JP2003501426A - ピラジノントロンビン阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【化１】 構造（Ｉ）［式中、Ａは（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）［式中、Ｙ^１及びＹ^２は独立に水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｆ_ｕＨ_ｖＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｕ及びｖは、１又は２のいずれかであり、ｕが１の場合、ｖは２であり、かつｕが２の場合、ｖは１である］、Ｃ_３−７シクロアルキル、チオＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４スルフィニルアルキル、Ｃ_１−４スルホニルアルキル、ハロゲン、シアノ、又はトリフルオロメチルであり、かつｂは０又は１である］である］を有する本発明の化合物は、トロンビン及びそれと関連する血栓性閉鎖の阻害において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） トロンビンは、前駆体プロトロンビンの形態で血漿中に存在するセリンプロテ
アーゼである。トロンビンは、溶液状態の血漿タンパク質、フィブリノーゲンを
不溶性のフィブリンへ変換することにより、血液凝固の機序において中心的な役
割を果たしている。

【０００２】 Ｅｄｗａｒｄｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９２）１１４
巻，１８５４〜６３頁は、セリンプロテアーゼ、ヒト白血球エラスターゼ及びブ
タ膵臓エラスターゼの可逆的阻害剤であるペプチジルａ−ケトベンゾオキサゾー
ルを記載している。

【０００３】 ヨーロッパ公開第３６３２８４号は、基質ペプチドの分解性アミド基の窒素原
子が、水素又は置換カルボニルモエティ（ｍｏｉｅｔｙ）に交換されている、ペ
プチダーゼ基質の類似体を記載している。

【０００４】 オーストラリア公開第８６２４５６７７号も、フルオロメチレンケトンのよう
な活性化された求電子性ケトンモエティを有するペプチダーゼ阻害剤、又はａ−
ケトカルボキシ誘導体を記載している。

【０００５】 Ｒ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７巻，１２５９〜１２６
１頁（１９９４）は、トリフルオロメチルケトンモエティ及びピリジノンモエテ
ィを含有する、経口的に活性のヒト白血球エラスターゼの非ペプチド阻害剤を記
載している。

【０００６】 Ｈ．Ｍａｃｋら、Ｊ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，９巻，７３〜８
６頁（１９９５）は、中央コア構造としてピリジノンモエティを含有する強固な
アミジノ−フェニルアラニントロンビン阻害剤を記載している。

【０００７】 （発明の開示） 本発明は、哺乳動物における血小板損失の阻害、血小板凝集塊形成の阻害、フ
ィブリン形成の阻害、血栓形成の阻害、及び塞栓形成の阻害のための化合物（薬
学的に許容される担体中の本発明の化合物を含む）を含む。これらの化合物は、
場合により、抗凝固剤、抗血小板剤、及び血栓溶解剤を含んでいてもよい。化合
物は、所望の阻害を達成するため、血液、血液製剤、又は哺乳動物の臓器へ添加
されうる。

【０００８】 本発明は、哺乳動物における不安定狭心症、難治性アンギナ、心筋梗塞、一過
性脳虚血発作、心房細動、血栓性発作、塞栓性発作、深部静脈血栓症、汎発性血
管内凝固症候群、フィブリンの眼内蓄積、及び再疎通血管の再閉塞又は再狭窄を
予防又は治療するための化合物（薬学的に許容される担体中の本発明の化合物を
含む）も含む。これらの化合物は、場合により、抗凝固剤、抗血小板剤、及び血
栓溶解剤を含んでいてもよい。

【０００９】 本発明は、本発明の化合物を共有結合又は非共有結合のいずれかにより表面に
付着させることにより、哺乳動物における表面の血栓形成性を減少させるための
方法も含む。

【００１０】 （本発明の詳細な説明及び好ましい実施態様） 本発明の化合物は、トロンビン阻害剤として有用であり、例えば冠状動脈疾患
の予防における治療的価値を有し、以下の構造を有するか、又は薬学的に許容さ
れるそれらの塩である。

【００１１】

【化２３】 ［式中、 Ｗは、 １）水素、 ２）炭素環原子及びヘテロ原子環原子を有する、５〜７員単環式又は９〜１０
員縮合二環式の複素環式の環［環は、飽和であっても又は不飽和であってもよく
、かつ ａ）Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子［この場
合、環は置換されていない］、又は ｂ）１〜４個のＮ原子［この場合、環原子のうちの１個以上が、 ｉ）Ｃ_１−４アルキル、 ｉｉ）ヒドロキシ、 ｉｉｉ）ＣＯＯＲ’［ここで、Ｒ’は水素又はＣ_１−４アルキルである］、 ｉｖ）ＣＯＮＨ_２、 ｖ）ＣＨ_２ＯＨ、 ｖｉ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ｖｉｉ）ハロゲン、 ｖｉｉｉ）アミノ、 ｉｘ）アリール、 ｘ）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ｘｉ）ＣＦ_３、 ｘｉｉ）ＯＣＦ_３、 ｘｉｉｉ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、 ｘｉｖ）−Ｃ_１−３アルキルアリール、 ｘｖ）複素環式の環、 ｘｖｉ）Ｃ_１−４アルコキシ ｘｖｉｉ）Ｆ_ｗＨ_ｘＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｗ及びｘは１又は２の
いずれかであり、ｗが１である場合、ｘは２であり、かつｗが２である場合、ｘ
は１である］、 ｘｖｉｉｉ）Ｃ_１−４チオアルコキシ、又は ｘｉｘ）シアノ のうちの１個以上で置換されている］ を含有している］、 ３）置換されていないか、又は ａ）Ｃ_１−４アルキル、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）ＣＯＯＲ’［ここで、Ｒ’は水素又はＣ_１−４アルキルである］、 ｄ）ＣＯＮＨ_２、 ｅ）ＣＨ_２ＯＨ、 ｆ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ｇ）ハロゲン、 ｈ）アミノ、 ｉ）アリール、 ｊ）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ｋ）ＣＦ_３、 ｌ）ＯＣＦ_３、 ｍ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、 ｎ）−Ｃ_１−３アルキルアリール、 ｏ）複素環式の環、 ｐ）Ｃ_１−４アルコキシ ｑ）Ｆ_ｗＨ_ｘＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｗ及びｘは、１又は２のいず
れかであり、ｗが１の場合、ｘは２であり、かつｗが２の場合、ｘは１である］
、 ｒ）Ｃ_１−４チオアルコキシ、もしくは ｓ）シアノ のうちの１個以上で置換されている、５〜７員単環式又は９〜１０員縮合二環
式の非複素環式の飽和環、 ４）置換されていないか、又は ａ）Ｃ_１−４アルキル、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）ＣＯＯＲ’［ここで、Ｒ’は水素又はＣ_１−４アルキルである］、 ｄ）ＣＯＮＨ_２、 ｅ）ＣＨ_２ＯＨ、 ｆ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ｇ）ハロゲン、 ｈ）アミノ、 ｉ）アリール、 ｊ）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ｋ）ＣＦ_３、 ｌ）ＯＣＦ_３、 ｍ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、 ｎ）−Ｃ_１−３アルキルアリール、 ｏ）複素環式の環、 ｐ）Ｃ_１−４アルコキシ ｑ）Ｆ_ｗＨ_ｘＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｗ及びｘは、１又は２のいず
れかであり、ｗが１の場合、ｘは２であり、かつｗが２の場合、ｘは１である］
、 ｒ）Ｃ_１−４チオアルコキシ、もしくは ｓ）シアノ のうちの１個以上で置換されている、６員単環式又は９〜１０員縮合二環式の
非複素環式の非飽和環、 ５）ＣＦ_３、 ６）置換されていないか、ハロゲンもしくはアリールで一置換されているか、
又はハロゲンで二置換されている、Ｃ_３−７シクロアルキル、 ７）Ｃ_７−１２二環式アルキル、 ８）Ｃ_{１０−１６}三環式アルキル

【００１２】

【化２４】 ［ここで、ｍは０〜３であり、かつ各Ｒ^１２は同一であっても又は異なってい
てもよい］、

【００１３】

【化２５】 ［ここで、ｐは１〜４である］、

【００１４】

【化２６】 ［ここで、ｍは０〜３である］、

【００１５】

【化２７】 、

【００１６】

【化２８】 ［ここで、ｍは０又は１である］、

【００１７】

【化２９】

【００１８】

【化３０】 ［ここで、ｍは０〜３であり、かつ各Ｒ^１２は同一であっても又は異なってい
てもよく、Ｒ^１２置換基は、Ｃ_３−７シクロアルキルにより表される、それらが
結合しているＣと共に環を形成していてもよい］、

【００１９】

【化３１】 ［ここで、ｑは０〜２であり、かつ各Ｒ^１２は同一であっても又は異なってい
てもよく、Ｒ^１２置換基は、Ｃ_３−７シクロアルキルにより表される、それらが
結合しているＣと共に環を形成していてもよい］、

【００２０】

【化３２】 ［ここで、ｒは０〜４であり、かつ各Ｒ^２は同一であっても又は異なっていて
もよく、Ｒ^２置換基は、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_７−１２二環式アルキル、
Ｃ_{１０−１６}三環式アルキル、又は５〜７員単環式もしくは９〜１０員縮合二環
式の複素環式の環（飽和であっても又は不飽和であってもよく、かつＮ、Ｏ、及
びＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有している）により表
される、それらが結合しているＣと共に環を形成していてもよい］、

【００２１】

【化３３】 ［ここで、ｎ及びｐは独立に１〜４である］、

【００２２】

【化３４】 ［各Ｒ^１２は同一であっても又は異なっていてもよい］、

【００２３】

【化３５】 及び

【００２４】

【化３６】 ［ここで、ｔは１〜４であり、かつｑは独立に０〜２である］ ［Ｒ^２は、 １）水素、 ２）炭素環原子及びヘテロ原子環原子を有する、５〜７員単環式又は９〜１０
員縮合二環式の複素環式の環［環は、飽和であっても又は不飽和であってもよく
、かつ ａ）Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子［この場
合、環は置換されていない］、又は ｂ）１〜４個のＮ原子［この場合、環原子のうちの１個以上が、 ｉ）Ｃ_１−４アルキル、 ｉｉ）ヒドロキシ、 ｉｉｉ）ＣＯＯＲ’［ここで、Ｒ’は水素又はＣ_１−４アルキルである］、 ｉｖ）ＣＯＮＨ_２、 ｖ）ＣＨ_２ＯＨ、 ｖｉ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ｖｉｉ）ハロゲン、 ｖｉｉｉ）アミノ、 ｉｘ）アリール、 ｘ）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ｘｉ）ＣＦ_３、 ｘｉｉｉ）ＯＣＦ_３、 ｘｉｉｉ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、 ｘｉｖ）−Ｃ_１−３アルキルアリール、 ｘｖ）複素環式の環、 ｘｖｉ）Ｃ_１−４アルコキシ ｘｖｉｉ）Ｆ_ｗＨ_ｘＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｗ及びｘは１又は２の
いずれかであり、ｗが１である場合、ｘは２であり、かつｗが２である場合、ｘ
は１である］、 ｘｖｉｉｉ）Ｃ_１−４チオアルコキシ、又は ｘｉｘ）シアノ のうちの１個以上で置換されている］ を含有している］、 ３）置換されていないか、又は ａ）Ｃ_１−４アルキル、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）ＣＯＯＲ’［ここで、Ｒ’は水素又はＣ_１−４アルキルである］、 ｄ）ＣＯＮＨ_２、 ｅ）ＣＨ_２ＯＨ、 ｆ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ｇ）ハロゲン、 ｈ）アミノ、 ｉ）アリール、 ｊ）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ｋ）ＣＦ_３、 ｌ）ＯＣＦ_３、 ｍ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、 ｎ）−Ｃ_１−３アルキルアリール、 ｏ）複素環式の環、 ｐ）Ｃ_１−４アルコキシ ｑ）Ｆ_ｗＨ_ｘＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｗ及びｘは、１又は２のいず
れかであり、ｗが１の場合、ｘは２であり、かつｗが２の場合、ｘは１である］
、 ｒ）Ｃ_１−４チオアルコキシ、もしくは ｓ）シアノ のうちの１個以上で置換されている、５〜７員単環式又は９〜１０員縮合二環
式の非複素環式の飽和環、 ４）置換されていないか、又は ａ）Ｃ_１−４アルキル、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）ＣＯＯＲ’［ここで、Ｒ’は水素又はＣ_１−４アルキルである］、 ｄ）ＣＯＮＨ_２、 ｅ）ＣＨ_２ＯＨ、 ｆ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ｇ）ハロゲン、 ｈ）アミノ、 ｉ）アリール、 ｊ）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ｋ）ＣＦ_３、 ｌ）ＯＣＦ_３、 ｍ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、 ｎ）−Ｃ_１−３アルキルアリール、 ｏ）複素環式の環、 ｐ）Ｃ_１−４アルコキシ ｑ）Ｆ_ｗＨ_ｘＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｗ及びｘは、１又は２のいず
れかであり、ｗが１の場合、ｘは２であり、かつｗが２の場合、ｘは１である］
、 ｒ）Ｃ_１−４チオアルコキシ、もしくは ｓ）シアノ のうちの１個以上で置換されている、６員単環式又は９〜１０員縮合二環式の
非複素環式の非飽和環、 ５）置換されていないか、又は ａ）ヒドロキシ、 ｂ）ＣＯＯＨ、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）アミノ、 ｅ）アリール、 ｆ）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ｇ）ＣＦ_３、 ｈ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、 ｉ）−Ｃ_１−３アルキルアリール、 ｊ）複素環式の環、 ｋ）Ｃ_１−４アルコキシ ｌ）Ｃ_１−４チオアルコキシ、もしくは ｍ）シアノ のうちの１個以上で置換されている、Ｃ_１−７アルキル、 ６）ＣＦ_３、 ７）置換されていないか、ハロゲンもしくはアリールで一置換されているか、
又はハロゲンで二置換されている、Ｃ_３−７シクロアルキル、 ８）Ｃ_７−１２二環式アルキル、又は ９）Ｃ_{１０−１６}三環式アルキル、 からなる群より選択される］ からなる群より選択され、 Ｒ^３及びＸは、独立に、 １）水素、 ２）ハロゲン、 ３）シアノ、 ４）Ｃ_１−４アルキルチオ、 ５）Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、 ６）Ｃ_１−４アルキルスルホニル、 ７）Ｃ_１−４アルキル、 ８）Ｃ_３−７シクロアルキル、及び ９）トリフルオロメチル からなる群より選択され、 Ａは、

【００２５】

【化３７】 ［ここで、Ｙ^１及びＹ^２は、独立に、 １）水素、 ２）Ｃ_１−４アルキル、 ３）Ｃ_１−４アルコキシ、 ４）Ｆ_ｕＨ_ｖＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｕ及びｖは、１又は２のいず
れかであり、ｕが１の場合、ｖは２であり、かつｕが２の場合、ｖは１である］
、 ５）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ６）Ｃ_１−４アルキルチオ、 ７）Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、 ８）Ｃ_１−４アルキルスルホニル、 ９）ハロゲン、 １０）シアノ、及び １１）トリフルオロメチル からなる群より選択され、かつ ｂは０又は１である］であり、 Ｒ^１２は、 １）水素、 ２）ハロゲン、 ３）炭素環原子及びヘテロ原子環原子を有する、５〜７員単環式又は９〜１０
員縮合二環式の複素環式の環［環は、飽和であっても又は不飽和であってもよく
、かつ ａ）Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子［この場
合、環は置換されていない］、又は ｂ）１〜４個のＮ原子［この場合、環原子のうちの１個以上が、 ｉ）Ｃ_１−４アルキル、 ｉｉ）ヒドロキシ、 ｉｉｉ）ＣＯＯＲ’［ここで、Ｒ’は水素又はＣ_１−４アルキルである］、 ｉｖ）ＣＯＮＨ_２、 ｖ）ＣＨ_２ＯＨ、 ｖｉ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ｖｉｉ）ハロゲン、 ｖｉｉｉ）アミノ、 ｉｘ）アリール、 ｘ）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ｘｉ）ＣＦ_３、 ｘｉｉｉ）ＯＣＦ_３、 ｘｉｉｉ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、 ｘｉｖ）−Ｃ_１−３アルキルアリール、 ｘｖ）複素環式の環、 ｘｖｉ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｘｖｉｉ）Ｆ_ｗＨ_ｘＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｗ及びｘは１又は２の
いずれかであり、ｗが１である場合、ｘは２であり、かつｗが２である場合、ｘ
は１である］、 ｘｖｉｉｉ）Ｃ_１−４チオアルコキシ、及び ｘｉｘ）シアノ のうちの１個以上で置換されている］ を含有している］、 ４）置換されていないか、又は ａ）Ｃ_１−４アルキル、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）ＣＯＯＲ’［ここで、Ｒ’は水素又はＣ_１−４アルキルである］、 ｄ）ＣＯＮＨ_２、 ｅ）ＣＨ_２ＯＨ、 ｆ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ｇ）ハロゲン、 ｈ）アミノ、 ｉ）アリール、 ｊ）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ｋ）ＣＦ_３、 ｌ）ＯＣＦ_３、 ｍ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、 ｎ）−Ｃ_１−３アルキルアリール、 ｏ）複素環式の環、 ｐ）Ｃ_１−４アルコキシ ｑ）Ｆ_ｗＨ_ｘＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｗ及びｘは、１又は２のいず
れかであり、ｗが１の場合、ｘは２であり、かつｗが２の場合、ｘは１である］
、 ｒ）Ｃ_１−４チオアルコキシ、もしくは ｓ）シアノ のうちの１個以上で置換されている、５〜７員単環式又は９〜１０員縮合二環
式の非複素環式の飽和環、 ５）置換されていないか、又は ａ）Ｃ_１−４アルキル、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）ＣＯＯＲ’［ここで、Ｒ’は水素又はＣ_１−４アルキルである］、 ｄ）ＣＯＮＨ_２、 ｅ）ＣＨ_２ＯＨ、 ｆ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ｇ）ハロゲン、 ｈ）アミノ、 ｉ）アリール、 ｊ）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ｋ）ＣＦ_３、 ｌ）ＯＣＦ_３、 ｍ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、 ｎ）−Ｃ_１−３アルキルアリール、 ｏ）複素環式の環、 ｐ）Ｃ_１−４アルコキシ ｑ）Ｆ_ｗＨＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｗ及びｘは、１又は２のいずれ
かであり、ｗが１の場合、ｘは２であり、かつｗが２の場合、ｘは１である］、 ｒ）Ｃ_１−４チオアルコキシ、もしくは ｓ）シアノ のうちの１個以上で置換されている、６員単環式又は９もしくは１０員縮合二
環式の非複素環式の非飽和環、 ６）ビフェニル、 ７）ＣＦ_３、 ８）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ９）Ｃ_７−１２二環式アルキル、及び １０）Ｃ_{１０−１６}三環式アルキル からなる群より選択される］ １つの化合物クラスにおいて、Ｙ^１及びＹ^２は、独立に、水素、Ｃ_１−４アル
キル、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、Ｃ_{１ −４} アルキルスルホニル、及びＣ_１−４アルコキシからなる群より選択される。

【００２６】 該化合物クラスのサブクラスにおいて、Ｙ^１及びＹ^２は、独立に、水素、Ｆ、
ＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＳＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、及びＯＣＨ_３からなる群より選
択される。

【００２７】 該化合物サブクラスの１つの群において、Ａは、

【００２８】

【化３８】 ［ここで、ｂは０又は１である］ からなる群より選択される 該化合物群の１つの亜群において、Ｘは水素であり、Ｒ^３はＣＨ_３、Ｃｌ、又
はＣＮであり、かつＷはＲ^２ＣＦ_２Ｃ（Ｒ^１２）_２又はＲ^２ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^１２） _２ である。

【００２９】 該化合物亜群の１つのファミリーにおいて、Ｒ^１２は水素である。

【００３０】 該化合物ファミリーの１つのサブファミリーにおいて、Ｒ^２は、 １）炭素環原子及びヘテロ原子環原子を有する、５〜７員単環式又は９〜１０
員縮合二環式の複素環式の環［環は、飽和であっても又は不飽和であってもよく
、かつ ａ）Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子［この場
合、環は置換されていない］、又は ｂ）１〜４個のＮ原子［この場合、環原子のうちの１個以上が、 ｉ）Ｃ_１−４アルキル、 ｉｉ）ヒドロキシ、 ｉｉｉ）ＣＯＯＲ’［ここで、Ｒ’は水素又はＣ_１−４アルキルである］、 ｉｖ）ＣＯＮＨ_２、 ｖ）ＣＨ_２ＯＨ、 ｖｉ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ｖｉｉ）ハロゲン、 ｖｉｉｉ）アミノ、 ｉｘ）アリール、 ｘ）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ｘｉ）ＣＦ_３、 ｘｉｉｉ）ＯＣＦ_３、 ｘｉｉｉ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、 ｘｉｖ）−Ｃ_１−３アルキルアリール、 ｘｖ）複素環式の環、 ｘｖｉ）Ｃ_１−４アルコキシ ｘｖｉｉ）Ｆ_ｗＨ_ｘＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｗ及びｘは１又は２の
いずれかであり、ｗが１である場合、ｘは２であり、かつｗが２である場合、ｘ
は１である］、 ｘｖｉｉｉ）Ｃ_１−４チオアルコキシ、又は ｘｉｘ）シアノ のうちの１個以上で置換されている］ を含有している］、及び ２）置換されていないか、又は ａ）Ｃ_１−４アルキル、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）ＣＯＯＲ’［ここで、Ｒ’は水素又はＣ_１−４アルキルである］、 ｄ）ＣＯＮＨ_２、 ｅ）ＣＨ_２ＯＨ、 ｆ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ｇ）ハロゲン、 ｈ）アミノ、 ｉ）アリール、 ｊ）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ｋ）ＣＦ_３、 ｌ）ＯＣＦ_３、 ｍ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、 ｎ）−Ｃ_１−３アルキルアリール、 ｏ）複素環式の環、 ｐ）Ｃ_１−４アルコキシ ｑ）Ｆ_ｗＨ_ｘＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｗ及びｘは、１又は２のいず
れかであり、ｗが１の場合、ｘは２であり、かつｗが２の場合、ｘは１である］
、 ｒ）Ｃ_１−４チオアルコキシ、もしくは ｓ）シアノ のうちの１個以上で置換されている、６員単環式又は９〜１０員縮合二環式の
非複素環式の非飽和環 からなる群より選択される。

【００３１】 該化合物サブファミリーのサブ−サブファミリーにおいて、Ｒ^２は、ピリジル
、メトキシピリジル、又はフェニルである。

【００３２】 該ファミリーの例を、以下に挙げる（メチル置換基は、通常、原子に付着した
結合として示されることに注意）。本発明の化合物の阻害活性は、１ｎＭ以上の
Ｋｉを示す「^＊＊」、又は１ｎＭ未満のＫｉを示す「^＊」により表される。値は
、本明細書中の後述のインビトロアッセイに従い決定されたものである。

【００３３】

【化３９】

【００３４】 本発明の化合物は、キラル中心を有し、ラセミ化合物、ラセミ混合物として存
在してもよいし、個々のジアステレオマー又は鏡像異性体として存在してもよく
、全ての異性体型が本発明に含まれる。本発明の化合物は、多型結晶相を有して
いてもよく、全ての多型結晶相が本発明に含まれる。

【００３５】 本発明は、以下の化合物を含む、本発明の化合物の代謝物も含む。

【００３６】

【化４０】

【００３７】 成分又は式Ｉ中に複数の変化要素が出現する場合、各出現における定義は、全
ての他の出現における定義から独立している。また、置換基及び／又は変化要素
の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許
容される。

【００３８】 本明細書において登場するいくつかの略語は、以下の通りである。

【００３９】 略語 ＢＨ_４ 水素化ホウ素（ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ） ＣＨ_２Ｃｌ_２ ジクロロメタン ＤＡＳＴ ジエチルアミノ三フッ化硫黄（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆ
ｕｒｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ） ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＤＰＰＡ アジドリン酸ジフェニル ＥＤＣ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸 Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン ＥｔＯＨ エタノール ＨＣｌ 塩酸 ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＨＯＡＴ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール ｉＰｒＯＨ ２−プロパノール ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド ＬｉＡｌＨ_４ 水素化アルミニウムリチウム ＭｅＩ ヨードメタン ＭｅＯＨ メタノール ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸 ＮａＢＨ_４ ホウ水素化ナトリウム ＮａＮ_３ アジ化ナトリウム ＮａＳＭｅ ナトリウムチオメトキシド（ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｍｅｔｈｏ
ｘｉｄｅ） ｎＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド ＮＭＭ Ｍ−メチルモルホリン Ｐｄ／Ｃ パラジウム活性炭触媒 ＰｈＣＨ_３ トルエン Ｐｈ_３Ｐ トリフェニルホスフィン ＰＯＢｒ_３ オキシ臭化リン ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド ＴＢＳＣｌ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド ＴＥＡ トリエチルアミン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＭＳＣＮ トリメチルシリルシアニド

【００４０】 本明細書において使用されるように、特記しない限り、「アルキル」には、明
記された数の炭素原子を有する、分岐状及び直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基が含
まれるものとする。アルキル基の一般的に使用される略語が、本明細書を通して
使用される。例えば、メチルは「Ｍｅ」又はＣＨ_３により表され、エチルは「Ｅ
ｔ」又はＣＨ_２ＣＨ_３により表され、プロピルは「Ｐｒ」又はＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ _３ により表され、ブチルは「Ｂｕ」又はＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３により表され
うる。「アルコキシ」とは、酸素架橋を介して付着した、示された数の炭素原子
の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。「ハロ」又は「ハロゲン」とは、本明
細書において使用されるように、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂ
ｒ）、及びヨード（Ｉ）を意味し、「対イオン」とは、塩化物イオン、臭化物イ
オン、水酸化物イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、過塩素酸イオン
、硝酸イオン、安息香酸イオン、マレイン酸イオン、硫酸イオン、酒石酸イオン
、ヘミ酒石酸（ｈｅｍｉｔａｒｔｒａｔｅ）イオン、ベンゼンスルホン酸イオン
等のような、小さい、一価の負の電荷を有する種を表すために使用される。

【００４１】 「Ｃ_３−７シクロアルキル」という用語には、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル等が含まれるものとす
る。

【００４２】 「Ｃ_７−１２二環式アルキル」には、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノル
ボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、１，１，３−トリメチル−ビシ
クロ［２．２．１］ヘプチル（ボルニル）等が含まれるものとする。

【００４３】 「アリール」という用語は、本明細書において使用されるように、特記しない
限り、フェニル又はナフチルのような、安定な６〜１０員の単環式又は二環式の
環系を表す。アリール環は、非置換であってもよいし、Ｃ_１−４低級アルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、又はアミノのうちの１個以上で置換されて
いてもよい。

【００４４】 「アルキルアリール」、例えばＣ_１−３アルキルアリールという用語は、アル
キル置換基を有するアリール基を表す。

【００４５】 「ビフェニル」という用語は、２個のベンゼン環の環集合、例えば

【００４６】

【化４１】 を意味する。

【００４７】 「複素環式の環」という用語は、本明細書において使用されるように、特記し
ない限り、安定な５〜７員単環式又は安定な９〜１０員縮合二環式の複素環式の
環系（その環は、ピペリジニルのように飽和であってもよいし、部分的飽和であ
ってもよいし、又はピリジニルのように不飽和であってもよく、炭素原子とＮ、
Ｏ、及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子とからなり、窒素及
び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は、場
合により第四級化されていてもよい）を表し、前記定義の複素環式の環のうちの
いずれかがベンゼン環と縮合している二環式の基を含む。二環式不飽和環系には
、部分的不飽和であってもよいし、完全不飽和であってもよい二環式環系が含ま
れる。部分的不飽和二環式環系には、例えばシクロペンテノピリジニル基、ベン
ゾジオキサン基、メチレンジオキシフェニル基が含まれる。特に有用であるのは
、１個の酸素もしくは硫黄、１〜４個の窒素原子、又は１もしくは２個の窒素原
子と組み合わされた１個の酸素もしくは硫黄を含有する環である。複素環式の環
は、安定な構造を作出する、任意のヘテロ原子又は炭素原子において付着してい
てよい。そのような複素環式の基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、２−
オキソピペラジニル、２−オキシピペリジニル、２−オキソピロロジニル（２−
ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｏｄｉｎｙｌ）、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロ
リル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダ
ゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イ
ソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾ
リル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキ
ノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾイル（ｔｈｉａｄｉａｚｏｙｌ）、
ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒド
ロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラゾール、チエニル、ベンゾチエニル、
チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン
、及びオキサジアゾリルが含まれる。

【００４８】 「非複素環式の環」という用語は、本明細書において使用されるように、特記
しない限り、シクロヘキシルのように飽和であってもよいし、部分的飽和であっ
てもよいし、又はフェニルのように不飽和であってもよい、炭素環原子を有し、
かつヘテロ環原子は有していない、安定な５〜７員単環式又は安定な９〜１０員
二環式の環系を表す。そのような非複素環式の環の例には、フェニル、ナフチレ
ニル、インデニル、及びシクロヘキシルが含まれる。

【００４９】 「シクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤」、「シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤
」、及び「ＣＯＸ−２阻害剤」には、本明細書において使用されるように、シク
ロオキシゲナーゼ−１よりもシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合
物が包含される。

【００５０】 式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（水溶性もしくは油溶性、又は分散可能
な生成物の形態）には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン
酸、リン酸、硝酸等に由来するもの、又は例えば無機もしくは有機の酸もしくは
塩基から形成された第四級アンモニウム塩のような通常の非毒性の塩が含まれる
。酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩
、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンホ
ル酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン
酸塩（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリ
ン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩
、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩
、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、
ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン
酸塩、過硫酸鉛、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プ
ロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート（
ｔｏｓｙｌａｔｅ）、及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩には、アンモニウ
ム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩及び
マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩のよう
な有機塩基を含む塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、並びにアルギニン、リジン
等のようなアミノ酸を含む塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基は、メチル、
エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物のような低級ア
ルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジ
アミルのような硫酸ジアルキル；デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリ
ルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物のような長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及
び臭化フェネチルのようなハロゲン化アラルキル等のような薬剤により第四級化
されていてもよい。

【００５１】 ピリジルＮ−オキシドモエティを有する本発明の化合物において、ピリジルＮ
−オキシド部分は、等価な意味を有する

【００５２】

【化４２】 のような通常の表記を使用して構造的に図示される。

【００５３】 変化要素「Ａ」の定義において、変化要素「ｂ」がゼロである場合、Ａは、

【００５４】

【化４３】 である。変化要素「ｂ」が１である場合、Ａは、

【００５５】

【化４４】 である。

【００５６】 トロンビン阻害剤−治療的使用−使用法 抗凝固療法は、多様な血栓状態、特に冠状動脈及び脳血管の疾患の治療及び予
防のため適用される。この分野の経験者であれば、抗凝固療法を必要とする状況
を容易に認識する。「患者」という用語は、本明細書において使用されるように
、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、及びマウスを含む霊
長類のような哺乳動物を意味するために用いられる。

【００５７】 トロンビン阻害は、血栓状態を有する個体の抗凝固療法においてのみならず、
例えば保存された全血の凝固を防止するため、及び検査又は保存のための他の生
物学的試料における凝固を防止するために、血液凝固の阻害が必要とされる全て
の場合において有用である。従って、トロンビン阻害剤は、例えば、血管移植片
、ステント、整形外科プロテーゼ、心臓プロテーゼ、及び体外循環系からなる群
より選択される物質と哺乳動物の血液を接触させる際に、トロンビンを含有して
いるか、又は含有していると推測され、血液凝固を阻害することが望まれる任意
の媒体に添加されるか、又は接触させられ得る。

【００５８】 本発明の化合物は、哺乳動物において静脈血栓塞栓症（例えば、剥離した血栓
による静脈の閉塞又は閉鎖；剥離した血栓による肺動脈の閉塞又は閉鎖）、心原
性血栓塞栓症（例えば、剥離した血栓による心臓の閉塞又は閉鎖）、動脈血栓症
（動脈により供給される組織の梗塞を引き起こしうる動脈内の血栓形成）、アテ
ローム硬化症（例えば、不規則的に分布した脂質沈着物を特徴とする動脈硬化症
）を治療又は予防するため、及び血液と接触する装置の血液凝固傾向を低下させ
るため、有用である。

【００５９】 本発明の化合物により治療又は予防されうる静脈血栓塞栓症の例には、静脈の
閉塞、肺動脈の閉塞（肺塞栓症）、深部静脈血栓症、癌及び癌化学療法と関連し
た血栓症、プロテインＣ欠損症、プロテインＳ欠損症、アンチトロンビンＩＩＩ
欠損症、及び第Ｖ因子ライデン（Ｌｅｉｄｅｎ）のような栓友疾患により遺伝し
た血栓症、並びに全身性エリテマトーデス（炎症性結合組織疾患）のような後天
性栓友疾患に起因する血栓症が含まれる。また、静脈血栓塞栓症に関して、本発
明の化合物は、留置カテーテルの開存性を維持するためにも有用である。

【００６０】 本発明の化合物により治療又は予防されうる心原性血栓塞栓症の例には、血栓
塞栓性発作（剥離した血栓により引き起こされる、脳血液供給の異常と関係した
神経学的疾病）、心房細動と関連した心原性血栓塞栓症（心臓の上部の室の筋原
繊維の急速で不規則な攣縮）、機械心臓弁のようなプロテーゼ心臓弁と関連した
心原性血栓塞栓症、及び心臓疾患と関連した心原性血栓塞栓症が含まれる。

【００６１】 動脈血栓症の例には、不安定狭心症（冠状静脈由来の絞窄的胸痛）、心筋梗塞
（不十分な血液供給に起因する心筋細胞死）、虚血性心臓疾患（血液供給の（例
えば、動脈が狭くなることによる）閉塞による局所的貧血）、経皮経管的冠状動
脈形成術の間又はその後の再閉鎖、経皮経管的冠状動脈形成術の後の再狭窄、冠
状動脈バイパス移植片の閉塞、及び閉鎖性脳血管疾患が含まれる。また、動脈血
栓症に関して、本発明の化合物は、動静脈カニューレにおける開存性を維持する
ためにも有用である。

【００６２】 アテローム硬化症の例には、動脈硬化症が含まれる。 血液と接触する装置の例には、血管移植片、ステント、整形外科プロテーゼ、
心臓プロテーゼ、及び体外循環系が含まれる。

【００６３】 本発明のトロンビン阻害剤は、錠剤、カプセル（それぞれ、持続的放出性又は
徐放性の製剤を含む）、丸剤、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロ
ップ、及び乳濁液のような経口形態で投与されうる。同様に、それらは、全て薬
学分野の当業者に周知の形態を使用して、静脈内（ボーラス又は点滴）、腹腔内
、皮下、又は筋肉内の形態で投与されうる。有効であるが非毒性である量の所望
の化合物が、抗凝固剤として使用されうる。フィブリンの眼内蓄積を治療するた
めには、化合物は、眼内又は局所に投与されてもよいし、経口的又は非経口的に
投与されてもよい。

【００６４】 トロンビン阻害剤は、活性成分の持続的放出を許容するような様式で製剤化さ
れうる蓄積注射又はインプラント調製物の形態で投与されうる。活性成分は、ペ
レット又は小型シリンダーへと圧縮され、蓄積注射又はインプラントとして皮下
又は筋肉内に移植されうる。インプラントは、生分解性重合体、又は合成シリコ
ン、例えばシラスティック（Ｓｉｌａｓｔｉｃ）、シリコンゴム、もしくはダウ
コーニング社（Ｄｏｗ−Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）により製造
されているその他の重合体のような不活性物質を使用することができる。

【００６５】 トロンビン阻害剤は、小さな単膜リポソーム、大きな単膜リポソーム、及び多
重膜リポソームのようなリポソーム輸送系の形態でも投与されうる。リポソーム
は、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンのような多
様なリン脂質から形成されうる。

【００６６】 トロンビン阻害剤は、化合物分子がカップリングしている各担体としてのモノ
クローナル抗体の使用によっても輸送されうる。トロンビン阻害剤は、ターゲテ
ィング可能薬物担体（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ ｄｒｕｇ ｃａｒｒｉｅｒｓ）の
ような可溶性重合体ともカップリングされうる。そのような重合体には、ポリビ
ニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミ
ド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、又はパ
ルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれうる。
さらに、トロンビン阻害剤は、制御された薬物放出を達成するために有用な生分
解性重合体のクラス、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリ
コール酸との共重合体、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、
ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリ
レート、及び架橋された又は両親媒性のヒドロゲルのブロック共重合体とカップ
リングされうる。

【００６７】 トロンビン阻害剤を利用する投薬計画は、患者の型、種、年齢、体重、性別、
及び医学的状態；治療を受ける状態の重度；投与経路；患者の腎臓及び肝臓の機
能；並びに使用される特定の化合物又はその塩を含む、多様な要因に従い選択さ
れる。通常の技術を有する医師又は獣医師であれば、状態を予防し、対抗し、又
はその進行を阻止するために必要な薬物の有効量を、容易に決定し処方すること
ができる。

【００６８】 示された効果のために使用される場合、トロンビン阻害剤の経口投薬は、１日
当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約３０ｍｇ／ｋｇ
／日、好ましくは０．０２５ｍｇ／ｋｇ／日〜７．５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ま
しくは０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１ｍ
ｇ／ｋｇ／日〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日であろう（特記しない限り、活性成分の量
は、遊離塩基を基準としている）。例えば、８０ｋｇの患者は、約０．８ｍｇ／
日〜２．４ｍｇ／日、好ましくは２ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、より好ましくは
８ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、最も好ましくは８ｍｇ／日〜４０ｍｇ／日を受容
するであろう。従って、１日１回投与用に適当に調製された医薬品は、０．８ｍ
ｇ〜２．４ｇ、好ましくは２ｍｇ〜６００ｍｇ、より好ましくは８ｍｇ〜２００
ｍｇ、最も好ましくは８ｍｇ〜４０ｍｇ、例えば８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、
及び４０ｍｇを含有しているであろう。有利には、トロンビン阻害剤は、１日２
回、３回、又は４回の分割された用量で投与されうる。１日２回投与の場合、適
当に調製された医薬品は、０．４ｍｇ〜１．２ｇ、好ましくは１ｍｇ〜３００ｍ
ｇ、より好ましくは４ｍｇ〜１００ｍｇ、最も好ましくは４ｍｇ〜２０ｍｇ、例
えば４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、及び２０ｍｇを含有するであろう。

【００６９】 静脈内投与の場合、患者は、０．０２５〜７．５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは
０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日
を輸送するために十分な量で活性成分を受容するであろう。そのような量は、多
数の適当な方法で、例えば、長期間又は１日数回、低濃度の活性成分を大容量で
、短期間、例えば１日１回、高濃度の活性成分を低容量で、投与されうる。典型
的には、約０．０１〜１．０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．１ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ
／ｍｌ、及び０．６ｍｇ／ｍｌの濃度の活性成分を含有する通常の静脈内製剤が
調製され、患者の体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｌ〜患者の体重１ｋｇ当たり１０
．０ｍｌ、例えば０．１ｍｌ／ｋｇ、０．２ｍｌ／ｋｇ、０．５ｍｌ／ｋｇの量
で投与されうる。１つの例において、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度の活性成分を有す
る静脈内投与用製剤８ｍｌを１日２回受容する８０ｋｇの患者は、１日に８ｍｇ
の活性成分を受容するであろう。グルクロン酸、Ｌ−乳酸、酢酸、クエン酸、又
は静脈内投与用に許容されるｐＨ域における合理的な緩衝能を有する任意の薬学
的に許容される酸／共役塩基が、緩衝剤として使用されうる。選択においては、
薬物の溶解度を考慮する必要がある。投与される薬物の溶解度に応じた、適切な
緩衝剤及び製剤のｐＨの選択は、当業者により容易になされうる。

【００７０】 化合物は、適当な鼻腔内媒体の局所的使用を介して鼻腔内形態で、又は当業者
に周知の経皮的皮膚貼付剤を使用して経皮的経路を介して、投与されてもよい。
経皮的輸送系の形態で投与する場合、投薬は、当然、投薬計画を通して間欠的で
はなく継続的であろう。

【００７１】 トロンビン阻害剤は、典型的には、意図された投与形態、即ち経口錠剤、カプ
セル、エリキシル、シロップ等に関して適当に選択され、通常の薬学実務と一致
した、適当な薬学的な希釈剤、賦形剤、又は担体（本明細書において、集合的に
「担体」物質と呼ぶ）と混合された活性成分として投与される。

【００７２】 例えば、錠剤又はカプセルの形態の経口投与の場合、活性薬物要素は、ラクト
ース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネ
シウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等
のような経口の非毒性の薬学的に許容される不活性の担体と組み合わせられ得る
。液体形態の経口投与の場合には、経口薬物要素は、エタノール、グリセロール
、水等のような任意の経口の非毒性の薬学的に許容される不活性の担体と組み合
わせられ得る。さらに、所望又は必要に応じて、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤
、及び着色剤も、混合物中に組み込まれうる。適当な結合剤には、デンプン、ゼ
ラチン、グルコース又はベータ−ラクトースのような天然糖、コーン甘味料（ｃ
ｏｒｎ−ｓｗｅｅｔｅｎｅｒｓ）、アラビアゴム、トラガカントゴム、又はアル
ギン酸ナトリウムのような天然及び合成のゴム、カルボキシメチルセルロース、
ポリエチレングリコール、ロウ等が含まれる。これらの投薬形態において使用さ
れる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン
酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含
まれる。崩壊剤には、これらに限定されないが、デンプンメチルセルロース、寒
天、ベントナイト、キサンタンゴム等が含まれる。

【００７３】 本発明には、本発明の化合物を含む組成物により患者を治療することを含む、
患者における炎症性疾患を治療するための方法も含む。そのような疾患には、こ
れらに限定されないが、腎炎、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、糸
球体腎炎、及びサルコイドーシスが含まれる。

【００７４】 本発明は、本発明の化合物とＮＳＡＩＤ、例えばＣＯＸ−２阻害剤とを含む組
み合わせにより患者を治療することを含む、患者における炎症性疾患を治療する
ための方法でもある。そのような疾患には、これらに限定されないが、腎炎、全
身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、脈管炎、及びサルコイ
ドーシスが含まれる。

【００７５】 本発明は、治療に有効な量の本発明の化合物を患者へ投与することにより、患
者における腎炎、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、及
びサルコイドーシス、リウマチ熱、インフルエンザ又はその他のウイルス感染と
関連した症状、一般的な風邪、下方背部及び頸部の疼痛、月経困難症、頭痛、歯
痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症（
ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｊｏｉｎｔ ｄｉｓｅａｓｅｓ）（変形性関節症（
ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ））、痛風、及び強直性脊椎炎を含む関節炎、滑
液包炎、熱傷、外科的及び歯科的処置の後の損傷を含む多様な状態の疼痛、発熱
、及び炎症を緩解するための方法である。トロンビン阻害剤は、初老期又は老年
痴呆、特にアルツハイマー病と関連した痴呆を含む痴呆の治療にも有用である可
能性がある。

【００７６】 フィブリン形成が顕著である炎症性疾患において、フィブリンが、病理の決定
因子である可能性がある。フィブリンは、炎症細胞が移動し接着することができ
るマトリックスとして機能する（Ｓｈｅｒｍａｎら、１９９７ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍ
ｅｄ．１４５：７６−８５；Ａｌｔｉｅｒｉら、１９８６ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎ
ｖｅｓｔ．７８：９６８−９７６；Ｗｒｉｇｈｔら、１９８３ Ｐｒｏｃ．Ｎａ
ｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：７７３４−７７３８；Ａｌｔｉｅｒｉら、１９
９３ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１８４７−１８５３を参照のこと）。
フィブリンは、炎症性サイトカインＩＬ−１ベータの発現の増強、及びヒト末梢
血単核細胞によるＩＬ−１受容体アンタゴニストの発現の減少も行う（Ｐｅｒｅ
ｚ １９９５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４：１８７９−１８８７を参照のこと
）。抗凝固剤ワルファリン及びヘパリンは、動物における遅延型過敏反応及び実
験的腎炎を軽減させる（Ｊａｓａｉｎら、Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉ
ｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｇ．Ｓ．Ｐａｎａｙ
ｉ ｅｔ ａｌ．編，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ，Ｒｅｅｄｂｏｏｋｓ，Ｌｔｄ．ａｎ
ｄ Ｈａｌｐｅｒｎら、１９６５ Ｎａｔｕｒｅ ２０５：２５７−２５９を
参照のこと）。アンクロドによる酵素的脱線維素は、動物における実験的腎炎（
Ｎａｉｓｈら、１９７２ Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．４２：６４３−６４６）、全身性
エリテマトーデス（Ｃｏｌｅら、１９９０ Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．３７：２９
−３５）、及び慢性関節リウマチ（Ｂｕｓｓｏら、１９９８ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉ
ｎｖｅｓｔ．１０２：４１−５０を参照のこと）、並びにヒトにおける糸球体腎
炎（Ｋｉｍら、１９９８ Ｑ．Ｊ．Ｍｅｄ．６９：８７９−９０５を参照のこと
）の程度を減弱させる。さらに、フィブリンの関節内注射は、フィブリンで免疫
感作されたウサギにおいて関節炎を誘導し（Ｄｕｍｏｎｄｅら、１９６１ Ｂｒ
ｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐａｔｈｏｌ
ｏｇｙ ＸＬＩＩＩ：３７３−３８３）、マウスにおける抗原誘導関節炎は、滑
液フィブリンの線溶が損なわれているウロキナーゼ欠損マウスにおいて増悪化す
る（Ｂｕｓｓｏら、１９９８ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０２：４１−５
０を参照のこと）。

【００７７】 これらに限定されないが慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、糸球体
腎炎、脈管炎、及びサルコイドーシスのようなフィブリン沈着が顕著である疾患
において、本発明による本発明の化合物の投与によるフィブリンの定常状態濃度
の低下は、これらの疾患と関連した病理的炎症反応を減弱させるであろう。

【００７８】 同様に、本発明の化合物は、現在、他の薬剤又は成分と共投与されている調製
物における通常のＮＳＡＩＤの部分的又は完全な代替物として有用であろう。従
って、さらなる面において、本発明には、非毒性の治療に有効な量の前記定義の
ような本発明の化合物と、アセトアミノフェン又はフェナセチンを含む他の疼痛
緩解剤；カフェインを含む増強剤；Ｈ２アンタゴニスト、水酸化アルミニウム又
は水酸化マグネシウム、シメチコン、フェニレフリン、フェニルプロパノラミン
、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシ
ロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又はレボデスオキシエフェドリンを含む
鬱血除去剤；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、又は
デキストロメトルファンを含む鎮咳剤；利尿剤；鎮静性又は非鎮静性の抗ヒスタ
ミン剤のような１個以上の成分とを含む、前記定義のような炎症性疾患を治療す
るための薬学的組成物が包含される。さらに、本発明には、場合により上記のよ
うな１個以上の成分と共投与される、非毒性の治療に有効な量の本発明の化合物
を、そのような治療が必要な患者に投与することを含む、炎症性疾患を治療する
方法が包含される。

【００７９】 本発明には、治療に有効な量の本発明の化合物と組み合わせられた治療に有効
な量のＣＯＸ−２阻害剤のようなＮＳＡＩＤの、哺乳動物、特にヒトへの投与を
含む、新規な組み合わせ療法も含まれる。組み合わせ療法は、炎症性疾患を治療
するために使用される。

【００８０】 ＣＯＸ−２阻害剤のようなＮＳＡＩＤと組み合わせられた本発明の化合物を含
む本発明の薬学的組み合わせには、本発明の化合物とＮＳＡＩＤの両方を含有す
る単一の薬学的投薬製剤の投与が含まれ、さらに、それぞれ別々の薬学的投薬製
剤中の各活性薬剤の投与も含まれる。別々の投薬製剤が使用される場合には、本
発明の化合物及びＮＳＡＩＤは、本質的に同一の時点で、即ち同時に、又は時間
差をおいて別々に、即ち連続的に投与されうる。「本発明の薬学的組み合わせ」
とは、これらの計画を全て含むものと理解される。これらの様々な方法での投与
は、本発明の化合物及びＮＳＡＩＤの有益な薬学的効果が実質的に同じ時点で患
者により実現される限りにおいて、本発明にとって適当である。そのような有益
な効果は、好ましくは、各活性薬物の標的血液レベル濃度が実質的に同じ時点で
維持される場合に達成される。本発明の化合物及びＮＳＡＩＤは、１日１回の投
薬スケジュールで同時に共投与されることが好ましい。しかし、１日１回の本発
明の化合物及び１日１回、２回、もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤ、又は１日１回
のＮＳＡＩＤ及び１日１回、２回、もしくはそれ以上の本発明の化合物のような
様々な投薬スケジュールも、本発明に包含される。本発明の化合物及びＮＳＡＩ
Ｄの両方を含む単一経口投薬製剤が、好ましい。単一投薬製剤は、患者に利便性
を与えるであろう。

【００８１】 本発明は、治療に有効な量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるそれらの
塩と組み合わせられた、治療に有効な量のＮＳＡＩＤ又は薬学的に許容されるそ
れらの塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物も提供する。本発明
の組成物の１つの実施態様は、治療に有効な量の本発明の化合物と組み合わせら
れた、治療に有効な量のＣＯＸ−２阻害剤と、薬学的に許容される担体とを含む
、経口投与に適した単一組成物である。組成物は、それぞれ活性薬剤のうちの１
つを有する別々の投薬形態でも投与されうる。別々の投薬形態で投与される場合
、別々の投薬形態は、各活性薬剤の有益な効果が実質的に同一の時点で患者によ
り実現されるよう、投与される。

【００８２】 一般的なＮＳＡＩＤには、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コ
リン、サリチルサリチル酸、ジフルニサル、及びサルサレートのようなサリチレ
ート類；インドメタシン及びスリンダクのようなインドール酢酸類；フェニルブ
タゾン、オキシフェンブタゾンのようなピラゾール類；トルメチンのようなピロ
ールアルカン酸類；イブプロフェン、フェロプロフェン（ｆｅｒｏｐｒｏｆｅｎ
）、フルルビプロフェン、及びケトプロフェンのようなフェニル酢酸類；メフェ
ナム酸及びメクロフェナム酸塩のようなフェナム酸塩類；ピロキシカムのような
オキシカム類（ｏｘｉｃａｍｓ）；及びナプロキセンのようなナフタレン酢酸類
が含まれる。ＣＯＸ−１阻害剤及びＣＯＸ−２阻害剤のようなシクロオキシゲナ
ーゼ阻害剤も、ＮＳＡＩＤである。

【００８３】 Ｃ．Ｂｒｉｄｅａｕ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．４５：６８−７
４（１９９６）（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されたヒト全血Ｃ
ＯＸ−１アッセイ及びヒト全血ＣＯＸ−２アッセイを使用して、好ましくは、化
合物は、ヒト全血ＣＯＸ−２アッセイにおける約２μＭ未満のシクロオキシゲナ
ーゼ−２ ＩＣ_５０を有し、さらにヒト全血ＣＯＸ−１アッセイにおける約５μ
Ｍ超のシクロオキシゲナーゼ−１ ＩＣ_５０を有する。また、好ましくは、化合
物は、少なくとも１０、より好ましくは少なくとも４０というシクロオキシゲナ
ーゼ−１阻害に対するシクロオキシゲナーゼ−２阻害の選択性比を有する。得ら
れた選択性は、一般的なＮＳＡＩＤにより誘導される副作用の発生を減少させる
能力の指標となりうる。

【００８４】 シクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤は、ＮＳＡＩＤの通常の投薬レベルまでの
投薬レベルで投与されうる。適当な投薬レベルは、選択されたシクロオキシゲナ
ーゼ−２の阻害剤の抗炎症効果に依存するであろうが、典型的には、適当なレベ
ルは、約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００５〜３０ｍｇ／
ｋｇ／日、特に０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であろう。化合物は、１日最大６
回、好ましくは１日１〜４回、特に１日１回という計画で投与されうる。

【００８５】 ＮＳＡＩＤと組み合わせられた本発明の化合物を利用した投薬計画は、患者の
型、種、年齢、体重、性別、及び医学的状態；治療を受ける状態の重度；投与経
路；患者の腎臓及び肝臓の機能；並びに使用される特定の化合物又はその塩もし
くはエステルを含む、多様な要因に応じて選択される。組み合わせ療法において
は２個の異なる活性薬剤が共に使用されるため、各薬剤の効力及びそれらを組み
合わせることにより生じる相互作用的効果も考慮しなければならない。状態を予
防し、対抗し、又はその進行を阻止するために必要な、治療的に有効又は予防的
に有効な投薬量を決定する目的のための、これらの要因の考慮は、十分、通常の
技術を有する医師の範囲内である。

【００８６】 薬物組み合わせの患者への投与には、自己投与及び他人による患者への投与の
両方が含まれる。

【００８７】 付加的な活性薬剤は、単一投薬製剤において本発明の化合物と組み合わされて
使用されてもよいし、又は同時もしくは連続的投与を可能にする、別々の投薬製
剤に含まれて患者へ投与されてもよい。使用されうる付加的な活性薬剤の例には
、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクア
レンシンセターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても既知）、アシル
−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；プ
ロブコール；ナイアシン；クロフィブレート、フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆ
ｉｂｒａｔｅ）、及びゲムフィブリゾール（ｇｅｍｆｉｂｒｉｚｏｌ）のような
フィブレート類（ｆｉｂｒａｔｅｓ）；コレステロール吸収阻害剤；胆汁酸排泄
剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導因子；ビタミンＢ_６（ピリドキ
シンとしても既知）及びＨＣｌ塩のようなそれらの薬学的に許容される塩；ビタ
ミンＢ_１２（シアノコバラミンとしても既知）；β−アドレナリン受容体ブロッ
カー；葉酸、又はナトリウム塩及びメチルグルカミン塩のような薬学的に許容さ
れるその塩又はエステル；並びにビタミンＣ及びＥ及びベータカロテンのような
抗酸化ビタミンが含まれる。

【００８８】 トロンビン阻害剤は、これらに限定されないがフィブリノーゲン受容体アンタ
ゴニストのような抗血小板剤（例えば、不安定狭心症を治療もしくは予防するた
め、又は血管形成術後の再閉鎖及び再狭窄を予防するため）、アスピリンのよう
な抗凝固剤、様々な脈管病理の治療において相乗効果を達成するためのプラスミ
ノーゲンアクチベーター又はストレプトキナーゼのような血栓溶解剤、又はアテ
ローム硬化症を治療もしくは予防するための抗コレステロール血症剤を含む脂質
低下剤（例えば、ロバスタチン及びシムバスタチンのようなＨＭＧ ＣｏＡレダ
クターゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡシンターゼ阻害剤等）と共投与されうる。例え
ば、冠状動脈疾患に罹患した患者、及び血管形成術を受ける患者は、フィブリノ
ーゲン受容体アンタゴニスト及びトロンビン阻害剤の共投与から利益を得るであ
ろう。また、トロンビン阻害剤は、組織プラスミノーゲンアクチベーターにより
媒介される血栓溶解再灌流の効力を増強する。血栓形成後にまずトロンビン阻害
剤が投与され、その後、組織プラスミノーゲンアクチベーター又はその他のプラ
スミノーゲンアクチベーターが投与される。

【００８９】 他の適当な抗血小板剤、抗凝固剤、又は血栓溶解剤と組み合わせられた本発明
のトロンビン阻害剤の典型的な用量は、患者の治療の必要性によって、付加的な
抗血小板剤、抗凝固剤、又は血栓溶解剤の共投与なしに投与されるトロンビン阻
害剤の用量と同一である場合もあるし、又は付加的な抗血小板剤、抗凝固剤、又
は血栓溶解剤の共投与なしに投与されるトロンビン阻害剤の用量よりも実質的に
少ない場合もある。

【００９０】 一般構造

【００９１】

【化４５】 ［ここで、Ｗ、Ｘ、及びＲ^３は前記と同義であり、かつＡはフルオロピリジル
である］を有する化合物は、酸とアミンの間にアミド結合を形成させるために適
当な条件下で、

【００９２】

【化４６】 を

【００９３】

【化４７】 と反応させることにより調製されうる。

【００９４】

【化４８】 のための適当なカルボン酸出発物質は、Ｓａｎｄｅｒｓｏｎらの国際特許公開
第９７／４００２４号、特に２９〜５８頁及び１０８〜１１１頁の、方法１の工
程Ｆまで、及び対応する実施例Ｉ、方法２及び対応する実施例ＩＩＩ、方法３の
工程Ｅまで、及び対応する実施例Ｖ、並びに方法５の工程Ｅまで、及び対応する
実施例ＬＸＸＸＩＩ（その内容は参照により本明細書に組み込まれる）に記載の
以下の手順に従い調製されうる。又は、それらは、３−ブロモ−６−メチルピラ
ジン−２−オン−１−酢酸エチル（化合物「Ａ」として参照される、Ｓａｎｄｅ
ｒｓｏｎらの国際特許公開第９９／１１２６７号、３４〜３７頁の化合物７−４
（その内容は参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと）を使用してＷ
−ＮＨ_２との縮合反応を行い、続いてけん化により対応する酸を得ることによっ
て調製されうる。

【００９５】 次いで、このカルボン酸を、

【００９６】

【化４９】 と反応させることにより、以下に示すように、

【００９７】

【化５０】 化合物が形成される。ここで、

【００９８】

【化５１】 は、例えば、最終生成物を形成させるための２−アミノメチル−３−フルオロ
ピリジン（化合物Ｂとして参照）及び関連フルオロピリジン誘導体でありうる。
２−アミノメチル−３−フルオロピリジンは、以下のようにして調製される。

【００９９】

【化５２】

【０１００】 ２−アミノメチル−３−フルオロピリジンの合成は、２−アミノメチル−３−
フルオロピリジンＢを二塩酸塩として与える、パラジウム炭素を使用した２−シ
アノ−３−フルオロピリジン（Ｓａｋａｍｏｔｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂ
ｕｌｌ．３３（２）５６５−５７１（１９８５））の接触還元により開始する。

【０１０１】 ２−アミノメチル−３−フルオロピリジンＢと３−（２，２−ジフルオロ−２
−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−メチルピラジン−２−オン−１−酢酸
とのカップリングは、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、及びトリエチルアミンを使用してＤＭ
Ｆ中で実施される。水の添加により生成物を沈殿させ、次いでそれをシリカゲル
クロマトグラフィにより精製し、淡色の固体として標記化合物を得る。その塩酸
塩への変換は、酢酸エチル溶液を２当量の１Ｍ ＨＣｌを含む酢酸エチルで処理
し、続いて濾過することにより実施されうる。

【０１０２】 二塩酸塩としての２−アミノメチル−３−フルオロピリジン（Ｂ） ２−シアノ−３−フルオロピリジン６．１１ｇ（５０．１ｍｍｏｌ）を含むエ
タノール２５０ｍＬ及び濃ＨＣｌ １２．５ｍＬ（１５０ｍｍｏｌ）の攪拌され
た溶液を、１０％パラジウム炭素１．９０ｇ上で、４０ｐｓｉで、１６ｈ、水素
化した。濾過により触媒を除去し、減圧下で溶媒を除去した。得られた固体をア
セトニトリルで希釈し濾過して、生成色の固体として標記化合物８．０ｇを得た
。

【０１０３】

【化５３】

【０１０４】 典型的には、液相アミドカップリングが、最終生成物を形成させるために使用
されうるが、古典的なメリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）技術による固相
合成を代わりに使用してもよい。１個以上の保護基の付加及び除去も、典型的な
実務である。

【０１０５】 変化要素Ａに異なる基を有する化合物は、別の市販のアミノ誘導体

【０１０６】

【化５４】 ［ここで、Ｙ^１及びＹ^２は前記と同義である］を、

【０１０７】

【化５５】 について、カルボン酸とのカップリングについて記載されたカップリング手順を
使用して、カップリングすることにより調製されうる。別のアミノ誘導体、及び
アミノ誘導体を調製するための方法は、当業者に既知であり、下記の通りである
。

【０１０８】

【化５６】 は市販されている。

【０１０９】

【化５７】 例えば

【０１１０】

【化５８】

【０１１１】 別記しない限り、ＮＭＲ決定は全て４００ＭＨｚの磁場強度を使用してなされ
た。

【０１１２】 実施例１ ３−フルオロ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−
ピリジル）エチルアミノ）−６−メチルピラジン−２−オン−１−アセトアミド

【０１１３】

【化５９】 ２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミン１−６の合成は、エ
ーテル中で２−ブロモピリジンから２−リチオピリジン（２−ｌｉｔｈｉｏｐｙ
ｒｉｄｉｎｅ）を生成させ、続いてシュウ酸ジエチルとの反応により２−ピリジ
ルケトエステル１−１を得ることを含む。過剰のジエチルアミノ三フッ化硫黄に
よる処理により、ジフルオロ−２−ピリジル酢酸エチル１−２を得、それを精製
することなくホウ水素化ナトリウムを使用して還元する。得られた２，２−ジフ
ルオロ−２−ピリジルエタノール１−３をクロマトグラフィにより精製し、トリ
フル酸無水物及び２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンを塩基として使
用して、対応するトリフラート１−４に変換する。次いで、粗トリフラートをＤ
ＭＦ中でアジ化ナトリウムで処理し、２，２−ジフルオロ−２−ピリジルエチル
アジド１−５を得、それもシリカゲルクロマトグラフィにより精製する。接触水
素化によるアジドの還元は、２，２−ジフルオロ−２−ピリジルエチルアミン１
−６を与える。

【０１１４】 トルエン／エタノール中でのこの物質と３−ブロモ−６−メチルピラジン−２
−オン−１−酢酸エチルＡとの縮合により、３−（２，２−ジフルオロ−２−（
２−ピリジル）エチルアミノ）−６−メチルピラジン−２−オン−１−酢酸エチ
ル１−７が得られる。次いで、けん化により、中間体３−（２，２−ジフルオロ
−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−メチル−ピラジン−２−オン−１
−酢酸１−８が得られる。

【０１１５】

【化６０】 ２−アミノメチル−３−フルオロピリジンＢと３−（２，２−ジフルオロ−２
−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−メチルピラジン−２−オン−１−酢酸
１−８とのカップリングを、ＥＤＣ、ＨＯＡＴ、及びＮ−メチルモルホリンを使
用してＤＭＦ中で実施する。水の添加により生成物を沈殿させ、次いでそれをシ
リカゲルクロマトグラフィにより精製し、淡色の固体として標記化合物を得る。
その塩酸塩への変換は、酢酸エチル溶液を２当量の１Ｍ ＨＣｌを含む酢酸エチ
ルで処理し、続いて濾過することにより実施されうる。

【０１１６】 ２−ピリジノイルギ酸エチル（１−１） −７８℃、Ａｒ下の、２−ブロモピリジン２０ｍＬ（２１０ｍｍｏｌ）を含む
無水エーテル５００ｍＬの攪拌された溶液に、ｎ−ブチルリチウムを含むヘキサ
ンの２．５Ｍ溶液８５ｍＬをゆっくり流し入れた。冷所で３０分間攪拌した後、
シュウ酸ジエチル１００ｍＬ（７３６ｍｍｏｌ）を含む無水エーテル１．０Ｌの
０℃、Ａｒ下の攪拌された溶液に、２個のカニューレにより、５分間かけて、溶
液を移した。冷所で２ｈ攪拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３、水、及び
塩水６００ｍＬで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を濃
縮し、赤色の油状物質を得、それを１：４〜３５：６５ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを
使用したＳｉＯ_２クロマトグラフィ（１０×１５ｃｍ）により精製した。生成物
含有画分を減圧下で濃縮し、赤色に近い油状物質として１−１を得た。

【０１１７】

【化６１】

【０１１８】 ジフルオロ−２−ピリジル酢酸エチル（１−２） ２−ピリジノイルギ酸エチル１−１ ２２ｇ（１２３ｍｍｏｌ）及びジエチル
アミノ三フッ化硫黄（ＤＡＳＴ）７５ｇ（４６５ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液を
、Ａｒ下で一夜、５５℃に加熱した。反応が完全でなかったため、さらに５ｇの
ＤＡＳＴを添加し、反応物をさらに２４ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し
、氷１ｋｇ、酢酸エチル４００ｍＬ、及び飽和ＮａＨＣＯ_３５００ｍＬの攪拌さ
れた混合物へ極めてゆっくり注入した。添加後、固体ＮａＨＣＯ_３の添加により
混合物を塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和Ｎａ
ＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を濃縮し、
茶色の油状物質として１−２を得た。

【０１１９】

【化６２】

【０１２０】 ２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エタノール（１−３） ０℃の、ジフルオロ−２−ピリジル酢酸エチル１−２ １９．５ｇ（９７ｍｍ
ｏｌ）を含む無水エタノール２００ｍＬの攪拌された溶液に、ホウ水素化ナトリ
ウム４．４２ｇ（１１６ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加した。３０分後、飽
和ＮＨ_４Ｃｌ５０ｍＬの添加により反応を停止させた。反応混合物を減圧下で濃
縮し、残さを酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ_３ ５００ｍＬに分配させた。有機
層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、茶色の油
状物質を得、それを１：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したＳｉＯ_２（１０×１
７ｃｍ）上で精製した。混合された画分を再度クロマトグラフィに供した後、全
ての純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ベージュ色の結晶状固体として１−
３を得た。

【０１２１】

【化６３】

【０１２２】 トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エ
チル（１−４） −７８℃、Ａｒ下の、２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エタノール
１−３ ５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）及び２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピ
リジン９．６９ｇ（４７．２ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン１１０ｍＬの攪拌さ
れた溶液に、トリフル酸無水物７．９３ｍＬ（４７．２ｍｍｏｌ）を滴下した。
１ｈ後、反応物をペンタン１００ｍＬで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、再度
ペンタンで処理し、濾過した。濾液の濃縮により、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４
−メチルピリジンが混入した茶色の油状物質として１−４を得た。

【０１２３】

【化６４】

【０１２４】 ２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアジド（１−５） トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エ
チル１−４ ５．５ｇを含むＤＭＦ７０ｍＬの攪拌された溶液に、Ａｒ下でアジ
化ナトリウム６．７４ｇ（１０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一夜６０℃に
加熱した。第２のバッチを同様に実施し、ｒｔへの冷却後、両反応物を水６００
ｍＬに注入し、エーテル５００ｍＬで３回抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗
浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、油状物質を得、それを１：
３ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したＳｉＯ_２（１０×６ｃｍ）により精製した。
生成物含有画分を減圧下で濃縮し、黄色の油状物質として１−５を得た。

【０１２５】

【化６５】

【０１２６】 ２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミン（１−６） ２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアジド１−６ １００ｍｇ
の攪拌された溶液を、バルーンを使用して、１０％パラジウム炭素１００ｍｇ上
で、酢酸エチル１０ｍＬ中で１ｈ水素化した。濾過により触媒を除去し、減圧下
で溶媒を除去した。計１．８ｇ（９．７ｍｍｏｌ）のアジドをこの手順を使用し
て還元し、黄色の油状物質として１−６を得た。

【０１２７】

【化６６】

【０１２８】 ３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）−６−メチル
ピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル（１−７） ２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミン７．１３ｇ（４５．
１ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−６−メチルピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢
酸エチル１２．４ｇ（４５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン１５ｍＬ及びエタ
ノール１５ｍＬ中で、密封されたチューブ内で一夜１２５℃に加熱した。反応物
を濃縮し、残さを酢酸エチルで希釈し、１５％ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、水層を酢
酸エチルで３回溶媒相洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減
圧下で溶媒を除去し、油状物質を得、それを５０：５０ヘキサン−ＥｔＯＡｃを
使用したＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィに供し、薄黄色の固体として標記化合
物を得た。

【０１２９】

【化６７】

【０１３０】 ３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）−６−メチル
ピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸（１−８） ３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）−６−メチル
ピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル９．６７ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）
を含むメタノール１００ｍＬの攪拌された溶液に、水酸化カリウム８．５８ｇ（
１５３．０ｍｍｏｌ）を含む水２０ｍＬを添加した。１ｈ後、溶液を減圧下で濃
縮し、残さを水２５ｍＬに溶解させた。この溶液を１．３Ｍ ＨＣｌを使用して
ｐＨ＝７に酸性化し、減圧下で濃縮し、塩化カリウム及び標記化合物を含有する
黄色の固体を得た。

【０１３１】

【化６８】

【０１３２】 ３−フルオロ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−
ピリジル）エチルアミノ）−６−メチルピラジン−２−オン−１−アセトアミド
（１−９） ３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）−６−メチル
ピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸１−８ ３００．１ｇ（０．４１８ｍｍ
ｏｌ）及び２−アミノメチル−３−フルオロピリジンＢ二塩酸塩９９ｍｇ（０．
５０１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ３ｍＬの攪拌された溶液に、ＥＤＣ５０．０ｍｇ
（０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３５．０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン３０４ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を添加した。１ｄ攪拌した後、揮発性物
質を減圧下で除去した。得られた暗色の油状物質を酢酸エチルで希釈し、５％Ｎ
ａＨＣＯ_３で洗浄し、水層を酢酸エチルで３回溶媒相洗浄した。合わせた有機層
をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、油状物質を得、それを９５
：５クロロホルム−ＭｅＯＨを使用したＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィに供し
、薄黄色の固体として標記化合物を得た。

【０１３３】

【化６９】

【０１３４】 二塩酸塩への変換は、ジオキサン溶液を２当量の４．０Ｍ ＨＣｌを含むジオ
キサンで処理し、続いて濃縮することにより実施されうる。

【０１３５】

【化７０】

【０１３６】 実施例２ 下記の合成に従い、化合物１−９のクロロピラジノン誘導体を調製した。

【０１３７】

【化７１】 Ｎ−（エチルカルボキシメチル）オキサミン酸エチル（２−１） エチルグリシン・ＨＣｌ（３８．４ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジク
ロロエタン（３６０ｍＬ）の懸濁液に、室温で、トリエチルアミン（７７．０ｍ
Ｌ、５５０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、不均一な混合物を０℃
に冷却し、エチルオキサリルクロリド（３０．３ｍＬ、２７５ｍｏｌ）を１ｈか
けて滴下した。添加の完了後、冷却槽を除去し、室温で一夜反応物を攪拌した。
反応物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２
５０ｍＬ）で２回溶媒相洗浄した。合わせた有機層を水（２５０ｍＬ）、続いて
塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、油状物質２−
１を得、それを直接次の工程に供した。

【０１３８】 Ｎ−（エチルカルボキシメチル）−Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチル）オキ
サミド（２−２） オキサミン酸エステル（８４．０ｇ、４１４ｍｍｏｌ）２−１を含む２−プロ
パノール（５００ｍＬ）の溶液に、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール
（４５．７ｇ、４３５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室温で一夜攪拌した後、反
応混合物を濃密な橙色の油状物質へと濃縮した。この濃密なスラリーを２−プロ
パノール（３００ｍＬ）で希釈し、固体をスパチュラで破砕した。濾過により固
体を得、それをさらに２−プロパノールで１回濯いだ。残存した２−プロパノー
ルの除去を、高真空により達成し、明るい橙色の固体２−２（８９．８ｇ）を得
た。

【０１３９】

【化７２】

【０１４０】 ３−ヒドロキシピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル（２−３） オキサミド（８９．８ｇ、３４３ｍｍｏｌ）２−２、酢酸（４００ｍＬ）、及
び濃ＨＣｌ（２ｍＬ）の溶液を加熱し還流させた。１ｈ後、黒色の反応物を濃密
な油状物質へと濃縮し（ＡｃＯＨの完全な除去を確実にするため高真空を使用し
た）、それをＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で希釈した。
スパチュラで濃密な黒色の油状物質を掻くことにより、生成物の沈殿を誘導した
。回転式エバポレーションによりＭｅＯＨを除去し、残ったスラリーを濾過し、
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で濯ぎ、黄褐色の固体を得た。還流ＥｔＯＨ（３００ｍ
Ｌ）からの再結晶化により、オフホワイトの粉末２−３を得た。

【０１４１】

【化７３】 さらに、母液の濃縮により、粗ジオンを得ることができた。

【０１４２】 ３−ブロモピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル（２−４） ヒドロキシピラジノン（２５．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）２−３及びオキシ臭化
リン（３７．９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（２５０ｍ
Ｌ）の溶液を、加熱し還流させた。８ｈ後、反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶
液（２５０ｍＬ）で処理し、１ｈ攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）及びジク
ロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０
０ｍＬ）で溶媒相洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し
、油状物質を得、それを高真空ライン上で一夜保存し、茶色の固体２−４を得た
。

【０１４３】

【化７４】

【０１４４】 ３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）ピラジン（１
Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル（２−５） ２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミン４．８０ｇ（３０．
４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．２４ｍＬ（３０．４ｍｍｏｌ）、及び３−
ブロモピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル２−４ ７．９３ｇ（３０
．４ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン１２ｍＬ及びエタノール４ｍＬ中で、密封さ
れたチューブ内で一夜１２０℃に加熱した。反応物を濃縮し、残さをジクロロメ
タン及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に分配させた。水層をジクロロメタンで４回溶
媒相洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去
し、油状物質を得、それを６０：４０〜４０：６０ヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用
したＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィに供し、黄色の固体として２−５を得た。

【０１４５】

【化７５】

【０１４６】 ３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）−６−クロロ
ピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル（２−６） ３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）ピラジン（１
Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル２−５ ６．８１ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）及び
Ｎ−クロロスクシニミド２．４２ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロ
ロエタン１００ｍＬの攪拌された溶液を、加熱し還流させた。さらに、１ｈ後及
び１．５ｈ後に、それぞれ２４２ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）及び７５ｍｇ（０．
５６ｍｍｏｌ）のＮＣＳを反応混合物に添加した。計２．５ｈ後、溶液を室温に
冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍ
Ｌ）に分配させた。層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で溶
媒相洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶液を１０ｍＬの容
量にまで濃縮した。この液体をＳｉＯ_２カラムへ直接担持させ、６５：３５〜５
５：４５ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させ、黄色の固体として２−６を得た。

【０１４７】

【化７６】

【０１４８】 ３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）−６−クロロ
ピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸（２−７） ３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）−６−クロロ
ピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル２−６ ７．２７ｇ（１９．５ｍ
ｍｏｌ）を含むメタノール２００ｍＬの攪拌された溶液に、１Ｍ水酸化カリウム
水溶液３９ｍＬ（３９．０ｍｍｏｌ）を添加した。３ｈ後、濃ＨＣｌを使用して
溶液をｐＨ＝７に酸性化し、減圧下で濃縮し（ＰｈＣＨ_３との共沸混合物）、塩
化カリウム及び２−７を含有する白色の固体を得た。

【０１４９】

【化７７】

【０１５０】 ３−フルオロ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−
ピリジル）エチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１−アセトアミド
（２−８） ３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）−６−クロロ
ピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸２−７ ３３０ｍｇ（０．５３６ｍｍｏ
ｌ）及び２−アミノメチル−３−フルオロピリジン二塩酸塩１６０ｍｇ（０．８
０５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ２ｍＬの攪拌された溶液に、ＥＤＣ１２８ｍｇ（０
．６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ９１ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルア
ミン０．３０ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ）を添加した。一夜攪拌した後、２−アミノ
メチル−３−フルオロピリジン二塩酸塩８０ｍｇ、ＥＤＣ１２８ｍｇ、ＨＯＡＴ
９１ｍｇ、及びトリエチルアミン０．０８ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ）を添加した。
反応物をさらに２４ｈ攪拌し、揮発性物質を真空で除去した。残さを飽和ＮａＨ
ＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈し、濾過し、黄褐色の固体
を得た。この物質を、１：９９〜５：９５ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用したＳ
ｉＯ_２上でのクロマトグラフィに供し、黄色の固体２−８を得た。

【０１５１】

【化７８】 ２−８は、２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチル
）アミノ］−６−クロロ−２−オキソヒドロピラジニル｝−Ｎ−｛（３−フルオ
ロ（２−ピリジル）メチル｝−アセトアミドとも呼ばれる。塩酸塩への変換は、
生成物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、１．５Ｍ ＨＣｌを含む酢酸エチル５
ｍＬで処理し、続いて濾過することにより実施されうる。

【０１５２】

【化７９】

【０１５３】 実施例３ 下記の合成に従い、化合物２−７のチオ誘導体、スルホニル誘導体、及びスル
フィニル誘導体を調製した。

【０１５４】

【化８０】 ２−シアノ−３−メチルチオピリジン（３−１） ２−シアノ−３−フルオロピリジン１．００ｇ（８．１９ｍｍｏｌ）及びナト
リウムチオメトキシド０．６３１ｇ（９．０１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ８ｍＬの
攪拌された溶液を室温で１ｈ攪拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、
５分間攪拌した。得られた固体を濾過し、高真空ライン上で乾燥させ、オフホワ
イトの固体として３−１を得た。

【０１５５】

【化８１】

【０１５６】 ２−アミノメチル−３−メチルチオピリジン二塩酸塩（３−２） ２−シアノ−３−メチルチオピリジン３−１ ６５９ｍｇ（４．３９ｍｍｏｌ
）を含むメタノール２５ｍＬ及び６Ｍ ＨＣｌ水溶液５ｍＬの攪拌された溶液を
、１０％パラジウム炭素６５９ｍｇ上で５５ｐｓｉで５ｈ水素化した。濾過によ
り触媒を除去し、減圧下で溶媒を濃縮した。得られた物質をメタノールで希釈し
、濃縮し（２×）、オフホワイトの固体として３−２を得た。

【０１５７】

【化８２】

【０１５８】 ３−メチルチオ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２
−ピリジル）エチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１−アセトアミ
ド（３−３） ３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）−６−クロロ
ピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸２−７ ５４５ｍｇ（０．８８６ｍｍｏ
ｌ）及び２−アミノメチル−３−メチルチオピリジン二塩酸塩３−２ １４４ｍ
ｇ（０．９３０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ９ｍＬの攪拌された溶液に、ＥＤＣ１７
８ｍｇ（０．９３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ１２６ｍｇ（０．９３０ｍｍｏｌ）、
及びＮＭＭ１７９ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。一夜攪拌した後、反応
物をＥｔＯＡｃ及び１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液に分配させ、不溶性物質を濾過に
て除去した。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。
この残さ及び濾過された固体を合わせ、１：９９〜５：９５ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ _３ を使用したＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィに供した。この物質をメタノール
５ｍＬに溶解させ、ＨＣｌ飽和エタノール３滴を添加した。濃縮により、明るい
黄色の固体として３−３を得た。

【０１５９】

【化８３】

【０１６０】 ３−メチルスルホニル−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２
−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１−アセ
トアミド（３−４） ３−メチルチオ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２
−ピリジル）エチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１−アセトアミ
ド（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）３−３をメタノール２．５ｍＬに懸濁させ
、ＭＣＰＢＡ（５０〜６０％、２１．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）で処理した
。３ｈ攪拌した後、さらに１当量のＭＣＰＢＡ（５０〜６０％、１０．７５ｍｇ
、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一夜攪拌し、溶液が中性になるま
で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した。この混合物を濃縮し、残さをＥｔＯＡｃ
及び水に分配させた。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃
縮した。この物質を１：９９〜３：９７ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３を使用したＳｉＯ _２ 上でのクロマトグラフィに供し、３−４を得た。

【０１６１】

【化８４】

【０１６２】 ［Ｒ，Ｓ］３−メチルスルフィニル−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジ
フルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オ
ン−１−アセトアミド（３−５） ３−メチルチオ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２
−ピリジル）エチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１−アセトアミ
ド（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）３−３をメタノール８ｍＬに懸濁させ、Ｍ
ＣＰＢＡ（５０〜６０％、３５．９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）で処理した。１
ｈ攪拌した後、溶液が中性になるまで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した。次い
で、この混合物をＨＰＬＣにより精製し、無色の固体として３−５を得た。

【０１６３】

【化８５】 キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤカラム上で鏡像異性体を分離し、１
：１ ２−プロパノール：ヘキサン／０．１％ジエチルアミン（無色の固体とし
て先に溶出する鏡像異性体を得るため）、続いて７：３ ２−プロパノール：ヘ
キサン／０．１％ジエチルアミン（無色の固体として後に溶出する鏡像異性体を
得るため）で溶出させた。

【０１６４】 実施例４ ３−フルオロ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−
ピリジル）エチルアミノ）−６−シアノピラジン−２−オン−１−アセトアミド
塩酸塩（４−７）の調製

【０１６５】

【化８６】 工程Ａ：６−ホルミル−３−ヒドロキシピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢
酸エチル（４−１） ヒドロキシピラジノン（５．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）及び酸化セレン（ＩＶ
）（２．６２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）
の懸濁液を２４ｈ加熱し還流させた。暗色の反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨと共
にセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッドで濾過した。残さの濃縮及び３：９７〜１
０：９０ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いたＳｉＯ_２カラム上での精製により、橙
色の油状物質として４−１を得た。

【０１６６】

【化８７】

【０１６７】

【化８８】

【０１６８】 工程Ｂ：６−ホルムオキシミル（ｆｏｒｍｏｘｉｍｙｌ）−３−ヒドロキシピ
ラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル（４−２） ホルミルピラジノン４−１（５．４３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロ
キシルアミン（１．６７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１００ｍＬ
）の懸濁液に、ピリジン（１．９０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。２ｈ
還流させた後、反応混合物を冷却し、濃縮した。この粗固体をエタノール（１０
０ｍＬ）から再結晶化し、固体として４−２を得た。濾液の濃縮及び水（５０ｍ
Ｌ）での粉砕により、さらなる生成物が得られた。

【０１６９】

【化８９】

【０１７０】

【化９０】

【０１７１】 工程Ｃ：６−シアノ−３−ヒドロキシピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸
エチル（４−３） ヒドロキシピラジノン４−２（２．７０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及び重合体結
合トリフェニルホスフィン（樹脂１ｇ当たり１．５５ｍｍｏｌ：１５．１ｇ、２
３．５ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（９０ｍＬ）及び四塩化炭素（
９ｍＬ）のスラリーを１．５ｈ加熱し還流させた。反応混合物を冷却し、濾過し
、樹脂を１：１ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で濯いだ。濾液の濃縮に
より、黄褐色の固体として４−３が得られた。

【０１７２】

【化９１】

【０１７３】

【化９２】

【０１７４】 工程Ｄ：３−クロロ−６−シアノピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチ
ル（４−４） ヒドロキシピラジノン４−３（４５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及び塩化アン
モニウム（２３７ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を含むオキシ塩化リン（２ｍＬ）の
懸濁液を１．５ｈ加熱し還流させた。反応混合物を冷却し、回転式エバポレーシ
ョンにより揮発性物質を除去した。残さを水でクエンチし（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）
、混合物が塩基性になるまで固体Ｎａ_２ＣＯ_３を添加した。この水性混合物をジ
クロロメタン（３×）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、
濃縮し、琥珀色の油状物質として４−４を得た。

【０１７５】

【化９３】

【０１７６】

【化９４】

【０１７７】 工程Ｅ：３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−
６−シアノピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル（４−５） ２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミン１−６ ０．３００
ｇ（１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．３５ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）及び
３−クロロ−６−シアノピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル４−４
０．４２ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を含むトルエン３ｍＬ及びエタノール
０．５ｍＬを、１ｈ、６０℃に加熱した。反応物を濃縮し、残さをジクロロメタ
ン及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に分配させた。水相をジクロロメタン（２×）で
溶媒相洗浄し、乾燥させ、濃縮した。２５〜５０％ＥｔＯＨ／ヘキサンを使用し
たシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィにより、黄褐色の粉末として４
−５を得た。

【０１７８】

【化９５】

【０１７９】

【化９６】

【０１８０】 工程Ｆ：３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−
６−シアノピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸（４−６） ３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−シア
ノピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル４−５ ０．３８ｇ（１．０６
ｍｍｏｌ）を含むジメトキシエタン（１０ｍＬ）の攪拌された溶液に、水酸化リ
チウム溶液（１．０Ｍ水溶液）１．６ｍＬを添加した。１ｈ後、１Ｍ ＨＣｌを
使用して溶液を中和した。減圧下での濃縮（ＰｈＣＨ_３との共沸混合物）により
、塩化リチウム及び４−６を含有するオフホワイトの固体が得られ、それを直接
次の工程に供した。

【０１８１】 工程Ｇ：３−フルオロ−２−ピリジルメチル３−（２，２−ジフルオロ−２−
（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−シアノピラジン−２−オン−１−アセト
アミド塩酸塩（４−７） ３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−シア
ノピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸４−６ ０．０８０ｍｍｏｌ及び２−
アミノメチル−３−フルオロピリジン二塩酸塩２４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を
含むＤＭＦ １ｍＬの攪拌された溶液に、ＥＤＣ２３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）
、ＨＯＡＴ１６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン０．０５６ｍ
Ｌ（０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。２４ｈ攪拌した後、２−アミノメチル−３
−フルオロピリジン二塩酸塩２０ｍｇ、ＥＤＣ２５ｍｇ、トリエチルアミン０．
０５０ｍＬを添加した。反応物をさらに７２ｈ攪拌し、揮発性物質を真空で除去
した。残さを飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、
黄褐色の固体を得た。この物質を２：９８〜４：９６ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２を
使用したＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィに供し、黄色の固体４−７を得た。

【０１８２】

【化９７】

【０１８３】 実施例５ ３−フルオロ−４−メチル−２−ピリジルメチル３−（２，２−ジフルオロ−
２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−シアノピラジン−２−オン−１−ア
セトアミド（５−５）の調製

【０１８４】

【化９８】 ３−フルオロ−４−メチルピリジン（５−１） −７８℃のＬＤＡ（５．５ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、３−フルオロピリ
ジン（４８６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で４ｈ攪拌した後、
ヨウ化メチル（０．３４３ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で２ｈ
攪拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液２０ｍＬの添加により反応を停止させた。こ
の混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、
濃縮し、黄色の固体として生成物５−１を得た。

【０１８５】

【化９９】

【０１８６】 ３−フルオロ−４−メチルピリジン−Ｎ−オキシド（５−２） ３−フルオロ−４−メチルピリジン５−１ ３．１７ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）
を含むジクロロメタン３５ｍＬの攪拌された溶液に、ＮａＨＣＯ_３（５７．５ｍ
ｍｏｌ、Ｈ_２Ｏ１０ｍＬ中）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、ＭＣＰＢ
Ａ９．８５ｇ（５７．１ｍｍｏｌ）を１５分間かけて３回に分けて添加した。反
応物を一夜かけて室温に戻した。二相混合物の層を分離し、水相をクロロホルム
（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減
圧下で溶媒を除去し、油状物質を得、それを９５：５ＤＣＭ−ＭｅＯＨを使用し
たＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィに供し、白色の固体として５−２を得た。

【０１８７】

【化１００】

【０１８８】 ２−シアノ−３−フルオロ−４−メチルピリジン（５−３） ３−フルオロ−４−メチルピリジンＮ−オキシド５−２ ０．９５ｇ（７．４
８ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル２０ｍＬの攪拌された溶液に、トリエチルア
ミン１．１４ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）、続いてトリメチルシリルシアニド１．４
８ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４８ｈ加熱し還流させ
、その後、溶液を減圧下で濃縮した。暗色の残さをＣＨＣｌ_３に溶解させ、飽和
ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、水層をクロロホルム（４×）で溶媒相洗浄した。
合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、油状物質を
得、それを７５：２５ヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用したＳｉＯ_２上でのクロマト
グラフィに供し、黄色の油状物質として５−３を得た。

【０１８９】

【化１０１】

【０１９０】 ２−アミノメチル−３−フルオロ−４−メチルピリジン二塩酸塩（５−４） ２−シアノ−３−フルオロ−４−メチルピリジン５−３ ３３２ｍｇ（２．４
４ｍｍｏｌ）を含むエタノール１５ｍＬ及び濃ＨＣｌ０．６１ｍＬ（７．３２ｍ
ｍｏｌ）の攪拌された溶液を、１０％パラジウム炭素１７５ｍｇ上で５５ｐｓｉ
で１６ｈ水素化した。濾過により触媒を除去し、減圧下で溶媒を除去し、黄色の
固体として５−４を得た。

【０１９１】

【化１０２】

【０１９２】 ３−フルオロ−４−メチルピリジルメチル３−（２，２−ジフルオロ−２−（
２−ピリジル）エチルアミノ）−６−シアノピラジン−２−オン−１−アセトア
ミド（５−５） ３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−クロ
ロピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸２−７ ８０ｍｇ（０．１９７ｍｍｏ
ｌ、残留ＫＣｌ）及び２−アミノメチル−３−フルオロ−４−メチルピリジン二
塩酸塩５−４ ６３ｍｇ（０．２９６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ１ｍＬの攪拌され
た溶液に、ＥＤＣ７７ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ５４ｍｇ（０．４０
ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ０．１３ｍＬ（０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。一夜攪
拌した後、真空で揮発性物質を除去した。残さを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈
し、濾過し、水で濯ぎ、茶色の固体を得た。この物質を２〜４％ＭｅＯＨ：ＤＣ
Ｍを使用したフラッシュクロマトグラフィに供し、白色の固体として標記化合物
を得た。ＨＣｌ塩への変換は、遊離塩基をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、２．５
Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、固体５−５へと濃縮することにより達成された
。

【０１９３】

【化１０３】

【０１９４】 トロンビン阻害剤の投与にとって適当な典型的な錠剤コアは、これらに限定さ
れないが、以下の量の標準的な成分を含む。

【０１９５】

【表１】 マンニトール、微晶質セルロース、及びステアリン酸マグネシウムは、他の薬
学的に許容される賦形剤と置換されうる。

【０１９６】 以下の合成法が、本発明の化合物を調製するため使用されうる。

【０１９７】 プロテイナーゼ阻害を決定するためのインビトロアッセイ ヒトα−トロンビン及びヒトトリプシンのアッセイは、Ｓ．Ｄ．Ｌｅｗｉｓら
によるＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅｒｃｈ，Ｉｓｓｕｅ Ｎｏ．７０，１７
３頁（１９９３）に本質的に記載されているような方法により実施された。

【０１９８】 アッセイは、０．０５Ｍトリス緩衝液ｐＨ７．４、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、０
．１％ＰＥＧ中で２５℃で実施した。トリプシンアッセイは、１ｍＭ ＣａＣｌ _２ も含有していた。ｐ−ニトロアニリド（ｐｎａ）基質の加水分解速度を決定す
るアッセイにおいては、時間依存的なｐ−ニトロアニリンの出現を測定するため
（４０５ｎｍ）、サーモマックス（Ｔｈｅｒｍｏｍａｘ）９６穴プレートリーダ
ーを使用した。ヒトα−トロンビン（Ｋ_ｍ＝１２５μＭ）及びウシトリプシン（
Ｋ_ｍ＝１２５μＭ）のアッセイには、ｓａｒ−ＰＲ−ｐｎａを使用した。ｐ−ニ
トロアニリド基質濃度は、吸光係数８２７０ｃｍ^−１Ｍ^−１を使用して、３４２
ｎｍにおける吸光度の測定から決定した。

【０１９９】 トロンビン阻害度が高かった強力な阻害剤（Ｋ_ｉ＜１０ｎＭ）によるいくつか
の研究においては、より高感度の活性アッセイを使用した。このアッセイにおい
ては、蛍光原性基質Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃ（Ｋ_ｍ＝２７μＭ）のトロンビンにより
触媒される加水分解の速度を、７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの
生成と関連した５００ｎｍにおける蛍光（４００ｎｍにおける励起）の増加から
決定した。Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃのストック溶液の濃度は、トロンビンによるスト
ック溶液の一部の完全な加水分解により生成した７−アミノ−４−トリフルオロ
メチルクマリンの３８０ｎｍにおける吸光度の測定から決定した。

【０２００】 活性アッセイは、基質のストック溶液を、酵素、又は阻害剤で平衡化された酵
素を含有する溶液で、最終濃度≦０．１Ｋ_ｍとなるよう少なくとも１０倍希釈す
ることにより実施した。酵素と阻害剤との平衡化を達成するために必要な時間は
、対照実験において決定した。阻害剤の非存在下（Ｖ_０）又は存在下（Ｖ_ｉ）に
おける生成物形成の初速度を測定した。阻害が競合的であり、かつユニティ（ｕ
ｎｉｔｙ）が無視可能であると仮定すると、比較されたＫ_ｍ／［Ｓ］、［Ｉ］／
ｅ、及び［Ｉ］／ｅ（ここで、［Ｓ］、［Ｉ］、及びｅは、それぞれ基質、阻害
剤、及び酵素の総濃度を表す）、阻害剤の酵素からの解離の平衡係数（Ｋ_ｉ）を
、式Ｉに示された［Ｉ］に対するＶ_０／Ｖ_ｉの依存性から得ることができる。 Ｖ_０／Ｖ_ｉ＝１＋［Ｉ］／Ｋ_ｉ （１）

【０２０１】 このアッセイにより示された活性は、本発明の化合物が、不安定狭心症、難治
性アンギナ、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、心房細動、血栓性発作、塞栓性発作
、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、及び再疎通血管の再閉塞又は再狭
窄に罹患した患者における様々な状態を治療するために治療的に有用であること
を示している。

【０２０２】 前記アッセイを使用して測定された、１ｎＭ以上のＫｉを示す「^＊＊」、又は
１ｎＭ未満のＫｉを示す「^＊」により表される本発明の化合物の阻害活性は、既
に示されている。

【０２０３】 実施例６ 錠剤調製 以下の活性化合物をそれぞれ８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、及び４０ｍｇ含有
する錠剤は、以下の例示のようにして調製される（組成物Ａ〜Ｃ）。活性Ｉは、
１−９（３−フルオロ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−
［２−ピリジル）エチルアミノ）−６−メチルピラジン−２−オン−１−アセト
アミド）を含む化合物、化合物２−８（３−フルオロ−２−ピリジルメチル−３
−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−クロロピ
ラジン−２−オン−１−アセトアミド）、３−５（［Ｒ，Ｓ］３−メチルスルフ
ィニル−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル
）エチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１−アセトアミド）、４−
７（３−フルオロ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２
−ピリジル）エチルアミノ）−６−シアノピラジン−２−オン−１−アセトアミ
ド塩酸塩）、及び５−５（３−フルオロ−４−メチル−２−ピリジルメチル３−
（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−シアノピラ
ジン−２−オン−１−アセトアミド）からなる群より選択される。示された量は
、遊離塩基の量である。

【０２０４】

【表２】

【０２０５】 活性化合物、セルロースの全部、及びコーンスターチの一部を混合し、１０％
コーンスターチペーストへと造粒する。得られた顆粒を篩過し、乾燥させ、残り
のコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムと混和する。次いで、得られた
顆粒を活性成分を１錠当たりそれぞれ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、及び１００
．０ｍｇ含有する錠剤へと圧縮する。

【０２０６】 実施例７ 錠剤調製

【０２０７】

【表３】 表中、例えば、活性Ｉを２ｍｇ含有する錠剤は、マンニトール９８．５ｍｇ、
微晶質セルロース９８．５ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム１ｍｇを含む。
２ｍｇ、１０ｍｇ、及び５０ｍｇの錠剤に、極わずかな重量の増加を与える、水
性ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び
二酸化チタンの水性分散剤によるフィルムコーティングを施した。

【０２０８】 直接圧縮による錠剤調製 活性Ｉ、マンニトール、及び微晶質セルロースを指定されたサイズ（一般的に
は２５０〜７５０μｍ）のメッシュスクリーンで篩過し、適当なブレンダーで合
わせた。続いて、得られる乾燥粉末混和物中に薬物が均一に分布するまで、混合
物を混和した（典型的には、１５〜３０分間）。ステアリン酸マグネシウムを篩
過し、ブレンダーに添加し、その後、さらなる混合（典型的には、２〜１０分間
）の後、圧縮前錠剤混和物を得た。次いで、許容される崩壊時間を有する適当な
物理的強度の錠剤を得るために十分な、典型的には０．５〜２．５メートルトン
（ｍｅｔｒｉｃ ｔｏｎｓ）の範囲の力を加え、圧縮前錠剤混和物を成形した（
明細は、圧縮される錠剤のサイズ及び効力により異なるであろう）。２ｍｇ、１
０ｍｇ、及び５０ｍｇの効力の場合には、錠剤を脱塵し（ｄｅｄｕｓｔｅｄ）、
水溶性重合体及び顔料の水性分散剤によるフィルムコーティングを施した。

【０２０９】 乾式造粒による錠剤調製 別法としては、乾燥粉末混和物を、穏和な力で成形し、再粉砕して、指定され
た特定のサイズの顆粒を得る。次いで、顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合
し、前述のようにして打錠する。

【０２１０】 実施例８ 静脈内投与用製剤 活性Ｉの静脈内投与用製剤を、一般的な静脈内投与用製剤化法に従い調製した
。

【０２１１】 要素 推定される範囲 活性Ｉ ０．１２〜０．６１ｍｇ Ｄ−グルクロン酸^＊ ０．５〜５ｍｇ マンニトールＮＦ ５０〜５３ｍｇ １Ｎ水酸化ナトリウム ｐＨ３．９〜４．１とするために十分な量 注射用水 １０ｍＬとするために十分な量

【０２１２】

【表４】

【０２１３】 Ｌ−乳酸、酢酸、クエン酸のようなその他の様々な緩衝酸、又は静脈内投与用
に許容されるｐＨ範囲における合理的な緩衝能を有する任意の薬学的に許容され
る酸／共役塩基が、グルクロン酸の代わりに使用されうる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 ロビンソン，カイル・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ウイリアムズ，ピーター・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 コバーン，クレイグ・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ライル，テリー・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 サンダースン，フイリツプ・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB09 CC34 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC48 GA07 GA08 MA01 MA04 MA52 MA66 NA14 ZA36 ZA40 ZA54 ZB26 ZC20

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式 【化１】 ［式中、 Ｗは、 １）水素、 ２）炭素環原子及びヘテロ原子環原子を有する、５〜７員単環式又は９〜１０
   員縮合二環式の複素環式の環［環は、飽和であっても又は不飽和であってもよく
   、かつ ａ）Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子［この場
   合、環は置換されていない］、又は ｂ）１〜４個のＮ原子［この場合、環原子のうちの１個以上が、 ｉ）Ｃ_１−４アルキル、 ｉｉ）ヒドロキシ、 ｉｉｉ）ＣＯＯＲ’［ここで、Ｒ’は水素又はＣ_１−４アルキルである］、 ｉｖ）ＣＯＮＨ_２、 ｖ）ＣＨ_２ＯＨ、 ｖｉ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ｖｉｉ）ハロゲン、 ｖｉｉｉ）アミノ、 ｉｘ）アリール、 ｘ）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ｘｉ）ＣＦ_３、 ｘｉｉｉ）ＯＣＦ_３、 ｘｉｉｉ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、 ｘｉｖ）−Ｃ_１−３アルキルアリール、 ｘｖ）複素環式の環、 ｘｖｉ）Ｃ_１−４アルコキシ ｘｖｉｉ）Ｆ_ｗＨ_ｘＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｗ及びｘは１又は２の
   いずれかであり、ｗが１である場合、ｘは２であり、かつｗが２である場合、ｘ
   は１である］、 ｘｖｉｉｉ）Ｃ_１−４チオアルコキシ、又は ｘｉｘ）シアノ のうちの１個以上で置換されている］ を含有している］、 ３）置換されていないか、又は ａ）Ｃ_１−４アルキル、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）ＣＯＯＲ’［ここで、Ｒ’は水素又はＣ_１−４アルキルである］、 ｄ）ＣＯＮＨ_２、 ｅ）ＣＨ_２ＯＨ、 ｆ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ｇ）ハロゲン、 ｈ）アミノ、 ｉ）アリール、 ｊ）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ｋ）ＣＦ_３、 ｌ）ＯＣＦ_３、 ｍ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、 ｎ）−Ｃ_１−３アルキルアリール、 ｏ）複素環式の環、 ｐ）Ｃ_１−４アルコキシ ｑ）Ｆ_ｗＨ_ｘＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｗ及びｘは、１又は２のいず
   れかであり、ｗが１の場合、ｘは２であり、かつｗが２の場合、ｘは１である］
   、 ｒ）Ｃ_１−４チオアルコキシ、もしくは ｓ）シアノ のうちの１個以上で置換されている、５〜７員単環式又は９〜１０員縮合二環
   式の非複素環式の飽和環、 ４）置換されていないか、又は ａ）Ｃ_１−４アルキル、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）ＣＯＯＲ’［ここで、Ｒ’は水素又はＣ_１−４アルキルである］、 ｄ）ＣＯＮＨ_２、 ｅ）ＣＨ_２ＯＨ、 ｆ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ｇ）ハロゲン、 ｈ）アミノ、 ｉ）アリール、 ｊ）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ｋ）ＣＦ_３、 ｌ）ＯＣＦ_３、 ｍ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、 ｎ）−Ｃ_１−３アルキルアリール、 ｏ）複素環式の環、 ｐ）Ｃ_１−４アルコキシ ｑ）Ｆ_ｗＨ_ｘＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｗ及びｘは、１又は２のいず
   れかであり、ｗが１の場合、ｘは２であり、かつｗが２の場合、ｘは１である］
   、 ｒ）Ｃ_１−４チオアルコキシ、もしくは ｓ）シアノ のうちの１個以上で置換されている、６員単環式又は９〜１０員縮合二環式の
   非複素環式の非飽和環、 ５）ＣＦ_３、 ６）置換されていないか、ハロゲンもしくはアリールで一置換されているか、
   又はハロゲンで二置換されている、Ｃ_３−７シクロアルキル、 ７）Ｃ_７−１２二環式アルキル、 ８）Ｃ_{１０−１６}三環式アルキル 【化２】 ［ここで、ｍは０〜３であり、かつ各Ｒ^１２は同一であっても又は異なってい
   てもよい］、 【化３】 ［ここで、ｐは１〜４である］、 【化４】 ［ここで、ｍは０〜３である］、 【化５】 【化６】 ［ここで、ｍは０又は１である］、 【化７】 【化８】 ［ここで、ｍは０〜３であり、かつ各Ｒ^１２は同一であっても又は異なってい
   てもよく、Ｒ^１２置換基は、Ｃ_３−７シクロアルキルにより表される、それらが
   結合しているＣと共に環を形成していてもよい］、 【化９】 ［ここで、ｑは０〜２であり、かつ各Ｒ^１２は同一であっても又は異なってい
   てもよく、Ｒ^１２置換基は、Ｃ_３−７シクロアルキルにより表される、それらが
   結合しているＣと共に環を形成していてもよい］、 【化１０】 ［ここで、ｒは０〜４であり、かつ各Ｒ^２は同一であっても又は異なっていて
   もよく、Ｒ^２置換基は、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_７−１２二環式アルキル、
   Ｃ_{１０−１６}三環式アルキル、又は５〜７員単環式もしくは９〜１０員縮合二環
   式の複素環式の環（飽和であっても又は不飽和であってもよく、かつＮ、Ｏ、及
   びＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有している）、により
   表される、それらが結合しているＣと共に環を形成していてもよい］、 【化１１】 ［ここで、ｎ及びｐは独立に１〜４である］、 【化１２】 ［各Ｒ^１２は同一であっても又は異なっていてもよい］、 【化１３】 、及び 【化１４】 ［ここで、ｔは１〜４であり、かつｑは独立に０〜２である］ ［Ｒ^２は、 １）水素、 ２）炭素環原子及びヘテロ原子環原子を有する、５〜７員単環式又は９〜１０
   員縮合二環式の複素環式の環［環は、飽和であっても又は不飽和であってもよく
   、かつ ａ）Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子［この場
   合、環は置換されていない］、又は ｂ）１〜４個のＮ原子［この場合、環原子のうちの１個以上が、 ｉ）Ｃ_１−４アルキル、 ｉｉ）ヒドロキシ、 ｉｉｉ）ＣＯＯＲ’［ここで、Ｒ’は水素又はＣ_１−４アルキルである］、 ｉｖ）ＣＯＮＨ_２、 ｖ）ＣＨ_２ＯＨ、 ｖｉ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ｖｉｉ）ハロゲン、 ｖｉｉｉ）アミノ、 ｉｘ）アリール、 ｘ）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ｘｉ）ＣＦ_３、 ｘｉｉｉ）ＯＣＦ_３、 ｘｉｉｉ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、 ｘｉｖ）−Ｃ_１−３アルキルアリール、 ｘｖ）複素環式の環、 ｘｖｉ）Ｃ_１−４アルコキシ ｘｖｉｉ）Ｆ_ｗＨ_ｘＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｗ及びｘは１又は２の
   いずれかであり、ｗが１である場合、ｘは２であり、かつｗが２である場合、ｘ
   は１である］、 ｘｖｉｉｉ）Ｃ_１−４チオアルコキシ、又は ｘｉｘ）シアノ のうちの１個以上で置換されている］ を含有している］、 ３）置換されていないか、又は ａ）Ｃ_１−４アルキル、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）ＣＯＯＲ’［ここで、Ｒ’は水素又はＣ_１−４アルキルである］、 ｄ）ＣＯＮＨ_２、 ｅ）ＣＨ_２ＯＨ、 ｆ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ｇ）ハロゲン、 ｈ）アミノ、 ｉ）アリール、 ｊ）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ｋ）ＣＦ_３、 ｌ）ＯＣＦ_３、 ｍ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、 ｎ）−Ｃ_１−３アルキルアリール、 ｏ）複素環式の環、 ｐ）Ｃ_１−４アルコキシ ｑ）Ｆ_ｗＨ_ｘＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｗ及びｘは、１又は２のいず
   れかであり、ｗが１の場合、ｘは２であり、かつｗが２の場合、ｘは１である］
   、 ｒ）Ｃ_１−４チオアルコキシ、もしくは ｓ）シアノ のうちの１個以上で置換されている、５〜７員単環式又は９〜１０員縮合二環
   式の非複素環式の飽和環、 ４）置換されていないか、又は ａ）Ｃ_１−４アルキル、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）ＣＯＯＲ’［ここで、Ｒ’は水素又はＣ_１−４アルキルである］、 ｄ）ＣＯＮＨ_２、 ｅ）ＣＨ_２ＯＨ、 ｆ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ｇ）ハロゲン、 ｈ）アミノ、 ｉ）アリール、 ｊ）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ｋ）ＣＦ_３、 ｌ）ＯＣＦ_３、 ｍ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、 ｎ）−Ｃ_１−３アルキルアリール、 ｏ）複素環式の環、 ｐ）Ｃ_１−４アルコキシ ｑ）Ｆ_ｗＨ_ｘＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｗ及びｘは、１又は２のいず
   れかであり、ｗが１の場合、ｘは２であり、かつｗが２の場合、ｘは１である］
   、 ｒ）Ｃ_１−４チオアルコキシ、もしくは ｓ）シアノ のうちの１個以上で置換されている、６員単環式又は９〜１０員縮合二環式の
   非複素環式の非飽和環、 ５）置換されていないか、又は ａ）ヒドロキシ、 ｂ）ＣＯＯＨ、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）アミノ、 ｅ）アリール、 ｆ）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ｇ）ＣＦ_３、 ｈ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、 ｉ）−Ｃ_１−３アルキルアリール、 ｊ）複素環式の環、 ｋ）Ｃ_１−４アルコキシ ｌ）Ｃ_１−４チオアルコキシ、もしくは ｍ）シアノ のうちの１個以上で置換されている、Ｃ_１−７アルキル、 ６）ＣＦ_３、 ７）置換されていないか、ハロゲンもしくはアリールで一置換されているか、
   又はハロゲンで二置換されている、Ｃ_３−７シクロアルキル、 ８）Ｃ_７−１２二環式アルキル、又は ９）Ｃ_{１０−１６}三環式アルキル、 からなる群より選択される］ からなる群より選択され、 Ｒ^３及びＸは、独立に、 １）水素、 ２）ハロゲン、 ３）シアノ、 ４）Ｃ_１−４アルキルチオ、 ５）Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、 ６）Ｃ_１−４アルキルスルホニル、 ７）Ｃ_１−４アルキル、 ８）Ｃ_３−７シクロアルキル、及び ９）トリフルオロメチル からなる群より選択され、 Ａは、 【化１５】 ［ここで、Ｙ^１及びＹ^２は、独立に、 １）水素、 ２）Ｃ_１−４アルキル、 ３）Ｃ_１−４アルコキシ、 ４）Ｆ_ｕＨ_ｖＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｕ及びｖは、１又は２のいず
   れかであり、ｕが１の場合、ｖは２であり、かつｕが２の場合、ｖは１である］
   、 ５）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ６）Ｃ_１−４アルキルチオ、 ７）Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、 ８）Ｃ_１−４アルキルスルホニル、 ９）ハロゲン、 １０）シアノ、及び １１）トリフルオロメチル からなる群より選択され、かつ ｂは０又は１である］であり、 Ｒ^１２は、 １）水素、 ２）ハロゲン、 ３）炭素環原子及びヘテロ原子環原子を有する、５〜７員単環式又は９〜１０
   員縮合二環式の複素環式の環［環は、飽和であっても又は不飽和であってもよく
   、かつ ａ）Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子［この場
   合、環は置換されていない］、又は ｂ）１〜４個のＮ原子［この場合、環原子のうちの１個以上が、 ｉ）Ｃ_１−４アルキル、 ｉｉ）ヒドロキシ、 ｉｉｉ）ＣＯＯＲ’［ここで、Ｒ’は水素又はＣ_１−４アルキルである］、 ｉｖ）ＣＯＮＨ_２、 ｖ）ＣＨ_２ＯＨ、 ｖｉ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ｖｉｉ）ハロゲン、 ｖｉｉｉ）アミノ、 ｉｘ）アリール、 ｘ）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ｘｉ）ＣＦ_３、 ｘｉｉｉ）ＯＣＦ_３、 ｘｉｉｉ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、 ｘｉｖ）−Ｃ_１−３アルキルアリール、 ｘｖ）複素環式の環、 ｘｖｉ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｘｖｉｉ）Ｆ_ｗＨ_ｘＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｗ及びｘは１又は２の
   いずれかであり、ｗが１である場合、ｘは２であり、かつｗが２である場合、ｘ
   は１である］、 ｘｖｉｉｉ）Ｃ_１−４チオアルコキシ、及び ｘｉｘ）シアノ のうちの１個以上で置換されている］ を含有している］、 ４）置換されていないか、又は ａ）Ｃ_１−４アルキル、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）ＣＯＯＲ’［ここで、Ｒ’は水素又はＣ_１−４アルキルである］、 ｄ）ＣＯＮＨ_２、 ｅ）ＣＨ_２ＯＨ、 ｆ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ｇ）ハロゲン、 ｈ）アミノ、 ｉ）アリール、 ｊ）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ｋ）ＣＦ_３、 ｌ）ＯＣＦ_３、 ｍ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、 ｎ）−Ｃ_１−３アルキルアリール、 ｏ）複素環式の環、 ｐ）Ｃ_１−４アルコキシ ｑ）Ｆ_ｗＨ_ｘＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｗ及びｘは、１又は２のいず
   れかであり、ｗが１の場合、ｘは２であり、かつｗが２の場合、ｘは１である］
   、 ｒ）Ｃ_１−４チオアルコキシ、もしくは ｓ）シアノ のうちの１個以上で置換されている、５〜７員単環式又は９〜１０員縮合二環
   式の非複素環式の飽和環、 ５）置換されていないか、又は ａ）Ｃ_１−４アルキル、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）ＣＯＯＲ’［ここで、Ｒ’は水素又はＣ_１−４アルキルである］、 ｄ）ＣＯＮＨ_２、 ｅ）ＣＨ_２ＯＨ、 ｆ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ｇ）ハロゲン、 ｈ）アミノ、 ｉ）アリール、 ｊ）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ｋ）ＣＦ_３、 ｌ）ＯＣＦ_３、 ｍ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、 ｎ）−Ｃ_１−３アルキルアリール、 ｏ）複素環式の環、 ｐ）Ｃ_１−４アルコキシ ｑ）Ｆ_ｗＨＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｗ及びｘは、１又は２のいずれ
   かであり、ｗが１の場合、ｘは２であり、かつｗが２の場合、ｘは１である］、 ｒ）Ｃ_１−４チオアルコキシ、もしくは ｓ）シアノ のうちの１個以上で置換されている、６員単環式又は９もしくは１０員縮合二
   環式の非複素環式の非飽和環、 ６）ビフェニル、 ７）ＣＦ_３、 ８）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ９）Ｃ_７−１２二環式アルキル、及び １０）Ｃ_{１０−１６}三環式アルキル からなる群より選択される］を有する化合物、又は薬学的に許容されるそれら
   の塩。
2. 【請求項２】 Ｙ^１及びＹ^２が、独立に、水素、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲ
   ン、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−４アルキル
   スルホニル、及びＣ_１−４アルコキシからなる群より選択される、請求項１の化
   合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
3. 【請求項３】 Ｙ^１及びＹ^２が、独立に、水素、Ｆ、ＣＨ_３、ＳＣＨ_３、Ｓ
   ＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、及びＯＣＨ_３からなる群より選択される、請求項２の
   化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
4. 【請求項４】 Ａが、 【化１６】 ［ここで、ｂは０又は１である］ からなる群より選択される、請求項３の化合物、又は薬学的に許容されるそれ
   らの塩。
5. 【請求項５】 Ｘが水素であり、Ｒ^３がＣＨ_３、Ｃｌ、又はＣＮであり、か
   つＷがＲ^２ＣＦ_２Ｃ（Ｒ^１２）_２又はＲ^２ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^１２）_２である、請求項
   ４の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
6. 【請求項６】 Ｒ^１２が水素である、請求項５の化合物、又は薬学的に許容
   されるそれらの塩。
7. 【請求項７】 Ｒ^２が、 １）炭素環原子及びヘテロ原子環原子を有する、５〜７員単環式又は９〜１０
   員縮合二環式の複素環式の環［環は、飽和であっても又は不飽和であってもよく
   、かつ ａ）Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子［この場
   合、環は置換されていない］、又は ｂ）１〜４個のＮ原子［この場合、環原子のうちの１個以上が、 ｉ）Ｃ_１−４アルキル、 ｉｉ）ヒドロキシ、 ｉｉｉ）ＣＯＯＲ’［ここで、Ｒ’は水素又はＣ_１−４アルキルである］、 ｉｖ）ＣＯＮＨ_２、 ｖ）ＣＨ_２ＯＨ、 ｖｉ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ｖｉｉ）ハロゲン、 ｖｉｉｉ）アミノ、 ｉｘ）アリール、 ｘ）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ｘｉ）ＣＦ_３、 ｘｉｉｉ）ＯＣＦ_３、 ｘｉｉｉ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、 ｘｉｖ）−Ｃ_１−３アルキルアリール、 ｘｖ）複素環式の環、 ｘｖｉ）Ｃ_１−４アルコキシ ｘｖｉｉ）Ｆ_ｗＨ_ｘＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｗ及びｘは１又は２の
   いずれかであり、ｗが１である場合、ｘは２であり、かつｗが２である場合、ｘ
   は１である］、 ｘｖｉｉｉ）Ｃ_１−４チオアルコキシ、又は ｘｉｘ）シアノ のうちの１個以上で置換されている］ を含有している］、及び ２）置換されていないか、又は ａ）Ｃ_１−４アルキル、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）ＣＯＯＲ’［ここで、Ｒ’は水素又はＣ_１−４アルキルである］、 ｄ）ＣＯＮＨ_２、 ｅ）ＣＨ_２ＯＨ、 ｆ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ｇ）ハロゲン、 ｈ）アミノ、 ｉ）アリール、 ｊ）Ｃ_３−７シクロアルキル、 ｋ）ＣＦ_３、 ｌ）ＯＣＦ_３、 ｍ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、 ｎ）−Ｃ_１−３アルキルアリール、 ｏ）複素環式の環、 ｐ）Ｃ_１−４アルコキシ ｑ）Ｆ_ｗＨ_ｘＣ（ＣＨ_２）_０−１Ｏ−［ここで、ｗ及びｘは、１又は２のいず
   れかであり、ｗが１の場合、ｘは２であり、かつｗが２の場合、ｘは１である］
   、 ｒ）Ｃ_１−４チオアルコキシ、もしくは ｓ）シアノ のうちの１個以上で置換されている、６員単環式又は９〜１０員縮合二環式の
   非複素環式の非飽和環 からなる群より選択される、請求項６の化合物、又は薬学的に許容されるそれ
   らの塩。
8. 【請求項８】 Ｒ^２が、ピリジル、メトキシピリジル、又はフェニルである
   、請求項７の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
9. 【請求項９】 【化１７】 からなる群より選択される、請求項８の化合物、又は薬学的に許容されるそれ
   らの塩。
10. 【請求項１０】 【化１８】 である、請求項９の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
11. 【請求項１１】 【化１９】 である、請求項９の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
12. 【請求項１２】 【化２０】 である、請求項９の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
13. 【請求項１３】 【化２１】 である、請求項９の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
14. 【請求項１４】 【化２２】 である、請求項９の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
15. 【請求項１５】 請求項１の化合物と薬学的に許容される担体とを含む経口
    投与用薬学的組成物。
16. 【請求項１６】 請求項１の化合物と薬学的に許容される担体とを含む静脈
    内投与用薬学的組成物。
17. 【請求項１７】 請求項１５の組成物を血中に添加することを含む、血中の
    トロンビンを阻害するための方法。
18. 【請求項１８】 請求項１５の組成物を血中に添加することを含む、血中の
    血小板凝集塊の形成を阻害するための方法。
19. 【請求項１９】 請求項１５の組成物を血中に添加することを含む、血中の
    血栓形成を阻害するための方法。
20. 【請求項２０】 請求項１の化合物をフィブリノーゲン受容体アンタゴニス
    トと共に血中に添加することを含む、血中の血栓形成を阻害するための方法。
21. 【請求項２１】 哺乳動物におけるトロンビンの阻害、血栓形成の阻害、血
    栓形成の治療、又は血栓形成の予防のための薬剤の製造における、請求項１の化
    合物又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
22. 【請求項２２】 請求項１５の組成物を哺乳動物に投与することを含む、哺
    乳動物において静脈血栓塞栓症及び肺塞栓症を治療又は予防するための方法。
23. 【請求項２３】 請求項１５の組成物を哺乳動物に投与することを含む、哺
    乳動物において深部静脈血栓症を治療又は予防するための方法。
24. 【請求項２４】 請求項１５の組成物を哺乳動物に投与することを含む、哺
    乳動物において心原性血栓塞栓症を治療又は予防するための方法。
25. 【請求項２５】 請求項１５の組成物を哺乳動物に投与することを含む、ヒ
    ト及びその他の哺乳動物において血栓塞栓性発作を治療又は予防するための方法
    。
26. 【請求項２６】 請求項１５の組成物を哺乳動物に投与することを含む、哺
    乳動物において癌及び癌化学療法と関連した血栓症を治療又は予防するための方
    法。
27. 【請求項２７】 請求項１５の組成物を哺乳動物に投与することを含む、哺
    乳動物において不安定狭心症を治療又は予防するための方法。