KR19990028756A - 피롤로피리미딘 및 그들의 제조 방법 - Google Patents

피롤로피리미딘 및 그들의 제조 방법 Download PDF

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KR19990028756A
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외르크 프라이
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한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터
노파르티스 아게
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Abstract

하기 화학식 I의 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체를 기재한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
치환체는 특허청구의 범위 제1항에 정의한 바와 같다. 상기 화합물은 티로신 단백질 키나제를 억제하고 과증식 질병, 예를 들면 종양 질병의 치료에 사용할 수 있다.

Description

피롤로피리미딘 및 그들의 제조 방법
본 발명은 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체, 그들의 제조 방법, 그들의 제조를 위한 신규의 중간체, 상기 유도체를 포함하는 제약 조성물 및 의약으로서의 그들 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
q는 0 또는 1이고;
n은 q가 0 인 경우 1 내지 3이거나, 또는 q가 1인 경우 0 내지 3이고;
R은 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸이고, 이때 여러 개의 라디칼 R이 분자 내에 존재하는 경우, 그들 라디칼은 동일 또는 상이할 수 있고;
a) R1및 R2는 각각 독립적으로
α) 카르바모일-메톡시, 카르복시-메톡시, 벤질옥시카르보닐-메톡시, 저급 알콕시카르보닐-메톡시, 페닐, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 페닐;
β) 수소;
γ) 할로- 또는 저급 알킬-치환 또는 비치환된 피리딜;
δ) N-벤질-피리디늄-2-일; 나프틸; 시아노; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 카르바모일; N-저급 알킬-카르바모일; N,N-디-저급 알킬-카르바모일; N-벤질-카르바모일; 포르밀; 저급 알카노일; 저급 알케닐; 저급 알케닐옥시, 또는
ε) εα) 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 피페라지노, 디-저급 알킬아미노,
εβ) 페닐 잔기가 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환 또는 비치환된 페닐아미노,
εγ) 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 메르캅토, 또는
εδ) 화학식 R3-S(O)m-의 라디칼(이때, R3은 저급 알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)
에 의해 치환된 저급 알킬이거나, 또는
b) q가 0인 경우, 라디칼 R1및 R2중 1개는 비치환된 저급 알킬 또는 비치환된 페닐이고, 라디칼 R1및 R2중 나머지 1개는 수소를 제외하고 상기 a)에 정의한 의미 중 하나이거나, 또는
c) R1및 R2는 함께 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 니트로, 할로겐, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일 또는 시아노에 의해 치환된 C4-10-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는 탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는
d) q가 1인 경우, R1및 R2는 각각 독립적으로 비치환된 저급 알킬 또는 비치환된 페닐이거나, 또는 상기 a)에 정의한 의미 중 하나이고;
R6은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일 또는 N,N-디-저급 알킬-카르바모일이고; 단,
n이 0이고 q가 1이고 R1및 R6이 각각 수소이고 R2가 메틸인 화학식 I의 화합물을 제외한다.
본원에서 상기 및 이후에 사용한 접두어 "저급"이란 탄소수가 최대 7을 포함하여 그 이하이고, 특히 최대 4를 포함하여 그 이하이고, 무엇보다도 탄소수가 1 또는 2인 라디칼을 나타낸다.
바람직하게는, n은 2, 특히 1이다. 1개 만의 치환체 R이 존재하는 경우, 상기 치환체는 바람직하게는 페닐환 상에서 3-위치에 존재한다. 2개의 치환체 R이 존재하는 경우, 상기 치환체는 바람직하게는 3- 및 4-위치에 존재한다.
할로겐 R은 브롬, 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소이다. n이 1인 경우, R은 바람직하게는 염소이다.
저급 알킬은 예를 들면, 메틸이다.
저급 알카노일옥시는 예를 들면, 아세톡시이다.
저급 알콕시는 예를 들면 메톡시이다.
저급 알콕시카르보닐은 예를 들면, 메톡시카르보닐이다.
N-저급 알킬-카르바모일은 예를 들면, N-메틸-카르바모일, N-(n-부틸)-카르바모일 또는 N-(3-메틸-부트-1-일)-카르바모일이다.
N,N-디-저급 알킬-카르바모일은 예를 들면, N,N-디-메틸-카르바모일이다.
저급 알카노일아미노는 예를 들면, 아세틸아미노이다.
저급 알킬아미노는 예를 들면, 메틸아미노이다.
N,N-디-저급 알킬아미노는 예를 들면, 디메틸아미노이다.
저급 알콕시카르보닐-메톡시는 예를 들면, 메톡시카르보닐-메톡시이다.
치환된 페닐 R1또는 R2는 1개 이상이지만, 바람직하게는 3개 이하의 동일 또는 상이할 수 있는 치환체를 이동시킬 수 있다. 치환된 페닐 R1또는 R2는 바람직하게는, 오르토-, 메타-, 바람직하게는 파라-위치로 존재할 수 있는 1개만의 치환체를 이동시킨다.
페닐-치환된 페닐 R1또는 R2는 예를 들면, 비페닐릴, 바람직하게는 4-비페닐릴이다.
피리딜은 예를 들면, 2-피리딜이다.
라디칼 R1또는 R2내의 할로겐은 불소, 브롬, 요오드, 바람직하게는 염소이다.
나프틸은 예를 들면, 2-나프틸이다.
저급 알케닐은 예를 들면, 비닐, 프로프-1-에닐 또는 프로프-2-에닐(알릴)이다.
저급 알케닐옥시는 예를 들면, 비닐옥시, 프로프-1-에닐옥시 또는 프로프-2-에닐옥시(알릴옥시)이다.
치환된 저급 알킬 R1또는 R2는 1개 이상이지만, 바람직하게는 3개 이하의 동일 또는 상이할 수 있는 치환체를 이동시킬 수 있다. 치환된 저급 알킬 동일 또는 상이할 수 있는 바람직하게는, 1개만의 치환체를 이동시킨다.
페닐 잔기가 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환 또는 비치환되는 페닐아미노에 의해 치환된 저급 알킬 R1또는 R2는 특히, 상기 방식으로 치환되는 메틸, 예를 들면 아닐리노-메틸 또는 4-메톡시-아닐리노-메틸이다.
C4-10-1,4-알카디에닐렌은 말단 탄소원자 번호 1 및 4가 각각 유리 원자가를 가지며 저급 알킬에 의해 치환될 수 있지만, 라디칼이 전체적으로 탄소수 10개 미만의 2가 부타-1,3-디엔 라디칼, 예를 들면 부타-1,3-디엔-1,4-일렌이다.
탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌은 적어도 1개의 탄소원자, 바람직하게는 특히 부타디엔쇄의 말단 탄소원자와 같은 부타디엔쇄의 탄소원자가 질소와 대체된 상기에 정의한 바와 같은 C4-10-1,4-알카디에닐렌, 예를 들면 특히 1-아자-부타-1,3-디엔-1,4-일렌과 같은 1-아자-1,4-알카디에닐렌이다. 아자-1,4-알카디에닐렌은 바람직하게는 1 내지 3개, 특히 1개만의 질소원자를 포함한다. 1개의 질소원자만을 갖는 1-아자-1,4-알카디에닐렌은 바람직하게는, 상기 질소원자를 통해 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 환계의 탄소원자 6에 결합된다.
화학식 I의 화합물의 염은 특히 유기 또는 무기산을 갖는 산부가염, 특히 제약적으로 허용가능한 무독성 염이다. 적합한 무기산은 예를 들면, 탄소산(바람직하게는, 탄산염 또는 탄산수소의 형태임); 하이드로클로르산, 황산 또는 인산과 같은 하이드로할산이다. 적합한 유기산은 예를 들면, 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 옥타노산, 데카노산, 도데카노산, 글리콜산, 락트산, 2-히드록시부티르산, 글루콘산, 글루코스모노카르복실산, 포마르산, 숙신단, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 글루카르산, 갈락타르산; 글루탐산, 아스파르트산, N-메틸글리신, 아세틸아미노아세트산, N-아세틸아스파라긴 또는 N-아세틸시스틴과 같은 아미노산; 피루브산, 아세토아세트산, 포스포세린, 2- 또는 3-글리세로포스포르산, 글루코스-6-포스포르산, 글루코스-1-포스포르산, 프룩토스-1,6-비스-포스포르산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 1- 또는 3-히드록시나프틸-2-카르복실산, 3,4,5-트리메톡시벤조산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 펜리아세트산, 만델산, 신남산, 니코틴산, 이소니코틴산, 글루쿠론산, 갈락투론산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, n-메틸-, n-에틸- 또는 n-프로필-술팜산, 또는 아스코르브산과 같은 기타 유기 양성자산이다.
적어도 1개의 유리 카르복시기를 갖는 화학식 I의 화합물은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염과 같은 내부염 또는 금속 또는 암모늄염, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염, 또는 3급 모노아민, 예를 들면 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민과 같은 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들면 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸-피페라진을 갖는 암모늄염을 형성할 수 있다.
단리 또는 정제의 목적을 위해, 또한 제약적으로 허용불가능한 염, 예를 들면 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용할 수 있다. 제약적으로 허용가능하고 무독성(적절한 투여량으로)인 염만을 치료시 사용하고 상기 염은 따라서 바람직하다.
예를 들면, 신규 화합물의 정제 또는 단리시 중간체로서 사용할 수 있는 염을 포함하여, 유리 형태 및 신규 화합물의 염 형태의 신규 화합물들 사이의 밀접한 관계의 관점으로, 본원의 상기 및 하기에서 유리 화합물에 대한 임의의 참조는 또한 적절한 경우 및 편리하게는, 상응하는 염을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
화학식 I의 화합물은 약물학적으로 유용한 귀중한 특성을 갖는다. 특히, 이들은 약물학적으로 관심의 것인 특이 억제 활성을 나타낸다. 이들은 특히 티로신 단백질 키나제 억제제로서 및(또는) (추가로는) 세린/트레오닌 단백질 키나제의 억제제로서 유효하고; 이들은 예를 들면, 상피 성장인자(EGF)용 수용체의 및 c-erbB2 키나제의 티로신 키나제 활성의 강력한 억제를 나타낸다. 상기 수용체-특이 효소 활성은 인체 세포, 특히 상피 세포를 포함하는 대다수의 포유류 세포, 면역계의 세포, 및 중심 및 말단 신경계의 세포의 신호 전달에서 중요한 역할을 한다. 예를 들면, 다양한 세포 유형으로, 수용체-관련된 티로신 단백질 키나제(EGF-R-TPK)의 EGF-유도된 활성화는 세포 분할에 대한, 따라서 세포 개체군의 증식에 대한 필요 조건이다. 따라서, 다수의 EGF-수용체-특이 티로신 키나제 억제제의 상승은 세포의 증식을 억제한다. 동일한 사상을 본원에서 상기 및 이하에 언급한 나머지 단백질 키나제에 유사하게 적용한다.
EGF-수용체 티로신 단백질 키나제에 더하여 또는 그의 억제 대신, 화학식 I의 화합물은 또한, 영양 인자, 예를 들면 abl 키나제, 특히 v-abl 키나제, src 키나제 과(科)로부터인 키나제, 특히 c-src 키나제, lck, fyn; EGF 과의 기타 키나제, 예를 들면 c-erbB2 키나제(HER-2), c-erbB3 키나제, c-erbB4 키나제; PDGF-수용체 티로신 단백질 키나제 과의 일원, PDGF-수용체 키나제, CSF-1 수용체 키나제, 키트-수용체 키나제, VEGF-수용채 키나제(예: KDR 및 Flt-1) 및 FGF-수용체 키나제; 인슐린-유사 성장 인자(IGF-1 키나제)의 수용체 키나제, 및 세린/트레오닌 카나제, 예를 들면 단백질 키나제 C 또는 cdc 키나제(이들은 모두 인간 세포를 포함하는 포유류 세포의 성장 조절 및 변형시 부분적으로 작용함)에 의해 매개된 신호 전달시 수반되는 기타 티로신 단백질 키나제를 광범위하게 다양하게 억제한다.
EGF-수용체-특이 티로신 단백질 키나제(EGF-R-TPK)의 억제는 공지의 방법으로, 예를 들면 EGF-수용체의 재조합 세포내 도메인을 사용하여 나타낼 수 있다(EGF-R ICD; 예를 들면, 문헌[참조: E. McGlynn 등, Europ. J. Biochem.207, 265-275 (1992)]을 참조함). 억제제가 없는 대조군과 비교할 때, 화학식 I의 화합물은 효소 활성을 예를 들면 0.0005 내지 1 μM, 특히 0.001 내지 0.1 μM의 농도로 50%(IC50)까지 억제한다.
EGF-수용체에서 EGF-자극된 세포 티로신 포스포릴화에 대한 화학식 I의 화합물의 작용은 문헌[참조: U. Trinks 등, J. Med. Chem.37:7, 1015-1027 (1994)]에 기술된 ELISA를 이용하여 인간 A431 상피 암세포주에서 측정할 수 있다. 상기 시험(EGFR-ELISA)에서 화학식 I의 화합물은 약 0.001 내지 1 μM의 IC50을 나타낸다.
EGF에 의한 정지 BALB/c3T3 세포의 자극은 c-fos mRNA의 발현을 유도한다. EGF에 의한 자극 이전에 화학식 I의 화합물에 의한 세포의 전처리는 약 0.001 내지 0.1 μM의 IC50으로 c-fos 발현을 억제한다. 상기 시험 공정은 유사하게는, 문헌[참조: U. Trinks 등, J. Med. Chem.37:7, 1015-1027 (1994)]에 기술되었다.
미크로몰 범위에서도 역시, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, EGF-의존성 세포주, 예를 들면 EGF-의존성 상피 세포의 인정된 유용한 표준 원인, 표피와 닮은 BALB/c 마우스 각질 세포 세포주(문헌[참조: Weissmann, B.A., 및 Aaronson, S.A., Cell32, 599 (1983)]을 참조함) 또는 A431 세포주의 세포 성장의 억제를 나타낸다(문헌[참조: Carpenter, G., 및 Zendegni, J. Anal. Biochem.153, 279-282 (1985)]을 참조함). 공지의 시험 방법(문헌[참조: Meyer 등, Int. J. Cancer43, 851 (1989)]을 참조함)으로, 화학식 I의 화합물의 억제 활성을 간단히, 하기와 같이 측정한다: BALB/MK 세포(10,000/미량역가 플레이트 웰)를 96-웰 미량역가 플레이트로 운반한다. 시험 화합물(DMSO 중에 용해됨)을 DMSO의 최종 농도가 1%(v/v) 미만이 되는 방식으로 일련의 농축물(희석액 시리즈)에 첨가한다. 첨가후, 플레이트를 3 일 동안 배양시키고, 그 동안 시험 화합물이 없는 대조군 배양물은 적어도 3회의 세포-분할 주기를 행할 수 있다. MK 세포의 성장은 메틸렌 블루 색소를 사용하여 측정하고; 배양후 세포를 글루타르알데히드로 고정시키고, 물로 세척하고 0.05% 메틸렌 블루로 채색한다. 세척 단계후 색소를 3% HCl로 용출시키고 미량역가 플레이트의 웰당 광학 밀도는 665 nm에서 Titertek Multiskan을 사용하여 측정한다. IC50값은 하기 등식을 이용하여 컴퓨터-보조 시스템으로 측정한다:
IC50= [(OD시험군-OD개시)/(OD대조군-OD개시)] x 100.
상기 실험에서 IC50값은 억제제가 없는 대조군을 이용하여 수득한 것보다 50% 낮은 것인 세포 개수를 결과하는 문제의 시험 화합물의 농도로서 제공한다. 화학식 I의 화합물은 미크로몰 범위, 예를 들면 약 0.1 내지 1 μM의 IC50으로 억제 활성을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 또한 예를 들면, 하기에 기술한 시험으로 나타낸 바와 같이, 생체내에서도 종양 세포의 성장 억제를 나타낸다: 시험은 암컷 BALB/c 누드 마우스(덴마크 봄홀트가르트 소재)로 이식되는 인간 상피 암 A431(ATCC No. CRL 1555; 미국 메릴랜드주 록빌 소재의 어메리컨 타입 컬쳐 콜렉션; 문헌[참조: Santon, J.B. 등, Cancer Research46, 4701-4705 (1986) 및 Ozawa, S. 등, Int. J. Cancer40, 706-710 (1987)]을 참조함)의 성장 억제를 근거로 한다. 상기 암은 EGF-수용체의 발현 정도와 관련있는 성장을 나타낸다. 실험에서, 생체내에서 배양된 부피가 약 1 ㎤인 종양을 무균 조건하에 실험 동물로부터 외과술로 제거한다. 종양을 분쇄시키고 10 부피(w/v)의 인산염-완충된 염수 중에 현탁시킨다. 현탁액을 동물의 좌측 옆구리로 피하 주사(인산염-완충된 염수 중의 0.2 ㎖/마우스)한다. 별법으로는, 0.2 ㎖의 인산염-완충된 염수 중의 시험관 배양물로부터인 1 x 106개의 세포를 주사할 수 있다. 화학식 I의 시험 화합물과의 처리는 이식후 종양이 4 내지 5 ㎜의 직경이 될 때 5 또는 7 일에 개시한다. 문제의 시험 화합물을 연속하여 15일 동안 1일 1회 (상이한 동물군에 대한 상이한 투여량으로) 투여한다. 종양 성장은 서로에 대해 수직인 3개의 축을 따라 종양의 직경을 측정하여 측정한다. 종양 부피는 공지의 식 p x L x D2/6을 이용하여 계산한다(문헌[참조: Evans, B.D. 등, Brit. J. Cancer45, 466-8 (1982)]을 참조함). 결과는 처리군/대조군 백분율(T/C x 100 = T/C %)로서 제공한다. 3 내지 50 ㎎/㎏의 활성 성분의 투여량으로, 명백한 종양 성장 억제가 밝혀지며, 예를 들면 10 미만의 T/C %값은 강력한 종양 성장 억제를 지시한다.
EGF-수용체 티로신 단백질 키나제 뿐만 아니라 또는 그 대신에, 화학식 I의 화합물은 또한, 영양 인자, 예를 들면 특히 v-abl 키나제(예를 들면, 0.01 내지 5 μM의 IC50)와 같은 abl 키나제, 특히 c-src 키나제(예를 들면, 0.1 내지 10 μM의 IC50) 및 c-erbB2 키나제(HER-2)와 같은 src 키나제의 과로부터인 키나제, 및 세린/트레오닌 키나제, 예를 들면 단백질 키나제 C(이들은 모두 인간 세포를 포함하는 포유류 세포에서 성장 조절 및 변형시 수반됨)에 의해 매개된 신호 전달에서 수반되는 기타 티로신 단백질 키나제를 억제한다.
v-abl 티로신 키나제의 상기에 언급한 억제는 문헌[참조: N. Lydon 등, Oncogene Research5, 161-173 (1990) 및 J.F. Geissler 등, Cancer Research52, 4492-4498 (1992)]의 방법으로 측정한다. 상기 방법에서 [Val5]-안지오텐신 II 및 [γ-32P]-ATP를 기질로서 사용한다.
c-erbB2 티로신 키나제(HER-2)의 억제는 예를 들면, EGF-R-TPK를 위해 이용한 방법과 유사하게 측정할 수 있다(문헌[참조: C. House 등, Europ. J. Biochem.140, 363-367 (1984)]을 참조함). c-erbB2 키나제를 단리시킬 수 있고, 그의 활성은 그 자체가 공지된 프로토콜을 사용하여, 예를 들면 문헌[참조: T. Akiyama 등, Science232, 1644 (1986)]에 따라 측정할 수 있다.
상피 성장 인자(EGF)를 위한 수용체의 또는 언급한 나머지 티로신 단백질 키나제의 티로신 키나제 활성을 억제하는 화학식 I의 화합물은 따라서 예를 들면, 양성 또는 악성 종양의 치료시 유용하다. 이들은 종양을 퇴보시킬 수 있고 종양 전이의 형성 및 미세전이의 성장을 억제할 수 있다. 이들은 특히 상피 과증식(건선)의 경우, 상피 특징의 신생형성, 예를 들면 포유류 암 및 백혈병의 치료시 사용할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물(특히, 신규 화합물)을 소수의, 특히 개별적 티로신 단백질 키나제 및(또는) (추가로는) 세린/트레오닌 단백질 키나제가 수반되는 면역계의 상기 장애의 치료시 사용할 수 있고; 화학식 I의 상기 화합물을 또한, 소수의, 특히 단일 티로신 단백질 키나제(들) 및(또는) (추가로는) 세린/트레오닌 단백질 키나제(들)에 의한 신호 전달이 수반되는 중심 또는 말초 신경계의 상기 장애의 치료시 사용할 수 있다.
통상적으로, 본 발명은 또한, 언급한 단백질 키나제의 억제시의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물을 단독으로 및 기타 약물적으로 활성인 화합물과 혼합하여, 예를 들면 폴리아민 합성의 효소의 억제제, 단백질 키나제 C의 억제제, 기타 티로신 키나제의 억제제, 시토킨, 네가티브 성장 조절제, 예를 들면 TGF-β 또는 IFN-β, 아로마타제 억제제, 항에스트로겐 및(또는) 세포증식 억제제와 함께 사용할 수 있다.
본원에서 이후에 언급한 발명의 바람직한 목적에서, 통상의 정의는 적절한 경우 및 편리하게는, 초기에 제공한 보다 구체적인 정의와 대체할 수 있다.
q가 0 또는 1이고;
n이 q가 0인 경우 1 내지 3이고, 또는 q가 1인 경우 0 내지 3이고;
R이 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸이고, 이때 여러 개의 라디칼 R이 분자 내에 존재하는 경우, 그들 라디칼은 동일 또는 상이할 수 있고;
a) R1및 R2가 각각 독립적으로 카르바모일-메톡시, 카르복시-메톡시, 벤질옥시카르보닐-메톡시, 저급 알콕시카르보닐-메톡시, 페닐, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 페닐; 수소; 할로- 또는 저급 알킬-치환 또는 비치환된 피리딜; N-벤질-피리디늄-2-일; 나프틸; 시아노; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 카르바모일; N-저급 알킬-카르바모일; N,N-디-저급 알킬-카르바모일; N-벤질-카르바모일; 포르밀; 저급 알카노일; 저급 알케닐; 저급 알케닐옥시; 또는 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 피페라지노, 디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 메르캅토 또는 화학식 R3-S(O)m-의 라디칼(이때, R3은 저급 알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)에 의해 치환된 저급 알킬이거나, 또는
b) q가 0이고, 라디칼 R1및 R2중 1개가 비치환된 저급 알킬 또는 비치환된 페닐이고, 라디칼 R1및 R2중 나머지 1개가 수소를 제외하고 상기 a)에 정의한 의미 중 하나이거나, 또는
c) R1및 R2가 함께 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 니트로, 할로겐, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일 또는 시아노에 의해 치환된 C4-10-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는 탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는
d) q가 1인 경우, R1및 R2가 각각 독립적으로 비치환된 저급 알킬 또는 비치환된 페닐이거나, 또는 상기 a)의 의미 중 하나이고;
R6이 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일 또는 N,N-디-저급 알킬-카르바모일이고; 단,
n이 0이고, q가 1이고, R1및 R6이 각각 수소이고, R2가 메틸인 화학식 I의 화합물을 제외한
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 바람직하다.
또한, q가 0 또는 1이고;
n이 q가 0인 경우 1 내지 3이고, 또는 q가 1인 경우 0 내지 3이고;
R이 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸이고, 이때 여러 개의 라디칼 R이 분자 내에 존재하는 경우, 그들 라디칼은 동일 또는 상이할 수 있고;
a) R1이 수소이고,
R2가 카르바모일-메톡시, 카르복시-메톡시, 벤질옥시카르보닐-메톡시, 저급 알콕시카르보닐-메톡시, 페닐, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 페닐;
할로- 또는 저급 알킬-치환 또는 비치환된 피리딜;
N-벤질-피리디늄-2-일; 나프틸; 시아노; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 카르바모일; N-저급 알킬-카르바모일; N,N-디-저급 알킬-카르바모일; N-벤질-카르바모일; 포르밀; 저급 알카노일; 저급 알케닐; 저급 알케닐옥시; 또는
할로겐, 페닐 잔기가 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환 또는 비치환된 페닐아미노, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 메르캅토 또는 화학식 R3-S(O)m-의 라디칼(이때, R3은 저급 알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)에 의해 치환된 저급 알킬이거나, 또는
b) q가 0인 경우, 라디칼 R1및 R2중 1개가 비치환된 저급 알킬 또는 비치환된 페닐이고, 라디칼 R1및 R2중 나머지 1개가 수소를 제외하고 상기 a)에 정의한 의미 중 하나이거나, 또는
c) R1및 R2가 함께 저급 알카노일-아미노, 니트로, 할로겐, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일 또는 시아노에 의해 치환된 C4-10-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는 탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는
d) q가 1인 경우, R1이 수소이고 R2가 비치환된 페닐이고;
R6이 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일 또는 N,N-디-저급 알킬-카르바모일
인 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 바람직하다.
또한, 하기 화학식 Ia의 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체 및 그의 염은 바람직하다.
상기 식에서,
n은 1 내지 3이고;
R은 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸이고, 이때 여러 개의 라디칼 R이 분자 내에 존재하는 경우, 그들 라디칼은 동일 또는 상이할 수 있고;
a) R1및 R2는 각각 독립적으로 페닐, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 페닐; 수소; 할로- 또는 저급 알킬-치환 또는 비치환된 피리딜; N-벤질-피리디늄-2-일; 나프틸; 시아노; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 카르바모일; N-저급 알킬-카르바모일; N,N-디-저급 알킬-카르바모일; 포르밀; 저급 알카노일; 저급 알케닐; 저급 알케닐옥시; 또는 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 피페라지노, 디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 메르캅토, 또는 화학식 R3-S(O)m-의 라디칼(이때, R3은 저급 알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)에 의해 치환된 저급 알킬이거나, 또는
b) 라디칼 R1및 R2중 1개는 비치환된 저급 알킬 또는 비치환된 페닐이고, 라디칼 R1및 R2중 나머지 1개는 수소를 제외하고 상기 a)에 정의한 의미 중 하나이거나, 또는
c) R1및 R2는 함께 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 니트로, 할로겐, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일 또는 시아노에 의해 치환되는 C4-10-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는 탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌이다.
n이 1 내지 3이고; q가 0이고;
R이 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸이고, 이때 여러 개의 라디칼 R이 분자 내에 존재하는 경우, 그들 라디칼은 동일 또는 상이할 수 있고;
a) R1및 R2가 각각 독립적으로 페닐, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 페닐; 수소; 할로- 또는 저급 알킬-치환 또는 비치환된 피리딜; N-벤질-피리디늄-2-일; 나프틸; 시아노; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 카르바모일; N-저급 알킬-카르바모일; N,N-디-저급 알킬-카르바모일; 포르밀; 저급 알카노일; 저급 알케닐; 저급 알케닐옥시; 또는 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 피페라지노, 디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 메르캅토 또는 화학식 R3-S(O)m-의 라디칼(이때, R3은 저급 알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)에 의해 치환된 저급 알킬이거나, 또는
b) 라디칼 R1및 R2중 1개가 수소, 비치환된 저급 알킬 또는 비치환된 페닐이고, 라디칼 R1및 R2중 나머지 1개가 상기 a)의 의미 중 하나이거나, 또는
c) R1및 R2가 함께 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 니트로, 할로겐, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일 또는 시아노에 의해 치환된 C4-10-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는 탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌
인 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 상당히 특히 바람직하다.
n이 1 또는 2이고; q가 0이고;
R이 할로겐이고, 이때 여러 개의 라디칼 R이 분자 내에 존재하는 경우, 그들 라디칼은 동일 또는 상이할 수 있고;
a) R1및 R2가 각각 독립적으로 페닐, 아미노, 히드록시 또는 니트로에 의해 치환된 페닐; 수소; 피리딜; N-벤질-피리디늄-2-일; 나프틸; 디-저급 알킬아미노에 의해 치환된 저급 알킬이거나, 또는
b) 라디칼 R1및 R2중 1개가 비치환된 저급 알킬 또는 비치환된 페닐이고, 라디칼 R1및 R2중 나머지 1개가 수소를 제외하고 상기 a)에 정의한 의미 중 하나이거나, 또는
c) R1및 R2가 함께 탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌
인 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 특히 바람직하다.
n이 1 또는 2이고; q가 0이고;
R이 할로겐이고, 이때 여러 개의 라디칼 R이 분자 내에 존재하는 경우, 그들 라디칼은 동일 또는 상이할 수 있고;
a) R1이 수소이거나, 또는 디-저급 알킬아미노에 의해 치환 또는 비치환되는 저급 알킬이고, R2가 페닐, 아미노, 히드록시 또는 니트로에 의해 치환된 페닐; 피리딜; N-벤질-피리디늄-2-일; 또는 나프틸이거나, 또는
b) R1및 R2가 함께 탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌
인 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 특히 바람직하다.
또한, q가 1이고;
n이 0 내지 3이고;
R이 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸이고, 이때 여러 개의 라디칼 R이 분자 내에 존재하는 경우, 그들 라디칼은 동일 또는 상이할 수 있고;
a) R1및 R2가 각각 독립적으로 카르바모일-메톡시, 카르복시-메톡시, 벤질옥시카르보닐-메톡시, 저급 알콕시카르보닐-메톡시, 페닐, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 페닐; 수소; 할로- 또는 저급 알킬-치환 또는 비치환된 피리딜; N-벤질-피리디늄-2-일; 나프틸; 시아노; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 카르바모일; N-저급 알킬-카르바모일; N,N-디-저급 알킬-카르바모일; N-벤질-카르바모일; 포르밀; 저급 알카노일; 저급 알케닐; 저급 알케닐옥시; 또는 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 피페라지노, 디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 메르캅토 또는 화학식 R3-S(O)m-의 라디칼(이때, R3은 저급 알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)에 의해 치환된 저급 알킬이거나, 또는
b) R1및 R2가 함께 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 니트로, 할로겐, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일 또는 시아노에 의해 치환된 C4-10-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는 탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는
c) R1및 R2가 각각 독립적으로 비치환된 저급 알킬 또는 비치환된 페닐이거나, 또는 상기 a)에 정의한 의미 중 하나이고;
R6이 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일 또는 N,N-디-저급 알킬-카르바모일
인 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 바람직하다.
또한, q가 0 또는 1이고;
n이 q가 0인 경우 1 또는 2이고, 또는 q가 1인 경우 0 내지 2이고;
R이 할로겐 또는 저급 알킬이고, 이때 여러 개의 라디칼 R이 분자 내에 존재하는 경우, 그들 라디칼은 동일 또는 상이할 수 있고;
a) R1이 수소이거나, 또는 디-저급 알킬아미노에 의해 치환 또는 비치환되는 저급 알킬이고,
R2가 카르바모일메톡시, 카르복시메톡시, 벤질옥시카르보닐메톡시, 저급 알콕시카르보닐메톡시, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 페닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 히드록시 또는 니트로에 의해 치환된 페닐이거나; 또는 히드록시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 피페라지노-저급 알킬, 포르밀, 시아노, 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일; N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 피리딜; N-벤질-카르바모일, N-벤질-피리디늄-2-일; 또는 나프틸이거나, 또는
b) R1및 R2가 함께 1-아자-부타-1,3-디엔-1,4-일렌이거나, 또는
c) q가 1인 경우, R1및 R2가 각각 메틸이고;
R6이 수소, 메틸 또는 저급 알콕시카르보닐
인 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 특히 바람직하다.
또한, q가 0 또는 1이고;
n이 q가 0인 경우 1 또는 2이고, 또는 q가 1인 경우 0 내지 2이고;
R이 할로겐이고, 이때 여러 개의 라디칼 R이 분자 내에 존재하는 경우, 그들 라디칼은 동일 또는 상이할 수 있고;
a) R1이 수소이거나, 또는 디-저급 알킬아미노에 의해 치환 또는 비치환되는 저급 알킬이고,
R2가 카르바모일메톡시, 카르복시메톡시, 벤질옥시카르보닐메톡시, 메톡시카르보닐메톡시, 에톡시카르보닐, 카르복시, 페닐, 아미노, 아세트아미노, 히드록시 또는 니트로에 의해 치환된 페닐이거나; 또는 카르복시; 에톡시카르보닐; N-저급 알킬-카르바모일; 피리딜; N-벤질-피리디늄-2-일; 또는 나프틸이거나, 또는
b) R1및 R2가 함께 탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는
c) q가 1인 경우, R1및 R2가 각각 메틸이고;
R6이 수소, 메틸 또는 메톡시카르보닐
인 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 특히 바람직하다.
실시예에 기술한 화학식 I의 화합물 및 그들의 제약적으로 허용가능한 염에 대한 상기의 모든 것은 바람직하다.
본 발명은 또한, 실시예(비교예) 15에 따라 수득할 수 있는 화학식 I의 범위 내에서 만족시키지 않는 화합물 4-(3-클로로-아닐리노)-피리미도[4,5-b]인돌 및 그의 제약적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 그들의 염은 그 자체가 공지된 방법으로 제조한다. 본 발명에 따른 방법은
a) 하기 화학식 II의 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체를 하기 화학식 III의 아민과 반응시키고, 존재하는 임의의 보호기 및 존재하는 경우, 1-아릴-저급 알킬 라디칼 Z를 제거하거나, 또는
b) 하기 화학식 IV의 피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 유도체를 탈수제 및 3급 아민의 존재하에 하기 화학식 III의 아민과 반응시키고, 존재하는 임의의 보호기를 제거하거나, 또는
c) R1이 디메틸아미노-메틸이고 나머지 치환체가 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, R1이 수소이고 나머지 치환체가 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 화학식 I에 상응하는 화합물을 N,N-디메틸-메틸렌임모늄 요오드화물과 반응시키고, 존재하는 임의의 보호기를 제거하거나, 또는
d) 라디칼 R, R1및 R2중 적어도 1개가 히드록시-치환된 페닐이고 나머지 치환체가 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 라디칼 R, R1및 R2중 적어도 1개가 메톡시-치환된 페닐이고 나머지 치환체가 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 화학식 I에 상응하는 화합물을 삼브롬화붕소와 반응시키고, 존재하는 임의의 보호기를 제거하거나, 또는
e) 라디칼 R, R1및 R2중 적어도 1개가 아미노-치환된 페닐이고 나머지 치환체가 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 라디칼 R, R1및 R2중 적어도 1개가 니트로-치환된 페닐이고 나머지 치환체가 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 화학식 I에 상응하는 화합물을 촉매적 수소첨가시키고, 존재하는 임의의 보호기를 제거하고;
상기 방법 a) 내지 e) 중 하나를 수행한 후, 필요에 따라 염의 제조를 위해, 생성된 화학식 I의 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 또는 필요에 따라 유리 화합물의 제조를 위해, 생성된 화학식 I의 화합물의 염을 유리 화합물로 전환시키는 것
을 포함한다.
상기 식에서,
X는 적합한 이탈기이고;
Z는 수소 또는 1-아릴-저급 알킬이고;
Z'는 1-아릴-저급 알킬이고;
나머지 치환체는 화학식 I의 화합물에 대해 상기에 정의한 바와 같고;
라디칼 R, R1및 R2내에 존재하는 임의의 유리 관능기는 필요에 따라, 용이하게 제거가능한 보호기에 의해 보호된다.
공정 단계의 상세한 설명
상기 공정은 이하에 상세히 기술한다(또한, 1982년 5월 13일 자로 공개된 독일 공개 공보 제30 36 390호 및 문헌[참조: A. Jorgensen 등, J. Heterocycl. Chem.22, 859 [1985]]을 참조함). 보다 정확하게 기술하는 하기는 별다른 언급이 없는 한은 라디칼 R, R1및 R2및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
일반적 관점:
화학식 I의 최종 생성물은 또한, 화학식 I의 기타 최종 생성물의 제조를 위한 출발 물질의 보호기로서 사용할 수 있는 치환체를 포함할 수 있다. 본문에서 별다른 언급이 없는 한은, 용어 "보호기"를 본문에서 화학식 I의 특별히 목적하는 최종 생성물의 성분이 아닌 용이하게 제거가능한 기만을 나타내기 위해 사용한다.
방법 a)
화학식 II의 화합물에서 적합한 이탈기 X는 바람직하게는 브롬, 요오드, 특히 염소와 같은 할로겐이다. 1-아릴-저급 알킬 Z는 바람직하게는 특히 1-페닐에틸, 보다 특히는 벤질과 같은 1-페닐-저급 알킬이다.
필요에 따라 용이하게 제거가능한 보호기에 의해 보호되는 라디칼 R1및 R2에 존재한 유리 관능기는 특히 아미노 또는 저급 알킬아미노이다.
보호기 및 그들의 도입 및 제거는 예를 들면, 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973 및 "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974 및 Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981]에 기술된다. 이들이 용이하게, 즉 바람직하지 않은 2차 반응의 발생없이, 예를 들면 가용매분해, 환원, 광분해 또는 또한 생리적 조건 하에 제거할 수 있다는 것은 보호기의 특징이다.
보호된 아미노기는 예를 들면, 용이하게 분해가능한 아실아미노, 아릴메틸아미노, 에테르화된 메르캅토아미노 또는 2-아실-저급 알크-1-에닐-아미노기 형태로 존재할 수 있다.
그러한 아실아미노기에서, 아실은 예를 들면, 18개 이하의 탄소원자를 갖는 유기 카르복실산, 특히 비치환 또는 치환된, 예를 들면 할로- 또는 아릴-치환된, 알칸카르복실산 또는 비치환 또는 치환된, 예를 들면 할로-, 저급 알콕시- 또는 니트로-치환된 벤조산의 아실 라디칼, 또는 탄소산 세미에스테르의 아실 라디칼이다. 그러한 아실기는 예를 들면, 포르밀, 아세틸 또는 프로피오닐과 같은 저급 알카노일, 2-할로아세틸, 특히 2-클로로-, 2-브로모-, 2-요오도-, 2,2,2-트리플루오로- 또는 2,2,2-트리클로로-아세틸과 같은 할로-저급 알카노일, 비치환 또는 치환된, 예를 들면 할로-, 저급 알콕시- 또는 니트로-치환된 벤조일, 예를 들면 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-메톡시벤조일 또는 4-니트로벤조일; 또는 저급 알킬 라디칼의 1-위치에서 분지되거나, 또는 1- 또는 2-위치에서 적합하게 치환되는 저급 알콕시카르보닐, 특히 3급 저급 알콕시카르보닐, 바람직하게는 예를 들면, 3급 부톡시카르보닐, 예를 들면 저급 알킬, 특히 3급 부틸과 같은 3급 저급 알킬, 메톡시와 같은 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐, 예를 들면 염소, 및(또는) 비치환 또는 치환된 벤질옥시카르보닐과 같은 니트로, 예를 들면 4-니트로벤질옥시카르보닐에 의해 일- 또는 다치환 또는 비치환된 페닐이거나, 또는 치환된 디페닐메톡시카르보닐, 예를 들면 벤질히드릴옥시카르보닐 또는 디(4-메톡시페닐)메톡시카르보닐인 1 또는 2개의 아릴 라디칼을 갖는 아릴메톡시카르보닐; 아로일메톡시카르보닐(이때, 아로일 기는 바람직하게는, 예를 들면 브롬과 같은 할로겐에 의해 치환 또는 비치환되는 벤조일, 예를 들면 펜아실옥시카르보닐임), 2-할로-저급 알콕시 카르보닐, 예를 들면 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-브로모에톡시카르보닐 또는 2-요오도에톡시카르보닐, 또는 2-(트리-치환된 실릴)-에톡시카르보닐(이때, 치환체는 각각 독립적으로 비치환 또는 치환된, 예를 들면 저급 알킬-, 저급 알콕시-, 아릴-, 할로- 또는 니트로-치환된, 상응하는 비치환 또는 치환된 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 시클로알킬 또는 페닐과 같은 탄소수 15 이하의 지방족, 지환족, 시클로지방족 또는 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들면 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐 또는 2-(디-n-부틸-메틸-실릴)-에톡시카르보닐과 같은 2-트리-저급 알킬실릴-에톡시카르보닐, 또는 2-트리페닐실릴에톡시카르보닐과 같은 2-트리아릴실릴에톡시카르보닐이다.
모노-, 디- 또는 특히 트리-아릴메틸-아미노기인 아릴메틸아미노기에서, 아릴 라디칼은 특히 치환 또는 비치환된 페닐 라디칼이다. 그러한 기는 예를 들면, 벤질-, 디페닐메틸-, 특히 트리틸-아미노이다.
그러한 라디칼에 의해 보호된 아미노기에서 에테르화된 메르캅토기는 특히, 아릴티오 또는 아릴-저급 알킬티오이고, 여기에서 아릴은 특히 예를 들면, 메틸 또는 3급 부틸과 같은 저급 알킬, 메톡시와 같은 저급 알콕시, 염소와 같은 할로겐, 및(또는) 니트로에 의해 치환 또는 비치환되는 페닐이다. 상응하는 아미노-보호기는 예를 들면, 4-니트로페닐티오이다.
아미노-보호기로서 사용할 수 있는 2-아실-저급 알크-1-엔-1-일 라디칼에서, 아실은 예를 들면, 메틸 또는 3급 부틸과 같은 저급 알킬, 메톡시와 같은 저급 알콕시, 염소와 같은 할로겐, 및(또는) 니트로에 의해 치환 또는 비치환되는 벤조산의 저급 알칸카르복실산의 상응하는 라디칼이다. 상응하는 보호기는 특히 1-아세틸-프로프-1-엔-2-일과 같은 1-저급 알카노일-프로프-1-엔-2-일, 또는 1-저급 알콕시카르보닐-프로프-1-엔-2-일, 예를 들면 1-에톡시카르보닐-프로프-1-엔-2-일이다.
바람직한 아미노-보호기는 탄소산 세미에스테르의 아실 라디칼, 특히 3급 부틸옥시카르보닐, 예를 들면 지시한 바와 같이 치환 또는 비치환되는 벤질옥시카르보닐, 예를 들면 4-니트로-벤질옥시카르보닐, 또는 디페닐메톡시카르보닐, 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐과 같은 2-할로-저급 알콕시카르보닐, 또한 트리틸 또는 포르밀이다.
화학식 II의 유도체 및 화학식 III의 아민 사이의 반응은 적합한 불활성 극성 용매, 특히 알콜, 예를 들면 메탄올, 프로판올, 이소프로판올, 특히 에탄올 또는 n-부탄올과 같은 저급 알칸올 중에 발생한다. 일부의 경우 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(DMPU)과 같은 가용화제의 첨가는 유리하다. 반응은 승온에서, 예를 들면 70 내지 150 ℃에서, 바람직하게는 환류 조건하에 발생한다.
화학식 II의 화합물에서 Z가 1-아릴-저급 알킬인 경우, 그 라디칼은 생성되는 화학식 I 화합물의 전구체로부터 (질소에서 수소원자의 대신으로 Z를 사용함)제거한다. 이는 예를 들면, 염산, 인산 또는 다인산과 같은 양자성 산으로 20 내지 150 ℃의 바람직한 온도에서 및 경우에 따라서는 물의 존재하에 처리하여 수행하거나(이는 특히, Z가 1-페닐에틸인 경우 바람직한 방법임); 또는 바람직하게는, 방향족 용매 중에서, 특히 벤젠 및(또는) 톨루엔 중에서 승온에서, 특히 환류하에 루이스산, 특히 AlCl3로 처리하여 수행한다[이는 특히, Z가 벤질인 경우 바람직한 변형법이고; 또한 문헌[참조: Chem. Pharm. Bull.39(5), 1152 (1991)]과 유사한 방법을 참조함].
화학식 I의 목적하는 최종 생성물의 성분이 아닌 보호기의 제거는 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들면 가용매분해, 특히 가수분해, 가알콜분해 또는 가산분해를 통해, 또는 환원, 특히 가수소분해 또는 화학적 환원을 통해, 경우에 따라서는 단계적으로 또는 동시에 수행한다.
보호된 아미노기는 그 자체가 공지된 방식으로 보호기의 성질에 따라 다양한 방식으로, 바람직하게는 가용매분해 또는 환원에 의해 유리된다. 2-할로-저급 알콕시카르보닐아미노(경우에 따라서는, 2-요오도-저급 알콕시카르보닐아미노기로의 2-브로모-저급 알콕시카르보닐아미노기의 전환 이후에), 아로일메톡시카르보닐아미노 또는 4-니트로벤질옥시카르보닐아미노를, 예를 들면 아세트산 수용액과 같은 적합한 카르복실산의 존재하에 아연과 같은 적합한 화학적 환원제로 처리하여 분해할 수 있다. 아로일메톡시카르보닐아미노는 또한, 나트륨 티오페놀레이트와 같은 친핵성, 바람직하게는 염형성 시약, 및 4-니트로벤질옥시카르보닐아미노로 처리하고 또한 알칼리 금속 디티오나이트, 예를 들면 나트륨 디티오나이트로 처리하여 분해할 수 있다. 비치환 또는 치환된 디페닐메톡시카르보닐아미노, 3급 저급 알콕시카르보닐아미노 또는 2-삼치환된 실릴에톡시카르보닐아미노를 적합한 산, 예를 들면 포름산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 분해할 수 있고; 비치환 또는 치환된 벤질옥시카르보닐아미노는 예를 들면, 가수소분해를 통해, 즉 팔라듐 촉매와 같은 적합한 수소첨가 촉매의 존재하에 수소로 처리하여 분해할 수 있고; 비치환 또는 치환된 트리아릴메틸아미노 또는 포르밀아미노는 무기산, 예를 들면 염산과 같은 산, 또는 유기산, 예를 들면 포름 산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 경우에 따라서는 물의 존재하에 분해할 수 있고; 유기 실릴기에 의해 보호된 아미노기는 예를 들면, 가수분해 또는 가알콜분해를 통해 유리시킬 수 있다. 2-할로아세틸, 예를 들면 2-클로로아세틸에 의해 보호된 아미노기는 염기의 존재하에 티오우레아로, 또는 티오우레아의 알칼리 금속 티올레이트와 같은 티올레이트 염으로 처리한 다음, 생성된 농축 생성물을 가알콜분해 또는 가수분해와 같은 가용매분해한다. 2-치환된 실릴에톡시카르보닐에 의해 보호된 아미노기를 또한, 불화물 음이온을 생성하는 하이드로플루오르산의 염으로 처리하여 유리 아미노기로 전환시킬 수 있다.
방법 b)
화학식 IV의 화합물에서 1-아릴-저급 알킬 Z'는 특히 1-페닐에틸 및 또한 벤질이다.
화학식 IV의 화합물은 토토머 평형(락탐/락팀 형)이고, 이때 락탐 형(화학식 IV)은 아마도 우세하다. 화학식 IV를 사용하여 2종의 가능한 평형 형을 나타낸다.
락팀 형은 하기 화학식 IVa의 것이다.
상기 식에서, 라디칼은 화학식 IV의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명은 유사하게는, 화학식 IV 및 IVa의 신규 화합물에 관한 것이다.
탈수제로서 특히 강력한 화학적 탈수제, 특히 오산화인(P4O10)을 사용한다.
3급 아민으로서는 특히, 각각 독립적으로 알킬, 특히 메틸 또는 에틸과 같은 저급 알킬, 및 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 특히 시클로헥실, 예를 들면 N,N-디메틸-N-시클로헥실아민, N-에틸-N,N-디이소프로필아민 또는 트리에틸아민, 또는 추가로, 또한 피리딘, N-메틸모르폴린 또는 4-디메틸아미노피리딘으로부터 선택된 3개의 라디칼에 의해 치환된 암모니아가 적합하다.
화학식 IV의 피롤로-피리미디논 및 화학식 III의 아민 사이의 반응은 승온, 예를 들면 200 내지 250 ℃에서 발생한다.
방법 c)
반응은 수분을 피하면서 적합한 불활성 용매, 예를 들면 환식 에테르와 같은 적합한 에테르, 특히 테트라히드로푸란 중에 승온에서, 바람직하게는 환류하에 수행한다.
방법 d)
반응은 수분을 피하면서 적합한 불활성 용매, 예를 들면 환식 에테르와 같은 적합한 할로겐화 탄화수소, 특히 염화메틸렌 중에 약 -20 내지 +50 ℃에서, 바람직하게는 빙냉각 하에 또는 실온에서 수행한다.
방법 e)
수소 첨가는 승압하에, 바람직하게는 상압하에 적합한 수소첨가 촉매의 존재하에, 특히 라니 니켈의 존재하에, 불활성 용매 또는 용매 혼합물, 특히 적합한 환식 에테르와 적합한 저급 알칸올의 혼합물, 바람직하게는 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합물 중에서 약 0 내지 +50 ℃에서, 바람직하게는 실온에서 수행한다.
출발 물질:
화학식 II의 출발 물질은 신규하고 본 발명은 또한 이에 관한 것이다. 이들은 독일 공개 공보 제28 18 676호(공개일: 1979년 11월 8일) 및 독일 공개 공보 제30 36 390호(공개일: 1982년 5월 13일)에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
X가 염소인 화학식 II의 출발 물질은 예를 들면, X가 히드록시인 화학식 II와 유사한 화합물로부터 포스포러스 옥시염화물(염화포스포릴, P(=O)Cl3)과 수분을 피하면서 환류 온도에서 반응시켜 수득한다. 필요한 경우, 이렇게 하여 수득한 X가 염소인 화학식 II의 출발 물질의 추가의 반응은 동일한 용기에서, 즉 원-폿(one-pot) 반응으로서 화학식 III의 아민과 수행할 수 있다. 그 목적을 위해서, 일단 포스포러스 옥시염화물과의 반응이 완결되면, 그 반응으로부터인 반응 혼합물을 증발로 건고 농축시켜, n-부탄올과 같은 적합한 용매로 현탁시키고, 추가로 화학식 III의 아민과 반응시킨다.
X가 히드록시인 화학식 II와 유사한 화합물은 예를 들면, 경우에 따라 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매의 존재하에 승온에서, 예를 들면 80 ℃ 내지 비점에서 바람직하게는 하기 화학식 V의 화합물에 대해 과량으로, 예를 들면 10 내지 30 몰과량으로 사용하는 포름산과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물로부터 수득한다:
상기 식에서, 치환체는 상기에 정의한 바와 같다.
별법으로는, X가 히드록시이고 나머지 치환체가 상기에 정의한 바와 같은 화학식 II와 유사한 화합물을 예를 들면, 무수 디메틸포름아미드 및 포름산의 혼합물 중의 대과량의 포름아미드와 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물로부터 수득한다:
상기 식에서, R4는 특히 에틸과 같은 저급 알킬이고, 나머지 치환체는 상기에 정의한 바와 같다. 반응은 승온, 예를 들면 100 내지 150 ℃, 바람직하게는 보호 가스 하에서 수행한다.
본 발명은 또한, 화학식 V 및 VI의 신규한 출발 물질에 관한 것이다.
중간체로서 사용한 화학식 V의 1-(Z')-2-아미노-3-시아노-피롤은 그 자체가 공지된 방법으로 양호한 수율로 제조할 수 있고 공개되어 있다[예를 들면, 문헌[참조: Roth, H.J., 및 Eger, K., Arch. Pharmaz.308, 179 (1975)]을 참조함]. 상기 목적을 위해서는 예를 들면, 하기 화학식 VII의 화합물을 우선 화학식 Z'-NH2의 아민과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성시킨 다음 이것을 화학식 CH2(CN)2의 말론산 디니트릴을 사용하여 화학식 V의 목적 중간체로 전환시킨다.
상세히는, 아민 Z'-NH2와의 반응을 종래의 축합 조건하에, 예를 들면 촉매량의 강산, 예를 들면 하이드로클로르산 또는 p-톨루엔술폰산의 존재하에 승온(바람직하게는, 비점)에서 적합한 용매, 예를 들면 벤젠 또는 톨루엔 중에서 물을 제거하면서 수행하여, 화학식 VIII의 각 α-아미노 케톤을 형성한다. 후자를 단리하지 않지만 즉시 가열하에 추가의 물을 제거하면서, 필요에 따라서는 피페리딘과 같은 소량의 염기를 첨가하면서, 말론산 디니트릴과 축합시키고, 이때 화학식 V의 화합물이 수득된다.
R2가 N-벤질-피리디늄-2-일이고 나머지 치환체가 상기에 정의한 바와 같은 화학식 VI의 화합물은 예를 들면, R2가 수소이고 나머지 치환체가 상기에 정의한 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 특히 염화메틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소와 같은 적합한 용매 중에서 N-벤질-2-브로모-피리디늄 브롬화물과 반응시켜 수득한다. 반응은 바람직하게는, 보호 가스 하에 어둡고 무수 조건 하에서 실온 또는 승온에서, 예를 들면 20 내지 80 ℃에서, 2,6-디메틸-피리딘(2,6-루티딘)의 존재하에 수행한다. 화학식 VI의 나머지 화합물은 예를 들면, 하기 화학식 IX의 2-아미디노-아세트산 저급 알킬 에스테르를 하기 화학식 X의 2-X-1-R2-에탄-1-온 유도체와 반응시켜 수득한다:
상기 식에서, R4는 상기에 정의한 바와 같고, 치환체는 상기에 정의한 바와 같다. 이탈기 X는 바람직하게는 브롬이다. 화학식 IX의 2-아미디노-아세트산 저급 알킬 에스테르를 빙 냉각 하에 특히 나트륨 에탄올레이트와 같은 등몰량의 염기를 사용하는 반응을 개시하기 전에, 특히 그의 염산염과 같은 그의 산부가염으로부터 유리시킨다. 반응은 특히 바람직하게는 에탄올과 같은 저급 알칸올과 같은 적합한 용매 중에서 0 내지 50 ℃의 바람직한 온도에서, 특히 실온에서 수행한다.
일반적 공정 조건:
방법에 따라 수득할 수 있는 염 형성 특성을 갖는 화학식 I의 유리 화합물은 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들면 산 또는 그들의 적합한 유도체로 처리하여, 예를 들면 절절한 산을 적합한 용매, 예를 들면 환식 에테르와 같은 에테르, 특히 디옥산, 보다 특히는 테트라히드로푸란 중에 용해된 화학식 I의 화합물에 적절한 산을 첨가하여 그들의 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따라 수득할 수 있는 이성체의 혼합물은 그 자체가 공지된 방식으로 개별적 이성체로 분리할 수 있고; 라세메이트는 예를 들면, 염을 광학적으로 순수한 염 형성 시약으로 형성시키고 이렇게 하여 수득할 수 있는 부분입체이성체의 혼합물을 예를 들면, 분획 결정을 통해 분리시킬 수 있다.
상기에 기술한 반응은 그 자체가 공지된 반응 조건하에, 바람직하게는 사용한 시약에 대해 불활성이고 그에 대한 용매인 용매 또는 희석제의 부재, 또는 통상적으로는 그의 존재 하에 촉매, 축합화제(예를 들면, 오산화인) 또는 중화제, 예를 들면 염기, 특히 트리에틸아민 염산염의 부재 또는 존재 하에 반응의 및(또는) 환원시의 반응 물질의 성질, 상온 또는 승온, 예를 들면 약 -80 내지 200 ℃에서, 바람직하게는 약 -20 내지 약 150 ℃에서, 예를 들면 사용한 용매의 비점에서, 대기압 하에서 또는 밀폐 용기에서, 경우에 따라서는 압력하에, 및(또는) 불활성 대기에서, 예를 들면 질소 대기 하에 수행할 수 있다.
각 경우에 제공한 특이 반응 조건은 바람직하다.
용매 및 희석제는 예를 들면, 물, 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 특히 부탄올과 같은 저급 알킬 수산화물, 에틸렌 글리콜과 같은 디올, 글리세롤과 같은 트리올, 또는 페놀과 같은 아릴 알콜, 산 아미드, 예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(DMPU)과 같은 카르복실산 아미드, 카르복실산, 특히 포름산 또는 아세트산, 헥사메틸-인산 트리아미드와 같은 무기산의 아미드, 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 환식 에테르, 또는 디에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 비환식 에테르, 할로-저급 알칸과 같은 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 염화메틸렌 또는 클로로포름, 아세톤과 같은 케톤, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 아세트산 무수물과 같은 산 무수물, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 디메틸 술폭사이드와 같은 비스-알칸술핀, 피리딘과 같은 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물, 탄화수소, 예를 들면 헵탄과 같은 저급 알칸, 또는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌(들)과 같은 방향족 화합물, 또는 상기 용매의 혼합물이고, 이때 상기에 언급한 반응을 위해 적합한 용매는 각 경우에 선택할 수 있다.
종래의 방법은 수득가능한 화학식 I의 화합물 또는 그들의 염을 후처리하기 위해 이용하고, 예를 들면 과량의 시약을 가용매분해하고; 재결정하고; 크로마토그래피, 예를 들면 분배, 이온 또는 이온 또는 겔 크로마토그래피하고; 무기 및 유기 용매상 사이에서 분배하고; 특히, 염기성 또는 염 함량을 산성화 또는 증진시킨 후, 단일 또는 복합 추출시키고; 흡습성 염 상에서 건조시키고; 분쇄하고; 여과하고; 세척하고; 용해시키고; 증발로 농축시키고(필요한 경우, 진공 중에서 또는 고진공 하에서); 증류시키고; 예를 들면 오일 형으로 또는 모액으로부터 수득한 화합물을 결정시키고, 이때 최종 생성물의 결정을 접종시킬 수 있거나; 또는 언급한 후처리 단계 중 2가지 이상을 합한 방법을 또한, 반복적으로 이용할 수 있다.
출발 물질 및 중간체를 예를 들면, 방금 언급한 바와 같이 후처리한 후 순수한 형으로, 부분적으로 정제된 형으로, 또는 예를 들면 조 생성물의 형으로 역시 직접 사용할 수 있다.
유리 형 및 염 형의 화학식 I의 화합물 사이의 밀접한 관계를 고려하여, 본원의 상기 및 이하에서는 유리 화합물 및 그들의 염에 대한 임의의 참조가 또한, 각각 적절하고 편리한 바와 같이, 상응하는 염 및 유리 화합물을 포함하는 것으로 이해될 것이고, 단 화합물은 염 형성 기를 포함한다.
그들의 염을 포함하는 화합물은 또한 수소화물 형태로 수득할 수 있거나, 또는 그들의 결정은 예를 들면 결정을 위해 사용한 용매를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에서, 사용한 출발 물질은 바람직하게는 특히 귀중한 것으로서 초기에 기술한 화학식 I의 신규 화합물을 유도하는 것이다.
본 발명은 또한, 방법의 임의의 단계에서 중간체로서 수득할 수 있는 화합물을 출발 물질로서 사용하고 나머지 방법 단계를 수행하거나 또는 출발 물질이 반응 조건 하에서 형성되거나 또는 출발 물질을 그들의 유도체, 예를 들면 염 형태로 사용하는 방법의 형태에 관한 것이다.
본 발명은 특히,
a) 하기 화학식 II의 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체를 하기 화학식 IIIa의 아닐린 유도체와 반응시키고, 존재하는 임의의 보호기 및 존재하는 경우, 1-아릴-저급 알킬 라디칼 Z를 제거하거나, 또는
b) 하기 화학식 IV의 피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 유도체를 탈수제 및 3급 아민의 존재하에 하기 화학식 IIIa의 페닐아민과 반응시키고, 존재하는 임의의 보호기를 제거하거나, 또는
c) R1이 디메틸아미노-메틸이고 나머지 치환체가 하기 화학식 Ia의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조를 위해, R1이 수소이고 나머지 치환체가 하기 화학식 Ia의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 하기 화학식 Ia에 상응하는 화합물을 N,N-디메틸-메틸렌임모늄 요오드화물과 반응시키고, 존재하는 임의의 보호기를 제거하거나, 또는
d) 라디칼 R, R1및 R2중 적어도 1개가 히드록시-치환된 페닐이고 나머지 치환체가 하기 화학식 Ia의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조를 위해, 라디칼 R, R1및 R2중 적어도 1개가 메톡시-치환된 페닐이고 나머지 치환체가 하기 화학식 Ia의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 하기 화학식 Ia에 상응하는 화합물을 삼브롬화붕소와 반응시키고, 존재하는 임의의 보호기를 제거하거나, 또는
e) 라디칼 R, R1및 R2중 적어도 1개가 아미노-치환된 페닐이고 나머지 치환체가 하기 화학식 Ia의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조를 위해, 라디칼 R, R1및 R2중 적어도 1개가 니트로-치환된 페닐이고 나머지 치환체가 하기 화학식 Ia의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 하기 화학식 Ia에 상응하는 화합물을 촉매적 수소첨가시키고, 존재하는 임의의 보호기를 제거하고;
상기 방법 a) 내지 e) 중 하나를 수행한 후, 필요에 따라 염의 제조를 위해, 생성된 하기 화학식 Ia의 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 또는 필요에 따라 유리 화합물의 제조를 위해, 생성된 하기 화학식 Ia의 화합물의 염을 유리 화합물로 전환시키는 것
을 포함하는, 화학식 I의 범위 내에 속하는 하기 화학식 Ia의 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체 또는 그들의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
<화학식 II>
<화학식 IV>
상기 식에서,
n은 1 내지 3이고;
R은 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸이고, 이때 여러 개의 라디칼 R이 분자 내에 존재하는 경우, 그들 라디칼은 동일 또는 상이할 수 있고;
a) R1및 R2는 각각 독립적으로 페닐, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 페닐; 수소; 할로- 또는 저급 알킬-치환 또는 비치환된 피리딜; N-벤질-피리디늄-2-일; 나프틸; 시아노; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 카르바모일; N-저급 알킬-카르바모일; N,N-디-저급 알킬-카르바모일; 포르밀; 저급 알카노일; 저급 알케닐; 저급 알케닐옥시; 또는 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 피페라지노, 디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 메르캅토, 또는 화학식 R3-S(O)m-의 라디칼(이때, R3은 저급 알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)에 의해 치환된 저급 알킬이거나, 또는
b) 라디칼 R1및 R2중 1개는 비치환된 저급 알킬 또는 비치환된 페닐이고, 라디칼 R1및 R2중 나머지 1개는 수소를 제외하고 상기 a)에 정의한 의미 중 하나이거나, 또는
c) R1및 R2는 함께 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 니트로, 할로겐, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일 또는 시아노에 의해 치환되는 C4-10-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는 탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌이고;
X는 적합한 이탈기이고;
Z는 수소 또는 1-아릴-저급 알킬이고;
Z'는 1-아릴-저급 알킬이고;
라디칼 R, R1및 R2내에 존재하는 임의의 유리 관능기는 필요에 따라, 용이하게 제거가능한 보호기에 의해 보호된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IIa의 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체, X'가 히드록시인 화학식 IIa 화합물의 토토머인 4-케토 유도체 및 그들의 염에 관한 것이다.
<화학식 IIa>
상기 식에서,
X'는 히드록시 또는 적합한 이탈기이고;
Z는 수소 또는 1-아릴-저급 알킬이고;
R1은 수소이거나, 또는 디-저급 알킬아미노에 의해 치환 또는 비치환되는 저급 알킬이고;
R2는 a) 카르바모일-메톡시, 카르복시-메톡시, 벤질옥시카르보닐-메톡시, 저급 알콕시카르보닐-메톡시, 페닐, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 페닐;
b) 할로- 또는 저급 알킬-치환 또는 비치환된 피리딜;
c) N-벤질-피리디늄-2-일; 나프틸; 시아노; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 카르바모일; N-저급 알킬-카르바모일; N,N-디-저급 알킬-카르바모일; N-벤질-카르바모일; 포르밀; 저급 알카노일; 저급 알케닐; 저급 알케닐옥시; 또는
d) α) 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 피페라지노, 디-저급 알킬아미노,
β) 페닐 잔기가 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환 또는 비치환되는 페닐아미노,
γ) 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 메르캅토, 또는
δ) 화학식 R3-S(O)m-의 라디칼(이때, R3은 저급 알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)
에 의해 치환된 저급 알킬이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IIa의 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체, X'가 히드록시인 화학식 IIa 화합물의 토토머인 4-케토 유도체 또는 그들의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
X'는 히드록시 또는 적합한 이탈기이고,
Z는 수소 또는 1-아릴-저급 알킬이고;
a) R1및 R2는 각각 독립적으로 카르바모일-메톡시, 카르복시-메톡시, 벤질옥시카르보닐-메톡시, 저급 알콕시카르보닐-메톡시, 페닐, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 페닐; 수소; 할로- 또는 저급 알킬-치환 또는 비치환된 피리딜; N-벤질-피리디늄-2-일; 나프틸; 시아노; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 카르바모일; N-저급 알킬-카르바모일; N,N-디-저급 알킬-카르바모일; N-벤질-카르바모일; 포르밀; 저급 알카노일; 저급 알케닐; 저급 알케닐옥시; 또는 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 피페라지노, 디-저급 알킬아미노, 페닐 잔기가 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환 또는 비치환되는 페닐아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 메르캅토 또는 화학식 R3-S(O)m-의 라디칼(이때, R3은 저급 알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)에 의해 치환된 저급 알킬이거나, 또는
b) 라디칼 R1및 R2중 1개가 비치환된 저급 알킬 또는 비치환된 페닐이고, 라디칼 R1및 R2중 나머지 1개가 수소를 제외하고 상기 a)에 정의한 의미 중 하나이거나, 또는
c) R1및 R2가 함께 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 니트로, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일 또는 시아노에 의해 치환 또는 비치환되는 C4-10-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는 탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌이다.
본 발명은 특히
X'가 히드록시 또는 이탈기이고,
Z가 수소 또는 1-아릴-저급 알킬이고;
a) R1및 R2가 각각 독립적으로 페닐, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 페닐; 수소; 할로- 또는 저급 알킬-치환 또는 비치환된 피리딜; N-벤질-피리디늄-2-일; 나프틸; 시아노; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 카르바모일; N-저급 알킬-카르바모일; N,N-디-저급 알킬-카르바모일; 포르밀; 저급 알카노일; 저급 알케닐; 저급 알케닐옥시; 또는 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 피페라지노, 디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 메르캅토 또는 화학식 R3-S(O)m-의 라디칼(이때, R3은 저급 알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)에 의해 치환된 저급 알킬이거나, 또는
b) 라디칼 R1및 R2중 1개가 비치환된 저급 알킬 또는 비치환된 페닐이고, 라디칼 R1및 R2중 나머지 1개가 수소를 제외하고 상기 a)에 정의한 의미 중 하나이거나, 또는
c) R1및 R2가 함께 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 니트로, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일 또는 시아노에 의해 치환 또는 비치환되는 C4-10-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는 탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌
인 화학식 IIa의 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체, X'가 히드록시인 화학식 IIa 화합물의 토토머인 4-케토 유도체 및 그들의 염에 관한 것이다.
화학식 IIa의 화합물 및 X'가 히드록시인 화학식 IIa 화합물의 토토머인 4-케토 유도체를 상기에 나타낸 화학식 II, IV 및 IVa의 출발 물질로서 사용할 수 있고 상기 출발 물질과 유사하게 제조한다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 XI의 피롤 유도체 및 그들의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
Z는 수소 또는 1-아릴-저급 알킬이고;
a) R1은 수소이거나, 또는 디-저급 알킬아미노에 의해 치환 또는 비치환되는 저급 알킬이고,
R2는 α) 카르바모일-메톡시, 카르복시-메톡시, 벤질옥시카르보닐-메톡시, 저급 알콕시카르보닐-메톡시, 페닐, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 페닐;
β) 할로- 또는 저급 알킬-치환 또는 비치환된 피리딜;
γ) N-벤질-피리디늄-2-일; 나프틸; 시아노; 카르복시; 카르바모일; N-저급 알킬-카르바모일; N,N-디-저급 알킬-카르바모일; N-벤질-카르바모일; 포르밀; 저급 알카노일; 저급 알케닐; 저급 알케닐옥시; 또는
δ) δα) 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 피페라지노, 디-저급 알킬아미노,
δβ) 페닐 잔기가 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환 또는 비치환되는 페닐아미노,
δγ) 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 또는
δδ) 화학식 R3-S(O)m-의 라디칼(이때, R3은 저급 알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)
에 의해 치환된 저급 알킬이거나, 또는
b) R1및 R2는 함께 탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌이고;
R5는 시아노 또는 저급 알콕시카르보닐이다.
본 발명은 특히
Z가 수소 또는 1-아릴-저급 알킬이고;
a) R1및 R2가 각각 독립적으로 페닐, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 페닐; 수소; 할로- 또는 저급 알킬-치환 또는 비치환된 피리딜; N-벤질-피리디늄-2-일; 나프틸; 시아노; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 카르바모일; N-저급 알킬-카르바모일; N,N-디-저급 알킬-카르바모일; 포르밀; 저급 알카노일; 저급 알케닐; 저급 알케닐옥시; 또는 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 피페라지노, 디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 메르캅토 또는 화학식 R3-S(O)m-의 라디칼(이때, R3은 저급 알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)에 의해 치환된 저급 알킬이거나, 또는
b) 라디칼 R1및 R2중 1개가 비치환된 저급 알킬 또는 비치환된 페닐이고, 라디칼 R1및 R2중 나머지 1개가 수소를 제외하고 상기 a)에 정의한 의미 중 하나이거나, 또는
c) R1및 R2가 함께 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 니트로, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일 또는 시아노에 의해 치환 또는 비치환되는 C4-10-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는 탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌이고;
R5가 시아노 또는 저급 알콕시카르보닐
인 화학식 XI의 피롤 유도체 및 그들의 염에 관한 것이다.
화학식 XI의 피롤 유도체는 상기에 나타낸 화학식 V 및 VI의 출발 물질로서 사용할 수 있고 그들 출발 물질과 유사하게 제조한다.
본 발명은 또한, 치환체가 특허청구범위 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 수득하도록 정의한 화학식 IIa 및 XI의 중간체에 관한 것이다.
제약 조성물, 그의 제법 및 화학식 I 화합물의 본 발명에 따른 용도, 및 그들 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 조성물의 용도
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 1종을 활성 성분으로서 포함하고 특히, 서두에 언급한 질병의 치료시 사용할 수 있는 제약 조성물에 관한 것이다. 온혈 동물, 특히 인간에 대한 비, 구강, 직장과 같은 장 투여 또는 특히, 경구 투여용, 및 정맥내, 근육내 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여용 조성물은 특히 바람직하다. 조성물은 활성 성분을 그 자체로서 또는 바람직하게는, 제약적으로 허용가능한 담체와 함께 포함한다. 활성 성분의 투여량은 치료할 질병에 의존하며 인종, 그의 연령, 체중 및 개체 상태, 개체의 약물운동학적 데이터, 치료할 질병 및 또한 투여 양태에 의존한다.
본 발명은 또한, 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한 제약 조성물, 그의 제법(특히, 종양의 치료를 위한 조성물의 제형으로) 및 특히 상기에 언급한 종양 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 염-형성 기가 존재하는 경우, 단백질 키나제의 억제시 유효량으로 적어도 1종의 제약적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 단백질 키나제의 억제에 대한 반응인 질병, 예를 들면 건선 또는 종양에 걸린 온혈 동물, 특히 인간에 투여하기에 적합한 제약 조성물은 바람직하다.
제약적 조성물은 약 1 내지 약 95%의 활성 성분을 포함학, 이때 단일 투여시 투여 제형은 바람직하게는 약 20 내지 약 90%의 활성 성분을 포함하고 단일 투여가 아닌 투여 제형은 바람직하게는 약 5 내지 약 20%의 활성 성분을 포함한다. 단위 투여 제형은 예를 들면, 당제, 정제, 앰플, 바이알, 좌제 또는 캡슐이다. 기타 투여 제형은 예를 들면, 연고, 크림, 이고(泥膏), 포움, 팅크제, 립스틱, 소적, 스프레이, 분산액 등이다. 예는 약 0.05 내지 약 1.0 g의 활성 성분을 포함하는 캡슐이다.
본 발명의 제약 조성물은 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들면 종래의 혼합, 입화, 당제화, 용해 또는 동결건조 방법으로 제조한다.
예를 들면 활성 성분 그 자체를 또는 담체, 예를 들면 만니톨과 함께 포함하는 동결 건조된 조성물의 경우, 사용 전에 제조할 수 있는 활성 성분의 용액, 및 또한 현탁액 또는 분산액, 특히 등장성 수용액, 분산액 또는 현탁액의 용도는 바람직하다. 제약 조성물을 살균시킬 수 있고(없고) 부형제, 예를 들면 보존제, 안정제, 습윤제 및(또는) 유화제, 용해제, 삼투압 조절용 염 및(또는) 완충액을 포함할 수 있고 그 자체가 공지된 방식으로 예를 들면, 종래의 용해 및 동결 건조 방법으로 제조한다. 언급한 용액 또는 현탁액은 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 점도 증진제를 포함할 수 있다.
오일 중의 현탁액은 오일 성분으로서 주사 목적을 위해 통상적인 식물성, 합성 또는 반합성 오일을 포함한다. 특히 C8-22, 특히 C12-22장쇄 지방산, 예를 들면 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 알키드산, 베헨산 또는 상응하는 불포화 산, 예를 들면 올레산, 엘라이드산, 에룩산, 브라스시드산 또는 리놀레산을 산 성분으로서 포함하고 필요에 따라서는 산화제, 예를 들면 비타민 E, β-카로틴 또는 3,5-디-3급 부틸-4-히드록시톨루엔을 첨가한 액체 지방산 에스테르를 언급할 수 있다. 상기 지방산 에스테르의 알콜 성분은 최대 6개의 탄소원자를 갖고 1가 또는 다가, 예를 들면 1가, 2가 또는 3가 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올, 또는 그들의 이성체이지만, 특히 글리콜 및 글리세롤이다. 따라서, 지방산 에스테르의 하기 예: 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, "Labrafil M 2375"(폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레이트, 프랑스 파리 소재의 Gattefosse), "Labrafil M 1944 CS"(살구 인유의 가알콜분해로 제조된 불포화 폴리글리콜화된 글리세라이드이고 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 이루어짐; 프랑스 소재의 Gattefosse), "Labrasol"(TCM의 가알콜분해로 제조된 포화 폴리글리콜화된 글리세라이드이고 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 이루어짐; 프랑스 소재의 Gattefosse) 및(또는) "Miglyol 812"(쇄장 C8-12의 포화된 지방산의 트리글리세라이드, 독일 소재의 Huels AG)를 언급할 것이지만, 특히 목화씨유, 아몬드유, 올리브유, 피마자유, 참깨유, 대두유와 같은 식물성 오일, 보다 특히는 평지씨유이다.
주사용 조성물은 종래의 방식으로 무균 상태하에 제조하고; 동일한 사상을 앰플 또는 바이알로의 조성물의 도입 및 용기의 밀봉에도 역시 적용한다.
경구 투여용 제약 조성물은 예를 들면, 활성 성분을 1종 이상의 고체 담체와 혼합하고, 필요에 따라서는 생성된 혼합물을 입화시키고, 혼합물 또는 과립을 가공 처리하고, 필요하고 경우에 따라서는 추가의 부형제를 첨가하여, 정제 또는 당제 코어를 형성하여 수득할 수 있다.
적합한 담체는 특히 당, 예를 들면 유당, 자당, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및(또는) 인산칼슘, 예를 들면 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘과 같은 충전제, 및 또한 전분, 예를 들면 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분, 카르복시메틸셀룰로스 및(또는) 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 및(또는) 필요에 따라 상기에 언급한 전분, 또한 카르복시메틸 전분과 같은 붕해제, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 알기네이트와 같은 알긴산 또는 그들의 염이다. 추가의 부형제는 특히 유량 조절제 및 윤활제, 예를 들면 실릭산, 활석, 스테아르산, 또는 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트와 같은 그들의 염, 및(또는) 폴리에틸렌 글리콜, 또는 그들의 유도체이다.
당제 코어는 임의의 적합한 장용 코팅이 구비될 수 있고, 이때 특히 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 이산화티탄, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 코팅액을 포함할 수 있는 진한 당용액을, 또는 장용제피의 제제, 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로스 제제의 액제를 위해 사용한다. 염료 또는 안료는 예를 들면, 동정의 목적으로 또는 활성 성분의 상이한 투여량을 지시하기 위해 정제 또는 당제 제피에 첨가할 수 있다.
경구 투여가능한 제약 조성물은 또한 젤라틴으로 이루어지는 건식 충전된 캡슐, 및 또한 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 이루어지는 밀봉된 연질 캡슐을 포함한다. 건식 충전된 캡슐은 입제 형의 활성 성분을 옥수수 전분, 결합제 및(또는) 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 임의의 안정제와 혼합하여 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 바람직하게는 지방유, 파라핀유, 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 액체 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방산 에스테르와 같은 적합한 액체 부형제 중에 용해 또는 현탁되고, 또한 여기에 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르형의 안정제 및 세제를 첨가할 수 있다.
기타 경구용 투여 제형은 예를 들면, 활성 성분을 예를 들면, 현탁된 형으로 및 약 5 내지 20%, 바람직하게는 약 10%의 농도로, 또는 적합한 단일 투여량을 예를 들면, 5 ㎖ 또는 10 ㎖의 측정치로 투여할 때 제공하는 유사한 농도로 포함하는 종래의 방식으로 제조된 시럽이다. 또한, 예를 들면 우유에서 셰이크 제제용 농축액 분말 또는 액체는 적합하다. 그러한 농축액은 또한 단일 투여량으로 포장할 수 있다.
적합한 직장 투여가능한 제약 조성물은 예를 들면, 활성 성분 및 좌제 베이스의 혼합물로 이루어지는 좌제이다. 적합한 좌제 베이스는 예를 들면, 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이다.
비경구 투여를 위해서는, 수용성 형, 예를 들면 수용성 염의 형의 활성 성분의 특히 적합한 수용액, 또는 점도 증진제, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및(또는) 덱스트란, 및 필요에 따라, 안정제를 포함하는 수성 주사 현탁액이 있다. 활성 성분은 임의의 부형제와 함께, 또한 동결건조물의 형으로 존재할 수 있고 비경구 투여 이전에 적합한 용매를 첨가하여 액제로 제조할 수 있다.
예를 들면, 비경구 투여를 위해 사용되는 그러한 액제는 또한, 주입액으로서 사용할 수 있다.
바람직한 보존제는 예를 들면, 아스코르브산과 같은 산화방지제, 또는 소르브산 또는 벤조산과 같은 살균제이다.
연고는 70% 이하이지만, 바람직하게는 20 내지 50%의 물 또는 수성상을 포함하는 수중유 에멀젼이다. 물 결합능을 개선하기 위해, 바람직하게는 지방 알콜 또는 그들의 에스테르, 예를 들면 세틸 알콜 또는 양모 왁스와 같은 양모 왁스 알콜과 같은 적합한 히드록시 화합물을 포함하는 특히 탄화수소, 예를 들면 광유 젤리, 파라핀유 또는 경 파라핀은 지방상으로서 적합하다. 유화제는 소르비탄 지방산 에스테르(Spans)와 같은 상응하는 친지성 물질, 예를 들면 소르비탄 올레에이트 및(또는) 소르비탄 이소스테아레이트이다. 수성상에 대한 첨가제는 예를 들면, 폴리알콜, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및(또는) 폴리에틸렌 글리콜과 같은 습윤제, 및 또한 보존제 및 향료이다.
지방 연고는 무수성이고 특히 탄화수소, 예를 들면 파라핀, 광유 젤리 또는 파라핀유, 또한 천연 또는 부분적 합성 지방, 예를 들면 코코넛 지방산 트리글리세라이드, 또는 바람직하게는 경화유, 예를 들면 수소첨가된 평지씨유 또는 피마자유, 또한 글리세롤의 지방산 부분적 에스테르, 예를 들면 글리세롤 모노- 및(또는) 디-스테아레이트, 및 또한 예를 들면, 흡수도를 증진시키는 지방 알콜, 유화제 및(또는) 연고와 관련하여 언급한 첨가제를 베이스로서 포함한다.
크림은 50% 이상의 물을 포함하는 수중유 에멀젼이다. 특히 지방 알콜, 예를 들면 라우릴, 세틸 또는 스테아릴 알콜, 지방산, 예를 들면 팔미트산 또는 스테아르산, 고체 왁스로의 액체, 예를 들면 이소프로필 미리스테이트, 양모 왁스 또는 밀납, 및(또는) 탄화수소, 예를 들면 광유 젤리(바셀린) 또는 파라핀유를 오일상 베이스로서 사용한다. 적합한 유화제는 상응하는 비이온계 유화제, 예를 들면 폴리글리세롤 지방산 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(Tweens), 및 또한 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르 또는 지방산 에스테르와 같은 폴리알콜의 지방산 에스테르 또는 그들의 에틸렌 산화물 부가물과 같은, 친수성이 우세한 계면활성제, 또는 지방 알콜 황산염의 알칼리 금속 염, 예를 들면 나트륨 라우릴 황산염, 나트륨 세틸 황산염 또는 나트륨 스테아릴 황산염과 같은 상응하는 이온계 유화제이고, 이것은 통상적으로 지방 알콜, 예를 들면 세틸 알콜 또는 스테아릴 알콜의 존재하에 사용한다. 수성상에 대한 첨가제는 특히, 크림의 건조를 저하시키는 성분, 예를 들면 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌 글리콜 및(또는) 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알콜, 및 또한 보존제 및 향료이다.
이고는 금속 산화물, 예를 들면 산화티탄 또는 산화아연과 같은 금속 산화물, 또한 활석 및(또는) 규산알루미늄과 같은 분비-흡수 분말 성분을 갖는 크림 및 연고이고, 이의 목적은 임의의 존재하는 수분 또는 분비물을 결합시키는 것이다.
포움은 가압된 용기로부터 투여되고 에어로졸 형의 수중유 에멀젼이고; 클로로플루오로-저급 알칸, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄 및 디클로로테트라플루우로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 또는 바람직하게는 할로겐화되지 않은 가스상 탄화수소, 공기, N2O 또는 이산화탄소액체를 추진 가스로서 사용한다. 오일상으로서 특히 연고 및 크림의 경우 상기에 사용한 것을 사용하고; 그와 관련하여 언급한 첨가제를 또한 사용한다.
팅크제 및 액제는 통상적으로 특히, 폴리알콜, 예를 들면 글리세롤, 글리콜 및(또는) 폴리에틸렌 글리콜을 환원 증발을 위한 습윤제로서 첨가하는 수성-에탄올계 베이스, 및 저분자량 폴리에틸렌 글리콜을 갖는 지방산 에스테르와 같은 지방-회복 물질, 즉 수성 혼합물에 가용성인 친지성 물질을 에탄올에 의해 피부로부터 제거된 지방 물질의 대체물로서 갖고, 필요에 따라 기타 부가물 및 첨가제를 갖는다.
본 발명은 또한 상기에 언급한 병적 상태, 특히 단백질 키나제의 억제에 대한 반응인 상태의 치료 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물을 그대로 또는 제약 조성물 형태로 예방적 또는 치료적으로, 바람직하게는 상기 질병에 대한 유효량으로, 그러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예를 들면 인간에게 투여할 수 있고, 이때 화합물은 특히 제약 조성물 형태로 사용한다. 체중이 약 70 ㎏인 개체의 경우, 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 5 g, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2 g의 본 발명의 화합물이다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 설명하기 위해 제공된다.
사용한 단축 형태 및 약어는 하기 의미이다:
용출액(구배):
HPLC 구배:
Grad2020%→100% b) 중에서 a) 20 분.
용출액 a): 아세톤 + 0.05% TFA; 용출액 b): 물 + 0.05% TFA. 역상 재료 C18-NucleosilR(5 ㎛ 평균 입도, 옥타데실실란으로 공유 유도된 실리카 겔, 독일 뒤렌 소재의 Macherey & Nagel).
254 ㎚에서의 UV 흡광에 의한 검출. 체류 시간(tRet)은 분 단위로 제공한다.
유량: 1 ㎖/분.
약어
abs. (무수)
brine 염화나트륨 포화 용액
DEPC 디에틸 피로탄산염(이탄소산 디에틸 에스테르)
DMF 디메틸포름아미드
DMPU 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피피미디논
DMSO 디메틸 술폭시드
EI-MS 전자 충격 등장 질량 스펙트로스코피
FAB-MS 신속 원자 충격 질량 스펙트로스코피
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
HV 고진공
min 분
m.p. 융점
MS 질량 스펙트로스코피
RT 실온
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그램
TLC-Rf박층 크로마토그래피에 따른 Rf값
TPTU O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트 라플루오로보레이트.
NMR 스펙트럼에 대한 데이터에서 사용한 약어:
b 넓음
d 2중선
J 커플링 항수
m 다중선
q 4중선
s 단일선
t 3중선.
비고:
그 자체 상의 "헥산"은 헥산 이성체의 혼합물이다. 그 자체 상의 "부탄올"은 "n-부탄올"이다.
실시예 1: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(피리드-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
아르곤 대기 하에서, 40 ㎖의 DMPU를 90 ㎖의 n-부탄올 중의 6.53 g(28.3 mmol)의 4-클로로-6-(피리드-2-일)-7H-피로로[2,3-d]피리미딘 및 4.46 ㎖(42.5 mmol)의 3-클로로-아닐린에 첨가하고 반응 혼합물을 140 ℃에서 12 시간 동안 교반한다. 암갈색 현탁액을 냉각 및 여과한다. 추가의 생성물은 100 ㎖의 물로 적정하여 모액으로부터 수득할 수 있다. 에탄올/THF로 분쇄시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 >300 ℃;1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 12.49 및 9.66 (2s, 2H), 8.63 (d, J=5, 1H), 8.40 및 8.25 (2s, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.84 (d, J=8, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.06 (d, J=8, 1H); HPLC: t체류(Grad20) = 10.1 분; MS: (M)+=321.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
단계 1.1: 2-(5-아미노-4-에톡시카르보닐-1에-피롤-2-일)-N-벤질-피리디늄 브롬화물
아르곤 대기 하에서, 658 ㎎(2.0 mmol)의 N-벤질-2-브로모-피리디늄 브롬화물(제조를 위해 문헌[참조: J. Heterocyclic Chem. 28, 1083 (1991)]을 참조함)을 20 ㎖의 무수 염화메틸렌으로 도입하고, 308 ㎎(2.0 mmol)의 2-아미노-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르[제조를 위해 문헌[참조: J. Heterocyclic Chem. 23, 1555 (1986)]을 참조함]를 여기에 첨가한다. 반응 혼합물을 빛을 차단하면서 2 일 동안 교반한다. 반응이 완결되지 않기 때문에,232 ㎕(2 mmol)의 2,6-루티딘 및 추가의 0.20 mmol의 2-아미노-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르를 첨가한다. 추가의 12 시간의 교반 후, 반응 혼합물을 증발로 농축시키고 잔류물을 이소프로판올 주에 분쇄시킨다. 여과, 헥산과의 세척 및 건조로 표제 화합물을 수득한고, 이것은 그의1H-NMR 스펙트럼에 따라 여전히 약 10%의 N-벤질-2-브로모-피리디늄 브롬화물을 포함한다:1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 11.45 (1H), 8.70 (d, J=7, 1H), 8.38 (t, J=7, 1H), 8.00 (d, J=7, 1H), 7.67 (t, J=7, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.14 (d, J=7, 2H), 6.85 (d, J=3, 1H), 6.45 (sb, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.13 (q, J=7, 2H), 1.19 (t, J=7, 3H); FAB-MS: (M+H)+=322.
단계 1.2: 6-(피리드-2-일)-7H-피롤로[2,3-디]피리미딘-4-올
보호 가스 하에서, 195 ㎖의 포름아미드 중의 27.07 g의 2-(5-아미노-4-에톡시카르보닐-1H-피롤-2-일)-N-벤질-피리디늄 브롬화물을 150 ℃에서 97.6 ㎖의 DMF(4Å 분자체 상에서 건조됨) 및 48.8 ㎖의 포름산과 함께 16 시간 동안 가열한다. 암갈색 반응 혼합물이 빙욕에서 냉각될 때, 표제 화합물은 결정되고 여과 제거할 수 있고 이소프로판올 및 디에틸 에테르로 세척할 수 있다:1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12.5 및 11.9 (2s, 2H), 8.60 (d, J=7, 1H), 8.05-7.8 (m, 3H), 7.28 (dd, J1=7, J2=9, 1H), 7.20 (s, 1H); FAB-MS: (M+H)+=213.
단계 1.3: 4-클로로-6-(피리드-2-일)-7H-피롤로[2,3-디]피리미딘
수분을 피하면서, 7.05 g(33.2 mmol)의 6-(피리드-2-일)-7H-피롤[2,3-d]-피리미딘-4-올 및 70 ㎖의 포스포러스 옥시염화물을 비점에서 2 시간 동안 가열한다. 암갈색 현탁액을 증발로 20 ㎖의 잔류물 부피까지 농축시킨다. 잔류물을 소량씩 물로 도입하고, 고체 NaHCO3로 중화시키고 0.2 리터의 에틸 아세테이트를 여기에 첨가한다. 여과 및 고온 THF와의 세척으로 표제 화합물을 수득한다:1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 13.2 (sb, 1H), 8.72 (d, J=7, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.23 (d, J=11, 1H), 7.97 (t, J=11, 1H), 7.46 (dd, J1=7, J2=11, 1H), 7.35 (s, 1H). 추가의 생성물은 여액 및 THF 세척액으로부터 단리시킬 수 있고, 이것을 증발로 농축시키고, 에틸 아세테이트/물 사이에서 분배하고 에틸 아세테이트/디에틸 에테르 중에서 분쇄시킨다.
실시예 2: 4 -(3-클로로-아닐리노)-6-(피리드-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 염산염
1.48 g(4.6 mmol)의 4-(3-클-아닐리노)-6-(피리드-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1 참조)을 115 ㎖의 디옥산 중에 현탁시키고; 냉가하에, 46 ㎖의 0.1 N HCl 용액(0.1 N 염산 용액)을 첨가하고 반응 현탁액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한다. 현탁액을 증발로 농축시키고 잔류물을 400 ㎖의 고온 메탄올 중에 교반하고 여과한다. 여액을 활성탄을 통해 고온 동안 여과하고, 증발로 농축시키고 냉각된 에탄올 중에 분쇄시킨다: 융점 276-278 ℃;1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 13.1 및 10.7 (2s, 2H), 8.71 (d, J=5, 1H), 8.45 및 8.08 (2s, 2H), 8.00 (m, 2H), 7.76 (d, J=8, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (d, J=8, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.27 (d, J=8, 1H).
실시예 3: 4 -(3-클로로-아닐리노)-5-디메틸아미노메틸-6-(피리드-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
수분을 피하면서, 60.1 ㎎(0.325 mmol)의 N,N-디메틸-메틸렌임모늄 요오드화물(Fluka; 스위스 북스 소재)을 3 ㎖의 무수 THF 중의 80.4 ㎎(0.25 mmol)의 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(피리드-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1 참조)에 첨가하고 반응 혼합물을 환류에서 3 일 동안 비등시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 Na2CO3포화 용액 사이에서 분배하고 무기상을 분리 제거하고 2 분획의 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기상을 물로 3회 및 염화나트륨 포화 용액로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발로 농축시킨다. 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로 분쇄시켜 표제 화합물을 수득한다: 융점 247-251 ℃;1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12.8 및 12.2 (2s, 2H), 8.71 (m, 1H), 8.37 및 8.23 (2s, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.80 (d, J=8, 1H), 7.47 (d, J=8.1H), 7.37 (m, 2H), 7.03 (d, J=8, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.40 (s, 6H); MS: (M)+=378.
실시예 4: 4 -(3-클로로-4-플루오로-아닐리노)-6-(피리드-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
보호 가스 하에서, 20 ㎎(0.09 mmol)의 6-(피리드-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올(단계 1.2 참조)을 비점에서 1 ㎖의 포스포러스 옥시염화물과 함께 30 분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 증발로 건고 농축시키고 1 ㎖의 n-부탄올 중에 현탁액으로 제조한다. 16.4 ㎎(0.108 mmol)의 3-클로로-4-플루오로-아닐린을 첨가하고 현탁액을 환류 하에 2 시간 동안 비등시킨다. 이어서, 암갈색 현탁액을 증발로 농축시키고 잔류물을 메탄올 중에 용해시킨다. 실리카 겔을 첨가하고 건조시킨다. 분말을 실리카 겔 컬럼에 도포하고 에틸 아세테이트로 용출시켜, 표제 화합물을 수득한다:1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.5 (sb, HN), 9.64 (s, HN), 8.64 (d, J=5, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.35 (dd, J1=7, J2=3, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (t, J=9, 1H), 7.33 (m, 1H); HPLC:체류(Grad20)=10.4 분; MS: (M)+=339.
실시예 5: 4 -(3-클로로-아닐리노)-5-메틸-6-(피리드-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 4 -(3-클로로-아닐리노)-5-메틸-6-(N-벤질-피리디늄-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 브롬화물
공기를 피하면서, 529 ㎕(5.0 mmol)의 3-클로로-아닐린을 10 ㎖의 이소프로판올 중의 약 1.2 mmol의 4-클로로-5-메틸-6-(N-벤질-피리디늄-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘에 첨가하고 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 비등시킨다. 반응 혼합물을 증발로 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 염화메틸렌/에탄올(7:3) 및 염화메틸렌/메탄올(7:3)로 용출시켜 우선 4-(3-클로로-아닐리노)-5-메틸-6-(피리드-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(A) 및 이어서, 4-(3-클로로-아닐리노)-5-메틸-6-(N-벤질-피리디늄-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 브롬화물(B)을 수득한다. A는 또한 B를 가열하여 수득한다: A: 융점 251-252 ℃;1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 12.75 및 9.25 (2sb), 8.75 (d, J=5, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05-7.85 (m, 3H), 7.66 (d, J=8, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.29 (d, J=8, 1H), 2.84 (s, 3H); FAB-MS: (M+H)+=336. B: 융점 171-172 ℃(심한 발포);1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 12.65 (sb), 9.48 (d, J=6, 1H), 8.80 (t, J=8, 1H), 8.59 (sb, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.3 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.72 (d, J=8, 1H), 7.40 (t, J=8, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.17 (d, J=8, 1H), 6.94 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 2.27 (s, 3H); FAB-MS: (M+H)+=426.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
단계 5.1:2-(5-아미노-4-시아노-3-메틸-1H-피롤-2-일)-N-벤질-피리디늄 브롬화물
아르곤 대기 하에서, 1.81 g(5.5 mmol)의 N-벤질-2-브로모-피리디늄 브롬화물[제조를 위해, 문헌[참조: J. Heterocyclic Chem. 28, 1083 (1991)]을 참조함]을 40 ㎖의 염화메틸렌 및 639 ㎕(5.5 mmol)의 루티딘 중의 605.5 ㎎(5.0 mmol)의 2-아미노-3-시아노-4-메틸-피롤[제조를 위해, 문헌[참조: Synthesis (1976), 51]을 참조함]에 첨가한다. 실온에서 5.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 그의 원래 부피의 약 절반까지 증발로 농축시킨다. 현탁액을 여과하고 염화메틸렌/에틸 아세테이트(1:1) 및 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 세척하여 표제 화합물을 수득한다:1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.83 (s, 1H), 9.10 (d, J=7, 1H), 8.49 (t, J=7, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 6.95 (m, 2H) 6.57 및 5.80 (2s, 각각 2H), 1.76 (s, 3H); FAB-MS: (M+H)+=289.
단계 5.2: 5-메틸-6-(N-벤질-피리디늄-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올
보호 가스 하에서, 12 ㎖의 포름산 중의 1.182 g(3.2 mmol)의 2-(5-아미노-4-시아노-3-메틸-1H-피롤-2-일)-N-벤질-피리디늄 브롬화물을 110 ℃에서 90 분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 증발로 농축시키고, 잔류물을 물로부터 동결건조시키고, 최종적으로 소량의 물을 포함하는 디옥산으로부터 2회 동결건조시켜 표제 화합물을 수득한다:1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 12.0 (sb), 9.40 (d, J=8, 1H), 8.73 (t, J=8, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 6.90 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 2.04 (s, 3H); HPLC t체류(20)=5.8 분; FAB-MS: (M+H)+=317.
단계 5.3: 4-클로로-5-메틸-6-(N-벤질-피리디늄-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
수분을 피하면서, 500 ㎎(1.2 mmol)의 5-메틸-6-(N-벤질-피리디늄-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올 및 15 ㎖의 포스포러스 옥시염화물을 비점에서 2 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 증발로 농축시켜 표제 화합물을 수득한다: HPLC: t체류(Grad20) = 8.8 분; FAB-MS: (M+H)+=335.
실시예 6: 4-(3-클로로-4-플루오로-아닐리노)-5-메틸-6-(피리드-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 실시예 5와 유사하게 3-클로로-4-플루오로-아닐린으로 수득한다: 융점 277-278 ℃;1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.3 (sb), 8.73 (d, J=5, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.88 (d, J=8, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.52 (t, J=9, 1H), 7.40 (m, 1H), 2.83 (s, 3H); MS: (M)+=353.
실시예 7: 4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
133 ㎎(0.866 mmol)의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘[제조를 위해 문헌[참조: Chem. Ber. 112, 3526 (1979)]을 참조함] 및 136 ㎕(1.3 mmol)의 3-클로로-아닐린을 비점에서 4 ㎖의 n-부탄올 중에서 90 분 동안 가열한다. 암녹색 반응 용액을 활성탄을 통해 고온 하에 에탄올로 희석시키고 여과한다. 증발로 농축시키고, 여과하고 소량의 에탄올을 포함하는 고온 이소프로판올로부터 재결정시켜 표제 화합물을 수득한다: 융점 230-233 ℃; 12.5 및 10.7 (2sb, 2H), 8.42 및 7.97 (2s, 2H), 7.67 (d, J=8, 1H), 7.48 (t, J=8, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.29 (d, J=8, 1H), 6.93 (sb, 1H); FAB-MS: (M+H)+=245.
실시예 8: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(비펜-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
5 ㎖의 부탄올 중의 220 ㎎(0.72 mmol)의 4-클로로-6-(비펜-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 151 ㎕(1.44 mmol)의 3-클로로-아닐린의 현탁액을 비점에서 밤새 가열한다. 냉각, 여과 및 다량의 에탄올 및 최종적으로 헥산과의 세척으로 표제 화합물을 수득한다:1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 12.46 (sb, 1H), 9.6 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.98 (d, J=8, 2H), 7.8 (m, 5H), 7.52 및 7.38 (2t, J=8, 각각 2H), 7.30 (sm, 1H), 7.08 (db, J=8, 1H); MS: (M)+=397.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
단계 8.1: 2-아미노-3-에톡시카르보닐-5-(비펜-4-일)-1H-피롤
아르곤 대기 하에서, 1.65 g(10 mmol)의 2-아미디노-아세트산 에틸 에스테르 염산염[제조를 위해, 문헌[참조: Liebigs Ann. Chem., 1895 (1977)]을 참조함]을 10 ㎖의 에탄올로 도입하고, 0 내지 5 ℃에서 0.73 g(10 mmol)의 나트륨 에탄올레이트를 여기에 첨가한다. 밝은 황색 현탁액을 20 분 동안 교반한 다음 1.4 g(5 mmol)의 2-브로모-1-(비펜-4-일)-에탄-1-온(2-브로모-4'-페닐-아세토페논: 미국 밀워키 소재의 Aldrich)을 여기에 첨가한다. 실온에서 48 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발로 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 3 분획의 물 및 염화나트륨 포화 용액로 세척한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출시키고 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 증발로 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트/헥산[1:1]) 및 디이소프로필 에테르/헥산 중의 교반으로 표제 화합물을 수득한다: 융점 186-188 ℃; TLC-Rf=0.17 (에틸 아세테이트/헥산 [1:1]); FAB-MS: (M+H)+=306.
단계 8.2: 6-(비펜-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올
766 ㎎(2.5 mmol)의 2-아미노-3-에톡시카르보닐-5-(비펜-4-일)-1H-피롤을 5 ㎖의 포름아미드, 2.5 ㎖의 DMF 및 1.25 ㎖의 포름산 중에 150 ℃에서 20 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 이소프로판올로 희석시키고 여과한다. 이소프로판올 및 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 >300 ℃; FAB-MS: (M+H)+=288.
단계 8.3: 4-클로로-6-(qllvps-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
보호 가스 하에서, 6 ㎖의 포스포러스 옥시염화물 중의 430.5 ㎎(1.5 mmol)의 6-(비펜-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올을 비점에서 4 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 빙-수 및 에틸 아세테이트로 부어넣는다. 수성상을 분리 제거하고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기상을 증발로 농축시키고 잔류물을 고온 THF/이소프로판 중에 교반하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 295 내지 300 ℃(분해); FAB-MS: (M+H)+=306.
실시예 9: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(나프트-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
8 ㎖의 부탄올 중의 98 ㎎(0.35 mmol)의 4-클로로-6-(나프트-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 73 ㎕(0.7 mmol)의 3-클로로-아닐린을 비점에서 5 시간 동안 가열한다. 냉각, 여과 및 이소프로판올 및 헥산과의 세척으로 표제 화합물을 수득한다: 융점 278 내지 284 ℃; TLC-Rf=0.5(에틸 아세테이트/헥산[1:1]; FAB-MS: (M+H)+=371.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
단계 9.1: 2-아미노-3-에톡시카르보닐-5-(나프트-2-일)-1H-피롤
아르곤 대기 하에서, 834 ㎎(5 mmol)의 2-아미디노-아세트산 에틸 에스테르 염산염[제조를 위해 문헌[참조: Liebigs Ann. Chem., 1895 (1977)]을 참조함]을 10 ㎖의 에탄올로 도입하고 0 내지 5 ℃에서, 358 ㎎(5 mmol)의 나트륨 에탄올레이트를 여기에 첨가한다. 밝은 황색 현탁액을 15 분 동안 교반한 다음 623 ㎎(2.5 mmol)의 2-브로모-1-(나프트-2-일)-에탄-1-온(2-브로모-2'-아세토나프톤; 미국 밀워키 소재의 Aldrich)을 여기에 첨가한다. 실온에서 3 일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발로 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/물 중에 용해시키고 여과하고 유기상을 분리 제거하고 3 분획의 물 및 염화나트륨 포화 용액로 세척한다. 썽상을 에틸 아세테이트로 추출시키고 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 증발로 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트/헥산[1:1]) 및 디에틸 에테르/헥산 중의 교반으로 표제 화합물을 수득한다: 융점 149-151 ℃; TLC-Rf=0.5 (에틸 아세테이트/헥산 [1:1]); FAB-MS: (M+H)+=281.
단계 9.2: 6-(나프트-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올
420 ㎎(1.5 mmol)의 2-아미노-3-에톡시카르보닐-5-(나프트-2-일)-1H-피롤을 3 ㎖의 포름아미드, 1.5 ㎖의 DMF 및 0.75 ㎖의 포름산 중에서 150 ℃에서 22 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 약 1 ㎖의 이소프로판올로 희석시키고 여과한다. 에탄올, 이소프로판올 및 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 >300 ℃;1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 12.2 (sb), 8.39 (s, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.9 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.11 (s, 1H).
단계 9.3: 4-클로로-6-(나프트-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
보호 가스 하에, 3 ㎖의 포스포러스 옥시염화물 중의 198.5 ㎎(0.76 mmol)의 6-(나프트-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올을 비점에서 5 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 빙-수로 부어넣고 1 시간 동안 교반하여 반응을 완결한다. 결정을 여과 제거하고 물로 세척한다. 조 생성물을 THF/메탄올 중에 용해시키고, 활성탄을 통해 여과하고, 여액을 증발로 농축시키고, 잔류물을 이소프로판올 중에 교반하고 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 268 내지 269 ℃(분해); FAB-MS:(M+H)+=280.
실시예 10: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(2-히드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 브롬화수소산
아르곤 대기 하에서, 건식 장치에서, 6.72 g(19.16 mmol)의 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(2-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 150 ㎖의 염화메틸렌으로 도입한다. 100 ㎖의 염화메틸렌 중의 18.4 ㎖(191.6 mmol)의 삼브롬화붕소의 용액을 빙 냉각 하에, 1 시간에 걸쳐 여기에 적가한다. 빙욕에서 3 시간 동안 교반한 후, 현탁액을 0.5 ℓ의 빙-수로 부어 넣고 여과한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 NaHCO3포화 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액로 세척한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출시키고 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 증발로 농축시키고 에탄올/헥산으로부터 결정시켜, 표제 화합물을 수득한다:1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.41 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J=8, 1H), 7.64 (d, J=8, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (d, J=8, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.04 (d, J=8, 1H), 6.95 (dd, J=8, 1H); FAB-MS: (M+H)+=337.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
단계 10.1: 2-아미노-3-에톡시카르보닐-5-(2-메톡시-페닐)-1H-피롤
단계 8.1과 유사하게, 150 ㎖의 무수 에탄올 중의 14.5 g(87 mmol)의 2-아미디노-아세트산 에틸 에스테르 염산염을 5.9 g(87 mmol)의 나트륨 에탄올레이트 및 10.3 g(44 mmol)의 2-브로모-1-(2-메톡시-페닐)-에탄-1-온(2-브로모-2'-메톡시-아세토페논; 미국 밀워키 소재의 Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 형성한다: 융점 128 ℃; TLC-Rf=0.25 (헥산/에틸 아세테이트 [2:1]).
단계 10.2: 6-(2-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올
보호 가스 하에서, 63 ㎖의 포름아미드 중의 7.66 g(31 mmol)의 2-아미노-3-에톡시카르보닐-5-(2-메톡시-페닐)-1H-피롤, 31.5 ㎖의 DMF 및 17.7 ㎖의 포름산을 150 ℃에서 밤새 가열한다. 단계 8.2와 유사하게 후처리하여 표제 화합물을 수득한다: TLC-Rf=0.33(헥산/에틸 아세테이트 [1:1]).
단계 10.3: 4-클로로-6-(2-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
아르곤 하에서, 6.2 g(25.7 mmol)의 6-(2-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올 및 62 ㎖의 포스포러스 옥시염화물을 125 ℃에서 1.5 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 빙-수로 부어넣고 에틸 아세테이트로 3회 추출시킨다. 유기 상을 물, NaHCO3용액 및 염화나트륨 포화 용액로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발로 농축시킨다. 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼을 통한 여과로 표제 화합물을 수득한다: TLC-Rf=0.8(헥산/에틸 아세테이트 [1:1]).
단계 10.4: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(2-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
100 ㎖의 n-부탄올 중의 6.6 g(25.4 mmol)의 4-클로로-4-6-(2-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 5.34 ㎖(50.8 mmol)의 3-클로로-아닐린을 비점에서 1.5 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 여과하고 디에틸 에테르 및 헥산으로 세척한다. 섬광 크로마토그래피(SiO2; 건식 도포됨; 헥산/에틸 아세테이트[2:1] → 에탄올/아세톤 [1:1])하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 221-222 ℃; TLC-Rf=0.3 (헥산/에틸 아세테이트 [1:1]); FAB-MS: (M+H)+=351.
실시예 11: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(3-히드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 브롬화수소산
실시예 10과 유사하게, 150 ㎖의 염화메틸렌 중의 4.53 g(12.91 mmol)의 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(3-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 150 ㎖의 염화메틸렌 중의 삼브롬화붕소 12.4 ㎖(129 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 수득한다: HPLC: t체류(Grad20)=10.5 분;1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12.61, 10.07 및 9.68 (3sb, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.76 (d, J=8, 1H), 7.39 (dd, J=8, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (1H), 7.11 (s, 1H), 6.77 (m, 1H).
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
단계 11.1: 2-아미노-3-에톡시카르보닐-5-(3-메톡시-페닐)-1H-피롤
단계 8.1과 유사하게, 150 ㎖의 무수 에탄올 중의 14.5 g(87 mmol)의 2-아미디노-아세트산 에틸 에스테르 염산염을 5.9 g(87 mmol)의 나트륨 에탄올레이트 및 10.3 g(44 mmol)의 2-브로모-1-(3-메톡시-페닐)-에탄-1-온(2-브로모-3'-메톡시-아세토페논; Janssen)과 반응시켜 표제 화합물을 형성한다: 융점 96-97 ℃; TLC-Rf=0.2 (헥산/에틸 아세테이트 [2:1]).
단계 11.2: 6-(3-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올
보호 가스 하에서, 59 ㎖의 포름아미드 중의 7.19 g(29 mmol)의 2-아미노-3-에톡시카르보닐-5-(3-메톡시-페닐)-1H-피롤, 29.5 ㎖의 DMF 및 14.7 ㎖의 포름산을 150 ℃에서 밤새 가열한다. 단계 8.2와 유사하게 후처리하여 표제 화합물을 수득한다: TLC-Rf=0.3(헥산/에틸 아세테이트 [1:1]).
단계 11.3: 4-클로로-6-(3-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
수분을 피하면서, 5.28 g(21.9 mmol)의 6-(3-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올 및 53 ㎖의 포스포러스 옥시염화물을 비점에서 1.5 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각 및 여과한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 NaHCO3용액 및 염화나트륨 포화 용액로 세척한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 1회 추출시키고, MgSO4로 건조시키고 증발로 농축시켜 표제 화합물을 수득한다: TLC-Rf=0.73(헥산/에틸 아세테이트 [1:1]).
단계 11.4: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(3-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
75 ㎖의 n-부탄올 중의 5.68 g(21.9 mmol)의 4-클로로-6-(3-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 4.59 ㎖(43.7 mmol)의 3-클로로-아닐린을 비점에서 1.5 시간 동안 가열한다. 단계 10.4와 유사하게 후처리하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 262 내지 263 ℃; FAB-MS: (M+H)+=351.
실시예 12: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-히드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 브롬화수소산
수분을 피하면서, 약 0 ℃에서, 100 ㎖의 염화메틸렌 중의 6 ㎖의 삼브롬화붕소를 40 분에 걸쳐 60 ㎖의 염화메틸렌 중의 2.0 g(5.7 mmol)의 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘에 첨가한다. 실온에서에서 21 시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 여과한다. 조 생성물을 약 1 ℓ의 헥산을 사용하여 여액으로부터 적정하고, 여과 제거하고 헥산으로 세척한다. 잔류물을 0.2 ℓ의 물 및 0.6 ℓ의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 5% NaHCO3용액으로 중성이 되도록 한다. 유기상을 분리 제거하고, 물 및 염화나트륨 포화 용액로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 증발로 농축시킨다. 헥산을 사용하여 고온 메탄올로부터 걸정시켜 표제 화합물을 수득한다: C18H14N4OBrCl (+0.13 H2O)에 대한 원소 분석 계산치: C 51.47 %, H 3.36 %, N 13.34 %, Br 19.02 %, Cl 8.44 %; 실측치: C 51.58 %; H 3.32 %, N 13.37 %, Br 19.29 %, Cl 8.46 %;1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 12.85 및 10.60 (2sb, 2H), 10.5-9.5 (sb), 8.37 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (d, J=8, 2H), 7.63 (d, J=8, 1H), 7.51 (dd, J=8, 1H), 7,33 (d, J=8, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (d, J=8, 2H).
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
단계 12.1: 2-아미노-3-에톡시카르보닐-5-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤
단계 8.1과 유사하게, 20 ㎖의 무수 에탄올 중의 1.67 g(10 mmol)의 2-아미디노-아세트산 에틸 에스테르 염산염을 716 ㎎(10 mmol)의 나트륨 에탄올레이트 및 1.145 g(5.0 mmol)의 4-메톡시-펜아실 브롬화물(Fluka; 스위스 북스 소재)과 반응시켜 표제 화합물을 형성한다: 융점 141-142 ℃; TLC-Rf=0.4 (헥산/에틸 아세테이트 [1:1]); FAB-MS: (M+H)+=261.
단계 12.2: 6-(4-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올
보호 가스 하에서, 5 ㎖의 포름아미드 중의 611 ㎎(2.3 mmol)의 2-아미노-3-에톡시카르보닐-5-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤, 2.5 ㎖의 DMF 및 1.25 ㎖의 포름산을 150 ℃에서 밤새 가열한다. 단계 8.2와 유사하게 후처리하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 >300 ℃; FAB-MS: (M+H)+=242.
단계 12.3: 4-클로로-6-(4-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
수분을 피하면서, 121 ㎎(0.50 mmol)의 6-(4-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올 및 1 ㎖의 포스포러스 옥시염화물을 비점에서 1.5 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 빙-수로 부어넣고 에틸 아세테이트로 2회 추출시킨다. 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발로 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 교반하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 248 내지 249 ℃; FAB-MS: (M+H)+=260.
단계 12.4: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
3 ㎖의 n-부탄올 및 2∼3 소적의 DMPU 중의 95 ㎎(0.365 mmol)의 4-클로로-6-(4-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 77 ㎕(0.732 mmol)의 3-클로로-아닐린의 용액을 비점에서 2 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르 및 이소프로판올로 희석시키고 여과한다: 융점 294 내지 295 ℃; FAB-MS: (M+H)+=351.
실시예 13: 4-(3-클로로-아닐리노)-5-디메틸아미노메틸-6-(4-히드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
아르곤 대기 하에서, 96.2 ㎎(0.52 mmol)의 N,N-디메틸-메틸렌-임모늄 요오드화물(Fluka; 스위스 북스 소재)을 4.8 ㎖의 무수 THF 중의 134.7 ㎎(0.40 mmol)의 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-히드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘에 첨가하고 반응 혼합물을 환류 하에 1.5 시간 동안 비등시킨다. 실시예 3에 기술한 바와 같이 후처리하고 고온 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 269-271 ℃; TLC-Rf=0.31 (CH2Cl2/메탄올 [10:1]); MS: (M)+=393;1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12.48, 11.91 및 9.75 (3s, 3H), 8.32 및 8.25 (2s, 2H), 7.40 (d, J=8, 1H), 7.34 (1H), 7.32 (d, J=8, 2H), 7.00 (d, J=8, 1H), 6.89 (d, J=8, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.36 (s, 6H).
실시예 14: 4-(3-클로로-아닐리노)-5-디메틸아미노메틸-6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
아르곤 대기 하에서, 33.6 ㎖의 무수 THF 중의 898.2 ㎎(2.80 mmol)의 4-(3-클로로-아닐리)-6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 환류 하에서 673.4 ㎎(3.64 mmol)의 N,N-디메틸-메틸렌임모늄 요오드화물(Fluka; 스위스 북스 소재)과 밤새 비등시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1N(=1 노르말) 염산 사이에서 분배한다. 유기상을 분리 제거하고 물로 3회 세척한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 다시 1번 추출시키고 고체 탄산나트륨으로 염기성이 되도록 하여, 현탁액을 수득하고 여기에 에틸 아세테이트를 첨가할 때, 고체는 유기상으로 농축하게 된다. 유기상을 중성이 되도록 물로 3회 세척하고 수성상을 에틸 아세테이트로 다시 추출시킨다. 합한 유기상(현탁액)을 증발로 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르, 중에 교반시켜 표제 화합물을 수득한다: MS: (M)+=377;1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 12.57 및 12.12 (2s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.5-7.3 (m, 3H), 7.04 (dm, J=8, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.38 (s, 6H).
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
단계 14.1: 6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올
보호 가스 하에서, 20 ㎖의 포름아미드 중의 2.30 g(10 mmol)의 2-아미노-3-에톡시카르보닐-5-페닐-1H-피롤[제조를 위해 문헌[참조: Synthesis, 272 (1987)]을 참조함], 10 ㎖의 DMF 및 5 ㎖의 포름산을 150 ℃에서 24 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각 및 여과하고 잔류물을 이소프로판올/헥산으로 세척한다. 고온 이소프로판올 중에 교반하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 >300 ℃; FAB-MS: (M+H)+=212.
단계 14.2: 4-클로로-6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
수분을 피하면서, 1.795 g(8.5 mmol)의 6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올 및 27 ㎖이 포스포러스 옥시염화물을 비점에서 3 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 빙-수로 부어넣고, 여과하고 고온 이소프로판올 및 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 수득한다: FAB-MS: (M+H)+=230.
단계 14.3: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
20 ㎖의 n-부탄올 및 0.5 ㎖의 DMPU 중의 1.251 g(5.45 mmol)의 4-클로로-6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 1.15 ㎖(10.9 mmol)의 3-클로로-아닐린의 현탁액을 비점에서 2 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각 및 여과한다. 잔류물을 고온 THF/메탄올 중에 교반하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 285 내지 286 ℃; FAB-MS: (M+H)+=321.
실시예 15(비교예): 4-(3-클로로-아닐리노)-피리미도[4,5-b]인돌
5.7 g(15 mmol)의 N-벤질-4-(3-클로로-아닐리노)-피리미도[4,5-b]인돌을 50 ㎖의 톨루엔 중의 무수 AlCl37.6 g의 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 100 ℃에서 45 분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 빙-수로 부어넣고 약 30 분 동안 교반하고, 이때 조 생성물이 침전된다. 조 생성물을 흡인 여과 제거하고 물로 세척한다. 여액을 디스카딩시킨다. 조 생성물을 THF/에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 5% 탄산수소나트륨 용액 및 이어서 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 농축시킨다. 4-(3-클로로-아닐리노)-피리미도[4,5-b]인돌의 결정은 냉장고에 정치시킬 때 침전한다. 생성물을 시클로헥산으로 완전히 석출시킨다. 추가의 정제는 에틸 아세테이트 중의 분쇄로 수행한다. 표제 화합물은 약간의 핑크색 결정 형태로 수득한다: 융점 >260 ℃;1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 12.20 (s, 피롤 NH), 8.97 (s, 아닐린 NH), 7.1-8.5 (m, 8 방향족 H + 피리미딘 H); FAB-MS: (M+H)+=295.
HCl 염
2.8 g의 4-(3-클로로-아닐리노)-피리미도[4,5-b]인돌을 고온 하에 400 ㎖의 THF 중에 용해시키고 실온까지 냉각시키고 교반 하에, 디에틸 에테르 중의 5M HCl 용액 2.8 ㎖를 여기에 첨가한다. 약 250 ㎖의 디에틸 에테르의 첨가 및 빙욕에서의 냉각 후, 4-(3-클로로-아닐리노)-피리미도[4,5-b]인돌 염산염이 융점 280 내지 286 ℃의 무색 결정 형태로 침전한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
단계 15.1: 4-히드록시-5,6-테트라메틸렌-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
15 g의 2-아미노-1-벤질-3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로인돌(2-히드록시-시클로헥사논, 벤질아민 및 말로노디니트릴로부터 공지의 방법(참조: H.J. Roth 및 K. Eger, Arch. Pharmaz.308, 179 [1975])으로 제조함)을 110 ℃에서 100 ㎖의 85% 포름산과 5 시간 동안 비등시킨다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 이때 밝은 갈색 결정이 침전된다. 현탁액을 약 200 ㎖의 빙-수로 부어넣고 약 10 분 동안 교반한다. 이어서, 침전물을 흡인 여과 제거한다. 결정을 물로 및 이어서 헥산으로 세척하고 건조시켜, 융점 104 내지 105 ℃의 표제 화합물을 수득한다: FAB-MS: (M+H)+=280.
단계 15.2: 4-(3-클로로-아닐리노)-5,6-테트라메틸렌-7-벤질-피롤로[2,3-d]피리미딘
10 ㎖의 에탄올 중의 0.65 g의 4-클로로-5,6-테트라메틸렌-7-벤질-피롤[2,3-d]피리미딘 및 0.27 ㎖의 3-클로로-아닐린을 환류 하에서 17 시간 동안 가열한다. 갈색 용액을 증발로 건고 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 용액을 중성이 되도록 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하고, 건조시키고, 증발로 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정시킨다. 표제 화합물은 융점 145 내지 147 ℃의 백색 결정 형태로 수득한다: FAB-MS: (M+H)+=389.
단계 15.3: N-벤질-4-(3-클로로-아닐리노)-피리미도[4,5-b]인돌
14.1 g(62 mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)을 260 ㎖의 톨루엔 중의 12.1 g(31 mmol)의 4-(3-클로로-아닐리노)-5,6-테트라메틸렌-7-벤질-피롤로[2,3-d]피리미딘의 용액에 첨가한다. 심적색 용액을 환류 하에서 30 분 동안 가열한 다음 실온까지 냉각시킨다. 불용성 물질을 여과 제거하고 영액을 회전 증발기를 사용하여 증발로 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트로 용출)하여, 융점 174 내지 176 ℃의 표제 화합물의 무색 결정을 수득한다:1H-NMR (360 MHz, CDCl3); 12.20 (s, 피롤 NH), 9.0 (s, 아닐린 H), 7.0-8.6 (m, 13 방향족 H 및 1 피리미딘 H), 5.66 (s, 2H, 벤질기); FAB-MS: (M+H)+=385.
실시예 16: 4-(3-클로로-아닐리노)-5-메틸-6-(4-히드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 브롬화수소
무색 분말 형태의 표제 화합물은 메틸기를 30 ㎖의 염화메틸렌 중의 5 g(6.85 mmol)의 4-(3-클로로-아닐리노)-5-메틸-6-(4-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘으로부터 4.4 g의 삼브롬화붕소로 제거하여 실시예 10과 유사하게 수득한다. 융점 295-296 ℃;1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 11.85 (s, 피롤 NH), 9.68 (s, 페놀계 H), 8.29 (s, 아닐린 NH), 8.27 (s, 피리미딘 H), 7.94 (m,방향족 H), 7.70 (m, 방향족 H), 7.42 (d, 2 방향족 H), 7.35 (t, 방향족 H), 7.06 (m, 방향족 H), 6.90 (d, 2 방향족 H), 2.58 (s, 3H); FAB-MS: (M+H)1=351.
HCl 염
HCl 염의 제조를 위해, 600 ㎎의 4-(3-클로로-아닐리노)-5-메틸-6-(4-히드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 브롬화수소를 고온 하에서 50 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 실온에서 1N NaOH로 pH 9.5까지 조정하고 유기상을 물로 2회 세척한다. 유기상을 건조시키고 증발로 농축시키고, 잔류물을 30 ㎖의 에탄올 중에 용해시키고, 5N(=5 노르말) 에탄올계 HCl 용액을 여기에 첨가한다. 0 ℃에서, 교반하면서 디에틸 에테르를 첨가하여, 4-(3-클로로-아닐리노)-5-메틸-6-(4-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 염산염을 융점 280 내지 282 ℃의 무색 분말 형태로 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
단계 16.1: 4-클로로-5-메틸-6-(4-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 1.3과 유사하게, 표제 화합물은 포스포러스 옥시염화물 중에서 비등시켜 4-히드록시-5-메틸-6-(4-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘으로부터 수득한다: FAB-MS: (M+H)+=274.
단계 16.2: 4-(3-클로로-아닐리노)-5-메틸-6-(4-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
4 g의 4-클로로-5-메틸-6-(4-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 8.45 ㎖의 3-클로로-아닐린을 환류 하에서 400 ㎖의 n-부탄올 중에서 20 시간 동안 가열한다. 갈색 용액을 농축시키고, 이때 목적 생성물은 이미 침전된다. 용액을 냉장고에서 밤새 저장하고 생성물을 흡인 여과 제거하고 헥산/에틸 아세테이트로 세척하여, 무색 결정 형태의 표제 화합물을 수득한다: 융점 265 내지 268 ℃; FAB-MS: (M+H)+=365.
실시예 17: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-니트로-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
녹(rust)-갈색 결정 형태의 표제 화합물은 0.25 g(0.91 mmol)의 4-클로로-6-(4-니트로-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 n-부탄올 5 ㎖ 중의 0.19 ㎖의 3-클로로-아닐린과 비등시켜 실시예 5와 유사하게 수득한다: 융점: >250 ℃;1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 12.95 (s, 피롤 NH), 10.3 (s, 아닐린 NH), 8.45 (s, 피리미딘 H), 8.24 (s, 방향족 H), 7.18-8.4 (7 방향족 H + 피롤 5H); MS: (M)+=365.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
단계 17.1: 2-아미노-3-에톡시카르보닐-5-(4-니트로-페닐)-피롤
아르곤 하에서, 75 ㎖의 무수 에탄올 및 6.5 g(390 mmol)의 2-아미디노-아세트산 에틸 에스테르 염산염[제조를 위해 문헌[참조: Liebigs Ann. Chem., 1895 (1977)]을 참조함]을 건식 3구 플래스크에서 0 내지 5 ℃까지 냉각시키고 2.65 g(390 mmol)의 나트륨 에탄올레이트를 여기에 첨가한다. 이어서, 5 g(195 mmol)의 2-브로모-1-(4-니트로-페닐)-에탄-1-온을 첨가하고 반응 혼합물을 실온까지 되도록 한 다음 48 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배한다. 에틸 아세테이트 상을 물로 3회 및 NaCl 포화 용액으로 1회 세척하고, 건조 및 여과하고 여액을 증발로 농축시킨다. 적갈색 잔류물을 헥산 중에 현탁시키고 표제 화합물을 조 생성물(순도: 93%) 형태로 침전시키고, 이것을 추가의 정제없이 후속 단계를 위해 사용한다: MS: (M)+=275.
단계 17.2: 4-히드록시-6-(4-니트로-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
2.5 g(97 mmol)의 2-아미노-3-에톡시카르보닐-5-(4-니트로-페닐)-피롤, 19.4 ㎖의 포름아미드, 9.7 ㎖의 DMF 및 3.1 ㎖의 포름산을 함께 150 ℃에서 22 시간 동안 교반한다. 1 ㎖의 이소프로판올을 고온 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 침전된 생성물을 여과 제거한다. 생성물을 매회 10 ㎖의 에탄올로 3회, 매회 10 ㎖의 이소프로판올로 2회 및 매회 10 ㎖의 헥산으로 2회 흡입 세척하여, 녹-갈색 결정 형태의 표제 화합물을 수득하고, 이것을 후속 단계를 위해 사용한다: MS: (M+H)+=256.
단계17.3: 4-클로로-6-(4-니트로-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 1.3과 유사하게, 4-클로로-6-(4-니트로-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘은 4-히드록시-6-(4-니트로-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 POCl3(순도: 93%)와 가열하여 제조한다: 융점 >280 ℃; FAB-MS: (M+H)+=275.
실시예 18: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
150 ㎎(0.41 mmol)의 4-(3-클로로-아닐리노)-6(4-니트로-페닐)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘은 20 ㎖의 THF/메탄올 중의 50 ㎎의 라니 니켈로 실온에서 및 상압 하에서 5 시간 동안 수소첨가하고, 이때 목적 생성물은 이미 침전된다. 촉매를 여과 제거하고 필터 잔류물을 고온 THF로 세척한다. 여액을 증발로 간거 농축시킨다. 조 생성물을 메탄올 중에 수회 분쇄시키고 THF/헥산으로부터 침전시켜 정제하여, 밝은 베지색 결정 형태의 생성물을 수득한다: 융점 >290 ℃,1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 12.05 (s, 피롤 NH), 9.38 (s, 아닐린 NH), 8.31 (s, 피리미딘 H), 8.24 (s, 방향족 H), 7.80 (d, 방향족 H), 7.53 (d, 2 방향족 H), 7.35 (t, 방향족 H), 7.05 (d, 방향족 H), 6.90 (s, 피롤 5H), 6.64 (d, 2 방향족 H), 5.35 (s, NH2); MS: (M)+=335.
실시예 19: 4-(3-클로로-페닐아미노)-9H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘
질소 대기 하에서 교반 하에, 4-클로로-9H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘(독일 공개 공보 제 1916050호) 0.034 g(0.166 mmol) 및 3-클로로-아닐린 0.524 ㎖(4.99 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음 5 ㎖의 에탄올을 여기에 첨가한다. 추가로 0 ℃까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 결정을 에탄올로 세척하고 고진공 하에 건조시킨다. 생성되는 표제 화합물은 >260 ℃에서 용융한다, EI-MS: M=295(C15H10ClN5).
실시예 20: 본원에 기술한 방법으로, 하기 화합물을 수득한다:
a) 4-벤질아미노-5,6-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 염산염, 융점 115 내지 117 ℃,
b) (R)-5,6-디메틸-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 융점 206 내지 208 ℃,
c) (S)-5,6-디메틸-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 융점 206 내지 207 ℃,
d) (R)-6-(4-아미노-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 융점 234 내지 235 ℃, FAB-MS: (M+H)+=330(상응하는 니트로 화합물을 실시예 18과 유사하게 라니 니켈로 환원시켜 수득함),
e) (S)-6-(4-아미노-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 융점 235 내지 236 ℃, FAB-MS: (M+H)+=330(상응하는 니트로 화합물을 실시예 18과 유사하게 라니 니켈로 환원시켜 수득함),
f) 6-(4-아미노-페닐)-4-벤질아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(상응하는 니트로 화합물을 실시예 18과 유사하게 라니 니켈로 환원시켜 수득함),
g) 6-(4-아미노-페닐)-4-[(3-클로로-벤질)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(상응하는 니트로 화합물을 실시예 18과 유사하게 라니 니켈로 환원시켜 수득함),
h) (R)-6-(4-아미노-페닐)-4-[(1-메톡시카르보닐-벤질)]-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
i) (S)-6-(4-아미노-페닐)-4-[(1-메톡시카르보닐-벤질)]-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
j) 6-(4-아세틸아미노-페닐)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 융점>310 ℃, MS: (M)+=377,
k) 6-(4-카르바모일메톡시-페닐)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 융점 297 내지 298 ℃,
l) 6-(4-아미노-페닐)-4-(3-메틸-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 융점 288 내지 290 ℃(상응하는 니트로 화합물을 실시예 18과 유사하게 라니 니켈로 환원시켜 수득함),
m) 6-(4-아미노-페닐)-4-(3-클로로-4-플루오로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 융점 >300 ℃, MS: (M)+=353(상응하는 니트로 화합물을 실시예 18과 유사하게 라니 니켈로 환원시켜 수득함),
n) 6-(3-아세틸아미노-페닐)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 융점 >300 ℃, MS: (M)+=377,
o) 6-(3-아미노-페닐)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 융점 293 내지 295 ℃(상응하는 니트로 화합물을 실시예 18과 유사하게 라니 니켈로 환원시켜 수득함),
p) 6-(4-카르복시메톡시-페닐)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 융점 305 내지 307 ℃,
q) 6-(4-[벤질옥시카르보닐-메톡시]-페닐)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 융점 263 내지 265 ℃,
r) 6-(3-카르바모일메톡시-페닐)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 융점 283 내지 285 ℃,
s) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-메톡시카르보닐메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 융점 262 내지 264 ℃,
t) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(3-메톡시카르보닐메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 융점 225 내지 227 ℃,
u) 6-카르복시-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 융점 >290 ℃, FAB-MS: (M+H)+=289,
v) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-에톡시카르보닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 융점 >290 ℃, FAB-MS: (M+H)+=317,
w) 6-n-부틸아미노카르바모일-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 융점 282 내지 284 ℃, FAB-MS: (M+H)+=344,
x) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-에톡시카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 융점 >300 ℃, FAB-MS: (M+H)+=393,
y) 6-(4-카르복시-페닐)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 융점 >300 ℃, Rf=0.47(에틸 아세테이트/메탄올[6:4]),
z) 6-벤질아미노카르바모일-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 융점(분해) 295 ℃, FAB-MS: (M+H)+=378,
za) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(N-[3-메틸-부트-1-일]-카르바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(참조: 실시예 45), 융점 304 내지 306 ℃, FAB-MS: (M+H)+=358,
zb) 5-(아닐리노-메틸)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및
zc) 5-(아닐리노-메틸)-4-(3-클로로-아닐리노)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘.
상기에 언급한 실시예 20a, 20d, 20e, 20f, 20g, 20l 및 20m의 화합물은 바람직하게는 상응하는 니트로 화합물을 실시예 18과 유사하게 라니 니켈로 환원시켜 수득한다.
실시예 21: 6-(4-아세틸아미노페닐)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (참조: 실시예 20j)
0.05 ㎖(0.56 mmol)의 아세트산 무수물을 0.5 ㎖의 피리딘 중에 현탁된 0.2 g(0.56 mmol)의 6-(4-아미노-페닐)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘에 첨가하고, 반응 혼합물은 출발 물질이 TLC 중에 남지 않을 때까지 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 50 ㎖의 빙-수로 부어넣고, 침전물을 여과 제거하고 헥산으로 세척한다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피한다. 표제 화합물을 THF/에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정한다: 융점 >310 ℃; MS: (M)+=377.
실시예 22: 하기 화합물은 실시예 1 또는 이하에 제공된 나머지 실시예와 유사하게 제조한다:
a) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-프로피오닐아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 21과 유사하게 제조됨); 융점 >300 ℃; MS: (M)+=391,
b) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(3-프로피오닐아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 21과 유사하게 제조됨); 융점 >300 ℃; MS: (M)+=391,
c) (R)-6-(4-아세틸아미노-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 21과 유사하게 제조됨); 융점 304 내지 305 ℃; MS: (M)+=371,
d) (R)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-6-(4-프로피오닐아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; MS: (M)+=385(참조: 실시예 28a) 및
e) (R)-6-(3-아세틸아미노-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 융점 150 내지 180 ℃; MS: (M)+=371.
실시예 23: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-이소부티릴아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
0.2 g(0.56 mmol)의 6-(4-아미노-페닐)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 0.064 ㎖(0.62 mmol)의 이소부티르산 염화물을 0 ℃에서 출발 물질이 TLC에 남지 않을 때까지 2 시간 동안 1 ㎖이 무수 디메틸아세트아미드와 교반한다. 반응 혼합물을 20 ㎖의 빙-수로 부어넣고 생성물이 침전된다. 생성물을 약 50 ㎖의 에틸 아세테이트, 약 2 ㎖의 THF 및 20 ㎖의 5% NaHCO3수용액으로 추출시킨다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 증발로 농축시키고, 이때 목적 화합물은 석출한다. 침전물을 여과 제거하고 냉 에틸 아세테이트로 세척한다. 보다 다량의 표제 화합물은 헥산을 첨가하여 모액으로부터 수득한다: 융점 >300 ℃; MS: (M)+=405.
실시예 24: 하기 화합물은 실시예 23과 유사하게 제조한다:
a) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-피발로일아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 융점 >300 ℃; MS: (M)+=419,
b) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-[4-(DL-2-메틸-부티릴아미노)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 융점 >300 ℃; FAB-MS: (M+H)+=420,
c) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-이소피발레릴아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 융점 >300 ℃; MS: (M)+=419 및
d) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(3-이소부티릴아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 융점 >300 ℃; MS: (M)+=405.
실시예 25: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-에틸아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
5 ℃에서, 110 ㎕(1.93 mmol)의 아세트알데히드를 15 ㎖의 THF 중에 용해된 0.3 g(0.89 mmol)의 6-(4-아미노-페닐)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘에 첨가하고 반응 혼합물을 5 ℃에서 24 시간 동안 교반한다(오렌지색 용액). 이어서, 75 ㎎(1.15 mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 첨가한다. 반응 용액을 실온에서 추가의 5 시간 동안 교반한 다음 진공 중에 증발로 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 1N HCl로 pH 2까지 조정한다. 에틸 아세테이트 상을 물로 세척하고, 건조시키고 증발로 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피한다. 표제 화합물을 메탄올/헥산 또는 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정시킨다: 융점 265 내지 270 ℃; MS: (M)+=363.
실시예 26: 하기 화합물은 실시예 25와 유사하게 제조한다:
a) (R)-6-(4-디에틸아미노-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 융점 286 내지 287 ℃; MS: (M)+=386,
b) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-디메틸아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 융점 279 내지 282 ℃; MS: (M)+=363(6-(4-아미노-페닐)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 포름알데히드와 반응시키는 동안 형성됨),
c) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(3-에틸아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; MS: (M)+=363 및
d) 6-(4-디메틸아미노-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘.
실시예 27: 상응하는 니트로 화합물을 실시예 18과 유사하게 라니 니켈로 환원시켜 하기 화합물을 수득한다:
a) 6-(4-아미노-페닐)-4-(3-메틸-벤질아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 융점 291 내지 293 ℃; FAB-MS: (M+H)+=330,
b) (R)-6-(3-아미노-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 무정형, FAB-MS: (M+H)+=330,
c) (R,S)-6-(4-아미노-페닐)-4-[(1-(3-클로로-페닐)-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 융점 281 내지 283 ℃; FAB-MS: (M+H)+=364.
실시예 28: 하기 화합물은 실시예 21과 유사하게 제조한다:
a) (R)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-6-(4-프로피오닐아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; MS: (M)+=385(참조: 실시예 22d),
b) (R)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-6-(3-프로피오닐아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; MS: (M)+=385.
실시예 29: 하기 화합물은 실시예 23과 유사하게 제조한다:
a) (R)-6-(3-이소부티릴아미노-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 융점 206 내지 208 ℃; FAB-MS: (M+H)+=400,
b) (R)-6-(4-이소부티릴아미노-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 융점 296 내지 297 ℃; FAB-MS: (M+H)+=400,
c) (R)-6-(4-피발로일아미노-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 융점 >300 ℃; FAB-MS: (M+H)+=414,
d) (R)-6-(3-피발로일아미노-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 융점 148 내지 152 ℃; FAB-MS: (M+H)+=414.
실시예 30: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-에톡시카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
900 ㎎(2.95 mmol)의 4-클로로-6-(4-에톡시카르본리-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 환류 하에서 2.5 시간 동안 0.63 ㎖(6 mmol)의 3-클로로-아닐린 및 22 ㎖의 n-부탄올과 가열한다. 표제 화합물은 실리카 겔의 칼럼 상에서 크로마토그래피하거나 또는 테트라히드로푸란/디에틸 에테르로부터 결정시킨다: 융점 >300 ℃; FAB-MS: (M+H)+=393.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
단계 30.1: 2-아미노-3-에톡시카르보닐-5-(4-에톡시카르보닐-페닐)-1H-피롤
단계 8.1과 유사하게, 40 ㎖의 무수 에탄올 중의 4.92 g(29.5 mmol)의 2-아미디노-아세트산 에틸 에스테르 염산염을 2.0 g(29.5 mmol)의 나트륨 에탄올레이트 및 4.0 g(14.8 mmol)의 2-브로모-(4-에톡시카르보닐)-아세토페논과 반응시켜 표제 화합물을 형성시킨다: 융점 150 내지 151 ℃; MS: (M)+=302.
단계 30.2: 6-(4-에톡시카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올
단계 8.2와 유사하게, 2.6 g(8.6 mmol)의 2-아미노-3-에톡시카르보닐-5-(4-에톡시카르보닐-페닐)-1H-피롤을 150 ℃에서 보호 가스 하에서 밤새 19 ㎖의 포름아미드, 8 ㎖이 DMF 및 0.6 ㎖의 포름산과 가열한다. 단계 8.2와 유사하게 후처리하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 >250 ℃; FAB-MS: (M+H)+=284.
단계 30.3: 4-클로로-6-(4-에톡시카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 8.3과 유사하게, 15 ㎖의 포스포러스 옥시염화물 중의 1.45 g의 6-(4-에톡시카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올을 보호 가스 하에서 2 시간 동안 가열하고 후처리하여, 표제 화합물을 수득한다: 융점 250 ℃(분해): TLC-Rf=0.63(에틸 아세테이트/헥산[1:1]); FAB-MS: (M+H)+=302.
실시예 31: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(3-에톡시카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 실시예 30과 유사하게 수득한다: 융점 >300 ℃; TLC-Rf=0.66(에틸 아세테이트/헥산[1:1]); FAB-MS: (M+H)+=393.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
단계 31.1: 2-아미노-3-에톡시카르보닐-5-(3-에톡시카르보닐-페닐)-1H-피롤
표제 화합물은 실시예 30.1과 유사하게 수득한다: 융점 136 내지 137 ℃; TLC-Rf=0.37(에틸 아세테이트/헥산[1:1]); FAB-MS: (M+H)+=302.
단계 31.2: 6-(3-에톡시카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올
표제 화합물은 실시예 30.2와 유사하게 수득한다: 융점 >250 ℃; TLC-Rf=0.29(에틸 아세테이트/헥산[1:1]); FAB-MS: (M+H)+=284.
단계 31.3: 4-클로로-6-(4-에톡시카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 실시예 30.3과 유사하게 수득한다: 융점 >250 ℃; TLC-Rf=0.62(에틸 아세테이트/헥산[1:1]); FAB-MS: (M+H)+=302.
실시예 32: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (참조: 실시예 20y)
1.2 ㎖의 무수 에탄올 중에 용해된 0.2 g(0.51 mmol)의 4(3-클로로-아닐리노)-6-(4-에톡시카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 환류 하에서 TLC 중에서 모든 출발 물질이 사라질 때까지(12 시간), 1 ㎖의 수중에 용해된 62.7 ㎎(1.52 mmol)의 수산화리튬과 가열한다. 용액을 실온까지 냉각시킥 1N NaOH 용액으로 pH 2까지 조정하고, 이때 목적 생성물은 침전하고 여과 제거한다. 표제 화합물을 에탄올/물 또는 THF/헥산으로부터 재결정한다: 융점 >300 ℃; Rf=0.47(에틸 아세테이트/메탄올[60:40]); FAB-MS: (M+H)+=365.
실시예 33: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(3-카르복시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 실시예 32와 유사하게 수득한다: 융점 >300 ℃; Rf=0.5(에틸 아세테이트/메탄올[60:40]); FAB-MS: (M+H)+=365.
실시예 34: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-카르복시카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
100 ㎖의 메탄올 중에 현탁된 0.5 g(1.37 mmol)의 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-카르복시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 환류 하에서 24 시간 동안 0.1 ㎖의 진한 황산과 가열한다. 용액을 농축시키고 메탄올/디에틸 에테르 중에 서 교반한다. 결정을 여과 제거한 다음 메탄올/물 중에 현탁시킨다. 현탁액을 탄산수소나트륨으로 pH 7 내지 8까지 조정하고 실온에서 30 분 동안 교반한다. 결정을 흡인 여과 제거하고, 물, 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척하고 건조시킨다. 표제 화합물은 무색 결정 형태로 수득한다: 융점 >300 ℃; TLC-Rf=0.6(톨루엔/에틸 아세테이트[3:7]); FAB-MS: (M+H)+=378.
실시예 35: 하기 화합물은 실시예 34와 유사하게 제조한다:
a) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-에톡시카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 융점 >300 ℃; FAB-MS: (M+H)+=393,
b) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-프로필옥시카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 융점 >250 ℃; Rf=0.41(에틸 아세테이트/헥산[1:1]); FAB-MS: (M+H)+=407,
c) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-이소프로필옥시카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 융점 >250 ℃; Rf=0.41(에틸 아세테이트/헥산[1:1]); FAB-MS: (M+H)+=407 및
d) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-이소부틸옥시카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 융점 >250 ℃; Rf=0.48(에틸 아세테이트/헥산[1:1]); FAB-MS: (M+H)+=421.
실시예 36: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-디메틸아미노카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
10 ㎖의 DMF 중의 369 ㎎(1.01 mmol)의 6-(4-카르복시-페닐)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 0.4 ㎖(2.3 mmol)의 디메틸아민 및 0.3 ㎖(1.51 mmol)의 DEPC(Aldrich)을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 갈색 현탁액을 물로 희석시키고 여과하고 결정을 물, 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척한다. 표제 화합물을 무색 결정 형태로 수득한다: 융점 >250 ℃; FAB-MS: (M+H)+=392.
실시예 37: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-디에틸아미노카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 실시예 8과 유사하게 수득한다: 융점 >250 ℃; FAB-MS: (M+H)+=420.
실시예 38: 하기 화합물은 실시예 25와 유사하게 제조한다: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(3-디메틸아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 융점 282 내지 284 ℃; MS: (M)+=363.
실시예 39: (R)-6-(4-히드록시-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
무색 분말 형태의 표제 화합물은 메틸기를 (R)-6-(4-메톡시-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘으로부터 삼브롬화붕소로 제거하여 실시예 10과 유사하게 수득한다: 융점 216 내지 218 ℃; FAB-MS: (M+H)+=331.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
단계 39.1: (R)-6-(4-메톡시-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 n-부탄올 중의 실시예 8 또는 9와 유사하게 4-클로로-6-(4-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 (R)-(+)-1-페닐-에틸아민으로부터 수득한다: 융점 256 내지 257 ℃; FAB-MS: (M+H)+=345.
실시예 40: 4-(3-클로로-아닐리노)-5-디메틸아미노메틸-6-(4-히드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 n-부탄올 중의 실시예 3과 유사하게 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-히드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 N,N-디메틸-메틸렌임모늄 요오드화물로부터 수득한다: 융점 243 내지 244 ℃; MS: (M)+=393.
실시예 41: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-에톡시카르보닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
아르곤 대기 하에서, 430 ㎖의 n-부탄올 중의 29.0 g(128 mmol)의 4-클로로-6-에톡시카르보닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 18.0 ㎖(171 mmol)의 3-클로로-아닐린을 100 ℃에서 3 시간 동안 교반한다(약 1 시간 후에 거의 용해된 다음, 진한 현탁액이 형성됨). 반응 혼합물을 약 50 ℃까지 냉각시킨 다음, 400 ㎖의 이소프로판올/헥산(1:1)을 여기에 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 생성물을 여과 제거하고 이소프로판올 및 헥산으로 세척한다. 디에틸 에테르로부터 교반하여 표제 화합물을 수득한다:1H-NMR (DMSO-d6) 13.0 및 10.53 (2 sb, 2HN), 8.48 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.78 (dm, J=8, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (t, J=8, 1H), 7.21 (dm, J=8, 1H), 4.37 (q, J=7, 2H), 1.37 (t, J=7, 3H).
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
단계 41.1: 2-아미노-3,5-비스(에톡시카르보닐)-1H-피롤
0 내지 5 ℃에서, 56.0 g(0.43 mol)의 2-아미디노-아세트산 에틸 에스테르[제조를 위해 문헌[참조: Liebigs Ann. Chem., 1561 (1981)]을 참조함]를 172 ㎖의 DMPU로 도입한다. 56.0 ㎖(0.45 mol)의 브로모피루브산 에틸 에스테르를 30 분에 걸쳐 여기에 적가한 다음 반응 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 가열한다. 암갈색 반응 용액을 1 ℓ의 빙-수로 부어넣고 1 ℓ의 에틸 아세테이트로 및 매회 0.5 ℓ의 에틸 아세테이트로 2회 추출시킨다. 유기상을 0.5 ℓ의 물 및 0.5 ℓ의 염화나트륨 포화 용액로 3회 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 증발로 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트[1:1])하고 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정시켜 표제 화합물을 수득한다: 융점 147 내지 149 ℃; MS: (M)+=226.
단계 41.2: 6-에톡시카르보닐-4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
공기를 피하면서, 51.5 g(227 mmol)의 2-아미노-3,5-비스(에톡시카릅닐)-1H-피롤, 455 ㎖의 포름아미드, 227 ㎖의 DMF 및 113 ㎖의 포름산을 140 ℃에서 27 시간 동안 교반한다. 생성된 황색 현탁액을 0 내지 5 ℃까지 냉각시킨다. 여과 및 이소프로판올 및 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 수득한다:1H-NMR (DMSO-d6): 13-12 (2 HX), 7.99 및 7.11 (2s, 2H), 4.31 (q, J=7, 2H), 1.32 (t, J=7, 3H).
단계 41.3: 4-클로로-6-에톡시카르보닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
N2대기 하에서, 32.0 g(154 mmol)의 6-에톡시카르보닐-4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 실온에서 308 ㎖(338 mmol)의 POCl3중에 현탁시키고 교반 하에, 120 ℃에서 가열하고, 그 동안 고체가 용해된다. 120 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 과량의 POCl3을 증류 제거한다(65 ℃ 외부 온도; 15 mbar). 잔류물을 50 ㎖의 빙 냉각된 톨루엔 중에 현탁시키고, 여과하고 톨루엔으로 세척하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 219-221 ℃;1H-NMR (DMSO-d6) 8.77 및 7.24 (2s, 2H), 4.39 (q, J=7, 2H), 1.36 (t, J=7, 3H). 추가의 생성물은 증발로 농축시킨 다음 에틸 아세테이트/물 중에 교반하여 여액으로부터 수득할 수 있다.
실시예 42: 6-카르보닐-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
0.4 ㎖의 H2O 중의 25 ㎖(0.6 mmol)의 LiOH 용액을 0.7 ㎖의 메탄올 중의 95 ㎎(0.30 mmol)의 4-(3-클로로-아닐리노)-6-에톡시카르보닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 현탁액에 적가한다. 반응 혼합물을 비점에서 4.5 시간 동안 가열한 다음, 빙욕에서 냉각시키고 0.6 ㎖의 1N HCl 용액으로 산성화시킨다. 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 수득한다: HPLC: t체류(Grad20)=8.7; FAB-MS: (M+H)+=289.
실시예 43: 6-(N-n-부틸-카르바모일)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
1 ㎖의 n-부틸아민 중의 95 ㎎(0.30 mmol)의 4-(3-클로로-아닐리노)-6-에톡시카르보닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 60 ℃에서 20 시간 동안 가열한다. 담황색 용액을 증발로 농축시키고 잔류물을 이소프로판올과 교반하고, 여과하고 헥산으로 세척하여, 표제 화합물을 수득한다: 융점 282-284 ℃; TLC-Rf=0.45 (CH2Cl2/메탄올 10:1); FAB-MS: (M+H)+=344.
실시예 44: 6-벤질아미노카르보닐-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
95 ㎎(0.30 mmol)의 4-(3-클로로-아닐리노)-6-에톡시카르보닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 0.5 ㎖의 벤질아민을 100 ℃에서 27 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 빙-수 중에 냉각시키고, 1 ㎖의 이소프로판올 및 1 ㎖의 헥산과 교반하고, 여과하고 건조시켜, 표제 화합물을 수득한다: FAB-MS: (M+H)+=378.
실시예 45: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-[N-(3-메틸-부트-1-일)-카르바모일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (참조: 실시예 20za)
1 ㎖의 (3-메틸-부트-1-일)-아민 중의 95 ㎎(0.30 mmol)의 4-(3-클로로-아닐리노)-6-에톡시카르보닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 80 ℃에서 12 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 증발로 농축시키고, 잔류물을 THF 중에 용해시키고, 다시 증발로 농축시키고, 디에틸 에테르와 교반하고 여과하여, 표제 화합물을 수득한다: 융점 304 내지 306 ℃; FAB-MS: (M+H)+=358.
실시예 46: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(N,N-디메틸-카르바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
N2대기 하에, 97.6 ㎎(0.338 mmol)의 6-카르복시-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 7 ㎖의 DMF로 도입하고, 119 ㎎(0.40 mmol)의 TPTU 및 1 ㎖의 DMF 중의 디메틸아민 164 ㎎(에탄올 중의 33%; 1.2 mmol) 용액을 여기에 첨가한다. 2 시간 후, 추가의 TPTU 30 ㎎을 반응 용액에 첨가한 다음, 이것을 실온에서 2 일 동안 교반한 다음, 30 ㎖의 빙-수로 부어넣고, 교반하고, 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 수득한다: HPLC: t체류(Grad20)=9.5; TLC-Rf=0.38 (CH2Cl2/메탄올 [10:1]); FAB-MS: (M+H)+=316.
실시예 47: 6-아미노카르보닐-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
오토클레이브에서, 30 ㎖의 메탄올 중의 4-(3-클로로-아닐리노)-6-에톡시카르보닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 90 ㎎(0.285 mmol) 및 약 5 g의 암모니아를 120 ℃에서 48 시간 동안 가열한다. 실리카 겔을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이것을 증발로 농축시키고, 분말 형태로 실리카 겔의 칼럼에 도포하고 최종적으로, 염화메틸렌/메탄올/THF(210:35:10)로 용출시킨다. 메탄올로 산화알루미늄 칼럼(염기성)을 통해 여과하고 에틸 아세테이트 중에 교반하여 표제 화합물을 수득한다: HPLC: t체류(Grad20)=8.1; TLC-Rf=0.18 (CH2Cl2/메탄올 [10:1]); high-resolution MS: (M+H)+=288.0669 (분석 288.0652).
별법의 방식으로 표제 화합물은 하기와 같이 수득한다:
60 ㎖의 THF 및 10 ㎖의 DMPU 중의 2.165 g(7.5 mmol)의 6-카르복시-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(참조: 실시예 42)의 혼합물을 30 분 동안 환류시킨 다음 0 ℃까지 냉각시킨다(→미세한 현탁액). 이어서, 824 ㎕(7.5 mmol)의 N-메틸모르폴린 및 이어서 10 ㎖의 THF 중의 981 ㎕(7.5 mmol)의 이소-부틸 클로로포르메이트를 적가한다. 0 ℃에서 1 시간 후 다시 824 ㎕의 N-메틸모르폴린 및 981 ㎕의 이소-부틸 클로로포르메이트를 첨가한다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음 디옥산 중의 NH3의 포화 용액 70 ㎖에 적가한다. 3 시간 후 혼합물을 진공 중에 농축시킨다. 잔류물을 물로 부어넣고, 침전물을 여과하고 물 및 비등 이소-프로판올로 세척하여, 표제 화합물을 수득한다. 보다 다량의 생성물을 이소-프로판올 여액으로부터 단리시킬 수 있다.
실시예 48: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-메틸아미노카르보닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
폭발관에서, 6 ㎖의 메틸아민 중의 4-(3-클로로-아닐리노)-6-에톡시카르보닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 95 ㎎(0.30 mmol)(에탄올 중의 33%)을 50 ℃에서 96 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 증발로 농축시킨다. 예비 HPLC하고 디에틸 에테르 중에 교반하여, 표제 화합물을 수득한다: HPLC: t체류(Grad20)=8.6; TLC-Rf=0.49 (CH2Cl2/THF/에탄올 [6:2:1]); FAB-MS: (M+H)+=302.
실시예 49: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-히드록시메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
N2대기 하에서, 1.4 g(37 mmol)의 수소화알루미늄리늄을 소량씩 300 ㎖의 THF 중의 4-(3-클로로-아닐리노)-6-에톡시카르보닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 5.70 g(18mmol)에 첨가한다. 50 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 100 ㎖의 물을 반응 혼합물에 적가한 다음, 이것을 셀라이트를 통해 여과한다. 물을 여액에 첨가한 다음, 이것을 에틸 아세테이트로 3회 추출시킨다. 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액로 3회 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 증발로 농축시킨다. 이소프로판올로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득한다: HPLC: t체류(Grad20)=8.2; TLC-Rf=0.11 (CH2Cl2/메탄올 [10:1]); MS: (M)+=274.
실시예 50: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-포르밀-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
빙 냉각 하에, 1.9 g의 이산화망간을 170 ㎖의 염화메틸렌 중의 4-(3-클로로-아닐리노)-6-히드록시메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 715 ㎎(2.6 mmol)의 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한다. 이어서, DMPU를 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 1 시간 동안 교반한 다음 Hyflo를 통해 여과한다. 여과 잔류물을 다시 50 ㎖의 염화메틸렌/DMPU(1:1) 중에 교반(1 시간)하고 다시 여과한다. 2개의 여액을 합하고, 증발로 농축시키고 에틸 아세테이트/THF 및 물 중에 용해시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출시키고 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액로 4회 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 증발로 약 20 ㎖의 잔류물 부피까지 농축시킨다. 디에틸 에테르를 첨가하고 여과하여 표제 화합물을 수득한다: HPLC: t체류(Grad20)=0.24 (CH2Cl2/메탄올 [10:1]).
실시예 51: (R)-6-에톡시카르보닐-4-[1-페닐-에틸아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
N2대기 하에, 10 ㎖의 n-부탄올 중의 902 ㎎(4.0 mmol)의 4-클로로-6-에톡시카르보닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(단계 41.3) 및 1.12 ㎖(8.8 mmol)의 1-(R)-페닐-에틸아민을 150 ℃에서 17 시간 동안 교반한다(초기에 용해된 다음, 진한 현탁액). 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 표제 화합물을 여과 제거하고 이소프로판올 및 헥산으로 세척한다: HPLC: t체류(Grad20)=10.6; TLC-Rf=0.49 (CH2Cl2/메탄올 [10:1]); FAB-MS: (M+H)+=311.
실시예 52: (R)- 6-메틸아미노카르보닐-4-[1-페닐-에틸아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
폭발관에서, 4 ㎖의 메틸아민 중의 6-에톡시카르보닐-4-[1(R)-페닐-에틸아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 155 ㎎(0.50 mmol) 및 NaCN 2.5 ㎎(0.05 mmol)(에탄올 중의 33%)을 50 ℃에서 30 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 THF 중에 용해시키고, 25 ㎖의 물을 여기에 첨가하고 증발로 약 25 ㎖의 잔류물 부피까지 농축시킨다. 생성된 결정을 여과 제거하고 물로 세척한다. 고온 THF 및 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득한다: HPLC: t체류(Grad20)=8.3; TLC-Rf=0.31 (CH2Cl2/메탄올 [10:1]); FAB-MS: (M)+H)+=296.
실시예 53: 하기 화합물은 본문에 기술한 방법과 유사하게 수득한다:
a) (R)-6-카르바모일-4-[1-페닐-에틸아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
b) (R)-6-시아노-4-[1-페닐-에틸아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘[상기 화합물 a)로부터 수득할 수 있음],
c) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-시아노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘[실시예 47에 기술한 화합물로부터 수득할 수 있음; 참조: 실시예 54],
d) (R)-6-포르밀-4-[1-페닐-에틸아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
e) (R)-6-아미노메틸-4-[1-페닐-에틸아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘[상기 화합물 d)로부터 환원 아민화로 수득할 수 있음],
f) 6-아미노메틸-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘[실시예 50에 기술한 화합물로부터 환원 아민화로 수득할 수 있음],
g) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(디메틸아미노-메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
h) 6-(디메틸아미노-메틸)-4-[1(R)-페닐-에틸아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
i) 6-(피페라지노-메틸)-4-[1(R)-페닐-에틸아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 및
j) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(피페라지노-메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘.
실시예 54: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-시아노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (참조: 실시예 53c)
1.048 g(3.6 mmol)의 6-아미노카르본리-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(참조: 실시예 47) 및 0.7 ㎖의 N,N-디메틸-아세트아미드에 13 ㎖의 포스포러스 옥시염화물을 첨가한다. 실온에서 1 시간 동안 및 100 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후반응 혼합물을 빙 냉각된 NaHCO3포화 용액에 부어넣는다. 에틸 아세테이트(3 회)로 추출시키고, 유기층을 NaHCO3포화 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 고체를 수득한다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트)하고 조 생성물을 디에틸 에테르 및 헥산 중에 교반하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 284-287 ℃; TLC-Rf=0.71 (CH2Cl2/메탄올 [10:1]); HPLC: t체류(Grad20)=11.8.
실시예 55: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-메톡시메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
아르곤 하에서 14 ㎕(0.15 mmol)의 삼브롬화인을 5 ㎖의 디에틸 에테르 중의 4-(3-클로로-아닐리노)-6-히드록시메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(참조: 실시예 49) 82.5 ㎎(0.30 mmol)의 빙 냉각된 현탁액에 첨가한다. 0 ℃에서 18 시간 동안 및 실온에서 18 시간 동안 교반한 후(→4-(3-클로로-아닐리노)-6-브로모메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘), 2 ㎖의 메탄올을 첨가한다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음 1 ㎖의 나트륨 메탄올레이트(메탄올 중의 5.4M)를 적가한다. 18 시간 후 혼합물을 진공 중에 농축시키고; 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 실리카 겔을 첨가하고 혼합물을 무수 분말까지 증발시킨다. 분말을 크로마토그래피 칼럼(SiO2; CH2Cl2/에탄올[2:1])의 정상 위에 둔다. CH2Cl2/에탄올[2:1]로 용출시키고, 농축시키고 에틸 아세테이트/디에틸 에테르/헥산으로 세척하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 226-230 ℃; TLC-Rf=0.59 (CH2Cl2/메탄올 [10:1]); HPLC: t체류(Grad20)=9.7.
실시예 56: 6-(N-3급 부틸-카르바모일)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
114 ㎕(0.75 mmol)의 디에틸 시아노인산염(Aldrich; 미국 밀워키 소재)을 5 ㎖의 DMF 중의 6-카르복시-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(참조: 실시예 42) 144 ㎎(0.50 mmol) 및 116 ㎕(1.1 mmol)의 3급 부틸아민의 용액에 첨가한다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 빙수에 부어넣고, 30 분 동안 교반하고 최종적으로 여과한다. 잔류물을 이소-프로판올 중에 재용해시키고, 목탄으로 처리하고 여과한다. 진공 중에 농축시키고 디클로로메탄/디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득한다: HPLC: t체류(Grad20)=11.4; FAB-MS: (M+H)+=344.
실시예 57: 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(N,N-디메틸아미노-메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
6 ㎖이 메탄올 및 1 ㎖의 DMPU 중의 4-(3-클로로-아닐리노)-6-포르밀-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(참조: 실시예 50) 109 ㎎(0.40 mmol), 디메틸아민 110 ㎕(0.8 mmol)(에탄올 중의 33%) 및 아세트산 50 ㎕(0.88 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 진탕시킨다. 이어서, 약 20 ㎎의 라니 니켈을 첨가하고 혼합물을 50 ℃에서 수소첨가한다. 촉매를 여과 제거하고, 메탄올로 통상적으로 세척하고 여액을 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 NaHCO3포화 용액 중에 용해시키고, 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트로 2회 추출시킨다. 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액로 2회 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 진공 중에 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(SiO4; CH2Cl2/메탄올[10:1→8:1])하여 표제 화합물을 수득한다: TLC-Rf=0.06 (CH2Cl2/메탄올 [10:1]); HPLC: t체류(Grad20)=7.2.
실시예 58: 본원에 기술한 방법으로, 하기 화합물을 수득한다:
a) 6-카르복시-4-(3-클로로-아닐리노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
b) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-포르밀-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
c) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-히드록시메틸-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
d) 5-카르복시-4-(3-클로로-아닐리노)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
e) 4-(3-클로로-아닐리노)-5-포르밀-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 및
f) 4-(3-클로로-아닐리노)-5-히드록시메틸-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘.
실시예 59: 건식 충전된 캡슐
각각이 상기 실시예에 언급한 화학식 I의 화합물 중 1종 0.25 g을 활성 성분으로서 포함하는 5,000 개의 캡슐을 하기와 같이 제조한다:
조성
활성 성분 1,250 g
활석 180 g
밀 전분 120 g
마그네슘 스테아레이트 80 g
유당 20 g
제조 방법: 언급한 물질을 분쇄시키고 0.6 ㎜ 메쉬 크기의 체를 통해 가압한다. 혼합물의 0.33 분획을 캡슐 충전기를 사용하여 젤라틴 캡슐로 도입시킨다.
실시예 60: 연질 캡슐
각각이 상기 실시예에 언급한 화학식 I의 화합물 중 1종 0.05 g을 활성 성분으로서 포함하는 5,000 개의 연질 젤라틴 캡슐을 하기와 같이 제조한다:
조성
활성 성분 250 g
라우로글리콜 2 ℓ
제조 방법: 활성 성분을 분쇄시키고 LauroglycolR(프로필렌 글리콜 라우레이트, 프랑스 쌩 쁘리 소재의 Gattefosse) 중에 현탁시키고 젖은 분쇄기에서 약 1 내지 3 ㎛의 입도까지 분쇄시킨다. 이어서, 혼합물의 0.419 분획을 캡슐 충전기를 사용하여 연질 젤라틴 캡슐로 도입시킨다.
실시예 61: 연질 캡슐
각각이 상기 실시예에 언급한 화학식 I의 화합물 중 1종 0.05 g을 활성 성분으로서 포함하는 5,000 개의 연질 젤라틴 캡슐을 하기와 같이 제조한다:
조성
활성 성분 250 g
PEG 400 1 ℓ
Tween 80 1 ℓ
제조 방법: 활성 성분을 분쇄시키고 PEG 400(Mr이 약 380 내지 약 420인 폴리에틸렌 글리콜 라우레이트, 스위스 소재의 Fluka) 및 TweenR80(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 미국 소재의 Atlas Chem. Ind. Inc., 스위스 소재의 Fluka가 공급함) 중에 현탁시키고 젖은 분쇄기에서 약 1 내지 3 ㎛의 입도까지 분쇄시킨다. 이어서, 혼합물의 0.43 분획을 캡슐 충전기를 사용하여 연질 젤라틴 캡슐로 도입시킨다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    q는 0 또는 1이고;
    n은 q가 0 인 경우 1 내지 3이거나, 또는 q가 1인 경우 0 내지 3이고;
    R은 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸이고, 이때 여러 개의 라디칼 R이 분자 내에 존재하는 경우, 그들 라디칼은 동일 또는 상이할 수 있고;
    a) R1및 R2는 각각 독립적으로
    α) 카르바모일-메톡시, 카르복시-메톡시, 벤질옥시카르보닐-메톡시, 저급 알콕시카르보닐-메톡시, 페닐, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 페닐;
    β) 수소;
    γ) 할로- 또는 저급 알킬-치환 또는 비치환된 피리딜;
    δ) N-벤질-피리디늄-2-일; 나프틸; 시아노; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 카르바모일; N-저급 알킬-카르바모일; N,N-디-저급 알킬-카르바모일; N-벤질-카르바모일; 포르밀; 저급 알카노일; 저급 알케닐; 저급 알케닐옥시, 또는
    ε) εα) 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 피페라지노, 디-저급 알킬아미노,
    εβ) 페닐 잔기가 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환 또는 비치환된 페닐아미노,
    εγ) 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 메르캅토, 또는
    εδ) 화학식 R3-S(O)m-의 라디칼(이때, R3은 저급 알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)
    에 의해 치환된 저급 알킬이거나, 또는
    b) q가 0인 경우, 라디칼 R1및 R2중 1개는 비치환된 저급 알킬 또는 비치환된 페닐이고, 라디칼 R1및 R2중 나머지 1개는 수소를 제외하고 상기 a)에 정의한 의미 중 하나이거나, 또는
    c) R1및 R2는 함께 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 니트로, 할로겐, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일 또는 시아노에 의해 치환된 C4-10-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는 탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는
    d) q가 1인 경우, R1및 R2는 각각 독립적으로 비치환된 저급 알킬 또는 비치환된 페닐이거나, 또는 상기 a)에 정의한 의미 중 하나이고;
    R6은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일 또는 N,N-디-저급 알킬-카르바모일이고; 단,
    n이 0이고 q가 1이고 R1및 R6이 각각 수소이고 R2가 메틸인 화학식 I의 화합물을 제외한다.
  2. 제1항에 있어서,
    q가 0 또는 1이고;
    n이 q가 0인 경우 1 내지 3이고, 또는 q가 1인 경우 0 내지 3이고;
    R이 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸이고, 이때 여러 개의 라디칼 R이 분자 내에 존재하는 경우, 그들 라디칼은 동일 또는 상이할 수 있고;
    a) R1이 수소이고,
    R2가 카르바모일-메톡시, 카르복시-메톡시, 벤질옥시카르보닐-메톡시, 저급 알콕시카르보닐-메톡시, 페닐, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 페닐;
    할로- 또는 저급 알킬-치환 또는 비치환된 피리딜;
    N-벤질-피리디늄-2-일; 나프틸; 시아노; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 카르바모일; N-저급 알킬-카르바모일; N,N-디-저급 알킬-카르바모일; N-벤질-카르바모일; 포르밀; 저급 알카노일; 저급 알케닐; 저급 알케닐옥시;
    또는 할로겐; 페닐 잔기가 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환 또는 비치환된 페닐아미노, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 메르캅토 또는 화학식 R3-S(O)m-의 라디칼(이때, R3은 저급 알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)에 의해 치환된 저급 알킬이거나, 또는
    b) q가 0인 경우, 라디칼 R1및 R2중 1개가 비치환된 저급 알킬 또는 비치환된 페닐이고, 라디칼 R1및 R2중 나머지 1개가 수소를 제외하고 상기 a)에 정의한 의미 중 하나이거나, 또는
    c) R1및 R2가 함께 저급 알카노일-아미노, 니트로, 할로겐, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일 또는 시아노에 의해 치환된 C4-10-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는 탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는
    d) q가 1인 경우, R1이 수소이고 R2가 비치환된 페닐이고;
    R6이 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일 또는 N,N-디-저급 알킬-카르바모일
    인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    q가 0 또는 1이고;
    n이 q가 0인 경우 1 내지 3이고, 또는 q가 1인 경우 0 내지 3이고;
    R이 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸이고, 이때 여러 개의 라디칼 R이 분자 내에 존재하는 경우, 그들 라디칼은 동일 또는 상이할 수 있고;
    a) R1및 R2는 각각 독립적으로 카르바모일-메톡시, 카르복시-메톡시, 벤질옥시카르보닐-메톡시, 저급 알콕시카르보닐-메톡시, 페닐, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 페닐; 수소; 할로- 또는 저급 알킬-치환 또는 비치환된 피리딜; N-벤질-피리디늄-2-일; 나프틸; 시아노; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 카르바모일; N-저급 알킬-카르바모일; N,N-디-저급 알킬-카르바모일; N-벤질-카르바모일; 포르밀; 저급 알카노일; 저급 알케닐; 저급 알케닐옥시; 또는 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 피페라지노, 디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 메르캅토 또는 화학식 R3-S(O)m-의 라디칼(이때, R3은 저급 알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)에 의해 치환된 저급 알킬이거나, 또는
    b) q가 0이고, 라디칼 R1및 R2중 1개가 비치환된 저급 알킬 또는 비치환된 페닐이고, 라디칼 R1및 R2중 나머지 1개가 수소를 제외하고 상기 a)에 정의한 의미 중 하나이거나, 또는
    c) R1및 R2가 함께 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 니트로, 할로겐, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일 또는 시아노에 의해 치환된 C4-10-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는 탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는
    d) q가 1인 경우, R1및 R2가 각각 독립적으로 비치환된 저급 알킬 또는 비치환된 페닐이거나, 또는 상기 a)의 의미 중 하나이고;
    R6이 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일 또는 N,N-디-저급 알킬-카르바모일이고; 단,
    n이 0이고, q가 1이고, R1및 R6이 각각 수소이고, R2가 메틸인 화학식 I의 화합물을 제외한
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    q가 0이고;
    n이 1 내지 3이고;
    R이 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸이고, 이때 여러 개의 라디칼 R이 분자 내에 존재하는 경우, 그들 라디칼은 동일 또는 상이할 수 있고;
    a) R1및 R2가 각각 독립적으로 페닐, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 페닐; 수소; 할로- 또는 저급 알킬-치환 또는 비치환된 피리딜; N-벤질-피리디늄-2-일; 나프틸; 시아노; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 카르바모일; N-저급 알킬-카르바모일; N,N-디-저급 알킬-카르바모일; 포르밀; 저급 알카노일; 저급 알케닐; 저급 알케닐옥시; 또는 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 피페라지노, 디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 메르캅토 또는 화학식 R3-S(O)m-의 라디칼(이때, R3은 저급 알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)에 의해 치환된 저급 알킬이거나, 또는
    b) 라디칼 R1및 R2중 1개가 비치환된 저급 알킬 또는 비치환된 페닐이고, 라디칼 R1및 R2중 나머지 1개가 수소를 제외하고 상기 a)에 정의한 의미 중 하나이거나, 또는
    c) R1및 R2가 함께 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 니트로, 할로겐, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일 또는 시아노에 의해 치환된 C4-10-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는 탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌
    인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    q가 0이고;
    n이 1 또는 2이고;
    R이 할로겐이고, 이때 여러 개의 라디칼 R이 분자 내에 존재하는 경우, 그들 라디칼은 동일 또는 상이할 수 있고;
    a) R1및 R2가 각각 독립적으로 페닐, 아미노, 히드록시 또는 니트로에 의해 치환된 페닐; 수소; 피리딜; N-벤질-피리디늄-2-일; 나프틸; 디-저급 알킬아미노에 의해 치환된 저급 알킬이거나, 또는
    b) 라디칼 R1및 R2중 1개가 비치환된 저급 알킬 또는 비치환된 페닐이고, 라디칼 R1및 R2중 나머지 1개가 수소를 제외하고 상기 a)에 정의한 의미 중 하나이거나, 또는
    c) R1및 R2가 함께 탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌
    인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    q가 0이고;
    n이 1 또는 2이고;
    R이 할로겐이고, 이때 여러 개의 라디칼 R이 분자 내에 존재하는 경우, 그들 라디칼은 동일 또는 상이할 수 있고;
    a) R1이 수소이거나, 또는 디-저급 알킬아미노에 의해 치환 또는 비치환되는 저급 알킬이고, R2가 페닐, 아미노, 히드록시 또는 니트로에 의해 치환된 페닐; 피리딜; N-벤질-피리디늄-2-일; 또는 나프틸이거나, 또는
    b) R1및 R2가 함께 탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌
    인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    q가 0 또는 1이고;
    n이 q가 0인 경우 1 또는 2이고, 또는 q가 1인 경우 0 내지 2이고;
    R이 할로겐 또는 저급 알킬이고, 이때 여러 개의 라디칼 R이 분자 내에 존재하는 경우, 그들 라디칼은 동일 또는 상이할 수 있고;
    a) R1이 수소이거나, 또는 디-저급 알킬아미노에 의해 치환 또는 비치환되는 저급 알킬이고, R2가 카르바모일메톡시, 카르복시메톡시, 벤질옥시카르보닐메톡시, 저급 알콕시카르보닐메톡시, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 페닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 히드록시 또는 니트로에 의해 치환된 페닐; 히드록시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 피페라지노-저급 알킬, 포르밀, 시아노, 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일; N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 피리딜; N-벤질-카르바모일, N-벤질-피리디늄-2-일; 또는 나프틸이거나, 또는
    b) R1및 R2가 함께 1-아자-부타-1,3-디엔-1,4-일렌이거나, 또는
    c) q가 1인 경우, R1및 R2가 각각 메틸이고;
    R6이 수소, 메틸 또는 저급 알콕시카르보닐
    인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    q가 0 또는 1이고;
    n이 q가 0인 경우 1 또는 2이고, 또는 q가 1인 경우 0 내지 2이고;
    R이 할로겐이고, 이때 여러 개의 라디칼 R이 분자 내에 존재하는 경우, 그들 라디칼은 동일 또는 상이할 수 있고;
    a) R1이 수소이거나, 또는 디-저급 알킬아미노에 의해 치환 또는 비치환되는 저급 알킬이고, R2가 카르바모일메톡시, 카르복시메톡시, 벤질옥시카르보닐메톡시, 메톡시카르보닐메톡시, 에톡시카르보닐, 카르복시, 페닐, 아미노, 아세트아미노, 히드록시 또는 니트로에 의해 치환된 페닐; 카르복시; 에톡시카르보닐; N-저급 알킬-카르바모일; 피리딜; N-벤질-피리디늄-2-일; 또는 나프틸이거나, 또는
    b) R1및 R2가 함께 탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는
    c) q가 1인 경우, R1및 R2가 각각 메틸이고;
    R6이 수소, 메틸 또는 메톡시카르보닐
    인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-(피리드-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-(피리드-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 염산염,
    4-(3-클로로-아닐리노)-5-디메틸아미노메틸-6-(피리드-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-4-플루오로-아닐리노)-6-(피리드-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-5-메틸-6-(피리드-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-5-메틸-6-(N-벤질-피리디늄-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 브롬화물,
    4-(3-클로로-4-플루오로-아닐리노)-5-메틸-6-(피리드-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-(비펜-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-(나프트-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-(2-히드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-(3-히드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-히드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-5-디메틸아미노메틸-6-(4-히드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-5-디메틸아미노메틸-6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-5-메틸-6-(4-히드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-니트로-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-페닐아미노)-9H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘, 및
    그들의 제약적으로 허용가능한 산부가염
    으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    a) 벤질아미노-5,6-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    b) (R)-5,6-디메틸-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    c) (S)-5,6-디메틸-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    d) (R)-6-(4-아미노-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    e) (S)-6-(4-아미노-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    f) 6-(4-아미노-페닐)-4-벤질아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    g) 6-(4-아미노-페닐)-4-[(3-클로로-벤질)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    h) (R)-6-(4-아미노-페닐)-4-[(1-메톡시카르보닐-벤질)]-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    i) (S)-6-(4-아미노-페닐)-4-[(1-메톡시카르보닐-벤질)]-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    j) 6-(4-아세틸아미노-페닐)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    k) 6-(4-카르바모일메톡시-페닐)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    l) 6-(4-아미노-페닐)-4-(3-메틸-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    m) 6-(4-아미노-페닐)-4-(3-클로로-4-플루오로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    n) 6-(3-아세틸아미노-페닐)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    o) 6-(3-아미노-페닐)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    p) 6-(4-카르복시메톡시-페닐)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    q) 6-(4-[벤질옥시카르보닐-메톡시]-페닐)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    r) 6-(3-카르바모일메톡시-페닐)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    s) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-메톡시카르보닐메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    t) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(3-메톡시카르보닐메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    u) 6-카르복시-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    v) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-에톡시카르보닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    w) 6-(N-n-부틸-카르바모일)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    x) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-에톡시카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    y) 6-(4-카르복시-페닐)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    z) 6-(N-벤질-카르바모일)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    za) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(N-[3-메틸-부트-1-일]-카르바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 및
    그들의 제약적으로 허용가능한 염
    으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    a) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-프로피오닐아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    b) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(3-프로피오닐아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    c) (R)-6-(4-아세틸아미노-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    d) (R)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-6-(4-프로피오닐아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    e) (R)-6-(3-아세틸아미노-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    f) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-이소부티릴아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    g) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-피발로일아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    h) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-[4-(DL-2-메틸-부티릴아미노)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    i) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-이소발레릴아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    j) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(3-이소부티릴아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    k) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-에틸아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    l) 6-(4-에틸아미노-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    m) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-디메틸아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    n) 4-(3-클로로-아닐리노)-6-(3-에틸아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    o) 6-(4-디메틸아미노-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 및
    그들의 제약적으로 허용가능한 염
    으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    6-(4-아미노-페닐)-4-(3-메틸-벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    (R)-6-(3-아미노-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    (R,S)-6-(4-아미노-페닐)-4-[(1-(3-클로로-페닐)-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    (R)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-6-(4-프로피오닐아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    (R)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-6-(3-프로피오닐아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    (R)-6-(3-이소부티릴아미노-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    (R)-6-(4-이소부티릴아미노-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    (R)-6-(4-피발로일아미노-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    (R)-6-(3-피발로일아미노-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-(3-에톡시카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-(3-카르복시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-메톡시카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-프로필옥시카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-이소프로필옥시카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-이소부틸옥시카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-디메틸아미노카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-(4-디에틸아미노카르보닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    (R)-6-(4-디에틸아미노-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-(3-디메틸아미노-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    (R)-6-(4-히드록시-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-5-디메틸아미노메틸-6-(4-히드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-(N,N-디메틸-카르바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    6-아미노카르보닐-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-메틸아미노카르보닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-히드록시메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-포르밀-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    (R)-6-에톡시카르보닐-4-[1-페닐-에틸아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    (R)-6-메틸아미노카르보닐-4-[1-페닐-에틸아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    (R)-6-카르바모일-4-[1-페닐-에틸아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    (R)-6-시아노-4-[1-페닐-에틸아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-시아노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    (R)-6-포르밀-4-[1-페닐-에틸아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    (R)-6-아미노메틸-4-[1-페닐-에틸아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    6-아미노메틸-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-(디메틸아미노-메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    (R)-6-(디메틸아미노-메틸)-4-[1-페닐-에틸아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    (R)-6-(피페라지노-메틸)-4-[1-페닐-에틸아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-(피페라지노-메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-메톡시메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    6-(N-3급 부틸-카르바모일)-4-(3-클로로-아닐리노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-(N,N-디메틸아미노-메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    6-카르복시-4-(3-클로로-아닐리노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-포르밀-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-6-히드록시메틸-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    5-카르복시-4-(3-클로로-아닐리노)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-5-포르밀-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-아닐리노)-5-히드록시메틸-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및
    그들의 제약적으로 허용가능한 염
    으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
  13. 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항 내지 12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 제약 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  15. 종양에 대한 유효 투여량의 제1항 내지 12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 제약 담체와 함께 포함하는, 인간을 포함하는 온혈 동물의 종양 치료를 위한 제약 조성물.
  16. 제1항 내지 12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의, 종양의 화학요법에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에서의 용도.
  17. 제1항 내지 12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의, 종양의 화학요법에 사용하기 위한 용도.
  18. 종양에 대한 유효 투여량의 제1항 내지 12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 종양 질병에 걸린 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 온혈 동물의 치료 방법.
  19. a) 하기 화학식 II의 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체를 하기 화학식 III의 아민과 반응시키고, 존재하는 임의의 보호기 및 존재하는 경우, 1-아릴-저급 알킬 라디칼 Z를 제거하거나, 또는
    b) 하기 화학식 IV의 피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 유도체를 탈수제 및 3급 아민의 존재하에 하기 화학식 III의 아민과 반응시키고, 존재하는 임의의 보호기를 제거하거나, 또는
    c) R1이 디메틸아미노-메틸이고 나머지 치환체가 하기 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 하기 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, R1이 수소이고 나머지 치환체가 하기 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 하기 화학식 I에 상응하는 화합물을 N,N-디메틸-메틸렌임모늄 요오드화물과 반응시키고, 존재하는 임의의 보호기를 제거하거나, 또는
    d) 라디칼 R, R1및 R2중 적어도 1개가 히드록시-치환된 페닐이고 나머지 치환체가 하기 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 하기 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 라디칼 R, R1및 R2중 적어도 1개가 메톡시-치환된 페닐이고 나머지 치환체가 하기 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 하기 화학식 I에 상응하는 화합물을 삼브롬화붕소와 반응시키고, 존재하는 임의의 보호기를 제거하거나, 또는
    e) 라디칼 R, R1및 R2중 적어도 1개가 아미노-치환된 페닐이고 나머지 치환체가 하기 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 하기 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 라디칼 R, R1및 R2중 적어도 1개가 니트로-치환된 페닐이고 나머지 치환체가 하기 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 하기 화학식 I에 상응하는 화합물을 촉매적 수소첨가시키고, 존재하는 임의의 보호기를 제거하고;
    상기 방법 a) 내지 e) 중 하나를 수행한 후, 필요에 따라 염의 제조를 위해, 생성된 하기 화학식 I의 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 또는 필요에 따라 유리 화합물의 제조를 위해, 생성된 하기 화학식 I의 화합물의 염을 유리 화합물로 전환시키는 것
    을 포함하는, 하기 화학식 I의 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    상기 식에서,
    q는 0 또는 1이고;
    n은 q가 0 인 경우 1 내지 3이거나, 또는 q가 1인 경우 0 내지 3이고;
    R은 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸이고, 이때 여러 개의 라디칼 R이 분자 내에 존재하는 경우, 그들 라디칼은 동일 또는 상이할 수 있고;
    a) R1및 R2는 각각 독립적으로
    α) 카르바모일-메톡시, 카르복시-메톡시, 벤질옥시카르보닐-메톡시, 저급 알콕시카르보닐-메톡시, 페닐, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 페닐;
    β) 수소;
    γ) 할로- 또는 저급 알킬-치환 또는 비치환된 피리딜;
    δ) N-벤질-피리디늄-2-일; 나프틸; 시아노; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 카르바모일; N-저급 알킬-카르바모일; N,N-디-저급 알킬-카르바모일; N-벤질-카르바모일; 포르밀; 저급 알카노일; 저급 알케닐; 저급 알케닐옥시, 또는
    ε) εα) 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 피페라지노, 디-저급 알킬아미노,
    εβ) 페닐 잔기가 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환 또는 비치환된 페닐아미노,
    εγ) 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 메르캅토, 또는
    εδ) 화학식 R3-S(O)m-의 라디칼(이때, R3은 저급 알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)
    에 의해 치환된 저급 알킬이거나, 또는
    b) q가 0인 경우, 라디칼 R1및 R2중 1개는 비치환된 저급 알킬 또는 비치환된 페닐이고, 라디칼 R1및 R2중 나머지 1개는 수소를 제외하고 상기 a)에 정의한 바와 같은 의미 중 하나이거나, 또는
    c) R1및 R2는 함께 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 니트로, 할로겐, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일 또는 시아노에 의해 치환된 C4-10-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는 탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는
    d) q가 1인 경우, R1및 R2는 각각 독립적으로 비치환된 저급 알킬 또는 비치환된 페닐이거나, 또는 상기 a)에 정의한 의미 중 하나이고;
    R6은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일 또는 N,N-디-저급 알킬-카르바모일이고;
    X는 적합한 이탈기이고;
    Z는 수소 또는 1-아릴-저급 알킬이고;
    Z'는 1-아릴-저급 알킬이고;
    라디칼 R, R1및 R2내에 존재하는 임의의 유리 관능기는 필요에 따라, 용이하게 제거가능한 보호기에 의해 보호되고; 단,
    n이 0이고 q가 1이고 R1및 R6이 각각 수소이고 R2가 메틸인 화학식 I의 화합물을 제외한다.
  20. a) 하기 화학식 II의 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체를 하기 화학식 IIIa의 아닐린 유도체와 반응시키고, 존재하는 임의의 보호기 및 존재하는 경우, 1-아릴-저급 알킬 라디칼 Z를 제거하거나, 또는
    b) 하기 화학식 IV의 피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 유도체를 탈수제 및 3급 아민의 존재하에 하기 화학식 IIIa의 페닐아민과 반응시키고, 존재하는 임의의 보호기를 제거하거나, 또는
    c) R1이 디메틸아미노-메틸이고 나머지 치환체가 하기 화학식 Ia의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조를 위해, R1이 수소이고 나머지 치환체가 하기 화학식 Ia의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 하기 화학식 Ia에 상응하는 화합물을 N,N-디메틸-메틸렌임모늄 요오드화물과 반응시키고, 존재하는 임의의 보호기를 제거하거나, 또는
    d) 라디칼 R, R1및 R2중 적어도 1개가 히드록시-치환된 페닐이고 나머지 치환체가 하기 화학식 Ia의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조를 위해, 라디칼 R, R1및 R2중 적어도 1개가 메톡시-치환된 페닐이고 나머지 치환체가 하기 화학식 Ia의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 하기 화학식 Ia에 상응하는 화합물을 삼브롬화붕소와 반응시키고, 존재하는 임의의 보호기를 제거하거나, 또는
    e) 라디칼 R, R1및 R2중 적어도 1개가 아미노-치환된 페닐이고 나머지 치환체가 하기 화학식 Ia의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조를 위해, 라디칼 R, R1및 R2중 적어도 1개가 니트로-치환된 페닐이고 나머지 치환체가 하기 화학식 Ia의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 하기 화학식 Ia에 상응하는 화합물을 촉매적 수소첨가시키고, 존재하는 임의의 보호기를 제거하고;
    상기 방법 a) 내지 e) 중 하나를 수행한 후, 필요에 따라 염의 제조를 위해, 생성된 하기 화학식 Ia의 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 또는 필요에 따라 유리 화합물의 제조를 위해, 생성된 하기 화학식 Ia의 화합물의 염을 유리 화합물로 전환시키는 것
    을 포함하는, 하기 화학식 Ia의 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 Ia>
    <화학식 II>
    <화학식 IIIa>
    <화학식 IV>
    상기 식에서,
    n은 1 내지 3이고;
    R은 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸이고, 이때 여러 개의 라디칼 R이 분자 내에 존재하는 경우, 그들 라디칼은 동일 또는 상이할 수 있고;
    a) R1및 R2는 각각 독립적으로 페닐, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 페닐; 수소; 할로- 또는 저급 알킬-치환 또는 비치환된 피리딜; N-벤질-피리디늄-2-일; 나프틸; 시아노; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 카르바모일; N-저급 알킬-카르바모일; N,N-디-저급 알킬-카르바모일; 포르밀; 저급 알카노일; 저급 알케닐; 저급 알케닐옥시; 또는 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 피페라지노, 디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 메르캅토, 또는 화학식 R3-S(O)m-의 라디칼(이때, R3은 저급 알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)에 의해 치환된 저급 알킬이거나, 또는
    b) 라디칼 R1및 R2중 1개는 비치환된 저급 알킬 또는 비치환된 페닐이고, 라디칼 R1및 R2중 나머지 1개는 수소를 제외하고 상기 a)에 정의한 의미 중 하나이거나, 또는
    c) R1및 R2는 함께 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 니트로, 할로겐, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일 또는 시아노에 의해 치환되는 C4-10-1,4-알카디에닐렌이거나, 또는 탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌이고;
    X는 적합한 이탈기이고;
    Z는 수소 또는 1-아릴-저급 알킬이고;
    Z'는 1-아릴-저급 알킬이고;
    라디칼 R, R1및 R2내에 존재하는 임의의 유리 관능기는 필요에 따라, 용이하게 제거가능한 보호기에 의해 보호된다.
  21. 하기 화학식 IIa의 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체, X'가 히드록시인 화학식 IIa 화합물의 토토머인 4-케토 유도체 또는 그의 염.
    <화학식 IIa>
    상기 식에서,
    X'는 히드록시 또는 적합한 이탈기이고;
    Z는 수소 또는 1-아릴-저급 알킬이고;
    R1은 수소이거나, 또는 디-저급 알킬아미노에 의해 치환 또는 비치환되는 저급 알킬이고;
    R2는 a) 카르바모일-메톡시, 카르복시-메톡시, 벤질옥시카르보닐-메톡시, 저급 알콕시카르보닐-메톡시, 페닐, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 페닐;
    b) 할로- 또는 저급 알킬-치환 또는 비치환된 피리딜;
    c) N-벤질-피리디늄-2-일; 나프틸; 시아노; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 카르바모일; N-저급 알킬-카르바모일; N,N-디-저급 알킬-카르바모일; N-벤질-카르바모일; 포르밀; 저급 알카노일; 저급 알케닐; 저급 알케닐옥시; 또는
    d) α) 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 피페라지노, 디-저급 알킬아미노,
    β) 페닐 잔기가 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환 또는 비치환되는 페닐아미노,
    γ) 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 메르캅토, 또는
    δ) 화학식 R3-S(O)m-의 라디칼(이때, R3은 저급 알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)
    에 의해 치환된 저급 알킬이다.
  22. 하기 화학식 XI의 피롤 유도체 또는 그의 염.
    <화학식 XI>
    상기 식에서,
    Z는 수소 또는 1-아릴-저급 알킬이고;
    a) R1은 수소이거나, 또는 디-저급 알킬아미노에 의해 치환 또는 비치환되는 저급 알킬이고,
    R2는 α) 카르바모일-메톡시, 카르복시-메톡시, 벤질옥시카르보닐-메톡시, 저급 알콕시카르보닐-메톡시, 페닐, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 페닐;
    β) 할로- 또는 저급 알킬-치환 또는 비치환된 피리딜;
    γ) N-벤질-피리디늄-2-일; 나프틸; 시아노; 카르복시; 카르바모일; N-저급 알킬-카르바모일; N,N-디-저급 알킬-카르바모일; N-벤질-카르바모일; 포르밀; 저급 알카노일; 저급 알케닐; 저급 알케닐옥시; 또는
    δ) δα) 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 피페라지노, 디-저급 알킬아미노,
    δβ) 페닐 잔기가 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환 또는 비치환되는 페닐아미노,
    δγ) 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 또는
    δδ) 화학식 R3-S(O)m-의 라디칼(이때, R3은 저급 알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)
    에 의해 치환된 저급 알킬이거나, 또는
    b) R1및 R2는 함께 탄소수 9 이하의 아자-1,4-알카디에닐렌이고;
    R5는 시아노 또는 저급 알콕시카르보닐이다.
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