DE69719320T2 - Kombination eines somatostatin analogs und eines rapamycins - Google Patents
Kombination eines somatostatin analogs und eines rapamycinsInfo
- Publication number
- DE69719320T2 DE69719320T2 DE69719320T DE69719320T DE69719320T2 DE 69719320 T2 DE69719320 T2 DE 69719320T2 DE 69719320 T DE69719320 T DE 69719320T DE 69719320 T DE69719320 T DE 69719320T DE 69719320 T2 DE69719320 T2 DE 69719320T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- residue
- amino acid
- hydrogen
- stands
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims description 13
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims description 13
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 12
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims description 12
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 12
- -1 C1-C11 alkyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 9
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 6
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 claims description 5
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 claims description 5
- SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pent Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960002730 vapreotide Drugs 0.000 claims description 4
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 claims description 4
- UWPXWOJLMYFRGY-VKHMYHEASA-N (2s)-2-(difluoroamino)-2,3,3-trifluoropropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](F)(C(F)F)N(F)F UWPXWOJLMYFRGY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CC=N1 CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical group CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001711 D-phenylalanine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006302 indol-3-yl methyl group Chemical group [H]N1C([H])=C(C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 10
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical group C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 abstract description 10
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical group O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100311330 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) uap56 gene Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- 101150018444 sub2 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- KKCIOUWDFWQUBT-AWEZNQCLSA-N L-thyronine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(O)C=C1 KKCIOUWDFWQUBT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229920004011 Macrolon® Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000574 ganglionic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001494 octreotide acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000027849 smooth muscle hyperplasia Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003294 somatostatinlike Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kombination aus zwei Wirkstoffen und deren Verwendung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen, die mit einer übermäßigen benignen und malignen Zellproliferation assoziiert sind, beispielsweise Tumoren oder Zellproliferation der Intima.
- Es besteht ein kontinuierlicher Bedarf zur Entwicklung von Arzneimitteln mit einer erhöhten Wirksamkeit bei der Hemmung oder Verlangsamung einer unerwünschten Zellproliferation, insbesondere im Gebiet von Krebs und Vaskulopathien.
- Demnach wird eine pharmazeutische Kombination bereitgestellt, die eine Verbindung der Somatostatinklasse und Rapamycin oder ein Derivat hiervon umfaßt.
- Die Somatostatinklasse ist eine bekannte Klasse an kleinen Peptiden, die das natürlich vorkommende Somatostatin-14 und Analoga mit Somastatin-ähnlicher Aktivität umfaßt, wie dies beispielsweise von A. S. Dutta in Small Peptides, Band 19, Elsevier (1993) beschrieben ist. Mit "Somatostatinanalogon", wie es hierin verwendet wird, ist jedes geradkettige oder cyclische Polypepdd mit einer auf der von natürlich vorkommenden Somatostatin- 14 basierenden Struktur gemeint, worin eine oder mehrere Aminösäureeinheiten weggelassen und/oder durch eine oder mehrere andere Aminosäurereste ersetzt wurden und/oder worin eine oder mehrere funktionelle Gruppen durch eine oder mehrere andere funktionelle Gruppen ersetzt wurden und/oder eine oder mehrere Gruppen durch eine oder mehrere andere isostere Gruppen ersetzt wurden. Im allgemeinen umfaßt der Ausdruck alle modifizierten Derivate des nativen Somatostatin-14, die eine Somatostatin-ähnliche Aktivität zeigen, beispielsweise an zumindest einen Somatostatinrezeptor binden (hSST-1, hSST-2, hSST-3, hSST4 oder hSST5), vorzugsweise im nM Bereich, vorzugsweise zumindest an den hSST-2 Rezeptor im nM Bereich.
- Cyclische, verbrückt-cyclische und geradkettige Somatostatinanaloga oder -derivate sind bekannt und wurden zusammen mit Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben, beispielsweise in US 4 310 518 A und US 4 235 886 A, in EP 0 001 295 A, EP 0 023 192 A, EP 0 029 310 A, EP 0 029 310 A, EP 0 029 579 A, EP 0 030 920 A, EP 0 031 303 A, EP 0 063 308 A, EP 0 070 021 A, EP 0 083 305 A, EP 0 215 171 A, EP 0 203 031 A, EP 0 214 872 A, EP 0 143 307 A, EP 0 298 732 A, EP 0 277 419 A, EP 0 389 180 A, EP 0 395 417 A, EP 0 450 480 A, BE 900 089 A und in WO 91/09056 A, WO 97/01579 A und WO 97/14715 A.
- Bevorzugte Somatostatinanaloga sind beispielsweise Verbindungen der Formel I
- worin
- A für C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0; Phenylalkyl oder eine Gruppe der Formel RCO- steht, worin
- i) R für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub1; Alkyl, Phenyl oder C&sub7;-C&sub1;&sub0; Phenylalkyl steht, oder
- ii) RCO- steht für
- a) einen D-Phenylalaninrest der wahlweise ringsubstituiert ist durch Halogen, NO&sub2;, NH&sub2;, OH, C&sub1;-C&sub3; Alkyl und/oder C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, oder
- b) den Rest einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure, die sich von der oben unter a) definierten unterscheidet, oder einer entsprechenden D-Aminosäure, oder
- c) einen Dipeptidrest, worin die einzelnen Aminosäurereste gleich oder verschieden sind und aus den oben unter a) und/oder b) definierten ausgewählt sind,
- wobei die α-Aminogruppe der Aminosäurereste a) und b) und die N-terminale Aminogruppe der Dipeptidreste c) wahlweise mono- oder di-C&sub1;-C&sub1;&sub2;-alkyliert oder mit C&sub1;-C&sub8; Alkanoyl substituiert sind,
- A' für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3; Alkyl steht,
- Y&sub1; und Y&sub2; zusammen für eine direkte Bindung stehen oder jedes von Y&sub1; und Y&sub2; für Wasserstoff steht,
- B für -Phe- steht, das wahlweise ringsubstituiert ist durch Halogen, NO&sub2;, NH&sub2;, OH, C&sub1;-C&sub3; Alkyl und/oder C&sub1;-C&sub3; Alkoxy (einschließlich Pentafluoralanin), Naphthylalanin oder Pyridylalanin,
- C für (L)-Trp oder (D)-Trp steht, das wahlweise α-N-methyliert und wahlweise durch Halogen, NO&sub2;, NH&sub2;, OH, C&sub1;- C&sub3; Alkyl und/oder C&sub1;-C&sub3; Alkoxy am Benzolring substituiert ist,
- D für Lys, 4-Aminocyclohexyl-Ala oder 4-Aminocyclohexyl-Gly steht,
- E für Thr, Ser, Val, Tyr, Ile, Leu oder einen Aminobuttersäure- oder Aminoisobuttersäurerest steht,
- G für eine Gruppe der folgenden Formeln steht
- worin
- R&sub7; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3; Alkyl steht,
- R&sub1;&sub0; für Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren und physiologisch hydrolysierbaren Esters steht, beispielsweise Formyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2; Alkylcarbonyl und Benzyl,
- R&sub1;&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3; Alkyl, Phenyl oder C&sub7;-C&sub1;&sub0; Phenylalkyl steht,
- R&sub1;&sub2; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3; Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CH(R&sub1;&sub3;)-X&sub1; steht,
- R&sub1;&sub3; für CH&sub2;OH, -(CH&sub2;)&sub2;-OH, -(CH&sub2;)&sub3;-OH, -CH(CH&sub3;)OH, Isobutyl, Butyl, Benzyl, Naphthylmethyl oder Indol-3- ylmethyl steht, und
- X&sub1; für eine Gruppe der Formeln steht
- -COOR7'-CH&sub2;OR&sub1;&sub0; oder
- worin
- R&sub7; und R&sub1;&sub0; die oben angegebenen Bedeutungen haben,
- R&sub1;&sub4; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3; Alkyl steht und
- R&sub1;&sub5; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3; Alkyl, Phenyl oder C&sub7;-C&sub1;&sub0; Phenylalkyl steht, und
- R&sub1;&sub6; für Wasserstoff oder Hydroxy steht,
- mit der Maßgabe, daß
- wenn R&sub1;&sub2; für -CH(R&sub1;&sub3;)-X&sub1; steht, R&sub1;&sub1; dann für Wasserstoff oder Methyl steht,
- worin die Reste B, D und E die L-Konfiguration haben und die Reste in den Positionen 2 und 7 jeweils unabhängig die (L)- oder (D)-Konfigurationen aufweisen,
- in freier Form oder in pharmazeutisch annehmbarer Salz- oder Komplexform.
- Einzelne Verbindungen der Formel I, die gemäß der vorliegenden Verbindung geeignet sind, sind die folgenden Somatostatinanaloga:
- auch bekannt als Octreotid
- auch bekannt als Vapreotid
- auch bekannt als Lanreotid
- Eine bevorzugte Verbindung der Formel I ist Octreotid.
- Die Verbindungen der Formel I können in freier Form, Salzform oder in Form von Komplexen hiervon vorkommen. Säureadditionssalze können beispielsweise mit organischen Säuren, polymeren Säuren und anorganischen Säuren gebildet werden. Solche Säureadditionssalzformen umfassen beispielsweise die Hydrochloride und Acetate. Komplexe werden beispielsweise aus erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Zugabe von anorganischen Substanzen, beispielsweise anorganischen Salzen oder Hydroxiden, wie als Ca- und Zn-Salze und/oder einer Zugabe von polymeren organischen Substanzen hergestellt.
- Weitere Somatostatinanaloga, die gemäß der vorliegenden Erfindung zur Verwendung geeignet sind, sind folgende:
- cyclo[-Asn-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Gaba-],
- cyclo(Asu-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Tyr-Thr-Ser), und
- Gemäß einer alternativ bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Somatostatin komponente der Kombination ein Somatostatinanalogon, das die Aminosäuresequenz der Formel (II) umfaßt
- -(D/L)Trp-Lys-X&sub2;-X&sub3;- (II)
- worin X&sub2; für einen Rest der Formeln (a) oder (b) steht
- worin R&sub1; für wahlweise substituiertes Phenyl steht,
- R&sub2; steht für -Z&sub1;-CH&sub2;-R&sub1;, -CH&sub2;-CO-O-CH&sub2;-R&sub1;,
- worin Z&sub1; für O oder S steht, und
- X&sub3; für eine α-Aminosäure mit einem aromatischen Rest an der Cα-Seitenkette steht oder eine Aminosäureeinheit,
- ausgewählt aus Dab, Dpr, Dpm, us, (Bzl)HYPro, Thienyl-Ala, Cyclohexyl-Ala und t-Butyl-Ala, wobei der Rest Lys dieser Sequenz dem Rest Lys&sup9; des nativen Somatostatin-14 entspricht
- Solche Somatostatinanaloga werden beispielsweise in WO 97/01579 A beschrieben.
- Vorzugsweise enstpricht die wie oben definierte Sequenz der Formel II den Resten an den Positionen 8 bis 11 von Somatostatin-14. Bevorzugter umfaßt das wie oben beschriebene Somatostatinanalogon eine Hexapeptideinheit, wobei die Reste an den Positionen 3 bis 6 der Hexapeptideinheit die Sequenz der Formel II umfassen. Genauer gesagt ist die Hexapeptideinheit cyclisch, wobei sie beispielsweise eine direkte Peptidbindung zwischen der α- Carbonylgruppe des Rests an der Position 6 und der α-Aminogruppe des Rests an der Position 1 aufweist.
- Während Lys, X&sub2; und X&sub3; in der Seuquenz der Formel II die L-Konfiguration aufweisen, kann Tryptophan die D- oder L-Konfiguration aufweisen, vorzugsweise die D-Konfiguration.
- X&sub2; steht vorzugsweise für einen Rest der Formel (a) oder (b), R&sub2; steht vorzugsweise für -Z&sub1;-CH&sub2;-R&sub1; oder
- Wenn X&sub3; einen aromatischen Rest an der Ca-Seitenkette umfaßt, kann dieser geeigneterweise eine natürliche oder unnatürliche α-Aminosäure sein, beispielsweise Phe, Tyr, Trp, Nal, Pal, Benzothienyl-Ala, Tic und Thyronin, vorzugsweise Phe oder Nal, bevorzugter Phe. X&sub3; steht vorzugsweise für eine α-Aminosäure, die einen aromatischen Rest an der Cα-Seitenkette trägt.
- Wenn R&sub1; für substituiertes Phenyl steht, kann dies geeigneterweise durch Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein, beispielsweise in ortho und/oder para. Bevorzugter steht R&sub1; für unsubstituiertes Phenyl. Z&sub1; steht vorzugsweise für O.
- Repräsentative Somatostatinanaloga, die einen Rest der Formel II aufweisen, sind beispielsweise Verbindungen der Formel (III)
- worin X&sub2; und X&sub3; wie oben definiert sind,
- A&sub1; für einen divalenten Rest steht, ausgewählt aus Pro,
- worin R&sub3; für NR&sub8;R&sub9;-C&sub2;-C&sub6; Alkylen, Guanidino-C&sub2;-C&sub6;-alkylen oder C&sub2;-C&sub6; Alkylen-COOH steht, R3a für H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht oder unabhängig eine der für R&sub3; angegebenen Bedeutungen hat, R3b für H oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht, Ra für OH oder NR&sub5;R&sub6; steht, Rb für -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;- oder -CH(CH&sub3;)- steht, R&sub4; für H oder CH&sub3; steht, R4a für wahlweise ringsubstituiertes Benzyl steht, jedes von R&sub5; und R&sub6; unabhängig für H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, ω-Amino-C&sub1;-C&sub4;-alkylen, ω- Hydroxy-C&sub1;-C&sub4;-alkylen oder Acyl steht, R5a für eine direkte Bindung oder C&sub1;-C&sub6; Alkylen steht, jedes von R&sub8; und R&sub9; unabhängig für H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, ω-Hydroxy-C&sub2;-C&sub4;-alkylen, Acyl oder CH&sub2;OH-(CHOH)c-CH&sub2;- steht, worin c für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht oder R8 und R&sub9; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, die ein weiteres Heteroatom umfassen kann, und R¹&sup7; für ein wahlweise ringsubstituiertes Benzyl, -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;-OH, CH&sub3;CH(OH)- oder -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub5;-NR&sub5;R&sub6; steht, und
- ZZa für eine natürliche oder unnatürliche α-Aminosäureeinheit steht.
- ZZa kann die D- oder L-Konfiguration aufweisen. Wenn ZZa für eine natürliche oder unnatürliche α- Aminosäureeinheit steht, kann sie geeigneterweise beispielsweise Thr, Ser, Ala, Val, Ile, Leu, Nle, His, Arg, Lys, Nal, Pal, Tyr, Trp, wahlweise ringsubstituiertes Phe oder Nα-Benzyl-Gly sein. Wenn ZZa für Phe steht, kann der Benzolring hiervon substituiert sein mit beispielsweise NH&sub2;, NO&sub2;, CH&sub3;, OCH&sub3; oder Halogen, vorzugsweise in para- Position. Wenn ZZa für Phe steht, ist der Benzolring hiervon vorzugsweise unsubstituiert.
- Wenn A einen Pro-Aminosäurerest umfaßt steht jeder Substituent, der am Prolinring vorkommt, beispielsweise R&sub3;-NH-CO-O- usw. vorzugsweise in Position 4. Ein solcher substituierter Prolinrest kann in der cis-Form vorkommen, beispielsweise
- wie auch in der trans-Form. Die vorliegende Erfindung umfaßt jedes geometrische Isomer einzeln wie auch Gemische hiervon.
- Wenn A&sub1; für (NR&sub8;R&sub9;-C&sub2;-C&sub6; Alkylen-NH-CO-O)Pro- steht, worin NR&sub8;R&sub9; eine heterocyclische Gruppe bildet, kann eine solche Gruppe aromatisch oder gesättigt sein und kann einen Stickstoff oder einen Stickstoff und ein zweites Heteroatom umfassen, das aus Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt ist. Vorzugsweise steht die heterocyclische Gruppe beispielsweise für Pyridyl oder Morpholino. C&sub2;-C&sub6; Alkylen steht in diesem Rest vorzugsweise für - CH&sub2;-CH&sub2;-.
- Jedes Acyl, wie R&sub5;, R&sub6;, R&sub8; und R&sub9; in A&sub1; kann beispielsweise für R&sub1;&sub8;CO- stehen, worin R&sub1;&sub8; für H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub2;-C&sub4; Alkenyl, C&sub3;-C&sub6; Cycloalkyl oder Benzyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl steht. Wenn R4a oder R&sub1;, in A&sub1; für ringsubstituiertes Benzyl steht, kann der Benzolring wie oben für ZZa angegeben substituiert sein.
- Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Formel III sind die, worin A&sub1; ohne einen lateralen -NH-CO-O- Rest ist. Eine weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der Formel III sind beispielsweise die, worin A&sub1; einen basischen lateralen Rest umfaßt, beispielsweise einen R&sub3;-NH-CO-O- oder
- Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen der Formel III ist die, worin die N-terminale Aminosäure ein substituiertes Pro, insbesondere 4-substituiertes Pro umfaßt, beispielsweise Verbindungen der Formel III, worin A&sub1; für 4-substituiertes Pro steht.
- Vorzugsweise steht A&sub1; für 4-(R&sub3;-NH-CO-O)Pro.
- Beispiele für Somatostatinanaloga, die einen Rest der Formel II umfassen, umfassen beispielsweise Cyclo[4-(NH&sub2;-C&sub2;H&sub4;-NH-CO-O-)Pro-Phe-DTrp-Lys-Ser(Benzyl)-Phe].
- Der Ausdruck "Makrolid", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf ein makrocyclisches Lacton, beispielsweise eine Verbindung mit einem 12-gliedrigen oder größeren Lactonring. Von besonderem Interesse sind die "Lactammakrolide", das heißt makrocyclische Verbindungen mit einer Lactam(amid)bindung im Makrocyclus zusätzlich zu einer Lacton(ester)bindung, beispielsweise Rapamycin und dessen vielzählige Derivate und Analoga. Rapamycin ist ein immunsuppressives Lactammakrolid, das von Streptomyces hygroskopicus gebildet wird und hat die in Formel A gezeigte Struktur:
- Siehe beispielsweise J. B. McAlpine et al., J. Antibiotics (1991) 44: 688, St. Schreiber et al., J- Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433, US-A 3 929 992. Eine Gruppe von Rapamycinderivaten sind die 40-O-substituierten Derivate von Rapamycin mit der Struktur der Formel IV:
- worin
- X&sub4; für (H, H) oder O steht,
- Y&sub3; für (H, OH) oder O steht,
- R&sub2;&sub0; und R&sub2;&sub1; unabhängig ausgewählt sind aus H, Alkyl, Arylalkyl, Hydroxyalkyl, Dihydroxyalkyl, Hydroxyalkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkylarylalkyl, Dihydroxyalkylarylalkyl, Acyloxyalkyl, Aininoalkyl, Alkylaminoalkyl, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Acylaminoalkyl, Arylsulfonamidoalkyl, Allyl, Dihydroxyalkylallyl, Dioxolanylallyl, Dialkyldioxolanylalkyl, (Di(alkoxycarbonyl)triazolalkyl und Hydroxyalkoxyalkyl, worin "Alk-" "Alkyl" sich auf verzweigtes oder lineares C&sub1;-C&sub6; Alkyl, vorzugsweise C&sub1;-C&sub3; Alkyl bezieht, "Aryl" für Phenyl oder Tolyl steht und Acyl für einen Rest steht, der von einer Carbonsäure stammt, und
- R&sub2;&sub2; für Methyl steht oder R&sub2;&sub2; und R&sub2;&sub0; zusammen C&sub2;-C&sub6; Alkyl bilden,
- mit der Maßgabe, daß R&sub2;&sub0; und R&sub2;&sub1; nicht beide für H stehen und Hydroxyalkoxyalkyl nicht für Hydroxyalkoxymethyl steht.
- Solche Verbindungen sind in WO 94/09010 A beschrieben.
- Eine bevorzugte Verbindung ist beispielsweise 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin (hierin später als Verbindung B bezeichnet).
- Weitere bevorzugte Rapamycinderivate sind beispielsweise die, welche in WO 96/41807 A beschrieben sind. Besonders bevorzugt sind 32-Desoxyrapamycin, 16-O-Pent-2-inyl-32-desoxorapamycin, 16-O-Pent-2-inyl-32- desoxy-40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin, 16-O-Pent-2-inyl-32-(S)-dihydrorapamycin und 16-O-Pent-2-inyl-32-(S)- dihydro-40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin.
- Es sind weitere Rapamycinderivate bekannt, beispielsweise Carbonsäureester, wie sie in WO 92/05179 A beschrieben sind, Amidester, wie sie in US 5 118 677 A beschrieben sind, Carbamate, wie sie in US 5 118 678 A beschrieben sind, fluorierte Ester, wie sie in US 5 100 883 A beschrieben sind, Acetale, wie sie beispielsweise in US 5 151 413 A beschrieben sind, Silylether, wie sie beispielsweise in US 5 120 842 A beschrieben sind, Arylsulfonate und Sulfamate, wie sie beispielsweise in US 5 177 203 A beschrieben sind, Derivate, worin die Methoxygruppe an der Position 16 durch Alkinyloxy ersetzt ist, wie sie beispielsweise in WO 95/16691 A beschrieben sind und weitere Derivate, wie sie in WO 93/11130 A, WO 94/02136 A, WO 94/02385 A und WO 95/14023 A beschrieben sind.
- Rapamycin und die oben erwähnten Derivate haben starke immunsuppressive Eigenschaften. Von Rapamycin wurde ebenfalls gezeigt, daß es die Proliferation der glatten Muskelzellen und das Krebswachstum hemmt.
- Von Somatostatinanaloga, beispielsweise Octreotid, Vapreotid und Lanreotid wurde unter anderem beschrieben, daß sie die Wachstumshormonsekredon hemmen und einen hemmenden Effekt auf das maligne Tumorwachstum haben, beispielsweise bei Brustkrebs. Von Octreotid und Lanreotid wurde auch beschrieben daß sie die Proliferation der glatten Muskelzellen hemmen.
- Gemäß der Erfindung wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß eine Kombination aus 2 Wirkstoffen, die auf zwei grundlegend unterschiedlichen Mechanismen wirken dürften, wie ein Somatostatinanalogon und Rapamycin oder ein Derivat hiervon, kombiniert werden können und die Zellhyperproliferation synergistisch hemmen.
- Gemäß der Feststellungen der vorliegenden Erfindung wird als erster Aspekt bereitgestellt:
- 1. Die Verwendung einer Verbindung der Somatostatinklasse in freier Form oder in pharmazeutisch annehmbarer Salzform zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung in synergistisch wirksamen Mengen zur Prävention oder Behandlung der Zellhyperproliferation in Kombination mit einem Rapamycinmakrolid, beispielsweise zur Herstellung eines wie hierin später beschriebenen Kits.
- 2. Ein Kit oder eine Verpackung zur Behandlung oder Prävention der Zellhyperproliferation, wobei der Kit oder die Packung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Somatostatinklasse in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt, die ein Rapamycinmakrolid enthält. Der Kit oder die Packung kann auch Anleitungen zur Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten.
- Gemäß der Erfindung ist die Kombination einer Verbindung der Somatostatinklasse und eines Rapamycinmakrolids zur Prävention oder Behandlung von malignem Tumorwachstum indiziert, beispielsweise Brusttumor, Lungentumor, GEP Tumore, Hypophysenadenome, Lympliome usw zw Prävention oder Behandlung von proliferativen Gefäßerkrankungen, beispielsweise biologisch der mechanisch induzierte Gefäßverletzung, die eine Intimaverdickung verursacht, beispielsweise Restenose, Artherosklerose, Gefäßverschluß, Verletzung nach einer perkutanen, transluminalen Koronarangioplastie, Gefäßoperation oder Transplantationsoperation, Transplantationsvaskulopathien, beispielsweise chronische Abstoßung von verschiedenen Geweben und Organen, wie Herz, Niere, Pankreas, Leber, Darm, Trachea und Herz-Lungenkombination.
- Die Kombination ist insbesondere zur Prävention der Hyperplasie der glatten Muskelzellen der Intima, der Restenose und des Gefäßverschlusses bei einem Säuger indiziert.
- Die Brauchbarkeit der Kombination bei der Behandlung von Störungen und Erkrankungen, wie sie hierin vorher beschrieben sind, kann beispielsweise gemäß dem folgenden Verfahren gezeigt werden.
- AR42J Zellkulturen werden in DMEM bei 5% CO&sub2; vermehrt, das mit 10% fetalem Kälberserum (FCS) supplementiert ist. Die Zellen werden in Abwesenheit von Antibiotika und Antimykotika angezogen. Subkonfluente AR42J Zellen, die in DMEM wachsen, das mit 10% FCS supplementiert ist, werden mit Trypsin behandelt, in DMEM + 2,5% FCS verdünnt und in unbeschichtete Platten mit 96 Vertiefungen geimpft (5000 bis 10000 Zellen pro Vertiefung in 180 ul). Nach einer Inkubationsperiode von 48 Stunden (Tag 0) wird die Anzahl der Zellen in einer getrennten Kontrollplatte sowohl durch Zählen der Zellen in einem Coulter-Counter als auch durch den Sulforhodamin B (SRB) Färbetest bestimmt. Die Zellen werden dann entweder gegenüber dem Somatostatinanalogon alleine, beispielsweise Octreotid, oder gegenüber Rapamycin oder einem Derivat hiervon alleine oder gegenüber einer Kombination des Somatostatinanalogons und Rapamycins oder dessen Derivats für bis zu 5 Tagen bei verschiedenen Konzentrationen ausgesetzt. Die Arzneimittelexposition dauert bis zu 5 Tage, wonach die erste Zugabe und SRB Analyse, wie sie oben beschrieben ist, ausgeführt wird, beispielsweise am Tag 2 und am Tag 5. Das Wachstum wird als Unterschied der Werte in der Absorption (OD) zwischen dem Tag 0 und Tag X bestimmt (= Δ OD). Die Berechnungen werden basierend auf dem fraktionierten Produktverfahren von Webb (Valeriote und Lin, 1975, Cory und Carter, 1986, Berenbaum, J. Theor. Biol. 114: 413-431, 1985) und dem Verfahren von Chou und Talalay (Adv. Enz. Regul. 22: 27-55, 1984) ausgeführt. Falls das gemessene Zellwachstum (% der Kontrolle) kleiner als das berechnete Zellwachstum ist, zeigt dies eine Evidenz für einen synergistischen Effekt. Unter diesen Bedingungen hemmt eine Kombination eines Somatostatinanalogons bei einer Konzentration von 10&supmin;¹&sup0; bis 10&supmin;&sup6; M mit einem Rapamycinmakrolid hiervon bei einer Konzentration von 1 bis 1000 nM signifikant das Wachstum der Tumorzellen.
- In diesem Test erhält man die folgenden Ergebnisse mit Octreotid alleine, Verbindung B alleine und einer Kombination aus Octreotid und Verbindung B. Die Synergie gemäß der Webb Methode wird unter Verwendung der Chou-Talalay Methode bestätigt.
- Die AR42J (AR4-2J) Pankreastumorzellinie der Ratte leitet sich von einem durch Azaserin induzierten exokrinen Pankreastumor ab (lessop und Hay, 1980). Sie wird von der ATCC erhalten. Die Kulturen werden in DMEM bei 5% CO&sub2; vermehrt, das mit 10% fetalem Kälberserum (FCS) supplementiert ist. Die Zellen werden in Abwesenheit von Antibiotika oder Antipilzmitteln angezogen. Weibliche Nacktmäuse (nu/nu Balbc-A von LFFA Credo, Lyon, Frankreich), die 19-22 g wiegen, werden in Gruppen von 5 Tieren in Macrolonkäfigen (Typ III, 16 · 22 · 11 cm) gehalten. Die Käfige werden in belüftete Kabinette (Iffa Credo) gestellt, die bei 24 ± 1ºC gehalten werden. Die Tiere haben freien Zugang zu Trinkwasser und einer pathogenfreien Nagernahrung (Diet A, Kliba, Basel, Schweiz). Um Tumoren aus kultivierten Zellen zu starten werden AR42J. Zellen mit Trypsin behandelt und 10 · 10&sup6; Tumorzellen (in 0,2 ml) werden subkutan (s.c.) in beide Flanken der Nacktmäuse injiziert. Wenn die Tumoren ein Volumen von 0,03 cm³ erreicht haben, werden die Tiere zufällig in Kontroll-und Behandlungsgruppen eingeteilt. Die Kontrolltiere erhalten ein Plazebo. Die Tiere werden dann wie unten angegeben für 3 Wochen mit einzelnen Mitteln oder der Arzneimittelkombination behandelt. Das Somatostatinanalogon wird als einmalige Injektion in einer langsam freisetzenden Form mit 30 mg/kg s.c. verabreicht. Die Größe der Tumoren wird mit einem Mikrometer bestimmt. Zur Berechnung des Tumorvolumens wird die Gleichung "Volumen (Ellipsoid) = Länge · Tiefe · Höhe · 0,52" verwendet.
- Nach 4 Wochen werden die folgenden Tumorgrößen bestimmt. (Es sollte erwähnt werden, daß die Kontrollgruppe Werten nach 3 Wochen entspricht, da die Tiere getötet wurden, nachdem die Tumoren zu groß geworden sind.)
- Es werden Patienten aufgenommen, die Brustkrebs haben, wie dies durch eine histologische Biopsie (Drusengewebsanalyse - EOA) gezeigt wird. Sie präsentieren eine metastatische Erkrankung und/oder loco-regionale Lokalisation, die meßbar und evaluierbar ist. Falls erwünscht, können Patienten aufgenommen werden, die gegenüber einer anderen Behandlung mit einer herkömmlichen Therapie, wie Operation, Radiotherapie oder Chemotherapie und/oder Hormontherapie resistent sind.
- Die Patienten präsentieren zumindest ein Ziel auf der Röntgenanalyse, das meßbar oder evaluierbar ist, wie ein einfacher metastatischer Tumor, der kutan oder subkutan ist. Er kann gangliär oder viszeral sein. Vorzugsweise haben die Patienten Läsionen, die innerhalb des Monats vor der Behandlung fortgeschritten sind und haben eine geschätzte Überlebenszeit von mindestens 3 Monaten.
- Das Rapamycinmakrolid, beispielsweise Rapamycin oder die Verbindung B werden oral verabreicht. Die Behandlung dauert zumindest 3 Monate oder bis zur vollständigen Remission. Die Reaktion kann durch herkömmliche Methodik verfolgt werden, beispielsweise gemäß IUCC Reaktionskriterien, beispielsweise Fortschritt, Stabilisierung, partielle oder vollständige Remission.
- Das Somatostatinanalogon, beispielsweise Octreotid, wird parenteral verabreicht, beispielsweise subkutan, insbesondere auf eine kontinuierliche subkutane Art durch eine tragbare Spritzenpumpe (Infusionspumpe).
- Gemäß der Erfindung werden das Somatostatinanalogon und das Rapamycinmakrolid vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Rapamycin und dessen Derivate, beispielsweise die Verbindung B, können auf jede herkömmliche Route verabreicht werden, insbesondere enteral, beispielsweise oral, wie in Form von Tabletten, Kapseln, Trinklösungen, Emulsionen oder Mikroemulsionspräkonzentraten, nasal, pulmonal (durch Inhalation), parenteral, beispielsweise in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen oder topisch. Rapamycin und dessen Derivate werden vorzugsweise per os verabreicht und das Somatostatinanalogon wird vorzugsweise parenteral verabreicht, beispielsweise durch Infusion. Das Somatostatinanalogon kann auch als langsam freisetzende Form verabreicht werden, wie dies beispielsweise in GB 2 265 311 B beschrieben ist. Die Verabreichung jeder Komponente der Kombination kann entweder separat, simultan oder sequentiell stattfinden, beispielsweise kann Rapamycin oder die Verbindung B zuerst verabreicht werden und das Somatostatinanalogon folgt später, beispielsweise 8 bis 24 Stunden später.
- Die Menge jeder verabreichten Komponente wird bestimmt, wobei verschiedene Faktoren berücksichtigt werden, wie die Ätiologie und Schwere der Erkrankung und der Zustand des Patienten. Rapamycin oder dessen Derivate können bequem in Dosierungen verabreicht werden, die im Bereich der immunsuppressiven Anwendungen liegen, wie die Prävention und Behandlung der Graft versus Host Erkrankung, Transplantatabstoßung oder Autoimmunerkrankungen, wie mit einer Tagesdosis von etwa 0,5 bis 500 mg als Einzeldosis oder in verteilten Dosen. Solche Dosen können auch intermittierend verabreicht werden, beispielsweise jeden zweiten Tag oder jeden dritten Tag. Das Somatostatinanalogon kann beispielsweise subkutan in einem Dosisbereich von etwa 100 ug bis 10 mg pro Tag als einzelne Dosis oder in verteilten Dosen verabreicht werden. Daher kann Octreotid als Dosis von 0,2 mg bis 10 mg zweimal oder dreimal täglich verabreicht werden. Wenn es als langsam freisetzende Form verabreicht wird, kann eine solche Formulierung das Somatostatinpeptid in einer Konzentration von 2,0 bis 10 Gewichtsprozent enthalten. Die Freisetzungsperiode einer solchen Formulierung kann 1 Woche bis etwa 2 Monate betragen. Die Kombination des Somatostatinanalogons mit Rapamycin oder dessen Derivats erlaubt die Maximierung des antiproliferativen Effekts.
- Die Erfindung umfaßt, daß die hierin diskutierten Wirkstoffe in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln und Trägern verwendet werden können.
- Octreotid 0,5 mg.
- Mannit 45,0 mg
- Milchsäure (88%) 3,4 mg.
- Natriumhydrogencarbonat auf pH 4,2
- Wasser (Injektionsqualität) auf 1 ml
- Kohlendioxid q.s.
- Octreotidacetat 4,65% (Gewichtsanteile)
- Poly(D,L-lactid-co-glycolid) 78,35%
- Steriles Mannit 17
- Träger:
- Carboxymethylcellulose 0,5% (Gewichtanteile).
- Mannit 0,6%
- Wasser zur Injektion 98,9%
- Ethanol 20,0 mg
- 1,2-Propylenglycol 81,0 mg
- Gereinigtes Öl 121,5 mg
- Cremophor RH40 202,5 mg
- Rapamycin oder Verbindung B 20,0 mg
- Gesamt 500 mg
Claims (9)
1. Verwendung einer Verbindung der Somatostatinklasse in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform
zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung in synergistisch wirksamen Mengen
zur Prävention oder Behandlung einer Zellhyperproliferation in Kombination mit Rapamycin oder einem Derivat
hiervon.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Somatostatinklasse eine Verbindung der Formel I ist
worin
A für C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0; Phenylalkyl oder eine Gruppe der Formel RCO- steht, worin
i) R für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub1; Alkyl, Phenyl oder C&sub7;-C&sub1;&sub0; Phenylalkyl steht, oder
ii) RCO- steht für
a) einen D-Phenylalaninrest der wahlweise ringsubstituiert ist durch Halogen, NO&sub2;, NH&sub2;, OH, C&sub1;-C&sub3; Alkyl und/oder
C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, oder
b) den Rest einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure, die sich von der oben unter a) definierten
unterscheidet, oder einer entsprechenden D-Aminosäure, oder
c) einen Dipeptidrest, worin die einzelnen Aminosäurereste gleich oder verschieden sind und aus den oben unter a)
und/oder b) definierten ausgewählt sind,
wobei die α-Aminogruppe der Aminosäurereste a) und b) und die N-terminale Aminogruppe der Dipeptidreste c)
wahlweise mono- oder di-C&sub1;-C&sub1;&sub2;-alkyliert oder mit C&sub1;-C&sub8; Alkanoyl substituiert sind,
A' für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3; Alkyl steht,
Y&sub1; und Y&sub2; zusammen für eine direkte Bindung stehen oder jedes von Y&sub1; und Y&sub2; für Wasserstoff steht,
B ihr -Phe- steht, das wahlweise ringsubstituiert ist durch Halogen, NO&sub2;, NH&sub2;, OH, C&sub1;-C&sub3; Alkyl und/oder C&sub1;-C&sub3;
Alkoxy (einschließlich Pentafluoralanin), Naphthylalanin oder Pyridylalanin,
C für (L)-Trp oder (D)-Trp steht, das wahlweise α-N-methyliert und wahlweise durch Halogen, NO&sub2;, NH&sub2;, OH, C&sub1;-
C&sub3; Alkyl und/oder C&sub1;-C&sub3; Alkoxy am Benzolring substituiert ist,
D für Lys, 4-Aminocyclohexyl-Ala oder 4-Aminocyclohexyl-Gly steht,
E für Thr, Ser, Val, Tyr, Ile, Leu oder einen Aminobuttersäure- oder Aminoisobuttersäurerest steht,
G für eine Gruppe der folgenden Formeln steht
worin
R&sub7; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3; Alkyl steht,
R&sub1;&sub0; für Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren und physiologisch hydrolysierbaren Esters
steht,
R&sub1;&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3; Alkyl, Phenyl oder C&sub1;-C&sub1;&sub0; Phenylalkyl steht,
R&sub1;&sub2; für Wasserstoff C&sub1;-C&sub3; Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CH(R&sub1;&sub3;)-X&sub1; steht,
R&sub1;&sub3; für CH&sub2;OH, -(CH&sub2;)&sub2;-OH, -(CH&sub2;)&sub3;-OH, -CH(CH&sub3;)&sub3;OH, Isobutyl, Butyl, Benzyl, Naphthylmethyl oder Indol-3-
ylmethyl steht, und
X&sub1; für eine Gruppe der Formeln steht
-COOR7'-CH&sub2;OR&sub1;&sub0; oder
worin
R&sub7; und R&sub1;&sub0; die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R&sub1;&sub4; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3; Alkyl steht und
R&sub1;&sub5; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3; Alkyl, Phenyl oder C&sub7;-C&sub1;&sub0; Phenylalkyl steht, und
R&sub1;&sub6; für Wasserstoff oder Hydroxy steht,
mit der Maßgabe, daß
wenn R&sub1;&sub2; für -CH(R&sub1;&sub3;)-X&sub1; steht, R&sub1;&sub1; dann für Wasserstoff oder Methyl steht,
worin die Reste B, D und E die L-Konfiguration haben und die Reste in den Positionen 2 und 7 jeweils unabhängig
die (L)- oder (D)-Konfigurationen aufweisen,
oder ein cyclisches Somatostatinhexapeptid, das an den Positionen 3 bis 6 die Aminosäuresequenz der Formel II
aufweist
-(D/L)Trp-Lys-X&sub2;-X&sub3;- (TI)
worin X&sub2; für einen Rest der Formeln (a) oder (b) steht
worin R&sub1; für wahlweise substituiertes Phenyl steht,
R&sub2; steht für Z&sub1;-CH&sub2;-R&sub1;, -CH&sub2;-CO-O-CH&sub2;-R&sub1;,
worin Z&sub1; für O oder S steht, und
X&sub3; für eine α-Aminosäure mit einem aromatischen Rest an der Cα-Seitenkette steht oder eine Aminosäureeinheit,
ausgewählt aus Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)HyPro, Thienyl-Ala, Cyclohexyl-Ala und t-Butyl-Ala,
wobei der Rest Lys dieser Sequenz dem Rest Lys&sup9; des nativen Somatostatin-14 entspricht,
in freier Form oder in pharmazeutisch annehmbarer Salzform.
3. Verwendung nach Anspruch 2, worin die Verbindung der Somatostatinklasse Octreotid, Lanreotid oder Vapreotid
ist.
4. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Rapamycinderivat 40-O-(2-Hydroxyethyl)-
rapamycin ist.
5. Kit oder Packung zur Behandlung oder Prävention der Zellhyperproliferation, wobei der Kit oder die Packung
eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Somatostatinklasse in freier Form oder
pharmazeutisch annehmbarer Salzform und eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Rapamycin oder ein Derivat
hiervon enthält, zusammen mit Verwendungsanleitungen umfaßt, wobei die Verbindung der Somatostatinklasse und
das Rapamycin oder das Derivat hiervon in synergistisch wirksamen Mengen vorhanden sind.
6. Kit oder Packung nach Anspruch 5, worin die Verbindung der Somatostatinklasse eine Verbindung der Formel I
ist
worin
A für C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0; Phenylalkyl oder eine Gruppe der Formel RCO- steht, worin
i) R für Wasserstoff C&sub1;-C&sub1;&sub1; Alkyl, Phenyl oder C&sub7;-C&sub1;&sub0; Phenylalkyl steht, oder
ii) RCO- steht für
a) einen D-Phenylalaninrest der wahlweise ringsubstituiert ist durch Halogen, NO&sub2;, NH&sub2;, OH, C&sub1;-C&sub3; Alkyl und/oder
C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, oder
b) den Rest einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure, die sich von der oben unter a) definierten
unterscheidet, oder einer entsprechenden D-Aminosäure, oder
c) einen Dipeptidrest, worin die einzelnen Aminosäurereste gleich oder verschieden sind und aus den oben unter a)
und/oder b) definierten ausgewählt sind,
wobei die α-Aminogruppe der Aminosäurereste a) und b) und die N-terminale Aminogruppe der Dipeptidreste c)
wahlweise mono- oder di-C&sub1;-C&sub1;&sub2;-alkyliert oder mit C&sub1;-C&sub8; Alkanoyl substituiert sind,
A' für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3; Alkyl steht,
Y&sub1; und Y&sub2; zusammen für eine direkte Bindung stehen oder jedes von Y&sub1; und Y&sub2; für Wasserstoff steht,
B für -Phe- steht, das wahlweise ringsubstituiert ist durch Halogen, NO&sub2;, NH&sub2;, OH, C&sub1;-C&sub3; Alkyl und/oder C&sub1;-C&sub3;
Alkoxy (einschließlich Pentafluoralanin), Naphthylalanin oder Pyridylalanin,
C für (L)-Trp oder (D)-Trp steht, das wahlweise α-N-methyliert und wahlweise durch Halogen, NO&sub2;, NH&sub2;, OH, C&sub1;-
C&sub3; Alkyl und/oder C&sub1;-C&sub3; Alkoxy am Benzolring substituiert ist,
D für Lys, 4-Aminocyclohexyl-Ala oder 4-Aminocyclohexyl-Gly steht,
E für Thr, Ser, Val, Tyr, Ile, Leu oder einen Aminobuttersäure- oder Aminoisobuttersäurerest steht,
G für eine Gruppe der folgenden Formeln steht
worin
R&sub7; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3; Alkyl steht,
R&sub1;&sub0; für Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren und physiologisch hydrolysierbaren Esters
steht,
R&sub1;&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3; Alkyl, Phenyl oder C&sub7;-C&sub1;&sub0; Phenylalkyl steht,
R&sub1;&sub2; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3; Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CH(R&sub1;&sub3;)-X&sub1; steht,
R&sub1;&sub3; für CH&sub2;OH, -(CH&sub2;)&sub2;-OH, -(CH&sub2;)&sub3;-OH, -CH(CH&sub3;)&sub3;OH, Isobutyl, Butyl, Benzyl, Naphthylmethyl oder Indol-3-
ylmethyl steht, und
X&sub1; für eine Gruppe der Formeln steht
-COOR&sub7;-CH&sub2;OR&sub1;&sub0; oder
worin
R&sub7; und R&sub1;&sub0; die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R&sub1;&sub4; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3; Alkyl steht,
R&sub1;&sub5; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3; Alkyl, Phenyl oder C&sub7;-C&sub1;&sub0; Phenylalkyl steht, und
R&sub1;&sub6; für Wasserstoff oder Hydroxy steht,
mit der Maßgabe, daß
wenn R&sub1;&sub2; für -CH(R&sub1;&sub3;)-X&sub1; steht, dann steht R&sub1;&sub1; für Wasserstoff oder Methyl,
worin die Reste B, D und E die L-Konfiguration haben und die Reste in den Positionen 2 und 7 jeweils unabhängig
die (L)- oder (D)-Konfigurationen aufweisen,
oder ein cyclisches Somatostatinhexapeptid, das an den Positionen 3 bis 6 die Aminosäuresequenz der Formel II
aufweist
-(D/L)Trp-Lys-X&sub2;-X&sub3;- (II)
worin X&sub2; für einen Rest der Formeln (a) oder (b) steht
worin R&sub1; für wahlweise substituiertes Phenyl steht,
R&sub2; steht für -Z&sub1; -CH&sub2;-R&sub1;, -CH&sub2;-CO-O-CH&sub2;-R&sub1;,
worin Z&sub1; für O oder S steht, und
X&sub3; für eine α-Aminosäure mit einem aromatischen Rest an der Cα-Seitenkette steht oder eine Aminosäureeinheit,
ausgewählt aus Dab, Dpr, Dpm, us, (Bzl)HyPro, Thienyl-Ala, Cyclohexyl-Ala und t-Butyl-Ala,
wobei der Rest Lys dieser Sequenz dem Rest Lys&sup9; des nativen Somatostatin-14 entspricht,
in freier Form oder in pharmazeutisch annehmbarer Salzform.
7. Kit oder Packung nach Anspruch 6, worin die Verbindung der Somatostatinklasse Octreotid, Lanreotid oder
Vapreotid ist.
8. Kit oder Packung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, worin das Rapamycinderivat 40-O-(2-Hydroxyethyl)-
rapamycin ist.
9. Kit oder Packung nach einem der Anspruche 5 bis 8 zur gleichzeitigen, getrennten oder sequenziellen
Verwendung.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9612171.0A GB9612171D0 (en) | 1996-06-11 | 1996-06-11 | Organic compounds |
| GBGB9619310.7A GB9619310D0 (en) | 1996-09-16 | 1996-09-16 | Organic compounds |
| PCT/EP1997/003036 WO1997047317A1 (en) | 1996-06-11 | 1997-06-11 | Combination of a somatostatin analogue and a rapamycin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69719320D1 DE69719320D1 (de) | 2003-04-03 |
| DE69719320T2 true DE69719320T2 (de) | 2003-12-11 |
Family
ID=26309485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69719320T Expired - Lifetime DE69719320T2 (de) | 1996-06-11 | 1997-06-11 | Kombination eines somatostatin analogs und eines rapamycins |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6362164B1 (de) |
| EP (1) | EP0896544B1 (de) |
| JP (1) | JP3784418B2 (de) |
| AT (1) | ATE233098T1 (de) |
| AU (1) | AU3257297A (de) |
| CA (1) | CA2249439C (de) |
| DE (1) | DE69719320T2 (de) |
| DK (1) | DK0896544T3 (de) |
| ES (1) | ES2193379T3 (de) |
| WO (1) | WO1997047317A1 (de) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE393783T1 (de) | 1999-03-29 | 2008-05-15 | Procter & Gamble | Melanocortinrezeptor-liganden |
| ES2167189B1 (es) * | 1999-12-17 | 2003-04-01 | Lipotec Sa | Formulacion farmaceutica estable para la administracion intravenosa o intramuscular, de principios activos peptidicos |
| EP2298299A3 (de) * | 2000-01-14 | 2012-02-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | O-methylierte Rapamycinderivate zur Linderung und Verhinderung von lymphoproliferativen Erkrankungen |
| AU2005201004A1 (en) * | 2001-02-19 | 2005-03-24 | Novartis Ag | Cancer treatment |
| EP3342411B1 (de) * | 2001-02-19 | 2019-08-21 | Novartis Pharma AG | Rapamycin-derivat zur behandlung von bauchspeicheldrüsenkrebs |
| AU2011226833B9 (en) * | 2001-02-19 | 2014-07-03 | Novartis Ag | Cancer treatment |
| AU2016206379B2 (en) * | 2001-02-19 | 2017-09-14 | Novartis Ag | Cancer Treatment |
| FI20031454A0 (fi) | 2003-10-06 | 2003-10-06 | Juvantia Pharma Ltd Oy | Selektiivisiä somatostatiinireseptori 1 ja/tai 4 -agonisteja ja -antagonisteja |
| EP1522311A1 (de) * | 2003-10-10 | 2005-04-13 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Verwendung von Somatostatin oder seine Derivate zur Herstellung eines Medikamentes zur Regulierung der Ovarialfollikelnreserve bei der nicht menopausierte Frau |
| BRPI0510277A (pt) * | 2004-04-27 | 2007-10-30 | Wyeth Corp | método para marcar especificamente uma rapamicina, rapamicina especificamente marcada, composição, e, kit |
| US20110104186A1 (en) | 2004-06-24 | 2011-05-05 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| ATE549011T1 (de) | 2005-11-10 | 2012-03-15 | Chemi Spa | Formulierungen mit verzögerter freisetzung, die somatostatin-analoge wachstumshormoninhibitoren enthalten |
| NO20220050A1 (no) * | 2005-11-21 | 2008-08-12 | Novartis Ag | Neuroendokrin tumorbehandling |
| JP2009254391A (ja) * | 2006-07-18 | 2009-11-05 | Tetsuhiko Katsumata | ゴルフのボールマーカー用ホルダー及びアクセサリー |
| DK2597992T3 (da) | 2010-07-29 | 2015-11-02 | Linak As | Løftesøjle fortrinsvis til højdejusterbare borde |
| JP6082737B2 (ja) * | 2011-07-07 | 2017-02-15 | リサーチ キャンサー インスティテュート オブ アメリカＲｅｓｅａｒｃｈ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ | がんを治療するためのシステム、方法、および製剤 |
| US8933078B2 (en) | 2011-07-14 | 2015-01-13 | Research Cancer Institute Of America | Method of treating cancer with combinations of histone deacetylase inhibitors (HDAC1) substances |
| US11890292B2 (en) | 2017-02-27 | 2024-02-06 | Research Cancer Institute Of America | Compositions, methods, systems and/or kits for preventing and/or treating neoplasms |
| WO2018170457A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | Research Cancer Institute Of America | Compositions, methods, systems and/or kits for preventing and/or treating neoplasms |
| WO2019099750A1 (en) | 2017-11-17 | 2019-05-23 | Research Cancer Institute Of America | Compositions, methods, systems and/or kits for preventing and/or treating neoplasms |
| JP7099717B2 (ja) | 2019-09-30 | 2022-07-12 | 株式会社理研バイオ | ソマトスタチン受容体 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2239178B (en) | 1987-07-10 | 1991-11-27 | Sandoz Ltd | Somatostatin analogues for the treatment of breast cancer |
| GB9125660D0 (en) | 1991-12-03 | 1992-01-29 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
-
1997
- 1997-06-11 DE DE69719320T patent/DE69719320T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-11 DK DK97928175T patent/DK0896544T3/da active
- 1997-06-11 ES ES97928175T patent/ES2193379T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-11 JP JP50120398A patent/JP3784418B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-11 AT AT97928175T patent/ATE233098T1/de active
- 1997-06-11 EP EP97928175A patent/EP0896544B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-11 CA CA002249439A patent/CA2249439C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-11 WO PCT/EP1997/003036 patent/WO1997047317A1/en not_active Ceased
- 1997-06-11 US US09/194,957 patent/US6362164B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-11 AU AU32572/97A patent/AU3257297A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0896544B1 (de) | 2003-02-26 |
| CA2249439C (en) | 2009-09-08 |
| WO1997047317A1 (en) | 1997-12-18 |
| US6362164B1 (en) | 2002-03-26 |
| CA2249439A1 (en) | 1997-12-18 |
| AU3257297A (en) | 1998-01-07 |
| JP2000514415A (ja) | 2000-10-31 |
| ES2193379T3 (es) | 2003-11-01 |
| DK0896544T3 (da) | 2003-05-05 |
| EP0896544A1 (de) | 1999-02-17 |
| JP3784418B2 (ja) | 2006-06-14 |
| ATE233098T1 (de) | 2003-03-15 |
| DE69719320D1 (de) | 2003-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69719320T2 (de) | Kombination eines somatostatin analogs und eines rapamycins | |
| EP3342411B1 (de) | Rapamycin-derivat zur behandlung von bauchspeicheldrüsenkrebs | |
| JP2001517250A (ja) | ナフタレンスルホン酸誘導体を含有する相乗作用抗腫瘍組成物 | |
| CA2346866A1 (en) | Combination therapy with vip antagonist | |
| AU579028B2 (en) | Anticonvulsant compositions and method | |
| DE3822557A1 (de) | Somatostatine | |
| DE60212710T2 (de) | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend epothilone und deren verwendung bei der behandlung von karzinoid | |
| JP7759109B2 (ja) | Ｅｏｍｅｓ陽性ＣＤ４陽性Ｔ細胞の増加に起因する進行型疾患治療剤 | |
| US6562834B2 (en) | Combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer | |
| KR20080111021A (ko) | 철 대사 장애의 치료를 위한 스트로빌루린의 용도 | |
| KR101847252B1 (ko) | 이리노테칸염산염 수화물을 함유하는 항종양제 | |
| DE60210329T2 (de) | Kombinierte tumortherapie auf der basis von substituierten acryloyl-distamycin-derivaten und protein-kinase (serin/threonin-kinase) inhibitoren | |
| CH680571A5 (de) | ||
| Drudge et al. | Critical tests of morantel-trichlorfon paste formulation against internal parasites of the horse | |
| DE60316775T2 (de) | Kombinationspräparat aus epothilone derivate und imidazotetrazinone | |
| KR20030014721A (ko) | 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체, 탁산 및/또는항대사물질을 포함하는, 종양에 대한 배합 치료제 | |
| DE69001240T2 (de) | Methoden zur verwendung von 2-isopropyl-2-phenylaminovaleriansaeurenitrilen als immunosupressoren und vasodilatoren. | |
| DE60311888T2 (de) | Verwendung von hydroxamsäurederivaten zur herstellung von antitumorarzneimitteln | |
| WO2004062687A1 (en) | Pharmaceutical composition for cancer treatment containing p43 protein and paclitaxel, therapy method using the same and use thereof | |
| CA2381078A1 (en) | Method of potentiating chemotherapy and treating solid tumors | |
| EP0717990A1 (de) | Präparat zur behandlung der drogenabhängigkeit | |
| HUP0100408A2 (hu) | Neospora spec. ellen alkalmazható készítmények | |
| SK288719B6 (sk) | 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycín na použitie ako jediná účinná zložka pri liečení pevného nádoru | |
| HK1146245B (en) | Treatment of solid kidney tumours with a rapamycin derivative | |
| WO2014156339A1 (ja) | 食後期の胃運動亢進剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Representative=s name: KROHER, STROBEL RECHTS- UND PATENTANWAELTE, 80336 |
|
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Representative=s name: DR. SCHOEN & PARTNER, 80336 MUENCHEN |