SK398A3 - Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof - Google Patents

Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof Download PDF

Info

Publication number
SK398A3
SK398A3 SK3-98A SK398A SK398A3 SK 398 A3 SK398 A3 SK 398A3 SK 398 A SK398 A SK 398A SK 398 A3 SK398 A3 SK 398A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
lower alkyl
carbamoyl
phenyl
pyrrolo
Prior art date
Application number
SK3-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Traxler
Guido Bold
Wolfgang Karl-Diether Brill
Jorg Frei
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27508793&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK398(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK398A3 publication Critical patent/SK398A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Vynález sa týka 7H-pyrolo [2,3-d] pyritnidínových derivátov, spôsobov ich prípravy, nových intermediátov pri ich príprave, farmaceutických prípravkov, obsahujúcich takéto deriváty a použitie týchto derivátov ako liečiv.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka 7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidínových derivátov všeobecného vzorca I
O) v ktorých q je 0 alebo 1, n je 1 až 3, keď q je 0, alebo n je 0 až 3, keď q je 1,
R je atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyancskupina, amínová skupina, nižšia alkanoylamínová skupina nižšia alkylamínová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekúl;, obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnak; alebo rôzne,
a) Rx a R“ nezávisle na sebe sú
a) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonylmetoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,N-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou;
β) atóm vodíka;
t) pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou;
δ) N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo
e) nižšia alkylová skupina substituovaná e, a) atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, ε,β) fenylamínovou skupinou ktorá je nesubstituovaná alebo je vo fenylovom zvyšku substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, amínovou skúpi3 nou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)amínovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, e, t) hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo e,δ) radikálom vzorca R2-S(O)m-, v ktorom R2 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) keď q je 0, jeden z radikálov R3· a R2 je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina, alebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálov R1 a R2 má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a), s výnimkou vodíkového atómu, alebo
c) R1 a R2 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, substituovaná amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, alebo
d) keď q je 1, radikály R1 a R2 nezávisle na sebe sú nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina, alebo majú jeden z významov, uvedených v odstavci a), a
R je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina alebo N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, a ich solí, s výnimkou látky vzorca I kde nje 0, q je 1, R aR su atómy vodíka a R2 je metylová skupina.
Slovo nižší, používané v tomto spise, znamená radikál, ktorý obsahuje až 7 (vrátane), zvlášť až 4 (vrátane) a najmä 1 alebo 2 atómy uhlíka.
Výhodne n je 2 alebo najmä 1. Pokiaľ je v molekule len jeden substituent R, tento substituent je výhodne v polohe 3 na fenylovom kruhu. Ak sú prítomné dva substituenty R, tieto substituenty sú výhodne v polohách 3 a 4.
Atóm halogénu R je výhodne atóm brómu, jódu, najmä potom atóm fluóru alebo chlóru. Keď n je 1, radikál R je výhodne atóm chlóru.
Nižšia alkylová skupina je napríklad metylová skupina.
Nižšia alkanoyloxylová skupina je napríklad acetoxylová skupina.
Nižšia alkoxylová skupina je napríklad metoxylová skupina.
Nižšia alkoxykarbonylová skupina je napríklad metoxykarbonylová skupina.
N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina je napríklad N-metylkarbamoylová skupina, N-(n-butyl)-karbamoylová skupina alebo N-(3 -metyl-but-1-y1)-karbamoylová skupina.
N,N-Di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina je napríklad N,N-dimetyl-karbamoylová skupina.
Nižšia alkanoylamínová skupina je napríklad acetylamínová skupina.
Nižšia alkylamínová skupina je napríklad metylamínová skupina.
N,N-Di-(nižší alkyl)amínová skupina je napríklad dimetylamínová skupina.
Nižšia alkoxykarbonyl-metoxylová skupina je napríklad metoxykarbonyl-metoxylová skupina.
Substituovaná fenylová skupina R alebo R môže niesť, jeden alebo viac, ale výhodne nie viac ako tri substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne. Substituovaná fenylová skupina R alebo R nesie výhodne iba jeden substituent, ktorý môže byť v orto polohe, v metá polohe alebo výhodne v para polohe.
Fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou R1 alebo R2, môže byť napríklad bifenylová skupina, výhodne 4-bifenylová skupina.
Pyridylová skupina je napríklad 2-pyridylová skupina.
Ί 9
Atóm halogénu v radikále R alebo R je atóm fluóru, atóm brómu, atóm jódu alebo výhodne atóm chlóru.
Naftylová skupina je napríklad 2-naftylová skupina.
Nižšia alkenylová skupina je napríklad vinylová skupina, prop-l-enylová skupina alebo prop-2-enylová (alylová) skupina.
Nižšia alkenyloxylová skupina je napríklad vinyloxylová skupina, prop-l-enyloxylová skupina alebo prop-2-enyloxylová (alyloxylová) skupina.
Substituovaná nižšia alkylová skupina R1 alebo R2 môže niesť jeden alebo viac, ale výhodne nie viac ako tri substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne. Substituovaná nižšia alkylová skupina R1 alebo R2 výhodne nesie iba jeden substituent.
Nižšia alkylová skupina R1 alebo R2, substituovaná fenylamínovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo je vo fenylovom zvyšku substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, amínovou skupinou , nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, alebo trifluórmetylovou skupinou, je najmä metylová skupina, ktorá je substituovaná týmto spôsobom, napríklad anilíno-metylová skupina alebo 4-metoxy-anilíno-metylová skupina.
1,4-Alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka je dvojväzbový buta-1,3-diénový radikál v ktorom každý z terminálnych atómov č. 1 a č. 4 má voľnú valenciu, a ktorý môže byť. substituovaný nižšou alkylovou skupinou, pričom však radikál ako celok neobsahuje viac ako 10 atómov uhlíka, napríklad buta-1,3-dien-l,4-ylénová skupina.
Aza-l,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka je 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, definovaná vyššie, v ktorej aspoň jeden atóm uhlíka, výhodne uhlíkový atóm v butadiénovom reťazci, najmä terminálny atóm v butadiénovom reťazci, bol zamenený dusíkom, napríklad 1-aza-l,4-alkadienylénová skupina, najmä 1-aza-buta-1,3-dien-l,4-ylénová skupina. Aza-l,4-alkadienylénová skupina obsahuje výhodne 1 až 3 atómy dusíka, najlepšie iba jeden. 1-Aza-l,4-alkadienylénová skupina s iba jedným atómom dusíka je výhodne viazaná cez tento atóm dusíka k uhlíkovému atómu C6 v 7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínového cyklického systému.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca I sú zvlášť adičné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami, zvlášť farmaceutický prijateľné nejedovaté soli. Vhodné anorganické kyseliny sú napríklad kyselina uhličitá (najlepšie vo forme uhličitanov alebo kyslých uhličitanov); halogénovodíkové kyseliny ako kyselina chlorovodíková; kyselina sírová; alebo kyselina fosforečná. Vhodné organické kyseliny sú napríklad karboxylové kyseliny, fosfónové kyseliny, sulfónové kyseliny alebo sulfámové kyseliny, napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina oktánová, kyselina dekánová, kyselina dodekánová, kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina 2-hydroxymaslová, kyselina glukónová, kyselina glukózomonokarboxylová, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina adipová, kyselina pimelová, kyselina suberová, kyselina azelaínová, kyselina jablčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina glukárová, kyselina galaktárová, aminokyseliny ako napríklad kyselina glutámová, kyselina asparágová, N-metylglycin, kyselina acetylaminooctová, N-acetylasparagín alebo N-acetylcystín, kyselina pyrohroznová, kyselina acetoctová, fosfoserín, kyselina 2- alebo 3-glycerofosforečná, kyselina glukózo-6-fosforečná, kyselina glukózo-l-fosforečná, kyselina fruktózo-1,6-bis-fosforečná, kyselina maleínová, kyselina hydroxymaleínová, kyselina metylmaleínová, kyselina cyklohexánkarboxylová, kyselina adamantánkarboxylová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 1-hydroxynaftyl-2-karboxylová, kyselina 3-hydroxynaftyl-2-karboxylová, kyselina 3,4,5-trimetoxybenzoová, kyselina 2-fenoxybenzoová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina ftalová, kyselina fenyloctová, kyselina mandlová, kyselina škoricová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina glukurónová, kyselina galakturónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina etán-1,2-disulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 2-naftalénsulfónová, kyselina 1,5-naftalén-disulfónová, kyselina 2-, 3- alebo 4-metylbenzénsulfónová, kyselina metylsírová, kyselina etylsírová, kyselina dodecylsírová, kyselina N-cyklohexylsulfámová, kyselina N-metylsulfámová, kyselina N-etylsulfámová, kyselina N-propylsulfámová, alebo iné organické protické kyseliny, ako napríklad kyselina askorbová.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú aspoň jednu voľnú karboxylovú skupinu, môžu tvoriť vnútorné soli, kovové soli alebo amónne soli, ako soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, napríklad sodné soli, draselné soli, horečnaté soli alebo vápenaté soli, alebo amónne soli s amoniakom alebo vhodnými organickými amínmi, ako sú terciárne monoamíny, napríklad trietylamín alebo tri(2-hydroxyetyl)amín, alebo heterocyklické zásady, napríklad N-etyl-piperidín alebo N, N'-dimetylpiperazín.
Pre účely izolácie alebo čistenia je taktiež možné použiť farmaceutický neprijateľné soli, napríklad pikráty alebo chloristany. Terapeuticky sa však používajú iba farmaceutický prijateľné a nejedovaté (v príslušných dávkach) soli, a takéto soli sú preto preferované.
Medzi voľnou formou nových zlúčenín podľa vynálezu a formou ich solí, vrátane solí použitých ako medziprodukty pri ich čistení a indentifikácii, existuje úzky vzťah a preto v celom texte prihlášky sa akákoľvek zmienka o voľnej zlúčenine podľa vynálezu týka taktiež zodpovedajúcich solí tejto zlúčeniny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú cenné farmakologicky užitočné vlastnosti. Zvlášť potom vykazujú špecifické inhibičné aktivity, ktoré sú z farmakologického hľadiska zaujímavé.Sú účinné zvlášť ako inhibítory tyrozínproteínkinázy alebo (ešte naviac) ako inhibítory serín/treonínproteínkináz; napríklad silne inhibujú tyrozínkinázovú aktivitu receptora pre epidermálny rastový faktor (EGF) a aktivitu c-erbB2-kinázy. Tieto receptor-špecifické enzymatické aktivity zohrávajú kľúčovú úlohu v prenose signálu v mnohých cicavčích bunkách vrátane buniek ľudských, najmä v epiteliálnych bunkách, bunkách imunitného systému a bunkách centrálneho a periférneho nervového systému. Tak napríklad, EGF-indukovaná aktivácia tyrozínproteínkinázy, asociovanej s receptorom (EGF-R-TPK) je u rôznych typov buniek nevyhnutnou podmienkou pre bunkové delenie a tiež pre proliferáciu ich populácie. Vzrast počtu inhibítorov tyrozínkinázy, špecifickej voči EGF-receptoru, tak zamedzuje proliferáciu buniek. To isté platí analogicky aj pre ostatné pro9 teínkinázy, uvedené v tejto patentovej prihláške.
Popri inhibícii EGF-receptor špecifickej tyrozínproteínkinázy, alebo namiesto nej, zlúčeniny vzorca I takisto inhibujú v rôznej miere aj iné tyrozínproteínkinázy, ktoré sa zúčastňujú transmisie signálu, sprostredkovanej trofickými faktormi, napríklad abl kinázu, najmä v-abl-kinázu, kinázy z rodiny src-kináz, najmä c-src-kinázu, lck, fyn; iné kinázy rodiny EGF, napríklad c-erbB2-kinázu (HER-2), c-erbB3-kinázu, c-erbB4-kinázu; členov rodiny PDGF-receptor tyrozínproteínkináz, napríklad PDGF-receptor-kinázu, CSF-1 receptor-kinázu, Kit-receptor-kinázu, VEGF-receptor-kinázu (napríklad KDR a Flt-1) a FGF-receptor kinázu; receptorovú kinázu inzulín-like rastového faktora IGF-l-kinázu) a serín-treonínkinázy, napríklad proteínkinázu C alebo cdc-kinázy, ktoré všetky hrajú svoju úlohu v rastovej regulácii a v premenách v bunkách cicavcov, vrátane ľudských buniek.
Inhibíciu EGF-receptor-špecifickej tyrozínproteínkinázy (EGF-R-TPK) je možné demonštrovať známymi metódami, napríklad s použitím rekombinantnej intracelulárnej domény EGF-receptora (EGF-R ICD; viď napr.: E.McGlynn a spol., Európ. J.Biochem. 207. 265-275 (1992)). V porovnaní s kontrolným pokusom bez inhibítora, zlúčeniny vzorca I inhibujú enzýmovú aktivitu o 50 % (IC^q), napríklad v koncentrácii od 0,0005 do 1 μΜ, najmä od 0,001 do 0,1 μΜ.
Vplyv zlúčenín vzorca I na EGF-stimulovanú celulárnu fosforyláciu tyrozínu v EGF-receptore sa môže stanoviť na ľudských epiteliálnych rakovinových bunkách línie A431 metódou ELISA, ktorá je opísaná (U. Trinks a spol., J. Med. Chem. 37:7, 1015-1027 (1994)). V tomto teste (EGFR-ELISA) zlúčeniny vzorca I vykazujú IC^q približne od 0,001 až 1 μΜ.
Stimulácia quiescentných . buniek BALB/c3T3 pomocou EGF rýchlo vyvolá expresiu c-fos mRNA. Ak sa pred stimuláciou EGF pôsobí na bunky látkami vzorca I, IC50 pre expresiu c-fos sa pozoruje približne od 0,001 do 0,1 μΜ. Uskutočnenie testu opísal taktiež U. Trinks a spol. (J. Med. Chem. 37:7, 1015-1027 (1994)).
Takisto v mikromolárnej oblasti inhibujú zlúčeniny vzorca I napríklad rast EGF-dependentných bunkových línií, napríklad líniu myšacích epidermoidných BALB/c keratínocytových buniek (viď Weissmann, B.A. a Aaronson, S.A., Celí 32, 599 (1983)) alebo líniu buniek A431, ktoré sú uznávaným štandardným zdrojom EGF-dependentných epiteliálnych buniek (viď Carpenter, G. a Zendegni, J. Anál. Biochem. 153, 279-282 (1985). Známa metóda na testovanie inhibičnej aktivity zlúčenín vzorca I (viď Meyer a spol. Int. J. Cancer 43., 851 (1989)) je v stručnosti táto: Bunky BALB/MK (10 000 buniek na jamku mikrotitračnej dosky) sa prenesú na 96 jamkovú mikrotitračnú dosku. Testované zlúčeniny (rozpustené v DMSO) sa pridajú v rôznych koncentráciách (zrieďovacia séria) tak, aby konečná koncentrácia DMSO nebola vyššia ako 1 % (obj.). Po pridaní sa dosky inkubujú tri dni; v priebehu tejto doby v kontrolných kultúrach bez testovaných zlúčenín prebehnú aspoň tri cykly bunkového delenia. Rast buniek MK sa meria pomocou farbenia metylénovou modrou: po inkubácii sa bunky fixujú glutaraldehydom, premyjú vodou a odfarbia 0,05 % roztokom metylénovej modrej. Po premytí sa farbivo vylúhuje 3 % HC1 a odmeria sa optická hustota pri 665 nm pre zodpovedajúce jamky pomocou prístroja Titertek Multiskan. Hodnoty IC^q sa získali pomocou počítača s použitím vzorca
IC50 = [(ODtest. - ODstart) / (ODkontrol - 0Dstart> ] x 100.
Hodnota IC5q v týchto pokusoch je daná ako taká koncentrácia testovanej zlúčeniny, pri ktorej je počet buniek o 50 % nižší ako počet buniek v kontrolnom pokuse bez inhibítora. Inhibičná aktivita zlúčenín vzorca I sa pohybuje v mikromolárnej oblasti, napríklad IC50 je v oblasti od 0,1 do 1 μΜ.
Zlúčeniny vzorca I inhibujú rast nádorových buniek tiež in vivo, ako je zrejmé napríklad z testu, uvedeného nižšie. Tento test je založený na inhibícii rastu ľudského epidermoid11 neho karcinómu A431 (ATCC No. CRL 1555; American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, USA; viď Santon, J.B. a spol. Cancer Research 46, 4701-4705 (1986) a Ozawa, S. a spol. Int. J. Cancer £0, 706-710 (1987)), ktorý je transplantovaný samiciam nahých myší BALB/c (Bomholtgard, Dánsko). Rast tohto karcinómu zodpovedá rozsahu expresie EGF-receptora. Pri teste sa in vivo kultivované tumory s veľkosťou asi 1 cm3 experimentálnym zvieratám chirurgicky odoberú pri sterilných podmienkach. Nádory sa rozdrobia a suspendujú v 10 objemoch (váh./obj.) soľného roztoku, pufrovaného fosfátom. Suspenzia sa injikuje zvieratám subkutánne do ľavého boku (0,2 ml/myš v soľnom roztoku pufrovanom fosfátom). Alternatívne je možné taktiež injikovat 1 x 10 buniek z in vitro kultury v 0,2 ml fosfátom pufrovaného soľného roztoku. Testované zlúčeniny vzorca I sa začnú aplikovať 5 až 7 dní po transplantácii, keď tumory majú v priemere 4-5 mm. Daná testovaná zlúčenina sa aplikuje (v rôznych dávkach pre rôzne skupiny zvierat) raz za deň počas 15 dni. Rast tumoru sa určuje meraním jeho priemeru v troch na seba kolmých osiach a jeho objem sa potom vypočíta podľa známeho vzorca p x L x D2/6 (viď Evans, B.D. a spol. Brit. J. Cancer 45., 466-8 (1982)). Výsledky sa uvádzajú v percentách test/kontrola (T/C x 100 = T/C %). Pri dávke aktívnej zlúčeniny od 3 do 50 mg/kg sa našla jasná inhibícia rastu tumoru. Našli sa napríklad hodnoty T/C menšie ako 10, čo indikuje silnú inhibíciu rastu nádoru.
Okrem inhibície EGF-receptorovej tyrozínproteínkinázy, alebo namiesto nej, látky vzorca I inhibujú tiež iné tyrozínproteínkinázy, zúčastňujúce sa prenosu signálu, sprostredkovaného trofickými faktormi, napríklad abl-kinázu, ako je najmä v-abl-kináza (IC50 napríklad od 0,01 do 5 μΜ), kinázy zo skupiny src-kináz, ako najmä c-src-kinázu (IC5q napríklad od 0,1 do 10 μΜ) a c-erbB2-kinázu (HER-2), a serín/treonín-kinázy, napríklad proteínkinázu C, ktoré sa všetky zúčastňujú regulácie rastu a transformácie v cicavčích bunkách vrátane buniek ľudských.
Vyššie uvedená inhibícia v-abl-tyrozínkinázy sa určuje metódami podľa N. Lydona a spol. (Oncogene Research 5., 161-173 (1990)) a J.F. Geisslera a spol. (Cancer Research 52, 4492-4498 (1992)). Tieto metódy používajú ako substrát [Val5]-angiotenzín II a [t-32P]-ATP.
Inhibícia c-erbB2-tyrozínkinázy (HER-2) sa môže stanoviť, napríklad analogicky podľa metódy použitej pre EGF-R-TPK (viď C. House a spol., Európ, J. Biochem. 140, 363-367 (1984)). Izolovať c-erbB2-kinázu a stanoviť jej aktivitu je možné známymi spôsobmi, ako napríklad opísal T. Akiyama a spol. (Science 232, 1644 (1986)).
Zlúčeniny vzorca I, ktoré inhibujú tyrozínkinázovú aktivitu receptora pre epidermálny rastový faktor (EGF) alebo aktivitu ostatných uvedených tyrozín proteínkináz, sú preto užitočné napríklad na liečenie benígnych alebo malígnych tumorov. Sú schopné spôsobiť regresiu tumoru a zabrániť tvorbe jeho metastáz a rastu mikrometastáz. Môžu sa použiť špeciálne v prípadoch epidermálnej hyperproliferácie (psoriázy), pri liečbe neoplázií epiteliálneho charakteru, napríklad karcinómov prsníkov a leukémie. Zlúčeniny vzorca I (zvlášť nové zlúčeniny) môžu sa okrem toho tiež použiť pri liečbe takých porúch imunitného systému, ktorých sa zúčastní niekoľko tyrozínproteínkináz (alebo, špeciálne, individuálna tyrozínproteínkináza) alebo (ďalej) serin/treonínproteínkináz; tieto zlúčeniny vzorca I môžu sa takisto použiť pri liečbe porúch centrálnej alebo periférnej nervovej sústavy, v ktorých sa prenosu signálu zúčastní niekoľko, alebo špeciálne jedna, tyrozínproteínkináza alebo (ďalej) serín/treonínproteínkináza(y).
Všeobecne sa tento vynález týka použitia zlúčenín vzorca I pri inhibícii uvedených proteínkináz.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu sa použiť ako také alebo v kombinácii s inými farmakologicky aktívnymi látkami, napríklad spolu s inhibítormi enzýmov polyaminovej syntézy, inhibítormi proteínkinázy C, inhibítormi iných tyrozínkináz, cytokínmi, negatívnymi regulátormi rastu, napríklad TGF-β alebo
IFN-β, inhibítormi aromatázy, antiestrogénmi alebo cytostatickými liečivami.
Tam, kde to bude vhodné a účelné, pre preferované subjekty podľa vynálezu môžu byť všeobecné definície nahradené presnejšími špecifikáciami, uvedenými na začiatku.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde q je 0 alebo 1, n je 1 až 3 keď q je 0, alebo n je 0 až 3 keď q je 1,
R je atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskunižšia alkanoylamínová skupina, nižšia alkylamínová skupina, Ν,Ν-di(nižší alkyl)amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne, skupina, skupina, karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší pina, amínová skupina,
a) R1 a R2 nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-metoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižšou alkanoylaminovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou; atóm vodíka; pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina,· kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonys kup inou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou lová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskúpinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou alebo radikálom vzorca R -S(0)m~, v ktorom R je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
-i n
b) keď q je 0, jeden z radikálov R a R je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina, alebo nesubstituovaná fenylová skúpina a druhý z radikálov R a R ma jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a), alebo
c) R1 a R2 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, substituovaná amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, alebo
d) keď q je 1, radikály R1 a R2 nezávisle na sebe sú nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina alebo majú význam uvedený v odstavci a) , a R® je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina alebo N,N-di(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, a ich soli, s výnimkou látky vzorca I kde Nje 0, qjel, RaR sú atómy vodíka a R2 je metylová skupina.
Výhodné sú takisto látky vzorca I, kde q je 0 alebo 1, n je 1 až 3 keď q je 0, alebo n je 0 až 3 keď q je 1,
R je atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, amínová skupina, nižšia alkanoylamínová skupina, nižšia alkylamínová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť. rovnaké alebo rôzne,
a) R1 je atóm vodíka a R2 je fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-metoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylmetoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou,· pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina;
N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu; fenylamí- novou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo substi16 tuovaná vo fenylovom zvyšku atómom halogénu, nižšou alkylovou skúpi- nou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou; nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkapo O toskupinou, alebo radikálom vzorca R -S(0)m-, v ktorom RJ je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) keď q je 0, jeden z radikálov R1 a R2 je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina, alebo nesubstituovaná fenylová skúpina a druhý z radikálov R a R má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a), s výnimkou atómu vodíka, alebo
c) R1 a R2 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, substituovaná nižšou alkanoylamínovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, alebo
d) keď q je 1, R je atóm vodíka a R je nesubstituovaná fenylová skupina, a
R6 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina alebo N,N-di(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, a ich soli.
Výhodné sú tiež 7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínové deriváty vzorca la
kde n je 1 až 3,
R je atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, amínová skupina, nižšia alkanoylamínová skupina, nižšia alkylamínová skupina, N,N-di(nižší alkyl)amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne,
a) R1 a R2 nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu, kyano skúp inou, alebo nitroskupinou; atóm vodíka ,-pyr i dylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanosku18 pinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo radikálom vzorca R3-S(O)m~, v ktorom R3 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) jeden z radikálov R1 a R2 je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálov R-1- a R ma jeden z významov uvedených vyššie v odstavei a) s výnimkou vodíkového atómu, alebo
c) r! a R2 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, substituovaná amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, a ich soli.
Veľmi výhodné sú zlúčeniny vzorca I, kde n je 1 až 3 a q je 0,
R je atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, amínová skupina, nižšia alkanoylamínová skupina, nižšia alkylamínová skupina, N,N-di(nižší alkyl)amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne,
a) R1 a R2 nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu, kyanoskúpinou, alebo nitroskupinou; pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou,karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,
N,N-di(nižší alkyl)- -karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo radikálom vzorca R3-S(O)m~, v ktorom R3 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) jeden z radikálov R1 a R2 je atóm vodíka, nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálov R1 a R2 má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a), alebo
c) R3· a R2 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, substituovaná aminovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, a ich soli.
Veľmi výhodné sú najmä zlúčeniny vzorca I, kde n je 1 alebo 2 a q je 0,
R je atóm halogénu, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne, a
a) R1 a R2 nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou alebo nitroskupinou; atóm vodíka; pyridylová skupina; N-benzyl-pyridinium-2-ylóvá skupina; naftylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, alebo
b) jeden z radikálov R1 a R2 je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálov R1 a R2 má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a) s výnimkou atómu vodíka, alebo
c) R1 a R2 spoločne sú aza-l,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, a ich soli.
Veľmi výhodné sú špeciálne zlúčeniny vzorca I, kde n je 1 alebo 2 a q je 0,
R je atóm halogénu, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne, a
a) R1 je atóm vodíka alebo tuovaná alebo substituovaná a R2 je fenylová skupina nižšia alkylová skupina nesubstidi-(nižší alkyl)amínovou skupinou substituovaná fenylovou skupinou, amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou alebo nitroskupinou; pyridylová skupina; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; alebo naftylová skupina; alebo
-1 Q
b) R a R spoločne sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, a ich soli.
Takisto veľmi výhodné sú zlúčeniny vzorca I, kde q je 1, n je 0 až 3,
R je atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, amínová skupina, nižšia alkanoylamínová skupina, nižšia alkylamínová skupina, N,N-di(nižší alkyl)amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne
a) R1 a R2 nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-metoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinu, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou,· atóm vodíka; pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina;nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N, N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoy- lová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina;
nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazíno- vou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskúpinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,
N-di(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, o Ώ alebo radikálom vzorca R -S(0)m-, v ktorom R je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) R1 a R2 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, substituovaná amínovou skupinou,nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, alebo
c) radikály R1 a R2 nezávisle na sebe sú nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina /r alebo majú jeden z významov uvedených v odstavci a), a R je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina alebo N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, a ich soli.
Zvlášť, výhodné sú takisto zlúčeniny vzorca I, kde q je 0 alebo 1, n je 1 alebo 2 keď q je 0, alebo n je 0 až 2 keď q je 1,
R je atóm halogénu alebo nižšia alkylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne, a
a) r! je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, a R2 je fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-metoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou,karboxylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, hydroxylovou skupinou alebo nitroskupinou; hydroxy-nižšia alkylová skupina, amino-nižšia alkylová skupina, di-(nižší alkyl)amino-nižšia alkylová skupina, piperazino-nižšia alkylová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina^- (nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylová skupina, pyridylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina, N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; alebo naftylová skupina, alebo
b) R1 a R2 spoločne sú 1-aza-buta-l,3-dien-1,4-ylénová skupina alebo
c) keď q je 1, obidva substituenty R1 a R2 sú metylové skupiny, a
R6 je atóm vodíka, metylová skupina alebo nižšia alkoxykarbo* nylová skupina, a ich soli,
Zvlášť výhodné sú takisto zlúčeniny vzorca I, kde q je 0 alebo 1, n je 1 alebo 2 keď q je 0, alebo n je 0 až 2 keď q je 1,
R je atóm halogénu, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne, a
a) R1 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, a n
R je fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-metoxylovou skupinou, metoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, etoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, acetamínovou skupinou, hydroxylovou skupinou alebo nitroskupinou; karboxylová skupina; etoxykarbonylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; pyridylová skupina; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; alebo naftylová skupina, alebo
b) R a R spoločne sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, alebo
c) keď q je 1, obidva substituenty R1 a R2 sú metylové skupiny a
R g e atóm vodíka, metylova skupina alebo metoxykarbonylová skupina, a ich soli.
Najviac sú preferované zlúčeniny vzorca I, ktoré sú opísané v príkladoch uskutočnenia, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Vynález sa týka takisto zlúčeniny 4-(3-chlór-anilino)pyrimido[4,5-b]indolu, ktorý nespadá do rozsahu všeobecného vzorca I, a ktorý sa získa podľa príkladu 15, a jeho farmaceutický prijateľných solí.
Zlúčeniny vzorca I a ich soli sa pripravujú postupmi, ktoré sú samé o sebe známe. Postup prípravy podľa vynálezu sa vyznačuje tým, že
a) sa podrobí reakcii derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu všeobecného vzorca II
(Π) kde X je vhodná odstupujúca skupina, Z je atóm vodíka alebo 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R1 a Rz sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými chrániacimi skupinami, s amínom všeobecného vzorca III
v ktorom R, R , n a q sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikále R sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny vrátane 1-aryl-substituovaného nižšieho alkylového radikálu Z, pokiaľ je prítomný, sa odstránia, alebo
b) sa s vyššie uvedeným amínom všeobecného vzorca III v prítomnosti dehydratačného činidla a terciárneho amínu podrobí reakcii derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ónu všeobecného vzorca IV
v ktorom Z1 je 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina a R a R sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R1 a R sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými o26 chrannými mi skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny sa odstránia, alebo
c) na prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom je dimetylamino-metylová skupina a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, sa podrobia reakcii s N,N-dimetyl-metylénamóniumjodidom zlúčenina zodpovedajúca vzorcu I, kde R1 je atóm vodíka a zostávajúce substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R1 a R2 sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny sa odstránia, alebo
d) na prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorej aspoň jeden z radikálov R, R a R je fenylova skupina substituovaná hydroxylovou skupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, sa podrobí reakcii s bórtribromidom zlúčenina zodpovedajúca vzorcu I, v ktorej aspoň jeden z radikálov R, R1 a R2 je fenylová skupina substituovaná metoxylovou skupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R, R1 a R2 sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny sa odstránia, alebo
e) na prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorej aspoň jeden z radikálov R, R a R je fenylová skupina substituovaná amínovou skupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, sa podrobí katalytickej hydrogenácii zlúčenina zodpovedajúca vzorcu I, v ktorom aspoň jeden z radikálov R, R a R je fenylova skupina substituovaná nitroskupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R, R1 a R2 sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny sa odstránia, potom po uskutočnení jedného z postupov a) až e) sa podľa po27 treby, na prípravu soli, prevedie získaná voľná zlúčenina vzorca I na žiadanú soľ, alebo na prípravu voľnej látky sa získaná soľ zlúčeniny vzorca I prevedie na voľnú zlúčeninu.
Podrobný opis postupov
Uvedené postupy sú podrobne opísané nižšie (viď nemeckú patentovú prihlášku No. 30 36 390, publikovanú 13. mája 1982 a publikáciu A. Jorgenson a spol., J. Heterocycl. Chem. 22, 859 (1985)). Pokiaľ nie je uvedené inak, sú v ďalšom opise radikály R, R1 a R2 a n rovnaké, ako sú definované pre zlúčeniny vzorca I.
Všeobecné body
Konečné produkty vzorca I môžu obsahovať substituenty, ktoré sa môžu použiť takisto ako ochranné skupiny vo východiskových látkach na prípravu iných konečných produktov vzorca I. Pokiaľ z kontextu nevyplýva iný význam, výraz ochranná skupina v tejto prihláške je použitý pre označenie ľahko odstrániteľnej skupiny, ktorá nie je nedeliteľnou súčasťou daného konečného produktu vzorca I.
Postup a)
Vhodnou odstupujúcou skupinou v látke vzorca II je výhodne atóm halogénu, ako brómu, jódu, alebo najmä chlóru.
1-Aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina Z je výhodne 1-fenyl-substituovaná nižšia alkylová skupina, ako 1-fenyletylová skupina, alebo najmä benzylová skupina.
Voľné funkčné skupiny v prípade potreby chránené skupinami, sú najmä amínová skupina.
-j 2 v radikáloch R a R , ktoré su ľahko odstrániteľnými ochrannými skupina alebo nižšia alkylamínová
Ochranné skupiny, ich zavedenie a odstránenie sú opísané napríklad v knihe Protective Groups in Organic Chemistry,
Plénum Press, Londýn, New York 1973, v knihe Metoden der organischem Chemie, Houben-Weyl, 4. vydanie, zv. 15/1, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart 1974 a v knihe Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 1981. Charakteristické pre ochranné skupiny je ich ľahké odstránenie, t.j. bez nežiadúcich sekundárnych reakcií, napríklad solvolýzou, redukciou, fotolýzou alebo tiež za fyziologických podmienok.
Chránená amínová skupina môže byť prítomná napríklad vo forme ľahko štiepiteľnej acylamínovej skupiny, arylmetylamínovej skupiny, eterifikovanej merkaptoaminovej skupiny alebo 2-acyl-(nižší alk-l-enyl)amínovej skupiny.
V takejto acylamínovej skupine je acyl napríklad acylový radikál organickej karboxylovej skupiny, obsahujúci napríklad až 18 atómov uhlíka, najmä alkánkarboxylové kyseliny, nesubstituované alebo substituované napríklad atómom halogénu alebo arylovou skupinou, alebo benzoové kyseliny, nesubstituované alebo substituované napríklad atómom halogénu, nižšou alkoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, alebo poloester uhličitej kyseliny. Takéto acylové skupiny sú napríklad nižšia alkanoylová skupina ako formylová skupina, acetylová skupina alebo propionylová skupina, halogénovaná nižšia alkanoylová skupina ako 2-halogénacetylová skupina, najmä 2-chlóracetylová skupina, 2-brómacetylová skupina, 2-jódacetylová skupina, 2,2,2-trifluóracetylová skupina alebo 2,2,2-trichlóracetylová skupina, benzoylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná napríklad halogenovanou nižšou alkoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, napríklad benzoylová skupina, 4-chlórbenzoylová skupina, 4-metoxybenzoylová skupina alebo 4-nitrobenzoylová skupina, alebo nižšia alkoxykarbonylová skupina rozvetvená v polohe 1 nižšieho alkylového radikálu alebo vhodne substituovaná v polohe 1 alebo 2, najmä terc-nižšia alkoxykarbonylová skupina, napríklad terc-butylkarbonylová skupina, arylmetoxykarbonylová skupina majúca jeden alebo dva arylové radikály, ktoré sú výhodne fenylová skupina nesubstituovaná alebo monosubstituovaná alebo polysubstituovaná napríklad nižšou alkylo29 vou skupinou, najmä terciárnou nižšou alkylovou skupinou ako je terc-butylová skupina, nižšou alkoxylovou skupinou ako je metoxylová skupina, hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, ako je atóm chlóru, alebo nitroskupinou, ako napríklad 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, alebo substituovaná difenylmetoxykarbonylová skupina, napríklad benzhydryloxykarbonylová skupina alebo di(4-metoxyfenyl)metoxykarbonylová skupina, aroylmetoxykarbonylová skupina, v ktorej aroylová skupina je výhodne benzoylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná napríklad atómom halogénu ako je atóm brómu, napríklad fenacyloxykarbonylová skupina, 2-halogeno-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, napríklad 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, 2-brómetoxykarbonylová skupina alebo 2-jódetoxykarbonylová skupina, alebo 2-(trisubstituovaný silyl)etoxykarbonylová skupina v ktorej substituenty sú nezávisle na sebe radikál alifatického, aralifatického, cykloalifatického alebo aromatického uhľovodíka obsahujúceho až 15 uhlíkových atómov, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný napríklad nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, arylovou skupinou, atómom halogénu alebo nitroskupinou, ako je zodpovedajúca nesubstituovaná alebo substituovaná nižšia alkylová skupina, nižšia alkylová skupina substituovaná fenylom, cykloalkylová skupina, alebo fenylová skupina, napríklad 2-tri-(nižší alkylsilyl)etoxykarbonylová skupina ako je 2-trimetylsilyletoxykarbonylová skupina alebo 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)etoxykarbonylová skupina, alebo 2-triarylsilyletoxykarbonylová skupina ako je 2-trifenylsilyletoxykarbonylová skupina.
V arylmetylamínovej skupine, ktorá je mono-, di- a zvlášť tri-arylmetylamínová skupina, sú arylové radikály najmä nesubstituované alebo substituované fenylové radikály. Takéto skupiny sú napríklad benzylamínová skupina, difenylmetylamínová skupina a najmä tritylamínová skupina.
Eterifikovaná merkaptoskupina v amínovej skupine, chránenej takýmto radikálom, je najmä aryltioskupina alebo aryl-(nižší alkyl)tioskupina, v ktorej arylová skupina je najmä fenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná napríklad nižšou alkylovou skupinou ako je metylová alebo terc-butylová skupina,nižšou alkoxylovou skupinou ako je metoxylová skupina, atómom halogénu ako je atóm chlóru, alebo nitroskupinou. Zodpovedajúca skupina chrániaca amíny je napríklad 4-nitrofenyltioskupina.
V 2-acyl-(nižší alk-l-en-l-yl)ovom radikále, ktorý je možné použiť ako skupinu chrániacu amíny, je acyl napríklad zodpovedajúci radikál nižšej alkánkarboxylovej kyseliny, benzoovej kyseliny nesubstituovanej alebo substituovanej napríklad nižšou alkylovou skupinou' ako je metylová skupina alebo terc-butylová skupina, nižšou alkoxylovou skupinou ako je metoxylová skupina, atómom halogénu ako je atóm chlóru, alebo nitroskupinou, alebo poloester kyseliny uhličitej ako je (nižší alkyl)-hydrogénkarbonát. Zodpovedajúce ochranné skupiny sú najmä 1-(nižší alkanoyl)-prop-l-en-2-ylová skupina ako je l-acetyl-prop-l-en-2-ylová skupina, alebo 1-(nižšíalkoxy)karbonyl-prop-l-en-2-ylová skupina, napríklad 1-etoxykarbonyl-prop l-en-2-ylová skupina.
Výhodnými skupinami chrániacimi amíny sú acylové radikály poloesterov kyseliny uhličitej, najmä terc-butyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná napríklad ako je uvedené, napríklad 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, alebo difenylmetoxykarbonylová skupina, alebo 2-halogén-(nižší alkoxy)karbonylová skupina ako je 2,2, 2-trichlóretoxykarbonylová skupina, a tiež tritylová skupina alebo formylová skupina.
Reakcia medzi derivátom vzorca II a amínom vzorca III sa uskutočňuje vo vhodných inertných polárnych rozpúšťadlách, zvlášť v alkoholoch, napríklad v nižších alkoholoch ako je metanol, propanol, izopromanol alebo najmä etanol alebo n-butanol. V niektorých prípadoch je výhodné pridať solubilizačné činidlo ako napríklad l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidón (DMPU). Reakcia prebieha pri zvýšenej teplote, napríklad v teplotnom rozsahu od 70 do 150 °C, výhodne pri refluxe.
Ak Z v zlúčenine vzorca II je 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina, odstráni sa táto skupina zo získaného prekurzora látky vzorca I (v ktorom je skupina Z namiesto vodíkového atómu na dusíku). Dosiahne sa to napríklad pôsobením protických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, kyseliny fosforu alebo kyselina polyfosforečná, pri teplotách výhodne od 20 °C do 150 °C, v prípade potreby s prítomnosťou vody (táto metóda je zvlášť výhodná pre Z = 1-fenyletyl); alebo výhodne pôsobením Lewisových kyselín, najmä A1C13, v aromatickom rozpúšťadle, najmä v benzéne alebo toluéne, pri zvýšenej teplote, najmä pri refluxe (čo je zvlášť výhodný variant pre prípad, že Z = benzyl; viď tiež analogický postup v Chem. Pharm. Bull. 39 (5), 1152 (1991)).
Odstránenie ochranných skupín, ktoré nie sú nedeliteľnou súčasťou žiadaného konečného produktu vzorca I, sa uskutočňuje o sebe známymi spôsobmi, napríklad solvolýzou, najmä hydrolýzou, alkoholýzou alebo acidolýzou, alebo redukciou, najmä hydrogenolýzou alebo chemickou redukciou, podľa potreby postupne alebo súčasne.
Chránená amínová skupina sa uvoľní rôznymi o sebe známymi spôsobmi, podľa charakteru ochrannej skupiny, výhodne solvolýzou alebo redukciou. 2-Halogeno-(nižší alkoxy)karbonylamínová skupina (v prípade potreby po prevedení 2-bróm-(nižší alkoxy)-karbonylamínovej skupiny na 2-jód-(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, aroylmetoxykarbonylamínová skupina alebo 4-nitrobenzyloxykarbonylamínová skupina môžu sa štiepiť napríklad pôsobením vhodného chemického redukčného činidla ako je zinok v prítomnosti vhodnej karboxylovej kyseliny, napríklad vodnej kyseliny octovej. Aroylmetoxykarbonylamínová skupina sa môže tiež rozštiepiť pôsobením nukleofilných, najmä solitvorných činidiel ako je tiofenolát sodný a 4-nitrobenzyloxykarbonylamínová skupina tiež pôsobením ditionitu alkalického kovu, napríklad ditionitu sodného. Nesubstituovaná alebo substituovaná difenylmetoxykarbonylamínová skupina, terc-(nižší alkoxy)karbonylamínová skupina alebo 2-trisubstituovaná silyletoxykarbonylamínová skupina sa môže rozštiepiť pôsobením vhodnej kyseliny, napríklad kyseliny mravčej alebo kyseliny trifluóroctovej; nesubstituovaná alebo substituovaná benzyloxykarbonylamínová skupina sa štiepi napríklad hydrogenolýzou, t.j. pôsobením vodíka v prítomnosti vhodného hydrogenačného katalyzátora, ako je paládiový katalyzátor; nesubstituovaná alebo substituovaná triarylmetylamínová skupina alebo formylamínová skupina sa môžu štiepiť napríklad pôsobením kyselín, ako sú minerálne kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková, alebo organické kyseliny, napríklad kyselina mravčia, kyselina octová alebo kyselina trifluóroctová, prípadne v prítomnosti vody; a amínová skupina, chránená organickou silylovou skupinou, môže sa uvoľniť napríklad hydrolýzou alebo alkoholýzou. Amínová skupina, chránená 2-halogénacetylovou skupinou, napríklad 2-chlóracetylovou skupinou, môže sa uvoľniť pôsobením tiomočoviny v prítomnosti zásady alebo pôsobením tiolátovej soli tiomočoviny, ako je alkalický tiolát a následnou solvolýzou, napríklad alkoholýzou alebo hydrolýzou, výsledného produktu kondenzácie. Amínová skupina, chránená 2-substituovanou silyletoxykarbonylovou skupinou sa môže previesť na voľnú amínovú skupinu taktiež pôsobením solí kyseliny fluorovodíkovej, ktoré poskytujú fluoridové anióny.
Postup b)
1-Aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina Z' v zlúčenine vzorca IV je najmä 1-fenyletylová skupina a tiež benzylová skupina.
Zlúčenina vzorca IV existuje v tautomérnej rovnováhe (laktám-laktím), pričom laktámová forma (vzorec IV) pravdepodobne prevláda. Vzorec IV je použitý pre reprezentáciu obidvoch týchto možných foriem.
Laktímová forma má vzorec IVa
(IVa) sú definované takisto ako vyššie pre zlúčeniny sa takisto týka nových zlúčenín vzorca IV a IVa.
hydratačné činidlá sa používajú silné chemické kde radikály vzorca IV.
Vynález
Ako de:
dehydratačné činidlá, zvlášť kysličník fosforečný (p4°10)·
Ako terciárny amín je vhodný najmä amoniak, substituovaný tromi radikálmi, ktoré nezávisle na sebe sú alkylová skupina, najmä nižšia alkylová skupina ako je metyl alebo etyl a cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, najmä cyklohexylová skupina, napríklad N,N-dimetyl-N-cyklohexylamín, N-etyl-N,N-diizopropylamín alebo trietylamín, alebo ďalej tiež pyridín, N-metylmorfolín alebo 4-dimetylaminopyridín.
Reakcia medzi pyrolo-pyrimidinónom vzorca IV a amínom vzorca III prebieha pri zvýšenej teplote, napríklad od 200 °C do 250 °C.
Postup c)
Reakcia sa uskutočňuje s vylúčením vlhkosti vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, napríklad vo vhodnom éteri, napríklad cyklickom éteri ako je najmä tetrahydrofurán, pri zvýšenej teplote, výhodne pri refluxe.
Postup d)
Reakcia sa uskutočňuje s vylúčením vlhkosti vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, napríklad vo vhodnom halogénovanom uhľovodíku, ako je najmä metylénchlorid, pri teplote asi od -20 °C do +50 °C, výhodne pri chladení ľadom alebo pri laboratórnej teplote.
Postup e)
Hydrogenácia sa uskutočňuje pri zvýšenom tlaku alebo výhodne pri normálnom tlaku v prítomnosti vhodného hydrogenačného katalyzátora, ako je najmä Raneyov nikel, v inertnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, najmä v zmesi vhodného cyklického éteru a vhodného nižšieho alkanolu, ako je výhodne zmes tetrahydrofuránu a metanolu, pri teplote približne od 0 °C do +50 °C, výhodne pri laboratórnej teplote.
Východiskové zlúčeniny
Východiskové zlúčeniny vzorca II sú nové a vynález sa ich takisto týka. Môžu sa pripravovať pochodmi, ktoré sú analogické pochodom opísaným v nemeckých patentových prihláškach No. 28 18 676 (8.novembra 1979) a No. 30 36 390 (13.máj a 1982) .
Východiskové zlúčeniny vzorca II, kde X je atóm chlóru, sa získajú napríklad zo zlúčenín analogických vzorcu II, kde X je hydroxylová skupina, reakciou s fosforoxychloridom ((P=O)C13) pri vare s vylúčením vlhkosti. Reakcia získanej východiskovej zlúčeniny vzorca III, kde X je atóm chlóru, s amínom vzorca III sa môže uskutočniť v tej istej nádobe, ako one pot reakcia. V tom prípade, po ukončení reakcie s fosforoxychloridom sa reakčná zmes odparí dosucha, zvyšok sa suspenduje vo vhodnom rozpúšťadle, ako je n-butanol, a podrobí sa reakcii s amínom vzorca III.
Zlúčenina analogická vzorcu II, kde X je hydroxylová skupina, sa získa napríklad zo zlúčeniny vzorca V
H,N (V) kde symboly sú také isté ako bolo definované vyššie, reakciou s kyselinou mravčou, ktorá sa použije výhodne v prebytku voči látke vzorca V, napríklad v 10 až 3 0 molárnom prebytku, v prípade potreby v prítomnosti inertného rozpúšťadla, ako je dimetylformamid, pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote od 80 °C až do teploty bodu varu.
Alternatívne je možné získať zlúčeniny analogické vzorcu II, kde X je hydroxylová skupina a zostávajúce symboly sú také isté ako bolo definované vyššie, napríklad zo zlúčeniny vzorca VI
kde R4 je nižšia alkylová skupina, výhodne etylová skupina, a ostatné symboly sú také isté ako bolo definované vyššie, ktorá sa podrobí reakcii s veľkým prebytkom fórmamidu v zmesi bezvodého dimetylfórmamidu a kyseliny mravčej. Reakcia sa uskutočňuje pri zvýšenej teplote, napríklad pri 100 °C až 150 °C a výhodne v atmosfére ochranného plynu.
Vynález sa tiež týka nových východiskových zlúčenín vzorca V a VI.
1-(Z1)-2-amino-3-kyano-pyroly vzorca V, použité ako medziprodukty, sa môžu pripraviť v dobrých výťažkoch známymi metódami, ktoré už boli publikované (viď napríklad Roth, H.J. a Eger, K., Árch. Pharmaz. 308, 179 (1975)) . Tak napríklad zlúčenina vzorca VII
HO (VII) sa najskôr podrobí reakcii s amínom vzorca Z'-NH2 za vzniku zlúčeniny vzorca VIII
(VIII) ktorá sa potom prevedie reakciou s malóndinitrilom vzorca CH2(CN)2 na žiadaný medziprodukt vzorca V. Reakcia s amínom Z 1-NH2 sa uskutočňuje pri obvyklých kondenzačných podmienkach, napríklad za prítomnosti katalytického množstva silnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny p-toluénsulfónovej, pri zvýšenej teplote (výhodne za varu) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v benzéne alebo toluéne, pri súčasnom odstraňovaní vody, čím sa získa zodpovedajúci σ-aminoketón vzorca VIII. Ten sa bez izolácie priamo kondenzuje s malóndinitrilom pri zvýšenej teplote a pri ďalšom odstraňovaní vody, eventuálne s prídavkom malého množstva zásady ako je piperidín a získa sa tak zlúčenina vzorca V.
p
Zlúčeniny vzorca VI, kde R je N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina a ostatné symboly sú také isté ako je definované vyššie, ktoré sú používané ako medziprodukty, sa získajú n
napríklad reakciou zlúčenín vzorca VI, kde R je atóm vodíka a ostatné symboly sú také isté ako je definované vyššie, s N-benzyl-2-bróm-pyridínium bromidom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v halogénovanom uhľovodíku ako je najmä metylénchlorid. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v atmosfére ochranného plynu, v tme a pri bezvodých podmienkach, pri laboratórnej teplote alebo pri zvýšenej teplote, napríklad pri 20 °C až 80 °C a v prítomnosti 2,6-dimetylpyridínu (2,6-lutidínu). Ostatné zlúčeniny vzorca VI sa pripravia napríklad reakciou nižšieho alkylesteru kyseliny 2-amidino-octovej vzorca IX
(IX) kde R4 je také isté, ako bolo definované vyššie, s derivátmi 2-X-l-R2-etán-l-ónu vzorca X
O
kde symboly sú také isté ako bolo definované vyššie. Odstupujúci substituent X je výhodne atóm brómu. (Nižší alkyl)ester 2-amidino-octovej kyseliny vzorca IX sa pred reakciou voľní zo svojej adičnej soli s kyselinou, výhodne zvlášť z hydrochloridu, pôsobením ekvivalentného množstva zásady, ako napríklad etoxidu sodného, pri chladení ľadom. Reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, najmä v nižšom alkanole, výhodne v etanole pri teplotách výhodne od 0 °C do 50 °C, najmä pri laboratórnej teplote.
Všeobecné experimentálne podmienky
Získané voľné zlúčeniny vzorca I, ktoré môžu tvoriť soli, môžu sa previesť na svoje soli známymi spôsobmi, napríklad pôsobením kyselín alebo ich vhodných derivátov, napríklad pridaním vhodnej kyseliny k zlúčenine vzorca I, rozpustenej vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v étere, výhodne v cyklickom étere ako je dioxán alebo najmä tetrahydrofurán.
Zmesi izomérov, získané podľa vynálezu sa môžu deliť na individuálne izoméry známymi spôsobmi, racemáty sa môžu separovať napríklad tvorbou solí s opticky čistými soľotvornými činidlami a oddelením vzniknutých diastereoizomérov napríklad kryštalizáciou.
Vyššie opísané reakcie sa môžu uskutočňovať pri známych reakčných podmienkach, v neprítomnosti, alebo obvykle v prítomnosti rozpúšťadiel alebo riedidiel, výhodne takých, ktoré sú inertné voči použitým činidlám, pri neprítomnosti alebo prítomnosti katalyzátorov, kondenzačných činidiel (napríklad kysličníka fosforečného), alebo neutralizačných činidiel, napríklad zásad, zvlášť dusíkatých zásad ako je trietylamínhydrochlorid, podľa charakteru reakcie alebo reaktantov pri zníženej, normálnej alebo zvýšenej teplote, napríklad v rozsahu od asi -80 °C do asi 200 °C, výhodne od asi -20 °C do asi 150 °C, napríklad pri bode varu použitého rozpúšťadla, pri atmosférickom tlaku alebo v prípade potreby v uzatvorenej nádobe, pri zvýšenom tlaku alebo v inertnej atmosfére, napríklad v atmosfére dusíka.
Výhodne sa použijú reakčné podmienky, špecifikované pre jednotlivé prípady.
Rozpúšťadlá a riedidlá sú napríklad voda, alkoholy, napríklad nižšie hydroxylované alkyly ako metanol, etanol, propanol alebo najmä butanol, dioly ako etylénglykol, trioly ako glycerol, alebo arylalkoholy ako fenol, amidy kyselín, napríklad amidy karboxylových kyselín ako dimetylformamid, dimetylacetamid alebo 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinón (DMPU), karboxylové kyseliny, najmä kyselina mravčia alebo kyselina octová, amidy anorganických kyselín ako hexametylfosfortriamid, étery, napríklad cyklické étery ako tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo acyklické étery ako dietyléter alebo etylénglykoldimetyléter, halogénované uhľovodíky ako halogénované nižšie alkány, napríklad metylénchlorid alebo chloroform, ketóny ako acetón, nitrily ako acetonitril, anhydridy kyselín ako acetanhydrid, estery ako etylacetát, bis-alkánsulfíny ako dimetylsulfoxid, dusíkaté heterocyklické zlúčeniny ako pyridín, uhľovodíky, napríklad nižšie alkány ako heptán, alebo aromatické zlúčeniny ako benzén, toluén alebo xylén(y), alebo zmesi uvedených rozpúšťadiel, pričom rozpúšťadlá sa volia podľa konkrétnych požiadaviek tej ktorej reakcie.
Pri spracovaní reakčných zmesí pri príprave zlúčenín vzorca I a ich solí sa používajú obvyklé pochody, napríklad solvolýza prebytočných činidiel; rekryštalizácia; chromatografia, napríklad rozdeľovacia, iónová alebo gélová chromatografia; rozdeľovanie medzi anorganickou a organickou rozpúšťadlo39 vou fázou; jednoduchá alebo viacnásobná extrakcia, najmä po okysleni alebo zvýšení bázicity alebo obsahu solí; sušenie nad hygroskopickými soľami; digerovanie; filtrácia; premývanie; rozpúšťanie; koncentrácia odparením (podľa potreby vo vákuu alebo vo vysokom vákuu); destilácia; kryštalizácia, napríklad látok získaných v olejovitej forme alebo z matečných lúhov, s eventuálnym naočkovaním kryštálom konečného produktu; alebo kombinácia dvoch alebo viacerých uvedených postupov, ktoré sa môžu tiež uskutočniť opakovane, atď..
Východiskové zlúčeniny a medziprodukty sa môžu použiť v čistej forme, napríklad po vyššie uvedenom spracovaní, alebo v čiastočne prečistenej forme, alebo tiež napríklad priamo ako surový produkt.
Pretože medzi voľnou formou zlúčenín vzorca I a formou ich solí je úzky vzťah, všetky zmienky o voľných zlúčeninách sa v tomto spise v záujme stručnosti a jasnosti vzťahujú takisto na ich zodpovedajúce soli a naopak zmienky o soliach sa vzťahujú aj na voľné zlúčeniny za predpokladu, že tieto zlúčeniny obsahujú skupiny schopné tvoriť soli.
Látky, vrátane ich solí, sa môžu získať vo forme hydrátov alebo ich kryštály môžu obsahovať napríklad molekuly rozpúšťadla, použitého pri kryštalizácii.
Pri postupoch podľa vynálezu sa ako východiskové zlúčeniny používajú výhodne také, ktoré vedú k novým zlúčeninám vzorca I opísaných na začiatku ako zvlášť výhodné.
Vynález sa takisto týka takých postupov, pri ktorých zlúčenina, získateľná ako medziprodukt v ktoromkoľvek stupni postupu, sa použije ako východisková zlúčenina a vykonajú sa zostávajúce stupne postupu, alebo sa v nich východisková zlúčenina tvorí pri reakčných podmienkach, alebo sa použije vo forme derivátu, napríklad soli.
Vynález sa týka najmä spôsobu prípravy derivátov 7H-py40 rolo[2,3-d]pyrimidínu všeobecného vzorca la, ktoré spadajú pod všeobecný vzorec I,
kde n je 1 až 3,
R je atóm vodíka, atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl) -karbamoylová skupina, N,N-di-(nižšia alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, amínová skupina, nižšia alkanoylamínová skupina, nižšia alkylamínová skupina, N,N-di-(nižšia alkyl)-amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne,
a) R1 a R2 nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl) . -aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbo• nylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižšou alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou; atóm vodíka; pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-( nižší alkyl) -karbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylo41 vá skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kysanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo radikálom vzorca R3-S(O)m~, v ktorom R3 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) jeden z radikálov R1 a R2 je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálov R1 a R2 má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a), s výnimkou vodíkového atómu, alebo
c) R1 a R2 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, nesubstituovaná alebo substituovaná amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou,N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, a ich soli,
a) reakciou derivátu pyrolo [2,3-d]pyrimidínu vzorca (II)
kde X je vhodná odstupujúca skupina, Z je atóm vodíka alebo
1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca la, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R1 a R2, sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami s anilínovým derivátom vzorca Hla
v ktorom R a n sú definované vyššie pre zlúčeninu vzorca la a všetky voľné funkčné skupiny v radikále R sú podľa potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a odstránením všetkých prítomných ochranných skupín a 1-aryl- -nižšej alkylovej skupiny Z, pokiaľ je prítomná, alebo
b) reakciou vyššie uvedeného fenylamínu vzorca Hla, v prítomnosti dehydratačného činidla a terciárneho amínu, s derivátom pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ónu vzorca IV
v ktorom Z' je 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina a R a R sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca la, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R1 n
a R sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a odstránením všetkých prítomných ochranných skupín, alebo
c) na prípravu zlúčeniny vzorca la, v ktorej R1 je dimetylamino-metylová skupina a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca la, reakciou N,N-dimetyl-metylénimóniumjodídu so zlúčeninou zodpovedajúcou vzorcu la, kde R1 je atóm vodíka a zostávajúce substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca la, pričom akékoľvek voľné funkčné skúpiny, prítomné v radikáloch R a R su v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a odstránením všetkých prítomných ochranných skupín, alebo
d) na prípravu zlúčeniny vzorca la, v ktorej aspoň jeden z radikalov R, R a R je fenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeninu vzorca la, reakciou bórtribromidu so zlúčeninou zodpovedajúcou vzorcu la, v ktorej aspoň jeden z radikálov R, R1 a R je fenylová skupina substituovaná metoxylovou skupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeninu vzorca la, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R, R a R sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a odstránením všetkých prítomných ochranných skupín, alebo
e) na prípravu zlúčeniny vzorca la, v ktorej aspoň jeden z radikálov R, Rx a R je fenylová skupina substituovaná amínovou skupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca la, katalytickou hydrogenáciou zlúčeniny zodpovedajúcej vzorcu la, v ktorej aspoň jeden z radikálov R, R1 a R je fenylová skupina substituovaná nitroskupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca la, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R, R·1 a R sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a odstránením všetkých prítomných ochranných skupín, potom po vykonaní jedného z postupov a) až e) sa podľa potreby na prípravu soli prevedie získaná voľná zlúčenina vzorca la na žiadanú soľ, alebo na prípravu voľnej látky sa získaná soľ zlúčeniny vzorca la prevedie na voľnú zlúčeninu.
Vynález sa takisto týka derivátov pyrolo[2,3-d] pyrimidínu vzorca Ha
kde X' je hydroxylová skupina alebo vhodná odstupujúca skupina ,
Z je atóm vodíka alebo 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina,
R1 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, a
R2 je
a) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonylmetoxylovou skupinou,nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou;
b) pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou;
c) N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupna; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina, nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo
d) nižšia alkylová skupina substituovaná o;) atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou,
β) fenylamínovou skupinou ktorá je nesubstituovaná alebo je vo fenylovom zvyšku substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)amínovou skupinou, alebo trifluórmetylovou skupinou,
t) hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo
δ) radikálom vzorca R^-S(O)m~, v ktorom R2 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, a 4-ketoderivátov ktoré sú tautomérne so zlúčeninami vzorca II, kde X' je hydroxylová skupina, alebo solí takých zlúčenín.
Vynález sa týka taktiež derivátov pyrolo[2,3-d]pyrimidínu vzorca Ha
(Ha) kde X1 je hydroxylová skupina alebo odstupujúca skupina,
Z je atóm vodíka alebo 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina,
R1 a R2 nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-metoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou » skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou; atóm vodíka; pyridínová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxy-karbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina;
N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, fenylamínovou skupinou ktorá je nesubstituovaná alebo je . vo fenylovom zvyšku substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxy? lovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, alebo trifluórmetylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,
N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo radikálom vzorca R3-S(O)m-, v ktorom R3 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) jeden z radikálov R-1- a R je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálov R a R má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a), s výnimkou vodíkového atómu, alebo
c) R1 a R2 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, nesubstituovaná alebo substituovaná aminovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, a 4-ketoderivátov, ktoré sú tautomérne so zlúčeninami vzorca Ha, kde X' je hydroxylová skupina, a solí týchto zlúčenín.
Vynález sa týka najmä derivátov pyrolo[2,3-d]pyrimidínu vzorca Ha, kde X' je hydroxylová skupina alebo odstupujúca skupina,
Z je atóm vodíka alebo 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina, a
a) R a R nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykar48 bonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskúpinou, alebo nitroskupinou; vodíkový atóm; pyridylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; formylová skupina; t nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substi tuovaná atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo radikálom vzorca R3-S(O)m-, v ktorom R3 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) jeden z radikálov R1 a R2 je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálov R a R má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a), s výnimkou vodíkového atómu, alebo
c) r! a R2 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca • 4 až 10 atómov uhlíka, nesubstituovaná alebo substituovaná amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou * alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,
N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, a 4-ketoderivátov ktoré sú tautomérne so zlúčeninami vzorca Ha, kde X' je hydroxylová skupina, a solí týchto zlúčenín.
Zlúčeniny vzorca Ha a 4-ketoderiváty, ktoré sú tautomérne so zlúčeninami vzorca Ha, kde X' je hydroxylová skupina, môžu sa použiť ako východiskové zlúčeniny vzorca II, IV a IVa, uvedené vyššie, a pripravia sa analogicky ako tieto východiskové zlúčeniny.
Vynález sa ďalej týka tiež pyrolových derivátov vzorca XI
kde Z je atóm vodíka alebo 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina,
a) R1 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná di-(nižší alkyl)amínovou skupinou a
R2 je
a) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-metoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou;
S) pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou;
τ) N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo
δ) nižšia alkylová skupina substituovaná δ, a) atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, δ,β) fenylamínovou skupinou ktorá je nesubstituovaná alebo je vo fenylovom zvyšku substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskúpinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)amínovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, δ, t) hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskúpinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, alebo δ, δ) radikálom vzorca R3-S(O)m-, v ktorom R3 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) RA a R spoločne sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, a
R5 je kyanoskupina alebo nižšia alkoxykarbonylová skupina, a solí týchto zlúčenín.
Vynález sa týka najmä pyrolových derivátov vzorca XI kde Z je atóm vodíka alebo l-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina,
a) R1 a R2 nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou; vodíkový atóm; pyridylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo radikálom vzorca R3-S(O)m~, v ktorom R3 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) jeden z radikálov R1 a R2 je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálov R·1· a R2 má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a), s výnimkou atómu vodíka, alebo
c) R1 a R2 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka substituovaná amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou,N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka,
R5 je kyanoskupina alebo nižšia alkoxykarbonylová skupina, a solí týchto zlúčenín.
Pyrolové deriváty vzorca XI sa môžu použiť ako východiskové zlúčeniny vzorca V a VI, uvedené vyššie a pripravia sa analogicky ako tieto východiskové zlúčeniny.
Vynález sa tiež týka medziproduktov vzorca Ha a XI, v ktorých sú substituenty definované tak, že sa získajú zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1.
Vynález sa týka tiež farmaceutických prípravkov obsahujúcich ako aktívnu zložku jednu alebo viac zlúčenín vzorca I a ktoré sa môžu použiť najmä pri liečbe ochorení, uvedených vyššie. Zvlášť výhodná je enterálna aplikácia ako nazálna, bukálna, rektálna a najmä orálna, alebo aplikácia parenterálna ako intravenózna, intramuskulárna alebo subkutánna, a to teplokrvným živočíchom, zvlášť v humánnej medicíne. Prípravky obsahujú aktívnu zložku ako takú alebo výhodne s farmaceutický prijateľným nosičom. Dávkovanie aktívnej zložky závisí na liečenom ochorení, na živočíšnom druhu, veku, váhe, stave a individuálnych farmakokinetických dátach, a tiež na spôsobe podania.
Vynález sa ďalej týka použitia farmaceutických prípravkov v metódach liečby ľudí alebo zvierat, spôsobov prípravy týchto prípravkov (zvlášť prípravkov na liečenie nádorov) a spôsobu liečenia nádorových ochorení, zvlášť tých, ktoré boli uvedené vyššie.
Výhodné sú farmaceutické prípravky, obsahujúce zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu alebo ich soli (pokiaľ obsahujú soľotvorné skupiny), ktoré sú vhodné pre podanie teplokrvným živočíchom, zvlášť ľuďom, trpiacim ochoreniami, citlivými na inhibíciu proteínkinázy, ako napríklad psoriázu alebo nádory, v dávkach účinných pre inhibíciu proteínkinázy, spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom.
Farmaceutické prípravky obsahujú cca 1 až 95 % aktívnej zložky, pričom jednorázová dávková forma obsahuje výhodne cca 20 % až cca 90 % aktívnej zložky a dávkové formy, ktoré nie sú jednorázové, obsahujú výhodne asi 5 % až asi 20 % aktívnej zložky. Dávkové formy sú napríklad dražé, tablety, ampule, fiolky, čapíky alebo tobolky. Iné formy aplikácie sú napríklad masti, krémy, pasty, peny, tinktúry, tyčinky na pery, kvapky, spreje, disperzie a pod.. Príkladom môžu byť tobolky, ktoré obsahujú od cca 0,05 g do cca 1,0 g aktívnej zložky.
Farmaceutické prípravky podľa vynálezu sa pripravujú známymi spôsobmi, napríklad obvyklým zmiešaním, granuláciou, konfekcionáciou, rozpúšťaním alebo lyofilizáciou.
Výhodné je použitie roztokov aktívnej látky, a takisto ich suspenzií alebo disperzií, najmä izotonických vodných roztokov, alebo disperzií alebo suspenzií ktoré sa môžu pripraviť pred podaním,napríklad pri lyofilizovaných prípravkoch obsahujúcich aktívnu zložku samotnú alebo s nosičom ako je napríklad manitol. Farmakologické prípravky môžu byť sterilizované alebo môžu obsahovať excipienty ako napríklad ochranné látky, stabilizátory, zmáčadlá alebo emulzifikátory, sulubilizátory, soli pre reguláciu osmotického tlaku, alebo pufri, a pripravujú sa známymi spôsobmi, napríklad obvyklými rozpúšťacími a lyofilizačnými pochodmi. Uvedené roztoky alebo suspenzie môžu obsahovať látky zvyšujúce viskozitu ako napríklad sodnú soľ karboxymetylcelulózy, karboxymetylcelulózu, dextrán, polyvinylpyrolidón alebo želatínu.
Olejové suspenzie obsahujú rastlinné, syntetické alebo polosyntetické oleje, obvykle používané pri injekciách. Zvláštnu zmienku zasluhujú tekuté estery mastných kyselín, obsahujúce ako kyselinovú zložku mastnú kyselinu s dlhým reťazcom, majúcu 8 až 22 atómov uhlíka, najmä 12 až 22 atómov uhlíka, ako napríklad kyselinu laurovú, kyselinu tridecylovú, kyselinu myristovú, kyselinu pentadecylovú, kyselinu palmitovú, kyselinu margarovú, kyselinu stearovú, kyselinu arachidovú, kyselinu behénovú, alebo zodpovedajúcu nenasýtenú kyselinu, napríklad kyselinu olejovú, kyselinu elaidovú, kyselinu erukovú,kyselinu brasidovú alebo kyselinu linoleovú, eventuálne s prídavkom antioxidantov, napríklad vitamínu E, β-karoténu alebo 3, 5-di-terc-butyl-4-hydroxytoluénu. Alkoholická zložka týchto esterov mastných kyselín má maximálne 6 atómov uhlíka a môže byť monofunkčný alebo polyfunkčný alkohol, napríklad monohydrický alkohol, diol alebo triol, napríklad metanol,etanol, propanol, butanol alebo pentanol alebo ich izoméry, ale najmä glykol a glycerol. Za zmienku preto stoja tieto estery mastných kyselín: etyloleát, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, Labrafil M 2375 (polyoxyetylén glycerol trioleát, Gattefossé, Paríž), Labrafil M 1944 CS (nenasýtené polyglykolizované glyceridy pripravené alkoholýzou, oleje z marhuľových jadier a obsahujúce glyceridy a estery polyetylénglykolu; Gattefossé, Francúzsko), Labrasol (nasýtené polyglykolizované glyceridy pripravené alkoholýzou TCM a obsahujúce glyceridy a estery polyetylénglykolu; Gattefossé, Francúzsko) alebo Miglynol 812 (triglycerid nasýtených mastných kyselín s reťazcom obsahujúcim 8 až 12 uhlíkových atómov, Huls AG, Nemecko), ale najmä rastlinné oleje ako je bavlníkový olej, mandľový olej, olivový olej, ricínový olej, sezamový olej, sójový olej a špeciálne podzemnicový olej.
Injekčné prípravky sa pripravujú obvyklým spôsobom pri sterilných podmienkach; to isté platí o ich plnení do ampúl alebo fioliek a o uzatváraní zásobníkov.
Farmaceutické prípravky na orálnu aplikáciu sa získajú napríklad zmiešaním aktívnej zložky s jedným alebo s viacerými pevnými nosičmi a eventuálnou granuláciou získanej zmesi, a pokiaľ je potrebné, spracovaním zmesi alebo granulátu prídavkom ďalších excipientov na tablety alebo jadrá dražé.
Vhodné nosiče sú najmä plnidlá ako cukry, napríklad laktóza, sacharóza, manit alebo sorbit, celulózové prípravky, alebo kalciumfosfáty, napríklad trikalciumfosfát alebo kalcium hydrogén fosfát, a takisto spojivá ako škroby, napríklad kukuričný škrob, pšeničný škrob, ryžový škrob, alebo zemiakový škrob, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, sodná soľ, karboxymetylcelulózy alebo polyvinylpyrolidón, alebo, eventuálne dezintegrátory ako vyššie uvedené škroby a takisto karboxymetylovaný škrob, sieťovaný polyvinylpyrolidón, algínová kyselina a jej soli ako alginát sodný. Ďalšie excipienty sú najmä látky upravujúce sypkosť a lubrikanty, napríklad kyselina kremičitá, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli ako stearát horečnatý alebo stearát vápenatý, alebo polyetylénglykol alebo jeho deriváty.
Jadrá dražé sa môžu povliekať vhodnými (eventuálne enterickými) poťahmi, medzi ktoré patria koncentrované cukrové roztoky, ktoré môžu obsahovať arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, polyetylénglykol alebo kysličník titaničitý, alebo poťahovacie roztoky vo vhodných organických rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel alebo, na prípravu enterických povlakov, roztoky vhodných celulózových prípravkov ako ftalátu acetylcelulózy alebo ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy. Do tabliet alebo poťahov dražé sa môžu tiež pridať farbivá alebo pigmenty, napríklad pre účely identifikácie alebo indikácie rôznych dávok aktívnej zložky.
Orálne aplikovateľné farmaceutické prípravky taktiež zahŕňajú želatínové kapsule na pevné liekové formy, a taktiež mäkké zatavené tobolky zo želatíny a zmäkčovadla ako glycerolu alebo sorbitu. Kapsule na tuhé formy môžu obsahovať aktívnu zložku vo forme granúl, napríklad v zmesi s plnidlami ako kukuričným škrobom,so spojivami alebo lubrikantmi ako mastencom alebo stearátom horečnatým, a eventuálne so stabilizátormi. V mäkkých tobolkách je aktívna zložka výhodne rozpustená alebo suspendovaná vo vhodnom tekutom excipiente ako sú mastné oleje, parafínový olej, tekuté polyetylénglykoly alebo estery mastných kyselín s etylénglykolom alebo propylénglykolom, ku ktorému sa môžu taktiež pridať stabilizátory a detergenty, napríklad typu esterov mastných kyselín s polyoxyetylénsorbitanom.
Iné liekové formy určené na orálne podanie sú napríklad sirupy, ktoré sa pripravujú obvyklým spôsobom a ktoré obsahujú , účinnú zložku napríklad v suspendovanej forme a v koncentrácii asi 5 % až 20 %, -výhodne asi 10 %, alebo v podobnej koncentrá« cii, ktorá zodpovedá jednej vhodnej jednorázovej dávke, keď je podaná v množstve 5 až 10 ml. Takisto vhodné sú napríklad kvapalné alebo práškové koncentráty pre prípravu mixovaných nápojov, napríklad v mlieku. Tieto koncentráty sa môžu takisto pripravovať v balení zodpovedajúcom jednej dávke.
Vhodné farmaceutické prípravky určené na rektálne podanie sú napríklad čapíky, ktoré obsahujú zmes aktívnej zložky a čapíkovej bázy. Vhodnými bázami sú napríklad prírodné alebo syntetické triglyceridy, parafínové uhľovodíky, polyetylénglykoly alebo vyššie alkanoly.
Na parenterálnu aplikáciu sú zvlášť výhodné vodné roztoky vodorozpustnej formy aktívnej zložky, napríklad vo forme vodorozpustnej soli, alebo vodných injekčných suspenzií, ktoré obsahujú látky zvyšujúce viskozitu, napríklad sodnú soľ kar• boxymetylcelulózy, sorbit alebo dextrán a eventuálne stabilizátory. Aktívna zložka, eventuálne spolu s excipientami, môže * byť tiež vo forme lyofilizátu a môže sa rozpustiť pred parenterálnou aplikáciou prídavkom vhodných rozpúšťadiel.
Roztoky, ktoré sa použili napríklad na parenterálnu aplikáciu, môžu byť tiež použité ako infúzne roztoky.
Preferované ochranné látky sú napríklad antioxidanty ako kyselina askorbová, alebo látky mikrobicídne ako kyselina sorbová alebo kyselina benzoová.
Masti sú emulzie oleja vo vode, obsahujúce až 70 %, ale výhodne od 20 % do 50 %, vody alebo vodnej fázy. Ako mastná fáza sú vhodné zvlášť uhľovodíky, napríklad minerálna vazelína, parafínový olej alebo tuhé parafíny, ktoré na zlepšenie väzbovej kapacity voči vode obsahujú výhodne vhodné hydroxylové zlúčeniny ako mastné alkoholy alebo ich estery, napríklad cetylalkohol alebo alkoholy z ovčej vlny ako lanolín. Ako emulgátory sa používajú zodpovedajúce lipofilné látky ako estery mastných kyselín so sorbitanom (Spany), napríklad sorbitanoleát alebo sorbitanizostearát. Ako aditíva pre vodnú fázu sú používané napríklad zvlhčovadlá ako polyalkoholy, napríklad glycerol, propylénglykol, sorbit alebo polyetylénglykol; taktiež sa pridávajú ochranné látky a parfémy.
Mastné masti sú bezvodé a ako bázu obsahujú najmä uhľovodíky, napríklad parafín, minerálnu vazelínu alebo parafínový olej, a taktiež prírodné alebo čiastočne syntetické tuky, napríklad triglycerid kokosovej mastnej kyseliny, alebo výhodne stužené oleje, napríklad hydrogénovaný podzemnicový olej alebo ricínový olej, alebo tiež čiastočné esterý glycerolu a mastných kyselín, napríklad glycerol-monostearát alebo glycerol -distearát, a tiež napríklad mastné alkoholy, zvyšujúce absorpciu vody, emulgátory alebo aditíva, ktoré už boli uvedené v súvislosti s masťami.
Krémy sú emulzie oleja vo vode, obsahujúce viac ako 50 % vody. Ako olejové bázy sa používajú zvlášť mastné alkoholy, napríklad laurylalkohol, cetylalkohol alebo stearylalkohol, mastné kyseliny, napríklad kyselina palmitová alebo stearová, tekuté až pevné vosky, napríklad izopropylmyristát, vosk z ovčej vlny alebo včelí vosk, alebo uhľovodíky, napríklad minerálna vazelína (petrolatum) alebo parafínový olej. Vhodné emulgátory sú povrchovo aktívne látky s prevažne hydrofilnými vlastnosťami, ako zodpovedajúce neiónové emulgátory, napríklad estery mastných kyselín a polyalkoholov alebo ich aduktov s etylénoxidom ako estery mastných kyselín a polyglycerolu, alebo estery mastných kyselín a polyetylénsorbitanu (Tweeny), a tiež étery polyoxyetylénových mastných alkoholov a ich estery s mastnými kyselinami, alebo zodpovedajúce iónové emulgátory ako soli alkalických kovov so sulfátmi mastných alkoholov, napríklad laurylsulfát sodný, cetylsulfát sodný alebo stearylsulfát sodný, ktoré sú obvykle používané v prítomnosti mastných alkoholov, napríklad cetylalkoholu alebo stearylalkoholu. Aditíva vo vodnej fáze sú medzi iným činidlá zabraňujúce vysychaniu krémov, napríklad polyalkoholy ako glycerol, sorbit, propylénglykol alebo polyetylénglykoly, a takisto ochranné látky a parfémy.
Pasty sú krémy a masti, ktoré obsahujú práškové zložky, absorbujúce sekréty, ako sú kysličníky kovov, napríklad kysličník titaničitý alebo kysličník zinočnatý, alebo tiež mastenec alebo alumíniumsilikáty, ktorých účelom je viazať akúkoľvek vlhkosť alebo sekréty.
Peny sú aplikované z tlakových zásobníkov a sú to emulzie tekutého oleja vo vode v aerosólovej forme. Ako hnací plyn sa používajú halogénované uhľovodíky ako sú nižšie alkány substituované chlórom a fluórom, napríklad dichlórdifluórmetán a dichlórtetrafluóretán, alebo výhodne nehalogénované plynné uhľovodíky, vzduch N20 alebo kysličník uhličitý. Ako olejová fáza sa medzi inými používajú látky, uvedené vyššie ako súčasti v mastiach a krémoch; takisto sa používajú aditíva, uvedené v tejto súvislosti.
Tinktúry a roztoky majú všeobecne vodno-etanolickú zásadu, ku ktorej sa medzi iným pridávajú zvlhčovadlá, znižujúce vyparovanie, ako polyalkoholy, napríklad glycerol, glykoly alebo polyetylénglykol; takisto sa pridávajú zmasťovadlá, ako estery mastných kyselín s nízkomolekulárnymi polyetylénglykolmi, t.j. lipofilné látky, ktoré sú rozpustné vo vodnej zmesi, ako náhrada za mastné látky, odstránené z kože etanolom. Podľa potreby sa pridávajú aj iné adjuvans a aditíva.
Vynález sa týka tiež postupu alebo metódy liečby vyššie uvedených patologických stavov, najmä stavov responzívnych voči inhibícii proteínkináz. Látky vzorca I podľa vynálezu sa môžu podávať ako také alebo vo forme farmaceutických prípravkov, profylaktický alebo terapeuticky, výhodne v množstvách účinných proti danému ochoreniu, teplokrvným živočíchom, napríklad ľuďom, ktorí potrebujú také liečenie, pričom zlúčeniny sa používajú najmä vo forme farmaceutických prípravkov.. Pre jedincov s váhou asi 70 kg sa denná dávka pohybuje od asi 0,1 g do asi 5 g látky podľa vynálezu, výhodne od asi 0,5 g do asi 2 g.
V ďalšom budú uvedené príklady, ktoré slúžia pre ilustráciu vynálezu, bez toho aby akokoľvek obmedzovali jeho rozsah.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V texte sa používajú nasledujúce označenia a skratky:
Eluenty (gradienty):
HPLC gradienty: '
Grad2g 20 % —> 100 % a) v b) za 20 min.
Eluent a) : acetonitril + 0,05 % TFA; eluent b) : voda + 0,05 % TFA; kolóna (250 x 4,6 mm) plnená reverznou fázou C18-NucleosilR (priemerná veľkosť častíc 5 μ,τα, silikagél kovalentne derivatizovaný oktadecylsilánmi, Macherey & Nagel, Dúren, Nemecko). Detekcia UV svetlom pri 254 nm. Retenčné časy (tret-) sú udávané v minútach. Prietok 1 ml/min.
Skratky:
abs. absolútny (bezvodý)
DEPC dietylpyrokarbonát (dietylester kyseliny dikarbónovej)
DMF dimetylformamid
DMPU 1,3-dimetyl-3,4,5,6 -tetrahydro-2(1H)-pyrimidinón
DMSO dimetylsulfoxid
EI-MS hmotnostná spektroskopia, metóda nárazu elektrónov
FAB-MS hmotnostná spektroskopia, metóda bombardovania rýchlymi atómami
HPLC vysokotlaková kvapalinová chromatografia min minúta(minúty)
MS hmotnostná spektroskopia solanka nasýtený roztok chloridu sodného
TFA trifluóroctová kyselina
THF tetrahydrofurán
TLC chromatografia (chromatogram) na tenkej vrstve
TLC-Rf hodnota Rf pri TLC
TPTU O-(1,2-dihydro-2-oxo-l-pyridyl)-N,N,N',N'-tetrametyluróniumtetrafluoroborát
t.t. teplota topenia
Skratky, používané v údajoch o NMR spektrách:
b široký signál d dublet
J interakčná konštanta m multiplet q kvartet s singlet t triplet
Poznámka:
Výraz hexán znamená zmes hexánových izomérov, butanol znamená n-butanol.
Príklad 1
4-(3-Chlór-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Pod atmosférou argónu sa pridá 40 ml DMPU k 6,53 g (28,3 mmól) 4-chlór-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu a 4,46 ml (42,5 mmól) 3-chlóranilínu v 90 ml n-butanolu a reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri 140 °C. Tmavohnedá suspenzia sa ochladí a filtruje. Ďalší produkt sa môže získať z matečných lúhov zrážaním 100 ml vody. Premytie zmesou etanol-THF poskytne žiadaný produkt, 1.1. >300 °C; -^H NMR (360 MHz, DMSO-dg): 12,49 a 9,66 (2s, 2H), 8,63 (d, J=5, 1H), 8,40 a
8,25 (2s, 2H), 7,91 (m, 2H), 7,84 (d, J=8, 1H), 7,57 (s,lH),
7,33 (m, 2H), 7,06 (d, J=8, 1H); HPLC:tret(grad20) = 10,1 min;
MS: (M)+ = 321.
Východisková zlúčenina sa pripraví nasledovne:
Stupeň 1.1:
-(5-Amino-4-etoxykarbonyl-ΙΗ-pyrol-2-yl)-N-benzylpyridíniumbromid
V argónovej atmosfére sa vnesie 658 mg (2,0 mmól) N-benzyl-2-bróm-pyrídíniumbromidu (príprava opísaná v J.Heterocyclic Chem. 28, 1083 (1991)) do 20 ml abs. metylénchloridu a potom sa pridá 308 mg -pyrol-3-karboxylovej Chem. 23, 1555 (1986)) (2,0 mmól) etylesteru kyseliny 2-amino(príprava opísaná v J. Heterocyclic Reakčná zmes sa mieša 2 dni pri vylúčení svetla. Pretože po tejto dobe nie je reakcia ešte skončená, pridá sa 232 μΐ (2 mmól) 2,6-lutidínu a ďalších 0,20 mmól etylesteru kyseliny 2-amino-pyrol-3-karboxylovej. Po ďalších 12 hodinách miešania sa reakčná zmes zahustí odparením a zvyšok sa digeruje izopropanolom. Filtrácia, premytie hexánom a vysušenie poskytne žiadaný produkt, ktorý podľa 1H NMR spektra stále obsahuje asi 10 % N-benzyl-2-bróm-pyridíniumbromidu; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg); 11,45 (1H), 8,70 (d, J=7, 1H), 8,38 (t, J=7, 1H), 8,00 (d, J=7, 1H), 7,67 (t, J=7, 1H), 7,42 (m, 3H) , 7,14 (d, J=7, 2H), 6,85 (d, J=3, 1H) , 6,45 (sb, 2H) , 5,91 (s,2H), 4,13 (q, J=7, 2H), 1,19 (t, J=7, 3H); FAB-MS: (M+H)+ = = 322.
Stupeň 1,2:
6-(Pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol
Zmes 27,07 g 2-(5-amino-4-etoxykarbonyl-lH-pyrol-2-yl)-N-benzyl-pyridíniumbromidu, 195 ml formamidu, 97,6 ml DMF (sušeného nad molekulárnym sitom 4 A) a 48,8 ml kyseliny mravčej sa zohrieva 16 hodín na 150 °C v atmosfére ochranného plynu. Potom sa tmavohnedá reakčná zmes ochladí v ľadovom kúpeli a kryštály vypadnutej žiadanej látky sa odsajú a premyjú izo62 propanolom a dietyléterom. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): 12,5 a 11,9 (2s, 2H), 8,60 (d, J=7, 1H), 8,05 - 7,8 (m, 3H), 7,28 (dd, J1=7, J2=9, 1H), 7,20 (s, 1H); FAB-MS: (M+H)+ = 213.
Stupeň 1.3:
4-Chlór-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 7,05 g (33,2 mmól) 6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-ólu a 70 ml fosforoxychloridu sa zohrieva 2 hodiny do varu s vylúčením vlhkosti. Tmavohnedá suspenzia sa zahustí odparením na objem 20 ml. Odparok sa po porciách vnesie do vody, neutralizuje sa pevným NaHCO3 a pridá sa 0,2 litra etylacetátu. Filtrácia a premytie horúcim tetrahydrofuránom poskytne žiadaný produkt. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): 13,2 (sb, 1H), 8,72 (d, J=7, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,23 (d, J=ll, 1H) , 7,97 (t, J=ll, 1H), 7,46 (dd, J1=7, J2=ll, 1H) , 7,35 (s, 1H). Ďalší produkt sa môže získať z filtrátu a tetrahydrofuránového premývacieho roztoku, ktorý sa zahustí odparením a odparok sa roztrepe medzi etylacetát a vodu a digeruje v zmesi etylacetát-dietyléter.
Príklad 2
Hydrochlorid 4-(3-chlór-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu
1,48 g (4,6 mmól) 4 -(3-chlór-anilino)-6 -(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (viď príklad 1) sa suspenduje v 115 ml dioxánu. Potom sa pridá pri chladení 46 ml 0,IN HCl (0,1 normálny roztok kyseliny chlorovodíkovej) a suspenzia sa mieša 2,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Potom sa suspenzia zahustí odparením a odparok sa mieša so 400 ml horúceho metanolu a sfiltruje sa. Filtrát sa za horúca filtruje cez aktívne uhlie, rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa digeruje studeným etanolom; t.t. 10,7 (2s, 2H), (m, 2H), 7,76 7,42 (m, 1H),
276-278 °C. ΤΗ NMR (200 MHz, DMSO-dg): 13,1 a 8,71 (d, J=5, 1H), 8,45 a 8,08 (2s, 2H), 8,00 (d, J=8, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,50 (d, J=8, 1H),
7,27 (d, J=8, 1H).
Príklad 3
4-(3-Chlór-anilino)-5-dimetylaminometyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Pri vylúčení vlhkosti sa pridá 60,1 mg (0,325 mmól) N, N-dimetyl-metylénimóniumjodidu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) k 80,4 mg (0,25 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo [2,3-d]pyrimidínu (viď príklad 1) v 3 ml abs. THF a reakčná zmes sa refluxuje 3 dni. Potom sa reakčná zmes roztrepe medzi etylacetát a nasýtený roztok Na2CO2, vodná fáza sa oddelí a extrahuje dvoma porciami etylacetátu. Organická fáza sa premyje trikrát vodou a raz solankou, vysuší sa nad MgSO^ a zahustí sa odparením. Digerovaním zvyšku etylacetátom
a dietyléterom sa získa žiadaná látka, 1.1. 247-251 °C. 1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6): 12,8 a 12,2 (2s, 2H), 8,71 (m, 1H) , 8,37
a 8,23 (2s, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,80 (d, J=8, 1H) , 7,47 (d,
J=8, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,03 (d, J=8, 1H), 4,18 (s, 2H) , 2,40
(s, 6H); MS: (M)+ = 378.
Príklad 4
4-(3-Chlór-4-fluór-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 20 mg (0,09 mmól) 6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-ólu (viď stupeň 1.2) a 1 ml fosforoxychloridu sa zohrieva 30 min. do varu v atmosfére ochranného plynu. Reakčná zmes sa odparí do sucha a odparok sa suspenduje v 1 ml n-butanolu. Pridá sa 16,4 mg (0,108 mmól) 3-chlór-4-fluóranil£nu a suspenzia sa refluxuje 2 hodiny. Tmavohnedá suspenzia sa potom zahustí odparením a zvyšok sa rozpustí v metanole. Pridá sa silikagél a rozpúšťadlo sa odparí. Prášok sa potom aplikuje na kolónu silikagélu a uskutoční sa elúcia etylacetátom. Získa sa žiadaný produkt. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg): 12,5 (sb, HN) , 9,64 (s, HN), 8,64 (d, J=5, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,35 (dd, J1=7, J2=3, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41 (t, J=9, 1H), 7,33 (m, 1H); HPLC: tret(grad20) = 10,4 min; MS: (M)+ = 339.
Príklad 5
4-(3-Chlór-anilino)-5-metyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín a 4-(3-chlór-anilino)-5-metyl-6-(N-benzylpyrid£nium-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínbromid
K roztoku približne 1,2 mmól 4-chlór-5-metyl-6-(N-benzylpyridinium-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu v 10 ml izopropanolu sa bez prístupu vzduchu pridá 529 μΐ (5,0 mmól)
3- chlóranilinu a reakčná zmes sa vari pod spätným chladičom 3 hodiny. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Elúciou zmesí metylénchloridu a etanolu (7:3) a metylénchloridu a metanolu (7:3) sa získa najskôr
4- (3-chlór-anilino)-5-metyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín (A) a potom 4-(3-chlór-anilino)-5-metyl-6-(N-benzyl-pyridínium-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínbromid (B). Zlúčenina A sa takisto získa zohrievaním zlúčeniny B.
Zlúčenina A: t.t. 251-252 °C; 1H NMR (200 MHz, DMSO-dg): 12,75 a 9,25 (2sb), 8,75 (d, J=5, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,05 - 7,85 (m, 3H) , 7,66 (d, J=8, 1H), 7,45 (m, 2H) , 7,29 (d, J=8, 1H) , 2,84 (s, 3H); FAB-MS: (M+H)+ = 336. Zlúčenina B: t.t. 171-172 °C (intenzívne penenie); 1H NMR (200 MHz, DMSO-dg): 12,65 (sb), 9,48 (d, J=6, 1H), 8,80 (t, J=8, 1H), 8,59 (sb, 1H), 8,43 (s,
1H), 8,3 (m, 2H), 7,94 (m, 1H), 7,72 (d, J=8, 1H), 7,40 (t,
J=8, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,17 (d, J=8, 1H), 6,94 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 2,27 (s, 3H); FAB-MS: (M+H)+ = 426.
Východiskový materiál sa pripravil nasledovne:
Stupeň 5.1: 2-(5-Amino-4-kyano-3-metyl-lH-pyrol-2-yl)-N-benzyl-pyridíniumbromid
V atmosfére argónu sa pridá 1,81 g (5,5 mmól) N-benzyl-2-brómpyridíniumbromidu (príprava opísaná v J. Heterocyclic Chem. 28, 1083 (1991)) k 605,5 mg (5,0 mmól) 2-amino-3-kyano-4-metylpyrolu (príprava opísaná v Synthesis (1976), 51) v 40 ml metylénchloridu a 639 μΐ (5,5 mmól) lutidínu. Zmes sa mieša 5,5 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa odparí na asi polovičný objem. Suspenzia sa sfiltruje a premyje zmesou metylénchlorid-etylacetát (1:1) a zmesou etylacetát-hexán (1:1) . Získa sa tak žiadaný produkt. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) : 10,83 (s, 1H), 9,10 (d, J=7, 1H), 8,49 (t, J=7, 1H), 7,96 (m, 2H) , 7,30 (m, 3H) , 6,95 (m, 2H) , 6,57 a 5,80 (2s, á 2H), 1,76 (S, 3H); FAB-MS: (M+H) + = 289.
Stupeň 5.2: 5-Metyl-6-(N-benzyl-pyridínium-2-yl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-ól
Zmes 1,182 g (3,2 mmól) 2-(5-amino-4-kyano-3-metyl-lH-pyrol-2-yl)-N-benzyl-pyridíniumbromidu a 12 ml kyseliny mravčej sa zohrieva v atmosfére ochranného plynu 90 min na 110 °C. Reakčná zmes sa zahustí odparením a odparok sa lyofilizuje z vody a potom dvakrát z dioxánu obsahujúceho malé množstvo vody, čím sa získa žiadaný produkt. “'H NMR (200 MHz, DMSO-dg) : 12,0 (sb), 9,40 (d, J=8, 1H), 8,73 (t, J=8, 1H), 8,25 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,27 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 5,92 (s, 2H), 2,04 (S, 3H); HPLC: trefc(grad20) =5,8 min); FAB-MS: (M+H)+ = 317.
Stupeň 5.3: 4-Chlór-5-metyl-6-(N-benzyl-pyridínium-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin
Zmes 500 mg (1,2 mmól) 5-metyl-6-(N-benzyl-pyridínium-2-yl) -7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ólu a 15 ml fosforoxychloridu sa zohrieva do varu 2 hodiny pri vylúčení vlhkosti. Zahustenie reakčnej zmesi odparením poskytne žiadaný produkt; HPLC: tret(grad20) = 8,8 min; FAB-MS: (M+H)+ = 335.
Príklad 6
4-(3-Chlór-4-fluór-anilino)-5-metyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin
Titulná zlúčenina sa pripraví analogicky ako je opísané v príklade 5 s použitím 3-chlór-4-fluóranilínu; t.t. 277-278 °C. 3H NMR (300 MHz, DMSO-dg): 9,3 (sb), 8,73 (d, J=5, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,88 (d, J=8, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,52 (t, J=9, 1H), 7,40 (m, 1H), 2,83 (s, 3H); MS: (M)+ =
353 .
Príklad 7
4-(3-Chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 133 mg (0,866 mmól) 4-chlór-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (pripravený podľa Chem. Ber. 112, 3526 (1979)), 136 μΐ (1,3 mmól) 3-chlóranilínu a 4 ml n-butanolu sa zohrieva do varu 90 min. Tmavozelený reakčný roztok sa zriedi etanolom a zahorúca sa sfiltruje cez aktívne uhlie. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa rozmieša s izopropanolom, pevná látka sa odsaje a prekryštaluje sa z horúceho izopropanolu s malým množstvom etanolu. Získa sa žiadaná látka, t.t. 230-233 °C; :Η NMR: 12,5 a 10,7 (2sb, 2H) , 8,42 a 7,97 (2s, 2H) , 7,67 (d, J=8, 1H), 7,48 (t, J=8, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,29 (d, J=8, 1H), 6,93 (sb, 1H); FAB-MS: (M+H)+= 245.
Príklad 8
4-(3-Chlór-anilino)-6-(bifen-4-yl)-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín
Suspenzia 220 mg (0,72 mmól) 4-chlór-6-(bifen-4-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu a 151 μΐ (1,44 mmól) 3-chlóranilínu v 5 ml butanolu sa zohrieva do varu cez noc. Po ochladení sa produkt odsaje a premyje veľkým množstvom etanolu a nakoniec hexánom. 1H NMR (200 MHz, DMSO-dg): 12,46 (sb, 1H), 9,6 (s,
1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,28 (m, 1H), 7,98 (d, J=8, 2H), 7,8 (m,
5H), 7,52 a 7,38 (2t, J=8, á 2H), 7,30 (s, 1H), 7,08 (db, J=8,
1H); MS: (M)+ = 397.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Stupeň 8.1: 2-Amino-3-etoxykarbonyl-5-(bifen-4-yl)-lH-pyrol
V argónovej atmosfére sa zmieša 1,65 g (10 mmól) hydrochloridu etylesteru 2-amidino-octovej kyseliny (pripravený podľa Liebigs Ann. Chem., 1895 (1977)) s 10 ml etanolu. Potom sa pri 0-5 °C pridá 0,73 g (10 mmól) etoxidu sodného. Jasno žltá suspenzia sa mieša 20 min a potom sa k nej pridá 1,4 g (5 mmól) 2-bróm-l-(bifen-4-yl)-etan-l-ónu (2-bróm-4'-fenylacetofenón, Aldrich, Milwaukee, USA). Po 48 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes zahustí odparením a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Roztok sa premyje tromi porciami vody a solanky. Vodné fázy sa vytrepú dvakrát etylacetátom, organické fázy sa sušia nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odparí. Chromatografia na kolóne silikagélu v zmesi etylacetát-hexán (1:1) a rozmiešanie so zmesou diizopropyléter-hexán poskytne žiadaný produkt, t.t. 186-188 °C; TLC-Rj = 0,17 (etylacetát-hexán (1:1)); FAB-MS: (M+H)+ = 306.
Stupeň 8.2: 6-(Bifen-4-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ól
Zmes 2-amino-3-etoxykarbonyl-5-(bifen-4-yl)-lH-pyrolu (766 mg; 2,5 mmól), 5 ml formamidu, 2,5 ml DMF a 1,25 ml kyseliny mravčej sa mieša 20 hodín pri 150 °C. Reakčná zmes sa zriedi izopropanolom, produkt sa odsaje a premyje izopropanolom a hexánom; t.t. >300 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 288.
Stupeň 8.3: 4-Chlór-6-(bifen-4-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 430,5 mg (1,5 mmól) 6 -(bifen-4-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ólu a 6 ml fosforoxychloridu sa zohrieva do varu 4 hodiny v atmosfére ochranného plynu. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody a etylacetátu. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje etylacetátom. Odparením rozpúšťadla a rozmiešaním zvyšku s horúcou zmesou THF-izopropanol poskytne žiadaný produkt, t.t. 295-300 °C (rozklad); FAB-MS: (M+H) + = 306.
Príklad 9
4-(3-Chlór-anilino)-6-(naft-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín
Zmes 98 mg (0,35 mmól) 4-chlór-6-(naft-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu, 73 μΐ (0,7 mmól) 3-chlóranilínu a 8 ml butanolu sa zohrieva 5 hodín do varu. Po ochladení sa produkt odsaje a premyje izopropanolom a hexánom; t.t. 278-284 °C; TLC-Rf = 0,5 (etylacetát-hexán (1:1)); FAB-MS: (M+H)+ = 371.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Stupeň 9.1: 2-Amino-3-etoxykarbonyl-5-(naft-2-yl)-lH-pyrol
V atmosfére argónu sa zmieša 834 mg (5 mmól) hydrochloridu etylesteru 2-amidino-octovej kyseliny (pripravenej podľa Liebigs Ann. Chem. 1895 (1977)) s 10 ml etanolu. Potom sa pri 0-5 °C pridá 358 mg (5 mmól) etoxidu sodného a jasno žltá suspenzia sa mieša 15 minút. Potom sa pridá 623 mg (2,5 mmól) 2-bróm-l-(naft-2-yl)etan-l-ónu (2-bróm-21-acetofenón; Aldrich, Milwaukee, USA). Zmes sa mieša 3 dni pri laboratórnej teplote a potom sa zahustí odparením. Zvyšok sa zmieša s etylacetátom a vodou, sfiltruje sa, organická fáza sa oddelí a premyje troma porciami vody a solanky. Vodné vrstvy sa extrahujú etylacetátom a organické fázy sa vysušia MgSO4 a zahustia sa odparením. Chromatografia na kolóne silikagélu v zmesi etylacetát-hexán (1:1) a rozmiešanie so zmesou dietyléter-hexán poskytne žiadaný produkt, t.t. 149-151 °C; TLC-Rf =0,5 (etylacetát-hexán (1:1)); FAB-MS: (M+H)+ = 281.
Stupeň 9.2: 6-(Naft-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ól
Zmes 2-amino-3-etoxykarbonyl-5-(naft-2-yl)-lH-pyrolu (420 mg; 1,5 mmól), 3 ml formamidu, 1,5 ml DMF a 0,75 ml kyseliny mravčej sa mieša 22 hodín pri 150 °C. Reakčná zmes sa zriedi izopropanolom (cca 1 ml), produkt sa odsaje a premyje etanolom, izopropanolom a hexánom; t.t. >300 °C; 1H NMR (200 MHz, DMSO-dg): 12,2 (sb), 8,39 (s, 1H) , 8,0 (m, 2H), 7,9 (m,3H), 7,53 (m, 2H) , 7,11 (s, 1H) .
Stupeň 9.3: 4-Chlór-6-(naft-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín
Zmes 198,5 mg (0,76 mmól) 6-(naft-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ólu a 3 ml fosforoxychloridu sa zohrieva do varu 5 hodín v atmosfére ochranného plynu. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody a mieša sa 1 hodinu, aby sa dokončil rozklad. Kryštály sa odsajú a premyjú vodou. Surový produkt sa rozpusti v zmesi THF-metanol, roztok sa prefiltruje cez aktívne uhlie a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok po rozmiešaní s izopropanolom a premytí hexánom poskytne žiadaný produkt, t.t. 268-269 °C (rozklad); FAB-MS: (M+H)+ = 280.
Príklad 10
Hydrobromid 4- (3-chlór-anilino) -6- (2-hydroxy-fenyl) -7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu
V suchej aparatúre a v atmosfére argónu sa zmieša 6,72 g (19,16 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-(2-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu so 150 ml metylénchloridu. Potom sa v priebehu 1 hodiny pri chladení ľadom prikvapká roztok 18,4 ml (191,6 mmól) bórtribromidu v 100 ml metylénchloridu. Po trojhodinovom miešaní v ľadovom kúpeli sa suspenzia naleje do 0,5 litra ľadovej vody a odsaje sa. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje nasýteným roztokom NaHCO-^, vodou a solankou. Vodné fázy sa extrahujú dvakrát etylacetátom a organické fázy sa vysušia MgSO4, zahustia sa odparením a produkt sa kryštaluje zo zmesi etanol-hexán,1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): 8,41 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, J=8, 1H), 7,64 (d, J=8, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,35 (d, J=8, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,04 (d, J=8, 1H), 6,95 (dd, J=8, 1H); FAB-MS: (M+H)+ = 337.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Stupeň 10.1: 2-Amino-3-etoxykarbonyl-5-(2-metoxyfenyl)-1H-pyrol
Analogicky ako v stupni 8.1 sa 14,5 g (87 mmól) hydrochloridu etylesteru 2-amidino-octovej kyseliny v 150 ml abs. etanolu nechá reagovať, s 5,9 g (87 mmól) etoxidu sodného a 10,3 g (44 mmól) 2-bróm-l-(2-metoxy-fenyl)etan-l-ónu (2-bróm-2'-metoxy-acetofenón, Aldrich, Milwaukee, USA), čím sa získa žiadaný produkt, t.t. 128 °C; TLC-Rf = 0,25 (hexán-etylacetát (2:1)).
Stupeň 10.2: 6 -(2-Metoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ól
Zmes 2-amino-3-etoxykarbonyl-5-(2-metoxy-fenyl)-lH-pyrolu (7,66 g; 31 mmól), 63 ml formamidu, 31,5 ml DMF a 17,7 ml kyseliny mravčej sa cez noc zohrieva na 150 °C v atmosfére ochranného plynu. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako je opísané v stupni 8.2 a poskytne žiadaný produkt; TLC-Rf = 0,33 (hexán-etylacetát (1:1)).
Stupeň 10.3: 4-Chlór-6-(2-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 6,2 g (25,7 mmól) 6-(2-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-ólu a 62 ml fosforoxychloridu sa zohrieva
1,5 hodiny na 125 °C v atmosfére argónu. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú vodou, roztokom NaHC03 a solankou, vysušia sa MgSO4 a zahustia sa odparením. Filtráciou cez kolónu silikagélu v etylacetáte sa získa žiadaný produkt; TLC-Rf = = 0,8 (hexán-etylacetát (1:1)).
Stupeň 10.4: 4-(3-Chlór-anilino)-6-(2-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín
Zmes 6,6 g (25,4 mmól) 4-chlór-6-(2-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu, 5,34 ml (50,8 mmól) 3-chlóranilínu a 100 ml n-butanolu sa zohrieva do varu 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí, produkt sa odsaje a premyje dietyléterom a hexánom. Flash chromatografia na silikagéli (aplikované na kolónu v suchom stave; hexán-etylacetát (2:1) —> etanol-acetón (1:1)) poskytne žiadaný produkt, t.t. 221-222 °C; TLC-Rf = 0,3 (hexán-etylacetát (1:1)); FAB-MS: (M+H)+ = 351.
Príklad 11
Hydrobromid 4-(3-chlór-anilino)-6-(3-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidínu
Uvedená zlúčenina sa pripraví analogicky ako je opísané v príklade 10 reakciou 4,53 g (12,91 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-(3-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu v 150 ml metylénchloridu s 12,4 ml (129 mmól) bórtribromidu v 150 ml metylénchloridu. HPLC: tret(grad2Q) = 10,5 min; LH NMR (500 MHz,
DMSO-dg) (s, 1H) , 7,23 (s,
12,61, 10,07 a 9,68 (3sb, 3H), 8,35 (s, 1H), 8,09
7,76 (d, J=8, 1H), 7,39 (dd, J=8, 1H) , 7,27 (m, 2H) ,
1H) , 7,12 (1H), 7,11 (1H) , 6,77 (m, 1H) .
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Stupeň 11.1: 2-Amino-3-etoxykarbonyl-5-(3-metoxy-fenyl)-lH-pyrol
Analogicky ako v stupni 8.1 sa 14,5 g (87 mmól) hydrochloridu etylesteru 2-amidino-octovej kyseliny v 150 ml abs. etanolu nechá reagovať s 5,9 g (87 mmól) etoxidu sodného a 10,3 g (44 mmól) 2-bróm-l-(3-metoxy-fenyl)etan-l-ónu (2-bróm-3 '-metoxy-acetofenón, Janssen), čím sa získa žiadaný produkt, t.t. 96-97 °C; TLC-Rf = 0,2 (hexán-etylacetát (2:1)).
Stupeň 11.2: 6-(3-Metoxy-fenyl)-7H-pyrolo [2,3-d]pyrimidin-4-ól
Zmes 2-amino-3-etoxykarbonyl-5-(3-metoxy-fenyl)-lH-pyrolu (7,19 g; 29 mmól), 59 ml formamidu, 29,5 ml DMF a 14,7 ml kyseliny mravčej sa cez noc zohrieva na 150 °C v atmosfére ochranného plynu. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako je opísané v stupni 8.2 a poskytne žiadaný produkt; TLC-Rf = 0,3 (hexán-etylacetát (1:1)).
Stupeň 11.3: 4-Chlór-6-(3-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 5,28 g (21,9 mmól) 6-(3-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-ólu a 53 ml fosforoxychloridu sa zohrieva
1,5 hodiny do varu pri vylúčení vlhkosti. Reakčná zmes sa ochladí a produkt sa odsaje. Produkt sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje roztokom NaHCOg, vodou a solankou. Vodné fázy sa extrahujú raz etylacetátom, vysušia sa MgSO4 a zahustia sa odparením, čím sa získa žiadaný produkt; TLC-Rf = = 0,73 (hexán-etylacetát (1:1)).
Stupeň 11.4: 4-(3-Chlór-anilino)-6-(3-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo72
-[2,3 -d]pyrimidín
Zmes 5,68 g (21,9 mmól) 4-chlór-6-(3-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu, 4,59 ml (43,7 mmól) 3-chlóranilínu a 75 ml n-butanolu sa zohrieva do varu 1,5 hodiny. Analogické spracovanie ako je opísané v stupni 10.4 poskytne žiadaný produkt, t.t. 262-263 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 351.
Príklad 12
Hydrobromid 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidínu
Pri vylúčení vlhkosti sa roztok 6 ml bórtrifluoridu v 100 ml metylénchloridu prikvapká v priebehu 40 min pri asi 0 °C k 2,0 g(5,7 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo [2,3-d]pyrimidínu v 60 ml metylénchloridu. Zmes sa mieša 21 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa sfiltruje. Surový produkt sa zrazí z filtrátu prídavkom cca 1 litra hexánu, odsaje sa a premyje hexánom. Potom sa zmieša s 0,2 litra vody a 0,6 litra etylacetátu a zneutralizuje sa 5 % roztokom NaHCO3. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou a solankou, vysuší sa MgSO4 a zahustí odparením. Kryštalizácia z horúceho metanolu s hexánom poskytne žiadaný produkt. Analýza: vypočítané pre C18H14N4OBrCl (+0,13 H20): C 51,47 %, H 3,36 %, N 13,34 %, Br 19,02 %, Cl 8,44 %; nájdené:C 51,58 %, H 3,32 %, N 13,37 %, Br 19,29 %, Cl 8,46 %. ΧΗ NMR (360 MHz, DMSO-dg): 12,85 a 10,60 (2sb, 2H), 10,5-9,5 (sb), 8,37 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,67 (d, J=8, 2H), 7,63 (d, J=8, 1H), 7,51 (dd, J=8, 1H), 7,33 (d, J=8, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,90 (d, J=8, 2H).
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Stupeň 12.1: 2-Amino-3-etoxykarbonyl-5-(4-metoxy-fenyl)-lH-pyrol
Analogicky ako v stupni 8.1 sa 1,67 g (10 mmól) hydrochloridu etylesteru 2-amidinooctovej kyseliny v 20 ml abs. etanolu nechá reagovať so 716 mg (10 mmól) etoxidu sodného a
1,145 g (5,0 mmól) 4-metoxyfenacylbromidu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko), čím sa získa žiadaný produkt, t.t. 141-142 °C; TLC-Rf = 0,4 (hexán-etylacetát (1:1)); FAB-MS: (M+H)+ = 261.
Stupeň 12.2: 6-(4-Metoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-ól
Zmes 2-amino-3-etoxykarbonyl-5-(4-metoxy-fenyl)-lH-pyrolu (611 mg; 2,3 mmól), 5 ml formamidu, 2,5 ml DMF a 1,25 ml kyseliny mravčej sa cez noc zohrieva na 150 °C v atmosfére ochranného plynu. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako je opísané v stupni 8.2 a poskytne žiadaný produkt, t.t. >300 °C FAB-MS: (M+H)+ = 242.
Stupeň 12.3: 4-Chlór-6-(4-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 121 mg (0,50 mmól) 6-(4-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-ólu a 1 ml fosforoxychloridu sa zohrieva
1,5 hodiny do varu pri vylúčení vlhkosti. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody a dvakrát sa extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa premyjú trikrát vodou a solankou, vysušia sa MgSO4 a zahustia sa odparením. Rozmiešaním s dietyléterom sa získa žiadaný produkt, t.t. 248-249 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 260.
Stupeň 12.4: 4-(3-Chlór-anilino)-6-(4-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3 -d] pyrimidín
Zmes 95 mg (0,365 mmól) 4-chlór-6-(4-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu, 77 μΐ (0,732 mmól) 3-chlóranilínu, 3 ml n-butanolu a niekoľko kvapiek DMPU sa zohrieva do varu 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi dietyléterom a izopropanolom a produkt sa odsaje, t.t. 294-295 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 351.
Príklad 13
4-(3-Chlór-anilino)-5-dimetylaminometyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
V atmosfére argónu sa pridá 96,2 mg (0,52 mmól) N,N-dimetylmetylénimóniumjodidu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) k 134,7 mg (0,40 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu v 4,88 ml abs. THF a reakčná zmes sa refluxuje 1,5 hodiny. Spracovanie sa uskutoční ako je opísané v príklade 3 a produkt sa prekryštaluje z horúceho etanolu; t.t. 269-271 °C; TLC-Rf = 0,31 (Cí^C^-metanol (10:1)); MS:(M) + = = 393; 1H NMR (500 MHz, DMSO-dg): 12,48, 11,91 a 9,75 (3s, 3H) 8,32 a 8,25 (2s, 2H), 7,40 (d, J=8, 1H) , 7,34 (1H) , 7,32 (d, J=8, 2H), 7,00 (d, J=8, 1H), 6,89 (d, J=8, 2H), 3,72 (s, 2H),
2,36 (s,6H).
Príklad 14
4-(3-Chlór-anilino)-5-dimetylaminometyl-6-fenyl-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín
Zmes 898,2 mg (2,80 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-fenyl-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidínu, 33,6 ml abs. THF a 673,7 mg (3,64 mmól) Ν,Ν-dimetyl-metylénimóniumjodidu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) sa refluxuje cez nos v argónovej atmosfére. Reakčná zmes sa roztrepe medzi etylacetát a IN (=jednonormálnu) kyselinu chlorovodíkovú. Organická fáza sa oddelí a premyje trikrát vodou. Vodné fázy sa raz extrahujú etylacetátom a zalkalizujú pevným uhličitanom sodným, čím sa vytvorí suspenzia, ku ktorej sa pridá etylacetát, potom sa pevná látka koncentruje v organickej fáze. Organická fáza sa trikrát premyje vodou až do neutrálnej reakcie, a vodné fázy sa znova extrahujú etylacetátom. Spojené organické fázy (suspenzie) sa zahustia odparením. Rozmiešanie odparku s dietyléterom poskytne žiadaný produkt; MS: (M) + = 377; 1H NMR (200 MHz, DMSO-dg): 12,57 a 12,12 (2s, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,5-7,3 (m, 3H), 7,04 (dm, J=8, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,38 (s,6H).
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Stupeň 14.1 6-Fenyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ól
Zmes 2,30 g (10 mmól) 2-amino-3-etoxykarbonyl-5-fenyl-lH-pyrolu (pripravený podľa Synthesis 272 (1987)), 20 ml formamidu, 10 ml DMF a 5 ml kyseliny mravčej sa 24 hodín zohrieva na 150 °C v atmosfére ochranného plynu. Reakčná zmes sa ochladí, pevná látka sa odsaje a premyje zmesou izopropanol-hexán. Rozmiešanie v horúcom izopropanole poskytne žiadaný produkt, t.t. >300 °C FAB-MS: (M+H)+ = 212.
Stupeň 14.2: 4-Chlór-6-fenyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 1,795 g (8,5 mmól) 6-fenyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ólu a 27 ml fosforoxychloridu sa zohrieva 3 hodiny do varu pri vylúčení vlhkosti. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody, pevná látka sa odsaje a premyje horúcim izopropanolom a hexánom, čím sa získa žiadaný produkt; FAB-MS: (M+H) + = 230.
Stupeň 14.3: 4-(3-Chlór-anilino)-6-fenyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Suspenzia 1,251 g (5,45 mmól) 4-chlór-6-fenyl-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidínu, 1,15 ml (10,9 mmól) 3-chlóranilínu, 20 ml n-butanolu a 0,5 ml DMPU sa zohrieva do varu 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí a produkt sa odsaje. Miešanie s horúcou zmesou THF a metanolu poskytne žiadaný produkt, t.t. 285-286 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 321.
Príklad 15 (Referenčný príklad)
4-(3-Chlór-anilino)-pyrimido[4,5-b]indol
5,7 g (15 mmól) N-benzyl-4-(3-chlór-anilino)pyrimido [4,5-b]76 indolu sa pridá k suspenzii 7,6 g bezvodého AlCl3 v 50 ml toluénu a reakčná zmes sa zohrieva 45 min na 100 °C. Potom sa zmes ochladí na laboratórnu teplotu, naleje sa do ľadovej vody a mieša sa asi 30 min, pričom sa vylúči surový produkt. Surový produkt sa odsaje a premyje sa vodou. Filtrát sa zlikviduje. Surový produkt sa rozpustí v zmesi THF-etylacetát, roztok sa premyje 5 % roztokom bikarbonátu sodného a potom solankou, vysuší sa a zahustí. Státím v chladničke sa vylúčia kryštály 4-(3-chlór-anilino)pyrimido[4,5-b]indolu, ktorý sa celkom vyzráža prídavkom cyklohexánu. Produkt sa ďalej prečistí digerovaním etylacetátom. Získa sa žiadaná zlúčenina vo forme naružovelých kryštálov; 1.1. >260 °C; 1H NMR (360 MHz, DMSO-dg): 12,20 (s, NH pyrolu), 8,97 (s, NH anilínu), 7,1-8,5 (m, 8 H aromatických a pyrimidínových); FAB-MS: (M+H)+ = 295.
Hydrochlorid
2,8 g 4-(3-chlór-anilino)pyrimido[4,5-b]indolu sa rozpustí v horúcom THF, ochladí sa na laboratórnu teplotu a pri miešaní sa pridá 2,8 ml 5 molárneho roztoku HC1 v dietylétere. Po pridaní asi 250 ml dietyléteru a ochladení v ľadovom kúpeli sa vylúči hydrochlorid 4-(3-chlór-anilino)pyrimido[4,5-b]indolu vo forme bezfarebných kryštálov, t.t. 280-286 °C.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Stupeň 15.1; 4-Hydroxy-5,6-tetrametylén-7-benzyl-pyrolo- [2,3 -d] pyrimidín
Zmes 15 g 2-amino-l-benzyl-3-kyano-4,5,6,7-tetrahydroindolu (pripraveného z 2-hydroxycyklohexanónu, benzylamínu a malóndinitrilu podľa známeho postupu; viď H. J. Roth a K. Eger, Árch. Pharmaz. 308, 179 (1975)) a 100 ml 85 % kyseliny mravčej sa varí 5 hodín pri 110 °C. Reakčný roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli, pričom sa vylúčia svetlohnedé kryštály. Suspenzia sa naleje do asi 200 ml ľadovej vody a mieša sa asi 10 min. Potom sa zrazenina odsaje a premyje vodou a hexánom a vysuší sa. Získaný produkt má t.t. 104-105 °C; FAB-MS: (M+H)+= = 280.
Stupeň 15.2: 4-(3-Chlór-anilino)-5,6-tetrametylén-7-benzylpyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 0,65 g 4-chlór-5,6-tetrametylén-7-benzyl-pyrolo-[2,3-d] pyrimidínu, 0,27 ml 3-chlóranilínu a 10 ml etanolu sa zohrieva do varu 17 hodín. Hnedý roztok sa odparí do sucha, odparok sa rozpustí v etylacetáte, etylacetátový roztok sa premyje do neutrálnej reakcie bikarbonátom sodným a vodou, vysuší sa a zahustí odparením. Odparok sa zmesi etylacetát-hexán. Získa sa žiadaný prekryštaluje zo produkt vo forme bielych kryštálov, t.t. 145-147 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 389.
Stupeň 15.3: N-benzyl-4-(3-chlór-anilino)pyrimido[4,5-b]indol 14,1 g (62 mmól) 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinónu (DDQ) sa pridá k roztoku 12,1 g (31 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-5,6-tetrametylén-7-benzyl-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu v 260 ml toluénu. Tmavočervený roztok sa refluxuje 30 min a potom sa ochladí na laboratórnu teplotu. Nerozpustný materiál sa odfiltruje a filtrát sa zahustí odparením na rotačnej odparke. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli (elúcia zmesí hexán-etylacetát). Získajú sa bezfarebné kryštály žiadanej zlúčeniny, t.t. 174-176 °C; 1H NMR (360 MHz, CDCl3): 12,20 (s, NH pyrolu), 9,0 (s, H anilínu), 7,0-8,6 (m, 13 H aróm. a jeden pyrimidínový H), 5,66 (s, 2H, benzyl); FAB-MS: (M+H)+ = 385.
Príklad 16
Hydrobromid 4- (3-chlór-anilino)-5-metyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu
Uvedená zlúčenina sa získa ako bezfarebný prášok analogicky ako je opísané v príklade 10, a to odstránením metylovej skupiny z 5 g (6,85 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-5-metyl-6-(4-metoxyfenyl)-7H-pyrolo [2,3-d]pyrimidínu pôsobením 4,4 g bórtribromidu v 30 ml metylénchloride; t.t. 295-296 °C; 1H NMR (360 MHz, DMSO-dg): 11,85 (s, NH pyrolu), 9,68 (s, H fenolu), 8,29 (s,NH anilínu), 8,27 (s, H pyrimidínu), 7,94 (m,H aróm.),
7,70 (m, H aróm.), 7,42 (d, 2H aróm.), 7,35 (t, H aróm.), 7,06 (m, H aróm.), 6,90 (d, 2H aróm.),2,58 (s, 3H); FAB-MS: (M+H)+= = 351.
Hydrochlorid
Pre prípravu hydrochloridu sa rozpustí 600 mg hydrobromidu 4-(3-chlór-anilino)-5-metyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidínu v 50 ml horúceho etylacetátu a pri laboratórnej teplote sa nastaví pH na hodnotu 9,5 prídavkom IN NaOH a organická fáza sa premyje dvakrát vodou, vysuší sa a zahustí odparením. Odparok sa rozpustí v 30 ml etanolu a pridá sa 5N (=5 normálny) etanolický roztok HCl. Zmes sa ochladí na 0 °C a pri miešaní sa pridá dietyléter, čím sa získa hydrochlorid 4-(3-chlór-anilino)-5-metyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidínu vo forme bezfarebného prášku, t.t. 280-282 °C.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Stupeň 16.1: 4-Chlór-5-metyl-6-(4-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín
Titulná zlúčenina sa pripraví analogicky ako je opísané v stupni 1.3 refluxovaním 4-hydroxy-5-metyl-6-(4-metoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu s fosforoxychloridom.
FAB-MS: (M+H)+ = 274.
Stupeň 16.2: 4 -(3-Chlór-anilino)-5-metyl-6-(4-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 4 g 4-chlór-5-metyl-6-(4-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidínu, 8,45 ml 3-chlóranilínu a 400 ml n-butanolu sa varí pod spätným chladičom 20 hodín. Hnedý roztok sa zahustí, pričom sa vylúči žiadaný produkt. Zmes sa nechá stáť cez noc v chladničke a produkt sa potom odsaje a premyje zmesou hexán-etylacetát. Získa sa žiadaný produkt vo forme bezfarebných kryštálov, t.t. 265-268 °C; FAB-MS: (M+H)+ =
365.
Ί3
Príklad 17
4-(3-Chlór-anilino)-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Titulná zlúčenina sa získa vo forme hrdzavo hnedých kryštálov analogicky ako je opísané v príklade 5 zohrievaním do varu 0,25 g (0,91 mmól) 4-chlór-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d] pyrimidínu s 0,19 ml 3-chlóranilínu v 5 ml n-butanolu; 1.1. >250 °C. 1H NMR (360 MHz, DMSO-dg): 12,95 (s, NH pyrolu), 10,3 (s, NH anilínu), 8,45 (s, H pyrimidínu), 8,24 (s,H aróm), 7,18-8,4 (7H arom.+ 5H pyrolu); MS: (M)+ = 365.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Stupeň 17.1: 2-Amino-3-etoxykarbonyl-5-(4-nitro-fenyl)pyrol
V suchej trojhrdlovej banke sa v atmosfére argónu zmieša 75 ml abs. etanolu so 6,5 g (390 mmól) hydrochloridu etylesteru 2-amidinooctovej kyseliny Chem., 1895 (1977)). Potom (390 mmól) etoxidu sodného.
(pripravený podľa Liebigs Ann. sa pri 0-5 °C pridá 2,65 g
Ďalej sa pridá 5 g (195 mmól)
2-bróm-l-(4-nitro-fenyl)-etan-l-ónu, reakčná zmes sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu a potom sa mieša 48 hodín. Potom sa reakčná zmes roztrepe medzi vodu a etylacetát, etylacetátová fáza sa premyje trikrát vodou a raz solankou, vysuší sa, sfiltruje a filtrát sa zahustí odparením. Červenohnedý zvyšok sa suspenduje v hexáne a vylúčený surový produkt (čistota 93 %) sa bez čistenia použije v ďalšom reakčnom Stupni; MS: (M)+ = 275.
Stupeň 17.2: 4-Hydroxy-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 2,5 g (97 mmól) 2-amino-3-etoxykarbonyl-5-(4-nitrofenyl) pyrolu, 19,4 ml formamidu, 9,7 ml DMF a 3,1 ml kyseliny mravčej sa mieša 22 hodín pri 150 °C. K horúcej zmesi sa pridá 1 ml izopropanolu, zmes sa ochladí a vylúčený produkt sa odsa80 je a premyje postupne etanolom (3 x 10 ml), izopropanolom (2 x x 10 ml) a hexánom (2 x 10 ml) . Získa sa žiadaný produkt vo forme hrdzavo hnedých kryštálov, ktoré sa použijú priamo v ďalšom stupni. MS: (M)+ = 256.
Stupeň 17.3: 4-Chlór-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Analogicky ako je opísané v stupni 1.3 sa pripraví 4-chlór-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín zohrievaním 4-hydroxy-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu s POC13 (Čistota 93 %); t.t. >280 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 275.
Príklad 18
4- (3-Chlór-anilino) -6- (4-amino-fenyl) -7H-pyro.lo [2,3-d] pyrimidín
150 mg (0,41 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu sa hydrogenuje 5 hodín na 50 mg Raneyovho niklu v 20 ml zmesi THF-metanol pri laboratórnej teplote a atmosférickom tlaku, pričom sa vylučuje žiadaný produkt. Zmes sa sfiltruje a zvyšok na filtri premyje horúcim THF. Filtrát sa odparí do sucha. Surový produkt sa prečistí digesciou niekoľkými porciami metanolu a zrazí sa zo zmesi THF-hexán vo forme svetlo béžových kryštálov, t.t. >290 °C. ΧΗ NMR (360 MHz, DMSO-dg): 12,05 (s, NH pyrolu) , 9,38 (s, NH anilínu), 8,31 (s, H pyrimidínu), 8,24 (s, H aróm.), 7,80 (d, H aróm.), 7,53 (d, 2H aróm.), 7,35 (t, H aróm.), 7,05 (d, H aróm.), 6,90 (s, 5H pyrolu), 6,64 (d, 2H aróm.),5,35 (s, NH2); MS: (M)+ = 335.
Príklad 19
4-(3-Chlór-fenylamino)-9H-pyrido[3' , 2':4,5]pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 0,034 g (0,166 mmól) 4-chlór-9H-pyrido[3',2':4, 5]py- rolo [2,3-d]pyrimidínu (Nemecká patentová prihláška č. 1916050) a 0,524 ml (4,99 mmól) 3-chlóranilínu sa zohrieva pri miešaní jednu hodinu na 120 °C v atmosfére dusíka. Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a potom sa k nej pridá 5 ml etanolu. Po ďalšom ochladení na 0 °C sa kryštalický produkt odsaje a premyje etanolom a vysuší vo vysokom vákuu. Získaná titulná látka má t.t. >260 °C; EI-MS: M = 295
Príklad 20
S použitím postupov, opísaných v tejto patentovej prihláške, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
a) hydrochlorid 4-benzylamino-5,6-dimetyl-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidínu, t.t.115-117 °C,
b) (R)-5,6-dimetyl-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín, t.t. 206-208 °C,
c) (S)-5,6-dimetyl-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo [2,3-d] -pyrimidín, t.t. 206-207 °C,
d) (R)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín, 1.1. 234-235 °C, FAB-MS: (M+H)+ = 330 (získaný redukciou zodpovedajúcej nitrozlúčeniny na Raney-nikle analogicky ako je opísané v príklade 18),
e) (S)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino] -7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín, t.t. 235-236 °C, FAB-MS: (M+H)+ = 330 (získaný redukciou zodpovedajúcej nitrozlúčeniny na Raneyovom nikle analogicky ako je opísané v príklade 18),
f) 6-(4-amino-fenyl)-4-benzylamino-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín (získaný redukciou zodpovedajúcej nitrozlúčeniny na Raneyovom nikle analogicky ako je opísané v príklade 18),
g) 6-(4-amino-fenyl)-4- [ (3-chlór-benzyl)-amino]-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín (získaný redukciou zodpovedajúcej nitrozlú• čeniny na Raneyovom nikle analogicky ako je opísané v príklade
18) ,
h) (R) -6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-metoxykarbonyl-benzyl)]-amino-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
i) (S)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-metoxykarbonyl-benzyl)]-amino-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, j ) 6-(4-acetylamino-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín, 1.1. >310 °C, MS: (M)+ = 377,
k) 6-(4-karbamoylmetoxy-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín, t.t. 297-298 °C,
l) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-metyl-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, t.t. 288-290 °C (získaný redukciou zodpovedajúcej nitrozlúčeniny na Raneyovom nikle analogicky ako je opísané v príklade 18),
m) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-chlór-4-fluór-anilino)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín, 1.1. >300 °C, MS: (M) + = 353, (získaný redukciou zodpovedajúcej nitrozlúčeniny na Raneyovom nikle analogicky ako je opísané v príklade 18),
n) 6-(3-acetylamino-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín (výhodne pripravený analogicky ako je opísané v príklade 21), t.t. >300 °C, MS: (M)+ = 377,
ο) 6 -{3-amino-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyri midín, t.t. 293-295 °C (získaný dukciou zodpovedajúcej nitro zlúčeniny na Raneyovom nikle analogicky ako je opísané v pri klade 18),
p) 6-(4-karboxymetoxy-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín, t.t. 305-307 °C,
q) 6-(4-[benzyloxykarbonyl-metoxy]-fenyl)-4-(3-chlór-anilino) -7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, t.t. 263-265 °C,
r) 6-(3-karbamoylmetoxy-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín, t.t. 283-285 °C,
s) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-metoxykarbonylmetoxy-fenyl)-7H-py rolo[2,3-d]pyrimidín, t.t. 262-264 °C,
t) 4-(3-chlór-anilino)-6-(3-metoxykarbonylmetoxy-fenyl)-7H-py rolo[2,3-d]pyrimidín, t.t. 225-227 °C,
u) 6-karboxy-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, t.t. >290 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 289,
v) 4-(3-chlór-anilino)-6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimi dín, t.t. >290 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 317,
w) 6-n-butylaminokarbonyl-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 1.1. 282-284 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 344,
x) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-etoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín, t.t. >300 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 393,
y) 6-(4-karboxy-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]py rimidín, t.t. >300 °C; Rf = 0,47 (etylacetátmetanol (6:4)),
z) 6-benzylaminokarbonyl-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d] -pyrimidín, t.t. (rozklad) 295 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 378, za) 4-(3-chlór-anilino)-6-(N-[3-metyl-but-yl]-karbamoyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín (viď príklad 45), t.t. 304-306 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 358, zb) 5-(anilino-metyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín a zc) 5-(anilino-metyl)-4-(3-chlór-anilino)-6-metyl-7H-pyrolo-[2,3 -d] pyrimidín.
Vyššie uvedené zlúčeniny v príkladoch 20a, 20d, 20e, 20f, 20g, 201 a 20m sa výhodne pripravia redukciou zodpovedajúcich nitrozlúčenín Raneyovým niklom analogicky ako je opísané v príklade 18.
Príklad 21
6-(4-Acetylamino-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d] -pyrimidín (viď príklad 20j)
0,05 ml (0,56 mmól) acetánhydridu sa pridá k 0,2 g (0,56 mmól) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidínu suspendovaného v 0,5 ml pyridínu a reakčná zmes sa mieša jednu hodinu pri 0 °C, až je podľa TLC celkom zreagovaná východisková zlúčenina. Reakčná zmes sa naleje do 50 ml ľadovej vody a vylúčená látka sa odsaje a premyje hexánom. Surový produkt sa chromatografuje na kolóne silikagélu. Žiadaný produkt sa kryštaluje zo zmesi THFr-etylacetát-hexán; t.t. >310 °C; MS: (M)+ = 377.
Príklad 22
Podľa postupu, uvedeného v príklade 1 alebo v ďalších príkladoch sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
a) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-propionylamino-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín (pripravený analogicky ako je opísané v príklade 21); t.t. >300 °C; MS: (M)+ = 391,
b) 4-(3-chlór-anilino)-6-(3-propionylamino-fenyl)-7H-pyrolo85
-[2,3-d]pyrimidín (pripravený analogicky ako je opísané v príklade 21); t.t. >300 °C; MS: (M)+ = 391,
c) (R)-6-(4-acetylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,(pripravený analogicky ako je opísané v príklade 21); t.t. 304-305 °C, MS: (M)+ = 371,
d) (R) 4-[(l-fenyl-etyl)-amino]-6-(4-propionylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín; MS: (M)+ = 385 (viď príklad 28a),
e) (R)-6- (3-acetylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino] -7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, t.t. 150-180 °C, MS: (M)+ = 371.
Príklad 23
4-(3-Chlór-anilino)-6-(4-izobutylamino-fenyl)-7H-pyrolo- [2,3 - d] pyrimidín
Zmes 0,2 g (0,56 mmól) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu, 0,064 ml (0,62 mmól) chloridu kyseliny izomaslovej a 1 ml abs. dimetylacetamidu sa mieša 2 hodiny pri 0 °C, pokiaľ nezreaguje všetka východisková zlúčenina (podľa TLC). Reakčná zmes sa naleje do 20 ml ľadovej vody, čím sa vylúči produkt. Ten sa extrahuje cca 50 ml etylacetátu, cca 2 ml THF a 20 ml 5 % vodného roztoku NaHCO3. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa a zahustí odparením. Žiadaný produkt vykryštaluje, odsaje sa a premyje studeným etylacetátom. Ďalší produkt sa získa z matečného lúhu prídavkom hexánu; 1.1. >300 °C; MS: (M)+ - 405.
Príklad 24
Podľa postupu, uvedeného v príklade 23, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
a) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-pivaloylamino-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín; 1.1. >300 °C; MS: (M)+ = 419,
b) 4-(3-chlór-anilino)-6-[4-(DL-2-metyl-butyrylamino)-fenyl]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín; t.t. >300 °C; FAB-MS: (M+H)+= 420,
c) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-izovalerylamino-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin; 1.1. >300 °C; MS: (M)+ = 419,
d) 4-(3-chlór-anilino)-6-(3-izobutyrylamino-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin; 1.1. >300 °C; MS: (M) + = 405.
Príklad 25
4-(3-Chlór-anilino)-6-(4-etylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
110 μΐ (1,93 mmól) acetaldehydu sa pridá pri 5 °C k roztoku 0,3 g (0,89 mmól) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu v 15 ml THF a reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri 5 °C (oranžový roztok). Potom sa pridá 75 mg (1,15 mmól) kyanoborohydridu sodného. Reakčný roztok sa mieša ďalších 5 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa zahustí odparením vo vákuu. Odparok sa rozpustí v etylacetáte a pH sa nastaví na hodnotu 2 prídavkom IN HC1. Etylacetátová fáza sa premyje vodou, vysuší sa a zahustí odparením. Surový produkt sa chromatografuje na kolóne silikagélu. Žiadaná zlúčenina sa získa kryštalizáciou zo zmesi metanol-hexán alebo zo zmesi etylacetát-hexán; t.t. 265-270 °C; MS: (M)+ = 363.
Príklad 26
Podľa postupu, uvedeného v príklade 25, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
a) (R)-6-(4-dietylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. 286-287 °C, MS: (M)+ = 386,
b) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-dimetylamino-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin; 1.1. 279-282 °C; MS: (M)+ = 363 (vzniká pri reakcii 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d] -pyrimidínu s formaldehydom),
c) 4-(3-chlór-anilino)-6-(3-etylamino-fenyl)-7H-pyrolo [2,3-d] 87
-pyrimidín; MS: (M)+ = 363 a
d) 6-(4-dimetylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín.
Príklad 27
Redukciou zodpovedajúcich nitrozlúčenín na Raneyovom nikle, analogicky ako je opísané v príklade 18, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
a) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-metyl-benzylamino)-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín, t.t. 291-293 °C, FAB-MS : (M+H)+ = 330,
b) (R)-6-(3-amino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín, amorfná látka; FAB-MS : (M+H)+ = 330,
c) (R,S)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-(3-chlór-fenyl)-etyl)amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, t.t. 281-283 ’C; FAB-MS:(M+H)+ = = 364.
Príklad 28
Podľa postupu, uvedeného v príklade 21, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
a) (R)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-6-(4-propionylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín; MS: (M)+ = 385 (porov.príklad 22d),
b) (R)-4- [ (1-fenyl-etyl)-amino]-6-(3-propionylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, MS: (M)+ = 385.
Príklad 29
Podľa postupu, uvedeného v príklade 23, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
a) (R)-6-(3-izobutyrylamino-fenyl) -4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, t.t. 206-208 °C; FAB-MS: (M+H)+= = 400,
b) (R)-6-(4-izobutyrylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, t.t. 296-297 °C; FAB-MS: (M+H)+= = 400,
c) (R)-6-(4-pivaloylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, t.t. >300 °C; FAB-MS: (M+H)+= 414, a
d) (R)-6- (3-pivaloylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, t.t.148-152 °C; FAB-MS: (M+H)+= 414.
Príklad 30
4-(3-Chlór-anilino)-6-(4-etoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín
Zmes 900 mg (2,95 mmól) 4-chlór-6-(4-etoxykarbonyl-fenyl) -7H-pyrolo [2 , 3 -d] pyrimidínu, 0 , 63 ml (6 mmól) 3-chlóranilínu a 22 ml n-butanolu sa 2,5 hodiny refluxuje. Produkt sa buď chromatografuje na kolóne silikagélu alebo sa kryštaluje zo zmesi tetrahydrofurán-dietyléter; t.t. >300 °C; FAB-MS:(M+H)+= = 393.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Stupeň 30.1: 2-Amino-3-etoxykarbonyl-5-(4-etoxykarbonylfenyl)-lH-pyrol
Analogicky ako je opísané v stupni 8.1, 4,92 g (29,5 mmól) hydrochloridu etylesteru 2-amidino-octovej kyseliny v 40 ml abs. etanolu sa nechá zreagovať s 2,0 g (29,5 mmól) etoxidu sodného a 4,0 g (14,8 mmól) 2-bróm-(4-etoxykarbonyl)-acetofenónu. Získaný produkt sa topí pri 150-151 °C; MS:(M)+= = 302.
Stupeň 30.2: 6-(4-Etoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol
Analogicky ako je opísané v stupni 8.2 sa zohrieva 2,6 g (8,6 mmól) 2-amino-3-etoxykarbonyl-5-(4-etoxykarbonyl-fenyl)-ΙΗ-pyrolu na 150 °C cez noc v atmosfére ochranného plynu s 19 ml formamidu, 8 ml DMF a 0,6 ml kyseliny mravčej. Zmes sa spracuje analogicky ako je opísané v stupni 8.2, čím sa získa žiadaný produkt; t.t. >250 °C; FAB-MS: (M+H)+= 284,
Stupeň 30.3: 4-Chlór-6-(4-etoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín
Analogicky ako je opísané v stupni 8.3 sa 1,45 g 6-(4-etoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimid£n-4-ólu zohrieva 2 hodiny s 15 ml fosforoxychloridu v atmosfére ochranného plynu. Spracovanie poskytne žiadaný produkt, t.t. 250 °C (rozklad) ; TLC-Rf = 0,63 (etylacetát-hexán (1:1)); FAB-MS: (M+H)+= 302.
Príklad 31
4-(3-Chlór-anilino)-6-(3-etoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín
Uvedená zlúčenina sa pripraví analogicky ako je opísané v príklade 30; t.t. > 300 °C; TLC-Rf = 0,66 (etylacetát-hexán (1:1)); FAB-MS: (M+H)+= 393.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Stupeň 31.1: 2-Amino-3-etoxykarbonyl-5-(3-etoxykarbonylfenyl)-lH-pyrol
Uvedená zlúčenina sa pripraví analogicky ako je opísané v stupni 30.1; 1.1. 136-137 °C; TLC-Rj = 0,37 (etylacetát-hexán (1:1)); MS: (M)+= 302.
Stupeň 31.2: 6-(3-Etoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ól
Uvedená zlúčenina sa pripraví analogicky ako je opísané v stupni 30.2; t.t. >250 °C; TLC-Rf = 0,29 (etylacetát-hexán (1:1)); FAB-MS: (M+H)+= 284.
Stupeň 31.3: 4-Chlór-6-(3-etoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín
Uvedená zlúčenina sa pripraví analogicky ako je opísané v stupni 30.3; t.t. >250 °C; TLC-Rf = 0,62 (etylacetát-hexán (1:1)); FAB-MS: (M+H)+= 302.
Príklad 32
4-(3-Chlór-anilino)-6-(4-karboxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín (viď príklad 20y)
Roztok 0,2 g (0,51 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-etoxy-karbonyl-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu v 1,2 ml abs. etanolu sa refluxuje s roztokom 62,7 mg (1,52 mmól) hydroxidu lítneho v 1 ml vody, až východisková zlúčenina (podľa TLC) celkom vymizne z reakčnej zmesi (12 hodín). Roztok sa ochladí na laboratórnu teplotu a upraví sa na pH 2 prídavkom IN roztoku NaOH. Žiadaný produkt sa vylúči, odsaje sa a rekryštaluje zo zmesi etanol-voda alebo THF-hexán; t.t. >300 °C; Rf = 0,47 (etylacetát-metanol (60:40)); FAB-MS: (M+H)+= 365.
Príklad 33
4-(3-Chlór-anilino)-6-(3-karboxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Uvedená zlúčenina sa pripraví analogicky ako je opísané v príklade 32; t.t. >300 °C; Rf = 0,5 (etylacetát-metanol (60:40)); FAB-MS: (M+H)+= 365.
Príklad 34
4-(3-Chlór-anilino)-6-(4-metoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín
Suspenzia 0,5 g (1,37 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-karboxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu v 100 ml metanolu sa refluxuje 24 hodín s 0,1 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Roztok sa potom zahustí a mieša sa zmesou metanol-dietyléter. Kryštály sa odsajú a suspendujú v zmesi metanol-voda. Suspenzia sa nastaví na pH 7-8 prídavkom roztoku bikarbonátu sodného a mieša sa pri laboratórnej teplote 30 min. Kryštály sa odsajú, premyjú vodou, metanolom a dietyléterom a vysušia sa. Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov,t.t. >300 °C; TLC-Rf = 0,6 (toluén-etylacetát (3:7)); FAB-MS: (M+H)+= 378.
Príklad 35
Analogicky ako je opísané v príklade 34 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
a) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-etoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín; 1.1. >300 °C; FAB-MS: (M+H)+= 393,
b) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-propyloxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín; t.t. >250 °C; Rf = 0,41 (etylacetát-hexán (1:1)); FAB-MS: (M+H)+= 407,
c) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-izopropyloxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín;t.t. >250 °C; Rf = 0,41 (etylacetát-hexán (1:1)); FAB-MS: (M+H)+= 407, a
d) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-izobutyloxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín;t.t. >250 °C; Rf = 0,48 (etylacetát-hexán (1:1)); FAB-MS: (M+H)+= 421.
Príklad 36
4-(3-Chlór-anilino)-6-(4-dimetylaminokarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 369 mg (1,01 mmól) 6-(4-karboxy-fenyl)-4-(3-chlóranilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu, 0,4 ml (2,3 mmól) dimetylamínu, 0,3 ml (1,51 mmól) DEPC (Aldrich) a 10 ml DMF sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Hnedá suspenzia sa zriedi vodou, kryštály sa odsajú a premyjú vodou, metanolom a dietyléterom. Žiadaný produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov, t.t. >250 °C; FAB-MS: (M+H)+= 392.
Príklad 37
4-(3-Chlór-anilino)-6-(4-dietylaminokarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín
Uvedená zlúčenina sa pripraví analogicky ako je opísané v príklade 8; t.t. >250 °C; FAB-MS: (M+H)+= 420.
Príklad 38
4-(3-Chlór-anilino)-6-(3-dimetylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín
Uvedená zlúčenina sa pripraví analogicky ako je opísané v príklade 25; t.t. 282-284 °C; MS: (M)+= 363.
Príklad 39 (R) -6-(4-Hydroxy-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Uvedená zlúčenina sa získa vo forme bezfarebného prášku, analogicky ako je opísané v príklade 10, odstránením metylovej skupiny z (R)-6-(4-metoxy-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu pôsobením bórtribromidu; t.t. 216-218 °C; FAB-MS: (M+H)+= 331.
Východisková zlúčenina sa pripraví nasledovne:
Stupeň 39.1: (R)-6-(4-Metoxy-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Uvedená zlúčenina sa získa analogicky ako je opísané v príklade 8 alebo 9 zo 4-chlór-6-(4-metoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu a (R)-(+)-1-fenyl-etylamínu v n-butanole; t.t. 256-257 °C; FAB-MS: (M+H)+= 345.
Príklad 40
4-(3-Chlór-anilino)-5-dimetylaminometyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3 - d]pyrimidín
Uvedená zlúčenina sa pripraví analogicky ako je opísané v príklade 3 zo
4-(3-chlór-anilino)-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu a N,N-dimetyl-metylénamóniumjodidu; 1.1. 243-244 °C; MS: (M)+= 393.
Príklad 41
4-(3-Chlór-anilino)- 6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 29,0 g (128 mmól) 4-chlór-6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidínu, 18,0 ml (171 mmól) 3-chlóranilínu a 430 ml n-butanolu sa mieša 3 hodiny pri 100 °C v atmosfére argónu (zmes sa za hodinu takmer rozpustí a potom sa tvorí hustá suspenzia) . Reakčná zmes sa ochladí na cca 50 °C a potom sa pridá 400 ml zmesi izopropanol-hexán (1:1). Reakčná zmes sa potom ochladí na laboratórnu teplotu a produkt sa odsaje a premyje izopropanolom a hexánom. Rozmiešanie s dietyléterom poskytne žiadaný produkt; 1H NMR (DMSO-dg): 13,0 a 10,53 (2sb, 2HN),
8,48 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,78 (dm, J=8, 1H), 7,76 (s,lH), 7,45 (t, J=8, 1H) , 7,21 (dm, J=8, 1H) , 4,37 (q, J=7, 2H) , 1,37 (t, J=7, 3H).
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Stupeň 41.1: 2-Amino-3,5-bis(etoxykarbonyl)-lH-pyrol 56,0 g (0,43 mol) etylesteru kyseliny 2-amido-octovej (pripravený podľa Liebigs Ann.Chem., 1561 (1981)) sa pri 0-5 °C vnesie do
172 ml DMPU. Potom sa v priebehu 30 min prikvapká 56,0 ml (0,45 mol) etylesteru kyseliny brómpyrohroznovej a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri 60 °C. Tmavohnedý reakčný roztok sa naleje do 1 litra ľadovej vody a extrahuje sa 1 litrom etyl94 acetátu a potom dvoma 0,5 litrovými porciami etylacetátu. Organické fázy sa premyjú vodou (3 x 0,5 litra) a solankou(3 x x 0,5 litra), vysušia sa (Na2SO4) a zahustia odparením. Chromatografia na kolóne (SiO2, hexán-etylacetát (1:1)) a kryštalizácia zo zmesi dietyléter-hexán poskytne žiadaný produkt; t.t. 147 - 149 °C; MS: (M)+ = 226.
Stupeň 41.2: 6-Etoxykarbonyl-4-hydroxy-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 51,5 g (227 mmól) 2-amino-3,5-bis(etoxykarbonyl)-1H-pyrolu, 455 ml formamidu, 227 ml DMF a 113 ml kyseliny mravčej sa bez prístupu vzduchu mieša 27 hodín pri 140 °C. Výsledná žltá suspenzia sa ochladí na 0-5 °C a produkt sa odsaje a premyje izopropanolom a hexánom; NMR (DMSO-dg) :13- -12 (2 HX), 7,99 a 7,11 (2s, 2H), 4,31 (q, J=7, 2H), 1,32 (t, J=7, 3H) .
Stupeň 41.3: 4-Chlór-6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
32,0 g (154 mmól) 6-etoxykarbonyl-4-hydroxy-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu sa v dusíkovej atmosfére suspenduje pri laboratórnej teplote v 308 ml (338 mmól) POC13 a suspenzia sa pri miešaní zohrieva na 120 °C pričom sa pevná látka rozpustí. Po trojhodinovom miešaní pri 120 °C sa prebytočný POC13 oddestiluje (pri vonkajšej teplote 65 °C a 15 mbar). Odparok sa suspenduje v 50 ml ľadového toluénu, produkt sa odsaje a premyje toluénom; t.t. 219-221 °C; 1H NMR (DMSO-dg): 8,77 a 7,24 (2s, 2H), 4,39 (q, J=7, 2H), 1,36 (t, J=7, 3H). Ďalší podiel produktu je možné získať z filtrátu zahustením a rozmiešaním odparku so zmesou etylacetát-voda.
Príklad 42
6-Karboxy-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Roztok 25 mg (0,6 mmól) LiOH.H2O v 0,4 ml vody sa prikvapká k suspenzii 95 mg (0,30 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu v 0,7 ml metanolu.
Reakčná zmes sa zohrieva do varu 4,5 hodiny, potom sa ochladí v ľadovom kúpeli a okyslí sa 0,6 ml IN HCl. Produkt sa odsaje a premyje vodou; HPLC: tret(grád 2Q) = 8,7; FAB-MS: (M+H)+ = = 289.
Príklad 43
6- (N-n-Butyl-karbamoyl) -4- (3-chlór-anilino) -7H-pyrolo [2,3-d] -pyrimidín
Zmes 95 mg (0,30 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu a 1 ml n-butylamínu sa zohrieva 20 hodín na 60 °C. Slabo žltý roztok sa zahustí odparením a odparok sa mieša s izopropanolom, produkt sa odsaje a premyje hexánom; t.t. 282-284 °C; TLC-Rf = 0,45 (CH2Cl2-metanol 10:1); FAB-MS: (M+H)+ = 344.
Príklad 44
6-Benzylaminokarbonyl-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 95 mg (0,30 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu a 0,5 ml benzylaminu sa zohrieva 27 hodín na 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí v ľadovej vode, zmieša sa s 1 ml izopropanolu a 1 ml hexánu, produkt sa odsaje a vysuší; FAB-MS: (M+H)+ = 378.
Príklad 45
4-(3-Chlór-anilino)-6-[N-(3-metyl-but-l-yl)-karbamoyl] -7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín (viď príklad 20za)
Zmes 95 mg (0,30 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo [2,3-d] pyrimidínu a 1 ml (3-metyl-but-l-yl)-amínu sa zohrieva 12 hodín na 80 °C. Reakčná zmes sa zahustí odparením, odparok sa rozpustí v THF a znova zahustí odparením, rozmieša sa s dietyléterom a žiadaný produkt sa odsaje; t.t. 304-306 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 358.
Príklad 46
4-(3-Chlór-anilino)-6-(Ν,Ν-dimetyl-karbamoyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín
V atmosfére dusíka sa vnesie 97,6 mg (0,338 mmól) 6-karboxy-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidínu do 7 ml DMF a pridá sa 119 mg (0,40 mmól) TPTU a roztok 164 mg (33 % roztok v etanole; 1,2 mmól) dimetylamínu v 1 ml DMF. Po 2 hodinách sa k reakčnému roztoku pridá ďalších 30 mg TPTU a zmes sa mieša 2 dni pri laboratórnej teplote. Potom sa naleje do 30 ml ľadovej vody, mieša sa, produkt sa odsaje a premyje vodou; HPLC: tret(grád 2Q) = 9/5; TLC-Rf = 0,38 (CH2C12-metanol 10:1); FAB-MS: (M+H) + = 316.
Príklad 47
6-Aminokarbonyl-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 90 mg (0,2.85 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu, 30 ml metanolu a cca 5 g amoniaku sa zohrieva v autokláve 48 hodín na 120 °C. K reakčnej zmesi sa pridá silikagél, rozpúšťadlo sa odparí a sypký odparok sa aplikuje na kolónu silikagélu a eluuje zmesou metylénchlorid-metanol-THF (210:35:10). Filtrácia roztoku v metanole cez kolónu zásaditého kysličníka hlinitého a miešania s etylacetátom poskytne žiadaný produkt; HPLC: tret (grád 2cP = =8,1; TLC-Rf = 0,18 (CH2Cl2-metanol 10:1); MS (-vysoké rozlíšenie): (M+H)+ = 288,0669 (vypočítané 288,0652).
Uvedená zlúčenina sa tiež môže alternatívne pripraviť nasledovne :
Zmes 2,165 g (7,5 mmól) 6-karboxy-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (porov. príklad 42), 60 ml THF a 10 ml DMPU sa refluxuje 30 min a potom sa ochladí na 0 °C, čím vznikne jemná suspenzia. Potom sa prikvapká 824 μΐ (7,5 mmól)
N-metylmorfolínu a vzápätí chlórformiátu v 10 ml THF. 824 μΐ N-metylmorfolínu a roztok 981 μΐ (7,5 mmól) izobutylPo hodine pri 0 °C sa znova pridá 981 μΐ izobutylchlórformiátu. Zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa prikvapká do 70 ml nasýteného roztoku NH3 v dioxáne. Po 3 hodinách sa zmes zahustí vo vákuu. Odparok sa naleje do vody, zrazenina sa odsaje a premyje vodou a vriacim izopropanolom, čím sa získa žiadaná látka. Ďalší podiel je možné izolovať z izopropanolového filtrátu.
Príklad 48
4-(3-Chlór-anilino)-6-metylaminokarbonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
V uzatvorenej tlakovej trubici sa zohrieva 95 mg (0,30 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidínu v 6 ml roztoku metylamínu (33 % roztok v etanole) 96 hodín na 50 °C. Reakčná zmes sa zahustí odparením. Preparatívna HPLC a miešanie v dietylétere poskytne žiadaný produkt; HPLC: tret(grád 20) = 8,6; TLC-Rf =0,49 (CH2C12-THF -etanol (6:2:1)); FAB-MS: (M+H)+ = 302.
Príklad 49
4-(3-Chlór-anilino)-6-hydroxymetyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
V atmosfére dusíka sa pridá 1,4 g (37 mmól) lítiumalumíniumhydridu v dávkach ku 5,70 g (18 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu v 300 ml THF. Po dvoch hodinách miešania pri 50 °C sa k reakčnej zmesi prikvapká 100 ml vody a zmes sa prefiltruje cez celit. K filtrátu sa pridá voda a produkt sa extrahuje trikrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú trikrát vodou a solankou, vysušia sa (MgSO4) a zahustia sa odparením. Rekryštalizácia z izopropanolu poskytne žiadaný produkt; HPLC: tret (grád 2Q)= 8,2,-TLC-R^ = =0,11 (CH2Cl2-metanol (10:1)); MS: (M)+ = 274.
Príklad 50
4-(3-Chlór-anilino)-6-formyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
1,9 g kysličníka manganičitého (85 %) sa za chladenia ľadom pridá k suspenzii 715 mg (2,6 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-hydroxymetyl-7H-pyrolo [2,3-d]pyrimidínu v 170 ml metylénchloridu a reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri laboratórnej teplo98 te. Potom sa pridá 20 ml DMPU a v miešaní sa pokračuje 1 hodinu. Zmes sa potom filtruje cez Hyflo. Filtračný zvyšok sa znova mieša 1 hodinu s 50 ml zmesi metylénchlorid-DMPU (1:1) a znova sa sfiltruje. Obidva filtráty sa spoja, zahustia odparením a odparok sa zmieša so zmesou etylacetát-THF-voda. Vodné fázy sa dvakrát extrahujú etylacetátom a organické fázy sa premyjú štyrikrát vodou a solankou, vysušia sa (MgSO4) a zahustia sa odparením na objem cca 20 ml. Pridá sa dietyléter a vylúčený produkt sa odsaje; HPLC: tret(grad 20) = 10>í; TLC-Rf = 0,24 (CH2Cl2-metanol (10:1)).
Príklad 51 (R) -6-Etoxykarbonyl-4-(1-fenyl-etylamino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 902 mg (4,0 mmól) 4-chlór-6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidínu (Stupeň 41.3), 1,12 ml (8,8 mmól) l(R)-fenyl-etylamínu a 10 ml n-butanolu sa mieša 17 hodín pri 150 °C v atmosfére dusíka (najskôr sa rozpustí a potom vznikne hustá suspenzia). Reakčná zmes sa ochladí a žiadaný produkt sa odsaje a premyje izopropanolom a hexánom; HPLC: tret(grád 20)= = 10,6; TLC-Rf =0,49 (CH2Cl2-metanol (10:1)); FAB-MS: (M+H)+= = 311.
Príklad 52 (R) -6-Metylaminokarbonyl-4-(1-fenyl-etylamino)-7H-pyrolo(2,3-d]pyrimidín
V tlakovej rúrke sa zohrieva 155 mg (0,50 mmól) 6-etoxykarbonyl-4-[1(R)-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidínu, 2,5 mg (0,05 mmól) NaCN a 4 ml 33 % etanolického roztoku metylamínu 30 hodín na 50 °C. Reakčná zmes sa rozpustí v THF, pridá sa 25 ml vody a zmes sa zahustí odparením na cca 25 ml. Vylúčené kryštály sa odsajú a premyjú vodou. Rekryštalizácia z horúceho THF a etylacetátu poskytne žiadaný produkt; HPLC: tret(9raď 2Q) = 8,3; TLC-Rf = 0,31 (CH2Cl2-metanol (10:1));
FAB-MS: (M+H)+= 296.
Príklad 53
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené analogicky, ako opisujú postupy v tomto texte:
a) (R)-6-karbamoyl-4-(1-fenyl-etylamino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
b) (R)-6-kyano-4- [1-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín [môže sa pripraviť z vyššie uvedenej zlúčeniny a)],
c) 4-(3-chlór-anilino)-6-kyano-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín [môže sa pripraviť zo zlúčeniny opísanej v príklade 47; porov. príklad 54],
d) (R) -6-formyl-4-[1-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
e) (R)-6-aminometyl-4- [1-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín [môže sa pripraviť reduktívnou amináciou vyššie uvedenej zlúčeniny d)],
f) 6-aminometyl-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín [môže sa pripraviť reduktívnou amináciou zo zlúčeniny opísanej v príklade 50],
g) 4-(3-chlór-anilino)-6-(dimetylamino-metyl)-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín,
h) 6-(dimetylamino-metyl)-4-[1(R)-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
i) 6-(piperazino-metyl)-4-[1(R)-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
j) 4-(3-chlór-anilino)-6-(piperazino-metyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín.
Príklad 54
100
-(3-Chlór-anilino)-6-kyano-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín (porov. príklad 53c)
K zmesi 1,048 g (3,6 mmól) 6-aminokarbonyl-4-(3-chlóranilino) -7H-pyrolo [2 , 3 -d] pyrimidínu (viď príklad 47) a 0,7 ml N,N-dimetyl-acetamidu sa pridá 13 ml fosforoxychloridu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote a 4 hodiny pri 100 °C a potom sa naleje do ľadového nasýteného roztoku NaHCO3. Zmes sa extrahuje etylacetátom (3x), organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaHCO3, vodou a solankou a vysušia sa (Na2SO4). Zahustenie poskytne pevnú látku, ktorá sa chromatografuje na SiO2 v etylacetáte. Rozmiešanie surového produktu v dietylétere a hexáne poskytne žiadaný produkt; 1.1. 284-287 °C; TLC-Rf = 0,71 (CH2Cl2-metanol (10:1)); HPLC:
tret(grad 20) = 11,8.
Príklad 55
4-(3-Chlór-anilino)-6-metoxymetyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
K ľadom chladenej suspenzii 82,5 mg (0,30 mmól) 4-(3-chlóranilino)-6-hydroxymetyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (porov. príklad 49) v 5 ml dietyléteru sa v argónovej atmosfére pridá 14 μΐ (0,15 mmól) fosfortribromidu. Zmes sa mieša 18 hodín pri 0 °C a 18 hodín pri laboratórnej teplote, čím vznikne 4-(3-chlóranilino)-6-brómmetyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín. Pridajú sa 2 ml metanolu a zmes sa mieša 2 hodiny. Potom sa prikvapká 1 ml 5,4 M roztoku metoxidu sodného a po 18 hodinách sa zmes zahustí vo vákuu, odparok sa znova rozpustí v metanole, pridá sa silikagél a zmes sa odparí na suchý prášok. Ten sa prenesie na stĺpec silikagélu (CH2Cl2-etanol (2:1)). Elúcia zmesou CH2C12-etanol(2:1), zahustenie a premytie zmesou etylacetát-dietyléter-hexán poskytne titulnú látku; t.t. 226-230 °C; TLC-Rf = 0,59 (CH2C12-metanol (10:1)); HPLC:
:tret<grad2o)= 9,7.
Príklad 56
6-(terc-Butyl-karbamoyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín
101
K roztoku 144 mg (0,50 mmól) 6-karboxy-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín (porov. príklad 42) a 116 μΐ (1,1 mmól) terc-butylamínu v 5 ml DMF sa pridá 114 μΐ (0,75 mmól) dietyl-kyanofosfátu (Aldrich; Milwaukee, USA). Po 4 hodinách sa reakčná zmes naleje do ľadovej vody, mieša sa 30 minút a nakoniec sa sfiltruje. Látka na filtri sa znova rozpustí v izopropanole, roztok sa zmieša s aktívnym uhlím a sfiltruje sa. Zahustenie vo vákuu a premytie zmesou dichlórmetándietyléter poskytne žiadaný produkt; HPLC::tret(grad2Q)= =11,4; FAB-MS: (M+H)+ = 344.
Príklad 57
4-(3-Chlór-anilino)-6-(N,N-dimetylamino-metyl)-7H-pyrolo- [2,3 - d] pyrimidín
Zmes 109 mg (0,40 mmól) 4-(3-chlór-anilino)-6-formyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (porov. príklad 50), 110 μΐ (0,8 mmól) 33 % roztoku dimetylamínu v etanole, 50 μΐ (0,88 mmól) kyseliny octovej v 6 ml metanolu a 1 ml DMPU sa trepe 1 hodinu pri 50 °C. Potom sa pridá cca 20 mg Raneyovho niklu a zmes sa hydrogenuje pri 50 °C. Katalyzátor sa odfiltruje, dôkladne sa premyje metanolom a filtrát sa zahustí. Odparok sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený roztok NaHCO3, vodná vrstva sa oddelí a dvakrát sa extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa premyjú dvakrát vodou a solankou, vysušia sa MgSO4 a zahustia sa vo vákuu. Flash chromatografia (SiO2, CH2Cl2-metanol (10:1—>8:1)) poskytne žiadaný produkt; TLC-Rf= =0,06 (CH2Cl2-metanol (10:1)); HPLC :tret(grad20)= 7,2.
Príklad 58
Postupmi, opísanými v tejto patentovej prihláške, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
a) 6-karboxy-4-(3-chlór-anilino)-5-metyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
102
b) 4-(3-chlór-anilino)-6-formyl-5-metyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
c) 4-(3-chlór-anilino)-6-hydroxymetyl-5-metyl-7H-pyrolo- [2,3-d] pyrimidin,
d) 5-karboxy-4-(3-chlór-anilino)-6-metyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
e) 4 -(3-chlór-anilino)-5-formyl-6-metyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
f) 4-(3-chlór-anilino)-5-hydroxymetyl-6-metyl-7H-pyrolo- [2,3 - d] pyrimidin .
Príklad 59
Tobolky plnené suchou zmesou
5000 toboliek, z ktorých každá obsahuje ako aktívnu zložku 0,25 g jednej z látok vzorca I, uvedených v predchádzajúcich príkladoch sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zloženie:
aktívna zložka mastenec pšeničný škrob magnéziumstearát laktóza
Príprava:
1250 g 180 g 120 g 80 g 20 g
Uvedené mesh sito. želatínových látka sa Porcie toboliek rozomelú na prach a preosejú cez 0,6 mm zmesi s váhou 0,33 g sa plnia do v plniacom stroji.
103
Príklad 60
Mäkké tobolky
5000 mäkkých želatínových toboliek, z ktorých každá obsahuje ako aktívnu zložku 0,05 g jednej z látok vzorca I, uvedených v predchádzajúcich príkladoch, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zloženie:
aktívna zložka 250 g
Lauroglykol 2 litre
Príprava:
Uvedená aktívna zlúčenina sa rozpráškuje a suspenduje v LauroglykoleR (propylénglykollaurát, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francúzsko) a rozdrobí sa v mokrom pulverizéri na častice cca 1 /zm až 3 μτη. Porcia zmesi s váhou 0,419 g sa potom plní do mäkkých želatínových toboliek v plniacom stroji.
Príklad 61
Mäkké tobolky
5000 mäkkých želatínových toboliek, z ktorých každá obsahuje ako aktívnu zložku 0,05 g jednej z látok vzorca I, uvedených v predchádzajúcich príkladoch, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zloženie:
aktívna zložka PEG 400 Tween 80
250 g 1 liter 1 liter
104
Príprava:
Uvedená aktívna zlúčenina sa rozpráškuje a suspenduje v PEG 400 (polyetylénglykol, Mr cca 380 až cca 420, Fluka, Švajčiarsko) a v TweenR-e 80 (polyetylénsorbitanmonolaurát, Atlas Chem. Ind. Inc. , USA, dodávaný firmou Fluka, Švajčiarsko) a rozdrobí sa v mokrom pulverizéri na častice cca 1 gm až 3 μιη. Porcia zmesi s váhou 0,43 g sa potom plní do mäkkých želatínových toboliek v plniacom stroji.

Claims (22)

1.
PATENTOVÉ NÁROKY
7H-Pyrolo[2,3-d]pyrimidínové deriváty kde ?l/ všeobecného vzorca
d) je 0 alebo 1,
je 1 až 3, keď q je 0, alebo n je 0 až 3, keď q je 1, je atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová
skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, amínová skupina, nižšia alkanoylamínová skupina, nižšia alkylamínová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť. rovnaké alebo rôzne,
a) R1 a R2 nezávisle na sebe sú
a) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonylmetoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,N-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylo106 vou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou;
S) atóm vodíka;
t) pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou;
δ) N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo
e) nižšia alkylová skupina substituovaná e, a) atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, ε,β) fenylamínovou skupinou ktorá je neusbstituovaná alebo je vo fenylovom zvyšku substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)amínovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, e, t) hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo
107 e,δ) radikálom vzorca R3-S(O)m-, v ktorom R3 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) keď q je 0, jeden z radikálov R a R je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina, alebo nesubstituovaná fenylová skúpina a druhý z radikálov R a R má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a), s výnimkou vodíkového atómu, alebo
c) R-1- a R spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, substituovaná amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-l,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, alebo
d) keď q je 1, radikály R1 a R2 nezávisle na sebe sú nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina, alebo majú jeden z významov, uvedených v odstavci a), a
R6 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina alebo N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, alebo ich soli, s výnimkou látky vzorca I kde nje 0, qje 1, R1 a R6 sú atómy n
vodíka a R je metylová skupina.
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde q je 0 alebo 1, n je 1 až 3 keď q je 0, alebo n je 0 až 3 keď q je 1,
108
R je atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, amínová skupina, nižšia alkanoylamínová skupina, nižšia alkylamínová skupina, Ν,Ν-di(nižší alkyl)amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne, skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou
a) R·'· je atóm vodíka a R2 je fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-metoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou; pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu, fenylamínovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná vo fenylovom zvyšku atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou
109 alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-amínovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou; nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou alebo radikálom vzorca R2-S(O)m-, v ktorom R2 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) keď q je 0, jeden z radikálov R a R je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina, alebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálov R1 a R2 má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a), s výnimkou atómu vodíka alebo
c) R1 a R2 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, substituovaná nižšou alkanoylamínovou skupinou, nitroskupinou,atómom halogénu,karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-
-1,4-alkadienylénová alebo skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, d) keď q je 1, R2- je atóm □ vodíka a R je nesubstituovaná fenylová skupina, a R je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxy-
karbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina alebo N,N-di(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, alebo ich soli.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých q je 0 alebo 1, n je 1 až 3 keď q je 0, alebo n je 0 až 3 keď q je 1,
R je atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skúpi110 na, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskúpina, amínová skupina, nižšia alkanoylamínová skupina, nižšia alkylamínová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne,
Ί 9
a) R a R nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-metoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylmetoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou; atóm vodíka; pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu; amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)-amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo radikálom vzorca R3-S(O)m-, v ktorom R3 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) keď q je 0, jeden z radikálov R1 a R2 je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina, alebo nesubstituovaná fenylová skúpi111 na a druhý z radikálov R1 a R2 má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a), alebo
c) R1 a R2 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, substituovaná amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-amínovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou nižšou alkanoyloxylovou nižšou alkoxykarbonylovou aj skupinou, skupinou, skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, alebo
d) keď q je 1, radikály R1 a R2 súx nezávisle na sebe nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina, alebo majú význam uvedený v odstavci a) a
R6 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina alebo N,N-di(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, alebo ich soli, s výnimkou zlúčeniny vzorca I, kde n ]e 0, q jel, R a R su atómy vodíka, R2 je metylová skupina.
4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podl'a nároku 1, kde
Λ q je 0,
-y n je 1 až 3,
R je atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, amínová skupina, nižšia alkanoylaminová skupina, nižšia alkylamí112 nová skupina, Ν,Ν-di(nižší alkyl)amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť. rovnaké alebo rôzne,
a) R1 a R2 nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)I
-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinuu, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou;atóm vodíka;pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl) -karbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkapo q toskupinou, alebo radikálom vzorca R -S(0)m~( v ktorom R je t nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
Ί 9 e b) jeden z radikálov RA a R je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálov R^ a R2 má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a) s výnimkou vodíkového atómu, alebo
c) R a R spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, substituovaná amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, nitroskupinou, atómom
113 halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskúpinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, alebo ich soli.
5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde q je 0, n je 1 alebo 2
R je atóm halogénu, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne, a
a) R1 a R2 nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou alebo nitroskupinou; atóm vodíka; pyridylová skupina; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, alebo
b) jeden z radikálov R a R je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina a
-i p druhý z radikálov R a R má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a) s výnimkou atómu vodíka, alebo
c) R a R“ spoločne sú aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, alebo ich soli.
6. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde q je 0, n je 1 alebo 2,
R je atóm halogénu, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne, a
114
a) R1 je atóm vodíka alebo tuovaná alebo substituovaná n
a R je fenylová skupina nižšia alkylová skupina nesubstidi-(nižší alkyl)amínovou skupinou substituovaná fenylovou skupinou, amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou alebo nitroskupinou; pyridylová skupina; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; alebo naftylová skupina; alebo
b) R1 a R2 spoločne sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, alebo ich soli.
7. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde q je 0 alebo 1, n je 1 alebo 2 keď q je 0, alebo n je 0 až 2 keď q je 1,
R je atóm halogénu alebo nižšia alkylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne, a
a) R1 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, a R je fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-metoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou,karboxylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, hydroxylovou skupinou alebo nitroskupinou; hydroxy-nižšia alkylová skupina, amino-nižšia alkylová skupina, di-(nižší alkyl)amino-nižšia alkylová skupina, piperazino-nižšia alkylová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina,N- (nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylová skupina, pyridylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina, N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; alebo naftylová
115 skupina, alebo
b) R1 a R2 spoločne sú 1-aza-buta-l,3-dien-1,4-ylénová skupina alebo
c) keď q je 1, obidve skupiny R·'· a R2 sú metylové skupiny, a
R® je atóm vodíka, metylové skupina alebo nižšia alkoxykarbonylová skupina, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
8. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde q je 0 alebo 1, n je 1 alebo 2 keď q je 0, alebo n je 0 až 2 keď q je 1,
R je atóm halogénu, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne, a
a) R1 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, a
O
R“6 je fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-metoxylovou skupinou, metoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, etoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, acetamínovou skupinou, hydroxylovou skupinou alebo nitroskupinou; karboxylová skupina; etoxykarbonylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; pyridylová skupina; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; alebo naftylová skupina, alebo
b) R a R spoločne sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, alebo
c) keď q je 1, obidve skupiny R·1· a R2 sú metylové skupiny a
R6 je atóm vodíka, metylova skupina alebo metoxykarbonylová skupina,
116 alebo ich soli.
9. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, vybrané zo skupiny obsahujúcej
4-(3-chlór-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, hydrochlorid 4-(3-chlór-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3 -d]pyrimidínu,
4-(3-chlór-anilino)-5-dimetylaminometyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-py’ rolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-4-fluór-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-5-metyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-5-metyl-6-(N-benzylpyridínium-2-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínbromid,
4-(3-chlór-4-fluór-anilino)-5-metyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrolo-[2,3 -d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(bifen-4-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(naft-2-yl) -7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(2-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(3-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, ; 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-5-dimetylaminometyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-5-dimetylaminometyl-6-fenyl-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-5-metyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
117
4-(3-chlór-anilino)-6- (4-nitro-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4- (3-chlór-anilino)-6-(4-amino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-fenylamino)-9H-pyrido[3',2':4,5]pyrolo[2, 3-d]pyrimidín, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
10. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, vybrané zo skupiny obsahujúcej
a) 4-benzylamino-5,6-dimetyl-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín,
b) (R)-5,6-dimetyl-4- [ (1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
c) (S)-5,6-dimetyl-4- [ (1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
d) (R) -6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
e) (S) -6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín,
f) 6-(4-amino-fenyl)-4-benzylamino-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
g) 6-(4-amino-fenyl)-4-[(3-chlór-benzyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín,
h) (R) -6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-metoxykarbonyl-benzyl)]-amino-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
i) (S) -6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-metoxykarbonyl-benzyl)]-amino-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, j ) 6-(4-acetylamino-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín,
k) 6-(4-karbamoylmetoxy-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín,
l) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-metyl-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
118
m) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-chlór-4-fluór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
n) 6-(3-acetylamino-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
o) 6-(3-amino-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
p) 6-(4-karboxymetoxy-fenyl)-4-(3-chlór-anilino) -7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
q) 6-(4-[benzyloxykarbonyl-metoxy]-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
r) 6-(3-karbamoylmetoxy-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo- [2,3 -d] pyrimidín,
s) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-metoxykarbonylmetoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
t) 4-(3-chlór-anilino)-6-(3-metoxykarbonylmetoxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
u) 6-karboxy-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
v) 4-(3-chlór-anilino)-6-etoxykarbonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
w) 6-(N-n-butyl-karbonyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
x) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-etoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín,
y) 6-(4-karboxy-fenyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
z) 6-(N-benzyl-karbamoyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, za) 4-(3-chlór-anilino)-6-(N-[3-metyl-but-l-yl]-karbamoyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, a ich farmaceutický prijateľné soli.
11. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, vybrané zo skupiny obsahujúcej
119
a) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-propionylamino-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3 -d] pyrimidín,
b) 4-(3-chlór-anilino)-6-(3-propionylamino-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3 -d] pyrimidín,
c) (R)-6-(4-acetylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-py rolo[2,3-d]pyrimidín,
d) (R) 4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-6-(4-propionylamino-fenyl)-7H -pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
e) (R)-6-(3-acetylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-py rolo[2,3-d]pyrimidín,
f) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-izobutyrylamino-fenyl)-7H-pyrolo [2,3 -d]pyr imidín,
g) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-pivaloylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
h) 4-(3-chlór-anilino)-6-[4-(DL-2-metyl-butyrylamino)-fenyl]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
i) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-izovalerylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
j) 4-(3-chlór-anilino)-6-(3-izobutyrylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín,
k) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-etylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín,
l) 6-(4-etylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
m) 4-(3-chlór-anilino)-6-(4-dimetylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín,
n) 4-(3-chlór-anilino)-6-(3-etylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín,
o) 6-(4-dimetylanilino-fenyl) -4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-py rolo-[2,3-d]pyrimidín, a ich farmaceutický prijateľné soli.
120
12. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podl'a nároku 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, vybrané zo skupiny obsahujúcej
6-(4-amino-fenyl)-4-(3-metyl-benzyl)-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín, (R) -6-(3-amino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R, S) -6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-(3-chlór-fenyl)-etyl)amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-6-(4-propionylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-6-(3-propionylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R) -6-(3-izobutyrylamino-fenyl) -4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R) -6-(4-izobutyrylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R) -6-(4-pivaloylamino-fenyl) -4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R) -6-(3-pivaloylamino-fenyl) -4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(3-etoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(3-karboxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(4-metoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(4-propyloxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(4-izopropyloxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(4-izobutyloxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
121
4-(3-chlór-anilino)-6-(4-dimetylaminokarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(4-dietylaminokarbonyl-fenyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín, (R)-6-(4-dietylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino] -7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(3-dimetylamino-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R)-6-(4-hydroxy-fenyl)-4-[(1-fenyl-etyl)-amino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-5-dimetylaminometyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(Ν,Ν-dimetyl-karbamoyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
6-aminokarbonyl-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-metylaminokarbonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-hydroxymetyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-formyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R) -6-etoxykarbonyl-4-[1-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin, (R) -6-metylaminokarbonyl-4-[1-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R) -6-karbamoyl-4-[1-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R) -6-kyano-4-[1-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-kyano-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R)-6-formyl-4-[1-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín, (R)-6-aminometyl-4- [1-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín,
122
6-aminometyl-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-(dimetylamino-metyl)-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín, (R)-6-(dimetylamino-metyl)-4-[1-fenyl-etylamino] -7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, (R) -6-(piperazino-metyl)-4-[1-fenyl-etylamino]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6- (piperazino-metyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-metoxymetyl-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidín,
6-(N-terc-butyl-karbamoyl)-4-(3-chlór-anilino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-Chlór-anilino)-6-(N,N-dimetylamino-metyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
6-karboxy-4-(3-chlór-anilino)-5-metyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-6-formyl-5-metyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4- (3-chlór-anilino)-6-hydroxymetyl-5-metyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
5- karboxy-4-(3-chlór-anilino)-6-metyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-5-formyl-6-metyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-(3-chlór-anilino)-5-hydroxymetyl-6-metyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín.
a ich farmaceutický prijateľné soli.
13. Zlúčeniny vzorca I, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, vyznačuj úce sa tým, že sa použijú pri metódach liečby ľudského alebo zvieracieho tela.
14. Farmaceutické prípravky, vyznačujúce sa
123 tým, že obsahujú zlúčeniny vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov l až 12, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, spolu s farmaceutickým nosičom.
15. Farmaceutické prípravky na liečenie nádorov u teplokrvných živočíchov vrátane ľudí, vyznačujúce sa tým, že obsahujú, v dávkach účinných na liečenie nádoru, zlúčeniny vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, spolu s farmaceutickým nosičom.
16. Použitie látok vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, alebo ich farmaceutický prijateľných solí, na prípravu farmaceutických prípravkov určených na chemoterapiu nádorov.
17. Použitie látok vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, alebo ich farmaceutický prijateľných solí, v chemoterapii nádorov.
18. Metóda liečenia teplokrvných živočíchov vrátane ľudí, vyznačujúca sa tým, že sa teplokrvnému živočíchovi trpiacemu nádorovým ochorením aplikuje, v dávke účinnej proti nádoru, zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
19. Spôsob prípravy derivátov 7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu všeobecného vzorca I kde q je 0 alebo 1, n je 1 až 3, keď q je 0, alebo n je 0 až 3, keď q je 1,
R je atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová
124 skupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, amínová skupina, nižšia alkanoylamínová skupina, nižšia alkylamínová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť rovnaké alebo rôzne,
a) R1 a R2 nezávisle na sebe sú
a) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonylmetoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,N-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou;
β) atóm vodíka;
t) pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou;
δ) N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo
e) nižšia alkylová skupina substituovaná e,a] atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou
125 skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, ε,β) fenylamínovou skupinou ktorá je neusbstituovaná alebo je vo fenylovom zvyšku substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)aminovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, e, t) hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo e,δ) radikálom vzorca R3-S(O)m-, v ktorom R3 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) keď q je 0, jeden z radikálov R^ a R je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina, alebo nesubstituovaná fenylová skúpina a druhý z radikálov R a R má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a), s výnimkou vodíkového atómu, alebo
c) R a R spoločne sú 1,4-alkadienylenová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, substituovaná aminovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, alebo
126
d) ked q je 1, radikály R1 a R2 nezávisle na sebe sú nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina, alebo majú jeden z významov, uvedených v odstavci a), a
R® je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karN,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skuI kde nje 0, qje 1, R1 a R^ sú atómy skupina, vyznačujúci sa tým, že
a) sa podrobí reakcii derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu všeobecného vzorca II bamoylova skupina alebo pina, a ich soli, s výnimkou látky vzorca vodíka a R2 je metylová kde X je vhodná odstupujúca skupina, Z je atóm vodíka alebo 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R1 a R2 sú odstrániteľnými ochrannými v prípade potreby chránené lahko skupinami, s amínom všeobecného vzorca III (R)„ (CHR6), ' (III)
H g
v ktorom R, R , na q sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikále R sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny vrátane 1-aryl-substituovaného nižšieho alkylového radikálu Z,
127 pokiaľ je prítomný, sa odstránia, alebo
b) sa s vyššie uvedeným amínom všeobecného vzorca III v prítomnosti dehydratačného činidla a terciárneho amínu podrobí reakcii derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-ónu všeobecného vzorca IV v ktorom Z' je 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina a Rx a R sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R1 n
a Rz sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny sa odstránia, alebo
c) na prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom R1 je dimetylamino-metylová skupina a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, sa podrobia reakcii s N,N-dimetyl-metylénimóniumjodidom zlúčenina zodpovedajúca vzorcu I, kde R1 je atóm vodíka a zostávajúce substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomne v radikáloch R a R sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny sa odstránia, alebo
d) na prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorej aspoň jeden z radikálov R, R a R je fenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, sa podrobí reakcii s bórtribromidom zlúčenina zodpovedajúca vzorcu I, v ktorej aspoň jeden z radikálov
Ί Q
R, R a Rx je fenylová skupina substituovaná metoxylovou skupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R, R1 a R2 sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné och128 ranné skupiny sa odstránia, alebo
e) na prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorej aspoň jeden z radikálov R, R1 a R2 je fenylová skupina substituovaná amínovou skupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, sa podrobí katalytickej hydrogenácii zlúčenina zodpovedajúca vzorcu I, v ktorom aspoň jeden z radikálov R, R a R je fenylová skupina substituovaná nitroskupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R, R1 a R2 sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny sa odstránia, potom po uskutočnení jedného z postupov a) až e) sa podľa potreby, na prípravu soli, prevedie získaná voľná zlúčenina vzorca I na žiadanú soľ, alebo na prípravu voľnej látky sa získaná soľ zlúčeniny vzorca I prevedie na voľnú zlúčeninu.
20. Spôsob prípravy derivátov 7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu všeobecného vzorca la kde n je 1 až 3,
R je atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, amínová skupina, nižšia alkanoylamínová skupina, nižšia alkylamínová skupina, N,N-di(nižší alkyl)amínová skupina, alebo trifluórmetylová skupina, pričom keď molekula obsahuje niekoľko radikálov R, tieto radikály môžu byť. rovnaké alebo rôzne,
129
a) R1 a R2 nezávisle na sebe sú fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou; atóm vodíka;pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina;N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; formylová skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo radikálom vzorca R3-S(O)m-, v ktorom R3 je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) jeden z radikálov R-1- a R je nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z «1 radikálov R a R má jeden z významov uvedených vyššie v odstavci a) s výnimkou vodíkového atómu, alebo
c) Rx a R“6 spoločne sú 1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca 4 až 10 atómov uhlíka, substituovaná amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou
130 skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou alebo kyanoskúpinou, alebo sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, a ich solí, vyznačujúci sa tým, že
a) derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu všeobecného vzorca II (H) kde X je vhodná odstupujúca skupina, Z je atóm vodíka alebo 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina a ostatné substituenty sú. definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, pričom akékoľvek funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R1 a R2 sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, sa podrobia reakcii s anilínovým derivátom všeobecného vzorca Hla (R>n
NH, (Hla) v ktorom R a n sú definované vyššie pre zlúčeniny všeobecného vzorca la, a všetky voľné funkčné skupiny v radikále R sú podľa potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny vrátane 1-aryl-nižšia alkylová skupina Z, pokiaľ je prítomná, sa odstráni, alebo
b) vyššie uvedený fenylamín všeobecného vzorca Hla v prítomnosti dehydratačného činidla a terciárneho amínu sa podrobí reakcii s derivátom pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ónu vzorca IV
131 v ktorom Z’ je 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina a R a R sú definovane vyššie pre zlúčeniny vzorca la,pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R1 a R2 sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny sa odstránia, alebo
c) na prípravu zlúčeniny vzorca la, v ktorom R1 je dimetylamino-metylová skupina a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca la, sa podrobí reakcii s N,N-dimetyl-metylénimóniumjodidom zlúčenina zodpovedajúca vzorcu la, kde R1 je atóm vodíka a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca la, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radikáloch R1 a R2 sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny sa odstránia, alebo
d) na prípravu zlúčeniny vzorca la, v ktorej aspoň jeden z radikálov R, R a R je fenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca la, sa podrobí reakcii s bórtribromidom zlúčenina zodpovedajúca vzorcu la, v ktorej aspoň jeden z radikálov R, R-“· a R je fenylová skupina substituovaná metoxylovou skupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca la, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, pritomné v radikáloch R, R a R sú v prípade potreby chránené ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny sa odstránia, alebo
e) na prípravu zlúčeniny vzorca la,v ktorej aspoň jeden z radikalov R, R a RÄ je fenylová skupina substituovaná amínovou skupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca la,sa podrobí katalytickej hydrogenácii zlúčenina zodpovedajúca vzorcu la,v ktorej aspoň jeden z radikálov R, R a R je fenylová skupina substituovaná nitroskupinou a ostatné substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca la, pričom akékoľvek voľné funkčné skupiny, prítomné v radiká132 loch R, R1 a R2 sú v prípade potreby chránené l'ahko odstrániteľnými ochrannými skupinami, a všetky prítomné ochranné skupiny sa odstránia, potom po uskutočnení jedného z postupov a) až e) sa podľa potreby na prípravu soli prevedie získaná voľná zlúčenina vzorca la na žiadanú soľ, alebo na prípravu voľnej látky sa získaná soľ zlúčeniny vzorca la prevedie na voľnú zlúčeninu.
21. Deriváty pyrolo[2,3-d]pyrimidínu všeobecného vzorca Ha kde X1 je hydroxylová skupina alebo vhodná odstupujúca skupina,
Z je atóm vodíka alebo 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina, r! je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, a
R2 je
a) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonylmetoxylovou skupinou,nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou;
b) pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná
133 atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou;
c) N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupna; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina, nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo
d) nižšia alkylová skupina substituovaná
a) atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší, alkyl)amínovou skupinou,
β) fenylamínovou skupinou ktorá je nesubstituovaná alebo je vo fenylovom zvyšku substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)amínovou skupinou, alebo trifluórmetylovou skupinou,
t) hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, alebo o o
δ) radikálom vzorca R -S(0)m-, v ktorom R je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, a 4-ketoderivátov ktoré sú tautomérne so zlúčeninami vzorca II, kde X' je hydroxylová skupina, alebo soli takých zlúčenín.
134
22. Pyrolové deriváty vzorca XI kde Z je atóm vodíka alebo 1-aryl-substituovaná nižšia alkylová skupina,
a) R3· je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou skupinou a
R2 je
a) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-metoxylovou skupinou, karboxy-metoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-metoxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonyl-metoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo nitroskupinou;
β) pyridylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu alebo nižšou alkylovou skupinou;
Τ') N-benzyl-pyridínium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová
135 skupina; nižšia alkanoylová skupina; nižšia alkenylová skupina; nižšia alkenyloxylová skupina; alebo
δ) nižšia alkylová skupina substituovaná δ, ď) atómom halogénu, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, piperazínovou skupinou, di-(nižší alkyl)amínovou skupinou, δ,β) fenylamínovou skupinou ktorá je nesubstituovaná alebo je vo fenylovom zvyšku substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskúpinou, amínovou skupinou, nižšou alkanoylamínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)amínovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, δ, jp) hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, alebo
Q Q δ, δ) radikálom vzorca R -S(0)m-, v ktorom R je nižšia alkylová skupina a m je 0, 1 alebo 2, alebo
b) R a Rz spoločne sú aza-1,4-alkadienylénová skupina obsahujúca až 9 atómov uhlíka, a r5 je kyanoskupina alebo nižšia alkoxykarbonylová skupina, a soli týchto zlúčenín.
SK3-98A 1995-07-06 1996-06-24 Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof SK398A3 (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH197695 1995-07-06
CH249895 1995-09-01
CH319895 1995-11-10
CH25596 1996-02-01
CH122496 1996-05-13
PCT/EP1996/002728 WO1997002266A1 (en) 1995-07-06 1996-06-24 Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK398A3 true SK398A3 (en) 1998-07-08

Family

ID=27508793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3-98A SK398A3 (en) 1995-07-06 1996-06-24 Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6140332A (sk)
EP (1) EP0836605B1 (sk)
JP (1) JP4146514B2 (sk)
KR (1) KR100437582B1 (sk)
CN (1) CN1100778C (sk)
AT (1) ATE212993T1 (sk)
BR (1) BR9609617B1 (sk)
CA (1) CA2224435C (sk)
CY (1) CY2365B1 (sk)
CZ (1) CZ1598A3 (sk)
DE (1) DE69619114T2 (sk)
DK (1) DK0836605T3 (sk)
EA (1) EA001428B1 (sk)
ES (1) ES2172670T3 (sk)
HK (1) HK1008222A1 (sk)
HU (1) HUP9900330A3 (sk)
IL (1) IL122855A (sk)
MX (1) MX9800215A (sk)
NO (1) NO310359B1 (sk)
NZ (1) NZ312665A (sk)
PL (1) PL188959B1 (sk)
PT (1) PT836605E (sk)
SI (1) SI9620103A (sk)
SK (1) SK398A3 (sk)
TR (1) TR199800012T1 (sk)
WO (1) WO1997002266A1 (sk)

Families Citing this family (465)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59500788D1 (de) * 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
TW321649B (sk) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5932574A (en) * 1995-04-27 1999-08-03 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
US6395733B1 (en) * 1995-06-07 2002-05-28 Pfizer Inc Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
US6228871B1 (en) 1995-07-10 2001-05-08 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
WO1997027199A1 (en) * 1996-01-23 1997-07-31 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
PL194689B1 (pl) 1996-02-13 2007-06-29 Astrazeneca Uk Ltd Pochodne chinazoliny, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
NZ331191A (en) 1996-03-05 2000-03-27 Zeneca Ltd 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
ATE384062T1 (de) 1996-08-23 2008-02-15 Novartis Pharma Gmbh Substituierte pyrrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
DE69733825T2 (de) 1996-09-25 2006-06-08 Astrazeneca Ab Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE69732780T2 (de) 1996-10-02 2006-04-06 Novartis Ag Pyrimiderivate und verfahren zu ihrer herstellung
KR20000057137A (ko) 1996-11-19 2000-09-15 스티븐 엠. 오드레 아릴 및 헤테로아릴로 치환된 융합 피롤 항염증제
US6413971B1 (en) 1996-11-27 2002-07-02 Pfizer Inc Fused bicyclic pyrimidine derivatives
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
WO1998043973A1 (de) * 1997-03-27 1998-10-08 Novartis Ag Zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von pyrimidinderivaten
US6235741B1 (en) 1997-05-30 2001-05-22 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
EP0889127A1 (en) * 1997-07-01 1999-01-07 Smithkline Beecham Corporation Serine/threonine protein kinase (H-SGK2)
US6294532B1 (en) 1997-08-22 2001-09-25 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6380203B1 (en) 1998-01-14 2002-04-30 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6423716B1 (en) 1998-03-31 2002-07-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
AR020590A1 (es) 1998-06-02 2002-05-22 Cadus Pharmaceutical Corp 7-diazapurina-n-6 sustituida, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas que la comprenden
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
TW505646B (en) 1998-06-19 2002-10-11 Pfizer Prod Inc Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds
US6017918A (en) * 1998-08-06 2000-01-25 Warner-Lambert Company Phenyl glycine compounds and methods of treating atherosclerosis and restenosis
US6284795B1 (en) 1998-09-04 2001-09-04 Warner-Lambert Company Sulfonamide compounds and methods of treating atherosclerosis and restenosis
KR20010085822A (ko) * 1998-09-18 2001-09-07 스타르크, 카르크 키나제 억제제로서의 4-아미노피롤로피리미딘
US6713474B2 (en) 1998-09-18 2004-03-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
UA71976C2 (en) 1999-06-21 2005-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon
GB9925958D0 (en) * 1999-11-02 1999-12-29 Bundred Nigel J Therapeutic use
UA72946C2 (uk) 1999-11-05 2005-05-16 Астразенека Аб Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf)
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
JP4078074B2 (ja) 1999-12-10 2008-04-23 ファイザー・プロダクツ・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
HUP0301114A3 (en) 2000-06-26 2004-11-29 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as immunosuppressive agents and pharmaceutical compositions containing them
EP1170011A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
DE60130017T2 (de) * 2000-11-22 2008-05-15 Novartis Ag Kombination enthaltend ein mittel zur verminderung von vegf-aktivität und ein mittel zur verminderung von egf-aktivität
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP2762140B1 (en) 2001-02-19 2017-03-22 Novartis AG Treatment of solid brain tumours with a rapamycin derivative
RU2313345C2 (ru) * 2001-02-27 2007-12-27 Новартис Аг Комбинации, содержащие ингибитор трансдукции сигнала и производное эпотилона
CZ299756B6 (cs) 2001-05-16 2008-11-12 Novartis Ag Kombinace s obsahem N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-aminu k lécení proliferativních onemocnení
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0119249D0 (en) * 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
US7323469B2 (en) 2001-08-07 2008-01-29 Novartis Ag 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
AU2002340139A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-22 The University Of Cincinnati Inhibitors of the egf receptor for the treatment of thyroid cancer
AU2002349013A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-12 Novartis Ag Use of 7h-pyrrolo(2,3-d)pyrimidine derivatives in the treatment of solid tumor diseases
AU2002360436A1 (en) 2001-11-30 2003-06-17 Osi Pharmaceuticals, Inc. 2-aryl pyrrologpyrimidines for a1 and a3 receptors
US6916804B2 (en) 2001-12-20 2005-07-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
DE60236458D1 (de) 2001-12-20 2010-07-01 Osi Pharm Inc Pyrrolopyrimidin a2b selektive antagonistische verbindungen, deren synthese und verwendung
WO2003057149A2 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Corporation 4-substituted fused heteropyrimidines and fused hetero-4-pyrimidones
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
DK1505959T3 (da) 2002-05-16 2009-02-23 Novartis Ag Anvendelse af EDG-receptorbindingsmidler ved cancer
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
BR0316487A (pt) 2002-11-26 2005-10-11 Pfizer Prod Inc Método todo de tratamento da rejeição de transplantes
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
CA2524048C (en) 2003-05-19 2013-06-25 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
MXPA05012939A (es) 2003-05-30 2006-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Procedimiento.
EP1663204B1 (en) 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
WO2005039588A2 (en) * 2003-10-22 2005-05-06 Novartis Ag Methods for determining the risk of developing liver and lung toxicity
WO2005069865A2 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
NZ549925A (en) 2004-04-07 2010-08-27 Novartis Ag Inhibitors of IAP
BRPI0510717B8 (pt) 2004-05-06 2021-05-25 Bioresponse Llc uso de 3,3' diindolilmetano (dim) ou 2-(indol-3-ilmetil)-3,3´-diindolilmetano (ltr)
MXPA06013996A (es) * 2004-06-02 2007-02-08 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterociclico fusionado.
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
WO2006004703A2 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Amgen Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES THAT MODULATE ACK1 AND LCK ACTIVITY
CA2575808A1 (en) * 2004-08-02 2006-02-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
CA2593084C (en) 2004-12-30 2014-03-18 Bioresponse, Llc Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associated conditions
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
CR9465A (es) * 2005-03-25 2008-06-19 Surface Logix Inc Compuestos mejorados farmacocineticamente
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US20080227980A1 (en) * 2005-08-05 2008-09-18 Novartis Ag Preparation of a 7H-Pyrrolo [2,3-D] Pyrimidine Derivative
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP1948179A1 (en) 2005-11-11 2008-07-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
US9006224B2 (en) 2005-11-21 2015-04-14 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
MY159449A (en) 2005-12-13 2017-01-13 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
EP2004163B1 (en) 2006-04-05 2014-09-17 Novartis Pharma AG Combination of everolimus and vinorelbine
RU2452492C2 (ru) 2006-04-05 2012-06-10 Новартис Аг КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ Bcr-Abl/c-Kit/PDGF-R TK, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
NZ572299A (en) 2006-05-09 2010-07-30 Novartis Ag Combination comprising a substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazole and a platinum compound and use thereof
US20080221132A1 (en) * 2006-09-11 2008-09-11 Xiong Cai Multi-Functional Small Molecules as Anti-Proliferative Agents
WO2008033745A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety
ES2530438T3 (es) 2006-09-12 2015-03-02 Genentech Inc Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de KIT o KDR como marcador genético
PT2068880E (pt) 2006-09-18 2012-07-12 Boehringer Ingelheim Int Método para tratamento do cancro apresentando mutações no egfr
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
WO2008057253A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Bioresponse, L.L.C. Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles
EP2120900A2 (en) 2007-02-15 2009-11-25 Novartis AG Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
TR201903488T4 (tr) 2007-06-13 2019-04-22 Incyte Holdings Corp Janus kinaz inhibitörü (r)-3-(4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-siklopentilpropannitril tuzlarının kullanımı.
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
US8618121B2 (en) 2007-07-02 2013-12-31 Cancer Research Technology Limited 9H-pyrimido[4,5-B]indoles, 9H-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[2,3-D]pyridines, and 9H 1,3,6,9 tetraaza-fluorenes as CHK1 kinase function inhibitors
US20110053991A1 (en) * 2007-11-19 2011-03-03 Gore Lia Treatment of Histone Deacetylase Mediated Disorders
JP2011509290A (ja) 2008-01-11 2011-03-24 ナトコ ファーマ リミテッド 抗癌剤としてのピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン誘導体
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
UA101493C2 (ru) 2008-03-11 2013-04-10 Инсайт Корпорейшн Производные азетидина и циклобутана как ингибиторы jak
DE102008021699A1 (de) * 2008-04-25 2009-10-29 Schebo Biotech Ag Neue Pyrrolopyrimidin-Derivate und deren Verwendung
CN102036953B (zh) 2008-03-24 2015-05-06 诺华股份有限公司 基于芳基磺酰胺的基质金属蛋白酶抑制剂
EA019033B1 (ru) 2008-03-26 2013-12-30 Новартис Аг Ингибиторы дезацетилазы в, основанные на гидроксамате
RS53382B (en) 2008-08-20 2014-10-31 Zoetis Llc PIROL [2,3-D] PIRIMIDINE COMPOUNDS
US20110223241A1 (en) 2008-10-16 2011-09-15 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combination methods and compositions
MX2011004824A (es) 2008-11-07 2012-01-12 Triact Therapeutics Inc Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer.
WO2010054285A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 National Health Research Institutes Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
EP2379498B1 (en) 2008-12-18 2015-01-21 Novartis AG Polymorphic form of 1-(4-{1-[(e)-4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino]-ethyl}-2-ethyl-benzyl) -azetidine-3-carboxylic acid
JP2012512885A (ja) 2008-12-18 2012-06-07 ノバルティス アーゲー 新規な塩
AU2009335924B2 (en) 2008-12-18 2012-11-08 Novartis Ag Hemifumarate salt of 1- [4- [1- ( 4 -cyclohexyl-3 -trifluoromethyl-benzyloxyimino ) -ethyl] -2 -ethyl-benzyl] -a zetidine-3-carboxylic acid
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
WO2010088335A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20120064072A1 (en) 2009-03-18 2012-03-15 Maryland Franklin Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor
MY152068A (en) 2009-03-20 2014-08-15 Genentech Inc Bispecific anti-her antibodies
AR076920A1 (es) 2009-05-22 2011-07-20 Incyte Corp 3-(4-(7h-pirrolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)octano-o heptano--nitrilo como inhibidores de jak
WO2010135650A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
ES2475945T3 (es) 2009-06-26 2014-07-11 Novartis Ag Derivados imidazolidin-2 -ona 1,3-disustituida como inhibidores de CYP 17
HUE044629T2 (hu) 2009-07-06 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Eljárás BIBW2992, annak sói, valamint e hatóanyagot tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények szárítására
US20120149902A1 (en) * 2009-07-28 2012-06-14 Ube Industries, Ltd. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
IN2012DN01961A (sk) 2009-08-17 2015-08-21 Intellikine Llc
CA2771432A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
JP2013503129A (ja) 2009-08-26 2013-01-31 ノバルティス アーゲー テトラ−置換ヘテロアリール化合物ならびにｍｄｍ２および／またはｍｄｍ４モジュレーターとしてのそれらの使用
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
CA2773661A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Novartis Ag Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
WO2011044481A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Incyte Corporation Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
CN102596951B (zh) 2009-11-04 2015-04-15 诺华股份有限公司 用作mek抑制剂的杂环磺酰胺衍生物
AR078986A1 (es) 2009-11-12 2011-12-14 Genentech Inc Un metodo para promover la densidad de espinas dendriticas
WO2011058164A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
AU2010321533A1 (en) 2009-11-23 2012-05-31 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
EP2504339A1 (en) 2009-11-25 2012-10-03 Novartis AG Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
US8614239B2 (en) 2009-12-08 2013-12-24 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
TW201129565A (en) 2010-01-12 2011-09-01 Hoffmann La Roche Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
CN102892779B (zh) 2010-02-18 2016-12-21 基因泰克公司 神经调节蛋白拮抗剂及其在治疗癌症中的用途
PT3050882T (pt) 2010-03-10 2018-04-16 Incyte Holdings Corp Derivados de piperidin-4-ilazetidina como inibidores de jak1
MX2012010265A (es) 2010-03-17 2012-10-01 Hoffmann La Roche Compuestos de imidazopiridina, composiciones y metodos de uso.
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
MX2012011887A (es) 2010-04-16 2012-11-30 Genentech Inc Foxo 3a como biomarcador predictivo para la eficacia del inhibidor de la via de quinasa pi3k/akt.
JP2013532149A (ja) 2010-06-17 2013-08-15 ノバルティス アーゲー ピペリジニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
JP2013528635A (ja) 2010-06-17 2013-07-11 ノバルティス アーゲー ビフェニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
DK2612151T3 (en) 2010-08-31 2017-10-02 Genentech Inc BIOMARKETS AND METHODS OF TREATMENT
BR112013006016A2 (pt) 2010-09-15 2016-06-07 Hoffmann La Roche compostos de azabenzotiazol, composições e métodos de uso
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
BR112013011520A2 (pt) 2010-11-19 2019-09-24 Hoffmann La Roche pirazolo piridinas e pirazolo piridinas e seu uso como inibidores de tyk2
AU2011329734B2 (en) 2010-11-19 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
CA2818545C (en) 2010-11-19 2019-04-16 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
CN103270026A (zh) 2010-12-21 2013-08-28 诺瓦提斯公司 作为vps34抑制剂的联-杂芳基化合物
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
KR102061743B1 (ko) 2011-03-04 2020-01-03 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법
CN103492390A (zh) 2011-03-08 2014-01-01 诺瓦提斯公司 氟苯基双环杂芳基化合物
US9732083B2 (en) * 2011-03-15 2017-08-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic gyrase inhibitors
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CA2834224A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Novartis Ag 17.alpha.-hydroxylase/c17,20-lyase inhibitors
JP2014517004A (ja) 2011-06-09 2014-07-17 ノバルティス アーゲー 複素環スルホンアミド誘導体
ES2560611T3 (es) 2011-06-20 2016-02-22 Incyte Holdings Corporation Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK
EP2721008B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors
WO2012175487A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
SG195067A1 (en) 2011-06-27 2013-12-30 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
RU2014105624A (ru) 2011-08-12 2015-09-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения индазола, способ их применения и фармацевтическая композиция
CN103890007A (zh) 2011-08-17 2014-06-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 神经调节蛋白抗体及其用途
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
BR112014004762A2 (pt) 2011-08-31 2018-06-19 Genentech Inc métodos de determinação da sensibilidade de crescimento de célula tumoral á inibição por um inibidor de quinase de egfr, de identificação de um paciente com câncer que provavelmente irá se beneficiar do tratamento com um inibidor de efgr, de tratamento de um câncer em um paciente, de seleção de uma terapia para um paciente com câncer e de determinação de superexpressão de gene erbb2 em uma célula
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
MX339302B (es) 2011-09-15 2016-05-19 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina.
WO2013041539A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
MX2014003698A (es) 2011-09-30 2014-07-28 Genentech Inc Marcadores de diagnostico.
EP2776417B1 (en) 2011-11-09 2018-10-31 Cancer Research Technology Limited 5-(pyridin-2-yl-amino)-pyrazine-2-carbonitrile compounds and their therapeutic use
CN104080787B (zh) 2011-11-29 2016-09-14 诺华股份有限公司 吡唑并吡咯烷化合物
SG11201402510TA (en) 2011-11-30 2014-06-27 Genentech Inc Erbb3 mutations in cancer
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
EP2794594A1 (en) 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
SG11201402237WA (en) 2011-12-22 2014-09-26 Novartis Ag Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives
US20140350014A1 (en) 2011-12-23 2014-11-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
WO2013096049A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
KR20140104047A (ko) 2011-12-23 2014-08-27 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
US20140357633A1 (en) 2011-12-23 2014-12-04 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
US20140357666A1 (en) 2011-12-23 2014-12-04 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
US9409906B2 (en) * 2012-01-27 2016-08-09 Universite De Montreal Pyrimido[4,5-B]indole derivatives and use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells
JP2015514710A (ja) 2012-03-27 2015-05-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｈｅｒ３阻害剤に関する診断及び治療
ES2894830T3 (es) 2012-04-03 2022-02-16 Novartis Ag Productos combinados con inhibidores de tirosina·cinasa y su uso
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US9663503B2 (en) 2012-05-15 2017-05-30 Cancer Research Technology Limited 5-[[4-[[morpholin-2-yl]methylamino]-5-(trifluoromethyl)-2-pyridyl]amino]pyrazine-2-carbonitrile and therapeutic uses thereof
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物
US9789193B2 (en) 2012-06-15 2017-10-17 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions for treating cancer and methods for making the same
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
WO2014025395A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
CN104662024B (zh) * 2012-10-26 2016-12-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 酪氨酸激酶抑制剂
CN102936251A (zh) * 2012-11-05 2013-02-20 上海毕得医药科技有限公司 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
CN105377288B (zh) 2012-11-05 2019-11-15 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 Xbp1、cd138和cs1肽的组合物制备药物的用途
BR112015010663B1 (pt) 2012-11-15 2022-12-06 Incyte Holdings Corporation Formas de dosagem oral de liberação sustentada, e uso de ruxolitinib ou de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
EP2948451B1 (en) 2013-01-22 2017-07-12 Novartis AG Substituted purinone compounds
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
PL2958943T3 (pl) 2013-02-20 2020-04-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Leczenie nowotworu złośliwego za pomocą humanizowanego chimerycznego receptora antygenowego anty-egfrviii
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
KR20150118159A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법
AU2014223548A1 (en) 2013-02-26 2015-10-15 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
UA121532C2 (uk) 2013-03-06 2020-06-10 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak
KR20150123250A (ko) 2013-03-06 2015-11-03 제넨테크, 인크. 암 약물 내성의 치료 및 예방 방법
CN105980386B (zh) 2013-03-13 2021-08-13 基因泰克公司 吡唑并化合物及其用途
WO2014153030A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
US20140271634A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 The Regents Of The University Of California Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
CN105339001A (zh) 2013-03-15 2016-02-17 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症耐药性的方法
WO2014147246A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
AU2014251038A1 (en) 2013-04-08 2015-11-26 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
EP3721873A1 (en) 2013-08-07 2020-10-14 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
US9505767B2 (en) 2013-09-05 2016-11-29 Genentech, Inc. Pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-7(4H)-onehistone demethylase inhibitors
WO2015035410A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutic, Inc. Cancer therapy
SG11201600028YA (en) 2013-09-22 2016-02-26 Calitor Sciences Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
TW201605857A (zh) 2013-10-03 2016-02-16 赫孚孟拉羅股份公司 Ｃｄｋ８之醫療性抑制劑及其用途
CN105744954B (zh) 2013-10-18 2021-03-05 豪夫迈·罗氏有限公司 抗rspo2和/或抗rspo3抗体及其用途
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
EP3083686B2 (en) 2013-12-17 2023-03-22 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
EP3083687A2 (en) 2013-12-17 2016-10-26 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
WO2015148531A1 (en) 2014-03-24 2015-10-01 Genentech, Inc. Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
WO2015148714A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
CA2943979A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
PL3126394T3 (pl) 2014-03-31 2020-05-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Przeciwciała anty-OX40 i sposoby stosowania
AU2015241038A1 (en) 2014-03-31 2016-10-13 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and OX40 binding agonists
CA2944401A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
CN106573893B (zh) 2014-07-31 2020-06-09 巴斯夫欧洲公司 制备吡唑的方法
US10195208B2 (en) 2014-07-31 2019-02-05 Novartis Ag Combination therapy
WO2016036873A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
WO2016044694A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Genentech, Inc. Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer
CN107912040B (zh) 2014-10-10 2021-04-06 基因泰克公司 作为组蛋白脱甲基酶抑制剂的吡咯烷酰胺化合物
EP3215850B1 (en) 2014-11-03 2019-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
SG11201703521UA (en) 2014-11-03 2017-05-30 Genentech Inc Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
US20160152720A1 (en) 2014-11-06 2016-06-02 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
JP6639497B2 (ja) 2014-11-10 2020-02-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド ブロモドメインインヒビターおよびその使用
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
SG11201703605QA (en) 2014-11-17 2017-06-29 Genentech Inc Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
JP6771464B2 (ja) 2014-11-27 2020-10-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｂｐおよび／またはｅｐ３００インヒビターとしての、４，５，６，７−テトラヒドロ−１ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン化合物
WO2016106340A2 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Genentech, Inc. Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers
JP6900314B2 (ja) 2014-12-24 2021-07-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 膀胱癌の治療、診断、及び予後判定方法
WO2016109546A2 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
WO2016112284A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer
WO2016112251A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. 4,5-dihydroimidazole derivatives and their use as histone demethylase (kdm2b) inhibitors
WO2016112298A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer
WO2016123391A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
JP6636031B2 (ja) 2015-01-30 2020-01-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
AU2016246695A1 (en) 2015-04-07 2017-10-26 Genentech, Inc. Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use
PE20180327A1 (es) 2015-05-11 2018-02-13 Basf Se Proceso para preparar 4-amino-piridazinas
IL295002A (en) 2015-05-12 2022-09-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer containing a pd–l1 binding antagonist
PL3303632T5 (pl) 2015-05-29 2023-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Terapeutyczne i diagnostyczne sposoby stosowane w nowotworze
KR102278306B1 (ko) 2015-06-05 2021-07-15 헤마-퀘벡 조혈 줄기세포를 전구 세포로 배양 및/또는 분화시키는 방법 및 그의 용도
CN107810011A (zh) 2015-06-08 2018-03-16 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗ox40抗体治疗癌症的方法
CN107750164A (zh) 2015-06-08 2018-03-02 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗ox40抗体和pd‑1轴结合拮抗剂治疗癌症的方法
JP6896650B2 (ja) 2015-06-17 2021-06-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニスト及びタキサンを使用した局所進行性または転移性乳癌の治療方法
FR3037959B1 (fr) 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN108026110B (zh) 2015-08-26 2022-02-08 国家公共部门基金会卡洛斯三世国家癌症研究中心(F.S.P.Cnio) 作为蛋白激酶抑制剂的稠合三环化合物
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CN113956358A (zh) 2015-09-25 2022-01-21 豪夫迈·罗氏有限公司 抗tigit抗体和使用方法
AU2016369528B2 (en) 2015-12-16 2021-04-22 Genentech, Inc. Process for the preparation of tricyclic PI3K inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer
PL3400246T3 (pl) 2016-01-08 2021-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby leczenia nowotworów z dodatnim markerem cea z wykorzystaniem antagonistów wiążących oś pd-1 oraz przeciwciał dwuswoistych anty-cea/anty-cd3
JP6821693B2 (ja) 2016-02-29 2021-01-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療方法及び診断方法
WO2017180864A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
JP2019518426A (ja) 2016-04-15 2019-07-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの診断及び治療方法
CA3019921A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
MX2018012493A (es) 2016-04-15 2019-06-06 Genentech Inc Métodos para controlar y tratar el cáncer.
US11261187B2 (en) 2016-04-22 2022-03-01 Duke University Compounds and methods for targeting HSP90
EP3464286B1 (en) 2016-05-24 2021-08-18 Genentech, Inc. Pyrazolopyridine derivatives for the treatment of cancer
CN109476641B (zh) 2016-05-24 2022-07-05 基因泰克公司 Cbp/ep300的杂环抑制剂及其在治疗癌症中的用途
EP3469099A1 (en) 2016-06-08 2019-04-17 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2018027204A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
WO2018029124A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018039205A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
JP2019536471A (ja) 2016-09-27 2019-12-19 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣＥＲＯ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． キメラエンガルフメント受容体分子
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
KR20190072528A (ko) 2016-10-06 2019-06-25 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
CN110267678A (zh) 2016-10-29 2019-09-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗mic抗体和使用方法
RS62456B1 (sr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva
WO2018160841A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
AU2018250875A1 (en) 2017-04-13 2019-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a CD40 agonist, and optionally a PD-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
JP2020527351A (ja) 2017-07-21 2020-09-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの治療法及び診断法
CN111295394B (zh) 2017-08-11 2024-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cd8抗体及其用途
CA3073073A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CA3075046A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
JP7286658B2 (ja) 2017-09-26 2023-06-05 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッド キメラエンガルフメント受容体分子および使用方法
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
AU2018353984A1 (en) 2017-10-24 2020-05-07 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
US11369608B2 (en) 2017-10-27 2022-06-28 University Of Virginia Patent Foundation Compounds and methods for regulating, limiting, or inhibiting AVIL expression
MX2020004567A (es) 2017-11-06 2020-08-13 Genentech Inc Metodos diagnosticos y terapeuticos para el cancer.
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EP3730483B1 (en) 2017-12-21 2023-08-30 Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
CA3083040A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2019165434A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
JP7252972B2 (ja) 2018-03-26 2023-04-05 ノバルティス アーゲー ３－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド誘導体
EP4166557A1 (en) 2018-03-26 2023-04-19 Novartis AG Intermediates of n-(3-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl)benzamide derivatives
WO2019191340A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
CN112218886A (zh) 2018-03-28 2021-01-12 森罗治疗公司 嵌合吞噬受体的表达载体、基因修饰的宿主细胞及其用途
US20210087251A1 (en) 2018-03-28 2021-03-25 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
MA52496A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
CA3100200A1 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
JP7360396B2 (ja) 2018-06-01 2023-10-12 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法
JP7357644B2 (ja) 2018-06-11 2023-10-06 アムジエン・インコーポレーテツド がんを処置するためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
WO2020050890A2 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US20200030443A1 (en) 2018-06-23 2020-01-30 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
CN112839644A (zh) 2018-07-18 2021-05-25 豪夫迈·罗氏有限公司 用pd-1轴结合拮抗剂、抗代谢物和铂剂治疗肺癌的方法
WO2020023628A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Hygia Pharmaceuticals, Llc Compounds, derivatives, and analogs for cancer
EP3847154A1 (en) 2018-09-03 2021-07-14 F. Hoffmann-La Roche AG Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators
AU2019342099A1 (en) 2018-09-19 2021-04-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
EP4249917A3 (en) 2018-09-21 2023-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
EP3860608A1 (en) 2018-10-04 2021-08-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
CA3116324A1 (en) 2018-10-18 2020-04-23 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US20220081438A1 (en) 2018-12-19 2022-03-17 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
TWI844602B (zh) 2018-12-20 2024-06-11 美商安進公司 Kif18a抑制劑
EP3898592A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
CA3123042A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020132649A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
US11168093B2 (en) 2018-12-21 2021-11-09 Celgene Corporation Thienopyridine inhibitors of RIPK2
CN113396230A (zh) 2019-02-08 2021-09-14 豪夫迈·罗氏有限公司 癌症的诊断和治疗方法
CA3131268A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy
AU2020228383A1 (en) 2019-02-27 2021-09-23 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-CD20 or anti-CD38 antibodies
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
TW202108616A (zh) 2019-05-03 2021-03-01 美商建南德克公司 用抗pd-l1抗體治療癌症之方法
EP4306529A3 (en) 2019-05-13 2024-04-10 Relay Therapeutics, Inc. Fgfr inhibitors and methods of use thereof
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
MX2021014126A (es) 2019-05-21 2022-01-04 Amgen Inc Formas en estado solido.
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
AU2020325115A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
JP2022542967A (ja) 2019-08-02 2022-10-07 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
MX2022001296A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
TW202124439A (zh) 2019-09-04 2021-07-01 美商建南德克公司 Ｃｄ８結合劑及其用途
PE20221110A1 (es) 2019-09-27 2022-07-11 Genentech Inc Administracion de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1
WO2021067875A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
JP2023511472A (ja) 2019-10-29 2023-03-20 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための二官能性化合物
TW202132316A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CR20220240A (es) 2019-11-04 2022-08-03 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2021092171A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
CN114901662A (zh) 2019-11-08 2022-08-12 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
KR20220101138A (ko) 2019-11-13 2022-07-19 제넨테크, 인크. 치료적 화합물 및 사용 방법
US20230192682A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
BR112022009390A2 (pt) 2019-11-14 2022-08-09 Amgen Inc Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
KR20220113790A (ko) 2019-12-13 2022-08-16 제넨테크, 인크. 항-ly6g6d 항체 및 사용 방법
TW202136276A (zh) 2019-12-20 2021-10-01 美商艾瑞斯卡公司 三環吡啶酮及嘧啶酮
IL294484A (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines Inc Dosage for shp2 inhibitor and methods for treating cancer
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
EP4096646A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Genentech, Inc. Methods for treatment of cancer with an anti-tigit antagonist antibody
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021202959A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2021222167A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
KR20230025691A (ko) 2020-06-16 2023-02-22 제넨테크, 인크. 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 방법과 조성물
KR20230024368A (ko) 2020-06-18 2023-02-20 제넨테크, 인크. 항-tigit 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용한 치료
BR112022025550A2 (pt) 2020-06-18 2023-03-07 Revolution Medicines Inc Métodos para retardar, prevenir e tratar resistência adquirida aos inibidores de ras
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
EP4189121A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
EP4192509A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
WO2022036146A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
US11999964B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
TW202227460A (zh) 2020-09-15 2022-07-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
KR20230094198A (ko) 2020-09-23 2023-06-27 에라스카, 아이엔씨. 3환식 피리돈 및 피리미돈
CA3194653A1 (en) * 2020-10-02 2022-04-07 Mitokinin, Inc. Compositions and methods of treating kidney disease and fibrosis
KR20230082632A (ko) 2020-10-05 2023-06-08 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체를 사용한 치료를 위한 투약
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
JP2024501280A (ja) 2020-12-22 2024-01-11 キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド Ｓｏｓ１阻害剤およびその使用
JP2024506339A (ja) 2021-02-12 2024-02-13 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための二環式テトラヒドロアゼピン誘導体
MX2023009910A (es) 2021-02-26 2023-11-09 Kelonia Therapeutics Inc Vectores lentivirales dirigidos a los linfocitos.
CR20230570A (es) 2021-05-05 2024-01-22 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
TW202309053A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
AU2022280025A1 (en) 2021-05-25 2023-12-07 Erasca, Inc. Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
WO2023010097A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
TW202321261A (zh) 2021-08-10 2023-06-01 美商伊瑞斯卡公司 選擇性ｋｒａｓ抑制劑
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340212A (zh) 2021-11-24 2023-10-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
WO2023097195A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
TW202413433A (zh) 2022-07-19 2024-04-01 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
WO2024030441A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 National University Corporation Hokkaido University Methods of improving cellular therapy with organelle complexes
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024041440A1 (en) * 2022-08-24 2024-02-29 Danatlas Pharmaceuticals Co., Ltd. Tricyclic heterocyclic derivatives, compositions and uses thereof
GB202215117D0 (en) * 2022-10-13 2022-11-30 Norwegian Univ Sci & Tech Ntnu Compound
GB202215132D0 (en) * 2022-10-13 2022-11-30 Norwegian Univ Sci & Tech Ntnu Compound
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
WO2024173842A1 (en) 2023-02-17 2024-08-22 Erasca, Inc. Kras inhibitors
US11945823B1 (en) 2023-09-14 2024-04-02 King Faisal University Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as CK2 inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037980A (en) * 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
DE3036390A1 (de) * 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
US5674998A (en) * 1989-09-15 1997-10-07 Gensia Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
AU658646B2 (en) * 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5654307A (en) * 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112248A0 (en) * 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
DE59500788D1 (de) * 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
ATE199553T1 (de) * 1994-09-29 2001-03-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Pyrrolo(2,3-d)pyrimidinderivate und ihre verwendung
WO1996031510A1 (en) * 1995-04-03 1996-10-10 Novartis Ag Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
MX9709867A (es) * 1995-06-07 1998-03-31 Pfizer Derivados de pirimidina condensados con un anillo heterociclico, composiciones que contienen los mismos, y uso de los mismos.
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL122855A (en) 2004-08-31
DE69619114T2 (de) 2002-10-02
IL122855A0 (en) 1998-08-16
EA199800116A1 (ru) 1998-10-29
AU707626B2 (en) 1999-07-15
PL188959B1 (pl) 2005-05-31
BR9609617A (pt) 1999-05-25
EA001428B1 (ru) 2001-02-26
HK1008222A1 (en) 1999-05-07
CA2224435A1 (en) 1997-01-23
DK0836605T3 (da) 2002-05-13
EP0836605B1 (en) 2002-02-06
KR100437582B1 (ko) 2004-12-17
NZ312665A (en) 1999-08-30
KR19990028756A (ko) 1999-04-15
JP4146514B2 (ja) 2008-09-10
NO975956L (no) 1998-02-10
PT836605E (pt) 2002-07-31
CN1100778C (zh) 2003-02-05
EP0836605A1 (en) 1998-04-22
NO310359B1 (no) 2001-06-25
JPH11508570A (ja) 1999-07-27
CA2224435C (en) 2008-08-05
ES2172670T3 (es) 2002-10-01
PL324285A1 (en) 1998-05-11
NO975956D0 (no) 1997-12-18
WO1997002266A1 (en) 1997-01-23
AU6414896A (en) 1997-02-05
CY2365B1 (en) 2004-06-04
CZ1598A3 (cs) 1998-04-15
TR199800012T1 (xx) 1998-04-21
CN1194647A (zh) 1998-09-30
ATE212993T1 (de) 2002-02-15
DE69619114D1 (de) 2002-03-21
HUP9900330A2 (hu) 1999-05-28
BR9609617B1 (pt) 2010-07-27
MX9800215A (es) 1998-03-31
HUP9900330A3 (en) 2001-08-28
US6140332A (en) 2000-10-31
SI9620103A (sl) 1998-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK398A3 (en) Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
DE69712745T2 (de) Pyrrolopyrimidinen und verfahren zu deren herstellung
EP0929553B1 (en) Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US6180636B1 (en) Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
AU695244B2 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives having pharmacological activity
EP0819129B1 (en) Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
KR20110050654A (ko) Ｊａｋ3 억제제로서의 피페리딘 유도체
US4916137A (en) 5-(Substituted-amino)-8-(phenyl or substituted-phenyl)-3H,6H-1,4,5A,8A-tetraazaacenaphthylen-3-ones and treatment of neural behavior disorders
AU707626C (en) Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
AU611769B2 (en) 5-(substituted)amino)-8-(phenyl or substituted phenyl)-3h, 6h-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthyen-3-ones
TW472057B (en) Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof