JPH05286973A - 縮合イミダゾピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式： 【化１】 [式中、Ｒは置換されていてもよいアリール基または置
換されていてもよい芳香族複素環基；Ａ環は５〜９員の
脂環式基を表わし、該Ａ環中には１以上のＯ、Ｓ、Ｓ
Ｏ、ＳＯ₂および／またはＮＲ¹（式中、Ｒ¹は水素、ア
ルキル、エステル化されたカルボキシル基、カルバモイ
ルまたはアシル基を意味する。）が介在していてもよ
く、更にアルキル基を置換基として有していてもよ
い。]で示される化合物またはその塩。 【効果】 本発明化合物は、ベンゾジアゼピン受容体に
高い親和性を有し、向精神薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はベンゾジアゼピン受容体
に高い結合親和性を有する有用な新規縮合イミダゾピリ
ジン誘導体に関する。さらに詳しくは、これらは、抗不
安剤、麻酔拮抗剤または脳機能賦活化剤等として極めて
有用である。

【０００２】

【従来の技術】ジアゼパムに代表されるベンゾジアゼピ
ン（ＢＤＺ）誘導体は、古くから抗不安薬として用いら
れている。最近の薬理学的研究により、ＢＤＺ誘導体に
特異的な親和性を示す受容体が中枢神経系に存在するこ
とが判明した。その後、種々の研究がなされ、ＢＤＺ誘
導体はもとより、ＢＤＺとは構造的に異なるが、ＢＤＺ
受容体に高い親和性を示し、ＢＤＺ様の作用を示す化合
物（ＢＤＺアゴニスト）、ＢＤＺ受容体に高い親和性を
示すがＢＤＺとは逆の作用を示す化合物（ＢＤＺインバ
ース・アゴニスト）およびＢＤＺ受容体に高い親和性を
示すがそれ自体は何ら薬理作用を示さず、むしろアゴニ
ストまたはインバース・アゴニストに拮抗的に作用する
化合物（ＢＤＺアンタゴニスト）が開発されるようにな
った。現在、種々の非ＢＤＺ系化合物の研究が行なわれ
ており、特開昭６３−９９０６９号明細書には、イミダ
ゾピリジン誘導体が、また米国特許第４,８２６,８５４
および４,７４０,５１２号明細書にはピラゾロピリジン
誘導体がそれぞれＢＤＺ受容体に高い親和性を有し、向
精神薬として有効であることが開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】前述したＢＤＺ誘導体
は、ふらつき、眠気などの種々の副作用が問題となるこ
とがある。また、現在開発中の非ＢＤＺ系化合物にも溶
解性および吸収性等の問題があるため、これらの点を解
決した新規な非ＢＤＺ系化合物の開発が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を考慮し鋭意研究した結果、下記式（Ｉ）：

【化２】 [式中、Ｒは置換されていてもよいアリール基または置
換されていてもよい芳香族複素環基；Ａ環は５〜９員の
脂環式基を表わし、該Ａ環中には１以上のＯ、Ｓ、Ｓ
Ｏ、ＳＯ₂および／またはＮＲ¹（式中、Ｒ¹は水素、ア
ルキル、エステル化されたカルボキシル基、カルバモイ
ルまたはアシル基を意味する。）が介在していてもよ
く、更にアルキル基を置換基として有していてもよ
い。]で示される化合物またはその塩が上記の目的を達
成し得ることを見い出し、本発明を完成した。式（Ｉ）
で示される化合物（本発明化合物）は、ＢＤＺ受容体と
結合して、アゴニスト作用、インバース・アゴニスト作
用またはアンタゴニスト作用のいずれかを発揮する。ア
ゴニスト作用を有するものは睡眠導入剤、抗けいれん剤
または抗不安剤、アンタゴニスト作用を有するものはベ
ンゾジアゼピンの過剰処置に対する拮抗剤または麻酔拮
抗剤、インバース・アゴニストは麻酔拮抗剤、脳機能賦
活剤または向知性剤としての効果が期待される。

【０００５】本明細書中、アリール基としては、フェニ
ル、ナフチル、アンスリルおよびフェナンスリル等が例
示される。これらの基はアルキル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アリールオキシ、アシルオキシ（アルカノイルオ
キシ、アロイルオキシ等）、カルボキシ、エステル（ア
ルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル等）、シ
アノ、アミノ、モノもしくはジ置換アミノ、ヒドラジ
ノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ハロゲン、
ニトロ、ホルミル、アシル（アルカノイル、アロイル
等）、（チオ）カルバモイル、（チオ）カルバモイルオ
キシ、（チオ）ウレイド、スルホンアミド、モノもしく
はジ置換スルホンアミド、スルホン酸、ハロゲノアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシル
オキシアルキル、ニトロアルキル、（アシル）アミノア
ルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル等から選
ばれた１以上の置換基を有してもよい。好ましい具体例
としては、置換または非置換のフェニルが挙げられ、更
にフェニル上の置換基としてはメチル、メトキシおよび
塩素等が挙げられる。

【０００６】芳香族複素環基とは、任意に選ばれる酸
素、硫黄または窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員
の環状基を意味し、更に該環状基は炭素環もしくは他の
複素環と縮合していてもよい。例えばピロリル、インド
リル、カルバゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベン
ズイミダゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、
ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、シンノリニ
ル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キ
ノキサリニル、フェナジニル、1,3,5-トリアジニル、1,
2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、イソオキサゾ
リル、ベンズイソキサゾリル、オキサゾリル、ベンズオ
キサゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジ
アゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジア
ゾリル、ベンズオキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベ
ンズイソチアゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、
1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-
チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、ベンズチアジ
アゾリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチ
エニル等が挙げられ、更にこれらの環状基は１個以上の
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、エス
テル（アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル
等）、シアノ、アミノ、モノもしくはジ置換アミノ、ヒ
ドラジノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ハロ
ゲン、ニトロ、ホルミル、アシル（アルカノイル、アロ
イル等）、（チオ）カルバモイル、（チオ）カルバモイ
ルオキシ、（チオ）ウレイド、スルホンアミド、モノも
しくはジ置換スルホンアミド、スルホン酸、ハロゲノア
ルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ア
シルオキシアルキル、ニトロアルキル、（アシル）アミ
ノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル等の
基で置換されていてもよい。好ましい具体例としては、
メチル等で置換されていてもよいチエニル、フリル、イ
ソオキサゾリルおよびピリジルが挙げられる。

【０００７】５〜９員の脂環式基は隣接するピリジン環
と縮合しており、具体的にはシクロペンテノ環、シクロ
ヘキセノ環、シクロヘプテノ環、シクロオクテノ環およ
びシクロノネノ環を意味するが、５〜７員の脂環式基が
好ましい。さらに、該脂環式基は環内に１以上のＯ、
Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂および／またはＮＲ¹（式中、Ｒ¹は前
記と同意義を有する。）が介在していてもよく、具体的
にはピロリジノ、ピロリノ、イミダゾリジノ、イミダゾ
リノ、ピラゾリジノ、ジヒドロチオフェノ、ジヒドロフ
ラノ、チアゾリノ、ジヒドロピラノ、ジヒドロチオピラ
ノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ、テトラヒドロピリジノおよびテトラヒドロピリミ
ジノ等が挙げられ、ジヒドロピラノ、ジヒドロチオピラ
ノおよびピペリジノが特に好ましい。更に該脂環式基は
アルキル基を置換基として有していてもよいが、１〜２
個のメチルおよびエチルが好ましい。

【０００８】アルキルとは、一般に直鎖状または分岐状
の炭素原子１〜１０個のアルキルを意味するが、炭素原
子１〜６個の低級アルキルが好ましい。具体的には、例
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert
−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシルおよびイ
ソヘキシルなどが挙げられる。

【０００９】エステル化されたカルボキシル基とは、メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が
挙げられるが、エトキシカルボニル基が特に好ましい。

【００１０】アシル基とは、芳香族アシルおよび脂肪族
アシル基を意味し、芳香族アシル基としては、例えば、
ベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、４−ｔｅｒｔ−ブ
チルベンゾイル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホ
ニル等が挙げられ、脂肪族アシル基としては、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等が
挙げられる。中でも、脂肪族アシル基が好ましく、特に
アセチルが好ましい。

【００１１】本発明化合物は、その構造から３種類の互
変異性体が存在し、下記式（Ｉ）：

【化３】 はその代表例として挙げてあるにすぎない。従って、本
発明化合物は、その他の互変異性体、即ち（１−２，３
ａ−３ｂ，４−５）に二重結合を有する化合物（Ｉ’）
および（１−３ｂ，２−３，３ａ−４）に二重結合を有
する化合物（Ｉ’’）：

【化４】 を含むものとする。

【００１２】本発明化合物は、その製薬上許容しうる全
ての塩をも包含する。一般的には、無機、有機酸および
酸性アミノ酸と塩を形成しうるが、例えば、無機酸とし
ては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、オ
ルトリン酸など、有機酸としては例えばギ酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、フマール酸、マレ
イン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸などが挙げられ、酸性アミノ酸とし
ては、例えばオルニチン、アスパラギン酸、グルタミン
酸などが用いられるが、特に無機酸との塩が好ましい
が、中でも塩酸、リン酸およびオルトリン酸との塩が特
に好ましい。

【００１３】本発明化合物の代表的な製造法を、次の反
応式１に要約する。

【化５】 （式中、ＲおよびＡはそれぞれ前記と同意義を有す
る。）第１工程 （アシル化） 本反応は、一般に適当な溶媒中、所望のアシル基に相当
するアシル化剤を反応させることにより得られる。本反
応は、−１０〜５０℃、好ましくは０℃〜室温付近で１
０分〜５時間、好ましくは３０分〜１時間実施される。
溶媒としては、トリエチルアミン、ピリジン、ベンゼ
ン、トルエン、エ−テル、塩化メチレン、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、クロ
ロホルム、ヘキサメチルトリアミド、ヘキサメチルホス
ホリックトリアミドおよびこれらの混合物が挙げられ
る。アシル化剤としては、塩化ベンゾイル、塩化イソオ
キサゾリル等のハロゲン化アシル、カルボン酸と塩化チ
オニルの混合物等が用いられるが、ＤＣＣおよびポリリ
ン酸などの縮合剤を併用してもよい。

【００１４】第２工程（環化反応） 得られた化合物（ＩＩ２）を単離するか、または単離せ
ずに本工程に付すことができる。化合物（ＩＩ２）を適
当な溶媒中、約５０〜４００℃、好ましくは１００〜２
５０℃で３０分〜１０時間、好ましくは１〜５時間、加
熱することにより化合物（Ｉ）が得られる。本反応は、
塩基性物質で中和すれば反応が促進され、更に閉環剤の
存在下では、比較的低温度で、即ち、５０〜２００℃、
好ましくは１００〜１５０℃の油浴上で実施できる。溶
媒としては、高沸点の溶媒、例えば、ジエチレングリコ
ール、トリエチレングリコールなどのアルコール系溶媒
や２−メトキシエチルエーテルなどのエーテル系溶媒が
挙げられる。塩基性物質としては、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、トリエチルアミンまたはピリジン等が用いられる。
閉環剤としては、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、硫
酸、酢酸、五酸化リンなどが挙げられる。

【００１５】得られた化合物（Ｉ）が環Ａ上にＮＲ¹’
（式中、Ｒ¹’はエステル化されたカルボキシル基を意
味する。）を有する場合は所望により下記の工程に付す
ことができる。 （ａ）Ｒ¹：水素 得られたエステルカルボニル体を通常工程により、好ま
しくは触媒の存在下適当な溶媒中で加水分解反応に付す
ことにより得られる。本反応は、室温〜２００℃、好ま
しくは５０〜８０℃で１〜２０時間、好ましくは４〜６
時間実施される。触媒としては、臭化水素酸、塩酸、硫
酸、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどが用い
られる。適当な溶媒としては、酢酸、メタノール、エタ
ノール、アセトニトリルを単独および混合して含水の状
態で用いるのが好ましい。

【００１６】（ｂ）Ｒ¹：アシル基 （ａ）で得られた化合物を通常工程により、好ましくは
塩基の存在下、無水酢酸および塩化アセチル等のアシル
化剤の存在下、アシル化反応に付すことにより得られ
る。本反応は、０〜１００℃、好ましくは１０〜３０℃
で３０分〜５時間、好ましくは１〜３時間実施される。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、４−ジメ
チルアミノピリジン等が挙げられる。

【００１７】（ｃ）Ｒ¹：アルキル基 エステルカルボニル体を適当な有機溶媒中、好ましくは
還元剤の存在下、還元反応に付すことにより得られる。
適当な有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテルおよびジメトキシエタン等が用いられる。還
元剤としては、還元反応に通常用いられるものなら全て
用いられるが、リチウムアルミニウムハイドライド、ナ
トリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハ
イドライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、
ナトリウムボロハイドライドおよびリチウムボロハイド
ライド等が好ましい。

【００１８】上記製造法で出発原料として用いられる化
合物（ＩＩ１）は後述する製造法ＡおよびＢにて合成さ
れる。また、化合物（ＩＩ２）を直接、製造法Ｃによっ
て合成することもできる。

【００１９】製造法Ａ （ＩＩ１）の合成方法

【化６】 （式中、Ａは前記と同意義を有する。） （１）化合物ａを接触還元反応に付すことにより化合物
ｂを得る。本反応は、適当な不活性溶媒中で接触還元触
媒を用いて１０〜５０℃、好ましくは室温付近で３０分
〜１０時間、好ましくは５〜７時間接触還元に付すこと
により行なわれる。ここで、不活性溶媒としては、水、
酢酸、メタノール、エタノールおよびジオキサン等が挙
げられる。接触還元触媒としては、白金、パラジウム−
炭素、ラジウム−炭素、ラネ−ニッケル等が挙げられる
が、特にパラジウム−炭素が好ましい。

【００２０】（２）化合物ｂにトリクロロアセチルクロ
ライドを適当な溶媒中、好ましくは塩基性物質の存在下
で、反応させることにより化合物ｃを得る。適当な溶媒
としては、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルエーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル
等のエーテル類が挙げられる。塩基性物質としては、ト
リエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウムまたはピリジン等
が挙げられる。本反応は、０〜８０℃、好ましくは室温
付近で１０分〜５時間、好ましくは２０分〜２時間実施
される。

【００２１】（３）化合物ｃをオキシド化することによ
り化合物ｄが得られる。即ち、非極性溶媒中、温和な条
件下でｍ−クロロ過安息香酸と反応させるか、あるいは
酢酸等の酸性溶媒中で過酸化水素水と反応させることに
より実施される。非極性溶媒とは、塩化メチレン、ベン
ゼン、クロロホルム、ヘキサンおよび四塩化炭素等が挙
げられる。

【００２２】（４）化合物ｄをニトロ化し、次いで脱保
護反応に付すことにより化合物ｅが得られる。ニトロ化
反応は、発煙硝酸または硝酸と好ましくは硫酸等の酸性
溶媒の存在下、１０〜２００℃、好ましくは３０〜８０
℃付近で１〜１０時間、好ましくは３〜６時間実施され
るが、硝酸を用いた場合はより高温度が要求される。脱
保護反応は、アンモニア水およびカセイソーダ等のアル
カリ性溶媒中で、通常工程により実施される。

【００２３】（５）化合物ｅを適当な不活性溶媒中で接
触還元触媒を用いて１０〜５０℃、好ましくは室温付近
で３０分〜１０時間、好ましくは５〜７時間接触還元に
付すことにより化合物（ＩＩ１）が得られる。ここで、
不活性溶媒としては、水、酢酸、メタノール、エタノー
ルおよびジオキサン等が挙げられる。接触還元触媒とし
ては、ラネーニッケル、白金−炭素、パラジウム−炭素
およびラジウム−炭素等が挙げられるが、特にラネーニ
ッケルが好ましい。

【００２４】製造法Ｂ （ＩＩ１）の合成方法

【化７】 （式中、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ低級アルキルを意味
し、Ａは前記と同意義を有する。） （１）化合物ｆを三塩化ホスホリン、五塩化ホスホリ
ン、またはオキシ塩化リンと反応させて、３−クロリド
体とする。次いで、アジ化ナトリウム、アジ化鉛および
アジ化鉄等の金属アジ化物と反応させて、３−アジド体
ｇとする。

【００２５】（２）次いで、化合物ｇを適当な溶媒中、
好ましくは塩基性物質の存在下クロロギ酸エチルと反応
させて酸無水物とする。更に、金属アジ化物と反応させ
てアジ化カルボニルＣＯＮ₃とし、次いで適当なアルコ
ールとともに還流して化合物ｈを得 る。溶媒として
は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、トルエン、アセトニトリル等が挙げられる。塩基性
物質としては、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよびピリジン等
が挙げられる。アルコ−ルとしては、イソプロパノ−ル
およびｔｅｒｔ−ブタノール等の分岐アルキルを有する
アルコールが好ましい。

【００２６】（３）化合物ｈを通常工程により還元反応
に付し、次いで３位を脱アシル化することにより化合物
（ＩＩ１）を得る。用いられる還元剤としては、通常用
いられる還元剤全て使用できるが、本反応では塩化すず
（II）水和物が最も好ましい。

【００２７】製造法Ｃ （ＩＩ２）の合成方法

【化８】 （式中、ＡおよびＲはそれぞれ前記と同意義を有す
る。） （１）化合物ａをオキシド化し、次いで還元反応に付す
ことによりアミノオキシド体とする。その後、アシル化
剤を反応させて化合物ｉとする。オキシド化は（ＩＩ
１）の製造法Ａ（３）と同様の反応条件で実施すること
ができる。還元反応は、（ＩＩ１）の製造法Ａ（１）と
同様の反応条件で実施することができる。アシル化剤と
しては、塩化イソオキサゾリル等のクロライド、塩化ベ
ンゾイル等のアリールクロライド、酸クロリド、酸無水
物、カルボン酸と塩化チオニル等の所望のアシル基に相
当するアシル化剤が用いられる。

【００２８】（２）化合物ｉを発煙硝酸と反応させてニ
トロ化させることにより、ニトロオキシド体を得る。こ
のオキシド体を三臭化リン、三塩化リンおよびトリフェ
ニルホスフィン等の第３級ホスフィン系の脱酸素系還元
剤存在下、通常の脱酸素化反応に付すことにより化合物
ｊとする。

【００２９】（３）化合物ｊを還元反応に付すことによ
り化合物（ＩＩ２）を得る。還元反応は、（ＩＩ１）の
製造法Ａ（１）と同様の条件下で実施される。

【００３０】また本発明化合物を、下記反応式２に示す
別途製造法を用いて合成することもできる。

【化９】 （式中、ＲおよびＡ環はそれぞれ前記と同意義を有す
る）第１工程 本反応は、化合物(III１)にＲ-ＣＯＣｌで示されるハロ
ゲン化アシルを反応させてアミノ基をアシル化し、化合
物(III２)を得る工程である。本反応は通常、−２０〜
６０℃、好ましくは−１０〜１０℃で数十分〜数時間実
施される。溶媒としては、塩化メチレン、ジメチルホル
ムアミド、クロロホルム、テトラヒドロフランなどを使
用することができる。

【００３１】第２工程 本反応は、化合物(III２)にクロル化剤を作用させた
後、更にＮＨ₃を反応させて化合物(III３)を得る工程で
ある。通常、ＰＣｌ₅やＰＯＣl₃などのクロル化剤と、
ピリジン、トリエチルアミンなどを触媒として、０〜６
０℃、好ましくは３０〜５０℃で数十分〜数時間反応さ
せた後、ＮＨ₃で処理することにより実施される。使用
する溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、テト
ラヒドロフランなどが挙げられる。

【００３２】第３工程 本反応は、化合物(III３)を加熱環化して目的化合物
(Ｉ)を得る工程である。溶媒には、Ｎ-メチル-２-ピロ
リドン、ビフェニルエーテル−ビフェニル混合物などの
不活性高沸点溶媒を使用することができる。本反応は通
常、１５０〜２５０℃にて数十分〜数時間で完結する。

【００３３】なお反応式２に示した別途製造法における
出発原料は、後述の参考例５に示される方法に準じて製
造することができる。

【００３４】本発明化合物は、経口的または非経口的に
投与することができる。経口投与による場合、本発明化
合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプ
セル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；またはシロップ
剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれの剤型として
も用いることができる。非経口投与による場合、本発明
化合物は、水性または油性懸濁注射剤として用いること
ができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤等
いずれも用いることができ、また他の添加剤、例えば保
存剤、安定剤等を含むものであってもよい。

【００３５】本発明化合物の投与量は、投与方法、患者
の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なる
が、通常、経口的には、１日あたり０.０５〜５００m
g、好ましくは、０.１〜２００mg、または非経口的に
は、１日あたり０.０１〜３００mg、好ましくは０.０５
〜１００mgであり、これを１〜５回に分割して投与すれ
ばよい。以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に
説明するが、これらによって本発明の範囲は限定される
ものではない。実施例１〜３６は上記反応式１に基づく
本発明化合物の製造を、また実施例３７〜４４は上記反
応式２に基づく本発明化合物の製造を、それぞれ例示す
るものである。

【００３６】実施例で用いられる略字は、以下に示す意
味を表わす。 Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル ｉＰｒ：イソプロピル ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド

【００３７】実施例１ ２−フェニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾ［４,５−ｃ］キノリン（Ｉａ−１）

【化１０】 ３,４−ジアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン
（ＩＩ１ａ）（後述する参考例１にて合成）４００mgを
ピリジン５mlに溶解し、氷冷下に塩化ベンゾイル３８０
mgを加えて室温で３０分間撹拌する。反応液に酢酸ナト
リウム２６１mgとエチレングリコール８mlを加えて、１
５０℃の油浴で３.５時間加熱する。溶媒を減圧留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製して、濃塩酸を加えて塩酸塩の粗結晶を得る。
これをメタノール−イソプロパノールから再結晶して無
色結晶として目的化合物（Ｉａ−１）の塩酸塩５９５mg
（収率：８５％）を得る。融点：２９２−２９９℃

【００３８】元素分析値（％）C₁₆H₁₆N₃Clとして 計算値：C,67.24; H,5.64; N,14.70; Cl,12.41 実験値：C,67.11; H,5.83; N,14.63; Cl,12.33 ＮＭＲ（d₆-DMSO）δ：1.82 (4H, br.s); 2.64 (2H, b
r.s); 2.73 (2H, br.s);7.23-7.40 (5H, m); 8.30 (1H,
s)

【００３９】実施例２〜６

【化１１】 化合物（ＩＩ１ａ）を出発原料として実施例１と同様に
反応させることにより以下の化合物を得る。 Ｉａ−２（Ｒ＝４−クロロフェニル）：（実施例２） 融点：３１２−３１９℃（分解） ＮＭＲ（D₂O）δ：1.91 (4H, m); 2.68 (2H, m); 2.95
(2H, m); 6.83 (2H, m);7.19 (2H, m); 8.37 (1H, s)

【００４０】Ｉａ−３（Ｒ＝２−チエニル）：（実施例
３） 融点：３３４−３３７℃（分解） ＮＭＲ（D₂O）δ：1.86 (4H, m); 2.70 (2H, m); 2.78
(2H, m); 7.03 (1H, m);7.34 (1H, m); 7.64 (1H, m);
8.30 (1H, s)

【００４１】Ｉａ−４（Ｒ＝３−チエニル）：（実施例
４） 融点：３３１−３３４℃（分解） ＮＭＲ（D₂O）δ：1.88 (4H, m); 2.76 (4H, m); 7.13
(1H, m); 7.47 (1H, m);7.79 (1H, m); 8.35 (1H, s)

【００４２】Ｉａ−５（Ｒ：２−フリル）：（実施例
５） 融点：２８８−２９２℃（分解） ＮＭＲ（D₂O）δ：1.92 (4H, m); 2.78 (2H, m); 2.85
(2H, m); 6.69 (1H, m);7.03 (1H, m); 7.75 (1H, m);
8.51 (1H, s)

【００４３】Ｉａ−６（Ｒ＝３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）：（実施例６） 融点：２７２−２８０℃（分解） ＮＭＲ（DMSO）δ：1.91 (4H, br.s); 2.41 (3H, s);
3.11 (4H, br.s); 3.42 (1H, br.s, NH); 7.57 (1H,
s); 9.29 (1H, s)

【００４４】実施例７〜１２

【化１２】 化合物（ＩＩ１ｂ）を出発原料として実施例１と同様に
反応させることにより以下の化合物を得る。 Ｉｂ−１（Ｒ＝４−クロロフェニル）：（実施例７） 融点：２９１−２９７℃（分解） ＮＭＲ（D₂O）δ：3.17 (2H, m); 4.20 (2H, m); 4.86
(2H, s); 6.99 (2H, d);7.34 (2H, d); 8.63 (1H, s)

【００４５】Ｉｂ−２（Ｒ＝２−チエニル）：（実施例
８） 融点：２８５−２８８℃（分解） ＮＭＲ（DMSO）δ：3.16 (2H, t); 3.40 (1H, br.s);
4.08 (2H, t); 5.12 (2H,s); 7.34 (1H, m);7.97 (1H,
m); 8.39 (1H, m); 9.16 (1H, s)

【００４６】Ｉｂ−３（Ｒ：３−チエニル）：（実施例
９） 融点：３００−３０６℃（分解） ＮＭＲ（D₂O）δ：3.06 (2H, t); 4.16 (2H, t); 4.92
(2H, s); 7.28 (1H, m);7.51 (1H, m); 7.95 (1H, m);
8.63 (1H, s)

【００４７】Ｉｂ−４（Ｒ＝２−フリル）：（実施例１
０） 融点：２７０−２７４℃（分解） ＮＭＲ（D₂O）δ：3.13 (2H, m); 4.19 (2H, t); 4.98
(2H, s); 6.72 (1H, m);7.20 (1H, m); 7.79 (1H, s);
8.77 (1H, s)

【００４８】Ｉｂ−５（Ｒ＝３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）：（実施例１１） 融点：２６６−２７２℃（分解） ＮＭＲ（D₂O）δ：2.42 (3H, s); 3.24 (2H, t); 4.24
(2H, t); 5.10 (2H, s);7.11 (1H, s); 9.05 (1H, s)

【００４９】Ｉｂ−６（Ｒ：２−ピリジル）（２塩酸
塩）：（実施例１２） 融点：２６５−２８１℃（分解） ＮＭＲ（D₂O）δ：3.13 (2H, t); 4.19 (2H, t); 5.00
(2H, s); 7.58 (1H, m);7.95-7.97 (2H, m); 8.63 (1H,
d); 8.68 (1H, s)

【００５０】実施例１３〜１９

【化１３】 化合物（ＩＩ１ｃ）を出発原料として実施例１と同様に
反応させることにより以下の化合物を得る。 Ｉｃ−１（Ｒ＝フェニル）：（実施例１３） 融点：２５３−２５８℃（分解） ＮＭＲ（DMSO）δ：1.72-1.96 (6H, m); 3.01 (4H, m);
7.31-7.59 (5H, m); 8.30 (1H, s)

【００５１】Ｉｃ−２（Ｒ＝４−クロロフェニル）：
（実施例１４） 融点：２９８−３２０℃（分解） ＮＭＲ（DMSO）δ：1.68-1.92 (6H, m); 3.33 (4H, m);
7.72 (2H, d); 8.44 (2H, d); 9.06 (1H, s)

【００５２】Ｉｃ−３（Ｒ＝２−チエニル）：（実施例
１５） 融点：２７１−２７４℃ ＮＭＲ（D₂O）δ：1.72-1.96 (6H, m); 3.03 (4H, m);
7.07 (1H, t); 7.52 (1H, d); 7.66 (1H, d); 8.23 (1
H, s)

【００５３】Ｉｃ−４（Ｒ＝３−チエニル）：（実施例
１６） 融点：２６４−２７１℃ ＮＭＲ（D₂O）δ：1.74-1.99 (6H, m); 3.07 (4H, m);
7.37 (1H, m); 7.52 (1H, m); 8.03 (1H, m); 8.40 (1
H, s)

【００５４】Ｉｃ−５（Ｒ＝２−フリル）：（実施例１
７） 融点：２５０−２６１℃（分解） ＮＭＲ（D₂O）δ：1.75-1.99 (6H, m); 3.10 (4H, m);
6.74 (1H, m); 7.24 (1H, m); 7.82 (1H, d); 8.52 (1
H, s)

【００５５】Ｉｃ−６（Ｒ＝３−イソオキサゾリル）：
（実施例１８） 融点：１９１−１９３℃（分解） ＮＭＲ（D₂O）δ：1.78-2.02 (6H, m); 3.24 (4H, m);
7.15 (1H, m); 8.86 (1H, s); 8.96 (1H, m)

【００５６】Ｉｃ−７（Ｒ＝３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）：（実施例１９） 融点：２４３−２６０℃（分解） ＮＭＲ（D₂O）δ：1.77-2.03 (6H, m); 2.43 (3H, s);
3.23 (4H, m); 7.14 (1H, s); 8.84 (1H, s)

【００５７】実施例２０〜２４

【化１４】 化合物（ＩＩ１ｄ）を出発原料として実施例１と同様に
反応させることにより以下の化合物を得る。 Ｉｄ−１（Ｒ＝３−イソオキサゾリル）：（実施例２
０） 融点：２５２−２５６℃（分解） ＮＭＲ（D₂O）δ：２．４６ （２Ｈ， ｍ）； ３．
２７ （２Ｈ， ｔ）； ３．３１ （２Ｈ， ｔ）；
７．０９ （１Ｈ， ｍ）８．９４ （１Ｈ，
ｍ）； ８．９５ （１Ｈ， ｓ）

【００５８】Ｉｄ−２（Ｒ＝３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）：（実施例２１） 融点：２９０−２９３℃（分解） ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：2.42 (3H, s); 2.45 (2H, m); 3.
25 (2H, m); 3.30 (2H, m);7.05 (1H, s); 8.91 (1H,
m)

【００５９】Ｉｄ−３（Ｒ＝２−ピリジル）：（実施例
２２） 融点：２４２−２５６℃（分解） ＮＭＲ（D₂O）δ：2.38 (2H, m); 3.17 (4H, t); 7.67
(1H, m); 8.00-8.12 (2H, m); 8.67 (1H, m); 8.76 (1
H, s)

【００６０】Ｉｄ−４（Ｒ＝４−メトキシフェニル）：
（実施例２３） 融点：３０９−３１６℃（分解） ＮＭＲ（D₂O）δ：2.45 (2H, m); 2.86-2.99 (4H, m);
3.69 (3H, s); 6.54 (2H, d); 7.19 (2H, d); 8.30 (1
H, s)

【００６１】Ｉｄ−５（Ｒ＝４−メチルフェニル）：
（実施例２４） 融点：３３０℃（分解） ＮＭＲ（D₂O）δ：2.18 (3H, s); 2.22 (2H, m); 2.88
(4H, m); 6.92 (2H, d);7.19 (2H, d); 8.25 (1H, s)

【００６２】実施例２５ ２−（３−イソオキサゾリル）−１,６,７,９−テトラ
ヒドロイミダゾ［４,５−ｄ］ピラノ［４,３−ｂ］ピリ
ジン（Ｉｂ−７）

【化１５】 ３,４−ジアミノ−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ
［４,３−ｂ］ピリジン（ＩＩ１ｂ）（参考例１にて合
成）５.８８ｇをジメチルホルムアミド５０mlに溶解さ
せて、氷冷下にて塩化３−イソオキサゾリル４.４３ｇ
の塩化メチレン４.７ml溶液を加えて室温で４５分間撹
拌し、トリエチルアミン４.７mlを加えて更に１時間撹
拌する。反応液を濾過して得られた結晶を酢酸ナトリウ
ム５００mgと共にエチレングリコール７９mlに加えて１
５０℃の油浴上で５時間加熱する。溶媒を減圧乾固し
て、得られる残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー
で精製し、１０％メタノール／クロロホルムから溶出さ
れる生成物をクロロホルム−イソプロパノールから再結
晶して化合物（Ｉｂ−７）５.７６ｇ（収率：７４％）
を白色 結晶として得る。融点：３４５−３４７℃（分
解）。

【００６３】元素分析値（％）C₁₂H₁₀N₄O₂として 計算値：C,59.50; H,4.16; N,23.12 実測値：C,59.33; H,4.23; N,22.91 ＮＭＲ（d₆−DMSO）δ：2.98 (2H, t); 4.05 (2H, t);
5.01 (2H, s); 7.23 (1H, d); 8.83 (1H, s); 9.21 (1
H, d)

【００６４】実施例２６ ２−（５−イソオキサゾリル）−１,６,７,９−テトラ
ヒドロイミダゾ［４,５−ｄ］ピラノ［４,３−ｂ］ピリ
ジン（Ｉｂ−８）

【化１６】 ５−イソオキサゾ−ルカルボン酸２６４mgをヘキサメチ
ルホスホリックトリアミド３.５mlとアセトニトリル０.
４mlに溶解し、０℃にて塩化チオニル２７２mgを滴下
し、同温度で３０分間撹拌する。この溶液に化合物（Ｉ
Ｉ１ｂ）３５０mgを加えて、４時間撹拌したのち、反応
液を氷水で希釈し、炭酸水素ナトリウムで中和すると析
出する結晶を濾取する。これをエチレングリコール１４
mlに溶かし、１５０℃で３.５時間加熱する。溶媒を減
圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、塩化メチレン−メタノール（３０：
１）から溶出される生成物をメタノール−酢酸エチルか
ら再結晶して化合物（Ｉｂ−８）１７０mg（収率：３３
％）を無色結晶として得る。融点：３２９−３３３℃
（分解）

【００６５】元素分析値（％）C₁₂H₁₀N₄O₂・1/3H₂Oとし
て 計算値：C,58.06; H,4.33; N,22.57 実測値：C,58.06; H,4.35; N,22.42 ＮＭＲ（d₆−DMSO）δ：2.99 (2H, t); 4.05 (2H, t);
5.01 (2H, s); 7.22 (1H, d); 8.82 (1H, d); 8.84 (1
H, s)

【００６６】実施例２７ ２−フェニル−１,６,７,９−テトラヒドロイミダゾ
［４,５−ｄ］ピラノ［４,３−ｂ］ピ リジン（Ｉｂ−
９）

【化１７】 化合物（ＩＩ１ｂ）４００mgと安息香酸３４７mgをポリ
リン酸６ｇに混入し、１３０℃の油浴上で５時間加熱す
る。反応液を冷却し、氷水を加えてアンモニア水でアル
カリ性にした後、析出した結晶を濾取し、濾液は１０％
メタノール／クロロホルムで抽出する。結晶と抽出物を
合併し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製す
る。５％メタノール／クロロホルムで溶出される生成物
を常法にて塩酸塩にしたのち、メタノール／イソプロパ
ノールから再結晶して目的化合物（Ｉｂ−９）５５９mg
（収率：８９％）を白色結晶として得る。融点：２６９
−２８６℃（分解）

【００６７】ＮＭＲ（DMSO）δ： 3.17 (2H, t); 3.42 (1H, br.s); 4.09 (2H, t); 5.16
(2H, s); 7.62-7.66 (3H, m); 8.35-8.44 (2H, m); 9.2
4 (1H, s) 元素分析値（％）C₁₅H₁₃ON₃・HClとして 計算値：C,62.61; H,4.90; N,14.60; Cl,12.32 実測値：C,62.67; H,5.01; N,14.80; Cl,12.38

【００６８】実施例２８ （Ｉｂ−７）の別途合成方法

【化１８】 イソオキサゾリルアミノピリジン（ＩＩ２ｂ）（参考例
２で合成）２６０mgをエチレングリコール４mlに加え
て、１５０℃で３時間加熱反応する。溶媒を減圧留去
し、残渣を含水エタノールに熱時溶解し、活性炭にて脱
色後、析出する固体を濾取して化合物（Ｉｂ−７）２０
６mg（収率：８５％）を無色結晶として得る。この結晶
は融点およびスペクトルから実施例２５で得られた化合
物と一致した。更に化合物（Ｉｂ−７）の下記の塩は常
法により合成される。

【００６９】（１）塩酸塩：融点３２１−３２５℃（分
解） 元素分析値（％）C₁₂H₁₁N₄O₂Cl・1/4H₂Oとして 計算値：C,50.89; H,4.09; N,19.78; Cl,12.52 実測値：C,50.90; H,4.13; N,19.50; Cl,12.38

【００７０】（２）リン酸塩：融点２３９−２４１℃
（分解） 元素分析値（％）C₁₂H₁₃N₄O₆P・H₂Oとして 計算値：C,40.23; H,4.22; N,15.63 実測値：C,40.05; H,4.19; N,15.39

【００７１】（３）メタンスルホン酸塩：融点２１９−
２２２℃（分解） 元素分析値（％）C₁₃H₁₄N₄O₅S・1/3H₂Oとして 計算値：C,45.35; H,4.29; N,16.21; S,9.31 実測値：Ｃ，４５．１７； Ｈ，４．１６； Ｎ，１
６．１９； Ｓ，９．５６

【００７２】（４）マレイン酸塩：融点３３１−３３６
℃（分解） 元素分析値（％）Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_６として 計算値：C,53.63; H,3.93; N,15.63 実測値：C,53.73; H,3.93; N,15.62

【００７３】実施例２９ ２−（３−イソオキサゾリル）−７,７−ジメチル−１
Ｈ−イミダゾ［４,５−ｄ］シクロペンタ［ｂ］ピリジ
ン（Ｉｅ−１）

【化１９】 ４−アミノ−３−（３−イソオキサゾリルアミノ）−
６,６−ジメチルシクロペンタ［ｂ］ピリジン（ＩＩ２
ｅ）２.０５ｇにエチレングリコール２１mlを加えて、
１５０℃で３.５時間加熱する。溶媒を減圧留去して得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、塩化メチレン−メタノール（３０／１）で溶出
される生成物をメタノ−ルに溶かし、メタノール性塩酸
を加えて化合物（Ｉｅ−１）の塩酸塩１.９０ｇ（収
率：８２％）を得る。融点：２７０−２７２℃

【００７４】元素分析値（％）C₁₄H₁₅N₄OClとして 計算値：C,57.83; H,5.19; N,19.26; Cl,12.19 実測値：C,57.53; H,5.31; N,19.09; Cl,12.31 ＮＭＲ（d₆−DMSO）δ：１．２６ （６Ｈ， ｓ）；
３．０８ （２Ｈ， ｓ）； ３．１２ （２Ｈ，
ｓ）； ７．４０ （１Ｈ， ｄ）； ９．３４ （１
Ｈ， ｄ）

【００７５】実施例３０ ２−（３−イソオキサゾリル）−８−エトキシカルボニ
ル−６，７,８,９−テ トラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
［４,５−ｃ］ナフチリジン（Ｉｇ−１）

【化２０】 ３−イソオキサゾールカルボン酸２７４mgをヘキサメチ
ルホスホリックトリアミド３.５mlとアセトニトリル０.
５mlに溶解し、０℃にて塩化チオニル２８８mgを滴下
し、同温度で３０分間撹拌する。３,４−ジアミノ−６
−エトキシカルボニル−５,６,７,８−テトラヒドロ
［１,６］ナフチリジン（ＩＩ１ｇ）（参考例３で合
成）５２０mgを加えて、４時間撹拌する。反応液を氷水
で希釈し、炭酸水素ナトリウムで中和したのち、塩化メ
チレンで抽出する。抽出物をエチレングリコ−ル１５ml
に溶かし、１５０℃で４時間加熱する。溶媒を減圧留去
して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し、塩化メチレン−メタノール（５０：１）
から溶出される生成物をメタノール／酢酸エチルから再
結晶して化合物（Ｉｇ−１）の結晶４１０mg（収率：６
０％）を得る。融点：２７１−２７３℃（分解）

【００７６】元素分析値（％）C₁₅H₁₅N₅O₃として 計算値：C,57.50; H,4.82; N,22.35 実測値：C,57.47; H,5.02; N,22.25 ＮＭＲ（d₆−DMSO）δ：1.24 (3H, t); 2.99 (2H, t);
3.79 (2H, t); 4.13 (2H, q); 4.90 (2H, s); 7.28 (1
H, d); 8.82 (1H, s); 9.22 (1H, d)

【００７７】実施例３１ ２−（３−イソオキサゾリル）−１,６,７,９−テトラ
ヒドロイミダゾ［４,５−ｄ］チオピラノ［４,３−ｂ］
ピリジン（Ｉｆ−１）

【化２１】 化合物（ＩＩ１ｆ）を出発物質として実施例２６と同様
に反応させると化合物（Ｉｆ−１）が得られる。融点：
２５３−２５５℃（分解） 元素分析値（％）C₁₂H₁₀N₄OS・1/6H₂Oとして 計算値：C,55.16; H,3.99; N,21.44; S,12.27 実測値：C,55.17; H,4.21; N,21.23; S,12.05 ＮＭＲ（d₆−DMSO）δ：3.04 (2H, t); 3.20 (2H, t);
4.13 (2H, s); 7.24 (1H, d); 8.81 (1H, s); 9.21 (1
H, d); 13.76 (1H, br.s, NH)

【００７８】実施例３２ ２−（３−イソオキサゾリル）−６,７,８,９−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−イミダ ゾ［４,５−ｃ］キノリン（Ｉａ
−７）

【化２２】 化合物（ＩＩ１ａ）を出発物質として実施例２６と同様
に反応させると化合物（Ｉａ−７）が得られる。融点：
２２２−２２５℃ 元素分析値（％）C₁₃H₁₂N₄Oとして 計算値：C,63.41; H,5.18; N,22.75 実測値：C,63.42; H,5.18; N,22.48 ＮＭＲ（d₆−DMSO）δ：1.86 (4H, m); 2.92 (2H, m);
2.99 (2H, m); 7.22 (1H, d); 8.75 (1H, s); 9.19 (1
H, d)

【００７９】実施例３３ ２−（３−イソオキサゾリル）−１Ｈ−イミダゾ［４,
５−ｄ］シクロペンタ ［ｂ］ピリジン（Ｉｄ−１） 化合物（ＩＩ１ｄ）を出発原料として実施例２６と同様
に反応させることにより化合物（Ｉｄ−１）を得る。融
点：２５０−２５５℃ 元素分析値（％）C₁₂H₁₀N₄O・1/3H₂Oとして 計算値：C,62.06; H,4.63; N,24.12 実測値：C,61.97; H,4.61; N,23.97 ＮＭＲ（d₆−DMSO）δ：2.18 (2H, m); 3.02 (2H, t);
3.14 (2H, t); 7.25 (1H, d); 8.77 (1H, s); 9.22 (1
H, d)

【００８０】実施例３４ ２−（３−イソオキサゾリル）−６,７,８,９−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−イミダ ゾ［４,５−ｃ］ナフチリジン
（Ｉｇ−２）

【化２３】 実施例３０で得られた化合物（Ｉｇ−１）４９０mgを２
５％臭化水素酸／酢酸溶液２５mlに加えて、７０℃で５
時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、残渣を炭酸水素ナト
リウム水溶液で中和したのち、再び減圧乾固して得られ
る残渣からクロロホルム−メタノールで溶解する物質を
取りだし、アルミナカラムクロマトグラフィーにて精製
する。塩化メチレン−メタノール（１０：１）から溶出
される生成物をメタノール−酢酸エチルから再結晶して
化合物（Ｉｇ−２）３３５mg（収率：８９％）を得る。
融点：２７８−２８１℃（分解）

【００８１】元素分析値（％）C₁₂H₁₁N₅Oとして 計算値：C,59.74; H,4.59; N,29.02 実測値：C,59.54; H,4.71; N,29.31 ＮＭＲ（d₆−DMSO）δ：2.87 (2H, t); 3.10 (2H, t);
4.15 (2H, s); 7.21 (1H, d); 8.76 (1H, s); 9.18 (1
H, d)

【００８２】実施例３５ ２−（３−イソオキサゾリル）−８−アセチル−６,７,
８,９−テトラヒドロ −１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ナ
フチリジン（Ｉｇ−３） 前記実施例で得られた化合物（Ｉｇ−２）９５mgを塩化
メチレン５mlへ加えて、トリエチルアミン１６０mgと無
水酢酸１６０mgを加えた後、室温で１時間撹拌する。溶
媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチル−塩化メチ
レンから再結晶してアセチル化合物（Ｉｇ−３）６８mg
（収率：６１％）を得る。 融点：２３６−２４０℃ 元素分析値（％）C₁₄H₁₃N₅O₂・1/4H₂Oとして 計算値：C,58.43; H,4.73; N,24.33 実測値：C,58.52; H,4.62; N,24.20 ＮＭＲ（d₆−DMSO）δ：2.52 (3H, s); 3.31 (2H, t);
3.96 (2H, t); 5.35 (2H, s); 7.13 (1H, d); 8.57 (1
H, d); 8.99 (1H, s)

【００８３】実施例３６ ２−（３−イソオキサゾリル）−８−メチル−６,７,
８,９−テトラヒドロ− １Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ナ
フチリジン（Ｉｇ−４） 実施例３０で得られた化合物（Ｉｇ−１）６８０mgをテ
トラヒドロフラン１２０mlに溶解し、水素化リチウムア
ルミニウム３３０mgを加えて６時間還流する。反応液を
氷冷し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０.５mlを加え
て室温で３０分撹拌する。析出沈殿を濾別し、濾液を濃
縮して得られる残渣をアルミナカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し、塩化メチレン−メタノール（５０／１）
から溶出される生成物を塩酸にて処理して化合物（Ｉｇ
−４）の塩酸塩３４０mg（収率：５３％）を得る。融
点：２４３−２４７℃（分解） 元素分析値（％）C₁₃H₁₅N₅OCl・H₂Oとして 計算値：C,45.09; H,4.94; N,20.22; Cl,20.48 実測値：C,45.07; H,5.07; N,19.95; Cl,20.75

【００８４】参考例１ ３,４−ジアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン
（ＩＩ１ａ）の合成 （１）３−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロキノリ
ン １ ３−ニトロ−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン（Ｂ
ｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．６３巻（１９９
０）第２８２０頁記載の方法にて合成）１５.８ｇと５
％パラジウム炭素１.６ｇをメタノール３００mlに懸濁
して常温常圧にて接触還元を行なう。触媒を濾別して溶
媒を減圧留去して得られる粗結晶を塩化メチレン−イソ
プロピルエーテルから再結晶すると標題化合物１ １２.
７６ｇ（収率：９７％）が結晶として得られる。融点：
９７−９８℃

【００８５】（２）３−トリクロロアセチルアミノ−
５,６,７,８−テトラヒドロキノリン ２ （１）で得られた化合物１ １２.６９ｇとトリエチルア
ミン２.４mlを塩化メチレン１３０mlに加えて、氷冷撹
拌下に塩化トリクロロアセチル１０.５mlの塩化 メチレ
ン３０ml溶液を７分間かけて滴下する。反応液を室温に
て２０分間撹拌した後、飽和食塩水を加えて、アンモニ
ア水で弱アルカリ性として有機層を分離する。更に水層
を塩化メチレンで抽出し、有機層をまとめて飽和食塩水
で洗浄する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製する。１０％メタノール／塩化メ
チレンで溶出される生成物を酢酸エチルから再結晶して
標題化合物２ ２４.２１ｇ（ 収率：９６％）を結晶と
して得る。融点：１５７−１５９℃

【００８６】（３）３−トリクロロアセチルアミノ−
５,６,７,８−テトラヒドロキノリン− １−オキシド
３ （２）で得られた化合物２ ２４.０３ｇを塩化メチレン
４０mlに溶かし、室温にて８０％ｍ−クロロ過安息香酸
２１.２ｇを加えて４５分間撹拌する。反応混合物にイ
ソプロピルエーテルを加えて、結晶を濾取すると標題化
合物３２５.０６ｇ（収率：９９％）が結晶として得ら
れる。融点：２４４−２４６℃（分解）

【００８７】（４）３−アミノ−４−ニトロ−５,６,
７,８−テトラヒドロキノリン−１−オ キシド ４ （３）で得られた化合物３ １.００ｇに発煙硝酸（ｄ＝
１.５２）５.０mlを加えて５５℃の油浴にて５時間撹拌
する。減圧にて発煙硝酸を濃縮した後、アンモニア水を
加えてアルカリ性にして、６０℃の油浴で２時間加熱す
る。結晶が析出している反応液に５０％イソプロピルエ
ーテル／イソプロパノール１０mlを加えて結晶を濾取
し、濾液は減圧濃縮後、１０％メタノール／クロロホル
ムで抽出する。結晶と抽出物を合併してアルミナカラム
クロマトグラフィーにて精製する。２％メタノール／ク
ロロホルムによって溶出される生成物を塩化メチレン−
イソプロパノールから再結晶して標題化合物４ ５２５m
g（収率：７８％）を橙赤色結晶として得る。融点：１
９９−２０１℃

【００８８】（５）３,４−ジアミノ−５,６,７,８−テ
トラヒドロキノリン（ＩＩ１ａ） （４）で得られた化合物４ ５.００ｇとラネーニッケル
１２.９ｇをメタノール中に混入し、常温常圧にて接触
還元する。触媒を濾別し、減圧下にて溶媒を除去して得
られる残渣をアルミナカラムクロマトグラフィーにて精
製する。５％メタノール／クロロホルムで溶出される生
成物を塩化メチレン−酢酸エチルから再結晶して標題化
合物（ＩＩ１ａ）３.３７ｇ（収率：８６％）を結晶と
して得られ る。融点：１６９−１７０℃（分解）。 元素分析値（％）C₉H₁₃N₃として 計算値：C,66.22; H,8.03; N,25.75 実測値：C,65.93; H,8.00; N,25.50 ＮＭＲ（d₆−DMSO）δ：1.68 (4H, m); 2.38 (2H, t);
2.54 (2H, t); 4.26 (2H, s, NH); 4.97 (2H, s,NH);
7.47 (1H, s)

【００８９】同様にして化合物（ＩＩ１ｂ)、(ＩＩ１
ｃ）および（ＩＩ１ｄ）が得られる。（ＩＩ１ｂ）：融
点１９６−２００℃（分解） 元素分析値：C₈H₁₁N₃O・H₂Oとして 計算値：C,52.45; H,7.15; N,22.94 実測値：C,52.18; H,7.08; N,22.71 ＮＭＲ（CDCl₃）δ：2.88 (2H, t); 3.05 (2H, br.s);
3.84 (2H, s); 4.00 (2H, t); 4.63 (2H, s);7.87 (1H,
s)

【００９０】（ＩＩ１ｃ）：融点１６７−１６８℃ 元素分析値（％）C₁₀H₁₅N₃として 計算値：C,67.76; H,8.53; N,23.71 実測値：C,67.76; H,8.48; N,23.47 ＮＭＲ（d₆−DMSO）δ：1.48-1.74 (6H, m); 2.58 (2H,
m); 2.70 (2H, m); 4.26 (2H, s, NH); 5.02 (2H, s,
NH); 7.36 (1H, s)

【００９１】（ＩＩ１ｄ）：融点１９０−１９３℃ 元素分析値（％）C₈H₁₁N₃として 計算値：C,64.40; H,7.43; N.28.17 実測値：C,64.43; H,7.37; N.28.02 ＮＭＲ（d₆−DMSO）δ：1.94 (2H, m); 2.61 (2H, t);
2.63 (2H, t); 4.26 (2H, s, NH); 5.08 (2H, s,NH);
7.43 (1H, s)

【００９２】参考例２ ４−アミノ−３−（３−イソオキサゾリル）アミノ−
７,８−ジヒドロ−５Ｈ -ピラノ[4,３−ｂ］ピリジン（ＩＩ
２ｂ）の合成 （１）３−（３−イソオキサゾリル）アミノ−７,８−
ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ ［４,３−ｂ］ピリジン−１−
オキシド ５ ３−ニトロ−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４,３−
ｂ］ピリジン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．
６３巻（１９９０）、第２８２０頁記載の方法にて合
成）２.００ｇを塩化メチレン４０mlに溶解し、室温に
てｍ−クロロ過安息香酸２.６３ｇを加えて一夜撹拌す
る。反応液を炭酸カリウムの水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を留去して得られる
粗結晶をエタノール−クロロホルム混合液から再結晶す
ると３−ニトロ−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４,
３−ｂ］ピリジンの１−オキシドの無色結晶１.８２ｇ
（収率：８４％）が得られる。この内１.４７ｇをメタ
ノール−ジメチルホルムアミド（ １：１）の混合液７
５mlに溶解し、１０％パラジウム炭素１００mgの触媒を
加えて、室温常圧にて接触還元する。約３時間で還元が
終了したのち、触媒を濾別して濾液を濃縮乾固して得ら
れる粗結晶をエタノールで洗浄して３−アミノ−１−オ
キシドの無色結晶１.０８ｇ（収率：８６％）を得る。
３−イソオキサゾリル カルボン酸クロリド６９０mgの
ジメチルホルムアミド２０mlの溶液に氷冷下でピリジン
４１４mgを加えて、次いで得られた３−アミノ−１−オ
キシドの結晶８３０mgを加える。氷冷にて３０分後、更
に室温にて１時間撹拌後、再び氷冷し、水４mlを加えて
撹拌したのち、懸濁液を炭酸水素ナトリウムにて中和す
る。析出した固体を濾取し、水、エタノールで洗浄した
後、乾燥すると標題化合物５ １.１３ｇ（収率：８６
％）が無色結晶として得られる。融点：２６０−２６５
℃（分解）

【００９３】（２）３−（３−イソオキサゾリル）アミ
ノ−４−ニトロ−７,８−ジヒドロ− ５Ｈ−ピラノ［４,
３−ｂ］ピリジン−１−オキシド ６ 発煙硝酸３.２mlに（１）で得られた化合物５の結晶６
５３mgを溶解し、５５℃にて３時間撹拌する。反応液を
冷却後、氷水に注ぎクロロホルムで抽出する。抽出液を
水、リン酸水素二ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
留去し、得られた残渣をメタノールで洗浄して標題化合
物６の淡黄色結晶５５１mg（収率：７０％）を得る。融
点：１７４−１７６℃（分解）

【００９４】（３）３−（３−イソオキサゾリル）アミ
ノ−４−ニトロ−７,８−ジヒドロ− ５Ｈ−ピラノ［４,
３−ｂ］ピリジン ７ （２）で得られた化合物６の４７３mgを塩化メチレン３
０mlに溶解し、氷冷下で三臭化リン９３５mgの塩化メチ
レン１ml溶液を加える。反応液を２時間撹拌後氷水を加
えて、氷冷下にて炭酸カリウム水溶液で中和する。有機
層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出する。有機層は
まとめて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去して得られた残渣を塩化メチレン
−イソプロパノールから再結晶して標題化合物７ ４０
７mg（収率：９３％）を黄色結晶として得る。 融点：
１４３−１４５℃

【００９５】（４）化合物（ＩＩ２ｂ）の合成 （３）で得られた化合物７ ４３５mgを９５％含水メタ
ノールに溶解し、１０％パラジウム炭素４０mgを触媒と
して加えて常温常圧にて接触還元する。反応液を濾過し
て、難溶性固体をジメチルホルムアミドで洗い流して得
られた濾液を減圧乾固して、残渣をメタノール−塩化メ
チレンから再結晶して標題化合物（ＩＩ２ｂ）の淡褐色
結晶２８０mg（収率：７２％）を得る。融点：２０９−
２１１℃元素分析値（％）C₁₂H₁₂N₄O₃として 計算値：C,55.38; H,4.65; N,21.53 実測値：C,55.08; H,4.54; N,21.24 ＮＭＲ（d₆−DMSO）δ：2.73 (2H, t); 3.90 (2H, t);
4.51 (2H, s); 5.93 (2H, s, NH); 7.06 (1H, d); 7.93
(1H, s); 9.15 (1H, d); 10.07 (1H, s, NH)

【００９６】３−ニトロ−６,６−ジメチルシクロペン
タ［ｂ］ピリジンを上記（１）〜（４）と同様に反応さ
せることにより、４−アミノ−３−（３−イソオキサゾ
リルアミノ）−６,６−ジメチルシクロペンタ［ｂ］ピ
リジン（ＩＩ２ｅ）が得られる。 融点：１７１−１７
４℃（分解） 元素分析値（％）C₁₄H₁₆N₄O₂として 計算値：C,61.75; H,5.92; N,20.57 実測値：C,61.41; H,6.05; N,20.13 ＮＭＲ（d₆−DMSO）δ：1.14 (6H, s); 2.52 (2H, s);
2.61 (2H, s); 5.64 (2H, br.s); 6.99 (1H, d);7.80
(1H, s); 9.12 (1H, d)

【００９７】参考例３ ３,４−ジアミノ−６−エトキシカルボニル−５,６,７,
８−テトラヒドロ［１,６］ナフチリジン（ＩＩ１ｇ）
の合成 （１）４−アジド−６−エトキシカルボニル−５,６,
７,８−テトラヒドロ［１,６］ナフチリジン−６−カル
ボン酸 ８ エチル ６−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−
５,６,７,８−テトラヒドロ［１,６］ナフチリジン−３
−カルボキシレ−ト３ｇをオキシ塩化リン２１ml中で９
０分間加熱還流する。減圧乾固した残渣に氷水を加え
て、塩化メチレンで抽出してシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製して油状の４−クロロ化合物を得
る。これをジメチルホルムアミド７０mlに溶かして、ナ
トリウムアミド１.７２ｇを加えて、７０℃で３時間加
熱撹拌する。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えてクロ
ロホルムで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製して、結晶性の４−アジド化合物を得る。こ
れをメタノール３０mlに溶解して、４Ｎ水酸化カリウム
を加えて室温にて１時間撹拌し、メタノ−ルを減圧留去
したのち、希塩酸で弱酸性にして、析出した結晶を濾取
し洗浄すると４−アジド−３−カルボン酸８の結晶１.
８９ｇ（収率：６４％）が結晶として得られる。融点：
１７１−１７５℃（分解）

【００９８】（２）４−アジド−６−エトキシカルボニ
ル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５,６,７,８
−テトラヒドロ［１,６］ナフチリジン ９ （１）で得られた化合物８ ３.４ｇをテトラヒドロフラ
ン１００mlに溶解し、トリエチルアミン１.４２ｇを加
えて、−１０〜−５℃にてクロロギ酸エチル１.５２ｇ
を滴下する。同温度にて１時間撹拌したのち、ナトリウ
ムアジド３.８１ｇを水１５mlに溶かした溶液を滴下
し、０℃にて１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮して残
渣に水を加えて塩化メチレンで抽出する。抽出物をジク
ロロエタン８０mlとｔ−ブタノール４０mlに溶かして、
１時間還流する。溶媒を留去して得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して３−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ化合物９ ３.３８ｇ（収率：７
９％）を結晶として得る。融点：１４４−１４５℃

【００９９】（３）化合物（ＩＩ１ｇ）の合成 （２）で得られた化合物９ ３.３０ｇをテトラヒドロフ
ラン／エタノール（１：１）１００mlに溶かしたのち、
塩化すず（II）二水和物３.１５ｇを５Ｎ水酸化ナトリ
ウム４０mlと水５０mlに溶かした溶液を−１０℃にて３
０分間で滴下する。０℃にて２０分間撹拌した後、溶媒
を減圧留去した残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出す
る。抽出物を塩化メチレン１３０mlに溶解し、トリフル
オロ酢酸２６mlを加えて、室温で１時間撹拌する。反応
液を減圧濃縮して得られる残渣に飽和食塩水を加えて、
５Ｎ水酸化ナトリウムで中和する。析出した結晶を濾取
して、メタノールに溶解したのち、溶媒を濃縮して目的
化合物（ＩＩ１ｇ）１.９８ｇ（収率：９０％）を結晶
として得る。融点：１７１−１７４℃（分解） 元素分析値（％）C₁₁H₁₆N₄O₂として 計算値：C,55.91; H,6.82; N,23.71 実測値：C,55.68; H,6.59; N,23.79 ＮＭＲ（CDCl₃）δ：1.31 (3H, t); 2.87 (2H, t); 3.0
5 (2H, s, NH); 3.75 (2H, t); 3.99 (2H, s,NH); 4.21
(2H, q); 4.42 (2H, s); 7.86 (1H, s)

【０１００】エチル ４−ヒドロキシ−７,８−ジヒド
ロ−５Ｈ−ピラノ［４,３−ｂ］ピリジン−３−カルボ
キシレートおよび４−ヒドロキシ−７,８−ジヒドロ−
５Ｈ−チオピラノ［４,３−ｂ］ピリジン−３−カルボ
キシレートをそれぞれ上記（１）〜（３）と同様に反応
させると化合物（ＩＩ１ｂ）および（ＩＩ１ｆ）が得ら
れる。

【０１０１】（ＩＩ１ｂ）：参考例１で合成した（ＩＩ
１ｂ）と同じ物性値を示した。

【０１０２】（ＩＩ１ｆ）：融点６６−６７℃ ＮＭＲ（CDCl₃）δ：2.90 (2H, t); 3.06 (2H, s, NH);
3.13 (2H, t); 3.57 (2H, s); 4.03 (2H, s,NH); 7.85
(1H, s)

【０１０３】参考例４ （ＩＩ１ｂ）の別途合成方法 ３−アミノ−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４,３−
ｂ］ピリジン１.５０ｇを塩化メチレン４５mlに溶か
し、氷冷撹拌下にて無水トリフルオロ酢酸１.５５mlを
加えて同温度で１５分間撹拌する。反応液に氷水を加え
てアンモニア水で弱アルカリ性にし、塩化メチレンで抽
出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去して
得られる粗結晶をアセトン−イソプロピルエーテルから
再結晶して３−トリフルオロアセチルアミノ−７,８−
ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４,３−ｂ］ピリジンの結晶
２.１４ｇ（収率：８７％）を得る。この内１.５５ｇを
塩化メチレン３０mlに溶解し、８０％ｍ−クロロ過安息
香酸１.６３ｇを加えて室温で２.５時間撹拌する。反応
混合物にエーテル５０mlを加えて析出する結晶を濾取
し、３−トリフルオロアセチルアミノ−７,８−ジヒド
ロ−５Ｈ−ピラノ［４,３−ｂ］ピリジン−１−オキシ
ド１.５８ｇ（収率：９６％）を結晶として得る。この
内、１.５６８ｇを発煙硝酸（ｄ＝１.５２）９.４mlに
加えて、５５℃にて６時間撹拌する。反応液を減圧濃縮
して、アンモニア水を加えて、アルカリ性として、室温
で一夜放置する。１０％メタノール／クロロホルムで抽
出し、得られた粗結晶をアセトンから再結晶して３−ア
ミノ−４−ニトロ−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ
［４,３−ｂ］ピリジン−１−オキシド（ＩＩ１ｂ）の
橙色結晶０.８５ｇ（収率：６７％）を得る。これは融
点とスペクトルデータから参考例１で得られた（ＩＩ１
ｂ）と一致した。

【０１０４】参考例５ ３−アミノ−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリン(III１ａ)の合成

【化２４】 （１） ４−（シクロヘキセン−１−イルアミノメチレ
ン）−２−フェニル−５（４Ｈ）−オキサゾロン(10) １−モルホリノ−１−シクロヘキセン 36.8g と４−ア
ミノメチレン−２−フェニル−５（４Ｈ）−オキサゾロ
ン 36g を無水酢酸 58.5g へ加え浴温約65℃で1.5時間
加温する。反応液を室温に冷やし、イソプロピルエーテ
ル 90ml を加えて氷冷後、析出した結晶を濾取し、化合
物(10)の黄色結晶 39.8g(78%，融点 155-157℃（分
解）) を得る。この結晶は精製する事なく次反応に用い
得るが、一部をイソプロパノール／イソプロピルエーテ
ルから再結晶して融点 156-158℃（分解）の(10)の黄色
結晶を得る。 元素分析（％）C₁₆H₁₆N₂O₂ として 計算値：C, 71.62; H, 6.01; N, 10.44 実測値：C, 71.34; H, 6.05; N, 10.30 NMR (CDCl₃) δ：1.71(4H, m), 2.18(4H, m), 5.45(1H,
m), 7.26-7.49(3H,m), 7.67(1H, d, J=14.0Hz), 7.92-
8.03(2H, m), 9.05(1H, d, J=14.0Hz, NH)

【０１０５】（２） ３−ベンゾイルアミノ−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン(11) 化合物(10) 36.8g をＮ−メチル−２−ピロリドン 55ml
へ加え、浴温 205℃で30分間加熱撹拌する。放冷後、
反応液にアセトンを加え氷冷して析出する結晶を濾取し
て化合物(11)の結晶 33.6g(91%) を得る。この結晶は精
製することなく次反応に用い得るが、一部をクロロフォ
ルム／メタノールから再結晶して融点 408〜410℃の無
色結晶を得る。 元素分析（％）C₁₆H₁₆N₂O₂ として 計算値：C, 71.62; H, 6.01; N, 10.44 実測値：C, 71.58; H, 6.01; N, 10.49 ＮＭＲ (d₆-DMSO) δ：1.45(2H, m), 1.60-1.65(2H,
m), 1.79(2H, m), 2.73-2.78(4H, m), 7.52-7.63(3H,
m), 7.87-7.92(2H, m), 8.55(1H, d, J=6.0Hz), 9.39(1
H, s, NH), 11.44( 1H, br d, NH)

【０１０６】（３） ４−クロロ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチレンアミノ）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリン(12) 化合物(11) 5.36g をジメチルホルムアミド 26ml に懸
濁し、オキシ塩化リン2.8ml のジメチルホルムアミド(8
ml)溶液を-10〜-5℃で滴下する。温度を徐々に室温まで
上げ一夜撹拌する。反応液を氷冷後、氷水に注ぎ、塩化
メチレン抽出により酸性および中性の副生成物を除去す
る。水層を氷冷下に濃アンモニア水でアルカリ性にし、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、
乾燥、減圧濃縮して得られる残渣をアルミナカラムクロ
マトグラフィに付し、塩化メチレン／アセトニトリル(4
0:1)から溶出される分画から化合物(12)の無色結晶 3.7
3g(79%，融点 62〜64℃) を得る。 元素分析（％）C₁₂H₁₆N₃Cl として 計算値：Ｃ， ６０．６２； Ｈ， ６．７９； Ｎ，
１７．６８； Ｃｌ， １４．９２ 実測値：Ｃ， ６０．７０； Ｈ， ６．８３； Ｎ，
１７．７５； Ｃｌ， １４．７７ ＮＭＲ (CDCl₃) δ：1.79-1.87(4H, m), 2.77-2.88(4H,
m), 3.06(6H, s), 7.45(1H, s), 7.90(1H, s)

【０１０７】（４） ３−アミノ−４−クロロ−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリン(III１ａ) 化合物(12) 3.60g を3N硫酸 25ml に溶かし、浴温100℃
で1.5時間加熱撹拌する。反応液をアンモニア水でアル
カリ性にし、食塩を加え塩化メチレンで抽出する。抽出
液を乾燥後、溶媒を留去し 化合物(III１ａ)の無色結晶
2.61g(94%，融点 114〜117℃（分解）) を得る。この
結晶は精製することなく次反応に用い得るが、一部を塩
化メチレン／イソプロピルエーテルから再結晶して融点
115〜117℃（分解）の無色結晶を得た。 元素分析（％）C₉H₁₁N₂Cl として 計算値：C, 59.18; H, 6.07; N, 15.34; Cl, 19.41 実測値：C, 59.05; H, 6.03; N, 15.30; Cl, 19.32 ＮＭＲ (CDCl₃) δ：1.78-1.87(4H, m), 2.72-2.85(4H,
m), 3.91(2H, br s, NH2), 7.96(1H, s)

【０１０８】参考例６〜８

【化２５】 参考例５と同様に、対応するエナミンを原料にして以下
の化合物を得る。

【０１０９】III１ｂ（Ｘ＝Ｏ）：(参考例６） 融点125〜127℃ 元素分析（％）C₈H₉N₂OCl として 計算値：C, 52.04; H, 4.91; N, 15.18; Cl, 19.20 実測値：C, 52.08; H, 4.88; N, 15.12; Cl, 19.44 ＮＭＲ (CDCl₃) δ：2.91(2H, t, J=5.8Hz), 4.00(2H,
t, J=5.8Hz), 4.00(2H,br s, NH2), 4.75(2H,AB-q), 8.
05(1H, s)

【０１１０】III１ｃ（Ｘ＝−ＣＨ₂ＣＨ₂−）：（参考
例７） 融点 144〜146℃ 元素分析（％）C₁₀H₁₃N₂Cl として 計算値：C, 61.06; H, 6.66; N, 14.24; Cl, 18.02 実測値：C, 61.06; H, 6.63; N, 14.25; Cl, 18.14 ＮＭＲ (CDCl₃) δ：１．６０−１．７２（４Ｈ，
ｍ）， １．７９−１．８８（２Ｈ， ｍ）， ２．９
４−２．９９（４Ｈ， ｍ），３．９４（２Ｈ， ｂｒ
ｓ， ＮＨ２），７．８４（１Ｈ， ｓ）

【０１１１】ＩＩＩ１ｆ（Ｘ＝Ｓ）：（参考例８） 融点 129〜132℃ 元素分析（％）C₈H₉N₂SCl として 計算値：C, 47.87; H, 4.51; N, 13.95; S, 15.97; Cl,
17.66 実測値：C, 47.79; H, 4.52; N, 13.93; S, 16.10; Cl,
17.52 ＮＭＲ (CDCl₃) δ：2.92(2H, t, J=6.2Hz), 3.15(2H,
t, J=6.2Hz), 3.84(2H,s), 4.00(2H, br s, NH2), 8.02
(1H, s)

【０１１２】参考例９ ４−クロロ−３−（イソオキサゾール−３−カルボニル
アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン(III
２ａ−１)の合成

【化２６】 ３−アミノ−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリン (III１ａ)4.20g とピリジン 1.96g を塩化
メチレン 80ml に溶解し、氷冷撹拌下にイソオキサゾー
ル−３−カルボニルクロリド 3.24g の塩化メチレン (4
ml) 溶液を加え室温で２時間撹拌する。反応液に氷水を
加え濃アンモニア水で pH 10 とし室温で１０分間撹拌
後、有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出する。
合併した抽出液は水洗乾燥後、溶媒を留去し残渣をイソ
プロピルエーテルで洗浄して融点 150〜153℃（分解）
の化合物(III２ａ−１)の結晶 5.9g (92%) を得る。こ
の結晶はそのまま次反応に用い得るが、一部をイソプロ
ピルエーテル／塩化メチレンで再結晶すると融点 151〜
153℃（分解）の無色結晶が得られる。 元素分析（％） C₁₃H₁₂N₃O₂Cl として 計算値：C, 56.22; H, 4.35; N, 15.13; Cl, 12.76 実測値：C, 56.12; H, 4.41; N, 15.26; Cl, 12.91 ＮＭＲ (CDCl₃)δ：1.85-1.91(4H, m), 2.78-2.85(2H,
m), 2.92-2.98(2H, m),6.94(1H, d, J=1.6 Hz), 8.56
(1H, d, J=1.6Hz), 8.96(1H, br s, NH), 9.38(1H, s)

【０１１３】参考例１０〜１４

【化２７】 参考例９と同様にして、対応するピリジン誘導体（III
１ａ）,（III１ｂ）,（III１ｃ）,（III１ｆ）から以下
の化合物を得る。

【０１１４】III２ａ−２（Ｘ＝ＣＨ₂；Ｒ＝３−メチル
−５−イソオキサゾリル）：（参考例１０） 融点 138〜139℃ 元素分析値（％）C₁₄H₁₄N₃O₂Cl として 計算値: C, 57.64; H, 4.84; N, 14.40; Cl, 12.15 実測値: C, 57.53; H, 4.82; N, 14.46; Cl, 12.37 ＮＭＲ(CDCl₃) δ：１．８８（４Ｈ， ｍ）， ２．４
２（３Ｈ， ｓ）， ２．８２（２Ｈ， ｍ）， ２．
９５（２Ｈ， ｍ）， ６．９０（１Ｈ， ｓ），
９．３５（１Ｈ，ｓ）， ９．５７（１Ｈ， ｂｒ
ｓ， ＮＨ）

【０１１５】ＩＩＩ２ｂ−１（Ｘ＝Ｏ；Ｒ＝３−イソオ
キサゾリル)：（参考例１１） 融点 180〜181℃ 元素分析（％） C₁₂H₁₀N₃O₃Cl として 計算値：C, 51.53, H, 3.60; N, 15.02; Cl, 12.68 実測値：C, 51.60; H, 3.60; N, 14.97; Cl, 12.93 ＮＭＲ (CDCl₃) δ：3.04(2H, t, J=5.8Hz), 4.06(2H,
t, J=5.8Hz), 4.81(2H,AB-q), 6.95(1H, d, J=1.8Hz),
8.57(1H, d, J=1.8Hz), 8.94(1H, br s, NH), 9.47(1H,
s)

【０１１６】III２ｃ−１（Ｘ＝−ＣＨ₂ＣＨ₂−；Ｒ＝
３−イソオキサゾリル)：（参考例１２） 融点 115〜116℃ 元素分析（％）C₁₄H₁₄N₃O₂Cl として 計算値：C, 57.63; H, 4.83; N, 14.40; Cl, 12.15 実測値：C, 57.93; H, 4.98; N, 14.38; Cl, 11.89 ＮＭＲ (CDCl₃) δ：1.63-1.76(4H, m), 1.71-1.92(2H,
m), 3.03-3.13(4H, m),6.94(1H, d, J=1.8 Hz), 8.56
(1H, d, J=1.8Hz), 9.00(1H, br s, NH), 9.31(1H, s)

【０１１７】III２ｆ−１（Ｘ＝Ｓ；Ｒ＝３−イソオキ
サゾリル)：（参考例１３） 融点 155〜156℃ 元素分析（％）C₁₂H₁₀N₃O₂SCl として 計算値：C, 48.73; H, 3.40; N, 14.20; S, 10.84; Cl,
11.98 実測値：C, 48.58; H, 3.48; N, 14.22; S, 10.75; Cl,
11.99 ＮＭＲ (CDCl₃) δ：２．９８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝
５．８Ｈｚ）， ３．２９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．８
Ｈｚ）， ３．９０（２Ｈ，ｓ）， ６．９５（１Ｈ，
ｄ， Ｊ＝ １．８Ｈｚ）， ８．５７（１Ｈ，
ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ）， ８．９８（１Ｈ， ｂｒ
ｓ， ＮＨ）， ９．４７（１Ｈ， ｓ）

【０１１８】ＩＩＩ２ｆ−２（Ｘ＝Ｓ；Ｒ＝３−メチル
−５−イソオキサゾリル)：（参考例１４） 融点 172〜173℃ 元素分析（％）C₁₃H₁₂N₃O₂SCl として 計算値：C, 50.40; H, 3.90; N, 13.56; S, 10.35; Cl,
11.44 実測値：C, 50.58; H, 4.01; N, 13.47; S, 10.35; Cl,
11.52 ＮＭＲ (CDCl₃) δ：2.42(3H, s), 2.98(2H, t, J=6.6H
z), 3.29(2H, t, J=6.6Hz), 3.90(2H, s), 6.92(1H,
s), 8.58(1H, br s, NH), 9.44(1H, s)

【０１１９】参考例１５ ４−クロロ−３−（アミノ（３−イソオキサゾリル）メ
チレンアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ン(III３ａ−１)の合成

【化２８】 化合物(III２ａ−１)5.55g と PCl₅ 6.97g を塩化メチ
レン 60ml へ加え、さらにピリジン 1.60g を滴下して
4.5時間還流する。あらかじめ冷却した約3.6Nアンモニ
ア／イソプロパノール溶液 140ml へ-30〜-15℃に温度
を保ちながら氷冷した反応液を加える。室温まで温度を
上げ、１８時間撹拌後、溶媒を減圧留去する。得られた
残渣に氷水 50ml と塩化メチレン 100ml を加え、濃ア
ンモニア水で pH 10にする。この混合物を室温で１５分
間撹拌後、塩化メチレン層を分離し、水層をさらに塩化
メチレンで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し溶媒を留去
して融点 160〜163℃の目的物(III３ａ−１)の結晶 5.1
g(92%)を得る。この結晶は精製する事なく次反応に用い
るが、一部を塩化メチレン／イソプロピルエーテルから
再結晶して融点 162〜164℃の無色結晶を得る。 元素分析値（％）C₁₃H₁₃N₄OCl として 計算値：C, 56.42; H, 4.73; N, 20.24; Cl, 12.81 実測値：C, 56.53; H, 4.91; N, 20.27; Cl, 12.72 ＮＭＲ (CDCl₃) δ：1.83-1.92(4H, m), 2.78-2.86(2H,
m), 2.89-2.95(2H, m),5.38(2H, br s, NH2),6.98(1H,
d, J=1.6Hz), 8.07(1H, s), 8.49(1H, d, J=1.6Hz)

【０１２０】参考例１６〜２０

【化２９】 参考例１５と同様にして、対応するイソオキサゾールカ
ルボニルアミノ誘導体（III２ａ）,（III２ｂ）,（III
２ｃ）,（III２ｆ−１），および（III２ｆ−２）から
以下の化合物を得る。

【０１２１】III３ａ−２（Ｘ＝ＣＨ₂；Ｒ＝３−メチル
−５−イソオキサゾリル）：（参考例１６） 融点 206〜208 ℃ 元素分析（％）C₁₄H₁₅N₄OCl として 計算値：C, 57.83; H, 5.20; N, 19.27; Cl, 12.20 実測値：C, 57.80; H, 5.22; N, 19.16; Cl, 11.91 NMR (CDCl₃) δ：1.84(4H, m), 2.38(3H, s), 2.83(4H,
m), 5.50(2H, br s,NH2), 6.84(1H, s),8.02(1H, s)

【０１２２】III３ｂ−１（Ｘ＝Ｏ；Ｒ＝３−イソオキ
サゾリル)：（参考例１７） 融点 195〜196℃ 元素分析（％）C₁₂H₁₁N₄O₂Cl として 計算値：C, 51.71; H, 3.98; N, 20.10; Cl, 12.72 実測値：C, 51.49; H, 4.03; N, 19.95; Cl, 12.66 ＮＭＲ (CDCl₃) δ：2.99(2H, t, J=6.0Hz), 4.04(2H,
t, J=6.0Hz), 4.80(2H,AB-q), 5.45(2H, br s, NH2),
6.98(1H, d, J=1.8Hz), 8.15(1H, s), 8.50(1H,d, J=1.
8Hz)

【０１２３】III３ｃ−１(Ｘ＝−ＣＨ₂ＣＨ₂−;Ｒ＝３
−イソオキサゾリル):(参考例１８) 融点 197〜199℃ 元素分析（％）C₁₄H₁₅N₄OCl として 計算値：C, 57.83; H, 5.19; N, 19.26; Cl, 12.19 実測値：C, 57.57; H, 5.28; N, 19.11; Cl, 11.91 ＮＭＲ (CDCl₃) δ：1.63-1.93(6H, m), 3.04(3.09(4H,
m), 5.41(2H, br s, NH2), 6.98(1H, d, J= 1.6Hz),
7.96(1H, s), 8.49(1H, d, J=1.6Hz)

【０１２４】III３ｆ−１(Ｘ＝Ｓ；Ｒ＝３−イソオキサ
ゾリル)：（参考例１９） 融点 190〜192℃ 元素分析（％）C₁₂H₁₁N₄OSCl として 計算値：C, 48.89; H, 3.76; N, 19.00; S, 10.87; Cl,
12.02 実測値：C, 48.73; H, 3.75; N, 18.74; S, 10.85; Cl,
12.32 ＮＭＲ (CDCl₃) δ：２．９７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝
６．２Ｈｚ）， ３．２４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２
Ｈｚ）， ３．９２（２Ｈ，ｓ）， ５．４６（２Ｈ，
ｂｒ ｓ， ＮＨ２）， ６．９８（１Ｈ， ｄ，
Ｊ＝１．８Ｈｚ）， ８．１３（１Ｈ， ｓ）， ８．
５１（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）

【０１２５】ＩＩＩ３ｆ−２(Ｘ＝Ｓ；Ｒ＝３−メチル
−５−イソオキサゾリル)：（参考例２０） 融点 194〜196℃ 元素分析（％）C₁₃H₁₃N₄OSCl として 計算値：C, 50.56; H, 4.24; N, 18.14 実測値：C, 50.63; H, 4.13; N, 18.07 ＮＭＲ (CDCl₃) δ：2.39(3H, s), 2.96(2H, t, J=6.2H
z), 3.22(2H, t, J=6.2Hz), 3.91(2H, s), 5.36(2H, br
s, NH2), 6.85(1H, s), 8.11(1H, s)

【０１２６】実施例３７ ２−（３−イソオキサゾリル）−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
(Ｉａ−７)

【化３０】 化合物 (III３ａ−１)（参考例１５にて合成）2.00g と
Ｎ−メチル−２−ピロリドン 18ml の混合物を浴温 205
℃で１時間加熱する。溶媒を減圧留去し、残渣にアセト
ンを加えて冷却し、析出する結晶を濾取して化合物(Ｉ
ａ−７）の塩酸塩 1.83g(91%, 融点 263〜7℃（分解）)
を得る。このものはメタノール／イソプロパノールか
ら再結晶すると融点 265〜269℃（分解）の無色結晶を
与える。 元素分析（％）C₁₃H₁₃N₄OCl・1／2H₂O として 計算値：Ｃ， ５４．６５； Ｈ， ４．９４； Ｎ，
１９．６１； Ｃｌ， １２．４１ 実測値：Ｃ， ５４．６４； Ｈ， ５．１４； Ｎ，
１９．６７； Ｃｌ， １２．７１ この塩酸塩は常法により遊離塩基にすると実施例３２で
得た化合物(Ｉａ−７)と一致した。

【０１２７】実施例３８〜４２

【化３１】 実施例３７と同様にして、化合物（III３ａ−２)(参考
例１６にて合成）,（III３ｂ−１)（参考例１７にて合
成）,（III３ｃ−１)(参考例１８にて合成）,（III３ｆ
−１)(参考例１９にて合成)からそれぞれ化合物（Ｉａ
−６)(実施例３８）,（Ｉｂ−７)(実施例３９),（Ｉｃ
−６)(実施例４０）,（Ｉｆ−１)(実施例４１)を得る。
これらの化合物の物性は、それぞれ実施例１６、実施例
２５、実施例１９、実施例３１で製造した化合物と一致
した。

【０１２８】また、実施例３７と同様にして化合物（II
I３ｆ−２)(参考例２０にて合成)から２−（３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−１，６，７，９−テトラヒ
ドロイミダゾ［４，５−ｄ］チオピラノ［４，３−ｂ］
ピリジン塩酸塩(Ｉｆ−２)（Ｘ＝Ｓ；Ｒ＝３−メチル−
５−イソオキサゾリル，実施例４２)を得る。 融点 244〜246℃（分解） 元素分析（％）C₁₃H₁₃N₄OSCl として 計算値：C, 50.56; H, 4.24; N, 18.14; S, 10.38; Cl,
11.48 実測値：C, 50.39; H, 4.35; N, 17.85; S, 10.33; Cl,
11.37 ＮＭＲ (d₆-DMSO) δ：2.41(3H, s), 3.12(2H, t, J=5.
6Hz), 3.38(2H, t, J=5.6Hz), 4.25(2H, s), 7.48(1H,
s), 9.35(1H, s)

【０１２９】実施例４３ ２−（３−イソオキサゾリル）−８−オキソ−１，６，
７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］チオピラ
ノ［４，３−ｂ］ピリジン (Ｉｆ−３)

【化３２】 化合物(Ｉｆ−１)323mg のメタノール(30ml)溶液にメタ
過ヨウ素酸ナトリウム289mg の水溶液(3ml)を加え室温
で４時間撹拌する。反応液中の結晶を濾別し、濾液を減
圧濃縮して得られる残渣をアルミナカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム／メタノール(15:1)から溶
出される分画から化合物(Ｉｆ−３)の無色結晶 326mg(9
5%) を得る。この結晶を酢酸エチル／メタノールから再
結晶して融点 210〜212℃（分解）の化合物(Ｉｆ−３)
の結晶を得る。 元素分析（％）C₁₂H₁₀N₄O₂S として 計算値：C, 52.54; H, 3.67; N, 20.42; S, 11.68 実測値：C, 52.45; H, 3.90; N, 20.18; S, 11.43 ＮＭＲ (d₆-DMSO) δ：3.16-3.42(4H, m), 4.38(2H, AB
-q), 7.26(1H, d, J=1.6Hz), 8.87(1H, s), 9.23(1H,
d, J=1.6Hz)

【０１３０】実施例４４ ２−（３−イソオキサゾリル）−８，８−ジオキソ−
１，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］
チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジン塩酸塩(Ｉｆ−４）

【化３３】 化合物（ＩＩＩ２ｆ−１)(参考例１３にて合成）592mg
の塩化メチレン(35ml)溶液にメタクロル過安息香酸 1.4
2g を氷冷下に加え、室温で６時間撹拌する。反応液を
減圧濃縮し得られる結晶性残渣をイソプロピルエーテル
で充分洗浄すると、４−クロロ−３−（イソオキサゾー
ル−３−カルボニルアミノ）−１，６，６−トリオキソ
−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］
ピリジンの結晶 670mg(98%，融点 218〜220℃（分解）)
が得られる。この結晶 460mg を塩化メチレン 92ml に
溶かし、-10〜-5℃で三臭化リン 0.26ml の塩化メチレ
ン(0.3ml)溶液を滴下し、0〜5℃で５時間撹拌する。氷
水を加え炭酸カリウムで中和し、クロロホルムで抽出す
る。抽出液は乾燥後、溶媒を留去し、残渣をアルミナカ
ラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン／イソプ
ロピルエーテル(30:1)から溶出される画分から４−クロ
ロ−３−（イソオキサゾール−３−カルボニルアミノ）
−６，６−ジオキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピ
ラノ［４，３−ｂ］ピリジンの結晶 330mg(75%，融点 2
00-202℃）を得る。この化合物を原料にして、化合物(I
II２ａ−１)（参考例９にて合成）を化合物(Ｉａ−７)
に変換する方法(参考例１５および実施例３７)と同様に
して化合物(Ｉｆ−４)を得る。 融点 199〜202℃ 元素分析（％）C₁₂H₁₁N₄O₃SCl・H₂O として 計算値：C, 41.80; H, 3.80; N, 16.25; S, 9.29; Cl,
10.28 実測値：C, 41.53; H, 3.74; N, 16.16; S, 9.12; Cl,
9.99 NMR (d₆-DMSO) δ：3.73(4H, s), 4.93(2H, s), 7.40(1
H, d, J=1.6Hz), 9.33(1H, d, J=1.6Hz), 9.38(1H, s)

【０１３１】

【発明の効果】本発明化合物は、脳内ベンゾジアゼピン
・レセプターに対する高い親和性を示す。このレセプタ
ーに結合することがすでに知られている各種の薬物の研
究から、この薬物群は中枢神経系に対して抑制的に働く
ものから、亢進的に働くものまでその程度によって以下
のようなタイプに分類できることが知られている。１）
完全アゴニスト（中枢神経抑制、抗不安、抗痙攣作
用）、２）部分アゴニスト（選択的抗不安作用）、３）
アンタゴニスト（両方向の作用に対して拮抗作用）、
４）部分インバース・アゴニスト（中枢神経亢進作用、
痙攣や認識の増強作用、麻酔拮抗作用）、５）完全イン
バース・アゴニスト（痙攣や不安の誘発）。さらにそれ
らの薬物がどのタイプに属するかは、ペンチレンテトラ
ゾールの投与量に依存した痙攣の抑制あるいは増強作用
の強さによって識別できることも知られている[C.Braes
trup et al.,Biochem. Pharmcol.33, 859 (1984)]。イ
ンバース・アゴニストの一種であるメチル β−カルボ
リン−３−カルボン酸（β−CCM）が動物の記憶・学習
行動を増強すること、あるいはアゴニストであるジアゼ
パムがひとの記憶を害するなどの知見から部分インバー
ス・アゴニストは向知性剤になり得ることが指摘されて
いる［M.Sarter et al., TINS 11, 13 (1988)］。以上
の理由から、本発明化合物のうち、アゴニスト作用を有
するものは睡眠導入剤、抗不安剤や抗痙攣剤として、ア
ンタゴニスト作用を有するものはベンゾジアゼピンの過
剰処置に対する拮抗剤または麻酔拮抗剤として、インバ
ース・アゴニスト作用を有するものは脳機能賦活剤、向
知性剤や麻酔拮抗剤としての用途が期待される。

【０１３２】以下に本発明化合物についての試験例を示
すが、被験化合物番号は実施例で用いたものと対応す
る。試験例１ ベンゾジアゼピンレセプター結合試験 Moehler & Okada, Science, 198, 849-851 (1977)の方
法を一部改変して行なった。１１〜１３週令のウイスタ
ー系雄性ラットの大脳皮質からレセプター標品を作製
し、これに対するトリチウム標識ジアゼパムの特異的結
合を指標にして被験化合物の阻害力を以下の方法で求め
た。即ち、２nMのトリチウム標識ジアゼパムおよび５〜
６種の濃度の異なる被験化合物の水溶液を温度０℃で６
０分間インキュベートした。得られた濃度・作用曲線か
ら５０％阻害濃度（IC₅₀）を求め、さらにトリチウム標
識ジアゼパムの解離定数（Kd）および濃度（L）から被
験化合物の抑制定数（Ki）を求めた。結果を下記表１に
示す。 Ｋｉ＝ＩＣ₅₀÷（１＋Ｌ／Ｋｄ）

【表１】

【０１３３】試験例２ ペンチレンテトラゾール痙攣抑制試験 この試験により、アゴニスト作用を調べた。被験化合物
を１群８〜１６匹の雄性マウスに静脈内投与直後、ペン
チレンテトラゾール１２５mg／kgを皮下投与した。その
後、２時間の観察から痙攣による死亡数を５０％抑制す
る用量（ＥＤ₅₀）をProbit法で求め、下記の様な値を示
した。

【０１３４】

【表２】

【０１３５】試験例３ ペンチレンテトラゾール痙攣増強試験 この試験でインバース・アゴニスト作用を調べた。被験
化合物を１群８〜１６匹の雄性マウスに静脈内投与直
後、ペンチレンテトラゾール９０mg／kg（痙攣発現閾値
以下の用量）を皮下投与した。その後、２時間の観察か
ら痙攣による死亡数が５０％の被験動物に発現する用量
（ＥＤ₅₀）をProbit法で求め、下記の様な値を示した。

【表３】

【０１３６】以上のように、本発明化合物はベンゾジア
ゼピンレセプターに高い親和性を示し、中枢神経系に対
して抑制的あるいは亢進的に作用する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/14 １０２ 8829−4Ｃ 491/147 7019−4Ｃ 495/14 Ｆ 9164−4Ｃ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 [式中、Ｒは置換されていてもよいアリール基または置
   換されていてもよい芳香族複素環基；Ａ環は５〜９員の
   脂環式基を表わし、該Ａ環中には１以上のＯ、Ｓ、Ｓ
   Ｏ、ＳＯ₂および／またはＮＲ¹（式中、Ｒ¹は水素、ア
   ルキル、エステル化されたカルボキシル基、カルバモイ
   ルまたはアシル基を意味する。）が介在していてもよ
   く、更にアルキル基を置換基として有していてもよ
   い。]で示される化合物またはその塩。
2. 【請求項２】 Ｒが置換されていてもよいイソオキサゾ
   リルである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ａ環がジヒドロチオピラノ環、シクロヘ
   キセノ環、またはジヒドロピラノ環である請求項１記載
   の化合物。
4. 【請求項４】 ２−（３−イソオキサゾリル）−１,６,
   ７,９−テトラヒドロイミダゾ［４,５−ｄ］ピラノ
   ［４,３−ｂ］ピリジンまたはその塩である請求項１記
   載の化合物。
5. 【請求項５】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合
   物を必須成分とする抗不安剤。
6. 【請求項６】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合
   物を必須成分とする麻酔拮抗剤。
7. 【請求項７】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合
   物を必須成分とする脳機能賦活剤。