JPWO2009054439A1 - Pai−1産生抑制剤 - Google Patents
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Abstract
Description
また、PAI-1の過剰発現は、動脈硬化病変にみられ、心筋梗塞や深部静脈血栓症(DVT)、敗血症に伴う播種性血管内凝固症候群(DIC)等の血栓性疾患リスクを高めることが知られている(Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., Vol.89, No.15, pp.6998-7002, 1992)。
これらのことから、PAI-1の活性又は産生を抑制する化合物は、血栓の形成抑制に有用であり、血栓性疾患などの血栓の形成に起因する疾患、血栓の形成を伴う疾患などに対して有用な薬剤になることが期待されている。
環Dは、ベンゼン環、又は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシイミノアルキル基、ベンジルオキシイミノアルキル基、フェニルアルケニル基、フェニルアルキニル基、トリメチルシリルアルキニル基、フェニル基、フェニルアルキル基、ハロゲン化アルキル基、ピロリル基、アルキルピロリル基、チエニル基、アルキルチエニル基、アルキルチアゾリル基、ピリジル基、アルキルピリジル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、ピロリルスルホニル基、(4−ニトロフェニル)ジアゼニル基、及びヒドロキシル基からなる群から選ばれる1つ以上の基を有するベンゼン環を表し;
フェニル基Eは、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、フェニル基、アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、フェニルアルキル基、アルコキシ基、シクロヘキシル基、フェニルアルコキシ基、シアノ基、ハロゲン化アルキルスルファニル基、ハロゲン化アルキルスルホニル基、エチニル基、ベンゾイル基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、モルホリノ基、アルキルフリル基、アルキルカルボニル基、1-(5-フェニル)-3-(ハロゲン化アルキル)ピラゾリル基、1-(5-アルキル)-3-(ハロゲン化アルキル)ピラゾリル基、及び1-[3,5-ビス(ハロゲン化アルキル)]ピラゾリル基からなる群から選ばれる1つ以上の基で置換されたフェニル基である。
(a) 一般式(I)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含有するPAI-1産生抑制剤;
(b) 前記R1が水素原子、C1-6アルキルカルボニル基、又は4-(モルホルニル)カルボニル基であり、前記Dが、ベンゼン環、又は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-6アルコキシイミノC1-6アルキル基、ベンジルオキシイミノC1-6アルキル基、フェニルC2-6アルケニル基、フェニルC2-6アルキニル基、トリメチルシリルC2-6アルキニル基、フェニル基、フェニルC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ピロリル基、C1-6アルキルピロリル基、チエニル基、C1-6アルキルチエニル基、C1-6アルキルチアゾリル基、ピリジル基、C1-6アルキルピリジル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、ピロリルスルホニル基、(4-ニトロフェニル)ジアゼニル基、及びヒドロキシル基からなる群から選ばれる1つ以上の基を有するベンゼン環であり、前記Eが、ハロゲン原子、ハロゲン化C1-6アルキル基、フェニル基、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、フェニルC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、シクロヘキシル基、フェニルC1-6アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン化C1-6アルキルスルファニル基、ハロゲン化C1-6アルキルスルホニル基、エチニル基、ベンゾイル基、C1-6アルキルスルファニル基、C1-6アルキルスルホニル基、モルホリノ基、C1-6アルキルフリル基、C1-6アルキルカルボニル基、1-(5-フェニル)-3-(ハロゲン化C1-6アルキル)ピラゾリル基、1-(5- C1-6アルキル)-3-(ハロゲン化C1-6アルキル)ピラゾリル基、及び1-[3,5-ビス(ハロゲン化C1-6アルキル)]ピラゾリル基からなる群から選ばれる1つ以上の基で置換されたフェニル基である(a)に記載のPAI-1産生抑制剤;
(c) 前記一般式(I)で表される化合物が、下式(1)〜(3)のいずれかに表される化合物(以下それぞれを「化合物(1)」、「化合物(2)」及び「化合物(3)」と称する。)である(a)に記載のPAI-1産生抑制剤;
(e) PAI-1の産生を抑制する方法であって、(a)〜(c)のいずれかに記載の物質をPAI-1産生細胞に作用させる工程を含む方法;
(f) PAI-1の過剰産生に起因する疾患を予防又は改善する方法であって、(a)〜(c)のいずれかに記載の物質をヒトを含む哺乳類動物に有効量投与する工程を含む方法;
(g) PAI-1産生抑制剤を製造するための(a)〜(c)のいずれかに記載の物質の使用;
(h) PAI-1の過剰産生に起因する疾患の予防又は改善のための医薬を製造するための(a)〜(c)のいずれかに記載の物質の使用などである。
なお、本発明の目的、特徴、利点、及びそのアイデアは、本明細書の記載により、当業者には明らかであり、本明細書の記載から、当業者であれば、容易に本発明を再現できる。以下に記載された発明の実施の形態及び具体的な実施例などは、本発明の好ましい実施態様を示すものであり、例示又は説明のために示されているのであって、本発明をそれらに限定するものではない。本明細書で開示されている本発明の意図並びに範囲内で、本明細書の記載に基づき、様々な改変並びに修飾ができることは、当業者にとって明らかである。
アルキル基としては、例えば、以下のC1-15の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を挙げることができるが、C1-10のアルキル基であることが好ましく、C1-6のアルキル基であることが特に好ましい。
アルケニル基としては、例えば、以下のC2-15の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基を挙げることができるが、C2-7のアルケニル基であることが好ましい。
アルキルスルファニル基は、例えば、C1-6アルキルスルファニル基などである。また、C1-6アルキルスルファニル基は、例えば、メチルスルファニル基などである。
アルキルスルホニル基は、例えば、C1-6アルキルスルホニル基などである。また、C1-6アルキルスルホニル基は、例えば、メチルスルホニル基などである。
アルキルピロリル基は、例えば、1-, 2-, 又は3-アルキルピロリル基などである。アルキルチエニル基は、例えば、2-又は3-アルキルチエニル基などである。
アルキルチアゾリル基は、例えば、2-, 4-, 又は5-アルキルチアゾリル基などである。2-アルキルチアゾリル基は、例えば、2-C1-6アルキルチアゾリル基などである。また、2-C1-6アルキルチアゾリル基は、例えば、2-メチルチアゾール-4-イル基などである。4-アルキルチアゾリル基は、例えば、4-C1-6アルキルチアゾリル基などである。また、4-C1-6アルキルチアゾリル基は、例えば、4-メチルチアゾール-4-イル基などである。5-アルキルチアゾリル基は、例えば、5-C1-6アルキルチアゾリル基などである。また、5-C1-6アルキルチアゾリル基は、例えば、5-メチルチアゾール-4-イル基などである。
アルキルピリジル基は、例えば、2-, 3-, 又は4-アルキルピリジル基などである。
ハロゲン化アルコキシ基とは、アルコキシ基における1又は2以上の水素原子がハロゲン原子に置換されたものを意味する。ハロゲン化アルコキシ基は、例えば、ハロゲン化C1-6アルコキシ基などである。また、ハロゲン化C1-6アルコキシ基は、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基などである。
ハロゲン化アルキルスルファニル基とは、アルキルスルファニル基における1又は2以上の水素原子がハロゲン原子に置換されたものを意味する。ハロゲン化アルキルスルファニル基は、例えば、ハロゲン化C1-6アルキルスルファニル基などである。また、ハロゲン化C1-6アルキルスルファニル基は、例えば、トリフルオロメチルスルファニル基などである。
ハロゲン化アルキルスルホニル基とは、アルキルスルホニル基における1又は2以上の水素原子がハロゲン原子に置換されたものを意味する。ハロゲン化アルキルスルホニル基は、例えば、ハロゲン化C1-6アルキルスルホニル基などである。また、ハロゲン化C1-6アルキルスルホニル基は、例えば、トリフルオロメチルスルホニル基などである。
フェニルアルコキシ基は、例えば、フェニルC1-6アルコキシ基などである。また、フェニルC1-6アルコキシ基は、例えば、ベンジルオキシ基などである。
フェニルアルケニル基は、例えば、フェニルC2-7アルケニル基などである。また、フェニルC2-7アルケニル基は、例えば、2-フェニルエテン-1-イル基(スチリル基)などである。
フェニルアルキニル基は、例えば、フェニルC2-7アルキニル基などである。また、フェニルC2-7アルキニル基は、例えば、フェニルエチニル基などである。
アルコキシイミノアルキル基は、例えば、C1-6アルコキシイミノC1-6アルキル基などである。また、C1-6アルコキシイミノC1-6アルキル基は、例えば、1-メトキシイミノエチル基などである。
ベンジルオキシイミノアルキル基は、例えば、ベンジルオキシイミノC1-6アルキル基などである。また、ベンジルオキシイミノC1-6アルキル基は、例えば、1-(ベンジルオキシイミノ)エチル基などである。
1-(5-フェニル)-3-(ハロゲン化アルキル)ピラゾリル基は、例えば、1-(5-フェニル)-3-(ハロゲン化C1-6アルキル)ピラゾリル基などである。また、1-(5-フェニル)-3-(ハロゲン化C1-6アルキル)ピラゾリル基は、例えば、1-(5-フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾリル基などである。
1-(5-アルキル)-3-(ハロゲン化アルキル)ピラゾリル基は、例えば、1-(5-C1-6アルキル)-3-(ハロゲン化C1-6アルキル)ピラゾリル基などである。また、1-(5-C1-6アルキル)-3-(ハロゲン化C1-6アルキル)ピラゾリル基は、例えば、1-(5-tert-ブチル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾリル基などである。
1-[3,5-ビス(ハロゲン化アルキル)]ピラゾリル基は、例えば、1-[3,5-ビス(ハロゲン化C1-6アルキル)]ピラゾリル基などである。また、1-[3,5-ビス(ハロゲン化C1-6アルキル)]ピラゾリル基は、例えば、1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)]ピラゾリル基などである。
PAI-1の過剰産生に起因する疾患としては、例えば、血栓形成、線維化、内臓脂肪蓄積、血管新生、細胞外マトリックスの沈着および再構築、細胞(例えば、腫瘍細胞、血管内皮細胞など)の増殖・移動・浸潤・転移、組織の再構築(例えば、心リモデリング、血管リモデリングなど)などに起因する疾患、より具体的には、胆道閉塞による肝障害、脳血栓症、脳塞栓症、脳梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆(脳血管性認知症)、虚血性脳血管障害、狭心症、心房細動による心房内血栓症、心不全、虚血性心疾患、肺血栓症、肺塞栓症、血栓性肺疾患、深部静脈血栓症(DVT)、血栓性静脈炎、閉塞性静脈疾患、急性動脈閉塞症、慢性動脈閉塞症、閉塞性末梢動脈疾患、バイパス血管移植後血栓、播種性血管内凝固症候群(DIC)、経皮的冠動脈形成術(PTCA)後の急性冠閉塞、遺伝子異常などの先天性血栓傾向に起因する血管障害や血栓症、腎血栓症、腎塞栓症、血栓性腎疾患、血栓性疾患、血栓症、血液凝固、虚血性疾患、心臓発作、深在性血栓症、静脈血栓塞栓症、腎硬化症、メタボリック症候群、アルドステロン性組織障害、臓器不全、間質性膀胱炎、前立腺肥大、筋萎縮症、記憶障害、加齢黄斑変性、嚢胞性繊維症、肝線維症、リンパ浮腫、排尿障害、脳や心臓などの血管イベントなどを挙げることができる。
PAI-1の過剰産生が認められた、肥満を伴う2型糖尿病患者10名に対して、1回200mgの化合物(1)を1日2回(朝食後及び夕食後)、12週間経口投与した。化合物(1)の投与直前及び投与2, 4, 8, 12週間後に各患者から採血を行い、血漿中におけるPAI-1の濃度をHuman PAI-1 ELISA Kit(AssayPro)を用いて測定した。その結果を図1に示す。
図1に示すように、化合物(1)を投与することにより血中におけるPAI-1の濃度が低下したことから、化合物(1)は異常昂進したPAI-1の産生を抑制する作用を有することがわかった。このことから、化合物(1)は、抗血液凝固作用や抗血栓作用を有し、血液の血栓傾向を改善できることが示唆された。
喫煙曝露システム(INH06-CIG01A, 株式会社MIPS)を用いて、6週齢のモルモット(Std:Hartley系雄, 日本エスエルシー株式会社)にタバコ(ピース(登録商標), 日本たばこ産業株式会社)の煙を1日40本(20本×2回)、25日間連日曝露した(慢性閉塞性肺疾患(COPD)モデル群:コントロール群:n=10)。このモルモットに対して、タバコの煙を曝露し始めた日から、化合物(1)(30mg/kg/dayあるいは100mg/kg/day)又はプレドニゾロン(10mg/kg/day)を1日1回、25日間連日経口投与した(化合物(1)30mg投与群:n=5, 化合物(1)100mg投与群:n=5, プレドニゾロン投与群:n=5)。また、正常群として空気を曝露し、化合物(1)及びプレドニゾロンを投与していないモルモット(n=5)を準備した。最終曝露の翌日、各モルモットの肺におけるパラフィン切片を作製した後、マッソン・トリクローム法によりコラーゲンを染色し、画像解析により肺胞におけるコラーゲンの蓄積を面積割合により求めた。その結果を図2に示す。
図2に示すように、ステロイドであるプレドニゾロンはコラーゲンの蓄積を抑制できなかったが、化合物(1)はコラーゲンの蓄積を抑制することができた。このことから、化合物(1)はコラーゲンの蓄積を抑制する作用を有し、線維化の抑制に有用であることがわかった。この結果は、抗炎症性ステロイドがPAI-1産生を抑制しない事実と良く一致することから、この作用はPAI-1産生を抑制したことによるものではないかと推定できる。
次に、上記パラフィン切片を、抗PAI-1抗体(PAI-1 H-135;Santa Cruz社;250倍希釈)を用いた免疫染色法により染色し、肺に浸潤した総細胞数に対するPAI-1発現細胞の割合を測定した。免疫染色は、IHC Select HRP/DAB(CHEMICON社)を用いて行った。その結果を図3に示す。
図3に示すように、化合物(1)を投与することにより総浸潤細胞数に対するPAI-1発現細胞の割合が減少することが明らかになった。また、正常群と化合物(1) 100mg投与群との総浸潤細胞数が同程度であったことから、化合物(1)の投与により総浸潤細胞数に対するPAI-1発現細胞の割合が正常群のレベルまで改善することが明らかになった。以上の結果から、化合物(1)によるコラーゲン蓄積の抑制がPAI-1産生の抑制と関係していることが示唆された。
8週齢のラット(SPF: SD系雄,日本エスエルシー株式会社)をペントバルビタールナトリウムで麻酔した後、心臓を露出し、糸付縫合針を用いて左冠動脈前下行枝 (LAD)を結紮した。30分後結紮を取り除き、24時間血液を再灌流した。その後、化合物(1)(10mg/kg/day, 30mg/kg/day, 100mg/kg/day)を1日1回、28日間連日経口投与した。また、コントロールとして、再灌流後に化合物(1)を投与していないラット(心筋梗塞(虚血-再灌流)モデルラット)を準備した。再灌流後29日目に各ラットの左心室における心筋のパラフィン切片を作製した後、Azan-Mallory染色を行い、画像解析により心筋壊死遠隔部位を占める染色面積の割合を求め、線維化の割合とした。その結果を下記の表に示す。
7週齢のラット(SPF: Crj系雌, 日本チャールス・リバー株式会社)の尿道にポリエチレンチューブを挿入し、5%マスタードオイル(20%イソチオシアン酸アリルを含む流動パラフィンで希釈)0.4mLを膀胱内に注入した。60分後膀胱内の溶液を吸引除去した後、生理食塩液にて膀胱内を洗浄した。マスタードオイルの注入3日前からマスタードオイルの注入後7日までの10日間、化合物(1)(100mg/kg/day)を1日1回経口投与した(化合物(1)投与ラット:n=6)。また、コントロールとして、化合物(1)を投与していないマスタードオイル注入ラット(膀胱炎ラット:n=6)を準備した。マスタードの注入後8日目に膀胱を摘出してパラフィン切片を作製し、Azan染色を行って線維化の度合いをスコアー化し、評価を行った。スコアー化の指標については、正常組織に対して異常がなかったものを「1」、軽微な線維化がみられたものを「2」、軽度の線維化がみられたものを「3」、中程度の線維化がみられたものを「4」、及び、高度の線維化がみられたものを「5」とした。その結果、コントロール群のスコアーは2.6±0.1であったが、化合物(1)投与群は2.0±0.2であり、有意な差が確認できた(p<0.01: Wilcoxon test)。このことから、化合物(1)は線維化の抑制に有用であることがわかった。
HT1080細胞を10%FBS (Fetal Bovine Serum)を含むMEM培地で48時間培養した後、1%FBSを含むMEM培地に交換し、TGF-β1 (最終濃度:10ng/ml)のみ、あるいはTGF-β1 (最終濃度:10ng/ml)及び被検物質を添加して培養した。なお、コントロールとして、TGF-β1も被検物質も加えないで培養した培養液を準備した。6時間のインキュベーション後に培養液を回収し、培養液中のPAI-1量をウエスタンブロッティング法を用いて測定し、TGF-β1のみを添加した場合のPAI-1量を「100%」、コントロールにおけるPAI-1量を「0%」とし、被検物質の各濃度におけるPAI-1量(PAI-1の阻害率)を算出し、PAI-1産生量を50%阻害する化合物の濃度(IC50)を求めた。その結果を下記の表に示す。
HepG2細胞を96ウェル培養プレートに2×104個/ウェルで播種し、1% NEAA(Non-Essential Amino Acids)、1mM ピルビン酸塩及び10%FBSを含むMEM培地で24時間培養した。その後、1% NEAA、1mM ピルビン酸塩及び1%FBSを含むMEM培地に交換し、さらに24時間培養した。続いて、1% NEAA、1mM ピルビン酸塩及び1%FBSを含むMEM培地に交換し、被検物質(最終濃度:1μM又は0.1μM)で1時間処理した後、TGF-β1 (最終濃度:1ng/ml)を加えてさらに24時間培養した。なお、コントロールとして、TGF-β1のみを加えて処理した培養液、及び被検物質もTGF-β1も加えないで培養した培養液を準備した。培養後、Human Serpin E1/PAI-1 DuoSet(R&D Systems社製)を用いてPAI-1量を測定し、TGF-β1のみで処理した場合のPAI-1量を「100%」、被検物質及びTGF-β1を加えないで処理した場合のPAI-1量を「0%」とし、各被検物質のPAI-1阻害率を算出した。その結果を下記の2つの表に示す。なお、化合物(2)のIC50は、50nM程度であった。
Claims (4)
- 下記の一般式(I)で表される化合物又はその塩を有効成分として含有するPAI-1産生抑制剤。
Dは、ベンゼン環、又は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシイミノアルキル基、ベンジルオキシイミノアルキル基、フェニルアルケニル基、フェニルアルキニル基、トリメチルシリルアルキニル基、フェニル基、フェニルアルキル基、ハロゲン化アルキル基、ピロリル基、アルキルピロリル基、チエニル基、アルキルチエニル基、アルキルチアゾリル基、ピリジル基、アルキルピリジル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、ピロリルスルホニル基、(4-ニトロフェニル)ジアゼニル基、及びヒドロキシル基からなる群から選ばれる1つ以上の基を有するベンゼン環を表し、
Eは、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、フェニル基、アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、フェニルアルキル基、アルコキシ基、シクロヘキシル基、フェニルアルコキシ基、シアノ基、ハロゲン化アルキルスルファニル基、ハロゲン化アルキルスルホニル基、エチニル基、ベンゾイル基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、モルホリノ基、アルキルフリル基、アルキルカルボニル基、1-(5-フェニル)-3-(ハロゲン化アルキル)ピラゾリル基、1-(5-アルキル)-3-(ハロゲン化アルキル)ピラゾリル基、及び1-[3,5-ビス(ハロゲン化アルキル)]ピラゾリル基からなる群から選ばれる1つ以上の基で置換されたフェニル基である。) - 前記R1が水素原子、C1-6アルキルカルボニル基、又は4-(モルホルニル)カルボニル基であり、
前記Dが、ベンゼン環、又は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシイミノC1-6アルキル基、ベンジルオキシイミノC1-6アルキル基、フェニルC2-6アルケニル基、フェニルC2-6アルキニル基、トリメチルシリルC2-6アルキニル基、フェニル基、フェニルC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ピロリル基、C1-6アルキルピロリル基、チエニル基、C1-6アルキルチエニル基、C1-6アルキルチアゾリル基、ピリジル基、C1-6アルキルピリジル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、ピロリルスルホニル基、(4-ニトロフェニル)ジアゼニル基、及びヒドロキシル基からなる群から選ばれる1つ以上の基を有するベンゼン環であり、
前記Eが、ハロゲン原子、ハロゲン化C1-6アルキル基、フェニル基、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、フェニルC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、シクロヘキシル基、フェニルC1-6アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン化C1-6アルキルスルファニル基、ハロゲン化C1-6アルキルスルホニル基、エチニル基、ベンゾイル基、C1-6アルキルスルファニル基、C1-6アルキルスルホニル基、モルホリノ基、C1-6アルキルフリル基、C1-6アルキルカルボニル基、1-(5-フェニル)-3-(ハロゲン化C1-6アルキル)ピラゾリル基、1-(5- C1-6アルキル)-3-(ハロゲン化C1-6アルキル)ピラゾリル基、及び1-[3,5-ビス(ハロゲン化C1-6アルキル)]ピラゾリル基からなる群から選ばれる1つ以上の基で置換されたフェニル基である請求項1に記載のPAI-1産生抑制剤。 - PAI-1の過剰産生に起因する疾患の予防又は改善のための医薬であって、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬。
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