WO2004078173A1

WO2004078173A1 - 溶出性の改善された錠剤

Info

Publication number: WO2004078173A1
Application number: PCT/JP2004/000998
Authority: WO
Inventors: Shuichi Matsuda; Hidekazu Syodai; Noboru Nagafuji
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 2003-02-05
Filing date: 2004-02-02
Publication date: 2004-09-16
Also published as: JPWO2004078173A1; TW200423972A

Description

明細書溶出性の改善された錠剤技 fe分野

本発明は溶出性の改善された錠剤、詳しくは縮合ィミダゾピリジン誘導体および部分アルファ化デンプンを含有する錠剤に関する。背景技術

本発明に使用する式（ I )

(式中、 Rは置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよい芳香族複素—環であり、

A環は 1 以上の 0、 S、 S 〇、 S 〇 ₂および/または N R ¹ (式中、 R ¹は水素、アルキル、エステル化されたカルボキシ、力ルバモイルまたはァシルである）を含んでいてもよく、さらにアルキルを置換基として有していてもよい 5 ~ 9 員の脂環式基を表す）

で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物（ I ) とすることもある）は特許文献 1 に記載されている化合物であり、向精神薬、抗不安薬、麻酔拮抗薬および脳機能賦活薬として有用であることが知られている。

該化合物の医薬製剤として特許文献 2 に硬質ゼラチンカプセル剤が開示されている。このカプセル剤はァミノ酢酸を添加することにより、カプセルのゼラチン変性を防止し、溶出性を改善するものであり、本発明錠剤のような部分アルファ化デンプンによる溶出性改善効果については示唆されていない。

部分アルファ化デンプンは一般的に崩壊剤、結合剤または賦形剤として使用される医薬品添加物である。

非特許文献 1〜 3では、二フエジピン、パラセ夕モール、スルファメトキサゾ一ル、イブプロフェン、シプロフロキサシン、ジルチアゼムおよびメト口ニダゾール等の種々の医薬品化合物の製剤への部分アルファ化デンプンの適応が試みられている。

しかし、非特許文献 2 には、シプロフロキサシンまたはイブプロフェンを有効成分とする錠剤では、部分アルファ化デンプンの添加によっても好適な崩壊性および溶出性が得られない旨開示されている。これより、部分アルファ化デンプンを添加した錠剤が必ずしも医薬活性成分の溶出性改善作用を示さないことが明らかである。

特に縮合ィミダゾピリジン誘導体を有効成分とする綻剤において、部分ァルファ化デンプンの添加により、優れた溶出性改善作用を示すことは今まで知られていなかった。特許文献 1 ：特開平 5 — 2 8 6 9 7 3号公報

特許文献 2 ：特開 2 0 0 0 — 2 6 2 8 2号公報

非特許文献 1 ：インディアン ' ドラッグス（Indian Drugs) 、 2 0 0 0年、 3 7卷、 8号、 3 7 1 — 3 7 4頁

非特許文献 2 ：インターナショナル · ジャーナル · ォプ · ファーマシューテイノレ · ェクシピエンヅ ( International Journal of Pharmaceutical Excipients) 、 1 9 9 9年、 1卷、 3号、 9 3 — 9 5頁

非特許文献 3 ：インディアン · ドラッグス（Indian Drugs) 、 1 9 9 9年、 3 6卷、 9号、 5 9 8 — 6 0 0頁発明の開示有効成分である縮合ィミダゾピリジン誘導体を含有する固形製剤が薬効を発現するためには、有効成分が消化器官内で溶解し、吸収される必要がある。そのため、特に速放性錠剤等は消化管内での有効成分の速やかな溶出が重要であり、溶出性を高めることが求められている。図面の簡単な説明

図 1 崩壊剤として部分アルファ化デンプン、カルメロ一スカルシウム ( C M C C a ) またはクロスカルメロース N aを用いた錠剤の溶出性を示すグラフである。

図 2 試験液として日局第 1 液を用いた場合の実施例 3 の部分アルファ化デンプン添加錠剤の溶出性を示すグラフである。

図 3 試験液として日局第 2液を用いた場合の実施例 3 の部分アルファ化デンプン添加錠剤の溶出性を示すグラフである。発明を実施するための最良の形態

本発明は、

( 1 ) 式（ I ) ：

(式中、 Rは置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよい芳香族複素環であり、

A環は 1 以上の 0、 S、 S 0、 S 0 ₂および/または N R ¹ (式中、 R ¹は水素、アルキル、エステル化された力ルボキシ、力ルバモイルまたはァシルである）を含んでいてもよく、さらに 1 以上のアルキルを置換基として有していてもよい 5〜 9員の脂環式基を表す）

で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物および部分アルファ化デンプンを含有することを特徴とする錠剤、 ( 2 ) 上記（ 1 ) 記載の式（ I ) で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、部分アルファ化デンプン、乳糖およびヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする錠剤、

( 3 ) 錠剤全量に対し上記 ( 1 ) 記載の式 ( I ) で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を 3 ~ 8 0重量％、部分アルファ化デンプンを 1〜 3 0重量％、乳糖を 2 0〜 9 5重量％およびヒドロキシプロピルセルロースを 0 . 1〜 5重 ϋ%含有することを特徴とする上記（ 2 ) 記載の錠剤、

( 4 ) 錠剤全量に対し上記（ 1 ) 記載の式（ I ) で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を 5〜 4 0重量％、部分アルファ化デンプンを 3 ~ 2 0重量％、乳糖を 4 0〜 9 0重量％およびヒドロキシプロピルセルロースを 0 . 5 ~ 3重量％含有することを特徴とする上記（ 2 ) 記載の錠剤、

( 5 ) 上記（ 1 ) 記載の式（ I ) で示される化合物が 2— （ 3 —イソォキサゾリル）一 1 , 6， 7 , 9—テトラヒドロイミダゾ [ 4 , 5 — d ] ピラノ [ 4 ,

3 - b ] ピリジンもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、上記（ 1 ) ~ ( 4 ) のいずれかに記載の錠剤、

( 6 ) コーティングされた、上記（ 1 ) ~ ( 5 ) のいずれかに記載の錠剤。

( 7 ) 部分アルファ化デンプンを含むことを特徴とする、上記（ 1 ) 記載の式（ I ) で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする錠剤の溶出性改善剤、および

( 8 ) 部分アルファ化デンプンを添加することを特徴とする、上記（ 1 ) 記載の式（ I ) で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする錠剤の溶出性の改善方法

を提供する。

本明細書中において、「ァリール」とは、フエニル、ナフチル、アンスリル、インデニルおよびフヱナンスリル等を包含する。「置換されていてもよいァリール」とはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ァリールォキシ、ァシルォキシ、カルボキシ、エステル（アルコキシ力ルボニル、ァラルコキシカルボニル等）、シァノ、ァミノ、モノもしくはジ置換アミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシァミノ、アルコキシァミノ、ハロゲン. ニトロ、ァシル、力ルノモイル、チォカルバモイル、力ルバモィルォキシ、チォカルバモイルォキシ、ウレイド、チォウレイド、スルホンアミド、モノもしくはジ置換スルホンアミド、スルホン酸、ノヽロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ァシルォキシアルキル、二ト口アルキル- アミノアルキル、ァシルァミノアルキル、シァノアルキルおよびカルボキシアルキル等からなる群から選択された 1 以上の置換基を有してもよい上記ァリールを包含する。好ましい具体例としては置換または非置換のフエニルが挙げられ、フエニル上の置換基としてはメチル、メトキシおよびクロ口等が挙げられる。

「芳香族複素環基」とは、 0、 Sおよび Nから任意に選択されるへテロ原子を璟内に 1 以上有する環状基を意味し、さらに該環状基は炭素璟もしくは他の複素環と縮合していてもよい。具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリァジニル、イソォキサゾリル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチェニル等の 5〜 6員の芳香族へテロ環や、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プテリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズォキサゾリル、ォキサジァゾリル、ベンズ才キサジァゾリル、ペンズイソチアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチェニル、力ルバゾリルおよびフエナジニル等の縮合芳香族ヘテロ環等が挙げられる。

「置換されていてもよいよい芳香族複素環基」の置換基としてはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、エステル（アルコキシカルボニル、ァラルコキシカルボニル等）、シァノ、ァミノ、モノもしくはジ置換アミノヒドラジノ、ヒドロキシァミノ、アルコキシァミノ、ノヽロゲン、ニトロ、ァシル、力ルバモイル、チォカルバモイル、力ルバモイルォキシ、チォカルバモイルォキシ、ウレイド、チォウレイド、スルホンアミド、モノもしくはジ置換スルホンアミド、スルホン酸、ノゝロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル. アルコキシアルキル、ァシルォキシアルキル、ニトロアルキル、アミノアルキル、ァシルァミノアルキル、シァノアルキルおよびカルボキシアルキル等が挙げられ、 1 以上の任意の位置に置換基を有していてもよい。好ましくは非置換 5員芳香族へテロ環であり、さらに好ましくは非置換チェニル、非置換フリル、非置換イソォキサゾリルまたは非置換ピリジルであり、最も好ましくは非置換イソォキサゾリルである。

「 1 以上の 0、 S、 S O、 S 0 ₂および Zまたは N R ¹ (式中、 R ¹は水素、アルキル、エステル化されたカルボキシ、力ルバモイルまたはァシルである）を含んでいてもよく、さらに 1 以上のアルキルを置換基として有していてもよい 5〜 9員の脂環式基」は隣接するピリジン環と縮合しており、具体的にはシクロペンテノ環、シクロへキセノ環、シクロへプテノ環、シクロォクテノ環およびシクロノネノ璟等の炭素璟式基並びにピロリジノ、ピロリノ、ィミダゾリジノ、イミダゾリノ、ビラゾリジノ、ジヒドロチオフエノ、ジヒド口フラノ、チアゾリノ、ジヒドロビラノ、ジヒドロチォピラノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピリジノおよびテトラヒドロピリミジノ等のへテロ脂環式基が挙げられる。ジヒドロビラノ、ジヒドロチォピラノまたはピペリジノが好ましく、特にジヒドロピラノが好ましい。これらは置換基としてアルキル（具体的には 1 ~ 2個のメチルまたはェチル等）を有していてもよい。

「アルキル」とは、炭素数 1 ~ 1 0 の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、好ましくは炭素数 1 ~ 6 の低級アルキルである。例えばメチル、ェチル、 11 一プロピル、イソプロピル、 n —プチル、イソプチル、 s e c —プチル、 "t e r t —プチル、 n —ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 t e r t 一ペンチル、 2 —メチルブチル、 n —へキシル、イソへキシル、ヘプチル、イソへプチル、ォクチル、イソォクチル、ノニルおよびデシル等を包含する「ノヽロゲノアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」「ァシルォキシアルキル」、「ニトロアルキル」、「アミノアルキル」、厂ァシルァミノアルキル」、「シァノアルキル」および「カルボキシアルキル」のアルキル部分は上記「アルキル」と同様である。

「エステル化された力ルポキシ」とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 t e r t 一ブトキシカルボニルおよびべンジルォキシカルポ二ル等が挙げられる。

「ァシル」とは、炭素数 1 〜 1 0 の脂肪族ァシルおよび芳香族ァシルを包含する。具体的には、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ノレリル、ピノ、'ロイル、へキサノィル、ァクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノィル、シクロへキサンカルボニル、ベンゾィル、. 4 一二トロべンゾィル、 4— t e r t —プチルベンゾィル、ベンゼンスルホニルおよびトルエンスルホニル等を包含する。

「アルコキシ」とは炭素数 1 〜 1 0 の直鎖または分枝状のアルコキシを包含し、好ましくは炭素数 1 〜 6 の低級アルコキシである。例えばメトキシ、エトキシ、 η —プロポキシ、イソプロポキシ、 η —ブトキシ、イソブトキシ、 s e c —ブトキシ、 t e r t —ブトキシ、 n —ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、ネオペンチルォキシ、 t e r t —ペンチルォキシ、 2 —メチルブトキシ、 n —へキシルォキシ、イソへキシルォキシ、ヘプチルォキシ、イソヘプチルォキシ、ォクチルォキシ、イソォクチルォキシ、ノニルォキシおよびデシルォキシ等を包含する。

「アルコキシカルボニル」、「アルコキシァミノ」、「アルコキシアルキル」および「ァラルコキシ力ルポニル」のアルコキシ部分は上記「アルコキシ」と同様である。

「ァリールォキシ」および「ァラルコキシカルホ二ル」のァリール部分は上記「ァリール」と同様である。厂ァシルォキシ」、「ァシルァミノアルキル」および「ァシルォキシアルキル」のァシル部分は上記「ァシル」と同様である。

「モノもしくはジ置換アミノ」および「モノもしくはジ置換スルホンアミド」の置換基としては、例えば 1 または 2 のヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ァシル、ァリール等で置換されているァミノまたはスルホンアミドを包含する。

「ハロゲン」とは、フヅ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。

化合物（ I ) には、 3種類の互変異性体が存在し、上記式（ I ) はその代表例として挙げてあるにすぎない。従って、化合物（ I ) はその他の互変異性体、すなわち下記に示される（ 1 一 2、 3 a— 3 b、 4 — 5 ) に二重結合を有する化合物（ 1 ，）および（ 1 — 3 b、 2 — 3、 3 a - 4 ) に二重結合を有する化合物（ 1 ' ' ) を含む。

(Γ)

「化合物（ I ) 」という場合には、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩も包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸. 硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩；ギ酸、酢酸. 酒石酸、乳酸、クェン酸、フマール酸、マレイン酸、コ 'ハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p — トルエンスルホン酸等の有機酸の塩；ォルニチン、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸の塩等を挙げることができる。特にリン酸塩が好ましい。

化合物（ I ) はその溶媒和物も包含し、化合物（ I ) 1 分子に対し、任意の数の溶媒分子と配位していてもよい。好ましくは水和物である。

化合物（ I ) はいずれも本発明製剤に好適に用いることができるが、特に 2 — （ 3 —イソォキサゾリル）一 1 , 6 , 7 , 9 —テトラヒドロイミダゾ [ 4： P2004/000998

5— d ] ピラノ [ 4， 3 - b ] ピリジンリン酸塩 1水和物（以下、化合物（ I — 1 ) とすることもある）が好ましい。

本発明錠剤に使用する部分アルファ化デンプンはデンプン (例えばトウモロコシデンプン等）を水と共に加熱して、デンプン粒を部分的にアルファ化して乾燥したものである。医薬品添加物規格 1 9 9 8 または食品添加物公定書第七版等に記載されているものを使用すればよい。

部分アルファ化デンプンの添加量は主薬の種類、その添加量、添加剤の種類、その添加量、錠剤のサイズ等により適宜変更可能であるが、錠剤全量に対し 1〜 3 0重量％、好ましくは 3〜 2 0重量％である。これ以上の量を添加すると結合性が低下し、キヤッビング等の原因となる。逆に、これ以下の量であれば崩壊性が低下することによって溶出性が低下し、好適な溶出性が得られない。

尚、ここで「錠剤全量に対し」の「錠剤」' とは、コーティングを施す前の素錠を意味する。

本発明は縮合イミダゾピリジン誘導体および部分アルファ化デンプンの組み合わせと特徴とするものである。これらに加え、錠剤に通常用いられる医薬品添加剤は適宜組み合わせて用いることができる。

例えば賦形剤（乳糖、コーンスターチ、 P E G 4 0 0 0、 D-マンニトール、リン酸氷素カルシウム、結晶セルロース等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシゥム、ステアリン酸カルシウム、タルク、マクロゴール 4 0 0 0、ステアリン酸等）、崩壊剤（部分アルファ化デンプン、カルメロ一スナトリウム、結晶セルロース、カルメロ一スカルシウム、クロスカルメロ一スナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、結合剤 (ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリピニルピ D リドン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、デキストリン等）、保存剤 (安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸等）、酸化防止剤（ァスコルビン酸、ビタミン E、ブチルハイドロキシトルエン等）、湿潤剤（グリセリン、プロピレングリコール等）、矯味剤（ブドウ等、サッカリンナトリウム、グル夕ミン酸ナトリウム等）、着色剤（カロチン、酸化チタン等）および香料（メントール等）等の通常錠剤に使用される添加剤を適宜選択し、製剤化の適当な段階で添加することができる。

' 本発明錠剤の好ましい一態様として、縮合イミダゾピリジン誘導体、部分アルファ化デンプン、乳糖およびヒドロキシプロピルセルロース（以下、 H P C とする）の組み合わせが挙げられる。

乳糖および H P Cは第十四改正日本薬局方、医薬品添加物規格 1 9 9 8 または食品添加物公定書第七版等に記載されているものを使用すればよい。乳糖は含水乳糖および無水乳糖を包含する。特に含水乳糖が好ましい。乳糖の配合量はその他の添加剤の量、錠剤のサイズ等により適宜変更可能であるが、錠剤全量に対して 2 0〜 9 5重量％、好ましくは 4 0 ~ 9 0重量％、最も好ましくは 5 5〜9 0重量％である。

また、必要に応じて乳糖の一部をコーンスターチに置き換えることができる。例えば錠剤全量に対して乳糖が 2 0〜 7 5重量％およびコ一ンスターチが 0 ~ 2 0 %とすればよい。コーンスターチは第十四改正日本薬局方、医薬品添加物規格 1 9 9 8 または食品添加物公定書第七版等に記載されているものを使用すればよい。

H P Cは H P C L、 H P C S L、 H P C S S L等種々の粘度を有するものを包含する。好ましくは H P C Lまたは H P C S Lである。その添加量は主薬の種類、その添加量、添加剤の種類、その添加量、錠剤のサイズ、 H P Cの種類（粘度）等により適宜変更可能であるが、錠剤全量に対して好ましくは 0 . 1 ~ 5重量％、好ましくは 0 . 5〜3重量％、最も好ましくは 1 ~ 2重量％である。これ以上の量を添加すると打錠時のスティッキング等の原因となる。また、造粒過多によって結合力が増大し崩壊遅延が起こる。逆にこれ以下の量であれば結合性が低下し、キヤッビング等の原因となる他、造粒が進行せず良好な造粒物が得られない。さらに、流通工程での摩損、破損の原因となり得る。また、本発明錠剤には、必要に応じ、さらにステアリン酸マグネシウムを添加してもよい。

ステアリン酸マグネシウムは医薬品添加物規格 1 9 9 8 に記載されているものまたは食品添加物として使用され得るものを用いればよい。ステアリン酸マグネシウムの配合量は主薬の種類、濃度および添加量、添加剤の種類. 錠剤のサイズ等により適宜変更可能であるが、錠剤全量に対して 0 . 1 〜 5 重量％、好ましくは 0 . 5 ~ 3重 S %、最も好ましくは 1 ~ 2重量％である , これ以上の量を添加すると錠剤の硬度が低下し、溶出性 · 崩壊性が低下する , 逆にこれ以下の量であればステイツキングの原因となる。

本発明錠剤中の主薬は、その薬効発現量や錠剤のサイズ、患者の疾患の程度に応じた投与量を考慮して適宜変更することができ、錠剤全量に対して 3 〜 8 0重量％、好ましくは 5 ~ 4 0重量％.程度を配合すればよい。これ以上の量を添加すると製剤化に必要な添加物の相対量が減少することから製剤化が困難となる。これ以下の量であれば含量の均一性の確保が困難となる。また、適切な体内吸収量を得るために服用する錠剤数を増やす必要となり、患者への負担の点から好ましくない。

本発明錠剤は、当業者に周知の方法、例えば、乾式造粒法、攪拌造粒法または流動層造粒法等で調製することができる。

例えば流動層造粒法で製剤化する場合には、まず有効成分および乳糖を篩別 · 混合する。そこへ H P C水溶液をスプレーしながら造粒、乾燥し、再度篩別により整粒する。ステアリン酸マグネシウムおよび部分アルファ化デンプンを添加、混合して打錠すれば素錠が得られる。

こうして得られた素錠は、腸溶性製剤化、徐放製剤化、副作用の軽減、有効成分の安定化、輸送時の破損防止、服用感の向上等の目的から必要に応じてコーティングすることができる。コ一ティングの種類としては糖衣、ゼラチンコーティング、腸溶コーテイング、フィルムコーティング等が挙げられ、好ましくはフィルムコーティングである。

コーティングは常法に従い行えばよく、例えばフィルムコーティングを行う際には、フィルム基剤および通常使用される医薬品添加物（例えば遮光剤可塑剤、滑沢剤等）を混合したコーティング溶液を上記素錠に噴霧すればよい o

好ましいコ一ティング溶液としては、フィルム基剤 5 0 ~ 9 5部、好ましくは 6 0〜 8 0部に遮光剤；！〜 3 0部、好ましくは 1 0〜 2 5部および可塑剤 5〜 2 0部、好ましくは 5〜 1 5部を混合したものが挙げられる。

フィルム基剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテートフタレート . ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レート、カルボキシメチルェチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート等、遮光剤としては酸化チタン等、可塑剤としてはクェン酸トリエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、マクロゴール（ P E G ) 、トリァセチン、プロピレングリコール等が挙げられる。

錠剤をコーティングした後、必要に応じて、さらに微量のステアリン酸マグネシゥム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、マクロゴール等の滑沢剤を噴霧してもよい。

本発明錠剤の投与量は、主薬の種類および濃度、患者の年齢および疾病の種類や程度等を考慮した上で設定すればよい。例えば、成人に投与する場合には錠剤 1錠あたりに主薬を l m g〜 l 0 0 m g、好ましくは 5 ~ 4 0 m g 程度を配合し、 1 日あたり 1 ~ 1 0錠を 1 回〜数回に分けて投与すればよい _c 以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。実施例

実施例 1

ィ匕合物（ I一 1 ) (C₁₂H₁₀N₄O₂ · H₃P0₄ · H₂0) 3 0 0 と 1 唐 ( 3 8 4 0 g) との混合物を流動層造粒機（グラット製： W S G— 5型）で、 H P C ( 4 5 g ) を溶解させた結合剤溶液をスプレーしながら造粒した後、同装置内で乾燥し乾燥物を得た。この乾燥物を 2 0 m e s hのスクリーンを装着した粉砕機（昭和化学機械製： P— 3型パワーミル）で製粒し顆粒を得た。この顆粒に対し部分アルファ化デンプンを 2 2 5 g (上記顆粒に対して 5 . 4 % ) とステアリン酸マグネシウムを 9 0 g (上記顆粒に対して 2 · 1 5 % ) 添加混合し、打錠用顆粒を得、 0 7 . 0 mmの杵を装着したロータリ一打錠機（菊水製作所製： R T M— S 3 0 K - 2 S型）を用いて 1錠当り 1 5 0 m g、厚み 3 . 2 mmの素錠を得た。この錠剤を通気式コーティング機（フロイント製： H C— 4 8 ) に揷入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ 7 0 g ) 、酸化チタン ( 2 0 g ) およびクェン酸トリェチル ( 1 0 g ) を溶解または分散させたコーティング液をスプレーし、コーティング錠を得た後、ステアリン酸マグネシウムを塗布して最終製剤を得た。

実施例 2 〜実施例 6

以下の組成で同様に錠剤を製造する。実施例 2〜 6はコーティング錠、実施例 7、比較例 1および比較例 2は素錠である。難例 i:瞧 i瞧

2 3 4 5 6 7 1 2

20mg lOOmg lOmg 20mg 40mg 0mg 40mg 40mg

118mg 38mg 108mg 98mg 75mg 83mg 83mg 83mg コ-ンスタ 20mg 20mg 20mg

HPC 15mg 15mg 3.0mg 3.0mg 3.0mg 3.0mg 3.0mg 3.0mg 部分) ¾ファ化テ、、 75mg 7 mg 7-5mg 7.5mg 7.5mg 225mg

ンフ。ン

カルメロ-ス Ca 225mg

ク瞻メロ-ス Na 225mg ステアリン酸 3.0mg 3.0mg 15mg 1.5mg 15mg l-5mg 15mg 15mg マグ、機

1 HPMC 3.5mg 3 mg 28mg 2.8mg 28mg

酸膽 l.Omg 1.0mg 0.8mg 0.8mg 0.8mg

テク!酸 05mg 05mg 0-4mg 0.4mg 0.4mg

ィトリェチル

ンステアリン酸 0.04 0.04

ク" マケ、 (trace) (trace) 試験例 1 溶出性試験

1. 方法

実施例 7 の錠剤 1個および試験液として日局第 2液 900mL を用い、溶出試験法パドル法により、毎分 5 0 回転で試験を行った。同様に、比較例 1 および 2 の錠剤について同様の試験を行った。

溶出試験開始 5、 10、 20、 30、 60分後、ファイナルフィルタ一 (前田産業 F216 ) 付きホールピぺヅトを用いて溶出液 5mL を正確にとり、試料溶液とした。

別に下記の方法で標準溶液を調製した。

2. 標準溶液

化合物（ I一 1 ) 約 0.044g を精密に量り、試験液を加えて溶かし、正確に 100ml とした。この液 10mLを正確に量り、試験液を加えて lOOmL とし、標準溶液とした。

3. 測定法

試料溶液及び標準溶液 5niL にっき、 2 波長測定法により試験を行った。波長 278nm と 350ιιιη の吸光度差を吸光度とし、化合物（ 1 — 1 ) の表示量に対する溶出率（％) を求めた。

結果を図 1 に示す。図から明らかなように、崩壊剤として部分アルファ化デンプンを添加した錠剤は比較例 1 および 2 の錠剤と比較して非常に優れた溶出性を示した。試験例 2 安定性試験

1. 試料溶液の調製

実施例 6 の錠剤（ 4 5 °C · 1 ヶ月〜 3 ヶ月保存、 4 5 °C ·相対湿度 7 5 % · 1 ヶ月〜 3 ヶ月保存、 600000Lx*h照射、 3600000Lx*h照萄寸） 1個をとり、 l OOmLの共栓三角フラスコに入れ、移動相 30mLを正確に加えて手で軽く振り混ぜた後 20分間超音波を照射し、錠剤を崩壊させた。

2. 測定法試料溶液 20〃 Lにっき、次の条件で液体ク口マトグラフ法により化合物 ( 1 — 1 ) の表示量に対する含量（％) を求め、残存率（％) とした。 3. 試験条件

検出器：紫外吸光光度計（測定波長： 273nra)

カラム： YMC AM-302 ODS ( φ 4.6Χ 150 mm)

移動相： 50mMの酢酸/ HPLC用メタノ一ル混液 (82： 18)

流量： l.OmL/min 結果を以下に示す。

表 2

表 2から明らかなとおり、本発明錠剤は各条件での保存後も有効成分含量の低下は見られず、安定であった。試験例 3 溶出性試験

実施例 6の錠剤を用い、「保存前」ならびに「 4 5 °〇 · 1 ヶ月保存」、「 4 5 °C · 3 ヶ月保存」、「 4 0 °C · 相対湿度 7 5 % · 1 ヶ月保存」および「 4 0 °C · 相対湿度 7 5 % · 3 ヶ月保存」の錠剤について溶出性試験を行つた。試験液として日局第 1液 ( H 1 . 2 ) および日局第 2液 ( p H 6 . 8 ) を使用し、試験例 1 と同様の方法で溶出率（％ ) を求めた。

結果を日局第 1液を用いた結果を図 2に、日局第 2液を用いた結果を図 3 に示す。図から明らかなとおり、本錠剤は保存後も保存前と同程度の溶出性示した。産業上の利用可能性

以上の試験例から明らかなように、本発明錠剤は優れた溶出性を示すため - 速やかな薬効発現が期待できる。従って、本発明錠剤は化合物（ I ) を有効成分とする経口投与製剤として非常に有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 式（ I ) ：

A環は 1以上の〇、 S、 S O、 S 0₂および/または NR ¹ (式中、 R ¹は水素、アルキル、エステル化されたカルボキシ、力ルバモイルまたはァシルである）を含んでいてもよく、さらに 1以上のアルキルを置換基として有していてもよい 5〜 9員の脂環式基を表す）

で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物および部分アルファ化デンプンを含有することを特徴とする錠剤。

2 . 請求の範囲第 1項記載の式（ I ) で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、部分アルファ化デンプン、乳糖およびヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする錠剤。

3 . 錠剤全量に対し、請求の範囲第 1項記載の式（ I ) で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を 3 ~ 8 0重量％、部分アルファ化デンプンを 1〜 3 0重量％、乳糖を 2 0〜 9 5重量％およびヒドロキシプロピルセルロースを 0 . 1 ~ 5重量％含有することを特徴とする請求項 2記載の錠剤。

4. 錠剤全 gに対し、請求の範囲第 1項記載の式（ I ) で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を 5〜 4 0重量％、部分アルファ化デンプンを 3〜 2 0重量％、乳糖を 4 0〜 9 0重量％およびヒドロキシプロピルセルロースを 0 . 5 ~ 3重量％含有することを特徴とする請求項 2記載の錠剤。

5 . 請求の範囲第 1項記載の式（ I ) で示される化合物が 2— （ 3 —イソォキサゾリル）一 1， 6 , 7 , 9ーテトラヒドロイミダゾ [ 4 , 5 - d ] ビラノ [ 4 , 3 - b ] ピリジンもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項 1 ~ 4のいずれかに記載の錠剤。

6 . コーティングされた、請求の範囲第 1項〜第 5項のいずれかに記載の錠剤。

7 . 部分アルファ化デンプンを含むことを特徴とする、請求の範囲第 1項記載の式（ I ) で示される化合物もし .くは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする錠剤の溶出性改善剤。

8. 部分アルファ化デンプンを添加することを特徴とする、請求の範囲第 1 項記載の式（ I ) で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする錠剤の溶出性の改善方法。