KR100242398B1

KR100242398B1 - 축합 이미다조피리딘 유도체

Info

Publication number: KR100242398B1
Application number: KR1019930001859A
Authority: KR
Inventors: 다까다스스무; 사사따니다까시; 죠메이노부오; 아다찌마꼬또; 마쯔시따아끼라
Original assignee: 시오노 요시히코; 시오노기세이야쿠가부시키가이샤
Priority date: 1992-02-12
Filing date: 1993-02-11
Publication date: 2000-03-02
Also published as: EP0556008A1; JP2863396B2; JPH05286973A; HUT70035A; DK0556008T3; GR3023498T3; EP0556008B1; ES2105099T3; US5461062A; ATE153023T1; HU9300376D0; DE69310563D1; CA2088798A1; DE69310563T2; KR930017904A; TW221435B; CA2088798C; HU218950B; US5378848A

Abstract

하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염:

상기식에서, R 은 임의로 치환된 아릴그룹 또는 임의로 치환된 방향족 헤테로사이클릭 그룹이고, A환은 이를 구성하고 있는 탄소원자 하나이상이 O, S, SO, SO₂및/또는 NR¹(여기서, R¹은 수소, 알킬, 알콕시카보닐, 카바모일 또는 아실그룹이다)으로 치환될 수 있는 5 내지 9 원지환족그룹이고/이거나 상기 A환은 치환체로서 알킬그룹을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 불안해소제, 마비 길항제 또는 뇌기능 활성제와 같은 향정신성 약제로서 유용하다

Description

축합 이미다조피리딘 유도체

본 발명은 벤조디아제핀 수용체에 대해 높은 친화력을 가지며 불안해소제,마비 길항제 및 중추 기능 활성제와 같은 향정신성 약제로서 유용한 신규한 축합이미다조피리딘 유도체에 관한 것이다.

디아제팜으로 표현되는 벤조디아제핀(BDZ) 유도체들은 오랜동안 불안해소제로서 사용되어 왔다. 최근 약리학적 연구에 의하면, BDZ 유도체에 대해 특이적 친화력을 나타내는 수용체가 중추 신경계에 존재함을 밝혀냈다. 이후 집중적인 연구결과로 BDZ 과 구조적으로 다르지만 BDZ 수용체에 대해 높은 친화력 및 BDZ 과 사한 활성을 나타내는 BDZ 작용제, BDZ 수용체에 대해 높은 친화력을 갖지만 BDZ 에 대해 역작용을 나타내는 BDZ 역작용제, 및 BDZ 수용체에 대해 높은 친화력을 갖지만 약리학적 활성이 없고 BDZ 작용제 또는 역작용제에 대해 길항 작용을 하는 BDZ 길항제를 개발하였다. 다른 한편으로, 최근에 각종 비-BDZ 화합물들을 연구한 바, 일본국 특허 공개 제 78-99069 호의 공보에 개시된 이미다조 피리딘유도체와 미합중국 특허 제 4,826,854 호 및 미합중국특허 제 4,740,512 호에 개시된 피라졸로피리딘 유도체가 BDZ 수용체에 대해 높은 친화력을 가지며 향정신성 약제로서 유용함이 보고되어 있다.

그러나, 상기 BDZ 유도체들은 때때로 현기증, 졸음 등과 같은 각종 부작용을 나타낸다. 다른 한편으로는 최근 개발한 비-BDZ 화합물도 용해도 및 흡수성이 떨어지는 등과 같은 단점을 갖고 있다. 따라서, 상기 단점이 없는 신규한 비-BDZ 화합물의 개발의 필요성이 크게 대두되고 있다.

집중적인 연구 결과, 본 발명에 이르러, 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의염이 전술한 필요조건들을 충족시킴을 밝혀냈다:

상기식에서,

R 은 임의로 치환된 아릴 그룹 또는 임의로 치환된 방향족 헤테로사이클릭 그룹이고;

A 고리는 이를 구성하고 있는 탄소원자중 하나이상이 O, S,SO, SO₂및/또는NR¹(여기서, R¹은 수소, 알킬, 알콕시카보닐, 카바모일 또는 아실 그룹이다)으로 치환될 수 있는 5 내지 9 원 지환족 그룹이고/이거나 상기 A 고리는 치환체로서 알킬 그룹을 가질 수 있다.

본 발명은 이러한 발견을 기본으로 한다.

일반식(I)로 표시된 본 발명의 화합물은 BDZ 수용체와 결합한 후 작용 활성, 역작용 활성 및 길항작용 활성중 하나를 나타낸다. 작용활성을 갖는 화합물은 수면제 또는 불안해소제로서 유용하고, 길항작용활성을 갖는 화합물은 마비 길항제로서 유용하고 역작용 활성을 갖는 화합물은 중추 기능 활성제로서 유용하다.

본 발명의 명세서에서, 아릴 그룹은 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 포함한다. 상기 그룹은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시(예 : 알카노일옥시, 아로일옥시 등), 카복시, 에스테르(예 : 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, 등), 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(치환된)아미노, 하이드라지노, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 할로겐, 니트로, 포르밀, 아실(예 : 알카노일, 아로일 등), (티오)카바모일, (티오)카바모일옥시, (티오)우레이도, 설폰아미드, 모노- 또는 디-(치환된)-설폰아미드, 설폰산, 할로게 노알킬, 하이드록시 알킬, 알콕시 알킬, 아실옥시 알킬, 니트로알킬, (아실)아미노알킬, 시아노알킬, 카복시알킬 등 중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. 메틸, 메톡시, 염소 등중에서 선택된 하나이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이 바람직하다.

방향족 헤테로 사이클릭 그룹은 고리내에 산소, 황 및 질소중에서 선택된 하나이상의 원자 또는 그룹을 함유한 5 내지 6 원 탄소 고리를 뜻하며 선택적으로 탄소고리 또는 다른 헤테로 사이클릭 고리와 축합될 수 있다.

방향족 헤테로사이클릭 고리의 실례는 피롤릴, 인돌릴, 카바졸릴, 이미다졸릴,피라조릴, 벤즈이미 다졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 신놀릴, 프탈아디닐, 퀴 나졸리닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 페나디닐,1,3,5-트리아지닐,1,2,4-트리아지닐,1,2,3-트리아지닐, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴,1,2,3-옥사디아졸릴,1,2,4-옥사디아졸릴,1,2,5-옥사디아졸릴,1,3,4-옥사디아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴,1,2,3-티아디아졸릴,1,2,4-티아디아졸릴,1,2,5-티아디아졸릴,1,3,4-티아디아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 푸릴, 벤즈푸릴, 티에닐, 벤즈티에닐 등이다. 더우기, 상기 사이클릭 그룹은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 에스테르(예 : 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐 등), 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-(치환된)아미노, 하이드라지노, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 할로겐, 니트로, 포르밀, 아실(예 : 알카노일, 아로일등) (티오)카바모일,(티오)카바모일옥시,(티오)우레이도, 설폰아미드, 모노-또는 디-(치 환된)설폰아미드, 설폰산, 할로게노알킬, 하이드록시 알킬, 알콕시 알킬, 아실옥시알킬, 니트로알킬,(아실)아미노알킬, 시아노알킬, 카복시알킬 등으로 이루어진 그룹중에서 선택한 하나이상의 치환체들을 임의로 가질 수 있다. 메틸 등에 의해 임의로 치환된 티에닐, 푸릴, 이속사졸릴 및 피리딜이 바람직하다.

5 내지 9 원 지환족 그룹은 인접한 피리딘 고리와 축합된다. 지환족 그룹의 특정 실례로는 사이클로펜테노 고리, 사이클로헥세노 고리, 사이클로헵테노 고리, 사이클로옥테노 고리 및 사이클로노네노 고리를 들 수 있으며,5 내지 7 원 지환족 고리가 바람직하다. 더우기, 상기 지환족 고리를 구성하고 있는 하나이상의 탄소원자는 O, S, SO, SO₂및/또는 NR¹(여기서 R¹은 상기 정의한 바와 동일하다)으로 치환될 수 있다. 이종 원자를 함유한 지환족 고리는 피롤리디노, 피롤리노, 이미다졸리디노, 이미다졸리노, 피라졸리디노, 디하이드로티오페노, 디하이드로푸라노, 티아졸리노, 디하이드로피라노, 디하이드로티오피라노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 테트라하이드로피리디노, 및 테트라하이드로피리미디노를 포함한다.

디하이드로피라노, 디하이드로티오피라노 및 피페리디노가 바람직한 그룹이다. 추가로 상기 지환족 그룹은 치환체로서 알킬 그룹을 가질 수 있으며 1 내지 2 개의 메틸 또는 에틸 그룹이 바람직하다.

일반적으로 "알킬"이란 용어는 1 내지 10 개 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬이고 1 내지 6 개 탄소원자를 갖는 저급 알킬이 바람직하다. 예시적으로 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸,2 급-부틸,3-급부틸,n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸,3급-펜틸,2-메틸부틸, n-헥실 및 이소헥실을 포함한다.

알콕시카보닐은 예시적으로 메톡시카보닐 그룹, 에톡시 카보닐 그룹,3급-부톡시카보닐 및 벤질옥시카보닐 그룹을 포함하며 에톡시카보닐 그룹이 특히 바람직하다.

아실 그룹은 방향족 아실 및 지방족 아실 그룹을 뜻한다. 방향족 아실그룹은 벤조일,4-니트로벤조일,4-3급-부틸벤조일, 벤젠설포닐, 톨루엔설포닐 등이고 지방족 아실 그룹은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 그룹을 포함한다. 특히, 아세틸은 지방족 아실 그룹으로서 바람직하다.

본 발명의 화합물에 대해 세가지 토오토머(tautomer)가 존재할 수 있으며, 이는 총칭하여 일반식(I)로 나타낸 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 다른 토오토머, 즉,(1-2,3a-3b 및 4-5 위치)에 이중결합이 있는 화합물(I' ) 및 (1-3b,2-3 및 3a-4 위치)에 이중결합이 있는 화합물(Ⅰ" )을 포함한다:

본 발명의 화합물들은 화합물(I)의 약학적으로 허용가능한 염 모두를 포함한다. 일반적으로, 이들은 무기산, 유기산 또는 산성 아미노산과 함께 염을 형성할 수있다. 무기산은 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산, 오르토인산 등을 포함한다. 유기산은 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔 설폰산 등을 포함한다. 산성 아미노산은 오르니틴, 아스파르트산, 글루탐산 등을 포함한다. 특히, 무기산(예 : 염산), 인산 및 오르토인산의 염이 바람직하다.

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 전형적인 방법은 다음과 같다:

상기 일반식에서 R 및 A 는 각각 상기 정의한 바와 같다.

제1 단계(아실화) 반응

이러한 반응은 일반적으로 일반식(Ⅱ 1)의 화합물을 적당한 용매중에서 목적하는 아실그룹에 상응하는 아실화제와 함께 반응시켜 수행한다. 상기 반응은 -10내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 주위온도에서 10 분 내지 5 시간, 바람직하게는 30 분 내지 1 시간동안 수행한다.

사용하는 용매는 트리에틸아민, 피리딘, 벤젠, 톨루엔, 에테르, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 클로로포름, 헥사메틸트리아미드, 헥사메틸 포스포릭트리아미드 및 이들의 혼합물을 포함한다.

아실화제는 아실 할라이드(예 : 벤조일 클로라이드), 이속사졸릴 클로라이드 및 카복실산과 티오닐 클로라이드의 혼합물을 포함한다. DCC, 다가 인산등과 같은축합제를 함께 사용할 수 있다.

제2 단계(고리화반응

수득한 일반식(II 2)의 화합물은 단리시키거나 단리시키지 않은채 본 단계에 이용할 수 있다. 화합물(I)은 적당한 용매중의 일반식(II 2)의 화합물을 30 분 내지10 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 5 시간동안 약 50 내지 400℃, 바람직하게는 100내지 250℃ 범위의 온도로 가열하여 수득할 수 있다.

염기로 중화시켜 상기 반응을 가속화시키고 폐고리화제(rig-closmg agent)의 존재하에 오일 욕상에서 비교적 저온, 즉 50 내지 200℃, 바람직하게는 100 내지150℃에서 상기 반응을 수행한다.

본 원에 사용된 용매의 예는 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜 등과 같은 알콜 용매 및 2-메톡시에틸에테르등과 같은 에테르성 용매이다.

염기는 탄산수소 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 아세트산 나트륨, 트리에틸아민 및 피리딘을 포함한다.

폐고리화제는 다가 인산, 다가 인산 에스테르, 황산, 아세트산, 오산화 인등을 포함한다.

수득한 화합물(I)이 A 고리상에서 NR 1 ' (여기서 R 1 ' 는 알콕시카보닐그룹이다)를 갖는 경우, 경우에 따라 하기 단계를 거칠 수 있다.

(a) R¹: 수소

수득한 알콕시카보닐 화합물을 통상적인 방식으로 촉매의 존재하의 적당한 용매중에서 가수분해시켜 생성물을 수득한다.

반응은 1 내지 20 시간, 바람직하게는 4 내지 6 시간동안 실온 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행한다.

촉매로는 브롬화 수소산, 염산, 황산, 수산화나트륨, 수산화 칼륨을 들 수 있다.

적당한 용매로는 아세트산, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 바람직하게, 상기 용매들은 가수된 조건에서 사용한다.

(a) R¹: 아실 그룹

(a) 단계에서 수득한 화합물을 무수 아세트산 또는 아세틸클로라이드와 같은 아실화제를 사용하여 통상적인 방식으로, 바람직하게는 염기의 존재하에서 아실화시킨다.

상기 반응은 30 분 내지 5 시간, 바람직하게는 1 내지 3 시간 동안 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 30℃ 에서 수행한다.

염기는 피리딘, 트리에틸아민,4-디메틸아미노피리딘등을 포함한다.

(c) R¹: 알킬그룹

알콕시카보닐 화합물을 환원제 존재하의 적당한 유기용매 중에서 환원시켜 생성물을 수득할 수 있다.

적당한 용매는 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 및 디메톡시에탄을 포함한다.

환원시 보통 사용가능한 임의의 환원제를 본 발명에서 사용할 수 있으며, 바람직한 환원제의 실례는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드, 디이소부틸알루미늄하이드라이드,나트륨 보로하이드라이드 및 리튬 보로하이드라이다.

상기 제조방법에서 출발물질로 사용가능한 화합물(Ⅱ 1)을 하기 방법 A 및방법 B 에서 합성시킬 수있다. 추가로 방법 C 에 따라 화합물(Ⅱ 2)을 직접 제조할 수 있다.

방법 A

상기 일반식에서, A 는 상기 정의한 바와같다.

(1) 화합물 b 는 화합물 a 를 수소화시켜 제조할 수 있다.

이러한 수소화 반응은 30 분 내지 10 시간, 바람직하게는 5 내지 7 시간동안,10 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 적당한 불활성 용매중에서 수소화 촉매를 이용하여 수행한다.

본 명세서에서 사용가능한 불활성 용매는 물, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 디옥산등을 포함한다.

상기 수소화 촉매는 백금, 백금-탄소, 라듐-탄소, 라니 니켈등을 포함한다.

(2) 화합물 c 는 적당한 용매중에서, 바람직하게는 염기의 존재하에서 화합물 b 와 트리클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.

적당한 용매는 할로게노탄화수소(예 : 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등) 및 에테르(예 : 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 이소프로필에테르 등)을 포함한다.

상기 염기는 트리에틸아민, 탄산수소나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 아세트산 나트륨, 피리딘 등을 포함한다.

상기 반응은 10 분 내지 5 시간, 바람직하게는 20 분 내지 2 시간동안 0 내지 80℃, 바람직하게는 실온에서 수행한다.

(3) 화합물 d 는 화합물 c 를 산화시켜 제조할 수 있다. 따라서, 상기 반응은 비극성 용매내에서 온화한 조건하에 화합물 c 를 m-클로로 퍼벤조산과 반응시키거나 또는 아세트산등과 같은 산성 용매중에서 화합물 c 를 과산화수소와 반응시켜 수행한다.

비극성 용매는 메틸렌 클로라이드, 벤젠, 클로로포름, 헥산 및 사염화 탄소를 포함한다.

(4) 화합물 e 는 화합물 d 를 니트로화시키고 수득한 화합물을 탈보호시켜 제조할수 있다.

니트로화 반응은 1 내지 10 시간, 바람직하게는 3 내지 6 시간에 걸쳐 10 내지 200℃, 바람직하게는 30 내지 약 80℃ 온도에서 산성용매, 바람직하계는 황산 등의 존재하에 발연 질산 또는 질산을 이용하여 수행한다. 질산을 사용하는 경우에는 더 높은 온도를 필요로 할 수 있다.

탈보호는 수성 암모니아 또는 수산화 나트륨과 같은 알칼리성 매질로 처리하는 것과 같은 통상적인 방식으로 수행할 수 있다.

(5) 화합물(Ⅱ 1)은 30 분 내지 10 시간, 바람직하게는 5 내지 7 시간동안 10 내지 50℃, 바람직하게는 실온주위의 온도에서 적당한 불활성 용매중에서 수소화 촉매를이용하여 화합물 e 를 수소화시킴으로써 제조할 수 있다·

불활성 용매는 물, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 디옥산등을 포함한다.

수소화 촉매는 라니 니켈, 백금-탄소, 팔라듐-탄소, 라듐-탄소등을 포함하며, 특히 라니 니켈이 바람직하다.

방법-B

상기식에서,

R²및 R³은 각각 저급 알킬그룹을 뜻하며,

A 는 상기 정의한 바와 같다.

(1) 화합물 f 를 삼염화인, 오염화인, 또는 옥시염화인(예 : 염화메타포스포릴)과 반응시켜 3-클로로 화합물을 수득한다. 이어서,3-클로로화합물을 나트륨 아지드, 납 아지드, 제 1 철 아지드등과 같은 금속 아지드로 처리하여 3-아지도 화합물 g 를 수득한다.

(2) 화합물 g 를 바람직하게는 염기의 존재하에 적당한 용매중에서 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 산 무수물을 수득한다. 이어서, 산 무수물을 금속 아지드와 반응시켜 아지드 카보닐인 CON₃을 수득하며 이를 적당한 알콜로 환류시켜 화합물 h를 수득한다.

반응을 위한 용매는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 톨루엔, 아세토니트릴등을 포함한다.

사용된 염기는 트리에틸아민, 중탄산 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 피리딘등이다.

알콜은 이소프로판올,3급-부탄올등과 같은 분지알킬쇄를 갖는 알콜을 포함한다.

(3) 화합물 h 를 통상적인 방식으로 환원시킨 후 3 위치에서 탈아실화시켜 화합물(Ⅱ-1)을 수득한다.

환원에 통상 사용되는 모든 환원제를 본 원에서 사용할 수 있으며, 염화제일주석 수화물이 상기 반응에서 가장 바람직하다.

방법-C

화합물(Ⅱ 2)의 합성방법

상기식에서,

A 및 R 은 전술한 정의와 동일하다.

(1) 화합물 i 는 화합물 a 를 산화 및 환원시키고, 수득한 아미노/옥사이드를 아실화제와 반응시켜 수득한다.

산화는 화합물(Ⅱ 1)의 제조 방법 A(3)과 동일한 방식으로 수행할 수 있다. 환원은 화합물(II 1)의 제조 방법 A(1)과 동일한 방식으로 수행할 수 있다.

아실화제는 목적하는 아실그룹을 함유한 각종 시약을 포함하며, 그 예로는 염화물(예 : 이속사졸릴 클로라이드), 아로일 클로라이드(예 : 벤조일 클로라이드), 산클로라이드, 산 무수물 및 카복실산과 염화티오닐과의 혼합물등을 포함한다.

(2) 화합물 i 를 발연 질산으로 니트로화시키고, 수득한 니트로화 산화물을 삼브롬화인, 삼염화인 또는 트리페닐포스핀과 같은 3 급 포스핀 유형의 탈산소 환원제의 존재하에 통상적으로 탈산소화시켜 화합물 j 를 수득한다.

(3) 화합물(II 2)는 화합물 i 를 환원시켜 수득한다.

환원은 화합물(Ⅱ 1)의 제조방법 A(1)과 동일한 방식으로 수행한다.

추가로, 본 발명의 화합물은 하기 반응식(2)로 나타낸 다른 방법을 적용하여 제조할 수 있다.

반응도식 2

상기식에서,

R 및 A 는 전술한 의미와 동일하다.

제1단계

본 단계는 화합물(Ⅲ 1)을 R-COCl의 아실 할라이드로 아실화시킴을 포함하는, 화합물(Ⅱ 2)의 제조방법을 포함한다. 상기 반응은 일반적으로 수 분 내지 수시간에 걸쳐 -20 내지 60℃, 바람직하게는 -10 내지 10℃에서 수행한다. 용매로서는 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 클로로포름, 데트라하이드로푸란 등을 사용할 수 있다.

제 2 단계

본 단계는 화합물(Ⅲ 2)를 염소화제와 반응시킨 후 암모니아와 반응시킴을포함하는 화합물(Ⅲ 3)의 제조방법을 포함한다. 일반적으로 상기 반응은 오염화인및 옥시염화인과 같은 염소화제 및 피리딘 및 트리에틸아민과 같은 염기를 이용하여, 수 분 내지 수 시간에 걸쳐 0 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 50℃의 온도에서수행한 후 수득한 생성물을 암모니아로 처리한다. 용매로서는 메틸렌 클로라이드,클로로포름, 테트라하이드로푸란등을 사용할 수 있다.

제 3단계

화합물(I)은 화합물(Ⅲ 3)을 가열시키면서 고리화시킴으로써 수득한다. 용매로서는 N-메틸-2-피롤리돈, 비페닐에테르와 비페닐의 혼합물등과 같은 비점이 높은 불활성 용매를 사용할 수 있다. 상기 반응은 수 분 내지 수 시간동안에 걸쳐 50 내지 250℃ 의 온도에서 통상적으로 수행한다.

반응도식 2 에 나타낸 전술한 다른 방법에서 사용한 출발 물질들은 참고예 5에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물들은 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 경구 투여의 경우에는, 본 발명의 화합물을 통상적인 제제, 예를들면, 정제, 파우더, 과립제, 캅셀제 등과 같은 고형제제, 용액과 같은 액체 제제, 오일 현탁제, 또는 시럽제 또는엘릭서제로 제형화할 수 있다. 비경구 투여의 경우에는, 본 발명의 화합물을 수성또는 유성 현탁 주사액으로 제형화할 수 있다. 상기 제형은 통상적으로 붕해제, 결합제, 윤활제, 수성용매, 유성용매, 유화제, 현탁제등을 함유할 수 있다. 방부제, 안정화제 등과 같은 기타 보조제를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물의 적당한 투여 용량은 투여 경로, 특정 환자의 연령, 몸무게, 상태 및 질환의 종류에 따라 변한다. 일반적으로 경구 방식에 적합한 일일 투여 용량은 0.05 내지 500mg, 바람직하게는 0.1 내지 200mg 이고, 비경구 방식에 적합한 일일 투여용량은 0.01 내지 300mg, 바람직하게는 0.05 내지 100mg 이다. 투여 용량은 2 내지 5 회 분량으로 나누어 투여할 수 있다.

하기 실시예들은 본 발명을 보다 상세히 설명하고 있지만 본 발명의 범위는 이에 국한되는 것은 아니다. 반응 도식(1)을 기초로하는 본 발명의 화합물의 제조방법은 실시예 1 내지 36 에 예시되어 있고, 반응도식(2)를 기초로 하는 화합물의 제조방법은 실시예 37 내지 44 에 각각 예시되어 있다.

실시예에서 사용한 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다.

Me : 메틸

Et : 에틸

iPr : 이소프로필

t-Bu : 3 급-부틸

DMSO : 디메틸 설폭사이드

[실시예 1]

2-페닐-6.7.8.9-테트라하이드로-1h-이미다조[4.5-c]퀴놀린(Ia-1)

5m㎖ 피리딘중 400mg의 3,4-디아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(Ⅱ 1a)(하기 참고예 1 에서 합성)용액에 380mg의 벤조일 클로라이드를 빙냉시키며 첨가하고,수득한 혼합물을 30 분동안 실온에서 교반시킨다. 상기 혼합물을 261mg의 나트륨아세테이트 및 8m㎖의 에틸렌 글리콜과 혼합시켜 혼합물을 3.5 시간동안 150℃(오일욕 온도)에서 가열한다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하고 정제한 생성물을 진한 염산과 혼합하여 조질의 결정형태의 하이드로클로라이드 염을 수득한다. 상기 조 생성물을 메탄올-이소프로판올로 재결정화하여 292 내지 299t의 융점을 갖는 무색 결정 형태의 표제 화합물(Ia-1) 595mg을 수득한다.

[실시예 2 내지 6]

출발 화합물로서 화합물(II 1a)돌 이용하여 실시예 1 과 동일한 방식으로 하기 화합물들을 수득한다.

[실시예 7 내지 12]

출발화합물로서 화합물(II 1b)를 이용하여 실시예 1과 동일한 방식으로 하기 화합물을 수득한다.

[실시예 13 내지 19]

출발 화합물로서 화합물(II 1c)를 이용하여 실시예 1과 동일한 방식으로 하기 화합물을 수득한다.

[실시예 20 내지 24]

출발 화합물로서 화합물(II 1d)를 이용하여 실시예 1과 동일한 방식으로 하기 화합물을 수득한다.

[실시예 25]

2-(3-이속사졸릴)-1,6,7,9-테트라하이드로이미다조[4,5-d]피라노[4,3-b]피리딘(Ib-7)

50㎖의 디메틸포름아미드중의 5.88의 3,4-디아미노-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘(Ⅱ 1b)(참고예 1 에서 합성)용액에 4.7㎖의 메틸렌 클로라이드4.43g 의 3-이속사졸릴 클로라이드 용액을 빙냉시키며 첨가하고 수득한 혼합물을 45분안 실온에서 교반시키고 4.7㎖의 트리에틸아민과 혼합하여 1 시간동안 교반시킨다. 상기 반응혼합물을 여과시킨 후 수득한 결정을 500mg의 나트륨아세테이트및 79㎖의 에틸렌 글리콜과 혼합하여 5 시간동안 150℃(오일 욕)에서 가열한다. 용매를 무수상태로 진공하에서 증발시키고 수득한 잔류물은 10% 메탄올/클로로포름으로 용출시켜 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피한다. 생성물을 클로로포름-이소프로판올로 재결정하여 345 내지 347℃(분해)의 융점을 갖는 백색 결정 형태의5.76g 의 화합물(Ib-7)을 수득한다.

수율 : 74%

[실시예 26]

2-(5-이속사졸릴)-1,6,7,9-테트라하이드로이미다조[4,5-d]피라노 [4,3-b]피리딘(Ib-8)

3.5㎖ 의 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 0.4㎖의 아세토니트릴의 혼합물중264mg의 5-이속사졸카복실산 용액에 272mg의 티오닐 클로라이드를 0℃에서 적가시킨다. 수득한 혼합물을 30 분동안 동일한 온도에서 교반시키고 350mg의 화합물(Ⅱ 1b)와 혼합하여 4 시간동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 빙수로 회석하고 중탄산 나트륨으로 중화시킨다. 침전된 결정을 14㎖의 에틸렌 글리콜중에 용해시키고 3.5 시간동안 150℃로 가열하고 용매는 진공에서 증발시킨다. 잔류물은 메틸렌 클로라이드메탄올(30 : 1)로 용출하여 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피 한다. 생성물을 메탄올-에틸 아세테이트로 재결정하여 329 내지 333℃(분해)융점을 갖는 무색 결정 형태의 170mg의 화합물(Ib-S)을 수득한다.

수율 : 33%

[실시예 27]

2-페닐-1,6,7,9-테트라하이드로이미다조[4,5-d]피라노 [4,3-b]피리딘(Ib-9)

6g 의 다중인산에 400mg의 화합물(Ⅱ 1b) 및 347mg의 벤조산을 가하여 상기 혼합물을 5 시간동안 130℃의 오일 욕에서 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을빙수와 혼합하고 수성 암모니아로 알칼리성으로 만들어 침전 결정물을 여과시킨다.

여액은 10% 메탄올/클로로포름으로 추출한다. 결정은 추출물과 합하여 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시켜 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피한다. 생성물을 통상적인 방식으로 하이드로클로라이드로 전환시키고 메탄올/이소프로판올로 재결정화하여 백색 결정 형태로 559mg의표제 화합물(Ib-9)을 수득한다.

수율 : 89%

[실시예 28]

화합물((Ib-7)의 다른 합성 방법

260mg의 이속사졸릴아미노피리딘(Ⅱ 2b)(참고예 2 에서 합성) 및 4㎖의 에틸렌글리콜의 혼합물을 3 시간 동안 150℃ 에서 가열한다. 용매를 진공에서 증발시켜잔류물을 수성 에탄올중에서 가열시키면서 용해시키고 활성 탄소상에서 탈색시킨다. 침전 고형체를 여과시켜 무색 결정 형태로 206mg의 화합물(Ib-7)을 수득한다.

수율 : 85%. 융점 및 스펙트럼 분석치를 비교함으로써 상기 결정이 실시예 25 에서 수득한 화합물과 동일함을 확인한다. 추가로, 화합물(Ib-7)의 하기 염들을 통상적인방식으로 합성한다.

[실시예 29]

2-(3-이속사졸릴)-7,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-d]-사이클로펜타[b]피리딘(Ie-1)

2.05g의 4-아미노-3-(3-이속사졸릴아미노)-6,6-디메틸사이클로펜타[b]피리딘 (Ⅱ 2e) 및 21ml의 에틸렌 글리콜의 혼합물을 3.5 시간동안 150℃에서 가열하고 용매는 진공에서 증발시킨다. 잔류물은 메틸렌 클로라이드-메탄올(30:1)로 용출하여 실리카겔 컬럼상에 크로마토그래피한다.

생성물을 메탄올중에 용해시키고 메탄올성 염산과 혼합하여 1.90g의 화합물(Ie-1)를 수득한다.

수율 : 82%

융점 : 270 내지 272℃

원소 분석 (%) C₁₄H₁₅N₄OCl

[실시예 30]

2-(3-이속사졸릴)-8-에톡시카보닐-6,7,8,9-테트라히아드로-1H-이미다조[4,5-c]나프틸리딘(Ig-1)

40

3.5㎖의 헥사메틸 포스포트리아미드 및 0.5㎖의 아세토니트릴의 혼합물내 274mg의 3-이속사졸카복실산용액에 288mg의 티오닐 클로라이드를 0℃에서 적가시키고 수득한 혼합물을 30 분동안 동일 온도에서 교반시킨다. 혼합물에 520mg의 3,4-디아미노-6-에톡시카보닐-5,6,7,8-테트라하이드로[1,6]나프틸리딘(Ⅱ1g)(참고예 3 에서합성)을 가하고 상기 혼합물을 4 시간동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 빙수로 희석하고 중탄산 나트륨으로 중화시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하고 상기 추출물을 15㎖의 에틸렌글리콜중에 용해시켜 4 시간동안 150℃에서 가열한다. 용매를진공에서 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드-메탄올(504)로 용출시켜 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피한다. 생성물을 메탄올/에틸 아세테이트로 재결정하여 410mg의 화합물(Ig-1)을 수득한다.

수율 : 60%

[실시예 31]

2-(3-이속사졸릴)-1,6,7,9-테트라하이드로이미다조[4,5-d]티오피라노[4,3-b]피리딘(If-1)

실시예 26 과 동일한 방식으로 화합물(Ⅱ 1f)를 출발 화합물로서 사용하여 화합물(If-1)를 수득한다.

[실시예 32]

2-(3-이속사졸릴)-6,7,8,9-테트라히이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(Ia-7)

실시예 26 과 동일한 방식으로, 출발화합물로서 화합물(Ⅱ Ia)를 이용하여 화합물(Ia-7)를 수득한다.

[실시예 33]

2-(3-이속사졸릴)-1H-이미다조[4,5-d]사이클로펜타[b]피리딘(Id-1)

실시예 26 과 동일한 방식으로, 출발화합물로서 화합물(Ⅱ Id)를 이용하여 화합물(Id-1)를 수득한다.

[실시예 34]

2-(3-이속사졸릴)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]-나프틸리딘(Ig-2)

실시예 30 에서 수득한 490mg의 화합물(Ig-1)과 25% 브롬화수소산/아세트산(25㎖의 혼합물을 5 시간동안 70℃에서 교반시킨다. 용매를 진공하에서 증발시킨후, 잔류물을 수성 중탄산 나트륨으로 중화시키고 진공하에서 무수 상태로 농축시킨다. 잔류물을 클로로 포름/메탄올과 함께 진탕시켜 수득한 용액을 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드-메탄올(10:1)로 용출시켜 알루미나 컬럼상에서 크로마토그래피한다. 생성물을 메탄올-에틸 아세테이트로 재결정하여 278 내지 281℃(분해)융점을 갖는 결정 형태로 335mg의 화합물(Ig-2)을 수득한다. 수율 : 89%

[실시예 35]

2-(3-이속사졸릴)-8-아세틸-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]-나프틸리딘(Ig-3)

선행 실시예에서 수득한 95mg의 화합물(Ig-2)와 5㎖의 메틸렌 클로라이드의혼합물에 160mg의 트리에틸아민과 160mg의 아세트산 무수물을 가하여 수득한 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드로 재결정하여 아세틸례이트(Ig-3) 68mg을 수득한다.

[실시예 36]

2-(3-이속사졸릴)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]-나프틸리딘(Ig-4)

실시예 30 에서 수득한 680mg의 화합물(Ig-1)의 용액에 330mg의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 가하고 수득한 혼합물을 6 시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2N 수성 나트륨 하이드록사이드 0.5㎖와 혼합하고 실온에서 30 분동안 교반시킨다. 침전물을 여과시키고 여액을 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드-메탄올(50/1)로 용출시켜 알루미나 컬럼상에서 크로마토그래피한다. 생성물을 염산으로 처리하여 340mg의 화합물(Ig-4) 하이드로클로라이드를 수득한다.

수율 : 53%

[참고예 1]

3,4-디아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(II 1a)의제조받법

(1) 3-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 1

300㎖의 메탄올중 15.8g 의 3-니트로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린[Bull.Chem.Soc. Jpn. VoL 63(1990), 2820 에 기재된 바와 같은 방법에 따라 합성]과 1.6g 의 5% 팔라듐 탄소의 현탁액을 대기압하 실온에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 진공에서 농축시켜 용매를 제거한다. 수득한 조 생성물을 메틸렌 클로라이드-이소프로필 에테르로 제결정화하여 12.76g 의 표제화합물 1 을 수득한다.

수율 : 97%

융점 : 97 내지 98℃

(2)3-트리클로로아세틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린2

130㎖의 메틸렌 클로라이드에 상기 단계(1)에서 수득한 12.69g 의 화합물 1및 2.4㎖의 트리에틸아민을 가하고, 30㎖의 메틸렌 클로라이드중 10.5㎖의 트리클로로아세틸 클로라이드 용액을 빙냉시키며 7 분동안 교반시키며 적가한다. 반응 혼합물을 20 분 동안 실온예서 교반시키고 포화 염수와 혼합하고, 수성 암모니아로 약알칼리성으로 만들어 유기층을 분리한다. 유기층을 메틸렌 클로라이드와 진탕시킨다. 유기층을 합하여 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 24.21g 의 표제 화합물 2 를 수득한다.

수율 : 96%

융점 : 157 내지 159℃

(3)3-트리클로로아세틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린1-옥사이드 3

40㎖의 메틸렌 클로라이드증 상기 단계(2)에서 수득한 24.03g 의 화합물 2 용액에 21.2g 의 80% m-클로로퍼벤조산을 실온예서 가하여 수득한 혼합물을 45 분동안 교반시킨다. 반응혼합물을 이소프로필 에테르와 혼합하고 결정을 여과하여 결정형태로 25.06g 의 표제 화합물 3 을 수득한다. 수율 : 99%

융점 : 244 내지 246℃(분해)

(4) 3-아미노-4-니트로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-1-옥사이드 4

상기 단계(3)에서 수득한 1.00g 의 화합물 3 과 5.0㎖의 발연 질산(d = 1.52)의 혼합물을 5 시간동안 55℃의 오일 욕에서 교반시킨다. 발연 질산은 진공에서 증발시키고 잔류물을 수성 암모니아로 중화시키고 2 시간동안 60℃의오일 욕에서 가열한다. 결정을 함유한 반응 혼합물을 10㎖의 50% 이소프로필 에데르/이소프로판올과 함께 혼합하여 수득한 침전물을 여과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 10% 메탄올/클로로포름으로 추출한다. 결정을 잔류물과 합하여 2% 메탄올/클로로포름으로 용출시켜 알루미나 컬럼상에서 크로마토그래피한다. 생성물을 메틸렌 클로라이드-이소프로판올로 재결정화하여 브라운계 적색 결정 형태로 525mg 의 표제 화합물4 를 수득한다.

수율 : 78%

융점 : 199 내지 201℃

(5) 3,4-디아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(II 1a)

메탄올중 상기 단계(4)에서 수득한 5.00g 의 화합물 4 와 12.9g의 라니 니켈의 혼합물을 대기압하 실온에서 수소화시킨다. 결정을 여과하여 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시켜 알루미나 컬럼상에서 크로마토그래피한다. 생성물을 메틸렌 클로라이드-에틸아세테이트로 재결정화하여 결정 형태로 3.37g 의 표제 화합물(Ⅱ 1a)를 수득한다.

수율 : 86%

상기와 동일한 방식으로 반응을 수행하여 화합물(Ⅱ 1b),(Ⅱ 1c) 및 (Ⅱ 1d)를 수득한다.

(II 1b) : 융점 196 내지 200℃ (분해)

[참고예 2]

4-아미노-3-(3-이속사졸릴)아미노-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘(II 2b)의 제조방법

(1)3-(3-이속사졸릴)-아미노-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-1-옥사이드 5

40㎖의 메틸렌 클로라이드 중 2.00g 의 3-니트로-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘 용액[Bun. Chem. Soc. Jpn. Vol. 63(1990),2820 에 기재된 방법에 따라 제조]에 2.63g 의 m-클로로퍼벤조산을 가하고 수득한 혼합물을 밤새 교반시킨다.반응 혼합물을 수성 탄산 칼륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켜용매를 증발시킨다. 조 생성물을 에탄올-클로로포름으로 재결정하여 무색결정 형태 1.82g 의 3-니트로-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-1-옥사이드를 수득한다. 수율 : 84%. 75㎖의 메탄올-디메틸포름아미드(1:1)중 1.47g 의 상기 생성물 용액에 100mg의 10% 팔라듐 탄소를 가하고 수득한 혼합물을 대기합하의 실온에서 수소화시킨다. 약 3 시간정도에 환원이 완결된 후, 촉매를 여과하여 제거한다. 수득한 조 촉매를 에탄올로 세척하여 무색 결정 형태로 1.08g 의 3-아미노-1-옥사이드를 수득한다. 수율 : 86%. 20㎖ 의 디메틸포름아미드 중 690mg의 3-이속사졸릴카보닐 클로라이드 용액에 약 414mg의 피리딘을 빙냉시키며 첨가한 후, 830mg의 3-아미노-1-옥사이드를 결정형태로 첨가한다. 수득한 혼합물을 30 분동안 빙냉조건하에 교반시키고 1 시간동안 실온에서 얼음으로 다시 냉각시키고 4㎖의 물과 함께 혼합한다. 현탁액은 중탄산 나트륨으로 중화시킨다. 침전 고형물을 여과하고 물과 에탄올 순서로 세척하고 건조시켜 무색 결정형태로 1.13g 의 표제 화합물 5 를 수득한다.

수율 : 86%

융점 : 260 내지 265℃(분해)

(2) 3-(3-이속사졸릴)아미노-4-니트로-7,8-디하이드로-5H-피라노[4.3-b]피리딘-1-옥사이드 6

3.2㎖의 발연 질산중 결정 형태로 상기 단계(1)에서 수득한 653mg의 화합물 5의 용액을 3 시간동안 55℃에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고 빙수에 부어 클로로포름과 진탕시킨다. 추출물을 물,수성 이나트륨 인산화수소 및 포화 염수차례로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에셔 건조시키고 농축시켜 용매를 제거한다. 수득한 잔류물을 메탄올로 세척하여 연황색 결정 형태로 맛1mg의 표제 화합물 6 을 수득한다.

수율 : 70%

융점 : 174 내지 176℃(분해)

(3) 3-(3-이속사졸릴)아미노-4-니트로-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘 7

30㎖ 메틸렌 클로라이드중 상기 단계(2)에서 수득한 473mg의 화합물 6용액에 1㎖ 의 메틸렌 클로라이드 중 935mg의 삼브롬화 인 용액을 빙냉 조건하에서 첨가한다. 반응 혼합물을 2 시간동안 교반시키고 빙수와 혼합하고 수성 탄산 칼륨으로 빙냉 조건하에서 중화시킨다. 유기층을 분리하여 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출한다.

유기층을 합하여 포화 염수으로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시켜 용매를 증발시킨다 . 잔류물을 메틸렌 클로라이드-이소프로판올로 재결정하여 황색 결정 형태로 407mg의 표제 화합물 7 을 수득한다.

수율 : 93%

융점 : 143 내지 145℃

(4)화합물(Ⅱ 2b)의 제조방법

95% 수성 메탄올 중 상기 단계(3)에서 수득한 435mg의 화합물 7 용액에 촉매로서 10% 팔라듐 탄소(40mg)를 가하고 수득한 혼합물을 대기압하의 실온에서 수소화시킨다. 반응혼합물을 여과시키고 거의 불용성인 고형물을 디메틸포름아미드로 세척한다. 여액을 진공하에서 농축시켜 잔류물을 메탄올-메틸렌 클로라이드로 재결정하여 연갈색 결정 형태로 280mg의 표제 화합물(Ⅱ 2b)를 수득한다.

3-니트로-6,6-디메틸사이클로펜타[b]피리딘을 사용하여 상기와 동일한 방식으로 4-아미노-3-(3-이속사졸릴아미노)-6,6-디메틸사이클로펜타[b]피리딘(II 2e)을 수득한다.

[참고예 3]

3,4-디아미노-6-에톡시카보닐-5,6,7,8-테트라하이드로[1,6]나프틸리딘(II 1g)의 제조방법

(1) 4-아지도-6-에톡시카보닐-5,6,7,8-테트라하이드로[1,6]나프틸리딘-6-카복실산 8

3g의 에틸 6-에톡시카보닐-4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로[1,6] 나프틸리딘-3-카복실레이트와 21㎖의 옥시염화 인의 혼합물을 90 분동안 가열하면서 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공하에서 무수상태로 농축시키고, 잔류물을 빙수와 혼합하여 메틸렌 클로라이드와 진탕시킨다. 추출물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토 그래피하여 유성 4-클로로 화합물을 수득한다. 상기 화합물을 70㎖의 디메틸포름아미드중에 용해시키고 1.72g 의 나트륨 아미드와 혼합하고 3 시간동안 70℃에서 교반시킨다. 용매를 진공하에서 증발시킨 후, 잔류물을 물과 혼합하고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피하여 결정성 4-아지도 화합물을 수득한다. 상기 화합물을 30㎖의 메탄올 중에 용해시키고 4N 수성 수산화칼륨과 혼합하고 1 시간동안 실온에서 교반시키고 메탄올을 진공하에서 증발시킨다. 잔류물을 희석 염산으로 약산성으로 만들고 침전 결정을 여과하여 세척한 후 결정형태로 1.89g 의 4-아지도-3-카복실산 8 을 수득한다. 수율 : 64% 융점 : 171 내지175℃(분해)

(2) 4-아지도-6-에톡시카보닐-3-t-부톡시카보닐아미노-5,6,7,8-테트라하이드로[1,6]나프틸리딘 9

100㎖의 테트라하이드로푸란중 상기 단계(1)에서 수득한 3.4g 의 화합물 8 용액에 1.42g 의 트리에틸아민을 가하고 1.52g 의 에틸 클로로포르메이트를 -10 내지 -5℃에서 적가시킨다. 1 시간 동안 동일 온도에서 계속 교반시킨 후,15㎖의 물중 3.81g 의 나트륨 아지드 용액을 상기 혼합물에 적가시켜 1 시간동안 0℃에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 물과 혼합하여 메틸렌 클로라이드와 진탕시킨다. 추출물을 80㎖의 디클로로 에탄과 40㎖의 t-부탄올의 혼합물중에 용해시키고 수득한 용액을 1 시간동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 결정 형태로 3.38g 의 3-t-부톡시 카보닐아미노 화합물 9 를 수득한다. 수율 : 79%. 융점 : 144 내지 145℃.

(3) 화합물(II 1g)의 제조방법

100㎖의 테트라하이드로푸란/에탄올(1:1)중 상기 단계(2)에서 수득한 3.30g 의화합물 9 용액에 40㎖의 5N 수성 수산화 나트륨과 50㎖의 물의 혼합물 중 3.15g 의 염화(II)주석 이수화물 용액을 30 분 동안 -10℃에서 적가하고 수득한 혼합물을 20분동안 0℃에서 교반시킨다. 용매는 진공에서 증발시키고 잔류물은 물과 혼합하고 에틸 아세테이트와 진탕시킨다. 추출물을 130㎖의 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고 26㎖의 트리플루오로아세트산과 혼합하고 1 시간동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물은 포화염수와 혼합하고 5N 수성 수산화나트륨으로 중화시킨다. 침전 결정을 여과하여 메탄올중예 용해시켜 수득한 용액을 농축하여 결정 형태로 1.98g 의 표제 화합물(II 1g)를 수득한다. 수율 : 90%.

융점 171 내지 174℃ (분해)

원소분석(%) C₁₁H₁₆N₄O₂

에틸 4-하이드록시-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카복실레이트와 4-하이드록시-7,8-디하이드로-5H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카복실레이트를 상기 단계(1)내지 (3)과 동일한 방식으로 반응시켜 화합물(II 1b) 및 (II 1f)를 각각 수득한다.

(II 1b) : 참고예 1 에서 제조한 화합물(II 1b)의 물리화학 데이터와 동일하다.

[참고예 4]

화합물(II 1b)의 다른 합성방법

45㎖의 메틸렌 클로라이드중 1.50g 의 3-아미노-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘 용액에 1.55㎖의 무수 트리플루오로아세트산을 빙냉조건하에 교반시키며 첨가하고, 수득한 혼합물을 15 분 동안 동일 온도에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수와 혼합하고 수성 암모니아로 약 알칼리성으로 만들어 메틸렌 클로라이드로추출한다. 추출물은 포화 염수으로 세척하고 용매는 증발시킨다. 수득한 조결정은 아세톤-이소프로필 에테르로 재결정화하여 결정형태로 2.14g 의 3-트리플루오로아세틸아미노-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘을 수득한다. 수율 : 87%. 생성물 (1.55g)을 30㎖의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 1.63g 의 80% m-클로로퍼벤조산을 상기 용액에 가하여 이를 2.5 시간동안 실온예서 교반시킨다. 반응 혼합물을 50㎖ 의 에테르와 혼합하고 침전 결정을 여과시켜 결정형태로 1.58g의 3-트리플루오로아세틸아미노-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-1-옥사이드를 수득한다.

수율 : 96%. 생성물(1.568g)을 9.4㎖의 발연 질산(d=1.52)과 혼합하여 6 시간동안 55℃에서 교반시킨다. 반응 혼합물은 진공에서 농축시켜 수성 암모니아로 알칼리성으로 만들어 실온에서 밤새 방치시키고 10% 메탄올/클로로포름과 진탕시킨다. 수득된 조 결정을 아세톤으로 재결정화하여 갈색 결정형태로 0.85g 의 3-아미노-4-니트로-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-b]피리 딘-1-옥사이드(II 1b)를 수득한다. 수율 : 67%. 상기 생성물은 참고예 1 에서 수득한 화합물(II 1b)와 동일함을 융점 및 스팩트럼 분석치로 확인하였다.

[참고예 5]

3-아미노-4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(III 1a)의 제조방법

(1) 4-(사이클로헥센-1-일아미노메틸렌)-2-페닐-5(4H)옥사졸론(10)

58.5g 의 무수 아세트산에 36.8g 의 1-모르폴리노-1-사이클로헥센 및 36g 의4-아미노메틸렌-2-페닐-5(4H)-옥사졸론을 가하여 수득한 혼합물을 1.5 시간동안 약65℃(조내 온도)로 가열한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 90㎖ 의 이소프로필 에테르와 혼합하고 얼음으로 냉각시킨다. 침전 결정을 여과하여 155 내지 157℃(분해) 융점을 갖는 황색 결정 형태로 39.8g 의 화합물(10)을 수득한다 수율 : 78%.

결정을 정제과정 없이 후속 반응에 이용할 수 있지만, 소량을 이소프로판올/이소프로필에테르로 재결정화하여 156 내지 158℃(분해) 융점을 갖는 황색 결정을 수득한다.

(2) 3-벤조일아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4(1H)-온(11)

36.8g 의 화합물(10)과 55㎖ 의 N-메틸-2-피롤리돈의 혼합물을 30 분동안 205℃(조 온도)로 가열하면서 교반시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 아세톤과 혼합하고 얼음으로 냉각시킨다. 침전 결정을 여과하여 33.6g 의 화합물(11)을 수득한다. 수율 : 91%. 상기 생성물을 정제과정없이 후속 반응에 사용할 수 있지만 소량을 클로로포름/메탄올로 재결정하여 408 내지 410℃ 의 융점을 갖는 무색 결정을 수득한다.

(3) 4-클로로-3-(N,N-디메틸아미노메틸렌아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(12)

26㎖ 의 디메틸포름아미드중 5.36g 의 화합물(11)의 현탁액에 8㎖ 의 디메틸포름아미드중 2.8㎖ 의 옥시염화인 용액을 -10 내지 -5℃ 의 온도에서 적가하고 상기 온도는 점차 실온까지로 상승시킨다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고 얼음으로냉각시켜 빙수상에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하여 산성 및 중성 부산물을 제거한다. 수성층을 빙냉 조건하에서 진한 수성 암모니아로 알칼리성으로 만들고 에틸 아세데이트로 진탕시킨다. 추출물을 포화 염수으로 세척하고 건조하여 진공에서농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/아세토니트릴(40:1)로 용출시켜 알루미나컬럼상에 크로마토그래피하여 62 내지 64℃ 의 융점을 갖는 무색 결정 형태로 3.73g의 화합물(12)를 수득한다. 수율 : 79%.

(4) 3-아미노-4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(III 1a)

25㎖ 의 3N 황산중 3.60g 의 화합물(12)의 용액을 1.5 시간동안 100℃(조 온도)에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 수성 암모니아로 알칼리성으로 만들어 염수와 혼합시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다.

추출물을 건조시키고 농축시켜 114 내지 117℃(분해)의 융점을 갖는 무색 결정 형태로 2.61g 의 화합물(Ⅲ 1a)를 수득한다.

수율 : 94%. 결정을 정제과정없이 후속 반응에 이용할 수 있지만 소량을 메틸렌클로라이드/이소프로필에테르로 재결정하여 115 내지 117℃(분해)의 융점을 갖는 무색 결정을 수득한다.

참고예 6 내지 8

상응하는 엔아민을 이용하여 참고예 5 와 동일한 방식으로 반응을 수행하여 하기 화합물을 수득한다.

[참고예 9]

4-클로로-3-(이속사졸-3-카보닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 (III2a-1)의 제조방법

80㎖ 의 메틸렌 클로라이드중 4.20g 의 3-아미노-4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(Ⅲ 1a) 및 1.96g 의 피리딘 용액에 4㎖ 의 메틸렌 클로라이드중 3.24g의 이속사졸-3-카보닐클로라이드 용액을 가하여 수득한 혼합물을 2 시간동안 실온에서 교반시킨다다. 반응 혼합물을 빙수와 혼합하여 진한 수성 암모니아로 pH 가 10 되도록 조절하고 10 분동안 실온에서 교반시킨다. 유기층을 분리하여 수성층은 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척하고 건조시켜 용매를 증발시켜 150 내지 153℃(분해)의 융점을 갖는 결정 형태로 5.9g 의 화합물(Ⅲ2a-1)을 수득한다. 수율은 92% 이다. 상기 결정은 정제 과정없이 후속 반응에 사용할수 있지만 소량을 이소프로필 에테르/메틸렌 클로라이드로 재결정하여 151 내지 153℃(분해)의 융점을 갖는 무색 결정을 수득한다.

참고예 10 내지 14

상응하는 피리딘 유도제(Ⅲ 1a),(Ⅲ 1b),(Ⅲ 1c), 및 (Ⅲ 1f)를 이용하여, 참고예 9 와 동일한 방식으로 반응시켜 하기 화합물들을 수득한다.

참고예 15

4-클로로-3-(아미노-이속사졸릴)-메틸렌아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(III3a-1)의 제조방법

60㎖ 의 메틸렌 클로라이드에 5.55g의 화합물(Ⅲ2a-1) 및 6.97g 의 오염화인을 가하고 1.60g 의 피리딘을 적가시킨다. 수득한 혼합물을 4.5 시간동안 환류시킨다. 미리 냉각시킨 약 3.6N 의 암모니아/이소프로판올 용액(140㎖)에 -30 내지 -15℃온도로 유지시키며 얼음으로 냉각시킨 상기 반응 혼합물을 가한다. 온도는 실온으로 상승시키고 상기 혼합물을 18 시간동안 교반시킨다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물은 50㎖ 의 빙수 및 100㎖ 의 메틸렌 클로라이드와 혼합하고 진한 수성 암모니아로 pH 가 10 이 되도록 조절한다. 상기 혼합물은 15 분동안 실온에서 교반시키고 메틸렌 클로라이드 층을 분리한다. 수성층을 추가로 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시켜 용매를 증발시키기 위해 농축시켜 160 내지 163℃ 의 융점을 갖는 결정 형태로 5.1g 표제 화합물(Ⅲ3a-1)을 수득한다. 수율 92%. 결정을 정제 과징 없이 후속 반응에 사용할 수 있지만 소량은 메틸렌클로라이드/이소프로필에테르로 재결정하여 162 내지 164℃의 융점을 갖는 무색 결정을 수득한다.

원소분석(%) C₁₃H₁₃N₄Cl

계산치 : C, 56.42 ; H,4.73; N,20.24; Cl,12.81

실측치 : C,56.53; H,4.91; N,20.27; Cl,12.72

NMR(CDCl₃) δ:1.83 내지 1.92(4H, m), 2.78 내지 2.86(2H, m),2.89 내지 2.95(2H, m), 5.38(2H, br s, NH₂),6.98(1H, d, J=1.6Hz),8.07(1H, s),8.49(1H, d, J=1.6Hz)

참고예 16 내지 20

상응하는 이속사졸카보닐아미노 유도체(Ⅲ2a),(Ⅲ2b),(Ⅲ2c),(Ⅲ2f-1) 및 (Ⅲf-2)를 이용하여, 참고예 15 와 동일한 방식으로 반응시켜 하기 화합물을 제조한다.

Ⅲ3a-2(X=CH₂; R=3-메틸-5-이속사졸릴) : (참고예 16)

mp : 206 내지 208℃

원소분석(%) C₁₄H₁₅N₄OCl

계산치 : C,57.83; H,5.20; N,19.27; C1,12.20

실측치 : C,57.80; H,5.22; N,19.16; Cl,11.91

NMR(CDCl₃) δ: 1.84(4H, m),2.38(3H, s),2.83(4H, m),.50(2H, br s, NH₂),

6.84(1H,s),8.02(1H,s)

Ⅲ3b-1(X=O; R=3-이속사졸릴) : (참고예 17)

mp. : 195 내지 196℃

원소분석(%) C₁₂H₁₁N₄O₂Cl

계산치 : C,51.71; H,3.98; N,20.10; Cl,12.72

실측치 : C,51.49; H,4.03; N,19.95; C1,12.66

NMR(CDCl₃) δ: 2.99(2H, t, J=6.0Hz),4.04(2H, t, J=6.0Hz),4.80(2H, AB-q),

5.45(2H, br s, br NH2),6.98(1H, d, J=1.8Hz),8.15(1H, s),8.50(1H, d, J=1.8Hz)

Ⅲ3c-1(X=-CH₂CH₂-; R=3-이속사졸릴):(참고예 18)

mp.:197 내지 199℃

원소분석(%) C₁₄H₁₅N₄OCl

계산치:C,57.83;H,5.19;N,19.26;C1,12.19

실측치:C,57.57;H,5.28;N,19.11;C1,11.91

NMR(CDCl₃) δ: 1.63 내지 1.93(6H, m),3.04(3.09(4H, m)),5.41(2H, br s, NH2),

6.98(1H,d,J=1.6Hz),7.96(1H,s),8.49(1H,d,J=1.6Hz)

Ⅲ3f-1(X=S;R=3-이속사졸릴):(참고예 19)

mp.:190 내지 192℃

원소분석(%) C₁₂H₁₁N₄OSCl

계산치 :C,48.89;H,3.76;N,19.00;S,10.87;Cl,12.02

실측치:C,48.73;H,3.75;N,18.74;S,10.85;Cl,12.32

NMR(CDCl₃) δ: 2.97(2H, t, J=6.2Hz),3.24(2H, t, J=6.2Hz),3.92(2H, s),5.46(2H, br s,br NH2),6.98(1H,d,J=1.8Hz),8.13(1H,s),8.51(1H,d,J=1.8Hz)

Ⅲ3f-2(X=S;R=3-메틸-5-이속사졸릴):(참고예 20)

mp.:194 내지 196℃

원소분석(%) C₁₃H₁₃N₄OSCl

계산치 :C,50.56;H,4.24;N,18.14

실측치:C,50.63;H,4.13;N,18.07

NMR(CDCl₃) δ: 2.39(3H, s),2.96(2H, t, J=6.2Hz),3.22(2H, t, J=6.2Hz),3.91(2H, s),

5.36(2H, br s, NH2),6.85(1H, s),8.11(1H, s)

[실시예 37]

2-(3-이속사졸릴)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]-퀴놀린 (Ia-7)

2.00g 의 화합물(Ⅲ3a-1)(참고예 15 에서 수득)과 18㎖ 의 N-메틸-2-피롤리돈의 혼합물을 1 시간동안 205℃(조 온도)로 가열한다. 상기 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 아세톤과 혼합하고 냉각시킨다. 침전 결정을 여과하여 1.83g의 화합물(Ia-7) 하이드로클로라이드를 수득한다. 수율 91%. 융점 : 263 내지 267℃(분해). 상기 생성물을 메탄올/이소프로판을로 재결정화하여 265 내지 269℃(분해)의 융점을 갖는 무색 결정을 수득한다.

C₁₃H₁₃N₄OCl.2H₂O 원소분석(%)

계산치:C, 54.65;H,4.94;N,19.61;Cl,12.41

실측치:C, 54.64;H,5.14;N,19.67;Cl,12.71

상기 하이드로클로라이드를 통상적인 방식으로 유리 염기로 전환시켜 실시예32 에서 수득한 화합물(Ia-7)과 동일한 화합물을 수득한다.

[실시예 38 내지 42]

실시예 37 과 동일한 방식으로 반응시켜 화합물(Ⅲ3a-2)(참고예 16 에서 수득), 화합물(Ⅲ3b-1)(참고예 17 에서 수득), 화합물(Ⅲ3c-1)(참고예 18 에서 수득) 및 화합물(Ⅲ3f-1)(참고예 19 에서 수득)로 부터 화합물(Ia-6)(실시예 38), 화합물(Ib-7)(실시예 39), 화합물(Ic-6)(실시예 40) 및 화합물(If-1)(실시예 41)을 각각 수득한다.

상기 화합물의 물리화학 데이타는 실시예 16,25,19 및 31 에서 각각 수득한 화합물들의 특성과 동일하였다. 추가로, 실시예 37 과 동일한 방식으로 반응시켜 화합물(Ⅲ3f-2)(참고예 20 에서 수득)로 부터 2-(3-메틸-5-이속사졸릴)-1,6,7,9-테트라하이드로이미다조[4,5-d]티오피라노[4,3-b]피리딘 하이드로클로라이드(If-2)(X=S ; R=3메틸-5-이속사졸릴, 실시예 42)을 수득한다.

[실시예 43]

2(3-이속사졸릴)-8-옥소-1,6,7,9-테트라하이드로이미다조[4,5-d] 티오피라노[4,3-b]-피리딘 (If-3)

30㎖ 의 메탄올중 323mg 의 화합물(If-1) 용액에 3㎖ 의 물중 289mg 의 나트륨메타페리오데이트 용액을 가하여 수득한 혼합물을 4 시간동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물중 결정을 여과시켜 제거하고 여액을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름/메탄올(15:1)로 용출하여 알루미나 컬럼상에 크로마토그래피하여무색 결정 형태로 326mg 의 화합물(If-3)을 수득한다. 수율 : 95%. 상기 결정을 에틸 아세테이트/메탄올로 재결정하여 210 내지 212℃(분해)의 융점을 갖는 결정 형태의 화합물(If-3)을 수득한다.

[실시예 44]

2(3-이속하졸릴)8,8-디옥소-1,6,7,9-테트라하이드로이미다조[4,5-d]티오피라노[4,3-b]피리딘 하이드로클로라이드 (If-4)

35㎖ 의 메틸렌 클로라이드중 592mg 의 화합물(Ⅲ2f-1)(참고예 13 에서 수득)용액에 1.42g 의 m-클로로퍼벤조산을 빙냉 조건하에 첨가하여 수득한 혼합물을 6 시간동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 결정성 잔류물을 이소프로필 에테르로 층분히 세척하여 218 내지 220℃(분해)의 융점을 갖는 결정형태로 670mg 의 4-클로로-3-(이속사졸-3-카보닐아미노)1,6,6-트리옥소-7,8-디하이드로-5H-티오피라노[4,3-b]피리딘을 수득한다. 수율 : 98%.

92㎖ 의 메틸렌 클로라이드중 460mg 의 결정 용액에 0.3㎖ 의 메틸렌 클로라이드중 0.26㎖ 의 삼브롬화인 용액을 -10 내지 -5t 의 온도에서 적가시켜 수득한 혼합물을 5 시간동안 0 내지 5℃ 에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수와 혼합하고 탄산 칼륨으로 중화시키고 클로로포름과 진탕시킨다. 추출물을 건조시키고 농축시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/이소프로필 에테르(30:1)로 용출하여 알루미나 칼럼상에 크로마토그래피하여 200 내지 202℃의 융점을 갖는 결정형 태로 330mg 의 4-클로로-3-(이속사졸릴-3-카보닐아미 노)-6,6-디옥소-7,8-디하이드로-5H-티오피라노[4,3,-b]피리딘을 수득한다. 수율 75%.

상기 화합물을 사용하여, 화합물(Ⅲ2a-1)(참고예 9 에서 수득)을 화합물(Ia-7)로 전환시키는데 사용한 방법과 동일한 방식으로 반응시킴으로써 화합물(If-4)를 수득한다.

본 발명의 화합물은 뇌의 벤조디아제핀 수용체에 대해 높은 친화력을 나타내며, 각종 향정신성 질환을 치료하는데 유용하다. 상기 수용체에 대한 결합능력을 갖는 각종 약제를 연구한 바, 상기 약제들을 중추 신경계 내에서 이들의 기능 (공격적 또는 억압성) 및 효능(강하거나 약함)에 따라 하기와 같이 다섯그룹으로 분류할 수있음을 밝혀냈다: 1) 전적 작용제(중추 신경 억제, 불안 해소, 경련억제),2) 부분적 작용제(선택적인 불안해소), 3) 길항제(공격적 또는 억압성 작용 모두에 대해 길항작용), 4) 부분적 역작용제(중추신경 촉진작용, 경련 또는 인식 강화 활성, 마비길항작용),5) 전적 역작용제(경련 또는 불안 유발). 추가로, 특정 약제가 속해 있는 그룹은 펜틸렌테트라졸을 투여함으로써 유발시킨 경련에 대한 억제 또는 강화 활성β-카볼린-3-카복실 산(β-CCM)이 동물의 기억 및 학습거동을 강화시킬 수 있거나또는 작용제 유형인 디아제팜이 인간의 기억력을 억제한다는 사실을 고려할때, 부분적 역작용제가 향지각성제 또는 인식 강화제일 수 있다는 것은 엠. 사르테르(M.Sarter)등의 문헌 [TINS 11,13(1988)]에 나타나 있다. 따라서, 작용활성을 나타내는 본 발명의 화합물은 불안해소제 또는 경련억제제로서 유용하고, 길항작용 활성을 나타내는 화합물은 벤조디아제핀의 과다 복용예 대한 길항제로서 유용하며, 역작용활성을 나타내는 화합물은 향정신성 약제, 향지각성제 또는 마비 길항제로 유용하다.

본 발명의 화합물에 대해 다음과 같이 독성 실험 및 약리학적 실험을 실시하였다. 하기 표에 기재된 시험 화합물의 번호는 선행 실시예에 사용한 화합물의 번호와 동일하다.

독성실험

화합물(화학식 Ⅰb-7)을 10%(w/v)의 농도로 0.5%의 메틸 셀룰로즈 용액에 현탁시키고 체중 1kg당 5,10 및 20㎖(각각 상응하게는 500,1000 및 2000mg/kg)로 Jcl ; SD 래트(6주된 암수 6마리씩)에 투여하였다. 2주후에 동물의 폐사율을 측정하였다. 취소 치사율이 500mg/kg이고, LD₅₀은 500mg/kg 내지 1000mg/kg이었다.

실험1

벤조디아제핀 수용체에 대한 결합 시험

본 시험은 문헌[Moehler & Okada, Science,198,849-851(1977)]에 나타난 방법을 부분적으로 변형시켜 수행하였다.

수용체 시료를 숫컷 위스타종 랫트(Wistarrat)(11-13 주령)의 뇌피질로부터 제공하였다. 수용체에 대한 트리튬-표지화된 디아제팜의 특이 결합성에 대한 시험 화합물의 억제 작용을 하기와 같이 평가하였다: 2nM 트리튬-표지화된 디아제팜 및 5 또는 6 개의 상이한 농도의 시험 화합물 수용액을 60분 동안 0℃ 에서 수용체 시료와 배양하였다. 농도-반응 곡선에 의해 50%억제 농도(IC₅₀)를 측정하였다. 또한, 시험 화합물의 억제상수(Ki)를 해리상수(Kd)및 트리튬-표지화된 디아제팜의 농도(D에 의해 계산하였다. 표 1 은 실험 결과를 나타낸 것이다.

Ki = IC₅₀÷ (1+L/kd)

[표1]

실험 2

펜틸렌테트라졸-유도 경련의 길항작용

본 실험에서는 작용 활성을 평가하였다. 시험 화합물을 정맥내 주사한 직후 125mg/kg 의 용량으로 수컷 마우스 (각 시험에서 8 내지 16 마리의 수컷 마우스 그룹을 사용하였다)에게 펜틸렌테트라졸을 피하에 투여하였다. 연속해서 2 시간 관찰하는 동안 동물의 50% 에서 긴장성 경련 및 치사를 예방하는데 필요한 투여량(ED50 )을 프로비트 방법(probit method)에 의해 계산하였다. 표2 에 실험 결과가 나타나 있다.

[표2]

실험 3

펜틸렌테트라졸-유도 경련의 상승작용

역작용 활성을 본 실험에서 측정하였다. 시험 화합물을 정맥내 주사한 직후90mg/kg 의 용량으로 수컷 마우스(8 내지 16 마리의 수컷 마우스 그룹을 각 시험에서 사용하였다)에게 펜틸렌 테트라졸을 피하내에 투여하였다. 연속 2 시간 관찰하는 동안 동물의 50% 에서 긴장성 경련 및 치사를 예방하는데 필요한 투여량(ED₅₀)은 프로비트 방법에 의해 계산하였다.

표 3 에 실험 결과가 나타나 있다.

[표3]

상기에 나타난바와같이, 본 발명의 화합물들은 벤조디아제핀 수용체에 대해 높은 친화력을 나타내며, 중추 신경계에 대해 억제 또는 촉진 활성을 나타낸다.

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염:

상기식에서,

R은 치환되지 않거나, C₁-C₆알킬, 하이드록시, C₁-C₆알콕시, 카복시, C₁-C₆알콕시카보닐, 시아노, 아미노, 하이드라진, 하이드록시아미노, C₁-C₆알콕시아미노, 할로겐, 니트로, 포르밀, 알킬카보닐, (티오)카바모일, (티오)카바모일옥시, (티오)우레이도, 설폰아미드, 설폰산, 할로게노 C₁-C₆알킬, 니트로C₁-C₆알킬, (아세틸)아미노 C₁-C₆알킬, 시아노 C₁-C₆알킬 및 카복시C₁-C₆알킬중에서 선택된 하나 이상의 치환제로 치환된, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴로 구성된 구룹에서 선택된 아릴 그룹; 또는 치환되지 않거나, C₁-C₆알킬, 하이드록시, C₁-C₆알콕시, 카복시, C₁-C₆알콕시카보닐, 페닐옥시카보닐, 시아노, 아미노, 하이드라진, 하이드록시아미노, C₁-C₆알콕시아미노, 할로겐, 니트로 포르밀, 알킬카보닐, (티오)카바모일, (티오)카바모일옥시, (티오)우레이도, 설폰아미드, 설폰산, 할로게노 C₁-C₆알킬, 하이드록시C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시 C₁-C₆알킬, 아세틸옥시 C₁-C₆알킬, 니트로 C₁-C₆알킬, (아세틸)아미노 C₁-C₆알킬, (아세틸)아미노 C₁-C₆알킬, 시아노 C₁-C₆알킬 및 카복시 C₁-C₆알킬로 이루어진 그룹중에서 선택한 하나이상의 치환제로 최환될 수있는, 피롤릴, 인돌릴, 카바졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 신놀릴, 프타아디닐, 퀴나조리닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 페나디닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리ㅇ아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 푸릴, 벤즈푸릴, 티에닐 및 벤즈티에닐로 구성된 그룹에서 선택된 방향족 헤테로 사이클릭 그룹이고,

A환은 이환을 구성하고 있는 탄소원자 하나이상이 O, S, SO, SO₂및 NR¹(여기서, R¹은 수소, 알킬, 알콕시카보닐, 카바모일 또는 아실그룹이다)중하나 이상으로 치환될 수 있는 5 내지 9 원 지환족그룹인데 상기 A 환은 치환체로서 알킬그룹을 함유할 수 있다.
제 1 항에 있어서,

R이 치환되지 않거나 치환된 이속사조릴인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

A 환이 디하이드로티오피라노, 사이클로헥세노 또는 디하이드로피라노 환인 화합물.
제 1 항에 있어서,

2-(3-이속사졸릴)-1,6,7,9-테트라하이드로이미다조[4,5d]피라노[4,3-b]피리 딘 또는 그의 염인 화합물.
필수 활성 성분으로서 제 1 항에 청구된 화합물 유효량을 그에 대한 적합한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는, 향정신성 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
제 5 항에 있어서,

불안해소제로서 유용한 약학 조성물.
제 5 항에 있어서,

마비 길항제로서 유용한 약학 조성물.
제 5 항에 있어서,

뇌 기능 활성제로서 유용한 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,

R이 치환되지 않거나, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물.
제 1 항에 있어서,

R이 치환되지 않거나, C₁-C₆알킬로 치환된 피리딜, 이속사졸릴, 푸릴 또는 티에닐인 화합물.