JPH02243679A - 腫瘍転移阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、腫瘍転移の抑制に複索環状アミド化合物、さ
らに特に、塩基性の、特異的５−リポキシゲナーゼ阻害
剤である、複索環状アミド化合物を使用することに関す
る。

発明の背旦 Ｍ１瘍細胞の転移は自然変遷および癌拡散における重大
な現象であると、一般に理解されている。

腫瘍拡散の生起は、しばしば外科的処置が及ばないもの
であり、その結果として、患者に劇的に悪い予後を与え
る。現在、転移は複雑で、多段階プロセスを経るものと
考えられている［ＰＩｄｌｃｒ。

１、）２等によるＡｄｖ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｃｓ、、
　２ｇ：１４９〜２５０頁（１９７８年）〕。しかしな
がら、腫腫細胞が新しい病巣を形成するプロセスにおい
て、基底膜を通過する侵入は基本的ステップであり、こ
れはかなりの腫瘍細胞に共通のメカニズムを含んでいる
。基底膜（Ｍａｒｔｅｎ、　Ｇ、Ｒ，等による＾ｎｎ、
　Ｒｅｖ、　Ｃｃｌｌ！１ｌｏ１．、３：　５７〜８５
頁、１９８７年）は大部分の上皮組織、神経および筋肉
を取り囲んでおり、そしてまた大部分の血管およびリン
パ管の裏打ちとして存在する細胞外構造体である。Ｕ底
膜の主要成分はコラーゲン■、ラミニンおよび大型のへ
パランスルフェートプロテオグリカンである。基底膜は
大部分の細胞に対して、重要な障壁であるが、悪性Ｉ）
１Ｍ４細胞はこれを透過することができる。この現象に
は、特異的タンパク質分解酵素による分解が必要である
と信じられている［Ｌｌｏｔｔａ、　Ｌ、＾、。

＾−，Ｊ、　　Ｐａｒｈｏ＋ｏｇｙ、　　１１７：３３
５〜３４ｇ　　頁　（１９８０年）　　；Ｔｃｒｒａｎ
ｏｖａ、　Ｖ、Ｐ、等によるＪ、Ｎａｔｌ、　Ｃａｎｃ
ｅｒＩｎｓｒ、、　７７：　３１１〜３１８頁（１９８
０年）］。全ての組織の基底膜は同一組成を有するが［
Ｍａｒｔ［ｎ。

［；、Ｒ，、等による＾ｏｎ、　Ｒｅｖ、　Ｃｅ１ｌ　
Ｂｌｏｆ、、　３：５７〜８５頁（１９８７年）］、多
分、基底膜を侵入する際に、０．７７の悪性ｍｐｓｍ胞
が同様のメカニズムを使用するが、このことは直接には
証明されていない。

コラーゲン■網状構造の分解は不可欠のステップであり
〔口ｏｔｔａ、　Ｌ、Ａ、による＾ｍ、　Ｊ、　Ｐａｔ
ｈｏｌｏｇｙ。

１１７：　３３５〜３４Ｂ頁（１９８［ｉ年）　　；Ｔ
ｅｒｒａｎｏｖａ、　Ｖ、Ｐ。

等によるＪ、Ｎａｔｌ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ、、
　７７：３１１〜３１Ｂ頁（１９８８年）］、コラゲナ
ーゼ■はこれを行なうのに必須であると言うことができ
る。しかしながら、ゲラチナーゼ、ストロメリシンおよ
びエラスターゼを包含する他のプロテアーゼはインビト
ロ条件でコラーゲン■モノマーを分解することができる
ので、これは不確定のことである［Ｍｕｒｐｈｙ、　Ｇ
、等１こよるＢＩｏｅｌ＋ｅｔ　Ｂｌｏｐｈｙｓ、　Ａ
ｃｔａ、　８３１：４９〜５ｇ頁’（１９１１５年）］
。

コラゲナーゼ■は不活性の形で分泌される。この酵素の
活性化はブラスミノーゲンアクチベーターおよびプラス
ミンにより達成される。どちらかの酵素の阻害は悪性腫
瘍細胞の侵入を防止する［Ｒｅ１ｃｈ、　Ｒ等によるＣ
ａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　４Ｂ：　３３０７〜３３１２頁
（１９８８年）］。ブラスミノーゲンアクチベーターの
高分泌は、しばしば悪性細胞とともに見い出される［Ｄ
ａｎｏ等によるＡｄｖ、　Ｃａｎｅ、　Ｒｅｓ、　４４
：１３９〜２Ｇ１ｍ頁（１９１１５年）Ｊｏ ラミニンおよびヘパランスルフェートプロテオグリカン
のタンパク質は種々のタンパク質分解酵素に対し感受性
を有する。ヘパリンスルフェート鎖の分解にはヘパラナ
ーゼが必要であり、この酵素の阻害体は実験的研究で抗
転移性であることが証明されている［Ｎａｋａｊｌ＊ａ
、　Ｍ、等によるＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、　４
７：　４ｇ８９〜４８７Ｂ頁（１９８７年）］。

運運動子および組織走化性因子は悪性腫瘍細胞の移動を
刺激することができ、成る種の腫瘍細胞の４管特異的転
移に関係している［ＩＩｕｊａｎｅｎ。

Ｅ、Ｓ、等によるＣａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　
４５：３５１７〜３５２１頁（１９８５年）］。ララミ
ンなどのマトリックスタンパク質は走化性活性とへブト
タフティック（ｈｃｐｔｏｔａｃｔｔｃ　）活性との両
方を有し、悪性腫瘍細胞の移動を促進するものと予想さ
れている［ＭｃＣａｒｔｈｙ、　Ｊ、Ｂ、等によるＣａ
ｎｃｅｒ　ＭｅｔａｓｔａｓｉｓＲｅｖ、、　４：　１
２５〜１５２頁（１９８５年）］。腫瘍細胞侵入のイン
ビトロ検定では、しばしば、腫瘍細胞の移動を増大する
ために、化学誘引物質が使用される［＾Ｉｂ１ｎ１．Ａ
等によるＣａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　４７：３
２３９〜３２４５頁Ｃ１９８７）　］　、化学誘引物質
は腫瘍細胞転移において重要な役割を有することができ
る。

血液による腫瘍転移は血管完全性における変化および血
小板との相互作用によって、部分的に媒介されるものと
考えられる。アラキドン酸代謝物質、すなわちプロスタ
サイクリン、トロンボキサンＡ２およびロイコトリエン
類は血管完全性、トーン（１ｏｎｅ）および血小板凝集
の強力なモジュレータ−であり、腫瘍の増殖および転移
の発現に含まれることがある。脳腫瘍周囲のロイコトリ
エン０４レベルの組織レベルと血液原性浮腫との間の相
互関係は証明されている［に、Ｃ，ｌ３１ａｃｋ等によ
るＡＮＮＡＬＳ　ＯＦ　ＮＩＥＵビ０ＬＯＧＹ　１９（
６）：５９２〜５９５頁（１９８０年）］。１ｌｏｎｎ
等は、トロンボキサンシンセターゼの選択的阻害および
外因性プロスタサイクリンによる予備処置が動物モデル
における血液原性転移を有意に減少させることを証明し
た［５ＣＩＥＮＣＥ２１２　：１２７０頁０９１！１年
）　　：　ＡＤＶ、ＰＲＯ３ＴＡＧＬＡＮＤＩＮ　。

ＴＩＩＲＯＭＢＯＸＡＮＥ　、　ＬＥＵに０ＴＲＩＥＮ
ＩＩ：　ＲＥＳ、１２　：　３１３頁（１９８３年）　
　、　ＢｌｏＣＩＩＥＭ、ＢＩＯＰＩＩＹＳ、ＲＥＳ、
ＣＯＭＭＵＮ、　１０２：１１２２頁（１９７１１年）
］。トロンボキサンシンセターゼおよび５−リポ午シゲ
ナーゼ代謝経路の両方を阻害する抗カビ剤である、ケト
コナゾールはマウスにおけるＢ１６−ＦＩＯネズミメラ
ノーマ細胞の転移を１に減少させる［Ｐ、＾、Ｗａｒｄ
ｏｎｅ等によるＪ　、　５ＵＲＧ、北Ｓ、　４４（４）
：４２５〜４２９　　（１９８８年）］。転移性前立腺
アデノカルシノーマに由来するヒトＰＣ−３細胞を、ア
ラキドン酸代謝（シクロオキシゲナーゼおよびリポキシ
ゲナーゼ）のインビトロ阻害剤である。エイコサテトラ
イン酸とともにインキュベートすると、ＤＮＡ合成が抑
制される［Ｋ、Ｍ、＾ｎｄｃｒｓｏｎ等によるＴＩＩＥ
　Ｐｌ？０３ＴＡＴＥ　　１２：３〜１２頁（１９８１
１年）］。

シクロオキシゲナーゼ阻害剤は非ステロイド系抗炎症剤
（ＮＳＡＩＤ類）および鎮痛剤として使用されている。

ベノキサブロフエンなどの混合シクロオキシゲナーゼ／
リポキシゲナーゼ阻害剤は同一の目的に使用されている
。両群の医薬は人間に使用すると、望ましくない毒性を
示す［たとえば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉ　１ｅａｎ
によるＴｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｌ−ｃａｌ　Ｂ
ａ５ｉｓ　ｏｒ　ＴｈｅｒａｐｅｕＬｉｃｓ　ｓ第７版
（１９８５年）、２９章、６７４〜７１５頁参照］。

Ｗａｇｎｅｔ等による米国特許第４，０２９，８１２号
および関連米国特許第４，０７６．８４１号、ならびに
、上記第４，０２９，８１２号出願の分割出願である同
第４，０７８，０８４号（これらの特許は全て、Ｔｈｅ
　Ｄｏｖ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ５ｐａｎｙに謙渡さ
れている）には、血中脂質低下剤であり、血漿中脂質レ
ベル、特にコレステロールレベルおよびトリグリセライ
ドレベルの減少に有用である、２−（３，５−ジーｔｅ
ｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）チオカルボン
酸、エステルおよび単純アミド化合物が記載されている
。

ヨーロッパ特許出願第８６１０１３００．１号には、抗
炎症剤および抗アレルギー剤として、下記の式で示され
る、５−リポキシゲナーゼ阻害性化合物およびその医薬
的に受容しうる塩が記載されている： Ｅ式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、それぞれ
、ハロ、フェニル、置換フェニルおよび式（式中、Ｑｓ
ｒおよびｔは、個々に１から８までの整数であり、ただ
しｑ＋ｒ＋ｔは１ｏもしくはそれ以下である）の基から
なる群の一員であり；Ｙは、チオ、スルフィニルまたは
スルホニルであり； Ａｌｋは直鎖または分子鎖のアルキレンであり：そして
Ｒ３は、式 （式中１Ｒ４は１水素・低級アルキルへフエ２ル１　　
　［式中、ＲＩおよびＲ２は、同一または異なり、置換
フェニル、ベンジル、置換ベンジル、カルボ　　　それ
ぞれ１２、。、７エユ２．、置換、エユ、、およびキシ
ルまたはカルボキシル低級アルキルであり；次式Ｘは、
Ｎ−Ｒ４，０およびＣＨ２からなる群から選択され；ｍ
は２または３であり；ｎはＸが０またはＮ−Ｒ４のとき
、２または３であり、モしてｎはＸがＣＨのとき、ｌか
ら３までであり；ｐは０から２までである）により示さ
れる複素環アミンである］。

本発明の要旨 本発明は下記の式Ｉで示される複素環アミド化合物また
はその医薬的に受容しうる塩の腫瘍転移抑制有効量を、
腫瘍転移抑制処置を必要とする動物に投与することによ
って、動物におけるＵ瘍転移を抑制する方法に関する： （ＣｔＨ２ｔ・１） （式中、ｑ、ｒおよびｔは、独立して、１〜８の整数で
あるが、但しｑ＋ｒ＋ｔは１０であるがまたはそれ以下
である）の基よりなる群の一員であり；Ｙは、チオまた
はスルフィニルであり；Ａｌｋは、直鎖または分子鎖の
低級アルキレンであり；そしてＲ３は式 （式中、Ｒ番は、水素、低級アルキル、フェニル、置換
フェニル、ベンジルまたは置換ベンジルよりなる群から
選ばれ；ｐは０〜２である）で示される複素環アミンで
ある］。

これらの化合物は、化学的に塩基性であり、選択的なら
一すボ牛シゲナーゼ阻害剤である。これらの化合物し基
底膜を通る腫瘍細胞の転移を抑ルリし、それによって、
腫瘍の難問頴を軽減するのにＨ用であることが予想外に
も見い出された。全ての特異的５−リポキシゲナーゼ阻
害剤が活性であるとはかぎらず、たとえば、酸性の化合
物は腫瘍転移の抑制に活性であるとは見い出されながっ
た。

代表的な複素環アミンは、ピペラジンに限定されず、４
−（フェニルメチル）ピペラジン、４−メチルピペラジ
ン、２−メチルビペラジンなどを包含する。

本発明はまた、腫瘍転移抑制有効量の、式Ｉで示される
化合物を、医薬的に許容される担体とともに含有する、
単位投薬形態中に含有する医薬組成物に関する。

好適態様の詳細な説明 本発明はＪＩ！ｌ瘍転移抑制治療有効量の下記式で示さ
れる化合物またはその医薬的に受容しうる塩を、Ｍ癌転
移抑制処置を必要とする動物に投与することによって、
動物における腫瘍転移を抑制する方法に関する： １式中、ＲおよびＲは、同一または異なり、それぞれ、
ハロ、フェニル、置換フェニルおよび式 ％式％） （式中、ｑ、ｒおよびｔは、独立して、１〜８の整数で
あるが、但しｑ十ｒ＋ｔは、１ｏであるが、またはそれ
以下である）の基よりなる群の一員であり；Ｙはチオま
たはスルフィニルであり；Ａ４７には直鎖または分子鎖
の低級アルキレンであり；そしてＲ３は式 （式中、Ｒ４は、水素、低級アルキル、フェニル、置換
フェニル、ベンジルまたは置換ベンジルよりなる群から
選ばれ；ｐは０〜２である）で示される複素環アミンで
ある〕。

動物におけるＩｒ！瘍転移抑制に使用するのに好適な化
合物は下記の式で示される化合物またはその医薬的に受
容しうる塩である： （式中、ｑｌ「およびｔは、独立して、１〜８の整数で
あるが、但しｑ＋ｒ＋ｔは１０であるかまたはそれ以下
である）の基よりなる群の一員であり；Ｙはチオまたは
スルフィニルであり；Ａｌｋは直鎖または分子鎖の低級
アルキレンであり；そしてＲ３は式 ［式中、ＲおよびＲ２は、同一または異なり、■ それぞれ、式 （式中、Ｒ４は、水素、低級アルキル、フェニル、置換
フェニル、ベンジルまたは置換ベンジルよりなる群から
選ばれ：ｐは０〜２である）で示される複素環アミンで
ある］。

動物におけるＵ癌転移抑制に使用するのに特に好適な化
合物は次式で示される化合物または、その医薬、的に受
容しうる塩である： （式中、Ａｌｋはｉｆｆまたは分子鎖の低級アルキレン
であり；そしてＲ４は水素、低級アルキル、フェニル、
置換フェニル、ペン・ジルまたは置換ベンジルよりなる
群から選ばれる）ｊ 動物における腫瘍転移抑制に使用するのに、特に好適な
化合物は下記の式で示される化合物またはその医薬的に
受容しうる塩であるニ 一般的に言って、本発明で使用する化合物の合成は、塩
基の存在における、チオールにょるハロま８たはトシル
置換脂肪族アシル複素環アミドに対するハロゲンまたは
トシレートの置換により遂行される。任意のアルケニル
アシル複素環アミドの二重結合に対するチオールの付加
はまた、有用な合成経路である。・別４法として、チオ
ールと塩基との反応による置換Ａよ、トシルまたはハロ
置換脂肪族カルボン酸またはエステルに対して行うこと
ができ、それはついで対応の酸クロライドと所望の複素
環アミンとの反応によりアミドに変換される。

エステルは、好ましくは、たとえばオキサリルクロライ
ドによる酸クロライドへの変換に先立ち、対応の酸に加
水分解させる。スルホンおよびスルホキサイドは、たと
えばｍ−クロロ安息香酸またはメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ムでのスルフィドの酸化により、容易にａ２造される。

ここで使用する°低級アルキル“なる語は、炭素原子１
から６個までを有する直鎖または分子鎖のアルキル基、
即ちメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、
ｎ−ブチル、５ｅＣ−ブチル、ｔｃｒｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、２−メチルブチル、２．２−ジメチルブチル
、ｎ−ヘキシル等を示す。

ここで使用する「低級アルキレン」なる語は、炭素原子
１から６個までを有する直鎖または分子鎖の低級アルキ
レン基、すなわち、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレ
ン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、５ｅｅ−ブチレ
ン、ｔｅｒｔ−ブチレン、３−メチルブチレン、２−メ
チルブチレン、１゜１−ジメチルエチレンなどを意味す
る。

ここで使用する″ハロ“なる語は、クロロ、ブロモ、ヨ
ウドおよびフルオロを包含する。

“置換フェニル”なる語は、Ｒ４についてはアミノ、ハ
ロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルキルアミノア
ルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、トリフルオロ
メチル、低級アルコキシ等、そしてＲおよびＲ２につい
ては／Ｘ口、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級アル
コキシから選択される１個もしくはそれ以上の置換基を
有するフェニルを示す。

“低級アルコキシなる語は、直鎖または分岐鎖の炭素原
子１から６個までを有するアルコキシ基、即ちメトキシ
、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を
示す。

１置換ベンジル゛なる語は、ハロ、ヒドロキシ、低級ア
ルキルおよび低級アルコキシからなる群から選択される
１個もしくはそれ以上の置換基を有するベンジル基を示
す。

″医薬的に受容しうる塩°なる語は、本化合物をこの技
術分野においてよく知られている適当な酸で処理するこ
とにより製造される本発明のアミドの生理的に受容しう
る酸付加塩を示す。そのような塩は、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、マレエート、ナブシレート、オレエート
、サクシネート、パルミテート、ラウレート、フマレー
ト、リン酸塩、アセテート、タートレート、ステアレー
ト、硝酸塩、チトレート、トシレートおよび同様の塩を
包含するが、それらに限定されない。

次式 ％式％） によって示される好ましい基は、ｑおよび「が好ましく
は１または２である第三級アルキル部分を包含し、そし
て最も好ましい基は、ｑｌ　「およびｔが１である基、
即ちｔ−ブチルにより示される。

Ｙにより示される基は、好ましくはチオおよびスルフィ
ニル、そして最も好ましくはチオである。

本発明の化合物の転移抑制活性は先ず、「。

Ｒｃｌｃｈ等により、ｒｅｔｒａｃｔｓ　ｏｒ　Ｉｎｌ
＋Ｉｂ１ｔｏｒｓ　ｏ（’Ｐｌａｓｓｌｎｏｇｅｎ　　
ＡｃＬＩｖａｔｏｒ　　、　５ｅｒｉｎｅ　　Ｐｒｏｔ
ｅａｓｅｓ　　ａｎｄＣｏｌｌａｇｅｎａｓｅ　ＩＶ　
ｏｎ　ｔｌ＋ｅ　Ｉｎｖａｓｉｏｎ　ｏｒ　Ｂａｓｅｍ
ｅｎｔＭａｓｂｒａｎｓ　ｂｙ　ＭｃＬａＬａｓｔｌｅ
　ｃｅｌｌｓ　Ｉｎ　Ｍｉｃｅ　ａｎｄｌｌｕｓａｎｓ
Ｊ　、　ＣＡＮＣＩＥＲＲＩＥＳＥＡＲＣＩＩ　４８　
：　３３０７〜３３１２頁（１９８８年）および＾１ｂ
ｌｎｌ　、Ａ、等により「＾ｒａｐｌｄＩｎ　　ｖｌｒ
ｒｏ　　ａｓｓａｙ　　ｆｏｒ　　ｑｕａｎｔｌＬａｔ
ｌｎｇ　　ｔｈｅ　　Ｉｎｖａｓｌｖ。

ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｏｒ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌｓＪ
　、ＣＡＮＣＥＲＲＥＳＥＡＲＣＩＩ４７　：　３２３
９〜３２４５頁（１９８７年）に記載された検定法を使
用して２−１定した。

化学侵入性（Ｃｈｅｍｏｌｎｖａｓｌｏｎ　）および走
化性（ＣｈｅｓｏＬａｘｌｓ）検定 化学侵入性検定は上記の＾Ｉｂ１ｎ１等により記載され
た方法により行なった。簡単に言えば、８μ層孔サイズ
のポリビニルピロリドンを含有しないポリカーボネート
のフィルター（Ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｅ、　ＣＡ製）を基
底膜の正確な材料で被覆し［マトリゲル（Ｍａｔｒｌｇ
ｅｌ）　、２５　ｔｔ　ｇ／フィルター、すなわち０．
５μｇ／ｍｍ２］、改Ｑ型Ｂｏｙｄｃｎチャンバー１こ
入れる。この量のマトリゲルはフィルターの表面上に均
一なコーティングを形成する。この再現された基底膜の
超微細構造は、部分的に、真正の基底膜に似ているもの
と報告されている［ＫＩｃｌｒ＋＋ｗａｎ。

１１Ｊ、等によるｒＢａｓｃｓｃｎｔ　ｍｅｍｂｒａｎ
ｅ　ｃｏｍｐｌｅｘｅｓＶ口ｌ＋　ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌ　ａｃｔｌｖｌｔｙＪ　、ＢＩＯＣＩＩＰＭＩＳＴＲ
Ｙ　　２５　：３１２〜３１ｇ頁（１９８８年）。被験
細胞（２Ｘ１０５）は、Ｄｕ　ｌ　ｂｅｃｃｏの最低必
須培地中の０６１％牛脂児血清アルブミン中に再懸濁し
たＥＤＴＡ　（１−Ｍ）に短時間、さらすことによって
採取し、Ｂｏｙｄｅｎチャンバーの王室に入れる。下室
には、化学誘引物質屋として、繊維芽細胞ならし培地を
入れる。走化性検定は、マトリゲルの代りに、小量（５
μｇ／フィルター）のコラーゲン■を使用することを除
いて、同様の方法で行なった。３７℃で６時間インキュ
ベートした後に、フィルターの下の方の表面上の細胞を
染色し、Ｏｙｍｐｕｓ　　ＣＫ　２顕微鏡に付けた画像
アナライザー（ＱｐｚｏＩ＋ａｘ　ＩＶ）で定量する。

このデータはフィルターの底部表面の細胞によって占め
られている領域として表わされ、これは、この表面上の
細胞の数に比例する。

数種の化合物に係る結果を表１に示す。これらの結果は
マイクロメーター二乗時間１０−３として表わされてい
る。

表１ ＨＴ　−１（１８Ｇ細胞の侵入活性の抑制被験化合物　
　　　　　濃度（μＭ） 例４　１０８．８　−　７４．３９４１．４３例８　１
０８．８　−　４５．９９２３．１９下記の非限定的例
は本発明の実施に使用される化合物の製造を詳細に、さ
らに説明するものである。下記の製造方法において、条
件および方法に関する既知の変法を使用できることは当
業者に容易に理解され、かつまた認識されることである
。

全ての温度は、別設のことわりがないかぎり、摂氏度で
ある。融点はＴｈｏｓａｓ−１１ｏｏｖｅｒ融点装置で
測定したものであり、未補正である。

以下の実施例で、本発明を更に説明する。

例１ ３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４〜ヒドロ
キシ−フェニルチオシアネートの製造ＣＨＣｌ ＼３／３ 機械撹拌機、ガス導入口、温度計およびガス導入口、温
度計およびガス排出口を付した５１容三頚丸底フラスコ
に、２．　６−１ｅｒｔ−ブチルフェノール（４７４ｇ
、２．３０モル）、チオシアン酸アンモニウム（７６，
１２ｇ、４．８３モル）およびメタノール（１２００ｍ
ｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、そして氷／塩浴中
、０℃に冷却した。温度をＯから１０℃までに維持し、
塩素ガスを混合物に約１時間ゆっくり吹き込み、その際
反応混合物は不均質な黄色であった。アンモニアガスを
ついで反応混合物に１〜１７２時間吹き込み、反応混合
物は０から１０℃までの間の温度を維持した。反応混合
物を０℃において更に１時間撹拌し、冷蒸留水２ｇに注
入し、そして１夜冷蔵した。

水性層を傾斜し、そして固体をメタノールに取り、水か
ら沈澱させ、濾過し、そして五酸化リン上２０間乾燥し
た。生成したゴム状黄色固体をペンタンから再結晶し、
そして真空中乾燥して、生成物が白色粉末として生成し
た、融点６１．５〜６３℃。

元素分析ｉｉ：　Ｃ１５Ｈ２，ＮＳＯとして理論１ｉｉ
：　Ｃ（ｉ８．４０　　Ｈ８，０３Ｎ　５．３２　　Ｓ
　　１２．１７測定値：　Ｃ６８，８５Ｈ８，０５Ｎ　
５．２９　　Ｓ　１２．１２例２ ２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メルカ
プトフェノールの製造 ＣＨＣＨ ＼３／３ ＣＨ３ＣＨ３ ３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニルチオシアネート（５５ｇ。

０．２０９モル）を、アルゴン雰囲気下にアセトン（２
００ｍｌ）中に溶かした。水（７，６ｇ。

０．４２モル）を加え、そして反応混合物を０℃に冷却
した。トリエチルホスフィン（２４，７ｇ。

０．２０９モル）を１時間かかって滴下し、ついで反応
混合物を撹拌しつつ室温に加温した。溶液を濃縮し、溶
媒を除去し、そして生成した油をシリカ上クロマトグラ
フィにより精製した。チオールを含有する両分を合せ、
溶媒を除去して白色粉末が生成し、それをメタノール／
水から再結晶し、そして乾燥して、所望生成物４３．３
ｇが生成した。ＮＭＲは生成物の同一性を確証した。

例３ エチルエーテルでよく洗滌した。エチルエーテルを採取
し、濾液と合せ、そして溶媒を回転蒸発機で蒸発して、
生成物９．５ｇを橙色油として生成した。ＮＭＲは、生
成物の構造を確証した。

例４ １−　［３−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−オキソプ
ロピル］−４−メチルピペラジンの製造 エチルエーテル（２０ｍｌ）中のアクリロイルクロライ
ド（９ｇ、０．１０モル）の溶液を、エチルエーテル（
１５０ｍｌ）中のＮ−メチルピペラジン（１０ｇ、０．
１０モル）およびトリエチルアミン（３０，６ｍ’ｌ、
０．２２モル）の撹拌した冷溶液に３０分間かかって滴
下した。エチルエーテル追加７５ｍ１を加え、そして反
応混合物を７２時間撹拌した。生成した白色固体を濾過
し、そして２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−メルカプトフェノール（２，１５Ｋ。

０．００９モル）および１−メチル−４−（１オキソ−
２−プロペニル）ピペラジン（１，３９ｇ、０．００９
モル）をメタノール（７５ｍｌ）に溶かした。トリエチ
ルアミン（１，５ｍ１）を加え、そして反応混合物を室
温で２０時間撹拌した。溶媒およびトリエチルアミンを
回転蒸発機で除去して油を得た。生成物をシリカゲル上
クロマトグラフィにより精製し、ヘキサン／酢酸エチル
で溶出した。生成物（０，６８ｇ）を、真空ピストル中
、酢酸エチル還流下に７２時間乾燥した。

元素分析値：Ｃ２□Ｈ３６Ｎ２０□Ｓ（分子量３９２．
６）として ：１算値：　Ｃ６７，３０Ｈ９，２４Ｎ　７．１４　　
Ｓ　８．１７ＪＰ１定１ｉ１；　ＣＧ１．４２　　Ｈ９
，２４Ｎ　７．０５　３８．３０例５ １−　［３−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１オキソプロピ
ル］−４−メチルピペラジンモノ塩酸塩の製造 例４の方法に従い、２，６−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−チオフェノール（１，１９ｇ、０．００５
モル）、１−メチル−４−（１−オキソ−２−プロペニ
ル）ピペラジンおよびトリエチルアミン（０、５０１１
）を合せ、そして１２時間反応させた。溶媒を窒素気流
下に除去し、そして反応混合物をシリカ上クロマトグラ
フィした、生成物を採取し、溶媒を窒素気流下に蒸発し
、そして生成した油をエチルエーテルに取り、そして飽
和塩化水素−イツブロバノール溶液を滴下した。

１２時間撹拌した後、白色固体として塩酸塩を濾取して
、生成物１゜３ｇが生成した。生成物を真空中で乾燥し
た。融点約２０１〜２０３℃（４２９，０５） 元素分１１テ値：Ｃ２□Ｈ３□Ｎ２０□５ＣＩ４２９．
０６）とじて （分子量 ：１算値二〇 １１ｐ１定値：Ｃ ６１，５９ ６，５３ Ｇ１．８３ ６．５２ ８．６９ ７．４７ ８．５０ ７．４９ Ｃ４）　　８．２０ Ｃ９８，５０ 例６ ｌ−（１−オキソ−２−プロペニル）　−４−（フェニ
ルメチル）ピペラジン し、濾過し、そして沈澱をエチルエーテルでよく洗滌し
た。溶媒およびトリエチルアミンを除去し、そして生成
物をシリカ上クロマトグラフィし、酢酸エチル／ヘキサ
ン［３０：　７０　（Ｖ／Ｖ）］で溶出して、表題化合
物１．５ｇが生成した。構造はＮＭＲにより確認した。

例７ １−　［３−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４７ヒドロキシフエニル］チオ］−１−オキソプ
ロピル］−４−（フェニルメチル）ピペラジンの製造 エチルエーテル２５ｍ１中のアクリロイルクロライド（
４，５２ｇ、０．０５モル）の溶液を、エチルエーテル
５００ｍ１中の１−ベンジルピペラジン（８，８ｇ、０
．０５モル）およびトリエチルアミン（３０＋＋ｅｌ、
０．　２０モル）の冷溶液に加えた。白色沈澱が形成し
た。反応混合物を１夜撹拌例４の方法に従い、２．６−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メルカプトフェ
ノール（１，５２ｇ、０．００６４モル）、１−（１−
オキソ−２−プロペニル）−４−フェニルメチル）ピペ
ラジン（１，４７ｇ、０．００６４モル）およびトリエ
チルアミン（０、５ｍｌ　）をメタノール１５０ｍ１に
溶かし、そして室温で１２時間撹拌した。溶媒を回転蒸
発機で除去し、そして反応混合物をシリカゲル上クロマ
トグラフィした。生成物を酢酸エチルおよびヘキサンか
らから再結晶した。

生成した白色固体を濾過し、そして真空ピストル中、室
温で１夜乾燥した。融点約９２．５〜９５℃。元素分Ｆ
ｒ１ｉｆｉ　：　ｃ　２８Ｈ４ＯＮ　２　Ｓ　０２　　
＜分子量４６８．７０）として 計算ｆｆｉ：Ｃ７１，７５Ｈ８，（ｉｏ　　Ｎ　５．９
８　　Ｓ　０．８４ａ−１定値：Ｃ７１，０７Ｈ！１．
［ｉ９　　Ｎ　８．０４　３６．１１７例８ １−　［３−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−オキソプ
ロピル］−４−（フェニルメチル）−ピペラジンモノ塩
酸塩 １−　［３−［（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニルコチオ】−１−オキソプ
ロピル］　−４−（フェニルメチル）ピペラジン（２，
０ｇ）を、エチルエーテル７０Ｏ鳳１に溶かした。イソ
プロパツール中の塩化水素の飽和溶液を急速に撹拌しつ
つ滴下し、そして反応混合物を１２時間撹拌した。白色
固体として形成した塩酸塩を濾取し、そして空気乾燥し
て、生成物２．０５ｇが生成した、融点約２１４〜２１
６．５℃。

元素分ＦｒＷｌｉ：　Ｃ２８Ｈ４，Ｎ２０２ＣＩ　Ｓ　
（分子！５０５．１６）として ＝［算値：Ｃ００，５７Ｈ８，１ｇ　　（Ｊ！　　７．
０２８５．５５　　Ｓ　０．３５ ４Ｐ１定値：　ＣＧｏ、５４　　Ｈ８，１４（Ｊ！　　
７．３９ Ｎ　　５．５０ Ｓ　　（ｉ、５０ 例９ ２′−ヒドロキシ［１，１’　　二３′１′−テル フェニル］−５′ イルチオシアネートの製造 ２．６−ジフェニルフェノール（１００，０ｇ。

０．４０６モル）およびチオシアン酸アンモニウム（６
７，９９ｇ、０．８９３モル）を、磁気撹拌器、温度計
およびバブラーを付した二頭丸底フラスコ中で、メタノ
ール（１５０ｍｌ）に懸濁した。

反応Ｐ、　ｌｙ物をアセトン／氷浴中で一５℃に冷却し
、そして塩素ガスを溶液に３時間吹き込んだ。温度を１
０℃以下に維持し、アンモニアガスを反応混合物に２時
間吹き込んだ。フラスコの内容をついで水冷した蒸留水
（２５０ｍｌ）に注入し、そして冷蔵庫中に１２時間放
置した。濾過の後、固体を真空中、４５℃で１２時間乾
燥した。表題化合物をシリカ上のクロマトグラフィによ
り精製し、そしてヘキサンから再結晶した、融点的１０
４〜１０６．５℃。

元素分析ｍ　：　Ｃ１９Ｈ１３０ｓ　Ｎ（分子量３０３
．３９）として 計算ｆｆｉ：Ｃ７５，２２Ｈ４，３２Ｎ　４．６２　　
Ｓ　１０．５７１１−１定ｆｆｉ：　Ｃ７５，１２Ｈ４
，４９Ｎ　４．６５　　Ｓ　１０．４１例１０ １−　［３−［（２’−ヒドロキシ［１，１’　　：３
′，１″−テルフェニル〕−５′−イル）チオ］−１−
オキソプロピル］−４−（フェニルメチル）ピペラジン
の製造 計算値：　Ｃ７４，７０Ｈ６，４６Ｎ　５．２８　　Ｓ
　６．０４測定ｉ１：ｃ　７４．７５　　Ｈ８，２１Ｎ
　５．５１　３６．２２例１１ ３．５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニルチオシアネ
ートの製造 か１４の方法に従い、１−（１−オキソ−２−プロペニ
ル−４−フェニルメチル）ピペラジン（例６）（２，３
０ｇ、０．０１モル）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶
かし、そしてトリエチルアミン（１ｍｌ）を溶液に加え
た。溶液をアルゴンで数回フラッシュし、５′　−メル
カプト［１，１’　　：３′１′−テルフェニル］−２
′　−オール（２，７７ｇ、０．０１モル）を加え、そ
して反応混合物を１２時間撹拌した。溶媒を除去し、そ
して生成物をクロマトグラフィにより単離し、真空中乾
燥の後、生成物１．５ｇが生成した。

元素分析値”３２Ｈ３２Ｎ２０□Ｓ＋ ０．２５Ｃ４Ｈ８０２として ２．６−ジクロロフェノール（１００ｓｒ。

０．６１３モル）およびチオシアン酸アンモニウム（１
０２，７３ｇ、１．３５０モル）をメタノール中で混合
し、そして溶液を０℃に冷却した。

塩素ガスを反応混合物に吹き込み、温度は１０℃以下に
維持した。溶液は淡黄色に変化した。反応混合物を酸性
になるまで全部で３時間撹拌し、その時点でアンモニア
ガスを吹き込み、そして溶液を０から１０℃までの間で
更に３時間撹拌した。

反応混合物を水冷した蒸留水に注入し、そして濾過して
、約２０ｇの黄色固体が生成し、それを真空中で１夜乾
燥した。濾液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して約
１００ｇの粗生成物が生成した。シリカゲルによる精製
に引続いて、物質をトルエンＩＩに取り、活性炭を加え
、濾過し、そしてヘキサンから再結晶して、生成物５５
．０３ｇが黄色固体として生成した、融点約９４．５〜
９７℃。Ｉｈ造はＮＭＲにより確認した。

例１２ ２．６−ジクロロ−４−メルカプトフェノールの製造 Ｍ２の方法に従い、表題化合物を３，５−ジクロロ−４
−ヒドロキシフェニルチオシアネートから製造した。構
造はＮＭＲにより確認した。

例１３ １−　［３−［［３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフ
ェニル］チオ］−１−オキソプロピル］−４（フェニル
メチル）ピペラジンの製造 ｌ−（１−オキソ−２−プロペニル）−４−（フェニル
メチル）ピペラジン（２，５３ｇ。

０．０１１モル）および２．６−ジクロロ−４メルカプ
トフエノール（２，１５ｇ、０．０１１モル）を、メタ
ノール（７５ｍｌ）に溶かした。トリエチルアミン（１
ｍｌ）を加え、そして反応混合物を１２時間撹拌した。

溶媒を除去し、そして生成物をシリカゲル上、酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィにより精製し
た。

元素分析ｆｎ：Ｃ２ｏＨ２□０□Ｎ２Ｃｌ２Ｓとして計
算値：　Ｃ５６，４７Ｈ５，２１Ｎ　８．５９ＣＩ　　
ＩＧ、［１７９７，５４ Δ１１定値：　Ｃ５Ｂ、５９　　Ｈ５，３５Ｎ　８．４
８Ｃｉｌ　　１Ｂ、７１　　Ｓ　　７．３３例１４〜１
７ 例４．５．７および８の方法において、２．６−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−メルカプトフェノール
を２．６−ジクロロ−４−メルカプトフェノールに置換
することにより、以下の化合物が得られる： 例１４ １−　［３−［（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフ
ェニル）チオ］−１−オキソ−プロピル］−４−メチル
ビペラジン。

例１５ １−［３−［（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェ
ニル）チオゴー１−オキソ〜プロピルー４メチルピペラ
ジンモノ塩酸塩 １−［３−［（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフみ
ニル）チオ］−１−オキソ−プロピル］＝４−（フェニ
ルメチル）ピペラジン 例１７ １−　［３−［（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフ
ェニルンチ第１−１−オキソ−プロピル］−４−（フェ
ニルメチル）ピペラジンモノ塩酸塩例１８〜２１ 例４．５．７および８において、２．６−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−メルカプトフェノールを５′
−メルカプト［１，１’　　＝３’１１−テルフェニル
Ｊ−２′−オールに置換することにより、以下の化合物
がｊｉｌられる。

例１８ １−　［３−［（２’−ヒドロキシ［１，１’　　：３
′，１″−テルフェニル］−５′−イル）チオ］−１−
オキソプロピル］−４−メチルビペラジン例１９ １−　［３−［（２’−ヒドロキシ［１，１’　　：３
′、１′−テルフェニルゴー５′−イル）チオノ−１−
オキソプロピル］−４−メチルビベラジン七ノ塩酸塩 例２０ １−　［３−［（２’−ヒドロキシ［１，１’　　：３
′，１″−テルフェニル〕−５′−イル）チオ］−１−
オキソプロピル］−４−（フェニルメチル）ピペラジン 例２１ １−　［３−［（２’−ヒドロキシ［１，１’　　：３
′，１″−テルフェニル］−５′−イル）チオ］−１−
オキソフェニル］　−４−（フェニルメチル）ピペラジ
ンモノ塩酸塩 例２２ ４−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］チオ］ブタン酸ＣＨ３ＣＨ３ 水酸化カリウム薄片（２，５２ｇ、０．０４５モル）を
、アセトン（］００ｍ１中の２．６−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）−４−メルカプトフェノール（３，５７
ｇ５Ｏ，０１５モル）およびエチル４−ブロモブチレー
ト（３，２３ｇ。

０．０１６５モル）の澄明な溶液に加えた。水（２０ｍ
ｌ）を加え、そして溶液を１．５時間撹拌し、溶媒を回
転蒸発機で除去し、そして水（５０ｍｌ）を加え、そし
てエチルエーテル（３Ｘ７５ｍｌ）で抽出した。水性層
を濃塩酸で酸性化し、エチルエーテル（２Ｘ５０ｍｌ）
で抽出し、水（５０ｍｌ）で洗滌し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して油が残留し、そ
れをシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製し、エ
チルエーテル／スケリソルブＢから再結晶し、濾過し、
そして生成物を真空中、室温において１２時間乾燥した
、融点約１１２〜１１３．５℃。

元素分Ｆｒ＋−値：　Ｃ，、Ｈ２８０３Ｓ　（分−１１
３２４，４８）として 計算ｔｉＲ：　Ｃ８Ｂ、［ｉ３　　Ｈ１１，７ＯＳ　９
．８８Δか１定値：　ＣＧ８．７Ｌ　　Ｈ８，７４５９
，５７例２３ １−　［４−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニルコチオコー１オキソブチ
ル］　−４−（フェニルメチル）ピペラジンの製造 ４−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニルコチオコブタン酸をベンゼンに溶
かし、そして溶液を水浴巾約５℃に冷却する。ベンゼン
中のオキサリルクロライドの溶液を５分間かかって滴下
する。水浴を取り除き、そして溶液を室温に加温し、そ
して約５時間撹拌する。ベンゼンを蒸発し、そして新た
なベンゼンを加える。トリエチルアミンおよびＮ−ペン
シルピペラジンを加え、そして溶液を１夜撹拌する。ベ
ンゼンを回転蒸発機で乾燥し、そして生成物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィにより精製する。

例２４ ２−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］チオ］ベンクン酸ＣＨ３ＣＨ３ 表題化合物は、ｆ１２２の方法に従い、アセトン（１０
０ｍｌ）中の水酸化カリウム薄片（３，３６ｇ、０．０
６モル）、２．６−ビス（（１，１−ジメチルエチル）
−４−メルカプトフェノール（４，７ｅｚｒ、　０．０
２モル）およびエチル２−ブロモバレレート（４，１８
ｓｒ、０．０２モル）から製造した。構造はＮＭＲによ
り確認した。

例２５ １−　［２−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−オキソペ
ンチル］−４−（フェニルメチル）ピペラジンの製造 例２４の表題化合物をその酸クロライドに変換し、そし
て例２３の方法によりＮ−ベンジルピペラジンと反応さ
せて表題化合物を得る。

例２６ ２−クロロ−Ｎ−（Ｎ−ベンジルピペラジン）アセトア
ミドの製造 １−　［２−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−オキ、ソ
エチル］　−４−（フェニルメチル）ピペラジンの製造 メチレンクロライド中のクロロアセチルクロライドを、
水浴で０℃に冷却する。メチレンクロライド中のＮ−ベ
ンジルピペラジンおよびトリエチルアミンの溶液を１時
間かかって滴下し、そして生成した溶液を撹拌し、そし
て２０時間で室温にする。１０％塩酸を加え、そして層
を分離する。

有機層をＩＮ塩酸および水で洗滌し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、ａ過し、そして溶媒を除去して、表題化合物
を得る。

例２７ 例２６の生成物および２，６−ビス（１，１ジメチルエ
チル）−４−メルカプトフェノールを、アルゴン下にア
セトニトリルに溶かすことにより、表題化合物を製造す
る。トリエチルアミンを、溶液に、アルゴン下、室温で
撹拌しつつ、約１２時間で加える。溶液を、撹拌しつつ
、１０％塩酸で酸性化する。それを酢酸エチルで抽出し
、抽出液を合せ、水で洗滌し、そして硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を回転蒸発機で除去し、そして生成物を
シリカ上のクロマトグラフィにより精製する。

本発明の活性薬剤は、ヒトおよび他の哺乳動物を包含す
る動物に、純粋な化合物として投与することができる。

すなわち、動物の用語はその最も広い意味を有する。し
かしながら、ＩＦｌｉまたは２種以上の活性化合物を先
ず１Ｆ！Ｉまたは２Ｐ！以上の医薬的に受容しうる担体
または希釈剤と組合せて用量関係に満足な大きさに達し
させ、されによって医薬組成物を得るのが望ましい。

液体または固体の医薬担体が使用できる。固体担体、た
とえばデンプン、糖類、タルク等は、直接投与またはカ
プセルへの充填に使用しうる粉末を形成するために使用
できる。適当な滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸、そしてまた結合剤および崩壊剤を
包含させて、錠剤を形成しうる。付加的に、矯味料およ
び甘味料を加えうる。

単位投薬形、たとえば錠剤およびカプセル剤は、任意の
適当な所定の治療的Ｈ動量のＩＰ！もしくはそれ以上の
活性薬剤、および医薬的に受容しうる担体または希釈剤
を含有しうる。概していえば、本発明の化合物の固体の
経口投薬単位形は、１錠当り医薬１６７５から７５０ｍ
ｇまでを含有しうる。

本発明の化合物は、経口および非経口の両方の活性を発
揮し、従って経口または非経口投与のいずれかのための
投薬形に製剤化できる。

固体の経口投薬型は、カプセル剤、錠剤、火剤、粉末剤
、顆粒剤等を包含する。

経口投与のための液体投薬形は、この技術分野において
普通に使用される希釈剤、たとえば水を含有する乳剤、
懸濁剤、溶液剤、シロップ剤等を包含する。不活性希釈
剤の他に、そのような製剤はまた、補助剤、たとえば湿
潤剤、乳化剤および懸濁化剤、ならびに甘味料、矯味料
および香料を包含しうる。

非経口投与のための製剤は、滅菌した水性または非水性
の溶液を包含する。非水性の溶媒または損性の例は、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油
たとえばオリーブ油、および注射可能有機エステル、た
とえばエチルオレエ−トである。非経口投与用製剤は常
法により、殺菌する。

本発明の化合物は、局所または経皮適用のために、この
技術分野においてよく知られている担体を使用して、そ
してまた鼻内投与のためにエアロゾルまたはスプレーに
製剤化しうる。

投与される活性成分の量は様々でありえ；しかしながら
、活性物質の量は適当な投薬がなされるようなものであ
ることが必要である。選択される用量は、所望の治療効
果、投与経路および治療期間に依存する。概していえば
、１日０．１から２００履ｇ／ｋｇ体重まで、好ましく
は０．５から５０ｍｇ／ｋｇ体重までの経口用量が、そ
のような治療の必要な患者に対し、好ましくは分割され
た用量、とえば１０３から４回までで投与される。これ
らの化合物はまた、必要に応じて、局所に施用すること
もできる。

本発明の典型的な錠剤は、次の組成を有しうる：成　　
分　　　　　　　　　　　　ｓｇ／錠活性成分　　　　
　　　　　１００ デンプン、米国局方　　　　　５７ 乳糖、米国局方　　　　　　　７３ タルク、米国局方　　　　　　　９ ステアリン酸　　　　　　　　１２ 上記実施例が説明であり、すべてを余すところなく述べ
たものでないこと、ならびに本発明の精神および特許請
求の範囲から逸脱することなしに変形をなしうろことは
、この技術分野において熟練している者により理解され
うるであろう。

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. （１）腫瘍転移抑制治療有効量の、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なり、ハロ
   、フェニル、置換フェニルおよび次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｑ、ｒおよびｔは、個々に、１から８までの整
   数であり、ただしｑ＋ｒ＋ｔは１０もしくはそれ以下で
   ある）の基からなる群の一員であり；Ｙは、チオまたは
   スルフィニルであり；Ａｌｋは、直鎖または分枝鎖の低
   級アルキレンであり；Ｒ＿３は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４は、水素、低級アルキル、フェニル、置
   換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジルであり；そし
   てｐは０〜２である）で示される複素環アミンである］ で示される化合物、またはその医薬的に受容しうる塩を
   、腫瘍転移抑制処置を必要とする動物に投与することよ
   りなる腫瘍転移の抑制方法。
2. （２）Ｒ＿１およびＲ＿２が、それぞれ基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｑ、ｒおよびｔは、独立して、１から８までの
   整数であるが、但しｑ＋ｒ＋ｔは、１０またはそれ以下
   である） である、請求項１に記載の方法。
3. （３）Ｒ＿１およびＲ＿２が、それぞれ、１，１−ジメ
   チルエチルである、請求項２に記載の方法。
4. （４）上記化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、同一または異なり、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｑ、ｒおよびｔは、独立して、１〜８の整数で
   あるが、但しｑ＋ｒ＋ｔは１０またはそれ以下である） であり；Ｙは、チオまたはスルフィニルであり；Ａｌｋ
   は、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の
   低級アルキレンであり；Ｒ＿３は次式▲数式、化学式、
   表等があります▼ （式中、Ｒ＿４は、水素、低級アルキル、フェニル、置
   換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジルよりなる群か
   ら選ばれ；ｐは０〜２である） で示される複素環アミンである］ で示される化合物またはその医薬的に受容しうる塩であ
   る、請求項２に記載の方法。
5. （５）上記化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｌｋは、直鎖または分子鎖の低級アルキレン
   であり、そしてＲ＿４は、水素、低級アルキル、フェニ
   ル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジルよりな
   る群から選ばれる） で示される化合物またはその医薬的に受容しうる塩であ
   る、請求項３に記載の方法。
6. （６）Ｙがチオである、請求項１に記載の方法。
7. （７）Ｙがスルフィニルである、請求項１に記載の方法
   。
8. （８）Ｙがチオである、請求項３に記載の方法。
9. （９）上記化合物が、１−［３−［［３，５−ビス（１
   ，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チ
   オ］−１−オキソプロピル］−４−メチルピペラジンま
   たはその医薬的に受容しうる塩である、請求項８に記載
   の方法。
10. （１０）上記化合物が、１−［３−［［３，５−ビス（
    １，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］
    チオ］−１−オキソプロピル］−４−メチルピペラジン
    モノ塩酸塩である、請求項８に記載の方法。
11. （１１）上記化合物が、１−［３−［［３，５−ビス（
    １，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］
    チオ］−１−オキソプロピル］−４−（フェニルメチル
    ）ピペラジンまたはその医薬的に受容しうる塩である、
    請求項８に記載の方法。
12. （１２）上記化合物が、１−［３−［［３，５−ビス（
    １，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］
    チオ］−１−オキソプロピル］−４−（フェニルメチル
    ）ピペラジンモノ塩酸塩である、請求項８に記載の方法
    。
13. （１３）Ｒ＿１およびＲ＿２が、それぞれハロである、
    請求項１に記載の方法。
14. （１４）Ｒ＿１およびＲ＿２が、それぞれ、クロロであ
    る、請求項１３に記載の方法。
15. （１５）上記化合物が、１−［３−［［３，５−ジクロ
    ロ−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−オキソプロ
    ピル］−４−（フェニルメチル）ピペラジンまたはその
    医薬的に受容しうる塩である、請求項１４に記載の方法
    。
16. （１６）Ｒ＿１およびＲ＿２が、それぞれ、フェニルま
    たは置換フェニルである、請求項１に記載の方法。
17. （１７）上記化合物が、１−［３−［２′−ヒドロキシ
    ［１，１′：３′，１″−テルフェニル］−５′−イル
    ）チオ］−１−オキソプロピル］−４−（フェニルメチ
    ル）ピペラジンまたはその医薬的に受容しうる塩である
    、請求項１６に記載の方法。