MXPA01012505A

MXPA01012505A - Inhibidores de trombina tipo pirazinona.

Info

Publication number: MXPA01012505A
Application number: MXPA01012505A
Authority: MX
Inventors: Christopher S Burgey
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1999-06-04
Filing date: 2000-06-01
Publication date: 2002-07-02
Also published as: JP4495377B2; DZ3264A1; NO20015887D0; UA58636C2; CN1353705A; HK1047277A1; EP1189899A1; IL146393A0; DE60001414D1; TR200103491T2; JP2010150275A; ATE232527T1; CZ20014343A3; EA004372B1; YU84301A; DE60001414T2; WO2000075134A1; HUP0202366A3; AU761982B2; ES2190417T3

Abstract

Los compuestos de la invencion son utiles para inhibir trombina y oclusiones tromboticas asociadas que tienen la estructura (1): donde A es (11), (111), o (IV) donde Y1 e Y2 son independientemente hidrogeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, FuHvC(CH2)0-1O-, donde u y v son ya sea 1 o 2, con la condicion de que cuando u es 1, v es 2, y cuando u es 2, v es 1; cicloalquilo de C3-7, tioalquilo de C1-4, sulfinilalquilo de C1-4, sulfonilalquilo de C1-4, halogeno, ciano, o trifluorometil, y donde b es 0 o 1. (ver formula).

Description

INHIBIDORES DE TROMBINA TIPO PIRAZINONA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La trombina es una serinproteasa presente en el plasma sanguíneo en la forma de un precursor, protrombina. La trombina desempeña un papel central en el mecanismo de coagulación sanguínea al convertir la proteína plasmática en solución, fibrinógeno, hacia fibrina insoluble. Edwards et al., J. Amer. Chem. Soc, (1992) vol. 114, pp. 1854-63, describe peptidil a-cetobenzoxazoles los cuales son inhibidores reversibles de la serinproteasa humana de elastasa del leucocito y de la elastasa pancreática de cerdo. La publicación europea 363 284 describe análogos de substratos peptidasa en los que el átomo de nitrógeno del grupo amida escindible del péptido substrato ha sido reemplazado por hidrógeno o una porción carbonilo substituida. La publicación australiana 86245677 también describe inhibidores de peptidasa que tienen una porción cetona activada electrofílicamente tal como fluorometilencetona o derivados de a-cetocarboxilo. R. J. Brown et al., J. Med. Chem., Vol. 37, páginas 1259-1261 (1994) describen inhibidores no peptídicos, activos oralmente, de la elastasa .. - i.i ------ - 1 de leucocito de humano la cual contiene trifluorometilcetona y porciones piridinona. H. Mack et al., J. Enzyme Inhibition, Vol. 9, páginas 73-86 (1995) describe inhibidores de trombinas tipo amidino-fenilalanina rígida la cual contiene una porción piridonona como una estructura del núcleo central.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención incluye compuestos para inhibir la pérdida de plaquetas sanguíneas, inhibir la formación de agregados de plaquetas sanguíneas, inhibir la formación de fibrina, inhibir la formación de trombos, e inhibir la formación de émbolos en un mamífero, que comprende un compuesto de la invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Estos compuestos pueden incluir opcionalmente anticoagulantes, agentes antiplaquetarios, y agentes antitrombolíticos. Los compuestos pueden añadirse a la sangre, a productos sanguíneos, o a órganos de mamífero con el objeto de efectuar las inhibiciones deseadas. La invención también incluye un compuesto para prevenir o tratar angina inestable, angina refractaria, infarto miocardial, ataques isquémicos transitorios, fibrilación atrial, choque trombótico, choque embólico, trombosis de vena profunda, coagulación intravascular diseminada, restos de fibrina oculares, y reoclusión o restenosis de vasos sanguíneos recanalizados, en un mamífero, que comprende un compuesto de la invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Estos compuesto pueden opcionalmente incluir anticoagulantes, agentes antiplaquetarios, y agentes trombolíticos. La invención también incluye un método para reducir la trombogenicidad de una superficie en un mamífero al unir a la superficie, ya sea covalentemente o no covalentemente, un compuesto de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y MODALIDADES PREFERIDAS Los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de trombina y tienen valor terapéutico en por ejemplo, prevenir enfermedades arteriales coronarias, y tienen la siguiente estructura: donde W se selecciona a partir del grupo que consiste de 1) Hidrógeno, 2) un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros monocíclico o de 9 a 10 miembros bicíclico fusionado que tiene un anillo de átomos de carbono y un anillo de átomos heteroátomos el cual puede ser saturado o insaturado, en donde el anillo contiene = -- - -— ..- - . ---j --. - .. -: -i- . -J- - ! „,. . t - | f| , .1 I I | ., , || | |, ---JMiJ ül^yi^,^^--,^^--,--------,^,-!^!!! a) de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de N, O y S, y en donde el anillo está no substituido, o b) de uno a cuatro átomos de N, y en donde uno o más de los átomos del anillo están sustituidos con uno o más de i) alquilo de C1-4, ¡i) hidroxi, iii) COOR', en donde R' es hidrógeno 0 alquilo de C1-4, v) CH2OH, vi) S02NH2, ii) halógeno, viii) amino, ix) arilo, x) cicloalquilo de C3-7, xi) CF3, xii) OCF3) xiii) N(CH3)2, xiv) alquilarilo de C1-3, xv) anillo heterocíclico, xvi) alcoxi de C1-4, xvii) FwHxC(CH2)o-? O-, donde w y x son ya sea 1 ó 2, con la condición de cuando w es 1 , x es 2, y donde w es 2, x es 1 , xviii) Tioalcoxi de C1-4, o •"* --"* *'•* xix) ciano, 3) un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros monocíclico o de 9 a 10 miembros bicíclico fusionado no heterocíclico el cual no está sustituido o está sustituido con uno o más de a) alquilo de C1-4, b) hidroxi, c) COOR', en donde R' es hidrógeno o alquilo de C1-4. d) CONH2, e) CH2OH, f) S02NH2, g) halógeno, h) amino, i) arilo, j) cicloalquilo de C3-7, k) CF3, I) OCF3, m) N(CH3)2, n) alquilarilo de C1.3, o) anillo heterocíclico, p) alcoxi de C1-4, q) FwHxC(CH2)o-? O-, donde w y x son ya sea 1 ó 2, con la condición de cuando w es 1, x es 2, y donde w es 2, x es 1, r) Tioalcoxi de C1-4, o -"**• '•*-" *"• ""* ' «---*> Xh*.~ AA t s) cia?o, 4) un anillo saturado heterocíclico de 6 miembros mono o un anillo de 9 a 10 miembros fusionado bicíclico no heterocíclico el cual no está sustituido o está sustituido con uno o más de 5 a) alquilo de C1-4, b) hidroxi, c) COOR', en donde R' es hidrógeno o alquilo deC-M, d) CONH2, e) CH2OH, g) halógeno, h) amino, i) arilo, j) cicloalquilo de C3-7. 15 k) CF3, I) OCF3, m) N(CH3)2. n) alquilarilo de C1-3, o) anillo heterocíclico, 20 p) alcoxi de C1-4, q) FwHxC(CH2)o-? O-, donde w y x son ya sea 1 ó 2, con la condición de cuando w es 1, x es 2, y donde w es 2, x es 1, r) Tioalcoxi de C1-4, o s) ciano, 5) CF3, 6) cicloalquilo deC3- , no está sustituido o monosustituido con halógeno o arilo, o disustituido con halógeno, 5 7) alquilo bicíclico de C7-?2, 8) alquilo tricíclico de C10-16, 10 en donde m es 0-3, y cada R12 puede ser el mismo o diferente, donde p es 1-4, 15 onde m es 0-3, 20 13) R2(CH2- m A~7 , en donde m es 0 ó 1 , L--' -idt''*L -£*a . » A" •'•—»• •->"*- . --—»-- -.--.-..-..- .. en donde m es 0-3, y cada R12 puede ser el mismo o diferente, en donde los sustituyentes R1 pueden formar juntos un anillo, con el C al cual están unidos, representado por cicloalquilo de C3. , en donde q es 0-2, y cada R12 puede ser el mismo o diferente, en donde los sustituyentes R12 pueden formar juntos un anillo, con el C al cual están unidos, representado por cicloalquilo de C3. , en donde r es 0-4, y cada R2 puede ser el mismo o diferente, en donde los sustituyentes R2 pueden formar juntos un anillo, con el C al cual están unidos, representado por ciclo alquilo de C3-7, alquilo bicíclico de C7-12, alquilo tricíclico de C10-16, ó un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros monocíclico o de 9 a 10 miembros bicíclico fusionado, el cual puede estar saturado o ¡nsaturado, y el cual contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de N, O y S, en donde n y p son independientemente 1-4, en donde cada R12 puede ser el mismo o diferente, R2CH2 20) H-C y— . y R2¿H 10 en donde t es 1-4 y q es independientemente 0-2; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de 15 1 ) Hidrógeno, 2) un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros monocíclico o de 9 a 10 miembros bicíclico fusionado que tiene un anillo de átomos de carbono y un anillo de átomos heteroátomos cuyo anillo puede ser saturado o insaturado, en donde el anillo contiene 20 a) de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de N, O y S, y en donde el anillo no esta sustituido, o b) de uno a cuatro átomos de N, y en donde uno o más de los átomos del anillo están sustituidos con uno o más de , ¥ -<- --*H -^- i - . - -t JL .--- . s . ... . _ ^-¿, -,. .-. ,-- 1 .. . ¡) alquilo de C1-4, ¡i) hidroxi, iii) COOR', en donde R' es hidrógeno 0 alquilo de C1-4, iv) CONH2, v) CH2OH, vi) SO2NH2, vii) halógeno, viii) amino, ix) arilo, x) cicloalquilo de C3-7, xi) CF3, xii) OCF3, xiii) N(CH3)2, xiv) alquilarilo de C1-3, xv) anillo heterocíclico, xvi) alcoxi de C1-4, xvii) FwHxC(CH2)o-? O-, donde w y x son ya sea 1 ó 2, con la condición de cuando w es 1 , x es 2, y donde w es 2, x es 1 , xviii) Tioalcoxi de C1-4, o xix) ciano, 3) un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros monocíclico o de 9 a 10 miembros bicíclico fusionado no heterocíclico el cual no está sustituido o sustituido con uno o más de f r 1 1 1 _? i mi n 1 mi ri-_i^Étt-fa-----A------------Mi ^ ¿ a) alquilo de C1-4, b) hidroxi, c) COOR', en donde R' es hidrógeno o alquilo deC?-4, d) CONH2, 5 e) CH2OH, f) SO2NH2, g) halógeno, h) amino, i) arilo, 10 j) cicloalquilo de C3-7, k) CF3, I) OCF3, m) N(CH3)2, n) alquilarilo de C1-3, 15 o) anillo heterocíclico, p) alcoxi de C1-4, q) FwHxC(CH2)o-? O-, donde w y x son ya sea 1 ó 2, con. la condición de cuando w es 1 , x es 2, y donde w es 2, x es 1, r) Tioalcoxi de C1-4, o 20 s) ciano, 4) un anillo saturado heterocíclico de 6 miembros monocíclico o un anillo de 9 a 10 miembros bicíclico no fusionado heterocíclico el cual no está sustituido o está sustituido con uno o más de ^-¡ -l-ll-. n. -til . i - - - - -. -.. -. » . --- „ . . — .».--, ., .. . -^ • -- -. --- . ------- -i----„ ------ - . --. - , -. -. . a) alquilo de C1-4, b) hidroxi, c) COOR', en donde R' es hidrógeno o alquilo de C1-4, d) CONH2, e) CH2OH, f) S02NH2) g) halógeno, h) amino, i) arilo, j) cicloalquilo de C3-7, k) CF3, I) OCF3, m) N(CH3)2, n) alquilarilo de C1.3, o) anillo heterocíclico, p) alcoxi de C1-4, q) FwHxC(CH2)o-? O-, donde w y x son ya sea 1 ó 2, con la condición de cuando w es 1 , x es 2, y donde w es 2, x es 1 , r) Tioalcoxi de C1-4, o s) ciano, 5) alquilo de C?- , no sustituido o sustituido con uno o más de a) hidroxi, b) COOH, ' * -« .* * c) halógeno, d) amino, e) arilo, f) cicloalquilo de C3-7, 9) CF3, h) N(CH3)2, i) alquilarilo de C1-3, j) anillo heterocíclico, k) alcoxi de C1-4, 1) Tioalcoxi de C1-4, 0 m) ciano, 6) CF3, 7) cicloalquilo de C3.7, no sustituido, monosustituido con halógeno o arilo, o disustituido con halógeno, 8) alquilo bicíclico de C7-12, y 9) alquilo tricíclico de C10-16- R3 y X se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de 1) Hidrógeno, 2) Halógeno, 3) Ciano, 4) alquiltio de C1-4, 5) alquilsulfinilo de C1-4. 6) alquilsulfonilo de C1-4, 7) alquilo de C1-4, 8) cicloalquilo de C3-7. y 9) trifuorometilo; A es donde Y1 y Y2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de 1 ) Hidrógeno, 2) alquilo de C1-4, 3) alcoxi de C1-4, 4) FuHvC(CH)o-? O, en donde u y v son ya sea 1 ó 2, con la condición de que cuando u es 1 , v es 2, y cuando u es 2, v es 1, 5) cicloalquilo de C3-7. 6) alquiltio de C1-4, 7) alquilsulfinilo de C1-4, 8) alquilsulfonilo de C-M, 9) halógeno 10) ciano, y .-,----,. ..------ -?. „-.,.--. — , . .--,-.-- --.-- ..^-í..- - - i.------------------ii- 11) trifluorometilo, y donde b es 0 ó 1 ; y R12 se selecciona a partir del grupo que consiste de 1) hidrógeno, 2) halógeno, 3) un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros monocíclico o de 9 a 10 miembros bicíclico fusionado que tiene un anillo de átomos de carbono y un anillo de átomos heteroátomos cuyo anillo puede estar saturado o insaturado, en donde el anillo contiene a) de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de N, O y S, y en donde el anillo está no sustituido, o b) de uno a cuatro átomos de N, y en donde uno o más de los átomos del anillo están sustituidos con uno o más de i) alquilo de C-M, «) hidroxi, iii) COOR', en donde R' es hidrógeno o alquilo de C- , iv) CONH2, v) CH2OH, vi) SO2NH2, vii) halógeno, viii) amino, ix) arilo, x) cicloalquilo de C3-7, xi) CF3, xii) OCF3l xiii) N(CH3)2, xiv) alquilarilo de C1-3, xv) anillo heterocíclico, xvi) alcoxi de C1-4, xvii) FwHxC(CH2)o-? O-, donde w y x son ya sea 1 ó 2, con la condición de cuando w es 1 , x es 2, y donde w es 2, x es 1 , xviii) Tioalcoxi de C1-4, o xix) ciano, 4) un anillo saturado de 5 a 7 miembros monocíclico o de 9 a 10 miembros bicíclico fusionado no heterocíclico el cual está no sustituido o sustituido con uno o más de a) alquilo de C1-4, b) hidroxi, c) COOR', en donde R' es hidrógeno 0 alquilo de C1-4, d) CONH2, f) S02NH2, 9) halógeno, h) amino, i) arilo, j) cicloalquilo de C3-7, í ¿ ^. .A-.fet. -^ *• * »* k) CF3, I) OCF3, m) N(CH3)2, n) alquilarilo de C1-3, o) anillo heterocíclico, p) alcoxi de C1-4, q) FwHxC(CH2)o-? O-, donde w y x son ya sea 1 ó 2, con la condición de cuando w es 1 , x es 2, y donde w es 2, x es 1 , r) Tioalcoxi de C1-4. o s) ciano, 5) un anillo de 6 miembros monocíclico o de 9 a 10 miembros bicíclico fusionado no heterocíclico insaturado el cual no está sustituido está o sustituido con uno o más de a) alquilo de C1-4, b) hidroxi, c) COOR', en donde R' es hidrógeno o alquilo de C1-4, e) CH2OH, f) S02NH2, g) halógeno, h) amino, i) arilo, j) cicloalquilo de C3-7, i i k) CF3, I) OCF3) m) N(CH3)2, n) alqullarilo de C1-3, o) anillo heterocíclico, p) alcoxi de C , q) FwHxC(CH2)o-? O-, donde w y x son ya sea 1 ó 2, con la condición de cuando w es 1 , x es 2, y donde w es 2, x es 1 , r) Tioalcoxi de CM, O s) ciano, 6) bifenilo, 7) CF3, 8) cicloalquilo de C3-7, 9) alquilo bicíclico de C7-12, y 10) alquilo tricíclico de C10-16; o un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo. En una clase de compuestos, Y1 y Y2 están independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C , halógeno, alquiltio de CM, alquilsulfinilo de CM, alquilsulfonilo de CM, y alcoxi de C1-4. En una subclase de la clase de compuestos, Y1 y Y2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, F, CH3, SCH3, SOCH3, SO2CH3, y OCH3.

--------- En un grupo de la subclase de los compuestos, A se selecciona a partir del grupo que consiste de en donde b es 0 ó 1. En un subgrupo del grupo de compuestos, X es hidrógeno, R3 es CH3, Cl, o CN, y W es R2CF2C(R12)2 ó R2CH2C(R12)2. En una familia del subgrupo de compuestos, R 2 es hidrógeno. En una subfamilia de la familia de compuestos, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de 1) un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros monocíclico o de 9 a 10 miembros bicíclico fusionado que tiene un anillo de átomos de carbono y .... .. ... ... »-.AJ.--t .i -. . un anillo de átomos heteroátomos cuyo anillo puede estar saturado o insaturado, en donde el anillo contiene a) de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de N, O y S, y en donde el anillo no está substituido, o 5 b) de uno a cuatro átomos de N, y en donde uno o más de los átomos del anillo están sustituidos con uno o más de i) alquilo de CM, ii) hidroxi, iii) COOR', en donde R' es hidrógeno o alquilo de CM, 10 iv) CONH2, v) CH2OH, vi) S02NH2, vii) halógeno, viii) amino, 15 ix) arilo, x) cicloalquilo de C3-7, xi) CF3, xii) OCF3, xiii) N(CH3)2, 20 xiv) alquilarilo de C1-3, xv) anillo heterocíclico, xvi) alcoxi de CM, --4---. - .---------fe--- --------a. - • . xvii) FwHxC(CH2)o-? O-, donde w y x son ya sea 1 ó 2, con la condición de cuando w es 1 , x es 2, y donde w es 2, x es 1 , xviii) Tioalcoxi de CM, O xix) ciano, y 2) un anillo ¡nsaturado de 6 miembros monocícllco o de 9 a 10 miembros bicíclico fusionado no heterocíclico el cual no está sustituido o está sustituido con uno o más de a) alquilo de CM, b) hidroxi, c) COOR', en donde R' es hidrógeno o alquilo de CM, d) CONH2, e) CH2OH, f) S02NH2, g) halógeno, h) amino, i) arilo, j) cicloalquilo de C3-7, k) CF3, 1) OCF3. m) N(CH3)2, n) alquilarilo de C1-3, o) anillo heterocíclico, P) alcoxi de CM, k --» sÉa 7* - •{ l* ' *•**•' q) FwHxC(CH2)0-? O-, donde w y x son ya sea 1 ó 2, con la condición de cuando w es 1, x es 2, y donde w es 2, x es 1, r) Tioalcoxi de CM, O s) ciano. En una sub-subfamilia de la subfamilia de compuestos, R2 es piridil, metoxipiridil, o fenil. Los ejemplos de la familia se listan a continuación (nótese que los sustituyentes metil están convencionalmente indicados como enlaces unidos a un átomo). La actividad inhibidora de los compuestos de la invención se representa por "**", indicando Ki mayor que o igual a 1 nM, o "*", indicando Ki menor que 1 nM. Los valores son como se determina de conformidad con el ensayo in vitro descrito a continuación en la especificación. >? a ------- -.--.---¡-á--.-?-ttíaa-it -.i »A--- - &--¿ is Los compuestos de la presente invención, pueden tener centros quirales y ocurren como racematos, mezclas racémicas y como diastereómeros individuales, o enantiómeros con todas las formas isoméricas estando incluidas en la presente invención. Los compuestos de la presente -.- . ------J-.-t ?--? -.¿.^i invención también pueden tener formas cristalinas polimórficas, con todas las formas cristalinas polimórficas estando incluidas en la presente invención. La invención también incluye metabolitos de los compuestos de la invención, incluyendo los siguientes compuestos: * " ' ' •* -* ' Cuando cualquier variable ocurre más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, su definición para cada ocurrencia es independiente de su definición en cada otra ocurrencia. También, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si dichas combinaciones resultan en compuestos estables. Algunas abreviaturas que pueden aparecer en esta solicitud son las siguientes. -. & si -tí A -t fe-.--. --i - »,. - ----i------ --.. .** * fc i- Abreviaturas BH4 Borohidruro CH2CI2 Diclorometano DAST Dietilaminosulfurtrifluoruro DBU 1 ,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-ano DCE 1 ,2-dicloroetano DMF Dimetilformamida DMSO Dimetiisulfóxido DPPA Difenilfosforilazida EDC 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil) hidrocloruro de carbodiimida Et20 Dietiléter Et3N Trietilamina EtOH Etanol HCl Ácido clorhídrico HOBT Hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol HOAT 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol IPrOH 2-propanol LDA Litio diisopropilamida LiAIH hidruro de litio aluminio Mel Yodometano MeOH Metanol MCPBA Ácido m-cloroperoxibenzoico NaBH4 Borohidruro de sodio NaN3 Azida de sodio NaSMe Tiometóxido de sodio nBuLi n-butil litio NCS N-clorusuccinimida NMM N-metilmorfolina Pd/C Paladio en catalizador de carbón activado PhCH3 Tolueno 10 Ph3P Trifenilfosfina POBr3 Oxibromuro de fósforo TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio TBSCI cloruro de tert-butildimetilsililo TEA Trietilamina 15 THF Tetrahidrofurano TMSCN Cianuro de trimetilsililo Como se utiliza en la presente excepto cuando se note de otra manera, "alquilo" se pretende que incluya tanto grupos hidrocarburo ramificados como grupos hidrocarburo de cadena recta saturados alifáticos 20 que tienen el número especificado de átomos de carbono. Las abreviaciones comúnmente utilizadas para grupos alquilo se utilizan a lo largo de la especificación, por ejemplo. Metilo puede representarse por "Me" o CH3, etilo puede representarse por "Et" o CH2CH3, propilo puede representarse por "Pr" --f-3------S-B¿--£ ------'- --t. :?_^ » ...-~ .¿..i . -*..- > ---._ o CH2CH2CH3, butilo puede representarse por "Bu" o "CH2CH2CH2CH3) etc.; "alcoxi" representa un grupo alquilo lineal o ramificado del número indicado de átomos de carbono unidos a lo largo de un enlace de oxígeno; "Halo", o "halógeno", como se utiliza en la presente, significa flúor (F), cloro (Cl), bromo 5 (Br) e yodo (I); y "contraión" se utiliza para representar una especie pequeña, negativamente cargada particular, tal como cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, perclorato, nitrato, benzoato, maleato, sulfato, tartrato, hemitartrato, sulfonato de benceno, y similares. El término "cicloalquilo de C3-7" se pretende que incluya ío ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicloetilo, y similares. El término "alquilo bicíclico de C7-?2" se pretende que incluya biciclo [2.2.1]heptil(norbonil), biciclo[2.2.2]octilo, 1 ,1 ,3-trimetil- bic¡clo[2.2.1]heptil(bornil), y similares. El término "arilo" como se utiliza en la presente excepto cuando 15 se mencione de otra manera, representa un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros tal como fenil, o naftil. El anillo arilo puede estar sustituido o no sustituido con uno o más de alquilo inferior CM, hidroxi, alcoxi, halógeno o amino. El término "arilalquilo", por ejemplo, alquilarilo de C1-3 , 20 representa un grupo arilo que tiene un sustituyente alquilo. El término "bifenil" significa un ensamblado de anillo de dos anillos de benceno, por ejemplo, -wmrn **** .., .- . ---,-, ----. .--.-..,,.- .-•„-- -. a- .

El término "anillo heterocíclico", como se utiliza en la presente excepto cuando se mencione de otra manera, representa un sistema de anillo heterocíclico bicíclico de 5 a 7 miembros estable monocíclico o de 9 a 10 miembros estable fusionado a cualquier anillo el cual puede estar saturado, tal como piperidilo, parcialmente saturado, o insaturado, tal como piridinilo, y el cual consiste de átomos de carbono y a partir de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de N, O y S, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede opcionalmente estar cuaternizado, y se incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos se fusiona a un anillo de benceno. Los sistemas de anillos no saturados bicíclicos incluyen sistemas de anillos bicíclicos los cuales pueden estar parcialmente insaturados o completamente insaturados. Los sistemas de anillos bicíclicos parcialmente insaturados incluyen, por ejemplo, grupos ciclopentenopiridinilo, benzodioxano, metilendioxifenilo. Especialmente útiles son los anillos que contienen un oxígeno o azufre, uno a cuatro átomos de nitrógeno, o un átomo de oxígeno de azufre combinado con uno o dos átomos de nitrógeno. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono lo cual resulta en la creación de una estructura estable. Los ejemplos de dichos grupos heterocíclicos incluyen piperidinilo, piperazinilo, 2- t.'-t lt- _ mi---. . . -ni»-. s - - -.-,,--.... .- .-. ,-. ---it,. — . „ ,.-.„„ -. -. .<, _ ,j,_lni oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolodinil, 2-oxoazepinil, axepinilo, pirrolilo, 4-piperodinil, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclinidilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrazol, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, y oxadiazolilo. Morfolino es el mismo que morfolinilo. El término "anillo no heterocíclico", como se utiliza en la presente, excepto cuando se mencione de otra manera, representa un sistema de anillo bicíclico de 5 a 7 miembros monocíclico, o de 9 a 10 miembros estable que tiene un anillo de átomos de carbono y 0 átomos del anillo del heteroátomo, el cual puede estar saturado, tal como ciciohexilo, parcialmente saturado, o insaturado, tal como fenilo. Los ejemplos de dichos anillo no heterocíclicos incluyen fenilo, naftilenilo, indenilo y ciciohexilo. Los "inhibidores de ciclooxigenasa-2", "inhibidor de ciclooxigenasa-2" e "inhibidor de COX-2" como se utilizan en la presente abarcan compuestos los cuales inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2 sobre la ciclooxigenasa-1. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I (en la forma de productos solubles en agua o en aceite o dispersables) incluyen las sales convencionales no tóxicas tales como , . . --i... -i- -- ---j-a ------- ---*.---«., ^ , r ^ - . ,. . - . ,t. -. aquellas derivadas a partir de ácidos inorgánicos, por ejemplo clorhídrico, hidrobrómico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares, o las sales de amonio cuaternario las cuales se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de las sales de adición acida incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato, y undecanoato. Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sodio y sales de potasio, sales alcalinas de metales térreos tales como sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de ciciohexilaminas, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, y otras. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden estar cuaternizados con dichos agentes tales como haliduros de alquilo inferior, tal como metilo, etilo, propilo, y cloruro de butilo, bromuros y yoduros; dialquilsulfatos como dimetilo, dietilo, dibutilo; y diamiisulfatos, haliduros de cadena larga tales como decil, lauril, miristil y estearilcloruro, bromuros y yoduros, aralquil haliduros semejantes a bromuros de bencilo y fenetilo y otros. -,-....,-».. - . < tMtx***^*^-. ^.**~*,.*,x ?. ^ . -- .-y--. ---.- . , . -.- ..- ._ . l.-^gj En los compuestos de la invención que tienen porciones piridil N-óxidos, la porción piridil-N-óxido está estructuralmente descrita utilizando representaciones convencionales tales como las cuales tienen significados equivalentes. En la definición de la variable "A", cuando la variable "b" es cero, A es Cuando la variable "b" es 1 , A es O o O Inhibidores de trombina - usos terapéuticos - métodos de uso La terapia anticoagulante se indica para el tratamiento y prevención de una variedad de condiciones trombóticas, particularmente arteria coronaria y enfermedad cerebrovascular. Aquellos experimentados en este campo fácilmente están conscientes de las circunstancias que requieren ••'• *" • - • - '- ^ "*-—*— --^jtia sxa__Lí iiJiiLJÉ? -É? terapia anticoagulante. El término "paciente" utilizado en la presente se toma para que signifique mamíferos tales como primates, incluyendo humanos, ovejas, caballos, ganado, cerdos, perros, gatos, gatos, ratas, y ratones La inhibición de trombina es útil no solamente para la terapia anticoagulante de individuos que tienen condiciones trombóticas, sino que también es útil cuando la inhibición de la coagulación sanguínea se requiere tal como para prevenir la coagulación de sangre completa almacenada y para prevenir la coagulación en otras muestras biológicas para evaluarla o para almacenarla. Por lo tanto, los inhibidores de trombina pueden añadirse o ponerse en contacto con cualquier medio que contenga o que se sospecha que contiene trombina y en la cual se desea que la coagulación sanguínea se inhiba, por ejemplo, cuando se pone en contacto la sangre de mamífero con material seleccionado a partir del grupo que consiste de injertos vasculares, stents, prótesis ortopédicas, prótesis cardiacas, y sistemas de circulación extracorporales. Los compuestos de la invención son útiles para tratar o prevenir tromboembolismo venoso (por ejemplo obstrucción u oclusión de una vena mediante un trombo que se ha desprendido; obstrucción u oclusión de una arteria pulmonar mediante un trombo que se ha desprendido), tromboembolismo cardiogénico (por ejemplo obstrucción u oclusión del corazón por un trombo que se ha desprendido), trombosis arterial (por ejemplo formación de un trombo dentro de una arteria que puede causar infarto del tejido abastecido por la arteria), aterosclerosis (por ejemplo aterosclerosis -- t t.*l.ii¿& i- - -.. -=. caracterizada por distribución irregular de depósitos lipidióos) en mamíferos, y para disminuir la propensión de dispositivos que se ponen en contacto con la sangre para que coagulen la sangre Los ejemplos de tromboembolismo venoso los cuales pueden ser 5 tratados o prevenidos con compuestos de la invención incluyen la obstrucción de una vena, obstrucción de una arteria pulmonar (embolismo pulmonar), trombosis de vena profunda, trombosis asociada con cáncer y quimioterapia de cáncer, trombosis heredada con enfermedades trombofílicas tales como deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S, deficiencia de 10 antitrombina lll, y factor V de Leiden, y trombosis que resultan de alteraciones trombofílicas adquiridas tales como lupus eritematoso sistémico (enfermedad de tejido conectivo inflamatorio). También con respecto al tromboembolismo venoso, los compuestos de la invención son útiles para mantener la presencia de catéteres permanentes. 15 Los ejemplos de tromboembolismo cardiogénico los cuales pueden tratarse o prevenirse con compuestos de la invención incluyen choque tromboembolítico (trombo desprendido que causa padecimiento neurológico relacionado con el abastecimiento de sangre cerebral no adecuado) tromboembolismo cardiogénico asociado con fibrilación atrial (contracción 20 espasmódica, irregular de la fibrilla de la cámara muscular del corazón superior), tromboembolismo cardiogénico asociado con válvulas cardiacas prostéticas tales como válvulas cardiacas mecánicas, y tromboembolismo cardiogénico asociado con enfermedad cardiaca. ¿ t-»--------*«---*»fc-* ri---i --? -. ----i --------i----..

Los ejemplos de trombosis arterial incluyen angina inestable (dolor severo por la constricción en el pecho de origen coronario), infarto miocardial (muerte de célula muscular cardiaca resultando a partir de abastecimiento ineficiente de sangre), enfermedad cardiaca isquémica (anemia local debida a la obstrucción (tal como estrechamiento arterial) del abastecimiento sanguíneo), reoclusión durante o después de la angioplastía coronaria transluminal percutánea, restenosis después de angiopatía coronaria transluminal percutánea, oclusión de arteria coronaria por injertos de desviación, y enfermedad cerebrovascular oclusiva. También con respecto a la trombosis arterial, los compuestos de la invención son útiles para mantener la permeabilidad en cánulas arteriovenosas. Los ejemplos de ateroesclerosis incluyen arterieesclerosis. Los ejemplos de dispositivos que se ponen en contacto con la sangre incluyen injertos vasculares, stents, prótesis ortopédicas, prótesis cardiacas, y sistemas de circulación extracorporal. Los inhibidores de trombina de la invención pueden administrarse en dichas formas orales tales como tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación durante el tiempo), pildoras, polvos, granulos, elíxires, tinturas, suspensiones, jarabes, y emulsiones. Similarmente, estas pueden administrarse en formas intravenosas (bolo o infusión), intraperitoneales, subcutáneas, o intramusculares, todas utilizando formas bien conocidas por los expertos en la técnica en la técnica farmacéutica. Una cantidad efectiva pero no tóxica del compuesto deseado puede emplearse como un agente antiagregación. Para tratar los depósitos de fibrina oculares, los compuestos pueden administrarse intraocularmente o tópicamente así como oralmente o parenteralmente. Los inhibidores de trombina pueden administrarse en la forma de una inyección de depósito o preparación para implante la cual puede formularse de tal manera que permita una liberación sostenida del agente activo. El ingrediente activo puede comprimirse dentro de pastillas o cilindros pequeños e implantarse subcutáneamente o intramuscularmente como inyecciones de depósito o implantes. Los implantes pueden emplear materiales inertes tales como polímeros biodegradables o silicones sintéticos, por ejemplo, Silastic, goma de silicón u otros polímeros fabricados por Dow-Corning Corporation. Los inhibidores de trombina también pueden administrarse en la forma de sistemas de administración de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilaminas o fosfatidilcolinas. Los inhibidores de trombina también pueden administrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales las moléculas de los compuestos se acoplan. Los inhibidores de trombina también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, • -- ^ -._--*-£ Aa-i- -i., a. Ü^s^^ á^a^ copolímero de pirano, polihidroxi-propil-metacrilamida-fenol, polihidroxietil-aspartamida-fenol, o polietilenoxi-polilisina sustituida con residuos de palmitoil. Además, los inhibidores de trombina pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglucólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglucólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de hidrogeles en bloque entrecruzados o amfipáticos. El régimen de dosis utiliza los inhibidores de trombina seleccionados de conformidad con una variedad de factores que incluyen tipo, especies, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la severidad de la condición a ser tratada; la ruta de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular o sal del mismo empleado. Un médico o veterinario con habilidades ordinarias puede determinar fácilmente y pronosticar la cantidad efectiva del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la condición. Las dosis orales de los inhibidores de trombina, cuando se utilizan para los efectos indicados, tendrán un intervalo entre aproximadamente 0.01 mg por kg de peso corporal por día (mg/kg/día), a aproximadamente 30 mg/kg/día, preferiblemente de 0.025 mg/kg/día a 7.5 mg/kg/día, más preferiblemente de 0.1 mg/kg/día a 2.5 mg/kg/día, y más preferiblemente de 0.1 mg/kg/día a 0.5 mg/kg/día (a menos que se especifique > . -.«» _. -t?^.i ,A -i--; de otra manera, las cantidades de ingredientes activos están sobre la base de bases libres). Por ejemplo, un paciente con 80 kg puede recibir entre aproximadamente 0.8 mg/kg/día y 2.4 g/día, preferiblemente de 2 mg/día a 600 mg/día, más preferiblemente de 8 mg/día a 200 mg/día, y más 5 preferiblemente de 8 mg/día a 40 mg/kg/día. Un medicamento adecuadamente preparado para una administración al día podría por lo tanto contener entre 0.8 mg y 2.4 g, preferiblemente entre 2 mg y 600 mg, más preferiblemente entre 8 mg y 200 mg, y más preferiblemente de 8 mg y 40 mg, por ejemplo 8 mg, 10 mg, 20 mg y 40 mg. Ventajosamente, los inhibidores de ío trombina pueden administrarse en dosis divididas en dos, tres, o cuatro veces al día. Para la administración de dos veces al día, un medicamento adecuadamente preparado puede contener entre 0.4 mg y 1.2 mg, preferiblemente entre 1 mg y 300 mg, más preferiblemente entre 4 mg y 100 mg, y más preferiblemente 4 mg y 20 mg, por ejemplo, 4 mg, 5 mg, 10 mg y 15 20 mg. Intravenosamente, el paciente puede recibir el ingrediente activo en cantidades suficientes para administrar entre 0.025-7.5 mg/kg/día, preferiblemente 0.1-2.5 mg/kg/día, y más preferiblemente 0.1-0.5 mg/kg/día. Dichas cantidades pueden administrarse en un número de modos adecuados, 20 por ejemplo volúmenes grandes de ingrediente activo a bajas concentraciones durante un período extendido de tiempo o varias veces al día, volúmenes pequeños de concentraciones altas de ingrediente activo durante un período corto de tiempo, por ejemplo una vez al día. Típicamente, una formulación --^^"^ - ------ . J..S „ , -, , -, ., , >M __ j _ _ ^ ^ ^ intravenosa convencional puede prepararse la cual contenga una concentración de ingrediente activo de entre aproximadamente 0.01-1.0 mg/ml, por ejemplo 0.1 mg/ml, 0.3 mg/ml, y 0.6 mg/ml, y se administra en cantidades por día de entre 0.01 ml/kg por peso de paciente y 10.0 ml/kg por peso de paciente, por ejemplo 0.1 ml/kg, 0.2 ml/kg, 0.5 ml/kg. En un ejemplo, un paciente de 80 kg, que recibe 8 ml dos veces al día de una formulación intravenosa que tiene una concentración de ingrediente activo de 0.5 mg/ml, recibe 8 mg de ingrediente activo por día. El ácido glucurónico, ácido L-láctico, ácido acético, ácido cítrico o cualquier base conjugada/ácido farmacéuticamente aceptable con capacidad de amortiguación razonable en el intervalo de pH aceptable para la administración intravenosa pueden utilizarse como amortiguadores. Deben tomarse consideraciones para la solubilidad del fármaco al elegir la elección de amortiguador apropiado y pH de una formulación, dependiendo de la solubilidad del fármaco a ser administrado, lo cual se hace fácilmente por una persona experta en la técnica. Los compuestos también pueden administrarse en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante rutas transdermales, utilizando aquellas formas de parches de piel transdermales bien conocidos por los expertos en la técnica. Para administrarlos en la forma de un sistema de administración transdermal, la administración de la dosis será, por supuesto, continua más que intermitente durante el régimen de dosis. _L_U-L--_- Los inhibidores de trombina típicamente se administran como ingredientes activos y se muestran con diluyentes farmacéuticos adecuados, excipientes o vehículos (colectivamente referidos en la presente como materiales "vehículo") adecuadamente seleccionados con respecto a la forma pretendida de administración, que es, tabletas orales, cápsulas, elíxires, jarabes y similares, y consistentes con las prácticas farmacéuticas de convención. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para la administración oral en forma líquida, los componentes de fármaco oral pueden combinarse con cualquier vehículo oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable inerte tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, los aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes también pueden incorporarse dentro de la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales taies como glucosa o betalactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes utilizados en las formas de dosis incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio . -a. . «fa- & _-.---- •** --..------. .«- - ^^^^^ y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, metilcelulosa de almidón, agar, bentonita, goma xantán y similares. La invención también incluye un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un paciente que comprende tratar al paciente con una composición que comprende un compuesto de la presente invención.

Dichas enfermedades incluyen pero no se limitan a nefritis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, glomerulonefritis, y sacoidosis. La invención también es un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un paciente que comprende tratar al paciente con una combinación que comprende un compuesto de la invención y un NSAID, por ejemplo, un inhibidor de COX-2. Dichas enfermedades incluyen pero no se limitan a nefritis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, glomerulonefritis, vasculitis y sacoidosis. La presente invención es un método para aliviar el dolor, fiebre e inflamación de una variedad de condiciones incluyendo nefritis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, glomerulonefritis, sacoidosis, fiebre reumática, síntomas asociados con influenza u otras infecciones virales, resfriado común, dolor de la espalda y cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de dientes, esguince y actividad física exagerada, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo enfermedades de artritis reumatoide degenerativa de articulaciones (osteoartritis), espondilitis anquilosante y gota, bursitis, quemaduras, heridas, que siguen a procedimientos quirúrgicos y dentales en un paciente mediante la administración al paciente de una cantidad «*-"»-* * -> terapéuticamente efectiva de un compuesto de fa invención. Los inhibidores de trombina también pueden utilizarse para el tratamiento de demencia incluyendo demencia pre-senil y senil, y en particular, demencia asociada con la enfermedad de Alzheimer. En las enfermedades inflamatorias en donde la formación de fibrina es prominente, la fibrina puede ser un determinante de la patología. La fibrina sirve como una matriz sobre la cual las células inflamatorias pueden migrar y adherirse. (Véase Sherman et al., 1977 J. Exp. Med. 145:76-85: Altieri et al., 1986 J. Clin. Invest. 78:968-976: Wright et al., 1983 Proc. Nati. Acad. Sci. 85:7734-7738; Altieri et al., 1993 J. Biol. Chem. 268;1847-1853). La fibrina también mejora la expresión de la citosina IL-1 beta inflamatoria y disminuye la expresión del antagonista al receptor de IL-1 mediante las células mononucleares de sangre periférica de humano (véase Pérez 1995 ¡ Immunol. 154:1879-1887). Los anticoagulantes warfarina y heparina atenúan las reacciones de hipersensibilidad de tipo retrasado y la nefritis experimental en los animales. (Véase Jasain et al., Immunopathogenesis of Rheumatoid Arthritis Eds. G.S. Panayi et al., Surrey, UK, Reedbooks, Ltd. y Halpern et al., 1965 Nature 205:257-259). La defibrilación enzimática con Ancrod disminuye el grado de nefritis experimental (Naish et al., 1972 Clin. Sci. 42:643-646). lupus eritematoso sistémico (Colé et al., 1990 Kidnev Int. 37:29-35). y artritis reumatoide (véase Busso et al., 1998 J. Clin. Invest. 102:41-50) en animales, y glomerulonefritis en el hombre (véase Kim et al., 1988 Q. J. Med. 69:879-905). Adicionalmente, la inyección intraarticular de fibrina induce artritis en conejos inmunizados con fibrina Dumonde et al., 1961 British Journal of Experimental Patholoay XLIII:373-383). La artritis inducida por antígeno en los ratones se exacerba en los ratones deficientes en uroquinasa en donde la fibrinolitis de fibrina sinovial está comprometida (véase Busso et al., 1998 J. Clin. Invest. 102:41-50). En las enfermedades en donde la depositación de fibrina es prominente tal como, pero no limitada a, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis, vasculitis y sacoidosis, al disminuir la concentración de estado estable de fibrina mediante la administración de un compuesto de la invención disminuirán, de conformidad con la presente invención, las respuestas inflamatorias patológicas asociadas con estas enfermedades. Similarmente, los compuestos de la invención serán útiles como un sustituto parcial o completo para NSAID convencional en preparaciones en donde éstas se coadministran actualmente con otros agentes o ingredientes. Por lo tanto en aspectos adicionales, la invención abarca composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades inflamatorias como se definió anteriormente que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva no tóxica de un compuesto de la invención como se definió anteriormente y uno o más ingredientes tales como otro aliviador del dolor incluyendo acetaminofen o fenacetin; un potenciador ¡ncluyendo cafeína; un antagonista de H2, hidróxido de aluminio o magnesio, simeticona, un descongestionante incluyendo fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudofedrina, oximetazolina, ---------------------------------?-ik^_ --------¡-- epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levodesoxiefedrina; un antitusivo incluyendo codeína, hidrocodona, caramifen, carbetapentano, o dextrametorfano; un diurético, una antihistamina sedante o no sedante. Además la invención abarca un método para tratar enfermedades 5 inflamatorias que comprenden la administración a un paciente que lo necesite de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva no tóxica de un compuesto de la invención, opcionalmente coadministrado con uno o más de dichos ingredientes como se listaron inmediatamente anteriormente. La presente invención también implica la terapia de combinación 10 que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un NSAID tal como un inhibidor COX-2 en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención a un mamífero, y más particularmente a un humano. La terapia de combinación se utiliza para tratar enfermedades inflamatorias. 15 Las combinaciones farmacéuticas presentes comprenden un compuesto de la invención en combinación con un NSAID tal como un inhibidor COX-2 que incluye la administración de una formulación única de dosis farmacéutica la cual contiene tanto un compuesto de la invención como un NSAID, así como la administración de cada agente activo por su propia 20 formulación separada de dosis farmacéutica. Cuando se utilizan dosis separadas de formulaciones, el compuesto de la invención y el NSAID pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo, es decir, concurrentemente, o en tiempos en etapas separadas, es decir, secuencialmente. La "presente -µh*---- --- ;^ . . - ---..,------..--- ,^,.„ . . -. , „ . -. .-,......-..---- .-...^ ^ .. . „ -^.-^ .---«--^^- combinación farmacéutica" se entiende que incluye todos estos regímenes. La administración de estos varios modos es adecuada para la presente invención siempre y cuando el efecto farmacéutico benéfico del compuesto de la invención y el NSAID se realicen mediante el paciente en sustancialmente el mismo tiempo. Dicho efecto benéfico preferiblemente se logra cuando el nivel de concentraciones del blanco en la sangre para cada fármaco activo se mantiene por sustancialmente el mismo tiempo. Se prefiere que el compuesto de la invención y el NSAID se coadministren concurrentemente en un horario de dosis una vez al día, sin embargo, también se abarcan en la presente varios horarios de dosis, tales como el compuesto de la invención una vez al día y el NSAID una vez, dos veces o más veces por día, o el NSAID una vez por día y el compuesto de la invención una, dos o más veces por día. Se prefiere una formulación única de dosis oral que comprende tanto compuestos de la invención como el NSAID. Una formulación de dosis única se proveerá convenientemente para el paciente. La presente invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un NSAID, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del misma, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una modalidad de las presentes composiciones es una composición particular adaptada para administración oral que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor COX-2 en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La combinación también puede administrarse en forma de dosis separadas, cada una teniendo uno de los agentes activos. Si se administra en forma de dosis separada, las formas de dosis separadas se administran de tal manera que el efecto benéfico de cada agente activo se realiza en el paciente en sustancialmente el mismo tiempo. Los NSAID comunes incluyen salicilato tales como aspirinas, salicilato de sodio, salicilato de colina, ácido salicilsalicílico, diflunisal, y salsalato; ácidos indoleacéticos tales como indometacinas y sulindac; pirazoles tales como fenilbutazona, oxifenbutazona; ácidos pirrolealcónicos tales como tolmetina; ácidos fenilacéticos tales como ibuprofen, feroprofen, flurbiprofen, y cetoprofen; fenamatos tales como ácido mefanámico, y meclofenamato; oxicam tales como piroxicam; y ácidos naftalenacéticos tales como naproxen. Los inhibidores de la ciclooxigenasa tales como inhibidores COX-1 y COX-2 también son NSAID. Empleando el ensayo de COX-1 en sangre completa de humano y el ensayo de COX-2 en sangre completa de humanos descritos en C. Brideau et al, Inflamm. Res. 45:68-74 (1996), aquí incorporados como referencia, preferiblemente, los compuestos tienen una IC50 de ciclooxigenasa-2 menor que aproximadamente 2 µM en el ensayo de COX-2 en sangre completa de humano, incluso tienen un IC50 de ciclooxigenasa-1 mayor que aproximadamente 5 µM en el ensayo de COX-1 en sangre ¿ Í--- -.. * *"« ' * l completa de humano. También preferiblemente, los compuestos tienen una relación de selectividad para inhibición de ciclooxigenasa-2 sobre inhibición de ciclooxigenasa-1 de al menos 10, y más preferiblemente de al menos 40. La selectividad resultante puede indicar una capacidad para reducir la incidencia de efectos laterales inducidos por NSAID comunes. El inhibidor de ciclooxigenasa-2 puede administrarse a un nivel de dosis mayor de los niveles convencionales de dosis para NSAID. Los niveles de dosis adecuados dependerán del efecto antiinflamatorio del inhibidor elegido de ciclooxigenasa-2, pero típicamente los niveles adecuados serán de aproximadamente 0.001 a 50 mg/kg por día, preferiblemente de 0.005 a 30 mg/kg por día, y especialmente de 0.05 a 10 mg/kg por día. El compuesto puede administrarse en un régimen de más de 6 veces por día, preferiblemente 1 a 4 veces por día, y especialmente una vez por día. El régimen de dosis utiliza un compuesto de la invención en combinación con el NSAID se selecciona de conformidad con una variedad de factores incluyendo tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la severidad de la condición a ser tratada, la ruta de administración; la función hepática y renal del paciente; y el compuesto particular o la sal o éster del mismo empleada. Puesto que dos diferentes agentes activos se utilizan juntos en terapia de combinación, la potencia de cada uno de los agentes y los efectos interactivos logrados mediante la combinación de éstos también deben tomarse en cuenta. Una consideración de estos factores está dentro de los alcances del médico experto en la técnica para el propósito de lt-. --t.iu Ai . -,--.-. -. . --.-. Mlai--;_iti.É--t?Jto .------4..--£ £*- -- determinar las cantidades de dosis terapéuticamente efectivas o profilácticamente efectivas necesarias para prevenir, contrarestar, o detener el progreso de la condición. La administración de la combinación del fármaco al paciente 5 incluye tanto la autoadministración como la administración al paciente por otra persona. Los agentes activos adicionales pueden utilizarse en combinación con el compuesto de la invención en una formulación de una sola dosis, o pueden administrarse al paciente en una formulación de dosis 10 separadas, lo cual permite la administración concurrente o secuencial. Los ejemplos de agentes activos adicionales los cuales pueden emplearse incluyen inhibidores de HMG-CoA sintasa; inhibidores de escualeno epoxidasa; inhibidores de escualeno sintetasa (también conocidos como inhibidores de escualeno sintasa); inhibidores de acil-coenzima A: colesterol 15 aciltransferasa (ACAT), probucol; niacina; fibratos tales como clofibrato, fenofibrato, y gemfibrisol; inhibidores de absorción de colesterol; secuestradores de ácidos biliares; inductores del receptor de LDL (lipoproteína de baja densidad); vitamina B& (también conocida como piridoxina) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tales como las sales de HCl; 20 vitamina B?2 (también conocida como cianocobalamina); bloqueadores del receptor ß-adrenérgico; ácido fólico o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo tal como la sal de sodio y la sal metilglucamina; y vitaminas antioxidantes tales como vitamina C y E y betacaroteno.

-----ML---------- Los inhibidores de trombina también pueden coadministrarse con agentes antiplaquetarios adecuados, incluyendo, pero no limitados a, antagonistas del receptor de fibrinógeno (por ejemplo para tratar o prevenir angina inestable o para prevenir la reoclusión después de angioplastía y restenosis), anticoagulantes tales como aspirina, agentes trombolíticos tales como activadores de plasminógeno o estreptocinasa para lograr efectos sinergísticos en el tratamiento de varias patologías vasculares, o agentes que disminuyen el contenido de lípidos incluyendo antihipercolesterolémicos (por ejemplo inhibidores de la HMG CoA reductasa tales como lovastatina y simvastatina, inhibidores de la HMG CoA sintasa, etc.) para tratar o prevenir aterosclerosis. Por ejemplo, los pacientes que padecen de enfermedades arteriales coronarias, y los pacientes sometidos a procedimientos de angioplastía, podrían beneficiarse a partir de la coadministración de antagonistas del receptor de fibrinógeno e inhibidores de trombina. También los inhibidores de trombina mejoran la eficiencia de la repercusión trombolítica mediada por el activador del plasminógeno de tejido. Los inhibidores de trombina pueden administrarse primero siguiendo la formación del trombo, y después se administra el activador del plasminógeno de tejido u otro activador del plasminógeno. Las dosis típicas de inhibidores de trombina de la invención en combinación con otros agentes antiplaquetarios adecuados, agentes anticoagulación, o agentes trombolíticos pueden ser las mismas que aquellas dosis de inhibidores de trombina administradas en coadministración de agentes antiplaquetarios adicionales, agentes anticoagulación, o agentes trombolíticos, o pueden ser sustancialmente menores que aquellas dosis de inhibidores de trombina administrados sin coadministración de agentes adicionales antiplaquetas, agentes anticoagulación, o agentes trombolíticos, dependiendo de las necesidades terapéuticas del paciente. Los compuestos que tienen la estructura general en donde W, X y R3 tienen los significados anteriormente mencionados y A es fluoropiridil, pueden prepararse al hacer reaccionar con bajo condiciones adecuadas para formar el enlace de amida entre el ácido y la amina.

Los materiales de inicio de ácido carboxílico adecuado para pueden prepararse de conformidad con los siguientes procedimientos descritos en Sanderson et al., WO 97/40024, específicamente método 1 hasta paso F y que corresponden al ejemplo 1, método 2 y que corresponde al ejemplo lll, método 3 hasta paso E y que corresponde al ejemplo V, y método 5 hasta el paso E y que corresponden al ejemplo LXXXII, en las páginas 29-58 y 108-111, los contenidos de los cuales se incorporan en la presente como referencia. Alternativamente, estos pueden prepararse utilizando Etil 3-bromo-6-metilpirazin-2-ona-1 -acetato (véase Sanderson et al., WO 99/11267, compuesto 7-4, páginas 34-37 los contenidos de los cuales se incorporan en la presente como referencia, referidos como compuestos "A") en una reacción de condensación con W-NH2, seguido por saponificación lo cual lleva al ácido correspondiente. Los compuestos que entonces se forman al hacer reaccionar el ácido carboxílico con »s ?^a Í -iAia Jftu- „-l¿-- Como se muestra a continuación: donde puede ser, por ejemplo, 2-aminometil-3-fluorop¡ridina (referido como compuesto "B") y derivados relacionados con fluoropiridina, con el objeto de formar el producto terminado. 2-aminometil-3-fluoropidina se prepara como sigue: A t -- -i i ; .,•..-.:,..» La síntesis de 2-aminometil-3-fluoropidina inicia con la reducción catalítica de 2-ciano-3-fluoropiridina (Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 33(2) 565-571 (1985)) utilizando paladio sobre carbón lo cual provee 2-aminometil-3-fluoropiridina E como la sal dihidrocloruro. El acoplamiento de 2-aminometil-3-fluoropiridina B y ácido 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-metipirazin-2-ona-1 -acético se lleva a cabo en DMF utilizando EDC, HOBT y trietilamina. La adición de agua precipita el producto el cual entonces se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto titulado como un sólido ligeramente teñido. La conversión de su sal de hidrocloruro puede llevarse a cabo al tratar a la solución con acetato de etilo con dos equivalentes de HCl 1M en acetato de etilo, seguido por filtración. 2-aminometil-3-fluoropiridina (B) como una sal de dihidrocloruro Una solución agitada de 6.11 g (50.1 mmoles) de 2-ciano-fluoropiridina en 250 ml de etanol y 12.5 ml (150 mmoles) de HCl concentrado se hidrogenó sobre 1.90 g de paladio al 10% sobre carbón a 40 psi por 16 h. El catalizador se removió mediante filtración y los solventes se removieron a presión reducida. El sólido resultante se diluyó con acetonitrilo y se filtró para dar 8.0 g del compuesto titulado como un sólido blancuzco: >¿ _í -ffi ¿^ ?ÍÁ J- ¿ A 1H RMN (CD3OD) d 8.48 (d, 1H, 4.8 Hz), 7.69 (td, 1H, 9.2, 1.1 Hz), 7.68 (ddd, 1H, 8.8, 4.4, 4.4 Hz), 4.34 (s, 2H). Típicamente, la fase en solución de amida acoplada puede utilizarse para formar el producto final, pero la síntesis en la fase sólida mediante técnicas clásicas de Merrifield puede emplearse en su lugar. La adición y remoción de uno o más grupos protectores también es una práctica típica. Los compuestos que tienen diferentes grupos en la A variable pueden prepararse mediante acoplamiento alternativo con derivados amino comercialmente disponibles. donde Y1 y Y2 son como se definió anteriormente, utilizando el procedimiento de acoplamiento descrito para acoplamiento al ácido carboxílico. Los derivados amino alternativos y los métodos para preparar derivados amino se conocen por los expertos en la técnica y se describen a continuación. ------- -» - .- -------. , t-»--- _ te-.»-. está comercialmente disponible. 2) por ejemplo Pd/C, HCl EtOH, 55 psi H2 y también por ejemplo A menos que se especifique de otra manera, todas las determinaciones de RMN se hicieron utilizando fuerza de campo MHz 400.

EJEMPLO 1 3-Fluoro-2-piridilmetil-3-(2.2-difluoro-2(2-piridil)etilamino)-6-metilpirazin- 2-ona-1 -acetamida . ^ . i - . ^ -^ e - --- í La síntesis de 2,2-difluoro-2-(2-pirid¡l)etilam¡na 1^6 implica la generación de 2-litiopiridina a partir de 2-bromopiridina en éter, seguido por la reacción con dietiloxalato para dar el 2-piridilcetoéster I . El tratamiento con un exceso de dietilaminosulfurtrifluoruro provee 2 etil difluoro-2-piridilacetato 1-2 el cual se reduce sin purificación utilizando borohidruro de sodio. El 2,2- * * * * difluoro-2-piridiletanol 1^3 resultante se purifica mediante cromatografía y se convierte al triflato correspondiente 1_4 utilizando anhidrido tríflico y 2,6-di-t- butil-4-metilpiridina como la base. El triflato sin purificar entonces se trata con azida de sodio en DMF para dar 2,2-difluoro-2-piridiletil azida JL-5 el cual 5 también se purifica mediante cromatografía en gel de sílice. La reducción de la azida mediante la hidrogenación catalítica provee el 2,2-difluoro-2- piridiletilamina 1^6. La condensación de este material con etil 3-bromo-6-metilpirazin- 2-ona-1 -acetato A en tolueno/etanol da etil 3-(2,2-difluoro-2-(2- 10 piridil)etilamino)-6-metilpirazin-2-ona-1 -acetato V7. La saponificación entonces provee el intermediario ácido 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6- metil-pirazin-2-ona-1 -acético 1r§. --_«a t? i«,-j. i ----.----t.- El acoplamiento de 2-aminometil-3-fluoropiridina B y ácido 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-metipirazin-2-ona-1 -acético 1^ se lleva a cabo en DMF utilizando EDC, HOAT y N-metilmorfolina. La adición de agua precipita el producto el cual entonces se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto titulado como un sólido ligeramente teñido. La conversión a su sal del hidrocloruro puede llevarse a cabo al tratar una solución de acetato de etilo con dos equivalentes de HCl 1 M en acetato de etilo, seguido por filtración.

Etil 2-pir¡dinoformato (1-1) A una solución en agitación de 20 ml (210 mmoles) de 2-bromopiridina en 500 ml de éter seco a -78°C bajo Ar se añadieron 85 ml de una solución 2.5 M de N-butil litio en hexano en una corriente lenta. Después de agitar en frío por 30 minutos, la solución se transfirió sobre un período de 5 minutos mediante dos cánulas dentro de una solución agitada a 0°C de 100 ml (736 mmoles) de oxalato de dietilo en 1.0 L de éter seco bajo Ar. Después de la agitación por 2h en frío, la mezcla de reacción se lavó con 600 ml de NaHC03, saturada, agua, y salmuera. La solución se secó sobre MgS04 y los solventes se concentraron bajo concentración reducida para dar un aceite rojo que se purificó mediante cromatografía en SÍO2 (10x15 cm) utilizando 1 :4 de 35:65 EtOAc-hexanos. Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida para permitir ? como un aceite rojizo: fa-l 4r tfe.»-i-. - ^. - ^ - -,,,. -.- . - - - ^ :-> . -..- .-._.-_._.._„ - ., - ..--^ -..---^ A- . 1H RMN (CDCb) d 1.42 (t, 3H), 4.45-4.55 (m, 2H), 7.55-7.6 (m, 1 H), 7.9-7.95 (m, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 8.78 (d, 1 H).

Etil difluoro-2-piridilacetato (1-2). Una solución agitada de 22 g (123 mmoles) de etil 2-piridinoilformato 1_1 y 75 g (465 mmoles) de dietilaminosulfurtrifluoruro (DAST) se calentó a 55°C bajo Ar durante toda la noche. Debido a que la reacción no se completo, 5 g de DAST adicionales se añadieron, y la reacción se calentó por 24 h adicionales. La mezcla de reacción se enfrío a temperatura ambiente, y se vertió muy lentamente dentro de una mezcla en agitación de 1 kg de hielo, 400 ml de acetato de etilo y 500 ml de NaHC03 saturado. Después de la adición, la mezcla se basificó mediante la adición de NaHC03 sólido. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturadas, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y los solventes se concentraron a presión reducida para dar 1-2 como un aceite café: 1H RMN (CDCI3) d 1.35 (t, 3H), 4.35-4.4 (m, 2H), 7.4-7.45 (m, 1H), 7.75- (d, 1H), 7.95 (d, 1 H), 8.45 (d, 1H). 2.2-difluoro-2.2-piridil)etanol (1-3). A una solución en agitación de 19.5 g (97 mmoles) de etil difluoro-2-piridilacetato 1^2 en 200 ml de etanol absoluto a 0°C se añadieron 4.42 g (116 mmoles) de borohidruro de sodio en pequeñas porciones.

Después de 30 minutos, la reacción se detuvo mediante la adición de 50 ml de t ^4^^y^^ |^^ii^ -«ij NH4CI saturado. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se particionó entre 500 ml de acetato de etilo y NaHC03 saturado. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre Na2S?4 y se concentró a presión reducida para dar un aceite café que se purificó en S¡02 (10x17 cm) utilizando 1:1 EtOAc-hexano. Después de recromatografiar las fracciones mezcladas, todas las fracciones limpias se combinaron y concentraron a presión reducida, dando 1-3 como un sólido cristalino beige: 1H RMN (CDCI3) d 3.6 (t, 1H), 4.17-4.3 (m, 2H), 7.4-7.45 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 8.61 (d, 1H). 2.2-difluoro-2-(2-pirid¡l)et¡l trifluorometansulfonato (1-4). A una solución en agitación de 5 g (31.4 mmoles) de 2,2-difluoro-2-(2-piridil)etanol 1-3 y 9.69 g (47.2 mmoles) de 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina en 110 ml de cloruro de metileno a -78°C bajo Ar se añadieron 7.93 ml (47.2 mmoles) de anhídrido tríflico gota a gota. Después de 1h, la reacción se diluyó con 100 ml de pentano y se filtró. El filtrado se concentró y se trató de nuevo con pentano y se filtró. La concentración del filtrado dio 1-4 como un aceite café, contaminado con 2,6-d¡-t-butil-4-metilpiridlna: 1H RMN (CDCI3) d 5.12 (t, 2H), 7.45-7.5 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.86-7.94 (m, 1 H), 8.65 (d, 1 H). 2.2-difluoro-2-(2-piridil)etil azida (1-5). A una solución en agitación de 5.5 g de 2,2-difluoro-2-(2-piridil)etil trifluorometansulfonato 1-4 en 70 ml de DMF se añadieron 6.74 g (104 mmoles) de azida de sodio bajo Ar. La mezcla se calentó a 60°C durante toda la noche. Un segundo lote se corrió de la misma manera, y después de enfriar a temperatura ambiente, ambas reacciones se vertieron dentro de 600 ml de agua, y se extrajeron con 3x500 ml de éter. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S?4 y se concentraron a presión reducida para dar un aceite que se purificó mediante Si02 (10x6 cm) utilizando hexano 1 :3 EtOAc-hexano y 1:1 EtOAc-hexano. Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida para dar 1-5 como un aceite amarillo: 1H RMN (CDCI3) d 4.05 (t, 2H), 7.4-7.45 (m, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.83-7.89 (m, 1H), 8.67 (d, 1H). 2.2-difluoro-2-(2-piridil)etilamina (1-6). Una solución en agitación de 100 mg de 2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilazida 1-6 se hidrogenó en 10 ml de acetato de etilo sobre 100 mg de paladio al 10% sobre carbono utilizando un balón por 1h. El catalizador se removió mediante la filtración y los solventes se removieron a presión reducida. Un total de 1.8 g (9.7 mmoles) de la azida se redujo utilizando este procedimiento para dar 1-6 como un aceite amarillo: - 4. -- .- --,-- * .»«.-.,*;-- ... .faj.--,.-- .te. - . . .a, .. . .«a..^..> t iJA»t .>..--- „ í ÁÁ i .í ?..

H RMN (CDCb) d 8.66 (d,1 H, 4.2 Hz), 7.82 (td,1 H, 7.7,1.7 Hz) 7.68(d,IH,8.1 Hz), 7.37-7.40(m, IH), 3.34(t, 2 H, 14.3 Hz), 1.41 (br s, 2H).

Etil 3-(2.2-d¡fluoro-2-(2-pir¡diletilamino)-6-metilpirazin(1 H)-2-ona-1-acetato(1-7). Una solución de 7.13 g(45.1 mmoles de 2,2-difluoro-2-(2-p¡ridil)etilamina y 12.4 g(45.1 mmoles) de etil 3-bromo-6-metilpirazin(1 H)-2-ona-1 -acetato se calentó a 125 °C en un tubo sellado durante toda la noche en 15 ml de tolueno y 15 ml de etanol. La reacción se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 al 15% y la capa acuosa se lavó de nuevo con tres porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS?4 y los solventes se removieron a presión reducida para dar un aceite que se puso en cromatografía sobre Si02 utilizando 50:50 hexano-EtOAc para dar el compuesto titulado como un sólido amarillo pálido: 1H RMN (CDCI3) d 8.67(d,1H, 4.8 Hz), 7.80(t,1 H, 7.9Hz),7.68(d, 1 H, 7.9 Hz), 7.36-7.39 (m, 1 H), 6.71 (s,1 H),6.31 (br t, 1 H),4.69 (s,2H), 4.35 (td, 2H, 14.1 , 6.6 Hz),4.24(q, 2H, 7.1 Hz), 2.11(s,3H), 1.29(t,3 H, 6.8 Hz).

Acido 3-(2.2-Difluoro-2-(2-piridilet¡lamino)-6-metilp¡razin(1H)-2-ona-1 -acético (1-8). A una solución en agitación de 9.67 g(27.5 mmoles) de etil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6-metilpirazin(1 H)-2-ona-1-acetato en 100 ml -¡µt»»i>.>.fe?-t. ¡ ,- -fo^ . , ,, ,-- -. , ... ..^ ... . .. .... „.«--.. - , -, ;,..„... J..^a-J.^mi-,.. j. ^-j^.^jAtJ.i. de metanol se añadieron 8.58 g (153.0 mmoles) de hidróxido de potasio en 20 ml de agua. Después de 1 h, la solución se concentró a presión reducida, y el residuo se disolvió en 25 ml de agua. Esta solución se acidificó a pH=7 utilizando HCl 1.3 M, y se concentró a presión reducida para dar un sólido amarillo que contenía cloruro de potasio y el compuesto titulado: 1HRMN (CD3OD) d 8.65 (d, 1 H, 4.7 Hz), 7.95 (td, 1H, 7.9, 1.8 Hz), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 6.64 (d, 1H, 1.09 Hz), 4.78 (s, 2H), 4.31 (t, 2H, 14.1 Hz), 2.16 (s, 3H). 3-fluoro-2-pir¡d¡metil-3-(2.2-difluoro-2-(2-piridil)etileamina)-6-metilpirazin-2-ona-1 -acetamida (1-9). Una solución en agitación de 300.1 g (0.418 mmoles) de ácido 3-(2,2-difluoro-2-(2-pirid¡letilam¡no)-6-met¡lpirazin(1 H)-2-ona-1 -acético 1-8 y (0.501 mmoles) 2-aminometil-3-fluoropiridin B dihidrocloruro en 3 ml de DMF se añadió 50.0 mg (0.26 mmoles) de EDC, 35.0 mg (0.26 mmoles) de HOBT y 304 mg (3.0 mmoles) de trietilamina. Después de agitar por un día, los volátiles se removieron a presión reducida. El aceite oscuro resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC?3 al 5% y la capa acuosa se lavó de nuevo con 3 porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y los solventes se removieron a presión reducida para dar un aceite que se sometió a cromatografía sobre Si02 utilizando 95:5 cloroformo-MeOH para dar el compuesto titulado como un sólido amarillo pálido: ------------- -l-t-. >.---, ----.. . >- .-.»-!.<--..£---- . , - .... _ .. ,._. ,„-,-_.« „, ,--,»»--..,. _, » ,. -.. . - .. .,.^- t .l 1H RMN (CDCI3) d 8.67(dd, 1H, 0.7, 4.8 Hz), 8.31 (ddd, 1H, 1.3, 1.3, 4.6 Hz), 7.81 (ddd, 1H, 1.7, 7.7, 7.7, Hz), 7.69(ddd, 1H, 0.9, 0.9, 8.1 Hz), 7.20 (br t, 1H), 7.37(m, 2H), 7.23(ddd, 1H, 8.6, 4.3, 4.3 Hz), 6.75(d, 1 H, 0.9 Hz), 6.34(br t, 1H, 6.3 Hz), 4.73(s, 2H), 4.63(dd, 2H, 4.7,1.6 Hz), 4.37(td, 2H, 14.2, 6.5 Hz), 2.25(d, 3H, 0.9 Hz). Las conversiones para la sal de hidrocloruro pueden llevarse a cabo al tratar una solución de dioxano con dos equivalentes de HCl 4.0 M en dioxano, seguido por concentración: 1H RMN (CD3OD) d 8.71(br d, 1H, 4.6 Hz), 8.56(dd, 1H, 0.9, 5.3 Hz), 8.15(ddd, 1H, 0.9, 8.9, 8.9 Hz), 8.05(ddd, 1 H, 1.6, 7.8, 7.8 Hz), 7.83(d, 1H, 8.1 Hz), 7.81(m, 1 H), 7.61(dd, 1H, 5.1 , 7.3 Hz), 6.68(d, 1H, 0.9 Hz), 4.88(s, 2H), 4.74(d, 2H, 1.3 Hz), 4.44(t, 2H, 14.4 Hz), 2.25(d, 3H, 0.8 Hz).

EJEMPLO 2 Siguiendo la síntesis descrita a continuación, un derivado cloropirazinona del compuesto 1-9 se preparó. --t a JUA.. -J-g»- -J*"~> - . . «.., --.i-, -t -, -- ¿i - 10 Etil N-(etil carboximetiltoxamato (2-1 ) 20 A una suspensión de etil glicina • HCl (38.4 g, 275 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (360 mL) se le añadió trietilamina (77.0 mL, 550 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitación por 30 minutos la mezcla heteróloga se enfrió a 0°C y el cloruro de etiloxalilo (30.3 ml, 275 mol) se añadió gota a gota durante el transcurso de 1 h. Después de completar la adición, el baño frío se removió y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se diluyó con agua (250 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó de nuevo con dos porciones de diclorometano (250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (250 ml), seguida por salmuera (250 ml), se secaron sobre MgS0 y se concentraron para dar un aceite 2 L que se tomó directamente sobre el siguiente paso.

N-(etil carboximetil)-N'-(2.2-dimetoxietil)oxamida(2-2) A una solución de oxamato (84.0g, 414 mmoles) 2-1 en 2-propanol (500 ml) se añadió aminoacetaldehidodimetilacetal (45.7g, 435 mmoles) en una porción. Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a un aceite naranja espeso. Este escurrido espeso se diluyó con 2-propanol (300 ml) y el sólido se rompió con una espátula. La filtración permitió un sólido el cual se enjuago adicionalmente con una porción adicional de 2-propanol. La remoción del 2-propanol residual se logro mediante alto vacío para permitir un aceite naranja claro 2-2. (89.8 g): 1H RMN (CDCI3) d 7.82(br s, 1 H), 7.50(br s,1 H), 4,41 (t, 1 H, 5.3 Hz), 4.24(q, 2H, 7.1 Hz), 4.09(d, 2H, 5.9 Hz), 3.47(dd, 2H, 5.3, 6.2 Hz), 3.40(s, 6H), 1.30(t, 3 H, 7.1 Hz). l.-j-t-t.-t-to --_!->- *- M -ti **_-- a -¿- j Etil 3-hidroxipirazin(1 H)-2-ona-1-acetato(2-3) Una solución de la oxamida (89.8 g, 343 mmoles) 2-2, ácido acético (400 ml), y HCl (2 ml) concentrado se calentó a reflujo. Después de 1 h la reacción negra se concentró a un aceite espeso (se empleo alto vacío para asegurarse de la remoción completa de AcOH) el cual se diluyó con EtOH (150 ml) y MeOH (150 ml). Raspando el aceite negro espeso con una espátula se indujo a la precipitación del producto. El MeOH se removió mediante la evaporación rotatoria y el escurrido remanente se filtró y enjuago con EtOH (200 ml) para obtener un sólido tostado. La recristalización a partir del reflujo con EtOH(300 ml) produjo un polvo blancuzco 2-3: 1H NRM (CD3OD)d 6.50 (d, 1H, 5.9 Hz), 6.36(d, 1H, 5.9 Hz),4.58 (s, 2H), 4.23(q, 2H, 7.1 Hz), 1.28(t, 3 H, 7.1 Hz). La diona adicional sin purificar pudo obtenerse después de la concentración del líquido madre.

Etil 3-bromopirazin(1 H)-2-ona-1-acetato(2-4) Una solución de la hidroxipirazinona (25.0 g, 126 mmoles) 2-3 y fósforo oxibromuro (37.9 g, 132 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (250 ml) se calentó a reflujo. Después de 8 horas la mezcla de reacción se calentó con Na2C03 (250 ml) saturado acuoso y se agitó por 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y diclorometano (100 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se lavó nuevamente con EtOAc(3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), y se concentraron para dar un aceite el cual ¡«£¡ se almacenó en una línea de alto vacío durante toda la noche para permitir un sólido café 2-4: 1H RMN (CDCb) d 7.17(d, 1H, 4.2 Hz), 7.07(d, 1H, 4.2 Hz), 4.65(s, 2H), 4.27(q, 2H, 7.2 Hz), 1.31(t, 3 H, 7.2 Hz).

Etil 3-(2.2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)pirazin(1 H)-2-ona-1 -acetato (2-5) Una solución de 4.80 g(30.4 mmoles) de 2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamina, 4.24 ml (30.4 mmoles) de trietilamina y 7.93 g(30.4 mmoles) de etil 3-bromopirazin(1H)-2-ona-1 -acetato 2-4 se calentó a 120 °C en un tubo sellado durante toda la noche en 12 ml de tolueno y 4 ml de etanol. La reacción se concentró y el residuo se particionó entre diclorometano y NaHC03 saturado acuoso. La capa acuosa se lavó de nuevo con 4 porciones de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS?4 y los solventes se removieron bajo presión reducida para dar un aceite que se sometió a cromatografía sobre SÍO2 utilizando 60:40 a 40:60 hexano-EtOAc para dar 2-5 como un sólido amarillo: 1H RMN (CDCb)d 8.67 (dd,1 H, 4.8, 0.7 Hz), 7.81 (ddd,1 H, 7.8, 7.8,1.7 Hz), 7.69 (dd,1 H, 7.8, 1 Hz), 7.38 (dd, 1H 5.1 , 7.0 Hz), 6.86 (d, 1 H, 4.8 Hz), 6.54 (br t,1H, 5.9 Hz), 6.40 (d, 1H, 4.6 Hz), 4.54 (s, 2H), 4.38 (td, 2H, 14.0, 6.4 Hz), 4.24 (q, 2H, 7.1 Hz), 1.29 (t, 3 H 7.1 Hz). - -u?il----r.. t - -, j . a--»-- Etil 3-(2.2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6-cloroDirazin(1 H)-2-ona- 1-acetato(2-6) A una solución en agitación de 6.81 g(20.1 mmoles) de etil 3- (2,2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)pirazin(1 H)-2-ona-1 -acetato 2-5 y 2.42 g (18.1 5 mmoles) de N-clorosuccinimida en 100 ml de 1 ,2-dicloroetano se calentó a reflujo. 242 mg (1.81 mmoles) y 75 mg (0.56 mmoles) adicionales de NCS se añadieron a la mezcla de reacción después de 1 hora y 1.5 horas, respectivamente. Después de 2.5 horas totales, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se particionó entre diclorometano (150 ml) y NaHC03 ío (200 ml) saturado acuoso. Las capas se separaron y la fase acuosa se lavó de nuevo con diclorometano (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS?4 y la solución se concentró a un volumen de 10 ml. Este líquido se cargó directamente sobre una columna de S¡02 y se eluyó con 65:35 a 55:45 hexano-EtOAc para dar 2-6 como un sólido amarillo. 15 1H RMN (CDCb) d 8.68 (d, 1H, 4.8 Hz), 7.83 (ddd, 1 H, 7.7, 7.7, 1.6 Hz), 7.9 (dd, 1 H, 7.9 Hz), 7.40 (dd, 1 H, 4.9, 7.3 Hz), 6.96 (s, 1 H), 6.49 (br t, 1 H, 5.9 Hz), 4.89 (s, 2H), 4.38 (td, 2H), 13.9, 6.5 Hz), 4.26 (q, 2H, 7.1 Hz), 1.30 (t 3 H, 7.1 Hz). 20 ácido 3-(2.2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6-cloropirazin(1 H)-2- ona-1-acético(2-7) A una solución en agitación de 7.27 g (19.5 mmoles) de etil 3- (2,2-d¡fluoro-2-(2-p¡ridiletilamino)-6-cloropiraz¡n(1 H)-2-ona-1 -acetato(2-6) en ^^j?^ ^Í^ t~í *- ""lÉT i -,-v , «M-. »-.--«-- -----..,.---. .-, . ,„«,«>. - ..-- ------^ ----fai- i 200 ml de metanol se añadieron 39 ml (39.0 mmoles) de hidróxido de potasio 1 M acuoso. Después de 3 horas la solución se acidificó a pH=7 utilizando HCl, concentrado, y el concentrado a presión reducida (azeotropo con PI-CH3) para dar un sólido blanco que contiene cloruro de potasio y 2-7: 1H NRM (CD3OD) d 8.64 (d, 1H, 4.8 Hz), 7.93 (ddd, 1H, 7.7, 7.7, 1.5 Hz), 7.70 (d, 1H, 8.0 Hz), 7.49 (dd, 1H, 5.2 7.4 Hz), 6.80 (s, 1 H), 4.67 (s, 2H), 4.27 (t, 2H,. 13.9 Hz). 3-fluoro-2-piridilmetil-3-(2.2-difluoro-2-(2-pir¡d¡l)et¡lamino)-6-cloropirazin-2-ona-1-acetamida(2-8) una solución en agitación de 330 mg (0.536 mmoles) de ácido 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6-cloropirazin(1 H)-2-ona-1-acético(2-7) y 160 mg (0.805 mmoles) 2-aminometil-3-fluoropiridina dihidrocloruro en 2 ml de DMF se añadió 128 mg (0.67 mmoles) de EDC, 91 mg (0.67 mmoles) de HOAT y 0.30 ml (2.1 mmoles) de trietilamina. Después de agitar durante toda la noche, 80 mg de 2-aminometil-3-fluoropiridina dihidrocloruro, 128 mg de EDC, 91 mg de HOAT y 0.08 ml (2.1 mmoles) trietilamina se añadieron. La reacción se agitó por 24 horas adicionales y los volátiles se removieron en vacío. El residuo se diluyó con NaHCÜ3 (10 ml) saturado acuoso y agua (15 ml) y se filtró para permitir un sólido color canela. Este material se sometió a cromatografía sobre Si02 utilizando 1 :99 a 5:95 MeOH-CH2CI2 para dar un sólido amarillo 2-8: 1H RMN (CDCb) d 8.67 (d, 1H, 4.6 Hz), 8.32 (d, 1H, 4.6 Hz), 7.81 (dd, 1H, 7.8, 6.4 Hz), 7.69 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.49 (br, 1H, 6.0 Hz), 4.93 (s, 2H), 4.66 (d, 2H, 4.0 Hz), 4.38 (td, 2H, 13.9, 6.5 Hz). 2-8 también denominado 2-{3-[(2,2-difluoro-2-(2-pirid¡l) 5 etilamino]-6-cloro-2-oxohidropirazinil}- N-{(3-fluoro(2-piridil)) metil] acetamida. La conversión de sal de hidrocloruro puede llevarse a cabo al diluir el producto con acetato de etilo (2 ml) y tratarlo con 5 ml de HCl 1.5 M en acetato de etilo, seguido por filtración: 1H NRM (CD3OD) d 8.72 (d, 1H), 4.6 Hz), 8.56 (dd, 1H, 0.9, 5.3 10 Hz), 8.16-8.11 (m, 2H), 7.87 (d, 1H, 8.1 Hz), 7.80 (ddd, 1H, 4.8, 4.8, 9.0 Hz), 7.68 (dd, 1H, 5.4, 7.2 Hz), 6.87 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.74 (d, 2H, 1.1 Hz), 4.35 (t, 2H , 13.8 Hz).

EJEMPLO 3 Siguiendo a la síntesis descrita a continuación, se prepararon los derivados tio, sulfonilo y sulfinilo del compuesto 2-7.

Pd/C, HCl MeOH 55 psi H2 ia-i--.-- t--,liJ -» j-n---^..- -<- ^ --.. ^&-¿ a ??J* 3-5 2-ciano-3-met¡ltiopiridina (3-1 ) Una solución en agitación de 1.00 g (8.19 mmoles) de 2-ciano-3-fluoropiridina y 0.631 g (9.01 mmoles) de trimetóxido de sodio en 8 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó --- A--_-Mt-_ .1. ---_-*-_--,-- con agua (80 ml) y se agitó por 5 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó sobre una línea a alto vacío para dar 3-1 como un sólido blancuzco: 1H RMN (CDCb) d 8.46 (d, 1H, 4.6 Hz), 7.66 (d, 1H, 8.3 Hz), 7.44 (dd, 1H, 4.6, 8.3 Hz), 2.58 (s, 3H). 2-aminornetil-3-metiltiopiridina dihidrocloruro (3-2) Una solución en agitación de 659 mg (4.39 mmoles) de 2-ciano- 3-metiltiopiridina en 25 ml de metanol y 5 ml de HCl 6M acuoso se hidrogenó sobre 659 mg de paladio al 10% sobre carbón a 55 psi por 5 horas. El catalizador se removió mediante filtración y los solventes se concentraron a presión reducida. El material resultante se diluyó con metanol y se concentró (2x) para dar 3-2 como un sólido blancuzco: 1H RMN (CD3OD): d 2.58 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.86 (dd, J=1.3 y 8.1 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J=1.3 y 4.8 Hz, 1 H). 3-metiltio-2-p¡ridilmetil-3-(2.2-difluoro-2-(2-pir¡dil)etilamino)-6-cloropirazind H)-2-ona-1 -acetamida (3-3) Una solución en agitación de 545 mg (0.886 mmoles) de ácido 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6-cloropirazin (1H)-2-ona-1 -acético 2-7 y 144 mg (0.930 mmoles) 2-aminometil-3-metiltiopiridina dihidrocloruro 3-2 en 9 ml de DMF se añadió a 178 mg (0.930 mmoles) de EDC, 126 mg (0.930 mmoles) de HOBT y 179 mg (1.77 mmoles) de NMM. Después de agitar durante toda la noche, la reacción se particionó entre EtOAc y NaHC03 acuoso al 10% y un ai ..,, a. -a-4-- __ material ¡nsoluble se filtró. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS0 ) y se concentró. Este residuo y el sólido filtrado se combinaron y se sometieron a cromatografía sobre Si02 utilizando 1 :99 a 5:95 MeOH-CHCb. Este material se disolvió en 5 ml de metanol y se añadieron 3 gotas de HCl saturado en etanol. La concentración produjo 3-3 como un sólido amarillo pálido: H NRM (D6DMSO) d 2.49 (obscurecido s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.42 (d, J=4.9 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.57 (m, 1 H), 7.70 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.32 (d, J=3.9 Hz), 8.69 (m, 2H); HRMS (FAB) Calculado C2oH2oCIF2N602S (M+1 ) 481.1019, Encontrado 481.0999. 3-metilsulfonil-2-pir¡dilmet¡l-3-(2.2-difluoro-2-(2-piridil)et¡lamino)-6-cloropirazin-2-ona-1 -acetamida (3-4) 3-metiltio-2-pir¡dilmetil-3-(2,2-d¡fluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-cloropirazin-2-ona-1 -acetamida (15 mg, 0.031 mmoles) 3-3 se suspendió en 2.5 ml de metanol y se trató con MCPBA (50-60%, 21.5 mg, 0.062 mmoles). Después de agitar por 3 horas, un equivalente adicional de MCPBA (50-60%, 10.75 mg, 0.031 mmoles) se añadió. La reacción se agitó durante toda la noche y se añadió NaHC03 saturado acuoso hasta que la solución se hizo neutral. Esta mezcla se concentró y el residuo se particionó entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSÜ4) y se concentró. Este material se sometió a cromatografía sobre Si02 utilizando 1 :99 a 3:97 MeOH-CHCI3 para permitir 3-4: 1H NRM (CDCb) d 3.25 (s, 3H), 4.38 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.96 (d, J=5.3 Hz, 2H), 6.50 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.26 (obscurecido m, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.70 (dd, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.67 (m, 2H),. 8.74 (t, 1 H); HRMS (FAB) Calculado C20H2oCIF2N6?4S (M+1) 513.0923, Encontrado 513.0895 [R.S]3-metilsulfin¡l-2-piridilmetil-3-(2.2-difluoro-2-(2-piridil) etilamino) -6-cloropirazin-2-ona-1 -acetamida (3-5) 3-metiltio-2-piridilmetil-3-(2,2-difluoro-2- (2-piridil)etilamino)-6-cloropirazin-2-ona-1 -acetamida (50 mg, 0.104 mmoles) (3-3) se suspendió en 8 ml de metanol y se trató con MCPBA (50-60%, 35.9 mg, 0.104 mmoles). Después de agitar por 1 hora, se añadió NaHC03 saturado acuoso hasta que la solución fue neutral. Esta mezcla entonces se purificó mediante HPLC para permitir 3-5 como un sólido incoloro: 1H NRM (D6DMSO) d 2.76 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.36 (m, 1 H), 7.55 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.69 (d, 1 H), 7.96 (t, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.69 (m, 2H), 8.96 (t, 1 H); HRMS (FAB) Calculado C2oH2oCIF2N6?3S (M+1) 497.0969, Encontrado 497.0970. _..-.-----. - -- - .

Los enantiómeros se separaron sobre una columna de Chiralpak AD, se eluyeron con 1 :1 2-propanol:hexanos/dietilamlna al 0.1 % (para obtener el enantiómero que se eluye más rápidamente como un sólido incoloro) seguido por 7:3 2-propanol:hexanos/dietilam¡na al 0.1% (para obtener el enantiómero que eluye más lentamente como un sólido incoloro).

EJEMPLO 4 Preparación de 3-fluoro-2-piridilmet.il 3-(2.2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino- 6-cianopirazin-2-ona-1 -acetamida hidrocloruro (4-7) 10 20 Paso A: etil 6-formil-3-hidroxipirazin(1H)-2-ona-1 -acetato (4-1) Una suspensión de hidroxipirazinona (5.0 g, 23.6 mmoles) y óxido de selenio (IV) (2.62 g, 23.6 mmoles), en 1 ,4-dioxano (100 ml) se calentó a reflujo por 24 horas. La mezcla de reacción obscura se enfrió y filtró a través de una almohadilla de Celite con MEOH. La concentración y purificación del residuo sobre una columna de SI02 con 3:97 a 10:90 MeOH:CH2CI2 permitió 4-1 como un sólido naranja: 1H RMN (CD3OD): d 9.11 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.22 (q, 2H, 7.1 Hz), 1.29 (t, 3H, 7.1 Hz).

Paso B: etil-6-formoximil-3-hidroxipirazin(1 H)-2-ona-1-acetato(4- 2} A una suspensión de formilpirazinona 4-1 (5.43 g, 24.0 mmoles) e hidrocloruro de hidroxilamina (1.67 g, 24.0 mmoles) en etanol (100 ml) se añadió piridina (1.90 ml, 24.0 mmoles). Después de 2 horas a reflujo, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró. Este sólido sin purificar se recristalizó a partir de etanol (100 ml) para obtener 4-2 como un sólido. El producto adicional se obtuvo mediante la concentración del filtrado y la trituración con agua (50 ml). 1H RMN (DMSO): d 11.85 (d, 1H), 11.19 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, 5.9 Hz), 5.05 (s, 2H), 4.12 (q, 2H, 7.1 Hz), 1.20 (t, 3H, 7.1 Hz).

Paso C: Etil 6-ciano-3-hidroxipiraz¡n(1H)-2-ona-1 -acetato (4-3) Un escurrido del hidroxipirazinona 4-2 (2.70 g, 11.2 mmoles) y de la trifenilfosfina unida al polímero (1.55 mmoles/g resina: 15.1 g, 23.5 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (90 ml) y tetracloruro de carbono (9 ml) se calentó a reflujo por 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, filtró, y la resina se enjuagó con 1 :1 MeOH:CH2CI2(200 ml). La concentración del filtrado produjo 4-3 como un sólido color canela: 1H RMN (CDCb): d 7.06 (s, 1 H), 4.73 (s, 2H), 4.29 (q, 2H, 7.1 Hz), 1.33 (t, 3H, 7.1 Hz).

Paso D: etil 3-cloro-6-cianopirazin(1H)-2-ona-1 -acetato (4-4) Una suspensión de hidroxipirazinona 4-3 (450 mg, 2.02 mmoles) y cloruro de amonio (237 mg, 4.44 mmoles) en oxicloruro de fósforo (2 ml) se calentó a reflujo por 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, y los volátiles se removieron mediante evaporación mediante rotación. El residuo se obtuvo con agua y con Na2C?3 sólido y se añadió hasta que la mezcla estuvo básica. Esta mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (3x), y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S?4), y se concentraron para dar 4-4 como un aceite ámbar: 1H RMN (CDCb): d 7.60 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.32 (q, 2H, 7.1 Hz), 1.31 (t, 3H, 7.1 Hz). 4-5 Paso etil 3-(2.2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6- cianopirazin(1 H)-2-ona-1 -acetato (4-5) Una mezcla de 0.300 g (1.9 mmoles) de 2,2-difluoro-2-(2- piridil)etilamina) 1-6, 0.35 ml (2.5 mmoles) de trietilamina y 0.42 g (1.75 mmoles) de etil 3-cloro-6-cianopiranozin (1H)-2-ona-1 -acetato en 3 ml de tolueno y 0.5 ml de etanol se calentó a 60°C por 1 hora. La reacción se concentró y el residuo se particionó entre diclorometano y NaHC03 saturado acuoso. La fase acuosa se lavó de nuevo con diclorometano (2x), se secó y concentró. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice, utilizando 25-50% EtOAC/hexanos produjo 4-5 como un polvo color canela: 1H RMN (CDCb): d 8.67 (d, 1H, 4.8 Hz), 7.86 (ddd, 1H, 1.6 7.8, 7.8 Hz), 7.71 (dd, 1 H, 0.9, 8.0 Hz), 7.43 (m, 2H), 7.35 (br t, 1 H), 4.79 (s, 2H), 4.62 (dt, 2H, 13.5 Hz), 4.29 (q, 2H, 7.1 Hz), 1.32 (t, 3H, 7.1 Hz). 4-6 Paso F: ácido 3-(2.2-d¡fluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-cianopirazin(1H)-2-ona-1 -acético (4-6) A una solución en agitación de 0.38 g (1.06 mmoles) de etil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-cianopirazin(1 H)-2-ona-1 -acetato (4-5) en dimetoxietano (10 ml) se añadió 1.6 ml de solución de hidróxido de litio (1.0 M en agua). Después de 1 hora, la solución se neutralizó utilizando HCl 1 M. La concentración a presión reducida (azeotropo con PhCH3) produjo un sólido blancuzco que contenía cloruro de litio y 4-6, el cual se utilizó directamente en el siguiente paso. Í^Í*»^ a.-*.--S------ ---------- ,-- - -, -.... ,., _.. ,-.»-,.„, -,, , . _,a, . „ . .^.^. ^i ll, Paso G: 3-fluoro-2-p¡ridilmet¡l 3-(2.2-d¡fluoro-2-(2- piridil)etilamino)-6-cianopirazin-2-ona-1 -acetamida hidrocloruro (4-7) Una solución en agitación de 0.080 mmoles de ácido 3-(2,2- difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6-cianopirazin(1H)-2-ona-1- acético (4-6) y 24 mg (0.12 mmoles) 2-aminometil-3-fluoropiridin dihidrocloruro en 1 ml de DMF se añadió 23 mg (0.12 mmoles) de EDC, 16 mg (0.12 mmoles) de HOAT y 0.056 ml (0.40 mmoles) de trietilamina. Después de agitar por 24 horas, 20 mg de 2- aminometil-3-fluoropiridin dihidrocloruro, 25 mg de EDC, y 0.050 ml de trietilamina se añadieron. La reacción se agitó por 72 horas adicionales y los volátiles se removieron en vacío. El residuo se diluyó con NaHC03 (5 ml) saturado acuoso y agua (5 ml) y se filtró para permitir un sólido color canela. Este material se sometió a cromatografía sobre Si02 utilizando 2:98 a 4:96 MeOH-CH2CI2 para dar un sólido amarillo 4-7: 1H RMN (CDCI3): d 8.66 (d, 1H, 4.8 Hz), 8.34 (dd, 1H, 1 , 4.8 Hz), 7.84 (ddd, 1H, 1.5, 7.8, 7.8 Hz), 7.70 (dd, 1H, 1 , 7.9 Hz), 7.44-7.39 (m , 3H), 7.33 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.68 (d, 2H, 4.4 Hz), 4.44 (dt, 2H, 6.5, 13.1 Hz).

EJEMPLO 5 Preparación de 3-f luoro-4-metil-2-pirid ilmetil 3-(2.2-difluoro-2-(2- piridil)etilamino)-6-cloropirazin-2-ona-1 -acetamida (5-5) 3-fluoro-4-metilpiridina (5-1) A una solución en agitación de LDA (5.5 mmoles) a -78°C, se añadió 3-fluoropiridina (486 mg, 5.0 mmoles) gota a gota. Después de agitar por 4 horas a -78°C, se añadió gota a gota metiiyoduro (0.343 ml, 5.5 Man-.-> ii .i :»-- -. ---«- - . - -* .' . i. i, -- í, i mmoles). La reacción se detuvo después de agitar a -78°C por 2 horas, mediante la adición de 20 ml de NH4CI saturado acuoso. Esta mezcla se extrajo con EtOAc (3x25 ml), las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron para permitir el producto como un sólido amarillo 5-1 : 1H RMN (CDCb): d 8.36 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H, 4.8 Hz), 7.15 (br dd, 1 H, 5.7, 5.7 Hz), 2.32 (s, 3H). 3-fluoro-4-meitlpiridina-N-óxido (5-2) A una solución en agitación de 3.17 g (28.6 mmoles) de 3-fluoro-4-metilpiridina en 5-1 35 ml de diclorometano se añadió 4.83 g, NaHC03 (57.5 mmoles, en 10 ml H20). Esta mezcla se enfrió a 0°C, y 9.85 g de MCPBA (57.1 mmoles) se añadió en tres porciones durante 15 minutos. La reacción se permitió calentarse a temperatura ambiente durante toda la noche. Las capas de la mezcla bifásica se separaron y la fase acuosa se lavó con cloroformo (3x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS?4 y los solventes se removieron a presión reducida para dar un aceite que se sometió a cromatografía sobre SÍO2 utilizando 95:5 DCM-MeOH para dar 5-2 como un sólido blanco: 1H RMN (CDCb): d 8.13 (d, 1H, 4.6 Hz), 7.99 (d, 1H, 6.6 Hz), 7.09 (br dd, 1 H, 7.6 Hz), 2.30 (s, 3H). '--- -- 1frf flHts-f .-y a-- . ^ .^. t.. . ». **, .^ tm. „ tA i i iiÉ 2-Ciano-3.-fluoro-metilpiridina (5-3) A una solución en agitación de 0.95 g (7.48 mmoles) de 3-fluoro-4-metilpiridina N-óxido 5-2 en 20 ml de acetonitrilo se añadieron 1.14 g (11.2 mmoles) de trietilamina seguida por 1.48 g (15.0 mmoles) de cianuro de trimetilsililo. Esta mezcla de reacción se calentó a reflujo por 48 horas, después de cuyo tiempo la solución se concentró a presión reducida. El residuo obscuro se disolvió en CHCb, se lavó con NaHC?3 saturado acuoso y la capa acuosa se lavó de nuevo con cloroformo (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y los solventes se removieron a presión reducida para dar un aceite que se sometió a cromatografía sobre SÍO2 utilizando 75:25hexano-EtOAc para dar 5-3 como un aceite amarillo: 1H RMN (CDCb): d 8.39 (d, 1H, 4.8 Hz), 7.09 (br dd, 1H, 5.8, 5.8 Hz), 2.41 (s, 3H). 2-aminometil-3-fluoro-4-metilp¡r¡dina dihidrocloruro (5-4) Una solución en agitación de 332 mg (2.44 mmoles) de 2-ciano- 3-fluoro-4-metilpiridina 5-3 en 15 ml de etanol y 0.61 ml (7.32 mmoles) de HCl concentrado se hidrogenó sobre 175 mg de paladio al 10% sobre carbón a 55 psi por 16 horas. El catalizador se removió mediante filtración y los solventes se removieron a presión reducida para dar 5-4 como un sólido amarillo: 1H RMN (CD3OD): d 8.41 (d, 1 H, 5.1 Hz), 7.54 (dd, 1H, 5.5, 5.5 Hz), 4.40 (s, 2H), 2.44 (s, 3H). i ?» .• 4t*-<iMH*-> >.* «. •' " ---. .--.. ... . .. . -. -.. „ . , -4.^Jm>- ..„ „- „.<. .-. >. . --..»^ ,-..A.?--.. l_-t- 3-fluoro-4-metil-2-piridilmetil 3-(2.2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-doropirazin-2-ona-1 -acetamida (5-5) Una solución en agitación de 80 mg (0.197 mmoles, KCl remanente) de 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-cloropirazin(1 H)-2-ona-1-ácido acético 2-7 y 63 mg (0.296 mmoles) 2-aminomet¡l-3-fluoro-4-metilpiridina dihidrocloruro 5-4 en 1 ml de DMF se añadió 77 mg (0.40 mmoles) de EDC, 54 mg (0.40 mmoles) de HOAT y 0.13 ml (0.89 mmoles) de TEA. Después de agitar durante toda la noche, los volátiles se removieron en vacío. El residuo se diluyó con NaHC03 saturado acuoso, se filtró, y enjuagó con agua para obtener un sólido café. Este material se sometió a cromatografía instantánea utilizando MeOH:DCM al 2-4% para permitir el compuesto titulado como un sólido blanco. La conversión de la sal de HCl se logró al diluir la base libre con MeOH (5 ml), tratado con 2.5 M HCl (2 ml) y concentrando a un sólido 5-5: 1H RMN (CD3OD): d 8.82 (d, 1H, 4.1 Hz), 8.56 (d, 1H, 5.1 Hz), 8.33 (dd, 1H, 7.4, 7.4 Hz), 8.04 (d, 1H, 7.8 Hz), 8.00 (br.t, 1H), 7.87 (br t, 1H, 5.6 Hz), 6.92 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.44 (t, 2H, 13.6 Hz), 2.621 (s, 3H). El revestimiento de la tableta típica adecuada para la administración de inhibidores de trombina comprende de, pero no se limita a, las siguientes cantidades de ingredientes estándares: INTERVALOS SUGERIDOS DE COMPOSICIONES PARA EXCIPIENTES EN NÚCLEOS DE TABLETA NO REVESTIDAS Excipiente Intervalo general Intervalo Intervalo más (%) preferido (%) preferido (%) Manitol 10-90 25-75 30-60 Celulosa 10-90 25-75 30-60 microcristalina Estearato de 0.1-5.0 0.1-2.5 0.5-1.: magnesio El manitol, celulosa microcristalina y estearato de magnesio pueden sustituirse con excipientes farmacéuticamente aceptables alternativos. Los siguientes métodos sintéticos pueden utilizarse para preparar los compuestos de la presente invención: Ensayos in vitro para determinar la inhibición de proteinasa Los ensayos de a-trombina de humano y tripsina de humano se llevaron a cabo mediante los métodos substancialmente como se describe en Thrombosis Research, Publicación No. 70 página 173 (1993) por S.D. Lewis et al. Los ensayos se llevaron a cabo a 25°C en amortiguador TRIS 0.05 M pH 7.4, NaCI 0.15 M PEG al 0.1%. Los ensayos de tripsina también contenían CaCb 1mM. En los ensayos en donde las relaciones de hidrólisis de un substrato p-nitroanilida (pna) se determinó, se utilizó un lector de placas de 96 pozos Thermomax para medir (a 405 nm) el tiempo dependiente para la aparición de p-nitroanilina. Se utilizó sar-PR-pna para evaluar la a-trombina ,1 t í de humano (Km=125 µM) y la tripsina de bovino (Km=125 µM). La concentración de substrato p-nitroanilida se determinó a partir de mediciones de absorbancia a 342 nm utilizando un coeficiente de extinción de 8270 cm"1 M"1. En ciertos estudios con inhibidores potentes (Ki<10 nM) en donde el grado de inhibición de trombina fue alto, se empleó un ensayo de actividad más sensible. En este ensayo la relación de trombina que cataliza la hidrólisis del substrato fluorogénico Z-GPR-afc (Km=27 µM) se determinó a partir del incremento en la fluorescencia a 500 nm (excitación a 400 nm) asociada con la producción de 7-am¡no-4-trifluorometil cumarina. Las concentraciones de las soluciones de almacenamiento de Z-GPR-afc se determinaron a partir de mediciones de absorbancia a 380 nm del 7-amino-4-trifluorometil cumarina producido después de la hidrólisis completa de una alícuota de la solución de almacenamiento mediante trombina. Los análisis de actividad se llevaron a cabo al diluir una solución de almacenamiento del substrato al menos diez veces a una concentración final de < 0.1 Km dentro de una solución que contenía enzima o enzima equilibrada con inhibidor. Los tiempos requeridos para lograr el equilibrio entre la enzima y el inhibidor se determinaron en experimentos control. Se midieron las velocidades iniciales de la formación del producto en la ausencia (V0) o presencia de inhibidor (V¡). Asumiendo la inhibición competitiva, y que la unidad es insignificante en comparación con Km [S], [l]/e, y [l]/e, (en donde [S], [I], y e respectivamente representan las concentraciones totales, de *& - -» t -, --<---. -j-w-M-t--,-------*---- . .. . . - ---».--_. --. , .,»_».,»».„ .. „.,,. ^ --t j-j.jj, ; . substrato, inhibidor y enzima), la constante de equilibrio (K¡) para la disociación del inhibidor a partir de la enzima puede obtenerse a partir de la dependencia de V0/V? sobre [I] mostrado en la ecuación 1. Estas actividades mostradas por este ensayo indican que los compuestos de la invención son terapéuticamente útiles para tratar varias condiciones en pacientes que padecen de angina inestable, angina refractaria, infarto miocardial, ataquen isquémicos transitorios, fibrilación atrial, choque trombótico, choque embólico, trombosis de vena profunda, coagulación intravascular diseminada, y reoclusión o restenosis de vasos sanguíneos recanalizados. La actividad inhibidora de los compuestos de la invención, representados por "**", indicando K, mayor que o igual a 1 nM, o "*", indicando K, menor que 1 nM, y medidas utilizando el ensayo precedente, se mostraron anteriormente.

EJEMPLO 6 Preparación de la tableta Las tabletas que contienen 8, 10, 20 y 40 mg., respectivamente, de los siguientes compuestos activos se prepararon como se ilustra a continuación (composiciones A-C). El activo I se selecciona a partir del grupo de compuestos que incluyen 1^9 (3-Fluoro-2-piridiimetil-3-(2,2-difluoro-2-[2- -«a--.---,-i.-- . t -|*- - .? m piridil)etilamino)-6-met¡l pirazin-2-ona-1-acetamida compuesto 2=8 (3-Fluoro-2-piridimetil-3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)et¡lamino)-6-cloropirazin-2-ona-1-acetamida), 3 5 ([R,S]3-metilsulfinil-2-piridimetil-3-(2,2-difluoro-2-(2- piridil)etilamino)-6-cloropirazin-2-ona-1 -acetamida), AJ_ (3-Fluoro-2-piridimetil 3-(2,2-d¡fluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-cianopirazin-2-ona-1-acetamida hidrocloruro) y ¿5 (3-Fluoro-4-metil-2-piridimetil 3-(2,2-difluoro-2-(2- piridil)etilamino)-6-cloropirazin-2-ona-1 -acetamida). Las cantidades se muestran como cantidades de base libre.

CUADRO PARA DOSIS QUE CONTIENEN DE 8 A 40 MG DEL COMPUESTO ACTIVO Cantidad-mq Componente A B C Activo 1 8 10 20 40 Celulosa microcristalina 37.25 100 200 200 Almidón de maíz alimenticio 37.25 4.25 8.5 8.5 modificado Estearato de magnesio 0.5 0.75 1.5 1.5 Todos los compuestos activos, celulosa, y una porción del almidón de maíz se mezclan y granulan en una pasta de almidón de maíz al 10%. Las granulaciones resultantes se tamizan, secan y mezclan con el remanente del almidón de maíz y el estearato de magnesio. La granulación resultante entonces se comprime dentro de tabletas que contienen 50.0 y 100.0 mg, respectivamente, de ingrediente activo por tableta.

I «1-1.-6 ¿ -i. - EJEMPLO 7 Preparación de la tableta Las composiciones ejemplares de la tableta de activo I se muestran a continuación: Componente 0.25 mg 2 mg 10 mg 50 mg Activo I 0.500% 1.000% 5.000% 14.29% Manitol 49.50% 49.25% 47.25% 42.61 % Celulosa microcristalina 49.50% 49.25% 47.25% 42.61 % Estearato de magnesio 0.500% 0.500% 0.500% 0.500% En el cuadro, por ejemplo, una tableta que contiene 2 mg de activo I incluye 98.5 mg de manitol, 98.5 mg de celulosa microcristalina, y 1 mg de estearato de magnesio. Las tabletas con 2, 10 y 50 mg se revistieron con película con una dispersión acuosa de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y dióxido de titanio, con la condición de que se obtuviera una ganancia de peso nominal.

Preparación de la tableta mediante compresión directa El activo I, manitol y celulosa microcristalina se tamizaron a través de mallas de tamaño específico (generalmente 250 a 750 µm) y se combinaron en una mezcladora adecuada. La mezcla se mezcló subsecuentemente (típicamente 15 a 30 minutos) hasta que el fármaco se distribuyó uniformemente en la mezcla de polvo seco resultante. El estearato i* 4 é a lií fe-jS-N-» & * de magnesio se seleccionó y se añadió a la mezcla, después de lo cual se logro una mezcla de tableta de pre-compresión mediante la mezcla adicional (típicamente 2 a 10 minutos). La mezcla de tableta de pre-compresión entonces se compactó bajo una fuerza aplicada, típicamente con un intervalo de .5 a 2.5 toneladas métricas, suficiente para obtener tabletas de fuerza física adecuada con tiempos de desintegración aceptables (las especificaciones variarán con el tamaño y la potencia de la tableta comprimida). En el caso de potencias de 2, 10 y 50 mg, las tabletas se secaron y se revistieron con película con una dispersión acuosa de polímeros y pigmentos solubles en agua.

Preparación de la tableta mediante granulación seca Alternativamente, una mezcla de polvo seco se compacta bajo fuerzas modestas y se remezcla para permitir granulos de tamaño particular especificado. Los granulos entonces se mezclan con estearato de magnesio y las tabletas se forman como se estableció anteriormente. . - a á- ¡ EJEMPLO 8 Formulaciones intravenosas Las formulaciones intravenosas del activo I se prepararon de conformidad con los procedimientos de la formulación intravenosa general.

Componente Intervalo estimado Activo I 0.12-0.61 mg Acido D-glucurónico* 0.5-5 mg Manitol NF 50-53 mg Hidróxido de sodio 1 N q.s. pH 3.9-4.1 Agua para inyección q.s. 1.0 ml Las composiciones ejemplares A-C son como sigue: Componente A B C Activo I 0.61 mg* 0.30** 0.15*** Acido D-glucurónico * 1.94 mg 1.94 mg 1.94 mg Manitol NF 51.2 mg 51.2 mg 51.2 mg Hidróxido de sodio 1 N q.s. pH 4.0 q.s. pH 4.0 q.s. pH 4.0 Agua para inyección q.s. 1.0 ml q.s. 1.0 ml q.s. 1.0 ml *0.50 mg base libre **0.25 mg base libre ***0.12 mg base libre Varios otros ácidos de amortiguadores, tales como ácido L-láctico, ácido acético, ácido cítrico o cualquier ácido/base conjugada farmacéuticamente aceptable con razonable capacidad de amortiguación en el il -_-?--i--.--.... . >- .. -.----. . - — .. «^ , --.1.Í A intervalo de pH aceptable para administración intravenosa puede substituirse por ácido glucurónico.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que tiene la fórmula: en donde W se selecciona a partir del grupo que consiste de 1 ) hidrógeno, 2) un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros monocíclico o de 9 a 10 miembros bicíclico fusionado que tiene un anillo de átomos de carbono y un anillo de átomos heteroátomos el cual puede ser saturado o insaturado, en donde el anillo contiene a) de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de N, O y S, y en donde el anillo está no substituido, o b) de uno a cuatro átomos de N, y en donde uno o más de los átomos del anillo están sustituidos con uno o más de i) alquilo de C- , ii) hidroxi, iii) COOR', en donde R' es hidrógeno o alquilo de C-M, iv) CONH2, v) CH2OH, vi) S02NH2, vii) halógeno, viii) amino, ix) arilo, x) cicloalquilo de C3- , xi) CF3, xii) OCF3, xiii) N(CH3)2, xiv) alquilarilo de C1-3, xv) anillo heterocíclico, xvi) alcoxi de C1-4, xvii) FwHxC(CH2)o--? O-, donde w y x son ya sea 1 ó 2, con la condición de cuando w es 1 , x es 2, y donde w es 2, x es 1 , xviii) Tioalcoxi de C1-4, o xix) ciano, 3) un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros <- t -. t-.-t-.A-t-.i.-** , . -, h ^a. ----------- -- - -.---.. ---•£. - , ^ ¿-.i j monocíclico o de 9 a 10 miembros bicíclico fusionado no heterocíclico el cual no está sustituido o está sustituido con uno o más de a) alquilo de C-M, b) hidroxi, c) COOR', en donde R' es hidrógeno o alquilo de C-M, d) CONH2, e) CH2OH, f) SO2NH2, g) halógeno, h) amino, i) arilo, j) cicloalquilo de C3-7, k) CF3, 1) OCF3, m) N(CH3)2, n) alquilarilo de C1.3, o) anillo heterocíclico, p) alcoxi de C1-4, q) FwHxC(CH2)o-? O-, donde w y x son ya sea 1 ó 2, con la condición de cuando w es 1 , x es 2, y donde w es 2, x es 1 , r) Tioalcoxi de C , O S) ciano, 4) un anillo saturado heterocícllco de 6 miembros mono o un anillo de 9 a 10 miembros fusionado bicíclico no heterocíclico el cual no está sustituido o está sustituido con uno o más de a) alquilo de CM, b) hidroxi, c) COOR', en donde R' es hidrógeno o alquilo ded-4, d) CONH2, e) CH2OH, f) S02NH2, g) halógeno, h) amino, i) arilo, j) cicloalquilo de C3-7, k) CF3, 1) OCF3, m) N(CH3)2, n) alquilarilo de C?-3, o) anillo heterocíclico, p) alcoxi de C1-4, q) FwHxC(CH2)o-? O-, donde w y x son ya sea 1 ó 2, con la condición de cuando w es 1 , x es 2, y donde w es 2, x es 1 , r) Tioalcoxi de CM, O S) ciano, 5) CF3, 6) cicloalquilo deC3-7, no está sustituido o monosustituido con halógeno o arilo, o disustituido con halógeno, 7) alquilo bicíclico de C7-?2, 8) alquilo tricíclico de C10-16, en donde m es 0-3, y cada R12 puede ser el mismo o diferente, 10) en donde p es 1-4, en donde m es 0_3' 13) , en donde m es 0 ó 1 , 14) r^-C=C-CH, — | en donde m es 0-3, y cada R12 puede ser el mismo o diferente, en donde los sustituyentes R1 pueden formar juntos un anillo, con el C al cual están unidos, representado por cicloalquiio de C3-7, en donde q es 0-2, y cada R12 puede ser el mismo o diferente, en donde los sustituyentes R12 pueden formar juntos un anillo, con el C al cual están unidos, representado por cicloalquilo de C3-7, i-i;i---ii.i.-- -¡,,- fa- „ en donde r es 0-4, y cada R2 puede ser el mismo o diferente, en donde los sustituyentes R2 pueden formar juntos un anillo, con el C al cual están unidos, representado por ciclo alquilo de C3-7, alquilo bicíclico de C7-12, alquilo tricíclico de C10-16, ó un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros monocíclico o de 9 a 10 miembros bicíclico fusionado, el cual puede estar saturado o insaturado, y el cual contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de N, O y S, 18) f^Cri.)— C CH). en donde n y p son independientemente 1-4, en donde cada R12 puede ser el mismo o diferente, |µj.-4-..¿¿.t ^^ , -, . , , _ . ...... --., i. . .... . . -.. _^ jfe AA u en donde t es 1-4 y q es independientemente 0-2; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste del) Hidrógeno, 2) un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros monocíclico o de 9 a 10 miembros bicíclico fusionado que tiene un anillo de átomos de carbono y un anillo de átomos heteroátomos cuyo anillo puede ser saturado o ¡nsaturado, en donde el anillo contiene a) de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de N, O y S, y en donde el anillo no esta sustituido, o b) de uno a cuatro átomos de N, y en donde uno o más de los átomos del anillo están sustituidos con uno o más de i) alquilo de CM, Ü) hidroxi, iii) COOR', en donde R' es hidrógeno o alquilo de C-M, iv) CONH2, v) CH2OH, vi) S02NH2, vii) halógeno, viii) amino, ix) arilo, x) cicloalquilo de C3-7, xi) CF3, xii) OCF3, xiii) N(CH3)2, xiv) alquilarilo de C1-3, xv) anillo heterocíclico, xvi) alcoxi de CM, xvii) FwHxC(CH2)o--? O-, donde w y x son ya sea 1 ó 2, con la condición de cuando w es 1 , x es 2, y donde w es 2, x es 1 , xviii) Tioalcoxi de CM, O xix) ciano, 3) un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros monocíclico o de 9 a 10 miembros bicíclico fusionado no heterocíclico el cual no está sustituido o sustituido con uno o más de a) alquilo de CM, b) hidroxi, c) COOR', en donde R' es hidrógeno o alquilo deC- , d) CONH2, e) CH2OH, f) S02NH2, g) halógeno, h) amino, i) arilo, j) cicioalquilo de C3.7, k) CF3, I) OCF3, m) N(CH3)2, n) alquilarilo de C1.3, o) anillo heterocíclico, p) alcoxi de CM, q) FwHxC(CH2)o-? O-, donde w y x son ya sea 1 ó 2, con la condición de cuando w es 1, x es 2, y donde w es 2, x es 1, r) Tioalcoxi de C-i-4, o s) ciano, 4) un anillo saturado heterocíclico de 6 miembros monocíciico o un anillo de 9 a 10 miembros bicíclico no fusionado heterocíclico el cual no «-. - t i . está sustituido o está sustituido con uno o más de a) alquilo de C1-4, b) hidroxi, c) COOR', en donde R' es hidrógeno o alquilo de C1-4, d) CONH2, e) CH2OH, f) S02NH2, g) halógeno, h) amino, i) arilo, j) cicloalquilo de C3-7, k) CF3, 1) OCF3, m) N(CH3)2, n) alquilarilo de C1-3, o) anillo heterocíclico, p) alcoxi de C-M, q) FwHxC(CH2)0-? O-, donde w y x son ya sea 1 ó 2, con la condición de cuando w es 1 , x es 2, y donde w es 2, x es 1 , r) Tioalcoxi de CM, o s) ciano, 5) alquilo de C1-7, no sustituido o sustituido con uno o más de a) hidroxi, b) COOH, c) halógeno, d) amino, e) arilo, f) cicloalquilo de C3-7, g) CF3, h) N(CH3)2, i) alquilarilo de C1.3, j) anillo heterocíclico, k) alcoxi de C , I) Tioalcoxi de CM, O m) ciano, 6) CF3, 7) cicloalquilo de C3-7, no sustituido, monosustituido con halógeno o arilo, o disustituido con halógeno, 8) alquilo bicíclico de C7-12, y 9) alquilo tricíclico de C-io-ißí R3 y X se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de 1) Hidrógeno, 2) Halógeno, 3) Ciano, 4) alquiltio de C1-4, 5) alquilsulfinilo de C1-4, 6) alquilsulfonilo de C-M, 7) alquilo de C-M, 8) cicloalquilo de C3-7, y 9) trifuorometilo; A es donde Y1 y Y2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de 1) Hidrógeno, 2) alquilo de C-M, 3) alcoxi de CM, 4) FuHvC(CH2)o-? O, en donde u y v son ya sea 1 ó 2, con la condición de que cuando u es 1 , v < - -. - -, -a - - -S--- . ttA. -..-.--3- . .---_! -L-- 1 es 2, y cuando u es 2, v es 1, 5) cicloalquilo de C3-7, 6) alquiltio de C-M, 7) alquilsulfinilo de CM, 8) alquilsulfonilo de CM, 9) halógeno, 10) ciano, y 11) trifluorometilo, y donde b es 0 ó 1 ; y R12 se selecciona a partir del grupo que consiste de 1) hidrógeno, 2) halógeno, 3) un anillo heterocíclico de 5 a 7 5 miembros monocíclico o de 9 a 10 miembros bicíclico fusionado que tiene un -** anillo de átomos de carbono y un anillo de átomos heteroátomos cuyo anillo puede estar saturado o insaturado, en donde el anillo contiene a) de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de N, O y S, y en donde el anillo está no sustituido, o b) de uno a cuatro átomos de N, y 10 en donde uno o más de los átomos del anillo están sustituidos con uno o más de i) alquilo de CM, ¡i) hidroxi, iii) COOR', en donde R' es hidrógeno o alquilo de C-M, iv) CONH2, v) CH2OH, vi) S?2NH2, vii) halógeno, viii) amino, ix) arilo, x) cicloalquilo de C3-7, xi) CF3, xii) OCF3, xiii) N(CH3)2, xiv) alquilarilo de C1-3, xv) anillo heterocíclico, xvi) alcoxi de C-M, xvii) FwHxC(CH2)o-? O-, donde w y x 15 son ya sea 1 ó 2, con la condición de cuando w es 1 , x es 2, y donde w es 2, x es 1 , xviii) Tioalcoxi de CM, O xix) ciano, 4) un anillo saturado de 5 a 7 miembros monocíclico o de 9 a 10 miembros bicíclico fusionado no heterocíclico el cual está no sustituido o sustituido con uno o más de a) alquilo de C1-4, b) hidroxi, c) COOR', en donde R' es hidrógeno o alquilo de C-M, d) 20 CONH2, e) CH2OH, f) SO2NH2, g) halógeno, h) amino, i) arilo, j) cicloalquilo de C3-7, k) CF3, 1) OCF3, m) N(CH3)2, n) alquilarilo de C1-3, o) anillo heterocíclico, p) alcoxi de C-M, q) FwHxC(CH2)o-? O-, donde w y x son ya sea 1 ó 2, con la condición de cuando w es 1 , x es 2, y donde w es 2, x es 1 , r) Tioalcoxi de C-i- l¿- t*.?**A>i **. ?..J. .-».-- - -.-... 4, o s) ciano, 5) un anillo de 6 miembros monocíclico o de 9 a 10 miembros bicíclico fusionado no heterocíclico insaturado el cual no está sustituido está o sustituido con uno o más de a)alquilo de C-M, b) hidroxi, c) COOR', en donde R' es hidrógeno o alquilo de d-4, d) CONH2, e) CH2OH, f) S02NH2, g) halógeno, h) amino, i) arilo, j) cicloalquilo de C3.7, k) CF3, 1) OCF3, m) N(CH3)2, n) alquilarilo de C1.3, o) anillo heterocíclico, p) alcoxi de CM, q) FwHxC(CH2)o--? O-, donde w y x son ya sea 1 ó 2, con la condición de cuando w es 1 , x es 2, y donde w es 2, x es 1 , r) Tioalcoxi de CM, o s) ciano, 6) bifenilo, 7) CF3, 8) cicloalquilo de C3-7, 9) alquilo bicíclico de C7-12, y 10) alquilo tricíclico de C10-16; o un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Y1 e Y2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de CM, halógeno, alquiltio de CM, alquilsulfinilo de C1-4, alquilsulfonilo de CM, y alcoxi de CM. 3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Y1 e Y2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, F, CH3, SCH3, SOCH3, S02CH3, y OCH3. 4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque A se selecciona a partir del grupo que consiste de donde b es 0 ó 1. 5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque X es hidrógeno, R3 es CH3, Cl o CN, y W es R2CF2C(R12) 2 o R2CH2C(R12)2. 6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R12 es hidrógeno. 7.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R12 se selecciona a partir del grupo que consiste de ) un anillo heterocíclico de * 8-a. iH _--»- -.-, 5 a 7 miembros monocíclico o de 9 a 10 miembros bicíclico fusionado que tiene un anillo de átomos de carbono y un anillo de átomos heteroátomos el cual puede ser saturado o insaturado, en donde el anillo contiene a) de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de N, O y S, y en donde el anillo está no substituido, o b) de uno a cuatro átomos de N, y en donde uno o más de los átomos del anillo están sustituidos con uno o más de i) alquilo de C-M, ii) hidroxi, iii) COOR', en donde R' es hidrógeno o alquilo de C-M, iv) CONH2, v) CH2OH, vi) S02NH2, vii) halógeno, viii) amino, ix) arilo, x) cicloalquilo de C3-7, xi) CF3, xii) OCF3, xiii) N(CH3)2, xiv) alquilarilo de C-?-3, xv) anillo heterocíclico, xvi) alcoxi de C-M, xvii) FwHxC(CH2)o--? O-, donde w y x son ya sea 1 ó 2, con la condición de cuando w es 1 , x es 2, y donde w es 2, x es 1 , xviii) tioalcoxi de CM, o xix) ciano, 2) un anillo de 6 miembros monocíclico o de 9 a 10 miembros bicíclico fusionado no heterocíclico insaturado el cual no está sustituido está o sustituido con uno o más de a)alquilo de CM, b) hidroxi, c) COOR', en donde R' es hidrógeno o alquilo de CM, d) CONH2, e) CH2OH, f) S02NH2, g) halógeno, h) amino, i) arilo, j) cicloalqullo de C3-7, k) CF3, I) OCF3, m) N(CH3)2, n) alquilarilo de C1-3, o) anillo heterocíclico, p) alcoxi de CM, q) FwHxC(CH2)o-? O-, donde w y x son ya sea 1 ó 2, con la condición de cuando w es 1 , x es 2, y donde w es 2, x es 1 , r) Tioalcoxi de CM, O S) ciano. 8.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R12 es piridil, metoxipiridil, o fenil. ----i ». £ . tti,^,*. ? . ? _-____._ ^ >» &&s ----- 1 9.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque se selecciona a partir del grupo que consiste de: -i .« ]- á -¿ ---* *.&.* -a o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el cual es ¡ &rf j^^j^j^J^^Sj^^^^tfJ^j^E 11.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el cual es 12.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el cual es 13.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el cual es 14.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el cual es 15.- Una composición farmacéutica oral que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , y un vehículo ío farmacéuticamente aceptable. 16.- Una composición farmacéutica intravenosa que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 17.- Un método para inhibir la trombina en sangre que 15 comprende añadir a la sangre una composición de conformidad con la reivindicación 15. 18.- Un método para inhibir la formación de agregados de plaquetas sanguíneas en sangre que comprende la adición a la sangre de una composición de conformidad con la reivindicación 15. 20 19.- Un método para inhibir a formación de trombos en sangre que comprende la adición a la sangre de una composición de conformidad con la reivindicación 15. 20.- Un método para inhibir a formación de trombos en sangre que comprende la adición a la sangre de una composición de conformidad con la reivindicación 1 , con un antagonista del receptor de fibrinógeno. 21.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para inhibir trombina, inhibir la formación de trombos, tratar la formación de trombos, o prevenir la formación de trombos en un mamífero. 22.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir el tromboembolismo venoso y el embolismo pulmonar en un mamífero. 23.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir trombosis de vena profunda en un mamífero. 24.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir tromboembolismo cardiogénico en un mamífero. 25.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir choque tromboembólico en humanos u otros mamíferos. 26.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la 5 elaboración de un medicamento para tratar o prevenir trombosis asociada con cáncer y quimioterapia de cáncer en un mamífero. f 27.- El uso de un compuesto como se reclama en la V reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir angina inestable en un ío mamífero.