JP2000514415A - ソマトスタチン類似体およびラパマイシンの配合 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ソマトスタチンクラスの化合物およびラパマイシンマクロライドの配合は、細胞の過度増殖の防止もしくは処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ソマトスタチン類似体およびラパマイシンの配合 本発明は薬学的配合ならびに過剰の良性および悪性細胞増殖、例えば腫瘍もし くは脈管内膜細胞の増殖を伴う疾患処置におけるその使用に関与する。 好ましくない細胞増殖を阻害または遅延する効果を高める薬剤の開発が、特に 癌分野および血管障害の分野において常に必要とされている。 従って、ソマトスタチンクラスの化合物およびラパマイシンマクロライドを含 む薬学的配合を提供する。 ソマトスタチンクラスは、A.S．Dutta in Small Peptides，Vol.19，Elsevier (1993)に開示されているように、天然に生ずるソマトスタチン-14を含む小ペプ チドおよびソマトスタチン関連活性のある類似体の既知クラスである。ここで用 いる“ソマトスタチン類似体”の語は、天然に生ずるソマトスタチン-14に基づ く構造をもつ直鎖もしくは環状ペプチドを意味し、それは一つまたはそれ以上の アミノ酸単位が欠如しおよび／または一つまたはそれ以上の他のアミノラジカル により置換され、および／または一つまたはそれ以上の官能基が一つまたはそれ 以上の他の官能基により置換され、および／または一つまたはそれ以上の基が一 つまたはいくつかの他の等配電子基よりにより置換されている。通常その語には 、少なくとも一つのソマトスタチンレセプター(hSST-1，hSST-2，hSST-3，hSST- 4またはhSST-5)に、好ましくはナノモーラー範囲で、さらに好ましくは少なくと もhSST-2にレセプターにナノモーラー範囲で結合する等のソマトスタチン関連活 性を示す天然ソマトスタチン-14の全修飾誘導体を含む。 環状、橋環状(bridge cyclic)および直鎖ソマトスタチン類似体もしくは誘導 体は既知であり、アメリカ合衆国特許明細書4,310,518および4,235,886、ヨーロ ッパ特許明細書EPA-1295;23,192;29,310;29,579;30,920;31,303;63,308;70,021; 83,305;215,171;203,031;214,872;143,307;298,732;277,419;389,180;395,417;4 50,480A2、ベルギー特許明細書BE-A-900,089ならびにWO 91/09056;WO 97/01579; WO 97/14715に産生法とともに述べられており、これらの文献の内容は、特にそ の化合物に関して、ここで引用することによりこの明細書の一部に加える。 好ましいソマトスタチン類似体は、例えば遊離型または薬学的に許容される塩 もしくは錯体型である式Ｉの化合物である 式中、 AはC_1-12アルキル、C_7-10フェニルアルキルもしくは式RCO-基、 そして、 i)Rは水素、C_1-11アルキル、フェニルもしくはC_7-10フェニルアルキル、または ii)RCO-は、 a)場合によりハロゲン、NO₂、NH₂、OH、C_1-3アルキルおよび／もしくはC_1-3アル コキシで環を置換したD-フェニルアラニン残基；または、 b)上記a)の定義とは異なる天然もしくは合成α-アミノ酸残基、もしくはそれに 相当するD-アミノ酸、または c)各アミノ酸残基が同じもしくは異なり、上記a)および／もしくはb)で定義した ものから選択したジペプチド残基、 アミノ酸残基a)およびb)のα-アミノ基ならびにジペプチド残基c)のN-末端アミ ノ基は、場合によりモノ-もしくはジ-C_1-12アルキル化またはC_1-8アルカノイル で置換されている； A'は水素もしくはC_1-3アルキルである、 Y₁およびY₂は一体となって直接的結合手となるか、もしくはY₁およびY₂は何れも 水素である Bは、場合によりハロゲン、NO₂、NH₂、OH、C_1-3アルキルおよび／もしくはC_1-3 アルコキシ(ペンタフルオロアラニンを含んでいる)、ナフチルアラニンまたはピ リジルアラニンで環を置換した-Phe-である Cは、場合によりα-N-メチル化し、場合によりNO₂、NH₂、OH、C_1-3アルキルおよ び ／もしくはC_1-3アルコキシでベンゼン環を置換した(L)-Trp-もしくは(D)-Trp-で ある。 DはLys、4-アミノシクロヘキシルAlaもしくは4-アミノシクロヘキシルGlyである EはThr、Ser、Val、Tyr、Ile、Leuまたはアミノ酪酸もしくはアミノイソ酪酸残 基である Gは式 ［式中、 R₇は水素もしくはC_1-3アルキルであり、 R₁₀は水素、またはホルミル、C_2-12アルキルカルボニル、ベンゾイル等の生理学 的に許容され、生理学的に加水分解されるエステル残基であり、 R₁₁は水素、C_1-3アルキル、フェニルもしくはC_7-10フェニル-アルキルであり、 R₁₂は水素、C_1-3アルキルもしくは式-CH(R₁₃)-X₁の基であり、 R₁₃はCH₂OH、-(CH₂)₂-OH、-(CH₂)₃-OH、-CH(CH₃)OH、イソブチル、ブチル、ベン ジル、ナフチル-メチルもしくはインドール-3-イル-メチルであり、ならびに X₁は式 ｛式中、 R₇およびR₁₀は上記の意であり、 R₁₄は水素もしくはC_1-3アルキルおよび R₁₅は水素、C_1-3アルキル、フェニルもしくはC_7-10フェニルアルキル、および R₁₆は水素もしくは水酸基である ただし、R₁₂が-CH(R₁₃)-X₁でありR₁₁が水素もしくはメチルであるときである｝ の基である］ の基である 式中、 B、DおよびE残基はL-配置であり、2-および7-位の残基は何れも独立して(L)-も しくは(D)-配置である。 本発明に該当する式Ｉの各化合物は、以下のソマトスタチン類似体である。 a.オクトレオチドとしても既知である c.バプレオチド(vapreotide)としても既知である f.ランレオチド(lanreotide)としても既知である 好ましい式Ｉの化合物はオクトレオチドである。 式Ｉの化合物は、例えば、それらの遊離型、塩型もしくは錯体型で存在し得る 。酸付加塩は、例えば有機酸、ポリマー酸および無機酸で形成され得る。この種 の酸付加塩型には塩酸塩および酢酸塩等を含む。例えば、錯体は、無機塩もしく はCa-およびZn-塩等の水酸化物等の無機物質を加え、ならびに／または重合性有 機物質を加えた本発明の化合物から形成する。 さらに本発明にもとづく使用に適当なソマトスタチン類似体は： シクロ[-Asn-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Gaba-]、 シクロ(Asu-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Tyr-Thr-Ser)、および である。 本発明の別の好ましい実施態様では、その配合のソマトスタチン成分は式(II) のアミノ酸配列を含むソマトスタチン類似体である -(D/L)Trp-Lys-X₂-X₃- （II） 式中、 X₂は式(a)もしくは(b)のラジカルである もしくは 式中、 R₁は場合により置換フェニルであり、 R₂は-Z₁-CH₂-R₁、-CH₂-CO-O-CH₂-R₁、である 式中、Z₁はＯもしくはSであり、 ならびに X₃は、C_α側鎖に芳香性残基をもつα-アミノ酸、またはDab、Dpr、Dpm、His、(B zl)HyPro、チエニル-Ala、シクロヘキシル-Alaおよびt.-ブチル-Alaから選択さ れるアミノ酸単位である 当該配列の残基Lysは天然ソマトスタチン-14の残基Lys⁹に相当する。 この種のソマトスタチン類似体は、例えばWO/97/01579に開示されており、こ れらの文献の内容は、特に例示する化合物に関して、ここで引用することにより この明細書の一部に加える。 好ましくは上記定義した式IIの配列はソマトスタチン-14の8〜11位の残基に相 当している。さらに好ましくは上記で開示したソマトスタチン類似体には、ヘキ サペプチド単位を含み、式IIの配列を含む当該ヘキサペプチド単位の3〜6位の残 基を含む。さらに特にヘキサペプチド単位は、例えば6位残基のα−カルボニル 基と1位残基のα-アミノ基との間に直接ペプチド架橋をもつ環状である。 式IIの配列中のLys、X₂およびX₃はL-配置であるが、TrpはD-もしくはL-配置、 好ましくはD-配置となり得る。 X₂は好ましくは式(a)もしくは(b)の残基であり、R₂は好ましくは-Z₁-CH₂-R₁も しくは である。 X₃のC_α側鎖に芳香性残基を含むとき、それは適当な天然もしくは非天然α-ア ミノ酸となり、例えばPhe、Tyr、Trp、Nal、Pal、ベンゾチエニル-Ala、Ticおよ びサイロニン(thyronin)、好ましくはPheもしくはNal、さらに好ましくはPheと なり得る。X₃は好ましくはC_α側鎖に芳香性残基をもつα-アミノ酸である。 R₁がフェニル基に置換されるとき、それはオルトおよび／もしくはパラ等に適 当にハロゲン、メチル、エチル、メトキシもしくはエトキシに置換される。さら に好ましくはR₁は非置換フェニルである。Z₁は好ましくはＯである。 式IIの残基を含む典型的なソマトスタチン類似体は、例えば式(III)の化合物 である 式中、 X₂およびX₃は上記定義の通りであり、 A₁は、pro、 ［式中、 R₃はNR₈R₉-C_2-6アルキレン、グアニジノ-C_2-6アルキレンもしくはC_2-6アルキレ ン-COOH、R_3aはH、C_1-4アルキルもしくは独自にR₃に与えた意義のひとつを有す る。R_3bはHもしくはC_1-4アルキル、R_aはOHもしくはNR₅R₆、R_bは-(CH₂）_1-3-もし くは-CH(CH₃)-、R₄はHもしくはCH₃、R_4aは場合により環を置換したベンジル、R₅ およびR₆は何れも独立してH、C_1-4アルキル、ω-アミノ-C_1-4アルキレン、ω-ヒ ドロキシ-C_1-4アルキレンもしくはアシル、R_5aは直接結合手もしくはC_1-6アルキ レン、R₈およびR₉は何れも独立してH、C_1-4アルキル、ω-ヒドロキシ-C_2-4アル キレン、アシルもしくはCH₂OH-(CHOH)_c-CH₂-｛式中、Cは0、1、2、3もしくは4｝ 、R₈およびR₉はそれらが結合している窒素原子と共にヘテロ原子を含み得る複素 環基を形成してもよく、そしてR₁₇は場合により環を置換したベンジル、-(CH₂)_{1 -3} -OH、CH₃-CH(OH)-もしくは-(CH₂)_1-5-NR₅R₆、そしてZZ_aは天然もしくは非天然 α-アミノ酸単位である］ から選択する二価残基である。 ZZ_aはD-もしくはL-配置となり得る。ZZ_aが天然もしくは非天然α-アミノ酸単 位であるとき、例えばThr、Ser、Ala、Val、Ile、Leu、Nle、His、Arg、Lys、Na l、Pal、Tyr、Trp、場合により環を置換したPheもしくはNα-ベンジル-Glyが該 当し得る。ZZ_aがPheであるとき、そのベンゼン環は、好ましくはパラ位において NH₂、NO₂、CH₃、OCH₃もしくはハロゲン等に置換され得る。ZZ_aがPheであるとき 、そのベンゼン環は好ましくは非置換である。 A₁がProアミノ酸残基であるとき、プロリン環に存在するR₃-NH-CO-O-等の何れ かの置換基も好ましくは4位となる。この種の置換プロリン残基は、トランス型 ばかりでなく、 等のシス型としても存在し得る。本発明は、個々に各幾何異性体を含むばかりで なく、その混合物をも含む。 A₁が (NR₈R₉は複素環基を形成する)であるとき、その基は芳香性もしくは飽和となり 、窒素原子1つ、もしくは窒素原子1つと2つ目に窒素原子および酸素原子から選 択するヘテロ原子を含み得る。好ましくは複素環基はピリジルもしくはモルホリ ノ等である。この残基のC_2-6アルキレンは好ましくは-CH₂-CH₂-である。 A₁のR₅、R₆、R₈およびR₉等の何れのアシルはR₁₈CO-[式中、R₁₈はH、C_1-4アル キル、C_2-4アルケニル、C_3-6シクロアルキルもしくはベンジル、好ましくはメチ ルもしくはエチルである]となり得る。A₁のR_4aもしくはR₁₇が環を置換したベン ジルであるとき、ベンゼン環は上記ZZ_aのように置換され得る。 式IIIの好ましい化合物群は、A₁が側鎖の-NH-CO-O-なる部分を有しないもので ある。式IIIのさらに好ましい化合物群は、側鎖に塩基性ラジカル、R₃-NH-CO-O- もしくは 等をA₁に含むものである。 式IIIのさらに好ましい化合物群は、置換Pro、特に4-置換ProをN-末端アミノ 酸に含むもの、例えばA₁が4-置換Proである式IIIの化合物である。 好ましくはA₁は4-(R₃-NH-CO-O)Proである。 式IIの残基を含むソマトスタチン類似体の例には、 シクロ[4-(NH₂-C₂H₄-NH-CO-O-)Pro-Phe-DTrp-Lys-Ser(ベンジル)-Phe]等を含む 。 この文書で用いる“マクロライド”という語は、大環状ラクトンをいい、例え ば12-員環もしくはそれ以上のラクトン環の化合物をいう。特に興味あるのは、 “ラクタムマクロライド”すなわちラクトン(エステル)結合の他に大環(macrocy cle)にラクタム(アミド)結合のある大環状化合物、例えばラパマイシンおよびそ の多数の誘導体および類似体である。ラパマイシンは免疫抑制ラクタムマクロラ イドであり、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス(Streptomyces hygrosco picus)によりつくられ、式Aに示す構造である。 例えばMcAlpine,J.B.,et al.,J.Antibiotics(1991)44:688;Schreiber,S.L.,et al.,J.Am.Chem.Soc.(1991)113:7433;アメリカ合衆国特許No.3 929 992参照。ラ パマイシン誘導体基の1つには、式IVの構造をもつラパマイシンの40-O-置換誘導 体がある 式中、 X₄は(H,H)もしくはＯであり、 Y₃は(H,OH)もしくはＯであり、 R₂₀およびR₂₁は、H、アルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒ ドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアル キルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アシルオキシ アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルア ミノアルキル、アシルアミノアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリ ル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、ジアルキル-ジオキ ソラニルアルキル、ジ(アルコキシカルボニル)-トリアゾリル-アルキルおよびヒ ドロキシアルコキシ-アルキル[式中、“アルキ-(alk-)”“アルキル”とはC_1-6 アルキル、分枝状もしくは直線状、好ましくはC_1-3アルキルをいい、“アリール ”はフェニルもしくはトリルであり、アシルはカルボン酸から得られるラジカル である]から独立して選択され、そして R₂₂はメチル、もしくはR₂₂およびR₂₀は同時にC_2-6アルキルとなる；ただしR₂₀お よびR₂₁は両方ともHとはならず、そしてヒドロキシアルコキシアルキルはヒドロ キシアルコキシメチル以外である。 この種の化合物はWO 94/09010で開示されており、この文献は、特に例示する 化合物に関して引用によりこの明細書に含める。 好ましい化合物は、例えば40-O-(2-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン(以下、 化合物Ｂと示す)である。 さらに好ましいラパマイシン誘導体は、例えばWO 96/41807で開示されたもの であり、その中で開示した特別に例示する式Ｉの化合物に関する記載を引用する ことによりこの明細書に含める。特に好ましいのは32-デオキソ-ラパマイシン、 16-Ｏ-ペンタ-2-イニル-32-デオキソ-ラパマイシン、16-Ｏ-ペンタ-2-イニル-32 -ジオキソ-40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、16-Ｏ-ペンタ-2-イニル -32-(S)-ジヒドロ-ラパマイシンおよび16-Ｏ-ペンタ-2-イニル-32-(S)-ジヒドロ -40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンである。 さらにラパマイシン誘導体は既知であり、例えばWO 92/05179に開示のカルボ ン酸エステル、アメリカ合衆国5 118 677に開示のアミドエステル、アメリカ合 衆国5 118 678に開示のカルバミン酸エステル、アメリカ合衆国5 100 883に開示 のフッ素化エステル、アメリカ合衆国5 151 413に開示のアセタール、アメリカ 合衆国5 120 842に開示のシリルエーテル、アメリカ合衆国5 177 203に開示のア リルスルホン酸エステルおよびスルファメート(sulfamate)、16位のメトキシ基 をアルキニルオキシ(alkynyloxy)で置換したWO 95/16691に開示の誘導体、さら にWO 93/11130、WO 94/02136、WO 94/02385およびWO 95/14023に開示の誘導体で あり、これら全てをここでは引用により加える。 ラパマイシンおよび上記誘導体には強力な免疫抑制作用があることが判明して いる。ラパマイシンは、平滑筋の細胞増殖の阻害、癌の増殖を阻害することも判 明している。 オクトレオチド、バプレオチドおよびランレオチド等のソマトスタチン類似体 が、成長ホルモンの分泌を阻害し、乳がん等の悪性腫瘍の増殖を阻害する効果が あることが開示されている。オクトレオチドおよびランレオチドが、平滑筋の細 胞増殖を阻害することも開示されている。 本発明により、ソマトスタチン類似体およびラパマイシンもしくはその誘導体 等の基本的に異なる機構で作用すると信じられている2活性成分の組み合わせが 可能で、細胞の過度増殖を相乗的に阻害し得ることが驚くべきことに判明した。 本発明の特有の発見により、第一義的に以下のことが提供されることとなる： 1.ラパマイシンマクロライドと配合して、細胞の過度増殖を防止もしくは処置に 相乗的有効量を使用する薬学的組成物の製造、例えば以下に示すキットの 製造に用いる遊離型もしくは薬学的に許容される塩型であるソマトスタチンク ラス化合物の使用。 2.細胞の過度増殖の防止もしくは処置にラパマイシンマクロライドと配合して、 相乗的有効量の遊離型もしくは薬学的に許容される塩型であるソマトスタチン クラス化合物の使用。 3.遊離型もしくは薬学的に許容される塩型であるソマトスタチンクラスの化合物 およびラパマイシンマクロライドの相乗的有効量を投与することを含む処置を 必要とする、対象者において細胞の過度増加を防止もしくは処置する方法。 4.細胞の過度増加の処置もしくは防止のためのキットもしくはパッケージであり 、遊離型もしくは薬学的に許容される塩型であるソマトスタチンクラスの化合 物を含む薬学的組成物を含み、ラパマイシンマクロライドを含む薬学的組成物 を含む当該キットもしくはパッケージ。そのキットもしくはパッケージには、 本発明に従って薬学的組成物を使用する使用説明書も含み得る。 本発明によると、ソマトスタチンクラスの化合物とラパマイシンマクロライド の配合は、乳がん、肺がん、GEP腫瘍、下垂体腺腫、リンパ腫等の悪性腫瘍増殖 の防止もしくは処置を示唆し、再狭窄、アテローム性動脈硬化、血管閉塞、創傷 に伴う経皮経管的冠動脈形成術、血管手術、または例えば心臓、腎臓、膵臓、肺 、肝臓、腸、気管および心臓-肺の組み合わせといった様々な組織および器官の 慢性拒絶等の移植手術、移植組織血管障害等の脈管内膜肥厚が原因となる生物学 的もしくは機械的に誘発される血管創傷等の増殖性脈管疾患の防止もしくは処置 を示唆する。 その配合により、哺乳類の脈管内膜の平滑筋細胞過形成、再狭窄および血管閉 塞が防止されることが示唆される。 上記した障害および疾患の処置におけるその配合の有用性は、下記方法による 実施例で説明し得る。 Ａ．インビトロ検定 10%胎児ウシ血清(FCS)を添加したDMEM、5%CO₂でAR42J細胞培養物を増殖させる 。 細胞は抗生物質もしくは抗菌剤のない状態で増殖させる。DMEMおよび10%FCSを添 加したDMEMで増殖するサブコンフルエント(subconfluent)AR42J細胞をトリプシ ン処理し、DMEM+2.5%FCSで希釈し、そしてコーティングを施していない96-well プレートに接種する(180μｌ入ったwellあたり5'000〜10'000細胞)。48-時間の インキュベーション期間(Day 0)の後、別のコントロールプレートの細胞数を、C oulter counterによる細胞数の測定およびスルホローダミンB(SRB)染色検定の両 方により測定する。オクトレオチド等のソマトスタチン類似体のみ、またはラパ マイシンもしくはその類似体のみ、またはソマトスタチン類似体およびラパマイ シンもしくはその類似体との配合の何れかに、様々な濃度で5日目までその細胞 を接触させる。最初の薬剤の添加の後、5日目までの全薬剤接触および上記SRB分 析は、例えば2日目および5日目に行う。増殖は、0日とX日の値(＝デルタOD)の吸 収(OD)の差により測定する。計算は、Webbの画分産物法(fractional product me thod)(Valeriote and Lin,1975;Cory and Carter,1986;Berenbaum,J.Theor.Biol .114:413-431，1985)およびChou and Talalay(Adv.Enz.Regul.22:27-55,1984)の 方法に基づいて行う。測定した細胞増殖(コントロールの%)が、計算した細胞増 殖未満ならば、共同作用的な効果の証明になる。これらのコンディションにおい て、濃度10^-10〜10^-6Mのソマトスタチン類似体と濃度1〜1000nMのラパマイシン マクロライドとの配合により、重要なことに腫瘍細胞の増殖が阻害される。 この検定では、オクトレオチドのみ、化合物Ｂのみ、およびオクトレオチドと 化合物Ｂの配合から、以下の結果が得られる。Webb法による共同作用は、Chou-T alalay法を用いて確かめられる。 Ｂ．インビトロ検定 AR42J(AR4-2J)ラット膵臓腫瘍細胞系をアゼセリン誘導性外分泌膵臓腫瘍から 得る(Jessop and Hay,1980)。それはATCCより得た。培養物は、10%胎児ウシ血清 (FCS)を添加したDMEM、5%CO₂で増殖させる。細胞は、抗生物質もしくは抗菌剤の ない状態で増殖させる。19-22gの重さのメスヌードマウス(Iffa Credo,Lyon,Fra nce由来のnu/nu Balbc-A)をマクロロン(macrolon)のゲージ(typeIII,16×22×11 cm)に5匹ずつ飼う。そのゲージは、24℃±1℃に保温されている風通しのよいキ ャビネット(Iffa Credo)に置く。その動物は、飲み水および病原体のついていな い齧歯動物用の餌(Diet A,Kliba,Basel,Switzerland)を自由に喫食できる。培養 した細胞から腫瘍が生じるよう、AR42J細胞をトリプシン処理し、10×10⁶腫瘍細 胞(0.2mlのうち)をヌードマウスの両わき腹に皮下注射する。腫瘍が体積0.03cm³ に達すると、動物をコントロールグループおよび処置グループにランダマイズす る。コントロール動物は、プラシーボを投与される。動物を下記のように、3週 間単剤または配合剤を用いて処置する。ソマトスタチン類似体は、遅効製剤とし て30mg/kgで単回皮下注射する。腫瘍の大きさはカリパスで測定する。mlあたり の腫瘍体積の計算に、“体積(楕円体)＝長さ×奥行×高さ×0.52”の等式を用い た。 結果 4週間後、以下の腫瘍サイズを測定した。 （コントロールグループの値は、腫瘍が過度に大きくなりすぎて動物が死亡した ため3週間目のものとなっていることに注意してください。） 処置 体積mm³ SE コントロール 4020 579 A)化合物Ｂ,5mg/kgp.o. 3685 263 B)ラパマイシン,5mg/kgp.o. 2748 325 C)オクトレオチド パモエイト(pamoate) (生物分解徐放性調剤)， 30mg/kg,単回注射 2205 339 化合物Ｂ＋オクトレオチド(C) 130 75 ラパマイシン＋オクトレオチド(C) 106 44 Ｃ．臨床試験 組織学的生検(腺分析-EOA)によって確認された乳がん患者を含める。患者たち は計測および評価可能な転移性の疾患ならびに／またはロコ-局所局在(loco-reg ional localisation)を有する。必要ならば、外科手術、放射線療法、他の化学 療法および／もしくはホルモン療法等の通常療法、その他の処置に耐性のある患 者を含めてもよい。 患者には、皮膚もしくは皮下の一次転移腫瘍といった測定もしくは評価し得る X-線分析の標的が少なくとも１つある。それは神経節もしくは内臓であってもよ い。好ましくは、試験前1ヶ月以内に病状が悪化し、生存期間があと3ヶ月である と判断される患者である。 ラパマイシンもしくは化合物Ｂ等のラパマイシンマクロライドは経口投与する 。その処置は少なくとも3月間行い、完全に緩解するまで行う。その応答は、進 行、定常化、部分的もしくは完全緩解等のIUCC応答基準に従う通常方法論によっ て追跡する。 オクトレオチド等のソマトスタチン類似体は、皮下、特に携帯用シリンジポン プ(点滴ポンプ)を使用する継続的皮下注射法等のように非経口的に投与する。 本発明によると、ソマトスタチン類似体およびラパマイシンマクロライドは好 ましくは薬学的組成物型で投与する。化合物Ｂ等のラパマイシンおよびその誘導 体は通常の用法で投与され得る。それは錠剤、カプセル、飲料溶液、エマルジョ ンもしくはマイクロエマルジョン濃縮液等の形による特に経口等の経腸投与であ り、経鼻腔的、経肺(吸入による)的であり、注射液もしくは懸濁液等の形による 非経口的であり、または局所的投与である。ラパマイシンおよびその誘導体は、 好ましくは経口的に投与され、ソマトスタチン類似体は、好ましくは点滴等によ り非経口的に投与される。ソマトスタチン類似体は、イギリス特許明細書2,265, 311Bに開示のように遅効性製剤でも投与され得る。その配合の各成分の投与は、 別々に、同時に、もしくは連続しての何れかで行い得る。例えばラパマイシンも しくは化合物Ｂを最初に投与した後、例えば8〜24時間後にソマトスタチン類似 体を投与し得る。 投与する各成分量は、病因および重症度、ならびに患者の状態等の様々な要因 を考慮して決定する。ラパマイシンもしくはその誘導体は、対宿主性移植片病、 移植拒絶もしくは自己免疫疾患の防止および処置等の免疫抑制の応用に使用し得 る範囲の用量、例えば一日用量として約0.5〜500mgを単回または数回に分けて好 都合に投与し得る。その投与は、１日おき、３日おきといった具合に断続的にも なし得る。ソマトスタチン類似体は、１日あたり約100μｇ〜10mgの範囲の用量 を単回もしくは数回に分けて例えば皮下投与し得る。それゆえ、オクトレオチド は、一日に2,3回0.2〜10mgの用量を投与し得る。緩効性型で投与するとき、この 調剤には濃度2.0〜10(重量)%のソマトスタチンペプチドを含み得る。その調剤の 放出期間は1週間〜約2月となり得る。ソマトスタチン類似体とラパマイシンもし くはその誘導体の配合により増殖抑制効果は最大となる。 本発明から、本文中で論ずる活性成分は薬学的に許容される希釈剤および担体 と配合して使用され得ることが予想される。調剤例 ： Ａ．ソマトスタチン調剤： 1.アンプル オクトレオチド 0.5mg マンニトール 45.0mg 乳酸(88%) 3.4mg 炭酸水素ナトリウム pH4.2に合わせる 水(注射グレード) 1mlにする 二酸化炭素 十分量 2.生体内で崩壊し得る徐放性調剤： 酢酸オクトレオチド 4.65% （重量） ポリ(DL-ラクチド-コーグリコリド) 78.35% 滅菌マンニトール 17% 賦形剤：カルボキシメチルセルロース 0.5% （重量） マンニトール 0.6% 注射用水 98.9% 3.ラパマイシン(もしくはその誘導体)調剤：例えばカプセル エタノール 20.0mg 1,2-プロピレングリコール 81.0mg 精製油 121.5mg クレモホア(Cremophor)RH40 202.5mg ラパマイシンもしくは化合物Ｂ 20.0mg 合計 500mg

【手続補正書】 【提出日】平成１１年７月１９日（１９９９．７．１９） 【補正内容】 （１）明細書 ２頁式(Ｉ)の下から６行目の「場合によりハロゲン、」を「ハロゲン、」と訂 正する。 同式(Ｉ)の下から７行目の「環を置換した」を「環置換されていることもある 」と訂正する。 同式(Ｉ)の下から８行目の「の定義とは異なる」を「定義された以外の」と訂 正する。 同式(Ｉ)の下から１２行目の「アミノ酸残基」を「ただし、アミノ酸残基」と 訂正する。 同式(Ｉ)の下から１３行目の「アルキル化」を「アルキル化されているか、」 と訂正する。 ２頁下から４行目の「、場合によりハロゲン」を「ハロゲン」と訂正する。 同下から３行目の「(ペンタフルオロ・・・-Phe-である」を「で環置換されてい ることもある-Phe-(ペンタフルオロフェニルアラニンを含む)、ナフチルアラニ ンまたはピリジルアラニンである」と訂正する。 同下から１行目の「、場合によりα-N-メチル化し、場合により」を「α-N-メ チル化されているか、」と訂正する。 ３頁１行目の「環を置換した」を「環置換されていることもある」と訂正する 。 同１１行目の「加水分解される」を「加水分解され得る」と訂正する。 同下から７行目の「アルキルおよび」を「アルキルであり、そして」と訂正す る。 同下から６行目の「、および」を「である｝であり、そして」と訂正する。 同下から４行目の「R₁₂が・・・メチルであるときである｝」を「R₁₂が-CH(R₁₃)- X₁であるとき、R₁₁が水素もしくはメチルである」と訂正する。 ５頁３〜５行の「無機塩もしくは・・・本発明の化合物から形成する」を「Ca-お よびZn-塩等の無機塩もしくは水酸化物等の無機物質を加え、ならびに／または 重合性有機物質を加えることにより、本発明の化合物から形成される」と訂正す る。 ５頁下から５行目の「R₁は場合により置換フェニルであり、」を「R₁は置換さ れていることもあるフェニルであり、」と訂正する。 ６頁２行目の「芳香性」を「芳香族」と訂正する。 同３行目の「t.-ブチル」を「t-ブチル」と訂正する。 同１２〜１３行の「式IIの配列を含む・・・の残基を含む」を「当該ヘキサペプ チド単位の3〜6位の残基は式IIの配列を含む」と訂正する。 ６頁下から３行目の「R₁が・・・エトキシに置換される」を「R₁が置換された フェニル基であるとき、それはオルトおよび／もしくはパラ等で適当にハロゲン 、メチル、エチル、メトキシもしくはエトキシで置換される」と訂正する。 ７頁下から１１行目の「に与えた意義」を「の定義」と訂正する。 同下から４行目の「形成してもよく、」を「形成し、」と訂正する。 同下から２行目の「(CH₂)_1-5-NR₅R₆、・・・残基である。」を「(CH₂)_1-5-NR₅R₆ から選択する二価残基である]、そしてZZ_aは天然もしくは非天然α-アミノ酸単 位である。」と訂正する。 １０頁下から１１行目の「“アルキル”とは・・・をいい、」を「“アルキル” とは分枝状もしくは直線状、C_1-6アルキル、好ましくはC_1-3アルキルをいい、」 と訂正する。 １１頁２行の「その中で開示した特別」を「その内容、特に具体的」と訂正す る。 １２頁７〜８行の「投与すること・・・細胞」を「投与することを含む、処置を 必要とする対象者において、細胞」と訂正する。 同１９行の「心臓-肺の組み合わせ」を「心肺同時」と訂正する。 （２）請求の範囲 別紙の通り。 （別紙） 請求の範囲 1.遊離型または薬学的に許容される塩型のソマトスタチンクラス化合物およびラ パマイシンマクロライドを含む、一緒にまたは分離して細胞の過度増殖の防止ま たは処置に使用する医薬組成物。 2.ソマトスタチンクラス化合物が、遊離型または薬学的に許容される塩型である 、式Ｉ ［式中、 AはC_1-12アルキル、C_7-10フェニルアルキルまたは式RCO-基、 そして、 ｉ)Rは水素、C_1-11アルキル、フェニルもしくはC_7-10フェニルアルキル、ま たは ii)RCO-は a)ハロゲン、NO₂、NH₂、OH、C_1-3アルキルおよび／またはC_1-3アルコキシ で環置換されていることもあるD-フェニルアラニン残基；または、 b)上記a)で定義された以外の天然もしくは合成α-アミノ酸残基またはそ れに相当するD-アミノ酸、または c)各アミノ酸残基が同じまたは異なり、上記a)および／またはb)で定義し たものから選択したジペプチド残基、 ただし、アミノ酸残基a)およびb)のα-アミノ基ならびにジペプチド残基 c)のN-末端アミノ基は、モノ-またはジ-C_1-12アルキル化されていること もあり、またはC_1-8アルカノイルで置換されていることもある； A'は水素またはC_1-3アルキルである； Y₁およびY₂は一体となって直接的結合手となるか、またはY₁およびY₂は何れも 水素である； Bはハロゲン、NO₂、NH₂、OH、C_1-3アルキルおよび／またはC_1-3アルコキシで環 置換されていることもある-Phe-(ペンタフルオロフェニルアラニンを含む)、 ナフチルアラニンまたはピリジルアラニンである； Cはα-N-メチル化されているか、NO₂、NH₂、OH、C_1-3アルキルおよび／または C_1-3アルコキシでベンゼン環置換されていることもある(L)-Trp-または(D)-Tr p-である； DはLys、4-アミノシクロヘキシルAlaまたは4-アミノシクロヘキシルGlyである； EはThr、Ser、Val、Tyr、Ile、Leuまたはアミノ酪酸もしくはアミノイソ酪酸残 基である； Gは式 ｛式中、 R₇は水素またはC_1-3アルキルであり、 R₁₀は水素、生理学的に許容され、生理学的に加水分解され得るエステル残 基であり、 R₁₁は水素、C_1-3アルキル、フェニルまたはC_7-10フェニル-アルキルであり 、 R₁₂は水素、C_1-3アルキルまたは式-CH(R₁₃)-X₁の基であり、 R₁₃はCH₂OH、-(CH₂)₂-0H、-(CH₂)₃-OH、-CH(CH₃)OH、イソブチル、ブチル、 ベンジル、ナフチル-メチルまたはインドール-3-イルーメチルであり、な らびに X₁は式 （式中、 R₇およびR₁₀は上記の意であり、 R₁₄は水素またはC_1-3アルキルであり、そして R₁₅は水素、C_1-3アルキル、フェニルまたはC_7-10フェニルアルキルであ る） であり、そして R₁₆は水素または水酸基である ただし、R₁₂が-CH(R₁₃)-X₁であるとき、R₁₁は水素またはメチルである｝ の基である； 式中、 B、DおよびE残基はL-配置であり、2-および7-位の残基は何れも独立して(L)- または(D)-配置である］ の化合物であるか、または式II -(D/L)Trp-Lys-X2-X3- （II） ［式中、 X₂は式(a)または(b)のラジカルである ｛式中、 R₁は置換されていることもあるフェニルであり、 R₂は-Z₁-CH₂-R₁、-CH₂-CO-O-CH₂-R₁、 （式中、Z₁はＯまたはSである） である｝； ならびに X₃はC_α側鎖に芳香族残基をもつα-アミノ酸、またはDab、Dpr、Dpm、His、 (Bzl)HyPro、チエニル-Ala、シクロヘキシル-Alaおよびt-ブチル-Alaから 選択されるアミノ酸単位である； 当該配列の残基Lysは天然ソマトスタチン-14の残基Lys⁹に相当する］ のアミノ酸配列を含むソマトスタチン類似体である、請求項１に記載の医薬組成 物。 3.ソマトスタチンクラス化合物がオクトレオチド、ランレオチド(lanreotide)ま たはバプレオチド(vapreotide)である、請求項２に記載の医薬組成物。 4.遊離型または薬学的に許容される塩型であるソマトスタチンクラス化合物を含 む薬学的組成物およびラパマイシンマクロライドを含む薬学的組成物を使用説明 書と共に含んで成る、細胞の過度増加の処置または防止のためのキットまたはパ ッケージ。 5.ソマトスタチンクラス化合物が、遊離型または薬学的に許容される塩型である 、式Ｉ ［式中、 AはC_1-12アルキル、C_7-10フェニルアルキルまたは式RCO-基、 そして、 ｉ)Rは水素、C_1-11アルキル、フェニルもしくはC_7-10フェニルアルキル、ま た は ii)RCO-は a)ハロゲン、NO₂、NH₂、OH、C_1-3アルキルおよび／またはC_1-3アルコキシで 環置換されていることもあるD-フェニルアラニン残基；または、 b)上記a)で定義された以外の天然もしくは合成α-アミノ酸残基またはそれ に相当するD-アミノ酸、または c)各アミノ酸残基が同じまたは異なり、上記a)および／またはb)で定義した ものから選択したジペプチド残基、 ただし、アミノ酸残基a)およびb)のα-アミノ基ならびにジペプチド残基c) のN-末端アミノ基は、モノ-またはジ-C_1-12アルキル化されていることもあ り、またはC_1-8アルカノイルで置換されていることもある； A'は水素またはC_1-3アルキルである； Y₁およびY₂は一体となって直接的結合手となるか、またはY₁およびY₂は何れも水 素である； Bはハロゲン、NO₂、NH₂、OH、C_1-3アルキルおよび／またはC_1-3アルコキシで環 置換されていることもある-Phe-(ペンタフルオロフェニルアラニンを含む)、 ナフチルアラニンまたはピリジルアラニンである； Cはα-N-メチル化されているか、NO₂、NH₂、OH、C_1-3アルキルおよび／または C_1-3アルコキシでベンゼン環置換されていることもある(L)-Trp-または(D)-Tr p-である； DはLys、4-アミノシクロヘキシルAlaまたは4-アミノシクロヘキシルGlyである； EはThr、Ser、Val、Tyr、Ile、Leuまたはアミノ酪酸もしくはアミノイソ酪酸残基 である； Gは式 ｛式中、 R₇は水素またはC_1-3アルキルであり、 R₁₀は水素、生理学的に許容され、生理学的に加水分解され得るエステル 残基であり、 R₁₁は水素、C_1-3アルキル、フェニルまたはC_7-10フェニル-アルキルであ り、 R₁₂は水素、C_1-3アルキルまたは式-CH(R₁₃)-X₁の基であり、 R₁₃はCH₂OH、-(CH₂)₂-OH、-(CH₂)₃-OH、-CH(CH₃)OH、イソブチル、ブチル 、ベンジル、ナフチル-メチルまたはインドール-3-イル-メチルであり 、ならびに X₁は式 （式中、 R₇およびR₁₀は上記の意であり、 R₁₄は水素またはC_1-3アルキルであり、そして R₁₅は水素、C_1-3アルキル、フェニルまたはC_7-10フェニルアルキルであ る） であり、そして R₁₆は水素または水酸基である ただし、R₁₂が-CH(R₁₃)-X₁であるとき、R₁₁は水素またはメチルである｝ の基である； 式中、 B、DおよびE残基はL-配置であり、2-および7-位の残基は何れも独立して(L)- または(D)-配置である］ の化合物であるか、または式II -(D/L)Trp-Lys-X₂-X₃- （II） ［式中、 X₂は式(a)または(b)のラジカルである ｛式中、 R₁は置換されていることもあるフェニルであり、 R₂は-Z₁-CH₂-R₁、-CH₂-CO-O-CH₂-R₁、 （式中、Z₁はＯまたはSである） である｝； ならびに X₃はC_α側鎖に芳香族残基をもつα-アミノ酸、またはDab、Dpr、Dpm、His、 (Bzl)HyPro、チエニル-Ala、シクロヘキシル-Alaおよびt-ブチル-A1aから 選択されるアミノ酸単位である； 当該配列の残基Lysは天然ソマトスタチン-14の残基Lys⁹に相当する］ のアミノ酸配列を含むソマトスタチン類似体である、請求項４に記載のキットま たはパッケージ。 6.遊離型または薬学的に許容される塩型のソマトスタチンクラス化合物を有効成 分とする、ラパマイシンマクロライドの細胞過度増殖防止作用を増強する薬剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1.ラパマイシンマクロライドと配合して、細胞の過度増殖を防止もしくは処置に 相乗的有効量を使用する薬学的組成物の製造に用いる遊離型もしくは薬学的に許 容される塩型であるソマトスタチンクラス化合物の使用。 2.細胞の過度増殖の防止もしくは処置にラパマイシンマクロライドと配合して、 相乗的有効量の遊離型もしくは薬学的に許容される塩型であるソマトスタチンク ラス化合物の使用。 3.ソマトスタチンクラスの化合物が、遊離型もしくは薬学的に許容される塩型で ある、式Ｉの化合物 式中、 AはC_1-12アルキル、C_7-10フェニルアルキルもしくは式RCO-基、 そして、 ｉ)Rは水素、C_1-11アルキル、フェニルもしくはC_7-10フェニルアルキル、または ii)RCO-は、 a)場合によりハロゲン、NO₂、NH₂、OH、C_1-3アルキルおよび／もしくはC_1-3アル コキシで環を置換したD-フェニルアラニン残基；または、 b)上記a)の定義とは異なる天然もしくは合成α-アミノ酸残基、もしくはそれに 相当するD-アミノ酸、または c)各アミノ酸残基が同じもしくは異なり、上記a)および／もしくはb)で定義した ものから選択したジペプチド残基、 アミノ酸残基a)およびb)のα-アミノ基ならびにジペプチド残基c)のN-末端アミ ノ基は、場合によりモノ-もしくはジ-C_1-12アルキル化またはC_1-8アルカノイル で置換されている； A'は水素もしくはC_1-3アルキルである、 Y₁およびY₂は一体となって直接的結合手となるか、もしくはY₁およびY₂は何れも 水素である Bは、場合によりハロゲン、NO₂、NH₂、OH、C_1-3アルキルおよび／もしくはC_1-3 アルコキシ(ペンタフルオロアラニンを含んでいる)、ナフチルアラニンまたはピ リジルアラニンで環を置換した-Phe-である Cは、場合によりα-N-メチル化し、場合によりNO₂、NH₂、OH、C_1-3アルキルおよ び／もしくはC_1-3アルコキシでベンゼン環を置換した(L)-Trp-もしくは(D)-Trp- である。 DはLys、4-アミノシクロヘキシルAlaもしくは4-アミノシクロヘキシルGlyである EはThr、Ser、Val、Tyr、Ile、Leuまたはアミノ酪酸もしくはアミノイソ酪酸残 基である Gは式 ［式中、 R₇は水素もしくはC_1-3アルキルであり、 R₁₀は水素、またはホルミル、C_2-12アルキルカルボニル、ベンゾイル等の生理学 的に許容され、生理学的に加水分解されるエステル残基であり、 R₁₁は水素、C_1-3アルキル、フェニルもしくはC_7-10フェニル-アルキルであり、 R₁₂は水素、C_1-3アルキルもしくは式-CH(R₁₃)-X₁の基であり、 R₁₃はCH₂OH、-(CH₂)₂-OH、-(CH₂)₃-OH、-CH(CH₃)OH、イソブチル、ブチル、ベン ジル、ナフチル-メチルもしくはインドール-3-イル-メチルであり、ならびに X₁は式 ｛式中、 R₇およびR₁₀は上記の意であり、 R₁₄は水素もしくはC_1-3アルキルおよび R₁₅は水素、C_1-3アルキル、フェニルもしくはC_7-10フェニルアルキル、および R₁₆は水素もしくは水酸基である ただし、R₁₂が-CH(R₁₃)-X₁でありR₁₁が水素もしくはメチルであるときである｝ の基である］ の基である 式中、 B、DおよびE残基はL-配置であり、2-および7-位の残基は何れも独立して(L)-も しくは(D)-配置である もしくは式II -(D/L)Trp-Lys-X₂-X₃- （II） 式中、 X₂は式(a)もしくは(b)のラジカルである 式中、 R₁は場合により置換フェニルであり、 R₂は-Z₁-CH₂-R₁、-CH₂-CO-O-CH₂-R₁、 である 式中、Z₁はＯもしくはSであり、 ならびに X₃は、C_α側鎖に芳香性残基をもつα-アミノ酸、またはDab、Dpr、Dpm、His、(B z₁)HyPro、チエニル-Ala、シクロヘキシル-A₁aおよびt.-ブチル-Alaから選択さ れるアミノ酸単位である 当該配列の残基Lysは天然ソマトスタチン-14の残基Lys⁹に相当する のアミノ酸配列を含むソマトスタチン類似体である請求項１もしくは２の使用。 4.ソマトスタチンクラスの化合物がオクトレオチド、ランレオチド(lanreotide) もしくはバプレオチド(vapreotide)である請求項３の使用。 5.遊離型もしくは薬学的に許容される塩型であるソマトスタチンクラスの化合物 およびラパマイシンマクロライドの相乗的有効量を投与することを含む処置を必 要とする、対象者において細胞の過度増加を防止もしくは処置する方法。 6.細胞の過度増加の処置もしくは防止のためのキットもしくはパッケージであり 、遊離型もしくは薬学的に許容される塩型であるソマトスタチンクラスの化合物 を含む薬学的組成物を含み、ラパマイシンマクロライドを含む薬学的組成物を含 み、使用説明書をともなう当該キットもしくはパッケージ。 7.ソマトスタチンクラスの化合物が、遊離型もしくは薬学的に許容される塩型で ある、式Ｉの化合物 式中、 AはC_1-12アルキル、C_7-10フェニルアルキルもしくは式RCO-基、 そして、 ｉ)Rは水素、C_1-11アルキル、フェニルもしくはC_7-10フェニルアルキル、または ii)RCO-は、 a)場合によりハロゲン、NO₂、NH₂、OH、C_1-3アルキルおよび／もしくはC_1-3アル コキシで環を置換したD-フェニルアラニン残基；または、 b)上記a)の定義とは異なる天然もしくは合成α-アミノ酸残基、もしくはそれに 相当するD-アミノ酸、または c)各アミノ酸残基が同じもしくは異なり、上記a)および／もしくはb)で定義した ものから選択したジペプチド残基、 アミノ酸残基a)およびb)のα-アミノ基ならびにジペプチド残基c)のN-末端アミ ノ基は、場合によりモノ-もしくはジ-C_1-12アルキル化またはC_1-8アルカノイル で置換されている； A'は水素もしくはC_1-3アルキルである、 Y₁およびY₂は一体となって直接的結合手となるか、もしくはY₂およびY₂は何れも 水素である Bは、場合によりハロゲン、NO₂、NH₂、OH、C_1-3アルキルおよび／もしくはC_1-3 アルコキシ(ペンタフルオロアラニンを含んでいる)、ナフチルアラニンまたはピ リジルアラニンで環を置換した-Phe-である Cは、場合によりα-N-メチル化し、場合によりNO₂、NH₂、OH、C_1-3アルキルおよ び／もしくはC_1-3アルコキシでベンゼン環を置換した(L)-Trp-もしくは(D)-Trp- である。 DはLys、4-アミノシクロヘキシルAlaもしくは4-アミノシクロヘキシルGlyである EはThr、Ser、Val、Tyr、Ile、Leuまたはアミノ酪酸もしくはアミノイソ酪酸残 基である Gは式 ［式中、 R₇は水素もしくはC_1-3アルキルであり、 R₁₀は水素、またはホルミル、C_2-12アルキルカルボニル、ベンゾイル等の生理学 的に許容され、生理学的に加水分解されるエステル残基であり、 R₁₁は水素、C_1-3アルキル、フェニルもしくはC_7-10フェニル-アルキルであり、 R₁₂は水素、C_1-3アルキルもしくは式-CH(R₁₃)-X₁の基であり、 R₁₃はCH₂OH、-(CH₂)₂-OH、-(CH₂)₃-OH、-CH(CH₃)OH、イソブチル、ブチル、ベン ジル、ナフチル-メチルもしくはインドール-3-イル-メチルであり、ならびに X₁は式 ｛式中、 R₇およびR₁₀は上記の意であり、 R₁₄は水素もしくはC_1-3アルキルおよび R₁₅は水素、C_1-3アルキル、フェニルもしくはC_7-10フェニルアルキル、および R₁₆は水素もしくは水酸基である ただし、R₁₂が-CH(R₁₃)-X₁でありR₁₁が水素もしくはメチルであるときである｝ の基である］ の基である 式中、 B、DおよびE残基はL-配置であり、2-および7-位の残基は何れも独立して(L)-も しくは(D)-配置である もしくは式II -(D/L)Trp-Lys-X₂-X₃- （II） 式中、 X₂は式(a)もしくは(b)のラジカルである 式中、 R₁は場合により置換フェニルであり、 R₂は-Z₁-CH₂-R₁、-CH₂-CO-O-CH₂-R₁、 である 式中、Z₁はOもしくはSであり、 ならびに X₃は、C_α側鎖に芳香性残基をもつα-アミノ酸、またはDab、Dpr、Dpm、His、(B zl)HyPro、チエニル-Ala、シクロヘキシル-Alaおよびt.-ブチル-Alaから選択さ れるアミノ酸単位である 当該配列の残基Lysは天然ソマトスタチン-14の残基Lys⁹に相当する のアミノ酸配列を含むソマトスタチン類似体である請求項６のキットもしくはパ ッケージ。 8.ソマトスタチンクラスがオクトレオチド、ランレオチドもしくはバプレオチド である請求項７のキットもしくはパッケージ。 9.相乗的効果量を同時に、別々に、もしくは連続して使用する請求項６のキット もしくはパッケージ。