JP2023548666A - ３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）－ベンゾニトリルを調製する方法 - Google Patents

３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）－ベンゾニトリルを調製する方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2023548666A
JP2023548666A JP2023522392A JP2023522392A JP2023548666A JP 2023548666 A JP2023548666 A JP 2023548666A JP 2023522392 A JP2023522392 A JP 2023522392A JP 2023522392 A JP2023522392 A JP 2023522392A JP 2023548666 A JP2023548666 A JP 2023548666A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
organic solvent
preparing
suitable organic
tetrahydrofuran
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023522392A
Other languages
English (en)
Inventor
フー，ジピン
ルー，ヤン
ヒー，イーガン
シー，ユエタオ
ジョウ，ペン
リ，シャンシャン
Original Assignee
ニカン セラピューティクス，インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ニカン セラピューティクス，インコーポレイテッド filed Critical ニカン セラピューティクス，インコーポレイテッド
Publication of JP2023548666A publication Critical patent/JP2023548666A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/58—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by elimination of halogen, e.g. by hydrogenolysis, splitting-off
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/32—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.3.0) system, e.g. indenols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/48—Halogenated derivatives
    • C07C35/52—Alcohols with a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/40—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with ozone; by ozonolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/723—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C07C49/727—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/737—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

【課題】 ３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）－ベンゾニトリルを調製する方法を提供する。【解決手段】 本明細書では、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル又はその薬学的に許容される塩を調製する方法が開示される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１０月１９日に出願されたＰＣＴ国際特許出願第ＰＣＴ／中国特許出願公開第２０２０／１２１７４５号明細書の利益を主張するＰＣＴ国際特許出願であり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書では、構造：

を有する３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル（以下では化合物（Ｉ））又はその薬学的に許容される塩を調製する方法が開示される。
化合物（Ｉ）は、低酸素誘導因子－２α（ＨＩＦ－２α）阻害剤であり、腎臓癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫及び傍神経節腫、ソマトスタチン産生腫瘍、血管芽腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、下垂体腫瘍、平滑筋腫、平滑筋肉腫、多血症及び網膜腫瘍などの癌並びに肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、逆流性食道炎、脂肪肝、ＮＡＳＨ、炎症性疾患（炎症性腸疾患など）、自己免疫疾患（移植片対宿主病など）及び鉄過剰症などの非癌疾患を含む、ＨＩＦ－２αの異常活性によって媒介される疾患を治療するために開発されている。
化合物（Ｉ）の合成は、２０２０年４月１６日に出願された（特許文献１）の実施例５に開示されている。化合物（Ｉ）をコスト効率の高い方法で大規模に合成することを可能にする代替方法が必要とされている。本明細書に開示の方法は、この必要性及び関連する必要性を満たす。
国際公開第２０２０／２１４８５３号パンフレット
本明細書では、コスト効率の高い方式において、エナンチオマー純度を含む高純度及び高収率で化合物（Ｉ）を製造することが可能であり、且つ商業規模での使用に適した方法が提供される。そのような方法で使用される特定の中間体を調製する方法も提供される。
一態様では、化合物（１１）

を調製する方法であって、
（ａ）（ｉ）酢酸若しくはトリフルオロ酢酸を含有するアルコール、（ｉｉ）環状エーテル、及び（ｉｉｉ）環状エーテルとアルコールとの混合物からなる群から選択される有機溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムであって、（ｉｉ）の環状エーテル及び（ｉｉｉ）の環状エーテルとアルコールとの混合物は、任意選択的に、酢酸又はトリフルオロ酢酸を含有する、水素化ホウ素ナトリウム；又は
（ｂ）任意選択的に酢酸又はトリフルオロ酢酸を含有する適切な有機溶媒中の水素化ホウ素リチウム
を用いて、化合物（１０）：

のケト部位を還元することを含む方法が提供される。
第２の態様の第１の実施形態では、化合物（Ｉ）：

を調製する方法であって、
（ｉ）（ａ）（ｉ）酢酸若しくはトリフルオロ酢酸を含有するアルコール、（ｉｉ）環状エーテル、及び（ｉｉｉ）環状エーテルとアルコールとの混合物からなる群から選択される有機溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムであって、（ｉｉ）の環状エーテル及び（ｉｉｉ）の環状エーテルとアルコールとの混合物は、任意選択的に、酢酸又はトリフルオロ酢酸を含有する、水素化ホウ素ナトリウム；又は
（ｂ）任意選択的に酢酸又はトリフルオロ酢酸を含有する適切な有機溶媒中の水素化ホウ素リチウム
を用いて、化合物（１０）：

のケト部位を還元することを含む、化合物（１１）：

を調製すること；及び
適切な有機溶媒中において有機塩基の存在下で化合物（１１）を脱酸素的フッ素化剤と反応させることにより、化合物（１１）：

を、化合物（Ｉ）：

に変換すること
を含む方法が提供される。
第２の態様の第２の実施形態では、第１の態様の方法は、適切な有機溶媒中において有機塩基の存在下で化合物（１１）を脱酸素的フッ素化剤と反応させることにより、化合物（１１）：

を、化合物（Ｉ）：

に変換することを更に含む。
第３の態様では、化合物（１０）：

を調製する方法であって、化合物（９）：

をジメチルホルムアミド以外の適切な有機溶媒中において塩基の存在下で３－フルオロ－５－ヒドロキシベンゾニトリルと反応させることを含む方法が提供される。
第４の態様では、第１の態様の方法及び第２の態様の各実施形態は、化合物（９）：

を適切な有機溶媒中において塩基の存在下で３－フルオロ－５－ヒドロキシベンゾニトリルと反応させることにより、化合物（１０）：

を調製することを更に含む。
第５の態様では、化合物（９）：

を調製する方法であって、（ｉ）水性アセトニトリル中の塩化ルテニウムの存在下における過ヨウ素酸ナトリウム、（ｉｉ）適切な有機溶媒中の塩化ルテニウムの存在下におけるＯｘｏｎｅ（登録商標）、又は（ｉｉｉ）適切な有機溶媒中のオゾンを用いて、化合物（８）：

のビニリデン部位の酸化的開裂を行うことを含む方法が提供される。
第６の態様では、第３及び第４の態様の方法は、適切な有機溶媒又は水性有機中において、適切な酸化剤を用いて、化合物（８）：

のビニリデン部位の酸化的開裂を行うことにより、化合物（９）：
を調製することを更に含む。
第７の態様では、化合物（８）：

を調製する方法であって、ジメチルホルムアミド以外の適切な有機溶媒中において塩基の存在下でパラジウム触媒を用いて化合物（７）を処理することにより、化合物（７）：

中のアルケン基とブロモ基との間で分子内環化を行うことを含む方法が提供される。
第８の態様では、第５及び第６の態様の方法は、適切な有機溶媒中において塩基の存在下でパラジウム触媒を用いて、化合物（７）：

中のアルケン基とブロモ基との間で分子内環化を行うことにより、化合物（８）：
を調製することを更に含む。
第９の態様では、化合物（７）：

を調製する方法であって、適切な有機溶媒中において脱プロトン化剤の存在下で１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラフルオロエタンを用いて、化合物（６）：

を臭素化することを含む方法が提供される。
第１０の態様では、第７及び第８の態様の方法は、適切な有機溶媒中において脱プロトン化剤の存在下で臭素化剤を用いて、化合物（６）：

を処理することにより、化合物（７）：

を調製することを更に含む。
第１１の態様では、第９及び第１０の態様の方法は、適切な有機溶媒中において（Ｓ）－２－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ヒドロキシベンジル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチルブタンアミド及び塩基の存在下で４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－２－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを用いて、化合物（５）：

を処理することにより、化合物（６）：

を調製することを更に含む。
第１２の態様では、第１１の態様の方法は、適切な有機溶媒中において、有機リチウム試薬を用いて、化合物（４）：

を処理することにより、化合物（５）：

を調製することを更に含む。
第１３の態様では、第１２の態様の方法は、適切な有機溶媒中において、フッ素化剤を用いて、化合物（３）：

を処理することにより、化合物（４）：

を調製することを更に含む。
第１４の態様では、第１３の態様の方法は、適切な有機溶媒中において、酸化剤を用いて、化合物（２）：

を処理することにより、化合物（３）：

を調製することを更に含む。
第１５の態様では、第１４の態様の方法は、適切な有機溶媒中において亜鉛金属、塩化トリメチルシリル及び１，２－ジブロモエタンの存在下でエチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテートを用いて、化合物（１）：

を処理することにより、化合物（２）：

を調製することを更に含む。
定義：
別段の明記がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。
本明細書において使用される、特定の方法を説明する際の「反応する」又は「処理する」という用語は、当技術分野で知られている通りに使用され、一般的には、分子レベルでの相互作用を可能にするような方式で化学試薬を一緒に合わせることで化学的又は物理的な変換を実現することを指す。本明細書に記載の方法の反応工程は、同定された生成物を調製するために適した時間及び条件下で行うことができる。
「適切な有機溶媒」は、本明細書に開示される方法の反応条件下で、反応が行われる温度で反応物、中間体及び／又は生成物のいずれとも感知できるほどの反応を生じない有機溶媒を指す。本明細書に開示される所定の反応は、１つの有機溶媒中で又は２つ以上の有機溶媒の混合物中で行うことができる。本明細書に記載の反応で使用可能な適切な有機溶媒の例としては、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒；テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテルなどのエーテル；メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｎ－ブチルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、１－、２－若しくは３－ペンタノール、ネオペンチルアルコールなどのアルコール；ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素（例えば、アルカン系溶媒を含む）が挙げられる。本明細書に記載の反応で使用可能な追加の有機溶媒としては、限定するものではないが、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アルコールなどを含む極性有機溶媒が挙げられる。極性有機溶媒（例えば、アルコール、アセトニトリル、ＤＭＦ）が水を含む場合、それらは本明細書では水性有機溶媒と呼ばれる。反応工程に応じて、具体的な反応工程に適した溶媒を当業者は容易に選択することができる。
例えば、化合物（２）の調製では、ＴＨＦの他に、ＭＴＢＥ、２－メチルＴＨＦ又はトルエン溶媒中でも反応が行われた。化合物（３）の調製では、反応はＴＨＦ溶媒中でも行われた。化合物（４）の調製では、反応はＣＨＣｌ３溶媒中でも行われた。化合物（５）の調製では、反応は、２－メチルＴＨＦ、ｎ－ヘプタン又はＭＴＢＥ溶媒中でも行われた。化合物（８）の調製では、反応は、ＤＭＦ、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、２－メチルＴＨＦ、トルエン又はアセトニトリル溶媒中でも行われた。化合物（９）の調製では、反応は、ＤＣＭ／ＡＣＮ／水の混合物中でも行われた。化合物（１０）の調製では、反応は、ＤＭＦ、ＡＣＮ、２－メチルＴＨＦ又はトルエン溶媒中でも行われた。化合物（１１）の調製では、反応は、ＴＨＦ、ＣＨ３ＯＨ、ＴＦＡ／ＴＨＦ又はＨＯＡｃ／ＴＨＦ溶媒中でも行われた。化合物（Ｉ）の調製では、反応は、ＤＣＭ、ＣＨ３ＣＮ、２－メチルＴＨＦ、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＭＴＢＥ又はトルエン溶媒中でも行われた。
更に、反応は様々な温度で行われた。化合物（２）の調製で使用された反応温度には、２０℃、４０℃、６０℃及び還流が含まれた。化合物（３）の調製で使用された反応温度には、０～１５℃及び１５～２５℃が含まれた。化合物（４）の調製で使用された反応温度には、０～１０℃、１０～２０℃、２０～３０℃及び３０～４０℃が含まれた。化合物（５）の調製で使用された反応温度には、－３０～－４０℃、－４０～－５０℃、－５０～－６０℃及び－６０～－７０℃が含まれた。化合物（６）の調製で使用された反応温度には、３５℃、４５℃及び６０℃が含まれた。化合物（７）の調製で使用された反応温度には、１００～－８０℃、－８０～－６０℃及び－６０～－４０℃が含まれた。化合物（８）の調製で使用された反応温度には、６０℃、７０℃及び還流が含まれた。化合物（１０）の調製で使用された反応温度には、２０～３０℃及び４０℃が含まれた。化合物（１１）の調製で使用された反応温度には、１０～２０℃及び－５～５℃が含まれた。そして化合物（Ｉ）の調製で使用された反応温度には、２０～３０℃及び－５～５℃が含まれた。
更に、化合物（８）の調製で使用された塩基には、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ及びＫ２ＣＯ３が含まれ；
化合物（７）の調製で使用された臭素化試薬には、ＣＢｒ４及びＣＦ２ＢｒＣＦ２Ｂｒが含まれ；
化合物（８）の調製で使用された触媒には、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＸＰｈｏｓ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３及びＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２が含まれ；
化合物（４）の調製で使用されたフッ素化試薬には、ＤＡＳＴ、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２，６－ジメチルフェニルサルファートリフルオリド及びＨＦ／ＳＦ４が含まれ；
化合物（Ｉ）の調製で使用されたフッ素化試薬には、ＤＡＳＴ、ＰｙＦｌｕｏｒ、ＡｌｋｙｌＦｌｕｏｒ及びＳｕｌｆｏｘＦｌｕｏｒが含まれ；
化合物（２）から（３）への酸化に使用された酸化剤には、２－ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）、ＲｕＣｌ３／ＮａＢｒＯ３；ＴＥＭＰＯ／ＮａＣｌＯ、ＭｎＯ２及びＴＰＡＰ／ＮＭＯが含まれ；
化合物（８）から（９）への酸化に使用された酸化剤には、ＲｕＣｌ３／ＮａＩＯ４、ＲｕＣｌ３／Ｏｘｏｎｅ（登録商標）及びＯ３が含まれ；
化合物（１０）から（１１）への還元に使用された還元剤には、ＬｉＢＨ４及びＮａＢＨ４が含まれていた。
本明細書に記載の方法の反応は、空気中又は不活性雰囲気下で行うことができる。典型的には、空気と実質的に反応する試薬又は生成物を含む反応は、空気の影響を受けやすい当業者に周知の合成技術を使用して行うことができる。
本明細書に記載の方法は、当技術分野で公知の任意の適切な方法に従って追跡することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈ又は１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法若しくは質量分析法などの分光学的手段又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）若しくは薄層クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーによって追跡することができる。反応によって得られた化合物は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって精製することができる。例えば、適切な吸着剤（例えば、シリカゲル、アルミナなど）でのクロマトグラフィー（中圧）、ＨＰＬＣ又は分取薄層クロマトグラフィー；蒸留；昇華、トリチュレーション又は再結晶である。化合物の純度は、一般的に、融点の測定（固体の場合）、ＮＭＲスペクトルの取得又はＨＰＬＣ分離の実行などの物理的方法によって決定される。
「環状エーテル」は、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン又は１，４－ジオキサンを指す。
「アルコール」は、ヒドロキシ基を有する脂肪族炭化水素化合物を指す。代表的な例としては、限定するものではないが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどが挙げられる。
本明細書で使用される「約」は、記載されている値の±１０％、好ましくは±５％を意味する。例えば、約１０℃で行われる反応には、９℃、１１℃及び９℃～１１℃の間に含まれる全ての温度が含まれる。
実施形態：
１．実施形態１では、化合物（１１）：

を調製する方法であって、
（ａ）（ｉ）酢酸若しくはトリフルオロ酢酸を含有するアルコール、（ｉｉ）環状エーテル、及び（ｉｉｉ）環状エーテルとアルコールとの混合物からなる群から選択される有機溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムであって、（ｉｉ）の環状エーテル及び（ｉｉｉ）の環状エーテルとアルコールとの混合物は、任意選択的に、酢酸又はトリフルオロ酢酸を含有する、水素化ホウ素ナトリウム；又は
（ｂ）任意選択的に酢酸又はトリフルオロ酢酸を含有する適切な有機溶媒中の水素化ホウ素リチウム
を用いて、化合物（１０）：

のケト部位を還元することを含む方法が提供される。
２．実施形態２では、「発明の概要」の第２の態様の第１及び第２の実施形態に記載の化合物（Ｉ）を調製する方法が提供される。
２ａ．実施形態２ａでは、「発明の概要」の第２の態様の第１の実施形態に記載の化合物（Ｉ）を調製する方法が提供される。
２ｂ．実施形態２ｂでは、「発明の概要」の第２の態様の第２の実施形態に記載の化合物（Ｉ）を調製する方法が提供される。
３．実施形態３では、実施形態２、２ａ又は２ｂの方法は、脱酸素的フッ素化剤がジエチルアミノサルファートリフルオリド、Ｐｈｅｎｏｆｌｕｏｒ（商標）、Ｎ－トシル－４－クロロベンゼン－スルホンイミドイルフルオリド、ピリジン－２－スルホニルフルオリド又はＡｌｋｙｌＦｌｕｏｒである方法である。
４．実施形態４では、実施形態２、２ａ（工程（ｉｉ））、２ｂ又は３の方法は、有機溶媒がハロゲン化炭化水素、環状エーテル、エーテル、芳香族炭化水素又は極性溶媒である方法である。好ましくは、有機溶媒は、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル又はトルエンである。
５．実施形態５では、実施形態２、２ａ又は２ｂの方法は、脱酸素的フッ素化剤がピリジン－２－スルホニルフルオリドであり、及び塩基が１，８－ジアザビシクロ－［５．４．０］ウンデク－７－エン又は７－メチル－１，５，７－トリアザ－ビシクロ－［４．４．０］デク－１－エンである方法である。
６．実施形態６では、実施形態１、２ａ又は２ｂの方法は、化合物（１０）のケト基の還元が、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン若しくは２－メチルテトラヒドロフランとメタノールとの混合物、酢酸若しくはトリフルオロ酢酸を含有するテトラヒドロフラン、酢酸若しくはトリフルオロ酢酸を含有する２－メチルテトラヒドロフラン又は酢酸若しくはトリフルオロ酢酸を含有するメタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる方法である。
７．実施形態７では、実施形態６の方法は、有機溶媒がテトラヒドロフランとメタノールとの混合物であり、及び反応が約－５℃～約３０℃で行われる方法である。
８．実施形態８では、実施形態６の方法は、有機溶媒がテトラヒドロフランとメタノールとの混合物であり、及び反応が約－５℃～約５℃で行われる方法である。
９．実施形態９では、実施形態５の方法は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－ウンデク－７－エン対化合物（１１）のモル比が少なくとも約２対約１であり、及び有機溶媒がテトラヒドロフランである方法である。
１０．実施形態１０では、実施形態５又は９の方法は、反応が２０℃～約３０℃で行われる方法である。
１１．実施形態１１では、化合物（１０）：

を調製する方法であって、化合物（９）：

をジメチルホルムアミド以外の適切な有機溶媒中において塩基の存在下で３－フルオロ－５－ヒドロキシベンゾニトリルと反応させることを含む方法が提供される。
１２．実施形態１２では、実施形態１～１０のいずれか１つの方法は、化合物（９）：

を適切な有機溶媒中において塩基の存在下で３－フルオロ－５－ヒドロキシベンゾニトリルと反応させることにより、化合物（１０）：
を調製することを更に含む。
１３．実施形態１３では、実施形態１１又は１２の方法は、塩基が無機塩基である方法である。
１４．実施形態１４では、実施形態１３の方法は、無機塩基が炭酸セシウム又は炭酸カリウムである方法である。
１５．実施形態１５では、実施形態１１～１４のいずれか１つの方法は、有機溶媒がテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はトルエンである方法である。
１６．実施形態１６では、実施形態１５の方法は、有機溶媒がテトラヒドロフランである方法である。
１７．実施形態１７では、実施形態１１～１６のいずれか１つの方法は、反応が約２０℃～約４０℃で行われる方法である。
１８．実施形態１８では、実施形態１１～１７のいずれか１つの方法は、エーテルとアルカン溶媒との混合物から化合物（１０）を結晶化することを更に含む方法である。
１９．実施形態１９では、実施形態１８の方法は、化合物（１０）がメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとｎ－ヘプタンとの混合物から結晶化される方法である。
２０．実施形態２０では、化合物（９）：

を調製する方法であって、（ｉ）水性アセトニトリル中の塩化ルテニウムの存在下における過ヨウ素酸ナトリウム、（ｉｉ）適切な有機溶媒若しくは水性有機溶媒中の塩化ルテニウムの存在下におけるＯｘｏｎｅ（登録商標）、又は（ｉｉｉ）適切な有機溶媒若しくは水性有機溶媒中のオゾンを用いて、化合物（８）：

のビニリデン部位の酸化的開裂を行うことを含む方法が提供される。
２１．実施形態２１では、実施形態１１～１９のいずれか１つの方法は、適切な有機溶媒又は水性有機溶媒中において、適切な酸化剤を用いて、化合物（８）：

のビニリデン部位の酸化的開裂を行うことにより、化合物（９）：

を調製することを更に含む。
２２．実施形態２２では、実施形態２１の方法は、ビニリデンの酸化的開裂が、（ｉ）塩化ルテニウムの存在下で過ヨウ素酸ナトリウム又はＯｘｏｎｅ（登録商標）、又は（ｉｉ）オゾンを用いて行われる方法である。
２３．実施形態２３では、実施形態２１の方法は、溶媒がジクロロメタンとアセトニトリルと水との混合物であるか、又は溶媒が水性アセトニトリルである方法である。
２４．実施形態２４では、実施形態２０～２３のいずれか１つの方法は、ビニリデンの酸化的開裂が、水性アセトニトリル中において触媒量の塩化ルテニウムの存在下で過ヨウ素酸ナトリウムを用いて行われる方法である。
２４ａ．実施形態２４ａでは、実施形態２０～２４のいずれか１つの方法は、エーテルとアルカン溶媒との混合物から化合物（９）を精製することを更に含む方法である。
２４ｂ．実施形態２４ｂでは、実施形態２４ａの方法は、化合物（９）の精製がメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとｎ－ヘプタンとの混合物からである方法である。
２５．実施形態２５では、化合物（８）：

を調製する方法であって、ジメチルホルムアミド以外の適切な有機溶媒中において塩基の存在下でパラジウム触媒を用いて化合物（７）を処理することにより、化合物（７）：

中のアルケン基とブロモ基との間で分子内環化を行うことを含む方法が提供される。
２６．実施形態２６では、実施形態２０～２４のいずれか１つの方法は、適切な有機溶媒中において塩基の存在下でパラジウム触媒を用いて、化合物（７）：

中のアルケン基とブロモ基との間で分子内環化を行うことにより、化合物（８）：

を調製することを更に含む。
２７．実施形態２７では、実施形態２５又は２６の方法は、パラジウム触媒がＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＸＰｈｏｓ又はＰｄ（１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－エタン）（ＯＡｃ）２であり、及び有機溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、１，４－ジオキサン又はジメチルホルムアミドである方法である。
２８．実施形態２８では、実施形態２７の方法は、塩基が酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムである方法である。
２９．実施形態２９では、実施形態２５、２６又は２８のいずれか１つの方法は、パラジウム触媒がＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２であり、及び塩基が酢酸カリウムであり、及び溶媒がアセトニトリルである方法である。
３０．実施形態３０では、実施形態２９の方法は、反応が約６０℃～約８０℃で行われる方法である。
３１．実施形態３１では、化合物（７）：

を調製する方法であって、適切な有機溶媒中において脱プロトン化剤の存在下で１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラフルオロエタンを用いて、化合物（６）：

を臭素化することを含む方法が提供される。
３２．実施形態３２では、実施形態２５～３０のいずれか１つの方法は、適切な有機溶媒中において脱プロトン化剤の存在下で臭素化剤を用いて、化合物（６）：

を処理することにより、化合物（７）：

を調製することを更に含む。
３３．実施形態３３では、実施形態３２の方法は、臭素化剤が四臭化炭素又は１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラフルオロエタンである方法である。
３３ａ．実施形態３３ａでは、実施形態３２の方法は、臭素化剤がブロモトリクロロメタン、１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラクロロエタン、１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラフルオロエタン、四臭化炭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ブロモフタルイミド、Ｎ－ブロモサッカリン、Ｎ－ブロモアセトアミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、ジブロモイソシアヌル酸、ブロモイソシアヌル酸一ナトリウム、ブロモジメチルスルホニウムブロミド、５，５－ジブロモメルドラム酸、２，４，４，６－テトラブロモ－２，５－シクロヘキサジエノン、ビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ブロモニウムヘキサフルオロホスフェート並びに臭素及びその均等物、例えば臭素－１，４－ジオキサンコンプレックス、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド及び１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムトリブロミドである方法である。
３４．実施形態３４では、実施形態３１又は３２の方法は、臭素化剤が１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラフルオロエタンであり、脱プロトン化剤がリチウムジイソプロピルアミドであり、及び溶媒がテトラヒドロフランである方法である。
３５．実施形態３５では、実施形態３４の方法は、反応が約－１００℃～約－２０℃で行われる方法である。
３６．実施形態３６では、実施形態３１～３５のいずれか１つの方法は、適切な有機溶媒中において（Ｓ）－２－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ヒドロキシベンジル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチルブタンアミド及び塩基の存在下で４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－２－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを用いて、化合物（５）：

を処理することにより、化合物（６）：

を調製することを更に含む。
３７．実施形態３７では、実施形態３６の方法は、塩基がナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであり、及び有機溶媒がメタノールとトルエンとの混合物である方法である。
３８．実施形態３８では、実施形態３６又は３７に記載の方法は、適切な有機溶媒中において、有機リチウム試薬を用いて、化合物（４）：

を処理することにより、化合物（５）：

を調製することを更に含む。
３９．実施形態３９では、実施形態３８に記載の方法は、有機リチウム試薬がｎ－ブチルリチウムであり、及び有機溶媒がテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ｎ－ヘプタン及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである方法である。
４０．実施形態４０では、実施形態３８又は３９の方法は、溶媒がテトラヒドロフランである方法である。
４１．実施形態４１では、実施形態３８～４０のいずれか１つの方法は、適切な有機溶媒中において、フッ素化剤を用いて、化合物（３）：

を処理することにより、化合物（４）：

を調製することを更に含む。
４２．実施形態４２では、実施形態４１に記載の方法は、フッ素化剤がジエチルアミノサルファートリフルオリド、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２，６－ジメチルフェニルサルファートリフルオリド又は四フッ化硫黄及びフッ化水素酸である方法である。
４３．実施形態４３では、実施形態４２の方法は、フッ素化剤が四フッ化硫黄及びフッ化水素酸であり、及び溶媒がジクロロメタンである方法である。
４４．実施形態４４では、実施形態４１～４３のいずれか１つの方法は、適切な有機溶媒中において、酸化剤を用いて、化合物（２）：

を処理することにより、化合物（３）：

を調製することを更に含む。
４５．実施形態４５では、実施形態４４の方法は、酸化剤がジメチルスルホキシド／塩化オキサリル、２－ヨードキシ安息香酸、ＲｕＣｌ３／ＮａＢｒＯ３、ＭｎＯ２、ＮａＢｒＯ３／ＮａＨＳＯ３又はＴＰＡＰ／ＮＭＯである方法である。
４６．実施形態４６では、実施形態４５の方法は、酸化剤がＴＰＡＰ／ＮＭＯであり、及び反応がジクロロメタン、アセトニトリル又はテトラヒドロフラン中、好ましくはジクロロメタン中で行われる方法である。
４７．実施形態４７では、実施形態４４～４６のいずれか１つの方法は、適切な有機溶媒中において亜鉛金属、塩化トリメチルシリル及び１，２－ジブロモエタンの存在下でエチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテートを用いて、化合物（１）：

を処理することにより、化合物（２）：

を調製することを更に含む。
４８．実施形態４８では、実施形態４７の方法は、有機溶媒がテトラヒドロフラン又は２－メチルテトラヒドロフランである方法である。
略語：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨ又はＨＯＡｃ：酢酸
ＡｌｋｙｌＦｌｕｏｒ：ＣＡＳ登録番号２０４３３６１－３２－４
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノサルファートリフルオリド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＨＦ：フッ化水素酸
ＨＣｌ：塩酸
ＫＯＡｃ：酢酸カリウム
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＭＯ：Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＩＯ４：過ヨウ素酸ナトリウム
ｎ－ＢｕＬｉ：ｎ－ブチルリチウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２（ＯＡｃ）２：ビス（アセタト）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｙＦｌｕｏｒ：２－ピリジンスルホニルフルオリド
ＲｕＣｌ３・３Ｈ２Ｏ：塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物
ＳＦ４：四フッ化硫黄
ＳｕｌｆｏｘＦｌｕｏｒ：［メチル（オキソ）｛１－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］エチル｝－λ６－スルファニリデン］シアナミド
ＴＥＭＰＯ：（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル又は（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシダニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロンフラン
ＴＰＡＰ：過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ｔ－ＢｕＯＮａ：ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＸＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
実施例１
２，２，３，３，６－ペンタフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンの合成

工程１：エチル３－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロパノエート

ＴＨＦ（１．５０Ｌ）中の亜鉛（２１１．３６ｇ、３．２３ｍｏｌ、１．３１当量）の混合物に、１，２－ジブロモエタン（１３．８８ｇ、７３．８９ｍｍｏｌ、０．０３０当量）及びＴＭＳＣｌ（５３．５２ｇ、４９２．５９ｍｍｏｌ、０．２０当量）を一度に添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、２－ブロモ－４－フルオロ－ベンズアルデヒド（５００ｇ、２．４６ｍｏｌ、１．００当量）とエチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－アセテート（５４９．９３ｇ、２．７１ｍｏｌ、１．１０当量）とのＴＨＦ（１．５０Ｌ）溶液を還流下で１時間かけて混合物に滴下し、反応混合物を還流下で１時間連続的に撹拌した。反応混合物を冷却した後、濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を１．０ＭのＨＣｌ水溶液（８００ｍＬ）でクエンチした後、ｐＨ＝５～６に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を１０％ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮することで、表題の化合物（８５７．０ｇ、アッセイ純度８８．８％、アッセイ収率９４．５％）を黄色オイルとして得た。これは更に精製することなしに次の工程で使用した。
工程２：エチル３－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２，２－ジフルオロ－３－オキソプロパノエート

ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中のＮＭＯ（２９７．８６ｇ、２．５４ｍｏｌ、１．４０当量）とＴＰＡＰ（１５．９６ｇ、４５．４１ｍｍｏｌ、０．０２５当量）と４ÅのＭＳ（９４．０ｇ）との混合物を脱気し、Ｎ２でパージし、エチル３－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロパノエート（６６９．００ｇ、１．８２ｍｏｌ、８８．８％アッセイ、１．００当量）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）溶液を０～５℃で１．５時間かけて滴下した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、２５℃で２時間更に撹拌し、次いでシリカゲルパッドを通して濾過し、パッドケーキをＭＴＢＥで洗浄した。合わせた濾液を１．０ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた水相をＭＴＢＥで抽出した。合わせたＭＴＢＥ有機相をＨ２Ｏで洗浄し、シリカゲルパッドを通して濾過し、パッドケーキをＭＴＢＥで洗浄した。合わせた濾液を濃縮することで、表題の化合物（５６１．０ｇ、収率９５．１％）を黄色オイルとして得た。これは更に精製することなしに次の工程で使用した。
代替方法：
アセトニトリル（９００ｍＬ）及び水（９００ｍＬ）中のエチル３－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－プロパノエート（２８５．９ｇ、アッセイ調整後、０．８７４ｍｏｌ、１．００当量）の撹拌されている混合物に、ＮａＨ２ＰＯ４（６３．０ｇ、０．５２５ｍｏｌ、０．６０当量）とＲｕＣｌ３（１．８１ｇ、８．７２６ｍｍｏｌ、０．０１０当量）を２０～３０℃で逐次添加した。次いで、ＮａＢｒＯ３（１５８．２７ｇ、１．０４９ｍｏｌ、１．２０当量）を２０～３０℃で少しずつ添加した。２０～３０℃で更に２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、続いて水、Ｎａ２ＳＯ３水溶液、水、その後ブラインで洗浄した。有機層を濃縮することで、表題の化合物（２７２．８ｇ、純度９５．２％、収率９１．４％）を黄色オイルとして得た。これは更に精製することなしに次の工程で使用した。
工程３：エチル３－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２，２，３，３－テトラフルオロプロパノエート

オートクレーブに、エチル３－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２，２－ジフルオロ－３－オキソプロパノエート（５５０．００ｇ、１．６９ｍｏｌ、１．００当量）及びＤＣＭ（５５．５ｍＬ）を入れた。混合物を７８℃まで冷却し、ＨＦ（３３．８５ｇ、１．６９ｍｏｌ、１．００当量）、続いてＳＦ４（２０２．００ｇ、１．８７ｍｏｌ、１．１１当量）を入れた。反応混合物を室温まで温め、この温度で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．５Ｌ）にゆっくりと添加することによってクエンチし、次いで石油エーテルで抽出した。合わせた有機層を１０％ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を真空蒸留によって更に精製することで、表題の化合物（４７４．０ｇ、収率８１．１％）を黄色オイルとして得た。
工程４：２，２，３，３，６－ペンタフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン

ＴＨＦ（１．０Ｌ）中のエチル３－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２，２，３，３－テトラフルオロプロパノエート（１００．０ｇ、２８８．１１ｍｏｌ、１．００当量）の撹拌されている溶液を－６５℃に冷却し、窒素雰囲気下、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１３８．０ｍＬ、３４５．０ｍｏｌ、１．２０当量）を、－６０～－７０℃で１時間かけて滴下した。得られた混合物を－６５℃で更に１時間撹拌し、その後－３０～－４０℃において飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、続いて酢酸エチル及びＨ２Ｏで希釈した。相を分離した後、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を１０％ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することで残留物を得た。残留物を真空蒸留により精製し、留出物を石油エーテルで低温においてトリチュレーションすることで、表題の化合物（４１．０ｇ、収率６４．１％）を白色固体として得た。
実施例２
（Ｒ）－３，３，４，４，７－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－１－オンの合成

工程１：（Ｒ）－１－アリル－２，２，３，３，６－ペンタフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール

乾燥した三口フラスコに、２－アリル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９４．５７ｇ、５６２．７８ｍｍｏｌ、１．２１当量）、（Ｓ）－２－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ヒドロキシベンジル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－ブタンアミド（３６．５１ｇ、１１９．１４ｍｍｏｌ、０．２６当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（４．３３ｇ、４５．０６ｍｍｏｌ、０．０９７当量）、トルエン（９００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２８．８ｇ、８９８．８８ｍｍｏｌ、１．９４当量）を入れた。透明な溶液が形成されるまで、混合物を窒素雰囲気下において２０℃で撹拌した。反応混合物を６０℃に加熱し、２，２，３，３，６－ペンタフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（１０３．０９ｇ、４６４．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を６０℃で２時間かけてゆっくりと添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間連続的に撹拌し、次いで室温まで冷却し、水でクエンチし、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を０℃まで冷却し、１．０ＭのＨＣｌ水溶液、０．５ＭのＮａＯＨ水溶液、水及び１０％ブラインで洗浄した。有機層を濃縮することで、表題の化合物（１４６．７１ｇ、アッセイ純度７３．５％、アッセイ収率８７．９％、９０．７％ｅ．ｅ．）を得た。
工程２：（Ｒ）－１－アリル－７－ブロモ－２，２，３，３，６－ペンタフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール

乾燥した三口フラスコにＴＨＦ（５００ｍＬ）及びＬＤＡ（３５６．８２ｇ、２５％、８３２．７６ｍｍｏｌ、２．２１当量）を入れ、次いで溶液を窒素雰囲気下で－５０℃まで冷却した。（Ｒ）－１－アリル－２，２，３，３，６－ペンタフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（１００．００ｇ、３７８．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を－５０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を－５０℃で１時間撹拌し、次いで－８０℃に冷却して溶液Ａを形成した。
別の乾燥した三口フラスコに、ジブロモテトラフルオロエタン（１９６．６６ｇ、７５６．９１ｍｍｏｌ、２．００当量）とＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加し、溶液を－８０℃まで冷却した。反応温度を約－８０℃に維持しつつ、撹拌しながら溶液Ａをゆっくりと添加した。混合物を－８０℃で更に３０分間撹拌し、次いで－６０℃未満の温度でＡｃＯＨ（７５．００ｇ、１２４８．９６ｍｍｏｌ、３．３０当量）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液をゆっくりと添加することにより、ゆっくりとクエンチした。混合物を室温までゆっくりと温め、水で希釈した。混合物をＭＴＢＥで抽出し、合わせた有機層を水及び１０％ブラインで洗浄した。有機層を濃縮することで、表題の化合物をＴＨＦ中の溶液として得た（２０４．４０ｇ、アッセイ純度５０．４％、アッセイ収率７９．３％）。
工程３：（Ｒ）－３，３，４，４，７－ペンタフルオロ－１－メチレン－１，２，３，４－テトラヒドロ－２ａＨ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－２ａ－オール

（Ｒ）－１－アリル－７－ブロモ－２，２，３，３，６－ペンタフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（１００．００ｇ、２９１．４７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のアセトニトリル（１．５０Ｌ）溶液に、ＫＯＡｃ（８６．５０ｇ、８８１．３９ｍｍｏｌ、３．０３当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０．３０ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ、０．０５０当量）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで約１／３の体積まで真空濃縮した。残留物をＭＴＢＥで希釈し、水で洗浄した。有機層をｎ－ヘプタンで希釈し、シリカゲルパッド（２００ｇ）に通した。パッドをＭＴＢＥ／ｎ－ヘプタン＝１／３ですすいで生成物を洗い流した。留出液を濃縮し、溶媒をアセトニトリルに交換することで、表題の化合物をアセトニトリル溶液として得た（１２０．１５ｇ、アッセイ純度５１．７％、アッセイ収率８１．３％、９０．６％ｅ．ｅ．）。
工程４：（Ｒ）－３，３，４，４，７－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－１－オン

ＡＣＮ（１２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３２００ｍＬ）中の（Ｒ）－３，３，４，４，７－ペンタフルオロ－１－メチレン－１，２，３，４－テトラヒドロ－２ａＨ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－２ａ－オール（８０．００ｇ、３０５．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌されている混合物に、反応温度を１０～２０℃に維持しながら、ＲｕＣｌ３・３Ｈ２Ｏ（４．００ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ、０．０５０当量）を添加し、続いてＮａＩＯ４（４５６．８７ｇ、２．１４ｍｏｌ、７．０１当量）を少しずつ添加した。更に１０～２０℃で１時間撹拌した後、混合物にＭＴＢＥ（８００ｍＬ）を添加し、混合物を、セライト層を通して濾過した。セライトの固体ケーキをＭＴＢＥで洗浄した。合わせた濾液から有機層を分離し、水層をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を５％のＮａ２ＳＯ３水溶液及び１０％のＮａ２ＳＯ４水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をＭＴＢＥ及びｎ－ヘプタンに溶解した。溶液を、シリカゲルパッド（２００ｇ）を通して濾過し、パッドの固体ケーキをＭＴＢＥ／ｎ－ヘプタン＝１／３ですすいだ。合わせた溶離液を約３Ｖまで濃縮し、生成物を析出させ、これを濾過し、乾燥することで、表題の化合物を白色固体として得た（７０．６２ｇ、アッセイ純度８８．４％、アッセイ収率７７．５％、約９１．７％ｅ．ｅ．）。
実施例３
３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＲ）－３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成

工程１：（Ｒ）－３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－１－オキソ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル

ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（Ｒ）－３，３，４，４，７－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－１－オン（１００．００ｇ、アッセイ調整後、３７８．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌されている混合物に、３－フルオロ－５－ヒドロキシベンゾニトリル（５７．１０ｇ、４１６．４５ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（７４．０１ｇ、２２７．１５ｍｍｏｌ、０．６０当量）を室温で添加した。得られた混合物を４０℃で２０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＭＴＢＥ、続いて水を添加した。層分離後、水層をＭＴＢＥで抽出し、合わせた有機層を５％のＮａ２ＣＯ３水溶液、次いで１０％ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をＭＴＢＥ／ｎ－ヘプタン＝３／２０から再結晶することで、表題の化合物を黄色固体として得た（１４５．７８ｇ、アッセイ純度８４．４％、アッセイ収率８５．２％、９８．４％ｅ．ｅ．）。
工程２：３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＲ）－３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル

ＭｅＯＨ（５３．０ｍＬ、１．３１ｍｏｌ、１０．００当量）及びＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（Ｒ）－３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－１－オキソ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０．００ｇ、アッセイ調整後、１３１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌されている溶液に、－５～０℃でＮａＢＨ４（１．８４ｇ、４８．６４ｍｍｏｌ、０．３７当量）を少しずつ添加した。反応混合物を－５～０℃で更に１時間撹拌し、その後５℃未満で２．０ＭのＨＣｌ水溶液（約３０．０ｇ）でクエンチしてｐＨ＝５～７にし、水で希釈した。混合物をＭＴＢＥで抽出し、合わせた有機層を水及び１０％ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、溶媒をＴＨＦに交換することで、表題の化合物のＴＨＦ溶液を得た（２８６．６６ｇ、アッセイ純度１６．６％、アッセイ収率９４．７％、９７．７％ｅ．ｅ．）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５５（ｄ，１Ｈ），７．１８－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），５．８９－５．８４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．８３－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄ，１Ｈ）．
実施例４
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成

ＴＨＦ（１２００ｍＬ）中の３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＲ）－３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル（５４．３０ｇ、１４１．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＢＵ（４３．１４ｇ、２８３．３７ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌されている溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン－２－スルホニルフルオリド（３２．００ｇ、１９８．５７ｍｍｏｌ、１．４０当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、２０～３０℃で２時間かけて滴下した。得られた混合物を２０～３０℃で更に２０時間撹拌し、０．５ＮのＮａＯＨ水溶液（６００ｍＬ）でクエンチした。２０～３０℃で３０分間撹拌した後、層を分離した。水層をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をＭＴＢＥに溶解した。有機層を水、０．５ＮのＨＣｌ水溶液、水及び１０％ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製し、ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝４／１で溶出することで、粗生成物（４９．０ｇ）を得た。これを、ＭＴＢＥ／ｎ－ヘプタン＝１／９から更に再結晶することで、表題の生成物（４２．０ｇ、収率７６．９％）を得た。表題の化合物のＨＰＬＣ純度は９５．４％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７１－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．６０－５．８０（ｄｄｄ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．９１－２．５７（ｍ，２Ｈ）．

Claims (36)

  1. 化合物（１１）

    を調製する方法であって、
    （ａ）（ｉ）酢酸若しくはトリフルオロ酢酸を含有するアルコール、（ｉｉ）環状エーテル、及び（ｉｉｉ）環状エーテルとアルコールとの混合物からなる群から選択される有機溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムであって、前記（ｉｉ）の環状エーテル及び前記（ｉｉｉ）の環状エーテルとアルコールとの混合物は、任意選択的に、酢酸又はトリフルオロ酢酸を含有する、水素化ホウ素ナトリウム；又は
    （ｂ）任意選択的に酢酸又はトリフルオロ酢酸を含有する適切な有機溶媒中の水素化ホウ素リチウム
    を用いて、化合物（１０）：

    のケト部位を還元することを含む方法。
  2. 適切な有機溶媒中において有機塩基の存在下で化合物（１１）を脱酸素的フッ素化剤と反応させることにより、化合物（１１）：

    を、化合物（Ｉ）：

    に変換することを更に含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記脱酸素的フッ素化剤は、ピリジン－２－スルホニルフルオリドであり、及び前記塩基は、１，８－ジアザビシクロ－［５．４．０］ウンデク－７－エン又は７－メチル－１，５，７－トリアザ－ビシクロ－［４．４．０］デク－１－エンである、請求項２に記載の方法。
  4. 化合物（１０）の前記ケト基の前記還元は、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン若しくは２－メチルテトラヒドロフランとメタノールとの混合物、酢酸若しくはトリフルオロ酢酸を含有するテトラヒドロフラン、酢酸若しくはトリフルオロ酢酸を含有する２－メチルテトラヒドロフラン又は酢酸若しくはトリフルオロ酢酸を含有するメタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる、請求項１又は２に記載の方法。
  5. 前記有機溶媒は、テトラヒドロフランとメタノールとの混合物であり、及び前記反応は、約－５℃～約３０℃で行われる、請求項４に記載の方法。
  6. １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－ウンデク－７－エン対化合物（１１）のモル比は、少なくとも約２対約１であり、及び前記有機溶媒は、テトラヒドロフランである、請求項３に記載の方法。
  7. 化合物（１０）：

    を調製する方法であって、化合物（９）：

    をジメチルホルムアミド以外の適切な有機溶媒中において塩基の存在下で３－フルオロ－５－ヒドロキシベンゾニトリルと反応させることを含む方法。
  8. 化合物（９）：

    を適切な有機溶媒中において塩基の存在下で３－フルオロ－５－ヒドロキシベンゾニトリルと反応させることにより、化合物（１０）：

    を調製することを更に含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記塩基は、無機塩基である、請求項７又は８に記載の方法。
  10. 前記無機塩基は、炭酸セシウム又は炭酸カリウムである、請求項９に記載の方法。
  11. 前記有機溶媒は、テトラヒドロフランである、請求項７～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. エーテルとアルカン溶媒との混合物から化合物（１０）を結晶化することを更に含む、請求項７～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 化合物（１０）は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとｎ－ヘプタンとの混合物から結晶化される、請求項１２に記載の方法。
  14. 化合物（９）：

    を調製する方法であって、（ｉ）水性アセトニトリル中の塩化ルテニウムの存在下における過ヨウ素酸ナトリウム、（ｉｉ）適切な有機溶媒若しくは水性有機溶媒中の塩化ルテニウムの存在下におけるＯｘｏｎｅ（登録商標）、又は（ｉｉｉ）適切な有機溶媒若しくは水性有機溶媒中のオゾンを用いて、化合物（８）：

    のビニリデン部位の酸化的開裂を行うことを含む方法。
  15. 適切な有機溶媒又は水性有機溶媒中において、適切な酸化剤を用いて、化合物（８）：

    のビニリデン部位の酸化的開裂を行うことにより、化合物（９）：

    を調製することを更に含む、請求項７～１３のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記ビニリデンの前記酸化的開裂は、水性アセトニトリル中において触媒量の塩化ルテニウムの存在下で過ヨウ素酸ナトリウムを用いて行われる、請求項１４又は１５に記載の方法。
  17. 化合物（８）：

    を調製する方法であって、ジメチルホルムアミド以外の適切な有機溶媒中において塩基の存在下でパラジウム触媒を用いて化合物（７）を処理することにより、化合物（７）：

    中のアルケン基とブロモ基との間で分子内環化を行うことを含む方法。
  18. 適切な有機溶媒中において塩基の存在下でパラジウム触媒を用いて、化合物（７）：

    中のアルケン基とブロモ基との間で分子内環化を行うことにより、化合物（８）：

    を調製することを更に含む、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＸＰｈｏｓ又はＰｄ（１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－エタン）（ＯＡｃ）２であり、及び前記有機溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、１，４－ジオキサン又はジメチルホルムアミドである、請求項１７又は１８に記載の方法。
  20. 前記パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２であり、及び前記塩基は、酢酸カリウムであり、及び前記溶媒は、アセトニトリルである、請求項１９に記載の方法。
  21. 化合物（７）：

    を調製する方法であって、適切な有機溶媒中において脱プロトン化剤の存在下で１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラフルオロエタンを用いて、化合物（６）：

    を臭素化することを含む方法。
  22. 適切な有機溶媒中において脱プロトン化剤の存在下で臭素化剤を用いて、化合物（６）：

    を処理することにより、化合物（７）：

    を調製することを更に含む、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記脱プロトン化剤は、リチウムジイソプロピルアミドである、請求項２１又は２２に記載の方法。
  24. 前記臭素化剤は、１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラフルオロエタンであり、前記脱プロトン化剤は、リチウムジイソプロピルアミドであり、及び前記溶媒は、テトラヒドロフランである、請求項２１又は２２に記載の方法。
  25. 適切な有機溶媒中において（Ｓ）－２－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ヒドロキシベンジル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチルブタンアミド及び塩基の存在下で４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－２－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを用いて、化合物（５）：

    を処理することにより、化合物（６）：

    を調製することを更に含む、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであり、及び前記有機溶媒は、メタノールとトルエンとの混合物である、請求項２５に記載の方法。
  27. 適切な有機溶媒中において、有機リチウム試薬を用いて、化合物（４）：

    を処理することにより、化合物（５）：

    を調製することを更に含む、請求項２５又は２６に記載の方法。
  28. 前記有機リチウム試薬は、ｎ－ブチルリチウムであり、及び前記有機溶媒は、テトラヒドロフランである、請求項２７に記載の方法。
  29. 適切な有機溶媒中において、フッ素化剤を用いて、化合物（３）：

    を処理することにより、化合物（４）：

    を調製することを更に含む、請求項２７又は２８に記載の方法。
  30. 前記フッ素化剤は、ジエチルアミノサルファートリフルオリド、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２，６－ジメチルフェニルサルファートリフルオリド又は四フッ化硫黄及びフッ化水素酸である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記フッ素化剤は、四フッ化硫黄及びフッ化水素酸であり、及び前記溶媒は、ジクロロメタンである、請求項３０に記載の方法。
  32. 適切な有機溶媒中において、酸化剤を用いて、化合物（２）：

    を処理することにより、化合物（３）：

    を調製することを更に含む、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記酸化剤は、ＤＭＳＯ／塩化オキサリル、２－ヨードキシ安息香酸、ＲｕＣｌ３／ＮａＢｒＯ３、ＭｎＯ２、ＮａＢｒＯ３／ＮａＨＳＯ３又はＴＰＡＰ／ＮＭＯである、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記酸化剤は、ＴＰＡＰ／ＮＭＯであり、及び反応は、ジクロロメタン中で行われる、請求項３３に記載の方法。
  35. 適切な有機溶媒中において亜鉛金属、塩化トリメチルシリル及び１，２－ジブロモエタンの存在下でエチルブロモジフルオロアセテートを用いて、化合物（１）：

    を処理することにより、化合物（２）：

    を調製することを更に含む、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記有機溶媒は、テトラヒドロフランである、請求項３５に記載の方法。
JP2023522392A 2020-10-19 2021-10-15 ３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）－ベンゾニトリルを調製する方法 Pending JP2023548666A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2020/121745 2020-10-19
PCT/CN2020/121745 WO2022082329A1 (en) 2020-10-19 2020-10-19 Processes of preparing 3-fluoro-5- ( ( (1s, 2ar) -1, 3, 3, 4, 4-pentafluoro-2a-hydroxy-2, 2a, 3, 4-tetrahydro-1h-cyclopenta [cd] inden-7-yl) oxy) -benzonitrile
PCT/US2021/055295 WO2022086822A1 (en) 2020-10-19 2021-10-15 Processes of preparing 3-fluoro-5-(((1s,2ar)-1,3,3,4,4-pentafluoro-2a-hydroxy-2,2a,3,4-tetrahydro-1h-cyclopenta[cd]inden-7-yl)oxy)-benzonitrile

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023548666A true JP2023548666A (ja) 2023-11-20

Family

ID=78536649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023522392A Pending JP2023548666A (ja) 2020-10-19 2021-10-15 ３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）－ベンゾニトリルを調製する方法

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP4229033A1 (ja)
JP (1) JP2023548666A (ja)
KR (1) KR20230092936A (ja)
CN (1) CN116507601A (ja)
AU (1) AU2021364337A1 (ja)
CA (1) CA3197932A1 (ja)
IL (1) IL301897A (ja)
TW (1) TW202233569A (ja)
WO (2) WO2022082329A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022082337A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Nikang Therapeutics, Inc. Process of preparing 3-fluoro-5 ( ( (1r, 2ar) -3, 3, 4, 4-tetrafluoro-1, 2a-dihydroxy-2, 2a, 3, 4-tetrahydro-1h-cyclopenta [cd] inden-7-yl) oxy) benzonitrile
WO2023060431A1 (en) * 2021-10-12 2023-04-20 Nikang Therapeutics, Inc. Processes of making 3-fluoro-5- ( ( (1s, 2ar) -1, 3, 3, 4, 4-pentafluoro-2a-hydroxy-2, 2a, 3, 4-tetrahydro-1h-cyclopenta [cd] inden-7-yl) oxy) -benzonitrile and polymorphs thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2739433T3 (es) * 2013-09-09 2020-01-31 Peloton Therapeutics Inc Aril éteres y usos de los mismos
WO2016057242A1 (en) * 2014-10-10 2016-04-14 The Board Of Regents Of The University Of Texas System HIF-2α INHIBITORS FOR TREATING IRON OVERLOAD DISORDERS
EP3267792A4 (en) * 2015-03-11 2018-09-26 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
US10335388B2 (en) * 2015-04-17 2019-07-02 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a HIF-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
US9796697B2 (en) * 2015-06-12 2017-10-24 Peloton Therapeutics, Inc. Tricyclic inhibitors of HIF-2-alpha and uses thereof
WO2017053192A1 (en) * 2015-09-21 2017-03-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biomarkers of response to hif-2-alpha inhibition in cancer and methods for the use thereof
WO2018031680A1 (en) * 2016-08-10 2018-02-15 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Novel compounds, uses and methods for their preparation
JP2021519282A (ja) * 2018-03-28 2021-08-10 ペロトン セラピューティクス， インコーポレイテッド ＨＩＦ−２−αの阻害薬による消化器系の炎症軽減方法
WO2020081695A1 (en) * 2018-10-17 2020-04-23 Nikang Therapeutics, Inc. Indane derivatives as hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors
BR112021020637A2 (pt) 2019-04-18 2022-02-15 Nikang Therapeutics Inc Derivados de tetra-hidro-1h-ciclopenta[cd]indeno como inibidores de fator -2(alfa) induzível por hipóxia
US20220274914A1 (en) * 2019-07-22 2022-09-01 Nikang Therapeutics, Inc. Tricyclic derivatives as hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors
CN115485262A (zh) * 2020-04-16 2022-12-16 尼坎治疗公司 低氧诱导因子-2(α)抑制剂及其在疾病治疗中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
KR20230092936A (ko) 2023-06-26
CN116507601A (zh) 2023-07-28
WO2022086822A1 (en) 2022-04-28
EP4229033A1 (en) 2023-08-23
AU2021364337A1 (en) 2023-06-01
WO2022082329A1 (en) 2022-04-28
TW202233569A (zh) 2022-09-01
IL301897A (en) 2023-06-01
CA3197932A1 (en) 2022-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5604424B2 (ja) アポトーシス促進剤ａｂｔ−２６３の調製のための方法
CA3115570C (en) Process for the preparation of a pde4 inhibitor
JP2023548666A (ja) ３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）－ベンゾニトリルを調製する方法
JP2008515952A (ja) ４−（３−スルホニルフェニル）−ピペリジンの合成方法
CA3176061A1 (en) Process for preparing a cot inhibitor compound
JP3173602B2 (ja) エンイン誘導体の新規製造中間体及びその製造法
JP7144873B2 (ja) スガマデクスナトリウム塩の製造方法
JP2015172005A (ja) 鉄触媒によるカップリング化合物の製造方法
JP2008515945A (ja) ヘテロ原子を含む三環式化合物
JPWO2019131695A1 (ja) １−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１ｈ−ピロ−ル−３−イル］−ｎ−メチルメタンアミンモノフマル酸塩の製造法
CN110461840A (zh) 制备1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基-乙酸的方法
TWI781128B (zh) 製備殺蟲劑化合物的方法
US11634382B2 (en) Process of preparing 3-fluoro-5(((1R,2aR)-3,3,4,4-tetrafluoro-1,2a-dihydroxy-2,2a,3,4-tetrahydro-1H-cyclopenta[cd]inden-7-yl)-oxy)benzonitrile
Shing et al. An alternative synthesis of 1, 1′-Bis-valienamine from d-glucose
JP7020669B2 (ja) デスモシンおよびイソデスモシンの製造方法
US6051717A (en) Convergent process for the preparation of a morpholine compound
CN113105318B (zh) 一种2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法及应用
JP7301337B2 (ja) 化合物及びその製造方法
Zhu et al. Free radical fluoroalkylation of terminal alkenes and alkynes with iododifluoromethanesulfonamides
CN116396209A (zh) 一种烷基全氟烷基酮类化合物及其制备方法
JP2022529000A (ja) 置換２－［２－（フェニル）エチルアミノ］アルカンアミド誘導体の製造方法
JP2022035954A (ja) Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体及びその製造方法、並びに、環状アミン誘導体の製造方法
JPH05221947A (ja) シクロプロパン誘導体の製法
CN1950319B (zh) 环状二酮的制备方法
Liwosz Copper-catalyzed functionalization of alkenes: Carboamination, CH amination, CH alkylation and carboetherifcation reactions