DE60130017T2

DE60130017T2 - Kombination enthaltend ein mittel zur verminderung von vegf-aktivität und ein mittel zur verminderung von egf-aktivität

Info

Publication number: DE60130017T2
Application number: DE60130017T
Authority: DE
Inventors: Jeanette Marjorie Wood; Ralf Greenwith BRANDT; Guido Bold; Peter Traxler
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2001-11-20
Publication date: 2008-05-15
Anticipated expiration: 2021-11-21
Also published as: US20060270665A1; DE60130017D1; EP1810715A3; JP2004513964A; CA2427184A1; EP1339458B1; WO2002041882A3; PT1339458E; ATE369894T1; AU2002223684A1; US20040034026A1; EP1339458A2; WO2002041882A2; EP1810715A2; ES2290199T3

Description

Die Erfindung betrifft eine Kombination, die einen ersten Wirkstoff umfasst, der eine vaskulostatische Verbindung ist, vorzugsweise eine Verbindung, die die Aktivität des vaskulären Endothelwachstumsfaktors (VEGF) verringert und einen zweiten Wirkstoff, der die Aktivität des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF) verringert, speziell zur Verzögerung oder Progression oder Behandlung einer Krankheit, die mit der deregulierten Angiogenese assoziiert ist, insbesondere einer proliferativen Krankheit, eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine solche Kombination enthält, die Verwendung einer solchen Kombination zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verzögerung der Progression oder Behandlung einer proliferativen Krankheit, eine kommerzielle Verpackung oder ein Produkt, das eine solche Kombination als kombinierte Herstellung zur simultanen, getrennten oder sequenziellen Verwendung umfasst und die Verwendung einer vaskulostatischen Verbindung in Kombination mit einer Verbindung, die die Aktivität des EGF verringert.
Die Verwendung von vaskulostatischen Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Erkrankungen ist bereits in der Technik bekannt. Im Zentrum des Netzwerks, das das Wachstum und die Differenzierung des vaskulären Systems und dessen Komponenten sowohl während der Embryonalentwicklung als auch des normalen Wachstums und bei einer großen Vielzahl an pathologischen Anomalien und Erkrankungen reguliert, liegt der angiogene Faktor, der als "vaskulärer Endothelwachstumsfaktor" bekannt ist, zusammen mit seinen zellulären Rezeptoren (siehe G. Breier et al., Trends in Cell Biology 6, 454-456 [1996] und die hierin zitierten Referenzen). VEGF ist ein dimeres, über Disulfid verbundenes 46 kDa Glycoprotein. VEGF Rezeptoren sind transmembrane Rezeptortyrosinkinasen. Sie sind durch eine extrazelluläre Domäne mit sieben Immunglobulin-ähnlichen Domänen und einer intrazellulären Tyrosinkinasedomäne gekennzeichnet. Von bestimmten Erkrankungen ist bekannt, dass sie mit einer deregulierten Angiogenese assoziiert sind, beispielsweise Erkrankungen, die durch okulare Neovaskularisierung gekennzeichnet sind, wie Retinopathien (einschließlich diabetische Retinopathie), altersbedingte Makuladegeneration, Psoriasis, Hämangioblastom, Hämangiom, Artherosklerose, eine entzündliche Erkrankung, wie eine rheumatoide oder rheumatisch entzündliche Erkrankung, speziell Arthritis, wie rheumatoide Arthritis oder andere chronisch entzündliche Störungen, wie chronisches Asthma, arterielle oder posttranslationale Artherosklerose, Endometriose und speziell proliferative Erkrankungen, beispielsweise sogenannte solide Tumoren und nicht-solide Tumoren (wie Leukämien).
Eine große Anzahl an humanen Tumoren, speziell Gliome und Carzinome exprimieren hohe Mengen an VEGF und dessen Rezeptoren. Eine direkte Evidenz der Rolle von VEGF als Tumorangiogenesefaktor wurde in vivo von Studien erhalten, bei denen die VEGF Expression oder VEGF Aktivität gehemmt ist. Dies wird erreicht durch Antikörper, die die VEGF Aktivität hemmen, durch dominant-negative VEGFR-2 Mutanten (auch KDR genannt), die die Signaltransduktion hemmen, oder durch die Verwendung von VEGF antisense-RNA Techniken. Alle Ansätze führen zu einer Verringerung des Wachstums der Gliomzelllinien oder anderer Tumorzelllinien in vivo als Ergebnis der gehemmten Tumorangiogenese.
Die Tyrosinkinaseaktivität des Rezeptors für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) spielt eine Schlüsselrolle bei der Signaltransmission in einer großen Anzahl an Säugerzellen, einschließlich Humanzellen, speziell Epithelzellen, Zellen des Immunsystems und Zellen des zentralen und peripheren Nervensystems, Beispielsweise ist in verschiedenen Zelltypen die durch EGF induzierte Aktivierung der Rezeptor-assoziierten Tyrosinproteinkinase (EGF-R-TPK) eine Voraussetzung für eine Zellteilung und dem nach für die Proliferation einer Zellpopulation. Eine Erhöhung der Anzahl an EGF-Rezeptor-spezifischen Tyrosinkinaseinhibitoren hemmt daher die Proliferation dieser Zellen.
Verbindungen, die die Tyrosinkinaseaktivität des Rezeptors für den epidermalen Wachstumsfaktor hemmen sind daher beispielsweise zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren brauchbar. Sie sind zur Prävention der Bildung von Tumormetastasen und des Wachstums von Mikrometastasen fähig. Sie können speziell im Fall der epidermalen Hyperproliferation (Psoriasis) bei der Behandlung der Neoplasie mit epithelialem Charakter, beispielsweise Mammacarzinom, und im Fall von Leukämie verwendet werden. Solche Verbindungen können auch zur Behandlung von Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems verwendet werden, wobei bei der Signalübertragung mehrere oder speziell eine einzelne Tyrosinproteinkinase und/oder Serin/Threoninproteinkinasen beteiligt ist/sind.
Es wurde eine große Anzahl an VEGF und EGF Tyrosinkinaseaktivitätsinhibitoren in der Technik beschrieben. Es sind auch VEGF und EGF Rezeptorinhibitoren und Verbindungen bekannt, die an VEGF oder EGF binden, beispielsweise Antikörper. Im Fall einer proliferativen Erkrankung im allgemeinen ist der maximale Effekt, der mit diesen Mitteln erreicht werden kann, in den meisten Fällen eine stabile Erkrankung, das heißt eine Tumorstase. Nebenwirkungen, die für EGF Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren bekannt sind, sind Diarrhöe und Hautausschläge.
Überraschenderweise wurde nun festgestellt, dass der antiproliferative Effekt einer Kombination, die einen ersten Wirkstoff, der eine vaskulostatische Verbindung ist, das heißt eine Verbindung, die die Aktivität des VEGF verringert, und einen zweiten Wirkstoff umfasst, der die Aktivität des EGF verringert, größer ist als der maximale Effekt, der mit einem der Inhaltsstoffe als Monotherapie erreicht werden kann.
Daher betrifft die Erfindung eine Kombination, wie eine kombinierte Präparation oder pharmazeutische Zusammensetzung, die umfasst einen ersten Wirkstoff, der eine vaskulostatische Verbindung ist, und einen zweiten Wirkstoff, der die Aktivität des EGF verringert, wobei die Wirkstoffe jeweils in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorhanden sind und optional zumindest einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, zur simultanen, separaten oder sequenziellen Verwendung. Der erste Inhaltsstoff ist eine Verbindung, die die Aktivität von VEGF verringert. Eine solche Kombination kann für die Verzögerung der Progression oder vorzugsweise die Behandlung einer Erkrankung, die mit deregulierter Angiogenese assoziiert ist, insbesondere einer proliferativen Erkrankung und speziell einer proliferativen Erkrankung, die auf die Behandlung mit den einzelnen Wirkstoffen anspricht, verwendet werden.
Wie hierin beschrieben wird in vielen Fällen eine Tumorregression nach der Behandlung des Tumors mit einer solchen Kombination beobachtet.
Der Wirkstoff, der die Aktivität des VEGF verringert, wird aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Verbindungen, die die VEGF Rezeptortyrosinkinase hemmen, Verbindungen, die einen VEGF Rezeptor hemmen und Verbindungen, die an VEGF binden.
Der zweite Wirkstoff, der die Aktivität des epidermalen Wachstumsfaktors EGF verringert, wird aus der Gruppe ausgewählt, die aus Verbindungen besteht, die die EGF Rezeptortyrosinkinase hemmen, Verbindungen, die den EGF Rezeptor hemmen und Verbindungen, die an EGF binden.
Es wurde von mehreren Peptiden berichtet, dass sie die Aktivität von VEGF oder EGF beeinflussen. Die Peptide haben den Nachteil, dass sie leicht unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden, speziell den physiologischen Bedingungen, die im Blut oder Magen von Warmblütern gefunden werden. Daher sind solche Verbindungen in der vorliegenden Erfindung keine Peptide.
Die Stärke der Verbindung bei der Hemmung einer Tyrosinkinase, beispielsweise VEGF oder EGF Tyrosinkinase, kann beispielsweise durch die Inkubation der Verbindungen mit der Tyrosinkinase in Gegenwart von [³³P]-ATP und einem künstlichen Substrat mittels optimierter Puffer- und Salzbedingungen evaluiert werden. Dann wird phosphoryliertes Tyrosin am Substrat mittels eines β-Scintillationszählers detektiert. Die Arzneimittelkonzentration, die zur Hemmung der VEGF oder EGF Enzymaktivität um 50 % (HK₅₀ Wert) erforderlich ist, der Verbindungen, die eine VEGF oder EGF Rezeptortyrosinkinase hemmen, wie hierin definiert ist, liegt zwischen 10 und 150 nM, vorzugsweise zwischen 15 und 50 nM.
Die "Verbindung, welche eine VEGF Rezeptortyrosinkinase" hemmt, ist, wie dies hierin definiert ist, eine Verbindung, die stärker mit mindestens einer VEGF Rezeptortyrosinkinase wechselwirkt, als mit der EGF Rezeptortyrosinkinase. Vorzugsweise ist die Wechselwirkung mit der VEGF Rezeptortyrosinkinase mindestens vierfach, bevorzugter mindestens zehnfach und vor allem mindestens fünfzigfach stärker als die Wechselwirkung mit der EGF Rezeptortyrosinkinase.
Die "Verbindung, welche die EGF Rezeptortyrosinkinase" hemmt, ist, wie dies hierin definiert ist, eine Verbindung, die stärker mit der EGF Rezeptortyrosinkinase wechselwirkt, als mit der VEGF Rezeptortyrosinkinase. Vorzugsweise ist die Wechselwirkung mit der EGF Rezeptortyrosinkinase mindestens vierfach, bevorzugter mindestens zehnfach und vor allem mindestens fünfzigfach stärker als die Wechselwirkung mit der VEGF Rezeptortyrosinkinase.
Die "Verbindung, welche einen VEGF Rezeptor hemmt", wechselwirkt, wie dies hierin definiert ist, stärker mit einem VEGF Rezeptor als mit dem EGF Rezeptor, wobei die Verbindung, die an den VEGF bindet, wie dies hierin definiert ist, stärker mit VEGF als mit EGF wechselwirkt. Vorzugsweise ist in beiden Fällen die Wechselwirkung mit einem VEGF Rezeptor oder VEGF mindestens vierfach, vorzugsweise mindestens zehnfach und vor allem mindestens fünfundzwanzigfach stärker als die Wechselwirkung jeweils mit der EGF Rezeptortyrosinkinase oder EGF.
Die "Verbindung, welche einen EGF Rezeptor hemmt", wechselwirkt, wie dies hierin definiert ist, stärker mit einem EGF Rezeptor als mit dem VEGF Rezeptor, wobei die Verbindung, die an den EGF bindet, wie dies hierin definiert ist, stärker mit EGF als mit VEGF wechselwirkt. Vorzugsweise ist in beiden Fällen die Wechselwirkung mit einem EGF Rezeptor oder EGF mindestens vierfach, vorzugsweise mindestens zehnfach und vor allem mindestens fünfundzwanzigfach stärker als die Wechselwirkung jeweils mit der VEGF Rezeptortyrosinkinase oder VEGF.
Die Struktur der durch die Codenummern, generischen Namen oder Handelsnamen identifizierten Wirkstoffe kann aus der aktuellen Ausgabe des Standardkompendiums "The Merck Index" oder aus Datenbasen entnommen werden, beispielsweise Patents International (beispielsweise IMS World Publications). Der Fachmann ist vollständig in der Lage, die Wirkstoffe zu identifizieren und auf der Grundlage der Literaturangaben diese herzustellen und die pharmazeutischen Indikationen und Eigenschaften in Standardtestmodellen sowohl in vitro als auch in vivo zu testen.
Der Ausdruck „eine kombinierte Präparation", wie er hierin verwendet wird, definiert spezifisch einen „Teilekit" in dem Sinn, dass zumindest zwei wie oben definierten Wirkstoffe unabhängig oder durch die Verwendung von fixierten Kombinationen mit unterschiedlichen Mengen der Inhaltsstoffe dosiert werden können, das heißt gleichzeitig oder zu unterschiedlichen Zeitpunkten. Die Teile des Kits können dann beispielsweise simultan oder chronologisch versetzt verabreicht werden, das heißt zu verschiedenen Zeitpunkten und mit gleichen oder unterschiedlichen Zeitintervallen für jeden Teil des Kits. Vorzugsweise werden die Zeitintervalle so ausgewählt, dass der Effekt auf die behandelte Erkrankung bei der kombinierten Verwendung der Teile größer ist als der Effekt, den man durch die Verwendung nur eines der Wirkstoffe erhalten würde. Das Verhältnis der Gesamtmengen des zu verabreichenden Wirkstoffs 1 zum Wirkstoff 2 in der kombinierten Präparation kann variiert werden, um beispielsweise den Bedürfnissen einer zu behandelnden Patientensubpopulation gerecht zu werden oder den Bedürfnissen des einzelnen Patienten, wobei die unterschiedlichen Bedürfnisse aufgrund des Alters, des Geschlechts, des Körpergewichts etc. der Patienten beruhen können. Es gibt zumindest einen nützlichen Effekt, beispielsweise eine gegenseitige Steigerung der Wirkung des ersten und zweiten Wirkstoffs, insbesondere eine Synergie, beispielsweise eine mehr als additive Wirkung, zusätzliche vorteilhafte Effekte, weniger Nebenwirkungen, einen kombinierten therapeutischen Effekt bei einer nicht-wirksamen Dosierung eines oder beider der ersten und zweiten Wirkstoffe und speziell eine starke Synergie des ersten und des zweiten Wirkstoffs.
Der Ausdruck "Progressionsverzögerung" meint, wie er hierin verwendet wird, die Verabreichung der pharmazeutischen Kombination an Patienten, die in einem Vorstadium der Erkrankung sind, die mit deregulierter Angiogenese assoziiert ist, speziell eine zu behandelnde proliferative Erkrankung, wobei bei den Patienten eine Präform der entsprechenden Erkrankung diagnostiziert wird oder wobei die Patienten sich in einem Zustand befinden, beispielsweise während einer medizinische Behandlung oder einem Zustand, der von einem Unfall herrührt, unter dem es wahrscheinlich ist, dass sie eine entsprechende Erkrankung entwickeln.
Der Ausdruck "eine Erkrankung, die mit einer deregulierten Angiogenese assoziiert ist" betrifft speziell Erkrankungen, die durch eine okulare Neovaskularisierung verursacht werden, speziell Retinopathien, wie diabetische Retinopathie oder altersbedingte Makuladegeneration, Psoriasis, Hämangioblastom, wie Hämangiom, mesangiale Zellproliferationsstörungen, wie chronische oder akute Nierenerkrankungen, beispielsweise diabetische Nephropathie, maligne Nephrosklerose, thrombotische Mikroangiopathiesyndrome oder Transplantatabstossung oder speziell entzündliche Nierenerkrankung, wie Glomerulonephritis, speziell mesangioproliferative Glomerulonephritis, hämolytisch-urämisches Syndrom, diabetische Nephropathie, hypertensive Nephrosklerose, Atherom, arterielle Restenose, Autoimmunerkrankungen, akute Entzündung, fibrotische Störungen (beispielsweise Leberzirrhose), neurodegenerative Störungen und speziell neoplastische Erkrankungen (solide Tumoren, aber auch Leukämien und andere "nicht-solide Tumoren", speziell jene, die c-kit, KDR oder flt-1 exprimieren), wie speziell Brustkrebs, Krebs des Colons und allgemein des GI Trakts, Zervixkrebs, beispielsweise Gliom, Ovarkrebs, Lungenkrebs, speziell kleinzelliger Lungenkrebs, aber auch nicht-kleinzelliger Lungenkrebs und Mesotheliom, Kopf- und Halskrebs, Hautkrebs, insbesondere squamöses Zellcarzinom der Haut, Blasenkrebs, Nierenkrebs, Krebs der Prostata, speziell Hormon-refraktärer Prostatakrebs oder Karposi Sarcom. Die hierin beschriebenen Kombinationen hemmen das Wachstum von Tumoren und sind speziell zur Prävention der metastatischen Verbreitung von Tumoren und dem Wachstum von Mikrometastasen geeignet.
Es ist verständlich, dass bei der Diskussion der Verfahren Angaben über die Wirkstoffe auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen sollen. Falls diese Wirkstoffe beispielsweise mindestens ein basisches Zentrum haben, können sie Säureadditionssalze bilden. Es können auch entsprechende Säureadditionssalze gebildet werden, die ein zusätzlich vorkommendes basisches Zentrum aufweisen. Die Wirkstoffe mit einer Säuregruppe (beispielsweise COOH) können auch Salze mit Basen bilden. Der Wirkstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon kann auch in Form eines Hydrats verwendet werden oder umfasst andere Lösemittel, die zur Kristallisation verwendet werden.
Eine pharmazeutische Kombination, die eine vaskulostatische Verbindung und einen zweiten Wirkstoff umfasst, der die Aktivität von EGF verringert, wobei die Wirkstoffe in jedem Fall in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorkommen, falls zumindest eine salzbildende Gruppe vorhanden ist, werden hierin später als erfindungsgemäße Kombination bezeichnet.
Die Art der proliferativen Erkrankungen ist multifaktoriell. Unter bestimmten Umständen können Arzneimittel mit unterschiedlichen Wirkmechanismen kombiniert werden. Wenn man jedoch nur jede Kombination an Arzneimitteln mit einem unterschiedlichen Wirkmechanismus betrachtet, die aber im selben Gebiet wirken, führt dies nicht notwendigerweise zu Kombinationen mit vorteilhaften Effekten.
Um so mehr ist die experimentelle Feststellung überraschend, dass die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Kombination nicht nur zu einem nützlichen, insbesondere einem synergistisch therapeutischen dokumentierten Effekt führt beispielsweise durch eine erhöhte Rate der insgesamt Überlebenden, sondern auch zu weiteren überraschenden nützlichen Effekten, beispielsweise weniger Nebenwirkungen im Vergleich zu einer Monotherapie, bei der nur einer der pharmazeutischen Wirkstoffe angewendet wird, die in der erfindungsgemäßen Kombination verwendet werden.
Es kann durch etablierte Testmodelle gezeigt werden, beispielsweise in vivo Tests gegen humane kleinzellige NCL H-596 Lungentumoren oder NeuT-gesteuerte gentechnische Mausbrusttumoren oder einer klinischen Studie und speziell den hierin beschriebenen Testmodellen und Studien, dass eine erfindungsgemäße Kombination zu einer wirksameren Progressionsverzögerung oder Behandlung einer proliferativen Erkrankung im Vergleich zu den Effekten führt, die mit den einzelnen Wirkstoffen beobachtet werden. Der Fachmann ist vollkommen in der Lage, ein relevantes Testmodell auszuwählen, um die hierin vorher und später erwähnten therapeutischen Indikationen und nützlichen Effekte zu beweisen. Die pharmazeutische Aktivität einer erfindungsgemäßen Kombination kann beispielsweise in einer klinischen Studie oder in einem Testverfahren gezeigt werden, wie dies im wesentlichen hierin später beschrieben ist. Solche klinischen Studien sind vorzugsweise randomisierte, doppelt blinde, klinische Studien bei Patienten mit fortgeschrittenem Carzinom. Solche Studien zeigen insbesondere die Synergie der Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Kombinationen. Die nützlichen Effekte auf die proliferativen Erkrankungen können direkt durch die Ergebnisse dieser Studie oder durch Veränderungen im Studiendesign bestimmt werden, die als solche dem Fachmann bekannt sind. Die Studien sind insbesondere zum Vergleich der Effekte einer Monotherapie mittels der Wirkstoffe und einer erfindungsgemäßen Kombination geeignet. Die Wirksamkeit der Behandlung wird in diesen Studien beispielsweise nach 18 oder 24 Wochen oder durch eine radiologische Evaluierung der Tumoren alle 6 Wochen bestimmt, wobei die Kontrolle mit einer Monotherapie mit einem oder beiden Wirkstoffen plus ein Plazebo erreicht wird, das dem zweiten der beiden Wirkstoffe gleicht. Die Patienten werden mit der erfindungsgemäßen Kombination oder einem von beiden Wirkstoffen beispielsweise einmal alle 3 Wochen behandelt.
Ein weiterer Nutzen ist, dass geringere Dosen der Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Kombination verwendet werden können, beispielsweise dass die Dosierungen oft nicht nur geringer sind, sondern auch weniger häufig angewendet werden oder verwendet werden können, um das Auftreten von Nebenwirkungen zu vermindern. Dies stimmt mit den Wünschen und Anforderungen des zu behandelnden Patienten überein.
Es ist ein Ziel der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die eine Menge umfasst, die gemeinsam therapeutisch gegen eine Erkrankung wirksam ist, die mit deregulierter Angiogenese assoziiert ist, welche zumindest eine vaskulostatische Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon und einen zweiten Wirkstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, die die Aktivität des EGF verringert, und zumindest einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. In dieser Zusammensetzung können der erste und der zweite Wirkstoff zusammen verabreicht werden, einer nach dem anderen oder separat in einer kombinierten Einheitsdosierungsform oder in zwei getrennten Einheitsdosierungsformen. Die Einheitsdosierungsform kann auch eine fixierte Kombination sein.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auf eine an sich bekannte Weise hergestellt werden und sind die, welche zur enteralen, wie oralen oder rektalen und parenteralen Verabreichung an Säuger (Warmblüter), einschließlich dem Menschen, geeignet sind und umfassen eine therapeutisch wirksame Menge zumindest eines pharmakologisch wirksamen Kombinationspartners alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, die speziell für eine enterale oder parenterale Anwendung geeignet sind. Der bevorzugte Verabreichungsweg der Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung ist oral.
Die neue pharmazeutische Zusammensetzung enthält beispielsweise etwa 10 % bis etwa 100 %, vorzugsweise etwa 20 % bis etwa 60 % der Wirkstoffe. Pharmazeutische Präparationen für die Kombinationstherapie zur enteralen oder parenteralen Verabreichung sind beispielsweise jene in Einheitsdosierungsformen, wie zuckerbeschichtete Tabletten, Tabletten, Kapseln oder Zäpfchen und ferner Ampullen. Falls nichts anderes angegeben ist, werden diese auf eine an sich bekannte Weise hergestellt, beispielsweise durch herkömmliche Misch-, Granulierungs-, Zuckerbeschichtungs-, Lösungs- oder Lyophilisierverfahren. Es ist ersichtlich, dass der Einheitsgehalt eines Wirkstoffs oder der Wirkstoffe, der in einer individuellen Dosis jeder Dosierungsform enthalten ist, an sich keine wirksame Menge sein muss, da die erforderliche wirksame Menge durch die Verabreichung einer Mehrzahl an Dosierungseinheiten erreicht werden kann.
Bei der Herstellung der Zusammensetzungen zur oralen Dosierungsform kann jedes der gewöhnlichen pharmazeutischen Medien benutzt werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Farbstoffe oder Träger, wie Stärkearten, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Zerfallshilfsmittel und dergleichen im Fall von oralen festen Präparationen, wie beispielsweise Pulvern, Kapseln und Tabletten, wobei die festen oralen Präparationen gegenüber den flüssigen Präparationen bevorzugt sind. Aufgrund ihrer leichten Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einheitsdosierungsform dar, wobei natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Kombination zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verzögerung der Progression oder Behandlung einer Erkrankung, die mit einer deregulierten Angiogenese assoziiert ist.
Darüberhinaus liefert die vorliegende Erfindung eine im Handel erhältliche Packung, die als Wirkstoffe eine erfindungsgemäße Kombination zusammen mit Anleitungen zur simultanen, separaten oder sequenziellen Verwendung hiervon bei der Progressionsverzögerung oder Behandlung einer Erkrankung umfasst, die mit deregulierter Angiogenese assoziiert ist.
Insbesondere kann eine therapeutisch wirksame Menge jeder Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Kombination simultan oder sequenziell in jeder Reihenfolge verabreicht werden und die Komponenten können getrennt oder als fixierte Kombination verabreicht werden. Beispielsweise kann die Progressionsverzögerung oder Behandlung von Erkrankungen gemäß der Erfindung umfassen (i) die Verabreichung des ersten Wirkstoffs in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform und (II) die Verabreichung des zweiten Wirkstoffs in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform, simultan oder sequenziell in jeder Reihenfolge in gemeinsam therapeutisch wirksamen Mengen, vorzugsweise in synergistisch wirksamen Mengen, beispielsweise in Tagesdosierungen, die den oben beschriebenen Mengen entsprechen. Die einzelnen Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Kombination können getrennt zu verschiedenen Zeitpunkten während der Therapie oder gleichzeitig in unterteilten oder einzelnen Kombinationsformen verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung soll daher so verstanden werden, dass sie alle Pläne für eine simultane oder alternierende Behandlung umfasst und der Ausdruck "Verabreichen" soll ebenso interpretiert werden.
Falls nichts anderes angegeben ist enthalten in der vorliegenden Beschreibung organische Reste und Verbindungen, die mit "Nieder" bezeichnet werden, nicht mehr als 7, vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome.
Verbindungen, die die VEGF Rezeptortyrosinkinase hemmen sind jene der Formel I
worin
r für 0 bis 2 steht,
n für 0 bis 2 steht,
m für 0 bis 4 steht,
R₁ und R₂ (i) für Niederalkyl stehen oder

(ii) zusammen eine Brücke in Subformel I* bilden
wobei die Bindung über die zwei terminalen Kohlenstoffatome erreicht wird, oder
(iii) zusammen eine Brücke in Subformel I** bilden

₁

₂

₃

₄

₁

₄

₂

Die Reste und Symbole, wie sie in der Definition einer Verbindung der Formel I verwendet werden, haben die in WO 98 35 958 A beschriebenen Bedeutungen.
Die Verbindung der Formel I wird vorzugsweise dem Patienten mit einem Zweitagesplan verabreicht.
Der Ausdruck "PTK787", wie er hierin verwendet wird, meint einen VEGF Rezeptortyrosininhibitor der Formel I, worin r, n und m jeweils für 0 stehen, R₁ und R₂ zusammen eine Brücke der Subformel I* bilden, A, B, D und E jeweils für CH stehen, G für Methylen steht, X für Imino steht, Y für 4-Chlorphenyl steht und die durch die Wellenlinie gekennzeichneten Bindungen Doppelbindungen sind.
Der VEGF Rezeptortyrosininhibitor der Formel I der vorliegenden Erfindung ist PTK787. Am bevorzugtesten wird PTK787 in Form des Succinatsalzes verwendet.
Verbindungen, die die EGF Rezeptortyrosinkinase hemmen sind 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivate der Formel IV
worin
q' für 0 oder 1 steht,
n' für 1 bis 3 steht, worin q' für 0 steht oder n' für 0 bis 3 steht, wenn q' für 1 steht,
R^E für Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluormethyl steht, wobei es möglich ist, wenn mehrere Reste R^E im Molekül vorkommen, dass diese Reste identisch oder verschieden sind,

a) R^E ₁ und R^E ₂ jeweils unabhängig voneinander stehen für α) Phenyl, das substituiert ist durch Carbamoylmethoxy, Carboxymethoxy, Benzyloxycarbonylmethoxy, Niederalkoxycarbonylmethoxy, Phenyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano oder durch Nitro, β) Wasserstoff unter der Maßgabe, dass R^E ₁ und R^E ₂ nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen können, γ) unsubstituiertes oder mit Halogen oder Niederalkyl substituiertes Pyridyl, δ) N-Benzylpyridinium-2-yl, Napthyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N-Benzylcarbamoyl, Formyl, Niederalkanoyl, Niederalkenyl, Niederalkenyloxy oder ε) Niederalkyl das substituiert ist mit εα) Halogen, Amino, Niederalkylamino, Piperazino, Diniederalkylamino, εβ) Phenylamino, das unsubstituiert oder am Phenylring substituiert ist durch Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder durch Trifluormethyl, εγ) Hydroxy, Niederalkoxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Mercapto oder εδ) durch einen Rest der Formel R^E ₃-S(O)_m-, worin R^E ₃ für Niederalkyl m' für 0, 1 oder 2 steht oder
b) wenn q' für 0 steht, steht einer der Reste R^E ₁ und R^E ₂ für unsubstituiertes Niederalkyl oder für unsubstituiertes Phenyl und der andere der Reste R^E ₁ und R^E ₂ hat eine der in Abschnitt a) oben angegebenen Bedeutungen mit der Ausnahme von Wasserstoff oder
c) wenn q' für 1 steht, stehen R^E ₁ und R^E ₂ jeweils unabhängig voneinander für unsubstituiertes Phenyl oder haben eine der oben in Abschnitt a) angegebenen Bedeutungen, und

^E

₆

Die Reste und Symbole, die in der Definition einer Verbindung der Formel IV verwendet werden, haben die in WO 97 02 266 A angegebenen Bedeutungen.
Der Ausdruck "PKI166" meint, wie er hierin verwendet wird, einen EGF Rezeptortyrosininhibitor der Formel IV, worin q' für 1 steht, n' für 0 steht, R^E ₁ für Wasserstoff steht, R^E ₂ für Phenyl steht, das durch 4-Hydroxy substituiert ist und R^E ₆ für Methyl steht.
Ein EGF Rezeptortyrosininhibitor der Formel IV der vorliegenden Erfindung ist PKI166.
PKI166 wird vorzugsweise einem Menschen weniger oft als täglich verabreicht. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung einen Behandlungsplan, wobei über eine Periode von 3 Wochen der EGF Rezeptortyrosininhibitor PKI166 an nur etwa 40 % bis etwa 71 % der Tage verabreicht wird. In einer solchen Ausführungsform betrifft die Erfindung spezifisch ein Verfahren zur Behandlung eines Menschen mit PKI166, das die Verabreichung eines solchen Pyrimidinderivats drei- bis fünfmal in einer Siebentagesperiode für einen Zeitraum von 3 Wochen oder länger an einen Menschen umfasst, genauer gesagt drei- oder viermal pro Woche an alternierenden Tagen für einen Zeitraum von 3 Wochen oder länger. In einer spezifischen Ausführungsform wird PKI166 dreimal jede Woche an alternierenden Tagen beispielsweise am Montag, Mittwoch und Freitag jeder Woche für mindestens 3 Wochen verabreicht. Vorzugsweise wird ein solcher Dosierungsplan für mindestens 4 oder mehr Wochen, beispielsweise 4, 5, 6, 7 oder 8 Wochen ausgeführt. Alternativ dazu wird PKI166 täglich für einen Zeitraum von 1 bis 3 Wochen verabreicht, beispielsweise zwei Wochen, wonach eine Periode von 1 bis 3 Wochen folgt, beispielsweise zwei Wochen, wo keine Verabreichung der Verbindung an den Patienten erfolgt.
Der andere EGF Rezeptortyrosininhibitor der Formel IV der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel IV, worin q' für 1 steht, n' für 0 steht, R^E ₁ für Wasserstoff steht, R^E ₂ für Phenyl steht, das durch CH₃-CH₂-CO-NH- substituiert ist und R⁶ ₆ für Methyl steht.
In der ersten Ausführungsform der Erfindung ist der erste Wirkstoff eine Verbindung, die die VEGF Rezeptortyrosinkinase, nämlich PTK787 und der zweite Wirkstoff eine Verbindung ist, die die EGF Rezeptortyrosinkinase hemmt, nämlich PKI166.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination zur Behandlung von Krebs des Kolons und im allgemeinen des GI Trakts, von Gliomen, Nierenkrebs oder Prostatakrebs, speziell Hormon-refraktärem Prostatakrebs, verwendet.
Die erfindungsgemäße Kombination kann ferner zusätzliche Wirkstoffe umfassen, beispielsweise ein antineoplastisches Mittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Aromataseinhibitoren, Antiöstrogenen, Topoisomerase I Inhibitoren, Topoisomerase II Inhibitoren, Mikrotubuluswirkstoffen, Alkylierungsmitteln, antineoplastischen Antimetaboliten, Platinverbindungen, Gonadorelinagonisten, Antiandrogenen und Bisphosphonaten
Der Ausdruck "antineoplastische Antimetaboliten" umfasst unter anderem 5-Fluoruracil, Capecitabin, Gemcitabin, Methotrexat und Edatrexat. Capecitabin kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, in der es vermarktet wird, beispielsweise unter dem Handelsnamen XELODA^®. Gemcitabin kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, in der es vermarktet wird, beispielsweise unter dem Handelsnamen GEMZAR^®.
Der Ausdruck "Mikrotubuluswirkstoffe" betrifft Mikrotubulus-stabilisierende und Mikrotubulus-destabilisierende Mittel, einschließlich unter anderem die Taxane Paclitaxel und Docetaxel, die Vincaalkaloide, beispielsweise Vinblastin, speziell Vinblastinsulfat, Vincristin, speziell Vincristinsulfat und Vino relbin, Discodermolid und Epothilone. Docetaxell kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, in der es vermarktet wird, beispielsweise unter dem Handelnamen TAXOTERE^®. Vinblastinsulfat kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, in der es vermarktet wird, beispielsweise unter dem Halndelsnamen VINBLASTIN R.P.^®. Vincristinsulfat kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, in der es vermarktet wird, beispielsweise unter dem Handelsnamen FARMISTIN^®. Discodermolid kann erhalten werden, wie dies beispielsweise in US 5 010 099 A beschrieben ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine Kombination, die aus PTK787, PKI166 und XELODA^® besteht, zur Behandlung einer soliden Tumorerkrankung verwendet, beispielsweise Gliome oder Kolorektalkrebs.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine Kombination, die PTK787, PKI166 und ein Taxan umfasst, beispielsweise Paclitaxel oder Docetaxel, zur Behandlung einer soliden Tumorerkrankung verwendet, speziell hormonresistentem Prostatakrebs.
Darüberhinaus betrifft die vorliegende Erfindung eine Behandlung eines Warmblüters, insbesondere eines Menschen, der eine proliferative Erkrankung hat, das die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Kombination an den Warmblüter, die einen ersten Wirkstoff umfasst, der eine vaskulostatische Verbindung ist, und einen zweiten Wirkstoff, der die Aktivität von EGF verringert, in einer Menge umfasst, die gemeinsam therapeutisch gegen eine Erkrankung wirksam ist, die mit deregulierter Angiogenese assoziiert ist und worin die Verbindungen auch in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze vorkommen können.
In einer bevorzugten Ausführungsform einer solchen Behandlung eines Warmblüters wird die Kombination diesem Warmblüter seriell oder simultan mit der Bestrahlungstherapie verabreicht.
Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer vaskulostatischen Verbindung in Kombination mit einer Verbindung, die die Aktivität des EGF verringert. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer vaskulostatischen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verzögerung der Progression oder Behandlung einer Erkrankung, die mit einer deregulierten Angiogenese assoziiert ist, die in Kombination mit einer Verbindung verwendet wird, die die Aktivität des EGF verringert und die Verwendung einer Verbindung, die die Aktivität von EGF verringert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verzögerung der Progression oder Behandlung einer Erkrankung, die mit einer deregulierten Angiogenese assoziiert ist, zur Verwendung in Kombination mit einer vaskulostatischen Verbindung.
Die wirksame Dosierung jeder der in der erfindungsgemäßen Kombination verwendeten Wirkstoffe kann abhängen von der bestimmten Verbindung oder der pharmazeutischen Zusammensetzung, die verwendet wird, der Art der Verabreichung, dem zu behandelnden Zustand und der Schwere des zu behandelnden Zustands. Daher wird der Dosierungsplan der erfindungsgemäßen Kombination gemäß einer Vielzahl an Faktoren ausgewählt, einschließlich des Verabreichungswegs und der Nieren- und Leberfunktion des Patienten. Ein Arzt, Klinikarzt oder Tierarzt kann leicht die wirksame Menge der einzelnen Inhaltsstoffe bestimmen und verschreiben, die zur Verhinderung, Entgegenwirkung und Anhalten der Progression des Zustands erforderlich ist. Die optimale Präzisierung bei der Erzielung der Konzentration der Wirkstoffe innerhalb des Bereichs, der eine Wirksamkeit ohne Toxizität ergibt, erfordert einen Dosierungsplan basierend auf der Kinetik der Verfügbarkeit der Wirkstoffe an den Zielstellen. Dies umfasst eine Betrachtung der Verteilung, des Gleichgewichts und der Eliminierung der Wirkstoffe.
Falls der Warmblüter ein Mensch ist, liegt die Dosierung einer Verbindung der Formel I vorzugsweise im Bereich von 150 bis 4000, bevorzugter 200 bis 2000 und vor allem 250 bis 1000 mg/Tag im Fall eines erwachsenen Patienten.
Im Fall der Verbindung der Formel IV liegt die Dosierung vorzugsweise im Bereich von 50 bis 700, bevorzugter 100 bis 500 und vor allem 150 bis 300 mg/Tag.
5-Fluoruracil kann einem Menschen in einem Dosierungsbereich verabreicht werden, der von 50 bis 1000 mg/m² pro Tag, beispielsweise 500 mg/m² pro Tag variiert.
Capecitabin kann einem Menschen in einem Dosierungsbereich verabreicht werden, der von 10 bis 1000 mg/m² pro Tag variiert.
Gemcitabinhydrochlorid kann einem Menschen in einem Dosierungsbereich verabreicht werden, der um die 1000 mg/Woche variiert.
Methotrexat kann einem Menschen in einem Dosierungsbereich verabreicht werden, der von 5 bis 500 mg/m² pro Tag variiert.
Paclitaxel kann einem Menschen in einem Dosierungsbereich verabreicht werden, der von 50 bis 300 mg/m² pro Tag variiert.
Docetaxel kann einem Menschen in einem Dosierungsbereich verabreicht werden, der von 25 bis 100 mg/m² pro Tag variiert.
Die folgenden Beispiele erläutern die oben beschriebene Erfindung.
Beispiel 1: Behandlung von Mausbrustcarzinom, das durch Transfektion von Brustepithelzellen mit neuT induziert wird (transgenes Organtumormodell)
Die duale Behandlung mit PTK787 in Form des Succinatsalzes (Wirkstoff 1, Beispiel 62 der WO 98 35 958 A ) und ein EGF Rezeptortyrosininhibitor der Formel IV, worin q' für 1 steht, n' für o steht, R^E ₁ für Wasserstoff steht, R^E ₂ für 3-Acetylaminophenyl steht und R^E ₆ für Methyl steht (Wirkstoff 2, Beispiel 22e der WO 97 02 266 A ) wird mit einem gentechnischen Tumormodell ausgeführt, das "transgene" Organe in normalen Mäusen verwendet. Mit neuT (das punktmutierte Rattenhomolog von erbB-2) transfizierte HC11 Brustepithelzellen der Maus werden in das drüsenfreie Brustfettpolster (gesäubertes Fettpolster) der vierten Brustdrüse der weiblichen BALB/c Maus gemäß einem etablierten Verfahren transplantiert (DeOme, Faulkin et al., Cancer Res. 19: 515-520, 1959). Innerhalb von 4 bis 6 Wochen entwickeln die transplantierten mit Onkogen transfizierten Brustepithelzellen Brusttumoren. Die Tumoren sind in fokal und in der Morphologie und dem Onkogen und der Expression von anderen Molekularmarkern heterogen. Die Tumoren wachsen schnell und die meisten Tiere entwickeln Brusttumoren bilateral nach der Transplantation. Die Tiere werden zufällig zu 3 unterschiedlichen Behandlungsgruppen zugeteilt. Eine erste Gruppe wird mit 100 mg/kg Wirkstoff 1 einmal am Tag alleine dosiert behandelt, eine zweite Gruppe wird mit 100 mg/kg des Wirkstoffs 2 einmal am Tag alleine dosiert behandelt und eine dritte Gruppe wird mit der Kombination beider Wirkstoffe mit einer Dosis von 100 mg/kg einmal am Tag behandelt. Die Behandlung mit Wirkstoff 1 alleine führt zu 7 % (1/14) Regression, 21 % (2/14) Tumoren mit stabiler Erkrankung und 78 % (11/14) Tumoren ohne ein Ansprechen auf die Behandlung mit dem VEGF Rezeptortyrosininhibitor. Die Behandlung mit Wirkstoff 2 alleine führt zu 46 % (6/13) Tumoren mit Regression, 30 % (4/13) Tumoren zeigen eine stabile Erkrankung, während 23 % (3/13) Tumoren kein Ansprechen auf den EGF Rezeptortyrosininhibitor zeigen. Die duale Behandlung mit beiden Wirkstoffen führt zu 82 % (9/11) Tumoren mit Regression, 9 % (1/11) Tumoren mit stabiler Erkrankung und 9 % (1/11) Tumoren ohne Reaktion auf die duale Behandlung.
Beispiel 2: Humane DU145 Prostatacarzinomzelllinien werden i.d. in Nacktmäusen angezogen
DU145 Prostatacarzinomzellen werden i.d. in Nacktmäusen angezogen. Die Tumorzellen (10⁶) werden intradermal (i.d.) auf der linken und rechten Flanke der Nacktmäuse injiziert. Die Behandlung mit den Verbindungen wird nach 25 bis 32 Tagen gestartet, wenn die Tumoren eine Größe von 80 bis 100 mm² erreichen. Zu diesem Zeitpunkt werden die Tiere in zwei Gruppen mit Äquivalenzmittel und Bereich der Tumorgrößen eingeteilt. Die Behandlung wird dann zufällig den zwei Gruppen zugeordnet. Die Tumorgröße wird mit Schublehren auf wöchentlicher Basis gemessen.
Beispiel 2.1 (vergleichend):
Nach einer Behandlung von 4 Wochen verringern 50 mg/kg po/Tag an PTK787 (Wirkstoff 1) das Tumorwachstum um 74 %. 50 mg/kg po/Tag des selektiven EGF Rezeptortyrosinkinaseinhibitors, wie er in Beispiel 1 der WO 96 33 980 A beschrieben ist (Wirkstoff 2) verringert das Tumorwachstum um 91 %. Die maximale Wirkung eines der beiden Wirkstoffe allein verabreicht ist eine stabile Erkrankung. Die gleichzeitige Behandlung mit beiden Wirkstoffen (50 mg/kg po/Tag jedes Wirkstoffs) führt zu einer Tumorregression (25 % Reduktion im Vergleich zum initialen Tumorgewicht).
Beispiel 2.2:
Nach 2 Wochen Behandlung mit 50 mg/kg po/Tag an PTK787 (Wirkstoff 1) verringert das Tumorwachstum um 41 %. 50 mg/kg po/Tag des selektiven EGF Rezeptortyrosinkinaseinhibitors PKI166 verringert das Tumorwachstum um 44 %. Eine simultane Behandlung mit beiden Wirkstoffen (50 mg/kg po/Tag jedes Wirkstoffs) verringert das Tumorwachstum um 74 %.
Beispiel 3: Humane A431 Zervixcarzinomzelllinien, die in Nacktmäusen angezogen werden
Humane A431 Zervixcarzinomzelllinien werden subkutan am Rücken von Nacktmäusen ohne Thymus injiziert. Das Tumorwachstum wird durch tägliche Messung der senkrechten Durchmesser verfolgt. Die Behandlung wird begonnen, wenn die Tumoren eine Größe von mindestens 0,175 cm³ erreichen. Zu diesem Zeitpunkt werden die Tiere in Gruppen mit Äquivalenzmittel und Bereich an Tumorgrößen eingeteilt. Die Behandlung wird dann zufällig den Gruppen zugeteilt. Die Tumorgröße wird mit Schublehren auf wöchentlicher Basis gemessen. Die erste Gruppe erhält simultan 50 mg/kg po/Tag an PTK787 (Wirkstoff 1) und 50 mg/kg po/Tag des selektiven EGF Rezeptortyrosinkinaseinhibitors PKI166. Die zweite Gruppe erhält 50 mg/kg po/Tag an PTK787 (Wirkstoff 1) zusammen mit einer täglichen lokal verabreichten Dosis an 3 Gy für 4 aufeinanderfolgende Tage mittels einer Röntgeneinheit mit 0,7 Gy/min etwa 30 Minuten nach der Anwendung der Verbindung PTK787. Die dritte Gruppe erhält simultan 50 mg/kg po/Tag an PTK787 (Wirkstoff 1) und 50 mg/kg po/Tag des selektiven EGF Rezeptortyrosinkinaseinhibitors PKI166 zusammen mit einer täglich lokal verabreichten Dosis an 3 Gy für 4 aufeinanderfolgende Tage mittels einer Röntgeneinheit mit 0,7 Gy/min etwa 30 Minuten nach der Anwendung der Verbindungen.
Beispiel 4: Klinische Studie Design I
Ein Patient, der an einem Nierenkrebs leidet, wird für einen Zeitraum von 16 Wochen in 4 Zyklen behandelt, die aus der Verabreichung von 600 mg an PKI166 täglich für 2 Wochen, gefolgt von 2 Wochen ohne Verabreichung des Arzneimittels besteht. Zusätzlich wird PTK787 zweimal täglich mit einer gesamten Tagesdosis an 300 mg verabreicht. Das Tumorvolumen wird durch Magnetresonanzbildgebung alle 28 Tage gemessen.
Beispiel 5: Klinische Studie Design II
Ein Patient, der an Nierenkrebs leidet, wird für einen Zeitraum von 16 Wochen in 4 Zyklen behandelt, die aus der Verabreichung von 450 mg an PKI166 täglich für 2 Wochen, gefolgt von 2 Wochen ohne Verabreichung des Arzneimittels besteht. Zusätzlich wird PTK787 zweimal täglich mit einer gesamten Tagesdosis von 500 mg verabreicht. Das Tumorvolumen wird durch Magnetresonanzbildgebung alle 28 Tage gemessen.
Die Beispiele zeigen deutlich, dass die erfindungsgemäße Kombination die Antitumorwirkung jedes einzelnen Wirkstoffs übertrifft, der als einzelnes Arzneimittel verabreicht wird.

Claims

Kombination, die umfasst als ersten Wirkstoff PTK787 und als zweiten Wirkstoff PKI166, ein 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivat der Formel IV
worin q' für 1 steht, n' für 0 steht, R^E ₁ für Wasserstoff steht, R^E ₂ für Phenyl steht, das mit 4-Hydroxy substituiert ist und R^E ₆ für Methyl steht, worin die Wirkstoffe jeweils in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen und optional zumindest einen pharmazeutisch annehmbaren Träger zur simultanen, separaten oder sequenziellen Verwendung.
Kombination, die umfasst als ersten Wirkstoff PTK787 und als zweiten Wirkstoff ein 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivat der Formel IV
worin q' für 1 steht, n' für 0 steht, R^E ₁ für Wasserstoff steht, R^E ₂ für Phenyl steht, das durch CH₃-CH₂-CO-NH- substituiert ist und R^E ₆ für Methyl steht, worin die Wirkstoffe jeweils in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen und zumindest einen pharmazeutisch annehmbaren Träger zur simultanen, separaten oder sequenziellen Verwendung.
Kombination nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur simultanen, getrennten oder sequenziellen Verwendung bei der Verzögerung der Progression oder Behandlung einer Erkrankung, die mit einer deregulierten Angiogenese assoziiert ist.
Kombination nach Anspruch 3, worin die Erkrankung, die mit einer deregulierten Angiogenese assoziiert ist, eine proliferative Erkrankung ist.
Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die ferner ein antineoplastisches Mittel umfasst, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Aromataseinhibitoren, Antiöstrogenen, Topoisomerase Inhibitoren, Topoisomerase II Inhibitoren, mikrotubulären Wirkstoffen, Alkylierungsmitteln, antineoplastischen Antimetaboliten, Platinverbindungen, Gonadorelinagonisten, Antiandrogenen und Bisphosphonaten.
Kombination nach Anspruch 5, die aus PTK787, PK1166 und XELODA^® besteht.
Kombination nach Anspruch 5, die aus PTK787, PKI166 und einem Taxan besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Menge einer pharmazeutischen Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und zumindest einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst, die zusammen therapeutisch gegen eine Erkrankung wirksam ist, die mit deregulierter Angiogenese assoziiert ist.
Verwendung einer pharmazeutischen Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verzögerung der Progression oder Behandlung einer Erkrankung, die mit deregulierter Angiogenese assoziiert ist.