkki 1 3- (lH-tetratsol-S-yylij-tiH-pyrido/l ,2-a7pyrimidin-4-oni (nitriilin II kautta)
Sekoitettua seosta, jossa oli 4-okso-4H-pyrido^l,2-a7pyri-midiini-3-karboni+riiliä (2,17 g, 0,0127 moolia), natriumatsi-dia (0,911 g, 0,014 moolia), ja ammoniumkloridia (0,75 g, 0,014 moolia) N,N-dimetvyliformamidissa (20 ml) lämmitettiin 120°:ssa pidetyssä öljyhauteessa 19 tuntia. Liuotin poistettiin ja jäännöstä käsiteltiin kuuman natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen kanssa.
Seos suodatettiin, suodos tehtiin happameksi etikkahapolla. Sakka koottiin talteen ja kiteytettiin uudelleen etikkahaposta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,52 g, 19 %), sp. 308-309° (haj.). Kiteyttämällä uudelleen etikkahaposta puuhiilellä käsitellen saatiin analyyttistä ainetta, sp. 311-312° (haj.).
Analyysi, laskettu yhdisteelle CgHgNg0: C, 50,46; H, 2,82; N, 39,24; saatu: C, 50,16; H, 2,81; N, 39,18.
Esimerkki 2 3-(lH-tetratsol-5-yyIi)-4H-pyrido/l,2-^}pyrimidin-4-oni (akrylaatin VI kautta)
Aluminiumkloridia (0,74 g, 5,56 mmoolia) lisättiin varovaisesti tetrahydrofuraaniin (33 ml) -20°:ssa. Sitten lisättiin nat-riumatsidia (1,08 g, 16,6 mmoolia) ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 30 minuuttia. Etyyli-2-syaani-3-(2-pyridyyliamino)akryiaatin lisäämisen jälkeen seosta lämmitettiin jälleen kiehuttaen 18 tuntia. Seos jäähdytettiin jäähauteessa, käsiteltiin veden kassa (170 ml) ja tehtiin happameksi pH-arvoon 2 6n:lla suolahapolla. Saatua suspensiota sekoitettiin jäähdyttäen 2 tuntia ja sitten suodatettiin. Koottu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen N,N-dimetyyliform-amidista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,33 g, 38,5 f), sp. 308-309° (haj.).
Esimerkki 3 3- (lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido fi ,2-al)pvrimidin-9-onj (yhdisteitä 2-aminopyridiini + etoksimetyleenisyaaniasetaat-ti + Al(Ng)g käyttäen väliyhdisteitä eristämättä) Aluminiumkloridia (1,73 g, 12,96 mmoolia) lisättiin tetrahydrof uraanin (45 ml) joukkoon -20°:ssa. Sitten lisättiin natrium-atsidia 12,62 g, 38,71 mmoolia) ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 64594 21 40 minuuttia. Tähän seokseen lisättiin 2-aminopyridiiniä (1,0 g, 10.62 mmoolia) ja etyylietoksimetyleenisyaaniasetaattia (1,8 g, 10.62 mmoolia). Seosta lämmitettiin kiehuttaen 18 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä käsiteltiin veden kanssa (50 ml). Seos tehtiin happameksi pH-arvoon 3 6-normaalisella suolahapolla. Kiinteä aines koottiin talteen ja suspendoitiin 3-prosenttiseen natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen. Seosta lämmitettiin kiehuttaen 5 minuuttia, suodatettiin ja suodos tehtiin happameksi pH-ar-voon 4 6-norm. suolahapolla. Sakka kiteytettiin uudelleen N,N-di-metyyliformamidista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,35 g, 15,4 %), sp. 312-313° (haj.).
Esimerkki 4 7-metyyli-3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyridoA,2-^7pyrimidin- 4-oni
Otsikon yhdistettä valmistettiin etyyli-2-syaani-3-(5-metyyli-2-pyridyyliamino)akrylaatista samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 2 valmistettaessa 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido^l>2-4?pyrimidin-4-onia. Tuotteen (saanto 42,8 %) sp. oli 321-322 (haj.) jääetikkahaposta uudelleen kiteyttämisen jälkeen.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C,nHoNc0: 1U 8 b C, 52,63; H, 3,53; N, 36,83; saatu: C, 52,26; H, 3,40; N, 36,47.
Esimerkki 5 ^R-metyyli-3-(1H-tetratsoi-5-yyli)-4H-pyrido6i »2-a7pyrimidin-4-oni
Otsikon yhdistettä (saanto 16 %, sp. 307° hajoten) valmistettiin etyyli-2-syaani-3-(4-metyyli-2-pyridyyliamino)akrylaatista samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 2 valmistettaessa 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido£l,2-3>pyrimidin-4-onia.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C,nhoNc0: 10 8 6 c, 52,63; H, 3,53; N, 36,83; saatu: C, 52,57; H, 3,27; N, 36,92 (korjattu vastaamaan 2,7% I-^Orta).
Lähtöaineena käytetyn akrylaatin valmistus on paljastettu artikkelissa J. Heterocycl. Chem., 8, 750 (1971).
Esimerkki 6 7~etyy li-3- ( lH-tetratsol-5-yylj )-4H-pyrido/l , 2-a^'pyrimidin- 4-oni
Otsikon yhdistettä (saanto 28 %, Sp. 289-290,5° hajoten) 22 64594 valmistettiin etyyli-2-syaani-3-(5-etyyli-2-pyridyyliamino)akry-laatista samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 2 valmistettaessa 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido^l ,2-a7pyrimidin-4-onia.
Analyysi, laskettu yhdisteelle CppfrpgNgO: C, 54,54; ri, 4,16; N, 34,70; saatu: C, 54,31; H, 4,09; N, 34,52.
Esimerkki 7 7-n-butyyli-3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido/l,2-g7pyri- midin-4-oni
Aluminiumkloridia (0,89 g, 6,67 mmoolia) lisättiin varovaisesti kylmään (-30°) tetrahydrofuraaniin (42 ml). Sitten lisättiin natrium-atsidia (1,3 g, 20,0 mmoolia) ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 40 minuuttia. Lisättiin etyyli-2-syaani-3-(5-n-butyyli-2-pyridyy-liamino)-akrylaattia (1,50 g, 5,49 mmoolia) ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 18 tuntia. Jäähdytetty seos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä käsiteltiin jääveden (50 ml) kanssa. Seos tehtiin happa-meksi pH-arvoon 3 6-norm. suolahapolla. Seos suodatettiin ja koottua kiinteätä ainetta käsiteltiin kiehuvan 3-prosenttisen natrium-vetykarbonaatin vesiliuoksen kanssa 10 minuutin ajan. Seos suodatettiin ja suodos tehtiin happameksi pH-arvoon 4 b-norm.suolahapolla. Sakka kiteytettiin uudelleen N,N-dimetyyliformamidista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,45 g, 30,4 %), sp. 284-285° (haj.).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C2.3H14N60: C, 57,76; H, 5,22; N, 31,10; saatu: C, 57,37; H, 5,23; N, 31,21.
Esimerkki 8 7-fenyyli-3-(1H-tetratsoi-5-yyli)-4H-pyrido/l,2-¾)pyrimidin- 4-oni
Samalla tavalla kuin on selostettu valmistettaessa 7-n-bu-tyy li-3- (lH-tetratsol-5-yy li )-4H-pyrido^"l, 2-a7pyrimidin-4-onia esimerkissä 7, valmistettiin otsikon yhdistettä (sp. 308-309°, haj.) 31 %:n saannoin etyy1i-2-syaano-3-(5-fenyy1i-2-pyridyyliamino)akry-laatista.
Analyysi, laskettu yhdisteelle cp5HiON6°: C, 62,06; H, 3,47; N, 28,95; saatu: C, 61,93; H, 3,37; N, 28,67.
23 64594
Esimerkki 9 7-kloori - 3- (ΙΗ-tet rats oi - 5-yy li) -UH-pyrido/l , 2-a.?pyrimidln- 4-oni
Aluminiumkloridia (0,72 g, 5,45 mmoolia) lisättiin varovaisesti kylmään (-30°) tetrahydrofuraaniin (29 ml). Sitten lisättiin natriumatsidia (1,06 g, 16,27 mmoolia) ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 30 minuuttia. Lisättiin 7-kloori-4-okso-4H-pyrido£l ,2-a^-pyrimidiini-3-karbonitriiliä (1,0 g, 4,47 mmoolia) ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 18 tuntia. Jäähdytetty seos kaadettiin 500 mitään.-'' jäävettä ja saatu seos tehtiin happameksi pH-arvoon 2 fi-norm. suolahapolla. Sakka koottiin talteen ja kiteytettiin uudelleen Ν,Ν-dimetyyliformamidista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,55 g, 49,5 %), sp. 300-301° (hajoten).
Analyysi, laskettu yhdisteelle CgH^ClNgO : C, 43,47; H, 2,03; Cl, 14,26; N, 33,80; saatu: C, 43,63; H, 2,19; Cl, 13,74; N, 33,62.
Esimerkki 10 9-metyyli-3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido/l ,2-a^pyrimidin- 4-oni
Aluminiumkloridia (3,51 g, 0,0263 moolia) lisättiin kylmään (-30°) tetrahydrofuraaniin (180 ml). Lisättiin natriumatsidia (5,12 g, 0,0788 moolia) ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 30 minuuttia. Seos jäähdytettiin 5°:seen. Lisättiin etyyli-2-syaani-3-(3-metyyli-2-pyridyyliamino)akrylaattia (5,0 g, 0,0216 moolia) ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 18 tuntia. Tetrahydrofuraani poistettiin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin jääveden kanssa (]00 ml) ja tehtiin happameksi pH-arvoon 3 6-norm.suolahapolla. Seos suodatettiin ja koottu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen Ν,Ν-dimetyyliformamidista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (2,5 g, 50,7 %), sp. 310-311° (haj.).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^gHgNgO : C, 52,63; H, 3,53; N, 36,83; saatu: C, 52,03; H, 3,51; N, 37,08.
24 6 4 5 94
Esimerkki 11 7,9-dimetyyli-3-(lH-tetratsol-5-vvli)-kH-pvrido/l ,2-a^Pvri-midin-4-oni
Otsikon yhdistettä (saanto 37,6 %), sp. 308-309° (haj.) valmistettiin 2-metoksietanolista samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 10 valmistettaessa 9-metyyli-3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido^l,2-§^pyrimidin-4-onia.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^NgO: C, 54,54; H, k, 16; N, 34,70; saatu: C, 54,09; H, 4,10; N, 35,29.
Esimerkki 12 9-etyyli-3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido/l,2-a^pyrimidin- 4-oni
Etyyli-2-syaani-3-(3-etyyli-2-pyridyyliamino)akrylaat-tia (10,0 g, 0,0408 moolia) lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa ' oli aluminiumatsidia tetrahydrofuraanissa 0°:ssa. Aluminiumatsidia oli valmistettu in situ tavalliseen tapaan aluminiumkloridista (6,5 g, 0,0488 moolia) ja natriumatsidista (9,5 g, 0,1464 moolia) ΐ tetrahydrofuraanissa (100 ml). Seosta sekoitettiin 0°:ssa 15 minuuttia ja sitten lämmitettiin kiehuttaen 19 tuntia. Seos jäähdytet-{ tiin, laimennettiin vedellä, ja tehtiin happameksi väkevällä suola-t hapolla (20 ml). Seos suodatettiin, jolloin saatiin otsikon yhdisti tettä (2,7 g, 27 %) , sp. 285-288°. Tuote kiteytettiin uudelleen < N,N-dimetyyliformamidista puuhiilellä käsitellen, jolloin saatiin ί analyyttistä ainetta, sp. 288-290° (haj.).
| Analyysi, laskettu yhdisteelle c-jjH.10N6° : I C, 54,54; H, 4,16; N, 34,70; ! saatu: C, 54,70; H, 4,17; N, 35,27.
* Esimerkki 13 i 9~n-propvvli-3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pvrido^i ,2-a^pyrimi- | din-4-oni j Otsikon yhdistettä (sp. 269-272, hajoten, saanto 27,6 %) vai- s ristettiin etyyli-2-syaani-3-(3-n-propyyli-2-pyridyyliamino)akrylaa- i tista samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 2 valmistettuja essa 3- (lii-tetrat soi -5-yyl i )-4H-pyrido^l, 2-^pyrimidin-4-oniu .
> 25 64594
Analyysi, laskettu yhdisteelle " C , 56,24; H, 4,72; N , 32 ,80 ; saatu: C, 56,15; H, 4,64; N, 32,99.
Esimerkki 14 9-n-butyyli-3-(1H-tetratsoi-5-yyli)-4H-pyrido£l,2-a7 pyrimi-din-4-oni
Otsikon yhdistettä (sp. 255,5-257,5°, hajoten, saanto 30 <0 valmistettiin etyyli-2-syaani-3-(3-n-butyyli~2-pyridyyliamino)akry-laatista samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 2 valmistettaessa 3 - (1H-tetratsoi-5-yyli )-4H-pyrido^l , Z-ay’py^iroidin^ -onia . Analyysi, laskettu yhdisteelle : C, 57,76; H, 5,22; N, 31,10; saatu: C, 57,71; H, 5,32; N, 31,07.
Esimerkki 15 j 9-kloori-3- (1H-tetrat s oi-5-yy li )-4H-pyrido/'l , 2 -aj^pyrimidin- | 4-oni !
Otsikon yhdistettä (sp. 313-315°, hajoten, saanto 44 is) , valmistettiin etyyli-2-syaani-3-(3-kloori-2-pyridyyliamino)akrylaatasta samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 2 valmistettaessa 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido^l,2-a?pyrimidin-4-onia.
Esimerkki 16 9-metoksi-3- (l.H-tetratsol-5-yy li )-4H-pyrido^l, 2-a?pyrimidin-4-oni |
Aluminiumkloridia (0,79 g, 5,94 mmoolia) lisättiin jäähdy- j
tettyyn tetrahydrofuraaniin (35 ml). Lisättiin natriumatsidia (1,16 g, 17,82 mmoolia) ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 30 minuuttia. Etyyli-2-syaani-3-(3-metoksi-2-pyridyyliamino)akrylaatin (1,21 g, 4,89 mmoolia) lisäämisen jälkeen seosta lämmitettiin jälleen kiehuttaen 18 tuntia. Seos jäähdytettiin ja sitä käsiteltiin I
6-normaalisen suolahapon ja veden (100 ml) kanssa. Sakka uutettiin < 3-prosenttisella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella. Uute suoda- : tettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin ja tehtiin happameksi suolahapolla. Sakka koottiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin väli-yhdistettä etyyli-2-(1H-tetratsol-5-yyli )-3-(3-metoksi-2-pyridyyli-amino)akrylaattia (0,21 g), sp. 275-278° hajoten. Kiteyttämällä tämä väliyhdiste uudelleen Ν,Ν-dimetyyliformamidista saatiin otsikon yhdistettä (95 mg, 8 %), sp. 298-299° (hajoten).
! 26 64594
Esimerkki 17 6-metyyli-3-(lH-tetratsol-5~vvli)nH-pyrido/i,2-a7pyrimidin- 4-oni
Otsikon yhdistettä (sp. 295-296° hajoten, saanto 21 %) valmistettiin 6-metyyli-4-okso-4H-pyridoTI,2-a7pyrimidiini-3-karbo-nitriilistä samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 9 valmistettaessa 7-kloori-3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido/l,2-a7-pyrimidin-4-onia.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C HoN_0: 10 8 6 C, 52 ,63 ; H, 3,53; N, 36 ,83 ; saatu: C, 52,62 ; H, 3 ,40 ; N, 36 ,63.
Ref. No. 2 I Hermecz ym., J. Chem, Soc. , Perkin I, 789 (1977).
Esimerkki 18 8,9,10 ,ll-tetrahydro-3-(lH-tetratsol-5-yyll)-9H-pyrimido-
Cl,l-a7isoklnol-9-onl ( B-6051)
Aluminiumkloridia (2,05 g, 0,0159 moolia) lisättiin jäähdytettyyn (- 3 0°C ) tetrahydrofuraaniin (75 ml). Seokseen lisättiin natriumatsidia, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 40 minuuttia. Tämän jälkeen lisättiin 3,33 g (0,0123 moolia) etyyli-2-syaani-3- (5,6,7,8-tetrahydro-l-isok.inolyyliamino )akrylaattia, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Jäähtynyt seos laimennettiin vedellä (100 ml) ja tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapolla. Sakka koottiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin 2-metoksietanolista, jolloin saatiin 0,625 g (19 %) otsikon yhdistettä, sp. 290-292°C (hajoaa).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C-^H-^NgO: C, 58,20; H, 4,51; N, 31,33; saatu: C, 58,07; H, 4,60; N, 31,06.
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: 1-amino-S ,6,7,8-tetrahydrok.inol.iinin ^2,96 g, 0,02 moolia; E, Ochiai ja Y. Kawazoe, Pharm. Bull. (Tokio), jj, 606 (1957).7 ja etyylietoksimetyleenisyaaniasetaatin (3,38 g, 0,02 moolia) liuosta tolueenissa (8 ml) kuumennettiin öljyhauteella (haudelämpötila 105°C) 15 minuuttia. Jäähtynyt liuos kaadettiin samalla hyvin sekoittaen Skellysolve B:hen (175 ml), Seosta trituroitiin jäähdyttäen jää-hauteessa, Seos suodatettiin, ja saatu kumimainen aine kiteytettiin sykloheksaanista, jolloin saatiin 4,1 g (75 %) etyyli-2-syaani-3-(5,6,7,8-tetrahydro-l-isok.inolyyliamino )akrylaattia, sp. 116-120°C.
i 64594
Anaiyys iräyte 'ijri!:;iri kiteyttämällä uudelleen syk loheksannistu , un. 1/:-:2 'Λ..
Analyysi, laskettu yhdisteelle N 0,^: C, 66,-40; H, 6,32; N, 16,“'S saatu: (J , 6 6,-44; H, 6,26; N, 15,--4.
Esimerkki 19 9-metyyl 1- 3- (IH-t etratsol-5-yyll )-4H-pyrlco/u , 2-a7pyrlmlö 4-oni natriumsuoia 1,0-norn. natr.i.unhydroksidia (26,5 ml) lisättiin tulouttamalla sekoitettuun seokseen, jossa oli 9-metyyli-3-(lH-tetratsol-5-yyli )-4 H- oy r id o /1,2 - aJ7 py r im 1 d in - 4 - on i a (6,0 g, C,0?6?5 moolia) vedessä (15 0 ml). Seos laimennettiin vedellä noin 300 mi:n t ilavuiseks i ja sen jälkeen s itä lämmitettyiin 50°:n lämpötilassa kahden minuutin ajan. Seos suodatettiin ja vesi poistettii n suodokses t.a kylmäkuivna-malla. Jäännös kiteytettiin uudelleen ves i/etanoli-seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (5,4 g), sp. 346° (hajoten).
Tuotteen alkuaineanalyysi suoritettiin sen jälkeen kun sitä oli varastoitu 22°:ssa 56 tuntia suhteellisen kosteuden ollessa 50-55 %.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C-, nH„NaN,. 0: C, 48,01; H, 2,82, saatu: C, 47,91; H, 2,78 (korjattu vastaamaan 9 ,0.1 4 H?0:t-i).
i
Claims (1)
- 28 Patenttivaatimukset 64594 Menetelmä antiallergisten 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4-pyrido 2-a7pyriniidin-4~oni-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on R1 0 »--» N-N I i l| H 1 2 jossa R on vety tai alempi alkyyli, R on vety, alempi alkyyli, 3 4 fenyyli tai halogeeni, R on vety tai alempi alkyyli ja R on Λ Λ vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni, tai RJ ja R1 muodostavat yhdessä -(CI^)^-ketjun, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien emässuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) nitriili, jonka kaava on R1 O r,2N^kN/ll\/CN 1. f R3AyA.N/· R4 12 3 4 jossa R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan typpivetyhapon tai ammonium-, natrium-, litium- tai aluminiumatsidin tai substituoidun ammoniumatsidin kanssa iner-tissä orgaanisessa liuottimessa, tai (b) 2-amino-pyridiini, jonka kaava on R1 J N VII ( f (I 64594 jossa R1, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan etyyli-etoksimetyleenisyaaniasetaatin kanssa, jonka kaava on C2H 0-CH=C(CN)C02C2H5 VIII aluminiumatsidin läsnäollessa tetrahydrofuraanissa, jolloin muodostuu haluttua tuotetta yhdessä vaiheessa, tai haluttaessa, aluminiumatsidin poissaollessa eristetään saatu tuote, jonka kaava on R1 i I!V R V1 Rk ja mainittua yhdistettä käsitellään aluminiumatsidilla tetrahydrofuraanissa, ja haluttu tuote otetaan happameksi tekemällä talteen, ja haluttaessa tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi emässuolaksi· 64594 Patentkrav ΌΗ oy H Förfarande för framstälining av antiallergiska 3-(lH-tetrat-zol-5-ylp -4-pyrido/l,2-a7pyrimidin-4-on-derivat med formeln R1 0 N-N R2 uXXN I T i f H 1 * 2 väri R ar väte eller en lägre alkyl, R är väte, en lägre alkyl, 3 4 fenyl eller halogen, R är väte eller en lägre alkyl och R är 3 väte, en lägre alkyl, en lägre alkoxi eller halogen, eller R 4 och R bildar tillsammans en -(CH2)^-kedja, och deras farmaceu-tiskt godtagbara bassalter, kännetecknat därav, att man (a) omsätter en nitril med formeln Xa/ R I, R 12 3 4 väri R , R , R och R har ovan nämnda betydelse, i ett inert organiskt lösningsmedel med kvävevätesyra eller med ammonium-, natrium-, litium- eller aluminiumazid eller med en substituerad ammoniumazid, eller (b) omsätter en 2-aminopyridin med formeln R1 Λλ R NH2 R4
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80026477 | 1977-05-25 | ||
| US05/800,264 US4122274A (en) | 1977-05-25 | 1977-05-25 | 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI781614A FI781614A (fi) | 1978-11-26 |
| FI64594B true FI64594B (fi) | 1983-08-31 |
| FI64594C FI64594C (fi) | 1983-12-12 |
Family
ID=25177928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI781614A FI64594C (fi) | 1977-05-25 | 1978-05-22 | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-onderivat |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4122274A (fi) |
| JP (1) | JPS6050197B2 (fi) |
| AT (1) | AT365187B (fi) |
| AU (1) | AU521211B2 (fi) |
| BE (1) | BE867295A (fi) |
| CA (1) | CA1098520A (fi) |
| CH (1) | CH642656A5 (fi) |
| CY (1) | CY1218A (fi) |
| DE (1) | DE2822544A1 (fi) |
| DK (1) | DK160279C (fi) |
| FI (1) | FI64594C (fi) |
| FR (1) | FR2401159A1 (fi) |
| GB (1) | GB1596476A (fi) |
| GR (1) | GR71887B (fi) |
| HK (1) | HK25884A (fi) |
| IE (1) | IE46849B1 (fi) |
| IT (1) | IT1105040B (fi) |
| KE (1) | KE3357A (fi) |
| LU (1) | LU79694A1 (fi) |
| MY (1) | MY8500305A (fi) |
| NL (1) | NL190702C (fi) |
| NO (1) | NO150361C (fi) |
| SE (1) | SE437830B (fi) |
| SG (1) | SG73383G (fi) |
| YU (2) | YU42163B (fi) |
| ZA (1) | ZA782816B (fi) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4495189A (en) * | 1975-11-27 | 1985-01-22 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | Condensed pyrimidines |
| HU173438B (hu) * | 1975-11-27 | 1979-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom |
| HU180439B (en) * | 1977-12-29 | 1983-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 9-amino-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives |
| US4192944A (en) * | 1978-04-03 | 1980-03-11 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents |
| US4223031A (en) * | 1978-05-05 | 1980-09-16 | Mead Johnson & Company | Azolopyrimidinones |
| US4491587A (en) * | 1978-05-05 | 1985-01-01 | Mead Johnson & Company | Tetrazole derivatives |
| US4282360A (en) * | 1979-10-12 | 1981-08-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Methylthio or methylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
| US4419357A (en) * | 1982-01-18 | 1983-12-06 | The Dow Chemical Company | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinones |
| US4476130A (en) * | 1982-09-09 | 1984-10-09 | Riker Laboratories, Inc. | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-b]benzoxazol-4-one compounds exhibiting anti-allergic activity |
| US4474953A (en) * | 1982-09-09 | 1984-10-02 | Riker Laboratories, Inc. | Process and intermediates for the preparation of 3(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
| US4507477A (en) * | 1982-09-09 | 1985-03-26 | Riker Laboratories, Inc. | Process for tetrazolyl-pyrimidinone derivatives |
| US4457932A (en) * | 1983-07-22 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Anti-ulcer agents |
| DK169580B1 (da) * | 1985-09-25 | 1994-12-12 | Shionogi & Co | 9-(substitueret thio)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende sådanne derivater |
| JPS63183581A (ja) * | 1985-10-03 | 1988-07-28 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体、その製造法及びそれを有効成分とするアレルギ−疾患治療薬 |
| JPS62242682A (ja) * | 1986-04-16 | 1987-10-23 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 新規なピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体及びその製造法 |
| JP2504788B2 (ja) * | 1987-11-10 | 1996-06-05 | 東京田辺製薬株式会社 | ９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾ―ル−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンカリウム塩の水性製剤 |
| US5034230A (en) * | 1987-12-25 | 1991-07-23 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-allergic ophthalmics |
| CA2010336C (en) * | 1989-02-27 | 1996-11-19 | Atsunori Sano | Process for producing pyrido[1,2-a]pyrimidine derivative |
| HU209793B (en) * | 1990-09-25 | 1994-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for the production of pyrido[1,2-a]pyrimidine-derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| AU674016B2 (en) | 1992-07-30 | 1996-12-05 | Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. | Remedy for inflammatory intestinal diseases |
| US5527802A (en) * | 1992-10-01 | 1996-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | New uses of 3-tetrazolo -5,6,7,8- substituted-pyrido (1,2-a) pyrimidin-4-ones |
| JPH0892093A (ja) * | 1994-11-10 | 1996-04-09 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの水性製剤 |
| JP4171303B2 (ja) * | 2001-02-26 | 2008-10-22 | 田辺三菱製薬株式会社 | 腎疾患・腎不全の予防剤及び／又は治療剤 |
| ITMI20011764A1 (it) * | 2001-08-10 | 2003-02-10 | Dinamite Dipharma Spa | Metodo per l'ottenimento del pemirolast ad elevata purezza |
| GB0316546D0 (en) * | 2003-07-15 | 2003-08-20 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
| MX2009006507A (es) * | 2006-12-18 | 2009-08-18 | Cardoz Ab | Nueva combinacion para usarse en el tratamiento de trastornos inflamatorios. |
| ATE543501T1 (de) * | 2006-12-20 | 2012-02-15 | Cardoz Ab | Kombination von pemirolast und ramatroban zur verwendung bei der behandlung von entzündlichen erkrankungen |
| US20100184783A1 (en) * | 2007-07-11 | 2010-07-22 | Johan Raud | Combination for use in the treatment of inflammatory atherosclerosis comprising a mast cell inhibitor and a ppar gamma agonist |
| WO2009007675A2 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Cardoz Ab | Combination for use in the treatment of atherosclerosis comprising a mast cell inhibitor and a p2 gamma 12 antagonist |
| WO2009007679A2 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Cardoz Ab | Combination for use in the treatment of atherosclerosis comprising a mast cell inhibitor and a thromboxane a2 antagonist |
| EP2303251B1 (en) * | 2008-04-07 | 2012-05-16 | Cardoz AB | New combination for use in the treatment of inflammatory disorders |
| US20120157415A1 (en) * | 2009-06-16 | 2012-06-21 | Cardoz Ab | New Crystalline Form of Pemirolast |
| USD661900S1 (en) | 2010-02-22 | 2012-06-19 | Bajer Design & Marketing, Inc. | Collapsible structure |
| PE20142364A1 (es) * | 2012-02-10 | 2015-01-10 | Hoffmann La Roche | Compuestos para tratar atrofia muscular espinal |
| KR102099997B1 (ko) | 2012-03-01 | 2020-04-13 | 피티씨 테라퓨틱스, 인크. | 척수성 근위축증을 치료하기 위한 화합물 |
| EA028382B1 (ru) | 2012-03-23 | 2017-11-30 | ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | Соединения для лечения спинальной мышечной атрофии |
| EP3082820B1 (en) | 2013-12-19 | 2022-07-20 | PTC Therapeutics, Inc. | Methods for modulating the amount of rna transcripts |
| WO2016063085A1 (en) | 2014-10-23 | 2016-04-28 | Rspr Pharma Ab | Use of pemirolast in the treatment of acute asthma |
| WO2016102941A1 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Rspr Pharma Ab | New combination of pemirolast and montelukast |
| EP3298017B1 (en) * | 2015-05-20 | 2019-08-14 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Compounds for treating spinal muscular atrophy |
| EP4249472A3 (en) | 2015-05-30 | 2023-12-13 | PTC Therapeutics, Inc. | Methods for modulating rna splicing |
| GB201518831D0 (en) | 2015-10-23 | 2015-12-09 | Rspr Pharma Ab | New use |
| IL281633B (en) | 2015-12-10 | 2022-07-01 | Ptc Therapeutics Inc | Methods for treating Huntington's disease |
| GB201601138D0 (en) * | 2016-01-21 | 2016-03-09 | Rspr Pharma Ab | New use |
| EP3544435A4 (en) | 2016-11-28 | 2020-11-04 | PTC Therapeutics, Inc. | RNA SPLICE MODULATION PROCESSES |
| EP3634953B1 (en) | 2017-06-05 | 2024-01-03 | PTC Therapeutics, Inc. | Compounds for treating huntington's disease |
| CN111372611A (zh) | 2017-06-14 | 2020-07-03 | Ptc医疗公司 | 修饰rna剪接的方法 |
| US11395822B2 (en) | 2017-06-28 | 2022-07-26 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating Huntington's disease |
| CA3067591A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating huntington's disease |
| CA3094703A1 (en) | 2018-03-27 | 2019-10-03 | Ptc Therapeutics, Inc. | Compounds for treating huntington's disease |
| WO2020005873A1 (en) | 2018-06-27 | 2020-01-02 | Ptc Therapeutics, Inc. | Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease |
| US11685746B2 (en) | 2018-06-27 | 2023-06-27 | Ptc Therapeutics, Inc. | Heteroaryl compounds for treating Huntington's disease |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3072485A (en) * | 1960-08-24 | 1963-01-08 | Eastman Kodak Co | Optically sensitized azido polymers for photomechanical resist compositions |
| AT286990B (de) * | 1966-11-02 | 1971-01-11 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen Homopyrimidazol-Derivaten sowie von deren Salzen |
| US3960847A (en) * | 1972-04-17 | 1976-06-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 9-Substituted-4-oxopyrido(1,2-α)pyrimidine-3-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US3929787A (en) * | 1974-04-22 | 1975-12-30 | Squibb & Sons Inc | 6,7,8,9-Tetrahydro-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-ones |
| US3960863A (en) * | 1974-06-25 | 1976-06-01 | Sankyo Company Limited | Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives |
| US4017625A (en) * | 1975-08-01 | 1977-04-12 | Pfizer Inc. | Anti-allergic N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-alkoxypyrimido-[1,2-a]quinoline-2-carboxamides and intermediates therefor |
| US4012387A (en) * | 1975-09-18 | 1977-03-15 | Warner-Lambert Company | Benzo-[g]pyrido[2,1-b]quinazolinones |
-
1977
- 1977-05-25 US US05/800,264 patent/US4122274A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-05-15 GR GR56238A patent/GR71887B/el unknown
- 1978-05-17 ZA ZA00782816A patent/ZA782816B/xx unknown
- 1978-05-19 CA CA303,794A patent/CA1098520A/en not_active Expired
- 1978-05-19 BE BE187888A patent/BE867295A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 NL NL7805534A patent/NL190702C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 AU AU36319/78A patent/AU521211B2/en not_active Expired
- 1978-05-22 FI FI781614A patent/FI64594C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-23 DE DE19782822544 patent/DE2822544A1/de active Granted
- 1978-05-23 LU LU79694A patent/LU79694A1/xx unknown
- 1978-05-23 AT AT0373278A patent/AT365187B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-23 DK DK228878A patent/DK160279C/da active
- 1978-05-23 NO NO781786A patent/NO150361C/no unknown
- 1978-05-24 IE IE1036/78A patent/IE46849B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-24 CY CY1218A patent/CY1218A/xx unknown
- 1978-05-24 YU YU1236/78A patent/YU42163B/xx unknown
- 1978-05-24 FR FR7815398A patent/FR2401159A1/fr active Granted
- 1978-05-24 IT IT49523/78A patent/IT1105040B/it active
- 1978-05-24 SE SE7805954A patent/SE437830B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-05-24 GB GB22090/78A patent/GB1596476A/en not_active Expired
- 1978-05-25 CH CH572378A patent/CH642656A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-25 JP JP53061768A patent/JPS6050197B2/ja not_active Expired
-
1982
- 1982-10-15 YU YU2330/82A patent/YU44212B/xx unknown
-
1983
- 1983-11-25 SG SG733/83A patent/SG73383G/en unknown
- 1983-12-15 KE KE3357A patent/KE3357A/xx unknown
-
1984
- 1984-03-22 HK HK258/84A patent/HK25884A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY305/85A patent/MY8500305A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64594B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-onderivat | |
| KR100266305B1 (ko) | 아릴기-또는방향족헤테로시클릭기-치환된아미노퀴놀론유도체및항-hiv제 | |
| KR100437582B1 (ko) | 피롤로피리미딘및그들의제조방법 | |
| US6440982B1 (en) | Pharmaceutically active compounds | |
| JPH05286973A (ja) | 縮合イミダゾピリジン誘導体 | |
| JPH0146514B2 (fi) | ||
| FI85856C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva pyrrolo/3,2-d/pyrimidinoner. | |
| EP0126970A2 (en) | Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives | |
| NO873108L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner. | |
| US3992380A (en) | 5,8-Dihydro-5-oxo-2-(4-or 3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acids and esters | |
| Hall et al. | Quinoline derivatives as antiallergy agents. 2. Fused-ring quinaldic acids | |
| JPH07278148A (ja) | イミダゾピラゾール誘導体 | |
| CA1117112A (en) | Pyrido¬1,2-a|pyrimidine-3-n-(1h-tetrazol-5-yl| carboxamide derivatives | |
| EP0132851B1 (en) | 5-substituted(1,2,4)triazolo(1,5-c)pyrimidin-2-amines | |
| US4474953A (en) | Process and intermediates for the preparation of 3(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones | |
| US5236926A (en) | 9-substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors or PNP for pharmaceutical compositions | |
| IE42746B1 (en) | Fused pyrimidine-4-(3h)-ones and preparation thereof | |
| US6194574B1 (en) | Pyrido[2,3-b]indolizine derivatives and aza analogues thereof: CRF1 specific ligands | |
| US3974161A (en) | Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents | |
| KR900001549B1 (ko) | 3-(1H-테트라졸-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 | |
| SU725564A1 (ru) | Способ получени замещенных 1пиперазинил-4н- -триазоло/3,4-с/ тиено/2,3-е/-1,4-диазепинов или их солей | |
| EP0462986A1 (en) | IMIDAZOPYRIMIDINE ANTIALLERGY AGENTS. | |
| US4120962A (en) | Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents | |
| KR0147887B1 (ko) | 4-티오퀴놀린 유도체 | |
| JPS60226887A (ja) | トリアゾロピリミジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |