JP2009120486A - 核内オーファン受容体の新規活性化剤及びその用途 - Google Patents
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Abstract
【課題】肝疾患や代謝性疾患などの治療薬として有効な新規核内オーファン受容体活性化剤を提供する。
【解決手段】下記一般式(I)で表される化合物、もしくはその医薬として許容される塩またはそれらの溶媒和物をプレグナン受容体活性化剤として用いる。
式中、R1 はシクロヘキシル基;1以上の置換基を有していてもよいフェニル基;1以上の置換基を有していてもよいチエニル基;1以上の置換基を有していてもよいフリル基;チアゾリル基;フェノキシ基;C7〜C9のフェニルアルキル基;フェニルチオ基;モルフォリノ基;ピペリジル基;ピロリジニル基;ピリジル基;イミダゾリル基を表し、R2 は−CHR3 R4 ;またはシクロヘキシル基を表し、環Aはベンゼン環、チオフェン環またはフラン環を表す。
【選択図】なし
【解決手段】下記一般式(I)で表される化合物、もしくはその医薬として許容される塩またはそれらの溶媒和物をプレグナン受容体活性化剤として用いる。
式中、R1 はシクロヘキシル基;1以上の置換基を有していてもよいフェニル基;1以上の置換基を有していてもよいチエニル基;1以上の置換基を有していてもよいフリル基;チアゾリル基;フェノキシ基;C7〜C9のフェニルアルキル基;フェニルチオ基;モルフォリノ基;ピペリジル基;ピロリジニル基;ピリジル基;イミダゾリル基を表し、R2 は−CHR3 R4 ;またはシクロヘキシル基を表し、環Aはベンゼン環、チオフェン環またはフラン環を表す。
【選択図】なし
Description
本発明は、核内オーファン受容体の新規活性化剤及びその用途に関する。より詳しくは、肝疾患や代謝性疾患の治療薬などとして有用なプレグナンX受容体(以下、PXRと呼ぶ)活性化剤及びそれを含有する医薬に関する。
PXRはリガンドが結合すると標的遺伝子の転写調節配列に結合して標的遺伝子の転写を活性化する核内受容体の一つである。その生体内リガンドが明らかにされていないことからオーファン受容体に分類されるが、リファンピシンやリトコール酸などがPXRを介してCYP(チトクロームP450)3A4などの標的遺伝子の発現を増加させることが知られている(非特許文献1)。
CYP3A4は肝臓や小腸で恒常的に発現しており、コレステロールの代謝産物であるリトコール酸や抗結核薬のリファンピシンなどで誘導されることが知られている。また、CYP3A4は様々な生体異物のみならず、生体内の胆汁酸、リトコール酸やデオキシコール酸を酸化し、排泄させる作用を有する。CYP3A4の誘導剤であるリファンピシンを胆汁うっ滞性の肝疾患患者に投与することによって生体内の余分なビヒルビン量が減少し、治療効果が得られているという報告や、リファンピシンが初期の胆汁性肝硬変の際に認められる深刻なそう痒治療にも効果があるという報告などがある(非特許文献2)。これらのことから、PXRを介してCYP3A4などの標的遺伝子を活性化することができればこれらの疾患の治療剤として有用であると考えられる。
しかしながら、PXRのリガンドはリファンピシンやリトコール酸などの化合物以外にはあまり知られていなかった。
一方、フタラジン誘導体について種々の薬理作用が報告されているが(特許文献1〜4)、フタラジン誘導体がPXRを活性化することや、CYP3A4を誘導することは知られていなかった。
特開平60−243074号公報
特開平6−135938号公報
特開平8−34734号公報
特開平10−109936号公報
Gastroenterology. 2005 Aug;129(2):735-40.
Gastroenterology. 2005 Aug;129(2):476-85.
CYP3A4は肝臓や小腸で恒常的に発現しており、コレステロールの代謝産物であるリトコール酸や抗結核薬のリファンピシンなどで誘導されることが知られている。また、CYP3A4は様々な生体異物のみならず、生体内の胆汁酸、リトコール酸やデオキシコール酸を酸化し、排泄させる作用を有する。CYP3A4の誘導剤であるリファンピシンを胆汁うっ滞性の肝疾患患者に投与することによって生体内の余分なビヒルビン量が減少し、治療効果が得られているという報告や、リファンピシンが初期の胆汁性肝硬変の際に認められる深刻なそう痒治療にも効果があるという報告などがある(非特許文献2)。これらのことから、PXRを介してCYP3A4などの標的遺伝子を活性化することができればこれらの疾患の治療剤として有用であると考えられる。
しかしながら、PXRのリガンドはリファンピシンやリトコール酸などの化合物以外にはあまり知られていなかった。
一方、フタラジン誘導体について種々の薬理作用が報告されているが(特許文献1〜4)、フタラジン誘導体がPXRを活性化することや、CYP3A4を誘導することは知られていなかった。
本発明は肝疾患や代謝性疾患の治療薬などとして有用なPXR活性化剤を提供することを課題とする。
本発明者は上記課題を解決すべく、鋭意検討を行った。その結果、下記一般式(I)で示される化合物がPXRを活性化することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
(1)下記一般式(I)で表される化合物もしくはその医薬的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含むプレグナンX受容体活性化剤。
上記式中で、R1 はシクロヘキシル基;C1 〜C4 のアルキル基、C1 〜C4のアルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいフェニル基;C1 〜C4 のアルキル基、C1 〜C4 のアルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいチエニル基;C1 〜C4 のアルキル基、C1 〜C4 のアルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいフリル基;チアゾリル基;フェノキシ基;C7〜C9のフェニルアルキル基;フェニルチオ基;モルフォリノ基;ピペリジル基;ピロリジニル基;ピリジル基;又はイミダゾリル基を表し、
R2 は−CHR3 R4 (R3 は水素原子またはC1 〜C4 のアルキル基を表し、R4 はC1 〜C4 のアルキル基;シクロヘキシル基;チエニル基;またはC1 〜C4 のアルキル基、C1 〜C4 のアルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいフェニル基を表す。);又はシクロヘキシル基を表し、
環Aはベンゼン環、チオフェン環またはフラン環を表す。
(2)(1)のプレグナンX受容体活性化剤を含むCYP3A4誘導剤。
(3)(1)のプレグナンX受容体活性化剤を含む肝疾患治療薬。
(4)肝疾患が胆汁うっ滞性肝疾患又は黄疸である、(3)の肝疾患治療薬。
(5)(1)のプレグナンX受容体活性化剤を含む急性腎疾患治療薬。
(6)(1)のプレグナンX受容体活性化剤を含む代謝性疾患治療薬。
(1)下記一般式(I)で表される化合物もしくはその医薬的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含むプレグナンX受容体活性化剤。
R2 は−CHR3 R4 (R3 は水素原子またはC1 〜C4 のアルキル基を表し、R4 はC1 〜C4 のアルキル基;シクロヘキシル基;チエニル基;またはC1 〜C4 のアルキル基、C1 〜C4 のアルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいフェニル基を表す。);又はシクロヘキシル基を表し、
環Aはベンゼン環、チオフェン環またはフラン環を表す。
(2)(1)のプレグナンX受容体活性化剤を含むCYP3A4誘導剤。
(3)(1)のプレグナンX受容体活性化剤を含む肝疾患治療薬。
(4)肝疾患が胆汁うっ滞性肝疾患又は黄疸である、(3)の肝疾患治療薬。
(5)(1)のプレグナンX受容体活性化剤を含む急性腎疾患治療薬。
(6)(1)のプレグナンX受容体活性化剤を含む代謝性疾患治療薬。
本発明のPXR活性化剤は、胆汁うっ滞性肝疾患や黄疸などの肝疾患、高コレステロール血症などの代謝性疾患など、PXRを活性化することによって治療しうる疾患の治療に有効に使用することができる。
本発明のPXR活性化剤は、一般式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む。
ここで、R1 はシクロヘキシル基;C1 〜C4 のアルキル基、C1 〜C4のアルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいフェニル基;C1
〜C4 のアルキル基、C1 〜C4 のアルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいチエニル基;C1 〜C4 のアルキル基、C1 〜C4 のアルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいフリル基;チアゾリル基;フェノキシ基;C7〜C9のフェニルアルキル基;フェニルチオ基;モルフォリノ基;ピペリジル基;ピロリジニル基;ピリジル基;又はイミダゾリル基を表し、
R2 は−CHR3 R4 (R3 は水素原子又はC1 〜C4 のアルキル基を表し、R4 はC1 〜C4 のアルキル基;シクロヘキシル基;チエニル基;またはC1 〜C4 のアルキル基、C1 〜C4 のアルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいフェニル基を表す。);又はシクロヘキシル基を表し、
環Aはベンゼン環、チオフェン環又はフラン環を表す。
〜C4 のアルキル基、C1 〜C4 のアルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいチエニル基;C1 〜C4 のアルキル基、C1 〜C4 のアルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいフリル基;チアゾリル基;フェノキシ基;C7〜C9のフェニルアルキル基;フェニルチオ基;モルフォリノ基;ピペリジル基;ピロリジニル基;ピリジル基;又はイミダゾリル基を表し、
R2 は−CHR3 R4 (R3 は水素原子又はC1 〜C4 のアルキル基を表し、R4 はC1 〜C4 のアルキル基;シクロヘキシル基;チエニル基;またはC1 〜C4 のアルキル基、C1 〜C4 のアルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいフェニル基を表す。);又はシクロヘキシル基を表し、
環Aはベンゼン環、チオフェン環又はフラン環を表す。
上記一般式中のC1 〜C4 のアルキル基としてはメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、t−ブチル基等が挙げられ、C1 〜C4 のアルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基、n−ブトキシ基、t−ブトキシ基等が挙げられ、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
R1 としてはフェニル基、2−チエニル基または2−フリル基が好ましく、特にフェニル基が好ましい。R2 としては−CHR3 ′R4 ′(R3 ′はC1 〜C4 のアルキル基を表し、R4 ′はシクロヘキシル基を表す。)が好ましく、特に
が好ましい。環Aとしてはベンゼン環またはチオフェン環を表す化合物が好ましく、特にベンゼン環が好ましい。
R1 としてはフェニル基、2−チエニル基または2−フリル基が好ましく、特にフェニル基が好ましい。R2 としては−CHR3 ′R4 ′(R3 ′はC1 〜C4 のアルキル基を表し、R4 ′はシクロヘキシル基を表す。)が好ましく、特に
PXR活性化剤の有効成分として用いることのできる一般式(I)の化合物の好ましい例として、具体的には、下記式で表される化合物が挙げられる。この化合物を後述の実施例では化合物1と呼ぶ。
その他に実施例で例示したような化合物も、PXR活性化剤の有効成分として用いることができる。
上記一般式(I)で表される化合物は公知の化合物であり、その製造方法は特に制限されないが、例えば、特開平6−135938号公報、特開平8−34734号公報、特開平10−109936号公報などに記載された方法に従って製造することができる。
一般式(I)のアミノピリダジン誘導体の医薬的に許容しうる塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩を用いることができるが、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
一般式(I)の化合物およびその塩は溶媒和物(水和物も含む)の形で存在することもあるので、これらの溶媒和物(水和物も含む)も本発明のPXR活性化剤の有効成分として
用いることができる。
さらに上記一般式(I)のアミノピリダジン誘導体に不斉炭素が存在する場合は、(R)体、(S)体、(RS)体のいずれをもとることができ、これらはすべて本発明のPXR活性化剤の有効成分として用いることができる。
一般式(I)の化合物およびその塩は溶媒和物(水和物も含む)の形で存在することもあるので、これらの溶媒和物(水和物も含む)も本発明のPXR活性化剤の有効成分として
用いることができる。
さらに上記一般式(I)のアミノピリダジン誘導体に不斉炭素が存在する場合は、(R)体、(S)体、(RS)体のいずれをもとることができ、これらはすべて本発明のPXR活性化剤の有効成分として用いることができる。
一般式(I)の化合物もしくはその医薬として許容される塩又はそれらの溶媒和物を、そのまま、あるいは薬学的及び製剤学的に許容される担体と組み合わせることにより、CYP3A4誘導剤、さらには、CYP3A4の誘導及び/又はその他のPXR標的遺伝子の誘導を介して治療しうる疾患の治療剤として使用することができる。
本発明のPXR活性化剤を用いて治療しうる疾患としては、うっ滞性肝疾患や黄疸などの肝疾患、急性腎疾患などを挙げることができる。
PXRの活性化とこれらの疾患の治療効果との関係については、例えば、以下のような文献に記載されている。
うっ滞性肝疾患 特表2003-535912号公報 Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(6):3369-74.
黄疸 Hepatology. 2005; 41(3):497-505.
急性腎疾患 Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(6):2198-203
さらに、PXRを活性化するとコレステロールの分解が促進するため、本発明のPXR活性化剤は、高血圧、動脈硬化、高脂血症、肥満、高コレステロール血症などの代謝性疾患の治療薬としても有用である(米国特許出願公開2004/0019027号明細書)。
本発明のPXR活性化剤を用いて治療しうる疾患としては、うっ滞性肝疾患や黄疸などの肝疾患、急性腎疾患などを挙げることができる。
PXRの活性化とこれらの疾患の治療効果との関係については、例えば、以下のような文献に記載されている。
うっ滞性肝疾患 特表2003-535912号公報 Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(6):3369-74.
黄疸 Hepatology. 2005; 41(3):497-505.
急性腎疾患 Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(6):2198-203
さらに、PXRを活性化するとコレステロールの分解が促進するため、本発明のPXR活性化剤は、高血圧、動脈硬化、高脂血症、肥満、高コレステロール血症などの代謝性疾患の治療薬としても有用である(米国特許出願公開2004/0019027号明細書)。
なお、一般式(I)の化合物がPXRを活性化することは、例えば、後述の実施例に示すように、PXR発現プラスミド、及びPXR結合配列とルシフェラーゼなどのレポーター遺伝子をつないだレポータープラスミドを用いたレポーターアッセイなどによって確認することができる。
一般式(I)の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物とともに配合される「薬学的及び製剤学的に許容される担体」としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、及び等張化剤などを用いることができる。
本発明のPXR活性化剤の剤型は特に制限されないが、経口投与の場合、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤などを挙げることができ、非経口投与の場合、注射剤、点滴剤、及び坐剤などを挙げることができる。なお、本発明のPXR活性化剤を他剤と併用することもできる。
本発明のPXR活性化剤の剤型は特に制限されないが、経口投与の場合、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤などを挙げることができ、非経口投与の場合、注射剤、点滴剤、及び坐剤などを挙げることができる。なお、本発明のPXR活性化剤を他剤と併用することもできる。
本発明のPXR活性化剤の投与経路は特に制限されず、経口的又は非経口的に投与することができる。投与量は年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合わせ、患者のそのときに治療を行っている病状の程度などに応じて適宜設定することができる。一日の投与量は患者の体重や状態、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、例えば、非経口的には、皮下、静脈内、筋肉内、又は直腸内に約0.01〜50mg/人/日、好ましくは、0.01〜20mg/人/日投与され、経口的には、約0.01〜150mg/人/日、好ましくは、0.01〜100mg/人/日投与されることが望ましい。
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、下記で試験化合物として用いた化合物は、特開平6−135938号公報に記載の方法に準じて製造されたものである。
[実施例1]
PXR活性化試験
ヒト肝癌由来細胞であるHepG2細胞において、PXR発現プラスミド、及びCYP3A4の発現調節領域にルシフェラーゼをつないだレポータープラスミドをトランスフェクトし、化合物のPXR活性化能を調べた。
PXR発現プラスミドは、pTARGET Vector(Promega)にヒトPXR遺伝子(配列番号1)を挿入したものを用いた。レポータープラスミドは、pGL3-Basic Vecror(Promega)に、CYP3A4遺伝子の上流のXRE(xenobiotic responsive enhancer module:配列番号3および4)、dNR3(distal nuclear receptor binding element3:配列番号5)及び近位調節領域(proximal pregnane X receptor response element:配列番号6)を挿入したものを用いた(Drug Metabolism and Disposition vol. 32, No. 4, p468-472, 2004参照)。内部標準としてphRL-TK Vector(Promega)を用いた。
Minimum Essential Medium(GIBCO) 500mLにFBS(ウシ胎児血清)10%、ピルビン酸ナトリウム 1%、GlutaMAX (GIBCO)1%を加えた培地を用いてHepG2細胞を培養した。96ウェルプレートに細胞を4.5×104/ウェルの濃度でまき、24時間培養した。次いで、Lipofectamine 2000(Invitrogen)を用いて、PXR発現プラスミド、レポータープラスミド、及び内部標準プラスミドをトランスフェクションした。24時間後、各濃度の試験化合物(DMSO溶液)を添加し、さらに、24時間インキュベートした。インキュベート終了後、Dual-Glo Luciferase Assay System(Promega)を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
リファンピシン(シグマアルドリッチジャパン株式会社)及び化合物1についてレポータージーンアッセイを行った結果を表1及び図2に示した。リファンピシン、化合物1ともに濃度依存的にPXRを活性化し、EC50はそれぞれ、0.634μM(リファンピシン)、0.084μM(化合物1)であった。その結果、化合物1はリファンピシンよりも低濃度でPXRを活性化することがわかった。
PXR活性化試験
ヒト肝癌由来細胞であるHepG2細胞において、PXR発現プラスミド、及びCYP3A4の発現調節領域にルシフェラーゼをつないだレポータープラスミドをトランスフェクトし、化合物のPXR活性化能を調べた。
PXR発現プラスミドは、pTARGET Vector(Promega)にヒトPXR遺伝子(配列番号1)を挿入したものを用いた。レポータープラスミドは、pGL3-Basic Vecror(Promega)に、CYP3A4遺伝子の上流のXRE(xenobiotic responsive enhancer module:配列番号3および4)、dNR3(distal nuclear receptor binding element3:配列番号5)及び近位調節領域(proximal pregnane X receptor response element:配列番号6)を挿入したものを用いた(Drug Metabolism and Disposition vol. 32, No. 4, p468-472, 2004参照)。内部標準としてphRL-TK Vector(Promega)を用いた。
Minimum Essential Medium(GIBCO) 500mLにFBS(ウシ胎児血清)10%、ピルビン酸ナトリウム 1%、GlutaMAX (GIBCO)1%を加えた培地を用いてHepG2細胞を培養した。96ウェルプレートに細胞を4.5×104/ウェルの濃度でまき、24時間培養した。次いで、Lipofectamine 2000(Invitrogen)を用いて、PXR発現プラスミド、レポータープラスミド、及び内部標準プラスミドをトランスフェクションした。24時間後、各濃度の試験化合物(DMSO溶液)を添加し、さらに、24時間インキュベートした。インキュベート終了後、Dual-Glo Luciferase Assay System(Promega)を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
リファンピシン(シグマアルドリッチジャパン株式会社)及び化合物1についてレポータージーンアッセイを行った結果を表1及び図2に示した。リファンピシン、化合物1ともに濃度依存的にPXRを活性化し、EC50はそれぞれ、0.634μM(リファンピシン)、0.084μM(化合物1)であった。その結果、化合物1はリファンピシンよりも低濃度でPXRを活性化することがわかった。
[実施例2]
RT-PCRによるCYP3A4の発現量の解析
次に、化合物1及びリファンピシンが培養細胞においてCYP3A4のmRNA量を増
加させるかについて調べた。
HepG2細胞に0.25μM、1μM、もしくは4μMの化合物1または10μMのリファンピシンを添加し、37℃で4日間培養した。培養終了後、トリゾール(Invitrogen社)を用いて細胞からトータルRNAを単離した。1μgのトータルRNAを、ランダムヘキサマー及びSuperScriptII Transcription System(Invitrogen社)を用いて逆転写しcDNAを合成した。得られたcDNAを鋳型にして、5’−プライマー(配列番号7)、3’−プライマー(配列番号8)及び蛍光プローブ(配列番号9)を用いてリアルタイム定量PCRを行った。反応及び検出はPRISM7900 Sequence Detection System(Applied Biosystems)を用い、反応は50℃、2分、95℃、10分の後に、95℃、15秒、60℃、1分を40サイクルの条件で行った。CYP3A4の発現レベルはβ-アクチンの発現量で標準化した。
結果を図2に示す。化合物1がリファンピシンと同等以上にCYP3A4のmRNA量を増加させる作用があることがわかった。
RT-PCRによるCYP3A4の発現量の解析
次に、化合物1及びリファンピシンが培養細胞においてCYP3A4のmRNA量を増
加させるかについて調べた。
HepG2細胞に0.25μM、1μM、もしくは4μMの化合物1または10μMのリファンピシンを添加し、37℃で4日間培養した。培養終了後、トリゾール(Invitrogen社)を用いて細胞からトータルRNAを単離した。1μgのトータルRNAを、ランダムヘキサマー及びSuperScriptII Transcription System(Invitrogen社)を用いて逆転写しcDNAを合成した。得られたcDNAを鋳型にして、5’−プライマー(配列番号7)、3’−プライマー(配列番号8)及び蛍光プローブ(配列番号9)を用いてリアルタイム定量PCRを行った。反応及び検出はPRISM7900 Sequence Detection System(Applied Biosystems)を用い、反応は50℃、2分、95℃、10分の後に、95℃、15秒、60℃、1分を40サイクルの条件で行った。CYP3A4の発現レベルはβ-アクチンの発現量で標準化した。
結果を図2に示す。化合物1がリファンピシンと同等以上にCYP3A4のmRNA量を増加させる作用があることがわかった。
本発明によれば、フタラジン誘導体の新規用途を提供することができる。
Claims (6)
- 下記一般式(I)で表される化合物もしくはその医薬的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含むプレグナンX受容体活性化剤。
R2 は−CHR3 R4 (R3 は水素原子またはC1 〜C4 のアルキル基を表し、R4 はC1 〜C4 のアルキル基;シクロヘキシル基;チエニル基;またはC1 〜C4 のアルキル基、C1 〜C4 のアルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいフェニル基を表す。);又はシクロヘキシル基を表し、
環Aはベンゼン環、チオフェン環またはフラン環を表す。 - 請求項1に記載のプレグナンX受容体活性化剤を含むCYP3A4誘導剤。
- 請求項1に記載のプレグナンX受容体活性化剤を含む肝疾患治療薬。
- 肝疾患が胆汁うっ滞性肝疾患又は黄疸である、請求項3に記載の肝疾患治療薬。
- 請求項1に記載のプレグナンX受容体活性化剤を含む急性腎疾患治療薬。
- 請求項1に記載のプレグナンX受容体活性化剤を含む代謝性疾患治療薬。
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