SK398A3 - Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof - Google Patents

Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof Download PDF

Info

Publication number
SK398A3
SK398A3 SK3-98A SK398A SK398A3 SK 398 A3 SK398 A3 SK 398A3 SK 398 A SK398 A SK 398A SK 398 A3 SK398 A3 SK 398A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
lower alkyl
carbamoyl
phenyl
pyrrolo
Prior art date
Application number
SK3-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Traxler
Guido Bold
Wolfgang Karl-Diether Brill
Jorg Frei
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27508793&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK398(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK398A3 publication Critical patent/SK398A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

Vynález sa týka 7H-pyrolo [2,3-d] pyritnidínových derivátov, spôsobov ich prípravy, nových intermediátov pri ich príprave, farmaceutických prípravkov, obsahujúcich takéto deriváty a použitie týchto derivátov ako liečiv.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka 7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidínových derivátov všeobecného vzorca I
O) v ktorých q je 0 alebo 1, n je 1 až 3, keď q je 0, alebo n je 0 až 3, keď q je 1,
R je atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyancskupina, amínová skupina, nižšia alkanoylamínová skupina nižšia alkylamínová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekúl;, obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnak; alebo rôzne,
a) Rx a R“ nezávisle na sebe sú
a) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonylmetoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,N-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou;
β) atóm vodíka;
t) pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou;
δ) N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo
e) nižšia alkylová skupina substituovaná e, a) atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, ε,β) fenylamínovou skupinou ktorá je nesubstituovaná alebo je vo fenylovom zvyšku substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, amínovou skúpi3 nou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)amínovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, e, t) hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo e,δ) radikálom vzorca R2-S(O)m-, v ktorom R2 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) keď q je 0, jeden z radikálov R3· a R2 je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina, alebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálov R1 a R2 má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a), s výnimkou vodíkového atómu, alebo
c) R1 a R2 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, substituovaná amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, alebo
d) keď q je 1, radikály R1 a R2 nezávisle na sebe sú nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina, alebo majú jeden z významov, uvedených v odstavci a), a
R je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina alebo N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, a ich solí, s výnimkou látky vzorca I kde nje 0, q je 1, R aR su atómy vodíka a R2 je metylová skupina.
Slovo nižší, používané v tomto spise, znamená radikál, ktorý obsahuje až 7 (vrátane), zvlášť až 4 (vrátane) a najmä 1 alebo 2 atómy uhlíka.
Výhodne n je 2 alebo najmä 1. Pokiaľ je v molekule len jeden substituent R, tento substituent je výhodne v polohe 3 na fenylovom kruhu. Ak sú prítomné dva substituenty R, tieto substituenty sú výhodne v polohách 3 a 4.
Atóm halogénu R je výhodne atóm brómu, jódu, najmä potom atóm fluóru alebo chlóru. Keď n je 1, radikál R je výhodne atóm chlóru.
Nižšia alkylová skupina je napríklad metylová skupina.
Nižšia alkanoyloxylová skupina je napríklad acetoxylová skupina.
Nižšia alkoxylová skupina je napríklad metoxylová skupina.
Nižšia alkoxykarbonylová skupina je napríklad metoxykarbonylová skupina.
N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina je napríklad N-metylkarbamoylová skupina, N-(n-butyl)-karbamoylová skupina alebo N-(3 -metyl-but-1-y1)-karbamoylová skupina.
N,N-Di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina je napríklad N,N-dimetyl-karbamoylová skupina.
Nižšia alkanoylamínová skupina je napríklad acetylamínová skupina.
Nižšia alkylamínová skupina je napríklad metylamínová skupina.
N,N-Di-(nižší alkyl)amínová skupina je napríklad dimetylamínová skupina.
Nižšia alkoxykarbonyl-metoxylová skupina je napríklad metoxykarbonyl-metoxylová skupina.
Substituovaná fenylová skupina R alebo R môže niesť, jeden alebo viac, ale výhodne nie viac ako tri substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne. Substituovaná fenylová skupina R alebo R nesie výhodne iba jeden substituent, ktorý môže byť v orto polohe, v metá polohe alebo výhodne v para polohe.
Fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou R1 alebo R2, môže byť napríklad bifenylová skupina, výhodne 4-bifenylová skupina.
Pyridylová skupina je napríklad 2-pyridylová skupina.
Ί 9
Atóm halogénu v radikále R alebo R je atóm fluóru, atóm brómu, atóm jódu alebo výhodne atóm chlóru.
Naftylová skupina je napríklad 2-naftylová skupina.
Nižšia alkenylová skupina je napríklad vinylová skupina, prop-l-enylová skupina alebo prop-2-enylová (alylová) skupina.
Nižšia alkenyloxylová skupina je napríklad vinyloxylová skupina, prop-l-enyloxylová skupina alebo prop-2-enyloxylová (alyloxylová) skupina.
Substituovaná nižšia alkylová skupina R1 alebo R2 môže niesť jeden alebo viac, ale výhodne nie viac ako tri substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne. Substituovaná nižšia alkylová skupina R1 alebo R2 výhodne nesie iba jeden substituent.
Nižšia alkylová skupina R1 alebo R2, substituovaná fenylamínovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo je vo fenylovom zvyšku substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, amínovou skupinou , nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, alebo trifluórmetylovou skupinou, je najmä metylová skupina, ktorá je substituovaná týmto spôsobom, napríklad anilíno-metylová skupina alebo 4-metoxy-anilíno-metylová skupina.
1,4-Alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka je dvojväzbový buta-1,3-diénový radikál v ktorom každý z terminálnych atómov č. 1 a č. 4 má voľnú valenciu, a ktorý môže byť. substituovaný nižšou alkylovou skupinou, pričom však radikál ako celok neobsahuje viac ako 10 atómov uhlíka, napríklad buta-1,3-dien-l,4-ylénová skupina.
Aza-l,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka je 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, definovaná vyššie, v ktorej aspoň jeden atóm uhlíka, výhodne uhlíkový atóm v butadiénovom reťazci, najmä terminálny atóm v butadiénovom reťazci, bol zamenený dusíkom, napríklad 1-aza-l,4-alkadienylénová skupina, najmä 1-aza-buta-1,3-dien-l,4-ylénová skupina. Aza-l,4-alkadienylénová skupina obsahuje výhodne 1 až 3 atómy dusíka, najlepšie iba jeden. 1-Aza-l,4-alkadienylénová skupina s iba jedným atómom dusíka je výhodne viazaná cez tento atóm dusíka k uhlíkovému atómu C6 v 7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínového cyklického systému.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca I sú zvlášť adičné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami, zvlášť farmaceutický prijateľné nejedovaté soli. Vhodné anorganické kyseliny sú napríklad kyselina uhličitá (najlepšie vo forme uhličitanov alebo kyslých uhličitanov); halogénovodíkové kyseliny ako kyselina chlorovodíková; kyselina sírová; alebo kyselina fosforečná. Vhodné organické kyseliny sú napríklad karboxylové kyseliny, fosfónové kyseliny, sulfónové kyseliny alebo sulfámové kyseliny, napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina oktánová, kyselina dekánová, kyselina dodekánová, kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina 2-hydroxymaslová, kyselina glukónová, kyselina glukózomonokarboxylová, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina adipová, kyselina pimelová, kyselina suberová, kyselina azelaínová, kyselina jablčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina glukárová, kyselina galaktárová, aminokyseliny ako napríklad kyselina glutámová, kyselina asparágová, N-metylglycin, kyselina acetylaminooctová, N-acetylasparagín alebo N-acetylcystín, kyselina pyrohroznová, kyselina acetoctová, fosfoserín, kyselina 2- alebo 3-glycerofosforečná, kyselina glukózo-6-fosforečná, kyselina glukózo-l-fosforečná, kyselina fruktózo-1,6-bis-fosforečná, kyselina maleínová, kyselina hydroxymaleínová, kyselina metylmaleínová, kyselina cyklohexánkarboxylová, kyselina adamantánkarboxylová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 1-hydroxynaftyl-2-karboxylová, kyselina 3-hydroxynaftyl-2-karboxylová, kyselina 3,4,5-trimetoxybenzoová, kyselina 2-fenoxybenzoová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina ftalová, kyselina fenyloctová, kyselina mandlová, kyselina škoricová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina glukurónová, kyselina galakturónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina etán-1,2-disulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 2-naftalénsulfónová, kyselina 1,5-naftalén-disulfónová, kyselina 2-, 3- alebo 4-metylbenzénsulfónová, kyselina metylsírová, kyselina etylsírová, kyselina dodecylsírová, kyselina N-cyklohexylsulfámová, kyselina N-metylsulfámová, kyselina N-etylsulfámová, kyselina N-propylsulfámová, alebo iné organické protické kyseliny, ako napríklad kyselina askorbová.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú aspoň jednu voľnú karboxylovú skupinu, môžu tvoriť vnútorné soli, kovové soli alebo amónne soli, ako soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, napríklad sodné soli, draselné soli, horečnaté soli alebo vápenaté soli, alebo amónne soli s amoniakom alebo vhodnými organickými amínmi, ako sú terciárne monoamíny, napríklad trietylamín alebo tri(2-hydroxyetyl)amín, alebo heterocyklické zásady, napríklad N-etyl-piperidín alebo N, N'-dimetylpiperazín.
Pre účely izolácie alebo čistenia je taktiež možné použiť farmaceutický neprijateľné soli, napríklad pikráty alebo chloristany. Terapeuticky sa však používajú iba farmaceutický prijateľné a nejedovaté (v príslušných dávkach) soli, a takéto soli sú preto preferované.
Medzi voľnou formou nových zlúčenín podľa vynálezu a formou ich solí, vrátane solí použitých ako medziprodukty pri ich čistení a indentifikácii, existuje úzky vzťah a preto v celom texte prihlášky sa akákoľvek zmienka o voľnej zlúčenine podľa vynálezu týka taktiež zodpovedajúcich solí tejto zlúčeniny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú cenné farmakologicky užitočné vlastnosti. Zvlášť potom vykazujú špecifické inhibičné aktivity, ktoré sú z farmakologického hľadiska zaujímavé.Sú účinné zvlášť ako inhibítory tyrozínproteínkinázy alebo (ešte naviac) ako inhibítory serín/treonínproteínkináz; napríklad silne inhibujú tyrozínkinázovú aktivitu receptora pre epidermálny rastový faktor (EGF) a aktivitu c-erbB2-kinázy. Tieto receptor-špecifické enzymatické aktivity zohrávajú kľúčovú úlohu v prenose signálu v mnohých cicavčích bunkách vrátane buniek ľudských, najmä v epiteliálnych bunkách, bunkách imunitného systému a bunkách centrálneho a periférneho nervového systému. Tak napríklad, EGF-indukovaná aktivácia tyrozínproteínkinázy, asociovanej s receptorom (EGF-R-TPK) je u rôznych typov buniek nevyhnutnou podmienkou pre bunkové delenie a tiež pre proliferáciu ich populácie. Vzrast počtu inhibítorov tyrozínkinázy, špecifickej voči EGF-receptoru, tak zamedzuje proliferáciu buniek. To isté platí analogicky aj pre ostatné pro9 teínkinázy, uvedené v tejto patentovej prihláške.
Popri inhibícii EGF-receptor špecifickej tyrozínproteínkinázy, alebo namiesto nej, zlúčeniny vzorca I takisto inhibujú v rôznej miere aj iné tyrozínproteínkinázy, ktoré sa zúčastňujú transmisie signálu, sprostredkovanej trofickými faktormi, napríklad abl kinázu, najmä v-abl-kinázu, kinázy z rodiny src-kináz, najmä c-src-kinázu, lck, fyn; iné kinázy rodiny EGF, napríklad c-erbB2-kinázu (HER-2), c-erbB3-kinázu, c-erbB4-kinázu; členov rodiny PDGF-receptor tyrozínproteínkináz, napríklad PDGF-receptor-kinázu, CSF-1 receptor-kinázu, Kit-receptor-kinázu, VEGF-receptor-kinázu (napríklad KDR a Flt-1) a FGF-receptor kinázu; receptorovú kinázu inzulín-like rastového faktora IGF-l-kinázu) a serín-treonínkinázy, napríklad proteínkinázu C alebo cdc-kinázy, ktoré všetky hrajú svoju úlohu v rastovej regulácii a v premenách v bunkách cicavcov, vrátane ľudských buniek.
Inhibíciu EGF-receptor-špecifickej tyrozínproteínkinázy (EGF-R-TPK) je možné demonštrovať známymi metódami, napríklad s použitím rekombinantnej intracelulárnej domény EGF-receptora (EGF-R ICD; viď napr.: E.McGlynn a spol., Európ. J.Biochem. 207. 265-275 (1992)). V porovnaní s kontrolným pokusom bez inhibítora, zlúčeniny vzorca I inhibujú enzýmovú aktivitu o 50 % (IC^q), napríklad v koncentrácii od 0,0005 do 1 μΜ, najmä od 0,001 do 0,1 μΜ.
Vplyv zlúčenín vzorca I na EGF-stimulovanú celulárnu fosforyláciu tyrozínu v EGF-receptore sa môže stanoviť na ľudských epiteliálnych rakovinových bunkách línie A431 metódou ELISA, ktorá je opísaná (U. Trinks a spol., J. Med. Chem. 37:7, 1015-1027 (1994)). V tomto teste (EGFR-ELISA) zlúčeniny vzorca I vykazujú IC^q približne od 0,001 až 1 μΜ.
Stimulácia quiescentných . buniek BALB/c3T3 pomocou EGF rýchlo vyvolá expresiu c-fos mRNA. Ak sa pred stimuláciou EGF pôsobí na bunky látkami vzorca I, IC50 pre expresiu c-fos sa pozoruje približne od 0,001 do 0,1 μΜ. Uskutočnenie testu opísal taktiež U. Trinks a spol. (J. Med. Chem. 37:7, 1015-1027 (1994)).
Takisto v mikromolárnej oblasti inhibujú zlúčeniny vzorca I napríklad rast EGF-dependentných bunkových línií, napríklad líniu myšacích epidermoidných BALB/c keratínocytových buniek (viď Weissmann, B.A. a Aaronson, S.A., Celí 32, 599 (1983)) alebo líniu buniek A431, ktoré sú uznávaným štandardným zdrojom EGF-dependentných epiteliálnych buniek (viď Carpenter, G. a Zendegni, J. Anál. Biochem. 153, 279-282 (1985). Známa metóda na testovanie inhibičnej aktivity zlúčenín vzorca I (viď Meyer a spol. Int. J. Cancer 43., 851 (1989)) je v stručnosti táto: Bunky BALB/MK (10 000 buniek na jamku mikrotitračnej dosky) sa prenesú na 96 jamkovú mikrotitračnú dosku. Testované zlúčeniny (rozpustené v DMSO) sa pridajú v rôznych koncentráciách (zrieďovacia séria) tak, aby konečná koncentrácia DMSO nebola vyššia ako 1 % (obj.). Po pridaní sa dosky inkubujú tri dni; v priebehu tejto doby v kontrolných kultúrach bez testovaných zlúčenín prebehnú aspoň tri cykly bunkového delenia. Rast buniek MK sa meria pomocou farbenia metylénovou modrou: po inkubácii sa bunky fixujú glutaraldehydom, premyjú vodou a odfarbia 0,05 % roztokom metylénovej modrej. Po premytí sa farbivo vylúhuje 3 % HC1 a odmeria sa optická hustota pri 665 nm pre zodpovedajúce jamky pomocou prístroja Titertek Multiskan. Hodnoty IC^q sa získali pomocou počítača s použitím vzorca
IC50 = [(ODtest. - ODstart) / (ODkontrol - 0Dstart> ] x 100.
Hodnota IC5q v týchto pokusoch je daná ako taká koncentrácia testovanej zlúčeniny, pri ktorej je počet buniek o 50 % nižší ako počet buniek v kontrolnom pokuse bez inhibítora. Inhibičná aktivita zlúčenín vzorca I sa pohybuje v mikromolárnej oblasti, napríklad IC50 je v oblasti od 0,1 do 1 μΜ.
Zlúčeniny vzorca I inhibujú rast nádorových buniek tiež in vivo, ako je zrejmé napríklad z testu, uvedeného nižšie. Tento test je založený na inhibícii rastu ľudského epidermoid11 neho karcinómu A431 (ATCC No. CRL 1555; American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, USA; viď Santon, J.B. a spol. Cancer Research 46, 4701-4705 (1986) a Ozawa, S. a spol. Int. J. Cancer £0, 706-710 (1987)), ktorý je transplantovaný samiciam nahých myší BALB/c (Bomholtgard, Dánsko). Rast tohto karcinómu zodpovedá rozsahu expresie EGF-receptora. Pri teste sa in vivo kultivované tumory s veľkosťou asi 1 cm3 experimentálnym zvieratám chirurgicky odoberú pri sterilných podmienkach. Nádory sa rozdrobia a suspendujú v 10 objemoch (váh./obj.) soľného roztoku, pufrovaného fosfátom. Suspenzia sa injikuje zvieratám subkutánne do ľavého boku (0,2 ml/myš v soľnom roztoku pufrovanom fosfátom). Alternatívne je možné taktiež injikovat 1 x 10 buniek z in vitro kultury v 0,2 ml fosfátom pufrovaného soľného roztoku. Testované zlúčeniny vzorca I sa začnú aplikovať 5 až 7 dní po transplantácii, keď tumory majú v priemere 4-5 mm. Daná testovaná zlúčenina sa aplikuje (v rôznych dávkach pre rôzne skupiny zvierat) raz za deň počas 15 dni. Rast tumoru sa určuje meraním jeho priemeru v troch na seba kolmých osiach a jeho objem sa potom vypočíta podľa známeho vzorca p x L x D2/6 (viď Evans, B.D. a spol. Brit. J. Cancer 45., 466-8 (1982)). Výsledky sa uvádzajú v percentách test/kontrola (T/C x 100 = T/C %). Pri dávke aktívnej zlúčeniny od 3 do 50 mg/kg sa našla jasná inhibícia rastu tumoru. Našli sa napríklad hodnoty T/C menšie ako 10, čo indikuje silnú inhibíciu rastu nádoru.
Okrem inhibície EGF-receptorovej tyrozínproteínkinázy, alebo namiesto nej, látky vzorca I inhibujú tiež iné tyrozínproteínkinázy, zúčastňujúce sa prenosu signálu, sprostredkovaného trofickými faktormi, napríklad abl-kinázu, ako je najmä v-abl-kináza (IC50 napríklad od 0,01 do 5 μΜ), kinázy zo skupiny src-kináz, ako najmä c-src-kinázu (IC5q napríklad od 0,1 do 10 μΜ) a c-erbB2-kinázu (HER-2), a serín/treonín-kinázy, napríklad proteínkinázu C, ktoré sa všetky zúčastňujú regulácie rastu a transformácie v cicavčích bunkách vrátane buniek ľudských.
Vyššie uvedená inhibícia v-abl-tyrozínkinázy sa určuje metódami podľa N. Lydona a spol. (Oncogene Research 5., 161-173 (1990)) a J.F. Geisslera a spol. (Cancer Research 52, 4492-4498 (1992)). Tieto metódy používajú ako substrát [Val5]-angiotenzín II a [t-32P]-ATP.
Inhibícia c-erbB2-tyrozínkinázy (HER-2) sa môže stanoviť, napríklad analogicky podľa metódy použitej pre EGF-R-TPK (viď C. House a spol., Európ, J. Biochem. 140, 363-367 (1984)). Izolovať c-erbB2-kinázu a stanoviť jej aktivitu je možné známymi spôsobmi, ako napríklad opísal T. Akiyama a spol. (Science 232, 1644 (1986)).
Zlúčeniny vzorca I, ktoré inhibujú tyrozínkinázovú aktivitu receptora pre epidermálny rastový faktor (EGF) alebo aktivitu ostatných uvedených tyrozín proteínkináz, sú preto užitočné napríklad na liečenie benígnych alebo malígnych tumorov. Sú schopné spôsobiť regresiu tumoru a zabrániť tvorbe jeho metastáz a rastu mikrometastáz. Môžu sa použiť špeciálne v prípadoch epidermálnej hyperproliferácie (psoriázy), pri liečbe neoplázií epiteliálneho charakteru, napríklad karcinómov prsníkov a leukémie. Zlúčeniny vzorca I (zvlášť nové zlúčeniny) môžu sa okrem toho tiež použiť pri liečbe takých porúch imunitného systému, ktorých sa zúčastní niekoľko tyrozínproteínkináz (alebo, špeciálne, individuálna tyrozínproteínkináza) alebo (ďalej) serin/treonínproteínkináz; tieto zlúčeniny vzorca I môžu sa takisto použiť pri liečbe porúch centrálnej alebo periférnej nervovej sústavy, v ktorých sa prenosu signálu zúčastní niekoľko, alebo špeciálne jedna, tyrozínproteínkináza alebo (ďalej) serín/treonínproteínkináza(y).
Všeobecne sa tento vynález týka použitia zlúčenín vzorca I pri inhibícii uvedených proteínkináz.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu sa použiť ako také alebo v kombinácii s inými farmakologicky aktívnymi látkami, napríklad spolu s inhibítormi enzýmov polyaminovej syntézy, inhibítormi proteínkinázy C, inhibítormi iných tyrozínkináz, cytokínmi, negatívnymi regulátormi rastu, napríklad TGF-β alebo
IFN-β, inhibítormi aromatázy, antiestrogénmi alebo cytostatickými liečivami.
Tam, kde to bude vhodné a účelné, pre preferované subjekty podľa vynálezu môžu byť všeobecné definície nahradené presnejšími špecifikáciami, uvedenými na začiatku.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde q je 0 alebo 1, n je 1 až 3 keď q je 0, alebo n je 0 až 3 keď q je 1,
R je atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskunižšia alkanoylamínová skupina, nižšia alkylamínová skupina, Ν,Ν-di(nižší alkyl)amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne, skupina, skupina, karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší pina, amínová skupina,
a) R1 a R2 nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-metoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižšou alkanoylaminovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou; atóm vodíka; pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina,· kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonys kup inou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou lová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskúpinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou alebo radikálom vzorca R -S(0)m~, v ktorom R je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
-i n
b) keď q je 0, jeden z radikálov R a R je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina, alebo nesubstituovaná fenylová skúpina a druhý z radikálov R a R ma jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a), alebo
c) R1 a R2 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, substituovaná amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, alebo
d) keď q je 1, radikály R1 a R2 nezávisle na sebe sú nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina alebo majú význam uvedený v odstavci a) , a R® je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina alebo N,N-di(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, a ich soli, s výnimkou látky vzorca I kde Nje 0, qjel, RaR sú atómy vodíka a R2 je metylová skupina.
Výhodné sú takisto látky vzorca I, kde q je 0 alebo 1, n je 1 až 3 keď q je 0, alebo n je 0 až 3 keď q je 1,
R je atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, amínová skupina, nižšia alkanoylamínová skupina, nižšia alkylamínová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť. rovnaké alebo rôzne,
a) R1 je atóm vodíka a R2 je fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-metoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylmetoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou,· pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina;
N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu; fenylamí- novou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo substi16 tuovaná vo fenylovom zvyšku atómom halogénu, nižšou alkylovou skúpi- nou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou; nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkapo O toskupinou, alebo radikálom vzorca R -S(0)m-, v ktorom RJ je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) keď q je 0, jeden z radikálov R1 a R2 je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina, alebo nesubstituovaná fenylová skúpina a druhý z radikálov R a R má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a), s výnimkou atómu vodíka, alebo
c) R1 a R2 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, substituovaná nižšou alkanoylamínovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, alebo
d) keď q je 1, R je atóm vodíka a R je nesubstituovaná fenylová skupina, a
R6 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina alebo N,N-di(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, a ich soli.
Výhodné sú tiež 7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínové deriváty vzorca la
kde n je 1 až 3,
R je atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, amínová skupina, nižšia alkanoylamínová skupina, nižšia alkylamínová skupina, N,N-di(nižší alkyl)amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne,
a) R1 a R2 nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu, kyano skúp inou, alebo nitroskupinou; atóm vodíka ,-pyr i dylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanosku18 pinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo radikálom vzorca R3-S(O)m~, v ktorom R3 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) jeden z radikálov R1 a R2 je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálov R-1- a R ma jeden z významov uvedených vyššie v odstavei a) s výnimkou vodíkového atómu, alebo
c) r! a R2 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, substituovaná amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, a ich soli.
Veľmi výhodné sú zlúčeniny vzorca I, kde n je 1 až 3 a q je 0,
R je atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, amínová skupina, nižšia alkanoylamínová skupina, nižšia alkylamínová skupina, N,N-di(nižší alkyl)amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne,
a) R1 a R2 nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu, kyanoskúpinou, alebo nitroskupinou; pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou,karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,
N,N-di(nižší alkyl)- -karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo radikálom vzorca R3-S(O)m~, v ktorom R3 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) jeden z radikálov R1 a R2 je atóm vodíka, nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálov R1 a R2 má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a), alebo
c) R3· a R2 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, substituovaná aminovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, a ich soli.
Veľmi výhodné sú najmä zlúčeniny vzorca I, kde n je 1 alebo 2 a q je 0,
R je atóm halogénu, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne, a
a) R1 a R2 nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou alebo nitroskupinou; atóm vodíka; pyridylová skupina; N-benzyl-pyridinium-2-ylóvá skupina; naftylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, alebo
b) jeden z radikálov R1 a R2 je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálov R1 a R2 má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a) s výnimkou atómu vodíka, alebo
c) R1 a R2 spoločne sú aza-l,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, a ich soli.
Veľmi výhodné sú špeciálne zlúčeniny vzorca I, kde n je 1 alebo 2 a q je 0,
R je atóm halogénu, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne, a
a) R1 je atóm vodíka alebo tuovaná alebo substituovaná a R2 je fenylová skupina nižšia alkylová skupina nesubstidi-(nižší alkyl)amínovou skupinou substituovaná fenylovou skupinou, amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou alebo nitroskupinou; pyridylová skupina; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; alebo naftylová skupina; alebo
-1 Q
b) R a R spoločne sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, a ich soli.
Takisto veľmi výhodné sú zlúčeniny vzorca I, kde q je 1, n je 0 až 3,
R je atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, amínová skupina, nižšia alkanoylamínová skupina, nižšia alkylamínová skupina, N,N-di(nižší alkyl)amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne
a) R1 a R2 nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-metoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinu, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou,· atóm vodíka; pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina;nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N, N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoy- lová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina;
nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazíno- vou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskúpinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,
N-di(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, o Ώ alebo radikálom vzorca R -S(0)m-, v ktorom R je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) R1 a R2 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, substituovaná amínovou skupinou,nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, alebo
c) radikály R1 a R2 nezávisle na sebe sú nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina /r alebo majú jeden z významov uvedených v odstavci a), a R je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina alebo N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, a ich soli.
Zvlášť, výhodné sú takisto zlúčeniny vzorca I, kde q je 0 alebo 1, n je 1 alebo 2 keď q je 0, alebo n je 0 až 2 keď q je 1,
R je atóm halogénu alebo nižšia alkylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne, a
a) r! je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, a R2 je fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-metoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou,karboxylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, hydroxylovou skupinou alebo nitroskupinou; hydroxy-nižšia alkylová skupina, amino-nižšia alkylová skupina, di-(nižší alkyl)amino-nižšia alkylová skupina, piperazino-nižšia alkylová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina^- (nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylová skupina, pyridylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina, N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; alebo naftylová skupina, alebo
b) R1 a R2 spoločne sú 1-aza-buta-l,3-dien-1,4-ylénová skupina alebo
c) keď q je 1, obidva substituenty R1 a R2 sú metylové skupiny, a
R6 je atóm vodíka, metylová skupina alebo nižšia alkoxykarbo* nylová skupina, a ich soli,
Zvlášť výhodné sú takisto zlúčeniny vzorca I, kde q je 0 alebo 1, n je 1 alebo 2 keď q je 0, alebo n je 0 až 2 keď q je 1,
R je atóm halogénu, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne, a
a) R1 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, a n
R je fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-metoxylovou skupinou, metoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, etoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, acetamínovou skupinou, hydroxylovou skupinou alebo nitroskupinou; karboxylová skupina; etoxykarbonylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; pyridylová skupina; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; alebo naftylová skupina, alebo
b) R a R spoločne sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, alebo
c) keď q je 1, obidva substituenty R1 a R2 sú metylové skupiny a
R g e atóm vodíka, metylova skupina alebo metoxykarbonylová skupina, a ich soli.
Najviac sú preferované zlúčeniny vzorca I, ktoré sú opísané v príkladoch uskutočnenia, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Vynález sa týka takisto zlúčeniny 4-(3-chlór-anilino)pyrimido[4,5-b]indolu, ktorý nespadá do rozsahu všeobecného vzorca I, a ktorý sa získa podľa príkladu 15, a jeho farmaceutický prijateľných solí.
Zlúčeniny vzorca I a ich soli sa pripravujú postupmi, ktoré sú samé o sebe známe. Postup prípravy podľa vynálezu sa vyznačuje tým, že
a) sa podrobí reakcii derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu všeobecného vzorca II
(Π) kde X je vhodná odstupujúca skupina, Z je atóm vodíka alebo 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R1 a Rz sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými chrániacimi skupinami, s amínom všeobecného vzorca III
v ktorom R, R , n a q sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikále R sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny vrátane 1-aryl-substituovaného nižšieho alkylového radikálu Z, pokiaľ je prítomný, sa odstránia, alebo
b) sa s vyššie uvedeným amínom všeobecného vzorca III v prítomnosti dehydratačného činidla a terciárneho amínu podrobí reakcii derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ónu všeobecného vzorca IV
v ktorom Z1 je 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina a R a R sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R1 a R sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými o26 chrannými mi skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny sa odstránia, alebo
c) na prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom je dimetylamino-metylová skupina a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, sa podrobia reakcii s N,N-dimetyl-metylénamóniumjodidom zlúčenina zodpovedajúca vzorcu I, kde R1 je atóm vodíka a zostávajúce substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R1 a R2 sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny sa odstránia, alebo
d) na prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorej aspoň jeden z radikálov R, R a R je fenylova skupina substituovaná hydroxylovou skupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, sa podrobí reakcii s bórtribromidom zlúčenina zodpovedajúca vzorcu I, v ktorej aspoň jeden z radikálov R, R1 a R2 je fenylová skupina substituovaná metoxylovou skupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R, R1 a R2 sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny sa odstránia, alebo
e) na prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorej aspoň jeden z radikálov R, R a R je fenylová skupina substituovaná amínovou skupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, sa podrobí katalytickej hydrogenácii zlúčenina zodpovedajúca vzorcu I, v ktorom aspoň jeden z radikálov R, R a R je fenylova skupina substituovaná nitroskupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R, R1 a R2 sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny sa odstránia, potom po uskutočnení jedného z postupov a) až e) sa podľa po27 treby, na prípravu soli, prevedie získaná voľná zlúčenina vzorca I na žiadanú soľ, alebo na prípravu voľnej látky sa získaná soľ zlúčeniny vzorca I prevedie na voľnú zlúčeninu.
Podrobný opis postupov
Uvedené postupy sú podrobne opísané nižšie (viď nemeckú patentovú prihlášku No. 30 36 390, publikovanú 13. mája 1982 a publikáciu A. Jorgenson a spol., J. Heterocycl. Chem. 22, 859 (1985)). Pokiaľ nie je uvedené inak, sú v ďalšom opise radikály R, R1 a R2 a n rovnaké, ako sú definované pre zlúčeniny vzorca I.
Všeobecné body
Konečné produkty vzorca I môžu obsahovať substituenty, ktoré sa môžu použiť takisto ako ochranné skupiny vo východiskových látkach na prípravu iných konečných produktov vzorca I. Pokiaľ z kontextu nevyplýva iný význam, výraz ochranná skupina v tejto prihláške je použitý pre označenie ľahko odstrániteľnej skupiny, ktorá nie je nedeliteľnou súčasťou daného konečného produktu vzorca I.
Postup a)
Vhodnou odstupujúcou skupinou v látke vzorca II je výhodne atóm halogénu, ako brómu, jódu, alebo najmä chlóru.
1-Aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina Z je výhodne 1-fenyl-substituovaná nižšia alkylová skupina, ako 1-fenyletylová skupina, alebo najmä benzylová skupina.
Voľné funkčné skupiny v prípade potreby chránené skupinami, sú najmä amínová skupina.
-j 2 v radikáloch R a R , ktoré su ľahko odstrániteľnými ochrannými skupina alebo nižšia alkylamínová
Ochranné skupiny, ich zavedenie a odstránenie sú opísané napríklad v knihe Protective Groups in Organic Chemistry,
Plénum Press, Londýn, New York 1973, v knihe Metoden der organischem Chemie, Houben-Weyl, 4. vydanie, zv. 15/1, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart 1974 a v knihe Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 1981. Charakteristické pre ochranné skupiny je ich ľahké odstránenie, t.j. bez nežiadúcich sekundárnych reakcií, napríklad solvolýzou, redukciou, fotolýzou alebo tiež za fyziologických podmienok.
Chránená amínová skupina môže byť prítomná napríklad vo forme ľahko štiepiteľnej acylamínovej skupiny, arylmetylamínovej skupiny, eterifikovanej merkaptoaminovej skupiny alebo 2-acyl-(nižší alk-l-enyl)amínovej skupiny.
V takejto acylamínovej skupine je acyl napríklad acylový radikál organickej karboxylovej skupiny, obsahujúci napríklad až 18 atómov uhlíka, najmä alkánkarboxylové kyseliny, nesubstituované alebo substituované napríklad atómom halogénu alebo arylovou skupinou, alebo benzoové kyseliny, nesubstituované alebo substituované napríklad atómom halogénu, nižšou alkoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, alebo poloester uhličitej kyseliny. Takéto acylové skupiny sú napríklad nižšia alkanoylová skupina ako formylová skupina, acetylová skupina alebo propionylová skupina, halogénovaná nižšia alkanoylová skupina ako 2-halogénacetylová skupina, najmä 2-chlóracetylová skupina, 2-brómacetylová skupina, 2-jódacetylová skupina, 2,2,2-trifluóracetylová skupina alebo 2,2,2-trichlóracetylová skupina, benzoylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná napríklad halogenovanou nižšou alkoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, napríklad benzoylová skupina, 4-chlórbenzoylová skupina, 4-metoxybenzoylová skupina alebo 4-nitrobenzoylová skupina, alebo nižšia alkoxykarbonylová skupina rozvetvená v polohe 1 nižšieho alkylového radikálu alebo vhodne substituovaná v polohe 1 alebo 2, najmä terc-nižšia alkoxykarbonylová skupina, napríklad terc-butylkarbonylová skupina, arylmetoxykarbonylová skupina majúca jeden alebo dva arylové radikály, ktoré sú výhodne fenylová skupina nesubstituovaná alebo monosubstituovaná alebo polysubstituovaná napríklad nižšou alkylo29 vou skupinou, najmä terciárnou nižšou alkylovou skupinou ako je terc-butylová skupina, nižšou alkoxylovou skupinou ako je metoxylová skupina, hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, ako je atóm chlóru, alebo nitroskupinou, ako napríklad 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, alebo substituovaná difenylmetoxykarbonylová skupina, napríklad benzhydryloxykarbonylová skupina alebo di(4-metoxyfenyl)metoxykarbonylová skupina, aroylmetoxykarbonylová skupina, v ktorej aroylová skupina je výhodne benzoylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná napríklad atómom halogénu ako je atóm brómu, napríklad fenacyloxykarbonylová skupina, 2-halogeno-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, napríklad 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, 2-brómetoxykarbonylová skupina alebo 2-jódetoxykarbonylová skupina, alebo 2-(trisubstituovaný silyl)etoxykarbonylová skupina v ktorej substituenty sú nezávisle na sebe radikál alifatického, aralifatického, cykloalifatického alebo aromatického uhľovodíka obsahujúceho až 15 uhlíkových atómov, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný napríklad nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, arylovou skupinou, atómom halogénu alebo nitroskupinou, ako je zodpovedajúca nesubstituovaná alebo substituovaná nižšia alkylová skupina, nižšia alkylová skupina substituovaná fenylom, cykloalkylová skupina, alebo fenylová skupina, napríklad 2-tri-(nižší alkylsilyl)etoxykarbonylová skupina ako je 2-trimetylsilyletoxykarbonylová skupina alebo 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)etoxykarbonylová skupina, alebo 2-triarylsilyletoxykarbonylová skupina ako je 2-trifenylsilyletoxykarbonylová skupina.
V arylmetylamínovej skupine, ktorá je mono-, di- a zvlášť tri-arylmetylamínová skupina, sú arylové radikály najmä nesubstituované alebo substituované fenylové radikály. Takéto skupiny sú napríklad benzylamínová skupina, difenylmetylamínová skupina a najmä tritylamínová skupina.
Eterifikovaná merkaptoskupina v amínovej skupine, chránenej takýmto radikálom, je najmä aryltioskupina alebo aryl-(nižší alkyl)tioskupina, v ktorej arylová skupina je najmä fenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná napríklad nižšou alkylovou skupinou ako je metylová alebo terc-butylová skupina,nižšou alkoxylovou skupinou ako je metoxylová skupina, atómom halogénu ako je atóm chlóru, alebo nitroskupinou. Zodpovedajúca skupina chrániaca amíny je napríklad 4-nitrofenyltioskupina.
V 2-acyl-(nižší alk-l-en-l-yl)ovom radikále, ktorý je možné použiť ako skupinu chrániacu amíny, je acyl napríklad zodpovedajúci radikál nižšej alkánkarboxylovej kyseliny, benzoovej kyseliny nesubstituovanej alebo substituovanej napríklad nižšou alkylovou skupinou' ako je metylová skupina alebo terc-butylová skupina, nižšou alkoxylovou skupinou ako je metoxylová skupina, atómom halogénu ako je atóm chlóru, alebo nitroskupinou, alebo poloester kyseliny uhličitej ako je (nižší alkyl)-hydrogénkarbonát. Zodpovedajúce ochranné skupiny sú najmä 1-(nižší alkanoyl)-prop-l-en-2-ylová skupina ako je l-acetyl-prop-l-en-2-ylová skupina, alebo 1-(nižšíalkoxy)karbonyl-prop-l-en-2-ylová skupina, napríklad 1-etoxykarbonyl-prop l-en-2-ylová skupina.
Výhodnými skupinami chrániacimi amíny sú acylové radikály poloesterov kyseliny uhličitej, najmä terc-butyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná napríklad ako je uvedené, napríklad 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, alebo difenylmetoxykarbonylová skupina, alebo 2-halogén-(nižší alkoxy)karbonylová skupina ako je 2,2, 2-trichlóretoxykarbonylová skupina, a tiež tritylová skupina alebo formylová skupina.
Reakcia medzi derivátom vzorca II a amínom vzorca III sa uskutočňuje vo vhodných inertných polárnych rozpúšťadlách, zvlášť v alkoholoch, napríklad v nižších alkoholoch ako je metanol, propanol, izopromanol alebo najmä etanol alebo n-butanol. V niektorých prípadoch je výhodné pridať solubilizačné činidlo ako napríklad l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidón (DMPU). Reakcia prebieha pri zvýšenej teplote, napríklad v teplotnom rozsahu od 70 do 150 °C, výhodne pri refluxe.
Ak Z v zlúčenine vzorca II je 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina, odstráni sa táto skupina zo získaného prekurzora látky vzorca I (v ktorom je skupina Z namiesto vodíkového atómu na dusíku). Dosiahne sa to napríklad pôsobením protických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, kyseliny fosforu alebo kyselina polyfosforečná, pri teplotách výhodne od 20 °C do 150 °C, v prípade potreby s prítomnosťou vody (táto metóda je zvlášť výhodná pre Z = 1-fenyletyl); alebo výhodne pôsobením Lewisových kyselín, najmä A1C13, v aromatickom rozpúšťadle, najmä v benzéne alebo toluéne, pri zvýšenej teplote, najmä pri refluxe (čo je zvlášť výhodný variant pre prípad, že Z = benzyl; viď tiež analogický postup v Chem. Pharm. Bull. 39 (5), 1152 (1991)).
Odstránenie ochranných skupín, ktoré nie sú nedeliteľnou súčasťou žiadaného konečného produktu vzorca I, sa uskutočňuje o sebe známymi spôsobmi, napríklad solvolýzou, najmä hydrolýzou, alkoholýzou alebo acidolýzou, alebo redukciou, najmä hydrogenolýzou alebo chemickou redukciou, podľa potreby postupne alebo súčasne.
Chránená amínová skupina sa uvoľní rôznymi o sebe známymi spôsobmi, podľa charakteru ochrannej skupiny, výhodne solvolýzou alebo redukciou. 2-Halogeno-(nižší alkoxy)karbonylamínová skupina (v prípade potreby po prevedení 2-bróm-(nižší alkoxy)-karbonylamínovej skupiny na 2-jód-(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, aroylmetoxykarbonylamínová skupina alebo 4-nitrobenzyloxykarbonylamínová skupina môžu sa štiepiť napríklad pôsobením vhodného chemického redukčného činidla ako je zinok v prítomnosti vhodnej karboxylovej kyseliny, napríklad vodnej kyseliny octovej. Aroylmetoxykarbonylamínová skupina sa môže tiež rozštiepiť pôsobením nukleofilných, najmä solitvorných činidiel ako je tiofenolát sodný a 4-nitrobenzyloxykarbonylamínová skupina tiež pôsobením ditionitu alkalického kovu, napríklad ditionitu sodného. Nesubstituovaná alebo substituovaná difenylmetoxykarbonylamínová skupina, terc-(nižší alkoxy)karbonylamínová skupina alebo 2-trisubstituovaná silyletoxykarbonylamínová skupina sa môže rozštiepiť pôsobením vhodnej kyseliny, napríklad kyseliny mravčej alebo kyseliny trifluóroctovej; nesubstituovaná alebo substituovaná benzyloxykarbonylamínová skupina sa štiepi napríklad hydrogenolýzou, t.j. pôsobením vodíka v prítomnosti vhodného hydrogenačného katalyzátora, ako je paládiový katalyzátor; nesubstituovaná alebo substituovaná triarylmetylamínová skupina alebo formylamínová skupina sa môžu štiepiť napríklad pôsobením kyselín, ako sú minerálne kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková, alebo organické kyseliny, napríklad kyselina mravčia, kyselina octová alebo kyselina trifluóroctová, prípadne v prítomnosti vody; a amínová skupina, chránená organickou silylovou skupinou, môže sa uvoľniť napríklad hydrolýzou alebo alkoholýzou. Amínová skupina, chránená 2-halogénacetylovou skupinou, napríklad 2-chlóracetylovou skupinou, môže sa uvoľniť pôsobením tiomočoviny v prítomnosti zásady alebo pôsobením tiolátovej soli tiomočoviny, ako je alkalický tiolát a následnou solvolýzou, napríklad alkoholýzou alebo hydrolýzou, výsledného produktu kondenzácie. Amínová skupina, chránená 2-substituovanou silyletoxykarbonylovou skupinou sa môže previesť na voľnú amínovú skupinu taktiež pôsobením solí kyseliny fluorovodíkovej, ktoré poskytujú fluoridové anióny.
Postup b)
1-Aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina Z' v zlúčenine vzorca IV je najmä 1-fenyletylová skupina a tiež benzylová skupina.
Zlúčenina vzorca IV existuje v tautomérnej rovnováhe (laktám-laktím), pričom laktámová forma (vzorec IV) pravdepodobne prevláda. Vzorec IV je použitý pre reprezentáciu obidvoch týchto možných foriem.
Laktímová forma má vzorec IVa
(IVa) sú definované takisto ako vyššie pre zlúčeniny sa takisto týka nových zlúčenín vzorca IV a IVa.
hydratačné činidlá sa používajú silné chemické kde radikály vzorca IV.
Vynález
Ako de:
dehydratačné činidlá, zvlášť kysličník fosforečný (p4°10)·
Ako terciárny amín je vhodný najmä amoniak, substituovaný tromi radikálmi, ktoré nezávisle na sebe sú alkylová skupina, najmä nižšia alkylová skupina ako je metyl alebo etyl a cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, najmä cyklohexylová skupina, napríklad N,N-dimetyl-N-cyklohexylamín, N-etyl-N,N-diizopropylamín alebo trietylamín, alebo ďalej tiež pyridín, N-metylmorfolín alebo 4-dimetylaminopyridín.
Reakcia medzi pyrolo-pyrimidinónom vzorca IV a amínom vzorca III prebieha pri zvýšenej teplote, napríklad od 200 °C do 250 °C.
Postup c)
Reakcia sa uskutočňuje s vylúčením vlhkosti vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, napríklad vo vhodnom éteri, napríklad cyklickom éteri ako je najmä tetrahydrofurán, pri zvýšenej teplote, výhodne pri refluxe.
Postup d)
Reakcia sa uskutočňuje s vylúčením vlhkosti vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, napríklad vo vhodnom halogénovanom uhľovodíku, ako je najmä metylénchlorid, pri teplote asi od -20 °C do +50 °C, výhodne pri chladení ľadom alebo pri laboratórnej teplote.
Postup e)
Hydrogenácia sa uskutočňuje pri zvýšenom tlaku alebo výhodne pri normálnom tlaku v prítomnosti vhodného hydrogenačného katalyzátora, ako je najmä Raneyov nikel, v inertnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, najmä v zmesi vhodného cyklického éteru a vhodného nižšieho alkanolu, ako je výhodne zmes tetrahydrofuránu a metanolu, pri teplote približne od 0 °C do +50 °C, výhodne pri laboratórnej teplote.
Východiskové zlúčeniny
Východiskové zlúčeniny vzorca II sú nové a vynález sa ich takisto týka. Môžu sa pripravovať pochodmi, ktoré sú analogické pochodom opísaným v nemeckých patentových prihláškach No. 28 18 676 (8.novembra 1979) a No. 30 36 390 (13.máj a 1982) .
Východiskové zlúčeniny vzorca II, kde X je atóm chlóru, sa získajú napríklad zo zlúčenín analogických vzorcu II, kde X je hydroxylová skupina, reakciou s fosforoxychloridom ((P=O)C13) pri vare s vylúčením vlhkosti. Reakcia získanej východiskovej zlúčeniny vzorca III, kde X je atóm chlóru, s amínom vzorca III sa môže uskutočniť v tej istej nádobe, ako one pot reakcia. V tom prípade, po ukončení reakcie s fosforoxychloridom sa reakčná zmes odparí dosucha, zvyšok sa suspenduje vo vhodnom rozpúšťadle, ako je n-butanol, a podrobí sa reakcii s amínom vzorca III.
Zlúčenina analogická vzorcu II, kde X je hydroxylová skupina, sa získa napríklad zo zlúčeniny vzorca V
H,N (V) kde symboly sú také isté ako bolo definované vyššie, reakciou s kyselinou mravčou, ktorá sa použije výhodne v prebytku voči látke vzorca V, napríklad v 10 až 3 0 molárnom prebytku, v prípade potreby v prítomnosti inertného rozpúšťadla, ako je dimetylformamid, pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote od 80 °C až do teploty bodu varu.
Alternatívne je možné získať zlúčeniny analogické vzorcu II, kde X je hydroxylová skupina a zostávajúce symboly sú také isté ako bolo definované vyššie, napríklad zo zlúčeniny vzorca VI
kde R4 je nižšia alkylová skupina, výhodne etylová skupina, a ostatné symboly sú také isté ako bolo definované vyššie, ktorá sa podrobí reakcii s veľkým prebytkom fórmamidu v zmesi bezvodého dimetylfórmamidu a kyseliny mravčej. Reakcia sa uskutočňuje pri zvýšenej teplote, napríklad pri 100 °C až 150 °C a výhodne v atmosfére ochranného plynu.
Vynález sa tiež týka nových východiskových zlúčenín vzorca V a VI.
1-(Z1)-2-amino-3-kyano-pyroly vzorca V, použité ako medziprodukty, sa môžu pripraviť v dobrých výťažkoch známymi metódami, ktoré už boli publikované (viď napríklad Roth, H.J. a Eger, K., Árch. Pharmaz. 308, 179 (1975)) . Tak napríklad zlúčenina vzorca VII
HO (VII) sa najskôr podrobí reakcii s amínom vzorca Z'-NH2 za vzniku zlúčeniny vzorca VIII
(VIII) ktorá sa potom prevedie reakciou s malóndinitrilom vzorca CH2(CN)2 na žiadaný medziprodukt vzorca V. Reakcia s amínom Z 1-NH2 sa uskutočňuje pri obvyklých kondenzačných podmienkach, napríklad za prítomnosti katalytického množstva silnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny p-toluénsulfónovej, pri zvýšenej teplote (výhodne za varu) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v benzéne alebo toluéne, pri súčasnom odstraňovaní vody, čím sa získa zodpovedajúci σ-aminoketón vzorca VIII. Ten sa bez izolácie priamo kondenzuje s malóndinitrilom pri zvýšenej teplote a pri ďalšom odstraňovaní vody, eventuálne s prídavkom malého množstva zásady ako je piperidín a získa sa tak zlúčenina vzorca V.
p
Zlúčeniny vzorca VI, kde R je N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina a ostatné symboly sú také isté ako je definované vyššie, ktoré sú používané ako medziprodukty, sa získajú n
napríklad reakciou zlúčenín vzorca VI, kde R je atóm vodíka a ostatné symboly sú také isté ako je definované vyššie, s N-benzyl-2-bróm-pyridínium bromidom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v halogénovanom uhľovodíku ako je najmä metylénchlorid. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v atmosfére ochranného plynu, v tme a pri bezvodých podmienkach, pri laboratórnej teplote alebo pri zvýšenej teplote, napríklad pri 20 °C až 80 °C a v prítomnosti 2,6-dimetylpyridínu (2,6-lutidínu). Ostatné zlúčeniny vzorca VI sa pripravia napríklad reakciou nižšieho alkylesteru kyseliny 2-amidino-octovej vzorca IX
(IX) kde R4 je také isté, ako bolo definované vyššie, s derivátmi 2-X-l-R2-etán-l-ónu vzorca X
O
kde symboly sú také isté ako bolo definované vyššie. Odstupujúci substituent X je výhodne atóm brómu. (Nižší alkyl)ester 2-amidino-octovej kyseliny vzorca IX sa pred reakciou voľní zo svojej adičnej soli s kyselinou, výhodne zvlášť z hydrochloridu, pôsobením ekvivalentného množstva zásady, ako napríklad etoxidu sodného, pri chladení ľadom. Reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, najmä v nižšom alkanole, výhodne v etanole pri teplotách výhodne od 0 °C do 50 °C, najmä pri laboratórnej teplote.
Všeobecné experimentálne podmienky
Získané voľné zlúčeniny vzorca I, ktoré môžu tvoriť soli, môžu sa previesť na svoje soli známymi spôsobmi, napríklad pôsobením kyselín alebo ich vhodných derivátov, napríklad pridaním vhodnej kyseliny k zlúčenine vzorca I, rozpustenej vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v étere, výhodne v cyklickom étere ako je dioxán alebo najmä tetrahydrofurán.
Zmesi izomérov, získané podľa vynálezu sa môžu deliť na individuálne izoméry známymi spôsobmi, racemáty sa môžu separovať napríklad tvorbou solí s opticky čistými soľotvornými činidlami a oddelením vzniknutých diastereoizomérov napríklad kryštalizáciou.
Vyššie opísané reakcie sa môžu uskutočňovať pri známych reakčných podmienkach, v neprítomnosti, alebo obvykle v prítomnosti rozpúšťadiel alebo riedidiel, výhodne takých, ktoré sú inertné voči použitým činidlám, pri neprítomnosti alebo prítomnosti katalyzátorov, kondenzačných činidiel (napríklad kysličníka fosforečného), alebo neutralizačných činidiel, napríklad zásad, zvlášť dusíkatých zásad ako je trietylamínhydrochlorid, podľa charakteru reakcie alebo reaktantov pri zníženej, normálnej alebo zvýšenej teplote, napríklad v rozsahu od asi -80 °C do asi 200 °C, výhodne od asi -20 °C do asi 150 °C, napríklad pri bode varu použitého rozpúšťadla, pri atmosférickom tlaku alebo v prípade potreby v uzatvorenej nádobe, pri zvýšenom tlaku alebo v inertnej atmosfére, napríklad v atmosfére dusíka.
Výhodne sa použijú reakčné podmienky, špecifikované pre jednotlivé prípady.
Rozpúšťadlá a riedidlá sú napríklad voda, alkoholy, napríklad nižšie hydroxylované alkyly ako metanol, etanol, propanol alebo najmä butanol, dioly ako etylénglykol, trioly ako glycerol, alebo arylalkoholy ako fenol, amidy kyselín, napríklad amidy karboxylových kyselín ako dimetylformamid, dimetylacetamid alebo 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinón (DMPU), karboxylové kyseliny, najmä kyselina mravčia alebo kyselina octová, amidy anorganických kyselín ako hexametylfosfortriamid, étery, napríklad cyklické étery ako tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo acyklické étery ako dietyléter alebo etylénglykoldimetyléter, halogénované uhľovodíky ako halogénované nižšie alkány, napríklad metylénchlorid alebo chloroform, ketóny ako acetón, nitrily ako acetonitril, anhydridy kyselín ako acetanhydrid, estery ako etylacetát, bis-alkánsulfíny ako dimetylsulfoxid, dusíkaté heterocyklické zlúčeniny ako pyridín, uhľovodíky, napríklad nižšie alkány ako heptán, alebo aromatické zlúčeniny ako benzén, toluén alebo xylén(y), alebo zmesi uvedených rozpúšťadiel, pričom rozpúšťadlá sa volia podľa konkrétnych požiadaviek tej ktorej reakcie.
Pri spracovaní reakčných zmesí pri príprave zlúčenín vzorca I a ich solí sa používajú obvyklé pochody, napríklad solvolýza prebytočných činidiel; rekryštalizácia; chromatografia, napríklad rozdeľovacia, iónová alebo gélová chromatografia; rozdeľovanie medzi anorganickou a organickou rozpúšťadlo39 vou fázou; jednoduchá alebo viacnásobná extrakcia, najmä po okysleni alebo zvýšení bázicity alebo obsahu solí; sušenie nad hygroskopickými soľami; digerovanie; filtrácia; premývanie; rozpúšťanie; koncentrácia odparením (podľa potreby vo vákuu alebo vo vysokom vákuu); destilácia; kryštalizácia, napríklad látok získaných v olejovitej forme alebo z matečných lúhov, s eventuálnym naočkovaním kryštálom konečného produktu; alebo kombinácia dvoch alebo viacerých uvedených postupov, ktoré sa môžu tiež uskutočniť opakovane, atď..
Východiskové zlúčeniny a medziprodukty sa môžu použiť v čistej forme, napríklad po vyššie uvedenom spracovaní, alebo v čiastočne prečistenej forme, alebo tiež napríklad priamo ako surový produkt.
Pretože medzi voľnou formou zlúčenín vzorca I a formou ich solí je úzky vzťah, všetky zmienky o voľných zlúčeninách sa v tomto spise v záujme stručnosti a jasnosti vzťahujú takisto na ich zodpovedajúce soli a naopak zmienky o soliach sa vzťahujú aj na voľné zlúčeniny za predpokladu, že tieto zlúčeniny obsahujú skupiny schopné tvoriť soli.
Látky, vrátane ich solí, sa môžu získať vo forme hydrátov alebo ich kryštály môžu obsahovať napríklad molekuly rozpúšťadla, použitého pri kryštalizácii.
Pri postupoch podľa vynálezu sa ako východiskové zlúčeniny používajú výhodne také, ktoré vedú k novým zlúčeninám vzorca I opísaných na začiatku ako zvlášť výhodné.
Vynález sa takisto týka takých postupov, pri ktorých zlúčenina, získateľná ako medziprodukt v ktoromkoľvek stupni postupu, sa použije ako východisková zlúčenina a vykonajú sa zostávajúce stupne postupu, alebo sa v nich východisková zlúčenina tvorí pri reakčných podmienkach, alebo sa použije vo forme derivátu, napríklad soli.
Vynález sa týka najmä spôsobu prípravy derivátov 7H-py40 rolo[2,3-d]pyrimidínu všeobecného vzorca la, ktoré spadajú pod všeobecný vzorec I,
kde n je 1 až 3,
R je atóm vodíka, atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl) -karbamoylová skupina, N,N-di-(nižšia alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, amínová skupina, nižšia alkanoylamínová skupina, nižšia alkylamínová skupina, N,N-di-(nižšia alkyl)-amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne,
a) R1 a R2 nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl) . -aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbo• nylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižšou alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou; atóm vodíka; pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-( nižší alkyl) -karbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylo41 vá skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kysanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo radikálom vzorca R3-S(O)m~, v ktorom R3 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) jeden z radikálov R1 a R2 je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálov R1 a R2 má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a), s výnimkou vodíkového atómu, alebo
c) R1 a R2 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, nesubstituovaná alebo substituovaná amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou,N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, a ich soli,
a) reakciou derivátu pyrolo [2,3-d]pyrimidínu vzorca (II)
kde X je vhodná odstupujúca skupina, Z je atóm vodíka alebo
1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca la, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R1 a R2, sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami s anilínovým derivátom vzorca Hla
v ktorom R a n sú definované vyššie pre zlúčeninu vzorca la a všetky voľné funkčné skupiny v radikále R sú podľa potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a odstránením všetkých prítomných ochranných skupín a 1-aryl- -nižšej alkylovej skupiny Z, pokiaľ je prítomná, alebo
b) reakciou vyššie uvedeného fenylamínu vzorca Hla, v prítomnosti dehydratačného činidla a terciárneho amínu, s derivátom pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ónu vzorca IV
v ktorom Z' je 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina a R a R sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca la, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R1 n
a R sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a odstránením všetkých prítomných ochranných skupín, alebo
c) na prípravu zlúčeniny vzorca la, v ktorej R1 je dimetylamino-metylová skupina a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca la, reakciou N,N-dimetyl-metylénimóniumjodídu so zlúčeninou zodpovedajúcou vzorcu la, kde R1 je atóm vodíka a zostávajúce substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca la, pričom akékoľvek voľné funkčné skúpiny, prítomné v radikáloch R a R su v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a odstránením všetkých prítomných ochranných skupín, alebo
d) na prípravu zlúčeniny vzorca la, v ktorej aspoň jeden z radikalov R, R a R je fenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeninu vzorca la, reakciou bórtribromidu so zlúčeninou zodpovedajúcou vzorcu la, v ktorej aspoň jeden z radikálov R, R1 a R je fenylová skupina substituovaná metoxylovou skupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeninu vzorca la, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R, R a R sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a odstránením všetkých prítomných ochranných skupín, alebo
e) na prípravu zlúčeniny vzorca la, v ktorej aspoň jeden z radikálov R, Rx a R je fenylová skupina substituovaná amínovou skupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca la, katalytickou hydrogenáciou zlúčeniny zodpovedajúcej vzorcu la, v ktorej aspoň jeden z radikálov R, R1 a R je fenylová skupina substituovaná nitroskupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca la, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R, R·1 a R sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a odstránením všetkých prítomných ochranných skupín, potom po vykonaní jedného z postupov a) až e) sa podľa potreby na prípravu soli prevedie získaná voľná zlúčenina vzorca la na žiadanú soľ, alebo na prípravu voľnej látky sa získaná soľ zlúčeniny vzorca la prevedie na voľnú zlúčeninu.
Vynález sa takisto týka derivátov pyrolo[2,3-d] pyrimidínu vzorca Ha
kde X' je hydroxylová skupina alebo vhodná odstupujúca skupina ,
Z je atóm vodíka alebo 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina,
R1 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, a
R2 je
a) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonylmetoxylovou skupinou,nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou;
b) pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou;
c) N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupna; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina, nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo
d) nižšia alkylová skupina substituovaná o;) atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou,
β) fenylamínovou skupinou ktorá je nesubstituovaná alebo je vo fenylovom zvyšku substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)amínovou skupinou, alebo trifluórmetylovou skupinou,
t) hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo
δ) radikálom vzorca R^-S(O)m~, v ktorom R2 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, a 4-ketoderivátov ktoré sú tautomérne so zlúčeninami vzorca II, kde X' je hydroxylová skupina, alebo solí takých zlúčenín.
Vynález sa týka taktiež derivátov pyrolo[2,3-d]pyrimidínu vzorca Ha
(Ha) kde X1 je hydroxylová skupina alebo odstupujúca skupina,
Z je atóm vodíka alebo 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina,
R1 a R2 nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-metoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou » skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou; atóm vodíka; pyridínová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxy-karbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina;
N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, fenylamínovou skupinou ktorá je nesubstituovaná alebo je . vo fenylovom zvyšku substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxy? lovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, alebo trifluórmetylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,
N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo radikálom vzorca R3-S(O)m-, v ktorom R3 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) jeden z radikálov R-1- a R je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálov R a R má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a), s výnimkou vodíkového atómu, alebo
c) R1 a R2 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, nesubstituovaná alebo substituovaná aminovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, a 4-ketoderivátov, ktoré sú tautomérne so zlúčeninami vzorca Ha, kde X' je hydroxylová skupina, a solí týchto zlúčenín.
Vynález sa týka najmä derivátov pyrolo[2,3-d]pyrimidínu vzorca Ha, kde X' je hydroxylová skupina alebo odstupujúca skupina,
Z je atóm vodíka alebo 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina, a
a) R a R nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykar48 bonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskúpinou, alebo nitroskupinou; vodíkový atóm; pyridylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; formylová skupina; t nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substi tuovaná atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo radikálom vzorca R3-S(O)m-, v ktorom R3 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) jeden z radikálov R1 a R2 je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálov R a R má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a), s výnimkou vodíkového atómu, alebo
c) r! a R2 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca • 4 až 10 atómov uhlíka, nesubstituovaná alebo substituovaná amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou * alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,
N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, a 4-ketoderivátov ktoré sú tautomérne so zlúčeninami vzorca Ha, kde X' je hydroxylová skupina, a solí týchto zlúčenín.
Zlúčeniny vzorca Ha a 4-ketoderiváty, ktoré sú tautomérne so zlúčeninami vzorca Ha, kde X' je hydroxylová skupina, môžu sa použiť ako východiskové zlúčeniny vzorca II, IV a IVa, uvedené vyššie, a pripravia sa analogicky ako tieto východiskové zlúčeniny.
Vynález sa ďalej týka tiež pyrolových derivátov vzorca XI
kde Z je atóm vodíka alebo 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina,
a) R1 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná di-(nižší alkyl)amínovou skupinou a
R2 je
a) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-metoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou;
S) pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou;
τ) N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo
δ) nižšia alkylová skupina substituovaná δ, a) atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, δ,β) fenylamínovou skupinou ktorá je nesubstituovaná alebo je vo fenylovom zvyšku substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskúpinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)amínovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, δ, t) hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskúpinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, alebo δ, δ) radikálom vzorca R3-S(O)m-, v ktorom R3 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) RA a R spoločne sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, a
R5 je kyanoskupina alebo nižšia alkoxykarbonylová skupina, a solí týchto zlúčenín.
Vynález sa týka najmä pyrolových derivátov vzorca XI kde Z je atóm vodíka alebo l-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina,
a) R1 a R2 nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou; vodíkový atóm; pyridylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo radikálom vzorca R3-S(O)m~, v ktorom R3 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) jeden z radikálov R1 a R2 je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálov R·1· a R2 má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a), s výnimkou atómu vodíka, alebo
c) R1 a R2 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka substituovaná amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou,N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka,
R5 je kyanoskupina alebo nižšia alkoxykarbonylová skupina, a solí týchto zlúčenín.
Pyrolové deriváty vzorca XI sa môžu použiť ako východiskové zlúčeniny vzorca V a VI, uvedené vyššie a pripravia sa analogicky ako tieto východiskové zlúčeniny.
Vynález sa tiež týka medziproduktov vzorca Ha a XI, v ktorých sú substituenty definované tak, že sa získajú zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1.
Vynález sa týka tiež farmaceutických prípravkov obsahujúcich ako aktívnu zložku jednu alebo viac zlúčenín vzorca I a ktoré sa môžu použiť najmä pri liečbe ochorení, uvedených vyššie. Zvlášť výhodná je enterálna aplikácia ako nazálna, bukálna, rektálna a najmä orálna, alebo aplikácia parenterálna ako intravenózna, intramuskulárna alebo subkutánna, a to teplokrvným živočíchom, zvlášť v humánnej medicíne. Prípravky obsahujú aktívnu zložku ako takú alebo výhodne s farmaceutický prijateľným nosičom. Dávkovanie aktívnej zložky závisí na liečenom ochorení, na živočíšnom druhu, veku, váhe, stave a individuálnych farmakokinetických dátach, a tiež na spôsobe podania.
Vynález sa ďalej týka použitia farmaceutických prípravkov v metódach liečby ľudí alebo zvierat, spôsobov prípravy týchto prípravkov (zvlášť prípravkov na liečenie nádorov) a spôsobu liečenia nádorových ochorení, zvlášť tých, ktoré boli uvedené vyššie.
Výhodné sú farmaceutické prípravky, obsahujúce zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu alebo ich soli (pokiaľ obsahujú soľotvorné skupiny), ktoré sú vhodné pre podanie teplokrvným živočíchom, zvlášť ľuďom, trpiacim ochoreniami, citlivými na inhibíciu proteínkinázy, ako napríklad psoriázu alebo nádory, v dávkach účinných pre inhibíciu proteínkinázy, spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom.
Farmaceutické prípravky obsahujú cca 1 až 95 % aktívnej zložky, pričom jednorázová dávková forma obsahuje výhodne cca 20 % až cca 90 % aktívnej zložky a dávkové formy, ktoré nie sú jednorázové, obsahujú výhodne asi 5 % až asi 20 % aktívnej zložky. Dávkové formy sú napríklad dražé, tablety, ampule, fiolky, čapíky alebo tobolky. Iné formy aplikácie sú napríklad masti, krémy, pasty, peny, tinktúry, tyčinky na pery, kvapky, spreje, disperzie a pod.. Príkladom môžu byť tobolky, ktoré obsahujú od cca 0,05 g do cca 1,0 g aktívnej zložky.
Farmaceutické prípravky podľa vynálezu sa pripravujú známymi spôsobmi, napríklad obvyklým zmiešaním, granuláciou, konfekcionáciou, rozpúšťaním alebo lyofilizáciou.
Výhodné je použitie roztokov aktívnej látky, a takisto ich suspenzií alebo disperzií, najmä izotonických vodných roztokov, alebo disperzií alebo suspenzií ktoré sa môžu pripraviť pred podaním,napríklad pri lyofilizovaných prípravkoch obsahujúcich aktívnu zložku samotnú alebo s nosičom ako je napríklad manitol. Farmakologické prípravky môžu byť sterilizované alebo môžu obsahovať excipienty ako napríklad ochranné látky, stabilizátory, zmáčadlá alebo emulzifikátory, sulubilizátory, soli pre reguláciu osmotického tlaku, alebo pufri, a pripravujú sa známymi spôsobmi, napríklad obvyklými rozpúšťacími a lyofilizačnými pochodmi. Uvedené roztoky alebo suspenzie môžu obsahovať látky zvyšujúce viskozitu ako napríklad sodnú soľ karboxymetylcelulózy, karboxymetylcelulózu, dextrán, polyvinylpyrolidón alebo želatínu.
Olejové suspenzie obsahujú rastlinné, syntetické alebo polosyntetické oleje, obvykle používané pri injekciách. Zvláštnu zmienku zasluhujú tekuté estery mastných kyselín, obsahujúce ako kyselinovú zložku mastnú kyselinu s dlhým reťazcom, majúcu 8 až 22 atómov uhlíka, najmä 12 až 22 atómov uhlíka, ako napríklad kyselinu laurovú, kyselinu tridecylovú, kyselinu myristovú, kyselinu pentadecylovú, kyselinu palmitovú, kyselinu margarovú, kyselinu stearovú, kyselinu arachidovú, kyselinu behénovú, alebo zodpovedajúcu nenasýtenú kyselinu, napríklad kyselinu olejovú, kyselinu elaidovú, kyselinu erukovú,kyselinu brasidovú alebo kyselinu linoleovú, eventuálne s prídavkom antioxidantov, napríklad vitamínu E, β-karoténu alebo 3, 5-di-terc-butyl-4-hydroxytoluénu. Alkoholická zložka týchto esterov mastných kyselín má maximálne 6 atómov uhlíka a môže byť monofunkčný alebo polyfunkčný alkohol, napríklad monohydrický alkohol, diol alebo triol, napríklad metanol,etanol, propanol, butanol alebo pentanol alebo ich izoméry, ale najmä glykol a glycerol. Za zmienku preto stoja tieto estery mastných kyselín: etyloleát, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, Labrafil M 2375 (polyoxyetylén glycerol trioleát, Gattefossé, Paríž), Labrafil M 1944 CS (nenasýtené polyglykolizované glyceridy pripravené alkoholýzou, oleje z marhuľových jadier a obsahujúce glyceridy a estery polyetylénglykolu; Gattefossé, Francúzsko), Labrasol (nasýtené polyglykolizované glyceridy pripravené alkoholýzou TCM a obsahujúce glyceridy a estery polyetylénglykolu; Gattefossé, Francúzsko) alebo Miglynol 812 (triglycerid nasýtených mastných kyselín s reťazcom obsahujúcim 8 až 12 uhlíkových atómov, Huls AG, Nemecko), ale najmä rastlinné oleje ako je bavlníkový olej, mandľový olej, olivový olej, ricínový olej, sezamový olej, sójový olej a špeciálne podzemnicový olej.
Injekčné prípravky sa pripravujú obvyklým spôsobom pri sterilných podmienkach; to isté platí o ich plnení do ampúl alebo fioliek a o uzatváraní zásobníkov.
Farmaceutické prípravky na orálnu aplikáciu sa získajú napríklad zmiešaním aktívnej zložky s jedným alebo s viacerými pevnými nosičmi a eventuálnou granuláciou získanej zmesi, a pokiaľ je potrebné, spracovaním zmesi alebo granulátu prídavkom ďalších excipientov na tablety alebo jadrá dražé.
Vhodné nosiče sú najmä plnidlá ako cukry, napríklad laktóza, sacharóza, manit alebo sorbit, celulózové prípravky, alebo kalciumfosfáty, napríklad trikalciumfosfát alebo kalcium hydrogén fosfát, a takisto spojivá ako škroby, napríklad kukuričný škrob, pšeničný škrob, ryžový škrob, alebo zemiakový škrob, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, sodná soľ, karboxymetylcelulózy alebo polyvinylpyrolidón, alebo, eventuálne dezintegrátory ako vyššie uvedené škroby a takisto karboxymetylovaný škrob, sieťovaný polyvinylpyrolidón, algínová kyselina a jej soli ako alginát sodný. Ďalšie excipienty sú najmä látky upravujúce sypkosť a lubrikanty, napríklad kyselina kremičitá, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli ako stearát horečnatý alebo stearát vápenatý, alebo polyetylénglykol alebo jeho deriváty.
Jadrá dražé sa môžu povliekať vhodnými (eventuálne enterickými) poťahmi, medzi ktoré patria koncentrované cukrové roztoky, ktoré môžu obsahovať arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, polyetylénglykol alebo kysličník titaničitý, alebo poťahovacie roztoky vo vhodných organických rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel alebo, na prípravu enterických povlakov, roztoky vhodných celulózových prípravkov ako ftalátu acetylcelulózy alebo ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy. Do tabliet alebo poťahov dražé sa môžu tiež pridať farbivá alebo pigmenty, napríklad pre účely identifikácie alebo indikácie rôznych dávok aktívnej zložky.
Orálne aplikovateľné farmaceutické prípravky taktiež zahŕňajú želatínové kapsule na pevné liekové formy, a taktiež mäkké zatavené tobolky zo želatíny a zmäkčovadla ako glycerolu alebo sorbitu. Kapsule na tuhé formy môžu obsahovať aktívnu zložku vo forme granúl, napríklad v zmesi s plnidlami ako kukuričným škrobom,so spojivami alebo lubrikantmi ako mastencom alebo stearátom horečnatým, a eventuálne so stabilizátormi. V mäkkých tobolkách je aktívna zložka výhodne rozpustená alebo suspendovaná vo vhodnom tekutom excipiente ako sú mastné oleje, parafínový olej, tekuté polyetylénglykoly alebo estery mastných kyselín s etylénglykolom alebo propylénglykolom, ku ktorému sa môžu taktiež pridať stabilizátory a detergenty, napríklad typu esterov mastných kyselín s polyoxyetylénsorbitanom.
Iné liekové formy určené na orálne podanie sú napríklad sirupy, ktoré sa pripravujú obvyklým spôsobom a ktoré obsahujú , účinnú zložku napríklad v suspendovanej forme a v koncentrácii asi 5 % až 20 %, -výhodne asi 10 %, alebo v podobnej koncentrá« cii, ktorá zodpovedá jednej vhodnej jednorázovej dávke, keď je podaná v množstve 5 až 10 ml. Takisto vhodné sú napríklad kvapalné alebo práškové koncentráty pre prípravu mixovaných nápojov, napríklad v mlieku. Tieto koncentráty sa môžu takisto pripravovať v balení zodpovedajúcom jednej dávke.
Vhodné farmaceutické prípravky určené na rektálne podanie sú napríklad čapíky, ktoré obsahujú zmes aktívnej zložky a čapíkovej bázy. Vhodnými bázami sú napríklad prírodné alebo syntetické triglyceridy, parafínové uhľovodíky, polyetylénglykoly alebo vyššie alkanoly.
Na parenterálnu aplikáciu sú zvlášť výhodné vodné roztoky vodorozpustnej formy aktívnej zložky, napríklad vo forme vodorozpustnej soli, alebo vodných injekčných suspenzií, ktoré obsahujú látky zvyšujúce viskozitu, napríklad sodnú soľ kar• boxymetylcelulózy, sorbit alebo dextrán a eventuálne stabilizátory. Aktívna zložka, eventuálne spolu s excipientami, môže * byť tiež vo forme lyofilizátu a môže sa rozpustiť pred parenterálnou aplikáciou prídavkom vhodných rozpúšťadiel.
Roztoky, ktoré sa použili napríklad na parenterálnu aplikáciu, môžu byť tiež použité ako infúzne roztoky.
Preferované ochranné látky sú napríklad antioxidanty ako kyselina askorbová, alebo látky mikrobicídne ako kyselina sorbová alebo kyselina benzoová.
Masti sú emulzie oleja vo vode, obsahujúce až 70 %, ale výhodne od 20 % do 50 %, vody alebo vodnej fázy. Ako mastná fáza sú vhodné zvlášť uhľovodíky, napríklad minerálna vazelína, parafínový olej alebo tuhé parafíny, ktoré na zlepšenie väzbovej kapacity voči vode obsahujú výhodne vhodné hydroxylové zlúčeniny ako mastné alkoholy alebo ich estery, napríklad cetylalkohol alebo alkoholy z ovčej vlny ako lanolín. Ako emulgátory sa používajú zodpovedajúce lipofilné látky ako estery mastných kyselín so sorbitanom (Spany), napríklad sorbitanoleát alebo sorbitanizostearát. Ako aditíva pre vodnú fázu sú používané napríklad zvlhčovadlá ako polyalkoholy, napríklad glycerol, propylénglykol, sorbit alebo polyetylénglykol; taktiež sa pridávajú ochranné látky a parfémy.
Mastné masti sú bezvodé a ako bázu obsahujú najmä uhľovodíky, napríklad parafín, minerálnu vazelínu alebo parafínový olej, a taktiež prírodné alebo čiastočne syntetické tuky, napríklad triglycerid kokosovej mastnej kyseliny, alebo výhodne stužené oleje, napríklad hydrogénovaný podzemnicový olej alebo ricínový olej, alebo tiež čiastočné esterý glycerolu a mastných kyselín, napríklad glycerol-monostearát alebo glycerol -distearát, a tiež napríklad mastné alkoholy, zvyšujúce absorpciu vody, emulgátory alebo aditíva, ktoré už boli uvedené v súvislosti s masťami.
Krémy sú emulzie oleja vo vode, obsahujúce viac ako 50 % vody. Ako olejové bázy sa používajú zvlášť mastné alkoholy, napríklad laurylalkohol, cetylalkohol alebo stearylalkohol, mastné kyseliny, napríklad kyselina palmitová alebo stearová, tekuté až pevné vosky, napríklad izopropylmyristát, vosk z ovčej vlny alebo včelí vosk, alebo uhľovodíky, napríklad minerálna vazelína (petrolatum) alebo parafínový olej. Vhodné emulgátory sú povrchovo aktívne látky s prevažne hydrofilnými vlastnosťami, ako zodpovedajúce neiónové emulgátory, napríklad estery mastných kyselín a polyalkoholov alebo ich aduktov s etylénoxidom ako estery mastných kyselín a polyglycerolu, alebo estery mastných kyselín a polyetylénsorbitanu (Tweeny), a tiež étery polyoxyetylénových mastných alkoholov a ich estery s mastnými kyselinami, alebo zodpovedajúce iónové emulgátory ako soli alkalických kovov so sulfátmi mastných alkoholov, napríklad laurylsulfát sodný, cetylsulfát sodný alebo stearylsulfát sodný, ktoré sú obvykle používané v prítomnosti mastných alkoholov, napríklad cetylalkoholu alebo stearylalkoholu. Aditíva vo vodnej fáze sú medzi iným činidlá zabraňujúce vysychaniu krémov, napríklad polyalkoholy ako glycerol, sorbit, propylénglykol alebo polyetylénglykoly, a takisto ochranné látky a parfémy.
Pasty sú krémy a masti, ktoré obsahujú práškové zložky, absorbujúce sekréty, ako sú kysličníky kovov, napríklad kysličník titaničitý alebo kysličník zinočnatý, alebo tiež mastenec alebo alumíniumsilikáty, ktorých účelom je viazať akúkoľvek vlhkosť alebo sekréty.
Peny sú aplikované z tlakových zásobníkov a sú to emulzie tekutého oleja vo vode v aerosólovej forme. Ako hnací plyn sa používajú halogénované uhľovodíky ako sú nižšie alkány substituované chlórom a fluórom, napríklad dichlórdifluórmetán a dichlórtetrafluóretán, alebo výhodne nehalogénované plynné uhľovodíky, vzduch N20 alebo kysličník uhličitý. Ako olejová fáza sa medzi inými používajú látky, uvedené vyššie ako súčasti v mastiach a krémoch; takisto sa používajú aditíva, uvedené v tejto súvislosti.
Tinktúry a roztoky majú všeobecne vodno-etanolickú zásadu, ku ktorej sa medzi iným pridávajú zvlhčovadlá, znižujúce vyparovanie, ako polyalkoholy, napríklad glycerol, glykoly alebo polyetylénglykol; takisto sa pridávajú zmasťovadlá, ako estery mastných kyselín s nízkomolekulárnymi polyetylénglykolmi, t.j. lipofilné látky, ktoré sú rozpustné vo vodnej zmesi, ako náhrada za mastné látky, odstránené z kože etanolom. Podľa potreby sa pridávajú aj iné adjuvans a aditíva.
Vynález sa týka tiež postupu alebo metódy liečby vyššie uvedených patologických stavov, najmä stavov responzívnych voči inhibícii proteínkináz. Látky vzorca I podľa vynálezu sa môžu podávať ako také alebo vo forme farmaceutických prípravkov, profylaktický alebo terapeuticky, výhodne v množstvách účinných proti danému ochoreniu, teplokrvným živočíchom, napríklad ľuďom, ktorí potrebujú také liečenie, pričom zlúčeniny sa používajú najmä vo forme farmaceutických prípravkov.. Pre jedincov s váhou asi 70 kg sa denná dávka pohybuje od asi 0,1 g do asi 5 g látky podľa vynálezu, výhodne od asi 0,5 g do asi 2 g.
V ďalšom budú uvedené príklady, ktoré slúžia pre ilustráciu vynálezu, bez toho aby akokoľvek obmedzovali jeho rozsah.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V texte sa používajú nasledujúce označenia a skratky:
Eluenty (gradienty):
HPLC gradienty: '
Grad2g 20 % —> 100 % a) v b) za 20 min.
Eluent a) : acetonitril + 0,05 % TFA; eluent b) : voda + 0,05 % TFA; kolóna (250 x 4,6 mm) plnená reverznou fázou C18-NucleosilR (priemerná veľkosť častíc 5 μ,τα, silikagél kovalentne derivatizovaný oktadecylsilánmi, Macherey & Nagel, Dúren, Nemecko). Detekcia UV svetlom pri 254 nm. Retenčné časy (tret-) sú udávané v minútach. Prietok 1 ml/min.
Skratky:
abs. absolútny (bezvodý)
DEPC dietylpyrokarbonát (dietylester kyseliny dikarbónovej)
DMF dimetylformamid
DMPU 1,3-dimetyl-3,4,5,6 -tetrahydro-2(1H)-pyrimidinón
DMSO dimetylsulfoxid
EI-MS hmotnostná spektroskopia, metóda nárazu elektrónov
FAB-MS hmotnostná spektroskopia, metóda bombardovania rýchlymi atómami
HPLC vysokotlaková kvapalinová chromatografia min minúta(minúty)
MS hmotnostná spektroskopia solanka nasýtený roztok chloridu sodného
TFA trifluóroctová kyselina
THF tetrahydrofurán
TLC chromatografia (chromatogram) na tenkej vrstve
TLC-Rf hodnota Rf pri TLC
TPTU O-(1,2-dihydro-2-oxo-l-pyridyl)-N,N,N',N'-tetrametyluróniumtetrafluoroborát
t.t. teplota topenia
Skratky, používané v údajoch o NMR spektrách:
b široký signál d dublet
J interakčná konštanta m multiplet q kvartet s singlet t triplet
Poznámka:
Výraz hexán znamená zmes hexánových izomérov, butanol znamená n-butanol.
Príklad 1
4-(3-Chlór-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Pod atmosférou argónu sa pridá 40 ml DMPU k 6,53 g (28,3 mmól) 4-chlór-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu a 4,46 ml (42,5 mmól) 3-chlóranilínu v 90 ml n-butanolu a reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri 140 °C. Tmavohnedá suspenzia sa ochladí a filtruje. Ďalší produkt sa môže získať z matečných lúhov zrážaním 100 ml vody. Premytie zmesou etanol-THF poskytne žiadaný produkt, 1.1. >300 °C; -^H NMR (360 MHz, DMSO-dg): 12,49 a 9,66 (2s, 2H), 8,63 (d, J=5, 1H), 8,40 a
8,25 (2s, 2H), 7,91 (m, 2H), 7,84 (d, J=8, 1H), 7,57 (s,lH),
7,33 (m, 2H), 7,06 (d, J=8, 1H); HPLC:tret(grad20) = 10,1 min;
MS: (M)+ = 321.
Východisková zlúčenina sa pripraví nasledovne:
Stupeň 1.1:
-(5-Amino-4-etoxykarbonyl-ΙΗ-pyrol-2-yl)-N-benzylpyridíniumbromid
V argónovej atmosfére sa vnesie 658 mg (2,0 mmól) N-benzyl-2-bróm-pyrídíniumbromidu (príprava opísaná v J.Heterocyclic Chem. 28, 1083 (1991)) do 20 ml abs. metylénchloridu a potom sa pridá 308 mg -pyrol-3-karboxylovej Chem. 23, 1555 (1986)) (2,0 mmól) etylesteru kyseliny 2-amino(príprava opísaná v J. Heterocyclic Reakčná zmes sa mieša 2 dni pri vylúčení svetla. Pretože po tejto dobe nie je reakcia ešte skončená, pridá sa 232 μΐ (2 mmól) 2,6-lutidínu a ďalších 0,20 mmól etylesteru kyseliny 2-amino-pyrol-3-karboxylovej. Po ďalších 12 hodinách miešania sa reakčná zmes zahustí odparením a zvyšok sa digeruje izopropanolom. Filtrácia, premytie hexánom a vysušenie poskytne žiadaný produkt, ktorý podľa 1H NMR spektra stále obsahuje asi 10 % N-benzyl-2-bróm-pyridíniumbromidu; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg); 11,45 (1H), 8,70 (d, J=7, 1H), 8,38 (t, J=7, 1H), 8,00 (d, J=7, 1H), 7,67 (t, J=7, 1H), 7,42 (m, 3H) , 7,14 (d, J=7, 2H), 6,85 (d, J=3, 1H) , 6,45 (sb, 2H) , 5,91 (s,2H), 4,13 (q, J=7, 2H), 1,19 (t, J=7, 3H); FAB-MS: (M+H)+ = = 322.
Stupeň 1,2:
6-(Pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol
Zmes 27,07 g 2-(5-amino-4-etoxykarbonyl-lH-pyrol-2-yl)-N-benzyl-pyridíniumbromidu, 195 ml formamidu, 97,6 ml DMF (sušeného nad molekulárnym sitom 4 A) a 48,8 ml kyseliny mravčej sa zohrieva 16 hodín na 150 °C v atmosfére ochranného plynu. Potom sa tmavohnedá reakčná zmes ochladí v ľadovom kúpeli a kryštály vypadnutej žiadanej látky sa odsajú a premyjú izo62 propanolom a dietyléterom. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): 12,5 a 11,9 (2s, 2H), 8,60 (d, J=7, 1H), 8,05 - 7,8 (m, 3H), 7,28 (dd, J1=7, J2=9, 1H), 7,20 (s, 1H); FAB-MS: (M+H)+ = 213.
Stupeň 1.3:
4-Chlór-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 7,05 g (33,2 mmól) 6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-ólu a 70 ml fosforoxychloridu sa zohrieva 2 hodiny do varu s vylúčením vlhkosti. Tmavohnedá suspenzia sa zahustí odparením na objem 20 ml. Odparok sa po porciách vnesie do vody, neutralizuje sa pevným NaHCO3 a pridá sa 0,2 litra etylacetátu. Filtrácia a premytie horúcim tetrahydrofuránom poskytne žiadaný produkt. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): 13,2 (sb, 1H), 8,72 (d, J=7, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,23 (d, J=ll, 1H) , 7,97 (t, J=ll, 1H), 7,46 (dd, J1=7, J2=ll, 1H) , 7,35 (s, 1H). Ďalší produkt sa môže získať z filtrátu a tetrahydrofuránového premývacieho roztoku, ktorý sa zahustí odparením a odparok sa roztrepe medzi etylacetát a vodu a digeruje v zmesi etylacetát-dietyléter.
Príklad 2
Hydrochlorid 4-(3-chlór-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu
1,48 g (4,6 mmól) 4 -(3-chlór-anilino)-6 -(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (viď príklad 1) sa suspenduje v 115 ml dioxánu. Potom sa pridá pri chladení 46 ml 0,IN HCl (0,1 normálny roztok kyseliny chlorovodíkovej) a suspenzia sa mieša 2,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Potom sa suspenzia zahustí odparením a odparok sa mieša so 400 ml horúceho metanolu a sfiltruje sa. Filtrát sa za horúca filtruje cez aktívne uhlie, rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa digeruje studeným etanolom; t.t. 10,7 (2s, 2H), (m, 2H), 7,76 7,42 (m, 1H),
276-278 °C. ΤΗ NMR (200 MHz, DMSO-dg): 13,1 a 8,71 (d, J=5, 1H), 8,45 a 8,08 (2s, 2H), 8,00 (d, J=8, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,50 (d, J=8, 1H),
7,27 (d, J=8, 1H).
Príklad 3
4-(3-Chlór-anilino)-5-dimetylaminometyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Pri vylúčení vlhkosti sa pridá 60,1 mg (0,325 mmól) N, N-dimetyl-metylénimóniumjodidu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) k 80,4 mg (0,25 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo [2,3-d]pyrimidínu (viď príklad 1) v 3 ml abs. THF a reakčná zmes sa refluxuje 3 dni. Potom sa reakčná zmes roztrepe medzi etylacetát a nasýtený roztok Na2CO2, vodná fáza sa oddelí a extrahuje dvoma porciami etylacetátu. Organická fáza sa premyje trikrát vodou a raz solankou, vysuší sa nad MgSO^ a zahustí sa odparením. Digerovaním zvyšku etylacetátom
a dietyléterom sa získa žiadaná látka, 1.1. 247-251 °C. 1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6): 12,8 a 12,2 (2s, 2H), 8,71 (m, 1H) , 8,37
a 8,23 (2s, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,80 (d, J=8, 1H) , 7,47 (d,
J=8, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,03 (d, J=8, 1H), 4,18 (s, 2H) , 2,40
(s, 6H); MS: (M)+ = 378.
Príklad 4
4-(3-Chlór-4-fluór-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 20 mg (0,09 mmól) 6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-ólu (viď stupeň 1.2) a 1 ml fosforoxychloridu sa zohrieva 30 min. do varu v atmosfére ochranného plynu. Reakčná zmes sa odparí do sucha a odparok sa suspenduje v 1 ml n-butanolu. Pridá sa 16,4 mg (0,108 mmól) 3-chlór-4-fluóranil£nu a suspenzia sa refluxuje 2 hodiny. Tmavohnedá suspenzia sa potom zahustí odparením a zvyšok sa rozpustí v metanole. Pridá sa silikagél a rozpúšťadlo sa odparí. Prášok sa potom aplikuje na kolónu silikagélu a uskutoční sa elúcia etylacetátom. Získa sa žiadaný produkt. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg): 12,5 (sb, HN) , 9,64 (s, HN), 8,64 (d, J=5, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,35 (dd, J1=7, J2=3, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41 (t, J=9, 1H), 7,33 (m, 1H); HPLC: tret(grad20) = 10,4 min; MS: (M)+ = 339.
Príklad 5
4-(3-Chlór-anilino)-5-metyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín a 4-(3-chlór-anilino)-5-metyl-6-(N-benzylpyrid£nium-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínbromid
K roztoku približne 1,2 mmól 4-chlór-5-metyl-6-(N-benzylpyridinium-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu v 10 ml izopropanolu sa bez prístupu vzduchu pridá 529 μΐ (5,0 mmól)
3- chlóranilinu a reakčná zmes sa vari pod spätným chladičom 3 hodiny. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Elúciou zmesí metylénchloridu a etanolu (7:3) a metylénchloridu a metanolu (7:3) sa získa najskôr
4- (3-chlór-anilino)-5-metyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín (A) a potom 4-(3-chlór-anilino)-5-metyl-6-(N-benzyl-pyridínium-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínbromid (B). Zlúčenina A sa takisto získa zohrievaním zlúčeniny B.
Zlúčenina A: t.t. 251-252 °C; 1H NMR (200 MHz, DMSO-dg): 12,75 a 9,25 (2sb), 8,75 (d, J=5, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,05 - 7,85 (m, 3H) , 7,66 (d, J=8, 1H), 7,45 (m, 2H) , 7,29 (d, J=8, 1H) , 2,84 (s, 3H); FAB-MS: (M+H)+ = 336. Zlúčenina B: t.t. 171-172 °C (intenzívne penenie); 1H NMR (200 MHz, DMSO-dg): 12,65 (sb), 9,48 (d, J=6, 1H), 8,80 (t, J=8, 1H), 8,59 (sb, 1H), 8,43 (s,
1H), 8,3 (m, 2H), 7,94 (m, 1H), 7,72 (d, J=8, 1H), 7,40 (t,
J=8, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,17 (d, J=8, 1H), 6,94 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 2,27 (s, 3H); FAB-MS: (M+H)+ = 426.
Východiskový materiál sa pripravil nasledovne:
Stupeň 5.1: 2-(5-Amino-4-kyano-3-metyl-lH-pyrol-2-yl)-N-benzyl-pyridíniumbromid
V atmosfére argónu sa pridá 1,81 g (5,5 mmól) N-benzyl-2-brómpyridíniumbromidu (príprava opísaná v J. Heterocyclic Chem. 28, 1083 (1991)) k 605,5 mg (5,0 mmól) 2-amino-3-kyano-4-metylpyrolu (príprava opísaná v Synthesis (1976), 51) v 40 ml metylénchloridu a 639 μΐ (5,5 mmól) lutidínu. Zmes sa mieša 5,5 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa odparí na asi polovičný objem. Suspenzia sa sfiltruje a premyje zmesou metylénchlorid-etylacetát (1:1) a zmesou etylacetát-hexán (1:1) . Získa sa tak žiadaný produkt. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) : 10,83 (s, 1H), 9,10 (d, J=7, 1H), 8,49 (t, J=7, 1H), 7,96 (m, 2H) , 7,30 (m, 3H) , 6,95 (m, 2H) , 6,57 a 5,80 (2s, á 2H), 1,76 (S, 3H); FAB-MS: (M+H) + = 289.
Stupeň 5.2: 5-Metyl-6-(N-benzyl-pyridínium-2-yl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-ól
Zmes 1,182 g (3,2 mmól) 2-(5-amino-4-kyano-3-metyl-lH-pyrol-2-yl)-N-benzyl-pyridíniumbromidu a 12 ml kyseliny mravčej sa zohrieva v atmosfére ochranného plynu 90 min na 110 °C. Reakčná zmes sa zahustí odparením a odparok sa lyofilizuje z vody a potom dvakrát z dioxánu obsahujúceho malé množstvo vody, čím sa získa žiadaný produkt. “'H NMR (200 MHz, DMSO-dg) : 12,0 (sb), 9,40 (d, J=8, 1H), 8,73 (t, J=8, 1H), 8,25 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,27 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 5,92 (s, 2H), 2,04 (S, 3H); HPLC: trefc(grad20) =5,8 min); FAB-MS: (M+H)+ = 317.
Stupeň 5.3: 4-Chlór-5-metyl-6-(N-benzyl-pyridínium-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin
Zmes 500 mg (1,2 mmól) 5-metyl-6-(N-benzyl-pyridínium-2-yl) -7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ólu a 15 ml fosforoxychloridu sa zohrieva do varu 2 hodiny pri vylúčení vlhkosti. Zahustenie reakčnej zmesi odparením poskytne žiadaný produkt; HPLC: tret(grad20) = 8,8 min; FAB-MS: (M+H)+ = 335.
Príklad 6
4-(3-Chlór-4-fluór-anilino)-5-metyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin
Titulná zlúčenina sa pripraví analogicky ako je opísané v príklade 5 s použitím 3-chlór-4-fluóranilínu; t.t. 277-278 °C. 3H NMR (300 MHz, DMSO-dg): 9,3 (sb), 8,73 (d, J=5, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,88 (d, J=8, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,52 (t, J=9, 1H), 7,40 (m, 1H), 2,83 (s, 3H); MS: (M)+ =
353 .
Príklad 7
4-(3-Chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 133 mg (0,866 mmól) 4-chlór-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (pripravený podľa Chem. Ber. 112, 3526 (1979)), 136 μΐ (1,3 mmól) 3-chlóranilínu a 4 ml n-butanolu sa zohrieva do varu 90 min. Tmavozelený reakčný roztok sa zriedi etanolom a zahorúca sa sfiltruje cez aktívne uhlie. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa rozmieša s izopropanolom, pevná látka sa odsaje a prekryštaluje sa z horúceho izopropanolu s malým množstvom etanolu. Získa sa žiadaná látka, t.t. 230-233 °C; :Η NMR: 12,5 a 10,7 (2sb, 2H) , 8,42 a 7,97 (2s, 2H) , 7,67 (d, J=8, 1H), 7,48 (t, J=8, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,29 (d, J=8, 1H), 6,93 (sb, 1H); FAB-MS: (M+H)+= 245.
Príklad 8
4-(3-Chlór-anilino)-6-(bifen-4-yl)-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín
Suspenzia 220 mg (0,72 mmól) 4-chlór-6-(bifen-4-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu a 151 μΐ (1,44 mmól) 3-chlóranilínu v 5 ml butanolu sa zohrieva do varu cez noc. Po ochladení sa produkt odsaje a premyje veľkým množstvom etanolu a nakoniec hexánom. 1H NMR (200 MHz, DMSO-dg): 12,46 (sb, 1H), 9,6 (s,
1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,28 (m, 1H), 7,98 (d, J=8, 2H), 7,8 (m,
5H), 7,52 a 7,38 (2t, J=8, á 2H), 7,30 (s, 1H), 7,08 (db, J=8,
1H); MS: (M)+ = 397.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Stupeň 8.1: 2-Amino-3-etoxykarbonyl-5-(bifen-4-yl)-lH-pyrol
V argónovej atmosfére sa zmieša 1,65 g (10 mmól) hydrochloridu etylesteru 2-amidino-octovej kyseliny (pripravený podľa Liebigs Ann. Chem., 1895 (1977)) s 10 ml etanolu. Potom sa pri 0-5 °C pridá 0,73 g (10 mmól) etoxidu sodného. Jasno žltá suspenzia sa mieša 20 min a potom sa k nej pridá 1,4 g (5 mmól) 2-bróm-l-(bifen-4-yl)-etan-l-ónu (2-bróm-4'-fenylacetofenón, Aldrich, Milwaukee, USA). Po 48 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes zahustí odparením a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Roztok sa premyje tromi porciami vody a solanky. Vodné fázy sa vytrepú dvakrát etylacetátom, organické fázy sa sušia nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odparí. Chromatografia na kolóne silikagélu v zmesi etylacetát-hexán (1:1) a rozmiešanie so zmesou diizopropyléter-hexán poskytne žiadaný produkt, t.t. 186-188 °C; TLC-Rj = 0,17 (etylacetát-hexán (1:1)); FAB-MS: (M+H)+ = 306.
Stupeň 8.2: 6-(Bifen-4-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ól
Zmes 2-amino-3-etoxykarbonyl-5-(bifen-4-yl)-lH-pyrolu (766 mg; 2,5 mmól), 5 ml formamidu, 2,5 ml DMF a 1,25 ml kyseliny mravčej sa mieša 20 hodín pri 150 °C. Reakčná zmes sa zriedi izopropanolom, produkt sa odsaje a premyje izopropanolom a hexánom; t.t. >300 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 288.
Stupeň 8.3: 4-Chlór-6-(bifen-4-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 430,5 mg (1,5 mmól) 6 -(bifen-4-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ólu a 6 ml fosforoxychloridu sa zohrieva do varu 4 hodiny v atmosfére ochranného plynu. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody a etylacetátu. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje etylacetátom. Odparením rozpúšťadla a rozmiešaním zvyšku s horúcou zmesou THF-izopropanol poskytne žiadaný produkt, t.t. 295-300 °C (rozklad); FAB-MS: (M+H) + = 306.
Príklad 9
4-(3-Chlór-anilino)-6-(naft-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín
Zmes 98 mg (0,35 mmól) 4-chlór-6-(naft-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu, 73 μΐ (0,7 mmól) 3-chlóranilínu a 8 ml butanolu sa zohrieva 5 hodín do varu. Po ochladení sa produkt odsaje a premyje izopropanolom a hexánom; t.t. 278-284 °C; TLC-Rf = 0,5 (etylacetát-hexán (1:1)); FAB-MS: (M+H)+ = 371.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Stupeň 9.1: 2-Amino-3-etoxykarbonyl-5-(naft-2-yl)-lH-pyrol
V atmosfére argónu sa zmieša 834 mg (5 mmól) hydrochloridu etylesteru 2-amidino-octovej kyseliny (pripravenej podľa Liebigs Ann. Chem. 1895 (1977)) s 10 ml etanolu. Potom sa pri 0-5 °C pridá 358 mg (5 mmól) etoxidu sodného a jasno žltá suspenzia sa mieša 15 minút. Potom sa pridá 623 mg (2,5 mmól) 2-bróm-l-(naft-2-yl)etan-l-ónu (2-bróm-21-acetofenón; Aldrich, Milwaukee, USA). Zmes sa mieša 3 dni pri laboratórnej teplote a potom sa zahustí odparením. Zvyšok sa zmieša s etylacetátom a vodou, sfiltruje sa, organická fáza sa oddelí a premyje troma porciami vody a solanky. Vodné vrstvy sa extrahujú etylacetátom a organické fázy sa vysušia MgSO4 a zahustia sa odparením. Chromatografia na kolóne silikagélu v zmesi etylacetát-hexán (1:1) a rozmiešanie so zmesou dietyléter-hexán poskytne žiadaný produkt, t.t. 149-151 °C; TLC-Rf =0,5 (etylacetát-hexán (1:1)); FAB-MS: (M+H)+ = 281.
Stupeň 9.2: 6-(Naft-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ól
Zmes 2-amino-3-etoxykarbonyl-5-(naft-2-yl)-lH-pyrolu (420 mg; 1,5 mmól), 3 ml formamidu, 1,5 ml DMF a 0,75 ml kyseliny mravčej sa mieša 22 hodín pri 150 °C. Reakčná zmes sa zriedi izopropanolom (cca 1 ml), produkt sa odsaje a premyje etanolom, izopropanolom a hexánom; t.t. >300 °C; 1H NMR (200 MHz, DMSO-dg): 12,2 (sb), 8,39 (s, 1H) , 8,0 (m, 2H), 7,9 (m,3H), 7,53 (m, 2H) , 7,11 (s, 1H) .
Stupeň 9.3: 4-Chlór-6-(naft-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín
Zmes 198,5 mg (0,76 mmól) 6-(naft-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ólu a 3 ml fosforoxychloridu sa zohrieva do varu 5 hodín v atmosfére ochranného plynu. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody a mieša sa 1 hodinu, aby sa dokončil rozklad. Kryštály sa odsajú a premyjú vodou. Surový produkt sa rozpusti v zmesi THF-metanol, roztok sa prefiltruje cez aktívne uhlie a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok po rozmiešaní s izopropanolom a premytí hexánom poskytne žiadaný produkt, t.t. 268-269 °C (rozklad); FAB-MS: (M+H)+ = 280.
Príklad 10
Hydrobromid 4- (3-chlór-anilino) -6- (2-hydroxy-fenyl) -7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu
V suchej aparatúre a v atmosfére argónu sa zmieša 6,72 g (19,16 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-(2-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu so 150 ml metylénchloridu. Potom sa v priebehu 1 hodiny pri chladení ľadom prikvapká roztok 18,4 ml (191,6 mmól) bórtribromidu v 100 ml metylénchloridu. Po trojhodinovom miešaní v ľadovom kúpeli sa suspenzia naleje do 0,5 litra ľadovej vody a odsaje sa. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje nasýteným roztokom NaHCO-^, vodou a solankou. Vodné fázy sa extrahujú dvakrát etylacetátom a organické fázy sa vysušia MgSO4, zahustia sa odparením a produkt sa kryštaluje zo zmesi etanol-hexán,1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): 8,41 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, J=8, 1H), 7,64 (d, J=8, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,35 (d, J=8, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,04 (d, J=8, 1H), 6,95 (dd, J=8, 1H); FAB-MS: (M+H)+ = 337.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Stupeň 10.1: 2-Amino-3-etoxykarbonyl-5-(2-metoxyfenyl)-1H-pyrol
Analogicky ako v stupni 8.1 sa 14,5 g (87 mmól) hydrochloridu etylesteru 2-amidino-octovej kyseliny v 150 ml abs. etanolu nechá reagovať, s 5,9 g (87 mmól) etoxidu sodného a 10,3 g (44 mmól) 2-bróm-l-(2-metoxy-fenyl)etan-l-ónu (2-bróm-2'-metoxy-acetofenón, Aldrich, Milwaukee, USA), čím sa získa žiadaný produkt, t.t. 128 °C; TLC-Rf = 0,25 (hexán-etylacetát (2:1)).
Stupeň 10.2: 6 -(2-Metoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ól
Zmes 2-amino-3-etoxykarbonyl-5-(2-metoxy-fenyl)-lH-pyrolu (7,66 g; 31 mmól), 63 ml formamidu, 31,5 ml DMF a 17,7 ml kyseliny mravčej sa cez noc zohrieva na 150 °C v atmosfére ochranného plynu. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako je opísané v stupni 8.2 a poskytne žiadaný produkt; TLC-Rf = 0,33 (hexán-etylacetát (1:1)).
Stupeň 10.3: 4-Chlór-6-(2-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 6,2 g (25,7 mmól) 6-(2-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-ólu a 62 ml fosforoxychloridu sa zohrieva
1,5 hodiny na 125 °C v atmosfére argónu. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú vodou, roztokom NaHC03 a solankou, vysušia sa MgSO4 a zahustia sa odparením. Filtráciou cez kolónu silikagélu v etylacetáte sa získa žiadaný produkt; TLC-Rf = = 0,8 (hexán-etylacetát (1:1)).
Stupeň 10.4: 4-(3-Chlór-anilino)-6-(2-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín
Zmes 6,6 g (25,4 mmól) 4-chlór-6-(2-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu, 5,34 ml (50,8 mmól) 3-chlóranilínu a 100 ml n-butanolu sa zohrieva do varu 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí, produkt sa odsaje a premyje dietyléterom a hexánom. Flash chromatografia na silikagéli (aplikované na kolónu v suchom stave; hexán-etylacetát (2:1) —> etanol-acetón (1:1)) poskytne žiadaný produkt, t.t. 221-222 °C; TLC-Rf = 0,3 (hexán-etylacetát (1:1)); FAB-MS: (M+H)+ = 351.
Príklad 11
Hydrobromid 4-(3-chlór-anilino)-6-(3-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidínu
Uvedená zlúčenina sa pripraví analogicky ako je opísané v príklade 10 reakciou 4,53 g (12,91 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-(3-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu v 150 ml metylénchloridu s 12,4 ml (129 mmól) bórtribromidu v 150 ml metylénchloridu. HPLC: tret(grad2Q) = 10,5 min; LH NMR (500 MHz,
DMSO-dg) (s, 1H) , 7,23 (s,
12,61, 10,07 a 9,68 (3sb, 3H), 8,35 (s, 1H), 8,09
7,76 (d, J=8, 1H), 7,39 (dd, J=8, 1H) , 7,27 (m, 2H) ,
1H) , 7,12 (1H), 7,11 (1H) , 6,77 (m, 1H) .
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Stupeň 11.1: 2-Amino-3-etoxykarbonyl-5-(3-metoxy-fenyl)-lH-pyrol
Analogicky ako v stupni 8.1 sa 14,5 g (87 mmól) hydrochloridu etylesteru 2-amidino-octovej kyseliny v 150 ml abs. etanolu nechá reagovať s 5,9 g (87 mmól) etoxidu sodného a 10,3 g (44 mmól) 2-bróm-l-(3-metoxy-fenyl)etan-l-ónu (2-bróm-3 '-metoxy-acetofenón, Janssen), čím sa získa žiadaný produkt, t.t. 96-97 °C; TLC-Rf = 0,2 (hexán-etylacetát (2:1)).
Stupeň 11.2: 6-(3-Metoxy-fenyl)-7H-pyrolo [2,3-d]pyrimidin-4-ól
Zmes 2-amino-3-etoxykarbonyl-5-(3-metoxy-fenyl)-lH-pyrolu (7,19 g; 29 mmól), 59 ml formamidu, 29,5 ml DMF a 14,7 ml kyseliny mravčej sa cez noc zohrieva na 150 °C v atmosfére ochranného plynu. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako je opísané v stupni 8.2 a poskytne žiadaný produkt; TLC-Rf = 0,3 (hexán-etylacetát (1:1)).
Stupeň 11.3: 4-Chlór-6-(3-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 5,28 g (21,9 mmól) 6-(3-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-ólu a 53 ml fosforoxychloridu sa zohrieva
1,5 hodiny do varu pri vylúčení vlhkosti. Reakčná zmes sa ochladí a produkt sa odsaje. Produkt sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje roztokom NaHCOg, vodou a solankou. Vodné fázy sa extrahujú raz etylacetátom, vysušia sa MgSO4 a zahustia sa odparením, čím sa získa žiadaný produkt; TLC-Rf = = 0,73 (hexán-etylacetát (1:1)).
Stupeň 11.4: 4-(3-Chlór-anilino)-6-(3-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo72
-[2,3 -d]pyrimidín
Zmes 5,68 g (21,9 mmól) 4-chlór-6-(3-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu, 4,59 ml (43,7 mmól) 3-chlóranilínu a 75 ml n-butanolu sa zohrieva do varu 1,5 hodiny. Analogické spracovanie ako je opísané v stupni 10.4 poskytne žiadaný produkt, t.t. 262-263 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 351.
Príklad 12
Hydrobromid 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidínu
Pri vylúčení vlhkosti sa roztok 6 ml bórtrifluoridu v 100 ml metylénchloridu prikvapká v priebehu 40 min pri asi 0 °C k 2,0 g(5,7 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo [2,3-d]pyrimidínu v 60 ml metylénchloridu. Zmes sa mieša 21 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa sfiltruje. Surový produkt sa zrazí z filtrátu prídavkom cca 1 litra hexánu, odsaje sa a premyje hexánom. Potom sa zmieša s 0,2 litra vody a 0,6 litra etylacetátu a zneutralizuje sa 5 % roztokom NaHCO3. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou a solankou, vysuší sa MgSO4 a zahustí odparením. Kryštalizácia z horúceho metanolu s hexánom poskytne žiadaný produkt. Analýza: vypočítané pre C18H14N4OBrCl (+0,13 H20): C 51,47 %, H 3,36 %, N 13,34 %, Br 19,02 %, Cl 8,44 %; nájdené:C 51,58 %, H 3,32 %, N 13,37 %, Br 19,29 %, Cl 8,46 %. ΧΗ NMR (360 MHz, DMSO-dg): 12,85 a 10,60 (2sb, 2H), 10,5-9,5 (sb), 8,37 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,67 (d, J=8, 2H), 7,63 (d, J=8, 1H), 7,51 (dd, J=8, 1H), 7,33 (d, J=8, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,90 (d, J=8, 2H).
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Stupeň 12.1: 2-Amino-3-etoxykarbonyl-5-(4-metoxy-fenyl)-lH-pyrol
Analogicky ako v stupni 8.1 sa 1,67 g (10 mmól) hydrochloridu etylesteru 2-amidinooctovej kyseliny v 20 ml abs. etanolu nechá reagovať so 716 mg (10 mmól) etoxidu sodného a
1,145 g (5,0 mmól) 4-metoxyfenacylbromidu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko), čím sa získa žiadaný produkt, t.t. 141-142 °C; TLC-Rf = 0,4 (hexán-etylacetát (1:1)); FAB-MS: (M+H)+ = 261.
Stupeň 12.2: 6-(4-Metoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-ól
Zmes 2-amino-3-etoxykarbonyl-5-(4-metoxy-fenyl)-lH-pyrolu (611 mg; 2,3 mmól), 5 ml formamidu, 2,5 ml DMF a 1,25 ml kyseliny mravčej sa cez noc zohrieva na 150 °C v atmosfére ochranného plynu. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako je opísané v stupni 8.2 a poskytne žiadaný produkt, t.t. >300 °C FAB-MS: (M+H)+ = 242.
Stupeň 12.3: 4-Chlór-6-(4-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 121 mg (0,50 mmól) 6-(4-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-ólu a 1 ml fosforoxychloridu sa zohrieva
1,5 hodiny do varu pri vylúčení vlhkosti. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody a dvakrát sa extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa premyjú trikrát vodou a solankou, vysušia sa MgSO4 a zahustia sa odparením. Rozmiešaním s dietyléterom sa získa žiadaný produkt, t.t. 248-249 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 260.
Stupeň 12.4: 4-(3-Chlór-anilino)-6-(4-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3 -d] pyrimidín
Zmes 95 mg (0,365 mmól) 4-chlór-6-(4-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu, 77 μΐ (0,732 mmól) 3-chlóranilínu, 3 ml n-butanolu a niekoľko kvapiek DMPU sa zohrieva do varu 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi dietyléterom a izopropanolom a produkt sa odsaje, t.t. 294-295 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 351.
Príklad 13
4-(3-Chlór-anilino)-5-dimetylaminometyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
V atmosfére argónu sa pridá 96,2 mg (0,52 mmól) N,N-dimetylmetylénimóniumjodidu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) k 134,7 mg (0,40 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu v 4,88 ml abs. THF a reakčná zmes sa refluxuje 1,5 hodiny. Spracovanie sa uskutoční ako je opísané v príklade 3 a produkt sa prekryštaluje z horúceho etanolu; t.t. 269-271 °C; TLC-Rf = 0,31 (Cí^C^-metanol (10:1)); MS:(M) + = = 393; 1H NMR (500 MHz, DMSO-dg): 12,48, 11,91 a 9,75 (3s, 3H) 8,32 a 8,25 (2s, 2H), 7,40 (d, J=8, 1H) , 7,34 (1H) , 7,32 (d, J=8, 2H), 7,00 (d, J=8, 1H), 6,89 (d, J=8, 2H), 3,72 (s, 2H),
2,36 (s,6H).
Príklad 14
4-(3-Chlór-anilino)-5-dimetylaminometyl-6-fenyl-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín
Zmes 898,2 mg (2,80 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-fenyl-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidínu, 33,6 ml abs. THF a 673,7 mg (3,64 mmól) Ν,Ν-dimetyl-metylénimóniumjodidu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) sa refluxuje cez nos v argónovej atmosfére. Reakčná zmes sa roztrepe medzi etylacetát a IN (=jednonormálnu) kyselinu chlorovodíkovú. Organická fáza sa oddelí a premyje trikrát vodou. Vodné fázy sa raz extrahujú etylacetátom a zalkalizujú pevným uhličitanom sodným, čím sa vytvorí suspenzia, ku ktorej sa pridá etylacetát, potom sa pevná látka koncentruje v organickej fáze. Organická fáza sa trikrát premyje vodou až do neutrálnej reakcie, a vodné fázy sa znova extrahujú etylacetátom. Spojené organické fázy (suspenzie) sa zahustia odparením. Rozmiešanie odparku s dietyléterom poskytne žiadaný produkt; MS: (M) + = 377; 1H NMR (200 MHz, DMSO-dg): 12,57 a 12,12 (2s, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,5-7,3 (m, 3H), 7,04 (dm, J=8, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,38 (s,6H).
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Stupeň 14.1 6-Fenyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ól
Zmes 2,30 g (10 mmól) 2-amino-3-etoxykarbonyl-5-fenyl-lH-pyrolu (pripravený podľa Synthesis 272 (1987)), 20 ml formamidu, 10 ml DMF a 5 ml kyseliny mravčej sa 24 hodín zohrieva na 150 °C v atmosfére ochranného plynu. Reakčná zmes sa ochladí, pevná látka sa odsaje a premyje zmesou izopropanol-hexán. Rozmiešanie v horúcom izopropanole poskytne žiadaný produkt, t.t. >300 °C FAB-MS: (M+H)+ = 212.
Stupeň 14.2: 4-Chlór-6-fenyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 1,795 g (8,5 mmól) 6-fenyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ólu a 27 ml fosforoxychloridu sa zohrieva 3 hodiny do varu pri vylúčení vlhkosti. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody, pevná látka sa odsaje a premyje horúcim izopropanolom a hexánom, čím sa získa žiadaný produkt; FAB-MS: (M+H) + = 230.
Stupeň 14.3: 4-(3-Chlór-anilino)-6-fenyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Suspenzia 1,251 g (5,45 mmól) 4-chlór-6-fenyl-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidínu, 1,15 ml (10,9 mmól) 3-chlóranilínu, 20 ml n-butanolu a 0,5 ml DMPU sa zohrieva do varu 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí a produkt sa odsaje. Miešanie s horúcou zmesou THF a metanolu poskytne žiadaný produkt, t.t. 285-286 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 321.
Príklad 15 (Referenčný príklad)
4-(3-Chlór-anilino)-pyrimido[4,5-b]indol
5,7 g (15 mmól) N-benzyl-4-(3-chlór-anilino)pyrimido [4,5-b]76 indolu sa pridá k suspenzii 7,6 g bezvodého AlCl3 v 50 ml toluénu a reakčná zmes sa zohrieva 45 min na 100 °C. Potom sa zmes ochladí na laboratórnu teplotu, naleje sa do ľadovej vody a mieša sa asi 30 min, pričom sa vylúči surový produkt. Surový produkt sa odsaje a premyje sa vodou. Filtrát sa zlikviduje. Surový produkt sa rozpustí v zmesi THF-etylacetát, roztok sa premyje 5 % roztokom bikarbonátu sodného a potom solankou, vysuší sa a zahustí. Státím v chladničke sa vylúčia kryštály 4-(3-chlór-anilino)pyrimido[4,5-b]indolu, ktorý sa celkom vyzráža prídavkom cyklohexánu. Produkt sa ďalej prečistí digerovaním etylacetátom. Získa sa žiadaná zlúčenina vo forme naružovelých kryštálov; 1.1. >260 °C; 1H NMR (360 MHz, DMSO-dg): 12,20 (s, NH pyrolu), 8,97 (s, NH anilínu), 7,1-8,5 (m, 8 H aromatických a pyrimidínových); FAB-MS: (M+H)+ = 295.
Hydrochlorid
2,8 g 4-(3-chlór-anilino)pyrimido[4,5-b]indolu sa rozpustí v horúcom THF, ochladí sa na laboratórnu teplotu a pri miešaní sa pridá 2,8 ml 5 molárneho roztoku HC1 v dietylétere. Po pridaní asi 250 ml dietyléteru a ochladení v ľadovom kúpeli sa vylúči hydrochlorid 4-(3-chlór-anilino)pyrimido[4,5-b]indolu vo forme bezfarebných kryštálov, t.t. 280-286 °C.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Stupeň 15.1; 4-Hydroxy-5,6-tetrametylén-7-benzyl-pyrolo- [2,3 -d] pyrimidín
Zmes 15 g 2-amino-l-benzyl-3-kyano-4,5,6,7-tetrahydroindolu (pripraveného z 2-hydroxycyklohexanónu, benzylamínu a malóndinitrilu podľa známeho postupu; viď H. J. Roth a K. Eger, Árch. Pharmaz. 308, 179 (1975)) a 100 ml 85 % kyseliny mravčej sa varí 5 hodín pri 110 °C. Reakčný roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli, pričom sa vylúčia svetlohnedé kryštály. Suspenzia sa naleje do asi 200 ml ľadovej vody a mieša sa asi 10 min. Potom sa zrazenina odsaje a premyje vodou a hexánom a vysuší sa. Získaný produkt má t.t. 104-105 °C; FAB-MS: (M+H)+= = 280.
Stupeň 15.2: 4-(3-Chlór-anilino)-5,6-tetrametylén-7-benzylpyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 0,65 g 4-chlór-5,6-tetrametylén-7-benzyl-pyrolo-[2,3-d] pyrimidínu, 0,27 ml 3-chlóranilínu a 10 ml etanolu sa zohrieva do varu 17 hodín. Hnedý roztok sa odparí do sucha, odparok sa rozpustí v etylacetáte, etylacetátový roztok sa premyje do neutrálnej reakcie bikarbonátom sodným a vodou, vysuší sa a zahustí odparením. Odparok sa zmesi etylacetát-hexán. Získa sa žiadaný prekryštaluje zo produkt vo forme bielych kryštálov, t.t. 145-147 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 389.
Stupeň 15.3: N-benzyl-4-(3-chlór-anilino)pyrimido[4,5-b]indol 14,1 g (62 mmól) 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinónu (DDQ) sa pridá k roztoku 12,1 g (31 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-5,6-tetrametylén-7-benzyl-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu v 260 ml toluénu. Tmavočervený roztok sa refluxuje 30 min a potom sa ochladí na laboratórnu teplotu. Nerozpustný materiál sa odfiltruje a filtrát sa zahustí odparením na rotačnej odparke. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli (elúcia zmesí hexán-etylacetát). Získajú sa bezfarebné kryštály žiadanej zlúčeniny, t.t. 174-176 °C; 1H NMR (360 MHz, CDCl3): 12,20 (s, NH pyrolu), 9,0 (s, H anilínu), 7,0-8,6 (m, 13 H aróm. a jeden pyrimidínový H), 5,66 (s, 2H, benzyl); FAB-MS: (M+H)+ = 385.
Príklad 16
Hydrobromid 4- (3-chlór-anilino)-5-metyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu
Uvedená zlúčenina sa získa ako bezfarebný prášok analogicky ako je opísané v príklade 10, a to odstránením metylovej skupiny z 5 g (6,85 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-5-metyl-6-(4-metoxyfenyl)-7H-pyrolo [2,3-d]pyrimidínu pôsobením 4,4 g bórtribromidu v 30 ml metylénchloride; t.t. 295-296 °C; 1H NMR (360 MHz, DMSO-dg): 11,85 (s, NH pyrolu), 9,68 (s, H fenolu), 8,29 (s,NH anilínu), 8,27 (s, H pyrimidínu), 7,94 (m,H aróm.),
7,70 (m, H aróm.), 7,42 (d, 2H aróm.), 7,35 (t, H aróm.), 7,06 (m, H aróm.), 6,90 (d, 2H aróm.),2,58 (s, 3H); FAB-MS: (M+H)+= = 351.
Hydrochlorid
Pre prípravu hydrochloridu sa rozpustí 600 mg hydrobromidu 4-(3-chlór-anilino)-5-metyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidínu v 50 ml horúceho etylacetátu a pri laboratórnej teplote sa nastaví pH na hodnotu 9,5 prídavkom IN NaOH a organická fáza sa premyje dvakrát vodou, vysuší sa a zahustí odparením. Odparok sa rozpustí v 30 ml etanolu a pridá sa 5N (=5 normálny) etanolický roztok HCl. Zmes sa ochladí na 0 °C a pri miešaní sa pridá dietyléter, čím sa získa hydrochlorid 4-(3-chlór-anilino)-5-metyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidínu vo forme bezfarebného prášku, t.t. 280-282 °C.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Stupeň 16.1: 4-Chlór-5-metyl-6-(4-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín
Titulná zlúčenina sa pripraví analogicky ako je opísané v stupni 1.3 refluxovaním 4-hydroxy-5-metyl-6-(4-metoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu s fosforoxychloridom.
FAB-MS: (M+H)+ = 274.
Stupeň 16.2: 4 -(3-Chlór-anilino)-5-metyl-6-(4-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 4 g 4-chlór-5-metyl-6-(4-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidínu, 8,45 ml 3-chlóranilínu a 400 ml n-butanolu sa varí pod spätným chladičom 20 hodín. Hnedý roztok sa zahustí, pričom sa vylúči žiadaný produkt. Zmes sa nechá stáť cez noc v chladničke a produkt sa potom odsaje a premyje zmesou hexán-etylacetát. Získa sa žiadaný produkt vo forme bezfarebných kryštálov, t.t. 265-268 °C; FAB-MS: (M+H)+ =
365.
Ί3
Príklad 17
4-(3-Chlór-anilino)-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Titulná zlúčenina sa získa vo forme hrdzavo hnedých kryštálov analogicky ako je opísané v príklade 5 zohrievaním do varu 0,25 g (0,91 mmól) 4-chlór-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d] pyrimidínu s 0,19 ml 3-chlóranilínu v 5 ml n-butanolu; 1.1. >250 °C. 1H NMR (360 MHz, DMSO-dg): 12,95 (s, NH pyrolu), 10,3 (s, NH anilínu), 8,45 (s, H pyrimidínu), 8,24 (s,H aróm), 7,18-8,4 (7H arom.+ 5H pyrolu); MS: (M)+ = 365.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Stupeň 17.1: 2-Amino-3-etoxykarbonyl-5-(4-nitro-fenyl)pyrol
V suchej trojhrdlovej banke sa v atmosfére argónu zmieša 75 ml abs. etanolu so 6,5 g (390 mmól) hydrochloridu etylesteru 2-amidinooctovej kyseliny Chem., 1895 (1977)). Potom (390 mmól) etoxidu sodného.
(pripravený podľa Liebigs Ann. sa pri 0-5 °C pridá 2,65 g
Ďalej sa pridá 5 g (195 mmól)
2-bróm-l-(4-nitro-fenyl)-etan-l-ónu, reakčná zmes sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu a potom sa mieša 48 hodín. Potom sa reakčná zmes roztrepe medzi vodu a etylacetát, etylacetátová fáza sa premyje trikrát vodou a raz solankou, vysuší sa, sfiltruje a filtrát sa zahustí odparením. Červenohnedý zvyšok sa suspenduje v hexáne a vylúčený surový produkt (čistota 93 %) sa bez čistenia použije v ďalšom reakčnom Stupni; MS: (M)+ = 275.
Stupeň 17.2: 4-Hydroxy-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 2,5 g (97 mmól) 2-amino-3-etoxykarbonyl-5-(4-nitrofenyl) pyrolu, 19,4 ml formamidu, 9,7 ml DMF a 3,1 ml kyseliny mravčej sa mieša 22 hodín pri 150 °C. K horúcej zmesi sa pridá 1 ml izopropanolu, zmes sa ochladí a vylúčený produkt sa odsa80 je a premyje postupne etanolom (3 x 10 ml), izopropanolom (2 x x 10 ml) a hexánom (2 x 10 ml) . Získa sa žiadaný produkt vo forme hrdzavo hnedých kryštálov, ktoré sa použijú priamo v ďalšom stupni. MS: (M)+ = 256.
Stupeň 17.3: 4-Chlór-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Analogicky ako je opísané v stupni 1.3 sa pripraví 4-chlór-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín zohrievaním 4-hydroxy-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu s POC13 (Čistota 93 %); t.t. >280 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 275.
Príklad 18
4- (3-Chlór-anilino) -6- (4-amino-fenyl) -7H-pyro.lo [2,3-d] pyrimidín
150 mg (0,41 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu sa hydrogenuje 5 hodín na 50 mg Raneyovho niklu v 20 ml zmesi THF-metanol pri laboratórnej teplote a atmosférickom tlaku, pričom sa vylučuje žiadaný produkt. Zmes sa sfiltruje a zvyšok na filtri premyje horúcim THF. Filtrát sa odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí digesciou niekoľkými porciami metanolu a zrazí sa zo zmesi THF-hexán vo forme svetlo béžových kryštálov, t.t. >290 °C. ΧΗ NMR (360 MHz, DMSO-dg): 12,05 (s, NH pyrolu) , 9,38 (s, NH anilínu), 8,31 (s, H pyrimidínu), 8,24 (s, H aróm.), 7,80 (d, H aróm.), 7,53 (d, 2H aróm.), 7,35 (t, H aróm.), 7,05 (d, H aróm.), 6,90 (s, 5H pyrolu), 6,64 (d, 2H aróm.),5,35 (s, NH2); MS: (M)+ = 335.
Príklad 19
4-(3-Chlór-fenylamino)-9H-pyrido[3' , 2':4,5]pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 0,034 g (0,166 mmól) 4-chlór-9H-pyrido[3',2':4, 5]py- rolo [2,3-d]pyrimidínu (Nemecká patentová prihláška č. 1916050) a 0,524 ml (4,99 mmól) 3-chlóranilínu sa zohrieva pri miešaní jednu hodinu na 120 °C v atmosfére dusíka. Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a potom sa k nej pridá 5 ml etanolu. Po ďalšom ochladení na 0 °C sa kryštalický produkt odsaje a premyje etanolom a vysuší vo vysokom vákuu. Získaná titulná látka má t.t. >260 °C; EI-MS: M = 295
Príklad 20
S použitím postupov, opísaných v tejto patentovej prihláške, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
a) hydrochlorid 4-benzylamino-5,6-dimetyl-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidínu, t.t.115-117 °C,
b) (R)-5,6-dimetyl-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín, t.t. 206-208 °C,
c) (S)-5,6-dimetyl-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo [2,3-d] -pyrimidín, t.t. 206-207 °C,
d) (R)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín, 1.1. 234-235 °C, FAB-MS: (M+H)+ = 330 (získaný redukciou zodpovedajúcej nitrozlúčeniny na Raney-nikle analogicky ako je opísané v príklade 18),
e) (S)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino] -7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín, t.t. 235-236 °C, FAB-MS: (M+H)+ = 330 (získaný redukciou zodpovedajúcej nitrozlúčeniny na Raneyovom nikle analogicky ako je opísané v príklade 18),
f) 6-(4-amino-fenyl)-4-benzylamino-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín (získaný redukciou zodpovedajúcej nitrozlúčeniny na Raneyovom nikle analogicky ako je opísané v príklade 18),
g) 6-(4-amino-fenyl)-4- [ (3-chlór-benzyl)-amino]-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín (získaný redukciou zodpovedajúcej nitrozlú• čeniny na Raneyovom nikle analogicky ako je opísané v príklade
18) ,
h) (R) -6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-metoxykarbonyl-benzyl)]-amino-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
i) (S)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-metoxykarbonyl-benzyl)]-amino-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, j ) 6-(4-acetylamino-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín, 1.1. >310 °C, MS: (M)+ = 377,
k) 6-(4-karbamoylmetoxy-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín, t.t. 297-298 °C,
l) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-metyl-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, t.t. 288-290 °C (získaný redukciou zodpovedajúcej nitrozlúčeniny na Raneyovom nikle analogicky ako je opísané v príklade 18),
m) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-chlór-4-fluór-anilino)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín, 1.1. >300 °C, MS: (M) + = 353, (získaný redukciou zodpovedajúcej nitrozlúčeniny na Raneyovom nikle analogicky ako je opísané v príklade 18),
n) 6-(3-acetylamino-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín (výhodne pripravený analogicky ako je opísané v príklade 21), t.t. >300 °C, MS: (M)+ = 377,
ο) 6 -{3-amino-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyri midín, t.t. 293-295 °C (získaný dukciou zodpovedajúcej nitro zlúčeniny na Raneyovom nikle analogicky ako je opísané v pri klade 18),
p) 6-(4-karboxymetoxy-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín, t.t. 305-307 °C,
q) 6-(4-[benzyloxykarbonyl-metoxy]-fenyl)-4-(3-chlór-anilino) -7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, t.t. 263-265 °C,
r) 6-(3-karbamoylmetoxy-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín, t.t. 283-285 °C,
s) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-metoxykarbonylmetoxy-fenyl)-7H-py rolo[2,3-d]pyrimidín, t.t. 262-264 °C,
t) 4-(3-chlór-anilino)-6-(3-metoxykarbonylmetoxy-fenyl)-7H-py rolo[2,3-d]pyrimidín, t.t. 225-227 °C,
u) 6-karboxy-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, t.t. >290 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 289,
v) 4-(3-chlór-anilino)-6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimi dín, t.t. >290 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 317,
w) 6-n-butylaminokarbonyl-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 1.1. 282-284 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 344,
x) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-etoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín, t.t. >300 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 393,
y) 6-(4-karboxy-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]py rimidín, t.t. >300 °C; Rf = 0,47 (etylacetátmetanol (6:4)),
z) 6-benzylaminokarbonyl-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d] -pyrimidín, t.t. (rozklad) 295 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 378, za) 4-(3-chlór-anilino)-6-(N-[3-metyl-but-yl]-karbamoyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín (viď príklad 45), t.t. 304-306 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 358, zb) 5-(anilino-metyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín a zc) 5-(anilino-metyl)-4-(3-chlór-anilino)-6-metyl-7H-pyrolo-[2,3 -d] pyrimidín.
Vyššie uvedené zlúčeniny v príkladoch 20a, 20d, 20e, 20f, 20g, 201 a 20m sa výhodne pripravia redukciou zodpovedajúcich nitrozlúčenín Raneyovým niklom analogicky ako je opísané v príklade 18.
Príklad 21
6-(4-Acetylamino-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d] -pyrimidín (viď príklad 20j)
0,05 ml (0,56 mmól) acetánhydridu sa pridá k 0,2 g (0,56 mmól) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidínu suspendovaného v 0,5 ml pyridínu a reakčná zmes sa mieša jednu hodinu pri 0 °C, až je podľa TLC celkom zreagovaná východisková zlúčenina. Reakčná zmes sa naleje do 50 ml ľadovej vody a vylúčená látka sa odsaje a premyje hexánom. Surový produkt sa chromatografuje na kolóne silikagélu. Žiadaný produkt sa kryštaluje zo zmesi THFr-etylacetát-hexán; t.t. >310 °C; MS: (M)+ = 377.
Príklad 22
Podľa postupu, uvedeného v príklade 1 alebo v ďalších príkladoch sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
a) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-propionylamino-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín (pripravený analogicky ako je opísané v príklade 21); t.t. >300 °C; MS: (M)+ = 391,
b) 4-(3-chlór-anilino)-6-(3-propionylamino-fenyl)-7H-pyrolo85
-[2,3-d]pyrimidín (pripravený analogicky ako je opísané v príklade 21); t.t. >300 °C; MS: (M)+ = 391,
c) (R)-6-(4-acetylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,(pripravený analogicky ako je opísané v príklade 21); t.t. 304-305 °C, MS: (M)+ = 371,
d) (R) 4-[(l-fenyl-etyl)-amino]-6-(4-propionylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín; MS: (M)+ = 385 (viď príklad 28a),
e) (R)-6- (3-acetylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino] -7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, t.t. 150-180 °C, MS: (M)+ = 371.
Príklad 23
4-(3-Chlór-anilino)-6-(4-izobutylamino-fenyl)-7H-pyrolo- [2,3 - d] pyrimidín
Zmes 0,2 g (0,56 mmól) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu, 0,064 ml (0,62 mmól) chloridu kyseliny izomaslovej a 1 ml abs. dimetylacetamidu sa mieša 2 hodiny pri 0 °C, pokiaľ nezreaguje všetka východisková zlúčenina (podľa TLC). Reakčná zmes sa naleje do 20 ml ľadovej vody, čím sa vylúči produkt. Ten sa extrahuje cca 50 ml etylacetátu, cca 2 ml THF a 20 ml 5 % vodného roztoku NaHCO3. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa a zahustí odparením. Žiadaný produkt vykryštaluje, odsaje sa a premyje studeným etylacetátom. Ďalší produkt sa získa z matečného lúhu prídavkom hexánu; 1.1. >300 °C; MS: (M)+ - 405.
Príklad 24
Podľa postupu, uvedeného v príklade 23, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
a) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-pivaloylamino-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín; 1.1. >300 °C; MS: (M)+ = 419,
b) 4-(3-chlór-anilino)-6-[4-(DL-2-metyl-butyrylamino)-fenyl]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín; t.t. >300 °C; FAB-MS: (M+H)+= 420,
c) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-izovalerylamino-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin; 1.1. >300 °C; MS: (M)+ = 419,
d) 4-(3-chlór-anilino)-6-(3-izobutyrylamino-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin; 1.1. >300 °C; MS: (M) + = 405.
Príklad 25
4-(3-Chlór-anilino)-6-(4-etylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
110 μΐ (1,93 mmól) acetaldehydu sa pridá pri 5 °C k roztoku 0,3 g (0,89 mmól) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu v 15 ml THF a reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri 5 °C (oranžový roztok). Potom sa pridá 75 mg (1,15 mmól) kyanoborohydridu sodného. Reakčný roztok sa mieša ďalších 5 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa zahustí odparením vo vákuu. Odparok sa rozpustí v etylacetáte a pH sa nastaví na hodnotu 2 prídavkom IN HC1. Etylacetátová fáza sa premyje vodou, vysuší sa a zahustí odparením. Surový produkt sa chromatografuje na kolóne silikagélu. Žiadaná zlúčenina sa získa kryštalizáciou zo zmesi metanol-hexán alebo zo zmesi etylacetát-hexán; t.t. 265-270 °C; MS: (M)+ = 363.
Príklad 26
Podľa postupu, uvedeného v príklade 25, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
a) (R)-6-(4-dietylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. 286-287 °C, MS: (M)+ = 386,
b) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-dimetylamino-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin; 1.1. 279-282 °C; MS: (M)+ = 363 (vzniká pri reakcii 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d] -pyrimidínu s formaldehydom),
c) 4-(3-chlór-anilino)-6-(3-etylamino-fenyl)-7H-pyrolo [2,3-d] 87
-pyrimidín; MS: (M)+ = 363 a
d) 6-(4-dimetylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín.
Príklad 27
Redukciou zodpovedajúcich nitrozlúčenín na Raneyovom nikle, analogicky ako je opísané v príklade 18, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
a) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-metyl-benzylamino)-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín, t.t. 291-293 °C, FAB-MS : (M+H)+ = 330,
b) (R)-6-(3-amino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín, amorfná látka; FAB-MS : (M+H)+ = 330,
c) (R,S)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-(3-chlór-fenyl)-etyl)amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, t.t. 281-283 ’C; FAB-MS:(M+H)+ = = 364.
Príklad 28
Podľa postupu, uvedeného v príklade 21, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
a) (R)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-6-(4-propionylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín; MS: (M)+ = 385 (porov.príklad 22d),
b) (R)-4- [ (1-fenyl-etyl)-amino]-6-(3-propionylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, MS: (M)+ = 385.
Príklad 29
Podľa postupu, uvedeného v príklade 23, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
a) (R)-6-(3-izobutyrylamino-fenyl) -4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, t.t. 206-208 °C; FAB-MS: (M+H)+= = 400,
b) (R)-6-(4-izobutyrylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, t.t. 296-297 °C; FAB-MS: (M+H)+= = 400,
c) (R)-6-(4-pivaloylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, t.t. >300 °C; FAB-MS: (M+H)+= 414, a
d) (R)-6- (3-pivaloylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, t.t.148-152 °C; FAB-MS: (M+H)+= 414.
Príklad 30
4-(3-Chlór-anilino)-6-(4-etoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín
Zmes 900 mg (2,95 mmól) 4-chlór-6-(4-etoxykarbonyl-fenyl) -7H-pyrolo [2 , 3 -d] pyrimidínu, 0 , 63 ml (6 mmól) 3-chlóranilínu a 22 ml n-butanolu sa 2,5 hodiny refluxuje. Produkt sa buď chromatografuje na kolóne silikagélu alebo sa kryštaluje zo zmesi tetrahydrofurán-dietyléter; t.t. >300 °C; FAB-MS:(M+H)+= = 393.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Stupeň 30.1: 2-Amino-3-etoxykarbonyl-5-(4-etoxykarbonylfenyl)-lH-pyrol
Analogicky ako je opísané v stupni 8.1, 4,92 g (29,5 mmól) hydrochloridu etylesteru 2-amidino-octovej kyseliny v 40 ml abs. etanolu sa nechá zreagovať s 2,0 g (29,5 mmól) etoxidu sodného a 4,0 g (14,8 mmól) 2-bróm-(4-etoxykarbonyl)-acetofenónu. Získaný produkt sa topí pri 150-151 °C; MS:(M)+= = 302.
Stupeň 30.2: 6-(4-Etoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol
Analogicky ako je opísané v stupni 8.2 sa zohrieva 2,6 g (8,6 mmól) 2-amino-3-etoxykarbonyl-5-(4-etoxykarbonyl-fenyl)-ΙΗ-pyrolu na 150 °C cez noc v atmosfére ochranného plynu s 19 ml formamidu, 8 ml DMF a 0,6 ml kyseliny mravčej. Zmes sa spracuje analogicky ako je opísané v stupni 8.2, čím sa získa žiadaný produkt; t.t. >250 °C; FAB-MS: (M+H)+= 284,
Stupeň 30.3: 4-Chlór-6-(4-etoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín
Analogicky ako je opísané v stupni 8.3 sa 1,45 g 6-(4-etoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimid£n-4-ólu zohrieva 2 hodiny s 15 ml fosforoxychloridu v atmosfére ochranného plynu. Spracovanie poskytne žiadaný produkt, t.t. 250 °C (rozklad) ; TLC-Rf = 0,63 (etylacetát-hexán (1:1)); FAB-MS: (M+H)+= 302.
Príklad 31
4-(3-Chlór-anilino)-6-(3-etoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín
Uvedená zlúčenina sa pripraví analogicky ako je opísané v príklade 30; t.t. > 300 °C; TLC-Rf = 0,66 (etylacetát-hexán (1:1)); FAB-MS: (M+H)+= 393.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Stupeň 31.1: 2-Amino-3-etoxykarbonyl-5-(3-etoxykarbonylfenyl)-lH-pyrol
Uvedená zlúčenina sa pripraví analogicky ako je opísané v stupni 30.1; 1.1. 136-137 °C; TLC-Rj = 0,37 (etylacetát-hexán (1:1)); MS: (M)+= 302.
Stupeň 31.2: 6-(3-Etoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ól
Uvedená zlúčenina sa pripraví analogicky ako je opísané v stupni 30.2; t.t. >250 °C; TLC-Rf = 0,29 (etylacetát-hexán (1:1)); FAB-MS: (M+H)+= 284.
Stupeň 31.3: 4-Chlór-6-(3-etoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín
Uvedená zlúčenina sa pripraví analogicky ako je opísané v stupni 30.3; t.t. >250 °C; TLC-Rf = 0,62 (etylacetát-hexán (1:1)); FAB-MS: (M+H)+= 302.
Príklad 32
4-(3-Chlór-anilino)-6-(4-karboxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín (viď príklad 20y)
Roztok 0,2 g (0,51 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-etoxy-karbonyl-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu v 1,2 ml abs. etanolu sa refluxuje s roztokom 62,7 mg (1,52 mmól) hydroxidu lítneho v 1 ml vody, až východisková zlúčenina (podľa TLC) celkom vymizne z reakčnej zmesi (12 hodín). Roztok sa ochladí na laboratórnu teplotu a upraví sa na pH 2 prídavkom IN roztoku NaOH. Žiadaný produkt sa vylúči, odsaje sa a rekryštaluje zo zmesi etanol-voda alebo THF-hexán; t.t. >300 °C; Rf = 0,47 (etylacetát-metanol (60:40)); FAB-MS: (M+H)+= 365.
Príklad 33
4-(3-Chlór-anilino)-6-(3-karboxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Uvedená zlúčenina sa pripraví analogicky ako je opísané v príklade 32; t.t. >300 °C; Rf = 0,5 (etylacetát-metanol (60:40)); FAB-MS: (M+H)+= 365.
Príklad 34
4-(3-Chlór-anilino)-6-(4-metoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín
Suspenzia 0,5 g (1,37 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-karboxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu v 100 ml metanolu sa refluxuje 24 hodín s 0,1 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Roztok sa potom zahustí a mieša sa zmesou metanol-dietyléter. Kryštály sa odsajú a suspendujú v zmesi metanol-voda. Suspenzia sa nastaví na pH 7-8 prídavkom roztoku bikarbonátu sodného a mieša sa pri laboratórnej teplote 30 min. Kryštály sa odsajú, premyjú vodou, metanolom a dietyléterom a vysušia sa. Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov,t.t. >300 °C; TLC-Rf = 0,6 (toluén-etylacetát (3:7)); FAB-MS: (M+H)+= 378.
Príklad 35
Analogicky ako je opísané v príklade 34 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
a) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-etoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín; 1.1. >300 °C; FAB-MS: (M+H)+= 393,
b) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-propyloxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín; t.t. >250 °C; Rf = 0,41 (etylacetát-hexán (1:1)); FAB-MS: (M+H)+= 407,
c) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-izopropyloxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín;t.t. >250 °C; Rf = 0,41 (etylacetát-hexán (1:1)); FAB-MS: (M+H)+= 407, a
d) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-izobutyloxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín;t.t. >250 °C; Rf = 0,48 (etylacetát-hexán (1:1)); FAB-MS: (M+H)+= 421.
Príklad 36
4-(3-Chlór-anilino)-6-(4-dimetylaminokarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 369 mg (1,01 mmól) 6-(4-karboxy-fenyl)-4-(3-chlóranilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu, 0,4 ml (2,3 mmól) dimetylamínu, 0,3 ml (1,51 mmól) DEPC (Aldrich) a 10 ml DMF sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Hnedá suspenzia sa zriedi vodou, kryštály sa odsajú a premyjú vodou, metanolom a dietyléterom. Žiadaný produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov, t.t. >250 °C; FAB-MS: (M+H)+= 392.
Príklad 37
4-(3-Chlór-anilino)-6-(4-dietylaminokarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín
Uvedená zlúčenina sa pripraví analogicky ako je opísané v príklade 8; t.t. >250 °C; FAB-MS: (M+H)+= 420.
Príklad 38
4-(3-Chlór-anilino)-6-(3-dimetylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín
Uvedená zlúčenina sa pripraví analogicky ako je opísané v príklade 25; t.t. 282-284 °C; MS: (M)+= 363.
Príklad 39 (R) -6-(4-Hydroxy-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Uvedená zlúčenina sa získa vo forme bezfarebného prášku, analogicky ako je opísané v príklade 10, odstránením metylovej skupiny z (R)-6-(4-metoxy-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu pôsobením bórtribromidu; t.t. 216-218 °C; FAB-MS: (M+H)+= 331.
Východisková zlúčenina sa pripraví nasledovne:
Stupeň 39.1: (R)-6-(4-Metoxy-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Uvedená zlúčenina sa získa analogicky ako je opísané v príklade 8 alebo 9 zo 4-chlór-6-(4-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu a (R)-(+)-1-fenyl-etylamínu v n-butanole; t.t. 256-257 °C; FAB-MS: (M+H)+= 345.
Príklad 40
4-(3-Chlór-anilino)-5-dimetylaminometyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3 - d]pyrimidín
Uvedená zlúčenina sa pripraví analogicky ako je opísané v príklade 3 zo
4-(3-chlór-anilino)-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu a N,N-dimetyl-metylénamóniumjodidu; 1.1. 243-244 °C; MS: (M)+= 393.
Príklad 41
4-(3-Chlór-anilino)- 6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 29,0 g (128 mmól) 4-chlór-6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidínu, 18,0 ml (171 mmól) 3-chlóranilínu a 430 ml n-butanolu sa mieša 3 hodiny pri 100 °C v atmosfére argónu (zmes sa za hodinu takmer rozpustí a potom sa tvorí hustá suspenzia) . Reakčná zmes sa ochladí na cca 50 °C a potom sa pridá 400 ml zmesi izopropanol-hexán (1:1). Reakčná zmes sa potom ochladí na laboratórnu teplotu a produkt sa odsaje a premyje izopropanolom a hexánom. Rozmiešanie s dietyléterom poskytne žiadaný produkt; 1H NMR (DMSO-dg): 13,0 a 10,53 (2sb, 2HN),
8,48 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,78 (dm, J=8, 1H), 7,76 (s,lH), 7,45 (t, J=8, 1H) , 7,21 (dm, J=8, 1H) , 4,37 (q, J=7, 2H) , 1,37 (t, J=7, 3H).
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Stupeň 41.1: 2-Amino-3,5-bis(etoxykarbonyl)-lH-pyrol 56,0 g (0,43 mol) etylesteru kyseliny 2-amido-octovej (pripravený podľa Liebigs Ann.Chem., 1561 (1981)) sa pri 0-5 °C vnesie do
172 ml DMPU. Potom sa v priebehu 30 min prikvapká 56,0 ml (0,45 mol) etylesteru kyseliny brómpyrohroznovej a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri 60 °C. Tmavohnedý reakčný roztok sa naleje do 1 litra ľadovej vody a extrahuje sa 1 litrom etyl94 acetátu a potom dvoma 0,5 litrovými porciami etylacetátu. Organické fázy sa premyjú vodou (3 x 0,5 litra) a solankou(3 x x 0,5 litra), vysušia sa (Na2SO4) a zahustia odparením. Chromatografia na kolóne (SiO2, hexán-etylacetát (1:1)) a kryštalizácia zo zmesi dietyléter-hexán poskytne žiadaný produkt; t.t. 147 - 149 °C; MS: (M)+ = 226.
Stupeň 41.2: 6-Etoxykarbonyl-4-hydroxy-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 51,5 g (227 mmól) 2-amino-3,5-bis(etoxykarbonyl)-1H-pyrolu, 455 ml formamidu, 227 ml DMF a 113 ml kyseliny mravčej sa bez prístupu vzduchu mieša 27 hodín pri 140 °C. Výsledná žltá suspenzia sa ochladí na 0-5 °C a produkt sa odsaje a premyje izopropanolom a hexánom; NMR (DMSO-dg) :13- -12 (2 HX), 7,99 a 7,11 (2s, 2H), 4,31 (q, J=7, 2H), 1,32 (t, J=7, 3H) .
Stupeň 41.3: 4-Chlór-6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
32,0 g (154 mmól) 6-etoxykarbonyl-4-hydroxy-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu sa v dusíkovej atmosfére suspenduje pri laboratórnej teplote v 308 ml (338 mmól) POC13 a suspenzia sa pri miešaní zohrieva na 120 °C pričom sa pevná látka rozpustí. Po trojhodinovom miešaní pri 120 °C sa prebytočný POC13 oddestiluje (pri vonkajšej teplote 65 °C a 15 mbar). Odparok sa suspenduje v 50 ml ľadového toluénu, produkt sa odsaje a premyje toluénom; t.t. 219-221 °C; 1H NMR (DMSO-dg): 8,77 a 7,24 (2s, 2H), 4,39 (q, J=7, 2H), 1,36 (t, J=7, 3H). Ďalší podiel produktu je možné získať z filtrátu zahustením a rozmiešaním odparku so zmesou etylacetát-voda.
Príklad 42
6-Karboxy-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Roztok 25 mg (0,6 mmól) LiOH.H2O v 0,4 ml vody sa prikvapká k suspenzii 95 mg (0,30 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu v 0,7 ml metanolu.
Reakčná zmes sa zohrieva do varu 4,5 hodiny, potom sa ochladí v ľadovom kúpeli a okyslí sa 0,6 ml IN HCl. Produkt sa odsaje a premyje vodou; HPLC: tret(grád 2Q) = 8,7; FAB-MS: (M+H)+ = = 289.
Príklad 43
6- (N-n-Butyl-karbamoyl) -4- (3-chlór-anilino) -7H-pyrolo [2,3-d] -pyrimidín
Zmes 95 mg (0,30 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu a 1 ml n-butylamínu sa zohrieva 20 hodín na 60 °C. Slabo žltý roztok sa zahustí odparením a odparok sa mieša s izopropanolom, produkt sa odsaje a premyje hexánom; t.t. 282-284 °C; TLC-Rf = 0,45 (CH2Cl2-metanol 10:1); FAB-MS: (M+H)+ = 344.
Príklad 44
6-Benzylaminokarbonyl-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 95 mg (0,30 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu a 0,5 ml benzylaminu sa zohrieva 27 hodín na 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí v ľadovej vode, zmieša sa s 1 ml izopropanolu a 1 ml hexánu, produkt sa odsaje a vysuší; FAB-MS: (M+H)+ = 378.
Príklad 45
4-(3-Chlór-anilino)-6-[N-(3-metyl-but-l-yl)-karbamoyl] -7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín (viď príklad 20za)
Zmes 95 mg (0,30 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo [2,3-d] pyrimidínu a 1 ml (3-metyl-but-l-yl)-amínu sa zohrieva 12 hodín na 80 °C. Reakčná zmes sa zahustí odparením, odparok sa rozpustí v THF a znova zahustí odparením, rozmieša sa s dietyléterom a žiadaný produkt sa odsaje; t.t. 304-306 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 358.
Príklad 46
4-(3-Chlór-anilino)-6-(Ν,Ν-dimetyl-karbamoyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín
V atmosfére dusíka sa vnesie 97,6 mg (0,338 mmól) 6-karboxy-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidínu do 7 ml DMF a pridá sa 119 mg (0,40 mmól) TPTU a roztok 164 mg (33 % roztok v etanole; 1,2 mmól) dimetylamínu v 1 ml DMF. Po 2 hodinách sa k reakčnému roztoku pridá ďalších 30 mg TPTU a zmes sa mieša 2 dni pri laboratórnej teplote. Potom sa naleje do 30 ml ľadovej vody, mieša sa, produkt sa odsaje a premyje vodou; HPLC: tret(grád 2Q) = 9/5; TLC-Rf = 0,38 (CH2C12-metanol 10:1); FAB-MS: (M+H) + = 316.
Príklad 47
6-Aminokarbonyl-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 90 mg (0,2.85 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu, 30 ml metanolu a cca 5 g amoniaku sa zohrieva v autokláve 48 hodín na 120 °C. K reakčnej zmesi sa pridá silikagél, rozpúšťadlo sa odparí a sypký odparok sa aplikuje na kolónu silikagélu a eluuje zmesou metylénchlorid-metanol-THF (210:35:10). Filtrácia roztoku v metanole cez kolónu zásaditého kysličníka hlinitého a miešania s etylacetátom poskytne žiadaný produkt; HPLC: tret (grád 2cP = =8,1; TLC-Rf = 0,18 (CH2Cl2-metanol 10:1); MS (-vysoké rozlíšenie): (M+H)+ = 288,0669 (vypočítané 288,0652).
Uvedená zlúčenina sa tiež môže alternatívne pripraviť nasledovne :
Zmes 2,165 g (7,5 mmól) 6-karboxy-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (porov. príklad 42), 60 ml THF a 10 ml DMPU sa refluxuje 30 min a potom sa ochladí na 0 °C, čím vznikne jemná suspenzia. Potom sa prikvapká 824 μΐ (7,5 mmól)
N-metylmorfolínu a vzápätí chlórformiátu v 10 ml THF. 824 μΐ N-metylmorfolínu a roztok 981 μΐ (7,5 mmól) izobutylPo hodine pri 0 °C sa znova pridá 981 μΐ izobutylchlórformiátu. Zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa prikvapká do 70 ml nasýteného roztoku NH3 v dioxáne. Po 3 hodinách sa zmes zahustí vo vákuu. Odparok sa naleje do vody, zrazenina sa odsaje a premyje vodou a vriacim izopropanolom, čím sa získa žiadaná látka. Ďalší podiel je možné izolovať z izopropanolového filtrátu.
Príklad 48
4-(3-Chlór-anilino)-6-metylaminokarbonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
V uzatvorenej tlakovej trubici sa zohrieva 95 mg (0,30 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidínu v 6 ml roztoku metylamínu (33 % roztok v etanole) 96 hodín na 50 °C. Reakčná zmes sa zahustí odparením. Preparatívna HPLC a miešanie v dietylétere poskytne žiadaný produkt; HPLC: tret(grád 20) = 8,6; TLC-Rf =0,49 (CH2C12-THF -etanol (6:2:1)); FAB-MS: (M+H)+ = 302.
Príklad 49
4-(3-Chlór-anilino)-6-hydroxymetyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
V atmosfére dusíka sa pridá 1,4 g (37 mmól) lítiumalumíniumhydridu v dávkach ku 5,70 g (18 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu v 300 ml THF. Po dvoch hodinách miešania pri 50 °C sa k reakčnej zmesi prikvapká 100 ml vody a zmes sa prefiltruje cez celit. K filtrátu sa pridá voda a produkt sa extrahuje trikrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú trikrát vodou a solankou, vysušia sa (MgSO4) a zahustia sa odparením. Rekryštalizácia z izopropanolu poskytne žiadaný produkt; HPLC: tret (grád 2Q)= 8,2,-TLC-R^ = =0,11 (CH2Cl2-metanol (10:1)); MS: (M)+ = 274.
Príklad 50
4-(3-Chlór-anilino)-6-formyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
1,9 g kysličníka manganičitého (85 %) sa za chladenia ľadom pridá k suspenzii 715 mg (2,6 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-hydroxymetyl-7H-pyrolo [2,3-d]pyrimidínu v 170 ml metylénchloridu a reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri laboratórnej teplo98 te. Potom sa pridá 20 ml DMPU a v miešaní sa pokračuje 1 hodinu. Zmes sa potom filtruje cez Hyflo. Filtračný zvyšok sa znova mieša 1 hodinu s 50 ml zmesi metylénchlorid-DMPU (1:1) a znova sa sfiltruje. Obidva filtráty sa spoja, zahustia odparením a odparok sa zmieša so zmesou etylacetát-THF-voda. Vodné fázy sa dvakrát extrahujú etylacetátom a organické fázy sa premyjú štyrikrát vodou a solankou, vysušia sa (MgSO4) a zahustia sa odparením na objem cca 20 ml. Pridá sa dietyléter a vylúčený produkt sa odsaje; HPLC: tret(grad 20) = 10>í; TLC-Rf = 0,24 (CH2Cl2-metanol (10:1)).
Príklad 51 (R) -6-Etoxykarbonyl-4-(1-fenyl-etylamino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 902 mg (4,0 mmól) 4-chlór-6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidínu (Stupeň 41.3), 1,12 ml (8,8 mmól) l(R)-fenyl-etylamínu a 10 ml n-butanolu sa mieša 17 hodín pri 150 °C v atmosfére dusíka (najskôr sa rozpustí a potom vznikne hustá suspenzia). Reakčná zmes sa ochladí a žiadaný produkt sa odsaje a premyje izopropanolom a hexánom; HPLC: tret(grád 20)= = 10,6; TLC-Rf =0,49 (CH2Cl2-metanol (10:1)); FAB-MS: (M+H)+= = 311.
Príklad 52 (R) -6-Metylaminokarbonyl-4-(1-fenyl-etylamino)-7H-pyrolo(2,3-d]pyrimidín
V tlakovej rúrke sa zohrieva 155 mg (0,50 mmól) 6-etoxykarbonyl-4-[1(R)-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidínu, 2,5 mg (0,05 mmól) NaCN a 4 ml 33 % etanolického roztoku metylamínu 30 hodín na 50 °C. Reakčná zmes sa rozpustí v THF, pridá sa 25 ml vody a zmes sa zahustí odparením na cca 25 ml. Vylúčené kryštály sa odsajú a premyjú vodou. Rekryštalizácia z horúceho THF a etylacetátu poskytne žiadaný produkt; HPLC: tret(9raď 2Q) = 8,3; TLC-Rf = 0,31 (CH2Cl2-metanol (10:1));
FAB-MS: (M+H)+= 296.
Príklad 53
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené analogicky, ako opisujú postupy v tomto texte:
a) (R)-6-karbamoyl-4-(1-fenyl-etylamino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
b) (R)-6-kyano-4- [1-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín [môže sa pripraviť z vyššie uvedenej zlúčeniny a)],
c) 4-(3-chlór-anilino)-6-kyano-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín [môže sa pripraviť zo zlúčeniny opísanej v príklade 47; porov. príklad 54],
d) (R) -6-formyl-4-[1-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
e) (R)-6-aminometyl-4- [1-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín [môže sa pripraviť reduktívnou amináciou vyššie uvedenej zlúčeniny d)],
f) 6-aminometyl-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín [môže sa pripraviť reduktívnou amináciou zo zlúčeniny opísanej v príklade 50],
g) 4-(3-chlór-anilino)-6-(dimetylamino-metyl)-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín,
h) 6-(dimetylamino-metyl)-4-[1(R)-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
i) 6-(piperazino-metyl)-4-[1(R)-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
j) 4-(3-chlór-anilino)-6-(piperazino-metyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín.
Príklad 54
100
-(3-Chlór-anilino)-6-kyano-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín (porov. príklad 53c)
K zmesi 1,048 g (3,6 mmól) 6-aminokarbonyl-4-(3-chlóranilino) -7H-pyrolo [2 , 3 -d] pyrimidínu (viď príklad 47) a 0,7 ml N,N-dimetyl-acetamidu sa pridá 13 ml fosforoxychloridu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote a 4 hodiny pri 100 °C a potom sa naleje do ľadového nasýteného roztoku NaHCO3. Zmes sa extrahuje etylacetátom (3x), organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaHCO3, vodou a solankou a vysušia sa (Na2SO4). Zahustenie poskytne pevnú látku, ktorá sa chromatografuje na SiO2 v etylacetáte. Rozmiešanie surového produktu v dietylétere a hexáne poskytne žiadaný produkt; 1.1. 284-287 °C; TLC-Rf = 0,71 (CH2Cl2-metanol (10:1)); HPLC:
tret(grad 20) = 11,8.
Príklad 55
4-(3-Chlór-anilino)-6-metoxymetyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
K ľadom chladenej suspenzii 82,5 mg (0,30 mmól) 4-(3-chlóranilino)-6-hydroxymetyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (porov. príklad 49) v 5 ml dietyléteru sa v argónovej atmosfére pridá 14 μΐ (0,15 mmól) fosfortribromidu. Zmes sa mieša 18 hodín pri 0 °C a 18 hodín pri laboratórnej teplote, čím vznikne 4-(3-chlóranilino)-6-brómmetyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín. Pridajú sa 2 ml metanolu a zmes sa mieša 2 hodiny. Potom sa prikvapká 1 ml 5,4 M roztoku metoxidu sodného a po 18 hodinách sa zmes zahustí vo vákuu, odparok sa znova rozpustí v metanole, pridá sa silikagél a zmes sa odparí na suchý prášok. Ten sa prenesie na stĺpec silikagélu (CH2Cl2-etanol (2:1)). Elúcia zmesou CH2C12-etanol(2:1), zahustenie a premytie zmesou etylacetát-dietyléter-hexán poskytne titulnú látku; t.t. 226-230 °C; TLC-Rf = 0,59 (CH2C12-metanol (10:1)); HPLC:
:tret<grad2o)= 9,7.
Príklad 56
6-(terc-Butyl-karbamoyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín
101
K roztoku 144 mg (0,50 mmól) 6-karboxy-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín (porov. príklad 42) a 116 μΐ (1,1 mmól) terc-butylamínu v 5 ml DMF sa pridá 114 μΐ (0,75 mmól) dietyl-kyanofosfátu (Aldrich; Milwaukee, USA). Po 4 hodinách sa reakčná zmes naleje do ľadovej vody, mieša sa 30 minút a nakoniec sa sfiltruje. Látka na filtri sa znova rozpustí v izopropanole, roztok sa zmieša s aktívnym uhlím a sfiltruje sa. Zahustenie vo vákuu a premytie zmesou dichlórmetándietyléter poskytne žiadaný produkt; HPLC::tret(grad2Q)= =11,4; FAB-MS: (M+H)+ = 344.
Príklad 57
4-(3-Chlór-anilino)-6-(N,N-dimetylamino-metyl)-7H-pyrolo- [2,3 - d] pyrimidín
Zmes 109 mg (0,40 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-formyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (porov. príklad 50), 110 μΐ (0,8 mmól) 33 % roztoku dimetylamínu v etanole, 50 μΐ (0,88 mmól) kyseliny octovej v 6 ml metanolu a 1 ml DMPU sa trepe 1 hodinu pri 50 °C. Potom sa pridá cca 20 mg Raneyovho niklu a zmes sa hydrogenuje pri 50 °C. Katalyzátor sa odfiltruje, dôkladne sa premyje metanolom a filtrát sa zahustí. Odparok sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený roztok NaHCO3, vodná vrstva sa oddelí a dvakrát sa extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa premyjú dvakrát vodou a solankou, vysušia sa MgSO4 a zahustia sa vo vákuu. Flash chromatografia (SiO2, CH2Cl2-metanol (10:1—>8:1)) poskytne žiadaný produkt; TLC-Rf= =0,06 (CH2Cl2-metanol (10:1)); HPLC :tret(grad20)= 7,2.
Príklad 58
Postupmi, opísanými v tejto patentovej prihláške, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
a) 6-karboxy-4-(3-chlór-anilino)-5-metyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
102
b) 4-(3-chlór-anilino)-6-formyl-5-metyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
c) 4-(3-chlór-anilino)-6-hydroxymetyl-5-metyl-7H-pyrolo- [2,3-d] pyrimidin,
d) 5-karboxy-4-(3-chlór-anilino)-6-metyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
e) 4 -(3-chlór-anilino)-5-formyl-6-metyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
f) 4-(3-chlór-anilino)-5-hydroxymetyl-6-metyl-7H-pyrolo- [2,3 - d] pyrimidin .
Príklad 59
Tobolky plnené suchou zmesou
5000 toboliek, z ktorých každá obsahuje ako aktívnu zložku 0,25 g jednej z látok vzorca I, uvedených v predchádzajúcich príkladoch sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zloženie:
aktívna zložka mastenec pšeničný škrob magnéziumstearát laktóza
Príprava:
1250 g 180 g 120 g 80 g 20 g
Uvedené mesh sito. želatínových látka sa Porcie toboliek rozomelú na prach a preosejú cez 0,6 mm zmesi s váhou 0,33 g sa plnia do v plniacom stroji.
103
Príklad 60
Mäkké tobolky
5000 mäkkých želatínových toboliek, z ktorých každá obsahuje ako aktívnu zložku 0,05 g jednej z látok vzorca I, uvedených v predchádzajúcich príkladoch, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zloženie:
aktívna zložka 250 g
Lauroglykol 2 litre
Príprava:
Uvedená aktívna zlúčenina sa rozpráškuje a suspenduje v LauroglykoleR (propylénglykollaurát, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francúzsko) a rozdrobí sa v mokrom pulverizéri na častice cca 1 /zm až 3 μτη. Porcia zmesi s váhou 0,419 g sa potom plní do mäkkých želatínových toboliek v plniacom stroji.
Príklad 61
Mäkké tobolky
5000 mäkkých želatínových toboliek, z ktorých každá obsahuje ako aktívnu zložku 0,05 g jednej z látok vzorca I, uvedených v predchádzajúcich príkladoch, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zloženie:
aktívna zložka PEG 400 Tween 80
250 g 1 liter 1 liter
104
Príprava:
Uvedená aktívna zlúčenina sa rozpráškuje a suspenduje v PEG 400 (polyetylénglykol, Mr cca 380 až cca 420, Fluka, Švajčiarsko) a v TweenR-e 80 (polyetylénsorbitanmonolaurát, Atlas Chem. Ind. Inc. , USA, dodávaný firmou Fluka, Švajčiarsko) a rozdrobí sa v mokrom pulverizéri na častice cca 1 gm až 3 μιη. Porcia zmesi s váhou 0,43 g sa potom plní do mäkkých želatínových toboliek v plniacom stroji.

Claims (22)

1.
PATENTOVÉ NÁROKY
7H-Pyrolo[2,3-d]pyrimidínové deriváty kde ?l/ všeobecného vzorca
d) je 0 alebo 1,
je 1 až 3, keď q je 0, alebo n je 0 až 3, keď q je 1, je atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová
skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, amínová skupina, nižšia alkanoylamínová skupina, nižšia alkylamínová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť. rovnaké alebo rôzne,
a) R1 a R2 nezávisle na sebe sú
a) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonylmetoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,N-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylo106 vou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou;
S) atóm vodíka;
t) pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou;
δ) N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo
e) nižšia alkylová skupina substituovaná e, a) atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, ε,β) fenylamínovou skupinou ktorá je neusbstituovaná alebo je vo fenylovom zvyšku substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)amínovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, e, t) hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo
107 e,δ) radikálom vzorca R3-S(O)m-, v ktorom R3 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) keď q je 0, jeden z radikálov R a R je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina, alebo nesubstituovaná fenylová skúpina a druhý z radikálov R a R má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a), s výnimkou vodíkového atómu, alebo
c) R-1- a R spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, substituovaná amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-l,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, alebo
d) keď q je 1, radikály R1 a R2 nezávisle na sebe sú nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina, alebo majú jeden z významov, uvedených v odstavci a), a
R6 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina alebo N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, alebo ich soli, s výnimkou látky vzorca I kde nje 0, qje 1, R1 a R6 sú atómy n
vodíka a R je metylová skupina.
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde q je 0 alebo 1, n je 1 až 3 keď q je 0, alebo n je 0 až 3 keď q je 1,
108
R je atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, amínová skupina, nižšia alkanoylamínová skupina, nižšia alkylamínová skupina, Ν,Ν-di(nižší alkyl)amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne, skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou
a) R·'· je atóm vodíka a R2 je fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-metoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou; pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu, fenylamínovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná vo fenylovom zvyšku atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou
109 alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-amínovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou; nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou alebo radikálom vzorca R2-S(O)m-, v ktorom R2 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) keď q je 0, jeden z radikálov R a R je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina, alebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálov R1 a R2 má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a), s výnimkou atómu vodíka alebo
c) R1 a R2 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, substituovaná nižšou alkanoylamínovou skupinou, nitroskupinou,atómom halogénu,karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-
-1,4-alkadienylénová alebo skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, d) keď q je 1, R2- je atóm □ vodíka a R je nesubstituovaná fenylová skupina, a R je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxy-
karbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina alebo N,N-di(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, alebo ich soli.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých q je 0 alebo 1, n je 1 až 3 keď q je 0, alebo n je 0 až 3 keď q je 1,
R je atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skúpi110 na, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskúpina, amínová skupina, nižšia alkanoylamínová skupina, nižšia alkylamínová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne,
Ί 9
a) R a R nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-metoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylmetoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou; atóm vodíka; pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu; amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)-amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo radikálom vzorca R3-S(O)m-, v ktorom R3 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) keď q je 0, jeden z radikálov R1 a R2 je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina, alebo nesubstituovaná fenylová skúpi111 na a druhý z radikálov R1 a R2 má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a), alebo
c) R1 a R2 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, substituovaná amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-amínovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou nižšou alkanoyloxylovou nižšou alkoxykarbonylovou aj skupinou, skupinou, skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, alebo
d) keď q je 1, radikály R1 a R2 súx nezávisle na sebe nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina, alebo majú význam uvedený v odstavci a) a
R6 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina alebo N,N-di(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, alebo ich soli, s výnimkou zlúčeniny vzorca I, kde n ]e 0, q jel, R a R su atómy vodíka, R2 je metylová skupina.
4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podl'a nároku 1, kde
Λ q je 0,
-y n je 1 až 3,
R je atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, amínová skupina, nižšia alkanoylaminová skupina, nižšia alkylamí112 nová skupina, Ν,Ν-di(nižší alkyl)amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť. rovnaké alebo rôzne,
a) R1 a R2 nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)I
-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinuu, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou;atóm vodíka;pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl) -karbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkapo q toskupinou, alebo radikálom vzorca R -S(0)m~( v ktorom R je t nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
Ί 9 e b) jeden z radikálov RA a R je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálov R^ a R2 má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a) s výnimkou vodíkového atómu, alebo
c) R a R spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, substituovaná amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, nitroskupinou, atómom
113 halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskúpinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, alebo ich soli.
5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde q je 0, n je 1 alebo 2
R je atóm halogénu, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne, a
a) R1 a R2 nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou alebo nitroskupinou; atóm vodíka; pyridylová skupina; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, alebo
b) jeden z radikálov R a R je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina a
-i p druhý z radikálov R a R má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a) s výnimkou atómu vodíka, alebo
c) R a R“ spoločne sú aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, alebo ich soli.
6. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde q je 0, n je 1 alebo 2,
R je atóm halogénu, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne, a
114
a) R1 je atóm vodíka alebo tuovaná alebo substituovaná n
a R je fenylová skupina nižšia alkylová skupina nesubstidi-(nižší alkyl)amínovou skupinou substituovaná fenylovou skupinou, amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou alebo nitroskupinou; pyridylová skupina; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; alebo naftylová skupina; alebo
b) R1 a R2 spoločne sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, alebo ich soli.
7. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde q je 0 alebo 1, n je 1 alebo 2 keď q je 0, alebo n je 0 až 2 keď q je 1,
R je atóm halogénu alebo nižšia alkylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne, a
a) R1 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, a R je fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-metoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou,karboxylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, hydroxylovou skupinou alebo nitroskupinou; hydroxy-nižšia alkylová skupina, amino-nižšia alkylová skupina, di-(nižší alkyl)amino-nižšia alkylová skupina, piperazino-nižšia alkylová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina,N- (nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylová skupina, pyridylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina, N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; alebo naftylová
115 skupina, alebo
b) R1 a R2 spoločne sú 1-aza-buta-l,3-dien-1,4-ylénová skupina alebo
c) keď q je 1, obidve skupiny R·'· a R2 sú metylové skupiny, a
R® je atóm vodíka, metylové skupina alebo nižšia alkoxykarbonylová skupina, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
8. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde q je 0 alebo 1, n je 1 alebo 2 keď q je 0, alebo n je 0 až 2 keď q je 1,
R je atóm halogénu, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne, a
a) R1 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, a
O
R“6 je fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-metoxylovou skupinou, metoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, etoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, acetamínovou skupinou, hydroxylovou skupinou alebo nitroskupinou; karboxylová skupina; etoxykarbonylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; pyridylová skupina; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; alebo naftylová skupina, alebo
b) R a R spoločne sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, alebo
c) keď q je 1, obidve skupiny R·1· a R2 sú metylové skupiny a
R6 je atóm vodíka, metylova skupina alebo metoxykarbonylová skupina,
116 alebo ich soli.
9. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, vybrané zo skupiny obsahujúcej
4-(3-chlór-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, hydrochlorid 4-(3-chlór-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3 -d]pyrimidínu,
4-(3-chlór-anilino)-5-dimetylaminometyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-py’ rolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-4-fluór-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-5-metyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-5-metyl-6-(N-benzylpyridínium-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínbromid,
4-(3-chlór-4-fluór-anilino)-5-metyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo-[2,3 -d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(bifen-4-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(naft-2-yl) -7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(2-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(3-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, ; 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-5-dimetylaminometyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-5-dimetylaminometyl-6-fenyl-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-5-metyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
117
4-(3-chlór-anilino)-6- (4-nitro-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4- (3-chlór-anilino)-6-(4-amino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-fenylamino)-9H-pyrido[3',2':4,5]pyrolo[2, 3-d]pyrimidín, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
10. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, vybrané zo skupiny obsahujúcej
a) 4-benzylamino-5,6-dimetyl-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín,
b) (R)-5,6-dimetyl-4- [ (1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
c) (S)-5,6-dimetyl-4- [ (1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
d) (R) -6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
e) (S) -6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín,
f) 6-(4-amino-fenyl)-4-benzylamino-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
g) 6-(4-amino-fenyl)-4-[(3-chlór-benzyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín,
h) (R) -6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-metoxykarbonyl-benzyl)]-amino-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
i) (S) -6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-metoxykarbonyl-benzyl)]-amino-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, j ) 6-(4-acetylamino-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín,
k) 6-(4-karbamoylmetoxy-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín,
l) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-metyl-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
118
m) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-chlór-4-fluór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
n) 6-(3-acetylamino-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
o) 6-(3-amino-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
p) 6-(4-karboxymetoxy-fenyl)-4-(3-chlór-anilino) -7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
q) 6-(4-[benzyloxykarbonyl-metoxy]-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
r) 6-(3-karbamoylmetoxy-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo- [2,3 -d] pyrimidín,
s) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-metoxykarbonylmetoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
t) 4-(3-chlór-anilino)-6-(3-metoxykarbonylmetoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
u) 6-karboxy-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
v) 4-(3-chlór-anilino)-6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
w) 6-(N-n-butyl-karbonyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
x) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-etoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín,
y) 6-(4-karboxy-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
z) 6-(N-benzyl-karbamoyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, za) 4-(3-chlór-anilino)-6-(N-[3-metyl-but-l-yl]-karbamoyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, a ich farmaceutický prijateľné soli.
11. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, vybrané zo skupiny obsahujúcej
119
a) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-propionylamino-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3 -d] pyrimidín,
b) 4-(3-chlór-anilino)-6-(3-propionylamino-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3 -d] pyrimidín,
c) (R)-6-(4-acetylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-py rolo[2,3-d]pyrimidín,
d) (R) 4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-6-(4-propionylamino-fenyl)-7H -pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
e) (R)-6-(3-acetylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-py rolo[2,3-d]pyrimidín,
f) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-izobutyrylamino-fenyl)-7H-pyrolo [2,3 -d]pyr imidín,
g) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-pivaloylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
h) 4-(3-chlór-anilino)-6-[4-(DL-2-metyl-butyrylamino)-fenyl]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
i) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-izovalerylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
j) 4-(3-chlór-anilino)-6-(3-izobutyrylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín,
k) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-etylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín,
l) 6-(4-etylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
m) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-dimetylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín,
n) 4-(3-chlór-anilino)-6-(3-etylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín,
o) 6-(4-dimetylanilino-fenyl) -4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-py rolo-[2,3-d]pyrimidín, a ich farmaceutický prijateľné soli.
120
12. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podl'a nároku 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, vybrané zo skupiny obsahujúcej
6-(4-amino-fenyl)-4-(3-metyl-benzyl)-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín, (R) -6-(3-amino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R, S) -6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-(3-chlór-fenyl)-etyl)amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-6-(4-propionylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-6-(3-propionylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R) -6-(3-izobutyrylamino-fenyl) -4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R) -6-(4-izobutyrylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R) -6-(4-pivaloylamino-fenyl) -4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R) -6-(3-pivaloylamino-fenyl) -4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(3-etoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(3-karboxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(4-metoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(4-propyloxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(4-izopropyloxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(4-izobutyloxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
121
4-(3-chlór-anilino)-6-(4-dimetylaminokarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(4-dietylaminokarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín, (R)-6-(4-dietylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino] -7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(3-dimetylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R)-6-(4-hydroxy-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-5-dimetylaminometyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(Ν,Ν-dimetyl-karbamoyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
6-aminokarbonyl-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-metylaminokarbonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-hydroxymetyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-formyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R) -6-etoxykarbonyl-4-[1-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin, (R) -6-metylaminokarbonyl-4-[1-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R) -6-karbamoyl-4-[1-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R) -6-kyano-4-[1-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-kyano-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R)-6-formyl-4-[1-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín, (R)-6-aminometyl-4- [1-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín,
122
6-aminometyl-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(dimetylamino-metyl)-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín, (R)-6-(dimetylamino-metyl)-4-[1-fenyl-etylamino] -7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R) -6-(piperazino-metyl)-4-[1-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6- (piperazino-metyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-metoxymetyl-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín,
6-(N-terc-butyl-karbamoyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-Chlór-anilino)-6-(N,N-dimetylamino-metyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
6-karboxy-4-(3-chlór-anilino)-5-metyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-formyl-5-metyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4- (3-chlór-anilino)-6-hydroxymetyl-5-metyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
5- karboxy-4-(3-chlór-anilino)-6-metyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-5-formyl-6-metyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-5-hydroxymetyl-6-metyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín.
a ich farmaceutický prijateľné soli.
13. Zlúčeniny vzorca I, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, vyznačuj úce sa tým, že sa použijú pri metódach liečby ľudského alebo zvieracieho tela.
14. Farmaceutické prípravky, vyznačujúce sa
123 tým, že obsahujú zlúčeniny vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov l až 12, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, spolu s farmaceutickým nosičom.
15. Farmaceutické prípravky na liečenie nádorov u teplokrvných živočíchov vrátane ľudí, vyznačujúce sa tým, že obsahujú, v dávkach účinných na liečenie nádoru, zlúčeniny vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, spolu s farmaceutickým nosičom.
16. Použitie látok vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, alebo ich farmaceutický prijateľných solí, na prípravu farmaceutických prípravkov určených na chemoterapiu nádorov.
17. Použitie látok vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, alebo ich farmaceutický prijateľných solí, v chemoterapii nádorov.
18. Metóda liečenia teplokrvných živočíchov vrátane ľudí, vyznačujúca sa tým, že sa teplokrvnému živočíchovi trpiacemu nádorovým ochorením aplikuje, v dávke účinnej proti nádoru, zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
19. Spôsob prípravy derivátov 7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu všeobecného vzorca I kde q je 0 alebo 1, n je 1 až 3, keď q je 0, alebo n je 0 až 3, keď q je 1,
R je atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová
124 skupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, amínová skupina, nižšia alkanoylamínová skupina, nižšia alkylamínová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne,
a) R1 a R2 nezávisle na sebe sú
a) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonylmetoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,N-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou;
β) atóm vodíka;
t) pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou;
δ) N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo
e) nižšia alkylová skupina substituovaná e,a] atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou
125 skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, ε,β) fenylamínovou skupinou ktorá je neusbstituovaná alebo je vo fenylovom zvyšku substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)aminovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, e, t) hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo e,δ) radikálom vzorca R3-S(O)m-, v ktorom R3 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) keď q je 0, jeden z radikálov R^ a R je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina, alebo nesubstituovaná fenylová skúpina a druhý z radikálov R a R má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a), s výnimkou vodíkového atómu, alebo
c) R a R spoločne sú 1,4-alkadienylenová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, substituovaná aminovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, alebo
126
d) ked q je 1, radikály R1 a R2 nezávisle na sebe sú nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina, alebo majú jeden z významov, uvedených v odstavci a), a
R® je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karN,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skuI kde nje 0, qje 1, R1 a R^ sú atómy skupina, vyznačujúci sa tým, že
a) sa podrobí reakcii derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu všeobecného vzorca II bamoylova skupina alebo pina, a ich soli, s výnimkou látky vzorca vodíka a R2 je metylová kde X je vhodná odstupujúca skupina, Z je atóm vodíka alebo 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R1 a R2 sú odstrániteľnými ochrannými v prípade potreby chránené lahko skupinami, s amínom všeobecného vzorca III (R)„ (CHR6), ' (III)
H g
v ktorom R, R , na q sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikále R sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny vrátane 1-aryl-substituovaného nižšieho alkylového radikálu Z,
127 pokiaľ je prítomný, sa odstránia, alebo
b) sa s vyššie uvedeným amínom všeobecného vzorca III v prítomnosti dehydratačného činidla a terciárneho amínu podrobí reakcii derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-ónu všeobecného vzorca IV v ktorom Z' je 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina a Rx a R sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R1 n
a Rz sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny sa odstránia, alebo
c) na prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom R1 je dimetylamino-metylová skupina a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, sa podrobia reakcii s N,N-dimetyl-metylénimóniumjodidom zlúčenina zodpovedajúca vzorcu I, kde R1 je atóm vodíka a zostávajúce substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomne v radikáloch R a R sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny sa odstránia, alebo
d) na prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorej aspoň jeden z radikálov R, R a R je fenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, sa podrobí reakcii s bórtribromidom zlúčenina zodpovedajúca vzorcu I, v ktorej aspoň jeden z radikálov
Ί Q
R, R a Rx je fenylová skupina substituovaná metoxylovou skupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R, R1 a R2 sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné och128 ranné skupiny sa odstránia, alebo
e) na prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorej aspoň jeden z radikálov R, R1 a R2 je fenylová skupina substituovaná amínovou skupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, sa podrobí katalytickej hydrogenácii zlúčenina zodpovedajúca vzorcu I, v ktorom aspoň jeden z radikálov R, R a R je fenylová skupina substituovaná nitroskupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R, R1 a R2 sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny sa odstránia, potom po uskutočnení jedného z postupov a) až e) sa podľa potreby, na prípravu soli, prevedie získaná voľná zlúčenina vzorca I na žiadanú soľ, alebo na prípravu voľnej látky sa získaná soľ zlúčeniny vzorca I prevedie na voľnú zlúčeninu.
20. Spôsob prípravy derivátov 7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu všeobecného vzorca la kde n je 1 až 3,
R je atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, amínová skupina, nižšia alkanoylamínová skupina, nižšia alkylamínová skupina, N,N-di(nižší alkyl)amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť. rovnaké alebo rôzne,
129
a) R1 a R2 nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou; atóm vodíka;pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina;N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo radikálom vzorca R3-S(O)m-, v ktorom R3 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) jeden z radikálov R-1- a R je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z «1 radikálov R a R má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a) s výnimkou vodíkového atómu, alebo
c) Rx a R“6 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, substituovaná amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou
130 skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskúpinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, a ich solí, vyznačujúci sa tým, že
a) derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu všeobecného vzorca II (H) kde X je vhodná odstupujúca skupina, Z je atóm vodíka alebo 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina a ostatné substituenty sú. definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R1 a R2 sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, sa podrobia reakcii s anilínovým derivátom všeobecného vzorca Hla (R>n
NH, (Hla) v ktorom R a n sú definované vyššie pre zlúčeniny všeobecného vzorca la, a všetky voľné funkčné skupiny v radikále R sú podľa potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny vrátane 1-aryl-nižšia alkylová skupina Z, pokiaľ je prítomná, sa odstráni, alebo
b) vyššie uvedený fenylamín všeobecného vzorca Hla v prítomnosti dehydratačného činidla a terciárneho amínu sa podrobí reakcii s derivátom pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ónu vzorca IV
131 v ktorom Z’ je 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina a R a R sú definovane vyššie pre zlúčeniny vzorca la,pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R1 a R2 sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny sa odstránia, alebo
c) na prípravu zlúčeniny vzorca la, v ktorom R1 je dimetylamino-metylová skupina a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca la, sa podrobí reakcii s N,N-dimetyl-metylénimóniumjodidom zlúčenina zodpovedajúca vzorcu la, kde R1 je atóm vodíka a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca la, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R1 a R2 sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny sa odstránia, alebo
d) na prípravu zlúčeniny vzorca la, v ktorej aspoň jeden z radikálov R, R a R je fenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca la, sa podrobí reakcii s bórtribromidom zlúčenina zodpovedajúca vzorcu la, v ktorej aspoň jeden z radikálov R, R-“· a R je fenylová skupina substituovaná metoxylovou skupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca la, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, pritomné v radikáloch R, R a R sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny sa odstránia, alebo
e) na prípravu zlúčeniny vzorca la,v ktorej aspoň jeden z radikalov R, R a RÄ je fenylová skupina substituovaná amínovou skupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca la,sa podrobí katalytickej hydrogenácii zlúčenina zodpovedajúca vzorcu la,v ktorej aspoň jeden z radikálov R, R a R je fenylová skupina substituovaná nitroskupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca la, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radiká132 loch R, R1 a R2 sú v prípade potreby chránené l'ahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny sa odstránia, potom po uskutočnení jedného z postupov a) až e) sa podľa potreby na prípravu soli prevedie získaná voľná zlúčenina vzorca la na žiadanú soľ, alebo na prípravu voľnej látky sa získaná soľ zlúčeniny vzorca la prevedie na voľnú zlúčeninu.
21. Deriváty pyrolo[2,3-d]pyrimidínu všeobecného vzorca Ha kde X1 je hydroxylová skupina alebo vhodná odstupujúca skupina,
Z je atóm vodíka alebo 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina, r! je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, a
R2 je
a) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonylmetoxylovou skupinou,nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou;
b) pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná
133 atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou;
c) N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupna; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina, nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo
d) nižšia alkylová skupina substituovaná
a) atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší, alkyl)amínovou skupinou,
β) fenylamínovou skupinou ktorá je nesubstituovaná alebo je vo fenylovom zvyšku substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)amínovou skupinou, alebo trifluórmetylovou skupinou,
t) hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo o o
δ) radikálom vzorca R -S(0)m-, v ktorom R je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, a 4-ketoderivátov ktoré sú tautomérne so zlúčeninami vzorca II, kde X' je hydroxylová skupina, alebo soli takých zlúčenín.
134
22. Pyrolové deriváty vzorca XI kde Z je atóm vodíka alebo 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina,
a) R3· je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou skupinou a
R2 je
a) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-metoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou;
β) pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou;
Τ') N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová
135 skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo
δ) nižšia alkylová skupina substituovaná δ, ď) atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, δ,β) fenylamínovou skupinou ktorá je nesubstituovaná alebo je vo fenylovom zvyšku substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskúpinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)amínovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, δ, jp) hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, alebo
Q Q δ, δ) radikálom vzorca R -S(0)m-, v ktorom R je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) R a Rz spoločne sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, a r5 je kyanoskupina alebo nižšia alkoxykarbonylová skupina, a soli týchto zlúčenín.
SK3-98A 1995-07-06 1996-06-24 Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof SK398A3 (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH197695 1995-07-06
CH249895 1995-09-01
CH319895 1995-11-10
CH25596 1996-02-01
CH122496 1996-05-13
PCT/EP1996/002728 WO1997002266A1 (en) 1995-07-06 1996-06-24 Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK398A3 true SK398A3 (en) 1998-07-08

Family

ID=27508793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3-98A SK398A3 (en) 1995-07-06 1996-06-24 Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6140332A (sk)
EP (1) EP0836605B1 (sk)
JP (1) JP4146514B2 (sk)
KR (1) KR100437582B1 (sk)
CN (1) CN1100778C (sk)
AT (1) ATE212993T1 (sk)
BR (1) BR9609617B1 (sk)
CA (1) CA2224435C (sk)
CY (1) CY2365B1 (sk)
CZ (1) CZ1598A3 (sk)
DE (1) DE69619114T2 (sk)
DK (1) DK0836605T3 (sk)
EA (1) EA001428B1 (sk)
ES (1) ES2172670T3 (sk)
HK (1) HK1008222A1 (sk)
HU (1) HUP9900330A3 (sk)
IL (1) IL122855A (sk)
MX (1) MX9800215A (sk)
NO (1) NO310359B1 (sk)
NZ (1) NZ312665A (sk)
PL (1) PL188959B1 (sk)
PT (1) PT836605E (sk)
SI (1) SI9620103A (sk)
SK (1) SK398A3 (sk)
TR (1) TR199800012T1 (sk)
WO (1) WO1997002266A1 (sk)

Families Citing this family (456)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59500788D1 (de) * 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
TW321649B (sk) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0824525B1 (en) * 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
US6395733B1 (en) * 1995-06-07 2002-05-28 Pfizer Inc Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
US6228871B1 (en) 1995-07-10 2001-05-08 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
ES2177925T3 (es) * 1996-01-23 2002-12-16 Novartis Ag Pirrolopirimidinas y procedimientos para su preparacion.
US6184225B1 (en) 1996-02-13 2001-02-06 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
DE69709319T2 (de) 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
ES2297864T3 (es) 1996-08-23 2008-05-01 Novartis Ag Pirrolopirimidinas sustituidas y procesos para su preparacion.
AU733551B2 (en) 1996-09-25 2001-05-17 Astrazeneca Ab Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
ATE291022T1 (de) 1996-10-02 2005-04-15 Novartis Pharma Gmbh Pyrimiderivate und verfahren zu ihrer herstellung
HUP9903330A2 (hu) 1996-11-19 2000-03-28 Amgen Inc. Gyulladásgátló hatású, aril- és heteroaril csoporttal szubsztituált kondenzált pirrolszármazékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP0946554A1 (en) * 1996-11-27 1999-10-06 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
WO1998043973A1 (de) * 1997-03-27 1998-10-08 Novartis Ag Zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von pyrimidinderivaten
US6235741B1 (en) 1997-05-30 2001-05-22 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
EP0889127A1 (en) * 1997-07-01 1999-01-07 Smithkline Beecham Corporation Serine/threonine protein kinase (H-SGK2)
AU8816298A (en) 1997-08-22 1999-03-16 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6380203B1 (en) 1998-01-14 2002-04-30 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6423716B1 (en) 1998-03-31 2002-07-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
ID27600A (id) 1998-06-02 2001-04-12 Osi Pharm Inc KOMPOSISI PIROLO (2,3d) PIRIMIDIN DAN PENGGUNAANNYA
RS50087B (sr) 1998-06-19 2009-01-22 Pfizer Products Inc., Pirolo (2,3-d) pirimidin jedinjenja
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
US6017918A (en) * 1998-08-06 2000-01-25 Warner-Lambert Company Phenyl glycine compounds and methods of treating atherosclerosis and restenosis
US6284795B1 (en) 1998-09-04 2001-09-04 Warner-Lambert Company Sulfonamide compounds and methods of treating atherosclerosis and restenosis
US6713474B2 (en) 1998-09-18 2004-03-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
CN1326457A (zh) * 1998-09-18 2001-12-12 巴斯福股份公司 作为激酶抑制剂的4－氨基吡咯并嘧啶
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
MXPA01012899A (es) 1999-06-21 2002-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion.
GB9925958D0 (en) 1999-11-02 1999-12-29 Bundred Nigel J Therapeutic use
KR100849151B1 (ko) 1999-11-05 2008-07-30 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
PT1382339E (pt) 1999-12-10 2008-02-06 Pfizer Prod Inc Composições que contêm derivados de pirrolo[2,3-d]- pirimidina
OA12292A (en) 2000-06-26 2003-11-11 Pfizer Prod Inc PyrroloÄ2,3-dÜpyrimidine compounds as immunosuppressive agents.
EP1170011A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
ES2290199T3 (es) * 2000-11-22 2008-02-16 Novartis Ag Mezcla que incluye un agente que reduce la actividad de fcve y un agente que reduce la actividad de fce.
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2994779C (en) 2001-02-19 2020-08-25 Novartis Ag Use of 40-o-(2-hydroxyethyl)-rapamycin for inhibiting growth of a solid tumour of the brain other than lymphatic cancer
CN1511036B (zh) * 2001-02-27 2010-05-05 诺瓦提斯公司 包含信号转导抑制剂和埃坡霉素衍生物的联合形式
BR0209647A (pt) 2001-05-16 2004-07-27 Novartis Ag Combinação que compreende n-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metil fenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina e um agente quimioterapêutico
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
US7323469B2 (en) 2001-08-07 2008-01-29 Novartis Ag 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
GB0119249D0 (en) * 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1435959A2 (en) * 2001-10-09 2004-07-14 University of Cincinnati Inhibitors of the egf receptor for the treatment of thyroid cancer
JP2005507424A (ja) * 2001-10-29 2005-03-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 固形腫瘍の処置における７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の使用
US7504407B2 (en) 2001-11-30 2009-03-17 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 and A3 receptors and uses thereof
CN1816551A (zh) 2001-12-20 2006-08-09 Osi药物公司 吡咯并嘧啶A2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
EA007468B1 (ru) 2001-12-20 2006-10-27 Оси Фармасьютикалз, Инк. Пиримидиновые соединения, относящиеся к a-селективным антагонистам, их синтез и применение
AU2002360774A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-24 Bayer Corporation 4-substituted fused heteropyrimidines and fused hetero-4-pyrimidones
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
PL372103A1 (en) 2002-05-16 2005-07-11 Novartis Ag Use of edg receptor binding agents in cancer
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
KR20050086784A (ko) 2002-11-26 2005-08-30 화이자 프로덕츠 인크. 이식 거부반응의 치료 방법
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
CL2004001120A1 (es) 2003-05-19 2005-04-15 Irm Llc Compuestos derivados de amina sustituidas con heterociclos, inmunosupresores; composicion farmaceutica; y uso para tratar enfermedades mediadas por interacciones de linfocito, tales como enfermedades autoinmunes, inflamatorias, infecciosas, cancer.
KR101126560B1 (ko) 2003-05-30 2012-04-05 도꾜 다이가꾸 약제 반응 예측 방법
AU2004268621C1 (en) 2003-08-29 2011-08-18 Exelixis, Inc. c-Kit modulators and methods of use
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
WO2005039588A2 (en) * 2003-10-22 2005-05-06 Novartis Ag Methods for determining the risk of developing liver and lung toxicity
US20050239806A1 (en) * 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
AU2005231956B2 (en) 2004-04-07 2009-11-05 Novartis Ag Inhibitors of IAP
US8080577B2 (en) 2004-05-06 2011-12-20 Bioresponse, L.L.C. Diindolylmethane formulations for the treatment of leiomyomas
RU2389731C2 (ru) * 2004-06-02 2010-05-20 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Конденсированное гетероциклическое соединение
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
EP1768982A2 (en) 2004-06-29 2007-04-04 Amgen Inc. Pyrolo [2,3-d] pyrimidines that modulate ack1 and lck activity
AR050365A1 (es) * 2004-08-02 2006-10-18 Osi Pharm Inc Compuestos inhibidores de multi- quinasa pirrolopirimidina aril- amino sustituidos.
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1838303B1 (en) 2004-12-30 2011-02-09 Bioresponse LLC Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associates conditions
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
CR9465A (es) * 2005-03-25 2008-06-19 Surface Logix Inc Compuestos mejorados farmacocineticamente
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US20080227980A1 (en) * 2005-08-05 2008-09-18 Novartis Ag Preparation of a 7H-Pyrrolo [2,3-D] Pyrimidine Derivative
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
WO2007054550A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
PT2275103E (pt) 2005-11-21 2014-07-24 Novartis Ag Inibidores de mtor para o tratamento de tumores endócrinos
ES2700433T3 (es) 2005-12-13 2019-02-15 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas Janus
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
EP2606890A1 (en) 2006-04-05 2013-06-26 Novartis AG Combinations comprising BCR-ABL/C-KIT/PDGF-R TK inhibitors for treating cancer
US20090098137A1 (en) 2006-04-05 2009-04-16 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
CN101443002B (zh) 2006-05-09 2012-03-21 诺瓦提斯公司 包含铁螯合剂和抗肿瘤药的组合及其用途
WO2008033747A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents
US20080161320A1 (en) * 2006-09-11 2008-07-03 Xiong Cai Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety
ATE522625T1 (de) 2006-09-12 2011-09-15 Genentech Inc Verfahren und zusammensetzungen zur diagnose und behandlung von lungenkrebs mittels pdgfra-, kit- oder kdg-gen als genmarker
EP2068880B1 (en) 2006-09-18 2012-04-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for treating cancer harboring egfr mutations
CA2664378A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as pi3k lipid kinase inhibitors
US8586621B2 (en) 2006-10-27 2013-11-19 Michael A. Zeligs Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles
EP2120900A2 (en) 2007-02-15 2009-11-25 Novartis AG Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
HUE029236T2 (en) 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
WO2009004329A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Cancer Research Technology Limited 9h-pyrimido[4,5-b]indoles, 9h-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[2,3-d]pyridines, and 9h-1,3,6,9-tetraaza-fluorenes as chk1 kinase function inhibitors
WO2009067543A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of Colorado Treatment of histone deacetylase mediated disorders
NZ586642A (en) 2008-01-11 2012-04-27 Natco Pharma Ltd Novel pyrazolo [3, 4 -d] pyrimidine derivatives as anti -cancer agents
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
DK2288610T3 (en) 2008-03-11 2016-11-28 Incyte Holdings Corp Azetidinesulfonic AND CYCLOBUTANDERIVATER AS JAK INHIBITORS
DE102008021699A1 (de) * 2008-04-25 2009-10-29 Schebo Biotech Ag Neue Pyrrolopyrimidin-Derivate und deren Verwendung
KR101673621B1 (ko) 2008-03-24 2016-11-07 노파르티스 아게 아릴술폰아미드-계 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제
EP2628726A1 (en) 2008-03-26 2013-08-21 Novartis AG Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b
ME01269B (me) 2008-08-20 2013-06-20 Zoetis Services Llc Jedinjenja pirolo (2,3-d) pirimidina
ES2704986T3 (es) 2008-10-16 2019-03-21 Celator Pharmaceuticals Inc Combinaciones de una camptotecina liposomal soluble en agua con cetuximab o bevacizumab
US8710104B2 (en) 2008-11-07 2014-04-29 Triact Therapeutics, Inc. Catecholic butanes and use thereof for cancer therapy
KR101703941B1 (ko) * 2008-11-10 2017-02-07 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 티로신 키나아제 억제제로서의 접합 이환 및 삼환 피리미딘 화합물
RU2011129230A (ru) 2008-12-18 2013-01-27 Новартис Аг Новая полиморфная форма 1-[4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил]азетидин-3-карбоновой кислоты
CN103204794A (zh) 2008-12-18 2013-07-17 诺瓦提斯公司 新的盐
UY32330A (es) 2008-12-18 2010-07-30 Novartis Ag Novedosa forma de sal de ácido 1-(4-{1-[e-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico, formas polimórficas, composiciones farmacéuticas conteniéndolas, procesos de preparación y aplicaciones
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
TW201031406A (en) 2009-01-29 2010-09-01 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012520893A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｅｇｆｒ阻害薬及びｉｇｆ−１ｒ阻害剤の投与を含む組み合わせ癌治療
TW201544123A (zh) 2009-03-20 2015-12-01 Genentech Inc 抗-ｈｅｒ抗體
WO2010135650A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
WO2010135621A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
UA105794C2 (uk) 2009-06-26 2014-06-25 Новартіс Аг 1,3-ДИЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ ІМІДАЗОЛІДИН-2-ОНУ ЯК ІНГІБІТОРИ Cyp17
EP2451445B1 (en) 2009-07-06 2019-04-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
CA2768821A1 (en) * 2009-07-28 2011-02-03 Ube Industries, Ltd. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
AU2010283806A1 (en) 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
JP5775871B2 (ja) 2009-08-20 2015-09-09 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式オキシム化合物
EP2470502A1 (en) 2009-08-26 2012-07-04 Novartis AG Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
IN2012DN02139A (sk) 2009-09-10 2015-08-07 Novartis Ag
EP2486041B1 (en) 2009-10-09 2013-08-14 Incyte Corporation Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
AU2010317167B2 (en) 2009-11-04 2012-11-29 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives useful as MEK inhibitors
RU2012124093A (ru) 2009-11-12 2013-12-20 Дженентек, Инк. Способ увеличения плотности дендритных шипиков
WO2011058164A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
JP6220126B2 (ja) 2009-11-23 2017-10-25 セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド 治療的送達のためのシクロデキストリンに基づく重合体
US20120289501A1 (en) 2009-11-25 2012-11-15 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
EP2509964B1 (en) 2009-12-08 2014-04-30 Novartis AG Heterocyclic sulfonamide derivatives
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
CA2781578A1 (en) 2010-01-12 2011-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
US20110178287A1 (en) 2010-01-19 2011-07-21 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
US9556249B2 (en) 2010-02-18 2017-01-31 Genentech, Inc. Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer
ES2662588T3 (es) 2010-03-10 2018-04-09 Incyte Holdings Corporation Derivados de piperidin-4-IL azetidina como inhibidores de JAK1
MX2012010265A (es) 2010-03-17 2012-10-01 Hoffmann La Roche Compuestos de imidazopiridina, composiciones y metodos de uso.
US20110237686A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
JP2013528787A (ja) 2010-04-16 2013-07-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋ／ａｋｔキナーゼ経路インヒビターの効果の予測バイオマーカーとしてのｆｏｘ０３ａ
EP2582680A1 (en) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
JP2013532149A (ja) 2010-06-17 2013-08-15 ノバルティス アーゲー ピペリジニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
DK2612151T3 (en) 2010-08-31 2017-10-02 Genentech Inc BIOMARKETS AND METHODS OF TREATMENT
RU2013114352A (ru) 2010-09-15 2014-10-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Азабензотиазолы, композиции и способы применения
US8946260B2 (en) 2010-09-16 2015-02-03 Novartis Ag 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors
AU2011329734B2 (en) 2010-11-19 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
MX2013005445A (es) 2010-11-19 2013-07-29 Hoffmann La Roche Pirazolopiridinas y el uso de pirazolopiridinas como inhibidores de tirosina cinasa 2 (tyk2).
BR112013015449A2 (pt) 2010-12-21 2016-09-20 Novartis Ag compostos de bi-heteroarila como inibidores de vps23
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
KR102061743B1 (ko) 2011-03-04 2020-01-03 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법
WO2012120469A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Novartis Ag Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
TWI527818B (zh) * 2011-03-15 2016-04-01 特留斯治療學有限公司 三環旋轉酶抑制劑
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
KR20140025492A (ko) 2011-04-28 2014-03-04 노파르티스 아게 17α-히드록실라제/C17,20-리아제 억제제
EA201391820A1 (ru) 2011-06-09 2014-12-30 Новартис Аг Гетероциклические сульфонамидные производные
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
US8859586B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
EA201490164A1 (ru) 2011-06-27 2014-04-30 Новартис Аг Твердые формы и соли производных тетрагидропиридопиримидина
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
CA2843499A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole compounds, compositions and methods of use
CN103890007A (zh) 2011-08-17 2014-06-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 神经调节蛋白抗体及其用途
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
EP2751285B2 (en) 2011-08-31 2020-04-01 Genentech, Inc. Method for sensitivity testing of a tumour for a egfr kinase inhibitor
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013038362A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
BR112014006643A2 (pt) 2011-09-20 2017-04-04 Hoffmann La Roche compostos de imidazopiridina, composições e métodos de uso dos mesmos
KR20140066783A (ko) 2011-09-30 2014-06-02 제넨테크, 인크. 종양 또는 종양 세포에서의 상피 또는 중간엽 표현형 및 egfr 키나제 억제제에 대한 반응의 진단 메틸화 마커
BR112014010938A2 (pt) 2011-11-09 2017-05-16 Cancer Res Tech Ltd compostos de 5-(piridin-2-il-amino)-pirazina-2-carbonitrila e seu uso terapêutico
US8969341B2 (en) 2011-11-29 2015-03-03 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
WO2013081645A2 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Genentech, Inc. Erbb3 mutations in cancer
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
WO2013093850A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Novartis Ag Quinoline derivatives
SI2794600T1 (en) 2011-12-22 2018-03-30 Novartis Ag 2,3-Dihydro-benzo (1,4) oxazine derivatives and related compounds as phosphoinositide-3 kinase inhibitors (PI3K) for the treatment, e.g. rheumatoid arthritis
CA2859869A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
BR112014015308A2 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos para inibição da interação de bcl2 com contrapartes de ligação
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
WO2013096051A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
BR112014015274A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos e composições para inibição da interação de bcl2 com parceiros de ligação
AU2012355624A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
SG11201404241SA (en) 2012-01-27 2014-08-28 Univ Montreal Pyrimido[4,5-b]indole derivatives and use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells
RU2014136886A (ru) 2012-03-27 2016-05-20 Дженентек, Инк. Диагностика и виды лечения, связанные с ингибиторами her3
CN104245701A (zh) 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
EP2855448B1 (en) 2012-05-15 2017-02-08 Cancer Research Technology Ltd 5-[[4-[[morpholin-2-yl]methylamino]-5-(trifluoromethyl)-2-pyridyl]amino]pyrazine-2-carbonitrile and therapeutic uses thereof
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
US9365576B2 (en) 2012-05-24 2016-06-14 Novartis Ag Pyrrolopyrrolidinone compounds
WO2013188763A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions for treating cancer and methods for making the same
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
US9738643B2 (en) 2012-08-06 2017-08-22 Duke University Substituted indazoles for targeting Hsp90
WO2014064131A2 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2014071402A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Xbp1, cd138, and cs1, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such petides and compositions
CN102936251A (zh) * 2012-11-05 2013-02-20 上海毕得医药科技有限公司 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
EA201590930A1 (ru) 2012-11-15 2015-08-31 Инсайт Корпорейшн Лекарственные формы руксолитиниба с замедленным высвобождением
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
EP2948451B1 (en) 2013-01-22 2017-07-12 Novartis AG Substituted purinone compounds
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
EP3626741A1 (en) 2013-02-20 2020-03-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
CN104994879A (zh) 2013-02-22 2015-10-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 治疗癌症和预防药物抗性的方法
AU2014223548A1 (en) 2013-02-26 2015-10-15 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
JP2016510751A (ja) 2013-03-06 2016-04-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗がん剤耐性を治療及び予防する方法
CN105189509B (zh) 2013-03-06 2017-12-19 因赛特公司 用于制备jak抑制剂的方法及中间体
US10035801B2 (en) 2013-03-13 2018-07-31 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and uses thereof
BR112015022604A2 (pt) 2013-03-14 2017-10-24 Genentech Inc usos de um modulador de modificador de cromatina e um antagonista de egfr
CA2903480A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
EP2968537A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
EP2976085A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
KR20160061911A (ko) 2013-04-08 2016-06-01 데니스 엠. 브라운 최적하 투여된 화학 화합물의 치료 효과
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
SI3030227T1 (sl) 2013-08-07 2020-08-31 Incyte Corporation Dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem za inhibitor JAK1
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
RU2016112568A (ru) 2013-09-05 2017-10-06 Дженентек, Инк. Антипролиферативные соединения
CA2923667A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
RU2675105C9 (ru) 2013-09-22 2019-01-09 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. Замещенные аминопиримидиновые соединения и способы их использования
TW201605857A (zh) 2013-10-03 2016-02-16 赫孚孟拉羅股份公司 Ｃｄｋ８之醫療性抑制劑及其用途
KR20160070136A (ko) 2013-10-18 2016-06-17 제넨테크, 인크. 항-rspo2 및/또는 항-rspo3 항체 및 그의 용도
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
NZ720515A (en) 2013-12-17 2022-12-23 Genentech Inc Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
CA2934028A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
MA39776A (fr) 2014-03-24 2017-02-01 Hoffmann La Roche Traitement du cancer avec des antagonistes de c-met et corrélation de ces derniers avec l'expression de hgf
WO2015148714A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
US9394281B2 (en) 2014-03-28 2016-07-19 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
RU2016142476A (ru) 2014-03-31 2018-05-07 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая антиангиогенезные агенты и агонисты, связывающие ох40
MA51552A (fr) 2014-03-31 2021-03-24 Hoffmann La Roche Anticorps anti-ox40 et procédés d'utilisation
AU2015241198A1 (en) 2014-04-03 2016-11-17 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
US10414733B2 (en) 2014-07-31 2019-09-17 Basf Se Process for preparing pyrazoles
JP6526789B2 (ja) 2014-07-31 2019-06-05 ノバルティス アーゲー 組み合わせ療法
WO2016036873A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EP3193866A1 (en) 2014-09-19 2017-07-26 Genentech, Inc. Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer
CN107912040B (zh) 2014-10-10 2021-04-06 基因泰克公司 作为组蛋白脱甲基酶抑制剂的吡咯烷酰胺化合物
CN107109484B (zh) 2014-11-03 2021-12-14 豪夫迈·罗氏有限公司 用于ox40激动剂治疗的功效预测和评估的方法和生物标志物
CN106796235B (zh) 2014-11-03 2021-01-29 豪夫迈·罗氏有限公司 用于检测t细胞免疫子集的测定法及其使用方法
CN107073126A (zh) 2014-11-06 2017-08-18 豪夫迈·罗氏有限公司 包含ox40结合激动剂和tigit抑制剂的组合疗法
EP3218376B1 (en) 2014-11-10 2019-12-25 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
BR112017010198A2 (pt) 2014-11-17 2017-12-26 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação a ox40 e antagonistas de ligação ao eixo de pd-1
WO2016086200A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
JP2018508183A (ja) 2014-12-23 2018-03-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 化学療法耐性癌を治療及び診断する組成物及び方法
CN107223163A (zh) 2014-12-24 2017-09-29 豪夫迈·罗氏有限公司 用于膀胱癌症的治疗，诊断和预后方法
JP2018503373A (ja) 2014-12-30 2018-02-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの予後診断及び治療のための方法及び組成物
CN107406418B (zh) 2015-01-09 2021-10-29 基因泰克公司 4,5-二氢咪唑衍生物及其作为组蛋白脱甲基酶(kdm2b)抑制剂的用途
JP6659703B2 (ja) 2015-01-09 2020-03-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピリダジノン誘導体および癌の処置におけるそれらの使用
JP6855379B2 (ja) 2015-01-09 2021-04-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌の処置のためのヒストンデメチラーゼｋｄｍ２ｂのインヒビターとしての（ピペリジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン誘導体および関連化合物
WO2016123391A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CN107438593B (zh) 2015-01-30 2020-10-30 基因泰克公司 治疗化合物及其用途
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
MX2017012805A (es) 2015-04-07 2018-04-11 Genentech Inc Complejo de unión a antígenos con actividad agonista y métodos de uso.
US10584102B2 (en) * 2015-05-11 2020-03-10 Basf Se Process for preparing 4-amino-pyridazines
JP7048319B2 (ja) 2015-05-12 2022-04-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌のための治療方法及び診断方法
JP7144935B2 (ja) 2015-05-29 2022-09-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌のための治療方法及び診断方法
KR102278306B1 (ko) 2015-06-05 2021-07-15 헤마-퀘벡 조혈 줄기세포를 전구 세포로 배양 및/또는 분화시키는 방법 및 그의 용도
MX2017014740A (es) 2015-06-08 2018-08-15 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40.
MX2017015937A (es) 2015-06-08 2018-12-11 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40 y antagonistas de unión al eje de pd-1.
EP3310815A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
FR3037959B1 (fr) 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP3341376B1 (en) 2015-08-26 2020-12-23 Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
AU2016369528B2 (en) 2015-12-16 2021-04-22 Genentech, Inc. Process for the preparation of tricyclic PI3K inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer
ES2837428T3 (es) 2016-01-08 2021-06-30 Hoffmann La Roche Procedimientos de tratamiento de cánceres positivos para CEA usando antagonistas de unión al eje PD-1 y anticuerpos biespecíficos anti-CEA/anti-CD3
JP6821693B2 (ja) 2016-02-29 2021-01-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療方法及び診断方法
US20170319688A1 (en) 2016-04-14 2017-11-09 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
KR20190003958A (ko) 2016-04-15 2019-01-10 제넨테크, 인크. 암의 치료 및 모니터링 방법
KR20180134347A (ko) 2016-04-15 2018-12-18 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
WO2017181079A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
US11261187B2 (en) 2016-04-22 2022-03-01 Duke University Compounds and methods for targeting HSP90
JP7160688B2 (ja) 2016-05-24 2022-10-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｂｐ／ｅｐ３００の複素環式インヒビターおよびがんの処置におけるそれらの使用
CN109476663B (zh) 2016-05-24 2021-11-09 基因泰克公司 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物
US20200129519A1 (en) 2016-06-08 2020-04-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP3494139B1 (en) 2016-08-05 2022-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
CN109476748B (zh) 2016-08-08 2023-05-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
US20190209669A1 (en) 2016-08-23 2019-07-11 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
CA3035080A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
EP3523451A1 (en) 2016-10-06 2019-08-14 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
JP2019535250A (ja) 2016-10-29 2019-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｍｉｃ抗体及び使用方法
BR112019012976A2 (pt) 2016-12-22 2019-12-31 Amgen Inc inibidores de kras g12c e métodos de uso dos mesmos
MX2019010295A (es) 2017-03-01 2019-11-21 Genentech Inc Métodos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer.
AU2018250875A1 (en) 2017-04-13 2019-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a CD40 agonist, and optionally a PD-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
AU2018304458B2 (en) 2017-07-21 2021-12-09 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
MX2020000903A (es) 2017-08-11 2020-07-22 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd8 y usos de los mismos.
IL293443A (en) 2017-09-08 2022-07-01 Amgen Inc kras g12c inhibitors and methods of using them
EP3679159A1 (en) 2017-09-08 2020-07-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CA3073421A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 Daniel Mark COREY Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
JP2021500409A (ja) 2017-10-24 2021-01-07 オンコペップ， インコーポレイテッド 乳がんを処置するためのペプチドワクチンおよびペムブロリズマブ
MX2020004567A (es) 2017-11-06 2020-08-13 Genentech Inc Metodos diagnosticos y terapeuticos para el cancer.
JP7254076B2 (ja) 2017-11-19 2023-04-07 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法
EP3730483B1 (en) 2017-12-21 2023-08-30 Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
US20200399376A1 (en) 2018-02-26 2020-12-24 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
EP3774804A1 (en) 2018-03-26 2021-02-17 Novartis AG N-(3-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl)benzamide derivatives
WO2019186358A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 Novartis Ag 3-hydroxy-n-(3-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl)pyrrolidine-1-carboxamide derivatives
CA3093969A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
RU2020135107A (ru) 2018-03-28 2022-04-29 Серо Терапьютикс, Инк. Клеточные иммунотерапевтические композиции и их применения
WO2019191334A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099045A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2019275404A1 (en) 2018-05-21 2020-12-03 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
AU2019284472A1 (en) 2018-06-11 2020-11-26 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
WO2020050890A2 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
BR112020026384A2 (pt) 2018-06-23 2021-03-30 Genentech, Inc. Métodos para tratar um indivíduo com câncer de pulmão e para tratar um indivíduo com câncer de pulmão de pequenas células, kits, anticorpo anti-pd-l1 e composição
CA3104147A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
EP3826988A4 (en) 2018-07-24 2023-03-22 Hygia Pharmaceuticals, LLC COMPOUNDS, DERIVATIVES AND ANALOGS AGAINST CANCER
WO2020051099A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Genentech, Inc. Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators
WO2020061060A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
EP4249917A3 (en) 2018-09-21 2023-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
CN113194954A (zh) 2018-10-04 2021-07-30 国家医疗保健研究所 用于治疗角皮病的egfr抑制剂
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
TW202034924A (zh) 2018-12-20 2020-10-01 美商安進公司 Kif18a 抑制劑
US20220002311A1 (en) 2018-12-20 2022-01-06 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AR117472A1 (es) 2018-12-21 2021-08-11 Celgene Corp Inhibidores de tienopiridina de ripk2
CN113396230A (zh) 2019-02-08 2021-09-14 豪夫迈·罗氏有限公司 癌症的诊断和治疗方法
US20220146495A1 (en) 2019-02-27 2022-05-12 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy
JP2022521773A (ja) 2019-02-27 2022-04-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔ抗体と抗ｃｄ２０抗体又は抗ｃｄ３８抗体とによる処置のための投薬
EP3931195A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
KR20210146288A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
EP3962947A2 (en) 2019-05-03 2022-03-09 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer with an anti-pd-l1 antibody
WO2020231990A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Relay Therapeutics, Inc. Fgfr inhibitors and methods of use thereof
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
JOP20210310A1 (ar) 2019-05-21 2023-01-30 Amgen Inc أشكال الحالة الصلبة
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
MX2022001295A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
MX2022001181A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
TW202124439A (zh) 2019-09-04 2021-07-01 美商建南德克公司 Ｃｄ８結合劑及其用途
JP2022548978A (ja) 2019-09-27 2022-11-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 薬抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬
EP4038097A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
CN114728936A (zh) 2019-10-29 2022-07-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的双功能化合物
US11739074B2 (en) 2019-11-04 2023-08-29 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CA3160142A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
MX2022005400A (es) 2019-11-06 2022-05-24 Genentech Inc Metodos de diagnostico y terapeuticos para el tratamiento de canceres hematologicos.
AU2020380315A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
CA3155989A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Jason Robert ZBIEG Therapeutic compounds and methods of use
CN114728960A (zh) 2019-11-14 2022-07-08 美国安进公司 Kras g12c抑制剂化合物的改善的合成
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
AU2020403145A1 (en) 2019-12-13 2022-07-07 Genentech, Inc. Anti-Ly6G6D antibodies and methods of use
AU2020408562A1 (en) 2019-12-20 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
WO2021142026A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
TW202142230A (zh) 2020-01-27 2021-11-16 美商建南德克公司 用於以抗ｔｉｇｉｔ拮抗體抗體治療癌症之方法
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
CN115698717A (zh) 2020-04-03 2023-02-03 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
WO2021222167A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
KR20230025691A (ko) 2020-06-16 2023-02-22 제넨테크, 인크. 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 방법과 조성물
WO2021257124A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
WO2021257736A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
JP2023536602A (ja) 2020-08-03 2023-08-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド リンパ腫のための診断及び治療方法
JP2023536346A (ja) 2020-08-05 2023-08-24 エリプシーズ ファーマ リミテッド シクロデキストリン含有ポリマートポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートおよびｐａｒｐ阻害剤を用いた癌の処置
WO2022036146A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
CN116209438A (zh) 2020-09-03 2023-06-02 锐新医药公司 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
CN116457358A (zh) 2020-09-15 2023-07-18 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
MX2023003338A (es) 2020-09-23 2023-06-14 Erasca Inc Piridonas y pirimidonas tricíclicas.
EP4221753A1 (en) * 2020-10-02 2023-08-09 Mitokinin, Inc. Compositions and methods of treating kidney disease and fibrosis
CA3193952A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Bernard Martin Fine Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CA3203111A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Kailiang Wang Sos1 inhibitors and uses thereof
AU2022221124A1 (en) 2021-02-12 2023-08-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer
IL305411A (en) 2021-02-26 2023-10-01 Kelonia Therapeutics Inc Lymphocyte-targeted lentiviral vectors
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
EP4334321A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
KR20240026948A (ko) 2021-05-25 2024-02-29 에라스카, 아이엔씨. 황 함유 헤테로방향족 트리사이클릭 kras 억제제
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
WO2023010097A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
TW202321261A (zh) 2021-08-10 2023-06-01 美商伊瑞斯卡公司 選擇性ｋｒａｓ抑制劑
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023097195A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer
TW202340212A (zh) 2021-11-24 2023-10-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024030441A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 National University Corporation Hokkaido University Methods of improving cellular therapy with organelle complexes
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024041440A1 (en) * 2022-08-24 2024-02-29 Danatlas Pharmaceuticals Co., Ltd. Tricyclic heterocyclic derivatives, compositions and uses thereof
US11945823B1 (en) 2023-09-14 2024-04-02 King Faisal University Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as CK2 inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037980A (en) * 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
DE3036390A1 (de) * 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
US5674998A (en) * 1989-09-15 1997-10-07 Gensia Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
CA2102780C (en) * 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5679683A (en) * 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) * 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
DE59500788D1 (de) * 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
WO1996010028A1 (en) * 1994-09-29 1996-04-04 Novartis Ag PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND THEIR USE
ES2150113T3 (es) * 1995-04-03 2000-11-16 Novartis Ag Derivados de pirazol y procedimientos para la preparacion de los mismos.
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
EP0831829B1 (en) * 1995-06-07 2003-08-20 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2224435C (en) 2008-08-05
TR199800012T1 (xx) 1998-04-21
HUP9900330A2 (hu) 1999-05-28
WO1997002266A1 (en) 1997-01-23
EP0836605B1 (en) 2002-02-06
DK0836605T3 (da) 2002-05-13
CA2224435A1 (en) 1997-01-23
EP0836605A1 (en) 1998-04-22
JP4146514B2 (ja) 2008-09-10
DE69619114T2 (de) 2002-10-02
BR9609617B1 (pt) 2010-07-27
CN1100778C (zh) 2003-02-05
PT836605E (pt) 2002-07-31
KR100437582B1 (ko) 2004-12-17
MX9800215A (es) 1998-03-31
PL188959B1 (pl) 2005-05-31
BR9609617A (pt) 1999-05-25
EA001428B1 (ru) 2001-02-26
HK1008222A1 (en) 1999-05-07
CZ1598A3 (cs) 1998-04-15
AU6414896A (en) 1997-02-05
CN1194647A (zh) 1998-09-30
DE69619114D1 (de) 2002-03-21
ES2172670T3 (es) 2002-10-01
EA199800116A1 (ru) 1998-10-29
NO310359B1 (no) 2001-06-25
JPH11508570A (ja) 1999-07-27
NZ312665A (en) 1999-08-30
CY2365B1 (en) 2004-06-04
IL122855A (en) 2004-08-31
SI9620103A (sl) 1998-10-31
IL122855A0 (en) 1998-08-16
AU707626B2 (en) 1999-07-15
KR19990028756A (ko) 1999-04-15
NO975956D0 (no) 1997-12-18
HUP9900330A3 (en) 2001-08-28
PL324285A1 (en) 1998-05-11
US6140332A (en) 2000-10-31
NO975956L (no) 1998-02-10
ATE212993T1 (de) 2002-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK398A3 (en) Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
EP0929553B1 (en) Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US6180636B1 (en) Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
US6140317A (en) Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
AU695244B2 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives having pharmacological activity
EP0819129B1 (en) Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
KR20110050654A (ko) Ｊａｋ3 억제제로서의 피페리딘 유도체
EP1390371B1 (en) Oxazolo-and furopyrimidines and their use in medicaments against tumors
US4916137A (en) 5-(Substituted-amino)-8-(phenyl or substituted-phenyl)-3H,6H-1,4,5A,8A-tetraazaacenaphthylen-3-ones and treatment of neural behavior disorders
AU707626C (en) Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
AU611769B2 (en) 5-(substituted)amino)-8-(phenyl or substituted phenyl)-3h, 6h-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthyen-3-ones
TW472057B (en) Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof