JPH0892088A - 経口投与用油性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 従来の製剤化技術をもってしても達成し得な
かった高いバイオアベイラビリティを示す難水溶性薬物
の経口投与用油性組成物を提供する。 【構成】 ジヒドロチエノピリジン誘導体及びプロブコ
ールからなる群より選択された少なくとも１種の難水溶
性薬物、炭素数８〜１２の中鎖脂肪酸トリグリセリド、
並びに、レシチンを含有してなる経口投与用油性組成
物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、バイオアベイラビリテ
ィ等を高めるための難水溶性薬物の経口投与用油性組成
物に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】水への
溶解度が極めて低い薬物を経口投与する場合には、当該
薬物の薬理作用が極めて有効なものであっても、消化管
からの吸収が悪いために、そのバイオアベイラビリティ
が食物摂取等に影響を受けやすく、安定した効果が得難
い等の問題があった。

【０００３】このような難水溶性薬物の吸収性を改善す
るため、従来から、水中への溶出性を高める手段が採用
されており、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫
酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル等の合成系界面活
性剤を溶解補助剤として添加すること等が行われてい
た。

【０００４】しかしながら、これらによって充分な効果
を引き出すためには多量の溶解補助剤を必要とし、適用
上の困難性を伴うことが多かった。また、合成系界面活
性剤は、皮膚、粘膜表面、細胞に対する毒性作用、損傷
作用等を有することが知られており、生体の内外を問わ
ず製剤添加物として直接生体に接触することから、その
使用目的、適用部位、組合せ、毒性、刺激、薬物との相
互作用等が問題となり、臨床上の問題点を克服すること
が煩雑であった。

【０００５】更に、界面活性剤を添加した場合、上記問
題点のほか、ソフトカプセルの接合性が劣ることがしば
しば見いだされ、これを克服するため、薬物をポリエチ
レングリコール４００、プロピレングリコール、グリセ
リン等の溶解剤に溶かした後にそのままソフトカプセル
剤とする方法等も考えられたが、剤形が大型化するう
え、消化管内で水と接触して結晶を析出する等の問題が
あった。

【０００６】一方、薬物の溶出性を改善する目的で、薬
物結晶粒子を、界面活性剤、親水性の高分子等で表面処
理して濡れを改善し、若しくは、薬物自体を微細化し、
若しくは、製剤用添加剤とともに共粉砕処理して微粉化
若しくは非晶質化し、又は、共沈法、溶融法等により固
体分散体若しくは固溶体とする等の方法が考えられてい
るが、これらの方法もまた剤形が大型化し、酸化を受け
やすい薬物に対しては必ずしも有効ではない等の問題が
あった。

【０００７】特開昭４９−７１１２７号公報には、医薬
品をグリセリンの中鎖脂肪酸エステルに溶解させて経口
投与する技術が開示されている。特開平１−５５２４５
号公報には、難溶性であるニフエジピン粉末を、炭素数
２０以下の脂肪酸トリグリセリドに懸濁させた油性製剤
により、薬効発現を速やかにかつ強力にし、しかも持続
時間を延長させる技術が開示されている。また、特開平
４−２４３８４１号公報には、難水溶性薬物を非イオン
性界面活性剤であるポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステルに溶解させた油性製剤により、バイオアベイ
ラビリティの改善等をはかる技術が開示されている。し
かしながら、これらの技術における効果は、一定の範囲
に止まっていて、必ずしも臨床上満足しうるものではな
かった。

【０００８】特開平１−２５７１５号公報には、エステ
ル又はアミド結合を有する薬物を中鎖脂肪酸のグリセリ
ド中に懸濁又は溶解させることにより、有効成分の消化
管酵素による分解を抑制し、バイオアベイラビリティを
向上させる技術が開示されている。しかし、主として易
水溶性薬物の消化管酵素による分解を防止することを目
的とする技術であって薬物自体の水溶解性を改善するも
のではなく、酵素分解を受けない難水溶性物質を適用し
たときのバイオアベイラビリティの改良については開示
されていない。よって、本発明とは体内動態の異なる薬
物を対象としている。

【０００９】また、この技術においては、レシチンが粘
度低下剤として使用されているが、課題解決のための必
須構成要素ではなく、レシチンの添加によるバイオアベ
イラビリティの向上については言及されていなかった。

【００１０】福井ら（ジャーナル・オブ・ファーマコバ
イオ−ダイナミックス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−
Ｄｙｎａｍｉｃｓ）、１２巻、８０〜８６頁（１９８９
年））によれば、レシチン分散体中に担持させたｄ−α
−トコフェロールに、中鎖脂肪酸トリグリセリドを同時
に含有させることにより、バイオアベイラビリティが向
上することが報告されている。しかしながら、これはレ
シチンを主成分とする水性懸濁液であって、中鎖脂肪酸
トリグリセリドの使用量は少量であり、これを直接、又
は、ソフトカプセル、ハードカプセル等に充填して経口
投与することは実用上困難であった。

【００１１】本発明は、上記に鑑み、従来の製剤化技術
をもってしても達成し得なかった高いバイオアベイラビ
リティを示す難水溶性薬物の経口投与用油性組成物を提
供することを目的とするものである。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、経口投
与用油性組成物を、ジヒドロチエノピリジン誘導体及び
プロブコールからなる群より選択された少なくとも１種
の難水溶性薬物、炭素数８〜１２の中鎖脂肪酸トリグリ
セリド、並びに、レシチンを含有させて構成するところ
にある。

【００１３】本発明では、０．０５ｍｇ／ｍｌ以下程度
の難水溶性薬物が対象となるが、特にジヒドロチエノピ
リジン誘導体、プロブコールが好ましい。上記ジヒドロ
チエノピリジン誘導体としては、（＋）−（４Ｓ）−
４，７−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−３−イソブチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン
−５−カルボン酸メチル（以下、「化合物Ａ」という）
が好ましい。

【００１４】化合物Ａは、降圧薬、脳循環改善薬、脳細
胞傷害防止薬等として利用可能な血管平滑筋弛緩作用及
び中枢神経細胞傷害に対する保護作用を有するＣａ拮抗
薬として知られている。また、消化管酵素によるエステ
ル加水分解に対して比較的安定な薬物と考えられ、その
水溶解度は、０．１μｇ／ｍｌ以下である。また、プロ
ブコールは、高脂血症の治療薬として既に臨床上使用さ
れているものである。

【００１５】本発明で使用される炭素数８〜１２の中鎖
脂肪酸トリグリセリドとしては特に限定されず、例え
ば、ＯＤＯ（日清製油社製）、ミグリオール（ミツバ貿
易社製）、パナセート（日本油脂社製）、ココナード
（花王社製）等を挙げることができる。大豆油、ゴマ油
等の高級脂肪酸が主成分のものは、本発明に係るジヒド
ロチエノピリジン誘導体を溶解させにくく、また、保存
安定性の面でも悪いので、本発明に用いるには好ましく
ない。

【００１６】本明細書中において、「レシチン」とは、
リゾレシチンを含むものである。本発明で使用されるレ
シチンとしては水添レシチン（飽和型）は除外され、例
えば、天然由来のものとして、大豆レシチン、卵黄レシ
チン等及びこれらの精製体等を挙げることができるが、
大豆レシチンが好ましい。

【００１７】本発明の経口投与用油性組成物の組成比
は、難水溶性薬物が０．１〜２００重量部、炭素数８〜
１２の中鎖脂肪酸トリグリセリドが１００〜３００重量
部、レシチンが０．１〜１００重量部であることが好ま
しい。組成比がこれらの範囲外であると、薬物が懸濁粒
子となり、レシチン添加の効果が低減する。

【００１８】特に、ジヒドロチエノピリジン誘導体を含
有する経口投与用油性組成物としては、炭素数８〜１２
の中鎖脂肪酸トリグリセリド１００重量部に対して、ジ
ヒドロチエノピリジン誘導体が０．１〜１０重量部、レ
シチンが０．１〜１０重量部であることが好ましい。組
成比がこれらの範囲外であると、上記ジヒドロチエノピ
リジン誘導体が懸濁粒子となり、レシチン添加の効果が
低減する。

【００１９】本発明の経口投与用油性組成物に対して
は、必要に応じて、抗酸化剤を添加してもよい。上記抗
酸化剤としては、例えば、α−トコフェロール、ブチル
ヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、脂
溶性ビタミンＣ等を挙げることができる。

【００２０】また、本発明の経口投与用油性組成物に対
して、中鎖脂肪酸トリグリセリド中への薬物の溶解性を
よりいっそう増すために油溶性溶解補助剤を添加しても
よい。上記油溶性溶解補助剤としては、例えば、クエン
酸トリエチル、トリアセチン等を挙げることができる。

【００２１】本発明の経口投与用油性組成物は、製造方
法としては特に限定されず、通常の方法が用いられる。
しかし、経口投与用油性組成物中の薬物が懸濁状態であ
る場合には、結晶の大きさにばらつきが生じ、一定のバ
イオアベイラビリティを得るのは困難であるので、好ま
しくない。

【００２２】本発明の経口投与用油性組成物は、そのま
ま経口チューブを通して、又は、ソフトカプセル若しく
はハードカプセルに充填したカプセル製剤として経口投
与することができる。

【００２３】

【作用】本発明の経口投与用油性組成物は、難水溶性薬
物を炭素数８〜１２の中鎖脂肪酸トリグリセリド中に溶
解し、中鎖脂肪酸トリグリセリドに対して少量のレシチ
ンを添加することにより、従来の技術をもってしても達
成し得なかった高いバイオアベイラビリティを確保でき
る。また、食事摂取の有無によるバイオアベイラビリテ
ィの変動が抑制され、安定した作用を奏することができ
る。本発明の経口投与用油性組成物では、少量のレシチ
ンの添加により、無添加のものと比較してバイオアベイ
ラビリティの倍増が可能となった。

【００２４】本発明の経口投与用油性組成物は、粘膜刺
激性が無視できないといわれるポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、更には合成又は半合成の界
面活性剤を使用せず、主として、生体に対する影響が緩
徐な天然又は生体由来の脂質から構成されている極めて
単純な製剤であるので、長期にわたって安全に使用でき
る。

【００２５】従来、空気中で酸化されやすい難水溶性の
薬物は、高度な製剤加工を施すことができず、また、通
常汎用されるポリエチレングリコール系、プロピレング
リコール系の溶媒、又は、これらを分子内に含有する界
面活性剤では酸化が促進されるので、これらを用いるこ
とは困難であったが、本発明の経口投与用油性組成物
は、これらの薬物の酸化をも防止することができる。

【００２６】

【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。

【００２７】実施例１ 下記各処方による化合物Ａのバイオアベイラビリティを
比較するために、体重９．１〜１１．０ｋｇ（平均１
０．２ｋｇ）の油日産雄性ビーグル犬を一群の個体数を
６として用い、投与量が化合物Ａについて１０ｍｇ／ｄ
ｏｇとなるように、絶食下に水５０ｍｌとともに経口投
与した。一定時間経過後に前肢静脈より採血し、血漿を
分離後、血漿中の未変化体濃度をＨＰＬＣ−ＥＣＤ法に
より定量した。なお、化合物Ａは、特公平５−５６３５
８号公報及び特開平４−３４６９２７号公報に開示され
ている。

【００２８】下記製剤をそのまま、又は、ハードカプセ
ルに充填して投与した。 対照処方１（可溶化水溶液）：ポリエチレングリコール
４００（２０％）及びポリソルベート８０（４％）を含
有する水溶液中に化合物Ａを１ｍｇ／ｍｌ可溶化した製
剤。 対照処方２（濡れを改善した散剤）：化合物Ａ（１
ｇ）、乳糖（４．４ｇ）、コーンスターチ（４．４
ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ（０．２
ｇ）を常法により練合、粉砕し、濡れを改善した散剤。 対照処方３（非晶質混合粉砕末）：化合物Ａ（１ｇ）、
乳糖（８ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ
（１ｇ）をボールミルで粉砕する方法により製した非晶
質混合粉砕末。 対照処方４（非晶質混合粉砕末からなる速溶錠）：対照
処方３で得た非晶質混合粉砕末（１００ｇ）にコーンス
ターチ（３８ｇ）、カルメロースカルシウム（ＥＣＧ５
０５）（４０ｇ）、二酸化ケイ素（２０ｇ）、ステアリ
ン酸マグネシウム（２ｇ）を加えて混合、打錠した速溶
錠。

【００２９】対照処方ａ（ＯＤＯ溶液）：化合物Ａ原末
１０ｍｇをＯＤＯ（日清製油社製、中鎖脂肪酸トリグリ
セリド）９９０ｍｇに超音波照射により溶解しカプセル
に充填した。 当該処方２（大豆レシチン添加ＯＤＯ溶液）：大豆レシ
チン（ツル−レシチン工業社製、ＳＬＰ−ホワイト Ｓ
Ｐ）１０ｍｇをＯＤＯ９８０ｍｇに溶解させる。次に化
合物Ａ原末１０ｍｇを加えて、超音波照射により、又
は、５０℃位の温浴中で加温しながら溶解し、カプセル
に充填した。

【００３０】実施例１の試験成績を下記表１に示した。
表１中、Ｃｍａｘは、薬物の最大血漿中濃度を表し、Ａ
ＵＣ_0-8hr は、投与後０〜８時間の血漿中濃度時間曲線
下面積を表し、生物学的利用率は、バイオアベイラビリ
ティのことであり、別に可溶化水溶液を調製し静注した
時のＡＵＣを基準にし、投与量を補正して算出した絶対
的生物学的利用率（Ａｂｓｏｌｕｔｅｂｉｏａｖａｉｌ
ａｂｉｌｉｔｙ）を表し、Ｍｅａｎ±ＳＤは、平均値±
標準偏差を表す。

【００３１】

【表１】

【００３２】実施例２ 下記各処方による化合物Ａのバイオアベイラビリティを
比較するために、体重９．１〜１１．０ｋｇ（平均１
０．２ｋｇ）の油日産雄性ビーグル犬を一群の個体数を
６として用い、投与量が化合物Ａについて１０ｍｇ／ｄ
ｏｇとなるように、絶食下に水５０ｍｌとともに経口投
与した。一定時間経過後に前肢静脈より採血し、血漿を
分離後、血漿中の未変化体濃度をＨＰＬＣ−ＥＣＤ法に
より定量した。

【００３３】下記製剤をハードカプセルに充填して投与
した。 対照処方ａ（ＯＤＯ溶液）：実施例１に記載したものと
同じ。 対照処方ｂ（水添大豆レシチン添加ＯＤＯ溶液）：実施
例１に記載した当該処方２の大豆レシチンを水添大豆レ
シチン（ツル−レシチン工業社製、ＳＬＰ−ホワイト
Ｈ) に換えたもの。 当該処方２（大豆レシチン添加ＯＤＯ溶液）：実施例１
に記載したものと同じ。

【００３４】当該処方２１（卵黄レシチン添加ＯＤＯ溶
液）：上記当該処方２の大豆レシチンを卵黄レシチン
（旭化成社製、ベイシスＬＰ−２０Ｅ）に換えたもの。 当該処方２２（大豆リゾレシチン添加ＯＤＯ溶液）：上
記当該処方２の大豆レシチンを大豆リゾレシチンに換え
たもの。 当該処方２３（大豆レシチン添加ミグリオール溶液）：
上記当該処方２のＯＤＯを別の中鎖脂肪酸トリグリセリ
ドであるミグリオールに換えたもの。 当該処方２４（大豆レシチン添加パナセート溶液）：上
記当該処方２のＯＤＯを別の中鎖脂肪酸トリグリセリド
であるパナセートに換えたもの。

【００３５】実施例２の試験成績を下記表２に示した。
表２中、Ｃｍａｘは、薬物の血漿中最大濃度を表し、Ａ
ＵＣ_0-8hr は、投与後０〜８時間の血漿中濃度時間曲線
下面積を表し、生物学的利用率は、バイオアベイラビリ
ティのことであり、別に可溶化水溶液を調製し静注した
時のＡＵＣを基準にし、投与量を補正して算出した絶対
的生物学的利用率（Ａｂｓｏｌｕｔｅｂｉｏａｖａｉｌ
ａｂｉｌｉｔｙ）を表し、Ｍｅａｎ±ＳＤは、平均値±
標準偏差を表す。

【００３６】

【表２】

【００３７】実施例３ 下記各処方による化合物Ａのバイオアベイラビリティを
比較するために、体重９．１〜１１．０ｋｇ（平均１
０．２ｋｇ）の油日産雄性ビーグル犬を一群の個体数を
６として用い、投与量が化合物Ａについて１０ｍｇ／ｄ
ｏｇとなるように、絶食下に水５０ｍｌとともに経口投
与した。一定時間経過後に前肢静脈より採血し、血漿を
分離後、血漿中の未変化体濃度をＨＰＬＣ−ＥＣＤ法に
より定量した。

【００３８】下記製剤をハードカプセルに充填して投与
した。 対照処方ａ（ＯＤＯ溶液）：実施例１に記載したものと
同じ。 当該処方１（大豆レシチン０．５％添加ＯＤＯ溶液）：
実施例１に記載した当該処方２の大豆レシチンの濃度を
１．０％から０．５％に換えたもの。 当該処方２（大豆レシチン１．０％添加ＯＤＯ溶液）：
実施例１に記載したものと同じ。 当該処方３（大豆レシチン２．０％添加ＯＤＯ溶液）：
実施例１に記載した当該処方２の大豆レシチンの濃度を
１．０％から２．０％に換えたもの。 当該処方４（大豆レシチン５．０％添加ＯＤＯ溶液）：
実施例１に記載した当該処方２の大豆レシチンの濃度を
１．０％から５．０％に換えたもの。

【００３９】実施例３の試験成績を下記表３に示した。
表３中、Ｃｍａｘは、薬物の最大血漿中濃度を表し、Ａ
ＵＣ_0-8hr は、投与後０〜８時間の血漿中濃度時間曲線
下面積を表し、生物学的利用率は、バイオアベイラビリ
ティのことであり、別に可溶化水溶液を調製し静注した
時のＡＵＣを基準にし、投与量を補正して算出した絶対
的生物学的利用率（Ａｂｓｏｌｕｔｅｂｉｏａｖａｉｌ
ａｂｉｌｉｔｙ）を表し、Ｍｅａｎ±ＳＤは、平均値±
標準偏差を表す。

【００４０】

【表３】

【００４１】実施例４ 下記各処方によるプロブコールのバイオアベイラビリテ
ィを比較するために、体重２２０〜２５０ｇ（９〜１０
ｗｅｅｋｓ）のＳＬＣ−Ｗｉｓｔａｒ雄性ラットを一群
の個体数を３〜７として用い、投与量がプロブコールに
ついて２０ｍｇ／ｋｇとなるように、１８ｈｒ絶食後、
下記製剤を経口ゾンデ付き注射筒で投与し、同時に水１
ｍｌを負荷した。一定時間経過後にエーテル麻酔下尾静
脈より採血し、血漿を分離後、血漿中の未変化体濃度を
ＨＰＬＣにより定量した。

【００４２】市販製剤（細粒）：シンレスタール（商品
名、第一製薬社製）（プロブコール５ｇと賦形剤５ｇ
（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル含有）
より成る）。 対照処方ａ′（ＯＤＯ溶液）：プロブコール（シグマ社
製）１．２ｇをＯＤＯ３０ｇに溶解した製剤。 対照処方ｂ′１（水添大豆レシチン１．０％添加ＯＤＯ
溶液）：上記対照処方ａ′に、さらに水添大豆レシチン
１．０％を添加した製剤。 対照処方ｂ′２（水添大豆レシチン５．０％添加ＯＤＯ
溶液）：上記対照処方ａ′に、さらに水添大豆レシチン
５．０％を添加した製剤。

【００４３】当該処方１′（大豆レシチン０．５％添加
ＯＤＯ溶液）：ＯＤＯ３０ｇ中に大豆レシチンを０．５
％添加溶解し、さらにプロブコールを１．２ｇ溶解した
製剤。 当該処方２′（大豆レシチン１．０％添加ＯＤＯ溶
液）：当該処方１′の大豆レシチンの濃度を０．５％か
ら１．０％に換えたもの。 当該処方３′（大豆レシチン２．０％添加ＯＤＯ溶
液）：当該処方１′の大豆レシチンの濃度を０．５％か
ら２．０％に換えたもの。 当該処方４′（大豆レシチン５．０％添加ＯＤＯ溶
液）：当該処方１′の大豆レシチンの濃度を０．５％か
ら５．０％に換えたもの。 当該処方５′（大豆レシチン１０．０％添加ＯＤＯ溶
液）：当該処方１′の大豆レシチンの濃度を０．５％か
ら１０．０％に換えたもの。

【００４４】実施例４の試験成績を下記表４に示した。
表４中、Ｔｍａｘは、薬物の最大血漿中濃度に至った時
間を表し、Ｃｍａｘは、薬物の最大血漿中濃度を表し、
ＡＵＣ_0-24hrは、投与後０〜２４時間の血漿中濃度時間
曲線下面積を表し、Ｍｅａｎ±ＳＤは、平均値±標準偏
差を表す。

【００４５】

【表４】

【００４６】実施例５ 食事による化合物Ａのバイオアベイラビリティの変動を
調べるために、体重９．１〜１１．０ｋｇ（平均１０．
２ｋｇ）の油日産雄性ビーグル犬を一群の個体数を６と
して用い、投与量が化合物Ａについて１０ｍｇ／ｄｏｇ
となるように、絶食下、又は、非絶食下（給餌後約１ｈ
ｒ以内）に水５０ｍｌとともに経口投与した。一定時間
経過後に前肢静脈より採血し、血漿を分離後、血漿中の
未変化体濃度をＨＰＬＣ−ＥＣＤ法により定量した。下
記製剤をハードカプセルに充填して投与した。 対照処方２（濡れを改善した散剤）：実施例１に記載し
たものと同じ。 当該処方２（大豆レシチン１．０％添加ＯＤＯ溶液）：
実施例１に記載したものと同じ。

【００４７】実施例５の試験成績を下記表５に示した。
表５中、生物学的利用率は、バイオアベイラビリティで
あり、別に可溶化水溶液を調製し静注した時のＡＵＣを
基準にし、投与量を補正して算出した絶対的生物学的利
用率（Ａｂｓｏｌｕｔｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉ
ｔｙ）を表し、Ｍｅａｎ±ＳＤは、平均値±標準偏差を
表す。

【００４８】

【表５】

【００４９】実施例６ 食事によるプロブコールのバイオアベイラビリティの変
動を調べるために、体重２２０〜２５０ｇ（９〜１０ｗ
ｅｅｋｓ）のＳＬＣ−Ｗｉｓｔａｒ雄性ラットを一群の
個体数を４〜７として用い、投与量がプロブコールにつ
いて２０ｍｇ／ｋｇとなるように、１８ｈｒ絶食下、又
は、非絶食下で下記製剤を経口ゾンデ付き注射筒で投与
し、同時に水１ｍｌを負荷した。一定時間経過後にエー
テル麻酔下尾静脈より採血し、血漿を分離後、血漿中の
未変化体濃度をＨＰＬＣにより定量した。 市販製剤（細粒）：実施例４に記載したものと同じ。 当該処方２' （大豆レシチン１．０％添加ＯＤＯ溶
液）：実施例４に記載したものと同じ。

【００５０】実施例６の試験成績を下記表６に示した。
表４中、Ｔｍａｘは、薬物の最大血漿中濃度に至った時
間を表し、Ｃｍａｘは、薬物の最大血漿中濃度を表し、
ＡＵＣ_0-24hrは、投与後０〜２４時間の血漿中濃度時間
曲線下面積を表し、Ｍｅａｎ±ＳＤは、平均値±標準偏
差を表す。

【００５１】

【表６】

【００５２】実施例７ 化合物Ａの製剤調製時の酸化体の生成及び保存安定性に
ついて、下記各製剤の（１）調製時、及び、（２）４０
℃、密栓、１ヶ月保存後の化合物Ａの残存量をＨＰＬＣ
で定量し、あわせて酸化体の生成量を比較した。 対照処方３（混合粉砕末）：実施例１に記載したものと
同じ。 対照処方ａ（ＯＤＯ溶液）：実施例１に記載したものと
同じ。 対照処方ｃ（ポリソルベート８０ １％添加ＯＤＯ溶
液）：実施例１に記載した当該処方２の大豆レシチンを
非イオン界面活性剤のポリソルベート８０に換えたも
の。 対照処方ｄ（ＨＣＯ−６０ １％添加ＯＤＯ溶液）：実
施例１に記載した当該処方２の大豆レシチンを非イオン
界面活性剤のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ
−６０、日光ケミカルズ社製）に換えたもの。 対照処方ｅ（ＳＯ−１０ １％添加ＯＤＯ溶液）：実施
例１に記載した当該処方２の大豆レシチンを非イオン界
面活性剤のソルビタンモノオレエート（ＳＯ−１０、日
光ケミカルズ社製）に換えたもの。

【００５３】対照処方ｆ（ポリソルベート６０ １６％
添加ＯＤＯ溶液）：実施例１に記載した当該処方２の大
豆レシチンを非イオン界面活性剤のポリソルベート６０
に換え、かつ、その濃度を１６％にして自己乳化型とし
たもの。 対照処方ｇ（大豆油溶液）：化合物Ａ１０ｍｇを大豆油
９９０ｍｇに溶解した製剤。 当該処方２（大豆レシチン１％添加ＯＤＯ溶液）：実施
例１に記載したものと同じ。 当該処方２２（大豆リゾレシチン添加ＯＤＯ溶液）：実
施例２に記載したものと同じ。 実施例７の試験成績を下記表７に示した。表７中、酸化
体の量は、残存する化合物Ａに対する割合で示した。

【００５４】

【表７】

【００５５】実施例８ プロブコールの保存安定性について、下記各製剤の４０
℃、密栓、２ヶ月保存後のプロブコールの残存量をＨＰ
ＬＣで定量し、また着色度を比較した。 対照処方ａ′（ＯＤＯ溶液）：ＯＤＯ３ｇに対しプロブ
コール３００ｍｇを溶解した製剤。 対照処方ｅ′（ＳＯ−１０ １％添加ＯＤＯ溶液）：上
記処方ａ′にＳＯ−１０を１％添加した製剤。 当該処方１′（大豆レシチン０．５％添加ＯＤＯ溶
液）：上記処方ａ′に大豆レシチン０．５％添加した製
剤。 当該処方２′（大豆レシチン１％添加ＯＤＯ溶液）：上
記処方ａ′に大豆レシチン１％添加した製剤。 実施例８の試験成績を下記表８に示した。表８中、＋の
数が多いほど着色度が大きいことを表す。

【００５６】

【表８】

【００５７】評価 （１）消化管吸収 実施例１で、本発明の経口投与用油性組成物は、化合物
Ａについて、難水溶性薬物に汎用されている従来の固形
製剤化技術と比較して、バイオアベイラビリティが著し
く改善され、血中濃度が上昇した。特に対照処方１との
比較から明らかなように、上記油性組成物は、相対的生
物学的利用率（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏａｖａｉｌａ
ｂｉｌｉｔｙ）がほぼ１００％に達していた。実施例２
で、化合物Ａについて、各種レシチンの添加効果を比較
すると、不飽和型のレシチン（リゾレシチンを含む）が
有効であった。また、各種中鎖脂肪酸トリグリセリドを
用いたが、いずれも良好であった。実施例３で、化合物
Ａについて、レシチンの添加濃度と効果との関係をみる
と、０．５％以上の微量の添加で充分であった。実施例
４で、本発明の経口投与用油性組成物は、プロブコール
について、市販製剤と比較して、バイオアベイラビリテ
ィが著しく改善され、血中濃度が上昇した。レシチンと
水添レシチンとの効果を比較すると、レシチンの方が有
効であり、レシチン添加濃度と効果の関係を調べると、
０．５％以上の微量の添加で充分であった。

【００５８】（２）食事によるバイオアベイラビリティ
の変動 実施例５で、本発明の経口投与用油性組成物は、化合物
Ａについて、固形汎用製剤と比較して、食事の影響を受
けずに安定したバイオアベイラビリティを示した。絶食
条件下では、約７倍の生物学的利用率を示した。実施例
６で、本発明の経口投与用油性組成物は、プロブコール
について、市販製剤と比較して、食事の影響を受けずに
安定したバイオアベイラビリティを示した。絶食条件下
では、約１７０倍のＡＵＣ値を示した。

【００５９】（３）（酸化）分解を受けやすい難水溶性
薬物の安定性 実施例７で、本発明の経口投与用油性組成物は、化合物
Ａについて、固形汎用製剤及び他の界面活性剤を使用し
た油性溶液の場合と比較して、酸化体の製剤調製時の生
成を抑制し、保存安定性にも優れていた。実施例８で、
本発明の経口投与用油性組成物は、プロブコールについ
て、高い保存安定性を示した。

【００６０】

【発明の効果】本発明の経口投与用油性組成物は、難水
溶性薬物を、少量のレシチン存在下、中鎖脂肪酸トリグ
リセリドに溶解することにより、極めて単純な製剤化技
術のみで、そのまま、又は、ソフトカプセル若しくはハ
ードカプセルに充填して投与することができるので、従
来の固形製剤化技術をもってしても達成し得なかった高
いバイオアベイラビリティを確保し、食事摂取の有無に
よるバイオアベイラビリティの変動を抑制することがで
きる。更に、本発明の経口投与用油性組成物は、空気中
で酸化されやすい難水溶性薬物の酸化を防止し、保存安
定性にも優れている。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ジヒドロチエノピリジン誘導体及びプロ
   ブコールからなる群より選択された少なくとも１種の難
   水溶性薬物、炭素数８〜１２の中鎖脂肪酸トリグリセリ
   ド、並びに、レシチンを含有してなることを特徴とする
   経口投与用油性組成物。
2. 【請求項２】 難水溶性薬物が、ジヒドロチエノピリジ
   ン誘導体である請求項１記載の経口投与用油性組成物。
3. 【請求項３】 難水溶性薬物０．１〜２００重量部、炭
   素数８〜１２の中鎖脂肪酸トリグリセリド１００〜３０
   ０重量部、及び、レシチン０．１〜１００重量部を含有
   してなる請求項１又は２記載の経口投与用油性組成物。
4. 【請求項４】 炭素数８〜１２の中鎖脂肪酸トリグリセ
   リド１００重量部、ジヒドロチエノピリジン誘導体０．
   １〜１０重量部、及び、レシチン０．１〜１０重量部を
   含有してなる請求項１、２又は３記載の経口投与用油性
   組成物。
5. 【請求項５】 更に、抗酸化剤を含有する請求項１、
   ２、３又は４記載の経口投与用油性組成物。
6. 【請求項６】 請求項１、２、３、４又は５記載の経口
   投与用油性組成物を含有することを特徴とするカプセル
   製剤。