NO344288B1 - Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin i pankreatisk neuroendokrin tumorbehandling - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører anvendelsen av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin i pankreatisk neuroendokrin tumorbehandling.

WO 02/080975 beskriver anvendelsen av kombinasjoner av en mTOR hemmer og et antimetabolitt antineoplastisk middel ved behandling av neoplasmer. WO 02/098416 vedrører anvendelsen av kombinasjoner av en mTOR hemmer og et antineoplastisk alkyleringsmiddel ved behandling av neoplasmer. Fremgangsmåter og sammensetninger som inkluderer en mTOR hemmer og en tyrosinkinasehemmer for å redusere proliferasjonen av og økningen av apoptose av neoplastiske celler er beskrevet i WO 2004/004644. WO 02/066019 beskriver rapamycinderivater ved behandling av solide tumorer, eventuelt i kombinasjon med et kjemoterapeutisk middel.

40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin er en mTOR hemmer og som anvendt her er en forbindelse som målretter intracellulært mTOR (”pattedyrmål for rapamycin”). mTOR er et familiemedlem av fosfatidylinositol 3-kinase (P13-kinase) relatert kinase.

Forbindelsen rapamycin og andre mTOR hemmere hemmer mTOR aktivitet via et kompleks med dets intracellulære reseptor FKBP12 (FK506-bindingsprotein 12). mTOR modulerer translasjon av spesifikke mRNA’er via reguleringen av fosforyleringstilstanden til flere forskjellige translasjonsproteiner, hovedsakelig 4E-PB1, P70S6K (p70S6 kinase 1) og eEF2.

En mTOR hemmer er 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin.

mTOR hemmere, på basis av observert aktivitet, er funnet å være nyttige f. eks. som immunundertrykkere, f. eks. i behandlingen av akutt allograft avstøtning og har i tillegg potente antiproliferative egenskaper som gjør at de er nyttige for cancer kjemoterapi, spesielt for behandlingen av solide tumorer, spesielt fremskredne solide tumorer. WO 02/080975 beskriver antineoplastiske kombinasjoner, mer spesifikt anvendelse av kombinasjoner av en mTOR hemmer (f.eks. rapamycin 42-ester med 3-hydroksy-2-(hydroksymetyl)-2-metylpropionsyre (CCI-779)) og et antimetabolitt antineoplastisk middel ved behandling av neoplasmer. WO 02/098416 vedrører anvendelsen av kombinasjoner av en mTOR hemmer (f.eks. rapamycin 42-ester med 3-hydroksy-2-(hydroksymetyl)-2-metylpropionsyre (CCI-779)) og et antineoplastisk alkyleringsmiddel ved behandling av neoplasmer, anvendelsen av en mTOR hemmer og et antineoplastisk alkyleringsmiddel til fremstilling av et medikament for behandling av en neoplasme, et produkt som omfatter en mTOR hemmer og et antineoplastisk alkyleringsmiddel som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse ved behandling av en neoplasme, og farmasøytiske sammensetninger som omfatter en mTOR hemmer, et antineoplastisk alkyleringsmiddel og en farmasøytisk akseptabel bærer. WO 2004/004644 gjelder fremgangsmåter og sammensetninger som inkluderer en mTOR hemmer og en tyrosinkinasehemmer for å redusere proliferasjonen av og øke apoptose av neoplastiske celler. WO 02/066019 beskriver rapamycinderivater ved behandling av solide tumorer, eventuelt i kombinasjon med et kjemoterapeutisk middel.

Endokrine, f. eks. neuroendokrine tumorer (NET’er), finnes i det endokrine system. Carcinoidtumorer er en spesiell type tumor, generelt klassifisert som endokrine tumorer. Carcinoidtumorer tilhører familien neuroendokrine tumorer som kommer fra det neuroendokrine cellesystemet. I fordøyelseskanalen så utvikles disse tumorer dypt i slimhinnen, gror sakte og utvider seg inn i den underliggende underslimhinne og slimhinneoverflaten. Dette resulterer i dannelsen av små harde knuter som eser inn i tarm-lumen. Pankreatiske neuroendokrine tumorer (småøye celletumorer), som tidligere ble klassifisert som APUDomas (tumorer i aminforløperopptak og dekarboksyleringssystemet), omfatter mindre enn halvdelen av alle neuroendokrine tumorer og kun 1-2% av alle pankreatiske tumorer. Pankreatiske NET’er kan oppstå enten i pancreas (insulinomaer, glucagonomaer, ikke-fungerende pankreatiske NET’er, pankreatiske NET’er som forårsaker hyperkalsemi) eller ved både pankreatiske og ekstrapankreatiske steder (gastrinomaer, VIPomaer, somatostatinomaer, GRFomaer). Hormonene utskilt av pankreatiske NET’er er avhengig av celleopprinnelsen og er fysiologisk involvert i et nettverk med autokrin, parakrin, endokrin og neurotransmitter kommunikasjon. Mens hormonutskillelse ikke observeres i alle tilfeller av pankreatisk NET, så tenderer de tilsynelatende ”ikke-fungerende” (dvs. ikke-utskillende) pankreatiske NET’er å være mer aggressive og til stede med symptomer på tumorstørrelse (se f. eks. Barakat et al, Endocrine-related cancer 2004;11:1-18, og Tomassetti et al, Ann Oncol 2001;12 (Suppl 2):S95-S99).

Alle pankreatiske NET’er, med unntak av 90% av insulinomaer, har langtidsvirkende metastatisk potensiale. De fleste er åpent ondartede på tidspunktet for diagnose og 60% eller mer til stede med levermetastaser. Den mest vanlige årsaken til død av pankreatisk NET er leversvikt (Warner RRP, Gastroenterology 2005;128:1668-16842005).

I en nylig oversikt så er 5-års overlevelsesraten i en serie med 83 etterfølgende pasienter med pankreatiske NET’er blitt rapportert å være 55,3%, noe som peker mot et medisinsk behov som ikke er dekket for fortsatt behandling i pasienter med pankreatiske NET’er hvis sykdom har utviklet seg etter en eller flere kjemoterapirunder.

Carcinoidtumorer har historisk blitt klassifisert, i henhold til deres opprinnelsesstartpunkt i embryonisk utvikling, som å oppstå fra den forreste tarmen (f. eks. bronkial, lunge- eller magecarcinoid), i midten av tarmen (f. eks. tynntarm- eller blindtarmcarcinoid), eller bakre tarm (f. eks. rektal carcinoid), se f. eks. Kulke M., Cancer Treatment Reviews 2003;29:363-370.

Primære tumorer fra tidlig tarm er begrenset til thymus, lunge, mage og duodenum. Midttarmcarcinoider er lokalisert i det fjerne ileum, cecum og nær colon. Et interessant undersett av denne gruppe er blindtarmcarcinoider, som ofte er godartet og sjelden gir opphav til metastatisk sykdom. Midttarmcarcinoider dominerer de ondartede carcinoidtumorer, spesielt når carcinoidsyndromet er til stede.

Tumorer i bakre tarm er primært lokalisert i det fjerne colon og rektum.

Ifølge histologiske kriterier så kan carcinoider oppdeles i typiske (TC) og atypiske (AC) carcinoider. Carcinoider kan plasseres i et spekter av neuroendokrine tumorer, i området fra lavgrads ondartet TC til intermediat AC til høygrads storcelle neuroendokrin carcinoma og småcelle lungecarcinoma.

En nylig oversikt av kjemoterapeutisk behandling av carcinoider rapporterer at sensitiviteten til disse tumorer på forskjellige cytotoksiske medikamenter er lav, og kombinasjon øker ikke deres effektivitet. Basert på deres oversikt av forskjellige kombinasjonsterapier, som inkluderer dakarbazin/fluoruracil eller 5-fluoruracil/epirubicin, så konkluderer forfatterne med at de ikke er i stand til å anbefale en spesifikk kjemoterapeutisk kur for pasienter med godt differensierte neuroendokrine ondartetheter i GI-systemet (Arnold R, Rinke A et al, Clinical Gastroenterology 2005; 19(4):649-656). Den tilsynelatende ildfastheten til slike tumorer mot nåværende tilgjengelig terapier peker på et udekket medisinsk behov for behandling i denne pasientpopulasjon.

Multippel endokrin neoplasia type 1 (MEN 1) er en relativt uvanlig arvelig sykdom. Individer som arver genet for MEN 1 har en økt sjanse for å utvikle overaktivitet og forstørrelse av visse endokrine kjertler. De endokrine kjertlene som oftest påvirkes av MEN 1 er parathyroid, pancreas og hypofysekjertlene. Nesten alle som arver MEN 1 utvikler overaktivitet av parathyroidkjertlene (hyperparathyroidisme) på et eller annet trinn i deres liv. De andre endokrine kjertlene blir sjeldnere overaktive, imidlertid så vil mennesker som arver MEN 1 vanligvis utvikle overaktivitet i mer enn en endokrin kjertel. Overaktivitet i forskjellige endokrine kjertler kan skje samtidig eller på forskjellig tid i løpet av en persons liv. MEN 1 kan føre til overaktivitet og forstørring av de tre endokrine kjertlene som er nevnt over (de endokrine kjertlene som starter med bokstaven ”p”). Mennesker som arver genet for MEN 1 er predisponert for å utvikle en overaktivitet i hormonproduksjon fra de parathyroide kjertlene, hypofysen og pancreas (det er derfor leger vil måle hormoner i blodet for å sjekke overproduksjon av hvert spesifikt hormon). Øket hormonproduksjon er vanligvis assosiert med forstørring av disse kjertler. Endokrin kjertelforstørring og hormonoverproduksjon skjer vanligvis ikke i alle områder i en endokrin kjertel på samme tidspunkt. Noen deler av overaktive endokrine kjertler vokser hurtigere enn andre, og produserer mer hormon enn andre deler av den samme kjertelen. Delene til en endokrin som vokser blir hurtig ”klumpete”. Disse klumpene er vanligvis godartede. Godartede klumper i endokrine kjertler er kjent som adenomaer.

Adenomaer er godartede (de har ikke kreft) og sprer seg ikke til andre deler av kroppen. Det ble funnet at 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin kan anvendes for behandling av pankreatiske neuroendokrine tumorer.

I henhold til de bestemte funnene så tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen flere aspekter:

1. 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse ved behandling av pankreatiske neuroendokrine tumorer.

2. 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse ved behandling av pankreatisk neuroendokrin tumorinvasivitet.

3. Farmasøytisk sammensetning som omfatter 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin i assosiasjon med minst én farmasøytisk akseptabel eksipiens for anvendelse ved behandling av pankreatiske neuroendokrine tumorer. Den minst ene farmasøytisk akseptable eksipiens kan være f. eks. passende bærer og/eller fortynner, som f. eks. inkluderer fyllere, bindemidler, desintegranter, strømningshjelpestoffer, smøremidler, sukkere eller søtningsstoffer, luktstoffer, konserveringsmidler, stabilisatorer, bløtgjøringsmidler og/eller emulgatorer, oppløsere, salter for å regulere osmotisk trykk og/eller buffere.

4. Farmasøytisk sammensetning som omfatter 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin i kombinasjon med minst én annen medikamentsubstans og én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser for anvendelse ved behandling av pankreatiske neuroendokrine tumorer eller pankreatisk neuroendokrin tumorinvasivitet.

Ytterligere foretrukkede aspekter er angitt i de uselvstendige patentkravene.

40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin kan anvendes ved fremstilling av et medikament for bruk ved behandling av pankreatiske neuroendokrine tumorer.

Endokrine tumorer som indikert her inkluderer pankreatiske neuroendokrine tumorer.

Carcinoidtumorer som indikert her inkluderer vanlige og uvanlige carcinoider, i området fra lavgrads ondartet vanlig til intermediat uvanlig til høygrads storcelle neuroendokrin carcinoma.

Pankreatiske neuroendokrine tumorer som indikert her inkluderer f. eks. småøyet celletumorer, APUDomaer, insulinomaer, glukagonomaer, ikke-fungerende pankreatiske NET’er, pankreatiske NET’er assosiert med hyperkalsemi, gastrinomaer, VIPomaer, somatostatinomaer, GRFomaer.

Endokrine eller neuroendokrine tumorsymptomer som indikert her inkluderer f. eks. hoste med blod, hoste, tilbakevendende lungeinfeksjon, feber, ubehag i brystet og brystsmerte, unilateral piping, kortpustethet, rødning og diaré, endokrine eller neuroendokrine syndromer carcinoid syndrom, som f. eks. inkluderer manifestering av enten vanlige eller uvanlige lungecarcinoidtumorer, Cushing’s syndrom, upassende utskillelse av ADH, øket pigmentering sekundært til overskudds MSH, og ektopisk insulinproduksjon som resulterer i hypoglykemi, ektopisk veksthormonfrigivende hormonsekresjon, ektopisk sekresjon av corticotropin, hjertemanifesteringer sekundært til fibrose av endocardium (endokardial fibrose), klaffregurgitasjon (klaff hjertesykdom), tricuspid utilstrekkelighet, sekundær høyresidet hjertefeil, piping eller astmalignende symptomer, pellagralignende hudlesjoner med hyperkeratose, magesmerter, telangiektasi og paroksysmal hypotensjon, tilbakevendende lungebetennelse, hoste, brystsmerter.

Tumorer i pancreas som indikert her inkluderer f. eks. nervesystemtumor, slik som adenomaer, multippel endokrin neoplasi type 1 (MEN 1).

Der hvor tidligere og heretter en tumor, en tumorsykdom, en carcinoma eller en cancer blir nevnt, så er også metastaser i det opprinnelige organet eller vevet og/eller i enhver annen lokalisering omfattet alternativt eller i tillegg, uansett hvilken lokalisering av tumoren og/eller metastasen har.

Lidelser assosiert med pankreatiske neuroendokrine tumorer inkluderer endokrine eller neuroendokrine tumorsymptomer, slik som indikert over. Lidelser inkluderer sykdommer.

40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin kan anvendes alene eller i kombinasjon med en eller flere, minst en, andre medikamentsubstans.

40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin kan anvendes for produksjonen av et medikament for anvendelse i kombinasjon med en andre medikamentsubstans.

40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse ved behandling av pankreatiske neuroendokrine tumorer kan omfatte anvendelse, der en terapeutisk effektiv mengde av 40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin og minst en andre medikamentsubstans

ko-administreres samtidig eller i sekvens, f. eks. i formen av en farmasøytisk kombinasjon eller sammensetning.

40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin i kombinasjon med minst en andre medikamentsubstans kan anvendes i tillagingen av et medikament.

Kombinasjoner inkluderer fikserte kombinasjoner, hvor 40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin og minst en andre medikamentsubstans er i den samme formuleringen; kit, hvor 40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin og minst en andre medikamentsubstans i separate formuleringer blir tilveiebrakt i den samme pakken, f. eks. med instruksjon for samtidig administrering; og frie kombinasjoner hvor en mTOR hemmer og minst en andre medikamentsubstans er pakket separat, men instruksjon for samtidig eller sekvensiell administrering blir gitt.

En farmasøytisk pakke kan omfatte en første medikamentsubstans som er 40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin og minst en andre medikamentsubstans, i tillegg til instruksjoner for kombinert administrering.

En farmasøytisk pakke kan omfatte 40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin i tillegg til instruksjoner for kombinert administrering med minst en andre medikamentsubstans.

En farmasøytisk pakke kan omfatte minst en andre medikamentsubstans i tillegg til instruksjoner for kombinert administrering med 40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin.

Behandling med kombinasjoner ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan tilveiebringe forbedringer sammenlignet med enkel behandling.

En farmasøytisk kombinasjon kan omfatte en mengde av 40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin og en mengde av en andre medikamentsubstans, hvor mengden er passende for å produsere en synergistisk terapeutisk effekt.

Den terapeutiske bruken av 40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin kan forbedres ved samtidig administrering, f. eks. samtidig eller i sekvens, av en terapeutisk effektiv mengde av 40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin og en andre medikamentsubstans.

Den terapeutiske bruken av en andre medikamentsubstans kan forbedres ved samtidig administrering, f. eks. samtidig eller i sekvens, av en terapeutisk effektiv mengde av 40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin og en andre medikamentsubstans.

Aktiviteten til 40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin eller en andre medikamentsubstans forsterkes sammenlignet med enkel behandling, f. eks. så kan kombinert behandling resultere i synergistiske effekter eller så kan de overvinne resistens mot 40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin eller et kjemoterapeutisk middel.

En (farmasøytisk) kombinasjon kan omfatte

a) et første middel som er 40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin og

b) en andre medikamentsubstans som er et ko-middel som er et kjemoterapeutisk middel, f. eks. som definert heretter eller her tidligere.

Behandling av lidelser (sykdommer) i henhold til den foreliggende oppfinnelsen inkluderer profylakse (forhindring).

For slik behandling så vil den passende dosen selvsagt variere, avhengig av for eksempel den kjemiske naturen og de farmakokinetiske dataene til en forbindelse som anvendes, den individuelle verten, administreringsmåten og naturen og alvorligheten til tilstandene som blir behandlet. Imidlertid så inkluderer generelt, for å få tilfredsstillende resultater i større pattedyr, for eksempel mennesker, en indikert daglig dose et område

- fra 0,0001 g til 1,5 g, slik som 0,001 g til 1,5 g;

- fra 0,001 mg/kg kroppsvekt til 20 mg/kg kroppsvekt, slik som 0,01 mg/kg kroppsvekt til 20 mg/kg kroppsvekt,

for eksempel administrert i oppdelte doser opp til fire ganger per dag.

40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse i behandling av en pankreatisk neuroendokrin tumor eller pankreatisk neuroendokrin tumorinvasivitet eller farmasøytiske sammensetninger som tilveiebringes av den foreliggende oppfinnelsen, kan administreres som passende, f. eks. i doser som er kjent for 40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin , ved enhver administreringsrute, f. eks. enteralt, f. eks. oralt, eller parenteralt. For eksempel så kan everolimus administreres, f. eks. oralt, i doser fra 0,1 mg opp til 15 mg, slik som 0,1 mg til 10 mg, f. eks.0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg eller 10 mg, mer ønskelig fra 0,5 mg til 10 mg, f. eks. i formen av (oppløselige) tabletter; f. eks. som omfatter everolimus i formen av en fast dispersjon; f. eks. en ukentlig dose kan inkludere opp til 70 mg, f. eks.10 til 70, slik som 30 til 50 mg, avhengig av sykdommen som skal behandles.

En andre medikamentsubstans kan administreres i kombinasjonsterapi som passende, f. eks. i henhold til anvendelse i en fremgangsmåte som konvensjonelt, f. eks. analogt til administreringsindikasjoner gitt for et spesifikt medikament for enkel behandling.

En andre medikamentsubstans i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan administreres via enhver konvensjonell rute, for eksempel enteralt, som f. eks. inkluderer nasal, bukkal, rektal, oral administrering; parenteralt, f. eks. som inkluderer intravenøs, intraarteriell, intramuskulær, intrahjerte, subkutan, intrabeininfusjon, transdermal (diffusjon gjennom den intakte huden), transmukosal (diffusjon gjennom en slimhinnemembran), inhaleringsadministrering; topikalt; som f. eks. inkluderer epikutanøs, intranasal, intratrakeal administrering; intraperitoneal (infusjon eller injeksjon inn i den peritoneale hulen); epidural (peridural) (injeksjon eller infusjon inn i det epidurale rom); intratekalt (injeksjon eller infusjon inn i den cerebrospinale væsken); intravitreal (administrering via øyet); eller via medisinske innretninger, f. eks. for lokal levering, f. eks. stenter; f. eks. i formen av overtrukne eller ikke overtrukne tabletter, kapsler, (injiserbare) løsninger, infusjonsløsninger, faste løsninger, suspensjoner, dispersjoner, faste dispersjoner; f. eks. i formen av ampuller, rør, i formen av kremer, geler, pastaer, inhaleringspulver, skum, tinkturer, leppestifter, dråper, sprayer, eller i formen av stikkpiller.

En andre medikamentsubstans ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan administreres i formen av et farmasøytisk akseptabelt salt eller i fri form; valgfritt i formen av et oppløsningsmiddel. Farmasøytiske sammensetninger i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan produseres ifølge, f. eks. analogt, en fremgangsmåte som konvensjonelt, f. eks. ved å blande, å male, å overtrekke, å oppløse eller å frysetørke. Enhetsdoseringsformer kan inneholde for eksempel fra 0,1 mg til 1500 mg, slik som 1 mg til 1000 mg.

Farmasøytiske sammensetninger som omfatter en kombinasjon av den foreliggende oppfinnelsen og farmasøytiske sammensetninger som omfatter en andre medikamentsubstans som beskrevet her kan tilveiebringes som passende, f. eks. i henhold til, f. eks. analogt, en fremgangsmåte som konvensjonelt, eller som beskrevet her for en farmasøytisk sammensetning i den foreliggende oppfinnelsen.

Med uttrykket ”andre medikamentsubstans” som anvendt her menes enten en mTOR hemmer forskjellig fra den første medikamentsubstansen eller et kjemoterapeutisk middel forskjellig fra en mTOR hemmer, helst ethvert kjemoterapeutisk middel forskjellig fra en mTOR hemmer. For eksempel så inkluderer en andre medikamentsubstans som anvendt her f. eks.

- et anti-cancermedikament, helst et anti-endokrint tumormiddel,

- et anti-inflammatorisk og/eller immunmodulatorisk og/eller antiallergisk medikament,

- en kombinasjon av et anti-cancermedikament med et anti-inflammatorisk og/eller immunmodulatorisk medikament og/eller antiallergisk medikament.

En andre medikamentsubstans inkluderer også midler som er nyttige i behandlingen av symptomer som er assosiert med carcinoidtumorer, slik som carcinoidassosiert diaré (f.

eks. cyproheptadin), carcinoidassosiert hvesing (f. eks. bronkodilatorer), carcinoidassosiert hjertefeil (f. eks. diuretika, serotoninhemmere).

Anticancer medikamenter som er tilbøyelige til å være nyttige som en kombinasjonspartner med 40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin , f. eks. tilbøyelige til å være nyttige i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, inkluderer for eksempel

i. et steroid; f. eks. prednison.

ii. en adenokinasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer nukleobase, nukleosid, nukleotid og nukleinsyremetabolismer, slik som 5-lodotubercidin, som også er kjent som 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amin, 5-jodo-7-β-D-ribofuranosyl-(9Cl).

iii. en adjuvant; som forsterker 5-FU-TS bindingen så vel som en forbindelse som målretter, reduserer eller hemmer, alkalisk fosfatase, slik som leucovorin, levamisol.

iv. en adrenal cortex antagonist; som målretter, reduserer eller hemmer aktiviteten til binyre cortex og forandrer den perifere metabolismen til corticosteroider, og resulterer i en nedgang i 17-hydroksycorticosteroider, slik som mitotan.

v. en AKT reaksjonsveihemmer; slik som en forbindelse som målretter, reduserer eller hemmer Akt, også kjent som proteinkinase B (PKB), slik som deguelin, som også er kjent som 3H-bis[1]benzopyrano[3,4-b:6’,5’-e]pyran-7(7aH)-on, 13,13a-dihydro-9,10-dimetoksy-3,3-dimetyl-, (7aS, 13aS)-(9Cl); og triciribin, som også er kjent som 1,4,5,6,8-pentaazaacenaftylen-3-amin, 1,5-dihydro-5-metyl-1-β-D-ribofuranosyl-(9Cl).

vi. et alkyleringsmiddel; som forårsaker alkylering av DNA og som resulterer i brudd i DNA-molekylene så vel som krysskobling av tvillingtråder, og interfererer dermed med DNA replikasjon og transkripsjon av RNA, slik som klorambucil, cyklofosfamid, dakarbazin, lomustin, prokarbazin, f. eks. på formen av et hydroklorid, tiotepa, melfalan, temozolomid (TEMODAR®), carmustin, ifosfamid, mitomycin, altretamin, busulfan, makloretaminhydroklorid, nitrosourea (BCNU eller Gliadel), streptozocin, estramustin. Cyklofosfamid kan administreres f. eks. i formen som den selges, f. eks. under varemerket CYCLOSTIN®; og ifosfamid som HOLOXAN®.

vii. en angiogenesehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer produksjonen av nye blodårer, f. eks. som målretter metionin aminopeptidase-2 (MetAP2), makrofag inflammatorisk protein-1 (MIP-1alfa), CCL5, TGF-beta, lipoksygenase, cyklooksygenase og topoisomerase, eller som indirekte målretter p21, p53, CDK2 og kollagen syntese, som f. eks. inkluderer fumagillin, som er kjent som 2,4,6,8-dekatetraendionsyre, mono[(3R,4S,5S,6R)-5-metoksy-4-[(2R,3R)-2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2.5]okt-6-yl] ester, (2E,4E,6E,8E)- (9CI); shikonin, som også er kjent som 1,4-naftalendion, 5,8-dihydroksy-2-[(1R)-1-hydroksy-4-metyl-3-pentenyl]- (9CI); tranilast, som også er kjent som benzosyre, 2-[[3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-okso-2-propenyl]amino]-(9Cl); ursolinsyre; suramin; bengamid eller et derivat av den, thalidomid, TNP-470. viii. et anti-androgen; som blokkerer virkningen av androgener av binyre eller testikkel opprinnelse som stimulerer veksten av normalt eller ondartet prostatavev, slik som nilutamid; bicalutamid (CASODEX®), som kan formuleres f. eks. som utgreiet i US4636505.

ix. et anti-østrogen; som antagoniserer effekten av østrogener på østrogenreseptornivået, som f. eks. inkluderer en aromatasehemmer, som hemmer østrogenproduksjonen, dvs. omdannelsen av substratene androstenedion og testosteron til henholdsvis estron og estradiol, som inkluderer atamestan, eksemestan, formestan, aminoglutetimid, rogletimid, pyridoglutetimid, trilostan, testolakton, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol, letrozol, toremifen; bicalutamid; flutamid; tamoxifen, tamoxifensitrat; tamoxifen; fulvestrant; raloxifen, raloxifenhydroklorid. Tamoxifen kan f. eks. administreres i formen som den selges, f. eks. NOLVADEX®; og raloxifenhydroklorid markedsføres som EVISTA®. Fulvestrant kan formuleres som utgreiet i US4659516 og markedsføres som FASLODEX®. x. et anti-hyperkalsemimiddel; som anvendes for å behandle hyperkalsemi, slik som gallium (III) nitrathydrat; og pamidronatdinatrium.

xi. en antimetabolitt; som hemmer eller ødelegger syntesen av DNA som resulterer i celledød, slik som 6-merkaptopurin; cytarabin; fludarabin; flexuridin; fluorouracil; 5-fluorouracil(5-FU), floxuridin (5-FUdR), capecitabin; raltitrexed; metotrexat; cladribin; gemcitabin; gemcitabinhydroklorid; tioguanin; 6-tioguanin, hydroksyurea; DNA demetylerende midler, slik som 5-azacytidin og decitabin; edatrexat; folinsyre antagonister slik som pemetrexed. Capecitabin og gemcitabin kan administreres f. eks. i den markedsførte formen, slik som XELODA® og GEMZAR®.

xii. en apoptoseindusator; som induserer de normale begivenhetsseriene i en celle som fører til dens død, f. eks. å selektivt indusere den X-koblede pattedyr hemmer av apoptoseprotein XIAP, eller f. eks. som nedregulerer BCL-xL; slik som etanol, 2-[[3-(2,3-diklorofenoksy)propyl]amino]-(9Cl); gamboginsyre; embelin, som også er kjent som 2,5-cykloheksadien-1,4-dion, 2,5-dihydroksy-3-undecyl- (9CI); arsenikktrioksid.

xiii. en aurorakinasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer senere trinn av cellesyklusen fra G2/M sjekkpunktet hele veien gjennom det mitotiske sjekkpunkt og den sene mitosen; slik som binuklein 2, som også er kjent som metanimidamid, N'-[1-(3-kloro-4-fluorofenyl)-4-cyano-1H-pyrazol-5-yl]-N,N-dimetyl- (9CI).

xiv. en Bruton’s tyrosinkinase (BTK) hemmer; som målretter, reduserer eller hemmer human og muse B-celle utvikling; slik som terreinsyre.

xv. en kalsineurinhemmer; som målretter, reduserer eller hemmer T-celleaktiveringsreaksjonsveien, slik som cypermetrin, som også er kjent som cyklopropankarboksylsyre, 3-(2,2-dikloroetenyl)-2,2-dimethyl-,cyano(3-fenoksyfenyl)metylester (9Cl); deltametrin, som også er kjent som cyklopropankarboksylsyre, 3-(2,2-dibromoetenyl)-2,2-dimetyl-(S)-cyano(3-fenoksyfenyl)metylester, (1R,3R)-(9Cl); fenvalerat, som også er kjent som benzeneddiksyre, 4-kloro-α-(1-metyletyl)-, cyano(3-fenoksyfenyl)metylester (9Cl); og Tyrphostin 8; men som ekskluderer cyklosporin eller FK506. xvi. en CaM kinase II hemmer; som målretter, reduserer eller hemmer CaM kinaser; som utgjør en familie med strukturelt relaterte enzymer som inkluderer fosforylasekinase, myosin lettkjede kinase og CaM kinaser I-IV; slik som 5-isoquinolinsulfonsyre, 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinylsulfonyl)metylamino]-3-okso-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)propyl]fenylester (9CI); benzensulfonamid, N-[2-[[[3-(4-klorofenyl)-2-propenyl]metyl]amino]metyl]fenyl]-N-(2-hydroksyetyl)-4-metoksy-(9Cl).

xvii. en CD45 tyrosinfosfatasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer defosforyleringsregulatoriske pTyr residier på Src-familie proteintyrosinkinaser, som hjelper til i behandlingen av en rekke inflammatoriske og immunologiske lidelser; slik som fosfonsyre, [[2-(4-bromofenoksy)-5-nitrofenyl]hydroksymetyl]-(9Cl).

xviii. en CDC25 fosfatasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer overuttrykte defosforylatcyklinavhengige kinaser i tumorer; slik som 1,4-naftalendion, 2,3-bis[(2-hydroyetyl)tio]-(9Cl).

xix. en CHK kinasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer overuttrykk av det antiapoptotiske proteinet Bcl-2; slik som debromhymenialdisin. Mål for en CHK kinasehemmer er CHK1 og/eller CHK2.

xx. et kontrolleringsmiddel for å regulere genistein, olomucin og/eller tyrfostiner; slik som daidzein, som også er kjent som 4H-1-benzopyran-4-on, 7-hydroksy-3-(4-hydroksyfenyl)-(9Cl); Iso-Olomoucine, og Tyrphostin 1. xxi. en cyklooksygenasehemmer; som f. eks. inkluderer Cox-2 hemmere; som målretter, reduserer eller hemmer enzymet cox-2 (cyklooksygenase-2); slik som 1H-indol-3-acetamid, 1-(4-klorobenzoyl)-5-metoksy-2-metyl-N-(2-fenyletyl)-(9Cl); 5-alkylsubstituert 2-arylaminofenyleddiksyre og derivater, f. eks. celecoxib (CELEBREX®), rofecoxib (VIOXX®), etoricoxib, valdecoxib; eller en 5-alkyl-2-arylaminofenyleddiksyre, f. eks.5-metyl-2-

kloro-6’-fluoroanilino)fenyleddiksyre, lumiracoxib; og celecoxib. xxii. en cRAF kinasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer oppreguleringen av E-selektin og vaskulært adhesjonsmolekyl-1 indusert av TNF; slik som 3-(3,5-dibromo-4-hydroksybenzyliden)-5-jodo-1,3-dihydroindol-2-on; og benzamid, 3-(dimetylamino)-N-[3-[(4-hydroksybenzoyl)amino]-4-metylfenyl]-(9Cl). Raf kinaser spiller en viktig rolle som ekstracellulære signalregulerende kinaser i celledifferensiering, proliferering og apoptose. Et mål for en cRAF kinasehemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, RAF1.

xxiii. en cyklinavhengig kinasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer cyklinavhengig kinase som spiller en rolle i reguleringen av pattedyr cellesyklusen; slik som N9-isopropyl-olomoucin; olomoucin; purvalanol B, som også er kjent som benzosyre, 2-kloro-4-[[2-[[(1R)-1-(hydroksymetyl)-2-metylpropyl]amino]-9-(1-metyletyl)-9H-purin-6-yl]amino]- (9CI); roascovitin; indirubin, som også er kjent som 2H-indol-2-on, 3-(1,3-dihydro-3-okso-2H-indol-2-yliden)-1,3-dihydro- (9CI); kenpaullon, som også er kjent som indolo[3,2-d][1]benzazepin-6(5H)-on, 9-bromo-7,12-dihydro-(9CI); purvalanol A, som også er kjent som 1-butanol, 2-[[6-[(3-klorofenyl)amino]-9-(1-metyletyl)-9H-purin-2-yl]amino]-3-metyl-, (2R)-(9CI); indirubin-3’-monooksim. Cellesyklusprogresjon reguleres ved en rekke sekvensielle begivenhet som inkluderer aktiveringen og påfølgende inaktivering av cyklinavhengige kinaser (Cdk’er) og cykliner. Cdk’er er en gruppe serin/treoninkinaser som danner aktive heterodimere komplekser ved å binde til deres regulatoriske subenheter, cykliner. Eksempler på mål av en cyklinavhengig kinasehemmer inkluderer CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3beta og ERK.

xxiv. en cysteinproteasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer cysteinprotease som spiller en vital rolle i pattedyr cellulær omsetning og apoptose; slik som 4-morfolinkarboksamid,N-[(1S)-3-fluoro-2-okso-1-(2-fenyletyl)propyl]amino]-2-okso-1-(fenylmetyl)etyl]-(9Cl).

xxv. en DNA interkalator; som binder seg til DNA og hemmer DNA, RNA og proteinsyntese; slik som plicamycin, dactinomycin.

xxvi. en DNA trådbryter; som forårsaker DNA trådoppklipping og resulterer i hemming av DNA syntese, hemming av RNA og proteinsyntese; slik som bleomycin.

xxvii. en E3 ligasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer E3 ligasen som hemmer overføringen av ubikvitinkjeder til proteiner, og merker dem for degradering i proteasomet; slik som N-((3,3,3-trifluoro-2-trifluorometyl)propionyl)sulfanilamid.

xxviii. et endokrint hormon; som ved å virke hovedsakelig på hypofysekjertelen forårsaker undertrykkelsen av hormoner hos hannkjønn, hvor nettoeffekten er en reduksjon av testosteron til kastreringsnivåer; i kvinner så blir både ovarie østrogen og androgen syntese hemmet; slik som leuprolid; megestrol, megestrolacetat.

xxix. forbindelser som målretter, reduserer eller hemmer aktiviteten av den epidermale vekstfaktor familien av reseptortyrosinkinaser (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 som homo- eller heterodimerer), slik som forbindelser, proteiner eller antistoffer som hemmer medlemmer av EGF reseptortyrosinkinasefamilien, f. eks. EGF reseptor, ErbB2, ErbB3 og ErbB4 eller binder til EGF eller EGF-relaterte ligander, og er spesielt de forbindelser, proteiner eller monoklonale antistoffer som generisk og spesifikt er utgreiet i WO 9702266, f. eks. forbindelsen i Eksempel 39, EP0564409, WO9903854,

EP0520722, EP0566226, EP0787722, EP0837063, US5747498,

WO9810767, WO9730034, WO9749688, WO9738983 og spesielt WO9630347, f. eks. en forbindelse kjent som CP 358774, WO9633980, f. eks. en forbindelse kjent som ZD 1839; og WO 9503283, f. eks. en forbindelse kjent som ZM105180, som f. eks. inkluderer trastuzumab (HERCEPTIN<®>), cetuximab, iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 eller E7.6.3, 7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidinderivater som f. eks. er utgreiet i WO03013541, erlotinib, gefitinib. Erlotinib kan administreres i formen som den selges som, f. eks.

TARCEVA®, og gefitinib som IRESSA®, humane monoklonale antistoffer mot den epidermale vekstfaktorreseptoren som inkluderer ABX-EGFR. xxx. en EGFR, PDGFR tyrosinkinasehemmer; slik som EGFR kinasehemmere som inkluderer tyrphostin 23, tyrphostin 25, tyrphostin 47, tyrphostin 51 og tyrphostin AG 825; 2-propenamid, 2-cyano-3-(3,4-dihydroksyfenyl)-N-fenyl-(2E)-(9Cl); tyrphostin Ag 1478; lavendustin A; 3-pyridinacetonitril, α-[(3,5-diklorofenyl)metylen]-, (αZ)-(9Cl); et eksempel på en EGFR, PDGFR tyrosinkinasehemmer inkluderer f. eks.tyrphostin 46. PDGFR tyrosinkinasehemmer inkludert tyrphostin 46. Mål for en EGFR kinasehemmer inkluderer guanylylcyklase (GC-C) HER2, EGFR, PTK og tubulin.

xxxi. en farnesyltransferasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer Rasproteinet; slik som α-hydroksyfarnesylfosfonsyre; butansyre, 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-merkaptopropyl]amino]-3-metylpentyl]oksy]-1-okso-3-fenylpropyl]amino]-4-(metylsulfonyl)-,1-methyletylester, (2S)-(9cl); manumycin A; L-744,832 eller DK8G557, tipifarnib (R115777), SCH66336 (lonafarnib), BMS-214662,

xxxii. en Flk-1 kinasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer Flk-1 tyrosinekinaseaktivitet; slik som 2-propenamid, 2-cyano-3-[4-hydroksy-3,5-bis(1-metyletyl)fenyl]-N-(3-fenylpropyl)-(2E)-(9Cl). Et mål for en Flk-1 kinasehemmer inkluderer KDR.

xxxiii. en glykogen syntase kinase-3 (GSK3) hemmer; som målretter, reduserer eller hemmer glykogen syntase kinase-3 (GSK3); slik som indirubin-3’-monooksim. Glykogen syntase kinase-3 (GSK-3; tauproteinkinase I), en veldig konservert, allestedsnærværende uttrykt serin/treonin proteinkinase er involvert i signaltransduksjonskaskadene til flere cellulære prosesser, som er en proteinkinase som har vært vist å være involvert i reguleringen av forskjellige områder for cellulære funksjoner, som inkluderer proteinsyntese, celleproliferering, celledifferensiering, mikrotubulus sammenstilling/oppløsning og apoptose.

xxxiv. en histon deacetylase (HDAC) hemmer; som hemmer histon deacetylasen og som innehar anti-proliferativ aktivitet; slik som forbindelser utgreiet i WO0222577, spesielt N-hydroksy-3-[4-[[(2-hydroksyetyl)[2-(1H-indol-3-yl)etyl]-amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamid og N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etyl]-amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamid og farmasøytisk akseptable salter av dem; suberoylanilidhydroksaminsyre (SAHA); [4-(2-amino-fenylkarbamoyl)-benzyl]-karbaminsyre pyridin-3ylmetylester og derivater av dem; smørsyre, pyroksamid, trikostatin A, oksamflatin, apicidin, depsipeptid; depudecin; trapoxin, HC toxin, som også er kjent som cyklo[L-alanyl-D-alanyl-( αS,2S)- α-amino- αoksooksiranoktanoyl-D-prolyl] (9CI); natriumfenylbutyrat, suberoyl bishydroksaminsyre; trikostatin A, BMS-27275, pyroksamid, FR-901228, valproinsyre.

xxxv. en HSP90 hemmer; som målretter, reduserer eller hemmer den indre ATPase-aktiviteten til HSP90; degraderer, målretter, reduserer eller hemmer HSP90 klientproteiner via den ubikvitine proteosome reaksjonsveien.

Forbindelser som målretter, reduserer eller hemmer den indre ATPaseaktiviteten til HSP90 er spesielt forbindelser, proteiner eller antistoffer som hemmer ATPase-aktiviteten til HSP90, f. eks. 17-allylamino,17-demetoksygeldanamycin (17AAG), et geldanamycinderivat; andre geldanamycinrelaterte forbindelser; radicicol og HDAC hemmere. Andre eksempler på en HSP90 hemmer inkluderer geldanamycin, 17-demetoksy-17-(2-propenylamino)-(9Cl). Potensielle indirekte mål til en HSP90 hemmer inkluderer FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5*3 og/eller NQ01*2. xxxvi. en I-kappa B-alfa kinasehemmer (IKK); som målretter, reduserer eller hemmer NF-kappaB, slik som 2-propennitril, 3-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-(2E)-(9Cl).

xxxvii. en insulinreseptor tyrosinkinasehemmer; som modulerer aktivitetene til fosfatidylinositol 3-kinase, mikrotubulus-assosiert protein og S6 kinaser; slik som hydroksyl-2-naftalenylmetylfosfonsyre, LY294002.

xxxviii. en c-Jun N-terminal kinase (JNK) kinasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer Jun N-terminal kinase; slik som pyrazolantron og/eller epigallocatechingallat. Jun N-terminal kinase (JNK), en serinstyrt proteinkinase, er involvert i fosforyleringen og aktiveringen av c-Jun og ATF2 og spiller en signifikant rolle i metabolisme, vekst, celledifferensiering og apoptose. Et mål for en JNK kinasehemmer inkluderer DNMT.

xxxix. et mikrotubulus bindende middel; som virker ved å ødelegge det mikrotubulære nettverket som er essensielt for mitotisk og interfase cellulær funksjon; slik som vinblastin, vinblastinsulfat; vinca-alkaloider, slik som vinkristin, vinkristinsulfat; vindesin; vinorelbin; taxaner, slik som docetaxel; paclitaxel; discodermolider; cochicin, epotiloner og derivater av dem, f. eks. epotilon B eller et derivat av dem. Paclitaxel selges som TAXOL®; docetaxel som TAXOTERE®; vinblastinsulfat som VINBLASTIN R.P®; og vinkristinsulfat som FARMISTIN®. Også inkludert er de generiske formene av paclitaxel så vel som forskjellige doseformer av paclitaxel. Generiske former av paclitaxel inkluderer, men er ikke begrenset til, betaxololhydroklorid. Forskjellige doseformer av paclitaxel inkluderer albumin nanopartikkel paclitaxel solgt som ABRAXANE®; ONXOL®, CYTOTAX®. Discodermolid kan skaffes til veie, f. eks. som utgreiet i US5010099. Også inkludert er epotholin-derivater som er utgreiet i

US6194181, WO98/0121, WO9825929, WO9808849, WO9943653,

WO9822461 og WO0031247. Spesielt foretrukket er epotholin A og/eller B. xl. en mitogenaktivert protein (MAP) kinasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer mitogenaktivert protein, slik som benzensulfonamid, N-[2-[[[3-(4-klorofenyl)-2-propenyl]metyl]amino]metyl]fenyl]-N-(2-hydroksyetyl)-4-metoksy-(9Cl). De mitogenaktiverte protein (MAP) kinasene er en gruppe proteinserin/treonin kinaser som aktiveres som respons på en rekke ekstracellulære stimuli og styrer signaltransduksjon fra celleoverflaten til kjernen. De regulerer flere fysiologiske og patologiske cellulære fenomener, som inkluderer inflammasjon, apoptotisk celledød, onkogen transformering, tumorcelleinvasjon og metastaser.

xli. en MDM2 hemmer; som målretter, reduserer eller hemmer interaksjonen av MDM2 og p53 tumorsuppressoren; slik som trans-4-jodo, 4’-boranyl-kalkon. xlii. en MEK hemmer; som målretter, reduserer eller hemmer kinaseaktiviteten til MAP kinase MEK; slik som Nexavar® (sorafenib tosylat), butandinitril, bis[amino[2-aminofenyl)tio]metylen]-(9Cl). Et mål for en MEK hemmer inkluderer ERK. Et indirekte mål til en MEK hemmer inkluderer cyklin D1. xliii. en matriksmetallproteinasehemmer (MMP) hemmer; som målretter, reduserer eller hemmer en klasse proteaseenzym som selektivt katalyserer hydrolysen av polypeptidbindinger som inkluderer enzymene MMP-2 og MMP-9 som er involvert i å fremme tapet av vevstruktur rundt tumorer og som fasiliterer tumorvekst, angiogenese og metastase slik som aktinonin, som også er kjent som butandiamid, N-4-hydroksy-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(hydroksymetyl)-1-pyrrolidinyl]karbonyl]-2-metylpropyl]-2-pentyl-, (2R)-(9CI); epigallocatechingallat; kollagen peptidetterlignings- og ikkepeptidetterligningshemmere; tetracyklinderivater, f. eks. hydroksamat peptidetterligningshemmer batimastat; og dets oralt-biotilgjengelige analoger marimastat, prinomastat, metastat, neovastat, tanomastat, TAA211, BMS-279251, BAY 12-9566, MMI270B eller AAJ996. Et mål for en MMP hemmer inkluderer polypeptiddeformylase.

xliv. en NGFR tyrosin-kinase-hemmer; som målretter, reduserer eller hemmer nervevekstfaktoravhengig p140<c-trk>tyrosin fosforylering; slik som tyrphostin AG 879. Mål for en NGFR tyrosin-kinase-hemmer inkluderer HER2, FLK1, FAK, TrkA og/eller TrkC. Et indirekte mål hemmer uttrykk av RAF1. xlv. en p38 MAP kinasehemmer, som inkluderer en SAPK2/p38 kinasehemmer;

som målretter, reduserer eller hemmer p38-MAPK, som er et MAPK familiemedlem, slik som fenol, 4-[4-(4-fluorofenyl)-5-(4-pyridinyl)-1H-imidazol-2-yl]-(9Cl). Et eksempel på en SAPK2/p38 kinasehemmer inkluderer benzamid, 3-(dimetylamino)-N-[3-[(4-hydroksybenzoyl)amino]-4-metylfenyl]-(9Cl). Et MAPK familiemedlem er en serin/treonin kinase aktivert ved fosforylering av tyrosin og treonin residier. Denne kinase fosforyleres og aktiveres ved mange cellulære stress og inflammatoriske stimuli, og antas å være involvert i reguleringen av viktige cellulære responser slik som apoptose og inflammatoriske reaksjoner.

xlvi. en p56 tyrosinkinasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer p56 tyrosinkinase, som er et enzym som er en lymfoid-spesifikk src familie tyrosinkinase kritisk for T-celle utvikling og aktivering; slik som damnacanthal, som også er kjent som 2-antracenkarboksaldehyd,9,10-dihydro-3-hydroksy-1metoksy-9,10-diokso-(9Cl), Tyrphostin 46. Et mål for en p56 tyrosinkinasehemmer inkluderer Lck. Lck er assosiert med de cytoplasmatiske domenene til CD4, CD8 og beta-kjeden til IL-2 reseptoren, og antas å være involvert i de tidligste trinnene i TCR-styrt T-celleaktivering.

xlvii. en PDGFR tyrosinkinasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer aktiviteten til C-kit reseptor tyrosinkinasene (del av PDGFR-familien), slik som å målrette, redusere eller hemme aktiviteten til c-Kit reseptor tyrosinkinasefamilien, spesielt å hemme c-Kit reseptoren. Eksempler på mål for en PDGFR tyrosinkinasehemmer inkluderer PDGFR, FLT3 og/eller c-KIT; slik som tyrphostin AG 1296; tyrphostin 9; 1,3-butadien-1,1,3-trikarbonitril,2-amino-4-(1H-indol-5-yl)-(9Cl); N-fenyl-2-pyrimidinaminderivat, f. eks. imatinib, IRESSA®. PDGF spiller en sentral rolle i å regulere celleproliferering, kjemotakse og overlevelse i normale celler så vel som i forskjellige sykdomstilstander slik som cancer, aterosklerose og fibrotisk sykdom. PDGF-familien er sammensatt av dimere isoformer (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC og PDGF-DD), som utviser deres cellulære effekter ved differensielt å binde seg til to reseptortyrosinkinaser.

PDGFR- α og PDGFR-ß har molekylmasser på henholdsvis 170 og 180 kDa.

xlviii. en fosfatidylinositol 3-kinasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer PI 3-kinase; slik som wortmannin, som også er kjent som 3H-Furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h]-2-benzopyran-3,6,9-trion, 11-(acetyloksy)-1,6b,7,8,9a,10,11,11b-oktahydro-1-(metoksymetyl)-9a,11b-dimetyl-, (1S,6bR,9aS,11R,11bR)- (9CI); 8-fenyl-2-(morfolin-4-yl)-kromen-4-on; quercetin, quercetindihydrat. PI 3-kinaseaktivitet har vært vist å øke som respons på en rekke hormonelle og vekstfaktor stimuli, inkludert insulin, blodplateutledet vekstfaktor, insulinlignende vekstfaktor, epidermal vekstfaktor, kolonistimulerende faktor og hepatocytt vekstfaktor, og har vært implisert i prosesser som er relatert til cellulær vekst og transformasjon. Et eksempel på et mål for en fosfatidylinositol 3-kinasehemmer inkluderer Pi3K.

xlix. en fosfatasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer fosfatase; slik som cantharidinsyre; cantharidin; og L-leucinamid, N-[4-(2-karboksyetenyl)benzoyl]glycyl-L-α-glutamyl-(E)-(9Cl). Fosfataser fjerner fosforylgruppen og gjenvinner proteinet til dets originale defosforylerte tilstand. Følgelig så kan fosforylerings-defosforyleringssuklusen ses på som et molekylært “på-av” skift.

l. platinamiddel; som inneholder platina og som hemmer DNA syntese ved å danne mellomtråd og mellomtråd krysskobling av DNA molekyler; slik som karboplatina; cisplatina; oksaliplatina; cisplatina; satraplatina og platinamidler slik som ZD0473. Karboplatina kan administreres f. eks. i formen som den selges, f. eks. CARBOPLAT®; og oksaliplatina som ELOXATIN®.

li. en proteinfosfatasehemmer, som inkluderer en PP1 og PP2 hemmer og en tyrosinfosfatasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer proteinfosfatase. Eksempler på en PP1 og PP2A hemmer inkluderer cantharidinsyre og/eller cantharidin. Eksempler på en tyrosinfosfatasehemmer inkluderer L-P-bromotetramisoloksalat; 2(5H)-furanon, 4-hydroksy-5-(hydroksymetyl)-3-(1-oksoheksadecyl)-, (5R)-(9Cl); og benzylfosfonsyre.

Uttrykket “en PP1 eller PP2 hemmer”, som anvendt her, vedrører en forbindelse som målretter, reduserer eller hemmer Ser/Thr proteinfosfataser. Type I fosfataser, som inkluderer PP1, kan hemmes ved to varmestabile proteiner kjent som Hemmer-1 (I-1) og Hemmer-2 (I-2). De defosforylerer helst en subenhet av fosforylasekinase. Type II fosfataser er delt inn i spontant aktive (PP2A), CA<2+>-avhengige (PP2B) og Mg<2+>-avhengige (PP2C) klasser med fosfataser.

Uttrykket “tyrosinfosfatasehemmer”, som anvendt her, vedrører en forbindelse som målretter, reduserer eller hemmer tyrosinfosfatase.

Proteintyrosinfosfataser (PTP’er) er relativt nykommere til fosfatasefamilien. De fjerner fosfatgrupper fra fosforylerte tyrosinresidier i proteiner. PTP’er viser forskjellige strukturelle trekk og spiller viktige roller i reguleringen av celleproliferering, differensiering, celleadhesjon og bevegelighet, og cytoskjelettfunksjon. Eksempler på mål for en tyrosinfosfatasehemmer inkluderer alkalisk fosfatase (ALP), heparanase, PTPase og/eller prostata sur fosfatase.

lii. en PKC hemmer og en PKC delta kinasehemmer: Uttrykket “en PKC hemmer”, som anvendt her, vedrører en forbindelse som målretter, reduserer eller hemmer proteinkinase C så vel som dets isozymer. Proteinkinase C (PKC), et allestedsnærværende, fosfolipidavhengig enzym, er involvert i signaltransduksjon assosiert med celleproliferering, differensiering og apoptose. Eksempler på et mål for en PKC hemmer inkluderer MAPK og/eller NF-kappaB. Eksempler på en PKC hemmer inkluderer 1-H-pyrrolo-2,5-dion,3-[1-[3-(dimetylamino)propyl]-1H-indol-3-yl]-4-(1H-indol-3-yl)-(9Cl); bisindolylmaleimid IX; sfingosin, som er kjent som 4-oktadecen-1,3-diol, 2-amino-, (2S,3R,4E)- (9CI); staurosporin, som er kjent som 9,13-epoksy-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pyrrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-1-on, staurosporinderivater slik som de som er utgreiet i EP0296110, f. eks. midostaurin; 2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy-9-metyl-11-(metylamino)-, (9S,10R,11R,13R)- (9CI); tyrphostin 51; og hypericin, som også er kjent som fenantro[1,10,9,8-opqra]perylen-7,14-dion, 1,3,4,6,8,13-heksahydroksy-10,11-dimetyl-, stereoisomer (6CI,7CI,8CI,9CI), UCN-01, safingol, BAY 43-9006, bryostatin 1, perifosin; llmofosin; RO 318220 og RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196.

Uttrykket “en PKC delta kinasehemmer”, som anvendt her, vedrører en forbindelse som målretter, reduserer eller hemmer delta isozymene til PKC. Delta isozymet er et konvensjonelt PKC isozym og er Ca<2+>-avhengig. Et eksempel på en PKC delta kinasehemmer inkluderer Rottlerin, som også er kjent som 2-propen-1-on, 1-[6-[(3-acetyl-2,4,6-trihydroksy-5-metylfenyl)metyl]-5,7-dihydroksy-2,2-dimetyl-2H-1-benzopyran-8-yl]-3-fenyl-, (2E)- (9CI).

liii. en polyaminsyntesehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer polyaminer spermidin; slik som DMFO, som også er kjent som (-)-2-difluorometylornitin; N1, N12-dietylspermin 4HCl. Polyaminene spermidin og spermin er av vital viktighet for celleproliferering, selv om deres nøyaktige virkningsmekanisme er uklar. Tumorceller har en forandret polyamin homeostase som reflekteres av øket aktivitet av biosyntetiske enzymer og forhøyede polyamin-pool’er.

liv. en proteosomhemmer; som målretter, reduserer eller hemmer proteasom, slik som aclacinomycin A; gliotoxin; PS-341; MLN 341; bortezomib; velcade. Eksempler på mål til en proteosomhemmer inkluderer O(2)(-)-genererende NADPH oksidase, NF-kappaB og/eller farnesyltransferase, geranyltransferase I.

lv. en PTP1B hemmer; som målretter, reduserer eller hemmer PTP1B, en proteintyrosinkinasehemmer; slik som L-leucinamid, N-[4-(2-karboksyetenyl)benzoyl]glycyl-L-α-glutamyl-,(E)-(9Cl).

lvi. en proteintyrosinkinasehemmer som inkluderer en SRC familie tyrosinkinasehemmer; en Syk tyrosinkinasehemmer; og en JAK-2 og/eller JAK-3 tyrosinkinasehemmer;

Uttrykket “en proteintyrosinkinasehemmer”, som anvendt her, vedrører en forbindelse som målretter, reduserer eller hemmer proteintyrosinkinaser. Proteintyrosinkinaser (PTK’er) spiller en nøkkelrolle i reguleringen av celleproliferering, differensiering, metabolisme, migrering og overlevelse. De er klassifisert som reseptor PTK’er og ikke-reseptor PTK’er. Reseptor PTK’er inneholder en enkel polypeptidkjede med et transmembrant segment. Den ekstracellulære enden av dette segment inneholder et høyaffinitets ligandbindende domene, mens den cytoplasmatiske enden omfatter den katalytiske kjernen og de regulatoriske sekvensene. Eksempler på mål for en tyrosinkinasehemmer inkluderer ERK1, ERK2, Bruton’s tyrosinkinase (Btk), JAK2, ERK 1⁄2, PDGFR og/eller FLT3. Eksempler på indirekte mål inkluderer TNFalfa, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1 og/eller E-selectin. Eksempler på en tyrosinkinasehemmer inkluderer tyrphostin AG 126; tyrphostin Ag 1288; tyrphostin Ag 1295; geldanamycin; og genistein.

Ikke-reseptor tyrosinkinaser inkluderer medlemmer av Src, Tec, JAK, Fes, Abl, FAK, Csk og Syk familiene. De er lokalisert i cytoplasma så vel som i kjernen. De utviser distinkt kinaseregulering, substratfosforylering og funksjon. Deregulering av disse kinaser har også vært koblet til flere humane sykdommer.

Uttrykket “en SRC familie tyrosinkinasehemmer”, som anvendt her, vedrører en forbindelse som målretter, reduserer eller hemmer SRC.

Eksempler på en SRC familie tyrosinkinasehemmer inkluderer PP1, som også er kjent som 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amin, 1-(1,1-dimetyletyl)-3-(1-naftalenyl)- (9CI); og PP2, som også er kjent som 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amin, 3-(4-klorofenyl)-1-(1,1-dimetyletyl)- (9CI).

Uttrykket “en Syk tyrosinkinasehemmer”, som anvendt her, vedrører en forbindelse som målretter, reduserer eller hemmer Syk. Eksempler på mål for en Syk tyrosinkinasehemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, Syk, STAT3 og/eller STAT5. Et eksempel på en Syk tyrosinkinasehemmer inkluderer piceatannol, som også er kjent som 1,2-benzendiol, 4-[(1E)-2-(3,5-dihydroksyfenyl)etenyl]- (9CI).

Uttrykket “en Janus (JAK-2 og/eller JAK-3) tyrosinkinasehemmer”, som anvendt her, vedrører en forbindelse som målretter, reduserer eller hemmer janus tyrosinkinase. Janus tyrosinkinasehemmer er vist å være antileukemiske midler med antitrombotiske, antiallergiske og immunundertrykkende egenskaper. Mål for en JAK-2 og/eller JAK-3 tyrosinkinasehemmer inkluderer JAK2, JAK3, STAT3. Et indirekte mål for en JAK-2 og/eller JAK-3 tyrosinkinasehemmer inkluderer CDK2.

Eksempler på en JAK-2 og/eller JAK-3 tyrosinkinasehemmer inkluderer Tyrphostin AG 490; og 2-naftylvinylketon.

Forbindelser som målretter, reduserer eller hemmer aktiviteten til c-Abl familiemedlemmer og deres genfusjonsprodukter, inkluderer f. eks.

PD180970; AG957; eller NSC 680410.

lvii. et retinoid; som målretter, reduserer eller hemmer retinoidavhengige reseptorer; slik som isotretinoin, tretinoin.

lviii. en RNA polymerase II elongeringshemmer; som målretter, reduserer eller hemmer insulinstimulert kjerne og cytosol p70S6 kinase i CHO-celler; målretter, reduserer eller hemmer RNA polymerase II transkripsjon, som kan være avhengig av kaseinkinase II; og målretter, reduserer eller hemmer germinal vesikkel nedbryting i bovine oocytter; slik som 5,6-dikloro-1-beta-D-ribofuranosylbenzimidazol.

lix. en serin/treonin kinasehemmer; som hemmer serin/treoninkinaser; slik som 2-aminopurin, også kjent som 1H-purin-2-amin (9Cl). Et eksempel på et mål for en serin/treonin kinasehemmer inkluderer dobbeltrådig RNA-avhengig proteinkinase (PKR). Eksempler på indirekte mål for en serin/treonin kinasehemmer inkluderer MCP-1, NF-kappaB, elF2alfa, COX2, RANTES, IL8,CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, erytropoietin og/eller CYP1A1.

lx. en sterol biosyntesehemmer; som hemmer biosyntesen av steroler slik som kolesterol; slik som terbinadin. Eksempler på mål for en sterol biosyntesehemmer inkluderer squalen epoksidase, og CYP2D6.

lxi. en topoisomerasehemmer; som inkluderer en topoisomerase I hemmer og en topoisomerase II hemmer. Eksempler på en topoisomerase I hemmer inkluderer topotecan, gimatecan, irinotecan, camptothecan og dets analoger, 9-nitrocamptothecin og det makromolekylære camptothecin-konjugatet PNU-166148 (forbindelse A1 i WO9917804); 10-hydroksycamptothecinacetatsalt; etoposid; idarubicin hydroklorid; irinotecanhydroklorid; teniposid; topotecan, topotecanhydroklorid; doxorubicin; epirubicin, epirubicinhydroklorid; mitoxantron, mitoxantronhydroklorid; daunorubicin, daunorubicinhydroklorid, dasatinib (BMS-354825). Irinotecan kan administreres f. eks. i formen som det selges som, f. eks. under varemerket CAMPTOSAR®. Topotecan kan administreres f. eks. i formen som det selges som, f. eks. under varemerket HYCAMTIN®. Uttrykket "topoisomerase II hemmer", som anvendt her, inkluderer antracyklinene, slik som doxorubicin, som inkluderer liposomal formulering, f. eks. CAELYX®, daunorubicin, som inkluderer liposomal formulering, f. eks. DAUNOSOME®, epirubicin, idarubicin og nemorubicin; antraquinonene mitoxantron og losoxantron; og podophillotoxinene etoposid og teniposid. Etoposid markedsføres som ETOPOPHOS®; teniposid som VM 26-BRISTOL®; doxorubicin som ADRIBLASTIN® eller ADRIAMYCIN®; epirubicin som FARMORUBICIN®, idarubicin som ZAVEDOS®; og mitoxantron som NOVANTRON®.

lxii. VEGFR tyrosinkinasehemmer; som målretter, reduserer og/eller hemmer de kjente angiogene vekstfaktorene og cytokinene som er implisert i moduleringen av normal og patologisk angiogenese. VEGF-familien (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) og deres korresponderende reseptor tyrosinkinaser [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR) og VEGFR-3 (Flt-4)] spiller en overordnet og uunnværlig rolle i å regulere de multiple fasettene av de angiogene og lymfangiogene prosessene. Et eksempel på en VEGFR tyrosinkinasehemmer inkluderer 3-(4-dimetylaminobenzylidenyl)-2-indolinon. Forbindelser som målretter, reduserer eller hemmer aktiviteten til VEGFR er spesielt forbindelser, proteiner eller antistoffer som hemmer VEGF reseptor tyrosinkinasen, hemmer en VEGF reseptor eller binder seg til VEGF, og er spesielt de forbindelser, proteiner eller monoklonale antistoffer som generisk og spesifikt er utgreiet i WO9835958, f. eks.1- (4-kloroanilino)-4-(4-pyridylmetyl) ftalazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dem, f. eks. succinatet, eller i WO0009495, WO0027820, WO0059509, WO9811223, WO0027819 og EP0769947; f. eks. de som er beskrevet av M. Prewett et al. i Cancer Research 59 (1999) 5209-5218, av F. Yuan et al. i Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol.93, side 14765-14770, desember 1996, av Z. Zhu et al. i Cancer Res.58, 1998, 3209-3214, og av J. Mordenti et al. i Toxicologic Pathology, vol.27, nr. 1, side 14-21, 1999; i WO0037502 og WO9410202; Angiostatin, beskrevet av M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328;

Endostatin beskrevet av M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285; antraniliske syreamider; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; eller anti-VEGF antistoffer eller anti-VEGF reseptor antistoffer, f. eks. RhuMab (bevacizumab). Med antistoffer menes intakte monoklonale antistoffer, polyklonale antistoffer, multispesifikke antistoffer formet fra minst 2 intakte antistoffer, og antistoff fragmenter så lenge som de utviser den ønskede biologiske aktiviteten. Et eksempel på en VEGF-R2 hemmer inkluderer axitinib.

lxiii. en gonadorelin agonist, slik som abarelix, goserelin, goserelinacetat. lxiv. en forbindelse som induserer celledifferensieringsprosesser, slik som retinoinsyre, alfa-, gamma- eller 8- tokoferol eller alfa-, gamma- eller 8-tokotrienol.

lxv. et bisfosfonat, som inkluderer etridon-, clodron-, tiludron-, pamidron-, alendron-, ibandron-, risedron- og zoledronsyre.

lxvi. en heparanasehemmer som forhindrer heparansulfatdegradering, f. eks. PI-88.

lxvii. en biologisk responsmodifikator, helst alymphokin eller interferoner, f. eks.

interferon alfa.

lxviii. en telomerasehemmer, f. eks. telomestatin.

lxix. styrere, slik som hemmere av catechol-O-metyltransferase, f. eks. entacapon. lxx. ispinesib, permetrexed (Alimta®), sunitinib (SU11248), dietylstilbestrol (DES), BMS224818 (LEA29Y).

lxxi. somatostatin eller en somatostatinanalog, slik som octreotid (Sandostatin® eller Sandostatin LAR®).

lxxii. veksthormon–reseptorantagonister, slik som pegvisomant, filgrastim eller pegfilgrastim, eller interferon alfa.

Pankreatisk neuroendokrin tumorbehandling med 40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin, valgfritt i kombinasjon med et anticancermedikament, slik som indikert her, kan være assosiert med strålingsterapi. Pankreatisk neuroendokrin tumorbehandling med 40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin, valgfritt i kombinasjon med et anticancermedikament, kan være en andre linje behandling, f. eks. etter behandling med et annet anticancermedikament.

Et foretrukket anticancermedikament som en andre medikamentsubstans i endokrin tumorbehandling inkluderer f. eks.5-fluorouracil, dakarbazin, streptozotocin, en reseptortyrosinkinasehemmer som har et spekter av aktivitet som inkluderer PDGFR, C-kit, og VEGF reseptoren, f. eks. SU011248, veksthormon–reseptorantagonister, slik som pegvisomant, filgrastim eller pegfilgrastim, interferon alfa eller somatostatin eller en somatostatinanalog, slik som octreotid.

Helst så er en andre medikamentsubstans somatostatin eller en somatostatinanalog, slik som octreotid, solgt under varenavnet Sandostatin® eller Sandostatin LAR®.

Anti-inflammatoriske og/eller immunmodulatoriske medikamenter som er tilbøyelige til å være nyttige i kombinasjon med 40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin , f. eks. tilbøyelige til å være nyttige i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, inkluderer f. eks.

- styrere, f. eks. hemmere, av calcineurin, f. eks. cyklosporin A, FK 506;

- ascomyciner som har immunundertrykkende egenskaper, f. eks. ABT-281, ASM981; - corticosteroider; cyklofosfamid; azatiopren; leflunomid; mizoribin;

- mycofenolsyre eller salt; f. eks. natrium, mycofenolat mofetil;

- 15-deoksyspergualin eller en immunundertrykkende homolog, analog eller derivat av dem;

- styrere, f. eks. hemmere, av bcr-abl tyrosinkinaseaktivitet;

- styrere, f. eks. hemmere, av c-kit reseptortyrosinkinaseaktivitet;

- styrere, f. eks. hemmere, av PDGF reseptortyrosinkinaseaktivitet, f. eks. Gleevec (imatinib);

- styrere, f. eks. hemmere, av p38 MAP kinaseaktivitet,

- styrere, f. eks. hemmere, av VEGF reseptortyrosinkinaseaktivitet,

- styrere, f. eks. hemmere, av PKC aktivitet, f. eks. som utgreiet i WO0238561 eller WO0382859, f. eks. forbindelsen i Eksempel 56 eller 70;

- styrere, f. eks. hemmere, av JAK3 kinaseaktivitet, f. eks. N-benzyl-3,4-dihydroksybenzyliden-cyanoacetamid α-cyano-(3,4-dihydroksy)-]N-benzylcinnamamid (Tyrphostin AG 490), prodigiosin 25-C (PNU156804), [4-(4'-hydroksyfenyl)-amino-6,7-dimetoksyquinazolin] (WHI-P131), [4-(3'-bromo-4'-hydroksylfenyl)-amino-6,7-dimetoksyquinazolin] (WHI-P154), [4-(3',5'-dibromo-4'-hydroksylfenyl)-amino-6,7-dimetoksyquinazolin] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-3-okso-propionitril, i fri form eller i en farmasøytisk akseptabel saltform, f. eks. monocitrat (også kalt CP-690,550), eller en forbindelse som utgreiet i WO2004052359 eller WO2005066156;

- styrere, f. eks. agonister eller modulatorer av S1P reseptoraktivitet, f. eks. FTY720 valgfritt fosforylert eller en analog av den, f. eks.2-amino-2-[4-(3-benzyloksyfenyltio)-2-klorofenyl]etyl-1,3-propanediol valgfritt fosforylert eller 1-{4-[1-(4-cykloheksyl-3-trifluorometyl-benzyloksyimino)-etyl]-2-etyl-benzyl}-azetidin-3-karboksylsyre eller dets farmasøytisk akseptable salter;

- immunundertrykkende monoklonale antistoffer, f. eks. monoklonale antistoffer mot leukocyttreseptorer, f. eks. Blys/BAFF reseptor, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86, IL-12 reseptor, IL-17 reseptor, IL-23 reseptor eller deres ligander;

- andre immunmodulatoriske forbindelser, f. eks. et rekombinant bindende molekyl som har minst en del av det ekstracellulære domene av CTLA4 eller en mutant av den, f. eks. en minst ekstracellulær del av CTLA4 eller en mutant av den koblet til en ikke-CTLA4 proteinsekvens, f. eks. CTLA4Ig (for eksempel betegnet ATCC 68629) eller en mutant av den, f. eks. LEA29Y;

- styrere, f. eks. hemmere av adhesjonmolekylaktiviteter, f. eks. LFA-1 antagonister, ICAM-1 eller -3 antagonister, VCAM-4 antagonister eller VLA-4 antagonister, - styrere, f. eks. antagonister av CCR9 aktivitet,

- styrere, f. eks. hemmere, av MIF aktivitet,

- 5-aminosalicylat (5-ASA) midler, slik som sulfasalazin, Azulfidine®, Asacol®, Dipentum®, Pentasa®, Rowasa®, Canasa®, Colazal®, f. eks. medikamenter som inneholder mesalamin; f. eks. mesalazin i kombinasjon med heparin;

- styrere, f. eks. hemmere, av TNF-alfa aktivitet, som f. eks. inkluder antistoffer som binder seg til TNF-alfa, f. eks. infliximab (Remicade®), thalidomid, lenalidomid, - nitrogenoksidfrigjørende ikke-steriodale anti-inflammatoriske medikamenter (NSAID’er), som f. eks. inkluder COX-hemmende NO-donerende medikamenter (CINOD);

- fospordiesterase, f. eks. styrere, slik som hemmere av PDE4B aktivitet,

- styrere, f. eks. hemmere, av caspaseaktivitet,

- styrere, f. eks. agonister, av den G protein koblede reseptoren GPBAR1,

- styrere, f. eks. hemmere, av ceramidkinaseaktivitet,

- “multi-funksjonelle anti-inflammatoriske” medikamenter (MFAID’er), f. eks. cytosolfosfolipase A2 (cPLA2) hemmere, slik som membranforankrede fosfolipase A2 hemmere koblet til glykosaminoglykaner;

- antibiotika, slik som penicilliner, cephalosporiner, erytromyciner, tetracycliner, sulfonamider, slik som sulfadiazin, sulfisoxazol; sulfoner, slik som dapson; pleuromutiliner, fluoroquinoloner, f. eks. metronidazol, quinoloner slik som ciprofloxacin; levofloxacin; probiotika og kommensale bakterier, f. eks. Lactobacillus, Lactobacillus reuteri;

- antivirus medikamenter, slik som ribivirin, vidarabin, acyclovir, ganciclovir, zanamivir, oseltamivirfosfat, famciclovir, atazanavir, amantadin, didanosin, efavirenz, foscarnet, indinavir, lamivudin, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, stavudin, valacyklovir, valganciclovir, zidovudin.

Antiinflammatoriske medikamenter som er tilbøyelige til å være nyttige i kombinasjon med 40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin, f. eks. tilbøyelige til å være nyttige i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, inkluderer f. eks. ikke-steroidale antiinflammatoriske midler (NSAID’er) slik som propionsyrederivater (alminoprofen, benoxaprofen, bucloxinsyre, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofensyre og tioxaprofen), eddiksyrederivater (indomethacin, acemetacin, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, fenclozinsyre, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin og zomepirac), fenaminsyrederivater (flufenaminsyre, meclofenaminsyre, mefenaminsyre, nifluminsyre og tolfenaminsyre), bifenylkarboksylsyrederivater (diflunisal og flufenisal), oxicamer (isoxicam, piroxicam, sudoxicam og tenoxican), salicylater (acetylsalicylsyre, sulfasalazin) og pyrazolonene (apazon, bezpiperylon, feprazon, mofebutazon, oxyfenbutazon, fenylbutazon); cyklooksygenase-2 (COX- 2) hemmere, slik som celecoxib; hemmere av fosfodiesterase type IV (PDE-IV); antagonister av de kjemokine reseptorene, spesielt CCR-1, CCR-2 og CCR-3; kolesterolsenkende midler slik som HMG-CoA reduktasehemmere (lovastatin, simvastatin og pravastatin, fluvastatin, atorvastatin og andre statiner), sekvestranter (kolestyramin og colestipol), nikotinsyre, fenofibrinsyrederivater (gemfibrozil, clofibrat, fenofibrat og benzafibrat) og probucol; antikolinerge midler slik som muskarin antagonister (ipratropiumbromid); andre forbindelser slik som theophyllin, sulfasalazin og aminosalicylater, f. eks.5-aminosalicylsyre og promedikamenter av dem, antireumatiske midler.

Antiallergiske medikamenter som er tilbøyelige til å være nyttige i kombinasjon med 40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin, f. eks. tilbøyelige til å være nyttige i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, inkluderer antihistaminer (H1-histaminantagonister), f. eks. bromofeniramin, klorfeniramin, dexklorfeniramin, triprolidin, clemastin, difenhydramin, difenylpyralin, tripelennamin, hydroksyzin, methdilazin, promethazin, trimeprazin, azatadin, cyproheptadin, antazolin, pheniramin pyrilamin, astemizol, terfenadin, loratadin, cetirizin, fexofenadin, deskarboetoksyloratadin, og ikke-steroidale anti-astmatiske midler slik som β2-agonister (terbutalin, metaproterenol, fenoterol, isoetharin, albuterol, bitolterol, salmeterol og pirbuterol), teofyllin, cromolyn natrium, atropin, ipratropiumbromid, leukotrienantagonister (zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106,203), leukotrien biosyntesehemmere (zileuton, BAY-1005); bronkodilatorer, antiastmatiske midler (mastcelle stabilisatorer).

I hvert tilfelle hvor siteringer av patentsøknader eller vitenskapelige publikasjoner blir gitt omfattet er på samme måte de farmasøytisk akseptable saltene av dem, de korresponderende racematene, diastereoisomerene, enantiomerene, tautomerene så vel som de korresponderende krystallmodifikasjonene av de ovenfor utgreiede forbindelsene der hvor de er til stede, f. eks. oppløsninger, hydrater og polymorfer, som er utgreid deri. Forbindelsene anvendt som aktive ingredienser i kombinasjonene i oppfinnelsen kan lages og administreres som beskrevet i henholdsvis de siterte dokumentene eller i produktbeskrivelsen. Også innenfor omfanget av denne oppfinnelse er kombinasjonen av mer enn to separate aktive ingredienser som satt fram over, dvs. en farmasøytisk kombinasjon innenfor omfanget av denne oppfinnelse kunne inkludere tre aktive ingredienser eller mer. Videre så er ikke det første midlet og ko-midlet den identiske ingrediensen.

Strukturen av medikamentsubstansene identifisert ved kodenummer, generiske eller varenavn kan tas fra Internett, reell utgave av standardkompendiet ”The Merck Index” eller fra databaser, f. eks. Patents International, f. eks. IMS World Publications, eller publikasjonene som er nevnt over og under.

Bruken av 40-O-(hydroksyetyl)-rapamycin i å behandle pankreatiske neuroendokrine tumorer som er spesifisert over kan demonstreres in vitro, i dyretest fremgangsmåter så vel som i klinikk, for eksempel i henhold til fremgangsmåtene som heretter blir beskrevet.

A. In vitro

A.1 Antiproliferativ aktivitet i kombinasjon med andre midler

En cellelinje, f. eks. den forbindelse A resistente A549 linjen (IC50i lavt nM område) versus den komparative forbindelse A resistente KB-31 og HCT116 linjen (IC50i det mikromolare område), tilsettes til 96-brønners plater (1500 celler/brønn i 100 µl medium) og blir inkubert i 24 timer. Deretter ble en to gangers fortynningsserie av hver forbindelse (en mTOR hemmer forskjellig fra forbindelse A eller et kjent kjemoterapeutisk middel) laget i separate rør (start ved 8 x IC50til hver forbindelse) enten alene eller i parede kombinasjoner, og fortynningene tilsettes til brønnene.

Cellene ble så reinkubert i 3 dager. Metylen blå farging utføres på dag 4 og mengden av bundet farge (proporsjonalt med antallet overlevende celler som binder seg til fargen) bestemmes. IC50blir deretter bestemt ved å anvende Calcusyn-programmet, som tilveiebringer et mål for interaksjonen, nemlig den såkalte ikke-eksklusive kombinasjonsindeksen (CI), hvor: CI ~ 1 = interaksjonen er nesten additiv; 0,85-0,9 = lett synergisme; < 0,85 = synergi. I denne analysen så viser mTOR hemmere, f. eks. forbindelsen A, interessant antiproliferativ aktivitet i kombinasjon med et annet kjemoterapeutisk middel, f. eks. slik som definert over, f. eks. i kombinasjon med somastatin eller en somastatinanalog.

B. In vitro analyse

Fosforyleringsstatusen til nedstrøms markører S6 (hemmeren av S6K1 aktivitet) blir anvendt som en avleser, og reflekterer den øyeblikkelige farmakodynamiske effekten av mTOR hemmeren, f. eks. i p70S6 kinase 1 (S6K1) analysen, se f. eks. WO2005064343. Carcionoid kraft kan bestemmes ved å måle kromogranin A som blant annet hyperutskilles i carcionoide celler, se f. eks. Davies et al, Gynecology & Obstetrics 1973; 137:637-644.

C. In vitro studier

Forbindelse A er i stand til å gjenvinne aktivitet av endokrine midler, som østrogenhemmere og/eller aromatasehemmere i celler som på annen måte er resistente for endokrinmiddelbehandling. Flere studier har tydet på avvikende aktivitet av Akt kinasen som en signifikant mekanisme som gjør at brystcancertumorer ikke responderer på endokrin terapi.

D. Kliniske utprøvninger

I kliniske utprøvningsstudier som involverer pasienter som har carcinoid eller småøyet celle cancer så kan hemming av S6K1 aktivitet og en reduksjon av kromogranin A observeres når enten forbindelse A gis alene eller en kombinasjon av Sandostatin LAR® (30 mg daglig) og forbindelse A (5 mg daglig). Responsevaluering kan utføres hver 12. uke. Varighet av studie: 6 måneder).

Synergistiske effekter av slik kombinasjon blir også skaffet til veie.

Videre kliniske studier som anvender forbindelse A i en mengde på 5 mg eller 10 mg daglig (5 til 70 mg ukentlig) i monoterapi, og i kombinasjonsterapi sammen med f. eks.

30 mg av Sandostatin LAR® daglig, undersøkes for eksempel.

En randomisert, dobbelblindet, placebokontrollert studie av forbindelse A i 420 pasienter som mottar terapi med Sandostatin LAR® for fremskreden midtre tarm carcinoide tumorer. Pasienter fortsetter grunnlinje Sandostatin LAR® terapi og randomiseres for å motta forbindelse A 10 mg/dag eller placebo. Primært endepunkt er progresjon fri overlevelse (PFS). Sekundære endepunkter inkluderer total overlevelse, carcinoidassosierte symptomer for rødming og diaré, farmakinetikk og farmadynamikk. For virkningsbedømmelsesprogresjon og respons bedømmes per RECIST kriterier. På grunn av naturen til neuroendokrine tumorer så må alle pasienter ha trifasiske CT-scanninger eller MRI. Scanninger repeteres hver annen måned. Hensikt: Forbindelse A i kombinasjon med Sandostatin LAR® for behandling av fremskreden progresserende midtarm tumor (carcinoid tumor).

En enkel-arm placebokontrollert studie av forbindelse A 10 mg/dag i 100 pasienter med målbare fremskredne (metastatiske eller uresenterbare), pankreatiske, neuroendokrine tumorer (småøyet celletumor) etter at cytotoksisk kjemoterapi har mislykkes som en monoterapi. Primært mål er å bestemme responshastigheten. En gruppe på 44 pasienter som mottar kronisk behandling med Sandostain LAR® for sekretoriske pankreatiske tumorer ble også behandlet med forbindelse A, 10 mg per dag, i tillegg til Sandostatin LAR®.

Claims (15)

Patentkrav

1.

40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse ved behandling av pankreatiske neuroendokrine tumorer.

2.

40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse ved behandling av pankreatiske neuroendokrine tumorer ifølge krav 1, der tumorene er småøyet celletumorer, APUDomaer, insulinomaer, glukagonomaer, ikke-fungerende pankreatiske NET’er, pankreatiske NET’er assosiert med hyperkalsemi, gastrinomaer, VIPomaer, somatostatinomaer eller GRFomaer.

3.

40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse ved behandling av pankreatiske neuroendokrine tumorer ifølge krav 1, der tumorene er fremskredne tumorer etter at cytotoksisk kjemoterapi har mislykkes som en monoterapi og 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin administreres ved en dose på 10 mg/dag.

4.

40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse ved behandling av pankreatiske neuroendokrine tumorer ifølge krav 3, der tumorene er småøyet celletumorer.

5.

40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse ved behandling av pankreatiske neuroendokrine tumorer ifølge krav 1, der vekst av tumorene hemmes.

6.

40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse ved behandling av pankreatiske neuroendokrine tumorer ifølge krav 1, der tumorene hemmes eller kontrolleres.

7.

40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse ved behandling av pankreatiske neuroendokrine tumorer ifølge krav 1, der tumorregresjon induseres.

8.

40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse ved behandling av pankreatisk neuroendokrin tumorinvasivitet.

9.

40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse ved behandling av pankreatisk neuroendokrin tumorinvasivitet ifølge krav 8, der metastatisk spredning forhindres eller vekst av mikrometastase hemmes.

10.

40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse ved behandling av pankreatiske neuroendokrine tumorer ifølge et hvilket som helst av krav 1, 2 eller 4-7, eller neuroendokrin tumorinvasivitet ifølge krav 8, der 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse ved behandling av pankreatiske neuroendokrine eller neuroendokrin tumorinvasivitet er i kombinasjon med minst én annen medikamentsubstans.

11.

40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse ved behandling av pankreatiske neuroendokrine tumorer eller pankreatisk neuroendokrin tumorinvasivitet ifølge krav 10, der minst én annen medikamentsubstans er somatostatin eller en somatostatinanalog.

12.

40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse ved behandling av pankreatiske neuroendokrine tumorer eller pankreatisk neuroendokrin tumorinvasivitet ifølge krav 11, der minst én annen medikamentsubstans er octreotid.

13.

40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse ved behandling av pankreatiske neuroendokrine tumorer ifølge krav 3, der 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin administreres i kombinasjon med octreotid og tumorene er sekretoriske pankreatiske tumorer.

14.

Farmasøytisk sammensetning som omfatter 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin i assosiasjon med minst én farmasøytisk akseptabel eksipiens for anvendelse ved behandling av pankreatiske neuroendokrine tumorer.

15.

Farmasøytisk sammensetning som omfatter 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin i kombinasjon med minst én annen medikamentsubstans og én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser for anvendelse ved behandling av pankreatiske neuroendokrine tumorer ifølge et hvilket som helst av krav 1, 2 eller 4-7, eller pankreatisk neuroendokrin tumorinvasivitet.