TW202233569A - 製備３—氟—５—（（（１Ｓ，２ａＲ）—１，３，３，４，４—五氟—２ａ—羥基—２，２ａ，３，４—四氫—１Ｈ—環戊［ｃｄ］茚—７—基）氧基）苯甲腈之方法 - Google Patents

製備３—氟—５—（（（１Ｓ，２ａＲ）—１，３，３，４，４—五氟—２ａ—羥基—２，２ａ，３，４—四氫—１Ｈ—環戊［ｃｄ］茚—７—基）氧基）苯甲腈之方法 Download PDF

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Abstract

本文揭露了製備3-氟-5-(((1R,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈或其藥學上可接受的鹽之方法。

Description

製備3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈之方法
本文揭露了製備3-氟-5-(((1R,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈（下文稱為化合物 (I)）或其藥學上可接受的鹽之方法，該化合物具有結構：
Figure 02_image001
(I)。
化合物 (I) 係缺氧誘導因子-2α（HIF-2α）抑制劑並且正在研發中，用於治療HIF-2α的異常活動介導的疾病，包括癌症 （如腎臟癌、神經膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤以及副神經節瘤、體抑素瘤、血管母細胞瘤、胃腸道間質瘤（GIST）、垂體瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、紅血球增多症及視網膜癌）以及非癌症疾病（如肺動脈高壓（PAH）、回流性食管炎、肝脂肪變性、NASH、炎性疾病（如炎症性腸病）、自體免疫性疾病（如移植物抗宿主疾病）、以及鐵超負荷）。
化合物 (I) 之合成揭露於2020年4月16日提交的PCT申請公開案號WO 2020/214853中之實例5中。需要可替代的方法，允許以有成本效益的方式大規模合成化合物 (I)。本文揭露的方法滿足了此需求以及相關需求。
本文提供了一種方法，該方法使得生產高純度（包括鏡像異構物純度）化合物 (I)，以及以有成本效益的方式生產具有可行性，並且該方法適合以商業規模使用。還提供了製備用於此方法中的某些中間體之方法。
在一方面，提供了製備化合物 (11) 之方法
Figure 02_image004
(11) 該方法包括還原化合物 (10) 之酮部分：
Figure 02_image006
(10) 藉由使用： (a)    有機溶劑中的硼氫化鈉，該有機溶劑選自由以下組成之群組：(i) 包含乙酸或三氟乙酸的乙醇，(ii) 環醚，以及 (iii) 環醚和乙醇之混合物，其中 (ii) 中的環醚和 (iii) 中的環醚和乙醇之混合物視需要包含乙酸或三氟乙酸；或 (b)   合適的有機溶劑中的硼氫化鋰，該合適的有機溶劑視需要包含乙酸或三氟乙酸。
在第二方面的第一實施方式中，提供了製備化合物 (I) 之方法：
Figure 02_image008
(I) 該方法包括： (i)    製備化合物 (11)：
Figure 02_image004
(11) 該方法包括還原化合物 (10) 之酮部分：
Figure 02_image006
(10) 藉由使用： (a)    有機溶劑中的硼氫化鈉，該有機溶劑選自由以下組成之群組：(i) 包含乙酸或三氟乙酸的乙醇，(ii) 環醚，以及 (iii) 環醚和乙醇之混合物，其中 (ii) 中的環醚和 (iii) 中的環醚和乙醇之混合物視需要包含乙酸或三氟乙酸；或 (b)   合適的有機溶劑中的硼氫化鋰，該合適的有機溶劑視需要包含乙酸或三氟乙酸；以及 (ii)   將化合物 (11)：
Figure 02_image004
(11) 轉換為化合物 (I)：
Figure 02_image010
(I) 藉由在合適的有機溶劑中的有機鹼存在下將化合物 (11) 與去氧氟化劑反應。
在第二方面的第二實施方式中，第一方面的方法進一步包括將化合物 (11)：
Figure 02_image011
(11) 轉換為化合物 (I)：
Figure 02_image013
(I) 藉由在合適的有機溶劑中的有機鹼存在下將化合物 (11) 與去氧氟化劑反應。
在第三方面中，提供了製備化合物 (10) 之方法：
Figure 02_image006
(10) 該方法包括將化合物 (9)：
Figure 02_image016
(9) 在除了二甲基甲醯胺以外的合適的有機溶劑中的鹼存在下與3-氟-5-羥基苯甲腈反應。
在第四方面中，第一方面的方法和第二方面的每個實施方式進一步包括製備化合物 (10)：
Figure 02_image006
(10) 藉由將化合物 (9)：
Figure 02_image018
(9) 在合適的有機溶劑中的鹼存在下與3-氟-5-羥基苯甲腈反應。
在第五方面中，提供了製備化合物 (9) 之方法：
Figure 02_image020
(9) 該方法包括對化合物 (8) 之亞乙烯基部分進行氧化裂解：
Figure 02_image022
(8) 藉由使用 (i) 在水性乙腈中的氯化釕存在下的高碘酸鈉，(ii) 在合適的有機溶劑中的氯化釕存在下的Oxone ®，或 (iii) 在合適的有機溶劑中的Ozone ®。
在第六方面中，第三和第四方面的方法進一步包括製備化合物 (9)：
Figure 02_image024
(9) 藉由使用合適的有機溶劑或水性有機溶劑中的合適的氧化劑，對化合物 (8) 之亞乙烯基部分進行氧化裂解：
Figure 02_image026
(8)。
在第七方面中，提供了製備化合物 (8) 之方法：
Figure 02_image028
(8) 該方法包括在化合物 (7) 中的烯烴和溴基之間進行分子內環化：
Figure 02_image030
(7) 藉由在除了二甲基甲醯胺以外的合適的有機溶劑中的鹼存在下使用鈀催化劑處理化合物 (7)。
在第八方面中，第五和第六方面的方法進一步包括製備化合物 (8)：
Figure 02_image032
(8) 藉由在合適的有機溶劑中的鹼存在下使用鈀催化劑，在化合物 (7) 中的烯烴和溴基之間進行分子內環化：
Figure 02_image030
(7)。
在第九方面中，提供了 製備化合物 (7) 之方法：
Figure 02_image030
(7) 該方法包括在合適的有機溶劑中的去質子化劑存在下使用1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷溴化化合物 (6)：
Figure 02_image036
(6)。
在第十方面中，第七和第八方面的方法進一步包括 製備化合物 (7)：
Figure 02_image030
(7) 藉由在合適的有機溶劑中的去質子化劑存在下使用溴化劑處理化合物 (6)：
Figure 02_image036
(6)。
在第十一方面中，第九和第十方面的方法進一步包括 製備化合物 (6)：
Figure 02_image039
(6) 藉由在合適的有機溶劑中的(S)-2-((3-(三級丁基)-2-羥基苄基)胺基)-N,N,3-三甲基丁醯胺和鹼存在下使用4,4,5,5-四甲基-2-(丙-2-烯-1-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷處理化合物 (5)：
Figure 02_image041
(5)。
在第十二方面中，第十一方面的方法進一步包括 製備化合物 (5)：
Figure 02_image041
(5) 藉由使用在合適的有機溶劑中的有機鋰試劑處理化合物 (4)：
Figure 02_image044
(4)。
在第十三方面中，第十二方面的方法進一步包括 製備化合物 (4)：
Figure 02_image044
(4) 藉由使用在合適的有機溶劑中的氟化劑處理化合物 (3)：
Figure 02_image047
(3)。
在第十四方面中，第十三方面的方法進一步包括 製備化合物 (3)：
Figure 02_image047
(3) 藉由使用在合適的有機溶劑中的氧化劑處理化合物 (2)：
Figure 02_image050
(2)。
在第十五方面中，第十四方面的方法進一步包括 製備化合物 (2)：
Figure 02_image050
(2) 藉由在合適的有機溶劑中的金屬鋅、三甲基氯矽烷、和1,2-二溴乙烷存在下使用乙基2-溴-2,2-二氟乙酸酯處理化合物 (1)：
Figure 02_image053
(1)。
相關申請的交叉引用
本申請係要求於2021年10月15日提交的PCT國際申請案號PCT/US21/55295、以及於2020年10月19日提交的PCT國際申請案號PCT/CN2020/121745之權益的臺灣申請，將該等申請藉由引用以其全文併入本文。
定義：
除非另外說明，在本說明書和申請專利範圍中使用的以下術語係出於本申請之目的定義的並且具有以下含義：
如本文所用，當描述一個特定的方法時術語「反應」或「處理」如在本領域中已知的使用並且通常係指按一種方式將化學試劑集合在一起，該方式使得允許它們在分子水平上相互作用以實現化學或物理轉化。可以將本文所述之方法之反應步驟在適於製備所鑒定的產物的時間和條件下進行。
「合適的有機溶劑」係指有機溶劑在本文揭露之方法之反應條件下，在進行反應的溫度下與反應物、中間體和/或產物沒有任何明顯反應。本文揭露的給定的反應可以在有機溶劑或兩種或更多有機溶劑的混合物中進行。可用於本文所述之反應中的合適的有機溶劑之實例包括：鹵代溶劑，如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷等；醚，如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、l,3-二㗁𠮿、l,4-二㗁𠮿、二乙醚、甲基三級丁基醚等；乙醇，如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，正丁醇，三級丁醇，1-、2-或3-戊醇，新戊醇等；烴（包括，例如烷烴溶劑），如苯、甲苯、二甲苯、環己烷、戊烷、己烷、庚烷等。可用於本文所述之反應中的另外的有機溶劑包括極性有機溶劑（包括但不限於乙腈、二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、乙醇等）。當極性有機溶劑（例如，乙醇、乙腈、DMF）包含水時，其在本文中稱為水性有機溶劑。取決於反應步驟，熟悉該項技術者可以容易選擇適合具體反應步驟的溶劑。
例如，在製備化合物 (2) 時，除THF以外，反應也可以在MTBE、2-甲基THF、或甲苯溶劑中進行。在製備化合物 (3) 時，反應也可以在THF溶劑中進行。在製備化合物 (4) 時，反應也可以在CHCl 3溶劑中進行。在製備化合物 (5) 時，反應也可以在2-甲基THF、正庚烷、或MTBE溶劑中進行。在製備化合物 (8) 時，反應也可以在DMF、1,4-二㗁𠮿、THF、2-甲基THF、甲苯、或乙腈溶劑中進行。在製備化合物 (9) 時，反應也可以在DCM/ACN/水的混合物中進行。在製備化合物 (10) 時，反應也可以在DMF、ACN、2-甲基THF、或甲苯溶劑中進行。在製備化合物 (11) 時，反應也可以在THF、CH 3OH、TFA/THF、或HOAc/THF溶劑中進行。在製備化合物 (I) 時，反應也可以在DCM、CH 3CN、2-甲基THF、乙酸乙酯、DMF、MTBE或甲苯溶劑中進行。
此外，反應也可以在多種溫度下進行。用於製備化合物 (2) 的反應溫度包括20°C、40°C、60°C，並回流。用於製備化合物 (3) 的反應溫度包括0-15°C以及15°C-25°C。用於製備化合物 (4) 的反應溫度包括0-10°C、10°C-20°C、20°C-30°C、以及30°C-40°C。用於製備化合物 (5) 的反應溫度包括-30°C至-40°C、-40°C至-50°C、-50°C至-60°C、以及-60°C至-70°C。用於製備化合物 (6) 的反應溫度包括35°C、45°C、以及60°C。用於製備化合物 (7) 的反應溫度包括-100°C至-80°C、-80°C至-60°C、以及-60°C至-40°C。用於製備化合物 (8) 的反應溫度包括60°C、70°C並且回流。用於製備化合物 (10) 的反應溫度包括20°C至30°C、以及40°C。用於製備化合物 (11) 的反應溫度包括10°C至20°C以及-5°C至5°C。並且用於製備化合物 (I) 的反應溫度包括20 oC至30 oC以及-5°C至5°C。
此外，用於製備化合物 (8) 的鹼包括NaOAc、KOAc、以及K 2CO 3； 用於製備化合物 (7) 的溴化試劑包括CBr 4以及CF 2BrCF 2Br； 用於製備化合物 (8) 的催化劑包括Pd(dppf)Cl 2、Pd 2(dba) 3/XPhos、Pd(OAc) 2/PPh 3、以及Pd(PPh 3)Cl 2； 用於製備化合物 (4) 的氟化試劑包括DAST、4-三級丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、以及HF/SF 4； 用於製備化合物 (I) 的氟化試劑包括DAST、PyFluor、AlkylFluor以及SulfoxFluor； 用於氧化化合物 (2) 至 (3) 的氧化劑包括 2-碘醯基苯甲酸 （IBX）、RuCl 3/NaBrO 3；TEMPO/NaClO、MnO 2、以及TPAP/NMO。
用於氧化化合物 (8) 至 (9) 的氧化劑包括RuCl 3/NaIO 4、RuCl 3/Oxone ®以及O 3；以及 用於還原化合物 (10) 至 (11) 的還原劑包括LiBH 4和NaBH 4。
本文所述之方法的反應可以在空氣中或在惰性氣氛下進行。典型地，可以使用熟練的技術者熟知的空氣敏感合成技術進行含有具有與空氣的充分反應性的試劑或產物的反應。
可以根據本領域中已知的任何適合的方法監測在此所述之方法。例如，可以藉由光譜手段如核磁共振光譜法（例如， 1H或 13C）、紅外光譜法、分光光度法或質譜法，或者藉由層析術如高效液相層析（HPLC）或薄層層析監測產物形成。藉由反應所得的化合物可為藉由本領域已知的任何合適的方法來純化，例如，合適的吸附劑（例如，矽膠、氧化鋁等）上的層析法（中等壓力）、HPLC、或製備型薄層層析法；蒸餾；昇華、研磨或重結晶。通常，化合物之純度由以下物理方法決定：如測量熔點（在固體的情況下）、獲得NMR譜、或進行HPLC分離。
「環醚」係指四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、或1,4-二㗁𠮿。
「乙醇」係指攜帶羥基基團的脂肪烴化合物。代表性實例包括但不限於甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等。
如本文所用，「約」意指所列出的值的±10%、較佳的是±5%。例如，在約10°C（包括9°C、11°C）下進行反應，並且包含的所有溫度在9°C和11°C之間。
實施方式：
1.     在實施方式1中，提供了製備化合物 (11) 之方法
Figure 02_image004
(11) 該方法包括還原化合物 (10) 之酮部分：
Figure 02_image006
(10) 藉由使用： (a)    有機溶劑中的硼氫化鈉，該有機溶劑選自由以下組成之群組：(i) 包含乙酸或三氟乙酸的乙醇，(ii) 環醚，以及 (iii) 環醚和乙醇之混合物；其中 (ii) 中的環醚和 (iii) 中的環醚和乙醇之混合物視需要包含乙酸或三氟乙酸；或 (b)   合適的有機溶劑中的硼氫化鋰，該合適的有機溶劑視需要包含乙酸或三氟乙酸。
2.     在實施方式2中，提供了製備如發明內容第二方面的第一和第二實施方式中所述之化合物 (I) 之方法。
2a.    在實施方式2a中，提供了製備如發明內容第二方面的第一實施方式中所述之化合物 (I) 之方法。
2b.   在實施方式2b中，提供了製備如發明內容第二方面的第二實施方式中所述之化合物 (I) 之方法。
3.     在實施方式3中，如實施方式2、2a或2b所述之方法係其中該去氧氟化劑係二乙基胺基三氟化硫、Phenofluor TM、N-甲苯磺醯基-4-氯苯-磺醯亞胺基氟化物、吡啶-2-磺醯氟、或AlkylFluor。
4.     在實施方式4中，如實施方式2、2a（在步驟 (ii) 中）、2b、或3所述之方法係其中該有機 溶劑係鹵代烴、環醚、醚、芳烴、或極性溶劑。較佳的是，該有機溶劑係二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、甲基三級丁基醚、或甲苯。
5.     在實施方式5中，如實施方式2、2a、或2b所述之方法係其中該去氧氟化劑係吡啶-2-磺醯氟並且該鹼係1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯或7-甲基-1,5,7-三氮雜-雙環[4.4.0]癸-1-烯。
6.     在實施方式6中，如實施方式1、2a、2b或2b所述之方法係其中化合物 (10) 之酮基使用以下還原：四氫呋喃中的硼氫化鈉，2-甲基四氫呋喃，四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃和甲醇的混合物，包含乙酸或三氟乙酸的四氫呋喃，包含乙酸或三氟乙酸的2-甲基四氫呋喃，或包含乙酸或三氟乙酸的甲醇。
7.     在實施方式7中，如實施方式6所述之方法係其中該有機溶劑係四氫呋喃和甲醇的混合物並且該反應在約-5°C至約30°C下進行。
8.     在實施方式8中，如實施方式6所述之方法係其中該有機溶劑係四氫呋喃和甲醇的混合物並且該反應在約-5°C至約5°C下進行。
9.     在實施方式9中，如實施方式5所述之方法係其中1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一-7-烯與化合物 (11) 之莫耳比率係至少約2至約1並且該有機溶劑係四氫呋喃。
10.   在實施方式10中，如實施方式5或9所述之方法係其中該反應係在20°C至約30°C下進行。
11.   在實施方式11中，提供了製備化合物 (10) 之方法：
Figure 02_image006
(10) 該方法包括將化合物 (9)：
Figure 02_image016
(9) 在除了二甲基甲醯胺以外的合適的有機溶劑中的鹼存在下與3-氟-5-羥基苯甲腈反應。
12.   在實施方式12中，如實施方式1至10中任一項所述之方法進一步包括製備化合物 (10)：
Figure 02_image006
(10) 藉由將化合物 (9)：
Figure 02_image060
(9) 在合適的有機溶劑中的鹼存在下與3-氟-5-羥基苯甲腈反應。
13.   在實施方式13中，如實施方式11或12所述之方法係其中該鹼係無機鹼。
14.   在實施方式14中，如實施方式13所述之方法係其中該無機鹼係碳酸銫或碳酸鉀。
15.   在實施方式15中， 如實施方式 11至14中任一項所述之方法係其中該有機溶劑係四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲基甲醯胺、乙腈、或甲苯。
16.   在實施方式16中，如實施方式15所述之方法係其中該有機溶劑係四氫呋喃。
17.   在實施方式17中，如實施方式11至16中任一項所述之方法係其中該反應在約20 °C至約40 °C下進行。
18.   在實施方式18中，如實施方式11至17中任一項所述之方法進一步包括從醚和烷烴溶劑的混合物中結晶化合物 (10)。
19.   在實施方式19中，如實施方式18所述之方法係其中化合物 (10) 從甲基三級丁基醚和正庚烷的混合物中結晶。
20.   在實施方式20中，提供了 製備化合物 (9) 之方法：
Figure 02_image020
(9) 該方法包括對化合物 (8) 之亞乙烯基部分進行氧化裂解：
Figure 02_image063
(8) 藉由使用 (i) 在水性乙腈中的氯化釕存在下的高碘酸鈉，(ii) 在合適的有機溶劑或水性有機溶劑中的氯化釕存在下的Oxone ®，或 (iii) 在合適的有機溶劑或水性有機溶劑中的臭氧。
21.   在實施方式21中，如實施方式11至19中任一項所述之方法進一步包括製備化合物 (9)：
Figure 02_image065
(9) 藉由使用合適的有機溶劑或水性有機溶劑中的合適的氧化劑，對化合物 (8) 之亞乙烯基部分進行氧化裂解：
Figure 02_image067
(8)。
22.   在實施方式22中，如實施方式21所述之方法係其中使用 (i) 在氯化釕存在下的高碘酸鈉或Oxone ®或 (ii) 臭氧對亞乙烯基進行氧化裂解。
23.   在實施方式23中，如實施方式21所述之方法係其中該溶劑係二氯甲烷、乙腈和水的混合物或該溶劑係水性乙腈。
24.   在實施方式24中，如實施方式20至23中任一項所述之方法係在水性乙腈中的催化劑量的氯化釕存在下使用高碘酸鈉對亞乙烯基進行氧化裂解。
24a.  在實施方式24a中，如實施方式20至24中任一項所述之方法進一步包括從醚和烷烴溶劑的混合物中純化化合物 (9)。
24b. 在實施方式24b中，如實施方式24a所述之方法係其中從甲基三級丁基醚和正庚烷的混合物中純化化合物 (9)。
25.   在實施方式25中，提供了製備化合物 (8) 之方法：
Figure 02_image069
(8) 該方法包括在化合物 (7) 中的烯烴和溴基之間進行分子內環化：
Figure 02_image030
(7) 藉由在除了二甲基甲醯胺以外的合適的有機溶劑中的鹼存在下使用鈀催化劑處理化合物 (7)。
26.   在實施方式26中，如實施方式20至24中任一項所述之方法進一步包括製備化合物 (8)：
Figure 02_image072
(8) 藉由在合適的有機溶劑中的鹼存在下使用鈀催化劑，在化合物 (7) 中的烯烴和溴基之間進行分子內環化：
Figure 02_image030
(7)。
27.   在實施方式27中，如實施方式25或26所述之方法係其中該鈀催化劑係Pd(PPh 3) 4、Pd(dppf)Cl 2、Pd(PPh 3) 2Cl 2、Pd(PPh 3) 2(OAc) 2、Pd 2(dba) 3/XPhos、或Pd(1,2-雙(二苯基膦基)乙烷)(OAc) 2、並且該有機溶劑係乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、1,4-二㗁𠮿、或二甲基甲醯胺。
28.   在實施方式28中，如實施方式27所述之方法係其中該鹼係乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。
29.   在實施方式29中，如實施方式25、26、或28中任一項所述之方法係其中該鈀催化劑係Pd(PPh 3) 2Cl 2、該鹼係乙酸鉀、並且該溶劑係乙腈。
30.   在實施方式30中，如實施方式29所述之方法係其中該反應在約60 °C至約80 °C之間進行。
31.   在實施方式31中，提供了製備化合物 (7) 之方法：
Figure 02_image030
(7) 該方法包括在合適的有機溶劑中的去質子化劑存在下使用1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷溴化化合物 (6)：
Figure 02_image075
(6)。
32.   在實施方式32中，如實施方式25至30中任一項所述之方法進一步包括製備化合物 (7)：
Figure 02_image030
(7) 藉由在合適的有機溶劑中的去質子化劑存在下使用溴化劑處理化合物 (6)：
Figure 02_image075
(6)。
33.   在實施方式33中，如實施方式32所述之方法係其中該溴化劑係四溴化碳或1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷。
33a.  在實施方式33a中，如實施方式32所述之方法係其中該溴化劑係三氯溴甲烷、1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷、1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷、四溴化碳、 N-溴代琥珀醯亞胺、 N-溴鄰苯二甲醯亞胺、 N-溴糖精、 N-溴乙醯胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、二溴異氰尿酸、溴代異氰尿酸單鈉鹽、溴化二甲基溴化硫、5,5-二溴梅爾德倫酸、2,4,4,6-四溴-2,5-環已二烯酮、雙(2,4,6-三甲基吡啶)-溴鎓六氟磷酸鹽；以及溴及其等效物，如溴-1,4-二㗁𠮿複合物、四丁基三溴化銨、三甲基苯基三溴化銨、苄基三甲基三溴化銨、和1-丁基-3-甲基咪唑鎓三溴化物。
34.   在實施方式34中，如實施方式31或32所述之方法係其中該溴化劑係1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷，該去質子化劑係二異丙基胺基鋰並且該溶劑係四氫呋喃。
35.   在實施方式35中，如實施方式34所述之方法係其中該反應在約-100 °C至約-20 °C下進行。
36.   在實施方式36中，如實施方式31至35中任一項所述之方法進一步包括 製備化合物 (6)：
Figure 02_image036
(6) 藉由在合適的有機溶劑中的(S)-2-((3-(三級丁基)-2-羥基苄基)胺基)-N,N,3-三甲基丁醯胺和鹼存在下使用4,4,5,5-四甲基-2-(丙-2-烯-1-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷處理化合物 (5)：
Figure 02_image041
(5)。
37.   在實施方式37中，如實施方式36所述之方法係其中該鹼係三級丁醇鈉並且該有機溶劑係甲醇和甲苯的混合物。
38.   在實施方式38中，如實施方式36或37所述之方法進一步包括 製備化合物 (5)：
Figure 02_image041
(5) 藉由使用在合適的有機溶劑中的有機鋰試劑處理化合物 (4)：
Figure 02_image044
(4)。
39.   在實施方式39中，如實施方式38所述之方法係其中該有機鋰試劑係正丁基鋰並且該有機溶劑係四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、正庚烷以及甲基三級丁基醚。
40.   在實施方式40中，如實施方式38或39所述之方法係其中所述溶劑係四氫呋喃。
41.   在實施方式41中，如實施方式38至40中任一項所述之方法進一步包括 製備化合物 (4)：
Figure 02_image044
(4) 藉由使用在合適的有機溶劑中的氟化劑處理化合物 (3)：
Figure 02_image047
(3)。
42.   在實施方式42中，如實施方式41所述之方法係其中該氟化劑係二乙基胺基三氟化硫、4-三級丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、或四氟化硫和氫氟酸。
43.   在實施方式43中，如實施方式42所述之方法係其中該氟化劑係四氟化硫和氫氟酸並且該溶劑係二氯甲烷。
44.   在實施方式44中，如實施方式41至43中任一項所述之方法進一步包括 製備化合物 (3)：
Figure 02_image047
(3) 藉由使用在合適的有機溶劑中的氧化劑處理化合物 (2)：
Figure 02_image050
(2)。
45.   在實施方式45中，如實施方式44所述之方法係其中該氧化劑係二甲基亞碸/草醯氯、2-碘醯基苯甲酸、RuCl 3/NaBrO 3、MnO 2、NaBrO 3/NaHSO 3、或TPAP/NMO。
46.   在實施方式46中，如實施方式45所述之方法係其中該氧化劑係TPAP/NMO並且反應在二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃、較佳的是二氯甲烷中進行。
47.   在實施方式47中，如實施方式44至46中任一項所述之方法進一步包括 製備化合物 (2)：
Figure 02_image050
(2) 藉由在合適的有機溶劑中的金屬鋅、三甲基氯矽烷、和1,2-二溴乙烷存在下使用乙基2-溴-2,2-二氟乙酸酯處理化合物 (1)：
Figure 02_image053
(1)。
48.   在實施方式48中，如實施方式47所述之方法係其中該有機溶劑係四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃。
實例 縮寫： ACN：乙腈 AcOH或HOAc：乙酸 AlkylFluor：CAS註冊號2043361-32-4 Cs 2CO 3：碳酸銫 DAST：二乙基胺基三氟化硫 DCM：二氯甲烷 HF：氫氟酸 HCl：鹽酸 KOAc：乙酸鉀 LDA：二異丙基醯胺鋰 MTBE：甲基三級丁基醚 NMO：N-甲基𠰌啉 N-氧化物 MeOH：甲醇 NaBH 4：硼氫化鈉 NaIO 4：高碘酸鈉 n-BuLi：正丁基鋰 Pd(PPh 3) 2(OAc) 2：雙(乙酸)雙(三苯基膦)鈀(II) Pd(PPh 3) 2Cl 2：雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) Pd 2(dba) 3：三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) PyFluor：2-吡啶磺醯氟 RuCl 3•3H 2O：氯化釕(III)水合物 SF 4：四氟化硫 SulfoxFluor：[甲基(側氧基){1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙酯}-λ 6-亞氫硫基]氰胺 TEMPO：(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基或(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧烷基 TFA：三氟乙酸 THF：四氫呋喃 TPAP：四丙基過釕酸銨 t-BuONa：三級丁醇鈉 XPhos：2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯 實例 12,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮之合成
Figure 02_image084
步驟 1 ：乙基3-(2-溴-4-氟苯基)2,2-二氟-3-羥基丙酸酯
Figure 02_image086
向鋅（211.36 g，3.23 mol，1.31當量）在THF（1.50 L）中之混合物中一次性添加1,2-二溴乙烷（13.88 g，73.89 mmol，0.030當量）和TMSCl（53.52 g，492.59 mmol，0.20當量）。在25°C下，將混合物攪拌0.5 h，然後在回流下，經1 h，將2-溴-4-氟-苯甲醛（500 g，2.46 mol，1.00當量）和乙基2-溴-2,2-二氟-乙酸酯（549.93 g，2.71 mol，1.10當量）在THF（1.50 L）中之溶液滴加到混合物中，並且在回流下將反應混合物持續攪拌1 h。將反應混合物冷卻，然後過濾，並且將濾餅用乙酸乙酯洗滌。將濾液用1.0 M水性HCl（800 mL）淬滅，然後調整至pH = 5 - 6並且將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用10%鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥，在真空下濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物（857.0 g，88.8%測定純度，94.5%測定產率），其不進一步純化即用於下一步驟。
步驟 2 ：乙基3-(2-溴-4-氟苯基)-2,2-二氟-3-側氧基丙酸酯
Figure 02_image088
將NMO（297.86 g，2.54 mol，1.40當量）、TPAP（15.96 g，45.41 mmol，0.025當量）和4
Figure 02_image090
MS（94.0 g）在DCM（1000 mL）中之混合物脫氣以及用N 2吹掃，並且在0-5°C下，經1.5 h，滴加乙基3-(2-溴-4-氟苯基)-2,2-二氟-3-羥基丙酸酯（669.00 g，1.82 mol，88.8% 測定，1.00當量）在DCM（1000 mL）中之溶液。在N 2氣氛下，在25°C下，將所得混合物進一步攪拌2 h，然後通過矽膠墊過濾並且將濾餅墊用MTBE洗滌。將合併的濾液用1.0 M水性HCl洗滌。將合併的水相用MTBE萃取。將合併的MTBE有機相用H 2O洗滌，通過矽膠墊過濾並且將濾餅墊用MTBE洗滌。將合併的濾液濃縮以給出呈黃色油狀物的標題化合物（561.0 g，95.1%產率），其不進一步純化即用於下一步驟。
可替代的方法： 在20°C-30°C下，向乙基3-(2-溴-4-氟苯基)-2,2-二氟-3-羥基-丙酸酯（285.9 g，測定調整後，0.874 mol，1.00當量）在乙腈（900 mL）和水（900 mL）中之攪拌混合物中相繼添加NaH 2PO 4（63.0 g，0.525 mol，0.60當量）和RuCl 3（1.81 g，8.726 mmol，0.010當量）。然後在20°C-30°C下，一次性添加NaBrO 3（158.27 g，1.049 mol，1.20當量）。在20°C-30°C下進一步攪拌2 h後，將反應混合物用EtOAc稀釋，隨後用水、水性Na 2SO 3、水、然後鹽水洗滌。將有機層濃縮以得到呈黃色油狀物的標題化合物（272.8 g，95.2%純度，91.4%產率），其不進一步純化即用於下一步驟。
步驟 3 ：乙基3-(2-溴-4-氟苯基)-2,2,3,3-四氟丙酸酯
Figure 02_image092
向高壓釜填充乙基3-(2-溴-4-氟苯基)-2,2-二氟-3-側氧基丙酸酯 （550.00 g，1.69 mol，1.00當量）和DCM（55.5 mL）。將混合物冷卻至-78°C並填充HF（33.85 g，1.69 mol，1.00當量），隨後填充SF 4（202.00 g，1.87 mol，1.11當量）。將反應混合物加溫至室溫並在此溫度下攪拌16 h。藉由緩慢添加到飽和水性Na 2CO 3（2.5 L）中將反應混合物淬滅並且然後用石油醚萃取。將合併的有機層用10%鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物進一步藉由真空蒸餾純化，以提供呈黃色油狀物的標題化合物（474.0 g，81.1%產率）。
步驟 4 ：2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
Figure 02_image094
將乙基3-(2-溴-4-氟苯基)-2,2,3,3-四氟丙酸酯（100.0. g，288.11 mol，1.00當量）在THF（1.0 L）中之攪拌溶液冷卻至-65°C，並在氮氣氛下，經1 h，在-60°C至-70°C下滴加n-BuLi（2.5 M，138.0 mL，345.0 mol，1.20當量）。在-65°C下，將所得混合物進一步攪拌1 h，然後在-30°C至-40°C下用飽和水性NH 4Cl淬滅，隨後用乙酸乙酯和H 2O稀釋。相分離後，將水相用乙酸乙酯萃取並將合併的有機層用10%鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由真空蒸餾純化，並且在低溫下使用石油醚研磨餾出物以給出呈白色固體的標題化合物（41.0 g，64.1%產率）。 實例 2(R)-3,3,4,4,7-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-1-酮之合成
Figure 02_image096
步驟 1 ：(R)-1-烯丙基-2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
Figure 02_image098
向乾燥的3頸燒瓶中添加2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（94.57 g，562.78 mmol，1.21當量）、(S)-2-((3-(三級丁基)-2-羥基苄基)胺基)-N,N,3-三甲基-丁醯胺（36.51 g，119.14 mmol，0.26當量）、t-BuONa（4.33 g，45.06 mmol，0.097當量）、甲苯（900 mL）以及MeOH（28.8 g，898.88 mmol，1.94當量）。在氮氣氛下，在20 °C下，將混合物攪拌直到形成澄清溶液。將反應混合物加熱至60°C，並在60 °C下，經2 h，緩慢添加2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮（103.09 g，464.14 mmol，1.00當量）在甲苯（100 mL）中之溶液。在60°C下，將所得混合物持續攪拌16 h，然後冷卻至室溫，用水淬滅，並用MTBE萃取。將有機層冷卻至0 °C並用1.0 M水性HCl、0.5 M水性NaOH、水和10%鹽水洗滌。將有機層濃縮以給出標題化合物（146.71 g，73.5%測定純度，87.9%測定產率，90.7% e.e.）。
步驟 2 ：(R)-1-烯丙基-7-溴-2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
Figure 02_image100
向乾燥的3頸燒瓶中添加THF（500 mL）和LDA（356.82 g，25%，832.76 mmol，2.21當量）並且然後在氮氣氛下將溶液冷卻至-50 °C。在-50 °C下，緩慢添加(R)-1-烯丙基-2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇（100.00 g，378.50 mmol，1.00當量）在THF（200 mL）中之溶液。在-50 °C下，將所得混合物攪拌1 h，然後冷卻至-80 °C以形成溶液A。
向另一乾燥的3頸燒瓶中添加二溴四氟乙烷（196.66 g，756.91 mmol，2.00當量）和THF（100 mL），並將溶液冷卻至-80 °C。在攪拌情況下，緩慢添加溶液A同時將反應溫度維持在約-80°C。在-80 °C下，將混合物再攪拌30 min，並且然後在低於-60 °C的溫度下，藉由緩慢添加AcOH（75.00 g，1248.96 mmol，3.30當量）在THF（75 mL）中之溶液緩慢淬滅。將混合物緩慢加溫至室溫並用水稀釋。將混合物用MTBE萃取，並將合併的有機層用水和10%鹽水洗滌。將有機層濃縮以給出在THF中之作為溶液的標題化合物（204.40g，50.4%測定純度，79.3%測定產率）。
步驟 3 ：(R)-3,3,4,4,7-五氟-1-亞甲基-1,2,3,4-四氫-2aH-環戊[cd]茚-2a-醇
Figure 02_image102
在N 2氣氛下，向(R)-1-烯丙基-7-溴-2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇（100.00 g，291.47 mmol，1.00當量）在乙腈（1.50 L）中之溶液中添加KOAc（86.50g，881.39 mmol，3.03當量）和Pd(PPh 3) 2Cl 2（10.30 g，14.67 mmol，0.050當量）。在80°C下，將混合物攪拌4 h，並且然後在真空下濃縮至約1/3容積。將殘餘物用MTBE稀釋並且用水洗滌。將有機層用正庚烷稀釋並經過矽膠墊（200 g）。將墊用MTBE/正庚烷=1/3沖洗以洗出產物。將洗脫液濃縮並將溶劑交換為乙腈以給出在乙腈中之作為溶液的標題化合物（120.15g，51.7%測定純度，81.3%測定產率，90.6% e.e.）。
步驟 4 ：(R)-3,3,4,4,7-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-1-酮
Figure 02_image096
向(R)-3,3,4,4,7-五氟-1-亞甲基-1,2,3,4-四氫-2aH-環戊[cd]茚-2a-醇（80.00 g，305.13 mmol，1.00當量）在ACN（1200 mL）和H 2O（3200 mL）中之混合物中添加RuCl 3•3H 2O（4.00 g，15.30 mmol，0.050當量），隨後一次性添加NaIO 4（456.87 g，2.14 mol，7.01當量）同時將反應溫度維持在10°C至20°C。在10°C至20°C下，進一步攪拌1 h後，將MTBE（800 mL）添加到混合物中並將混合物通過矽藻土層過濾。將矽藻土固體濾餅用MTBE洗滌。將有機層與合併的濾液分離並且將水層用MTBE萃取。將合併的有機層用5%水性Na 2SO 3和10%水性Na 2SO 4洗滌。將有機層濃縮，並且將殘餘物溶解於MTBE和正庚烷中。將溶液通過矽膠墊（200 g）過濾並且將固體濾餅墊用MTBE/正庚烷=1/3沖洗。將合併的洗脫劑濃縮至約3 V以沈澱出產物，過濾和乾燥該產物以給出呈白色固體的標題化合物（70.62 g，88.4%測定純度，77.5%測定產率，約91.7% e.e.）。 實例 33-氟-5-(((1R,2aR)-3,3,4,4-四氟-1,2a-二羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈之合成
Figure 02_image105
步驟 1 ：(R)-3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
Figure 02_image107
在室溫下，向(R)-3,3,4,4,7-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-1-酮（100.00 g，測定調整後，378.57 mmol，1.00當量）在THF（500 mL）中之攪拌溶液中添加3-氟-5-羥基苯甲腈（57.10 g，416.45 mmol，1.10當量）和Cs 2CO 3（74.01 g，227.15 mmol，0.60當量）。在40°C下，將所得混合物攪拌20 h。將混合物冷卻至室溫並添加MTBE，隨後添加水。層分離後，將水層用MTBE萃取並將合併的有機層用5%水性Na 2CO 3，然後10%鹽水洗滌。將有機層濃縮並將殘餘物從MTBE/正庚烷 = 3/20中重結晶，以給出呈黃色固體的標題化合物（145.78 g，84.4%測定純度，85.2% 測定產率，98.4% e.e.）。
步驟 2 ：3-氟-5-(((1R,2aR)-3,3,4,4-四氟-1,2a-二羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
Figure 02_image109
在-5°C至0 °C下，向(R)-3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈（50.00 g，測定調整後，131.14 mmol，1.00當量）在MeOH（53.0 mL，1.31 mol，10.00當量）和THF（500 mL）中之攪拌溶液中一次性添加NaBH 4（1.84 g，48.64 mmol，0.37當量）。在-5°C至0 °C下，將反應混合物再攪拌1小時，然後在低於5 °C下，用2.0 M水性HCl（約30.0 g）淬滅至pH = 5 - 7並用水稀釋。將混合物用MTBE萃取，並將合併的有機層用水和10%鹽水洗滌。將有機層濃縮並將溶劑交換為THF以得到標題化合物之THF溶液（286.66 g，16.6%測定純度，94.7%測定產率，97.7% e.e.）。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 7.55 (d, 1H), 7.18 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.89 - 5.84 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.35 (d, 1H)。 實例 43-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈之合成
Figure 02_image111
在氮氣氛下，在20°C-30 °C下，經2 h，向3-氟-5-(((1R,2aR)-3,3,4,4-四氟-1,2a-二羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈（54.30 g，141.68 mmol，1.00當量）和DBU（43.14 g，283.37 mmol，2.00當量）在THF（1200 mL）中之攪拌溶液中滴加吡啶-2-磺醯氟（32.00 g，198.57 mmol，1.40當量）在THF（200 mL）中之溶液。在20°C-30 °C下，將所得混合物進一步攪拌20 h，用0.5N水性NaOH（600 mL）淬滅。在20°C-30°C下攪拌30 min後，將各層分離。將水層用MTBE萃取。將合併的有機層濃縮，並將殘餘物溶解於MTBE。將有機層用水、0.5 N水性HCl、水和10%鹽水洗滌。將有機層濃縮並將殘餘物用矽膠柱純化，用正庚烷/乙酸乙酯=4/1洗脫，以得到粗產物（49.0g），該粗產物進一步從MTBE/正庚烷=1/9中重結晶以給出標題產物（42.0g，76.9%產率）。標題化合物的HPLC純度係95.4%。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.09 (m, 2H), 6.60 - 5.80 (ddd, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.91 - 2.57 (m, 2H)。
無
無
無
Figure 110138778-A0101-11-0002-1

Claims (36)

  1. 一種製備化合物 (11) 之方法
    Figure 03_image004
    (11) 該方法包括還原化合物 (10) 之酮部分：
    Figure 03_image006
    (10) 藉由使用： (a)    有機溶劑中的硼氫化鈉，該有機溶劑選自由以下組成之群組：(i) 包含乙酸或三氟乙酸的乙醇，(ii) 環醚，以及 (iii) 環醚和乙醇之混合物；其中 (ii) 中的環醚和 (iii) 中的環醚和乙醇之混合物視需要包含乙酸或三氟乙酸；或 (b)    合適的有機溶劑中的硼氫化鋰，該合適的有機溶劑視需要包含乙酸或三氟乙酸。
  2. 如請求項1之方法，該方法進一步包括將化合物 (11)：
    Figure 03_image011
    (11) 轉換為化合物 (I)：
    Figure 03_image116
    (I) 藉由在合適的有機溶劑中的有機鹼存在下將化合物 (11) 與去氧氟化劑反應。
  3. 如請求項2之方法，其中該去氧氟化劑係吡啶-2-磺醯氟並且該鹼係 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯或7-甲基-1,5,7-三氮雜-雙環-[4.4.0]癸-1-烯。
  4. 如請求項1或2之方法，其中化合物 (10) 之酮基使用以下還原：四氫呋喃中的硼氫化鈉、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃和甲醇的混合物、包含乙酸或三氟乙酸的四氫呋喃、包含乙酸或三氟乙酸的2-甲基四氫呋喃、或包含乙酸或三氟乙酸的甲醇。
  5. 如請求項4之方法，其中該有機溶劑係四氫呋喃和甲醇的混合物並且該反應在約-5°C至約30°C下進行。
  6. 如請求項3之方法，其中1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一-7-烯與化合物 (11) 之莫耳比率係至少約2至約1並且該有機溶劑係四氫呋喃。
  7. 一種製備化合物 (10) 之方法：
    Figure 03_image006
    (10) 該方法包括將化合物 (9)：
    Figure 03_image016
    (9) 在除了二甲基甲醯胺以外的合適的有機溶劑中的鹼存在下與3-氟-5-羥基苯甲腈反應。
  8. 如請求項1至6中任一項之方法，該方法進一步包括製備化合物 (10)：
    Figure 03_image006
    (10) 藉由將化合物 (9)：
    Figure 03_image120
    (9) 在合適的有機溶劑中的鹼存在下與3-氟-5-羥基苯甲腈反應。
  9. 如請求項7或8之方法，其中該鹼係無機鹼。
  10. 如請求項9之方法，其中該無機鹼係碳酸銫或碳酸鉀。
  11. 如請求項7至10之方法，其中該有機溶劑係四氫呋喃。
  12. 如請求項7至11中任一項之方法，該方法進一步包括從醚和烷烴溶劑的混合物中結晶化合物 (10)。
  13. 如請求項12之方法，其中化合物 (10) 從甲基三級丁基醚和正庚烷的混合物中結晶。
  14. 一種製備化合物 (9) 之方法：
    Figure 03_image020
    (9) 該方法包括對化合物 (8) 之亞乙烯基部分進行氧化裂解：
    Figure 03_image123
    (8) 藉由使用 (i) 在水性乙腈中的氯化釕存在下的高碘酸鈉，(ii) 在合適的有機溶劑或水性有機溶劑中的氯化釕存在下的Oxone ®，或 (iii) 在合適的有機溶劑或水性有機溶劑中的臭氧。
  15. 如請求項7至13中任一項之方法，該方法進一步包括製備化合物 (9)：
    Figure 03_image120
    (9) 藉由使用合適的有機溶劑或水性有機溶劑中的合適的氧化劑，對化合物 (8) 之亞乙烯基部分進行氧化裂解：
    Figure 03_image123
    (8)。
  16. 如請求項14或15之方法，其中在水性乙腈中的催化劑量的氯化釕存在下用高碘酸鈉對亞乙烯基進行氧化裂解。
  17. 一種製備化合物 (8) 之方法：
    Figure 03_image125
    (8) 該方法包括在化合物 (7) 中的烯烴和溴基之間進行分子內環化：
    Figure 03_image030
    (7) 藉由在除了二甲基甲醯胺以外的合適的有機溶劑中的鹼存在下使用鈀催化劑處理化合物 (7)。
  18. 如請求項14至16中任一項之方法，該方法進一步包括製備化合物 (8)：
    Figure 03_image128
    (8) 藉由在合適的有機溶劑中的鹼存在下使用鈀催化劑，在化合物 (7) 中的烯烴和溴基之間進行分子內環化：
    Figure 03_image130
    (7)。
  19. 如請求項17或18之方法，其中該鈀催化劑係Pd(PPh 3) 4、Pd(dppf)Cl 2、Pd(PPh 3) 2Cl 2、Pd(PPh 3) 2(OAc) 2、Pd 2(dba) 3/XPhos、或Pd(1,2-雙(二苯基膦基)-乙烷)(OAc) 2，並且該有機溶劑係乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、1,4-二㗁𠮿、或二甲基甲醯胺。
  20. 如請求項19之方法，其中該鈀催化劑係Pd(PPh 3) 2Cl 2，該鹼係乙酸鉀，並且該溶劑係乙腈。
  21. 一種製備化合物 (7) 之方法：
    Figure 03_image132
    (7) 該方法包括在合適的有機溶劑中的去質子化劑存在下使用1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷溴化化合物 (6)：
    Figure 03_image134
    (6)。
  22. 如請求項17至20中任一項之方法，該方法進一步包括製備化合物 (7)：
    Figure 03_image136
    (7) 藉由在合適的有機溶劑中的去質子化劑存在下使用溴化劑處理化合物 (6)：
    Figure 03_image075
    (6)。
  23. 如請求項21或22之方法，其中該去質子化劑係二異丙基胺基鋰。
  24. 如請求項21或22之方法，其中該溴化劑係1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷，該去質子化劑係二異丙基胺基鋰並且該溶劑係四氫呋喃。
  25. 如請求項21至24中任一項之方法，該方法進一步包括製備化合物 (6)：
    Figure 03_image134
    (6) 藉由在合適的有機溶劑中的(S)-2-((3-(三級丁基)-2-羥基苄基)胺基)-N,N,3-三甲基丁醯胺和鹼存在下使用4,4,5,5-四甲基-2-(丙-2-烯-1-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷處理化合物 (5)：
    Figure 03_image041
    (5)。
  26. 如請求項25之方法，其中該鹼係三級丁醇鈉並且該有機溶劑係甲醇和甲苯的混合物。
  27. 如請求項25或26之方法，該方法進一步包括製備化合物 (5)：
    Figure 03_image041
    (5) 藉由使用在合適的有機溶劑中的有機鋰試劑處理化合物 (4)：
    Figure 03_image044
    (4)。
  28. 如請求項27之方法，其中該有機鋰試劑係正丁基鋰並且該有機溶劑係四氫呋喃。
  29. 如請求項27或28之方法，該方法進一步包括製備化合物 (4)：
    Figure 03_image044
    (4) 藉由使用在合適的有機溶劑中的氟化劑處理化合物 (3)：
    Figure 03_image047
    (3)。
  30. 如請求項29之方法，其中該氟化劑係二乙基胺基三氟化硫、4-三級丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、或四氟化硫和氫氟酸。
  31. 如請求項30之方法，其中該氟化劑係四氟化硫和氫氟酸並且該溶劑係二氯甲烷。
  32. 如請求項29、30或31之方法，該方法進一步包括製備化合物 (3)：
    Figure 03_image047
    (3) 藉由使用在合適的有機溶劑中的氧化劑處理化合物 (2)：
    Figure 03_image050
    (2)。
  33. 如請求項32之方法，其中該氧化劑係DMSO/草醯氯、2-碘醯基苯甲酸、RuCl 3/NaBrO 3、MnO 2、NaBrO 3/NaHSO 3或TPAP/NMO。
  34. 如請求項33之方法，其中該氧化劑係TPAP/NMO並且反應在二氯甲烷中進行。
  35. 如請求項32至34中任一項之方法，該方法進一步包括製備化合物 (2)：
    Figure 03_image050
    (2) 藉由在合適的有機溶劑中的金屬鋅、三甲基氯矽烷、和1,2-二溴乙烷存在下使用二氟溴乙酸乙酯處理化合物 (1)：
    Figure 03_image053
    (1)。
  36. 如請求項35之方法，其中該有機溶劑係四氫呋喃。
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