NO20161045A1 - Neuroendokrin tumorbehandling - Google Patents

Abstract

En fremgangsmåte for å behandle endokrine tumorer ved administrering av en mTOR hemmer, valgfritt i kombinasjon med et annet medikament.

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører organiske forbindelser, mer spesifikt anvendelsen av mTOR hemmere i neuroendokrin tumorbehandling.

En mTOR hemmer som anvendt her er en forbindelse som målretter intracellulært mTOR ("pattedyrmål for rapamycin"). mTOR er et familiemedlem av fosfatidylinositol 3-kinase (P13-kinase) relatert kinase. Forbindelsen rapamycin og andre mTOR hemmere hemmer mTOR aktivitet via et kompleks med dets intracellulære reseptor FKBP12 (FK506-bindingsprotein 12). mTOR modulerer translasjon av spesifikke mRNA'er via reguleringen av fosforyleringstilstanden til flere forskjellige translasjonsproteiner, hovedsakelig 4E-PB1, P70S6K (p70S6 kinase 1) og eEF2.

Rapamycin er et kjent makrolid antibiotika produsert av Streptomyces hygroscopicus med formel

Andre mTOR hemmere inkluderer rapamycinderivater, for eksempel som inkluderer rapamycin substituert i posisjon 40 og/eller 16 og/eller 32.

Eksempler på andre mTOR hemmere inkluderer 40-O-alkyl-rapamycinderivater, f. eks. 40-O-hydroksyalkyl-rapamycinderivater, for eksempel 40-O-(2-hydroksy)-etyl-rapamycin (everolimus),

rapamycinderivater som er substituert i 40 posisjon av heterocyklyl, f. eks. 40-epi-(tetrazolyl)-rapamycin (også kjent som ABT578),

32-deokso-rapamycinderivater og 32-hydroksy-rapamycinderivater, slik som 32-deoksorapamycin,

16-O-substituerte rapamycinderivater slik som 16-pent-2-ynyloksy-32-deoksorapamycin, 16-pent-2-ynyloksy-32(S eller R) -dihydro-rapamycin, eller 16-pent-2-ynyloksy-32(S eller R)-dihydro-40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin, rapamycinderivater som er acylert ved oksygenet i posisjon 40, f. eks. 40-[3-hydroksy-2-(hydroksy-metyl)-2-metylpropanoat]-rapamycin (også kjent som CCI779 eller temsirolimus),

rapamycinderivater (også noen ganger kalt rapaloger) som utgrei et i WO9802441 eller WO0114387, som f. eks. inkluderer AP23573, slik som 40-O-dimetylfosfinyl-rapamycin,

forbindelser utgreiet under navnet biolimus (biolimus A9), som inkluderer 40-O-(2-etoksy)etyl-rapamycin, og forbindelser som er utgreiet under navnet TAFA-93, AP23464, AP23675 eller AP23841; eller

mTOR hemmere som f. eks. utgreiet i WO2004101583, WO9205179, WO9402136, WO9402385 og W09613273.

Foretrukne mTOR hemmere inkluderer

rapamycin, og/eller

40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin, og/eller

32-deoksorapamycin, og/eller

16-pent-2-ynyloksy-32-deoksorapamycin, og/eller

16-pent-2-ynyloksy-32 (S eller R) -dihydro-rapamycin, og/eller 16-pent-2- ynyloksy-32 (S eller R)-dihydro-40-0- (2-hydroksyetyl)-rapamycin, og/eller 40- [3-hydroksy-2- (hydroksy-metyl)-2-metylpropanoat]-rapamycin (også kjent som CCI779) og/eller

40-epi-(tetrazolyl)- rapamycin (også kjent som ABT578), og/eller de såkalte rapaloger, f. eks. som utgreiet i WO9802441, WO0114387 og WO0364383, AP23573, AP23464, AP23675 eller AP23841, f. eks. AP23573, og/eller

forbindelser utgreiet under navnet TAFA-93, og/eller

forbindelser utgreiet under navnet biolimus.

Mer ønskelig så blir en mTOR hemmer valgt fra gruppen som består av

rapamycin, og/eller

40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin, og/eller

32-deoksorapamycin, og/eller

16-pent-2-ynyloksy-32-deoksorapamycin, og/eller

16-pent-2-ynyloksy-32 (S eller R) -dihydro-rapamycin, og/eller 16-pent-2- ynyloksy-32 (S eller R)-dihydro-40-0- (2-hydroksyetyl)-rapamycin, og/eller 40- [3-hydroksy-2- (hydroksy- metyl)-2-metylpropanoat]-rapamycin (også kjent som CCI779) og/eller

40-epi-(tetrazolyl)-rapamycin (også kjent som ABT578), og/eller AP23573,

slik som 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin.

mTOR hemmere, på basis av observert aktivitet, er funnet å være nyttige f. eks. som immunundetrrykkere, f. eks. i behandlingen av akutt allograft avstøtning og har i tillegg potente antiproliferative egenskaper som gjør at de er nyttige for cancer kjemoterapi, spesielt for behandlingen av solide tumorer, spesielt fremskredne solide tumorer.

Endokrine, f. eks. neuroendokrine tumorer (NET'er), finnes i det endokrine system. Carcinoidtumorer er en spesiell type tumor, generelt klassifisert som endokrine tumorer. Carcinoidtumorer tilhører familien neuroendokrine tumorer som kommer fra det neuroendokrine cellesystemet. I fordøyelseskanalen så utvikles disse tumorer dypt i slimhinnen, gror sakte og utvider seg inn i den underliggende underslimhinne og slimhinneoverflaten. Dette resulterer i dannelsen av små harde knuter som eser inn i tarm-lumen. Pankreatiske neuroendokrine tumorer (småøye celletumorer), som tidligere ble klassifisert som APUDomas (tumorer i aminforløperopptak og dekarboksyleringssystemet), omfatter mindre enn halvdelen av alle neuroendokrine tumorer og kun 1-2% av alle pankreatiske tumorer. Pankreatiske NET'er kan oppstå enten i pancreas (insulinomaer, glucagonomaer, ikke-fungerende pankreatiske NET'er, pankreatiske NET'er som forårsaker hyperkalsemi) eller ved både pankreatiske og ekstrapankreatiske steder (gastrinomaer, VIPomaer, somatostatinomaer, GRFomaer). Hormonene utskilt av pankreatiske NET'er er avhengig av celleopprinnelsen og er fysiologisk involvert i et nettverk med autokrin, parakrin, endokrin og neurotransmitter kommunikasjon. Mens hormonutskillelse ikke observeres i alle tilfeller av pankreatisk NET, så tenderer de tilsynelatende "ikke-fungerende" (dvs. ikke-utskillende) pankreatiske NET'er å være mer aggressive og til stede med symptomer på tumorstørrelse (se f. eks. Barakat et al, Endocrine-related cancer 2004;11:1-18, og Tomassetti et al, Ann Oncol 2001; 12 (Suppl 2):S95-S99).

Alle pankreatiske NET'er, med unntak av 90% av insulinomaer, har langtidsvirkende metastatisk potensiale. De fleste er åpent ondartede på tidspunktet for diagnose og 60% eller mer til stede med levermetastaser. Den mest vanlige årsaken til død av pankreatisk NET er leversvikt (Warner RRP, Gastroenterology 2005; 128:1668-16842005).

I en nylig oversikt så er 5-års overlevelsesraten i en serie med 83 etterfølgende pasienter med pankreatiske NET'er blitt rapportert å være 55,3%, noe som peker mot et medisinsk behov som ikke er dekket for fortsatt behandling i pasienter med pankreatiske NET'er hvis sykdom har utviklet seg etter en eller flere kjemoterapirunder.

Carcinoidtumorer har historisk blitt klassifisert, i henhold til deres opprinnelses-startpunkt i embryonisk utvikling, som å oppstå fra den forreste tarmen (f. eks. bronkial, lunge- eller magecarcinoid), i midten av tarmen (f. eks. tynntarm- eller blindtarmcarcinoid), eller bakre tarm (f. eks. rektal carcinoid), se f. eks. Kulke M., Cancer Treatment Reviews 2003;29:363-370.

Primære tumorer fra tidlig tarm er begrenset til thymus, lunge, mage og duodenum. Midttarmcarcinoider er lokalisert i det fjerne ileum, cecum og nær colon. Et interessant undersett av denne gruppe er blindtarmcarcinoider, som ofte er godartet og sjelden gir opphav til metastatisk sykdom. Midttarmcarcinoider dominerer de ondartede carcinoidtumorer, spesielt når carcinoidsyndromet er til stede.

Tumorer i bakre tarm er primært lokalisert i det fjerne colon og rectum.

Data tyder på at forekomsten av lunge- og magecarcinoid har øket i de to siste tiår.

Ifølge histologiske kriterier så kan carcinoider oppdeles i typiske (TC) og atypiske (AC) carcinoider. Carcinoider kan plasseres i et spekter av neuroendokrine tumorer, i området fra lavgrads ondartet TC til intermediat AC til høygrads storcelle neuroendokrin carcinoma og småcelle lungecarcinoma.

Carcinoide lungetumorer inkluderer f. eks. neuroendokrin carcinoma, Kulchitsky cellecarcinoma (KCC), bronkiale carcinoide tumorer, bronkiale adenomaer, typiske carcinoider, atypiske carcinoider, carcinoidsyndrom, småcelle carcinomaer, Kulchitsky celler, argentaffinceller, lungecarcinoider, neuroendokrine lungetumorer, (primære) lungeneoplasmaer, bronkolungecarcinoidtumorer, lungeneoplasmaer, lungecancere, lungecancere, intrabronkial masse.

Bronkiale carcinoide tumorer kan komme fra neurosekretoriske celler i bronkial slimhinne og ble tidligere klassifisert som bronkiale adenomaer. Bronkiale carcinoider er nå klassifisert som lavgrads ondartede neoplasmaer fordi deres potensiale til å forårsake lokal invasjon, deres tendens til lokal tilbakekomst og deres tilfeldige metastaser til ekstra-thoraxseter.

Bronkiale carcinoider tilhører en gruppe neuroendokrine tumorer som dekker et område tumorer fra bronkial carcinoid i den ene enden av spekteret, med en småcelle carcinoma, eller muligens storcelle neuroendokrine tumorer i den andre enden. De viser et stort område med hensyn på klinisk og biologisk oppførsel, og inkluderer potensialet til å syntetisere og utskille peptidhormoner og neuroaminer, spesielt adrenocoiticotropisk hormon (ACTH), serotonin, somatostatin og bradykinin.

Bronkiale carcinoidtumorer kan oppstå fra Kulchitsky celler (argentaffinceller) innen den bronkiale slimhinnen. Den predominante distribueringen av celler antas å skje ved todelingen av den lobare bronkien. Disse celler er neurosekretoriske celler som tilhører aminforløperopptak- og dekarboksylering- (APUD) systemet. De har kapasiteten til å syntetisere serotonin (5-hydroksytryptamin), 5-hydroksytryptofan, ACTH, norepinefrin, bombesin, calcitonin, antidiuretisk hormon (ADH) og bradykinin.

Storcelle neuroendokrin carcinoma i lungen er en nylig anerkjent klinisk-patologisk eksistens, som skiller seg fra småcelle carcinoma og har en dårlig prognose.

Typiske carcinoidtumorer i lungen representerer den best differensierte og minst biologisk aggressive typen av lunge-neuroendokrin tumor. Disse tumorer vokser karakteristisk sakte og tenderer til sjelden å metastasere. Atypiske carcinoidtumorer har et mer aggressivt histologisk og klinisk bilde. De metastaserer med betraktelig høyere hastighet enn typiske carcinoidtumorer. Carcinoidsyndrom er blitt rapportert i sammenheng med veldig store bronkolungecarcinoidtumorer eller i nærværet av metastatisk sykdom. Det er mye sjeldnere i assosiasjon med carcinoider av lungeopprinnelse enn de som oppstår innen fordøyelsessystemet. Endokrine syndromer funnet i assosiasjon med småcellecarcinoma i lungen finnes sjeldnere med carcinoidtumorer i lungen; imidlertid så har noen endokrine abnormaliteter vært tilskrevet både typiske og atypiske lungecarcinoidtumorer.

Carcinoidtumorer i GI-systemet kan vise en aggressiv biologi som ligner den til adenocarcinomaer, spesielt når de er lokalisert i colon, magen og tynntarmen, se f. eks. Modlin IM et al, Gastroenterology 2005;128:1717-1751. For tynntarmcarcinoider, som er den hyppigste årsak til carcinoidsyndrom på grunn av metastatisk sykdom i leveren, så øker forekomsten av metastase proporsjonalt med størrelsen på den primære tumoren (Tomassetti et al 2001, ibidem).

Forekomst- og overlevelsesdata som er tilgjengelig foreslår at kliniske utprøvinger av nye anticancermidler i pasienter med midttarmcarcinoidtumorer kan tilveiebringe muligheten for å undersøke et udekket medisinsk behov i en voksende del av populasjonen med pasienter med carcinoider.

Carcinoidsyndrom er forårsaket av hypersekresjon av flere hormonprodukter av tumorcellene, inkludert kininer, prostaglandiner, substans P, gastrin, corticotrophin og kromogranin A (se f. eks. Davis et al, Gynecology & Obstetrics 1973;137:637-644). Diverse endokrine eller neuroendokrine syndromer kan være initielle kliniske manifesteringer av enten typiske eller atypiske lungecarcinoidtumorer. Carcinoidsyndrom, hypercortisolisme og Cushing syndrom, upassende sekresjon av ADH, øket pigmentering sekundært til overskudds MSH og ektopisk insulinproduksjon som resulterer i hypoglycemi er noen av endokrinopatiene som kan produseres av en lungecarcinoidtumor i en pasient som ellers er asymptomatisk.

De mest vanlige symptomene er blodhoste, hoste, tilbakevendende lungeinfeksjon, feber, ubehag i bryst og brystsmerte, ensidig tung pust og kortpustethet, rødming og diaré. Paraneoplastiske syndromer er sjeldne og inkluderer carcinoidsyndrom, Cushing's syndrom og ektopisk veksthormonfrigjørende hormonutskillelse.

Andre sjeldnere symptomer inkluderer hjertemanifesteringer sekundært til fibrose av endocardium (Jacobsen MB et al, Eur Heart J 1995; 16:263-268) som kan resultere i ventilregurgitering (ventil hjertesykdom), med varierende grad av hjertefeil i pasienter med hjertemanifesteringer. Tungpustethet eller astmalignende symptomer, pellagralignende hudlesjoner med hyperkeratose, abdominal smerte, telangiektase og paroksysmal hypotensjon ses også i en rekke pasienter. Pasienter med lungecarcinoid viser ofte symptomer som tilbakevendende lungebetennelse, hoste, blodhoste eller brystsmerte. Hovedmengden av lungecarcinoidtumorer er i det perihilare område. Ektopisk utskillelse av corticotropin fra lungecarcinoidtumorer kan også være årsaken til Cushing's syndrom. Tidlig i forløpet så er symptomene vanligvis episodiske og kan fremkalles av stress, katekolaminer og inntak av mat eller alkohol. I løpet av akutte anfall så faller systolisk blodtrykk vanligvis 20 til 30 mmHg. Endokardial fibrose kan forårsake ventil hjertesykdom, som vanligvis påvirker den proksimale siden til tricuspid- og lungeklaffene og fører til tricuspid utilstrekkelighet og sekundær høyresidet hjertefeil.

En nylig oversikt av kjemoterapeutisk behandling av carcinoider rapporterer at sensitiviteten til disse tumorer på forskjellige cytotoksiske medikamenter er lav, og kombinasjon øker ikke deres effektivitet. Basert på deres oversikt av forskjellige kombinasjonsterapier, som inkluderer dakarbazin/fluoruracil eller 5-fluoruracil/epirubicin, så konkluderer forfatterne med at de ikke er i stand til å anbefale en spesifikk kjemoterapeutisk kur for pasienter med godt differensierte neuroendokrine ondartetheter i GI-systemet (Arnold R, Rinke A et al, Clinical Gastroenterology 2005; 19(4):649-656). Den tilsynelatende ildfastheten til slike tumorer mot nåværende tilgjengelig terapier peker på et udekket medisinsk behov for behandling i denne pasientpopulasj on.

Som del av det endokrine systemet som regulerer hormoner, så kontrollerer hypofysekjeitelen mange av de andre kjertlene gjennom utskillelse. Vår "master kjertel", hypofysen, lager noen hormoner, men virker også som et mellomledd mellom hjernen og andre endokrine kjertler. Våre hormoner og hypofysekj eitelen utfører mange homeostatiske og spesialiserte funksjoner, som benvekst og livmorsammentrekninger.

Neuroner bærer beskjeder med hensyn på produksjonen av hormoner mellom hypofysekj eitelen og hypothalamus. Begge er lokalisert ved sokkelen til hjernen, anbrakt i en avrundet del av ben, forsiktig beskyttet. De er forbundet med en bunt neuroner som kalles infundibulum. Sammen så jobber de med å regulere alle hormonene som sirkulerer i blodstrømmen, og kontrollerer ting som vekst og hårpigmentering. Hormoner er langdistanse budbringere som kan informere celler når de skal bli aktive eller forbli hvilende. Hypofysekj eitelen kontrollerer thyreoidea, nyrekj eitlene, ovariene og testiklene, selv om den bare er som er som en ert på størrelsen.

Det er forskjellige deler av hypofysekj eitelen som har selektive funksjoner. Den bakre lappen, som kalles neurohypofysen, frigjør hormonene vasopressin og oksytocin, men produserer dem ikke. Vasopressin er et antidiuretika som kontrollerer hvordan nyrene absorberer vann. Oksytocin er et spesialhormon som kun er til stede under barnefødsel for å øke hastigheten på sammentrekninger. Den fremre lappen til hypofysekj eitelen kalles adenohypofysen. Den produserer en rekke hormoner, slik som prolactin som stimulerer melkeproduksjon hos kvinner. Melanocytt ansporer kroppen til å produsere melanin for hud og hårpigmentering. Follikelstimulerende hormon indikerer hvor og når hår bør gro under utvikling. Det veldig viktige veksthormonet kontrollerer benvekst for å bestemme høyde, spesielt aktivt under ungdomstiden. Hormoner kontrollerer kjertler også. Thyreoidea reagerer på thyrotropin, binyrene stimuleres av adrenocorticotropin, og kjønnskj eitlene påvirkes av luteiniserende hormon. Hypofysen er ansvarlig for mange trinn og aspekter av vår modning. Hypofysetumorer er generelt godartede, og omfatter kun 10% av hjernetumorer. På grunn av lokaliseringen av hypofysen, nederst i skallen, så vokser imidlertid en hypofysetumor oppover, og til slutt så presser mange hypofysetumorer mot de optiske nervene og forårsaker synsproblemer. Symptomer varierer avhengig av hvilken type tumor som vokser og hvilket område hypofysen påvirker. Hypofysetumorer kan forårsake symptomer som er forårsaket av overskudds-produksjon av hypofysehormoner og symptomer forårsaket av redusert produksjon av hypofysehormoner. Andre symptomer kan skyldes nærheten disse tumorene har til lokale hjernestrukturer, slik som de optiske nervene som fører til tap av syn. Hvert individ erfarer også symptomer forskjellig, og symptomene kan ligne andre tilstander eller medisinske problemer.

Den mest vanlige typen av hypofysetumor kalles en klinisk ikke-fungerende tumor, fordi pasienter ikke har de klassiske hypofysesyndromene fra overskuddshormoner, slik som i akromegali. Disse typer tumorer kan detekteres under en evaluering av et tilfeldig problem. En klinisk ikke-fungerende tumor kan forårsake hypopituitarisme, eller en underaktiv hypofyse, som kan føre til feil med hensyn på kjønnsfunksjon, redusert spermproduksjon og opphør av kvinnens menstruelle periode, sammen med utmattelse.

En annen vanlig hypofysetumor kalles en prolactinoma, en godartet tumor som produserer prolactinhormonet. Prolactin stimulerer brystmelkproduksjon etter fødsel. Kvinner med en prolactinoma kan ha redusert eller fraværende menstruasjonssykluser sammen med brystmelkproduksjon.

En uvanlig hypofysetumor forårsaker overskudd av veksthormonproduksjon (et hormon som er nødvendig for normal vekst hos barn) og resulterer i akromegali. Hos voksne så fører slike tumorer til overdreven somatisk vekst og flere systemiske, medisinske konsekvenser. En annen uvanlig hypofysetumor resulterer i Cushing's sykdom, en lidelse som har overdreven steroid produksjon.

Multippel endokrin neoplasia type 1 (MEN 1) er en relativt uvanlig arvelig sykdom. Individer som arver genet for MEN 1 har en økt sjanse for å utvikle overaktivitet og forstørrelse av visse endokrine kjertler. De endokrine kjertlene som oftest påvirkes av MEN 1 er parathyroid, pancreas og hypofysekj eitlene. Nesten alle som arver MEN 1 utvikler overaktivitet av parathyroidkj eitlene (hyperparathyroidisme) på et eller annet trinn i deres liv. De andre endokrine kjertlene blir sjeldnere overaktive, imidlertid så vil mennesker som arver MEN 1 vanligvis utvikle overaktivitet i mer enn en endokrin kjertel. Overaktivitet i forskjellige endokrine kjertler kan skje samtidig eller på forskjellig tid i løpet av en persons liv. MEN 1 kan føre til overaktivitet og forstørring av de tre endokrine kjertlene som er nevnt over (de endokrine kjertlene som starter med bokstaven "p"). Mennesker som arver genet for MEN 1 er predisponert for å utvikle en overaktivitet i hormonproduksjon fra de parathyroide kjertlene, hypofysen og pancreas (det er derfor leger vil måle hormoner i blodet for å sjekke overproduksjon av hvert spesifikt hormon). Øket hormonproduksjon er vanligvis assosiert med forstørring av disse kjertler. Endokrin kjertelforstørring og hormonoverproduksjon skjer vanligvis ikke i alle områder i en endokrin kjertel på samme tidspunkt. Noen deler av overaktive endokrine kjertler vokser hurtigere enn andre, og produserer mer hormon enn andre deler av den samme kjertelen. Delene til en endokrin som vokser blir hurtig "klumpete". Disse klumpene er vanligvis godartede. Godartede klumper i endokrine kjertler er kjent som adenomaer.

Adenomaer er godartede (de har ikke kreft) og sprer seg ikke til andre deler av kroppen. Adenomaer i hypofysen (hypofysetumorer, nervesystemtumor) kan føre til nerveskade, vekstforstyrrelse og forandringer i hormonbalansen. Symptomer på hypofyseadenomaer kan variere betraktelig, i hovedsak avhengig av om tumoren utskiller ett eller flere av en rekke hormoner eller ikke. Selv om tumoren ikke produserer noen hormoner, så kan dens lokalisering ved basen av hjernen forårsake signifikante symptomer. Symptomer kan for eksempel inkludere dobbelt eller uskarpt syn, tap av perifert syn, plutselig blindhet, hodepine, ørhet, tap av bevissthet, kvalme, svakhet, uforklarlige vektforandringer, uteblivelse av menstruasjon, ereksjonsdysfunksjon hos menn, nedsatt seksuell lyst, spesielt hos menn, vekst av skalle, hender og føtter, dyp stemme, forandringer i ansiktsfasong (som skyldes forandringer i ansiktsben), mellomrom mellom tenner, leddsmerter, øket svetting, rosa strekkmerker på magen, øket hårvekst, fettdeponeringer hvor nakken møter ryggsøylen, humørforandringer eller depresjon, får lett blåmerker, skjelving (hurtige eller uregelmessige hjerteslag), tremor, øket appetitt, følelse av varme, vanskeligheter med å falle i søvn, engstelse, ofte magebevegelser, klump i fronten av halsen (forstørret thyroid).

Det ble funnet at mTOR hemmere kan anvendes for behandling av slike spesielle typer tumorer.

I henhold til de bestemte funnene så tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen flere aspekter: 1.1 En fremgangsmåte for å behandle endokrine tumorer, som omfatter å gi til et

individ som trenger det en terapeutisk effektiv mengde av en mTOR hemmer. 1.2 En fremgangsmåte for å hemme vekst av endokrine tumorer, som omfatter å gi til et individ som trenger det en terapeutisk effektiv mengde av en mTOR

hemmer.

1.3 En fremgangsmåte for å hemme eller kontrollere endokrine tumorer, som omfatter å gi til et individ som trenger det en terapeutisk effektiv mengde av en

mTOR hemmer.

1.4 En fremgangsmåte for å indusere endokrin tumor tilbakedannelse, f. eks.

tumormassereduksjon, som omfatter å gi til et individ som trenger det en

terapeutisk effektiv mengde av en mTOR hemmer.

1.5 En fremgangsmåte for å behandle endokrin tumorinvasivitet eller symptomer som er assosiert med slik tumorvekst, som omfatter å gi til et individ som trenger

det en terapeutisk effektiv mengde av en mTOR hemmer.

1.6 En fremgangsmåte for å forhindre metastatisk spredning av endokrine tumorer eller for å forhindre eller hemme vekst av mikrometastase, som omfatter å gi til

et individ som trenger det en terapeutisk effektiv mengde av en mTOR hemmer. 1.7 En fremgangsmåte for behandling av en lidelse som er assosiert med endokrine tumorer, som omfatter å gi til et individ som trenger det en terapeutisk effektiv

mengde av en mTOR hemmer.

1.8 Anvendelsen av en mTOR hemmer for produksj onen av et medikament for

anvendelse i enhver fremgangsmåte ifølge 1.1 til 1.7 over.

1.9 En farmasøytisk sammensetning som omfatter en mTOR hemmer sammen med minst ett farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff, f. eks. passende bærer og/eller fortynner, som f. eks. inkluderer fyllere, bindemidler, desintegranter, strømningshjelpestoffer, smøremidler, sukkere eller søtningsstoffer, luktstoffer, konserveringsmidler, stabilisatorer, bløtgjøringsmidler og/eller emulgatorer, oppløsere, salter for å regulere osmotisk trykk og/eller buffere; for anvendelse i enhver fremgangsmåte eller anvendelse av 1.1 til 1.7 over.

Endokrine tumorer som indikert her inkluderer f. eks. neuroendokrine tumorer, som f. eks. inkluderer carcinoidtumorer, pankreatiske neuroendokrine tumorer og tumorer i parathyroid, pancreas og hypofysekj eitler.

Carcinoidtumorer som indikert her inkluderer f. eks. vanlige og uvanlige carcinoider, i området fra lavgrads ondartet vanlig til intermediat uvanlig til høygrads storcelle neuroendokrin carcinoma og småcelle lungecarcinoma; som f. eks. inkluderer carcinoider som oppstår fra

den forreste tarmen, f. eks. bronkiale, lunge- eller magecarcinoider, som f.

eks. inkluderer primære tumorer i fremre tarm begrenset til thymus, lunge, mage og duodenum; f. eks. carcinoidtumorer i GI-systemet, f. eks. lokalisert i colon, mage eller tynntarm, f. eks. tynntarmcarcinoider, f. eks. som inkluderer

midtre tarm, f. eks. tynntarm- eller blindtarmcarcinoider, f. eks. lokalisert i

det distale ileum, cecum og proksimal colon, eller

bakre tarm, f. eks. rektale carcinoider.

Carcinoid lungetumorer som indikert her inkluderer f. eks. neuroendokrin carcinoma, Kulchitsky cellecarcinoma (KCC) (Kulchitsky celler, argentaffinceller), bronkiale carcinoidtumorer, bronkiale adenomaer, f. eks. som inkluderer bronkiale adenomaer slik som en småcellecarcinoma og storcelle neuroendokrine tumorer, vanlige carcinoider eller uvanlige carcinoider assosiert med stor bronkolungekarcinoidtumorer eller småcelle carcinomaer, lungecarcinoider, neuroendokrine lungetumorer, storcelle neuroendokrin carcinoma i lungen, (primær) lungeneoplasma, bronkolungecarcinoide tumorer, lungeneoplasma, lungecancere, lungecancere, intrabronkial masse.

Pankreatiske neuroendokrine tumorer som indikert her inkluderer f. eks. småøyet celle tumorer, APUDomaer, insulinomaer, glukagonomaer, ikke-fungerende pankreatiske NET'er, pankreatiske NET'er assosiert med hyperkalsemi, gastrinomaer, VIPomaer, somatostatinomaer, GRFomaer.

Endokrine eller neuroendokrine tumorsymptomer som indikert her inkluderer f. eks. hoste med blod, hoste, tilbakevendende lungeinfeksjon, feber, ubehag i brystet og brystsmerte, unilateral piping, kortpustethet, rødning og diaré, endokrine eller neuroendokrine syndromer carcinoid syndrom, som f. eks. inkluderer manifestering av enten vanlige eller uvanlige lungecarcinoidtumorer, Cushing's syndrom, upassende utskillelse av ADH, øket pigmentering sekundært til overskudds MSH, og ektopisk insulinproduksjon som resulterer i hypoglykemi, ektopisk veksthormonfrigivende hormonsekresjon, ektopisk sekresjon av corticotropin, hjertemanifesteringer sekundært til fibrose av endocardium (endokardial fibrose), klaffregurgitasjon (klaff hjertesykdom), tricuspid utilstrekkelighet, sekundær høyresidet hjertefeil, piping eller astmalignende symptomer, pellagralignende hudlesjoner med hyperkeratose, magesmerter, telangiektasi og paroksysmal hypotensjon, tilbakevendende lungebetennelse, hoste, brystsmerter.

Tumorer i parathyroid, pancreas og hypofysekj eitler som indikert her inkluderer f. eks. hypofysetumorer, nervesystemtumor, slik som adenomaer, multippel endokrin neoplasi type 1 (MEN 1).

Hypofysetumorsymptomer som indikert her inkluderer symptomer som er assosiert med overskuddproduksjon av hypofysehormoner og symptomer forårsaket av redusert produksjon av hypofysehormoner, tap av syn, klinisk ikke-fungerende tumor, f. eks. assosiert med hypopituitarisme (underaktiv hypofysekj eitel), f. eks. assosiert med feil i kjønnsfunksjon, redusert spermproduksjon og opphør av kvinnens menstruelle periode, sammen med utmattelse, prolactinoma, en godartet tumor som produserer prolactinhormonet, akromegali, f. eks. assosiert med overskudds somatisk veksthormon og multiple systemiske, medisinske konsekvenser, Cushing's sykdom, nerveskade, vekstforstyrrelse, forandringer i hormonbalansen, dobbelt eller uskarpt syn, tap av perifert syn, plutselig blindhet, hodepine, ørhet, tap av bevissthet, kvalme, svakhet, uforklarlige vektforandringer, uteblivelse av menstruasjon, ereksjonsdysfunksjon hos menn, nedsatt seksuell lyst, spesielt hos menn, vekst av skalle, hender og føtter, dypere stemme, forandringer i ansiktsfasong (som skyldes forandringer i ansiktsben), større mellomrom mellom tenner, leddsmerter, øket svetting, rosa strekkmerker på magen, øket hårvekst, fettdeponeringer hvor nakken møter ryggsøylen, humørsvingninger eller depresjon, får lett blåmerker, skjelving (hurtige eller uregelmessige hjerteslag), tremor, øket appetitt, følelse av varme, vanskeligheter med å falle i søvn, engstelse, ofte magebevegelser, klump i fronten av halsen (forstørret thyroid).

Der hvor tidligere og heretter en tumor, en tumorsykdom, en carcinoma eller en cancer blir nevnt, så er også metastaser i det opprinnelige organet eller vevet og/eller i enhver annen lokalisering omfattet alternativt eller i tillegg, uansett hvilken lokalisering av tumoren og/eller metastasen har.

Lidelser assosiert med endokrine tumorer inkluderer endokrine eller neuroendokrine tumorsymptomer og hypofysetumorsymptomer, slik som indikert over. Lidelser inkluderer sykdommer.

En mTOR hemmer kan anvendes f. eks. i enhver fremgangsmåte fra 1.1 til 1.8 som beskrevet her alene eller i kombinasjon med en eller flere, minst en, andre medikamentsubstans.

I andre aspekter så tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen

2.1 En kombinasjon av en mTOR hemmer med minst en andre medikamentsubstans,

f. eks. for enhver anvendelse som indikert under 1.1 til 1.8 over.

2.2 En farmasøytisk kombinasjon som omfatter en mTOR hemmer i kombinasjon med minst en andre medikamentsubstans, f. eks. for enhver anvendelse som

indikert under 1.1 til 1.8 over.

2.3 En farmasøytisk sammensetning som omfatter en mTOR hemmer i kombinasjon med minst en andre medikamentsubstans og en eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer, f. eks. for enhver anvendelse som indikert under 1.1 til

1.8 over.

2.4 Anvendelsen av en mTOR hemmer for produksj onen av et medikament for anvendelse i kombinasjon med en andre medikamentsubstans, f. eks. for enhver

anvendelse som indikert under 1.1 til 1.8 over.

2.5 Enhver fremgangsmåte i 1.1 til 1.8 over som omfatter samtidig administrering,

samtidig eller i sekvens, av en terapeutisk effektiv mengde av en mTOR hemmer og minst en andre medikamentsubstans, f. eks. i formen av en farmasøytisk

kombinasjon eller sammensetning.

2.6 En mTOR hemmer i kombinasjon med minst en andre medikamentsubstans for anvendelse i tillagingen av et medikament, f. eks. for anvendelse i enhver

fremgangsmåte i 1.1 til 1.8 over.

2.7 Enhver fremgangsmåte som indikert under 2.1 til 2.6 over, hvor mTOR

hemmeren administreres periodevis.

Kombinasjoner inkluderer fikserte kombinasjoner, hvor en mTOR hemmer og minst en andre medikamentsubstans er i den samme formuleringen; kit, hvor en mTOR hemmer og minst en andre medikamentsubstans i separate formuleringer blir tilveiebrakt i den samme pakken, f. eks. med instruksjon for samtidig administrering; og frie kombinasjoner hvor en mTOR hemmer og minst en andre medikamentsubstans er pakket separat, men instruksjon for samtidig eller sekvensiell administrering blir gitt.

I et annet aspekt så tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen

2.8 En farmasøytisk pakke som omfatter en første medikamentsubstans som er en mTOR hemmer og minst en andre medikamentsubstans, i tillegg til instruksjoner

for kombinert administrering;

2.9 En farmasøytisk pakke som omfatter en mTOR hemmer i tillegg til instruksjoner

for kombinert administrering med minst en andre medikamentsubstans;

2.10 En farmasøytisk pakke som omfatter minst en andre medikamentsubstans i

tillegg til instruksjoner for kombinert administrering med en mTOR hemmer;

f. eks. for anvendelse i enhver fremgangsmåte i 1.1 til 1.8 over.

Behandling med kombinasjoner ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan tilveiebringe forbedringer sammenlignet med enkel behandling.

I et annet aspekt så tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen

2.11 En farmasøytisk kombinasj on som omfatter en mengde av en mTOR hemmer og en mengde av en andre medikamentsubstans, hvor mengden er passende for å

produsere en synergistisk terapeutisk effekt.

2.12 En fremgangsmåte for å forbedre den terapeutiske bruken av en mTOR hemmer som omfatter samtidig administrering, f. eks. samtidig eller i sekvens, av en terapeutisk effektiv mengde av en mTOR hemmer og en andre

medikamentsubstans.

2.13 En fremgangsmåte for å forbedre den terapeutiske bruken av en andre medikamentsubstans som omfatter samtidig administrering, f. eks. samtidig eller i sekvens, av en terapeutisk effektiv mengde av en mTOR hemmeer og en andre medikamentsubstans;

f. eks. for anvendelse i enhver fremgangsmåte i 1.1 til 1.8 over.

I en fremgangsmåte i 2.11 til 2.13 over så kan aktiviteten til en mTOR hemmer eller en andre medikamentsubstans forsterkes sammenlignet med enkel behandling, f. eks. så kan kombinert behandling resultere i synergistiske effekter eller så kan de overvinne resistens mot en mTOR hemmer eller et kjemoterapeutisk middel, f. eks. når de anvendes i enhver fremgangsmåte ifølge 1.1 til 1.8 som beskrevet over.

En (farmasøytisk) kombinasjon, f. eks. sammensetning som indikert under 2.1 til 2.13, omfatter

a) et første middel som er en mTOR hemmer og

b) en andre medikamentsubstans som er et ko-middel som er et

kjemoterapeutisk middel, f. eks. som definert heretter eller her tidligere.

Behandling av lidelser (sykdommer) i henhold til den foreliggende oppfinnelsen inkluderer profylakse (forhindring).

For slik behandling så vil den passende dosen selvsagt variere, avhengig av for eksempel den kjemiske naturen og de farmakokinetiske dataene til en forbindelse som anvendes, den individuelle verten, administreringsmåten og naturen og alvorligheten til tilstandene som blir behandlet. Imidlertid så inkluderer generelt, for å få tilfredsstillende resultater i større pattedyr, for eksempel mennesker, en indikert daglig dose et område

fra ca. 0,0001 g til ca. 1,5 g, slik som 0,001 g til 1,5 g;

fra ca. 0,001 mg/kg kroppsvekt til ca. 20 mg/kg kroppsvekt, slik som 0,01

mg/kg kroppsvekt til 20 mg/kg kroppsvekt,

for eksempel administrert i oppdelte doser opp til fire ganger per dag.

I en fremgangsmåte, for anvendelse eller i en kombinasjon, farmasøytisk kombinasjon eller farmasøytisk sammensetning tilveiebrakt av den foreliggende oppfinnelsen, så kan en mTOR hemmer, slik som rapamycin eller rapamycinderivat, administreres som passende, f. eks. i doser som er kjent for mTOR hemmere, ved enhver administreringsrute, f. eks. enteralt, f. eks. oralt, eller parenteralt. For eksempel så kan everolimus administreres, f. eks. oralt, i doser fra 0,1 mg opp til 15 mg, slik som 0,1 mg til 10 mg, f. eks. 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg eller 10 mg, mer ønskelig fra 0,5 mg til 10 mg, f. eks. i formen av (oppløselige) tabletter; f. eks. som omfatter everolimus i formen av en fast dispersjon; f. eks. en ukentlig dose kan inkludere opp til 70 mg, f. eks. 10 til 70, slik som 30 til 50 mg, avhengig av sykdommen som skal behandles. Rapamycin eller for eksempel temsirolimus kan administreres parenteralt i lignende doseområder.

En andre medikamentsubstans kan administreres i kombinasjonsterapi som passende, f. eks. i henhold til en fremgangsmåte som konvensjonelt, f. eks. analogt til administreringsindikasjoner gitt for et spesifikt medikament for enkel behandling.

En andre medikamentsubstans i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan administreres via enhver konvensjonell rute, for eksempel enteralt, som f. eks. inkluderer nasal, bukkal, rektal, oral administrering; parenteralt, f. eks. som inkluderer intravenøs, intraarteriell, intramuskulær, intrahjerte, subkutan, intrabeininfusjon, transdermal (diffusjon gjennom den intakte huden), transmukosal (diffusjon gjennom en slimhinnemembran), inhaleringsadministrering; topikalt; som f. eks. inkluderer epikutanøs, intranasal, intratrakeal administrering; intraperitoneal (infusjon eller injeksjon inn i den peritoneale hulen); epidural (peridural) (injeksjon eller infusjon inn i det epidurale rom); intratekalt (injeksjon eller infusjon inn i den cerebrospinale væsken); intravitreal (administrering via øyet); eller via medisinske innretninger, f. eks. for lokal levering, f. eks. stenter; f. eks. i formen av overtrukne eller ikke overtrukne tabletter, kapsler, (injiserbare) løsninger, infusjonsløsninger, faste løsninger, suspensjoner, dispersjoner, faste dispersjoner; f. eks. i formen av ampuller, rør, i formen av kremer, geler, pastaer, inhaleringspulver, skum, tinkturer, leppestifter, dråper, sprayer, eller i formen av stikkpiller.

En andre medikamentsubstans ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan administreres i formen av et farmasøytisk akseptabelt salt eller i fri form; valgfritt i formen av et oppløsningsmiddel. Farmasøytiske sammensetninger i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan produseres ifølge, f. eks. anologt, en fremgangsmåte som konvensjonelt, f. eks. ved å blande, å male, å overtrekke, å oppløse eller å frysetørke. Enhetsdoseringsformer kan inneholde for eksempel fra ca. 0,1 mg til ca. 1500 mg, slik som 1 mg til ca. 1000 mg.

Farmasøytiske sammensetninger som omfatter en kombinasjon av den foreliggende oppfinnelsen og farmasøytiske sammensetninger som omfatter en andre medikamentsubstans som beskrevet her kan tilveiebringes som passende, f. eks. i henhold til, f. eks. analogt, en fremgangsmåte som konvensjonelt, eller som beskrevet her for en farmasøytisk sammensetning i den foreliggende oppfinnelsen.

Med uttrykket "andre medikamentsubstans" som anvendt her menes enten en mTOR hemmer forskjellig fra den første medikamentsubstansen eller et kjemoterapeutisk middel forskjellig fra en mTOR hemmer, helst ethvert kjemoterapeutisk middel forskjellig fra en mTOR hemmer. For eksempel så inkluderer en andre medikamentsubstans som anvendt her f. eks.

et anti-cancermedikament, helst et anti-endokrint tumormiddel,

et anti-inflammatorisk og/eller immunmodulatorisk og/eller antiallergisk

medikament,

en kombinasjon av et anti-cancermedikament med et anti-inflammatorisk og/eller immunmodulatorisk medikament og/eller antiallergisk medikament.

En andre medikamentsubstans inkluderer også midler som er nyttige i behandlingen av symptomer som er assosiert med carcinoidtumorer, slik som carcinoidassosiert diaré (f. eks. cyproheptadin), carcinoidassosiert hvesing (f. eks. bronkodilatorer),

carcinoidassosiert hjertefeil (f. eks. diuretika, serotoninhemmere).

I et annet aspekt så tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen

3. Enhver fremgangsmåte, kombinasj on, farmasøyti sk kombinasj on, farmasøytisk sammensetning eller anvendelse som indikert under 1.1 til 1.9 og 2.1 til 2.13 over hvor en mTOR hemmer er valgt fra rapamycin eller et rapamycinderivat, slik som

rapamycin, og/eller

40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin (også kjent som everolimus), og/eller 32-deoksorapamycin, og/eller

16-pent-2-ynyloksy-32-deoksorapamycin, og/eller 16-pent-2-ynyloksy-32 (S eller R)-dihydro-rapamycin, og/eller 16-pent-2- ynyloksy-32 (S eller R)-dihydro-40-0- (2-hydroksyetyl)-rapamycin, og/eller

40- [3-hydroksy-2-(hydroksy-metyl)-2-metylpropanoat]-rapamycin (også kjent som CCI779) og/eller

40-epi-(tetrazolyl)-rapamycin (også kjent som ABT578), og/eller de såkalte rapalogene, som f. eks. utgreiet i WO9802441, WO0114387 og WO0364383, AP23573, AP23464, AP23675 eller AP23841, f. eks. AP23573, og/eller

forbindelser som er utgreiet under navnet TAFA-93, og/eller forbindelser som er utgreiet under navnet biolimus;

f. eks. 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin (her også betegnet som "forbindelse A").

I et foretrukket aspekt så tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen enhver fremgangsmåte, kombinasjon, farmasøytisk kombinasjon, farmasøytisk sammensetning eller anvendelse som indikert under 1.1 til 1.9 og 2.1 til 2.13 over for å behandle neuroendokrine tumorer.

I et annet foretrukket aspekt så tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen enhver fremgangsmåte, kombinasjon, farmasøytisk kombinasjon, farmasøytisk sammensetning eller anvendelse som indikert under 1.1 til 1.9 og 2.1 til 2.13 over for å behandle carcinoidtumorer.

I et annet foretrukket aspekt så tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen enhver fremgangsmåte, kombinasjon, farmasøytisk kombinasjon, farmasøytisk sammensetning eller anvendelse som indikert under 1.1 til 1.9 og 2.1 til 2.13 over for å behandle hypofysetumorer.

Anticancer medikamenter som er tilbøyelige til å være nyttige som en kombinasj onspartner med en mTOR hemmer, f. eks. tilbøyelige til å være nyttige i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, inkluderer for eksempel

i. et steroid; f. eks. prednison.

ii. en adenokinasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer nukleobase, nukleosid, nukleotid og nukleinsyremetabolismer, slik som 5-lodotubercidin, som også er kjent som 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amin, 5-jodo-7-P-D-ribofuranosyl-(9Cl). iii. en adj uvant; som forsterker 5-FU-TS bindingen så vel som en forbindelse som målretter, reduserer eller hemmer, alkalisk fosfatase, slik som leucovorin, levamisol. iv. en adrenal cortex antagonist; som målretter, reduserer eller hemmer aktiviteten til binyre cortex og forandrer den perifere metabolismen til corticosteroider, og resulterer i en nedgang i 17-hydroksycorticosteroider, slik som mitotan. v. en AKT reaksjonsveihemmer; slik som en forbindelse som m ålretter, reduserer eller hemmer Akt, også kjent som proteinkinase B (PKB), slik som deguelin, som også erkjent som 3H-bis[l]benzopyrano[3,4-b:6',5'-e]pyran-

7(7aH)-on, 13,13a-dihydro-9,10-dimetoksy-3,3-dimetyl-, (7aS, 13aS)-(9Cl);

og triciribin, som også er kjent som l,4,5,6,8-pentaazaacenaftylen-3-amin,

1,5-dihydro-5-metyl-1 -P-D-ribofuranosyl-(9Cl).

vi. et alkyleringsmiddel; som forårsaker alkylering av DNA og som resulterer i brudd i DNA-molekylene så vel som krysskobling av tvillingtråder, og interfererer dermed med DNA replikasjon og transkripsjon av RNA, slik som klorambucil, cyklofosfamid, dakarbazin, lomustin, prokarbazin, f. eks. i formen av et hydroklorid, tiotepa, melfalan, temozolomid (TEMODAR®), carmustin, ifosfamid, mitomycin, altretamin, busulfan, makloretamin-hydroklorid, nitrosourea (BCNU eller Gliadel), streptozocin, estramustin. Cyklofosfamid kan administreres f. eks. i formen som den selges, f. eks.

under varemerket CYCLOSTIN®; og ifosfamid som HOLOXAN®.

vii. en angjogenesehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer produksjonen av nye blodårer, f. eks. som målretter metionin aminopeptidase-2 (MetAP-2), makrofag inflammatorisk protein-1 (MIP-lalfa), CCL5, TGF-beta,

lipoksygenase, cyklooksygenase og topoisomerase, eller som indirekte målretter p21, p53, CDK2 og kollagen syntese, som f. eks. inkluderer fumagillin, som erkjent som 2,4,6,8-dekatetraendionsyre, mono[(3R,4S,5S,6R)-5-metoksy-4-[(2R,3R)-2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-l-oksaspiro[2.5]okt-6-yl] ester, (2E,4E,6E,8E)- (9CI);

shikonin, som også erkjent som 1,4-naftalendion, 5,8-dihydroksy-2-[(lR)-l-hydroksy-4-metyl-3-pentenyl]- (9CI); tranilast, som også er kjent som benzosyre, 2-[[3-(3,4-dimetoksyfenyl)-l-okso-2-propenyl]amino]-(9Cl);

ursolinsyre; suramin; bengamid eller et derivat av den, thalidomid, TNP-470.

viii. et anti-androgen; som blokkerer virkningen av androgener av binyre eller testikkel opprinnelse som stimulerer veksten av normalt eller ondartet prostatavev, slik som nilutamid; bicalutamid (CASODEX®), som kan

formuleres f. eks. som utgreiet i US4636505.

ix. et anti-østrogen; som antagoniserer effekten av østrogener på

østrogenreseptornivået, som f. eks. inkluderer en aromatasehemmer, som hemmer østrogenproduksjonen, dvs. omdannelsen av substratene androstenedion og testosteron til henholdsvis estron og estradiol, som f. eks. inkluderer atamestan, eksemestan, formestan, aminoglutetimid, rogletimid, pyridoglutetimid, trilostan, testolakton, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol, letrozol, toremifen; bicalutamid; flutamid; tamoxifen, tamoxifen-sitrat; tamoxifen; fulvestrant; raloxifen, raloxifenhydroklorid. Tamoxifen kan f. eks. administreres i formen som den selges, f. eks. NOLVADEX®; og

raloxifenhydroklorid markedsføres som EVISTA®. Fulvestrant kan

formuleres som utgreiet i US4659516 og markedsføres som FASLODEX®. x. et anti-hyperkalsemimiddel; som anvendes for å behandle hyperkalsemi, slik

som gallium (111) nitrathydrat; og pamidronatdinatrium.

xi. en antimetabolitt; som hemmer eller ødelegger syntesen av DNA som resulterer i celledød, slik som 6-merkaptopurin; cytarabin; fludarabin;

flexuridin; fluorouracil; 5-fluorouracil(5-FU), floxuridin (5-FUdR), capecitabin; raltitrexed; metotrexat; cladribin; gemcitabin; gemcitabin-hydroklorid; tioguanin; 6-tioguanin, hydroksyurea; DNA demetylerende midler, slik som 5-azacytidin og decitabin; edatrexat; folinsyre antagonister slik som pemetrexed. Capecitabin og gemcitabin kan administreres f. eks. i

den markedsførte formen, slik som XELODA® og GEMZAR®.

xii. en apoptoseindusator; som induserer de normale begivenhetsseriene i en celle som fører til dens død, f. eks. å selektivt indusere den X-koblede pattedyr hemmer av apoptoseprotein XIAP, eller f. eks. som nedregulerer BCL-xL; slik som etanol, 2-[[3-(2,3-diklorofenoksy)propyl]amino]-(9Cl);

gambogjnsyre; embelin, som også er kjent som 2,5-cykloheksadien-l,4-dion,

2,5-dihydroksy-3-undecyl- (9CI); arsenikktrioksid.

xiii. en aurorakinasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer senere trinn av cellesyklusen fra G2/M sjekkpunktet hele veien gjennom det mitotiske sjekkpunkt og den sene mitosen; slik som binuklein 2, som også er kjent som metanimidamid, N-[l-(3-kloro-4-fluorofenyl)-4-cyano-lH-pyrazol-5-yl]-N,N-dimetyl- (9CI).

xiv. en Bruton's tyrosinkinase (BTK) hemmer; som målretter, reduserer eller

hemmer human og muse B-celle utvikling; slik som terreinsyre.

xv. en kalsineurinhemmer; som målretter, reduserer eller hemmer T-celle-aktiveringsreaksjonsveien, slik som cypermetrin, som også er kjent som cyklopropankarboksylsyre, 3-(2,2-dikloroetenyl)-2,2-dimethyl-,cyano(3-fenoksyfenyl)metylester (9C1); deltametrin, som også er kjent som cyklopropankarboksylsyre, 3-(2,2-dibromoetenyl)-2,2-dimetyl-(S)-cyano(3-fenoksyfenyl)metylester, (1R,3R)-(9C1); fenvalerat, som også erkjent som benzeneddiksyre, 4-kloro-a-(l -metyletyl)-,cyano(3-fenoksyfenyl)metylester

(9C1); og Tyrphostin 8; men som ekskluderer cyklosporin eller FK506.

xvi. en CaM kinase II hemmer; som målretter, reduserer eller hemmer CaM

kinaser; som utgjør en familie med strukturelt relaterte enzymer som inkluderer fosforylasekinase, myosin lettkjede kinase og CaM kinaser I-IV;

slik som 5-isoquinolinsulfonsyre, 4-[(2S)-2-[(5-

isoquinolinylsulfonyl)metylamino]-3-okso-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]fenylester (9CI); benzensulfonamid, N-[2-[[[3-(4-klorofenyl)-2-propenyl]metyl]amino]metyl]fenyl]-N-(2-hydroksyetyl)-4-metoksy-(9Cl).

xvii. en CD45 tyrosinfosfatasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer defosforyleringsregulatoriske pTyr residier på Src-familie proteintyrosinkinaser, som hjelper til i behandlingen av en rekke inflammatoriske og immunologiske lidelser; slik som fosfonsyre, [[2-(4-bromofenoksy)-5-nitrofenyl]hydroksymetyl]-(9Cl).

xviii. en CDC25 fosfatasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer overuttrykte defosforylatcyklinavhengjge kinaser i tumorer; slik som 1,4-naftalendion, 2,3-bis[(2-hydroyetyl)tio]-(9Cl).

xix. en CHK kinasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer overuttrykk av det antiapoptotiske proteinet Bcl-2; slik som debromhymenialdisin. Mål

for en CHK kinasehemmer er CHK1 og/eller CHK2.

xx. et kontrolleringsmiddel for å regulere genistein, olomucin og/eller tyrfostiner; slik som daidzein, som også er kjent som 4H-l-benzopyran-4-on,

7-hydroksy-3-(4-hydroksyfenyl)-(9Cl); Iso-Olomoucine, og Tyrphostin 1. xxi. en cyklooksygenasehemmer; som f. eks. inkluderer Cox-2 hemmere; som målretter, reduserer eller hemmer enzymet cox-2 (cyklooksygenase-2); slik som lH-indol-3 -acetamid, 1 -(4-klorobenzoyl)-5 -metoksy-2-metyl-N-(2-fenyletyl)-(9Cl); 5-alkylsubstituert 2-arylaminofenyleddiksyre og derivater, f. eks. celecoxib (CELEBREX®), rofecoxib (VIOXX®), etoricoxib, valdecoxib; eller en 5-alkyl-2-arylaminofenyleddiksyre, f. eks. 5-metyl-2-(2'-kloro-6'-fluoroanilino)fenyleddiksyre, lumiracoxib; og celecoxib.

xxii. en cRAF kinasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer oppreguleringen av E-selektin og vaskulært adhesjonsmolekyl-1 indusert av TNF; slik som 3-(3,5-dibromo-4-hydroksybenzyliden)-5-jodo-l,3-dihydroindol-2-on; og benzamid, 3-(dimetylamino)-N-[3-[(4-hydroksybenzoyl)amino]-4-metylfenyl]-(9Cl). Raf kinaser spiller en viktig rolle som ekstracellulære signalregulerende kinaser i celledifferensiering, proliferering og apoptose. Et mål for en cRAF kinasehemmer inkluderer,

men er ikke begrenset til, RAFl.

xxiii. en cyklinavhengjg kinasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer cyklinavhengig kinase som spiller en rolle i reguleringen av pattedyr cellesyklusen; slik som N9-isopropyl-olomoucin; olomoucin; purvalanol B, som også er kjent som benzosyre, 2-kloro-4-[[2-[[(lR)-l-(hydroksymetyl)-2-

metylpropyl]amino]-9-(l-metyletyl)-9H-purin-6-yl]amino]- (9CI);

roascovitin; indirubin, som også er kjent som 2H-indol-2-on, 3-(l,3-dihydro-3-okso-2H-indol-2-yliden)-l,3-dihydro- (9CI); kenpaullon, som også er kjent som indolo[3,2-d][l]benzazepin-6(5H)-on, 9-bromo-7,12-dihydro-(9CI); purvalanol A, som også er kjent som 1-butanol, 2-[[6-[(3-klorofenyl)amino]-9-(l-metyletyl)-9H-purin-2-yl]amino]-3-metyl-, (2R)-(9CI); indirubin-3'-monooksim. Cellesyklusprogresjon reguleres ved en rekke sekvensielle begivenhet som inkluderer aktiveringen og påfølgende inaktivering av cyklinavhengige kinaser (Cdk'er) og cykliner. Cdk'er er en gruppe serin/treoninkinaser som danner aktive heterodimere komplekser ved å binde til deres regulatoriske subenheter, cykliner. Eksempler på mål av en cyklinavhengig kinasehemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, CDK,

AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3beta og ERK.

xxiv. en cysteinproteasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer cysteinprotease som spiller en vital rolle i pattedyr cellulær omsetning og apoptose; slik som 4-morfolinkarboksamid,N-[(lS)-3-fluoro-2-okso-l-(2-fenyletyl)propyl]amino]-2-okso-1 -(fenylmetyl)etyl]-(9Cl).

xxv. en DNA interkalator; som binder seg til DNA og hemmer DNA, RNA og

proteinsyntese; slik som plicamycin, dactinomycin.

xxvi. en DNA trådbryter; som forårsaker DNA trådoppklipping og resulterer i hemming av DNA syntese, hemming av RNA og proteinsyntese; slik som

bleomycin.

xxvii. en E3 ligasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer E3 ligasen som hemmer overføringen av ubikvitinkjeder til proteiner, og merker dem for degradering i proteasomet; slik som N-((3,3,3-trifluoro-2-trifluorometyl)propionyl)sulfanilamid.

xxviii. et endokrint hormon; som ved å virke hovedsakelig på hypofysekj eitelen forårsaker undertrykkelsen av hormoner hos hannkjønn, hvor nettoeffekten er en reduksjon av testosteron til kastreringsnivåer; i kvinner så blir både ovarie østrogen og androgen syntese hemmet; slik som leuprolid; megestrol,

megestrol acetat.

xxix. forbindelser som målretter, reduserer eller hemmer aktiviteten av den epidermale vekstfaktor familien av reseptortyrosinkinaser (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 som homo- eller heterodimerer), slik som forbindelser, proteiner eller antistoffer som hemmer medlemmer av EGF reseptortyrosin-kinasefamilien, f. eks. EGF reseptor, ErbB2, ErbB3 og ErbB4 eller binder til EGF eller EGF-relaterte ligander, og er spesielt de forbindelser, proteiner

eller monoklonale antistoffer som generisk og spesifikt er utgreiet i WO 9702266, f eks. forbindelsen i Eksempel 39, EP0564409, WO9903854, EP0520722, EP0566226, EP0787722, EP0837063, US5747498, WO9810767, WO9730034, W09749688, W09738983 og spesielt WO9630347, f. eks. en forbindelse kjent som CP 358774, WO9633980, f. eks. en forbindelse kjent som ZD 1839; og WO 9503283, f. eks. en forbindelse kjent som ZM105180, som f. eks. inkluderer trastuzumab (HERCEPTIN<®>), cetuximab, iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.ll, E6.3 eller E7.6.3, 7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidinderivater som f. eks. er utgreiet i WO03013541, erlotinib, gefitinib. Erlotinib kan administreres i formen som den selges som, f. eks. TARCEVA®, og gefitinib som IRESSA®, humane monoklonale antistoffer

mot den epidermale vekstfaktorreseptoren som inkluderer ABX-EGFR.XXX. en EGFR, PDGFR tyrosinkinasehemmer; slik som EGFR kinasehemmere som inkluderer tyrphostin 23, tyrphostin 25, tyrphostin 47, tyrphostin 51 og tyrphostin AG 825; 2-propenamid, 2-cyano-3-(3,4-dihydroksyfenyl)-N-fenyl-(2E)-(9Cl); tyrphostin Ag 1478; lavendustin A; 3-pyridinacetonitril, <x-[(3,5-diklorofenyl)metylen]-, (oZ)-(9Cl); et eksempel på en EGFR, PDGFR tyrosinkinasehemmer inkluderer f. eks.tyrphostin 46. PDGFR tyrosinkinasehemmer inkludert tyrphostin 46. Mål for en EGFR kinasehemmer inkluderer guanylylcyklase (GC-C) HER2, EGFR, PTK og

tubulin.

xxxi. en farnesyltransferasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer Ras-proteinet; slik som a-hydroksyfarnesylfosfonsyre; butansyre, 2-[[(2S)-2-[ [(2 S, 3 S)-2- [ [(2R)-2-amino-3 -merkaptopropyl] amino] -3 -metylpentyl] oksy] - l-okso-3-fenylpropyl]amino]-4-(metylsulfonyl)-,l-methyletylester, (2S)-(9cl); manumycin A; L-744,832 eller DK8G557, tipifarnib (RI 15777),

SCH66336 (lonafarnib), BMS-214662,

xxxii. en Flk-1 kinasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer Flk-1

tyrosinekinaseaktivitet; slik som 2-propenamid, 2-cyano-3-[4-hydroksy-3,5-bis(l-metyletyl)fenyl]-N-(3-fenylpropyl)-(2E)-(9Cl). Et mål for en Flk-1

kinasehemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, KDR.

xxxiii. en glykogen syntase kinase-3 (GSK3) hemmer; som målretter, reduserer eller hemmer glykogen syntase kinase-3 (GSK3); slik som indirubin-3'-monooksim. Glykogen syntase kinase-3 (GSK-3; tauproteinkinase I), en veldig konservert, allestedsnærværende uttrykt serin/treonin proteinkinase er involvert i signaltransduksjonskaskadene til flere cellulære prosesser, som er

en proteinkinase som har vært vist å være involvert i reguleringen av forskjellige områder for cellulære funksjoner, som inkluderer proteinsyntese, celleproliferering, celledifferensiering, mikrotubulus sammenstilling/opp-løsning og apoptose.

xxxiv. en histon deacetylase (HDAC) hemmer; som hemmer histon deacetylasen og som innehar anti-proliferativ aktivitet; slik som forbindelser utgreiet i WO0222577, spesielt N-hydroksy-3-[4-[[(2-hydroksyetyl)[2-(lH-indol-3-yl)etyl]-amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamid og N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-lH-indol-3-yl)-etyl]-amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamid og farmasøytisk akseptable salter av dem; suberoylanilidhydroksaminsyre (SAHA); [4-(2-amino-fenylkarbamoyl)-benzyl]-karbaminsyre pyridin-3-ylmetylester og derivater av dem; smørsyre, pyroksamid, trikostatin A, oksamflatin, apicidin, depsipeptid; depudecin; trapoxin, HC toxin, som også er kjent som cyklo[L-alanyl-D-alanyl-(D S,2S)-D-amino-D-oksooksiranoktanoyl-D-prolyl] (9CI); natriumfenylbutyrat, suberoyl bis-hydroksaminsyre; trikostatin A, BMS-27275, pyroksamid, FR-901228,

valproinsyre.

XXXV. en HSP90 hemmer; som målretter, reduserer eller hemmer den indre ATPase-aktiviteten til HSP90; degraderer, målretter, reduserer eller hemmer HSP90 klientproteiner via den ubikvitine proteosome reaksjonsveien. Forbindelser som målretter, reduserer eller hemmer den indre ATPase-aktiviteten til HSP90 er spesielt forbindelser, proteiner eller antistoffer som hemmer ATPase-aktiviteten til HSP90, f. eks. 17-allylamino,17-demetoksygeldanamycin (17AAG), et geldanamycinderivat; andre geldanamycinrelaterte forbindelser; radicicol og HDAC hemmere. Andre eksempler på en HSP90 hemmer inkluderer geldanamycin, 17-demetoksy-17-(2-propenylamino)-(9Cl). Potensielle indirekte mål til en HSP90 hemmer

inkluderer FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5<*>3 og/eller NQO 1*2.

xxxvi. en I-kappa B-alfa kinasehemmer (IKK); som målretter, reduserer eller hemmer NF-kappaB, slik som 2-propennitril, 3-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-(2E)-(9C1).

xxxvii. en insulinreseptor tyrosinkinasehemmer; som modulerer aktivitetene til fosfatidylinositol 3-kinase, mikrotubulus-assosiert protein og S6 kinaser; slik

som hydroksyl-2-naftalenylmetylfosfonsyre, LY294002.

xxxviii. en c-Jun N-terminal kinase (JNK) kinasehemmer; som målretter,

reduserer eller hemmer Jun N-terminal kinase; slik som pyrazolantron og/eller epigallocatechingallat. Jun N-terminal kinase (JNK), en serinstyrt

proteinkinase, er involvert i fosforyleringen og aktiveringen av c-Jun og ATF2 og spiller en signifikant rolle i metabolisme, vekst, celledifferensiering og apoptose. Et mål for en JNK kinasehemmer inkluderer,

men er ikke begrenset til, DNMT.

xxxix. et mikrotubulus bindende middel; som virker ved å ødelegge det mikrotubulære nettverket som er essensielt for mitotisk og interfase cellulær funksjon; slik som vinblastin, vinblastinsulfat; vinca-alkaloider, slik som vinkristin, vinkristinsulfat; vindesin; vinorelbin; taxaner, slik som docetaxel;

paclitaxel; discodermolider; cochicin, epotiloner og derivater av dem, f. eks. epotilon B eller et derivat av dem. Paclitaxel selges som TAXOL®;

docetaxel som TAXOTERE®; vinblastinsulfat som VINBLASTIN R.P®; og vinkristinsulfat som FARMISTIN®. Også inkludert er de generiske formene av paclitaxel så vel som forskjellige doseformer av paclitaxel. Generiske former av paclitaxel inkluderer, men er ikke begrenset til, betaxolol-hydroklorid. Forskjellige doseformer av paclitaxel inkluderer, men er ikke begrenset til, albumin nanopartikkel paclitaxel solgt som ABRAXANE®;

ONXOL®, CYTOTAX®. Discodermolid kan skaffes til veie, f. eks. som utgreiet i US5010099. Også inkludert er epotholin-derivater som er utgreiet i US6194181, WO98/0121, W09825929, WO9808849, W09943653,

W09822461 og WO0031247. Spesielt foretrukket er epotholin A og/eller B. xl. en mitogenaktivert protein (MAP) kinasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer mitogenaktivert protein, slik som benzensulfonamid, N-[2-[[[3-(4-klorofenyl)-2-propenyl]metyl]amino]metyl]fenyl]-N-(2-hydroksyetyl)-4-metoksy-(9Cl). De mitogenaktiverte protein (MAP) kinasene er en gruppe proteinserin/treonin kinaser som aktiveres som respons på en rekke ekstracellulære stimuli og styrer signaltransduksjon fra celleoverflaten til kjernen. De regulerer flere fysiologiske og patologiske cellulære fenomener, som inkluderer inflammasjon, apoptotisk celledød,

onkogen transformering, tumorcelleinvasjon og metastaser.

xli. en MDM2 hemmer; som målretter, reduserer eller hemmer interaksjonen av

MDM2 og p53 tumorsuppressoren; slik som trans-4-jodo, 4'-boranyl-kalkon. xlii. en MEK hemmer; som målretter, reduserer eller hemmer kinaseaktiviteten til MAP kinase MEK; slik som Nexavar® (sorafenib tosylat), butandinitril, bis[amino[2-aminofenyl)tio]metylen]-(9Cl). Et mål for en MEK hemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, ERK. Et indirekte mål til en MEK hemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, cyklin Dl.

xliii. en matriksmetallproteinasehemmer (MMP) hemmer; som målretter,

reduserer eller hemmer en klasse proteaseenzym som selektivt katalyserer hydrolysen av polypeptidbindinger som inkluderer enzymene MMP-2 og MMP-9 som er involvert i å fremme tapet av vevstruktur rundt tumorer og som fasiliterer tumorvekst, angiogenese og metastase slik som aktinonin, som også er kjent som butandiamid, N-4-hydroksy-Nl-[(lS)-l-[[(2S)-2-(hydroksymetyl)-l-pyrrolidinyl]karbonyl]-2-metylpropyl]-2-pentyl-, (2R)-(9CI); epigallocatechingallat; kollagen peptidetterlignings- og ikke-peptidetterligningshemmere; tetracyklinderivater, f. eks. hydroksamat peptidetterligningshemmer batimastat; og dets oralt-biotilgjengelige analoger marimastat, prinomastat, metastat, neovastat, tanomastat, TAA211, BMS-279251, BAY 12-9566, MMI270B eller AAJ996. Et mål for en MMP

hemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, polypeptiddeformylase.

xliv. en NGFR tyrosin-kinase-hemmer; som målretter, reduserer eller hemmer nervevekstfaktoravhengig pl40<c>"<frcf>tyrosin fosforylering; slik som tyrphostin AG 879. Mål for en NGFR tyrosin-kinase-hemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, HER2, FLK1, FAK, TrkA og/eller TrkC. Et indirekte mål

hemmer uttrykk av RAF 1.

xlv. en p38 MAP kinasehemmer, som inkluderer en SAPK2/p38 kinasehemmer;

som målretter, reduserer eller hemmer p38-MAPK, som er et MAPK familiemedlem, slik som fenol, 4-[4-(4-fluorofenyl)-5-(4-pyridinyl)-lH-imidazol-2-yl]-(9Cl). Et eksempel på en SAPK2/p38 kinasehemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, benzamid, 3-(dimetylamino)-N-[3-[(4-hydroksybenzoyl)amino]-4-metylfenyl]-(9Cl). Et MAPK familiemedlem er en serin/treonin kinase aktivert ved fosforylering av tyrosin og treonin residier. Denne kinase fosforyleres og aktiveres ved mange cellulære stress og inflammatoriske stimuli, og antas å være involvert i reguleringen av

viktige cellulære responser slik som apoptose og inflammatoriske reaksjoner. xlvi. en p56 tyrosinkinasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer p56

tyrosinkinase, som er et enzym som er en lymfoid-spesifikk src familie tyrosinkinase kritisk for T-celle utvikling og aktivering; slik som damnacanthal, som også er kjent som 2-antracenkarboksaldehyd,9,10-dihydro-3-hydroksy-lmetoksy-9,10-diokso-(9Cl), Tyrphostin 46. Et mål for en p56 tyrosinkinasehemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, Lek. Lek er assosiert med de cytoplasmatiske domenene til CD4, CD8 og beta-kjeden til IL-2 reseptoren, og antas å være involvert i de tidligste trinnene i TCR-styrt T-celleaktivering.

xlvii. en PDGFR tyrosinkinasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer aktiviteten til C-kit reseptor tyrosinkinasene (del av PDGFR-familien), slik som å målrette, redusere eller hemme aktiviteten til c-Kit reseptor tyrosin-kinasefamilien, spesielt å hemme c-Kit reseptoren. Eksempler på mål for en PDGFR tyrosinkinasehemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, PDGFR, FLT3 og/eller c-KIT; slik som tyrphostin AG 1296; tyrphostin 9; 1,3-butadien-1,1,3-trikarbonitril,2-amino-4-(lH-indol-5-yl)-(9Cl); N-fenyl-2-pyrimidinaminderivat, f. eks. imatinib, IRES SA®. PDGF spiller en sentral rolle i å regulere celleproliferering, kjemotakse og overlevelse i normale celler så vel som i forskjellige sykdomstilstander slik som cancer, aterosklerose og fibrotisk sykdom. PDGF-familien er sammensatt av dimere isoformer (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC og PDGF-DD), som utviser deres cellulære effekter ved differensielt å binde seg til to reseptortyrosinkinaser. PDGFR-a og PDGFR-B har molekylmasser på

henholdsvis~170 og 180 kDa.

xlviii. en fosfatidylinositol 3-kinasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer PI 3-kinase; slik som wortmannin, som også er kjent som 3H-Furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h]-2-benzopyran-3,6,9-trion, 11-(acetyl oksy)-1,6b,7,8,9a, 10,11,1 lb-oktahydro-1 -(metoksymetyl)-9a, 1 lb-dimetyl-, (lS,6bR,9aS,l 1R,1 IbR)- (9CI); 8-fenyl-2-(morfolin-4-yl)-kromen-4-on;

quercetin, quercetindihydrat. PI 3-kinaseaktivitet har vært vist å øke som respons på en rekke hormonelle og vekstfaktor stimuli, inkludert insulin, blodplateutledet vekstfaktor, insulinlignende vekstfaktor, epidermal vekstfaktor, kolonistimulerende faktor og hepatocytt vekstfaktor, og har vært implisert i prosesser som er relatert til cellulær vekst og transformasjon. Et eksempel på et mål for en fosfatidylinositol 3-kinasehemmer inkluderer, men

er ikke begrenset til, Pi3K.

xlix. en fosfatasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer fosfatase; slik som cantharidinsyre; cantharidin; og L-leucinamid, N-[4-(2-karboksyetenyl)benzoyl]glycyl-L-a-glutamyl-(E)-(9Cl). Fosfataser fjerner fosforylgruppen og gjenvinner proteinet til dets originale defosforylerte tilstand. Følgelig så kan fosforylerings-defosforyleringssuklusen ses på som

et molekylært "på-av" skift.

1. platinamiddel; som inneholder platina og som hemmer DNA syntese ved å danne mellomtråd og mellomtråd krysskobling av DNA molekyler; slik som karboplatina; cisplatina; oksaliplatina; cisplatina; satraplatina og platinamidler slik som ZD0473. Karboplatina kan administreres f. eks. i formen som den selges, f. eks. CARBOPLAT®; og oksaliplatina som

ELOXATIN®.

li. en proteinfosfatasehemmer, som inkluderer en PP1 og PP2 hemmer og en tyrosinfosfatasehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer protein-fosfatase. Eksempler på en PP1 og PP2A hemmer inkluderer cantharidinsyre og/eller cantharidin. Eksempler på en tyrosinfosfatasehemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, L-P-bromotetramisoloksalat; 2(5H)-furanon, 4-hydroksy-5-(hydroksymetyl)-3-(l-oksoheksadecyl)-, (5R)-(9C1); og benzylfosfonsyre.

Uttrykket "en PP1 eller PP2 hemmer", som anvendt her, vedrører en forbindelse som målretter, reduserer eller hemmer Ser/Thr proteinfosfataser. Type I fosfataser, som inkluderer PP1, kan hemmes ved to varmestabile proteiner kjent som Hemmer-1 (I-l) og Hemmer-2 (1-2). De defosforylerer helst en subenhet av fosforylasekinase. Type II fosfataser er delt inn i spontant aktive (PP2A), CA<2+->avhengige (PP2B) og Mg<2+->avhengige (PP2C) klasser med fosfataser.

Uttrykket "tyrosinfosfatasehemmer", som anvendt her, vedrører en forbindelse som målretter, reduserer eller hemmer tyrosinfosfatase. Proteintyrosinfosfataser (PTP'er) er relativt nykommere til fosfatasefamilien. De fjerner fosfatgrupper fra fosforylerte tyrosinresidier i proteiner. PTP'er viser forskjellige strukturelle trekk og spiller viktige roller i reguleringen av celleproliferering, differensiering, celleadhesjon og bevegelighet, og cytoskjelettfunksjon. Eksempler på mål for en tyrosinfosfatasehemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, alkalisk fosfatase (ALP), heparanase, PTPase og/eller prostata sur fosfatase. lii. en PKC hemmer og en PKC delta kinasehemmer: Uttrykket "en PKC hemmer", som anvendt her, vedrører en forbindelse som målretter, reduserer eller hemmer proteinkinase C så vel som dets isozymer. Proteinkinase C (PKC), et allestedsnærværende, fosfolipidavhengjg enzym, er involvert i signaltransduksjon assosiert med celleproliferering, differensiering og apoptose. Eksempler på et mål for en PKC hemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, MAPK og/eller NF-kappaB. Eksempler på en PKC hemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, l-H-pyrrolo-2,5-dion,3-[l-[3-(dimetylamino)propyl]-lH-indol-3-yl]-4-(lH-indol-3-yl)-(9Cl);

bisindolylmaleimid IX; sfingosin, som er kjent som 4-oktadecen-l,3-diol, 2-amino-, (2S,3R,4E)- (9CI); staurosporin, som erkjent som 9,13-epoksy-

lH,9H-diindolo[l,2,3-gh:3^2^r-lm]pyrrolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-l-on, staurosporinderivater slik som de som er utgreiet i EP0296110, f. eks. midostaurin; 2,3,10,1 l,12,13-heksahydro-10-metoksy-9-metyl-l 1-(metylamino)-, (9S,10R,11R,13R)- (9CI); tyrphostin 51; og hypericin, som også erkjent som fenantro[l,10,9,8-opqra]perylen-7,14-dion, 1,3,4,6,8,13-heksahydroksy-10,ll-dimetyl-, stereoisomer (6CL7CL8CL9CI), UCN-01, safingol, BAY 43-9006, bryostatin 1, perifosin; llmofosin ; RO 318220 og RO 320432; GO 6976 ; Isis 3521; LY333531/LY379196. Uttrykket "en PKC delta kinasehemmer", som anvendt her, vedrører en forbindelse som målretter, reduserer eller hemmer delta isozymene til PKC. Delta isozymet er et konvensjonelt PKC isozym og er Ca<2+->avhengig. Et eksempel på en PKC delta kinasehemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, rottlerin, som også erkjent som 2-propen-l-on, l-[6-[(3-acetyl-2,4,6-trihydroksy-5-metylfenyl)metyl]-5,7-dihydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-8-yl]-3-fenyl-, (2E)- (9CI).

liii. en polyaminsyntesehemmer; som målretter, reduserer eller hemmer polyaminer spermidin; slik som DMFO, som også er kjent som (-)-2-difluorometylornitin; NI, N12-dietylspermin 4HC1. Polyaminene spermidin og spermin er av vital viktighet for celleproliferering, selv om deres nøyaktige virkningsmekanisme er uklar. Tumorceller har en forandret polyamin homeostase som reflekteres av øket aktivitet av biosyntetiske

enzymer og forhøyede polyamin-pool'er.

liv. en proteosomhemmer; som målretter, reduserer eller hemmer proteasom, slik som aclacinomycin A; gliotoxin; PS-341; MLN 341; bortezomib; velcade. Eksempler på mål til en proteosomhemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, 0(2)(-)-genererende NADPH oksidase, NF-kappaB og/eller

farnesyltransferase, geranyltransferase I.

lv. en PTP1B hemmer; som målretter, reduserer eller hemmer PTP1B, en proteintyrosinkinasehemmer; slik som L-leucinamid, N-[4-(2-karboksyetenyl)benzoyl]glycyl-L-a-glutamyl-,(E)-(9Cl). lvi. en proteintyrosinkinasehemmer som inkluderer en SRC familie tyrosinkinasehemmer; en Syk tyrosinkinasehemmer; og en JAK-2 og/eller JAK-3 tyrosinkinasehemmer;

Uttrykket "en proteintyrosinkinasehemmer", som anvendt her, vedrører en forbindelse som målretter, reduserer eller hemmer proteintyrosinkinaser. Proteintyrosinkinaser (PTK'er) spiller en nøkkelrolle i reguleringen av celleproliferering, differensiering, metabolisme, migrering og overlevelse. De er klassifisert som reseptor PTK'er og ikke-reseptor PTK'er. Reseptor PTK'er inneholder en enkel polypeptidkjede med et transmembrant segment. Den ekstracellulære enden av dette segment inneholder et høyaffinitets ligandbindende domene, mens den cytoplasmatiske enden omfatter den katalytiske kjernen og de regulatoriske sekvensene. Eksempler på mål for en tyrosinkinasehemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, ERK1, ERK2, Bruton's tyrosinkinase (Btk), JAK2, ERK V2, PDGFR og/eller FLT3. Eksempler på indirekte mål inkluderer, men er ikke begrenset til, TNFalfa, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1 og/eller E-selectin. Eksempler på en tyrosinkinasehemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, tyrphostin AG 126; tyrphostin Ag 1288; tyrphostin Ag 1295; geldanamycin; og genistein. Ikke-reseptor tyrosinkinaser inkluderer medlemmer av Src, Tee, JAK, Fes, Abl, FAK, Csk og Syk familiene. De er lokalisert i cytoplasma så vel som i kjernen. De utviser distinkt kinaseregulering, substratfosforylering og funksjon. Deregulering av disse kinaser har også vært koblet til flere humane sykdommer.

Uttrykket "en SRC familie tyrosinkinasehemmer", som anvendt her, vedrører en forbindelse som målretter, reduserer eller hemmer SRC. Eksempler på en SRC familie tyrosinkinasehemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, PP1, som også erkjent som lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amin, l-(l,l-dimetyletyl)-3-(l-naftalenyl)- (9CI); ogPP2, som også erkjent som lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amin, 3-(4-klorofenyl)-l-(l,l-dimetyletyl)- (9CI).

Uttrykket "en Syk tyrosinkinasehemmer", som anvendt her, vedrører en forbindelse som målretter, reduserer eller hemmer Syk. Eksempler på mål for en Syk tyrosinkinasehemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, Syk, STAT3 og/eller STAT5. Et eksempel på en Syk tyrosinkinasehemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, piceatannol, som også er kjent som 1,2-benzendiol, 4-[(lE)-2-(3,5-dihydroksyfenyl)etenyl]- (9CI).

Uttrykket "en Janus (JAK-2 og/eller JAK-3) tyrosinkinasehemmer", som anvendt her, vedrører en forbindelse som målretter, reduserer eller hemmer janus tyrosinkinase. Janus tyrosinkinasehemmer er vist å være anti-leukemiske midler med antitrombotiske, antiallergiske og immunundetrrykkende egenskaper. Mål for en JAK-2 og/eller JAK-3 tyrosinkinasehemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, JAK2, JAK3, STAT3. Et indirekte mål for en JAK-2 og/eller JAK-3 tyrosinkinasehemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, CDK2. Eksempler på en JAK-2 og/eller JAK-3 tyrosinkinasehemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, tyrphostin AG 490; og 2-naftylvinylketon.

Forbindelser som målretter, reduserer eller hemmer aktiviteten til c-Abl familiemedlemmer og deres genfusjonsprodukter, inkluderer f. eks. PD180970 ; AG957; eller NSC 680410. lvii. et retinoid; som målretter, reduserer eller hemmer retinoidavhengjge reseptorer; slik som isotretinoin, tretinoin. lviii. en RNA polymerase JJ elongeringshemmer; som målretter, reduserer eller hemmer insulinstimulert kjerne og cytosol p70S6 kinase i CHO-celler; målretter, reduserer eller hemmer RNA polymerase JJ transkripsjon, som kan være avhengig av kaseinkinase II; og målretter, reduserer eller hemmer germinal vesikkel nedbryting i bovine oocytter; slik som 5,6-dikloro-l-beta-D-ribofuranosylbenzimidazol.

lix. en serin/treonin kinasehemmer; som hemmer serin/treoninkinaser; slik som 2-aminopurin, også kjent som lH-purin-2-amin (9C1). Et eksempel på et mål for en serin/treonin kinasehemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, dobbeltrådig RNA-avhengjg proteinkinase (PKR). Eksempler på indirekte mål for en serin/treonin kinasehemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, MCP-1, NF-kappaB, elF2alfa, COX2, RANTES, IL8,CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, erytropoietin og/eller

CYP1A1.

lx. en sterol biosyntesehemmer; som hemmer biosyntesen av steroler slik som kolesterol; slik som terbinadin. Eksempler på mål for en sterol biosyntesehemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, squalen epoksidase, og

CYP2D6.

lxi. en topoisomerasehemmer; som inkluderer en topoisomerase I hemmer og en topoisomerase II hemmer. Eksempler på en topoisomerase I hemmer inkluderer, men er ikke begrenset til, topotecan, gjmatecan, irinotecan, camptothecan og dets analoger, 9-nitrocamptothecin og det makromolekylære camptothecin-konjugatetPNU-166148 (forbindelse Al i W09917804); 10-hydroksycamptothecinacetatsalt; etoposid; idarubicin hydroklorid; irinotecanhydroklorid; teniposid; topotecan, topotecan-hydroklorid; doxorubicin; epirubicin, epirubicinhydroklorid; mitoxantron, mitoxantronhydroklorid; daunorubicin, daunorubicinhydroklorid, dasatinib (BMS-354825). Irinotecan kan administreres f. eks. i formen som det selges som, f. eks. under varemerket CAMPTOSAR®. Topotecan kan

administreres f. eks. i formen som det selges som, f. eks. under varemerket HYCAMTIN®. Uttrykket "topoisomerase II hemmer", som anvendt her, inkluderer, men er ikke begrenset til, antracyklinene, slik som doxorubicin, som inkluderer liposomal formulering, f. eks. CAELYX®, daunorubicin, som inkluderer liposomal formulering, f. eks. DAUNOSOME®, epirubicin, idarubicin og nemorubicin; antraquinonene mitoxantron og losoxantron; og podophillotoxinene etoposid og teniposid. Etoposid markedsføres som ETOPOPHOS®; teniposid som VM 26-BRISTOL®; doxorubicin som ADRIBLASTIN® eller ADRIAMYCIN®; epirubicin som FARMORUBICIN®, idarubicin som ZAVEDOS®; og mitoxantron som

NOVANTRON®.

lxii. VEGFR tyrosinkinasehemmer; som målretter, reduserer og/eller hemmer de kjente angjogene vekstfaktorene og cytokinene som er implisert i moduleringen av normal og patologisk angiogenese. VEGF-familien (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) og deres korresponderende reseptor tyrosinkinaser [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR) og VEGFR-3 (Flt-4)] spiller en overordnet og uunnværlig rolle i å regulere de multiple fasettene av de angiogene og lymfangjogene prosessene. Et eksempel på en VEGFR tyrosinkinasehemmer inkluderer 3-(4-dimetylaminobenzylidenyl)-2-indolinon. Forbindelser som målretter, reduserer eller hemmer aktiviteten til VEGFR er spesielt forbindelser, proteiner eller antistoffer som hemmer VEGF reseptor tyrosinkinasen, hemmer en VEGF reseptor eller binder seg til VEGF, og er spesielt de forbindelser, proteiner eller monoklonale antistoffer som generisk og spesifikt er utgreiet i W09835958, f. eks. 1- (4-kloroanilino)-4-(4-pyridylmetyl) ftalazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dem, f. eks. succinatet, eller i WO0009495, WO0027820, WO0059509, W09811223, WO0027819 og EP0769947; f. eks. de som er beskrevet av M. Prewett et al. i Cancer Research 59 (1999) 5209-5218, av F. Yuan et al. i Proe. Nati. Acad. Sei. USA, vol. 93, side 14765-14770, desember 1996, av Z. Zhu et al. i Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, og av J. Mordenti et al. i Toxicologjc Pathology, vol. 27, nr. 1, side 14-21, 1999; i WO0037502 og WO9410202;

Angiostatin, beskrevet av M. S. 0'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328;

Endostatin beskrevet av M. S. 0'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285;

antraniliske syreamider; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; eller anti-VEGF antistoffer eller anti-VEGF reseptor antistoffer, f. eks. RhuMab (bevacizumab). Med antistoffer menes intakte monoklonale antistoffer,

polyklonale antistoffer, multispesifikke antistoffer formet fra minst 2 intakte antistoffer, og antistoff fragmenter så lenge som de utviser den ønskede biologiske aktiviteten. Et eksempel på en VEGF-R2 hemmer inkluderer f. eks. axitinib.

lxiii. en gonadorelin agonist, slik som abarelix, goserelin, goserelinacetat.

lxiv. en forbindelse som induserer celledifferensieringsprosesser, slik som retinoinsyre, alfa-, gamma- eller 8- tokoferol eller alfa-, gamma- eller 8-tokotrienol.

lxv. et bisfosfonat, som f. eks. inkluderer etridon-, clodron-, tiludron-, pamidron-,

alendron-, ibandron-, risedron- og zoledronsyre.

lxvi. en heparanasehemmer som forhindrer heparansulfatdegradering, f. eks. PI-88.

lxvii. en biologisk responsmodifikator, helst alymphokin eller interferoner, f. eks.

interferon alfa.

lxviii. en telomerasehemmer, f. eks. telomestatin.

lxix. styrere, slik som hemmere av catechol-O-metyltransferase, f. eks. entacapon. lxx. ispinesib, permetrexed (Alimta®), sunitinib (SUI 1248), dietylstilbestrol

(DES), BMS224818 (LEA29Y).

lxxi. somatostatin eller en somatostatinanalog, slik som octreotid (Sandostatin®

eller Sandostatin LAR®),

lxxii. veksthormon-reseptorantagonister, slik som pegvisomant, filgrastim eller pegfilgrastim, eller interferon alfa.

Cancerbehandling, slik som endokrin tumorbehandling med en mTOR hemmer, valgfritt i kombinasjon med et anticancermedikament, slik som indikert her, kan være assosiert med strålingsterapi. Endokrin tumorbehandling med en mTOR hemmer, valgfritt i kombinasjon med et anticancermedikament, kan være en andre linje behandling, f. eks. etter behandling med et annet anticancermedikament.

Et foretrukket anticancermedikament som en andre medikamentsubstans i endokrin tumorbehandling inkluderer f. eks. 5-fluorouracil, dakarbazin, streptozotocin, en reseptortyrosinkinasehemmer som har et spekter av aktivitet som inkluderer PDGFR, C-kit, og VEGF reseptoren, f. eks. SU011248, veksthormon-reseptorantagonister, slik som pegvisomant, filgrastim eller pegfilgrastim, interferon alfa eller somatostatin eller en somatostatinanalog, slik som octreotid.

Helst så er en andre medikamentsubstans somatostatin eller en somatostatinanalog, slik som octreotid, solgt under varenavnet Sandostatin® eller Sandostatin LAR®.

Anti-inflammatoriske og/eller immunmodulatoriske medikamenter som er tilbøyelige til å være nyttige i kombinasjon med en mTOR hemmer, f. eks. tilbøyelige til å være nyttige i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, inkluderer f. eks. - styrere, f. eks. hemmere, av calcineurin, f. eks. cyklosporin A, FK 506; - ascomyciner som har immunundetrrykkende egenskaper, f. eks. ABT-281, ASM981; - corticosteroider; cyklofosfamid; azatiopren; leflunomid; mizoribin; - mycofenolsyre eller salt; f. eks. natrium, mycofenolat mofetil; - 15-deoksyspergualin eller en immunundertrykkende homolog, analog eller derivat av dem; - styrere, f. eks. hemmere, av bcr-abl tyrosinkinaseaktivitet; - styrere, f. eks. hemmere, av c-kit reseptortyrosinkinaseaktivitet; - styrere, f. eks. hemmere, av PDGF reseptortyrosinkinaseaktivitet, f. eks. Gleevec (imatinib);

- styrere, f. eks. hemmere, av p38 MAP kinaseaktivitet,

- styrere, f. eks. hemmere, av VEGF reseptortyrosinkinaseaktivitet,

- styrere, f. eks. hemmere, av PKC aktivitet, f. eks. som utgreiet i WO0238561 eller WO0382859, f. eks. forbindelsen i Eksempel 56 eller 70; - styrere, f. eks. hemmere, av JAK3 kinaseaktivitet, f. eks. N-benzyl-3,4-dihydroksy-benzyliden-cyanoacetamid a-cyano-(3,4-dihydroksy)-]N-benzylcinnamamid (Tyrphostin AG 490), prodigiosin 25-C (PNU156804), [4-(4'-hydroksyfenyl)-amino-6,7-dimetoksyquinazolin] (WHI-P131), [4-(3'-bromo-4'-hydroksylfenyl)-amino-6,7-dimetoksyquinazolin] (WHI-P154), [4-(3',5'-dibromo-4'-hydroksylfenyl)-amino-6,7-dimetoksyquinazolin] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-3-okso-propionitril, i fri form eller i en farmasøytisk akseptabel saltform, f. eks. monocitrat (også kalt CP-690,550), eller en forbindelse som utgreiet i WO2004052359 eller WO2005066156; - styrere, f. eks. agonister eller modulatorer av SIP reseptoraktivitet, f. eks. FTY720 valgfritt fosforylert eller en analog av den, f. eks. 2-amino-2-[4-(3-benzyloksyfenyltio)-2-klorofenyl]etyl-l,3-propanediol valgfritt fosforylert eller l-{4-[l-(4-cykloheksyl-3-trifluorometyl-benzyloksyimino)-etyl]-2-etyl-benzyl}-azetidin-3-karboksylsyre eller dets farmasøytisk akseptable salter; - immunundetrrykkende monoklonale antistoffer, f. eks. monoklonale antistoffer mot leukocyttreseptorer, f. eks. Blys/BAFF reseptor, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8,

CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86, IL-12 reseptor, IL-17 reseptor, IL-23 reseptor eller deres ligander; - andre immunmodulatoriske forbindelser, f. eks. et rekombinant bindende molekyl som har minst en del av det ekstracellulære domene av CTLA4 eller en mutant av den, f. eks. en minst ekstracellulær del av CTLA4 eller en mutant av den koblet til en ikke-CTLA4 proteinsekvens, f. eks. CTLA4Ig (for eksempel betegnet ATCC 68629) eller en mutant av den, f. eks. LEA29Y; - styrere, f. eks. hemmere av adhesjonmolekylaktiviteter, f. eks. LFA-1 antagonister, ICAM-1 eller -3 antagonister, VCAM-4 antagonister eller VLA-4 antagonister,

- styrere, f. eks. antagonister av CCR9 aktivitet,

- styrere, f. eks. hemmere, av MIF aktivitet,

- 5-aminosalicylat (5-ASA) midler, slik som sulfasalazin, Azulfidine®, Asacol®, Dipentum®, Pentasa®, Rowasa®, Canasa®, Colazal®, f. eks. medikamenter som inneholder mesalamin; f. eks. mesalazin i kombinasjon med heparin; - styrere, f. eks. hemmere, av TNF-alfa aktivitet, som f. eks. inkluder antistoffer som binder seg til TNF-alfa, f. eks. infliximab (Remicade®), thalidomid, lenalidomid, - nitrogenoksidfrigj ørende ikke-steriodale anti-inflammatoriske medikamenter (NSAID'er), som f. eks. inkluder COX-hemmende NO-donerende medikamenter

(CINOD);

- fospordiesterase, f. eks. styrere, slik som hemmere av PDE4B aktivitet,

- styrere, f. eks. hemmere, av caspaseaktivitet,

- styrere, f. eks. agonister, av den G protein koblede reseptoren GPBARl,

- styrere, f. eks. hemmere, av ceramidkinaseaktivitet,

- "multi-funksjonelle anti-inflammatoriske" medikamenter (MFAID'er), f. eks. cytosol-fosfolipase A2 (cPLA2) hemmere, slik som membranforankrede fosfolipase A2 hemmere koblet til glykosaminoglykaner; - antibiotika, slik som penicilliner, cephalosporiner, erytromyciner, tetracycliner, sulfonamider, slik som sulfadiazin, sulfisoxazol; sulfoner, slik som dapson; pleuromutiliner, fluoroquinoloner, f. eks. metronidazol, quinoloner slik som ciprofloxacin; levofloxacin; probiotika og kommensale bakterier, f. eks. Lactobacillus, Lactobacillus reuteri; - antivirus medikamenter, slik som ribivirin, vidarabin, acyclovir, ganciclovir, zanamivir, oseltamivirfosfat, famciclovir, atazanavir, amantadin, didanosin, efavirenz, foscarnet, indinavir, lamivudin, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, stavudin, valacyklovir, valganciclovir, zidovudin.

Antiinflammatoriske medikamenter som er tilbøyelige til å være nyttige i kombinasjon med en mTOR hemmer, f. eks. tilbøyelige til å være nyttige i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, inkluderer f. eks. ikke-steroidale antiinflammatoriske midler (NSAID'er) slik som propionsyrederivater (alminoprofen, benoxaprofen, bucloxinsyre, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofensyre og tioxaprofen), eddiksyrederivater (indomethacin, acemetacin, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, fenclozinsyre, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin og zomepirac), fenaminsyrederivater (flufenaminsyre, meclofenaminsyre, mefenaminsyre, nifluminsyre og tolfenaminsyre), bifenylkarboksylsyrederivater (diflunisal og flufenisal), oxicamer (isoxicam, piroxicam, sudoxicam og tenoxican), salicylater (acetylsalicylsyre, sulfasalazin) og pyrazolonene (apazon, bezpiperylon, feprazon, mofebutazon, oxyfenbutazon, fenylbutazon); cyklooksygenase-2 (COX- 2) hemmere, slik som celecoxib; hemmere av fosfodiesterase type IV (PDE-IV); antagonister av de kjemokine reseptorene, spesielt CCR-1, CCR-2 og CCR-3; kolesterolsenkende midler slik som HMG-CoA reduktasehemmere (lovastatin, simvastatin og pravastatin, fluvastatin, atorvastatin og andre statiner), sekvestranter (kolestyramin og colestipol), nikotinsyre, fenofibrinsyrederivater (gemfibrozil, clofibrat, fenofibrat og benzafibrat) og probucol; antikolinerge midler slik som muskarin antagonister (ipratropiumbromid); andre forbindelser slik som theophyllin, sulfasalazin og aminosalicylater, f. eks. 5-aminosalicylsyre og promedikamenter av dem, antireumatiske midler.

Antiallergiske medikamenter som er tilbøyelige til å være nyttige i kombinasjon med en mTOR hemmer, f. eks. tilbøyelige til å være nyttige i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, inkluderer f. eks. antihistaminer (Hl-histaminantagonister), f. eks. bromofeniramin, klorfeniramin, dexklorfeniramin, triprolidin, clemastin, difenhydramin, difenylpyralin, tripelennamin, hydroksyzin, methdilazin, promethazin, trimeprazin, azatadin, cyproheptadin, antazolin, pheniramin pyrilamin, astemizol, terfenadin, loratadin, cetirizin, fexofenadin, deskarboetoksyloratadin, og ikke-steroidale anti-astmatiske midler slik som P2-agonister (terbutalin, metaproterenol, fenoterol, isoetharin, albuterol, bitolterol, salmeterol og pirbuterol), teofyllin, cromolyn natrium, atropin, ipratropiumbromid, leukotrienantagonister (zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106,203), leukotrien biosyntesehemmere (zileuton, BAY-1005); bronkodilatorer, antiastmatiske midler (mastcelle stabilisatorer). I hvert tilfelle hvor siteringer av patentsøknader eller vitenskapelige publikasjoner blir gitt, så er emnet som vedrører forbindelsene herved inkorporert inn i den foreliggende søknaden ved referanse, f. eks. omfattet er på samme måte de farmasøytisk akseptable saltene av dem, de korresponderende racematene, diastereoisomerene, enantiomerene, tautomerene såvel som de korresponderende krystallmodifikasj onene av de ovenfor utgreiede forbindelsene der hvor de er til stede, f. eks. oppløsninger, hydrater og polymorfer, som er utgreid deri. Forbindelsene anvendt som aktive ingredienser i kombinasjonene i oppfinnelsen kan lages og administreres som beskrevet i henholdsvis de siterte dokumentene eller i produktbeskrivelsen. Også innenfor omfanget av denne oppfinnelse er kombinasjonen av mer enn to separate aktive ingredienser som satt fram over, dvs. en farmasøytisk kombinasjon innenfor omfanget av denne oppfinnelse kunne inkludere tre aktive ingredienser eller mer. Videre så er ikke det første midlet og ko-midlet den identiske ingrediensen.

Strukturen av medikamentsubstansene identifisert ved kodenummere, generiske eller varenavn kan tas fra Internett, reell utgave av standardkompendiet "The Merck Index" eller fra databaser, f. eks. Patents International, f. eks. IMS World Publications, eller publikasjonene som er nevnt over og under. Det korresponderende innholdet av dem er herved inkorporert ved referanse.

Bruken av mTOR hemmerne i å behandle endokrine tumorer som er spesifisert over kan demonstreres in vitro, i dyretest fremgangsmåter så vel som i klinikk, for eksempel i henhold til fremgangsmåtene som heretter blir beskrevet.

A. In vitro

A.l Antiproliferativ aktivitet i kombinasjon med andre midler

En cellelinje, f. eks. den forbindelse A resistente A549 linjen (IC50i lavt nM område) versus den komparative forbindelse A resistente KB-31 og HCT116 linjen (IC50i det mikromolare område), tilsettes til 96-brønners plater (1500 celler/brønn i 100 ul medium) og blir inkubert i 24 timer. Deretter ble en to gangers fortynningsserie av hver forbindelse (en mTOR hemmer forskjellig fra forbindelse A eller et kjent kjemoterapeutisk middel) laget i separate rør (start ved 8 x IC50til hver forbindelse) enten alene eller i parede kombinasjoner, og fortynningene tilsettes til brønnene.

Cellene ble så reinkubert i 3 dager. Metylen blå farging utføres på dag 4 og mengden av bundet farge (proporsjonalt med antallet overlevende celler som binder seg til fargen) bestemmes. IC50blir deretter bestemt ved å anvende Calcusyn-programmet, som tilveiebringer et mål for interaksjonen, nemlig den såkalte ikke-eksklusive kombinasjonsindeksen (CI), hvor: CI~1 = interaksjonen er nesten additiv; 0,85-0,9 = lett synergisme; < 0,85 = synergi. I denne analysen så viser mTOR hemmere, f. eks. forbindelsen A, interessant antiproliferativ aktivitet i kombinasjon med et annet kjemoterapeutisk middel, f. eks. slik som definert over, f. eks. i kombinasjon med somastatin eller en somastatinanalog.

B. In vitro analyse

Fosforyleringsstatusen til nedstrøms markører S6 (hemmeren av S6K1 aktivitet) blir anvendt som en avleser, og reflekterer den øyeblikkelige farmakodynamiske effekten av mTOR hemmeren, f. eks. i p70S6 kinase 1 (S6K1) analysen, se f. eks. WO2005064343. Carcionoid kraft kan bestemmes ved å måle kromogranin A som blant annet hyperutskilles i carcionoide celler, se f. eks. Davies et al, Gynecology & Obstetrics 1973; 137:637-644.

C. In vitro studier

Forbindelse A er i stand til å gjenvinne aktivitet av endokrine midler, som østrogenhemmere og/eller aromatasehemmere i celler som på annen måte er resistente for endokrinmiddelbehandling. Flere studier har tydet på avvikende aktivitet av Akt-kinasen som en signifikant mekanisme som gjør at brystcancertumorer ikke responderer på endokrin terapi.

D. Kliniske utprøvninger

I kliniske utprøvningsstadier som involverer pasienter som har carcinoid eller småøyet celle cancer så kan hemming av S6K1 aktivitet og en reduksjon av kromogranin A observeres når enten forbindelse A gis alene eller en kombinasjon av Sandostatin LAR® (30 mg daglig) og forbindelse A (5 mg daglig). Responsevaluering kan utføres hver 12. uke. Varighet av studie: 6 måneder).

Synergistiske effekter av slik kombinasjon blir også skaffet til veie.

Videre kliniske studier som anvender forbindelse A i en mengde på 5 mg eller 10 mg daglig (5 til 70 mg ukentlig) i monoterapi, og i kombinasj onsterapi sammen med f. eks.

30 mg av Sandostatin LAR® daglig, undersøkes for eksempel.

En randomisert, dobbelblindet, placebokontrollert studie av forbindelse A i 420 pasienter som mottar terapi med Sandostatin LAR® for fremskreden midtre tarm carcinoide tumorer. Pasienter fortsetter grunnlinje Sandostatin LAR® terapi og randomiseres for å motta forbindelse A 10 mg/dag eller placebo. Primært endepunkt er progresjon fri overlevelse (PFS). Sekundære endepunkter inkluderer total overlevelse, carcinoidassosierte symptomer for rødming og diaré, farmakinetikk og farmadynamikk. For virkningsbedømmelsesprogresjon og respons bedømmes per RECIST kriterier. På grunn av naturen til neuroendokrine tumorer så må alle pasienter ha trifasiske CT-scanninger eller MRI. Scanninger repeteres hver annen måned. Hensikt: Forbindelse A i kombinasjon med Sandostatin LAR® for behandling av fremskreden progresserende midtarm tumor (carcinoid tumor).

En enkel-arm placebokontrollert studie av forbindelse A 10 mg/dag i 100 pasienter med målbare fremskredne (metastatiske eller uresenterbare), pankreatiske, neuroendokrine tumorer (småøyet celletumor) etter at cytotoksisk kjemoterapi har mislykkes som en monoterapi. Primært mål er å bestemme responshastigheten. En gruppe på 44 pasienter som mottar kronisk behandling med Sandostain LAR® for sekretoriske pankreatiske tumorer ble også behandlet med forbindelse A, 10 mg per dag, i tillegg til Sandostatin

LAR®.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for å behandle endokrine tumorer,karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter å gi til et individ som trenger det en terapeutisk effektiv mengde av en mTOR hemmer.

2. Fremgangsmåte for å hemme vekst av endokrine tumorer,karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter å gi til et individ som trenger det en terapeutisk effektiv mengde av en mTOR hemmer.

3. Fremgangsmåte for å hemme eller kontrollere endokrine tumorer,karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter å gi til et individ som trenger det en terapeutisk effektiv mengde av en mTOR hemmer.

4. Fremgangsmåte for å indusere endokrin tumorregresj on,karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter å gi til et individ som trenger det en terapeutisk effektiv mengde av en mTOR hemmer.

5. Fremgangsmåte for å behandle endokrin tumor invasivitet eller symptomer assosiert med slik tumorvekst,karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter å gi til et individ som trenger det en terapeutisk effektiv mengde av en mTOR hemmer.

6. Fremgangsmåte for å forhindre metastatisk spredning av endokrine tumorer eller for å forhindre eller hemme vekst av mikrometastaser,karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter å gi til et individ som trenger det en terapeutisk effektiv mengde av en mTOR hemmer.

7. Fremgangsmåte for behandlingen av en lidelse assosiert med endokrine tumorer,karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter å gi til et individ som trenger det en terapeutisk effektiv mengde av en mTOR hemmer.

8. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 7,karakterisert vedat den omfatter å gi i tillegg en terapeutisk effektiv mengde av minst én andre medikamentsubstans.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8,karakterisert vedat en andre medikamentsubstans er somatostatin eller en somatostatinanalog.

10. Anvendelsen av en mTOR hemmer for produksjonen av et medikament for anvendelse i en fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 9.

11. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 9, eller anvendelsen ifølge krav 10,karakterisert vedat en mTOR hemmer er valgt fra rapamycin eller et rapamycinderivat.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 10,karakterisert vedat en mTOR hemmer er 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin.