JP2013510159A - ピラジノントロンビン阻害剤およびその中間体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書では、式(I)の化合物である3-フルオロ-2-ピリジルメチル-3-(2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミノ)-6-クロロピラジン-2-オン-l-アセトアミドの改良された製造方法を記述する。この改良は、中間体、すなわち2-アミノメチル-3-フルオロピリジンまたはその塩(Kl)、および
2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル) エチルアミンまたはその塩(K2)の製造を含む。
(a) 式(D)のニトリル化合物を、任意選択で酸(酢酸またはトリフルオロ酢酸から選択される酸)が存在していてもよい条件下、還元剤(例えば、H2/ラネーニッケルなど)で、式(K1)のアミン化合物に還元する工程;および
(b) トルエン、IPA、MeOH、EtOHなどまたはこれらの混合物から選択される適切な溶媒中、アルコール性HCl(例えば、IPA-HClなど)で処理するかまたは乾燥HClをパージすることによって、2-アミノメチル-3-フルオロピリジンを、好ましくは塩酸塩として単離する工程
を含む。
(i) 式(H)のジフルオロエタノール化合物を、トシルクロライドまたはメシルクロライドを用いて、式(J)のトシレート化合物に変換する工程;および
(ii) 式(J)のメシレートまたはトシレート化合物を、アンモニアで処理して、式(K2)のジフルオロアミン化合物を得る工程
を含む。
(A) 2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミンまたはその塩(K2)を、3-クロロピラジン(1H)-2-オン-1-アセテート(K3)と反応させて、エチル 3-(2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミノ)-ピラジン(1H)-2-オン-1-アセテート(K)を生成させる工程;
(B) 式(K)の化合物を塩素化し、さらに2-アミノメチル-3-フルオロピリジンまたはその塩(K1)と反応させて、3-フルオロ-2-ピリジルメチル-3-(2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミノ)-6-クロロピラジン-2-オン-1-アセトアミド(式(I)の化合物)を生成させる工程;および
(C) 任意選択で含まれていてよい、式(I)の化合物の精製工程
を含む。
本明細書で記述する本方法を用いて、トロンビン阻害剤としての式(I)の化合物を製造することができる。
この改良された方法は、p-トルエンスルホニルクロライド(pTsClすなわちトシルクロライド)を、相当するジフルオロアルコール(H)からのトシレートまたはメシレート(J)の製造において利用する。以前は、低コストのpTsClまたはMsClの代わりに、トリフルオロ酢酸無水物((F3CSO2)2O)が用いられていた。
2-シアノ-3-フルオロピリジンを、任意に酸が存在していてもよい条件下、ラネーニッケルで還元して2-アミノメチル-3-フルオロピリジンまたはその塩(K1)を生成させる工程;
2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエタノールを、4-トルエンスルホニルクロライドと反応させて、2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエチル 4-メチルベンゼンスルホネートを生成させ、これを(K2)の化合物に変換する工程;および
任意選択で含まれていてよい、式(I)の化合物の精製工程
を含むことを特徴とする、方法を提供する。
上述した乾燥固体(14.5 g)を、反応フラスコに入れ、室温(RT)にて撹拌しながら29 mLのメタノールを加えた。次いで、145 mLのイソプロピルアルコール(IPA)をゆっくりと添加した。反応温度は、10℃〜15℃に30分間保った。次いで、得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥して12 gの純粋なリチウム 3-フルオロピリジン-2-カルボキシレートを得た。
得られた粗生成物の試料(10 g)と、40 mLのアセトンおよび60 mLのイソプピルアルコールの混合物とを加えた後、この混合物を加熱して1.5時間〜2.5時間の間還流させた。この反応混合物を、濾過し、30 mLの冷イソプロピルアルコール(0〜5℃)で洗浄した。得られた生成物を50〜55℃にて8〜10時間減圧下で乾燥して、8〜9 gの純粋な式(I)の化合物を得た。収率=80〜90%。
Claims (17)
- 2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミンまたはその塩(K2)を、エチル 3-クロロピラジン(1H)-2-オン-1-アセテート(K3)と反応させて、エチル 3-(2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミノ)-ピラジン(1H)-2-オン-1-アセテート(K)を生成させ、塩素化し、さらに2-アミノメチル-3-フルオロピリジンまたはその塩(K1)と反応させて3-フルオロ-2-ピリジルメチル-3-(2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミノ)-6-クロロピラジン-2-オン-1-アセトアミド(式(I)の化合物)を生成させることを含む、式(I)の化合物:
2-シアノ-3-フルオロピリジンを、任意選択で酸が存在していてもよい条件下、ラネーニッケルで還元して2-アミノメチル-3-フルオロピリジンまたはその塩(K1)を生成させる工程;
2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエタノールを、4-トルエンスルホニルクロライドと反応させて、2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエチル 4-メチルベンゼンスルホネートを生成させ、これを(K2)の化合物に変換する工程;および
任意選択で含まれていてもよい、式(I)の化合物の精製工程
を含むことを特徴とする、方法。 - 用いる塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、水和物、または溶媒和物の1種以上を含む、請求項1に記載の方法。
- 2-シアノ-3-フルオロピリジンの還元工程において用いる酸が、酢酸またはトリフルオロ酢酸を含む、請求項1に記載の方法。
- 有機溶媒が、ケトン、アルコール、エステル、エーテル、炭化水素、ハロゲン化溶媒、およびこれらの混合物からなる群から選択される、式(I)の化合物の精製方法。
- 前記ケトンが、アセトンまたはブタノンである、請求項4に記載の方法。
- 前記アルコールが、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール(IPA)、n-ブタノール、t-ブタノール、ヘキサノール、およびイソアミルアルコールからなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記エステルが、酢酸エチル、酢酸メチル、および酢酸イソプロピルからなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記エーテルが、ジイソプロピルエーテルまたはメチルt-ブチルエーテル(MTBE)である、請求項4に記載の方法。
- 前記炭化水素が、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、デカリン、およびペンタンからなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記ハロゲン化溶媒が、ジクロロメタン(MDC)または1,2-ジクロロエタンである、請求項4に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、アセトン、イソプロピルアルコール、またはこれらの混合物である、請求項4に記載の方法。
- 2-シアノ-3-フルオロピリジンを、ラネーニッケル/H2を用いて還元する工程を含む、2-アミノメチル-3-フルオロピリジンまたはその塩(K1)の製造方法。
- 2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエチル 4-メチルベンゼンスルホネート化合物。
- 2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエタノールを、4-トルエンスルホニルクロライドまたはメタンスルホニルクロライドと反応させる工程を含む、2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエチルスルホネートの製造方法。
- 請求項1に記載の方法によって製造された式(I)の化合物。
- 請求項12に記載の方法によって製造された式(I)の化合物。
- 請求項14に記載の方法によって製造された式(I)の化合物。
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