KR20140012218A

KR20140012218A - Ｍｔｏｒ 억제제를 사용하는 신경내분비 종양 치료법

Info

Publication number: KR20140012218A
Application number: KR1020147001555A
Authority: KR
Inventors: 피터 웨인 막스; 데이비드 레볼
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2005-11-21
Filing date: 2006-11-20
Publication date: 2014-01-29
Also published as: CA2933875C; EP1954269A2; WO2007057457A3; PT2275103E; DK2275103T3; CY1115299T1; US9006224B2; WO2007057457A2; NO344288B1; NO20161045A1; CA2629245A1; NZ568182A; EP2022498A2; SI2275103T1; US20080255029A1; KR20080071600A; US20170128425A1; NO20220050A1; EP2275103A2; NO20170956A1

Abstract

본 발명은 mTOR 억제제를, 임의로 또다른 약물과 함께 조합 투여하여 내분비 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＭＴＯＲ 억제제를 사용하는 신경내분비 종양 치료법{NEUROENDOCRINE TUMOR TREATMENT USING MTOR INHIBITORS}

본 발명은 유기 화합물, 더욱 특히, 신경내분비 종양 치료법에서 mTOR 억제제의 용도에 관한 것이다.

본원에서 사용되는 mTOR 억제제는 세포내 mTOR ("포유동물의 라파마이신 표적(mammalian Target of rapamycin)")을 표적하는 화합물이다. mTOR은 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3-키나제) 관련 키나제 계열의 구성원이다. 화합물 라파마이신 및 기타 mTOR 억제제는 그의 세포내 수용체 FKBP12 (FK506-결합 단백질 12)와의 복합체를 통해 mTOR 활성을 억제한다. mTOR은 인산화 상태의 수개의 상이한 번역 단백질, 주로 4E-PB1, P70S6K (p70S6 키나제 1) 및 eEF2의 조절을 통해 특이적인 mRNAs의 번역을 조정한다.

라파마이신은 하기 화학식의, 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스( Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생산되는 공지된 마크로리드 항생제이다:

기타 mTOR 억제제는 예를 들면, 40번, 및/또는 16번, 및/또는 32번 위치에서 치환된 라파마이신을 비롯한 라파마이신 유도체를 포함한다.

기타 mTOR 억제제의 일례로는 40-O-알킬-라파마이신 유도체, 예컨대, 40-O- 하이드록시알킬-라파마이신 유도체, 예를 들면, 40-O-(2-하이드록시)-에틸-라파마이신 (에베로리무스),

40번 위치에서 헤테로사이클릴로 치환된 라파마이신 유도체, 예컨대, 40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신 (ABT578로도 공지되어 있음),

32-데옥소-라파마이신 유도체 및 32-하이드록시-라파마이신 유도체, 예를 들면 32-데옥소라파마이신,

16-0-치환된 라파마이신 유도체 예로서, 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디하이드로-라파마이신, 또는 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디하이드로-40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신,

40번 위치 산소에서 아실화된 라파마이신 유도체, 예컨대, 40-[3-하이드록시-2-(하이드록시-메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신 (CCI779 또는 템시로리무스로도 공지되어 있음),

WO9802441 또는 WO0114387에 개시된 라파마이신 유도체 (종종 라팔로그로 명시됨), 예컨대, AP23573, 예를 들면 40-O-디메틸포스피닐-라파마이신,

40-O-(2-에톡시)에틸-라파마이신을 비롯한, 바이올리무스 (바이올리무스 A9)라는 명칭하의 화합물, 및 TAFA-93, AP23464, AP23675 또는 AP23841이라는 명칭하의 화합물; 또는

예컨대, WO2004101583, WO9205179, WO9402136, WO9402385 및 WO9613273에 개시된 mTOR 억제제를 포함한다.

바람직한 mTOR 억제제는

라파마이신, 및/또는

40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신, 및/또는

32-데옥소라파마이신, 및/또는

16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 및/또는

16-펜트-2-이닐옥시-32 (S 또는 R)-디하이드로-라파마이신, 및/또는

16-펜트-2-이닐옥시-32 (S 또는 R)-디하이드로-40-0-(2-하이드록시에틸)-라파마이신, 및/또는

40-[3-하이드록시-2-(하이드록시-메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신 (CCI779로도 공지되어 있음) 및/또는

40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신 (ABT578로도 공지되어 있음), 및/또는

예컨대, WO9802441, WO0114387 및 WO0364383에 개시되어 있는 것과 같은, 일명 라팔로그, AP23573, AP23464, AP23675 또는 AP23841, 예컨대, AP23573, 및/또는

TAFA-93이라는 명칭하의 화합물, 및/또는

바이올리무스라는 명칭하의 화합물을 포함한다.

더욱 바람직하게, mTOR 억제제는

라파마이신, 및/또는

40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신, 및/또는

32-데옥소라파마이신, 및/또는

16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 및/또는

40-[3-하이드록시-2-(하이드록시-메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신 (CCI779로도 공지되어 있음), 및/또는

AP23573,

예로서, 40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신으로 구성된 군으로부터 선택된다.

mTOR 억제제는 관찰된 활성에 기초하여, 예컨대, 급성 동종 이식거부의 치료에서 예컨대, 면역억제제로서 유용한 것으로 밝혀졌고, 추가의 효능이 있는 항증식성 성질을 갖는 바, 이로써, 암 요법, 특히, 고형 종양, 특히, 진행성 고형 종양의 치료에 유용하다.

내분비, 예컨대, 신경내분비 종양 (NETs)은 내분비계에서 발견된다. 카르시노이드 종양은 일반적으로 내분비 종양으로 분류되는 특수한 유형의 종양이다. 카르시노이드 종양은 신경내분비 세포계로부터 유래된 신경내분비 종양 계열에 속한다. 장관에서 이들 종양은 점막 깊은 곳에서 발생하여 서서히 성장하고, 그 밑에 있는 점막하층 및 점막 표면으로 확장된다. 이로써 작은 단단한 결절이 형성되고, 이는 장 내강으로 융기된다. 종전에는 APUD종 (아민 전구체 흡수 및 탈카르복실화 시스템 종양(Tumor of amine precursor uptake and dearboxylation system)으로 분류되었던 췌장 신경내분비 종양 (섬세포 종양)은 절반 미만의 신경내분비 종양과 단지 1-2%의 모든 췌장 종양을 포함한다. 췌장 NETs는 췌장에서 발생할 수 있거나 (인슐린종, 글루카곤종, 비기능성 췌장 NETs, 췌장 NETs 유발 고칼슘혈증), 췌장 및 췌장외 부위, 둘 모두에서 발생할 수 있다 (가스트린종, VIP종, 소마토스타틴종, GRF종). 췌장 NETs에 의해 분비되는 호르몬은 근원 세포에 따라 달라지고, 자가분비, 측분비, 내분비 및 신경 전달 물질 소통망에 생리학적으로 관여한다. 호르몬 분비가 모든 췌장 NET 사례에서 관찰되는 것은 아니지만, 외견상 "비기능성" (즉, 비-분비성) 췌장 NETs은 보다 침습성이고 종양 벌크 증상과 함께 존재하는 경향이 있다 (예컨대, [Barakat et al, Endocrine-related Cancer 2004; 11:1-18] 및 [Tomassetti et al, Ann Oncol 2001;12(Suppl 2): S95-S99]를 참조할 수 있다).

90%의 인슐린종을 제외하면, 모든 췌장 NETs는 장기간의 전이성 잠재능을 갖는다. 대부분은 진단시 명백하게 악성이고, 60% 이상은 간 전이와 함께 존재한다. 췌장 NET에 인한 사망의 가장 공통된 사인은 간 부전이다[Warner RRP, Gastroenterology 2005;128:1668-1684, 2005].

최근 리뷰에서, 췌장 NETs를 앓는 일련의 연속 환자 83명에서 5년간의 생존율은 55.3%로 보고되었는데, 이는 췌장 NETs의 질환이 1년 이상의 화학요법 이후에 진행되는 것인 췌장 NETs를 앓는 환자에서 연속 치료법에 관한 충족되지 못한 의학적 요구를 가리키는 것이다.

카르시노이드 종양은 과거, 배발생시 그의 기원점에 따라, 전장으로부터 발생한 것(예컨대, 기관지, 폐 또는 위 카르시노이드), 중장으로부터 발생한 것(예컨대, 소장 또는 충수 카르시노이드), 또는 후장으로부터 발생한 것(예컨대, 직장 카르시노이드)로 분류되었다. 예컨대, [Kulke M, Cencer Treatment Reviews 2003; 29:363-370]를 참조할 수 있다.

원발성 전장 종양은 흉샘, 폐, 위, 및 십이지장으로 한정된다.

중장 카르시노이드는 회장 원위부, 맹장, 및 결장 근위부에 위치한다. 이러한 군 중에서 관심의 대상이 되는 하나의 서브세트는 충수 카르시노이드인데, 이는 대개 양성이고, 전이성 질병을 거의 유발하지 않는다. 중장 카르시노이드는 특히, 카르시노이드 증후군이 존재하는 경우에는 악성 카르시노이드 종양보다 우세하다.

후장 종양은 주로 결장 원위부 및 직장에 위치한다.

폐 및 위 카르시노이드의 발병율은 지난 20년간 증가해 왔다고 데이타를 통해 제안되었다.

조직병리학적 기준에 따라, 카르시노이드는 정형 카르시노이드 (TC) 및 비정형 카르시노이드 (AC)로 분류될 수 있다. 카르시노이드는 저등급의 악성 TC부터 중간 등급의 AC에서 고등급의 대-세포 신경내분비 암종 및 소-세포 폐암종에 이르는 범위의, 신경내분비 종양 범위에 배치될 수 있다.

카르시노이드 폐 종양은 예컨대, 신경내분비 암종, 쿨치스키 세포 암종(Kulchitsky Cell Carcinoma)(KCC), 기관지 카르시노이드 종양, 기관지 샘종, 정형 카르시노이드, 비정형 카르시노이드, 카르시노이드 증후군, 소-세포 암종, 쿨치스키 세포, 은친화성 세포, 폐 카르시노이드, 신경내분비 폐 종양, (원발성) 폐 신생물, 기관지폐 카르시노이드 종양, 폐 신생물, 폐암(lung cancer), 폐암(pulmonary cancer), 기관지내 종괴를 포함한다.

기관지 카르시노이드 종양은 기관지 점막의 신경분비 세포로부터 기원할 수 있고, 종전에는 기관지 샘종 기관지로 분류되었다. 현재 카르시노이드는 저등급 악성 신생물로 분류되는데, 이는 국부 침윤을 유발하는 그의 잠재능, 국부 재발에 대한 그의 경향, 및 가끔 발생하는 흉부외 부위로의 전이 때문이다. 기관지 카르시노이드는 신경내분비 종양 군에 속하는데, 이는 소-세포 암종과 함께 한쪽 범위는 기관지 카르시노이드인 것에서부터, 또는 다른 한쪽 끝은 대-세포 신경내분비 종양인 범위에 있는 종양 범위를 포함한다. 펩티드 호르몬 및 뉴로아민, 특히, 부신피질자극 호르몬 (ACTH), 세로토닌, 소마토스타틴, 및 브래디키닌을 합성하고 분비할 수 있는 잠재능을 비롯한, 매우 다양한 임상 및 생물학적 생활 양식이 입증되었다.

기관지 카르시노이드 종양은 기관지 점막 내의 쿨치스키 세포 (은친화성 세포)로부터 발생할 수 있다. 엽기관지의 분기부에 세포가 우세하게 분포한다고 여겨지고 있다. 이러한 세포는 신경분비 세포이며, 이는 아민 전구체 흡수 및 탈카르복실화 (APUD) 시스템에 속한다. 세로토닌 (5-하이드록시트립트아민), 5-하이드록시트립토판, ACTH, 노르에피네프린, 봄베신, 칼시토닌, 항이뇨 호르몬 (ADH), 및 브래디키닌을 합성하는 능력을 갖고 있다.

폐의 대-세포 신경내분비 암종은 새로 인지된 임상 병리학상의 실체로서, 이는 소-세포 암종과는 차이가 있으며, 예후가 미약하다. 폐의 정형 카르시노이드 종양은 가장 분화성이고, 생물학적으로 가장 침습성이 작은 유형의 폐 신경내분비 종양을 대표한다. 이러한 종양은 특징적으로 서서히 성장하고, 드물게 전이되는 경향이 있다. 비정형 카르시노이드 종양은 보다 침습성인 조직학적, 및 임상적인 영상을 갖는다. 이는 정형 카르시노이드 종양보다 현저히 더 빠른 속도로 전이된다. 카르시노이드 증후군은 매우 큰 기관지폐 카르시노이드 종양과 관련이 있거나, 전이성 질환의 존재와 관련이 있는 것으로 보고되었다. 위장관 내에서 기원한 것보다 폐 기원의 카르시노이드와의 연관성에서 그 빈도는 더욱 더 작다는 것은 주목할 만하다. 폐의 소-세포 암종과 관련하여 발견되는 내분비 증후군은 폐의 카르시노이드 종양과의 공통성은 더 작은 것으로 밝혀졌지만, 일부 내분비 이상은 정형 및 비정형 폐 카르시노이드 종양, 둘 모두에 의한 것이었다. GI 관의 카르시노이드 종양은 특히, 결장, 위, 및 소장에 위치하는 경우, 샘암종과 유사한 침습적 생물 현상을 나타낼 수 있다. 예컨대, [Modlin IM et al, Gastroenterology 2005;128:1717-1751]을 참조할 수 있다. 간에서의 전이성 질환에 기인한 카르시노이드 증후군의 가장 빈번한 원인인 소장 카르시노이드의 경우, 전이 발생율은 원발성 종양의 크기가 증가함에 따라 비례적으로 증가한다 [Tomassetti et al 2001, 동일 문헌].

이용가능한 발병율과 생존에 관한 데이타는, 중장 카르시노이드 종양을 앓는 환자에서의 새로운 항암제에 관한 임상 시험이 카르시노이드를 앓는 환자 인구 집단의 증가함에 있어 충족되지 못한 의학적 요구를 처리하는 기회를 제공할 수 있다고 제안하고 있다. 카르시노이드 증후군은 키닌, 프로스타글란딘, P 물질, 가스트린, 코르티코트로핀 및 크로모그라닌 A를 비롯한, 종양 세포에 의해 생산된 다수의 호르몬 산물의 과다분비에 의해 유발된다 (예컨대, [Davis et al, Gynecology & Obstetrics 1973;137:637-644]를 참조할 수 있다). 다양한 내분비 또는 신경내분비 증후군은 정형 또는 비정형 폐 카르시노이드 종양의 초기 임상적 소견일 수 있다. 카르시노이드 증후군, 고코티솔혈증 및 쿠싱(Cushing) 증후군, ADH의 부적절한 분비, 과도한 MSH에 수반되는 색소침착 증가, 및 저혈당증을 일으키는 이소성 인슐린 생산은, 다른 자각 증상이 없는 환자에서 폐 카르시노이드 종양에 의해 발생될 수 있는 몇몇 내분비병증이다.

가장 공통적인 증상은 객혈, 기침, 재발성 폐 감염, 열, 가슴 답답함 및 가슴 통증, 편측성 천명, 및 호흡 곤란, 홍조 및 설사이다. 부신생물 증후군은 희귀한 것으로, 카르시노이드 증후군, 쿠싱 증후군, 및 이소성 성장 호르몬-방출 호르몬 분비를 포함한다.

빈도가 더 낮은 기타 증상으로는 심장내막 섬유증에 수반되며, 판막 폐쇄부전증 (판막성 심장 질환)을 유발할 수 있는 심장 소견을 포함하는데 [Jacobsen MB et al, Eur Heart J 1995;16:263-268], 심장 소견을 갖고 있는 환자에서 심부전증 정도는 다양하다. 천명 또는 천식-양 증상, 각화과다증을 포함하는 펠라그라-양 피부 병변, 복통, 및 발작성 저혈압 또한 다수의 환자에서 관찰된다. 폐 카르시노이드를 앓는 환자는 대개 폐렴, 기침, 객혈 또는 가슴 통증과 유사한 증상을 보인다. 대부분의 폐 카르시노이드 종양은 폐문부에 있다. 폐 카르시노이드 종양으로부터의 코르티코트로핀의 이소성 분비 또한 쿠싱 증후군의 원인이 될 수 있다. 조기 과정에서, 증상은 보통 간헐적이고, 스트레스, 카테콜라민, 및 음식물 또는 알콜 섭취에 의해 유발될 수 있다. 급성 발작시, 수축기 혈압은 전형적으로 20 내지 30 mmHg로 강하된다. 심장내막 섬유증은, 보통 삼천판 및 폐 동맥판의 근위부 측에 영향을 주고, 삼첨판 폐쇄부전 및 속발성 우심실 부전을 일으키는, 판막성 심장 질환을 유발할 수 있다.

최근 카르시노이드의 화학요법적 치료법에 관한 리뷰에서는, 각종 세포독성 약물에 대한 이들 종양의 감수성은 낮고, 병용법도 그의 유효성을 증가시키지 못한다는 것이 보고되었다. 다카바진/플루오로우라실 또는 5-플루오로우라실/에피루비신을 포함한, 각종 병용 요법에 관한 리뷰에 기초하여, 본 발명자는 GI 관의 분화성 신경내분비 악성종양을 앓는 환자를 위해 구체적인 화학요법적 요법을 권고할 수 없다고 결론지었다 [Arnold R, Rinke A et al, Clinical Gastroenterology 2005;19(4):649-656]. 현재 이용되는 요법에 대한 그러한 종양의 외견상의 불응성이 이러한 환자 군집에서의 치료법에 대한 충족되지 못한 의학적 요구를 가리킨다.

호르몬을 조절하는 내분비계의 일부로서, 뇌하수체는 분비를 통해 다수의 다른 샘을 조절한다. 본 "뇌하수체(master gland)"인 상기 뇌하수체(pituitary gland)는 일부 호르몬을 제조하기도 하지만, 뇌와 다른 내분비샘 사이의 중간 매개물로서의 역할도 한다. 본 호르몬 및 뇌하수체는 다수의 항상성 기능과 특수 기능, 예컨대, 골 성장 및 자궁 수축을 달성한다.

뉴런은 뇌하수체와 시상하부 사이에 호르몬 생산에 관한 메세지를 운반한다. 이들 둘 모두는 뇌 기저부에 위치하고 있고, 뼈의 둥근 부분에 깊숙이 자리잡고 있어 주의깊게 보호를 받고 있다. 이는 누두부로 명명되는 한 다발의 뉴런에 의해 연결되어 있다. 이들은 함께 혈류내를 순환하는 모든 호르몬을 조절하는 작업을 하며, 성장 및 모발 색소침착과 같은 것을 조절한다. 호르몬은 세포에게 활성이 되어야 할 때 또는 잠복 상태로 머물러 있어야 할 때에 관한 정보를 제공할 수 있는 원거리 메신저이다. 뇌하수체는 비록 단지 소량이기는 하나, 갑상샘, 부신, 난소 및 정소를 조절한다.

선택적인 기능을 갖는 상이한 뇌하수체 부분이 존재한다. 신경뇌하수체로 명명되는 후엽은 호르몬 바소프레신 및 옥시토신을 방출하지만, 그들을 생산하는 것은 아니다. 바소프레신은 신장이 물을 흡수하는 방식을 조절하는 항-이뇨제이다. 옥시토신은 수축을 가속화시키기 위하여 오직 분만시에만 존재하는 특수 호르몬이다. 뇌하수체의 전엽은 샘하수체로 명명된다. 이는 다양한 호르몬, 예를 들면 여성에서 젖분비를 자극화시키는 프로락틴을 생산한다. 멜라닌 세포는 신체가 피부 및 모발의 색소침착을 위한 멜라닌을 생산하도록 자극시킨다. 난포-자극 호르몬은 발생시 모발이 성장하여야 할 위치와 시간을 지정한다. 매우 중요한 성장 호르몬은 골 성장을 조절하여 키를 결정하는데, 특히 사춘기에 활성을 띤다. 호르몬은 샘도 조절한다. 갑상샘은 갑상샘 자극 호르몬에 반응하고, 부신은 부신 피질 자극 호르몬에 의해 자극을 받고, 성샘은 황체 형성 호르몬에 의해 영향을 받는다. 뇌하수체는 본 성숙의 많은 단계와 측면을 초래한다. 뇌하수체 종양은 일반적으로 비암성 (양성)으로, 단지 10%의 뇌종양만을 포함한다. 그러나, 두개골 기저부에 있는 뇌하수체의 위치 때문에 뇌하수체 종양은 상향으로 성장한다. 그리고, 결국에 많은 뇌하수체 종양은 시신경을 밀쳐내어 시력상의 문제를 유발한다. 증상은 성장하는 종양 유형과 영향을 받은 뇌하수체의 위치에 따라 달라진다. 뇌하수체 종양은 뇌하수체 호르몬의 과다한 생산에 의해 유발되는 증상과 뇌하수체 호르몬 생산 감소에 의해 유발되는 증상을 유발할 수 있다. 다른 증상은 국부 뇌 구조에 대한 이들 종양의 근접성에 기인하는데, 예를 들면 시신경은 시력 손실을 일으킬 수 있다. 각 개체는 또한 상이하게 증상을 경험하게 되고, 증상은 다른 용태 또는 의학적 문제와 유사할 수 있다.

가장 흔한 유형의 뇌하수체 종양은 임상적으로 비기능성인 종양으로 명명되는데, 이는 환자가 예로서, 말단 비대증에서와 같은 과다한 호르몬으로 인한 고전적 뇌하수체 증후군을 앓지 않기 때문이다. 이러한 유형의 종양은 우발적인 문제 평가시에 검출될 수 있다. 임상적으로 비기능성인 종양은 뇌하수체저하증, 또는 활성이 불충분한 뇌하수체를 유발하는데, 이는 피로감과 함께 성기능 부전, 정자 생산 감소, 및 여성의 월경 기간 중지를 일으킬 수 있다.

또다른 흔한 뇌하수체 종양은 프로락틴종으로 명명되는, 프로락틴 호르몬을 생산하는 양성 종양이다. 프로락틴은 분만 이후 모유 생산을 자극한다. 프로락틴종을 앓는 여성은 모유 생산에 따라 월경주기가 감소하거나 월경 주기가 존재하지 않을 수 있다.

흔하지 않은 뇌하수체 종양은 과다한 성장 호르몬 (정상적인 소아기 성장에 필요한 호르몬) 생산을 유발하여 말단 비대증을 일으킨다. 성인에서 그러한 종양은 과도한 신체형 성장과 다발성 전신적인 의학적 예후를 일으킨다. 또다른 흔하지 않은 뇌하수체 종양은 과도한 스테로이드를 생산하는 질병인, 쿠싱 질환을 일으킨다.

제1형 다발성 내분비 신생물 (MEN 1)은 상대적으로 흔하지 않은 유전병이다. MEN 1에 대한 유전자를 유전받은 개체에서는 특정 내분비샘의 과도한 활성과 비대가 발생할 수 있는 기회가 증가되어 있다. MEN 1에 의해 가장 흔하게 영향을 받는 내분비샘은 부갑상샘, 췌장, 및 뇌하수체이다. MEN 1을 유전받은 거의 모두에서는 그의 일생중 몇 단계에서 부갑상샘의 과도한 활성 (부갑상샘기능항진증)이 발생한다. 다른 내분비샘은 덜 빈번하게 과도한 활성을 띠지만, MEN 1을 유전받은 사람에서는 보통은 1 초과의 내분비샘에서 과도한 활성이 발생하게 될 것이다. 상이한 내분비샘에서 과도한 활성은 사람의 일생동안 동시에 또는 별개의 시점에서 발생할 수 있다. MEN 1은 상기 열거한 3개의 내분비샘 (문자 "P"로 시작되는 내분비샘(부갑상샘, 췌장, 및 뇌하수체))의 과도한 활성과 비대를 일으킬 수 있다. MEN 1에 대한 유전자를 유전받은 사람은 부갑상샘, 뇌하수체 및 췌장으로부터의 호르몬 생산에 있어 과도한 활성을 발생할 수 있는 소인을 갖고 있다 (이는 의사가 각각의 특수 호르몬의 과다생산에 대해 검사하기 위하여 혈중 호르몬을 측정하는 이유가 된다). 호르몬 생산의 증가는 보통 내분비샘의 비대와 관련이 있다. 내분비샘 비대 및 호르몬 과다생산은 보통 동시에 내분비샘의 모든 부위에서 발생하지는 않는다. 과도한 활성을 갖는 내분비샘중 일부분은 다른 것들보다 더욱 빠르게 성장하고, 동일한 내분비샘의 다른 부분보다 더 많은 호르몬을 생산한다. 가장 빠르겐 성장하는 내분비샘 부분은 "소괴를 갖게 된다." 이러한 소괴(lump)는 보통 양성이다. 내분비샘내 양성 소괴는 샘종으로서 공지되어 있다. 샘종은 양성(비 암성)이지만, 신체의 다른 부분으로 확산되지 않는다.

뇌하수체 샘종 (뇌하수체 종양, 신경계 종양)은 신경 손상, 성장 장애, 및 호르몬 균형 변화를 일으킬 수 있다. 뇌하수체 샘종의 증상은 대개는 종양이 하나 이상의 다양한 호르몬을 분비하는지 여부에 따라 상당히 달라질 수 있다. 만약 종양이 어떤 호르몬도 생산하지 못한다면, 뇌의 기저부에 있는 그의 위치가 유의적인 증상을 유발할 수 있다. 증상으로는 예컨대, 복시 또는 흐린 시력, 주변시 손실, 갑작스러운 실명, 두통, 어지럼증, 의식 상실, 구역, 무력증, 설명되지 않은 체중 변화, 무월경, 남성의 발기 부전, 특히, 남성의 경우, 성욕 감퇴, 두개골, 손, 및 발의 성장, 음성의 심도증가, 얼굴 외양의 변화 (안면골상의 변화에 기인), 치아 사이 벌어짐, 관절 통증, 발한 증가, 복부의 보라색 임신선 튼살, 모발 성장 증가, 목이 척수와 만나는 지점에서의 지방 침착, 우울병 또는 우울증, 쉽게 멍듦, 두근거림 (빠르거나 불규칙적인 심장 박동), 떨림, 식욕 증가, 온감 또는 열감, 불면증, 불안감, 잦은 배변, 목 앞쪽의 소괴 (종대된 갑상샘)을 포함한다.

mTOR 억제제는 그러한 특수한 유형의 종양 치료를 위해 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

본 발명은 mTOR 억제제를 이용한 내분비 종양 치료 요법을 제공하고자 한다.

본 발명에 따라 치료적 유효량의 mTOR 억제제를 포함하는 제약 조성물가 제공된다.

본 발명에 따른 치료적 유효량의 mTOR 억제제 투여는 내분비 종양을 치료, 성장을 억제 또는 조절하는 유용한 효과를 갖는다.

특정 발견에 따라, 본 발명은 수개의 측면들을 제공한다:

1.1 치료학적 유효량의 mTOR 억제제를 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 내분비 종양 치료 방법.

1.2 치료학적 유효량의 mTOR 억제제를 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 내분비 종양의 성장을 억제하는 방법.

1.3 치료학적 유효량의 mTOR 억제제를 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 내분비 종양을 억제 또는 조절하는 방법.

1.4 치료학적 유효량의 mTOR 억제제를 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 내분비 종양 퇴행, 예컨대, 종양 종괴 축소를 유도하는 방법.

1.5 치료학적 유효량의 mTOR 억제제를 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 내분비 종양 침습성 또는 상기 종양 성장과 관련된 증상을 치료하는 방법.

1.6 치료학적 유효량의 mTOR 억제제를 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 내분비 종양의 전이 확산을 방지하거나 또는 미세전이의 성장을 방지 또는 억제하는 방법.

1.7 치료학적 유효량의 mTOR 억제제를 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 내분비 종양과 관련된 질병을 치료하는 방법.

1.8 상기의 1.1 내지 1.7의 임의의 방법에서 사용하기 위한 의약 제조를 위한 mTOR 억제제의 용도

1.9 상기의 1.1 내지 1.7의 임의의 방법 또는 용도를 위한, 예컨대, 충진제, 결합제, 붕해제, 유량 조절제, 윤활제, 당 또는 감미제, 향미제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 비롯한, 적절한 담체 및/또는 희석제와 같은, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 mTOR 억제제를 포함하는 약제학적 조성물.

본원에 기술된 내분비 종양은 예컨대, 신경내분비 종양, 예컨대, 카르시노이드 종양, 췌장 신경내분비 종양 및 부갑상샘, 췌장, 및 뇌하수체내 종양을 포함한다.

본원에 기술된 카르시노이드 종양은 예컨대, 저등급의 악성 정형 카르시노이드부터 중간 등급의 비정형 카르시노이드에서 고등급의 대-세포 신경내분비 암종 및 소-세포 폐암종에 이르는 범위의, 정형 및 비정형 카르시노이드를 포함하고,

예컨대,

- 전장으로부터 발생한 카르시노이드, 예컨대, 기관지, 폐 또는 위 카르시노이드, 예컨대, 흉샘, 폐, 위, 및 십이지장으로 한정되는 원발성 전장 종양, 예컨대, GI 관 카르시노이드 종양, 예컨대, 결장, 위, 또는 소장에 위치하는 카르시노이드, 예컨대, 소장 카르시노이드,

예컨대,

- 중장으로부터 발생한 카르시노이드, 예컨대, 소장 또는 충수 카르시노이드, 예컨대, 회장 원위부, 맹장, 및 결장 근위부에 위치하는 카르시노이드, 또는

- 후장으로부터 발생한 카르시노이드, 예컨대, 직장 카르시노이드를 포함한다.

본원에 기술된 카르시노이드 폐 종양은 예컨대, 신경내분비 암종, 쿨치스키 세포 암종 (KCC) (쿨치스키 세포, 은친화성 세포), 기관지 카르시노이드 종양, 기관지 샘종, 예컨대, 기관지 샘종 예로서, 소-세포 암종 및 대-세포 신경내분비 종양, 대 기관지폐 카르시노이드 종양 또는 소-세포 암종과 관련된 정형 카르시노이드 또는 비정형 카르시노이드, 폐 카르시노이드, 신경내분비 폐 종양, 폐의 대-세포 신경내분비 암종, (원발성) 폐 신생물, 기관지폐 카르시노이드 종양, 폐 신생물, 폐암, 폐암, 기관지내 종괴를 포함한다.

본원에 기술된 췌장 신경내분비 종양은 예컨대, 섬세포 종양, APUD종, 인슐린종, 글루카곤종, 비기능성 췌장 NETs, 고칼슘혈증 관련 췌장 NETs, 가스트린종, VIP종, 소마토스타틴종, GRF종을 포함한다.

본원에 기술된 내분비 또는 신경내분비 종양 증상으로는 예컨대, 객혈, 기침, 재발성 폐 감염, 열, 가슴 답답함 및 가슴 통증, 편측성 천명, 및 호흡 곤란, 홍조 및 설사, 내분비 또는 신경내분비 증후군, 카르시노이드 증후군, 예컨대, 정형 또는 비정형 폐 카르시노이드 종양의 소견, 쿠싱 증후군, ADH의 부적절한 분비, 과도한 MSH에 수반되는 색소침착 증가, 및 저혈당증을 일으키는 이소성 인슐린 생산, 이소성 성장 호르몬-방출 호르몬 분비, 코르티코트로핀 이소성 분비, 심장내막 섬유증 (심장내막 섬유증)에 수반되는 심장 소견, 판막 폐쇄부전증 (판막성 심장 질환), 삼첨판 폐쇄부전, 속발성 우심실 부전, 천명 또는 천식-양 증상, 각화과다증을 포함하는 펠라그라-양 피부 병변, 복통, 모세혈관확장증 및 발작성 저혈압, 재발성 폐렴, 기침, 가슴 통증을 포함한다.

본원에 기술된 부갑상샘, 췌장, 및 뇌하수체에서의 종양은, 예컨대, 뇌하수체 종양, 신경계 종양, 예를 들면 샘종, 제1형 다발성 내분비 신생물 (MEN 1)을 포함한다.

본원에 기술된 뇌하수체 종양 증상은 과도한 뇌하수체 호르몬의 생산과 관련된 증상, 및 뇌하수체 호르몬 생산 감소에 의해 유발된 증상, 시력 손실, 예컨대, 뇌하수체저하증과 관련된 임상적으로 비기능성인 종양, 예컨대, 피로감과 함께 성기능 부전, 정자 생산 감소, 및 여성의 월경 기간 중지와 관련된 활성이 불충분한 뇌하수체, 프로락틴종, 프로락틴 호르몬을 생산하는 양성 종양, 예컨대, 과도한 신체형 성장과 다발성 전신적인 의학적 예후와 관련된 말단 비대증, 쿠싱 질환, 신경 손상, 성장 장애, 및 호르몬 균형 변화, 복시 또는 흐린 시력, 주변시 손실, 갑작스러운 실명, 두통, 어지럼증, 의식 상실, 구역, 무력증, 설명되지 않은 체중 변화, 무월경, 남성의 발기 부전, 특히, 남성의 경우, 성욕 감퇴, 두개골, 손, 및 발의 성장, 음성의 심도증가, 얼굴 외양의 변화 (안면골상의 변화에 기인), 치아 사이 벌어짐, 관절 통증, 발한 증가, 복부의 보라색 임신선 튼살, 모발 성장 증가, 목이 척수와 만나는 지점에서의 지방 침착, 우울병 또는 우울증, 쉽게 멍듦, 두근거림 (빠르거나 불규칙적인 심장 박동), 떨림, 식욕 증가, 온감 또는 열감, 불면증, 불안감, 잦은 배변, 목 앞쪽의 소괴 (종대된 갑상샘)를 포함한다.

상기 및 이후에 종양, 종양 질환, 암종 또는 암에 대하여 언급되는 경우, 별법으로 또는 추가적으로, 종양 및/또는 전이의 위치가 무엇이든 원래의 기관 또는 조직 및/또는 임의의 다른 위치에서의 전이도 암시한다.

내분비 종양과 관련된 질병은 내분비 또는 신경내분비 종양 증상 및 뇌하수체 종양 증상, 예를 들면 상기 기술된 것과 같은 것을 포함한다.

질병은 질환을 포함한다.

mTOR 억제제는 예컨대, 본원에 기술된 바와 같이 1.1 내지 1.8의 임의의 방법에서 단독으로, 또는 하나 이상의, 1종 이상의 제2 약물 물질과 배합되어 사용될 수 있다.

다른 측면에서 본 발명은:

2.1 예컨대, 상기 1.1 내지 1.8하에 기술된 바와 같은 임의의 용도를 위한, mTOR 억제제와 1종 이상의 제2 약물 물질과의 조합물.

2.2 예컨대, 상기 1.1 내지 1.8하에 기술된 바와 같은 임의의 용도를 위한, 1종 이상의 제2 약물 물질과 배합된 mTOR 억제제를 포함하는 약제학적 조성물.

2.3 예컨대, 상기 1.1 내지 1.8하에 기술된 바와 같은 임의의 용도를 위한, 1종 이상의 제2 약물 물질 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제(들)와 배합된 mTOR 억제제를 포함하는 약제학적 조성물.

2.4 예컨대, 상기 1.1 내지 1.8하에 기술된 바와 같은 임의의 용도를 위한, 1종 이상의 제2 약물 물질과 배합하여 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 mTOR 억제제의 용도

2.5 치료학적 유효량의 mTOR 억제제 및 1종 이상의 제2 약물 물질을 예컨대, 약제학적 조합물 또는 조성물의 형태로 동시에 또는 순차적으로 공-투여하는 것을 포함하는, 상기 1.1 내지 1.8중 임의의 방법.

2.6 예컨대, 상기 1.1 내지 1.8하에 기술된 바와 같은 임의의 용도를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 1종 이상의 제2 약물 물질과 배합된 mTOR 억제제.

2.7 mTOR 억제제를 간헐적으로 투여하는, 상기 2.1 내지 2.6하에 기술된 임의의 방법.

조합물은 mTOR 억제제 및 1종 이상의 제2 약물 물질이 동일한 제형내 존재하는 고정된 조합물, 별개의 제형내 mTOR 억제제 및 1종 이상의 제2 약물 물질이 예컨대, 공-투여를 위한 설명서와 함께 동일한 패키지내 존재하는 키트, 및 mTOR 억제제 및 1종 이상의 제2 약물 물질은 별개로 패킹되어 있지만, 동시 또는 순차적 투여에 관한 설명서도 제공되는 유리 조합물을 포함한다.

또다른 측면에서, 본 발명은

2.8 예컨대, 상기 1.1 내지 1.8의 임의의 방법에서 사용하기 위한, 병용 투여에 관한 설명서 이외에, mTOR 억제제 및 1종 이상의 제2 약물 물질인 제1 약물 물질을 포함하는 약제학적 패키지.

2.9 예컨대, 상기 1.1 내지 1.8의 임의의 방법에서 사용하기 위한, 1종 이상의 제2 약물 물질과의 병용 투여에 관한 설명서 이외에, mTOR 억제제를 포함하는 약제학적 패키지.

2.10 예컨대, 상기 1.1 내지 1.8의 임의의 방법에서 사용하기 위한, mTOR 억제제와의 병용 투여에 관한 설명서 이외에, 1종 이상의 제2 약물 물질을 포함하는 약제학적 패키지.

본 발명에 따른 조합물을 사용하는 치료법이 단일 치료법과 비교하여 개선점을 제공할 수 있다.

또다른 측면에서, 본 발명은

2.11 예컨대, 상기 1.1 내지 1.8의 임의의 방법에서 사용하기 위한, 상승적 치료 효과를 일으키는데 적절한 양의 mTOR 억제제 및 그러한 양의 제2 약물 물질을 포함하는 약제학적 조합물.

2.12 예컨대, 상기 1.1 내지 1.8의 임의의 방법에서 사용하기 위한, 치료학적 유효량의 mTOR 억제제 및 제2 약물 물질을 예컨대, 동시 또는 순차적으로 공-투여하는 것을 포함하는, mTOR 억제제의 치료학적 유용성을 개선시키는 방법.

2.13 예컨대, 상기 1.1 내지 1.8의 임의의 방법에서 사용하기 위한, 치료학적 유효량의 mTOR 억제제 및 제2 약물 물질을 예컨대, 동시 또는 순차적으로 공-투여하는 것을 포함하는, 제2 약물 물질의 치료학적 유용성을 개선시키는 방법.

상기 2.11 내지 2.13의 방법에서, 단일 치료법과 비교하였을 때, mTOR 억제제 또는 제2 약물 물질의 활성은 향상될 수 있고, 예컨대, 조합 치료법은 상승 효과를 일으킬 수 있거나, 상기 1.1 내지 1.8에 따른 임의의 방법을 사용할 때의 mTOR 억제제 또는 화학요법제에 대한 내성을 극복시킬 수 있다.

(약제학적) 조합물, 예컨대, 2.1 내지 2.13 하에 기술된 조성물은 예컨대, 이하 정의되거나 앞서 정의된 바와 같은,

a) mTOR 억제제인 제1 제제 및

b) 화학요법제인, 공-치료제로서의 제2 약물 물질을 포함한다.

본 발명에 따른 질병 (질환)의 치료는 예방적 조치 (방지)를 포함한다.

그러한 치료를 위해, 적절한 투여량은 물론, 예를 들면, 사용되는 화합물의 화학적 성질 및 약물동력학적 데이터, 개개의 숙주, 투여 방식, 및 치료할 증상의 성질 및 중증도에 따라 다를 것이다. 그러나, 일반적으로, 보다 큰 포유동물, 예를 들면, 인간에서 만족스러운 결과를 얻기 위해서, 지시되는 1일 투여량은

- 약 0.0001 g 내지 약 1.5 g, 예를 들면 0.001 g 내지 1.5 g;

- 약 0.001 mg/kg(체중) 내지 약 20 mg/kg(체중), 예를 들면 0 01 mg/kg(체중) 내지 20 mg/kg(체중)의 범위를 포함하고,

예를 들면, 하루에 4회 이하로 나누어 투여된다.

본 발명에 의해 제공되는 방법, 용도, 또는 조합물, 약제학적 조합물 또는 약제학적 조성물에서, mTOR 억제제, 예를 들면 라파마이신 또는 라파마이신 유도체는 적절하게, 예컨대, mTOR 억제제에 대하여 공지된 투여량으로, 임의의 투여 경로에 의해서, 예컨대, 장내, 예컨대, 경구, 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 예컨대, 에베로리무스는 0.1 mg 내지 15 mg 이하, 예를 들면 0.1 mg 내지 10 mg, 예컨대, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 또는 10 mg, 더욱 바람직하게, 0.5 mg 내지 10 mg의 투여량으로 예컨대, (분산가능한) 정제의 형태로, 예컨대, 에베로리무스를 포함하는 고형 분산액 형태로 예컨대, 경구적으로 투여될 수 있으며; 예컨대, 1주 투여량은 치료하는 질환에 따라서, 예컨대, 70 mg 이하, 예컨대, 10 내지 70, 예를 들면 30 내지 50 mg일 수 있다. 라파마이신 또는 예컨대, 템시로리무스는 유사한 투여량 범위로 비경구적으로 투여될 수 있다.

제2의 약물 물질은 적절하게, 예컨대, 통상의 방법에 따라서, 예컨대, 단일 치료법용으로 기술된 약물에 대하여 제공된 투여 지침과 유사하게 병용 요법으로 투여될 수 있다.

본 발명의 제2 약물 물질은 임의의 통상의 경로로, 예를 들면, 장내로, 예컨대, 비강, 협측, 직장, 경구 투여에 의해; 비경구적으로, 예컨대, 정맥내, 동맥내, 근육내, 심장내, 피하, 골내 주입, 경피 (무손상 피부를 통한 확산), 경점막 (점막을 통한 확산), 흡입 투여에 의해; 국소적으로, 예컨대, 피내, 비내, 기관내 투여에 의해; 복강내 (복강 내로의 주입 또는 주사); 경막외 (경막 주위) (경막외 공간으로의 주사 또는 주입); 경막내 (뇌척수액 내로의 주사 또는 주입); 유리체내 (눈을 통한 투여); 또는 예컨대, 국소 전달을 위한 의료 기구, 예컨대, 스텐트를 통해서, 예컨대, 코팅 또는 비코팅 정제, 캡슐제, (주사가능한) 용액제, 주입 용액제, 고체 용액제, 현탁액제, 분산액제, 고체 분산액제의 형태로; 예컨대, 앰플, 바이알의 형태로, 크림, 젤, 페이스트, 흡입용 분말, 포말, 팅크제, 립스틱, 점안제, 스프레이의 형태로, 또는 좌제의 형태로 투여될 수 있다.

본 발명의 제2 약물 물질은 약제학적으로 허용가능한 염 형태로, 또는 유리 형태로; 임의로는 용매화물 형태로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통상의 방법에 따라서, 예컨대, 통상의 방법과 유사하게, 예를 들어 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조할 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들면, 약 0.1 mg 내지 약 1500 mg, 예를 들면 1 mg 내지 약 1000 mg을 함유할 수 있다. 본 발명의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 본원에 기술된 2 약물 물질을 포함하는 약제학적 조성물은 적절하게, 예컨대, 통상의 방법에 따라서, 예컨대, 통상의 방법과 유사하게, 또는 본 발명의 약제학적 조성물에 대하여 본원에 기술된 바와 같이 제공된다.

본원에서 사용되는 바, "제2 약물 물질"이라는 용어는 제1 약물 물질 이외의 mTOR 억제제, 또는 mTOR 억제제 이외의 화학요법제, 바람직하게는, 기타 mTOR 억제제 이외의 화학요법제를 의미한다.

예를 들면, 본원에서 사용되는 제2 약물 물질은 예컨대, 하기를 포함한다:

-항암 약물, 바람직하게, 항-내분비 종양제,

- 항-염증성 및/또는 면역조절 및/또는 항알레르기성 약물,

- 항암 약물과 항-염증성 및/또는 면역조절 약물 및/또는 항알레르기성 약물의 조합물을 포함한다.

제2 약물 물질로는 또한 카르시노이드 종양과 관련된 증상 치료에 유용한 제제, 예를 들면 카르시노이드 관련 설사 (예컨대, 사이프로헵타딘), 카르시노이드 관련 천명 (예컨대, 기관지확장제), 카르시노이드 관련 심부전증 (예컨대, 이뇨제, 세로토닌 억제제) 치료에 유용한 제제를 포함한다.

또다른 측면에서, 본 발명은

3. mTOR 억제제가 라파마이신 또는 라파마이신 유도체, 예를 들면

라파마이신, 및/또는

40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신 (에베로리무스로도 공지되어 있음), 및/또는

32-데옥소라파마이신, 및/또는

16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 및/또는

TAFA-93이라는 명칭하에 개시된 화합물, 및/또는

바이올리무스명칭하에 개시된 화합물,

예컨대, 40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신 (본원에서 "화합물 A"로도 명시됨)으로부터 선택되는 것인, 상기 1.1 내지 1.9 및 2.1 내지 2.13하에 기술된 것과 같은 임의의 방법, 조합물, 약제학적 조합물, 약제학적 조성물 또는 용도.

바람직한 측면에서, 본 발명은 신경내분비 종양을 치료하기 위한, 상기 1.1 내지 1.9 및 2.1 내지 2.13하에 기술된 것과 같은 임의의 방법, 조합물, 약제학적 조합물, 약제학적 조성물 또는 용도를 제공한다.

또다른 바람직한 측면에서, 본 발명은 카르시노이드 종양을 치료하기 위한, 상기 1.1 내지 1.9 및 2.1 내지 2.13하에 기술된 것과 같은 임의의 방법, 조합물, 약제학적 조합물, 약제학적 조성물 또는 용도를 제공한다.

또다른 바람직한 측면에서, 본 발명은 뇌하수체 종양을 치료하기 위한, 상기 1.1 내지 1.9 및 2.1 내지 2.13하에 기술된 것과 같은 임의의 방법, 조합물, 약제학적 조합물, 약제학적 조성물 또는 용도를 제공한다.

mTOR 억제제와의 조합물 파트너로서 유용해지는 경향이 있는 항암 약물, 예컨대, 본 발명에 따라 유용해지는 경향이 있는 항암 약물은 예컨대,

i. 스테로이드, 예컨대, 프레드니손,

ii. 뉴클레오염기, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 핵산 대사를 표적, 감소 또는 억제하는 아데노신-키나제-억제제, 예를 들면 5-요오도투베르시딘 (7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민, 5-요오도-7-β-D-리보푸라노실-(9Cl)로도 공지되어 있음),

iii. 5-FU-TS 결합을 증진시키는 애주번트 뿐만 아니라, 알칼리성 포스파타제를 표적, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면 류코보린, 레바미솔,

iv. 부신 피질의 활성을 표적, 감소 또는 억제하고, 코르티코스테로이드의 말초 대사를 변화시켜 17-하이드록시코르티코스테로이드를 감소시키는 부신 피질 길항제, 예를 들면 미토탄,

v. AKT 경로 억제제, 예를 들면 Akt (단백질 키나제 B (PKB)로도 공지되어 있음)를 표적, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면 데구엘린 (3H-비스[1]벤조피라노[3,4-b:6',5'-e]피란-7(7aH)-온, 13,13a-디하이드로-9, 10-디메톡시-3,3-디메틸-, (7aS, 13aS)-(9Cl)으로도 공지되어 있음); 및 트리시리빈 (1,4,5,6,8-펜타아자아세나프틸렌-3-아민, 1,5-디하이드로-5-메틸-1-β-D-리보푸라노실-(9Cl)로도 공지되어 있음),

vi. DNA를 알킬화하여 DNA 분자를 파괴시킬 뿐만 아니라, 이중 스트랜드를 가교-결합시켜 DNA 복제 및 RNA 전사를 방해하는 알킬화제, 예를 들면 클로람부실, 사이클로포스파미드, 다카바진, 로무스틴, 예컨대, 하이드로클로라이드 형태의 프로카바진, 티오테파, 멜팔란, 테모졸로미드 (테모달(TEMODAR)®), 카무스틴, 이포스파미드, 미토마이신, 알트레타민, 부설판, 마클로레타민 하이드로클로라이드, 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델(Gliadel)), 스트렙토조신, 에스트라머스틴 (사이클로포스파미드는 상표명 사이클로스틴(CYCLOSTIN)®, 및 이포스파미드는 홀록산(HOLOXAN)®과 같이 시판되는 형태로 투여될 수 있다),

vii. 새로운 혈관의 형성을 표적, 감소 또는 억제하는 혈관형성 억제제, 예컨대, 메티오닌 아미노펩티다제-2 (MetAP-2), 대식세포 염증 단백질-1 (MIP-1알파), CCL5, TGF-베타, 리포옥시게나제, 사이클로옥시게나제, 및 토포아이소머라제를 표적하는 혈관형성 억제제, 또는 p21, p53, CDK2 및 콜라겐 합성을 간접적으로 표적하는 혈관형성 억제제, 예컨대, 트리시리빈 (2,4,6,8-데카테트라에네디온산, 모노[(3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-[(2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2.5]옥트-6-일]에스테르, (2E,4E,6E,8E)-(9Cl)로도 공지되어 있음); 사코닌 (1,4-나프탈렌디온 5,8-디하이드록시-2-[(1R)-1-하이드록시-4-메틸-3-펜테닐]-(9Cl)로도 공지되어 있음); 트라닐라스트 (벤조산, 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]-(9Cl)로도 공지되어 있음); 우르솔산, 수라민, 벤가미드 또는 그의 유도체, 탈리도미드, TNP-470,

viii. 정상 및 악성 전립샘 조직의 성장을 자극하는 부신 및 고환 기원의 안드로겐 작용을 차단하는 항-안드로겐제, 예를 들면 닐루타미드, 예컨대, US4636505에 개시되어 있는 바와 같이 제형화될 수 있는 비칼루타미드,

ix 에스트로겐 수용체 수준으로 에스트로겐의 효과를 길항시키는 항-에스트로겐, 예컨대, 에스트로겐 생산을 억제하는, 즉, 각각, 기질 안드로스테네디온 및 테스토스테론을 에스트론 및 에스트라디올로 전환시키는 것을 억제하는 아로마타제 억제제, 예컨대, 아타메스탄, 엑스메스탄, 포메스탄, 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글레티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸, 레트로졸, 토레미펜, 비칼루타미드, 플루타미드, 타목시펜, 타목시펜 시트레이트, 타목시펜, 풀베스트란트, 라록시펜, 라록시펜 하이드로클로라이드 (타목시펜은 예컨대, 놀바덱스(NOLVADEX)®와 같이 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있고, 라록시펜 하이드로클로라이드는 에비스타(EVISTA)®로 시판되고 있다. 풀베스트란트는 US4659516에 개시되어 있는 바와 같이 제형화될 수 있고, 파슬로덱스(FASLODEX)®로 시판된다),

x. 고칼슘혈증 치료에 사용되는 항-고칼슘혈증제, 예를 들면 질산갈륨 (III) 수화물, 및 파미드로네이트 이나트륨,

xi. DNA 합성을 억제하거나 파괴하여 세포 사멸을 일으키는 항대사물질, 예를 들면 6-머캅토퓨린, 시타라빈, 플루다라빈, 플렉스우리딘, 플루오로우라실, 5-플루오로우라실 (5-FU), 플록스우리딘 (5-FUdR), 카페시타빈, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 클라드리빈, 젬시타빈, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 티오구아닌, 6-티오구아닌, 하이드록시우레아, DNA 탈-메틸화제, 예를 들면 5-아자시티딘 및 데시타빈, 에다트렉세이트, 엽산 길항제, 예를 들면 페메트렉세드 (카페시타빈 및 젬시타빈은 예컨대, 시판 형태로, 젤로다(XELODA)® 및 젬자(GEMZAR)® 형태로 투여될 수 있다),

xii. 세포 사멸을 일으키는 세포내 정상적인 일련의 이벤트를 유도하는 아포프토시스 유도제, 예컨대, X-연관 포유동물의 아포프토시스 단백질 XIAP 억제제를 선택적으로 유도하는 것, 또는 예컨대, BCL-xL을 하향조절하는 것, 예를 들면 에탄올, 2-[[3-(2,3-디클로로페녹시)프로필]아미노]-(9Cl); 감보긱산; 엠벨린 (2,5-사이클로헥사디엔-1,4-디온, 2,5-디하이드록시-3-운데실-(9Cl)으로도 공지되어 있음); 삼산화 비소,

xiii. G2/M 점검점부터 유사분열 점검점 및 유사분열 후기까지의 세포 주기의 후기 단계를 표적, 감소 또는 억제하는 오로라 키나제 억제제, 예를 들면 비뉴클레인 2(메탄이미다미드, N'-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-시아노-1H-피라졸-5-일]-N,N-디메틸-(9Cl)로도 공지되어 있음),

xiv. 인간 및 뮤린 B 세포 발생을 표적, 감소 또는 억제하는 브루톤스 티로신 키나제(Bruton's Tyrosine Kinase) (BTK) 억제제, 예를 들면 테레익산,

xv. T 세포 활성화 경로를 표적, 감소 또는 억제하는 칼시뉴린 억제제, 예를 들면 사이퍼메트린 (사이클로프로판카복실산, 3-(2,2-디클로로에테닐)-2,2-디메틸-(S)-시아노(3-페녹시페닐)메틸에스테르 (9Cl)로도 공지되어 있음); 델타메트린 (사이클로프로판카복실산, 3-(2,2-디브로모에테닐)-2,2-디메틸-(S)-시아노(3-페녹시페닐)메틸에스테르, (1R,3R)-(9Cl)로도 공지되어 있음); 펜발러레이트 (벤젠아세트산, 4-클로로-α-(1-메틸에틸)-, 시아노(3-페녹시페닐)메틸에스테르 (9Cl)로도 공지되어 있음); 및 티르포스틴(티르포스틴) 8; 단, 사이클로스포린 또는 FK506은 제외,

xvi. 포스포릴라제 키나제, 미오신 경쇄 키나제, 및 CaM 키나제 I-IV를 포함하는, 구조상 관련된 효소 계열을 구성하는, CaM 키나제를 표적, 감소 또는 억제하는 CaM 키나제 II 억제제, 예를 들면 5-이소퀴놀린설폰산, 4-[(2S)-2-[(5-이소퀴놀린설포닐)메틸아미노]-3-옥소-3-(4-페닐-1-피페라지닐)프로필]페닐에스테르 (9Cl), 벤젠설폰아미드, N-[2-[[[3-(4-클로로페닐)-2-프로페닐]메틸]아미노]메틸]페닐]-N-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시-(9Cl),

xvii. Src-계열의 단백질-티로신 키나제상의 탈인산화 조절 pTyr 잔기를 표적, 감소 또는 억제하는 것으로, 다양한 염증성 및 면역성 질병 치료에 도움을 주는, CD45 티로신 포스파타제 억제제, 예를 들면 포스폰산, [[2-(4-브로모페녹시)-5-니트로페닐]하이드록시메틸]-(9Cl),

xviii. 종양에서 과발현된 탈인산화 사이클린-의존성 키나제를 표적, 감소 또는 억제하는 CDC25 포스파타제 억제제, 예를 들면 1,4-나프탈렌디온 2,3-비스[(2-하이드록시에틸)티오]-(9Cl),

xix. 항아포프토시스 단백질 Bcl-2의 과발현을 표적, 감소 또는 억제하는 CHK 키나제 억제제, 예를 들면 데브로모하이메니알디신 (CHK 키나제 억제제의 표적은 CHK1 및/또는 CHK2이다),

xx. 게니스테인, 올로뮤신 및/또는 티르포스틴을 조절하는 조절제, 예를 들면 다이드제인 (4H-1-벤조피란-4-온, 7-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-(9Cl)로도 공지되어 있음); 이소-올로뮤신, 및 티르포스틴 1,

xxi. 효소 cox-2 (사이클로옥시게나제-2)를 표적, 감소 또는 억제하는 사이클로옥시게나제 억제제, 예컨대, Cox-2 억제제, 예를 들면 1H-인돌-3-아세트아미드, 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-N-(2-페닐에틸)-(9Cl), 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대, 셀레콕시브 (세레브렉스(CELEBREX)®), 로페콕시브 (VIOXX®), 에토리콕시브, 발데콕시브, 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예컨대, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브, 및 셀레콕시브,

xxii. TNF에 의해 유도되는 혈관 부착 분자-1 및 E-셀렉틴의 상향-조절을 표적, 감소 또는 억제하는 cRAF 키나제 억제제, 예를 들면 3-(3,5-디브로모-4-하이드록시벤질리덴)-5-요오도-1,3-디하이드로인돌-2-온, 및 벤즈아미드, 3-(디메틸아미노)-N-[3-[(4-하이드록시벤조일)아미노]-4-메틸페닐]-(9Cl) (Raf 키나제는 세포 분화, 증식, 및 아포프토시스에서 세포외 신호-조절 키나제로서의 중요한 역할을 한다. cRAF 키나제 억제제의 표적은 RAF1을 포함하나, 이에 한정되지 않는다),

xxiii. 포유동물의 세포 주기 조절에서 중요한 역할을 하는 사이클린 의존성 키나제를 표적, 감소 또는 억제하는 사이클린 의존성 키나제 억제제, 예를 들면 N9-이소프로필-올로뮤신, 올로뮤신, 푸르발라놀 B (벤조산, 2-클로로-4-[[2-[[(1R)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노]-9-(1-메틸에틸)-9H-퓨린-6-일]아미노]-(9Cl)로도 공지되어 있음); 로아스코비틴; 인디루빈 (2H-인돌-2-온, 3-(1,3-디하이드로-3-옥소-2H-인돌-2-일리덴)-1,3-디하이드로-(9Cl)로도 공지되어 있음); 켄파울론 (인돌로[3,2-d][1]벤자제핀-6(5H)-온, 9-브로모-7,12-디하이드로-(9Cl)로도 공지되어 있음); 푸르발라놀 A (1-부타놀, 2-[[6-[(3-클로로페닐)아미노]-9-(1-메틸에틸)-9H-퓨린-2-일]아미노]-3-메틸-, (2R)-(9Cl)로도 공지되어 있음); 인디루빈-3'-모노옥심 (세포 주기의 진행은 사이클린 의존성 키나제 (Cdks) 및 사이클린의 활성화, 및 이어서 불활성화를 포함하는 일련의 순차적인 이벤트에 의해 조절된다. Cdks는 그의 조절성 서브유니트, 사이클린에 결합함으로써 활성 이종이합체 복합체를 형성하는 세린/트레오닌 키나제 군이다. 사이클린 의존성 키나제 억제제의 표적은 일례로 CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3베타, 및 ERK를 포함하나, 이에 한정되지 않는다),

xxiv. 포유동물의 세포 전환 및 아포프토시에서 생명 유지에 중요한 역할을 하는 시스테인 프로테아제를 표적, 감소 또는 억제하는 시스테인 프로테아제 억제제, 예를 들면 4-모노폴린카복스아미드, N-[(1S)-3-플루오로-2-옥소-1-(2-페닐에틸)프로필]아미노]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]-(9Cl),

xxv. DNA, RNA, 및 단백질 합성을 표적, 감소 또는 억제하는 DNA 인터칼레이터, 예를 들면 플리카마이신, 닥티노마이신,

xxvi. DNA 스트랜드를 절단하여 DNA 합성을 억제하고, RNA 및 단백질 합성을 억제하는 DNA 스트랜드 분해제(strand breaker), 예를 들면 블레오마이신,

xxvii. 유비퀴틴 쇄가 단백질로 전달되는 것을 억제하여 프로테아좀에서 그의 분해를 마킹하는 E3 리가제를 표적, 감소 또는 억제하는 E3 리가제 억제제, 예를 들면 N-((3,3,3-트리플루오로-2-트리플루오로메틸)프로피오닐)설파닐아미드,

xxviii. 주로 뇌하수체에 작용하여 호르몬을 억제시키는데, 남성에서의 순 효과는 테스토스테론을 거세 수준으로 저하시키는 것이고, 여성에서는 난소 에스트로겐 및 안드로겐의 합성을 억제하는 것인 내분비 호르몬; 예로서, 류프롤리드, 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트,

xxix. 수용체 티로신 키나제 (동종- 또는 이종이합체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4)의 표피 성장 인자 계열의 활성을 표적, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면 EGF 수용체 티로신 키나제 계열의 구성원, 예컨대, EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나, EGF 또는 EGF-관련 리간드에 결합하고, 특히, WO 9702266, 예컨대, 실시예 39의 화합물, EP0564409, WO9903854, EP0520722, EP0566226, EP0787722, EP0837063, US5747498, WO9810767, WO9730034, WO9749688, WO9738983 및, 특히, WO9630347 (예컨대, CP 358774로서 공지된 화합물), WO9633980 (예컨대, ZD 1839로 공지된 화합물), 및 WO 9503283 (예컨대, ZM105180로 공지된 화합물)에 일반적으로, 그리고 구체적으로 개시된 화합물, 단백질, 또는 단일클론 항체인 화합물, 단백질 또는 항체, 예컨대, 트라스투주마브 (허셉틴(HERCEPTIN)^®), 세투시마브, 이레사, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체 (예컨대, WO03013541에 개시되어 있는 것), 엘로티니브, 게피티니브 (엘로티니브는 시판되는 형태로, 예컨대, 타세바(TARCEVA)® 형태로, 게피티니브는 이레사(IRESSA)® 형태로 투여될 수 있고, 표피 성장 인자 수용체에 대한 인간 단일클론 항체는 ABX-EGFR을 포함한다),

xxx. EGFR, PDGFR 티로신 키나제 억제제; 예로서, 티르포스틴 23, 티르포스틴 25, 티르포스틴 47, 티르포스틴 51 및 티르포스틴 AG 825를 비롯한 EGFR 키나제 억제제; 2-프로펜아미드, 2-시아노-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-페닐-(2E)-(9Cl); 티르포스틴 Ag 1478; 라벤두스틴 A; 3-피리딘아세토니트릴, α-[(3,5-디클로로페닐)메틸렌]-, (αZ)-(9Cl); EGFR, PDGFR 티로신 키나제 억제제의 일례, 예컨대, 티르포스틴 46 (PDGFR 티로신 키나제 억제제는 티르포스틴 46을 포함한다. EGFR 키나제 억제제의 표적으로는 구아닐릴 사이클라제 (GC-C) HER2, EGFR, PTK 및 튜불린을 포함한다),

xxxi. Ras 단백질을 표적, 감소 또는 억제하는 파네실트랜스퍼라제 억제제, 예를 들면 a-하이드록시파네실포스폰산; 부타노산, 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-아미노-3-머캅토프로필]아미노]-3-메틸펜틸]옥시]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-4-(메틸설포닐)-, 1-메틸에틸에스테르, (2S)-(9cl); 마누마이신 A; L-744,832 또는 DK8G557, 티피파니브 (R115777), SCH66336 (로나파니브), BMS-214662,

xxxii. Flk-1 티로신 키나제 활성을 표적, 감소 또는 억제하는 Flk-1 키나제 억제제, 예를 들면 2-프로펜아미드, 2-시아노-3-[4-하이드록시-3,5-비스(1-메틸에틸)페닐]- N-(3-페닐프로필)-(2E)-(9Cl) (Flk-1 키나제 억제제의 표적으로는 KDR을 포함하나, 이에 한정되지 않는다),

xxxiii. 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK3)를 표적, 감소 또는 억제하는 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK3) 억제제, 예를 들면 인디루빈-3'-모노옥심 (고도로 보존적이고, 편재하여 발현된 세린/트레오닌 단백질 키나제인 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK-3, tau 단백질 키나제 I)은 복합 세포 과정의 신호 전달 캐스캐이드에 관여하고, 상기 키나제는 단백질 합성, 세포 증식, 세포 분화, 미세관 조립/분해, 및 아포프토시스를 비롯한, 다양한 다수의 세포 기능 조절에 관여하는 것으로 제시된 단백질 키나제이다),

xxxiv. 히스톤 데아세틸라제를 억제하고, 항증식성 활성을 갖고 있는 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 예를 들면 WO0222577에 개시된 화합물, 특히, N-하이드록시-3-[4-[[(2-하이드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 및 N-하이드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 수버로일아닐리드 하이드록사민산 (SAHA); [4-(2-아미노-페닐카바모일)-벤질]-카밤산 피리딘-3-일메틸에스테르 및 그의 유도체; 부티르산, 피록스아미드, 트리코스타틴 A, 옥삼플라틴, 아피시딘, 뎁시펩티드; 데푸데신; 트라폭신, HC 독소 (사이클로[L-알라닐-D-알라닐-(□S,2S)-□-아미노-□-옥소옥시란옥타노일-D-프롤릴] (9Cl)로도 공지되어 있음); 나트륨 페닐부티레이트 수버로일 비스-하이드록사민산; 트리코스타틴 A, BMS-27275, 피록사미드, FR-901228, 발프론산,

xxxv. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적, 감소 또는 억제하는 HSP90 억제제; 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트(client) 단백질을 표적, 감소 또는 억제하는 HSP90 억제제 (HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적, 감소 또는 억제하는 HSP90 억제제는 특히, HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예컨대, 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체, 다른 겔다나마이신-관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다. HSP90 억제제의 다른 일례로는 겔다나마이, 17-데메톡시-17-(2-프로페닐아미노)-(9Cl)을 포함한다. HSP90 억제제의 잠재성이 있는 간접적 표적으로는 FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5^*3 및/또는 NQ01^*2를 포함한다),

xxxvi. NF-카파를 표적, 감소 또는 억제하는 I-카파 B-알파 키나제 억제제 (IKK), 예를 들면 2-프로펜니트릴, 3-[(4-메틸페닐)설포닐]-(2E)-(9Cl),

xxxvii. 포스파티딜이노시톨 3-키나제, 미세관-관련 단백질, 및 S6 키나제의 활성을 조절하는 인슐린 수용체 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 하이드록실-2-나프탈레닐메틸포스폰산, LY294002,

xxxviii. Jun N-말단 키나제를 표적, 감소 또는 억제하는 c-Jun N-말단 키나제 (JNK) 키나제 억제제, 예를 들면 피라졸안트론 및/또는 에피갈로카테킨 갈레이트 (세린-지정 단백질 키나제인 Jun N-말단 키나제 (JNK)는 c-Jun 및 ATF2의 인산화 및 활성화에 관여하고, 대사, 성장, 세포 분화, 및 아포프토시스에 중요한 역할을 한다. JNK 키나제 억제제에 대한 표적으로는 DNMT를 포함하나, 이에 한정되지 않는다),

xxxix. 유사분열 및 간기의 세포 기능에 필수적인 미세관 망을 파괴시키는 작용을 하는 미세관 결합제; 예로서, 빈블라스틴, 빈블라스틴 설페이트; 빈카 알칼로이드, 예를 들면 빈크리스틴, 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 비노렐빈; 탁산, 예를 들면 도세탁셀; 파클리탁셀; 디스코더몰리드; 콜히친, 에포틸론 및 그의 유도체; 예컨대, 에포틸론 B 또는 그의 유도체 (파클리탁셀은 탁솔(TAXOL)®로; 도세탁셀은 탁소티어(TAXOTERE)®로; 빈블라스틴 설페이트는 빈블라스틴 R.P(VINBLASTIN R.P)®로; 및 빈크리스틴 설페이트는 파미스틴(FARMISTIN)®으로 시판된다. 파클리탁셀의 일반 형태 뿐만 아니라, 파클리탁셀의 다양한 투여 형태도 포함된다. 파클리탁셀의 일반 형태로는 베탁솔롤 하이드로클로라이드를 포함한다. 파클리탁셀의 다양한 투여 형태로는 아브락산(ABRAXANE)®, 온솔(ONXOL)®, 사이토탁스(CYTOTAX)®로 시판되는 알부민 나노입자 파클리탁셀을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 디스코더몰리드는 예컨대, US5010099에 개시되어 있는 바와 같이 수득할 수 있다. 또한, US6194181, WO98/0121, WO9825929, WO9808849, WO9943653, WO9822461 및 WO0031247에 개시되어 있는 에포틸론 유도체 또한 포함한다. 특히, 에포틸론 A 및/또는 B가 바람직하다),

xl. 미토겐-활성화된 단백질을 표적, 감소 또는 억제하는 미토겐-활성화된 단백질 (MAP) 키나제-억제제, 예를 들면 벤젠설폰아미드, N-[2-[[[3-(4-클로로페닐)-2- 프로페닐]메틸]아미노]메틸]페닐]-N-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시-(9Cl) (미토겐-활성화된 단백질 (MAP) 키나제는 다양한 세포외 자극에 대한 반응으로 활성화되고, 세포 표면으로부터 핵으로의 신호 전달을 매개하는 단백질 세린/트레오닌 키나제 군이다. 이는 염증, 아포프토시스 세포 사멸, 온코진 형질전환, 종양 세포 침윤, 및 전이를 비롯한 수개의 생리학적 및 병적 세포 현상을 조절한다),

xli. MDM2와 p53 종양 억제자의 상호작용을 표적, 감소 또는 억제하는 MDM2 억제제, 예를 들면 트랜스-4-요오도, 4'-보라닐-찰콘,

xlii. MAP 키나제 MEK의 키나제 활성을 표적, 감소 또는 억제하는 MEK 억제제, 예를 들면 넥사바(Nexavar)® (소라페니브 토실레이트), 부탄디니트릴, 비스[아미노[2-아미노페닐)티오]메틸렌]-(9Cl) (MEK 억제제의 표적으로는 ERK를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. MEK 억제제의 간접적인 표적으로는 사이클린 D1을 포함하나, 이에 한정되지 않는다),

xliii. 종양 주변의 조직 구조 손실을 증진시키고, 종양 성장, 혈관형성, 및 전이를 촉진시키는데 관여하는 효소 MMP-2 및 MMP-9를 비롯한 폴리펩티드 결합의 가수분해를 선택적으로 촉매화하는 프로테아제 효소 부류를 표적, 감소 또는 억제하는 메트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP) 억제제, 예를 들면 악티노닌 (부탄디아미드, N-4-하이드록시-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(하이드록시메틸)-1- 피롤리디닐]카보닐]-2-메틸프로필]-2-펜틸-, (2R)-(9Cl)로도 공지되어 있음); 에피갈로카테킨 갈레이트; 콜라겐 펩티드유사체 및 비-펩티드유사체 억제제; 테트라사이클린 유도체, 예컨대, 하이드록사메이트 펩티드유사체 억제제 바티매스타트; 및 그의 경구적으로-생체이용가능한 유사체 마리매스타트, 프리노매스타트, 메타스타트, 네오바스타트, 타노매스타트, TAA211, BMS-279251, BAY 12-9566, MMI270B 또는 AAJ996 (MMP 억제제의 표적으로는 폴리펩티드 데포르밀라제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다),

xliv. 신경 성장 인자 의존성 p140 ^c ^- ^trl 티로신 인산화를 표적, 감소 또는 억제하는 NGFR 티로신-키나제-억제제, 예를 들면 티르포스틴 AG 879 (NGFR 티노신-키나제-억제제의 표적으로는 HER2, FLK1, FAK, TrkA, 및/또는 TrkC를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 간접적인 표적은 RAF1의 발현을 억제한다),

xlv. MAPK 계열 구성원인 p38-MAPK를 표적, 감소 또는 억제하는, SAPK2/p38 키나제 억제제를 비롯한, p38 MAP 키나제 억제제, 예를 들면 페놀, 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-(9Cl) (SAPK2/p38 키나제 억제제의 일례로 벤즈아미드, 3-(디메틸아미노)-N-[3-[(4-하이드록시벤조일)아미노]-4-메틸페닐]-(9Cl)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. MAPK 계열 구성원은 티로신 및 트레오닌 잔기의 인산화에 의해 활성화되는 세린/트레오닌 키나제이다. 이러한 키나제는 예로서, 아포프토시스 및 염증 반응과 같은 중요한 세포 반응의 조절에 관여하지만, 다수의 세포 스트레스 및 염증 자극에 의해 인산화되고 활성화된다),

xlvi. T-세포 발생 및 활성화에 중요한 림프구-특이 src 계열 티로신 키나제인 p56 티로신 키나제를 표적, 감소 또는 억제하는 p56 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 담나칸탈 (2-안트라센카복스알데히드, 9,10-디하이드로-3-하이드록시-1 메톡시-9,10-디옥소-(9Cl)로도 공지되어 있음); 티르포스틴 46 (p56 티로신 키나제 억제제의 표적으로는 Lck를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. Lck는 CD4, CD8 및 IL-2 수용체의 베타-쇄의 세포질 도메인과 관련되어 있고, TCR-매개 T-세포 활성화의 가장초기 단계에 관여한다고 여겨진다),

xlvii. C-kit 수용체 티로신 키나제 (PDGFR 계열의 일부)의 활성을 표적, 감소 또는 억제하는 PDGFR 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 c-Kit 수용체 티로신 키나제 계열의 활성을 표적, 감소 또는 억제하는 PDGFR 티로신 키나제 억제제, 특히, c-Kit 수용체를 억제하는 PDGFR 티로신 키나제 억제제 (PDGFR 티로신 키나제 억제제의 표적의 일례로는 PDGFR, FLT3 및/또는 c-KIT; 예로서, 티르포스틴 AG 1296; 티르포스틴 9; 1,3-부탄디엔-1,1,3-트리카보니트릴, 2-아미노-4-(1H-인돌-5-일)-(9Cl); N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예컨대, 이마티니브, 이레사® (PDGF는 정상 세포 뿐만 아니라, 예를 들면 동맥경화증, 및 섬유소성 질환과 같은 다양한 질환 상태에 있는 세포에서도 세포 증식, 주화성, 및 생존을 조절하는데 중요한 역할을 한다. PDGF 계열은 이합체 아형 (PDGF-AA, PDGF- BB, PDGF-AB, PDGF-CC, 및 PDGF-DD)으로 구성되고, 이는 2개의 수용체 티로신 키나제에 차별적으로 결합함으로써 그의 세포적 효과를 발휘한다. PDGFR-α 및 PDGFR-β의 분자량은 각각 -170 및 180 kDa이다),

xlviii. PI 3-키나제를 표적, 감소 또는 억제하는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제, 예를 들면 워트만닌 (3H-푸로[4,3,2-데]인데노[4,5-h]-2-벤조피란-3,6,9-트리온, 11-(아세틸옥시)-1,6b,7,8,9a,10,11,11b-옥타하이드로-1-(메톡시메틸)-9a,11b-디메틸-, (1S,6bR,9aS,11R,11bR)-(9Cl)로도 공지되어 있음); 8-페닐-2-(모르폴린-4-일)-크로멘-4-온; 케르세틴, 케르세틴 이수화물 (PI 3-키나제 활성은 인슐린, 혈소판-유래 성장 인자, 인슐린-양 성장 인자, 표피 성장 인자, 콜로니-자극 인자, 및 간세포 성장 인자를 비롯한, 다수의 호르몬 및 성장 인자의 자극에 대한 반응으로 증가하고, 세포 성장 및 형질전환과 관련된 과정에 연루되어 있다. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제의 표적의 일례로는 Pi3K를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다),

xlix. 포스파타제를 표적, 감소 또는 억제하는 포스파타제 억제제, 예를 들면 칸타리딘산; 칸타리딘; 및 L-류신아미드, N-[4-(2-카복시에테닐)벤조일]글리실-L-α-글루타밀-(E)-(9Cl) (포스파타제는 포스포릴 기를 제거하고, 단백질을 그의 원래의 탈인산화된 상태로 복귀시킨다. 그러므로, 인산화-탈인산화 주기는 분자의 "온-오프(on-off)" 스위치로서 간주될 수 있다),

l. 백금을 함유하고, DNA 분자의 스트랜드내 및 스트랜드간의 가교 결합을 형성함으로써 DNA 합성을 억제하는 백금 제제, 예를 들면 카보플라틴; 시스플라틴; 옥살리플라틴; 시스프라티늄; 사트라플라틴 및 백금 제제, 예를 들면 ZD0473 (카보플라틴은 예컨대, 시판되는 형태로, 예컨대, 카보플라트(CARBOPLAT)®의 형태로, 옥살리플라틴은 엘록사틴(ELOXATIN)®의 형태로 투여될 수 있다),

li. 단백질 포스파타제를 표적, 감소 또는 억제하는, PP1 및 PP2 억제제, 및 티로신 포스파타제 억제제를 비롯한, 단백질 포스파타제 억제제 (PP1 및 PP2A 억제제의 일례로는 칸타리딘산 및/또는 칸타리딘을 포함한다 (티로신 포스파타제 억제제의 일례로는 L-P-브로모테트라미솔 옥살레이트; 2(5H)-푸라논, 4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-3-(1-옥소헥사데실)-, (5R)-(9Cl); 및 벤질포스폰산을 포함한다. 본원에서 사용되는 "PP1 또는 PP2 억제제"라는 용어는 Ser/Thr 단백질 포스파타제를 표적, 감소 또는 억제하는 화합물에 관한 것이다. PP1을 포함하는, 제1형 포스파타제는 억제제-1 (I-1) 및 억제제-2 (I-2)로 공지된, 2개의 열-안정성 단백질에 의해 억제될 수 있다. 이는 우선적으로 포스포릴라제 키나제의 서브유니트를 탈인산화시킨다. 제2형 포스파타제는 자발적으로 활성을 띠는 (PP2A), CA² ⁺-의존성 (PP2B), 및 Mg² ⁺-의존성 (PP2C) 분류의 포스파타제로 세분화된다. 본원에서 사용되는 "티로신 포스파타제 억제제"는 티로신 포스파타제를 표적, 감소 또는 억제하는 화합물에 관한 것이다. 단백질 티로신 포스파타제 (PTPs)는 상대적으로 최근에 포스파타제 계열에 부가된 것이다. 이들은 단백질의 인산화된 티로신 잔기로부터 포스페이트 기를 제거한다. PTPs는 다양한 구조상의 특징을 나타내고, 세포 증식, 분화, 세포 부착 및 이동, 및 세포골격 기능의 조절에서 중요한 역할을 한다. 티로신 포스파타제 억제제의 표적의 일례로는 알칼리성 포스파타제 (ALP), 헤파라나제, PTPase, 및/또는 전립선 산성 포스파타제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다),

lii. PKC 억제제 및 PKC 델타 키나제 억제제 (본원에서 사용되는 "PKC 억제제"는 단백질 키나제 C 뿐만 아니라, 그의 동질효소를 표적, 감소 또는 억제하는 화합물에 관한 것이다. 편재성의 인지질-의존성 효소인 단백질 키나제 C (PKC)는 세포 증식, 분화, 및 아포프토시스와 관련된 신호 전달 과정에 관여한다. PKC 억제제의 표적의 일례로는 MAPK 및/또는 NF-카파B를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. PKC 억제제의 일례로는 1-H-피롤로-2,5-디온, 3-[1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-인돌-3-일]-4-(1H-인돌-3-일)-(9Cl); 비스인돌릴말레이미드 IX; 스핑고신 (4-옥타데센-1,3-디옥, 2-아미노-, (2S,3R,4E)-(9Cl)로도 공지되어 있음); 스타우로스포린 (9,13-에폭시-1H,9H-디인돌로[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]피롤로[3,4-j][1,7]벤조디아조닌-1-온으로도 공지되어 있음), 스타우로스포린 유도체 예로서, EP0296110에 개지되어 있는 것, 예컨대, 미도스타우린; 2,3,10,11,12,13-헥사하이드로-10-메톡시-9-메틸-11-(메틸아미노)-, (9S,10R,11 R,13R)-(9Cl); 티르포스틴 51; 및 하이페리신 (페난트로[1,10,9,8-오프크라]페리렌-7,14-디온, 1,3,4,6,8, 13-헥사하이드록시-10,11-디메틸-로도 공지되어 있음), 입체이성체 (6Cl, 7Cl, 8Cl, 9Cl), UCN-01, 사핑골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 바, "PKC 델타 키나제 억제제"라는 용어는 PKC의 델파 동질 효소를 표적, 감소 또는 억제하는 화합물에 관한 것이다. 델타 동질효소는 종래의 PKC 동질효소이고, Ca² ⁺-의존성이다. PKC 델타 키나제 억제제로는 로트레린 (2-프로펜-1-온, 1-[6-[(3-아세틸-2,4,6-트리하이드록시-5-메틸페닐)메틸]-5,7-디하이드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-8-일]-3-페닐-, (2E)-(9Cl)로도 공지되어 있다),

liii. 폴리아민 스퍼미딘을 표적, 감소 또는 억제하는 폴리아민 합성 억제제, 예를 들면 DMFO ((-)-2-디플루오로메틸오르니틴으로도 공지되어 있음); N1,N12-디에틸스퍼민 4HCl (폴리아민 스퍼미딘 및 스퍼민의 정확한 작용 기전이 명확하지는 않지만, 그들은 생명 유지상 세포 증식을 위해 중요하다. 종양 세포는 생합성 효소의 활성 증가와 폴리아민 풀의 상응을 반영하는, 변경된 폴리아민 항상을 갖는다),

liv. 프로테오좀을 표적, 감소 또는 억제하는 프로테오좀 억제제, 예를 들면 아클라시노마이신 A; 글리오톡신; PS-341; MLN 341; 보르테조미브; 벨케이드 (프로테오좀 억제제의 표적의 일례로는 0(2)(-)-생성 NADPH 옥시다제, NF-카파B, 및/또는 파네실트랜스퍼라제, 게라닐트랜스퍼라제 I를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다),

lv. 단백질 티로신 키나제 억제제인 PTP1B를 표적, 감소 또는 억제하는 PTP1B 억제제, 예를 들면 L-류신아미드, N-[4-(2-카복시에테닐)벤조일]글리실-L-α- 글루타밀-, (E)-(9Cl),

lvi. SRC 계열 티로신 키나제 억제제, Syk 티로신 키나제 억제제, 및 JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제를 비롯한, 단백질 티로신 키나제 억제제 (본원에서 사용되는 "단백질 티로신 키나제 억제제"라는 용어는 단백질 티로신 키나제를 표적, 감소 또는 억제하는 화합물에 관한 것이다. 단백질 티로신 키나제 (PTKs)는 세포 증식, 분화, 대사, 이동, 및 생존 조절에 중요한 역할을 한다. 이는 수용체 PTKs 및 비수용체 PTKs로 분류된다. 수용체 PTKs는 막횡단 분절을 갖는 단일 폴리펩티드 쇄를 함유한다. 이러한 분절의 세포외 단부는 고 친화성의 리간드-결합 도메인을 함유하는 반면, 세포질 단부는 촉매 중심 및 조절 서열을 포함한다. 티로신 키나제 억제제의 표적의 일례로는 ERK1, ERK2, 브루톤스 티로신 키나제 (Btk), JAK2, ERK ½, PDGFR, 및/또는 FLT3을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 간접적인 표적의 일례는 TNF알파, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1, 및/또는 E-셀렉틴을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 티로신 키나제 억제제의 일례로는 티르포스틴 AG 126; 티르포스틴 Ag 1288; 티르포스틴 Ag 1295; 겔다나마이신; 및 게니스테인을 포함한다.

비-수용체 티로신 키나제는 Src, Tec, JAK, Fes, AbI, FAK, Csk, 및 Syk 계열의 구성원을 포함한다. 이는 세포질 뿐만 아니라, 핵에 위치한다. 별도의 키나제 조절, 기질 인산화, 및 기능을 나타낸다. 이들 키나제의 탈조절 또한 수개의 인간의 질환과 연관되어 있다. 본원에서 사용되는 "SRC 계열 티로신 키나제 억제제"라는 용어는 SRC를 표적, 감소 또는 억제하는 화합물에 관한 것이다. SRC 계열 티로신 키나제 억제제의 일례로는 PP1 (1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 1-(1,1-디메틸에틸)-3-(1-나프탈레닐)-(9Cl)로도 공지되어 있음); 및 PP2 (1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 3-(4- 클로로페닐)-1-(1,1-디메틸에틸)-(9Cl)로도 공지되어 있음)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용되는 "Syk 티로신 키나제 억제제"라는 용어는 Syk를 표적, 감소 또는 억제하는 화합물에 관한 것이다. Syk 티로신 키나제 억제제에 대한 표적의 일례로는 Syk, STAT3, 및/또는 STAT5를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. Syk 티로신 키나제 억제제의 일례로는 피세아타놀 (1,2-벤젠디올, 4-[(1E)-2-(3,5-디하이드록시페닐)에테닐]-(9Cl)로도 공지되어 있음)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 "야누스(Janus) (JAK-2 및/또는 JAK-3) 티로신 키나제 억제제"라는 용어는 야누스 티로신 키나제를 표적, 감소 또는 억제하는 화합물에 관한 것이다. 야누스 티로신 키나제 억제제는 항-혈전성, 항-알레르기성 및 면역억제성을 갖는 항-백혈병제로 제시된다. JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제의 표적은 JAK2, JAK3, STAT3을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제의 간접적인 표적은 CDK2를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제의 일례로는 티르포스틴 AG 490; 및 2-나프틸 비닐 케톤을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. c-Abl 계열 구성원 및 그의 유전자 융합 산물의 활성을 표적, 감소 또는 억제하는 화합물은 예컨대, PD180970; AG957; 또는 NSC 680410을 포함한다),

lvii. 레티노이드 의존성 수용체를 표적, 감소 또는 억제하는 레티노이드, 예를 들면 이소트레티노인, 트레티노인,

lviii. CHO 세포에서 인슐린-자극을 받은 핵 또는 세포질 p70S6 키나제를 표적, 감소 또는 억제하는 RNA 폴리머라제 II 신장 억제제; 카제인 키나제 II에 따라 달라질 수 있는, RNA 폴리머라제 II 전사를 표적, 감소 또는 억제하는 RNA 폴리머라제 II 신장 억제제; 및 소 난모세포에서 배아 소포의 파괴를 표적, 감소 또는 억제하는 RNA 폴리머라제 II 신장 억제제, 예를 들면 5,6-디클로로-1-베티-D-리보푸라노실벤즈이미다졸,

lvix. 세린/트레오닌 키나제를 억제하는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예를 들면 2-아미노퓨린 (1H-퓨린-2-아민(9Cl)로도 공지되어 있음) (세린/트레오닌 키나제 억제제의 표적의 일례로는 dsRNA-의존성 단백질 키나제 (PKR)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 세린/트레오닌 키나제 억제제의 간접적인 표적의 일례로는 MCP-1, NF-카파B, elF2알파, C0X2, RANTES, IL8, CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, 에리트로포이에틴, 및/또는 CYP1A1을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다),

lx. 스테롤의 생합성을 억제하는 스테롤 생합성 억제제, 예를 들면 콜레스테롤, 예를 들면 테르비나딘 (스테롤 생합성 억제제의 표적의 일례로는 스쿠알렌 에폭시다제, 및 CYP2D6을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다),

lxi. 토포아이소머라제 I 억제제 및 토포아이소머라제 II 억제제를 비롯한 토포아이소머라제 억제제 (토포아이소머라제 I 억제제의 일례로는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄토테칸 및 그의 유사체, 9-니트로캄토테신 및 거대분자 캄토테신 접합체 PNU-166148 (WO9917804에서 화합물 A1); 10-하이드록시캄토테신 아세테이트 염; 에토포시드; 아이다루비신 하이드로클로라이드; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 테니포시드; 토포테칸, 토포테칸 하이드로클로라이드; 독소루비신; 에피루비신; 에피루비신 하이드로클로라이드; 미토잔트론, 미토잔트론 하이드로클로라이드; 다우노루비신, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 다사티니브 (BMS-354825)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이리노테칸은 예컨대, 시판되는 형태로, 예컨대, 상표명 캄프토사(CAMPTOSAR)® 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예컨대, 시판되는 형태로, 예컨대, 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN)® 형태로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 "토포아이소머라제 II 억제제"라는 용어는 안트라사이클린, 예컨대, 캘릭스(CAELYX)®과 같은 리포좀 제제를 비롯한 독소루비신, 예컨대, 다우노좀(DAUNOSOME)®과 같은 리포좀 제제를 비롯한 다우노루비신, 에피루비신, 아이다루비신 및 네모루비신; 안트라퀴논 미토잔트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 에토포시드는 에토포포스(ETOPOPHOS)®로서, 테니포시드는 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL)®로서, 독소루비신은 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN)® 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)®으로서, 에피루비신은 파모루비신(FARMORUBICIN)®으로서, 아이다루비신은 자베도스(ZAVEDOS)®로서, 및 미토잔트론은 노반트론(NOVANTRON)®으로서 시판된다),

lxii. 공지된 혈관형성 성장 인자 및 정상 및 병적 혈관형성의 조절에 연루된 사이토카인을 VEGFR 티로신 키나제 억제제 (VEGF 계열 (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) 및 그의 상응하는 수용체 티로신 키나제 [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR), 및 VEGFR-3 (Flt-4)]는 혈관형성 및 림프관형성 과정의 복합적 측면을 조절함에 있어 주요하고, 필수불가결한 역할을 한다. VEGFR 티로신 키나제 억제제의 일례로는 3-(4-디메틸아미노벤질리데닐)-2-인돌리논을 포함한다. VEGFR의 활성을 표적, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히, VEGF 수용체 티로신 키나제를 억제하는 화합물, 단백질, 또는 항체, VEGF 수용체를 억제하거나, VEGF에 결합하는 화합물, 단백질, 또는 항체이고, 특히, WO9835958에 일반적으로 그리고 구체적으로 개시되어 있는 화합물, 단백질 또는 단일클론 항체, 예컨대, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 숙시네이트, 또는 WO0009495, WO0027820, WO0059509, WO981.1223, WO0027819 및 EP0769947에 개시되어 있는 화합물, 단백질 또는 단일클론 항체; 예컨대, ([M Prewett et al in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218], [F Yuan et al in Proc Natl Acad Sci USA, vol 93, pp 14765-14770, Dec 1996], [Z Zhu et al in Cancer Res 58, 1998,3209-3214], 및 [Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol 27, no 1, pp 14-21,1999], WO0037502 및 WO9410202)에 기재되어 있는 것; [M S O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328]에 기재되어 있는 안지오스타틴; [M S O'Reilly et al, Cell 88, 1997,277-285]에 기재되어 있는 엔도스타틴; 안트라닐산; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예컨대, RhuMab (베바시주마브)이다. 무손상 단일클론 항체, 다중클론 항체, 2개 이상의 무손상 항체로 형성된 다중특이성 항체, 및 항체 단편은, 그들이 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 항체를 의미하는 것이다. VEGF-R2 억제제의 일례로는 예컨대, 액시티니브를 포함한다),

lxiii. 고나도렐린 효현제, 예를 들면 아바렐릭스, 고세렐린, 고세렐린 아세테이트,

lxiv. 세포 분화 과정을 유도하는 화합물, 예를 들면 레티노산, 알파-, 감마-, 또는 8-토코페롤 또는 알파-, 감마-, 또는 8-토코트리에놀,

lxv. 비스포스포네이트, 예컨대, 에트리돈산, 클로드론산, 티루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산, 및 졸레드론산,

lxvi. 헤파란 설페이트 분해를 방지하는 헤파라나제 억제제, 예컨대, PI-88,

lxvii. 생물학적 반응 개질제, 바람직하게, 알림포카인 또는 인터페론, 예컨대, 인터페론 알파,

lxviii. 텔로머라제 억제제, 예컨대, 텔로메스타틴,

lxix. 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제의 조정 인자, 예를 들면 억제제, 예컨대, 엔타카폰,

lxx. 이스파인시브, 페메트렉세드 (앨림타(Alimta)®), 수니티니브 (SU1.1248), 디에틸스틸베스트롤 (DES), BMS224818 (LEA29Y),

lxxi. 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체, 예를 들면 옥트레오티드 (산도스타틴(Sandostatin)® 또는 산도스타틴 라르(Sandostatin LAR)®),

lxxii. 성장 호르몬-수용체 길항제, 예를 들면 페그비소만트, 필그라스팀 또는 페그필그라스팀, 또는 인터페론 알파를 포함한다.

예로서, 임의로 본원에 기술된 것과 같은 항암 약물과 함께 배합된 mTOR 억제제를 사용하는 암 치료법, 예를 들면 내분비 종양 치료법은 방사선요법과 결합될 수 있다. 임의로 항암 약물과 함께 배합된 mTOR 억제제를 사용하는 내분비 종양 치료법은 제2선 치료법, 예컨대, 또다른 항암 약물을 사용하는 후속 치료법일 수 있다.

내분비 종양 치료법에서 제2 약물 물질로서 바람직한 항암 약물로는 예컨대, 5-플루오로우라실, 다카바진, 스트렙토조톡신, PDGFR, C-kit, 및 VEGF 수용체를 포함하는 활성 범위를 갖는 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대, SU011248, 성장 호르몬-수용체 길항제, 예를 들면 페그비소만트, 필그라스팀 또는 페그필그라스팀, 인터페론 알파 또는 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체, 예를 들면 옥트레오티드를 포함한다.

제2 약물 물질이 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체, 예를 들면 상표명 산도스타틴® 또는 산도스타틴 라르®하에 시판되는 옥트레오티드인 것이 바람직하다.

mTOR 억제제와 배합되어 유용해지는 경향이 있는 항-염증성 및 면역조절성 약물, 예컨대, 본 발명에 따른 유용 가능성이 있는 항암 약물로는 예컨대,

- 칼시뉴린의 조정 인자, 예컨대, 억제제, 예컨대, 사이클로스포린 A, FK 506;

- 면역-억제성을 갖는 아스코마이신, 예컨대, ABT-281, ASM981;

- 코르티코스테로이드; 사이클로포스파미드; 아자티오프렌; 레플루노미드; 미조리빈;

- 미코페놀산 또는 염; 예컨대, 나트륨 염, 미코페놀레이트 모페틸;

- 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 면역억제성 동족체, 유사체 또는 유도체;

- bcr-abl 티로신 키나제 활성의 조정 인자, 예컨대, 억제제;

- c-kit 수용체 티로신 키나제 활성의 조정 인자, 예컨대, 억제제;

- PDGF 수용체 티로신 키나제 활성의 조정 인자, 예컨대, 억제제, 예컨대, 글리벡(Gleevec) (이마티니브);

- p38 MAP 키나제 활성의 조정 인자, 예컨대, 억제제;

- VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 조정 인자, 예컨대, 억제제;

- PKC 활성의 조정 인자, 예컨대, 억제제, 예컨대, WO0238561 또는 WO0382859에 개시된 것들, 예컨대, 실시예 56 또는 70의 화합물;

- JAK3 키나제 활성의 조정 인자, 예컨대, 억제제, 예컨대, N-벤질-3,4-디하이드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드 [α-시아노-(3,4-디하이드록시)-N-벤질신남아미드] (티르포스틴(티르포스틴) AG 490), 프로디지오신 25-C (PNU156804), [4-(4'-하이드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P131), [4-(3'-브로모-4'-하이드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P154), [4-(3',5'-디브로모-4'-하이드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P97), KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴 (유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태, 예컨대, 모노-시트레이트 (CP-690,550이라고도 명명함)), 또는 WO2004052359 또는 WO2005066156에 개시된 바와 같은 화합물;

- S1P 수용체 활성의 조정 인자, 예컨대, 효현제 또는 조절제, 예컨대, 임의로 포스포릴화되는 FTY720 또는 그의 유사체, 예컨대, 임의로 포스포릴화되는 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올 또는 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염;

- 면역억제성 모노클로날 항체, 예컨대, 백혈구 수용체, 예컨대, Blys/BAFF 수용체, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86, IL-12 수용체, IL-17 수용체, IL-23 수용체 또는 그의 리간드에 대한 모노클로날 항체;

- 기타 면역조절 화합물, 예컨대, CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 세포외 도메인의 적어도 일부, 예컨대, 비-CTLA4 단백질 서열에 연결된 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 적어도 세포외 일부를 갖는 재조합 결합 분자, 예컨대, CTLA4Ig (예컨대, ATCC 68629로 지정된 것) 또는 그의 돌연변이체, 예컨대, LEA29Y;

- 부착 분자 활성의 조정 인자, 예컨대, 억제제, 예컨대, LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제;

- CCR9 활성의 조정 인자, 예컨대, 길항제;

- MIF 활성의 조정 인자, 예컨대, 억제제;

- 5-아미노살리실레이트 (5-ASA) 작용제, 예를 들면 설파살라진, 아줄피딘(Azulfidine)®, 아사콜(Asacol)®, 디펜툼(Dipentum)®, 펜타사(Pentasa)®, 로와사(Rowasa)®, 카나사(Canasa)®, 콜라잘(Colazal)®, 예컨대, 메살라민을 함유하는 약물; 예컨대, 헤파린과 배합된 메살라진;

- TNF-알파 활성의 조정 인자, 예컨대, 억제제, 예컨대, TNF-알파에 결합하는 항체, 예컨대, 인플릭시맙 (레미케이드(Remicade))®, 탈리도미드, 레날리도미드;

- 비-스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID)을 방출하는 산화질소, 예컨대, COX-억제성 NO-공여 약물 (CINOD);

- 포스포디에스테라제, 예를 들면 PDE4B 활성의 조정 인자, 예컨대, 억제제;

- 카스파제 활성의 조정 인자, 예컨대, 억제제;

- G 단백질 커플링된 수용체 GPBAR1의 조정 인자, 예컨대, 효현제;

- 세라마이드 키나제 활성의 조정 인자, 예컨대, 억제제;

- '다기능 항염증성' 약물 (MFAID), 예컨대, 세포질 포스포리파제 A2 (cPLA2) 억제제, 예를 들면 글리코스아미노글리칸에 연결된 막-고정된 포스포리파제 A2 억제제;

- 항생제, 예를 들면 페니실린, 세팔로스포린, 에리트로마이신, 테트라사이클린, 설폰아미드, 예를 들면 설파디아진, 설프이속사졸; 설폰, 예를 들면 답손; 플레우로무틸린, 플루오로퀴놀론, 예컨대, 메트로니다졸, 퀴놀론, 예를 들면 시프로플록사신; 레보플록사신; 프로바이오틱 및 공생 세균, 예컨대, 락토바실루스(Lactobacillus), 락토바실루스 루테리(Lactobacillus reuteri);

- 항바이러스성 약물, 예를 들면 리비비린, 비다라빈, 아사이클로비르, 간사이클로비르, 자나미비르, 오셀타미비르 인산염, 팜사이클로비르, 아타자나비르, 아만타딘, 디다노신, 에파비렌즈, 포스카르네트, 인디나비르, 라미부딘, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 스타부딘, 발라사이클로비르, 발간사이클로비르, 지도부딘을 포함한다.

본 발명의 화합물과 배합되어 유용해지는 경향이 있는 항-염증제, 예컨대, 본 발명에 따라 유용해지는 경향이 있는 항-염증제로는 예컨대, 비-스테로이드성 항-염증제 (NSAID), 예를 들면 프로피온산 유도체 (알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산, 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체 (인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신, 및 조메피락), 페남산 유도체 (플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카르복실산 유도체 (디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄 (이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트 (아세틸 살리실산, 설파살라진) 및 피라졸론 (아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존); 사이클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예를 들면 셀레콕시브; 포스포디에스테라제 IV형 (PDE-IV)의 억제제; 케모카인 수용체, 특히 CCR-1, CCR-2, 및 CCR-3의 길항제; 콜레스테롤 강하제, 예를 들면 HMG-CoA 환원효소 억제제 (로바스타틴, 심바스타틴 및 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 및 기타 스타틴), 격리제 (콜레스티라민 및 콜레스티폴), 니코틴산, 페노피브르산 유도체 (겜피브로질, 클로피브라트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트), 및 프로부콜; 항콜린제, 예를 들면 무스카린성 길항제 (이프라트로퓸 브로마이드); 기타 화합물, 예를 들면 테오필린, 설파살라진 및 아미노살리실레이트, 예컨대, 5-아미노살리실산 및 그의 프로드럭, 항류마티스제를 포함한다.

본 발명의 화합물과 배합되어 유용해지는 경향이 있는 항알레르기성 약물, 예컨대, 본 발명에 따라 유용해지는 경향이 있는 항알레르기성 약물로는 예컨대, 항히스타민제 (H1-히스타민 길항제), 예컨대, 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 트리펠레나민, 하이드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 사이프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민, 피릴아민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데스카르보에톡실로라타딘, 및 비-스테로이드성 항-천식제, 예를 들면 β2-효능제 (테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤, 살메테롤 및 피르부테롤), 테오필린, 크로몰린 나트륨, 아트로핀, 이프라트로피움 브로마이드, 류코트리엔 길항제 (자피르루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 이라루카스트, 포비루카스트, SKB-106,203), 류코트리엔 생합성 억제제 (질류톤, BAY-1005); 기관지확장제, 항천식제 (비만 세포 안정화제)를 포함한다.

특허 출원 또는 과학 간행물의 인용이 제공된 각각의 경우, 화합물에 관한 청구 주제(subject-matter)는 본 출원에 참고로 인용되며, 예컨대, 유사하게, 상기 문헌에 기술되어 있는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 상응하는 라세미체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 뿐만아니라, 존재한다면, 상기 개시된 화합물의 상응하는 결정 변형물, 예컨대, 용매화물, 수화물, 및 다형태도 포함된다. 본 발명의 조합물에서 활성성분으로서 사용되는 화합물은 인용 문헌 또는 제품 설명서, 각각에 기재되어 있는 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다. 또한, 상기 기재된 바와 같이, 2 초과의 별개의 화합물을 포함하는 조합물도 본 발명의 범주에 포함되며, 즉, 본 발명의 범주내에 포함되는 약제학적 조합물은 3개 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다. 추가로, 제1 제제 및 공-치료제, 둘 모두는 동일한 성분이 아니다.

코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 식별되는 약물 물질의 구조는 표준 개론 "머크 인덱스(The Merck Index)"의 현판 또는 데이타베이스, 예컨대, 국제 특허, 예컨대, IMS 세계 간행물(World Publications) 또는 상기 및 하기에 언급된 간행물로부터 취할 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 참고로 인용된다.

본원 상기에 기재되어 있는 바와 같이, 내분비 종양을 치료함에 있어서 mTOR 억제제의 유용성은 예를 들면, 이하 기술되는 방법에 따라 시험관내에서 동물 시험 방법 뿐만 아니라, 진료소에서 입증될 수 있다.

<실시예>

A. 시험관내

A.1 다른 치료제와 병용한 경우의 항증식성 활성

다른 치료제와 병용한 경우의 항증식성 활성

세포주, 예를 들면, 화합물 A에 내성인 A549 세포주 (낮은 nM 범위의 IC₅₀) 대 비교 화합물 A에 내성인 KB-31 및 HCT116 세포주 (μM 범위의 IC₅₀)를 96-웰 플레이트 (100㎕ 배지 중의 1,500 세포/웰)에 가하고 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 개별적인 시험관에서 단독으로 또는 조합하여 각각의 화합물 (화합물 A 이외의 mTOR 억제제 및 공지된 화학요법제)의 2배 희석된 일련의 희석액을 제조하고 (8 x 각 화합물의 IC₅₀에서 출발), 상기 희석액을 웰에 가하였다.

이어서, 세포를 3일 동안 재-인큐베이션시켰다. 4일째에 메틸렌 블루 염색을 수행하고, 결합된 염료의 양 (염료와 결합하는 생존 세포수에 비례)을 측정하였다. 이어서, 상호작용의 척도, 즉, 소위 비-배타적(non-exclusive) 조합 지수 (combination index)(CI) (여기에서, CI~1이면 상호작용이 거의 부가적임을 나타내고, 0.85~0.9의 경우는 약간의 상승 효과가 있음을 나타내고, 0.85 미만이면 상승 효과가 있음을 나타낸다)를 제공하는 캘커신(Calcusyn) 프로그램을 이용하여 IC₅₀을 측정하였다. 상기 분석법에서, mTOR 억제제, 예컨대, 화합물 A는 예컨대, 상기 정의된 것과 같은 다른 화학요법제와의 병용시에, 예컨대, 소마스타틴 또는 소마스타틴 유사체와의 병용시에 흥미있는 항증식활성을 나타내었다.

B. 시험관내 검정법

하류 마커 S6 (S6K1 활성 억제)의 인산화 상태를 판독물로서 사용하였는데, 이는 예컨대, p70S6 키나제 1 (S6K1) 검정법에서 mTOR 억제제의 즉각적인 약역학 효과를 반영한다. 예컨대, WO2005064343을 참조할 수 있다. 특히 카르시노이드 세포에 과다분비된 크로모그라닌 A를 측정함으로써 카르시노이드 효능을 측정할 수 있다. 예컨대, [Davis et al, Gynecology & Obstetrics 1973;137:637-644]를 참조할 수 있다.

C. 시험관내 연구

화합물 A는 다르게는 내분비제 치료에 대한 내성을 띤 세포에서 에스트로겐 억제제 및/또는 아로마타제 억제제와 같은 내분비제의 활성을 회복시킬 수 있다. 수개의 연구는 Akt 키나제의 비전형적인 활성을 유방암 종양이 내분비 요법에 대해 무반응성이 되도록 만드는 유의적인 기전으로서 연루시켰다.

D. 임상 시험

카르시노이드 또는 섬세포 암을 앓는 환자를 포함하는 임상 시험 연구에서, 화합물 A만을 단독으로 투여했을 때, 또는 산도스타틴 라르® (매일 30 mg씩)와 화합물 A (매일 5 mg씩)의 조합물을 투여했을 때, S6K1 활성 억제 및 크로모그라닌 A의 감소를 관찰할 수 있다. 12주 마다 반응을 평가할 수 있다. 연구 기간: 6개월. 또한, 상기 조합물의 상승 효과도 관찰한다.

매일 5 mg 또는 10 mg (매주 5 내지 70 mg)의 양의 화합물 A를, 단일요법으로 또한 예컨대, 매일 30 mg의 산도스타틴 라르®와 함께 조합 요법으로 사용한 추가의 임상 연구를 조사하였다. 예컨대, 진행성 중장 카르시노이드 종양에 대하여 산도스타틴 라르®를 사용한 요법을 받고 있는 420명의 환자에서 위약 대조군처리한, 화합물 A의 무작위, 이중맹 연구. 환자는 기본 산도스타틴 라르® 요법을 계속하고, 화합물 A 10 mg/일 또는 위약을 투여받도록 무작위화하였다. 1차 종료점은 무진행 생존 기간(progression free survival)(PFS)이다. 2차 종료점은 전체 생존 기간, 홍조 및 설사의 카르시노이드-관련 증상, 약동학 및 약역학을 포함한다. 효능 평가를 위해, 진행 및 반응은 RECIST 기준으로 평가된다. 신경내분비 종양의 성질에 기인하여, 모든 환자는 3상 CT 스캔 또는 MRI를 받아야 한다. 2개월 마다 스캔을 반복한다. 목표: 진행성 중장 종양 (카르시노이드 종양)의 치료를 위해 산도스타틴 라르®와 배합된 화합물 A.

단일 요법으로서의 세포독성 화학요법의 실패 이후 측정가능한 진행성 (전이성 또는 미반응성 췌장 신경내분비 종양 (섬세포 종양)을 앓는 100명의 환자에서 단일-암(arm) 위약 대조군 처리된 10 mg/일의 화합물 A의 연구. 1차 목표는 반응율을 측정하는 것이다. 분비성 췌장 종양에 대해 산도스타틴 라르®를 사용하는 만성 치료법을 받고 있는 44명의 환자 코호트를 또한 산도스타틴 라르® 이외에 10 mg/일의 화합물 A를 사용하여 처리한다.

Claims

치료적 유효량의 mTOR 억제제 및 제2 약물 물질로서 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체를 포함하는, 내분비 종양 치료를 위한 제약 조성물.