CN116507601A - 制备3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羟基-2,2a,3,4-四氢-1H-环戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈的方法 - Google Patents

制备3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羟基-2,2a,3,4-四氢-1H-环戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈的方法 Download PDF

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史玥滔
周鹏
李杏杏
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Abstract

本文披露了制备3‑氟‑5‑(((1S,2aR)‑1,3,3,4,4‑五氟‑2a‑羟基‑2,2a,3,4‑四氢‑1H‑环戊[cd]茚‑7‑基)氧基)苯甲腈或其药学上可接受的盐的方法。

Description

制备3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羟基-2,2a,3, 4-四氢-1H-环戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈的方法
相关申请的交叉引用
本申请是要求于2021年10月19日提交的PCT国际申请号PCT/CN2020/121745的权益的PCT国际申请，将所述申请通过引用以其全文并入本文。
技术领域
本文披露了制备3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羟基-2,2a,3,4-四氢-1H-环戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈(下文称为化合物(I))或其药学上可接受的盐的方法，所述化合物具有结构：
背景技术
化合物(I)是缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制剂并且正在研发中，用于治疗HIF-2α的异常活动介导的疾病，包括癌症(如肾癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤以及副神经节瘤、生长抑素瘤、成血管细胞瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、垂体瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、红细胞增多症及视网膜癌)以及非癌症疾病(如肺动脉高压(PAH)、反流性食管炎、脂肪肝、NASH、炎性疾病(如炎性肠病)、自身免疫性疾病(如移植物抗宿主疾病)、以及铁过剩)。
化合物(I)的合成披露于2020年4月16日提交的PCT申请公开号WO 2020/214853中的实例5中。需要可替代的方法，允许以有成本效益的方式大规模合成化合物(I)。本文披露的方法满足了此需求以及相关需求。
发明内容
本文提供了一种方法，所述方法使得生产高纯度(包括对映异构体纯度)化合物(I)，以及以有成本效益的方式生产具有可行性，并且所述方法适合以商业规模使用。还提供了制备用于此方法中的某些中间体的方法。
在一方面，提供了制备化合物(11)的方法
所述方法包括还原化合物(10)的酮部分：
通过使用：
(a)有机溶剂中的硼氢化钠，所述有机溶剂选自由以下组成的组：(i)包含乙酸或三氟乙酸的乙醇，(ii)环醚，以及(iii)环醚和乙醇的混合物，其中(ii)中的环醚和(iii)中的环醚和乙醇的混合物任选地包含乙酸或三氟乙酸；或
(b)合适的有机溶剂中的硼氢化锂，所述合适的有机溶剂任选地包含乙酸或三氟乙酸。
在第二方面的第一实施例中，提供了制备化合物(I)的方法：
所述方法包括：
(i)制备化合物(11)：
所述方法包括还原化合物(10)的酮部分：
通过使用：
(a)有机溶剂中的硼氢化钠，所述有机溶剂选自由以下组成的组：(i)包含乙酸或三氟乙酸的乙醇，(ii)环醚，以及(iii)环醚和乙醇的混合物，其中(ii)中的环醚和(iii)中的环醚和乙醇的混合物任选地包含乙酸或三氟乙酸；或
(b)合适的有机溶剂中的硼氢化锂，所述合适的有机溶剂任选地包含乙酸或三氟乙酸；以及
(ii)将化合物(11)：
转换为化合物(I)：
通过在合适的有机溶剂中的有机碱存在下将化合物(11)与脱氧氟化剂反应。
在第二方面的第二实施例中，第一方面的方法进一步包括将化合物(11)：
转换为化合物(I)：
通过在合适的有机溶剂中的有机碱存在下将化合物(11)与脱氧氟化剂反应。
在第三方面中，提供了制备化合物(10)的方法：
所述方法包括将化合物(9)：
在除了二甲基甲酰胺以外的合适的有机溶剂中的碱存在下与3-氟-5-羟基苯甲腈反应。
在第四方面中，第一方面的方法和第二方面的每个实施例进一步包括制备化合物(10)：
通过将化合物(9)：
在合适的有机溶剂中的碱存在下与3-氟-5-羟基苯甲腈反应。
在第五方面中，提供了制备化合物(9)的方法：
所述方法包括对化合物(8)的亚乙烯基部分进行氧化裂解：
通过使用(i)在水性乙腈中的氯化钌存在下的高碘酸钠，(ii)在合适的有机溶剂中的氯化钌存在下的或(iii)在合适的有机溶剂中的/>
在第六方面中，第三和第四方面的方法进一步包括制备化合物(9)：
通过使用合适的有机溶剂或水性有机溶剂中的合适的氧化剂，对化合物(8)的亚乙烯基部分进行氧化裂解：
在第七方面中，提供了制备化合物(8)的方法：
所述方法包括在化合物(7)中的烯烃和溴基之间进行分子内环化：
通过在除了二甲基甲酰胺以外的合适的有机溶剂中的碱存在下使用钯催化剂处理化合物(7)。
在第八方面中，第五和第六方面的方法进一步包括制备化合物(8)：
通过在合适的有机溶剂中的碱存在下使用钯催化剂，在化合物(7)中的烯烃和溴基之间进行分子内环化：
在第九方面中，提供了制备化合物(7)的方法：
所述方法包括在合适的有机溶剂中的去质子化剂存在下使用1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷溴化化合物(6)：
在第十方面中，第七和第八方面的方法进一步包括制备化合物(7)：
通过在合适的有机溶剂中的去质子化剂存在下使用溴化剂处理化合物(6)：
在第十一方面中，第九和第十方面的方法进一步包括制备化合物(6)：
通过在合适的有机溶剂中的(S)-2-((3-(叔丁基)-2-羟基苄基)氨基)-N,N,3-三甲基丁酰胺和碱存在下使用4,4,5,5-四甲基-2-(丙-2-烯-1-基)-1,3,2-二噁环戊硼烷处理化合物(5)：
在第十二方面中，第十一方面的方法进一步包括制备化合物(5)：
通过使用在合适的有机溶剂中的有机锂试剂处理化合物(4)：
在第十三方面中，第十二方面的方法进一步包括制备化合物(4)：
通过使用在合适的有机溶剂中的氟化剂处理化合物(3)：
在第十四方面中，第十三方面的方法进一步包括制备化合物(3)：
通过使用在合适的有机溶剂中的氧化剂处理化合物(2)：
在第十五方面中，第十四方面的方法进一步包括制备化合物(2)：
通过在合适的有机溶剂中的金属锌、三甲基氯硅烷、和1,2-二溴乙烷存在下使用乙基2-溴-2,2-二氟乙酸酯处理化合物(1)：
具体实施方式
定义：
除非另外说明，在本说明书和权利要求书中使用的以下术语是出于本申请的目的定义的并且具有以下含义：
如本文所用，当描述一个特定的方法时术语“反应”或“处理”如在本领域中已知的使用并且通常是指按一种方式将化学试剂集合在一起，该方式使得允许它们在分子水平上相互作用以实现化学或物理转化。可以将本文所述的方法的反应步骤在适于制备所鉴定的产物的时间和条件下进行。
“合适的有机溶剂”是指有机溶剂在本文披露的方法的反应条件下，在进行反应的温度下与反应物、中间体和/或产物没有任何明显反应。本文披露的给定的反应可以在有机溶剂或两种或更多有机溶剂的混合物中进行。可用于本文所述的反应中的合适的有机溶剂的实例包括：卤代溶剂，如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷等；醚，如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、l,3-二噁烷、l,4-二噁烷、二乙醚、甲基叔丁基醚等；乙醇，如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，正丁醇，叔丁醇，1-、2-或3-戊醇，新戊醇等；烃(包括，例如烷烃溶剂)，如苯、甲苯、二甲苯、环己烷、戊烷、己烷、庚烷等。可用于本文所述的反应中的另外的有机溶剂包括极性有机溶剂(包括但不限于乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙醇等)。当极性有机溶剂(例如，乙醇、乙腈、DMF)包含水时，其在本文中称为水性有机溶剂。取决于反应步骤，本领域技术人员可以容易选择适合具体反应步骤的溶剂。
例如，在制备化合物(2)时，除THF以外，反应也可以在MTBE、2-甲基THF、或甲苯溶剂中进行。在制备化合物(3)时，反应也可以在THF溶剂中进行。在制备化合物(4)时，反应也可以在CHCl3溶剂中进行。在制备化合物(5)时，反应也可以在2-甲基THF、正庚烷、或MTBE溶剂中进行。在制备化合物(8)时，反应也可以在DMF、1,4-二噁烷、THF、2-甲基THF、甲苯、或乙腈溶剂中进行。在制备化合物(9)时，反应也可以在DCM/ACN/水的混合物中进行。在制备化合物(10)时，反应也可以在DMF、ACN、2-甲基THF、或甲苯溶剂中进行。在制备化合物(11)时，反应也可以在THF、CH3OH、TFA/THF、或HOAc/THF溶剂中进行。在制备化合物(I)时，反应也可以在DCM、CH3CN、2-甲基THF、乙酸乙酯、DMF、MTBE或甲苯溶剂中进行。
此外，反应也可以在多种温度下进行。用于制备化合物(2)的反应温度包括20℃、40℃、60℃，并回流。用于制备化合物(3)的反应温度包括0-15℃以及15℃-25℃。用于制备化合物(4)的反应温度包括0-10℃、10℃-20℃、20℃-30℃、以及30℃-40℃。用于制备化合物(5)的反应温度包括-30℃至-40℃、-40℃至-50℃、-50℃至-60℃、以及-60℃至-70℃。用于制备化合物(6)的反应温度包括35℃、45℃、以及60℃。用于制备化合物(7)的反应温度包括-100℃至-80℃、-80℃至-60℃、以及-60℃至-40℃。用于制备化合物(8)的反应温度包括60℃、70℃并且回流。用于制备化合物(10)的反应温度包括20℃至30℃、以及40℃。用于制备化合物(11)的反应温度包括10℃至20℃以及-5℃至5℃。并且用于制备化合物(I)的反应温度包括20℃至30℃以及-5℃至5℃。
此外，用于制备化合物(8)的碱包括NaOAc、KOAc、以及K2CO3；
用于制备化合物(7)的溴化试剂包括CBr4以及CF2BrCF2Br；
用于制备化合物(8)的催化剂包括Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3/XPhos、Pd(OAc)2/PPh3、以及Pd(PPh3)Cl2；
用于制备化合物(4)的氟化试剂包括DAST、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、以及HF/SF4；
用于制备化合物(I)的氟化试剂包括DAST、PyFluor、AlkylFluor以及SulfoxFluor；
用于氧化化合物(2)至(3)的氧化剂包括2-碘酰基苯甲酸(IBX)、RuCl3/NaBrO3；TEMPO/NaClO、MnO2、以及TPAP/NMO。
用于氧化化合物(8)至(9)的氧化剂包括RuCl3/NaIO4、RuCl3/以及O3；以及
用于还原化合物(10)至(11)的还原剂包括LiBH4和NaBH4。
本文所述的方法的反应可以在空气中或在惰性气氛下进行。典型地，可以使用熟练的技术人员熟知的空气敏感合成技术进行含有具有与空气的充分反应性的试剂或产物的反应。
可以根据本领域中已知的任何适合的方法监测在此所述的方法。例如，可以通过光谱手段如核磁共振光谱法(例如，1H或13C)、红外光谱法、分光光度法或质谱法，或者通过层析术如高效液相层析(HPLC)或薄层层析监测产物形成。通过反应所得的化合物可以是通过本领域已知的任何合适的方法来纯化，例如，合适的吸附剂(例如，硅胶、氧化铝等)上的色谱法(中等压力)、HPLC、或制备型薄层色谱法；蒸馏；升华、研磨或重结晶。通常，化合物的纯度由以下物理方法决定：如测量熔点(在固体的情况下)、获得NMR谱、或进行HPLC分离。
“环醚”是指四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、或1,4-二噁烷。
“乙醇”是指携带羟基基团的脂肪烃化合物。代表性实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等。
如本文所用，“约”意指所列出的值的±10％、优选地±5％。例如，在约10℃(包括9℃、11℃)下进行反应，并且包含的所有温度在9℃和11℃之间。
实施例：
1.在实施例1中，提供了制备化合物(11)的方法
所述方法包括还原化合物(10)的酮部分：
通过使用：
(a)有机溶剂中的硼氢化钠，所述有机溶剂选自由以下组成的组：(i)包含乙酸或三氟乙酸的乙醇，(ii)环醚，以及(iii)环醚和乙醇的混合物；其中(ii)中的环醚和(iii)中的环醚和乙醇的混合物任选地包含乙酸或三氟乙酸；或
(b)合适的有机溶剂中的硼氢化锂，所述合适的有机溶剂任选地包含乙酸或三氟乙酸。
2.在实施例2中，提供了制备如发明内容第二方面的第一和第二实施例中所述的化合物(I)的方法。
2a.在实施例2a中，提供了制备如发明内容第二方面的第一实施例中所述的化合物(I)的方法。
2b.在实施例2b中，提供了制备如发明内容第二方面的第二实施例中所述的化合物(I)的方法。
3.在实施例3中，如实施例2、2a或2b所述的方法是其中所述脱氧氟化剂是二乙基氨基三氟化硫、PhenofluorTM、N-甲苯磺酰基-4-氯苯-磺酰亚胺基氟化物、吡啶-2-磺酰氟、或AlkylFluor。
4.在实施例4中，如实施例2、2a(在步骤(ii)中)、2b、或3所述的方法是其中所述有机溶剂是卤代烃、环醚、醚、芳烃、或极性溶剂。优选地，所述有机溶剂是二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、或甲苯。
5.在实施例5中，如实施例2、2a、或2b所述的方法是其中所述脱氧氟化剂是吡啶-2-磺酰氟并且所述碱是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯或7-甲基-1,5,7-三氮杂-双环[4.4.0]癸-1-烯。
6.在实施例6中，如实施例1、2a、2b或2b所述的方法是其中化合物(10)的酮基使用以下还原：四氢呋喃中的硼氢化钠，2-甲基四氢呋喃，四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃和甲醇的混合物，包含乙酸或三氟乙酸的四氢呋喃，包含乙酸或三氟乙酸的2-甲基四氢呋喃，或包含乙酸或三氟乙酸的甲醇。
7.在实施例7中，如实施例6所述的方法是其中所述有机溶剂是四氢呋喃和甲醇的混合物并且所述反应在约-5℃至约30℃下进行。
8.在实施例8中，如实施例6所述的方法是其中所述有机溶剂是四氢呋喃和甲醇的混合物并且所述反应在约-5℃至约5℃下进行。
9.在实施例9中，如实施例5所述的方法是其中1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯与化合物(11)的摩尔比率是至少约2至约1并且所述有机溶剂是四氢呋喃。
10.在实施例10中，如实施例5或9所述的方法是其中所述反应是在20℃至约30℃下进行。
11.在实施例11中，提供了制备化合物(10)的方法：
所述方法包括将化合物(9)：
在除了二甲基甲酰胺以外的合适的有机溶剂中的碱存在下与3-氟-5-羟基苯甲腈反应。
12.在实施例12中，如实施例1至10中任一项所述的方法进一步包括制备化合物(10)：
通过将化合物(9)：
在合适的有机溶剂中的碱存在下与3-氟-5-羟基苯甲腈反应。
13.在实施例13中，如实施例11或12所述的方法是其中所述碱是无机碱。
14.在实施例14中，如实施例13所述的方法是其中所述无机碱是碳酸铯或碳酸钾。
15.在实施例15中，如实施例11至14中任一项所述的方法是其中所述有机溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、或甲苯。
16.在实施例16中，如实施例15所述的方法是其中所述有机溶剂是四氢呋喃。
17.在实施例17中，如实施例11至16中任一项所述的方法是其中所述反应在约20℃至约40℃下进行。
18.在实施例18中，如实施例11至17中任一项所述的方法进一步包括从醚和烷烃溶剂的混合物中结晶化合物(10)。
19.在实施例19中，如实施例18所述的方法是其中化合物(10)从甲基叔丁基醚和正庚烷的混合物中结晶。
20.在实施例20中，提供了制备化合物(9)的方法：
所述方法包括对化合物(8)的亚乙烯基部分进行氧化裂解：
通过使用(i)在水性乙腈中的氯化钌存在下的高碘酸钠，(ii)在合适的有机溶剂或水性有机溶剂中的氯化钌存在下的或(iii)在合适的有机溶剂或水性有机溶剂中的臭氧。
21.在实施例21中，如实施例11至19中任一项所述的方法进一步包括制备化合物(9)：
通过使用合适的有机溶剂或水性有机溶剂中的合适的氧化剂，对化合物(8)的亚乙烯基部分进行氧化裂解：
22.在实施例22中，如实施例21所述的方法是其中使用(i)在氯化钌存在下的高碘酸钠或或(ii)臭氧对亚乙烯基进行氧化裂解。
23.在实施例23中，如实施例21所述的方法是其中所述溶剂是二氯甲烷、乙腈和水的混合物或所述溶剂是水性乙腈。
24.在实施例24中，如实施例20至23中任一项所述的方法是在水性乙腈中的催化剂量的氯化钌存在下使用高碘酸钠对亚乙烯基进行氧化裂解。
24a.在实施例24a中，如实施例20至24中任一项所述的方法进一步包括从醚和烷烃溶剂的混合物中纯化化合物(9)。
24b.在实施例24b中，如实施例24a所述的方法是其中从甲基叔丁基醚和正庚烷的混合物中纯化化合物(9)。
25.在实施例25中，提供了制备化合物(8)的方法：
所述方法包括在化合物(7)中的烯烃和溴基之间进行分子内环化：
通过在除了二甲基甲酰胺以外的合适的有机溶剂中的碱存在下使用钯催化剂处理化合物(7)。
26.在实施例26中，如实施例20至24中任一项所述的方法进一步包括制备化合物(8)：
通过在合适的有机溶剂中的碱存在下使用钯催化剂，在化合物(7)中的烯烃和溴基之间进行分子内环化：
27.在实施例27中，如实施例25或26所述的方法是其中所述钯催化剂是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)2(OAc)2、Pd2(dba)3/XPhos、或Pd(1,2-双(二苯基膦基)乙烷)(OAc)2、并且所述有机溶剂是乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、1,4-二噁烷、或二甲基甲酰胺。
28.在实施例28中，如实施例27所述的方法是其中所述碱是乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
29.在实施例29中，如实施例25、26、或28中任一项所述的方法是其中所述钯催化剂是Pd(PPh3)2Cl2、所述碱是乙酸钾、并且所述溶剂是乙腈。
30.在实施例30中，如实施例29所述的方法是其中所述反应在约60℃至约80℃之间进行。
31.在实施例31中，提供了制备化合物(7)的方法：
所述方法包括在合适的有机溶剂中的去质子化剂存在下使用1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷溴化化合物(6)：
32.在实施例32中，如实施例25至30中任一项所述的方法进一步包括制备化合物(7)：
通过在合适的有机溶剂中的去质子化剂存在下使用溴化剂处理化合物(6)：
33.在实施例33中，如实施例32所述的方法是其中所述溴化剂是四溴化碳或1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷。
33a.在实施例33a中，如实施例32所述的方法是其中所述溴化剂是三氯溴甲烷、1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷、1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷、四溴化碳、N-溴代琥珀酰亚胺、N-溴邻苯二甲酰亚胺、N-溴糖精、N-溴乙酰胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、二溴异氰尿酸、溴代异氰尿酸单钠盐、溴化二甲基溴化硫、5,5-二溴梅尔德伦酸、2,4,4,6-四溴-2,5-环已二烯酮、双(2,4,6-三甲基吡啶)-溴鎓六氟磷酸盐；以及溴及其等效物，如溴-1,4-二噁烷络合物、四丁基三溴化铵、三甲基苯基三溴化铵、苄基三甲基三溴化铵、和1-丁基-3-甲基咪唑鎓三溴化物。
34.在实施例34中，如实施例31或32所述的方法是其中所述溴化剂是1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷，所述去质子化剂是二异丙基氨基锂并且所述溶剂是四氢呋喃。
35.在实施例35中，如实施例34所述的方法是其中所述反应在约-100℃至约-20℃下进行。
36.在实施例36中，如实施例31至35中任一项所述的方法进一步包括制备化合物(6)：
通过在合适的有机溶剂中的(S)-2-((3-(叔丁基)-2-羟基苄基)氨基)-N,N,3-三甲基丁酰胺和碱存在下使用4,4,5,5-四甲基-2-(丙-2-烯-1-基)-1,3,2-二噁环戊硼烷处理化合物(5)：
37.在实施例37中，如实施例36所述的方法是其中所述碱是叔丁醇钠并且所述有机溶剂是甲醇和甲苯的混合物。
38.在实施例38中，如实施例36或37所述的方法进一步包括制备化合物(5)：
通过使用在合适的有机溶剂中的有机锂试剂处理化合物(4)：
39.在实施例39中，如实施例38所述的方法是其中所述有机锂试剂是正丁基锂并且所述有机溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正庚烷以及甲基叔丁基醚。
40.在实施例40中，如实施例38或39所述的方法是其中所述溶剂是四氢呋喃。
41.在实施例41中，如实施例38至40中任一项所述的方法进一步包括制备化合物(4)：
通过使用在合适的有机溶剂中的氟化剂处理化合物(3)：
42.在实施例42中，如实施例41所述的方法是其中所述氟化剂是二乙基氨基三氟化硫、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、或四氟化硫和氢氟酸。
43.在实施例43中，如实施例42所述的方法是其中所述氟化剂是四氟化硫和氢氟酸并且所述溶剂是二氯甲烷。
44.在实施例44中，如实施例41至43中任一项所述的方法进一步包括制备化合物(3)：
通过使用在合适的有机溶剂中的氧化剂处理化合物(2)：
45.在实施例45中，如实施例44所述的方法是其中所述氧化剂是二甲基亚砜/草酰氯、2-碘酰基苯甲酸、RuCl3/NaBrO3、MnO2、NaBrO3/NaHSO3、或TPAP/NMO。
46.在实施例46中，如实施例45所述的方法是其中所述氧化剂是TPAP/NMO并且反应在二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃、优选地二氯甲烷中进行。
47.在实施例47中，如实施例44至46中任一项所述的方法进一步包括制备化合物(2)：
通过在合适的有机溶剂中的金属锌、三甲基氯硅烷、和1,2-二溴乙烷存在下使用乙基2-溴-2,2-二氟乙酸酯处理化合物(1)：
48.在实施例48中，如实施例47所述的方法是其中所述有机溶剂是四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
实例
缩写：
ACN：乙腈
AcOH或HOAc：乙酸
AlkylFluor：CAS注册号2043361-32-4
Cs2CO3：碳酸铯
DAST：二乙基氨基三氟化硫
DCM：二氯甲烷
HF：氢氟酸
HCl：盐酸
KOAc：乙酸钾
LDA：二异丙基酰胺锂
MTBE：甲基叔丁基醚
NMO：N-甲基吗啉N-氧化物
MeOH：甲醇
NaBH4：硼氢化钠
NaIO4：高碘酸钠
n-BuLi：正丁基锂
Pd(PPh3)2(OAc)2：双(乙酸)双(三苯基膦)钯(II)
Pd(PPh3)2Cl2：双(三苯基膦)二氯化钯(II)
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PyFluor：2-吡啶磺酰氟
RuCl3·3H2O：氯化钌(III)水合物
SF4：四氟化硫
SulfoxFluor：[甲基(氧代){1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙酯}-λ6-亚硫烷基]氰胺
TEMPO：(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基或(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧烷基
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TPAP：四丙基过钌酸铵
t-BuONa：叔丁醇钠
XPhos：2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
实例1
2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
步骤1：乙基3-(2-溴-4-氟苯基)2,2-二氟-3-羟基丙酸酯
向锌(211.36g，3.23mol，1.31当量)在THF(1.50L)中的混合物中一次性添加1,2-二溴乙烷(13.88g，73.89mmol，0.030当量)和TMSCl(53.52g，492.59mmol，0.20当量)。在25℃下，将混合物搅拌0.5h，然后在回流下，经1h，将2-溴-4-氟-苯甲醛(500g，2.46mol，1.00当量)和乙基2-溴-2,2-二氟-乙酸酯(549.93g，2.71mol，1.10当量)在THF(1.50L)中的溶液滴加到混合物中，并且在回流下将反应混合物持续搅拌1h。将反应混合物冷却，然后过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液用1.0M水性HCl(800mL)淬灭，然后调整至pH＝5-6并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用10％盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(857.0g，88.8％测定纯度，94.5％测定产率)，其不进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：乙基3-(2-溴-4-氟苯基)-2,2-二氟-3-氧代丙酸酯
将NMO(297.86g，2.54mol，1.40当量)、TPAP(15.96g，45.41mmol，0.025当量)和MS(94.0g)在DCM(1000mL)中的混合物脱气以及用N2吹扫，并且在0-5℃下，经1.5h，滴加乙基3-(2-溴-4-氟苯基)-2,2-二氟-3-羟基丙酸酯(669.00g，1.82mol，88.8％测定，1.00当量)在DCM(1000mL)中的溶液。在N2气氛下，在25℃下，将所得混合物进一步搅拌2h，然后通过硅胶垫过滤并且将滤饼垫用MTBE洗涤。将合并的滤液用1.0M水性HCl洗涤。将合并的水相用MTBE萃取。将合并的MTBE有机相用H2O洗涤，通过硅胶垫过滤并且将滤饼垫用MTBE洗涤。将合并的滤液浓缩以给出呈黄色油状物的标题化合物(561.0g，95.1％产率)，其不进一步纯化即用于下一步骤。
可替代的方法：
在20℃-30℃下，向乙基3-(2-溴-4-氟苯基)-2,2-二氟-3-羟基-丙酸酯(285.9g，测定调整后，0.874mol，1.00当量)在乙腈(900mL)和水(900mL)中的搅拌混合物中相继添加NaH2PO4(63.0g，0.525mol，0.60当量)和RuCl3(1.81g，8.726mmol，0.010当量)。然后在20℃-30℃下，一次性添加NaBrO3(158.27g，1.049mol，1.20当量)。在20℃-30℃下进一步搅拌2h后，将反应混合物用EtOAc稀释，随后用水、水性Na2SO3、水、然后盐水洗涤。将有机层浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(272.8g，95.2％纯度，91.4％产率)，其不进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：乙基3-(2-溴-4-氟苯基)-2,2,3,3-四氟丙酸酯
向高压釜填充乙基3-(2-溴-4-氟苯基)-2,2-二氟-3-氧代丙酸酯(550.00g，1.69mol，1.00当量)和DCM(55.5mL)。将混合物冷却至-78℃并填充HF(33.85g，1.69mol，1.00当量)，随后填充SF4(202.00g，1.87mol，1.11当量)。将反应混合物加温至室温并在此温度下搅拌16h。通过缓慢添加到饱和水性Na2CO3(2.5L)中将反应混合物淬灭并且然后用石油醚萃取。将合并的有机层用10％盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步通过真空蒸馏纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(474.0g，81.1％产率)。
步骤4：2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
将乙基3-(2-溴-4-氟苯基)-2,2,3,3-四氟丙酸酯(100.0.g，288.11mol，1.00当量)在THF(1.0L)中的搅拌溶液冷却至-65℃，并在氮气氛下，经1h，在-60℃至-70℃下滴加n-BuLi(2.5M，138.0mL，345.0mol，1.20当量)。在-65℃下，将所得混合物进一步搅拌1h，然后在-30℃至-40℃下用饱和水性NH4Cl淬灭，随后用乙酸乙酯和H2O稀释。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用10％盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出残余物。将残余物通过真空蒸馏纯化，并且在低温下使用石油醚研磨馏出物以给出呈白色固体的标题化合物(41.0g，64.1％产率)。
实例2
(R)-3,3,4,4,7-五氟-2a-羟基-2,2a,3,4-四氢-1H-环戊[cd]茚-1-酮的合成
步骤1：(R)-1-烯丙基-2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
向干燥的3颈烧瓶中添加2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷(94.57g，562.78mmol，1.21当量)、(S)-2-((3-(叔丁基)-2-羟基苄基)氨基)-N,N,3-三甲基-丁酰胺(36.51g，119.14mmol，0.26当量)、t-BuONa(4.33g，45.06mmol，0.097当量)、甲苯(900mL)以及MeOH(28.8g，898.88mmol，1.94当量)。在氮气氛下，在20℃下，将混合物搅拌直到形成澄清溶液。将反应混合物加热至60℃，并在60℃下，经2h，缓慢添加2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(103.09g，464.14mmol，1.00当量)在甲苯(100mL)中的溶液。在60℃下，将所得混合物持续搅拌16h，然后冷却至室温，用水淬灭，并用MTBE萃取。将有机层冷却至0℃并用1.0M水性HCl、0.5M水性NaOH、水和10％盐水洗涤。将有机层浓缩以给出标题化合物(146.71g，73.5％测定纯度，87.9％测定产率，90.7％e.e.)。
步骤2：(R)-1-烯丙基-7-溴-2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
向干燥的3颈烧瓶中添加THF(500mL)和LDA(356.82g，25％，832.76mmol，2.21当量)并且然后在氮气氛下将溶液冷却至-50℃。在-50℃下，缓慢添加(R)-1-烯丙基-2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(100.00g，378.50mmol，1.00当量)在THF(200mL)中的溶液。在-50℃下，将所得混合物搅拌1h，然后冷却至-80℃以形成溶液A。
向另一干燥的3颈烧瓶中添加二溴四氟乙烷(196.66g，756.91mmol，2.00当量)和THF(100mL)，并将溶液冷却至-80℃。在搅拌情况下，缓慢添加溶液A同时将反应温度维持在约-80℃。在-80℃下，将混合物再搅拌30min，并且然后在低于-60℃的温度下，通过缓慢添加AcOH(75.00g，1248.96mmol，3.30当量)在THF(75mL)中的溶液缓慢淬灭。将混合物缓慢加温至室温并用水稀释。将混合物用MTBE萃取，并将合并的有机层用水和10％盐水洗涤。将有机层浓缩以给出在THF中的作为溶液的标题化合物(204.40g，50.4％测定纯度，79.3％测定产率)。
步骤3：(R)-3,3,4,4,7-五氟-1-亚甲基-1,2,3,4-四氢-2aH-环戊[cd]茚-2a-醇
在N2气氛下，向(R)-1-烯丙基-7-溴-2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(100.00g，291.47mmol，1.00当量)在乙腈(1.50L)中的溶液中添加KOAc(86.50g，881.39mmol，3.03当量)和Pd(PPh3)2Cl2(10.30g，14.67mmol，0.050当量)。在80℃下，将混合物搅拌4h，并且然后在真空下浓缩至约1/3容积。将残余物用MTBE稀释并且用水洗涤。将有机层用正庚烷稀释并经过硅胶垫(200g)。将垫用MTBE/正庚烷＝1/3冲洗以洗出产物。将洗脱液浓缩并将溶剂交换为乙腈以给出在乙腈中的作为溶液的标题化合物(120.15g，51.7％测定纯度，81.3％测定产率，90.6％e.e.)。
步骤4：(R)-3,3,4,4,7-五氟-2a-羟基-2,2a,3,4-四氢-1H-环戊[cd]茚-1-酮
向(R)-3,3,4,4,7-五氟-1-亚甲基-1,2,3,4-四氢-2aH-环戊[cd]茚-2a-醇(80.00g，305.13mmol，1.00当量)在ACN(1200mL)和H2O(3200mL)中的混合物中添加RuCl3·3H2O(4.00g，15.30mmol，0.050当量)，随后一次性添加NaIO4(456.87g，2.14mol，7.01当量)同时将反应温度维持在10℃至20℃。在10℃至20℃下，进一步搅拌1h后，将MTBE(800mL)添加到混合物中并将混合物通过硅藻土层过滤。将硅藻土固体滤饼用MTBE洗涤。将有机层与合并的滤液分离并且将水层用MTBE萃取。将合并的有机层用5％水性Na2SO3和10％水性Na2SO4洗涤。将有机层浓缩，并且将残余物溶解于MTBE和正庚烷中。将溶液通过硅胶垫(200g)过滤并且将固体滤饼垫用MTBE/正庚烷＝1/3冲洗。将合并的洗脱剂浓缩至约3V以沉淀出产物，过滤和干燥所述产物以给出呈白色固体的标题化合物(70.62g，88.4％测定纯度，77.5％测定产率，约91.7％e.e.)。
实例3
3-氟-5-(((1R,2aR)-3,3,4,4-四氟-1,2a-二羟基-2,2a,3,4-四氢-1H-环戊[cd]
茚-7-基)氧基)苯甲腈的合成
步骤1：(R)-3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羟基-1-氧代-2,2a,3,4-四氢-1H-环戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
在室温下，向(R)-3,3,4,4,7-五氟-2a-羟基-2,2a,3,4-四氢-1H-环戊[cd]茚-1-酮(100.00g，测定调整后，378.57mmol，1.00当量)在THF(500mL)中的搅拌溶液中添加3-氟-5-羟基苯甲腈(57.10g，416.45mmol，1.10当量)和Cs2CO3(74.01g，227.15mmol，0.60当量)。在40℃下，将所得混合物搅拌20h。将混合物冷却至室温并添加MTBE，随后添加水。层分离后，将水层用MTBE萃取并将合并的有机层用5％水性Na2CO3，然后10％盐水洗涤。将有机层浓缩并将残余物从MTBE/正庚烷＝3/20中重结晶，以给出呈黄色固体的标题化合物(145.78g，84.4％测定纯度，85.2％测定产率，98.4％e.e.)。
步骤2：3-氟-5-(((1R,2aR)-3,3,4,4-四氟-1,2a-二羟基-2,2a,3,4-四氢-1H-环戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
在-5℃至0℃下，向(R)-3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羟基-1-氧代-2,2a,3,4-四氢-1H-环戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈(50.00g，测定调整后，131.14mmol，1.00当量)在MeOH(53.0mL，1.31mol，10.00当量)和THF(500mL)中的搅拌溶液中一次性添加NaBH4(1.84g，48.64mmol，0.37当量)。在-5℃至0℃下，将反应混合物再搅拌1小时，然后在低于5℃下，用2.0M水性HCl(约30.0g)淬灭至pH＝5-7并用水稀释。将混合物用MTBE萃取，并将合并的有机层用水和10％盐水洗涤。将有机层浓缩并将溶剂交换为THF以得到标题化合物的THF溶液(286.66g，16.6％测定纯度，94.7％测定产率，97.7％e.e.)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.55(d,1H),7.18-7.16(m,2H),7.13(d,1H),7.08(d,1H),5.89-5.84(m,1H),3.06(s,1H),2.83-2.78(m,1H),2.47-2.42(m,1H),2.35(d,1H)。
实例4
3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羟基-2,2a,3,4-四氢-1H-环戊[cd]茚
-7-基)氧基)苯甲腈的合成
在氮气氛下，在20℃-30℃下，经2h，向3-氟-5-(((1R,2aR)-3,3,4,4-四氟-1,2a-二羟基-2,2a,3,4-四氢-1H-环戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈(54.30g，141.68mmol，1.00当量)和DBU(43.14g，283.37mmol，2.00当量)在THF(1200mL)中的搅拌溶液中滴加吡啶-2-磺酰氟(32.00g，198.57mmol，1.40当量)在THF(200mL)中的溶液。在20℃-30℃下，将所得混合物进一步搅拌20h，用0.5N水性NaOH(600mL)淬灭。在20℃-30℃下搅拌30min后，将各层分离。将水层用MTBE萃取。将合并的有机层浓缩，并将残余物溶解于MTBE。将有机层用水、0.5N水性HCl、水和10％盐水洗涤。将有机层浓缩并将残余物用硅胶柱纯化，用正庚烷/乙酸乙酯＝4/1洗脱，以得到粗产物(49.0g)，所述粗产物进一步从MTBE/正庚烷＝1/9中重结晶以给出标题产物(42.0g，76.9％产率)。标题化合物的HPLC纯度是95.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.71-7.67(m,1H),7.29-7.26(m,2H),7.25-7.09(m,2H),6.60-5.80(ddd,1H),2.87(s,1H),2.91-2.57(m,2H)。

Claims (36)

1.一种制备化合物(11)的方法
所述方法包括还原化合物(10)的酮部分：
通过使用：
(a)有机溶剂中的硼氢化钠，所述有机溶剂选自由以下组成的组：(i)包含乙酸或三氟乙酸的乙醇，(ii)环醚，以及(iii)环醚和乙醇的混合物；其中(ii)中的环醚和(iii)中的环醚和乙醇的混合物任选地包含乙酸或三氟乙酸；或
(b)合适的有机溶剂中的硼氢化锂，所述合适的有机溶剂任选地包含乙酸或三氟乙酸。
2.如权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括将化合物(11)：
转换为化合物(I)：
通过在合适的有机溶剂中的有机碱存在下将化合物(11)与脱氧氟化剂反应。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述脱氧氟化剂是吡啶-2-磺酰氟并且所述碱是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯或7-甲基-1,5,7-三氮杂-双环-[4.4.0]癸-1-烯。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中化合物(10)的酮基使用以下还原：四氢呋喃中的硼氢化钠、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃和甲醇的混合物、包含乙酸或三氟乙酸的四氢呋喃、包含乙酸或三氟乙酸的2-甲基四氢呋喃、或包含乙酸或三氟乙酸的甲醇。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述有机溶剂是四氢呋喃和甲醇的混合物并且所述反应在约-5℃至约30℃下进行。
6.如权利要求3所述的方法，其中1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯与化合物(11)的摩尔比率是至少约2至约1并且所述有机溶剂是四氢呋喃。
7.一种制备化合物(10)的方法：
所述方法包括将化合物(9)：
在除了二甲基甲酰胺以外的合适的有机溶剂中的碱存在下与3-氟-5-羟基苯甲腈反应。
8.如权利要求1至6中任一项所述的方法，所述方法进一步包括制备化合物(10)：
通过将化合物(9)：
在合适的有机溶剂中的碱存在下与3-氟-5-羟基苯甲腈反应。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中所述碱是无机碱。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述无机碱是碳酸铯或碳酸钾。
11.如权利要求7至10所述的方法，其中所述有机溶剂是四氢呋喃。
12.如权利要求7至11中任一项所述的方法，所述方法进一步包括从醚和烷烃溶剂的混合物中结晶化合物(10)。
13.如权利要求12所述的方法，其中化合物(10)从甲基叔丁基醚和正庚烷的混合物中结晶。
14.一种制备化合物(9)的方法：
所述方法包括对化合物(8)的亚乙烯基部分进行氧化裂解：
通过使用(i)在水性乙腈中的氯化钌存在下的高碘酸钠，(ii)在合适的有机溶剂或水性有机溶剂中的氯化钌存在下的或(iii)在合适的有机溶剂或水性有机溶剂中的臭氧。
15.如权利要求7至13中任一项所述的方法，所述方法进一步包括制备化合物(9)：
通过使用合适的有机溶剂或水性有机溶剂中的合适的氧化剂，对化合物(8)的亚乙烯基部分进行氧化裂解：
16.如权利要求14或15所述的方法，其中在水性乙腈中的催化剂量的氯化钌存在下用高碘酸钠对亚乙烯基进行氧化裂解。
17.一种制备化合物(8)的方法：
所述方法包括在化合物(7)中的烯烃和溴基之间进行分子内环化：
通过在除了二甲基甲酰胺以外的合适的有机溶剂中的碱存在下使用钯催化剂处理化合物(7)。
18.如权利要求14至16中任一项所述的方法，所述方法进一步包括制备化合物(8)：
通过在合适的有机溶剂中的碱存在下使用钯催化剂，在化合物(7)中的烯烃和溴基之间进行分子内环化：
19.如权利要求17或18所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)2(OAc)2、Pd2(dba)3/XPhos、或Pd(1,2-双(二苯基膦基)-乙烷)(OAc)2，并且所述有机溶剂是乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、1,4-二噁烷、或二甲基甲酰胺。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(PPh3)2Cl2，所述碱是乙酸钾，并且所述溶剂是乙腈。
21.一种制备化合物(7)的方法：
所述方法包括在合适的有机溶剂中的去质子化剂存在下使用1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷溴化化合物(6)：
22.如权利要求17至20中任一项所述的方法，所述方法进一步包括制备化合物(7)：
通过在合适的有机溶剂中的去质子化剂存在下使用溴化剂处理化合物(6)：
23.如权利要求21或22所述的方法，其中所述去质子化剂是二异丙基氨基锂。
24.如权利要求21或22所述的方法，其中所述溴化剂是1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷，所述去质子化剂是二异丙基氨基锂并且所述溶剂是四氢呋喃。
25.如权利要求21至24中任一项所述的方法，所述方法进一步包括制备化合物(6)：
通过在合适的有机溶剂中的(S)-2-((3-(叔丁基)-2-羟基苄基)氨基)-N,N,3-三甲基丁酰胺和碱存在下使用4,4,5,5-四甲基-2-(丙-2-烯-1-基)-1,3,2-二噁环戊硼烷处理化合物(5)：
26.如权利要求25所述的方法，其中所述碱是叔丁醇钠并且所述有机溶剂是甲醇和甲苯的混合物。
27.如权利要求25或26所述的方法，所述方法进一步包括制备化合物(5)：
通过使用在合适的有机溶剂中的有机锂试剂处理化合物(4)：
28.如权利要求27所述的方法，其中所述有机锂试剂是正丁基锂并且所述有机溶剂是四氢呋喃。
29.如权利要求27或28所述的方法，所述方法进一步包括制备化合物(4)：
通过使用在合适的有机溶剂中的氟化剂处理化合物(3)：
30.如权利要求29所述的方法，其中所述氟化剂是二乙基氨基三氟化硫、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、或四氟化硫和氢氟酸。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述氟化剂是四氟化硫和氢氟酸并且所述溶剂是二氯甲烷。
32.如权利要求29、30或31所述的方法，所述方法进一步包括制备化合物(3)：
通过使用在合适的有机溶剂中的氧化剂处理化合物(2)：
33.如权利要求32所述的方法，其中所述氧化剂是DMSO/草酰氯、2-碘酰基苯甲酸、RuCl3/NaBrO3、MnO2、NaBrO3/NaHSO3或TPAP/NMO。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述氧化剂是TPAP/NMO并且反应在二氯甲烷中进行。
35.如权利要求32至34中任一项所述的方法，所述方法进一步包括制备化合物(2)：
通过在合适的有机溶剂中的金属锌、三甲基氯硅烷、和1,2-二溴乙烷存在下使用二氟溴乙酸乙酯处理化合物(1)：
36.如权利要求35所述的方法，其中所述有机溶剂是四氢呋喃。
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