BRPI0618808A2 - uso de um inibidor de mtor - Google Patents

Abstract

USO DE UM INIBIDOR DE mTOR A presente invenção refere-se a um método para tratamento de tumores neuro-endócrinos pela administração de inibidor de mTOR, opcionalmente em combinação com outro fármaco.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE UM INIBIDOR DE mTOR".

A presente invenção refere-se a compostos orgânicos, mais es- pecificamente, ao uso de inibidores de mTOR no tratamento de tumores neuro-endócrinos.

Inibidor de mTOR, conforme utilizado no presente, é um com- posto cuja ação é direcionada à proteína intracelular mTOR (alvo da rapami- cina em mamíferos). A mTOR faz parte da família de quinases associadas à fosfatidilinositol 3-quinase (P13-quinase). A rapamicina e outros compostos inibidores da mTOR inibem a atividade da mTOR através de um complexo, formado pela ligação com o seu receptor intracelular FKBP12 (proteína de ligação 12-FK506). A mTOR modula a tradução de mRNAs específicos, atu- ando sobre a regulação do estado de fosforilação de várias proteínas dife- rentes, responsáveis pela tradução, principalmente a 4E-PB1, P70S6K (p70S6 quinase 1) e eEF2.

A rapamicina é um antibiótico macrolídeo conhecido, produzido por Streptomyces hygroscopicus da fórmula

<formula>formula see original document page 2</formula> Outros inibidores da mTOR incluem derivados da rapamicina, por exemplo, aqueles nos quais há substituição na posição 40 e/ou 16 e/ou 32. Estes outros inibidores da mTOR incluem derivados de 40-0-alquil- rapamicina, por exemplo, derivados de 40-0-hidroxialquil-rapamicina, entre estes, 40-0-(2-hidróxi)-etil-rapamicina (everolimus); derivados da rapamicina com substituição na posição 40 por heterociclilas, por exemplo, 40-epi- (tetrazolil)-rapamicina (também conhecido como ABT578); derivados de 32- desoxo-rapamicina e de 32-hidróxi-rapamicina, como 32-desoxo-rapamicina; derivados 16-O-substituídos da rapamcina, como 16-pent-2-inilóxi-32- desoxo-rapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32(S ou R)-di-hidro-rapamicina ou 16- pent-2-inilóxi-32(S ou R)-di-hidro-40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina; derivados de rapamicina, cujo oxigênio da posição 40 é acilado, por exemplo, 40-[3- hidróxi-2-(hidróxi-metil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (também conhecido como CCI779 ou NETsirolimus); derivados de rapamicina (às vezes desig- nados como rapalogs), conforme os expostos na patente W09802441 ou V00114387, incluindo, por exemplo, AP23573, como 40-0-dimetilfosfonil- rapamicina; compostos expostos sob o nome bioiirnus (bioíimus A9), incluin- do 40-0-(2-etóxi)etil-rapamicina e compostos expostos sob o nome TAFA- 93, AP23464, AP23675 ou AP23841; ou inibidores da mTOR, conforme os expostos, por exemplo, nas patentes W02004101583, W09205179, W09402136, W09402385 e W09613273.

Inibidores preferidos da mTOR incluem rapamicina e/ou 40-0-(2- hidroxietil)-rapamicina e/ou 32-desoxo-rapamicina e/ou 16-pent-2-inilóxi-32(S ou R)-di-hidro-rapamacina e/ou 16-pent-2-inilóxi-32(S ou R)-di-hidro-40-0-(2- hidroxietil)-rapamicina e/ou 40-[3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)-2-metilpropanoato]- rapamicina (também conhecido como CCI779) e/ou 40-epi-(tetrazolil)- rapamicina (também conhecido como ABT578) e/ou os assim denominados rapalogs, por exemplo, conforme expostos nas patentes W09802441, W00114387 e W00364383, o AP23573, AP23464, AP23675 ou o AP23841, por exemplo, AP23573 e/ou os compostos expostos sob o nome TAFA-93 e/ou aqueles expostos sob o nome biolimus.

De preferência, é selecionado um inibidor da mTOR do grupo constituído por rapamicina e/ou 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina e/ou 32- desoxo-rapamicina e/ou 16-pent-2-inilóxi-32-desoxo-rapamicina e/ou 16- pent-2-inilóxi-32(S ou R)-di-hidro-rapamicina e/ou 16-pent-2-inilóxi-32(S ou R)-di-hidro-40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina e/ou 40-[3-hidróxi-2-(hidróxi- metil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (também conhecido como CCI779) e/ou 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (também conhecido como ABT578) e/ou AP23573, como 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina.

Com base na atividade observada, foi constatado que os inibido- res da mTOR podem ser utilizados, por exemplo, como imunossupressores, por exemplo, no tratamento de rejeição aguda de aloenxerto, e que possuem adicionalmente propriedades antiproliferativas potentes que os tornam úteis para quimioterapia contra câncer, particularmente para o tratamento de tu- mores sólidos, especialmente de tumores sólidos em estágio avançado.

Tumores endócrinos, entre outros, os neuro-endócrinos (TNEs), são aqueles encontrados no sistema endócrino. Tumores carcinoides, um tipo especial de tumor, são classificados, geralmente, como tumores endó- crinos, β pertencem à família de tumores neuro-endócrinos, sendo derivados de células do sistema endócrino. No trato intestinal, estes tumores desenvol- vem-se profundamente na mucosa, crescendo lentamente e penetrando na submucosa subjacente e atingindo a superfície da mucosa. Esse crescimen- to leva à formação de nódulos pequenos firmes que invadem o lúmen intes- tinal sob a forma de protuberâncias. Tumores neuro-endócrinos pancreáticos (tumores de células das ilhotas), anteriormente classificados como APUDo- mas (tumores do sistema APUD, responsável pela captação e descarboxila- ção de precursores de aminas), compreendem menos da metade de todos os outros tumores neuro-endócrinos e somente 1-2% de todos os tumores pancreáticos. TNEs pancreáticos podem surgir no pâncreas (insulinomas, glucagonomas, NETS pancreáticos não funcionantes, TNEs pancreáticos causadores de hipercalcemia) ou de localização tanto pancreática como ex- trapancreática (gastroinomas, VIPomas, somatostatinomas, GFRomas). Os hormônios secretados pelos TNEs pancreáticos dependem da célula de ori- gem e estão fisiologicamente envolvidos uma rede de sinalização autócrina, parácrina, endócrina e neutrotransmissora. Embora a secreção hormonal não seja observada em todos os casos de TEN pancreático, os TNEs pan- creáticos aparentemente "não funcionantes" (ou seja, não secretores) ten- dem a serem mais agressivos e a apresentarem sintomas de massa tumoral (consultar, por exemplo, Baraka et a/., Endrocrine-related câncer 2004; 11:1- 18 e Tomassetti etal., Ann Oncol 2001: 12 (Suppl 2):S95-S99).

Todos os NETs pancreáticos, com exceção de 90% dos insuli- nomas, são potencialmente metastáticos em longo prazo. A maioria, ao ser diagnosticada, é evidentemente maligna, e 60% ou mais apresentam metás- tases hepáticas. A causa mais comum de óbito, resultante de TEN pancreá- tico, é insuficiência hepática (Warner RRP, Gastroenterology 2005; 128:1668-16842005).

Em uma revisão recente, foi relatado que a taxa de sobrevida de 5 anos, em uma série de 83 pacientes consecutivos portadores de TEN pan- creático, foi de 55,3%, indicando uma necessidade médica não atendida pa- ra continuidade de tratamento em pacientes portadores de NETs pancreáti- cos, cuja doença evoluiu após 1 ou mais ciclos de quimioterapia.

Historicamente, os tumores carcinoides são classificados de acordo com o local do qual têm origem no desenvolvimento embrionário, ou seja, do intestino proximal (por exemplo, carcinoide brônquico, pulmonar ou gástrico), intestino médio (por exemplo, carcinoide de intestino delgado ou apêndice) ou intestino distai) (por exemplo, carcinoide retal), consultar, por exemplo, Kulke M., Câncer Treatment Reviews 2003; 29:363-370. Tumores primários do intestino proximal estão limitados ao timo, pulmão, estômago e duodeno. Carcinoides do intestino médio estão localizados no íleo distai, ceco e colo proximal. Um subconjunto curioso deste grupo são carcinoides localizados no apêndice, os quais são freqüentemente benignos e raramente dão origem à doença metastática. Os tumores carcinoides malignos são predominantemente carcinoides do intestino médio, especialmente quando a síndrome carcinoide está presente.

Os tumores do intestino distai estão localizados primariamente no colo distai e reto. Os dados sugerem que a incidência de carcinoide pulmonar e gástrico tem crescido nas últimas duas décadas.

De acordo com critérios histopatológicos, os carcinoides podem ser divididos em carcinoides típicos (CT) e atípicos (CA). Carcinoides podem ser enquadrados em um espectro de tumores neuro-endócrinos, variando de CT maligno de baixo grau, passando por CA intermediário até carcinoma neuro-endócrino de grandes células de alto grau e carcinoma pulmonar de pequenas células.

Tumores carcinoides pulmonares incluem, por exemplo, carci- noma neuro-endócrino, carcinoma de célula de Kulchitsky (CCK), tumores carcinoides brônquicos, adenomas brônquicos, carcinoides típicos, carcinoi- des atípicos, síndrome carcinoide, carcinomas de pequenas células, células de Kulchitsky, células argentafins, carcinoides pulmonares, tumores neuro- endócrinos de pulmão, neoplasmas pulmonares (primário), tumores carci- noides broncopulmonares, neoplasmas pulmonares, cânceres de pulmão, cânceres pulmonares, massa intrabrônquica.

Tumores carcinoides brônquicos podem originar-se das células neurossecretoras da mucosa brônquica, tendo sido anteriormente classifica- dos como adenomas brônquicos. Carcinoides brônquicos são classificados atualmente como neoplasmas malignos de grau baixo, em vista de seu po- tencial para causar invasão local, sua tendência para recorrência e suas me- tástases ocasionais em sítios extratorácicos. Os carcinomas brônquicos per- tencem a um grupo de tumores neuroendócrinos que inclui tumores que va- riam de carcinoide brônquico, em uma das extremidades do espectro, a car- cinoma de pequenas células, ou possivelmente, tumores neuroendócrinos de grandes células, na outra extremidade. Eles exibem uma ampla varieda- de de comportamentos clínicos e biológicos, incluindo o potencial para sinte- tizar e secretar hormônios peptídicos e neuroaminas, especialmente o hor- mônio adrenocorticotrófico (ACTH), serotonina, somatostatina e bradiquinina.

Tumores carcinoides brônquicos podem originar-se de células de Kultchitsky (células argentafins), presentes no interior da mucosa brôn- quica. Acredita-se que a distribuição celular predominante ocorra na bifurca- ção dos brônquios lobares. Estas células são neurossecretoras e pertencem ao sistema APUD (responsável pela captação e descarboxilação de precur- sores de aminas). Elas possuem a capacidade de sintetizar serotonina (5- hidroxitriptamina), 5-hidroxitriptofano, ACTH, norepinefrina, bombesina, calci- tonina, hormônio antidiurético (ADH) e bradiquinina.

O carcinoma neuroendócrino de grandes células do pulmão é uma entidade clínico-patológica recentemente reconhecida, distinta de carci- noma de pequenas células, e que possui prognóstico desfavorável. Tumores carcinoides típicos do pulmão representam o tipo de tumor neuroendócrino pulmonar mais bem diferenciado e o menos biologicamente agressivo. Estes tumores exibem, caracteristicamente, crescimento lento e a tendência de raramente formar metástases. Tumores carcinoides atípicos possuem um quadro clínico e histológico mais agressivo. Eles criam metástases em taxa mais alta do que tumores carcinoides típicos. A síndrome carcinoide foi rela- tada em associação a tumores carcinoides broncopulmonares muito grandes ou na presença de doença rnetastática. É observada com freqüência muito menor quando associada a carcinoides de origem pulmonar do que naqueles que se originam no trato gastrointestinal. A presença de síndromes endócri- nas, associadas a carcinoma de pequenas células do pulmão, é menos co- mum com tumores carcinoides do pulmão; no entanto, algumas anormalida- des endócrinas foram atribuídas tanto a tumores carcinoides típicos como em atípicos. Tumores carcinoides do trato Gl podem exibir atividade biológi- ca agressiva, semelhante àquela de adenocarcinomas, especialmente quan- do localizados no cólon, estômago e intestino delgado, consultar Modlin IM et al., Gastroenterology 2005; 128:1717-1751. Em relação a carcinoides do intestino delgado, a causa mais freqüente de síndrome carcinoide em decor- rência de doença metastásica no fígado, a incidência de metástase cresce proporcionalmente em função do tamanho do tumor primário (Tomassetti et al., 2001, ibidem).

Os dados disponíveis de incidência e de sobrevida sugerem que estudos clínicos de novos agentes anticâncer em pacientes com tumores carcinoides do intestino médio poderão, possivelmente, atender a uma ne- cessidade médica em um segmento crescente da população de pacientes com carcinoides.

A síndrome carcinoide é causada por hipersecreção de inúmeros hormônios, produzidos por células tumorais, incluindo quininas, prostaglan- dinas, substância P, gastroina, corticotrofina e cromogranina A (consultar, por exemplo, Davis et ai, Gynecology & Obstretics 1973; 137:637-644). Vá- rias síndromes endócrinas ou neuroendócrinas podem ser as manifestações clínicas iniciais de tumores carcinoides pulmonares típicos e atípicos. Sin- drome carcinoide, hipercotisolismo e síndrome de Cushing, secreção inade- quada de ADH, pigmentação aumentada secundária a excesso de MSH e produção ectópica de insulina, resultando em hipoglicemia, são algumas das endocrinopatias que podem ser produzidas por tumor carcinoide pulmonar em um paciente que é, de outra forma, assintomático.

Os sintomas mais comuns são hemoptise, tosse, infecção pul- monar recorrente, febre, desconforto e dor torácica, sibilo unilateral e respi- ração curta, eritema e diarréia. Síndromes paraneopíásicas são raras e in- cluem síndrome carcinoide, síndrome de Cushing e secreção ectópica de hormônio Iiberador de hormônio do crescimento.

Outros sintomas menos freqüentes incluem manifestações car- díacas, secundárias à fibrose do endocárdio (Jacobsen MB et al., Eur Heart J 1995; 16:263-268), que podem resultar em regurgitação valvular (doença cardíaca valvular), com vários níveis de insuficiência cardíaca em pacientes com manifestações cardíacas. Sibilos e sintomas semelhantes aos de asma, lesões cutâneas semelhantes à pelagra com hiperceratose, dor abdominal, telangiectasias e hipoNETsão paroxística são observados também em al- guns pacientes. Pacientes com carcinoide pulmonar exibem freqüentemente sintomas semelhantes aos de pneumonia recorrente, tosse, hemoptise ou dor torácica. A maioria dos tumores carcinoides pulmonares está localizada na região perihilar. A síndrome de Cushing pode ser atribuída também à se- creção ectópica de corticotrofina, proveniente de tumores carcinoides pul- monares. Os sintomas são precoces no curso da doença e, geralmente, epissódicos, podendo ser provocados por estresse, catecolaminas e inges- tão de comida ou álcool. Durante surtos paroxísticos agudos, a pressão arte- rial sistólica decresce tipicamente de 20 a 30 mm Hg. A fibrose endocardiana pode causar doença cardíaca valvular, afetando, geralmente, o lado proximal das válvulas tricúspide e pulmonar e levando à insuficiência tricúspide e in- suficiência cardíaca direita secundária.

Uma revisão recente de tratamento quimioterápico de carcinoi- des relata que a sensibilidade destes tumores a vários fármacos citotóxicos é baixa e que a combinação não aumenta a sua efetividade. De acordo com a sua revisão de várias terapias combinadas, incluindo dacarbazi- na/fluoruracila ou 5-fluoruracila/epirubicina, os autores concluíram não ser possível recomendar um regime quimioterapêutico específico para pacientes com tumores malignos neuroendócrinos bem diferenciados do trato Gl (Ar- nold R, Rinke A et al., Clinical Gastroenterology 2005; 19(4):649-656). A a- parente refratariedade destes tumores a terapias correntemente disponíveis indica uma necessidade médica não atendida para tratamento nesta popula- cao de pacientes.

Como parte do sistema endócrino que regula hormônios, a glân- dula hipófise controla muitas de outras glândulas através de secreção. A hi- pófise, nossa "glândula mestre" produz alguns hormônios, porém atua tam- bém como intermediária entre o cérebro e outras glândulas endócrinas. Os hormônios e a glândula hipófise exercem muitas funções homeostáticas e especializadas, como crescimento ósseo e contrações uterinas.

Os neurônios carregam mensagens, relacionadas com a produ- ção de hormônios, entre a glândula hipófise e o hipotálamo. Ambos estão localizados na base do cérebro, aninhados em uma parte arredondada do osso, cuidadosamente protegidos. Estão ligados por um feixe de neurônios, denominado infundíbulo. Juntos, atuam na regulação de todos os hormônios que circulam na corrente sangüínea, controlando atividades como cresci- mento e pigmentação de pelos. Os hormônios são mensageiros de longa distância que conseguem informar às células quando devem se tornar ativas ou permanecerem inativas. A glândula hipófise controla a tiroide, glândulas adrenais, ovários e testículos, embora tenha somente o tamanho de um grão.

Existem partes diferentes da glândula hipófise que exercem fun- ções seletivas. O lobo posterior, denominado, neuro-hipófise, libera os hor- mônios vasopressina e oxitocina, porém não os produz. A vasopressina é um antidiurético que controla o modo de absorção hídrica pelos rins. A oxito- cina é um hormônio especial que está presente somente durante o parto pa- ra acelerar contrações. O lobo anterior da glândula hipófise é denominado adeno-hipófise. Ele produz uma variedade de hormônios, como prolactina que estimula a lactação em mulheres. Melanócitos estimulam o corpo a pro- duzir melanina, responsável pela pigmentação da pele e de pelos. O hormô- nio folículo estimulante indica quando e onde o cabelo deve crescer durante o desenvolvimento. O hormônio de crescimento, muito importante, controla o crescimento ósseo que determina a altura, e está especialmente ativo duran- te a adolescência. Além disso, os hormônios também controlam glândulas. A tiroide reage à tirotrofina, as glândulas adrenais são estimuladas pela a- drecorticotropina e as glândulas sexuais são afetadas peio hormônio iuteini- zante. A glândula hipófise é responsável por muitos estágios e aspectos de nossa maturação. Tumores hipofisários são, em geral, não cancerosos (be- nignos), compreendendo somente 10 por cento dos tumores cerebrais. No entanto, como a hipótese está localizada na base do crânio, tumores hipofi- sários crescem para o interior. E, eventualmente, muitos tumores hipofisários exercem pressão contra os nervos ópticos, levando a problemas de visão. Os sintomas variam, dependendo do tipo de tumor que está crescendo e a região da glândula hipofisária que é afetada. Tumores hipofisários podem provocar sintomas que são causados por produção excessiva de hormônios hipofisários e sintomas pela produção reduzida de hormônios hipofisários. Outros sintomas podem ser decorrentes da proximidade destes tumores a estruturas cerebrais locais, como os nervos ópticos que levam à perda de visão. Cada indivíduo apresenta também sintomas de modo diferente, e es- tes podem assemelhar-se a outras condições ou problemas médicos.

O tipo mais comum de tumor hipofisário é denominado tumor clinicamente não funcionante porque os pacientes não apresentam as sín- dromes hipofisárias clássicas resultantes de excesso de hormônio, como ocorre na acromegalia. Tumores clinicamente não funcionantes podem cau- sar hipopituitarismo ou atividade deficitária da glândula hipófise que pode levar à insuficiência da função sexual, produção reduzida de esperma e in- terrupção do ciclo menstrual, em mulheres, acompanhadas por fadiga.

Outro tipo comum de tumor hipofisário é denominado prolacti- noma, um tumor benigno que produz o hormônio prolactina. A prolactina es- timula a produção de leite mamário após o parto. Mulheres com prolactino- ma podem apresentar ciclos menstruais reduzidos ou ausentes, associado à produção de leite mamário.

Neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (ΜΕΝ 1) é uma doença he- reditária relativamente incomum. Indivíduos que herdam o gene para MEN 1 têm mais possibilidade de desenvolverem hiperatividade e alargamento de certas glândulas endócrinas. As glândulas endócrinas mais comumente afe- tadas por MEN 1 são as glândulas paratiroide, pâncreas e hipófise. Quase todas as pessoas que herdam MEN 1 desenvolvem hiperatividade das glân- dulas paratiroides (hipertireodismo) em algum estágio em suas vidas. As outras glândulas endócrinas tornam-se hiperativas menos freqüentemente, no entanto, pessoas que herdam MEN 1 desenvolvem, geralmente, hiperati- vidade em mais de uma glândula endócrina. A hiperatividade em glândulas endócrinas diferentes pode ocorrer simultaneamente ou em ocasiões sepa- radas durante a vida de uma pessoa. A MEN 1 pode resultar em hiperativi- dade e alargamento das três glândulas endócrinas listadas acima. Há uma predisposição em pessoas que herdam o gene para MEN 1 para desenvol- verem hiperatividade, em termos de produção de hormônios, provenientes das glândulas paratiroides, glândula hipófise e pâncreas (sendo esse o moti- vo pelo qual os médicos medirão hormônios no sangue para verificar a su- perprodução especificamente de cada hormônio). A produção aumentada de hormônios é geralmente associada ao alargamento destas glândulas. O alargamento e superprodução hormonal de glândulas endócrinas geralmente não ocorrem em todas as regiões de uma glândula endócrina e ao mesmo tempo. Algumas partes das glândulas endócrinas hiperativas crescem mais rapidamente do que outras, e produzem mais hormônios do que outras par- tes da mesma glândula. As partes de uma glândula endócrina que crescem mais rapidamente tornam-se "protuberante". Essas protuberâncias são ge- ralmente benignas. Protuberâncias benignas, em glândulas endócrinas, são conhecidas como adenomas.

Adenomas são benignos (não são cancerosos) e não se disse- minam para outras partes do corpo. Adenomas hipofisários (tumores hipofi- sários, tumor do sistema nervoso central) podem danificar nervos, perturbar o crescimento e alterar o equilíbrio hormonal. Sintomas de adenomas hipofi- sários podem variar consideravelmente, dependendo, em grande parte, se o tumor está secretando ou não um ou mais entre uma variedade de hormô- nios. Mesmo se o tumor não estiver produzindo hormônios, a sua localização na base do cérebro pode causar sintomas significativos. Os sintomas podem incluir, por exemplo, visão dupla ou borrada, perda de visão lateral, cegueira súbita, cefaleia, tonteira, perda de consciência, náusea, fraqueza, alterações não explicadas de peso, arnenorreia, disfunção erétil ern homens, diminuição de apetite sexual, especialmente em homem, crescimento de crânio, mãos e pés, alterações no timbre de voz, alterações em aspecto facial (decorrentes de alterações em ossos da face), alargamento de espaço entre dentes, dor articular, sudorese, estrias arroxeadas no abdômen, aumento de crescimen- to de pelos, depósitos de gordura no local onde o pescoço liga-se à coluna, alterações de humor ou depressão, facilidade em se machucar, palpitações (batimento cardíaco rápido ou irregular), tremor, aumento de apetite, sensa- ção de calor, dificuldade em dormir, ansiedade, movimentos intestinais fre- qüentes, protuberância na parte anterior do pescoço (alargamento de tiroi- de).

Foi constatado que inibidores de mTOR podem ser utilizados para o tratamento deste tipo especial de tumores.

De acordo com os achados particulares, a presente invenção provê, em várias características:

1.1 Um método para tratamento de tumores endócrinos, com- preendendo a administração, para um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de mTOR.

1.2 Um método para inibição de crescimento de tumores endó- crinos, compreendendo a administração, para um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de mTOR.

1.3 Um método para inibição ou controle de tumores endócrinos, compreendendo a administração, para um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de mTOR.

1.4 Um método para indução de regressão de tumor endócrino, por exemplo, redução da massa tumoral, compreendendo a administração, para um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um inibidor de mTOR.

1.5 Um método para tratamento de tumor endócrino invasivo ou de sintomas associados ao crescimento deste tumor, compreendendo a ad- ministração, para um indivíduo em necessidade do mesmo, de urna quanti- dade terapeuticamente eficaz de um inibidor de mTOR.

1.6 Um método para prevenção de disseminação metastática de tumores endócrinos ou para prevenção ou inibição de crescimento de mi- çrometástases, compreendendo a administração, para um indivíduo em ne- cessidade do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de mTOR.

1.7 Um método para o tratamento de um distúrbio, associado a tumores endócrinos, compreendendo a administração, para um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de mTOR.

1.8 O uso de um inibidor de mTOR para a produção de um me- dicamento para ser utilizado em qualquer método de 1.1 a 1.7 acima.

1.9 Uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de mTOR, associado a, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente acei- tável, por exemplo, veículo e/ou diluente apropriado, incluindo, entre outros, diluentes, aglutinantes, desintegrantes, condicionadores de fluxo, lubrifican- te, açúcares ou adoçantes, aromatizantes, conservantes, estabilizadores, umidificantes e/ou emulsificantes, solventes, sais para regulação de pressão osmótica e/ou tampões; para uso em qualquer método ou uso de 1.1 a 1.7 acima.

Tumores endócrinos, conforme indicados neste pedido, incluem, por exemplo, tumores neuroendócrinos, entre estes, tumores carcinoides, tumores neuroendócrinos pancreáticos e tumores em glândulas paratiroides, pâncreas e hipófise.

Tumores carcinoides, conforme indicados neste pedido, incluem carcinoides típicos e atípicos, variando de típico maligno de grau baixo, pas- sando por atípico intermediário até carcinoma neuroendócrino de grandes células de grau alto e carcinoma pulmonar de pequenas células; incluindo, por exemplo, carcinoides originários do

- intestino proximal, entre estes, carcinoides brônquico, pulmonar ou gástrico, por exemplo, tumores primários de intestino proximal, que se restringem ao tirno, pulmão, estômago e duodeno; tumores carcinoides uo trato Gl, localizados, por exemplo, no colo, estômago ou intestino delgado, entre estes, carcinoides do intestino delgado, incluindo, por exemplo, do

- intestino médio, entre estes, carcinoides do intestino delgado ou de apêndice, localizados, por exemplo, no íleo distai, ceco e colo proxi- mal, ou

- intestino distai, por exemplo, carcinoides do reto.

Tumores carcinoides pulmonares, conforme indicados neste pe- dido, incluem, por exemplo, carcinoma neuroendócrino, carcinoma de célu- las de Kulchitsky (CCK) (células de Kulchistky, células argentafins), tumores carcinoides brônquicos, adenomas brônquicos, incluindo, entre outros, ade- nomas brônquicos como carcinoma de pequenas células e tumores neuro- endócrinos de grandes células, carcinoides típicos ou carcinoides atípicos, associados a tumores carcinoides broncopulmonares grandes ou carcino- mas de pequenas células, carcinoides pulmonares, tumores neuroendócri- nos do pulmão, carcinoma neuroendócrino de grandes células do pulmão, neoplasmas pulmonares (primários), tumores carcinoides broncopulmona- res, neoplasmas do pulmão, cânceres do pulmão, cânceres pulmonares, massa intrabrônquica.

Tumores neuroendócrinos pancreáticos, conforme indicados neste pedido, incluem, por exemplo, tumores de células de ilhotas, APUDo- mas, insulinomas, glucagonomas, TNEs pancreáticos não funcionantes, NETs pancreáticos associados à hipercalcemia, grastinomas, VIPomas, so- matostatinomas, GRFomas.

Sintomas de tumor endócrino ou neuroendócrino, conforme indi- cados neste pedido, incluem, por exemplo, hemoptise, tosse, infecção pul- monar recorrente, febre, desconforto e dor abdominal, sibilo unilateral, respi- ração curta, eritema e diarréia, síndromes endócrino ou neuroendócrinas, síndrome carcinoide, incluindo, por exemplo, manifestações de tumores car- cinoides pulmonares típicos ou atípicos, síndrome de Cushing, secreção i- nadequada de ADH, pigmentação aumentada secundária a excesso de MSH e produção ectópica de insulina, resultando em hipoglicemia, secreção èctó- pica de hormônio Iiberador de hormônio de crescimento, secreção ectópica de corticotrofina, manifestações cardíacas, secundárias à fibrose do endo- cárdio (fibrose endocárdica), regurgitação valvular (doença cardíaca valvu- lar), insuficiência tricúspide, insuficiência cardíaca direita secundária, sibilo ou sintoma semelhante aos de asma, lesões cutâneas semelhantes à pela- gra com hiperceratose, dor abdominal, telangiectasias e hipoNETsão paro- xística, pneumonia recorrente, tosse e dortorácica.

Tumores em glândulas paratiroide, pâncreas e hipófise, confor- me indicados neste pedido, incluem, por exemplo, tumores hipofisário, tumor do sistema nervoso, como adenomas, neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM 1).

Sintomas de tumor hipofisário, conforme indicado neste pedido, incluem sintomas associados com produção excessiva de hormônios da hi- pófise e sintomas causados por produção reduzida de hormônios da hipófi- se, perda de visão, tumor clinicamente não funcionante, associado, por e- xemplo, com hipopituitarismo por hipoatividade da glândula hipófise, associ- ado, por exemplo, com insuficiência da função sexual, produção reduzida de esperma e interrupção de período menstrual em mulher, acompanhado de fadiga, prolactinoma, um tumor benigno que produz o hormônio prolactina, acromegalia, associada, por exemplo, com crescimento somético excessivo e conseqüências múltiplas sistêmicas e médicas, síndrome de Cushing, da- no a nervos, distúrbios de crescimento, alterações em equilíbrio hormonal, visão dupla ou borracha, perda de visão periférica, cegueira súbita, cefaleia, tonteira, perda de consciência, náusea, fraqueza, alterações não explicadas de peso, amenorreia, disfunção erétil em homens, diminuição de apetite se- xual, especialmente em homem, crescimento de crânio, mãos e pés, altera- ções no timbre de voz, alterações em aspecto facial (decorrentes de altera- ções em ossos da face), alargamento de espaço entre dentes, dor articular, sudorese, estrias arroxeadas no abdômen, aumento de crescimento de pe- los, depósitos de gordura no local onde o pescoço liga-se à coluna, altera- ções de humor ou depressão, facilidade em se machucar, palpitações (bati- mento cardíaco rápido ou irregular), tremor, aumento de apetite, sensação de calor, dificuldade em dormir, ansiedade, movimentos intestinais freqüen- tes, protuberância na parte anterior do pescoço (alargamento de tiroide).

Citações, neste pedido, anteriores e subsequentes, a tumor, doença tumoral, carcinoma ou câncer implicam também, alternativamente ou em acréscimo, metástase no órgão ou tecido original e/ou em qualquer outro local, independentemente da localização do tumor e/ou metástase.

Distúrbios associados com tumores endócrinos incluem sinto- mas de tumor endócrino ou neuroendócrino e sintomas de tumor hipofisário, conforme indicado acima. Distúrbios incluem doenças.

Um inibidor de mTOR pode ser utilizado, por exemplo, em qual- quer método de 1.1 a 1.8, conforme descrito neste pedido, isoladamente ou em combinação com um ou mais, pelo menos com um segundo princípio ativo.

Em outras características, a presente invenção provê

2.1 Uma combinação de um inibidor de mTOR com, pelo menos, um segundo princípio ativo para, por exemplo, qualquer uso conforme indi- cados em 1.1 a 1.8 acima.

2.2 Uma combinação farmacêutica compreendendo um inibidor de mTOR com, pelo menos, um segundo princípio ativo para, por exemplo, qualquer uso conforme indicados em 1.1 a 1.8 acima.

2.3 Uma combinação farmacêutica compreendendo um inibidor de mTOR com, pelo menos, um segundo princípio ativo e um ou mais exci- pientes farmaceuticamente aceitáveis para, por exemplo, qualquer uso con- forme indicados em 1.1 a 1.8 acima.

2.4 O uso de um inibidor de mTOR para fabricação de um medi- camento para ser usado em combinação com um segundo princípio ativo para, por exemplo, qualquer uso conforme indicados em 1.1 a 1.8 acima.

2.5 Qualquer método de 1.1 a 1.8 acima compreendendo a co- administração, concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de mTOR e, pelo menos, um segun- do ingrediente ativo, sob a forma, por exemplo, de combinação ou composi- ção farmacêutica.

2.6 Um inibidor de mTOR em combinação com, pelo menos, urn segundo ingrediente ativo para uso no preparo de um medicamento para, por exemplo, uso em qualquer método de 1.1 a 1.8 acima.

2.7 Qualquer método, conforme indicado sob 2.1 a 2.6 acima, em que o inibidor de mTOR é administrado intermitentemente.

Combinações incluem combinações fixas, nas quais um inibidor de mTOR e, pelo menos, um segundo ingrediente ativo estão presentes na mesma fórmula; kits, nos quais um inibidor de mTOR e, pelo menos, um se- gundo ingrediente ativo são fornecidos em fórmulas separadas, porém, na mesma embalagem, incluindo, por exemplo, instrução para co- administração; e combinações livres nas quais um inibidor de mTOR e, pelo menos, um segundo ingrediente ativo são fornecidos em embalagens sepa- radas, porém, sendo dada instrução para administração concomitante ou em seqüência.

Em outra característica, a presente invenção provê

2.8 Uma embalagem farmacêutica compreendendo um primeiro ingrediente ativo, sendo este um inibidor de mTOR, e, pelo menos, um se- gundo ingrediente ativo, além de instruções para administração combinada;

2.9 Uma embalagem farmacêutica compreendendo um inibidor de mTOR, além de instruções para administração combinada com, pelo me- nos, um segundo ingrediente ativo;

2.10 Uma embalagem farmacêutica compreendendo, pelo me- nos, um segundo ingrediente ativo, além de instruções para administração combinada com um inibidor de mTOR; para, por exemplo, uso em qualquer método de 1.1 a 1.8 acima.

Tratamento com combinações, de acordo com a presente inven- ção, pode propiciar melhoras, em comparação com tratamento isolado.

Em outra característica, a presente invenção provê

2.11 Uma combinação farmacêutica compreendendo uma quan- tidade de inibidor de mTOR e uma quantidade de um segundo ingrediente ativo, em que as quantidades são apropriadas para produção de um efeito terapêutico sinergístico.

2.12 Um método para melhorar a utilidade Terapêutica de um inibidor de mTOR, compreendendo a co-administração, por exemplo, con- comitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um inibidor de mTOR e de um segundo ingrediente ativo, para, por exemplo, uso em qualquer método de 1.1 a 1.8 acima.

Em método entre 2.11 e 2.13 acima, a atividade de um inibidor de mTOR ou de um segundo princípio ativo pode estar intensificada, em comparação a tratamento isolado, por exemplo, tratamento combinado pode resultar em efeitos sinergísticos ou pode superar a resistência contra um inibidor de mTOR ou um agente quimioterápico, quando utilizado, por exem- plo, em qualquer método de acordo com 1.1 a 1, descritos acima.

Uma combinação (farmacêutica), por exemplo, uma composição conforme indicada em 2.1 a 2.13, compreende

a) um primeiro agente, sendo este um inibidor de mTOR e b) um segundo princípio ativo, como coagente, sendo este um agente quimioterápico, por exemplo, conforme definido neste pedido, poste- rior ou anteriormente.

Tratamento de distúrbios (doenças), de acordo com a presente invenção, inclui profilaxia (prevenção).

Para este tratamento, a dosagem apropriada variará, evidente- mente, de acordo com, por exemplo, a natureza química e os dados farma- cocinéticos de um composto utilizado, o hospedeiro individual, o modo de administração e a natureza e gravidade das condições sendo tratadas. No entanto, de modo geral, para serem obtidos resultados satisfatórios em ma- míferos de porte maior, por exemplo, seres humanos, uma dose diária indi- cada está incluída em intervalo

- de aproximadamente 0,0001 g a aproximadamente 1,5 g, como 0,001 a 1,5 g;

- de aproximadamente 0,001 mg/kd de peso corporal a aproxi- madamente 20 mg/kg de peso corporal, como 0,01 mg/kg de peso corporal a 20 mg/kg de peso corporal, administrada, por exemplo, em doses divididas em até quatro vezes ao dia.

Ern um método de uso ou de em uma combinação, em uma combinação farmacêutica ou composição farmacêutica providas pela pre- sente invenção, um inibidor de mTOR, como rapamicina ou derivado de ra- pamicina, pode ser administrado em doses apropriadas, por exemplo, aque- las conhecidas para inibidores de mTOR, por qualquer via de administração, por exemplo, entérica, oral ou via parenteral. Por exemplo, o everolimus po- de ser administrado por via oral em doses de 0,1 mg até 15 mg, como 0,1 mg a 10 mg, 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg, de preferência, de 0,5 mg a 10 mg, sob a forma de, por exemplo, com- primidos (dispersíveis), compreendendo, por exemplo, o everolimus em dis- persão sólida; uma dose semanal pode incluir, por exemplo, até 70 mg, ou de 10 a 70, como 30 a 50 mg, dependendo da doença sendo tratada. Rapa- micina ou, por exemplo, NETsiroIimus pode ser administrado por via paren- teral em intervalos semelhantes de doses.

Uma segunda substância de fármaco pode ser administrada em terapia combinada, conforme apropriado, de acordo com método convencio- nal, por exemplo, por analogia a indicações de administração, fornecidas para um fármaco específico de tratamento isolado.

Uma segunda substância de fármaco de acordo com a presente invenção, pode ser administrada por qualquer via convencional, por exem- pio, via enteral, incluindo, por exemplo, nasal, bucal, retal ou administração oral; parenteral, incluindo, entre outras, administração intravenosa, intra- arterial, intramuscular, intracardíaca, subcutânea, infusão intra-óssea, trans- dérmica (difusão através de pele íntegra), transmucosa (difusão através da membrana de mucosa), por inalação; tópica, incluindo, por exemplo, admi- nistração epicutânea, intranasal, intratraqueal, administração intraperitoneal (infusão ou injeção na cavidade peritoneal), epidural (peridural) (injeção ou infusão no espaço epidural), intratecal (injeção ou infusão no líquido cérebro- espinhal), intravítrea (administração através do olho) ou por meio de disposi- tivos médicos, de liberação, por exemplo, local, por stents (endopróteses), em comprimidos revestidos ou não revestidos, cápsulas, soluções (injetá- veis), soluções de infusão, soluções sólidas, suspensões, dispersões, dis- persões sólidas; por exemplo, sob a forma de ampoias, frascos, sob a forma de cremes, géis, pastas, pós inaláveis, espumas, tinturas, batons, gotas, ae- rossol, ou sob a forma de supositório.

Uma segunda substância de fármaco de acordo com a presente invenção, pode ser administrada sob a forma de sal farmaceuticamente acei- tável ou na forma livre; opcionalmente, sob a forma de solvato. Composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, podem ser fabricadas por exemplo, por analogia a métodos convencionais, por exemplo, mistura, processos de granulação, revestimento, dissolução ou de liofilização. Doses unitárias podem conter, por exemplo, de aproximadamente 0,1 mg a aproxi- madamente 1500 mg, como de 1 mg a aproximadamente 1000 mg. Compo- sições farmacêuticas compreendendo uma combinação da presente inven- ção e composições farmacêuticas compreendendo um segundo ingrediente ativo, conforme descrito neste pedido, podem ser providas, conforme apro- priado, por exemplo, por analogia a método convencional ou conforme des- crito neste pedido para uma composição farmacêutica da presente invenção. Pelo termo "segundo ingrediente ativo", conforme neste pedido, pretende-se significar um outro inibidor de mTOR, diferente do primeiro in- grediente ativo, ou um outro agente quimioterápico, diferente de inibidor de mTOR, preferencialmente, um outro agente quimioterápico diferente que não seja inibidor de mTOR. Esta segunda substância de fármaco, conforme no presente, inclui, por exemplo,

- um fármaco anticâncer, de preferência, um agente contra tumor endócrino,

- um fármaco anti-inflamatório e/ou imunomodular e/ou antialér- gico,

- uma combinação de um fármaco anticâncer com um fármaco anti-inflamatório, e/ou imunomodulador e/ou antialérgico.

Este segundo ingrediente ativo inclui também agentes úteis no tratamento de sintomas associados a tumores carcinoides, como diarréia associada a carcinoide (por exemplo, cipro-heptadina), sibilo associado a carcinoide (por exemplo, broncodilatadores) e insuficiência cardíaca asso- ciada a carcinoide (por exemplo, diuréticos, inibidores de serotonina).

Em outra característica, a presente invenção provê

3. Qualquer método, combinação, combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou uso, conforme indicados em 1.1 a 1.9 e 2.1 a 2.13 acima, em que um inibidor de mTOR é selecionado entre rapamicina ou um derivado de rapamicina, como rapamicina e/ou 40-0-(2-hidroxietil)- rapamicina (também conhecido como everolimus), e/ou 32-desoxo- rapamicina e/ou 16-pent-2-inilóxi-32(S ou R)-di-hidro-rapamacina e/ou 16- pent-2-inilóxi-32(S ou R)-di-hidro-40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina e/ou 40-[3- hidróxi-2-(hidróxi-metil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (também conhecido como CCI779) e/ou 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (também conhecido como ABT578) e/ou os assim denominados rapalogs, por exemplo, conforme ex- postos nas patentes WO9802441, WO0114387 e WO0364383, o AP23573, AP23464, AP23675 ou o AP23841, por exemplo, AP23573 e/ou os compos- tos expostos sob o nome TAFA-93 e/ou aqueles expostos sob o nome bioli- mus, por exemplo, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina (designado também, neste pedido, como "composto A").

Em uma característica preferida, a presente invenção provê qualquer método, combinação, combinação farmacêutica ou uso, conforme indicados em 1.1 a 1.9 e 2.1 a 2.13 acima, para tratamento de tumores neu- roendócrinos.

Em uma característica preferida, a presente invenção provê qualquer método, combinação, combinação farmacêutica ou uso, conforme indicados em 1.1 a 1.9 e 2.1 a 2.13 acima, para tratamento de tumores car- cinoides.

Em uma característica preferida, a presente invenção provê qualquer método, combinação, combinação farmacêutica ou uso, conforme indicados em 1.1 a 1.9 e 2.1 a 2.13 acima, para tratamento de tumores hipo- fisários.

Fármacos anticancerígenos, propensos a serem úteis como par para combinação com um inibidor de mTOR, propensos, por exemplo, a se- rem úteis de acordo com a presente invenção, incluem, entre outros

i. esteroide; por exemplo, prednisona.

ii. inibidor de adenosina quinases que atue especificamente, di- minua ou iniba o metabolismo de bases nucléicas, nucleosídeos, nucleotí- deos e ácido nucléico, como 5-iodotubercidina, também conhecido como 7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina, 5-iodo-7-p-D-ribofuranosil-(9CI).

iii. adjuvantes, que inNETsificam a ligação 5-FU-TS, bem como um composto que tenha como alvo, diminua ou iniba a fosfatase alcalina como, leucovorina, levamisol.

iv. antagonista do córtex adrenal que atue especificamente, di- minua ou iniba a atividade do córtex adrenal e altere o metabolismo periféri- co de corticosteroides levando à diminuição de 17-hidroxicorticosteroides, como mitotano.

v. inibidor da via da AKT, como, por exemplo, um comporto que atue especificamente, diminua ou iniba Akt, também conhecida como proteí- na quinase B (PKB), como deguelina, também conhecida como 3H- bis[1]benzopirano[3,4-b:6',5'-e]piran-7(7aH)-ona, 13,13a-di-hidro-9,10-dime- tóxi-3,3-dimetil,(7aS, 13aS)-(9CI); e triciribina, também conhecida como 1,4,5,6,9-pentaazaacenaftilen-3-amina, 1,5-di-hidro-5-metil-1 -β-D-ribofurano- sil-(9CI).

vi. agente alquilante que provoque a alquilação de DNA e resulte em quebras nas moléculas de DNA1 bem como ligação cruzada entre as du- as fitas, interferindo, dessa forma, com a replicação de DNA e transcrição de RNA, como clorambucil, ciclosfafamida, dacarbazina, lomustina, procarbazi- na, sob a forma, por exemplo, de cloridrato, tiotepa, melfalan, temozolomida (TEMODAR®), carmustina, ifosfamida, mitomicina, altretamina, bussulfan, cloridrato de macloretamina, nitrosoureia (BCNU ou Gliadel), estreptozocina, estramustina. Ciclosfosfamida pode ser administrada, por exemplo, sob a forma conforme comercializada, sob a marca registrada CICLOSTIN®, e ifos- famida, sob a forma de HOLOXAN®

vii. inibidor de angiogênese que atue especificamente, diminua ou iniba a produção de novos vasos sangüíneos, por exemplo, que atue sobre metionina aminopetidase-2 (MetAP-2), proteína inflamatória do macró- fago 1 (MIP-1 alfa), CCL5, TGF-beta, lipoxigenase, ciclo-oxigenase e topoisomerase, ou que atue indiretamente sobre p21, p53, CDK2 e síntese de colágeno, incluindo, entre outros, fumagilina, também conhecida como ácido 2,4,6,8-decatetraenedioico, mono[(3R,4S,5S,6R)-5-metóxi-4-[(2R,3R)-2- metil-3-(3-metil-2-betenil)oxiranil]-1 -oxaspiro[2.5]oct-6-il] éster, (2E,4E,6E,8E)- (9CI); shiquonina, também conhecida como 1,4-naftalenodiona,5,8-di-hidróxi- 2-[(1 R)-1-hidróxi-4-metil-3-pentenil]-(9CI); tranilast, também conhecido como ácido benzoico, 2-[[3-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-2-propenil]amino]-(9CI); ácido ursólico, suramina, bengamida ou derivado deste, talidomida, TNP-470.

viii. antiandrogênio que bloqueie a ação de androgênios de ori- gem adrenal e testicular, responsável por estimular o crescimento normal de tecido prostático normal e maligno, como nilutamida; bicalutamida (CASO- DEX®), a qual pode ser formulada, por exemplo, conforme exposta na US4636505.

ix. antiestrogênio que antagonize o efeito de estrogênios, em nível de seu receptor específico, incluindo, por exemplo, um inibidor da aro- matase, que iniba a produção de estrogênio, ou seja, a conversão dos subs- tratos androstenediona e testosterona para estrona e estradiol, respectiva- mente, incluindo, entre outros, atamestano, exemestano, formestano, ami- noglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoco- nazol, vorozol, fadrozol, anastrosol, letrozol, toremifeno; bicalutamida; fluta- mida; tamoxifen, citrato de tamoxifen; tamoxifen; fulvestrant; raloxifeno, clori- drato de raloxifeno. O tamoxifen pode ser administrado, por exemplo, con- forme comercializado, por exemplo, NOLVADEX®; e cloridrato de raloxifeno é comercializado como EVISTA®. Fulvestrant pode ser formulado conforme exposto na US4659516 e é comercializado como FASLODEX®.

x. agente anti-hipercalcemia, utilizado para tratar hipercalcemia, como nitrato de gálio (III) hidratado e pamidronato dissódico.

xi. antimetabólito que iniba ou interrompa a síntese de DNA1 re- sultando em morte celular, como o 6-mercaptopurina; citarabina; fludarabina; flexuridina; fluoruracila; 5-fluoruracila (%-FU), capecitabina; raltitrexed; meto- trexato; cladribina; gencitabina; cloridrato de gencitabina; tioguanina; 6-tioguanina; hidroxiureia; agentes desmetiladores de DNA, como o 5-azaci- tidina e decitabina; edatrexato; antagonistas do ácido fólico, como o peme- trexed. A capecitabina e gencitabina podem ser administradas, por exemplo, na forma comercializada, como XELODA® e GEMZAR®

xii. indutor de apoptose que induza a série normal de eventos em uma célula que leva a sua morte, por exemplo, pela indução seletiva do inibidor ligado ao X em mamíferos que inibe a proteína XIAP de apoptose ou, por exemplo, regulando negativamente o BCL-xL, como etanol, 2-[[3- (2,3-diclorofenóxi)propil]amino]-(9CI); ácido gambógico; embelina, também conhecido como 2,5-ciclohexadieno-1,4-diona, 2,5-di-hidróxi-3-undecil-(9CI); trióxido de arsênio.

xiii. inibidor de aurora quinase que atue especificamente, dimi- nua ou iniba estágios mais tardios do ciclo celular, a partir do ponto em que se verifica G2/M até o ponto em que ocorre mitose e mitose tardia, como binucleína 2, também conhecida como metanimidamida, N'-[1-(3-cloro-4- fluorfenil)-4-ciano-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetil-(9CI). xiv. inibidor de Tirosina Quinase de Bruton (BTK) que atue espe- cificamente, diminua ou iniba o desenvolvimento de célula B humana e muri- na, como o ácido terreico.

xv. inibidor de calcineurina que atue especificamente, diminua ou iniba a via de ativação da célula T, como cipermetrina, também conhecida como ácido ciclopropanocarboxílico, 3-(2,2-dicloroetil)-2,2-dimetil-ciano(3- fenoxifenil)metil éster (9Cl); deltametrina, também conhecida como ácido ciclopropanocarboxílico, 3-(2,2-dibromoetenil)-2,2-dimetil-(S)-ciano(3-fenoxi- fenil)metil éster, (1R,3R)-(9C); fenvalerato, também conhecido como ácido benzenoacético, 4-cloro-α-1(1-metiletil),ciano(3-fenoxifenil)metil éster (9C1) e Tirfostina 8, porém, excluindo ciclosporina ou FK506.

xvi. inibidor de CaM quinase II que atue especificamente, dimi- nua ou iniba camM quinases; constituindo uma família de enzima estrutural- mente relacionadas que incluem fosforilase quinase, miosina de cadeia leve quinase e CaM quinases I-IV, como o ácido 5-isoquinolinossulfônico, 4-[(2S)- 2-[(5-isoquinolinilsulfonil)metilamino]-3-oxo-(4-fenil-1-Cl); benzenossulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidroxietil)-4- metóxi-(9Cl).

xvii. inibidor de tirosina fosfatase CD45 que atue especificamen- te, diminua ou iniba a desfosforilação de resíduos reguladores pTir em tirosi- nas quinases da família de proteínas Src, que ajudem no tratamento de uma variedade de distúrbios inflamatórios e imunológicos, como o ácido fosfôni- co, [[2-(4-bromofenóxi)-5-nitrofenil]hidroximetil]-(9Cl).

xviii. inibidor de fosfatase CDC25 que atue especificamente, dimi- nua ou iniba a superexpressão de quinases desfosforiladas, dependentes de ciclina, em tumores, como 1,4-naftalenodiona, 2,3-bis[(2-hidroetil)tio]-(9Cl).

xix. inibidor de quinase CHK que atue especificamente, diminua ou iniba a superexpressão da proteína antiapoptótica Bcl-2, como debromo- himenialdisina. Os alvos de um inibidor de quinase CHK são CHK1 e/ou CHK2.

xx. agente de controle para regulação de genisteína, olomucina e/ou tirfostinas; como daidzeína, também conhecido como 4H-1-benzopiran- 4-ona, 7-hidróxi-3-(4-hidroxifenil)-(9CI); Iso-olomoucina e Tirfostina 1.

xxi. inibidor de ciclo-oxigenase, incluindo inibidores de Cox-2, que atue especificamente, diminua ou iniba a enzima cox-2 (ciclo-oxigenase 2), como 1H-indol-3-acetamida, 1-(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-(2-fenil- etil)-(9CI); ácido 5-alquil substituído 2-arilaminofenilacético e derivados, por exemplo, celecoxib (CELEBREX®), rofecoxib (VIOXX®), etoricoxib, valdeco- xib ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por exemplo, ácido 5-metil- 2-(2'-cloro-6'-fluoranilino)fenil acético, Iumiracoxib e celecoxib.

xxii. inibidor de quinase cRAF que atue especificamente, diminua ou iniba a regulação positiva de E-seletina e molécula 1 de adesão vascular, induzida por TNF, como 3-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-5-iodo-1,3-di- hidroindol-2-ona e benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)ami- no]-4-metilfenil]-(9-CI). Quinases Raf desempenham um papel importante como quinases reguladoras de sinal extracelular na diferenciação, prolifera- ção e apoptose celular. Um dos alvos de inibidores de quinase cRAF é a proteína RAF 1.

xxiii. inibidor de quinase dependente de ciclina que atue especi- ficamente, diminua ou iniba quinase dependente de ciclina, participante na regulação do ciclo celular em mamíferos, como N9-isopropil-olomoucina; olomoucina; purvalanol B, também conhecido como ácido benzoico, 2-cloro- 4-[[2-[[(1)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino]-9-(1-metiletil)-9H-purin-6-il]- amino]-(9CI), roascovitina; indirubin, também conhecido como 2H-indol-2- ona, 3-(1,3-hidro-3-oxo-2H-indol-2-ilideno)-1,3-di-hidro-(9CI), "kenpaullone", também conhecido como indol[3,2-d][1]benzazepin-6(5H)-ona, 9-bromo- 7,12-di-hidro-(9CI), ppurvalanol A, também conhecido como 1-butanol, 2-[[6- [(3-clorofenil)amino]-9-(1-metiletil)-9H-purin-2-il]amino]-3-metil-,(2H)-(9CI), indirubin-3'-monooxima. O progresso do ciclo celular é regulado por uma série de eventos sequenciados que inclui a ativação e subsequente inativa- ção de quinases dependentes de ciclina (Cdks)e ciclinas. Cdks são um gru- po de serina/treonina quinases que formam complexos heterodiméricos ati- vos pela ligação com as suas subunidades reguladoras, as ciclinas. Exem- plos de alvos de um inibidor de quinase dependente de ciclina incluem, entre outros, CDK1 AHR1 CDK1, CDK2, CDK5, CKD4/6, GSK3beta e ERK.

xxiv. inibidor de cisteína protease que atue especificamente, di- minua ou iniba a cisteína protease, a qual desempenha um papel fundamen- tal na transferência celular (processo de renovação e substituição de células) e apoptose em mamíferos, como 4-morfolinocarboxamida, N-[(1S)-3-flúor-2- oxo-1-(2-feniletil)propil]amino]-2-oxo-1-fenilmetil)etil]-(9CI).

xxv. intercalador de DNA que se ligue ao DNA e iniba o DNA, RNA e síntese protéica, como plicamicina, dactinomicina.

xxvi. agente de quebra de fita de DNA que causa a cisão de fitas de DNA e leva à inibição da síntese de DNA, inibição de RNA e de síntese protéica, como bleomicina.

xxvii. inibidor de Iigase E3 que atue especificamente, diminua ou iniba a Iigase E3, a qual inibe a transferência de cadeias de ubiquitina para proteínas, marcando-as para degradação no proteossomo, como N-((3,3,3- triflúor-2-trifluormetil)propionil)sulfanilamida.

xxviii. hormônio endócrino, o qual por ação principalmente sobre a giânduia hipófise causa a supressão de hormônios em homens, sendo o efeito final uma redução de testosterona até níveis de castração; em mulhe- res, sendo este efeito a inibição da síntese ovariana de estrogênio e andro- gênio, como leuprolide, megestrol, acetato de megestrol.

xxix. compostos que atuem especificamente, diminuam ou ini- bam a atividade da família de fatores de crescimento epidérmico de recepto- res de tirosina quinase (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, sob a forma de homo- ou heterodímeros), como compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família de receptores EGF de tirosina quinase, por exemplo receptor EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou que se ligam a EGF ou a Iigantes associados a EGF, sendo estes, especialmente, aqueles compostos, proteí- nas ou anticorpos monoclonais, geral e especificamente expostos nas paten- tes WO 9702266, por exemplo o composto do exemplo 39, EP0564409, W09903854, EP0520722, EP0566226, EP078722, EP0837063, US5747498, W09810767, W09730034, W09749688, W09738983 e, espe- cialmente, W09630347, por exemplo, um composto conhecido como CP 358774, na patente WO9633980, por exemplo, um composto conhecido como ZD 1839, e na patente WO 9503283, por exemplo, um composto co- nhecido como ZM105180, incluindo, por exemplo, trastuzumab (HERCEP- TIN®), cetuximab, iressa, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ou E7.6, derivados de 7H-pirrol-[2,3- d]pirimidina, por exemplo, aqueles expostos na patente WO03013541, erloti- nibe, gefitinibe. Erlotinibe pode ser administrado sob a forma como é comer- cializado, por exemplo, TARCEVA®, e gefitinibe, como IRESSA®, anticorpos monoclonais humanos contra o receptor do fator de crescimento epidérmico, incluindo ABX-EGFR.

xxx. inibidor de tirosina quinases de EGFR, PDGFR, como inibi- dores de quinases de EGFR, incluindo tirfostina 23, tirfostina 25, tirfostina 47, tirfostina 51 e tirforstina AG 825; 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4-di- hidroxifenil)-N-fenil-(2E)-(9Cl); tirfostina Ag 1478; Iavendustina A; 3-piri- dinoacetonitrila, a-[(3,5-diclorofenil)metileno]-,(aZ)-(9Cl); um exemplo de ini- bidor de tirosina quinase de EGFR, PDGFR inclui, por exemplo, tirfostina 46. inibidor de tirosina quinase de PDGFR inciuindo tirfostina 46. Aivos de um inibidor de tirosina quinase de EGFR incluem guanilil ciclase (GC-C) HER2, EGFR, PTK e tubulina.

xxxi. inibidor de farnesiltransferase que atue especificamente, diminua ou iniba a proteína Ras, como o ácido a-hidroxifaresilfosfônico, áci- do butanoico, 2-[[(2S)-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercaptopropil]amino]-3- metilpentil]óxi]-1 -oxo-3-fenilpropril]amino]-4-(metilsulfonil)-1 -metiletil éster, (2S)-(9cl); manumicina A; L-744,832 ou DK8G557, tipifarnib (R115777), S- CH6636 (lonafarnib), BMS-214662.

xxxii. inibidor de Flk-1 quinase que atue especificamente, dimi- nua ou iniba a atividade da Flk-1 tirosina quinase, como 2-propenamida, 2- ciano-3-[4-hidróxi-3,5-bis(1-metiletil)fenil]-N-(3-fenilpropil)-(2E)-(9Cl). Um al- vo de um inibidor de Flk-1 quinase inclui, entre outros, KDR.

xxxiii. inibidor de glicogênio sintase quinase 3 (GSK3) que atue especificamente, diminua ou iniba a glicogênio sintase quinase 3 (GSK3), como indirubin-33'-mono-oxima. A glicogênio sintase quinase 3 (GSK-3; pro- teína tau quinase I) está envolvida nas cascatas de sinais de transdução de vários processos celulares, tendo sido demonstrado que esta uma proteína quinase está envolvida na regulação de um arranjo diverso de funções celu- lares, incluindo síntese protéica, proliferação celular, diferenciação celular, montagem/desmontagem de microtúbulos e apoptose.

xxxiv. inibidor de histona desacetilase (HDAC) que iniba a histo- na desacetilase e que possua atividade antiproliferativa, como compostos expostos na patente W00222577, especialmente, N-hidróxi-3-[4-[[4-(2- hidroxietil)[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]amino]metil]fenil-2E-2-propenamida e sais farmaceuticamente aceitáveis destes; ácido suberoilanilida hidroxâmi- co (SAHA); piridina-3-ilmetil éster do ácido [4-(2-amino-fenilcarbamoil)- benzil]-carbâmico e derivados deste; ácido butírico, piroxamida, tricostatina A, oxanflatina, apicidina, depsipeptídeo, depudecina, trapoxina, toxina HC, também conhecida como ciclo[L-alanil-D-alanil-(nS,2S)-n-amino-n- oxooxiraneoctanoil-D-prolil] (9CI); 'fenilbutirato de sódio, ácido suberoil bis- niaroxâmico; Tricostatina A, BMS-27275, piroxamida, FR-901228, ácido val- proico.

xxxv. inibidor de HSP90 que atue especificamente, diminua ou iniba a atividade intrínseca da ATPase da HSP90; degrade, atue especifica- mente, diminua ou inibia as proteínas que usam HSP90 através da via da ubiquitina no proteossoma. Compostos que atuem especificamente, diminu- am ou inibam a atividade intrínseca da ATPase de HSP90 são, especialmen- te, compostos, proteínas ou anticorpos que inibiam a atividade da ATPase de HSP90, por exemplo, 17-alilamino, 17-desmetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado da geldanamicina; outros compostos relacionados com a gel- danamicina/ radicicol e inibidores de HDAC. Outros exemplos de inibidor de HSP90 incluem geldanamicina, 17-desmetóxi-17-(2-propenilamino)-(9CI). Possíveis alvos indiretos de um inibidor de HSP90 incluem FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5*3 e/ou NQ01 *2.

xxxvi. inibidor de l-capa B-alfa quinase (IKK) que atue especifi- camente, diminua ou iniba NF-capa B, como 2-propenonitrila, 3-[(4- metilfenil)sulfonil]-(2E)-(9CI).

xxxvii. inibidor de tirosina quinase de receptor de insulina que module as atividades de fosfditilinositol 3 quinase, proteína associada a mi- crotúbulo e S6 quinases, como o ácido hidroxil-2-naftalenilmetil fosfônico, LY294002.

xxxviii. inibidor de c-Jun N-terminal quinase (JNK) que atue es- pecificamente, diminua ou iniba Jun N-terminal quinase, como pirazolantrona e/ou gaiato de epigalocatequina. A Jun N-terminal quinase (JNK)1 uma prote- ína quinase dirigida à serina, está envolvida na fosforilação e ativação de c-

Jun e ATF2 e desempenha um papel significativo no metabolismo, cresci- mento, diferenciação celular e apoptose. Um dos alvos de um inibidor de JNK quinase é DNMT.

xxxix. agente de ligação de microtúbulo que atue pelo rompimen- to da rede microtubular, essencial para função mitótica e interfase celular; como vimblastina, sulfato de vimblastina; alcalóides de vinca, como vincristi- na, sulfato de vincristina; vindesina; vinorelbina, taxanos, como docetaxel, paciitaxei; discoderrnoiídeos; colchicina, epotilonas e derivados destes, por exemplo, epotilona B ou derivado deste. Paciitaxei é comercializado como TAXOL®; docetaxel, como TAXOTERE®; sulfato de vimblastina, como VIN- BLASTIN R.P® e sulfato de vincristina, como FARMISTIN® São incluídas também as formas gerais de paciitaxei, bem como várias apresentações farmacêuticas de paciitaxei. Formas genéricas de paciitaxei incluem, entre outras, cloridrato de betaxolol. Várias apresentações farmacêuticas de pacii- taxei incluem, entre outras, paciitaxei em nanopartículas ligadas à albumina, comercializado como ABRAXANE®; ONXOL®, CITOTAX®. Discodermolídeo pode ser obtido conforme, por exemplo, exposto na US5010099. Estão incluídos também derivados de Epotolina, expostos nas patentes US6194181, W098/0121, W09825929, W09808849, W09943653, W09822461 e W00031247. Epotolina A e/ou B são especialmente preferi- dos.

xl. inibidor de proteína quinase ativada por mitogênio (MAP) que atue especificamente, diminua ou iniba proteína ativada por mitogênio, como benzenossulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]- fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metóxi-(9CI). As proteínas quinases ativadas por mi- togênio (MAP) são um grupo de proteínas serina/treonina quinases que são ativadas em resposta a uma variedade de estímulos extracelulares e medi- am a sinalização de transdução da superfície celular ao núcleo. Elas regu- lam vários fenômenos celulares fisiológicos e patológicos, incluindo inflama- ção, morte celular apoptótica, transformação oncogênica, invasão de célula tumoral e metástase.

xli. inibidor de MDM2 que atue especificamente, diminua ou iniba a interação de MDM2 e o supressor tumoral p53, como trans-4-iodo, 4'- boranil-calcona.

xlii. inibidor de MEK que atue especificamente, diminua ou iniba a atividade quinase de MEK da MAP quinase, como Nexavar (tosilato de sorafenib), butanodinitrila, bis[amino[2-aminofenil)tio]metileno]-(9CI). Um dos alvos de um inibidor de MEK é ERK. Um alvo indireto de um inibidor de MEK inclui, entre outros, ciclina D1.

xliii. inibidor de metaloproteinase (MMP) de matriz extraceíular que atue especificamente, diminua ou iniba uma classe de enzimas protease que catalisa seletivamente a hidrólise de ligações polipeptídicas, incluindo as enzimas MMP-2 e MMP-9 que estão envolvidas na promoção de perda de estrutura teçidual em torno de tumores, além de facilitar o crescimento tumo- ral, angiogênese e metástase, como actinonina, também conhecida como butanodiamida, N-4-hidróxi-N1 -[(1 S)-1 -[[(2S)-2-(hidroxímetil)-1 -pirrolidinil]- carbonil]-2-metilpropil]-2-pentil-, (2R)-(9CI); gaiato de epigalocatequina; inibi- dores peptideomiméticos e não-peptideomiméticos de colágeno; derivados de tetraciclina, por exemplo, batimastat, um hidroxamato inibidor peptideo- mimético e seu análogo biodisponível oralmente, marismast, prinomastat, metastat, neovastat, tanomastat, TAA211, BMS-279251, BAY 12-9566, MMI270B ou AAJ996. Um dos alvos de um inibidor de MMP inclui, entre ou- tros, polipeptídeo desformilase.

xliv. inibidor de tirosina quinase de NGFR que atue especifica- mente, diminua ou iniba a fosforilação do fator de crescimento neural depen- dente de ρ 140c"Wf tirosina, como tirfostina AG879. Alvos de inibidores de NGFR tirosina quinases incluem, entre outros, HER2, FLK1, FAK, TrkA e/o TrkC. Um alvo indireto é a inibição da expressão de RAF1.

xlv. inibidor de p38 MAP quinase, incluindo um inibidor de SAPK2/p38 quinase que atue especificamente, diminua ou iniba p38-MAPK, sendo este membro da família de MAPK, como, por exemplo, fenol, 4-[4-(4- fluorfenil)-5-(4-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-(9CI). Um exemplo de inibidor de SAPK2/p38 quinase inclui, entre outros, benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3- [(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilfenil]-(9CI). Membros da família MAPK são serina/treonina quinases, ativadas por fosforilação de resíduos de tirosina e treonina. Esta quinase é fosforilada e ativada por vários estresses celulares e estímulos inflamatórios, e está supostamente envolvida na regulação de respostas celulares importantes, como apoptose e reações inflamatórias.

xlvi. inibidor de p56 tirosina quinase que atue especificamente, diminua ou iniba a p56 tirosina quinase, uma enzima da família src de tirosi- na quinases, específica de tecido linfoide, fundamental para o desenvolvi- mento e ativação de células T; corno uamnacantal, também conhecida como 2-antracenocarboxaldeído, 9,10-di-hidro-3—hidróxi-1-metóxi-9,10-dioxo- (9Cl), Tirfostina 46. Um dos alvos de um inibidor de p56 tirosina quinase in- clui, entre outros, Lck. Lck está associado aos domínios citoplásmicos de CD4, CD8 e da cadeia beta do receptor IL-2, estando, supostamente, envol- vido nas etapas mais iniciais da ativação de células T, mediada por TCR.

xlvii. inibidor de PDGFR tirosina quinases que atue especifica- mente, diminua ou iniba a atividade de tirosina quinases do receptor C-kit (parte da família de PDGFR). Exemplos de alvos de um inibidor de PDGFR tirosina quinases incluem, entre outros, PDGFR, FLT3 e/ou c-KIT, como tir- fostina AG 1296; tirfostina 9; 1,3-butadieno-1,1,3-tricarbonitrila,2-amino-4- (1H-indol-5-il)-(9CI); derivados de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo, imatinib, IRESSA®. O PDGF desempenha um papel central na regulação da proliferação celular, quimiotaxia e sobrevida de células normais, bem em vários estados de doença, como câncer, aterosclerose e doença fibrótica. A família PDGF é composta de isoformas diméricas (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC e PDGF-DD), cujo efeito é exercido sobre células ao se ligarem diferencialmente a dois receptores tirosina quinases. A massa molecular de PDGFR-α e de PDGFR-β é respectivamente, -170 e 180 kDa.

xlviii. inibidor de fosfatidilinositol 3 quinase que atue especi- ficamente, diminua ou iniba Pl 3 quinase, como wortmanina, também conhecido como 3H-furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h]-2-benzopiran-3,6,9-triona, 11-(acetilóxi)-1,6b,7,8,9a, 10,11,11 b-octa-hidro-1-(metoximetil)-9a,11 b-dimetil-, (1S,6bR,9aS,11R,11bR)-(9CI); 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona; querce- tina, quercetina di-hidratada. Foi demonstrado que a atividade de Pl 3 quina- se aumenta em resposta a alguns estímulos hormonais e de fatores de cres- cimento, incluindo insulina, fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento semelhante à insulina, fator de crescimento epidérmico, fator estimulante de colônia e fator de crescimento de hepatócito, e que estava implicada em processos relacionados com crescimento e transformação ce- lular. Um alvo de um inibidor de fosfatidilinositol 1 quinase inclui, entre ou- tros, Pi3k.

xiix. inibidor de fosfatase que atue especificamente, diminua ou iniba a fosfatase; como ácido cantarídico; cantaridina e L-Leucinamida, N-[4- (2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-(E)-(9CI). Fosfatases removem o grupo fosforila e restauram a proteína a seu estado desfosforilado original. Por conseguinte, o ciclo fosforilação-desfosforilação pode ser considerado como um interruptor molecular de "ligado-desligado".

I. agente platina que contenha platina e iniba a síntese de DNA pela formação, dentro e entre fitas, de ligação cruzada de moléculas de DNA; como carboplatina; cisplatina; oxaliplatina; cisplatínio; satraplatina e agentes de platina como ZD0473. A carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma conforme comercializada, por exemplo CARBOPLAT® e a oxaliplatina, como ELOXATIN®.

li. inibidor de proteína fosfatase, incluindo inibidor de PP1 e PP2 e um inibidor de tirosina fosfatase, que atue especificamente, diminua ou iniba proteína fosfatase. Exemplos de inibidor de PP1 e PP2 incluem ácido cantarídico e/ou cantaridina. Exemplos de inibidor de tirosina fosfatase inclu- em, entre outros, oxalato de L-P-bromotetramisol; 2(5H)-furanona, 4-hidróxi- 5-(hidroximetil)-3-(1-oxohexadecil)-,(5R)-(9Cl); e ácido benzilfosfônico. O termo inibidor de PP1 ou PP2", conforme utilizado no presente, refere-se a um composto que atua especificamente, diminui ou inibe Ser/Tr proteína fos- fatases. Fosfatases tipo 1, as quais incluem PP1, podem inibir duas proteí- nas estabilizadas por calor, conhecidas como inibidor-1(1-1) e Inibidor-2(I- 2). Estas proteínas desfosforilizam, preferencialmente, um subunidade da fosforilase quinase. Fosfatases Tipo II são subdivididas em 3 classes de fos- fatases: as que se ativam espontaneamente (PP2A), as dependentes de Ca2+ (PP2B) e as dependentes de Mg2+ (PP2C). As proteínas tirosina fosfa- tases (PTPs) são acréscimos relativamente recentes à família das fosfata- ses. Elas removem grupos fosfato de resíduos fosforilados de tirosina de proteínas. As PTPs exibem características estruturais diversas e desempe- nham papéis importantes na regulação de proliferação e diferenciação celu- lar, adesão e motilidade celular e função citoesquelética. Exemplos de alvos de um inibidor de tirosina fosfatase incluem, entre outros, fosfatase alcalina (ALP), neparanase, PTrase e/ou fosfatase ue ácido prostático.

Iii. inibidor de PKC e inibidor de PKC delta quinase; O termo "ini- bidor de PKC", conforme utilizado no presente, refere-se a um composto que atua especificamente, diminui ou inibe a proteína C quinase, bem como suas isozimas. A proteína quinase C (PKC), uma enzima abundante dependente de fosfolipídeos, está envolvida em transdução de sinais, associados à proli- feração celular, diferenciação e apoptose. Exemplos de alvo de um inibidor de PKC incluem, entre outros, MPAK e/ou NF-capa B. Exemplos de inibidor de PKC incluem, entre outros, 1H-pirrol-2,5-diona,3-[1-[3(dimetilamino)pro- pil]-1H-indol-3-il]-4-(1H-indol-3-il)-(9Cl); bisindolilmaleimida IX; esfingosina, conhecida como 4-octadeceno-1,3-diol,2-amino-, (2S,3R,4E)-(9CI); estau- rosporina, conhecida como 9,13-epóxi-1H,9H-diindol[1,2,3-gh:3',2',1'- lm]pirrol[3,4-j][1,7]benzodiazonin-1-ona, derivados de estaurosporina como expostos na EP0296110, por exemplo, midostaurina; 2,3,10,11,12,13-hexa- hidro-10-metóxi-9-metil-11(metilamino)-(9S,10R,11R,13R)-(9Cl); tirfostina 51, conhecida também como fenantro[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona, 1,3,4,6,13-hexahidróxi-10,11 -dimetil-, estereoisômero (CI,7CI,8CI,9CI), UCN- 01, safingol, BAY 43-9006, briostatinal, perifosina; limofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196. O termo "inibidor de PKC delta quinase", conforme utilizado no presente, refere-se a um compos- to que atua especificamente, diminui ou inibe as delta isozimas de PKC. A delta isozima é um isozima convencional da PKC, dependente de Ca2+. Um exemplo de inibidor de PKC delta quinase inclui, entre outros, Rottlerina, também conhecida como 2-propen-1-ona, 1-[6-(3-acetil-2,4,6-tri-hidróxi-5- metilfenil)metil]-5,7-di-hidróxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-8-il]-3-fenil-,(2E)- (9Cl).

liii. inibidor de síntese de poliaminas que atue especificamente, diminua ou iniba poliaminas espermidina; como DMFO, conhecido também como (-)-2-difluormetilornitina; N1,N12-dietilespermina 4HCI. As poliaminas espermidina e espermina são de importância vital para proliferação celular, embora o seu mecanismo preciso de ação não esteja claro. Células de tu- mor exibem homeostase alterada de poliaminas, refletida pela atividade au- mentada de enzimas biossintéticas e pooís elevados de poliaminas.

Iiv. inibidor de proteossomo que atue especificamente, diminua ou iniba proteossomo, como aclacinomicina A; gliotoxina; OS-341; MLN 341; bortezomib; velcade. Exemplos de alvos de inibidor de proteossomo incluem, entre outros, oxidase geradora de 0(2)(-)-NADPH, NF-capaB e/ou farnesil- trasferase, geraniltransferase I.

Iv. inibidor de PTP1B que atue especificamente, diminua ou iniba PTP1B, um inibidor de proteína tirosina quinase, como L-leucinamida, N-[4- (2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-,(E)-(9CI).

Ivi. inibidor de proteína tirosina quinase, incluindo um inibidor da família SRC de tirosina quinase; um inibidor de Syk tirosina quinase; e um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase; O termo "inibidor de proteína tirosina quinase", conforme utilizado no presente, refere-se a um composto que atua especificamente, diminui ou inibe proteína tirosina quinases. Prote- ína tirosina quinases (PTKs) desempenham um papel fundamental na regu- lação da proliferação, diferenciação, metabolismo, migração e sobrevida de células. Elas são classificadas como PKTs de receptores e PTKs que não são de receptores. PKTs de receptores contêm uma cadeia única de poli- peptídeos com um segmento transmembrana. A extremidade celular deste segmento contém um domínio de ligação de alta afinidade com ligante, en- quanto que a extremidade citoplasmática compreende o núcleo catalítico e as seqüências reguladoras. Exemplos de alvos de um inibidor de tirosina quinase incluem, entre outros, tirfostina AG 126; tirfostina Ag 1288; tirfostina Ag 1295; geldanamicina e genisteína.

Tirosinas quinases que não são de receptores incluem membros das famílias Src1 Tec1 JAK, Fes1 Abi, FAK1 CSK e Syk. Elas estão localiza- das no citoplasma, além de no núcleo. Exibem regulação de quinase, fosfori- lação de substrato e função distintas. A desregulação destas quinases foi associada também a várias doenças humanas. O termo "inibidor de tirosina quinase da família SRC", conforme utilizado no presente, refere-se a um composto que atua especificamente, diminui ou inibe SRC. Exemplos de inibidor de tirosina quinase da família SRC incluem, entre outros, PP1, tam- bém conhecido como 1n-pirazoi[3,4-d]pirimidin-4-aiTiina, 1-(1,1-dimetiletil)-3- (1-naftalenil)-(9CI); e PP2, conhecido também como 1 H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-amina, 3-4(4-clorofenil)-1-1(1,1-dimetil)-(9CI). O termo "inibidor de Syk tirosina quinase", conforme utilizado no presente, refere-se a um composto que atua especificamente, diminui ou inibe Syk. Exemplos de alvo de inibidor de Syk tirosina quinase incluem, entre outros, STAT3, e/ou STAT5. Um exemplo de inibidor de Syk tirosina quinase inclui, entre outros, piceatanol, conhecido também como 1,2-benzenodiol, 4-[(1E)-2-(3,5-di- hidroxifenil)etenil]-(9CI). O termo "inibidor de Janus (JAK-2 e/ou JAK-3) tiro- sina quinase", conforme utilizado no presente, refere-se a um composto que atua especificamente, diminui ou inibe janus tirosina quinase. Foi demons- trado que inibidores de janus tirosina quinase são agentes antileucêmicos com propriedades antitrombóticas, antialérgicas e imunossupressoras. Alvos de inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase incluem, entre outros, JAK2, JAK3, STAT3. Um alvo indireto de inibidores de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase incluem, entre outros, CDK2. Exemplos de inibidores de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase incluem, entre outros, Tirfostina AG490; e 2-naftil vinil cetona.

Compostos que atuam especificamente, diminuem ou inibem a atividade de membros da família c-Abl e de produtos de fusão de seus ge- nes incluem, por exemplo, PD180970, AG957 OU NSC 680410.

Ivii. retinoide que atue, diminua ou iniba receptores dependentes de retinoide, como isotretinoína, tretinoína.

Iviii. inibidor de alongamento de RNA polimerase II que atue, di- minua ou iniba p70S6 quinase nuclear e citossólica estimulada por insulina em células CHO; atua especificamente, diminui ou inibe a transcrição de RNA polimerase II, a qual pode ser dependente de caseína quinase II; atua especificamente, diminui ou inibe rompimento de vesícula germinal em oóci- tos de bovinos, como 5,6-dicloro-1-beta-D-ribofuranosilbenzimidazol.

Iix. inibidor de serina/treonina quinase que iniba serina/treonina quinases; como 2-aminopurina, conhecida também como 1H-purin-2- amina(9CI). Um exemplo de um alvo de um inibidor de serina/treonina qui- nase inclui, entre outros, proteína quinase dependente de dsRNA (PKR). Exemplos de alvos indiretos de inibidor de serina/treonina quinase incluem, entre outros, MCP-1, NF-capaB, elF2alfa, COX2, RANTES, IL8, CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, eritropoietina e/ou CYP1A1.

Ix. inibidor de biossíntese de esterol que iniba a biossíntese de esteróis, como colesterol; como terbinadina. Exemplos de inibidor de bios- síntese de esteróis incluem, entre outros, esqualeno epoxidase e CYP2D6.

Ixi. inibidor de topoisomerase, incluindo inibidor de topoisomera- se I e inibidor de topoisomerase II. Exemplos de inibidor de topoisomerase I incluem, entre outros, topotecan, gimatecan, irinotecan, camptotecan e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado macromolecular da camptote- cina PNU-166148 (composto A1 no W09917804); sal de acetato de 10- hidroxicamptotecina; etoposida, clorídrato de idarrubicina; cloridrato de irino- tecan; teniposida; topotecan; cloridrato de topotecan; doxorrubicina; epirrubi- cina, cloridrato de epirrubicina; mitoxantrona, cloridrato de mitoxantrona; daunorrubicina, cloridrato de daunorrubicina, dasatinib (BMS-354825). Irino- tecan pode ser administrado, por exemplo, na forma conforme comercializa- do, por exemplo, sob a marca registrada CAMPTOSAR®. Topotecan pode ser administrado, por exemplo, na forma conforme comercializado, por exemplo, sob a marca registrada HYCAMTIN®. O termo "inibidor de topoi- somerase II", conforme utilizado no presente, inclui, entre outros, as antraci- clinas, como doxorrubicina, incluindo a fórmula lipossomal, por exemplo, CAELIX®, daunorrubicina, incluindo a fórmula lipossomal, por exemplo, DAUNOSOME®, epirrubina, idarrubicina e nemorrubicina; as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona; e as podofilotoxinas etoposida e teniposida. Etoposida é comercializado como ETOPOPHOS®; teniposida, como VM 26- BRISTOL®; doxorrubicina, como ADRIBLASTINA® ou ADRIAMICINA®; epir- rubicina, como FARMORRUBICINA®, idarrubicina, como ZAVEDOS®; e mi- toxantrona como NOVANTRON®

Ixii. inibidor de VEGFR tirosina quinase que atue, diminua e/ou iniba os fatores de crescimento angiogênicos conhecidos e citocinas impli- cadas na modulação de angiogênese normal e patológica. A família VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) e suas tirosinas quinases de recepto- res correspondentes (VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-2, KDR) e VEGFR-3 (Flt-4)) desempenham um papel principal e indispensável na regulação das múltiplas facetas dos processos angiogênicos e linfangiogênicos. Um exem- plo de inibidor de VEGFR tirosina quinase inclui 3-(4-dimetilaminobenzi- lidenil)-2-indolinona. Compostos que atuam especificamente, diminuem ou inibem a atividade de VEGFR são compostos, proteínas ou anticorpos que inibem, especialmente, a tirosina quinase do receptor do VEGF, inibem um receptor do VEGF ou se ligam ao VEGF e são, em particular, aqueles com- postos, proteínas ou anticorpos monoclonais, geral e especificamente expos- tos no W09835958, por exemplo, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, por exemplo, o succinato, ou no W00009495, W00027820, W00059509, W09811223, W00027819 e EP0769947; por exemplo, aqueles conforme descritos por M. Prewett et al em Câncer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan et al. em Proc. Natl. Acad. Sei. EUA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dez. 1996, por Z. Zhu et al. em Câncer Res. 58, 1998, 3209-3214 e por J. Mordenti et al em Toxicologic Pa- thology, Vol. 27, n° 1, pp. 14-21, 1999; em W00037502 e W09410202; An- giostatina, descrita por M.S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328; Endostati- na, descrita por M.S. O'Reilly et al., Cell 88, 1997, 277-285; amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668 ou anticorpos anti-VEGF ou anticorpos antirreceptor de VEGF, por exemplo, RhuMab (bevacizumab). Por anticorpos pretende-se significar anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos, formados a partir de, pelo menos, dois anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpos, desde que exibam a atividade biológica desejada. Um exemplo de inibidor de VEGF-R2 inclui, por exemplo, axitinib,

Ixiii. agonista de gonadorrelina, como abarelix, goserelina, aceta- to de goserelina,

Ixiv. composto que induza processos de diferenciação celular, como ácido retinoico, alfa, gama ou 8-tocoferol ou alfa, gama ou 8 tocotrie- noi.

Ixv. biofosfonato, por exemplo, incluindo ácido etridônico, clodrô- nico, tiludrônico, pamidrônico, alendrônico, ibandrônico, risedrônico e zole- drônico.

Ixvi. inibidor de heparanase que impeça degradação de sulfato de heparano, por exemplo, PI-88,

Ixvii. modificador de resposta biológica, preferencialmente, alin- foquina ou interferons, por exemplo, interferon alfa,

Ixviii. inibidor de telomerase, por exemplo, telomestatina,

Ixvix. mediadores, como inibidores de catecol-O- metiltransferase, por exemplo, entacapona,

Ixx. ispinesib, permetrexed (Alimta®), sunitinib (SU11248), dieti- lestibestrol (DES), BMs224818 (LEA29Y).

Ixxi. somatostatina ou análogo de somatostatina, como octreoti- de (Sandostatin® ou Sandostatin LAR®).

Ixxii. antagonistas do receptor do hormônio de crescimento, co- mo pegvisomant, filgrastim ou pegfilgrastim ou interferon alfa.

O tratamento de câncer, como o tratamento de tumor endócrino com inibidor de mTOR, opcionalmente em combinação com um fármaco an- ticâncer, conforme indicado neste pedido, pode ser associado à radioterapia.

O tratamento de tumor endócrino com um inibidor de mTOR, opcionalmente combinado a um fármaco anticâncer, pode ser um tratamento de segunda linha, por exemplo, após tratamento com outro fármaco anticâncer.

Um fármaco anticâncer preferido, como segundo ingrediente ati- vo em tratamento de tumor endócrino, inclui, por exemplo, 5-fluoruracila, da- carbazina, estreptozotocina, um inibidor de receptor tirosina quinase que possua espectro de atividade que inclua PDGFR, c-Kit e o receptor do VEGF, por exemplo, SU011248, Antagonistas do Receptor do Hormônio de crescimento, como pegvisomant, filgrastim ou pegfilgrastim, interferon alfa ou somatostatina ou análogo de somatostatina, como octreotide.

De preferência, o segundo princípio ativo é somatostatina ou análogo de somatostatina, como octreotide, vendido sob o nome comercial de Sanaosiatin® ou Sanaosíatin LAR®.

Fármacos anti-inflamatórios e/ou imunomoduladores, propensos a serem úteis em combinação com um inibidor de mTOR, propensos a se- rem úteis de acordo com a presente invenção, incluem, por exemplo,

- mediadores, por exemplo, inibidores, de calcineurina, por exemplo, ciclosporina A, FK 506;

- ascomicinas com propriedades imunossupressoras, por exem- plo, ABT-281, ASM981;

- corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; leflunomide; mi- zoribine;

- ácido ou sal micofenólico; por exemplo, micofenolato de mofetil sódico;

- 15-desoxiespergualina ou um homólogo imunossupressor, aná- logo ou derivado do mesmo;

- mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade de bcr-abl tirosina quinase; - mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade de tirosina quinase do receptor c-kit;

- mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade de tirosina quinase do receptor de PDGF, por exemplo, Gleevec (imatinib),

- mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade de p38 MAP quinase,

- mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade de tirosina quinase do receptor de VEGF,

- mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade de PKC, por exemplo, conforme exposta no W00238561 ou W00382859, por exemplo, o composto do Exemplo 56 ou 70;

- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade de JAK3 qui- nase, por exemplo, N-benzil-3,4-di-hidróxi-benzilideno-cianoacetamina [a- ciano-(3,4-di-hidróxi)-]N-benzilcinamamida (Trifostina AG 490), prodigiosina 25-C (PNU 156804), [4-(4'-hidroxifenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI- P131), [4-(3—bromo-4'-hidroxifenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI- P154), [4-(3'-5'-dibromo-4'-hidroxifenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] WHI- P97, KRX-211,3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- amino]-piperidin-1il}-3-oxo-propionitrila, na forma livre ou sob a forma de sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, monocitrato (também denomina- do CP-690, 550), ou um composto conforme exposto no W02004052359 ou W0200566156;

- mediadores, por exemplo, agonistas ou moduladores da ativi- dade do receptor S1P, por exemplo, FTY720, opcionalmente fosforilado, ou

um análogo deste, por exemplo, 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofe- nil]etil-1,3-propanodiol, opcionalmente fosforilado, ou ácido 1-{4-[1-(4-ciclo- hexil-3-trifluormetil-benziloximino)-etil]-2-etil-benzil}-azetidina-3-carboxílico ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis;

- anticorpos monoclonais imunossupressores, por exemplo, anti- corpos monoclonais contrarreceptores de leucócitos, por exemplo, receptor

Blys/BAFF, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86, receptor do IL-12, receptor do IL-17, receptor do IL-23 ou seus ligantes;

- outros compostos imunomoduladores, por exemplo, molécula recombinante de ligação com, pelo menos, uma parte do domínio extracelu- lar de CTLA4 ou um mutante da mesma, por exemplo, em, pelo menos, uma parte extracelular de CTLA4 ou um mutante deste, ligado a uma seqüência de outra proteína diferente de CTLA4, por exemplo, CTA4lg (por exemplo, designada ATCC 68629), ou um mutante desta, por exemplo, LEA29Y;

- mediadores, por exemplo, inibidores de atividades de adesão de molécula, por exemplo, antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 ou 3, antagonistas de VCAM-4 ou antagonistas de VLA-4,

- mediadores, por exemplo, antagonistas da atividade de CCR9,

- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade de MIF,

- agentes 5-aminossalicilato (5-ASA), como sulfassalazina, Azul- fidine®, Asacol®, Dipentum®, Pentasa®, Rowasa®, Canasa®, Colazal®, por exemplo, fármacos contendo mesalamina; por exemplo, mesalazina em combinação com heparina;

- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade de TNF-alfa, por exemplo, incluindo anticorpos que se ligam a TNF-alfa, por exemplo, in- fliximab (Remicade®), talidomida, lenalidomida,

- fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), liberado- res de óxido nítrico, por exemplo, incluindo fármacos doadores de NO inibi- dor de COX (CINOD);

- fospordiesterase, por exemplo, mediares, como inibidores da atividade de PDE4B,

- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade de caspase,

- mediadores, por exemplo, agonistas da proteína G acoplada a receptor GPBAR1,

- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade de ceramida quinase,

- fármacos "anti-inflamatórios multifuncionais" (MFAIDs), por e- xemplo, inibidores de fosfolipase A2 citossólica (cPLA2), como inibidores de fosfolipase A2 ancorada em membrana, ligados a glicosaminoglicanos; - antibióticos, como penicilinas, cefalosporinas, eritromicinas, tetraciclinas, sulfonamidas, como sulfadiazina, sulfisoxazol; sulfonas, como dapsona; pleuromutilinas, fluorquinolonas, por exemplo, metronidazol, quino- lonas, como ciprofloxacina; levofloxacina; probióticos e bactérias comensais, por exemplo, Lactobacilos, Lactobacillus reuteri;

- fármacos antivirais, como ribivirina, vidarabina, aciclovir, ganci- clovir, zanamivir, oseltamivir, fosfato, fanciclovir, atazanavir, amantadina, didanosina, efavirenz, foscarnet, indinavir, lamivudina, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, estavudina, valaciclovir, valganciclovir, zidovudina.

Fármacos anti-inflamatórios propensos a serem úteis em combi- nação com um inibidor de mTOR propenso, por exemplo, a ser útil, de acor- do com a presente invenção, incluem, por exemplo, agentes anti- inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), como derivados do ácido propiônico (alminoprofen, benoxaprofen, ácido buclóxico, carprofen, fenbufen, fenopro- fen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, cetoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, ácido tiaprofênico e tioxaprofen), derivados de ácido acético (indometacina, acernetacina, alclo- fenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, furofe- nac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina e zomepirac), derivados do ácido fenâmico (ácido flufenâmico, ácido meclo- fenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico e ácido tolfenâmico), derivados do ácido bifenilcarboxílico (diflunisal e flufenisal), oxicans (isoxicam, piroxi- cam, sudoxicam e tenoxican), salicilatos (ácido acetil salicílico, sulfasalazina) e as pirazolonas (apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifen- burazona, fenilbutazona); inibidores de ciclo-oxigenase 2 (COX-2), como celecoxib; inibidores de fosfodiesterase tipo IV (PDE-IV); antagonistas dos receptores de quemoquima, especialmente CCR-1, CCR-2 e CCR-3; agen- tes redutores de colestorol, como inibidores da HMG-CoA redutase (lovasta- tina, sinvastatina e pravastatina, fluvastatina, atorvastatina e outras estati- nas), sequestrantes (colestiramina e colestipol), ácido nicotínico, derivados do ácido fenofíbrico (genfibrozil, clofibrat, fenofibrato e benzafibrato) e pro- bucol; agentes anticolinérgicos como antagonistas muscarínicos (brometo de ipratopíneo); outros compostos como teofilina, sulfasalazina e aminossalicila- tos, por exemplo, ácido 5-aminossalicílico e pró-fármacos dos mesmos, an- tirreumáticos.

Fármacos antialérgicos, propensos a serem úteis em combina- ção com um inibidor de mTOR propenso, por exemplo, a ser útil, de acordo com a presente invenção, incluem, por exemplo, anti-histamínicos (antago- nistas de H1-histamina), por exemplo, bromofeniramina, clorfeniramina, dex- clorfeiramina, triprolidina, clemastina, difenidramina, difenilpiralina, tripele- namina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimepraziina, azatadina, ci- pro-heptadina, antazolina, feniramina, piralamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina e antiasmáticos não esteroidais, como p2-agonistas (terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol, salmeterol e pirbuterol), teofilina, cromolina sódica, atropina, brometo de ipratropínio, antagonistas Ieucotrienos (zafirlu- kast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106,203), inibidores de biossíntese de Ieucotrienos (zileuton, BAY-1005); broncodilatadores, anti- asmáticos (estabilizadores de rnastócitos).

Em cada caso em que foram citados pedidos de patentes ou pu- blicações científicas, o objeto referente aos compostos é aqui incorporado no presente pedido de patente por referência, por exemplo, compreendendo, da mesma forma, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, os race- matos correspondentes, diastereoisômeros, enantiômeros, tautômeros, bem como as modificações correspondentes de cristais dos compostos acima expostos, quando presentes, por exemplo, solvatos, hidratos e polimorfos, os quais são expostas nos mesmos. Os compostos utilizados como ingredi- entes ativos, nas combinações da invenção, podem ser preparados e admi- nistrados, conforme descrito nos documentos citados ou na descrição do produto, respectivamente. A combinação de mais de dois ingredientes ativos separados, conforme especificado acima, está incluída também no âmbito desta invenção, ou seja, uma combinação farmacêutica incluída no âmbito desta invenção poderia incluir três ingredientes ativos ou mais. Ademais, o primeiro agente e o coagente não são ingredientes idênticos. A estrutura dos ingredientes ativos, identificados por números de códigos, nomes genéricos ou comerciais, pode ser retirada da Internet, na edição corrente do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bancos de dados, por exemplo, de Patentes Internacionais, por exemplo, IMS World Publications, ou das publicações mencionadas acima e abaixo. O conteúdo correspondente destes são aqui incorporados, por referência neste pedido.

A utilidade dos inibidores de mTOR no tratamento de tumores endócrinos, conforme previamente especificado no presente, pode ser de- monstrada in vitro, em métodos de testes em animais, bem como em clínica, por exemplo, em conformidade com os métodos descritos abaixo.

A. In vitro

A. 1 Atividade antiproliferativa em combinação com outros agentes

Uma linhagem de células, por exemplo, a linhagem A549, resis- tente ao Composto A (IC50 em intervalo pequeno de nM) em comparação às linhagens BK-31 e HCT116, resistentes ao Composto A (IC50 no intervalo micromolar), é disposta em placas de 96 cavidades (1.500 células/cavidade em IuO pi de meio) e incubada por 24 horas. Subseqüentemente, é efetuada uma série de duas diluições de cada composto (um outro inibidor de mTOR diferente do Composto A ou um agente quimioterápico conhecido), em tubos separados (iniciando em 8 χ o IC50 de cada composto), quer isolado ou em combinações pareadas, e as diluições são acrescentadas às cavidades.

As células são, em seguida, novamente incubadas por 3 dias. O corante azul de metileno é acrescentado no 4o dia e a quantidade do corante ligado (proporcional ao número de células sobreviventes que se ligam ao corante) é determinada. Os IC50 são, subseqüentemente determinados, em- pregando o programa Calcusyn, o qual fornece uma medida da interação, a saber, o assim denominado índice não exclusivo de combinação (Cl), em que: Cl ~1 = a interação é praticamente positiva; 0,85 - 0,9 = ligeiro siner- gismo; <0,85 = sinergia. Neste ensaio, inibidores de mTOR, por exemplo, o composto A, exibiu uma atividade antiproliferativa interessante em combina- ção com outro agente quimioterápico, por exemplo, como definido acima, por exemplo, em combinação com somastatina ou um análogo de somastatina. Β. Ensaio in vitro

O estado de fosforilação de marcadores S6, de sentido descen- dente (a inibição da atividade de S6K1) é utilizado para leitura, refletindo o efeito farmacodinâmico imediato do inibidor de mTOR, por exemplo, no en- saio de p70S6 quinase 1 (S6K1), consultar, por exemplo, a patente W02005064343.

A eficácia carcinoide pode ser determinada pela medição de cromogranina A, a qual é, inter alia, hipersecretada em células carcinoides, consultar, por exemplo, Davis et al., Gynelocology & Obstretics 1973; 137:637-644.

C. Estudos in vitro

O Composto A é capaz de restaurar a atividade de agentes en- dócrinos, como inibidores de estrogênio e/ou inibidores de aromatase, em células que seriam, de outra forma, resistentes ao tratamento com o agente endócrino. Vários estudos envolveram a atividade anormal da Akt quinase, considerando-a um mecanismo significativo pelo qual tumores de câncer de mama não exibem resposta à terapia endócrina.

D. Estudos clínicos

Em estudos clínicos, envolvendo pacientes com carcinoide ou câncer de células de ilhotas, a inibição da atividade de S6K1 e uma redução de cromogranina A podem ser observados quando se administra o Compos- to A isolado ou uma combinação de Sandostatin LAR® (30 mg por dia) e o composto A (5 mg por dia). A avaliação de resposta pode ser conduzida a cada 12 semanas. Duração do estudo: 6 meses.

Esta combinação produziu também efeitos sinergísticos. Outros estudos clínicos, em que 5 mg ou 10 mg por dia (5 a 70 mg por semana) do Composto A, em monoterapia, e em terapia combinada, associado a, por exemplo, 30 mg de Sandostatin LAR® por dia são investi- gados, por exemplo,

Um estudo randomizado, com duplo-cego e placebo controlado do composto A em 420 pacientes que estão recebendo terapia com Sandos- tatin LAR® para tumores carcinoides de intestino médio em estágio avança- do. Os pacientes continuam a terapia basal com Sandostatin LAR® e são randomizados para receberem 10 mg/dia do Composto A ou de placebo. O objetivo final primário é a sobrevida livre de progressão (SLP). Os objeti- vos finais secundários incluem sobrevida global, sintomas associados a car- cinoide de eritema e diarréia, farmacocinética e farmacodinâmica. Em rela- ção à avaliação de eficácia, progressão e resposta são avaliados por crité- rios do RECIST. Devido à natureza dos tumores neuroendócrinos, todos os pacientes deverão ser submetidos a exames de TC trifásica ou IRM. Estes exames são repetidos a cada dois meses. Objetivo: O Composto A combi- nado a Sandostatin LAR® para tratamento de tumor de intestino médio em estágio avançado em progressão (tumor carcinoide).

Um estudo de um único braço controlado por placebo de 10 mg/dia de Composto A em 100 pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos em estágio avançado (metastático ou irressecável) mensurá- veis (tumor de células de ilhotas), após falha de quimioterapia citotóxica, sob a forma de monoterapia. A meta primária é determinar a taxa de resposta. Uma co-oríe de 44 pacientes recebendo tratamento crônico com Sandostatin LAR® para tumores pancreáticos secretores estão sendo tratados também com 10 mg/dia do Composto A, além de Sandostatin LAR®.

Claims (12)

1. Método para tratamento de tumores endócrinos, caracterizado pelo fato de compreender a administração para um indivíduo em necessida- de do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de mTOR.

2. Método para inibição de crescimento de tumores endócrinos, caracterizado pelo fato de compreender a administração para um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de mTOR.

3. Método para inibição ou controle de crescimento de tumores endócrinos, caracterizado pelo fato de compreender a administração para um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um inibidor de mTOR.

4. Método para indução de regressão de tumores endócrinos, caracterizado pelo fato de compreender a administração para um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de mTOR.

5. Método para tratamento de invasão de tumor endócrino ou de sintomas associados com o crescimento deste tumor, caracterizado pelo fato de compreender a administração para um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de mTOR.

6. Método para prevenção de propagação metastática de tumo- res endócrinos ou para prevenção ou inibição de crescimento de microme- tástases, caracterizado pelo fato de compreender a administração para um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de mTOR.

7. Método para o tratamento de um distúrbio associado com tumores endócrinos, caracterizado pelo fato de compreender a administra- ção para um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um inibidor de mTOR.

8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de compreender a administração adicional de uma quantidade terapeuticamente eficaz de, pelo menos, um segundo in- grediente ativo.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o segundo ingrediente ativo é somastatina ou um análogo da somastatina.

10. Uso de um inibidor de mTOR, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para uso em um método como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9.

11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de -1 a 9, ou uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que um inibidor de mTOR é selecionado entre rapamicina ou um derivado da rapamicina.

12. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pe- lo fato de que um inibidor de mTOR é 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina.