HRP20010903A2 - Pyrazinone thrombin inhibitors - Google Patents
Pyrazinone thrombin inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20010903A2 HRP20010903A2 HR20010903A HRP20010903A HRP20010903A2 HR P20010903 A2 HRP20010903 A2 HR P20010903A2 HR 20010903 A HR20010903 A HR 20010903A HR P20010903 A HRP20010903 A HR P20010903A HR P20010903 A2 HRP20010903 A2 HR P20010903A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- ring
- image
- halogen
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 title description 25
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 title description 25
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 46
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 41
- -1 C1-4 alkylsulfyl Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 24
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 22
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 21
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 19
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 18
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 16
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 8
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 claims description 2
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 12
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004963 sulfonylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 19
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 19
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 15
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 14
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 14
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 13
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 13
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 11
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 11
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QLRSPKRGYAGOEC-UHFFFAOYSA-N (3-fluoropyridin-2-yl)methanamine Chemical compound NCC1=NC=CC=C1F QLRSPKRGYAGOEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 8
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 5
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 5
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 5
- BHCWTPNZBVTHGG-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-methylpyridin-2-yl)methanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC=NC(CN)=C1F BHCWTPNZBVTHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SPDLRDYMHNIUEQ-UHFFFAOYSA-N (3-methylsulfanylpyridin-2-yl)methanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CSC1=CC=CN=C1CN SPDLRDYMHNIUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KMNYPJRYCDTVLC-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=NC(C#N)=C1F KMNYPJRYCDTVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOXJHXAWIUWEHW-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CSC1=CC=CN=C1C#N IOXJHXAWIUWEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 4
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIGLZLCKRXOFQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyrazine-2,3-dione Chemical compound O=C1NC=CNC1=O CIGLZLCKRXOFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYKNQWWXUIYRSZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-2-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound NCC(F)(F)C1=CC=CC=N1 TYKNQWWXUIYRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WESUTBLFFZUEKN-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC=[N+]([O-])C=C1F WESUTBLFFZUEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZMOEPZZTTWDIA-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1F WZMOEPZZTTWDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZFPSCNTFBJZHB-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=CN=C1C#N VZFPSCNTFBJZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 3
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 3
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 3
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 3
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- AHLZMMPDDACOQX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-difluoro-2-pyridin-2-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)C1=CC=CC=N1 AHLZMMPDDACOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- FSHWRWRFDRMLFH-UHFFFAOYSA-N (2,2-difluoro-2-pyridin-2-ylethyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OCC(F)(F)C1=CC=CC=N1 FSHWRWRFDRMLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUPNXLAWWSHZPJ-UHFFFAOYSA-N (3-fluoropyridin-2-yl)methanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC1=NC=CC=C1F FUPNXLAWWSHZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZZBUQTHNQTSR-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-2-pyridin-2-ylethanol Chemical compound OCC(F)(F)C1=CC=CC=N1 RTZZBUQTHNQTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEQIOIGGEPWPMI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azido-1,1-difluoroethyl)pyridine Chemical compound [N-]=[N+]=NCC(F)(F)C1=CC=CC=N1 UEQIOIGGEPWPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNQWIPLMEZUMPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)amino]butanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NC(CC)C(O)=O RNQWIPLMEZUMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- JBNOVHJXQSHGRL-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-(trifluoromethyl)coumarin Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(=O)OC2=CC(N)=CC=C21 JBNOVHJXQSHGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002284 Hydroxymethylglutaryl-CoA Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010000775 Hydroxymethylglutaryl-CoA synthase Proteins 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- RQDSWUCVBZVOSH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-2-pyridin-2-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=CC=N1 RQDSWUCVBZVOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003558 thrombophilic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- AUYBSFAHQLKXSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCCl.CCN=C=NCCCN(C)C AUYBSFAHQLKXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUMPNUYDJBTNO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 JZUMPNUYDJBTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaleneacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC=CC2=C1 PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-cyclopentanecarboxylic acid 2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCOCCN(CC)CC)CCCC1 CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPBEBWGSGFROG-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)acetic acid Chemical class C1=CC=C2NC(CC(=O)O)=CC2=C1 QOPBEBWGSGFROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- HNTCBGXYMDSKEY-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethenone Chemical compound FC=C=O HNTCBGXYMDSKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006087 2-oxopyrrolodinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GRTBIIMNXROPAX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1h-pyrazin-2-one Chemical class OC1=NC=CN=C1Cl GRTBIIMNXROPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CN=C1 CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M Choline salicylate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 1
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710181187 Liver carboxylesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010058143 Lupus vasculitis Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019201 POBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005660 Protein C Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 1
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 102000005782 Squalene Monooxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108020003891 Squalene monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- COHLMUXFVGVBKX-UHFFFAOYSA-N [Li]C1=CC=CC=N1 Chemical compound [Li]C1=CC=CC=N1 COHLMUXFVGVBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940019748 antifibrinolytic proteinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940111136 antiinflammatory and antirheumatic drug fenamates Drugs 0.000 description 1
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFAIGZWCDGNZGT-UHFFFAOYSA-N caramiphen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCC1 OFAIGZWCDGNZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 229960002688 choline salicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 1
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Chemical class 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical class O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 108010091897 factor V Leiden Proteins 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000005754 fluoropyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006379 fluoropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001308 heart ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000013746 hereditary thrombophilia due to congenital protein C deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003591 leukocyte elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Substances [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Chemical class 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940013798 meclofenamate Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical compound NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960003436 pentoxyverine Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 1
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000006439 vascular pathology Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
- C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Pozadina izuma
Trombin je serin proteaza nazočna u krvnoj plazmi u obliku prekursora, protrombina. Trombin igra ključnu ulogu u mehanizmu koagulacije krvi konverzijom topivog proteina plazme fibrinogena, u netopivi fibrin.
Edwards i dr., J. Amer. Chem. Soc., (1992) vol. 114, str. 1854-63, opisuje peptidil-ketobenzoksazole koji su reverzibilni inhibitori serin proteaza elastaze ljudskog leukocita i elastaze svinjskog pankreasa.
Europska Publikacija 363 284 opisuje analoge supstrata peptidaze gdje je dušikov atom cijepajuće amidne grupe supstrata peptida zamjenjen vodikom ili supstituiranim karbonil dijelom.
Australska Publikacija 86245677 također opisuje inhibitore peptidaze s aktiviranim elektrofilnim ketonskim dijelom, kao stoje fluorometilen keton ili-keto karboksil derivati.
R. J. Brown i dr., J. Med. Chem., Vol. 37, stranice 1259-1261 (1994) opisuje oralno aktivne, nepeptidne inhibitore elastaze ljudskog leukocita koja sadržava trifluorometilketon i piridinon dijelove.
H. Mack i dr., J. Enzyme Inhibition, Vol. 9, stranice 73-86 (1995) opisuje čvrste amidin-fenilalanin inhibitore trombina koji sadržavaju piridinon, kao strukturu središnje jezgre.
Sažetak izuma
Izum obuhvaća spojeve za inhibiciju gubitka trombocita, inhibiciju agregacije trombocita, inhibiciju formiranja fibrina, inhibiciju formiranja tromba, te inhibiciju nastanka embolije u sisavca, koji sadržava spoj ovog izuma u farmaceutski prihvatljivom nosaču. O vi spojevi mogu opcionalno sadržavati antikoagulanse, antiplateletne agense, i trombolitičke agense. Spojevi se mogu dodavati u krv, krvne produkte, ili u organe sisavaca, da se dobiju željene inhibicije.
Izum također obuhvaća spoj za prevenciju ili 1iječenje nestabilne angine, refrakcijske angine, infarkta miokarda, prolaznih napada ishemije, atrialne fibrilacije, udara izazvanih trombom, udara uzrokovanih embolijom, duboke venske tromboze, raširene intravaskularne koagulacije, nakupine fibrina u očima, i reokluziju ili restenoze rekanaliziranih krvnih sudova u sisavca, koji sadržava spoj ovog izuma u
farmaceutski prihvatljivom nosaču. Ovi spojevi mogu opcionalno sadržavati antikoagulanse, antiplateletske agense, i tromboliitičke agense.
Izum također obuhvaća metodu za reduciranje trombogenosti
površine u sisavca, vezivanjem na površinu, bilo kovalentno ili nonkovalentno, spoja iz ovog izuma.
Detaljan opis izuma i preferirane implementacije
Spojevi ovog izuma su korisni kao inhibitori trombina i imaju terapeutsku vrijednost u, na primjer, prevenciji bolesti koronarnih arterija, i imaju sljedeću strukturu:
[image]
gdje je
W odabran iz grupe koju čine
1) vodik,
2) 5- do 7- člani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički heterociklički prsten s atomima ugljikovog prstena i atomima heteroatomskog prstena, koji može biti zasićen ili nezasićen, gdje prsten sadržava
a) od jedan do četiri heteroatoma odabrana iz grupe koju čine N, O i S, i gdje je prsten nesupstituiran, ili
b) od jedan do četiri N atoma, gdje su jedan ili više atoma prstena supstituirani s jednim ili više od i) C1-4alkil,
ii) hidroksi,
iii) COOR', gdje je R' vodik ili C1-4alkil,
iv) CONH2,
v) CH2OH,
vi) SO2NH2,
vii) halogen,
viii) amino,
ix) aril,
x) C3-7 cikloalkil,
xi) CF3,
xii) OCF3
xiii) N(CH3)2,
xiv) -C1-3alkilaril,
xv) heterociklički prsten, xvi) C1-4alkoksi,
xvii) FwHxC(CH2)0-1, O-, gdje su w i x ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1,
xviii) C1-4 tioalkoksi, ili
xix) cijano,
3) 5- do 7- člani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički neheterociklički zasićeni prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiranim s jednim ili više od
a) C1-4alkil,
b) hidroksi,
c) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
g) halogen,
h) amino,
i) aril,
j) C3-7 cikloalkil,
k) CF3,
1) OCF3
m) N(CH3)2,
n) -C1-3alkilaril,
o) heterociklički prsten,
p) C1-4alkoksi,
q) FwHxC(CH2)0-1, O-, gdje su w i x ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1,
r) C1-4 tioalkoksi, ili
s) cijano,
4) 6-člani mono ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički neheterociklički nezasićeni prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više od
a) C1-4 alkil,
b) hidroksi,
c) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
g) halogen,
h) amino,
i) aril,
j) C3-7 cikloalkil,
k) CF3,
1) OCF3,
m) N(CH3)2,
n) -C1-3alkilaril,
o) heterociklički prsten, p) C1-4alkoksi,
q) FwHxC(CH2)0-1, O-, gdje su w i x ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1,
r) C1-4 tioalkoksi, ili
s) cijano,
5) CF3,
6) C3-7 cikloalkil, nesupstituiran, monosupstituiranim s halogenom ili arilom, ili disupstituiran s halogenom,
7) C7-12 biciklički alkil,
8) C10-16 triciklički alkil,
[image]
[image]
gdje je m 0-3, a svaki R12 može biti isti ili različit, gdje R12 supstituenti mogu zajedno formirati prsten, sa C na koji su vezani, predstavljaju C3.7 cikloalkil,
[image]
gdje je q 0-2, a svaki R12 može biti isti ili različit, gdje R12 supstituenti mogu zajedno formirati prsten, sa C na koji su vezani, predstavljaju C3-7 cikloalkil,
[image]
gdje je r 0-4, a svaki R12 može biti isti ili različit, gdje R12 supstituenti mogu zajedno formirati prsten, sa C na koji su vezani, predstavljaju C3-7 cikloalkil, C7-12 biciklički alkil, C10-C16 triciklički alkil, ili 5-do 7 -člani mono- ili 9-do 10-člani kondenzirani biciklički ili heterociklički prsten, koji može biti zasićen ili nezasićen, i koji sadrži od jedan do tri heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od N, O i S.
[image]
gdje su n i p neovisno 1-4,
[image]
gdje svaki R12 može biti isti ili različit,
[image]
[image]
gdje je t 1-4 a q je neovisno 0-2,
R2 je odabran iz grupe koju čine
1) vodik,
2) 5- do 7- člani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički heterociklički prsten s atomima ugljikovog prstena i atomima heteroatomskog prstena, koji može biti zasićen ili nezasićen, gdje prsten sadržava
a) od jedan do četiri heteroatoma odabrana iz grupe koju čine N, O i S, i gdje je prsten nesupstituiran, ili
b) od jedan do četiri N atoma, i gdje su jedan ili više atoma prstena supstituirani s jednim ili više od i) C1-4alkil,
ii) hidroksi,
iii) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,
v) CH2OH,
vi) SO2NH2,
vii) halogen,
viii) amino,
ix) aril,
x) C3-7 cikloalkil,
xi) CF3,
xii) OCF3,
xiii) N(CH3)2,
xiv) -C1-3alkilaril,
xv) heterociklički prsten,
xvi) C1-4alkoksi,
xvii) FWHXC(CH2)0-1, O-, gdje su w i x ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1,
xviii) C1-4 tioalkoksi, ili
xix) cijano,
3) 5- do 7-člani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički neheterociklički zasićeni prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više od
a) C1-4alkil,
b) hidroksi,
c) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
g) halogen,
h) amino,
i) aril,
j) C3-7 cikloalkil,
k) CF3,
1) OCF3,
m) N(CH3)2,
n) -C1-3alkilaril,
o) heterociklički prsten,
p) C1-4alkoksi,
q) FwHxC(CH2)0-1 i O-, gdje su w i x ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1,
r) C1-4 tioalkoksi, ili
s) cijano,
4) 6-člani mono ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički neheterociklički nezasićeni prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više od
a) C1-4alkil,
b) hidroksi,
c) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
g) halogen,
h) amino,
i) aril,
j) C3-7 cikloalkil,
k) CF3,
1) OCF3,
m) N(CH3)2,
n) -C1-3alkilaril,
o) heterociklički prsten,
p) C1-4alkoksi,
q) FwHxC(CH2)0-1 O-, gdje su w i x ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w2, x je 1,
r) C1-4 tioalkoksi, ili
s) cijano,
5) C1-7 alkil, nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više od
a) hidroksi,
b) COOH,
c) halogen,
d) amino,
e) aril,
f) C3-7 cikloalkil,
g) CF3,
h) N(CH3)2, i) -C1-3alkilaril,
j) heterociklički prsten,
k) C1-4alkoksi,
1) C1-4 tioalkoksi, ili
m) cijano,
6) CF3,
7) C3-7 cikloalkil, nesupstituiran, monosupstituiranim s halogenom ili arilom, ili disupstituiranim s halogenom,
8) C7-12 biciklički alkil, i
9) C10-16 triciklički alkil;
R3 i X su neovisno odabrani iz grupe koju čine
1) vodik,
2) halogen,
3) cijano,
4) C1-4alkiltio,
5) C1-4alkilsulfmil,
6) C1-4 alkilsulfonil,
7) C1-4 alkil,
8) C3-7 cikloalkil, i
9) trifluorometil;
A je
[image]
gdje su Y1 i Y2 neovisno odabrani iz grupe koju čine
1) vodik,
2) C1-4 alkil,
3) C1-4alkoksi,
4) FuHvC(CH2)0-1, O-, gdje su u i v 1 ili 2, pod uvjetom da kada je u 1, v je 2, i kada je u 2, v je 1,
5) C3-7 cikloalkil,
6) C1-4alkiltio,
7) C1-4alkilsulfmil,
8) C1-4alkilsulfonil,
9) halogen
10) cijano, i
11) trifluorometil, i
gdje je b 0 ili 1; i
R12 je odabran iz grupe koju čine
1) vodik,
2) halogen,
3) 5- do 7- člani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički heterociklički prsten s atomima ugljikovog prstena i atomima heteroatomskog prstena, koji može biti zasićen ili nezasićen, gdje prsten sadržava
a) od jedan do četiri heteroatoma odabrana iz grupe koju čine N, O i S, i gdje je prsten nesupstituiran, ili
b) od jedan do četiri N atoma, i gdje su jedan ili više atoma prstena supstituirana s jednim ili više od
i) C1-4alkil,
ii) hidroksi,
iii) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,
iv) CONH2,
v) CH2OH2,
vi) SO2NH2,
vii) halogen,
viii) amino,
ix) aril,
x) C3-7 cikloalkil,
xi) CF3,
xii) OCF3,
xiii) N(CH3)2,
xiv) -C1-3alkilaril,
xv) heterociklički prsten,
xvi) C1-4 alkoksi,
xvii) FwHxC(CH2)0-1, O-, gdje su w i x 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1,
xviii) C1-4 tioalkoksi, i
xix) cijano,
4) 5- do 7- elani mono- ili 9- do 10-člani kondenziram biciklički neheterociklički zasićeni prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više od
a) C1-4alkil,
b) hidroksi,
c) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
) halogen,
h) amino,
i) aril,
j) C3-7 cikloalkil,
k) CF3,
1) OCF3,
m) N(CH3)2,
n) -C1-3alkilaril,
o) heterociklički prsten, p) C1-4 alkoksi,
q) FwHxC(CH2)0-1, O-, gdje su w i x 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1,
r) C1-4 tioalkoksi, ili
s) cijano,
5) 6-člani mono ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički neheterociklički nezasićen prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiranim s jednim ili više od
a) C1-4 alkil,
b) hidroksi,
c) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) S02NH2,
g) halogen,
h) amino,
i) aril,
j) C3-7 cikloalkil,
k) CF3,
1) OCF3,
m) N(CH3)2,
n) -C1-3alkilaril,
o) heterociklički prsten, p) C1-4alkoksi,
q) FwHxC(CH2)0-1 O-, gdje je w i x su ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w2, x je 1,
r) C1-4 tioalkoksi, ili
s) cijano,
6) bifenil,
7) CF3,
8) C3-7 cikloalkil,
9) C7-12bicikličkialkil, i
10) C10-16 triciklički alkil;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U jednoj klasi spojeva, Y1 i Y2 su neovisno odabrani iz grupe koju čine vodik, C1-4 alkil, halogen, C1-4 alkiltio, C1-4 alkilsulfmil, C1-4 alkilsulfonil, i C1-4 alkoksi.
U potklasi klase ovih spojeva, Y1 i Y2 su neovisno odabrani iz grupe koju čine vodik, F, CH3, SCH3, SOCH3, SO2CH3, i OCH3.
U grupi potklase ovih spojeva, odabrane iz grupe koju čine
[image]
gdje je b 0 ili 1.
U podgrupi grupe ovih spojeva, X je vodik, R3 je CH3, Cl, ili CN, i W je R2CF2C(R12)2 ili R2CH2C(R12)2.
U familiji podgrupe ovih spojeva, R12 je vodik.
U podfamiliji familije ovih spojeva, R2 odabran iz grupe koju čine
1) 5- do 7- člani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički heterociklički prsten s atomima ugljikovog prstena i atomima heteroatomskog prstena, koji može biti zasićen ili nezasićen, gdje prsten sadržava
a) od jedan do četiri heteroatoma odabrana iz grupe koju čine N, O i S, i gdje je prsten nesupstituiran, ili
b) od jedan do četiri N atoma, gdje su jedan ili više atoma prstena supstituirani s jednim ili više od
i) C1-4alkil,
ii) hidroksi,
iii) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,
iv) CONH2,
v) CH2OH,
vi) SO2NH2,
vii) halogen,
viii) amino,
ix) aril,
x) C3-7 cikloalkil,
xi) CF3,
xii) OCF3,
xiii) N(CH3)2,
xiv) -C1-3alkilaril,
xv) heterociklički prsten, xvi) C1-4alkoksi,
xvii) FwHxC(CH2)0-1i O-, gdje su w i x 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1, xviii) C1-4 tioalkoksi, ili
xix) cijano, i
2) 6-člani mono ili 9- do 10-člani kondenzirani! biciklički neheterociklički nezasićeni prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiranim s jednim ili više od
a) C1-4 alkil,
b) hidroksi,
c) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
g) halogen,
h) amino,
i) aril,
j) C3-7 cikloalkil,
k) CF3,
1) OCF3,
m) N(CH3)2,
n) -C1-3alkilaril,
o) heterociklički prsten, p) C1-4alkoksi,
q) FwHxC(CH2)0-1, O-, gdje su w i x 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1,
r) C1-4 tioalkoksi, ili
s) cijano.
U pod-podfamiliji podfamilije ovih spojeva, R2 je piridil, metoksipiridil, ili fenil.
Primjeri familije su dolje navedeni (napomena: metil supstituenti su konvencionalno naznačeni kao veze na atomu). Inhibitorska aktivnost spojeva ovog izuma je naznačena s "**", pokazujući Ki veću ili jednaku 1 nM, ili "*", pokazujući Ki manju od 1 nM. Vrijednosti su određene prema in vitro testu opisanom kasnije u specifikaciji.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Spojevi predmetnog izuma, mogu imati kiralne centre i pojavljivati se kao racemati, racemske smjese i kao pojedinačni diastereomeri, ili enantiomeri sa svim izomernim oblicima sadržanim u predmetnom izumu. Spojevi predmetnog izuma mogu također imati polimorfne kristalne oblike, sa svim polimorfnim kristalnim oblicima sadržanim u predmetnom izumu.
Izum također obuhvaća metabolite spojeva ovog izuma, uključujući sljedeće spojeve:
[image]
Kada se neka varijabla pojavljuje više odjednom u bilo kojem konstituentu ili u formuli I, njegova je definicija pri svakom pojavljivanju neovisna. Također su dozvoljene kombinacije supstituenata i/ili varijabli samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim spojevima.
Neke kratice koje se mogu pojaviti u ovom izumu su kako slijedi.
KRATICE
BH4 borohidrid
CH2Cl2 diklorometan
DAST dietilaminosumportrifluorid
DBU 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en
DCE 1,2-dikloroetan
DMF dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
DPPA difenilfosforil azid
EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidroklorid
Et2O dietil eter
Et3N trietilamin
EtOH etanol
HCl klorovodična kiselina
HOBT 1-hidroksibenzotriazol hidrat
HOAT 1-hidroksi-7-azabenzotriazol
iPrOH 2-propanol
LDA litij diizopropilamid
LiAlH4 litij aluminij hidrid
Mel jodometan
MeOH metanol
MCPBA m-kloroperoksibenzojeva kiselina
NaBH4 natrij borohidrid
NaN3 natrij azid
NaSMe natrij tiometoksid
nBuLi n-butillitij
NCS N-klorosukcinimid
NMM N-metilmorfolin
Pd/C paladij na aktivnom ugljiku -katalizator
FCH3 toluen
F3P trifenilfosfin
POBr3 fosforni oksibromid
TBAF tetrabutilamonij fluorid
TBSCl terc-butildimetilsilil klorid
TEA trietilamin
THF tetrahidrofuran
TMSCN trimetilsilil cijanid
Kako je ovdje korišten, osim gdje je to izričito napomenuto, "alkil" sadržava kako razgranate- tako i ravne lance zasićenih alifatskih ugljkovodika, sa određenim brojem ugljikovih atoma. Često korištene kratice za alkil grupe su korištene u specifikaciji, npr. metil može biti naznačen s "Me" ili CH3, etil može biti naznačen s "Et" ili CH2CH3, propil može biti naznačen s "Pr" ili CH2CH2CH3, butil može biti naznačen s "Bu" ili CH2CH2CH2CH3, itd.; "alkoksi" označava linearnu ili razgranatu alkil grupu s naznačenim brojem ugljikovih atoma vezanih kroz kisikov most; "Halo", ili "halogen", kako je ovdje korišten, označava fluoro (F), kloro (Cl), bromo (Br) i jodo (1); i "protuion" je korišten da označi mali atom negativnog naboja, kao stoje klorid, bromid, hidroksid, acetat, trifluoroacetat, poklorat, nitrat, benzoat, maleat, sulfat, tartrat, hemitartrat, benzen sulfonat, i slično.
Izraz "C3-7cikloalkil" sadržava ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, i slično.
Izraz "C7-12 biciklički alkil" sadržava biciklo[2.2.1]heptil (norbornil), biciklo[2.2.2]oktil, 1,1,3-trimetil-biciklo[2.2.1]heptil (bornil), i slično.
Izraz "aril" kako je ovdje korišten, osim gdje je to izričito napomenuto, označava stabilan 6- do 10-člani mono- ili biciklički sistem prstena, kao stoje fenil, ili naftil. Aril prsten može biti nesupstituiran ili supstituiranim s jednim ili više od C1-4nižih alkil, hidroksi, alkoksi, halogen ili amino.
Izraz "alkilaril", npr., C1-3 alkilaril, označava aril grupu s alkil supstituentom.
Izraz "bifenil" označava skup prstenova od dva benzenska prstena, npr.,
[image]
Izraz "heterociklički prsten", kako je ovdje korišten, osim gdje je to izričito napomenuto, označava stabilan 5- do 7-člani monociklički- ili stabilan 9- do 10-člani kondenzirani biciklički heterociklički sistem prstenova, gdje bilo koji prsten može biti zasićen, kao stoje piperidinil, djelomično zasićen, ili nezasićen, kao stoje piridinil, i koji se sastoji od atoma ugljika i od jedan do četiri heteroatoma odabrana iz grupe koju čine N, O i S, i gdje dušikovi i sumporni heteroatomi mogu biti opcionalno oksidirani, i dušikov heteroatom može opcionalno biti kvaterniziran, i uključuje bilo koju bicikličku grupu, pri čemu je bilo koji od gore-definiranih heterocikličkih prstena kondenziran u benzenski prsten. Biciklički nezasićen sistemi prstena sadržavaju biciklički sistem prstena koji može biti djelomično nezasićen ili potpuno nezasićen. Djelomično nezasićen biciklički sistemi prstena sadržavaju, na primjer, ciklopentenopiridinil, benzodioksan, metilendioksifenil grupu. Posebno su korisni prsteni s jednim kisikom ili sumporom, jednim do četiri dušikova atoma, ili jedan kisik ili sumpor kombiniran s jednim ili dva dušikova atoma. Heterociklički prsten može biti vezan na bilo koji heteroatom ili ugljikov atom koji rezultira stvaranjem stabilne strukture. Primjeri takvih heterocikličkih grupa su piperidinildinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolodiniL 2-oksoazepinil, azepinil, pirolil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolil, pirazolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolil, izoksazolidinil, morfolinil, tiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, kvinuclidinil, izotiazolidinil, indolil, kvinolinil, izokvinolinil, benzimidazolil, tiadiazoil, benzopiranil, benzotiazolil, benzoksazolil, furil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrazol, tienil, benzotienil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, i oksadiazolil. Morfolino je isto što i morfolinil.
Izraz "neheterociklički prsten", kako je ovdje korišten, osim gdje je to izričito napomenuto, označava stabilne 5- do 7-člani monocikličke, ili stabilne 9- do 10-člane bicikličke sisteme prstena s atomima ugljikovog prstena, i bez hetero atoma u prstenu, koji može biti zasićen, kao cikloheksil, djelomično zasićen, ili nezasićen, kao što je fenil. Primjeri takvih neheterocikličkih prstena su fenil, naftilenil, indenil i cikloheksil.
"Inhibitor ciklooksigenaze-2", " inhibitor ciklooksigenaze-2 " i "COX-2 inhibitor" kako je ovdje korišten uključuje spojeve koji selektivno inhibiraju ciklooksigenazu-2 prema ciklooksigenazi-1.
Farmaceutski prihvatljive soli spojeva Formule I (u obliku produkta koji su topivi u vodi ili ulju ili su disprzibilni) sadržavaju konvencionalne netoksične soli kao što su one derivirane od neorganskih kiselina, npr. klorovodična, bromovodična, sumporna, sulfamska, fosforna, nitratna i slično, ili kvaternarne amonijeve soli koje su nastale, npr., od neorganskih ili organskih kiselina ili baza. Primjeri soli nastalih kiselom adicijom su acetati, adipati, alginati, aspartati, benzoati. benzenesulfonati, bisulfat, butirati, citrati, camforati, kamforsulfonat, ciklopentanpropionati, diglukonati, dodecilsulfati, etansulfonati, fumarati, glukoheptanoati, glicerofosfati, hemisulfati, heptanoati, heksanoati, hidrokloridi. hidrobromidi, hidrojodidi, 2-hidroksietansulfonati, laktati, maleati, metansulfonati. 2-nafthalenesulfonat, nikotinate, nitrate, oksalat, pamoate, pectinate, posulfat, 3-fenilpropionat, pikrati, pivalati, propionati, sukcinati, sulfati, tartrati, tiocianati, tosilati, i undekanoati. Alkalne soli mogu sadržavati amonijeve soli, soli alkalijskih metala kao što su natrijeve i kalijeve soli, soli zemnoalkalijskih metala, kao što su kalcijeve i magnezijeve soli, soli sa organskim bazama kao što su dicikloheksilamin soli, N-metil-D-glukamin, i soli sa amino kiselinama, kao što su arginin, lizin, i tako dalje. Također, osnovna grupa koja sadržava dušik može biti kvaternizirana s takvim agensima kao što su niži alkil halidi, kao stoje metil, etil, propil, i butil klorid, bromidi i jodidi; dialkil sulfati kao dimetil, dietil, dibutil; i diamil sulfati, halidi dugog lanca kao što su decil, lauril, miristil i stearil kloridi, bromidi i jodidi, aralkil halidi kao benzil i fenetil bromidi i drugi.
U spojeve ovog izuma ubrajaju se i spojevi koji sadrže piridil N-oksid dio, piridil-N-oksid dio je strukturno prikazan koristeći konvencionalne oznake kao što su
[image]
koji imaju ekvivalentno značenje.
U definiciji varijable "A", kada je varijabla "b"= nula, A je
[image]
Kada je varijabla "b"= 1, A je
[image]
Trombin Inhibitori- Korištenje u terapiji - Metode korištenja
Terapija antikoagulansima je indicirana za liječenje i prevenciju raznih tromboznih stanja, naročito bolesti koronarnih arterija i cerebrovaskularne bolesti. Stručnjacima iz ovog područja poznate su okolnosti koje zahtijevaju terapiju antikoagulansima. Izraz "bolesnik" kako je ovdje korišten označava sisavce kao što su primati, uključujući ljude, ovce, konje, stoku, svinje, pse, mačke, štakore, i miševe.
Inhibotori trombina su korisni ne samo u terapiji antikoagulansima pojedinačnih stanja tromboze, već su korisni uvijek kada su potrebni inhibotori koagulacije krvi, kao stoje sprječavanje koagulacije uskladištene krvi i sprječavanje koagulacije kod drugih bioloških uzoraka za testiranje ili čuvanje. Stoga, inhibitor trombina može se dodati u ili miješati sa medijima koji sadržavaju ili se smatra da sadržavaju trombin, i gdje se želi inhibirati koagulaciju krvi, npr., kada se mješa krv sisavca sa materijalom odabranim iz grupe koju čine vaskularni transplantati, ortopedske proteze, kardio proteze, i izvantjelesni cirkulacijski sustavi.
Spojevi ovog izuma su korisni za liječenje ili prevenciji venskih tromboembolija (npr.opstrukcija ili okluzija vene slobodnim trombom; opstrukcija ili okluzija plućne arterije slobodnim trombom), kardiogene tromboembolije (npr. opstrukcija ili okluzija srca slobodnim trombom), arterijska tromboza (npr. formiranje tromba unutar arterije, koje može uzrokovati infarkt tkiva koje arterija opskrbljuje), arterioskleroza (npr. arterioskleroza karakterizirana iregularnom raspodljelom naslaga lipida) u sisavca, i za sniženje sklonosti ka zgrušavanju krvi onih sredstava koje dolaze u kontakt s krvlju. Primjeri venskog tromboembolizma, koji se može liječiti ili prevenirati spojevima ovog izuma uključuju opstrukciju vena, opstrukciju plućne arterije (pulmonarna embolija), duboku vensku trombozu, trombozu vezanu uz rak i kemoterapiju, trombozu naslijeđenu sa trombofilskim bolestima kao što je nedostatak Proteina C, Proteina S, antitrombina III i Faktora V Leiden, i tromboza nastalih od stečenih trombofilskih poremećaja kao stoje sistemski lupus erythematosus (upalna bolest vezivnog tkiva). Također u pogledu venskog tromboembolizma, spojevi ovog izuma su korisni za održavanje prohodnosti unutrašnjih katetera.
Primjeri kardiogenih tromboembolizama, koji se mogu liječiti ili prevenirati spojevima ovog izuma su trombo- embolije (slobodnim tromb uzrokuje neurološko stanje vezano uz otežano cerebralno snabdijevanje krvlju), kardiogeni tromboembolizam vezan uz fibrilaciju atrija (brze i nepravilne kontrakcije mišićnih fibrila gornje srčane klijetke), kardiogeni tromboembolizam vezan uz protetske srčane zaliske kao što su mehanički srčani zalisci, i kardiogeni tromboembolizam vezan uz srčane bolesti.
Primjeri arterijske tromboze su nestabilna angina (jaka konstriktivna bol u grudima srčanog podrijetla), infarkt miokarda (umiranje srčanih mišićnih stanica uzrokovano nedovoljnim dotokom krvi), ishemijske srčane bolesti (lokalna anemija uzrokovana opstrukcijom (kao stoje suženje arterija) dotoka krvi), reokluzija tijekom ili nakon pokutane transluminalne koronarne angioplastije, restenoza nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastike, okluzija koronarne arterije "baypass" tansplatatima, i okluzivna cerebrovaskularna bolest. Također u pogledu arterijske tromboze, spojevi ovog izuma su korisni za održavanje prohodnosti u arteriovenskim kanilama.
Primjeri arterioskleroze uključuju arteriosklerozu.
Primjeri pomagala koji dolaze u kontakt s krvlju su vaskularni implantati, ortopedske proteze, kardio proteze, i izvantjelesni sustavi cirkulacije
Inhibitori trombina ovog izuma mogu se davati u takvim oralnim oblicima kao što su tablete, kapsule (koje obuhvaćaju one s usporenim otpuštanjem ili s vremenski tempiranim otpuštanjem), pilule, praško vi, granule, eliksiri, tinkture, suspenzije, sirupi, i emulzije. Mogu se davati intravenozno (bolus ili infuzija), intrapoitonealno, supkutano ili intramuskularno, koristeći oblike znane stručnim osobama. Efektivne ali netoksične količine željenog spoja mogu biti korištene kao anti-agregacijski agensi. Za liječenje očne nakupine fibrina, spojevi se mogu davati izvana ili 1okalno, kao i oralno ili parenteralno.
Inhibitori trombina mogu se davati u obliku depo injekcije ili implantata, koji može biti formuliran tako da omogućava produženo otpuštanje aktivnog sastojka. Aktivni sastojak može biti komprimiran u pelete ili male cilindre i aktivnog sastojka. Aktivni sastojak može biti komprimiran u pelete ili male cilindre i implantiran supkutano ili intramuskularno kao depo injekcije ili implantati. Implantati mogu koristiti inertne materijale kao npr. biorazgradive polimere ili sintetske silikone, na primjer, Silastic, silikonsku gumu ili druge polimere koje proizvodi Dow-Corning Corporation.
Inhibitori trombina mogu se također davati u obliku liposomskih sustava davanja, kao što su male unilamelarne vrećice, velike unilamelarne vrećice i multilamelarne vrećice. Liposomi se mogu oblikovati od raznih fosfolipida, kao stoje kolesterol, stearilamin ili fosfatidilkolin.
Inhibitori trombina mogu se također davati korištenjem monoklonalnih antitijela kao pojedinačnih nosača, na koje su vezane složene molekule.Inhibitori trombina mogu također biti vezani sa topivim polimerima kao ciljnim nosačima lijeka. Takvi polimeri mogu sadržavati polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksi-propil-metakrilamid-fenol, polihidroksietil-aspartamid-fenol, ili polietilenoksid-polilizin supstituiranim sa palmitoil ostacima. Nadalje, inhibitori trombina mogu biti vezani na klasu biorazgradivih polimera korisnih u postizanju kontroliranog otpuštanja lijeka, na primjer, polilaktonske kiseline, poliglikolne kiseline, kopolimera polilaktonske i poliglikolne kiseline, poliepsilon kaprolaktona, polihidroksi butiričke kiseline, poliortoestera, poliacetala, polidihidropirana, policijanoakrilata i unakrsno vezanih amfipatičkih blok kopolimerima hidrogela.
Režim doziranja inhibitora trombina odabran je u skladu sa raznim čimbenicima uključujući tip, vrstu, starost, težinu, spol i medicinsko stanje pacijenta; ozbiljnost stanja koje se liječi; puta kojim se lijek daje; renalnih i hepatičkih funkcija pacijenta; i specifičnog spoja ili njegovih soli koji su korišteni. Prosječno vješt liječnik ili veterinar mogu lako odrediti i prepisati efektivne količine lijeka potrebnog za spriječavanje, zaustavljanje ili inhibiranje progresije stanja.
Oralne doze inhibitora trombina, kada su korištene za naznačena djelovanja mogu se kretati između oko 0.01 mg po kg tjelesne težine dnevno (mg/kg/dan) do oko 30 mg/kg/dan, poželjno 0.025 mg/kg/dan do 7.5 mg/kg/dan, još poželjnije 0.1 mg/kg/dan do 2.5 mg/kg/dan, i najpoželjnije 0.1 mg/kg/dan do 0.5 mg/kg/dan (ukoliko nije drugačije specificirano, količine aktivnog sastojka su na osnovi slobodne baze). Na primjer, pacijent od 80 kg bi primio između oko 0.8 mg/dan i 2.4 g/dan, poželjno 2 mg/dan do 600 mg/dan, još poželjnije 8 mg/dan do 200 mg/dan, i najpoželjnije 8 mg/dan do 40 mg/kg/dan. Prikladno pripravljen lijek za uzimanje jednom dnevno bi stoga sadržavao između 0.8 mg i 2.4 g, poželjno između 2 mg i 600 mg, još poželjnije između 8 mg i 200 mg, a najpoželjnije 8 mg i 40 mg, npr., 8 mg, 10 mg, 20 mg i 40 mg. Inhibitori trombina mogu se davati u podijeljenim dozama od dva, tri, ili četiri puta dnevno. Kod davanja dvaputa dnevno, prikladno pripravljen lijek bi sadržavao između 0.4 mg i 1.2 g, poželjno između l mg i 300 mg, još poželjnije između 4 mg i 100 mg, i najpoželjnije 4 mg i 20 mg, npr., 4 mg, 5 mg. 10 mg i 20 mg.
Intravenozno, pacijent dobiva aktivni sastojak u dovoljnim količinama da dobije između 0.025-7.5 mg/kg/dan, poželjno 0.1-2.5 mg/kg/dan, i još poželjnije 0.1-0.5 mg/kg/dan. Takve količine mogu se davati na razne pogodne načine, npr. velike količine niskih koncentracija aktivnog sastojka tijekom dužeg perioda ili nekoliko puta na dan, male količine visokih koncentracija aktivnog sastojka tijekom kratkog perioda, npr. jednom dnevno. Tipično, konvencionalne intravenozne formulacije mogu biti pripravljene da sadržavaju koncentraciju aktivnog sastojka između oko 0.01-1.0 mg/ml, npr. 0.1 mg/ml, 0.3 mg/ml, i 0.6 mg/ml, i davane u količinama dnevno između 0.01 ml/kg pacijentove težine i 10.0 ml/kg pacijentove težine, npr. 0.1 ml/kg, 0.2 ml/kg, 0.5 ml/kg. U jednom primjeru, pacijent od 80 kg, prima 8 ml dvaput dnevno intravenozne formulacije s koncentracijom aktivnog sastojka od 0.5 mg/ml, prima 8 mg aktivnog sastojka dnevno. Glukuronska kiselina, L-mliječna kiselina, octena kiselina, limunska kiselina ili farmaceutski prihvatljiva kiselina/konjugirana baza sa odgovarajućim puferskim svojstvima u pH području prihvatljivom za intravenozno davanje mogu biti korištene kao puferi. Treba obratiti pažnju na topivost lijeka pri izboru odgovarajućeg pufera i pH sastava, ovisno o topivosti lijeka koji se daje, te ga mogu lako pripraviti stručne osobe.
Spojevi se mogu također davati u intranazalnom obliku lokalnim korištenjem odgovarajućih intranazalnih nosača, ili transdermalnim putem, koristeći neki oblik transdermalnih flastera, koji su dobro poznati stručnim osobama. Prilikom davanja u obliku transdermalnih flastera, doziranje je naravno kontinualno.
Inhibitori trombina su tipično davani kao aktivni sastojci u smjesi sa odgovarajućim farmaceutskim otapalima, ekscipijentima ili nosačima (koji se grupno nazivaju ovdje "nosači") prikladno odabrani u odnosu na namjeravam oblik davanja, koji može biti oralno tabletama, kapsulama, eliksirima, sirupima i slično, i u skladu sa konvencionalnom farmaceutskom praksom.
Na primjer, za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, aktivna komponenta lijeka može biti kombinirana s oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim, inertnim nosačima kao što su laktoza, škrob, sukroza, glukoza, metil celuloza, magnezij stearat, dikalcij fosfat, kalcij sulfat, manitol, sorbitol i slično; za oralno davanje u tekućoj formi, oralna komponenta lijeka može biti kombinirana sa bilo kojim oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivom inertnim nosačima kao što su etanol, glicerol, voda i slično. Štoviše, kada je to poželjno ili potrebno, odgovarajuća veziva, lubrikanti, dezintegrirajući agensi i boje mogu se također dodavati u smjesu. Odgovarajuća veziva sadržavaju škrob, želatinu, prirodni šećeri kao stoje glukoza ili beta-laktoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne i sintetske gume kao stoje akacija, tragakant ili natrij alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol voskove i slično. Lubrikanti korišteni u ovim oblicima doziranja sadržavaju natrij oleat, natrij stearat, magnezij stearat, natrij benzoat, natrij acetat, natrij klorid i slično. Dezintegratori sadržavaju, bez ograničenja, škrob metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično.
Izum također obuhvaća metodu za liječenje upalne bolesti kod bolesnika, koja se sastoji od liječenja bolesnika pripravkom koji sadržava spoj predmetnog izuma. Takve bolesti mogu biti ali nisu ograničene na nefritis, sistemski lupus erythematosus, reumatski artritis, glomerulonefritis, i sarkoidozu.
Izum također obuhvaća metodu za liječenje upalne bolesti kod bolesnika, koja se sastoji od liječenja bolesnika pripravkom koji sadržava spoj ovog izuma i NSAID, npr., COX-2 inhibitor.Takve bolesti mogu biti, ali nisu ograničene na nefritis, sistemski lupus, erytematosus, reumatski artritis, glomerulonefritis, vasculitis i sarkoidozu.
Predmetni izum obuhvaća metodu za otklanjanje boli, groznice i upala kod raznih stanja uključujući nefritis, sistemski lupus erythematosus, reumatski artritis, glomerulonefritis, sarkoidozu, reumatsku groznicu, simptome vezana uz prehlade ili druge virusne infekcije, običnu prehladu, bolove u leđima i vratu, dismenoreju, glavobolje, zubobolje, uganuća i nategnuća, miositis, neuralgiju, sinovitis, artritis, uključujući reumatski artritis, degenerativne bolesti zglobova (osteoartritis), giht i spondilitis, bursitis, opekline, povrede nastale nakon kirurških i zubarskih intervencija, davanjem pacijentu terapeutski efektivne količine spoja ovog izuma. Inhibitori trombina mogu također biti korisni za liječenje demencije uključujući pre-senilnu i senilnu demenciju, i specifično, demencije vezane uz Alzheimer-ovu bolest.
Kod upalnih bolesti gdje je važno formiranje fibrina, fibrin može biti ovisan o patologiji. Fibrin služi kao matriks na koji upalne stanice mogu migrirati i Clin. Invest. 78:968-976; Wright i dr., 1983 Proc. Natl Acad. Sci. 85:7734-7738; Altieri i dr., 1993 J. Biol. Chem. 268;1847-1853). Fibrin također pojačava ekspresiju upalnog cytokina IL-lbeta i smanjuje ekspresiju antgonista IL-1 receptora ljudskih mononuklearnih stanica u perifernoj krvi (vidjeti Perez 1995 J. Immunol. 154:1879-1887). Antikoagulansi varfarin i heparin ublažuju hiposenzitivne odgođene reakcije i eksperimentalni nefritis u životinja, (vidjeti Jasain i dr., Immunopathogenesis of Rheumatoid Artritis Eds. G.S. Panayi i dr., Surrey, UK, Reedbooks, Ltd. i Halpon i dr., 1965 Nature 205:257-259). Enzimatska defibrinacija smanjuje stupanj eksperimentalnog nefritisa (Naish i dr., 1972 Clin. Sci. 42:643-646), sistemski lupus erythematosus (Cole i dr., 1990 Kidnev Int. 37:29-35, i reumatski artritis (vidjeti Busso i dr., 1998 J. Clin. Invest. 102:41-50) u životinja, i glomerulonefritis kod ljudi (vidjeti Kim i dr., 1988 O. J. Med. 69:879-905). Dodatno, injekcija fibrina u zglob inducira artritis u zečeva imuniziranih fibrinom , Dumonde i dr., 1961 British Journal od Experimental Pathologv XLIII:373-383), a antigen-inducirani artritis u miševa je pojačan kod miševa s deficijencijom urokinaze, gdje je ugrožena fibrinoliza sinovialnog fibrina (vidjeti Busso i dr., 1998 J. Clin. Invest. 102:41-50).
Kod bolesti gdje je fibrin deponiran kao stoje, ali ne ograničavajući se na, reumatski artritis, sistemski lupus erythematosus, glomerulonefritis, vaskulitis i sarkoidoza, smanjivanje normalnih koncentracija fibrina davanjem spoja ovog izuma će, prema predmetnom izumu, smanjiti patološke upalne odgovore vezane uz ove bolesti.
Slično, spojevi ovog izuma biti će korisni kao djelomični ili potpuni supstitut za konvencionalne NSAIDs u pripravcima gdje su davani s drugim agensima ili sastojcima. Stoga u daljnjim aspektima, izum obuhvaća farmaceutske pripravke za liječenje upalnih bolesti kako je gore definirano, koji sadržava netoksične terapeutski efektivne količine spoja ovog izuma ijedan ili više sastojaka kao što su drugi spojevi za smanjenje bolova, uključujući acetominofen ili fenacetin; potencijatore uključujući kofein; H2-antagoniste, aluminij ili magnezij hidroksid, simeticon, spojeve za dekongestiju uključujući fenilefrine, fenilpropanolamin, pseudoefedrin, oksimetazolin, epinefrin, nafazolin, ksilometazolin, propilheksedrin, ili levodesoksiefedrin; antitusike uključujući kodein, hidrokodon, caramifen, carbetapentan, ili dextrametorfan; diuretike; sedativne ili nesedativne antihistaminike. Dodatno izum obuhvaća metodu za liječenje upalnih bolesti koja obuhvaća davanje pacijentu kojem je potrebno takvo liječenje netoksične terapeutski efektivne količine spoja ovog izuma, opcionalno s jednim ili više takvih sastojaka kako je navedeno neposredno gore.
Predmetni izum također uključuje inovativne kombinacije terapija koje se sastoje od davanja terapeutski efektivne količine NSAID-a, kao što je COX-2 inhibitor, u kombinaciji sa terapeutski efektivom količinom spoja ovog izuma sisavcima, i naročito, ljudima. Kombinirana terapija je korištena za liječenje upalnih bolesti.
Predmetne farmaceutske kombinacije koje sadržavaju spoj ovog izuma u kombinaciji s NSAID-om, kao stoje COX-2 inhibitor, su jedinične farmaceutske doze formulacije, koja sadržava kako spoj ovog izuma i NSAID, tako i aktivni agens u njegovim vlastitim farmaceutskim dozama formulacije. Tamo gdje su korištene odvojene doze formulacija, sastav ovog izuma i NS AID mogu se davati istovremeno, tj. zajedno, ili odvojeno, tj. sekvencijalno. "Predmetna farmaceutska kombinacija" sadržava sve ove režime. Davanje na ove razne načine je pogodno za predmetni izum ukoliko poželjan farmaceutski efekt spoja ovog izuma i NS AID se postiže kod pacijenta manje-više istovremeno Takav poželjan efekt se postiže kada su ciljni nivoi koncentracija u krvi svih aktivnih lijekova postignuti uglavnom u isto vrijeme. Poželjno je da se spoj ovog izuma i NSAID daju istovremeno uz režim doziranja jednom dnevno; međutim, variranje rasporeda doziranja, npr. spoja ovog izuma jednom dnevno i NSAID jednom, dvaput ili više puta dnevno, ili NSAID jednom dnevno i spoja ovog izuma jednom, dvaput ili više puta dnevno, je također obuhvaćeno izumom. Jedinične oralne doze formulacije sastavljene kako od spoja ovog izuma tako i NSAID-a su poželjne. Formulacije u jediničnim dozama pružaju pogodnosti za pacijenta.
Predmetni izum također obuhvaća farmaceutske sastave sastavljene od terapeutski efektivne količine NSAID-a, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. u kombinaciji sa terapeutski efektivnom količinom spoja ovog izuma, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i farmaceutski prihvatljivog nosača. Jedna implementacija predmetnog sastava jest jedan sastav prilagođen za oralno davanje sastavljen od terapeutski efektivne količine COX-2 inhibitora, u kombinaciji sa terapeutski efektivnom količinom spoja ovog izuma i farmaceutski prihvatljivim nosačem. Kombinacije se mogu također davati u odvojenim oblicima doziranja, svaki s jednim aktivnim agensom. Kada su davani u odvojenim oblicima doziranja, onda je to tako da se pogodni efekt svakog aktivnog agensa postiže kod pacijenta manje-više istovremeno.
Obični NSAIDi sadržavaju salicilate kao stoje aspirin, natrij salicilat. kolin salicilat, salicilsalicilna kiselina, diflunisal, i salsalat; indoloctene kiseline kao što su indometacin i sulindak; pirazoli kao što su fenilbutazon, oksifenbutazon; pirolalkanske kiseline kao stoje tolmetin; feniloctene kiseline kao što su ibuprofen, feroprofen, flurbiprofen, i ketoprofen; fenamati kao stoje mefanamska kiselina, i meclofenamat; oksikami kao stoje to piroksikam; i naftalenoctena kiselina kao stoje naproksen. Inhibitori ciklo-oksigenaze kao što su COX-1 i COX-2 inhibitori su također NSAIDi.
Koristeći test ljudske pune krvi COX-1 i test ljudske pune krvi COX-2 opisan u C. Brideau i dr, Inflamm. Res. 45: 68-74 (1996), ovdje inkorporiran referencom, poželjno je da spojevi imaju ciklooksigenazu-2 IC50 manje od oko 2 jaM u testu pune ljudske krvi COX-2, a da imaju ciklooksigenazu-1 IC50 više od oko 5 μM u testu pune ljudske krvi COX-1. Također je poželjno da spojevi imaju selektivni omjer inhibicije ciklooksigenaze-2 prema inhibiciji ciklooksigenaze-1 od najmanje 10, i još poželjnije od najmanje 40. Rezultirajuća selektivnost može označavati sposobnost reduciranja nuspojava izazvanih običnim NSAID-om.
Inhibitori ciklooksigenaze-2 mogu se davati u razini doza do konvencionalnih razina doza za NSAIDe. Odgovarajući nivoi doza ovisiti će o protuupalnim efektima odabranog inhibitora ciklooksigenaze-2, ali tipično će odgovarajući nivoi biti oko 0.001 do 50 mg/kg dnevno, poželjno 0.005 do 30mg/kg dnevno, i osobito 0.05 do 10 mg/kg dnevno. Spoj se može davati u režimu od do 6 puta dnevno, poželjno l do 4 puta dnevno, i osobito jednom dnevno.
Režim doziranja koristeći spoj ovog izuma u kombinacija sa NSAID-om
odabran je u skladu sa raznim faktorima uključujući tip, vrstu, starost, težinu, spol i medicinsko stanje pacijenta; ozbiljnost stanja koje se liječi; načina davanja; bubrežnih i hepatičkih funkcija pacijenta; i specifičnog spoja ili njegovih soli ili estera koji se koriste. Budući da se koriste dva različita aktivna agensa zajedno u kombiniranoj terapiji, jakost svakog od agensa i interaktivni efekti postignuti kombiniranjem, moraju se uzimati u obzir. Procjena ovih faktora je uobičajena kod kliničara u svrhu određivanja terapeutski efektivne ili profilaktički efektivne doze potrebne za sprječavanje, zaustavljanje, ili inhibiranje progresije stanja.
Davanje 1ijeka u kombinaciji pacijentu, obuhvaća kako samo-davanje tako i davanje pacijentu od strane druge osobe. Dodatni aktivni agensi mogu biti korišteni u kombinaciji sa spojem ovog izuma u formulacijama jednostruke doze, ili se mogu davati pacijentu odvojene doze formulacije, koje omogućavaju istovremeno ili sekvencijalno davanje. Primjeri dodatnih aktivnih agensa koji mogu biti korišteni uključuju inhibitore HMG-CoA sintaze; inhibitore skvalen epoksidaze; inhibitore skvalen sintetaze (također poznati kao inhibitori skvalen sintaze), acil-koenzim A : inhibitori kolesterol aciltransferaze (ACAT); probucol; niacin; fibrati kao što su klofibrat, fenofibrat, i gemfibrizol; inhibitori apsorpcije kolesterola; sekvestranti žučnih kiselina; LDL (low density lipoprotein) induktori receptora; vitamin 65 (također poznat kao piridoksin) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ,kao što su HC1 sol; vitamin B12 (također poznati kao cijanokobalamin); blokatori (3-adrenergičkih receptora; mravlja kiselina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili esteri,kao što su natrijeva sol i metilglukamin sol; i anti-oksidansi vitamini kao što su vitamin C i E i beta karoten.
Inhibitori trombina mogu se također davati zajedno s odgovarajućim anti-trombocitnim agensima, uključujući, ali ne ograničavajući se na, antagoniste receptora fibrinogena (npr. u liječenju ili prevenciji nestabilne angine ili kod prevencije reokluzije nakon angioplastike i restenoze), antikoagulansima kao stoje aspirin, trombolitikim agensima kao što su plazminogen aktivatori ili streptokinaza, da se dobiju sinergijski efekti u liječenju raznih vaskularnih patologija, ili sa agensima za snižavanje lipida uključujući antihipokolesterolemike (npr. inhibitori HMG CoA reduktaze kao stoje 1ovastatin i simvastatin, inhibitori HMG CoA sintaze, itd.) za liječenje ili prevenciju arterioskleroze. Na primjer, pacijenti koji boluju od bolesti koronarnih arterija, i pacijenti podvrgnuti angioplastici, imali bi koristi od zajedničkog davanja antagonista receptora fibrinogena i inhibitoria trombina. Također, inhibitori trombina povećavaju efikasnost trombolitičke reperfuzije koja je posredovna aktivatorom tkivnog plazminogena. Inhibitori trombina mogu se davati prvi nakon formiranja tromba, a aktivatori tkivnog plazminogena ili aktivatori drugih plazminogena se daje nakon toga.
Tipične doze inhibitora trombina iz ovog izuma u kombinaciji s drugim odgovarajućim anti-trobocitnim agensima, antikoagulacijskim agensima, ili trombolitičkim agensima mogu biti kao doze inhibitora trombina davane bez dodatnog davanja anti-trombocitnog agensa, antikoagulacijskih agensa, ili trombolitskih agensa, ili mogu biti značajno manje od doza inhibitora trombina davanih bez davanja dodatnih anti-trombocitnih agensa, antikoagulacijskih agensa, ili trombolitičkih agensa, ovisno o terapeutskim potrebama bolesnika.
Spojeve opće strukture
[image]
gdje W, X i R3 imaju gore-opisano značenje a A je fluoropiridil, može se pripraviti reakcijom
[image]
sa
[image]
pod uvjetima pogodnim za formiranje amidne veze između kiselina i amina. Odgovarajuće karboksilne kiseline kao početni materijali za
[image]
mogu biti pripravljene po slijedećim procedurama opisanim u Sanderson i dr., WO 97/40024, specifično Metoda 1 do koraka F i odgovarajući Primjer I, Metoda 2 i odgovarajući Primjer III, Metoda 3 kroz korak E i odgovarajući Primjer V, i Metoda 5 kroz korak E i odgovarajući Primjer LXXXII, na stranicama 29-58 i 108-111, čiji je sadržaj ovim inkorporiran referencom. Alternativno, mogu se pripravljati koristeći etil 3-bromo-6-metilpirazin-2-on-1-acetat (vidjeti Sanderson i dr., WO 99/11267, spoj 7-4, stranice 34-37 , čiji je sadržaj ovim inkorporiran referencom, naveden kao spoj "A") u reakciji kondenzacije s W-NH2, praćeno saponifikacijom koja vodi do odgovarajuće kiseline.
Spojeve su formirani reakcijom karboksilne kiseline sa
[image]
kako je dolje prikazano:
[image]
gdje
[image]
može biti, na primjer, 2-aminometil-3-fluoropiridin (naveden kao spoj "B") i srodni fluoropiridin derivati, da se formira gotovi produkt. 2-aminometil-3-fluoropiridin je pripravljen kako slijedi:
[image]
Sinteza 2-aminometil-3-fluoropiridina počinje sa katalitičkom redukcijom 2-cijano-3-fluoropiridina (Sakamoto i dr., Chem. Farm. Buli. 33(2) 565-571 (1985)) koristeći paladij na ugljiku koji daje 2-aminometil-3-fluoropiridin B, kao dihidrokloridnu sol.
Vezivanje 2-aminometil-3-fluoropiridin B i 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-metilpirazin-2-on-1-octene kiseline je izvršeno u DMF koristeći EDC, HOBT i trietilamin. Dodavanje vode precipitira produkt, koji je zatim pročišćen silika gel kromatografijom, da se dobije naslovni spoj kao blago obojena krutina. Konverzija u njegovu HCl sol može biti izvršena tretiranjem etil acetatne otopine s dva ekvivalenta IM HC1 u etil acetatu, praćeno filtriranjem.
2-aminometil-3-fluoropiridin (B) kao dihidrokloridna sol
Miješana otopina 6.11 g (50.1 mmol) 2-cijano-3-fluoropiridina u 250 mL etanola i 12.5 mL (150 mmol) konc. HCl je hidrogenirana preko 1.90 g 10% paladij a na ugljiku na 40 psi tijekom 16 h. Katalizator je uklonjen filtriranjem i otapala uklonjena pri sniženom tlaku. Rezultirajuća krutina je razrijeđena sa acetonitrilom i filtrirana da se dobije 8.0 g naslovnog spoj kao bjeličasta krutina: 1H NMR (CD3OD) δ 8.48 (d, 1H, 4.8 Hz), 7.69 (td, 1H, 9.2, 1.1 Hz), 7.68 (ddd, 1H, 8.8, 4.4, 4.4 hz), 4.34 (s, 2 H).
Tipično, kuplirana otopina amidne faze može biti korištena da se dobije finalni produkt, ali umjesto toga može biti korištena sinteza krute faze klasičnim Merrifield tehnikama. Dodavanje i izdvajanje jedne ili više zaštitnih grupa je također uobičajena praksa.
Spojevi s različitim grupama na varijabli A mogu biti pripravljeni kupliranjem alternativnih komercijalno dostupnih amino derivata
[image]
gdje su Y1 i Y2 gore definirani, koristeći postupak kupliranja opisan za kupliranje
[image]
na karboksilnu kiselinu. Alternativni amino derivati i metode za pripravu amino derivata su poznati stručnjacima i opisani dolje.
[image]
je komercijalno dostupan.
[image]
na primjer
[image]
i također na primjer
[image]
Ukoliko nije drugačije navedeno, sva NMR određivanja su izvođena koristeći polje jakosti od 400 MHz
PRIMJER 1
3-fluorQ-2-piridilmetil-3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-metilpirazin-2-on-1-acetamid
[image]
[image]
Sinteza 2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamina 1-6 uključuje generaciju 2-litiopiridin iz 2-bromopiridina u eteru, praćeno reakcijom sa dietil oksalatom da se dobije 2-piridilketoester 1-1. Tretiranje sa dietilaminosumportrifluoridom u suvišku daje etil difluoro-2-piridilacetat 1-2 koji je reduciran bez pročišćavanja koristeći natrij borohidrid. Rezultiranjući 2,2-difluoro-2-piridiletanol 1-3 je pročišćen kromatografijom i konvertiran u odgovarajući triflat 1-4 koristeći triflički anhidrid i 2,6-di-t-butil-4-metilpiridin kao bazu. Sirovi triflat je zatim tretiran sa natrij azidom u DMF da se dobije 2,2-difluoro-2-piridiletil azid 1-5, koji je također pročišćen silika gel kromatografijom. Redukcija azida katalitičkom hidrogenacijom daje 2,2-difluoro-2-piridiletilamin 1-6.
Kondenzacijom ovog materijala sa etil 3-bromo-6-metilpirazin-2-on-1-acetatom A u toluen/etanolu daje etil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-metilpirazin-2-on-1-acetat 1-7. Saponifikacijom se zatim dobije međuprodukt 3-(2„2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-metil-pirazin-2-on-1 -octena kiselina 1-8.
[image]
Kupliranje 2-aminometil-3-fluoropiridina B i 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-metilpirazin-2-on-1-octene kiseline 1-8 je izvršeno u DMF koristeći EDC, HOAT i N-metilmorfolin. Dodavanje vode precipitira produkt, koji je zatim pročišćen silika gel kromatografijom, da se dobije naslovni spoj, kao blago obojena krutina. Konverzija u njegovu hidrokloridnu sol može biti izvršena tretiranjem etil acetatnom otopinom sa dva ekvivalenta 1M HCl u etil acetatu, praćeno filtriranjem.
etil 2-piridinoilformat (1-1).
U miješanu otopinu 20 mL (210 mmol) od 2-bromopiridina u 500 mL suhog etera na -78°C pod Ar, dodana je 85 mL 2.5 M otopina n-butillitija u heksanu. u laganom mlazu. Nakon miješanja na hladnom 30 min, otopina je prebačena u trajanju 5 min putem dvije kanile na 0°C miješanu otopinu 100 mL (736 mmol) dietil oksalata u l .0 L suhog etera pod Ar. Nakon miješanja 2h na hladnom, reakcijska smjesa je isprana sa 600 mL zas. NaHCO3, vodom, i slanom otopinom. Otopina je sušena preko MgSO4 i otapala ukoncentrirana pri sniženom tlaku da se dobije crveno ulje koje je pročišćeno SiO2 kromatografijom (10 x 15 C1-4) koristeći 1 :4 do 35:65 EtOAc-heksan. Produkt sa frakcijama je ukoncentriran pri sniženom tlaku da se dobije KL kao crvenkasto ulje: 1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (t, 3H), 4.45-4.55 (m, 2H), 7.55-7.6 (m, 1H), 7.9-7.95 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.78 (d, 1H).
etil difluoro-2-piridilacetat (1-2).
Miješana otopina 22 g (123 mmol) etil 2-piridinoilformata 1-1 i 75 g (465 mmol) dietilaminosumportrifluorida (DAST) je zagrijavana na 55°C, pod Ar preko noći. Budući da reakcija nije potpuna, dodano je 5 g DAST, te reakcija zagrijavanana tijekom dodatnih 24 h. Reakcijska smjesa je ohlađena do sobne temperature, i pretočena vrlo polagano u miješanu smjesu l kg leda, 400 mL etil acetata i 500 mL zas. NaHCO3. Nakon dodavanja, smjesa je bazificirana dodavanjem krutine NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahiran sa EtOAc, i kombinirani organski slojevi isprani zas. NaHCO3, slanom otopinom, osušen preko Na2SO4 i otapala ukoncentrirana pri sniženom tlaku, da se dobije 1-2 kao smeđe ulje: 1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (t, 3H), 4.35-4.4 (m, 2H), 7.4-7.45 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
2,2-difluoro-2-(2-piridil)etanol(l-3).
U miješanu otopinu 19.5 g (97 mmol) etil difluoro-2-piridilacetata 1-2 u 200 mL od apsolutnog etanola na 0°C dodano je 4.42 g (116 mmol) natrij borohidrida u malim obrocima. Nakon 30 min, reakcija je gašena dodavanjem 50 mL zas.NH4Cl. Reakcijska smjesa je ukoncentrirana pri sniženom tlaku i ostatak odijeljen između 500 mL etil acetata i zas. NaHCO3. Organski sloj je ispran vodom, slanom otopinom, i osušen preko Na2SO4 i ukoncentriran pri sniženom tlaku, da se dobije smeđe ulje koje je pročišćeno na SiO2 (10 x 17 C1-4) koristeći 1:1 EtOAc-heksan. Nakon rekromatografiranja miješanih frakcija, sve čiste frakcije su kombinirane i ukoncentrirane pri sniženom tlaku, dajući 1-3 kao svijetlo smeđu kristaliničnu krutinu: 1H NMR (CDCl3) δ 3.6 (t, 1H), 4.17-4.3 (m, 2H), 7.4-7.45 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 8.61 (d, 1H).
2,2-difluoro-2-(2-piridil)etil trifluorometansulfonat (1-4).
U miješanu otopinu 5 g (31.4 mmol) 2,2-difluoro-2-(2-piridil)etanola 1-3 i 9.69 g (47.2 mmol) 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina u 110 mL metilen klorida na -78°C pod Ar dodano je 7.93 mL (47.2 mmol) triflatnog anhidrida u kapima. Nakon Ih, reakcijska smjesa je razrijeđena sa 100 mL pentana i filtrirana. Filtrat je ukoncentriran i tretiran ponovno sa pentanom i filtriran. Koncentracija filtrata dala je 1-4 kao smeđe ulje, kontaminirano sa 2,6-di-t-butil-4-metilpiridinom: 1H NMR (CDCl3) δ 5.12 (t, 2H), 7.45-7.5 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.86-7.94 (m, 1H), 8.65 (d, 1H).
2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilazid (1-5).
U miješanu otopinu 5.5 g 2,2-difluoro-2-(2-piridil)etil trifluorometansulfonata 1-4 u 70 mL DMF dodano je 6.74 g (104 mmol) natrij azida pod Ar. Smjesa je zagrijana do 60°C preko noći. Druga šarža je puštena na isti način, i nakon hlađenja do sobne temperature, reakcijska smjesa je pretočena u 600 mL vode, i ekstrahirana sa 3 x 500 mL etera. Kombinirani ekstrakti su isprani slanom otopinom, osušeni preko Na2SO4 i ukoncentrirani pri sniženom tlaku, da se dobije ulje koje je pročišćeno sa SiO2 (10x6 C1-4) koristeći heksan 1 :3 EtOAc-heksan i l: l EtOAc-heksan. Produkt sa frakcijama je ukoncentriran pri sniženom tlaku, da se dobije 1-5 kao žuto ulje: 1H NMR (CDCl3) δ 4.05 (t, 2H), 7.4-7.45 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 8.67 (d, 1H).
2,2-difluoro-2-(2-piridinetilamin (1-6).
Miješana otopina 100 mg 2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilazida 1-6 je hidrogenirana u 10 mL etil acetata preko 100 mg 10% paladija na ugljiku, koristeći balon tijekom 1 h. Katalizator je uklonjen filtriranjem i otapala su uklonjena pri sniženom tlaku. Ukupno 1.8 g (9.7 mmol) azida je reducirano koristeći ovaj postupak da se dobije M kao žuto ulje: 1H NMR (CDCl3) δ 8.66 (d, 1H, 4.2 Hz), 7.82 (td, 1H, 7.7, 1.7 Hz), 7.68 (d, 1H, 8.1 Hz), 7.37-7.40 (m, 1H), 3.44 (t, 2 H, 14.3 Hz), 1.41 (hr s, 2H).
etil 3-(2.2-difluorQ-2-(2-piridiletilamino)-6-metilpirazin(1H)-2-on-1-acetate (1-7).
Otopina 7.13 g (45.1 mmol) 2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamina i 12.4 g (45.1 mmol) etil 3-bromo-6-metilpirazin(1H)-2-on-1-acetata je zagrijana do 125 °C u zapečaćenoj epruveti preko noći u 15 mL toluena i 15 mL etanola. Reakcija je ukoncentrirana i ostatak je razrijeđen etil acetatom, isprana sa 15% NaHCO3 i vodeni slojevi isprani sa 3 obroka etil acetata. Kombinirani organski slojevi su osušeni preko MgSO4 i otapala uklonjena pri sniženom tlaku, da se dobije ulje koje je kromatografirano na SiO2 koristeći 50:50 heksan-EtOAc da se dobije naslovni spoj kao blijedo žuta krutina: 1H NMR (CDCl3) δ 8.67 (d, 1H, 4.8 Hz), 7.80 (t, 1H, 7.9 Hz), 7.68 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.36-7.39 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.31 (br t, 1H), 4.69 (s, 2H). 4.35 (td, 2H, 14.1, 6.6 Hz), 4.24 (q, 2H, 7.1 Hz), 2.11 (s, 3H), 1.29 (t, 3 H, 6.8 Hz).
3-(2,2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6-metilpirazin( l H)-2-on-1-octena kiselina (1-8).
U miješanu otopinu 9.67 g (27.5 mmol) etil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6-metilpirazin(1H)-2-on-1-acetata u 100 mL metanola dodano je 8.58 g (153.0 mmol) kalij hidroksida u 20 mL vode. Nakon 1 h, otopina je ukoncentrirana pri sniženom tlaku, i ostatak otopljen u 25 mL vode. Ova otopina je zakiseljena do pH = 7 koristeći 1.3 M HCl, i ukoncentrirana pri sniženom tlaku da se dobije žuta krutina koja sadrži kalij klorid i naslovni spoj: 1H NMR (CD3OD) δ 8.65 (d, 1H, 4.7 Hz), 7.95 (td, 1H, 7.9, 1.8 Hz), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 6.64 (d, 1H, 1.09 Hz), 4.78 (s, 2H), 4.31 (t, 2H, 14.1 Hz), 2.16 (s, 3H).
3-fluoro-2-piridilmetil-3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-metilpirazin-2-on-1-acetamid (1-9).
Miješanoj otopini 300.1 g (0.418 mmol) 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6-metilpirazin(1H)-2-on-1-octene kiseline 1-8 i 99 mg (0.501 mmol) 2-aminometil-3-fluoropiridin B dihidroklorida u 3 mL DMF-a dodano je 50.0 mg (0.26 mmol) EDC, 35.0 mg (0.26 mmol) HOBT i 304 mg (3.0 mmol) trietilamina. Nakon miješanja od 1 dana, nestabilne komponente su uklonjene pri sniženom tlaku.
Rezultirajuće tamno ulje je razrijeđeno etil acetatom, isprano s 5% NaHCO3 i vodeni slojevi isprani sa 3 obroka etil acetata. Kombinirani organski slojevi su osušen preko MgSO4 i otapala uklonjena pri sniženom tlaku, da se dobije ulje, koje je kromatografirano na SiO2 koristeći 95:5 kloroform-MeOH da se dobije naslovni spoj kao blijedo žuta krutina: 1H NMR (CDCl3) δ 8.67 (dd, 1H, 0.7, 4.8 Hz), 8.31 (ddd. 1H, 1.3, 1.3, 4.6 Hz), 7.81 (ddd, 1H, 1.7, 7.7, 7.7 Hz), 7.69 (ddd. 1H, 0.9. 0.9. 8.1 Hz). 7.20 (br t, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.23 (ddd, 1H, 8.6, 4.3, 4.3 Hz), 6.75 (d, 1H, 0.9 Hz), 6.34 (br t, 1H, 6.3 Hz), 4.73 (s, 2H), 4.63 (dd, 2H, 4.7, 1.6 Hz), 4.37 (td, 2H. 14.2. 6.5 Hz), 2.25 (d, 3H, 0.9 Hz
Konverzija u dihidrokloridnu sol može biti izvršena tretiranjem dioksan otopine sa dva ekvivalenta 4.0 M HCl u dioksanu, uz koncentriranje: 1H NMR (CD3OD) δ 8.71 (br d, 1H, 4.6 Hz), 8.56 (dd, 1H, 0.9, 5.3 Hz), 8.15 (ddd, 1H. 0.9, 8.9, 8.9 Hz), 8.05 (ddd, 1H, 1.6, 7.8, 7.8 Hz), 7.83 (d, 1H, 8.1 Hz), 7.81 (m, 1H), 7.61 (dd, 1H, 5.1, 7.3 Hz), 6.68 (d, 1H, 0.9 Hz), 4.88 (s, 2H), 4.74 (d, 2H, 1.3 Hz), 4.44 (t, 2H, 14.4 Hz), 2.25 (d, 3H, 0.8 Hz).
PRIMJER 2
Prema dolje opisanoj sintezi pripravljen je kloropirazinon derivat spoja 1-9.
[image]
[image]
etil N-(etil karboksimetil)oksamat (2-1)
U suspenziju etil glicina · HCl (38.4 g, 275 mmol) u 1,2-dikloroetanu (360 mL) dodan je trietilamin (77.0 mL, 550 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja 30 minuta heterogena smjesa je ohlađena do O °C i etil oksalil klorid (30.3 mL, 275 mol) dodan u kapima, tijekom 1 h. Nakon završetka dodavanja, hladna kupelj je uklonjena i reakcija miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa je razrijeđena vodom (250 mL) i slojevi odvojeni. Vodeni sloj je ispran sa 2 obroka diklorometana (250 mL). Kombiniram organski slojevi su isprani vodom (250 mL), praćeno slanom otopinom (250 mL), osušeni preko MgSO4 i ukoncentrirani da se dobije ulje 2-1, koje je uzeto direktno u sljedeći korak.
N-fetil karboksimetil)-N'-(2,2-dimetoksietil)oksamid (2-2)
U otopinu oksamata (84.0 g, 414 mmol) 2-1 u 2-propanolu (500 mL) dodan je aminoacetaldehid dimetil acetal (45.7 g, 435 mmol) u jednom obroku. Nakon miješanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa je ukoncentrirana u gusto narančasto ulje. Ova gusta smjesa je razrijeđena sa 2-propanolom (300 mL) i krutina je razbijena spatulom. Filtriranje je dalo krutinu, koja je dalje isprana dodavanjem 2-propanola. Uklanjanje ostatka 2-propanola je postignuto jakim vakuumom, da se dobije svjetlo narančasta krutina 2-2. (89.8 g): 1H NMR (CDCl3) δ 7.82 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 4.41 (t, 1H, 5.3 Hz), 4.24 (q, 2H, 7.1 Hz), 4.09 (d, 2R 5.9 Hz), 3.47 (dd, 2H, 5.3, 6.2 Hz), 3.40 (s, 6H), 1.30 (t, 3 H, 7.1 Hz).
etil 3-hidroksipirazin(1H)-2-on-1-acetat (2-3)
Otopina oksamida (89.8 g, 343 mmol) 2-2, octene kiseline (400 mL), i konc. HCl (2 mL) je zagrijana do refluksa. Nakon 1 h crna reakcijska smjesa je ukoncentrirana u gusto ulje (jaki vakuum korišten da osigura potpuno otklanjanje AcOH), koje je razrijeđeno sa EtOH (150 mL) i MeOH (150 mL). Uklanjanje gustog crnog ulja spatulom izazvalo je precipitaciju produkta. MeOH je uklonjen putem kružnog otparavanja i preostala smjesa je filtrirana i isprana sa EtOH (200 mL) da se dobije tamna krutina. Rekristalizacija iz refluksa EtOH (300 mL) je dala bjeličasti prah 2-3: 1H NMR (CD3OD) δ 6.50 (d, 1H, 5.9 Hz), 6.36 (d, 1H, 5.9 Hz), 4.58 (s, 2H), 4.23 (q. 2H, 7.1 Hz), 1.28 (t, 3 H, 7.1 Hz). Daljnji sirovi dijelovi mogu se dobiti ukoncentriranjem matične otopine.
etil 3-bromopirazin(1H)-2-on-1-acetat (2-4)
Otopina hidroksipirazinona (25.0 g, 126 mmol) 2-3 i fosforni oksibromid (37.9 g, 132 mmol) u 1,2-dikloroetanu (250 mL) je zagrijana do refluksa. Nakon 8 h reakcijska smjesa je tretirana sa zas. vod. Na2CO3 (250 mL) i miješana 1h. Smjesa je razrijeđena vodom (100 mL) i diklorometanom (100 mL), slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 200mL). Kombinirani organski slojevi su osušeni (MgSO4), i ukoncentrirani da se dobije ulje, koje je pohranjeno pod jakim vakuumom preko noći, da se dobije smeđa krutina 2-4: 1H NMR (CDCl3) δ 7.17 (d, 1H, 4.2 Hz), 7.07 (d, 1H, 4.2 Hz), 4.65 (s, 2H), 4.27 (q, 2H, 7.2 Hz), 1.31 (t, 3 H, 7.2 Hz).
etil 3-(2.2-difluoro-2-(2-piridiletilainino)pirazin(1H)-2-on-1-acetat (2-5)
Otopina 4.80 g (30.4 mmol) od 2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamina, 4.24 mL (30.4 mmol) trietilamina i 7.93 g (30.4 mmol) od etil 3-bromopirazin(1H)-2-on-1-acetata 2-4 je zagrijana do 120 °C u zapečaćenoj epruveti, preko noći, u 12 mL toluena i 4 mL etanola. Reakcijska smjesa je ukoncentrirana i ostatak je odijeljen između diklorometana i zas. vod. NaHCO3.Vodeni sloj je ispran sa 4 obroka diklorometana. Kombiniran organski slojevi su osušen preko MgSO4 i otapalo uklonjeno pri sniženom tlaku, da se dobije ulje, koje je kromatografirano na SiO2 koristeći 60:40 do 40:60 heksan-EtOAc da se dobije 2^5 kao žuta krutina: 1H NMR (CDCl3) δ 8.67 (dd, 1H, 4.8, 0.7 Hz), 7.81 (ddd, 1H, 7.8, 7.8, 1.7 Hz), 7.69 (dd, 1H, 7.8, 1Hz), 7.38 (dd, 1H, 5.1, 7.0 Hz), 6.86 (d, 1H, 4.8 Hz), 6.54 (br t, 1H, 5.9 Hz), 6.40 (d, 1H, 4.6 Hz), 4.54 (s, 2H), 4.38 (td, 2H, 14.0, 6.4 Hz), 4.24 (q, 2H, 7.1 Hz), 1.29 (t, 3 H, 7.1 Hz).
etil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6-kloropirazin(1H)-2-on-1-acetat (2-6)
Miješana otopina 6.81 g (20.1 mmol) etil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)pirazin(1H)-2-on-1-acetata 2-5 i 2.42 g (18.1 mmol) N-klorosukcinimida u 100 mL od 1,2-dikloroetanu je zagrijana do refluksa. Dodani su 242 mg (1.81 mmol) i 75 mg (0.56 mmol) NCS u reakcijsku smjesu, nakon 1 h i 1.5 h, respektivno. Nakon ukupno 2.5 h, otopina je ohlađena do sobne temperature i odijeljena između diklorometana (150 mL) i zas. vod. NaHCO3 (200 mL). Slojevi su odvojeni i vodena faza je isprana diklorometanom (2 x 200 mL). Kombiniran organski slojevi su osušeni preko MgSO4 i otopina ukoncentrirana do volumena od 10 mL. Ova tekućina je direktno nanesena na SiO2 kolumnu i eluirana sa 65:35 do 55:45 heksan-EtOAc da se dobije 2-6 kao žuta krutina: 1H NMR (CDCl3) δ 8.68 (d, 1H, 4.8, Hz), 7.83 (ddd, 1H, 7.7, 7.7, 1.6 Hz), 7.9 (dd, 1H, 7.9 Hz), 7.40 (dd, 1H, 4.9, 7.3 Hz), 6.96 (s, 1H), 6.49 (br t, 1H, 5.9 Hz), 4.89 (s, 2H), 4.38 (td, 2H, 13.9, 6.5 Hz), 4.26 (q. 2H, 7.1 Hz), 1.30 (t, 3 H, 7.1 Hz).
3-(2,2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6-kloropirazin( l H)-2-on-1-octena kiselina (2-7)
U miješanu otopinu 7.27 g (19.5 mmol) etil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6-kloropirazin(1H)-2-on-1-acetata 2-6 u 200 mL metanola dodano je 39 mL (39.0 mmol) IM vod. kalij hidroksida. Nakon 3 h otopina je zakiseljena do pH = 7 koristeći konc. HCl, i ukoncentrirana pri sniženom tlaku (azeotropirana sa FCH3), da se dobije bijela krutina sa kalij kloridom i 2-7: 1H NMR (CD3OD) δ 8.64 (d, 1H, 4.8 Hz), 7.93 (ddd, 1H, 7.7, 7.7, 1.5 Hz), 7.70 (d, 1H, 8.0 Hz), 7.49 (dd, 1H, 5.2, 7.4 Hz), 6.80 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.27 (t, 2H, 13.9 Hz).
3-fluoro-2-piridilmetil-3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-kloropirazin-2-on-1-acetamid (2-8)
U miješanu otopinu 330 mg (0.536 mmol) 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6-kloropirazin (1H)-2-on-1-octene kiseline 2-7 i 160 mg (0.805 mmol) 2-aminometil-3-fluoropiridin dihidroklorida u 2 mL DMF dodano je 128 mg (0.67 mmol) EDC, 91 mg (0.67 mmol) HOAT i 0.30 mL (2.1 mmol) trietilamina. Nakon miješanja preko noći, dodani su 80 mg 2-aminometil-3-fluoropiridin dihidroklorida, 128 mg EDC, 91 mg HOAT i 0.08 mL (2.1 mmol) trietilamina. Reakcijska smjesa je miješana tijekom dodavanja 24 h i nestabilne komponente su uklonjene in vacuo. Ostatak je razrijeđen sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL) i vodom (15 mL) i filtriran da se dobije tamna krutina. Ovaj materijal je kromatografiran na SiO2 koristeći 1:99 do 5:95 MeOH-CH2Cl2 da se dobije žuta krutina 2-8: 1H NMR (CDCl3) δ 8.67 (d, 1H, 4.6 Hz), 8.32 (d, 1H, 4.6 Hz), 7.81 (dd, 1H, 7.8, 6.4 Hz), 7.69 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.49 (br t, 1H, 6.0 Hz), 4.93 (s, 2H), 4.66 (d, 2H, 4.0 Hz), 4.38 (td, 2H, 13.9, 6.5 Hz). 2-8 je također nazvan 2-{3-[(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etil)amino]-6-kloro-2-oksohidropirazinil}-N-{(3-fluoro(2-piridil))metil]-acetamid. Konverzija u hidrokloridnu sol može biti izvršena razrjeđivanjem produkta etil acetatom (2 mL) i tretiranjem sa 5 mL 1.5M HCl u etil acetatu, praćeno filtriranjem: 1H NMR (CD3OD) δ 8.72 (d, 1H, 4.6 Hz), 8.56 (dd, 1H, 0.9, 5.3 Hz), 8.16-8.11 (m, 2H), 7.87 (d, 1H, 8.1 Hz), 7.80 (ddd, 1H, 4.8, 4.8, 9.0 Hz), 7.68 (dd, 1H, 5.4, 7.2 Hz), 6.87 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.74 (d, 2H, 1.1 Hz), 4.35 (t, 2H, 13.8 Hz).
PRIMJER 3
Sljedećom dolje opisanom sintezom pripravljeni su tio, sulfonil i sulfinil derivati spoja 2-7.
[image]
[image]
2-ciiano-3-metiltiopiridin (3-1)
Otopina 1.00 g (8.19 mmol) 2-cijano-3-fluoropiridina i 0.631g (9.01 mmol) natrij tiometoksidau 8 mL DMF je miješana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcijska smjesa je razrijeđena vodom (80 mL) i miješana 5 min. Rezultirajuća krutina je filtrirana i osušena pod jakom vakuumskom linijom, da se dobije 3-1 kao bjeličasta krutina: 1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (d, 1H, 4.6 Hz), 7.66 (d, 1H, 8.3Hz), 7.44 (dd, 1H, 4.6, 8.3Hz), 2.58 (s, 3H).
2-aminometil-3-metiltiopiridin dihidroklorid (3-2)
Miješana otopina 659 mg (4.39 mmol) 2-cijano-3-metiltiopiridina 3-1 u 25 mL metanola i 5 mL 6M vod. HCl je hidrogenirana preko 659 mg 10% paladija na ugljiku na 55 psi tijekom 5 h. Katalizator je uklonjen filtriranjem i otapala ukoncentrirana pri sniženom tlaku. Rezultiranjući materijal je razrijeđen metanolom i ukoncentriran (2x) da se dobije 3-2 kao bjeličasta krutina: 1H NMR (CD3OD): δ 2.58 (s, 3 H), 4.28 (s, 2 H), 7.43 (m, 1H), 7.86 (dd, J =1.3 i 8.l Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 1.3 i 4.8 Hz, 1H).
3-metiltio-2-piridilmetil-3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-kloropirazin-2-on-1-acetamid (3-3)
U miješanu otopina 545 mg (0.886 mmol) 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6-kloropirazin (1H)-2-on-1-octene kiseline 2-7 i 144 mg (0.930 mmol) 2-aminometil-3-metiltiopiridin dihidroklorida 3-2 u 9 mL DMF dodano je 178 mg (0.930 mmol) EDC, 126 mg (0.930 mmol) HOBT i 179 mg (1.77 mmol) NMM. Nakon miješanja preko noći, reakcijska smjesa je odijeljena između EtOAc i 10% vodenog NaHCO. a netopivi materijal je isfiltriran. Organska faza je isprana vodom, slanom otopinom, osušena (MgSO4) i ukoncentrirana. Ovaj ostatak i filtrirana krutina su kombinirani i kromatografirani na SiO2 koristeći 1:99 do 5:95 MeOH-CHCl3. Ovaj materijal je otopljen u 5 mL metanola i dodane su 3 kapi HCl zas. etanolom. Koncentriranje je dalo 3-3 kao svjetlo žutu krutinu: 1H NMR (D6DMSO): δ 2.49 (prekrivena s, 3 H), 4.22 (m, 2 H), 4.42 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 4.82 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.34 (m, 2 H), 7.57 (m, 1H), 7.70 (m, 2 H), 7.96 (m, 1H), 8.32 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.69 (m, 2 H); HRMS (FAB) izračunato C20H20ClF2N6O2S (M+1) 481.1019, nađeno 481.0999.
3-metilsulfonil-2-piridilmetil-3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-kloropirazin-2-on-1-acetamid (3-4)
3-metiltio-2-piridilmetil-3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-kloropirazin-2-on-1-acetamid (15 mg, 0.031 mmol) 3-3 je suspendiran u 2.5 mL metanola i tretiran sa MCPBA (50-60%, 21.5 mg, 0.062 mmol). Nakon miješanja 3 h, dodavanje ekvivalent MCPBA (50-60%, 10.75 mg, 0.031 mmol). Reakcijska smjesa je miješana preko noći i zas. vod. NaHCO. je dodan dok otopina nije neutralizirana. Ova je smjesa ukoncentrirana i ostatak je odjeljen između EtOAc i vode. Organska faza je isprana vodom, slanom otopinom, osušena (MgSO4) i ukoncentrirana. Ovaj materijal je kromatografiran na SiO2 koristeći 1 :99 do 3:97 MeOH-CHCl3 da se dobije 3-4: 1H NMR (CDCl3): δ 3,25 (s, 3 H), 4.38 (m, 2 H), 4.91 (s, 2H), 4.96 (d, J - 5.3 Hz, 2 H), 6.50 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.26 (prekrivena m, 1H), 7.45 (m, 2 H), 7.70 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.67 (m, 2 H), 8.74 (t, 1H); HRMS (FAB) izračunato C20H20ClF2N6O4S (M+1) 513.0923, nađeno 513.0895.
[R,S] 3-metilsulfmil-2-piridilmetil-3-(2.2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-kloropirazin-2-on-1-acetamid (3-5)
3-metiltio-2-piridilmetil-3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-kloropirazin-2-on-1-acetamid (50 mg, 0.104 mmol) 3-3 je suspendiran u 8 mL metanola i tretiran sa MCPBA (50-60%, 35.9 mg, 0.104 mmol). Nakon miješanja od 1 h, zas. vod. NaHCO3 je dodan dok otopina nije neutralizirana. Ova smjesa je zatim pročišćena HPLC-om da se dobije 3-5 kao bezbojna krutina: 1H NMR (D6 DMSO): δ 2.76 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.96 (t, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.69 (m, 2 H), 8.96 (t, 1H); HRMS (FAB) izračunato C20H20ClF2N6O3S (M+1) 497.0969, nađeno 497.0970. Enantiomeri su odvojeni na Chiralpak AD kolumni, eluirani sa 1:1 2-propanol:heksan/0.1% dietilamin (da se dobije brži eluirani enantiomer kao bezbojna krutina) praćeno 7:3 2-propanol:heksan/0.1% dietilaminom (da se dobije niži eluirani enantiomer kao bezbojna krutina).
PRIMJER 4
Priprava 3-fluoro-2-piridilmetil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-cijanopirazin-2-on-1-acetamid hidroklorida (4-7)
[image]
Korak A: etil 6-formil-3-hidroksipirazin(1H)-2-on-1-acetat (4-1)
Suspenzija hidroksipirazinona (5.0 g, 23.6 mmol) i selen (IV) oksida (2.62g, 23.6 mmol), u 1,4-dioksanu (100 mL) je zagrijavana na refluksu 24 h. Tamna reakcijska smjesa je ohlađena i filtrirana kroz jastučić celita s MeOH. Koncentracija i pročišćavanje ostatka na SiO2 kolumni sa 3:97 do 10:90 MeOH:CH2Cl2 je dalo 4-1 kao narančastu krutinu: 1H NMR (CD3OD) 6 9.11 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.22 (q, 2H, 7.1 Hz), 1.29 (t, 3 H, 7.1 Hz).
[image]
Korak B: etil 6-formoksimil-3-hidroksipirazin(1H)-2-on-1-acetat(4-2)
U suspenziju formilpirazinona 4-1 (5.43 g, 24.0 mmol) i hidroksilamin hidroklorida (1.67 g, 24.0 mmol) u etanolu (100 mL) dodan je piridin (1.90 mL, 24.0 mmol). Nakon 2 h na refluksu, reakcijska smjesa je ohlađena i ukoncentrirana.Ova sirova 5 krutina je rekristalizirana etanolom (100 mL) da se dobije 4-2 kao krutina. Produkt je dobiven koncentracijom filtrata i trituracijom vodom (50 mL): 1H NMR (DMSO) δ 11.85 (d, 1H), 11.19 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, 5.9 Hz), 5.05 (s, 2H), 4.12 (q, 2H,7.1 Hz), l .20 (t, 3 H, 7.1 Hz).
[image]
Korak C: etil 6-cijano-3-hidroksipirazin(1H)-2-on-1-acetat (4-3)
Smjesa hidroksipirazinona 4-2 (2.70 g, 11.2 mmol) i polimer-vezanog trifenilfosfina (1.55 mmol/g resin: 15.1 g, 23.5 mmol) u 1,2-dikloroetanu (90 mL) i karbon tetrakloridu (9 mL) je zagrijavana na refluksu 1.5 h. Reakcijska smjesa je ohlađena, filtrirana, i ostatak ispran s 1:1 MeOH:CH2Cl2(200 mL). Koncentriranjem filtrata dobiveno je 4-3 kao tamna krutina: 1H NMR (CDCl3) δ 7.06 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.29 (q, 2H, 7.1 Hz), 1.33 (t, 3 H, 7.1 Hz).
[image]
Korak D: etil 3-kloro-6-cijanopirazin(1H)-2-on-1-acetat (4-4)
Suspenzija hidroksipirazinona 4-3 (450 mg, 2.02 mmol) i amonij klorida (237 mg, 4.44 mmol) u fosfornom oksikloridu (2 mL) je zagrijavana na refluksu 1.5 h.
Reakcijska smjesa je ohlađena, i nestabilne komponente su uklonjene kružnim otparavanjem. Ostatak je gašen vodom i krutina Na2CO3 dodavana je u smjesu do postizanja lužnatog pH. Ova vodena smjesa je ekstrahirana sa diklorometanom (3x), i kombinirani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), te ukoncentrirani da se dobije 4-4 kao oker ulje: 1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.32 (q, 2H, 7.1 Hz), 1.31 (t, 3 H, 7.1 Hz).
[image]
Korak E: etil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-cijanopirazin(1H)-2-on-1-acetat (4-5)
Smjesa 0.300 g (1.9 mmol) 2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamina 1-6, 0.35 mL (2.5 mmol) trietilamina i 0.42 g (1.75 mmol) etil 3-kloro-6-cijanopirazina(1H)-2-on-1-acetata 4-4 u 3 mL toluena i 0.5 mL etanola je zagrijana do 60°C tijekom 1 h. Reakcijska smjesa je ukoncentrirana i ostatak odjeljen između diklorometana i zas. vod. NaHCO3. Vodena faza je isprana sa diklorometanom (2x), osušena i ukoncentrirana. Brza kromatografija na silika gelu, koristeći 25-50% EtOAc/heksan je dala 4-5 kao tamni prah: 1H NMR (CDCl3) δ 8.67 (d, 1H, 4.8 Hz), 7.86 (ddd, 1H, 1.6. 7.8, 7.8 Hz), 7.71 (dd, 1H, 0.9, 8.0 Hz), 7.43 (m, 2H), 7.35 (br t, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.62 (dt, 2H, 6.5, 13.5 Hz), 4.29 (q, 2H, 7.1 Hz), 1.32 (t, 3 H, 7.1 Hz).
[image]
Korak F: 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-cijanopirazin(1H)-2-on-1-octena kiselina (4-6)
U miješanu otopinu 0.38 g (1.06 mmol) etil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-cijanopirazin(1H)-2-on-1-acetata 4-5 u dimetoksietanu (10 mL) dodano je 1.6 mL litij hidroksid otopine (LOM u vodi). Nakon 1 h, otopina je neutralizirana koristeći 1M HCl. Koncentriranje pri sniženom tlaku (azeotropirano sa FCH3) dalo je bjeličastu krutinukoja sadrži litij klorid i 4-6, koji je korišten direktno u sljedećem koraku.
Korak G: 3-fluoro-2-piridilmetil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-cijanopirazin-2-on-1-acetamid hidroklorid (4-7)
U miješanu otopinu 0.080 mmol 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6-cijanopirazin(1H)-2-on-1-octene kiseline 4-6 i 24 mg (0.12 mmol) 2-aminometil-3-fluoropiridin dihidroklorida u 1 mL DMF dodano je 23 mg (0.12 mmol) EDC, 16 mg (0.12 mmol) HOAT i 0.056 mL (0.40 mmol) trietilamina. Nakon miješanja 24 h, dodano je 20 mg 2-aminometil-3-fluoropiridin dihidroklorida, 25 mg EDC, i 0.050 mL trietilamina. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 72 h i nestabilne komponente su uklonjene in vacuo.Ostatak je razrijeđen sa zas. vod. NaHCO3 (5 mL) i vodom (5 mL) i filtriran da se dobije tamna krutina. Ovaj materijal je kromatografiran na SiO2 koristeći 2:98 do 4:96 MeOH-CH2Cl2 da se dobije žuta krutina 4-7: 1H NMR (CDCl3) δ 8.66 (d, 1H, 4.8 Hz), 8.34 (dd, 1H, l, 4.8 Hz), 7.84 (ddd, 1H, 1.5, 7.8, 7.8 Hz), 7.70 (dd, 1H, 1, 7.9 Hz), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.68 (d, 2H, 4.4 Hz), 4.44 (dt, 2H, 6.5, 13.1 Hz).
PRIMJER 5
Priprava 3-fluoro-4-metil-2-piridilmetil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-kloropirazin-2-on-1-acetamida (5-5)
[image]
3-fluoro-4-metilpiridin (5-1)
U miješanu otopinu LDA (5.5 mmol) na -78 °C, dodan je 3-fluoropiridin (486 mg, 5.0 mmol) u kapima. Nakon miješanja 4h na -78 °C, dodan je metil jodid u kapima (0.343 mL, 5.5 mmol). Reakcijska smjesa je gašena nakon miješanja na -78 °C 2h, dodavanjem 20 mL zas. vod. NH4Cl. Ova smjesa je ekstrahirana sa EtOAc (3x25 mL), Kombinirani organski slojevi osušeni su i ukoncentrirani da se dobije produkt kao žuta krutina 5-1: 1H NMR (CDCl3) δ 8.36 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H, 4.8 Hz), 7.15 (br dd, 1H, 5.7, 5.7 Hz), 2.32 (s, 3H).
3-fluoro-4-metilpiridin-N-oksid. (5-2)
U miješanu otopinu 3.17 g (28.6 mmol) 3-fluoro-4-metilpiridina u 5-1 35 mL diklorometana dodano je 4.83 g NaHCO3 (57.5 mmol, u 10 mL H2O). Ova je smjesa ohlađena do O °C, i 9.85 g MCPBA (57.1 mmol) je dodano u tri obroka tijekom 15 min. Reakcijska smjesa je ostavljena da se hladi do sobne temperature preko noći. Slojevi bifazne smjese su odvojeni i vodena faza je isprana kloroformom (3x100 mL). Kombinirani organski slojevi su osušeni preko MgSO4 i otapala uklonjena pri sniženom tlaku, da se dobije ulje koje je kromatografirano na SiO2 koristeći 95:5 DC1-4-MeOH da se dobije 5-2 kao bijela krutina: 1H NMR (CDCl3) δ 8.13 (d, 1H, 4.6 Hz), 7.99 (d, 1H, 6.6 Hz), 7.09 (br dd, 1H, 7.6, 7.6 Hz), 2.30 (s, 3H).
2-cijano-3-fluoro-4-metilpiridin (5-3)
U miješanu otopinu 0.95 g (7.48 mmol) 3-fluoro-4-metilpiridin N-oksida 5-2 u 20 mL acetonitrila dodano je 1.14 g (11.2 mmol) trietilamina, praćeno s 1.48 g (15.0 mmol) trimetilsilil cijanida. Ova reakcijska smjesa je zagrijavana na refluksu 48 h, a zatim je otopina ukoncentrirana pri sniženom tlaku. Tamni ostatak je otopljen u CHCl3, ispran zasićenim vodenim NaHCO3 i vodeni sloj ispran kloroformom (4x). Kombinirani organski slojevi su osušeni preko MgSO4 i otapala uklonjena pri sniženom tlaku, da se dobije ulje, koje je kromatografirano na SiO2 koristeći 75:25 heksan-EtOAc da se dobije 5-3 kao žuto ulje: 1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (d, 1H, 4.8 Hz), 7.09 (br dd, 1H, 5.8, 5.8 Hz), 2.41 (s, 3H).
2-aminometil-3-fluoro-4-metilpiridin dihidroklorid (5-4)
Miješana otopina 332 mg (2.44 mmol) 2-cijano-3-fluoro-4-metilpiridina 5-3 u 15 mL etanola i 0.61 mL (7.32 mmol) konc. HCl je hidrogenirana preko 175 mg 10% paladija na ugljiku, pri 55 psi tijekom 16 h. Katalizator je uklonjen filtriranjem a otapala su uklonjena pri sniženom tlaku, da se dobije 5-4 kao žuta krutina: 1H NMR (CD3OD) δ 8.41 (d, 1H, 5.1 Hz), 7.54 (dd, 1H, 5.5, 5.5 Hz), 4.40 (s, 2 H), 2.44 (s, 3H).
3-fluoro-4-metil-2-piridilmetil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-kloropirazin-2-on-1-acetamid (5-5)
U miješanu otopinu 80 mg (0.197 mmol, ostatak KCl) 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-kloropirazin(1H)-2-on-1-octene kiseline 2-7 i 63 mg (0.296 mmol) 2-aminometil-3-fluoro-4-metilpiridin dihidroklorida 5-4 u 1 mL DMF dodano je 77 mg (0.40 mmol) EDC, 54 mg (0.40 mmol) od HOAT i 0.13 mL (0.89 mmol) TEA. Nakon miješanja preko noći, nestabilne komponente su uklonjene in vacuo. Ostatak je razrijeđen sa zas. vod. NaHCO3, filtriran, i ispran vodom da se dobije smeđa krutina. Ovaj materijal je brzo kromatografiran koristeći 2-4% MeOH:DCM da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina.Konverzija u HCl sol je postignuta razrjeđivanjem slobodne baze sa MeOH (5 mL), tretiranjem sa 2.5M HCl (2 mL) i koncentriranjem do krutine 5-5: 1H NMR (CD3OD) δ 8.82 (d, 1H, 4.1 Hz), 8.56 (d, 1H, 5.1 Hz), 8.33 (dd, 1H, 7.4, 7.4 Hz), 8.04 (d, 1H, 7.8 Hz), 8.00 (br t, 1H), 7.87 (br t, 1H, 5.6 Hz), 6.92 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.44 (t, 2H, 13.6 Hz), 2.621 (s, 3H).
Tipične jezgre tableta pogodnih za davanje inhibitora trombina su sastavljene od, ali ne ograničene na, slijedeće količine standardnih sastojaka:
Preporučeni opsezi za sastav ekscipijenata u nepresvučenim jezgrama tableta
Ekscipijent Opći opseg (%) Poželjan opseg (%) Najpoželjniji opseg (%)
manitol 10-90 25-75 30-60
mikrokristaliinicna 10-90 25-75 30-60
celuloza
magnezij stearat 0.1-5.0 0.1-2.5 0.5-1.5
Manitol, mikrokristalinična celuloza i magnezij stearat mogu biti supstituirani alternativnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima.
Sljedeće sintetske metode mogu biti korištene u pripravi spojeva predmetnog izuma:
In Vitro Test za određivanje inhibitora proteinaze
Testovi ljudskog α-trombina i tripsina su izvođeni po metodama, kako je opisano u Trombosys Research, Issue No. 70, stranica 173 (1993) by S.D. Lewis i dr.
Testovi su izvođeni na 25°C u 0.05 M TRIS pufera pH= 7.4, 0.15 M NaCl, 0.1% PEG. Tripsin testovi su također sadržavali l mM CaCl2. Kod testova gdje je brzina hidrolize p-nitroanilid (pna) supstrata određena, korištenje Termomax čitač pločica s 96-jažica, za mjerenje (na 405 nm) vremenski ovisne pojave p-nitroanilina. Sar-PR-pna je korišten za test ljudskog a-trombina (Km=125 μM) i goveđeg tripsina (Km=125 μM). Koncentracija p-nitroanilid supstrata je određena mjerenjima apsorpcije na 342 nm koristeći koeficijent ekstinkcije od 8270 cm-1 M-1.
U izvjesnim studijama sa jakim inhibitorima (Ki < 10 nM) gdje je
stupanj inhibicije trombina visok, korišteni su osjetljiviji testovi aktivnosti. Kod ovog testa, brzina trombinom katalizirane hidrolize fluorogenih supstrata Z-GPR-afc (Km=27 μM) je određena povećanjem fluorescencije na 500 nm (ekscitacija na 400 nm) uz produkciju 7-amino-4-trifluorometil kumarin-a. Koncentracije otopine Z-GPR-afc su određene mjerenjima apsorpcije na 380 nm 7-amino-4-trifluorometilkumarin-a nastalog nakon kompletne hidrolize alikvota kontrolne otopine pomoću trombina.
Testovi aktivnosti su izvođeni razrjeđivanjem kontrolnih otopina supstrata najmanje deset puta do konačne koncentracije ≤ 0.1 Km u otopini koja sadrži enzim ili enzim uravnotežen s inhibitorom. Vrijeme potrebno do postizanja ravnoteže! između enzima i inhibitora je određeno u kontrolnim pokusima. Mjerene su početne brzine formiranja produkta u odsutnosti (Vo) ili nazočnosti inhibitora (Vi). Pretpostavljajući kompetitivnu inhibiciju, i da je jediničnost zanemariva u odnosu na Km/[S], [I]/e, i [I]/e (gdje su [S], [I] respektivno označene ukupne koncentracije supstrata, inhibitora i enzima), konstanta ravnoteže (Ki) za disocijaciju inhibitora od enzima može biti dobivena ovisno od Vo/Vi na [I] prikazano u jednadžbi 1.
Vo/Vi = 1 + [I]/Ki (1)
Aktivnost koju pokazuje ovaj test pokazuje koji spojevi ovog izuma su terapeutski korisni za liječenje raznih stanja kod bolesnika koji boluju od nestabilne angine, refraktorne angine, infarkta miokarda, prolaznih napada ishemije, atrialne fibrilacije, udara izazvanih trombom, udara uzrokovanih embolijom, duboke venske tromboze, diseminirane intravaskularne koagulacije i reokluzije ili restenoze rekanaliziranih krvnih sudova.
Inhibitorna aktivnost spojeva ovog izuma, naznačena sa "**", pokazujući Ki veću ili jednaku 1 nM, ili "*", pokazujući Ki manju od 1 nM, i mjerenu koristeći gore opisani test, koji je prikazan gore.
PRIMJER 6
Priprava tableta
Tablete koje sadržavaju 8, 10, 20 i 40 mg., respektivno, su pripravljene od sljedećih aktivnih spojeva kako slijedi (sastav A-C). Aktivna komponenta I odabrana je iz grupe ovih spojeva uključujući 1-9 (3-fluoro-2-piridilmetil-3-(2,2-difluoro-2-[2-piridil)etilamino)-6-metilpirazin-2-on-1-acetamid) spoja 2-8 (3-fluoro-2-piridilmetil-3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-kloropirazin-2-on-1-acetamid), 3-5 ([R,S] 3-metilsulfmil-2-piridilmetil-3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-kloropirazin-2-on-1-acetamid), 4-7 (3-fluoro-2-piridilmetil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-cijanopirazin-2-on-1-acetamid hidroklorid) i 5-5 (3-fluoro-4-metil-2-piridilmetil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-kloropirazin-2-on-1-acetamid). Prikazane količine su količine za slobodne baze.
Tabela za doze sa od 8 do 40 mg aktivnog spoja
Količine-mg
Komponenta A B C D
Aktivna I 8 10 20 40
Mikrokristalinična celuloza 37.25 100 200 200
Modificirani kukuruzni škrob 37.25 4.25 8.5 8.5
Magnezij stearat 0.5 0.75 1.5 1.5
Svi aktivni spojevi, celuloza, i porcija kukuruznog škroba su miješani i granulirani do 10% paste kukuruznog škroba. Rezultirajuća granulacija je propuštena kroz sito, osušena i miješana s ostatkom kukuruznog škroba i magnezij stearatom. Rezultirajuća granulacija je zatim komprimirana u tablete sa 25.0, 50.0, i 100.0 mg, respektivno, aktivnog sastojka po tableti.
PRIMJER 7
Priprava tableta
Primjer sastava Aktivnih I tableta su prikazani dolje:
Komponenta 0.25 mg 2 mg 10 mg 50 mg
Aktivna I 0.500% 1.000% 5.000% 14.29%
manitol 49.50% 49.25% 47.25% 42.61% mikrokristalinična celuloza 49.50% 49.25% 47.25% 42.61%
magnezij stearat 0.500% 0.500% 0.500% 0.500%
U tabeli, na primjer, tableta sa 2 mg Aktivne I sadržava 98.5 mg manitola, 98.5 mg mikrokristalinične celuloze i 1 mg magnezij stearata. 2, 10 i 50 mg tablete su presvučene filmom s vodenom disperzijom hidroksipropil celuloze, hidroksipropil metilceluloze i titanij dioksida, dajući nominalan dobitak težine.
Tableta pripravljena direktnom kompresijom
Aktivna I, manitol i mikrokristalinična celuloza su propuštene kroz sito specificirane veličine otvora (obično 250 do 750 |um) i kombinirane u odgovarajućem blenderu. Smjesa je zatim miješana (obično 15 do 30 min) dok lijek nije homogeno raspodijeljen u rezultirajućoj smjesi suhog praha. Magnezij stearat je pročišćen i dodan u blender, nakon čega je prekomprimirana smjesa tableta postignuta uz miješanje (obično 2 do 10 min). Prekomprimirana smjesa tableta je zatim komprimirana pod silom, obično u opsegu od 0.5 do 2.5 metričkih tona, dovoljno da se dobiju tablete odgovarajuće čvrstoće s prihvatljivim načinom dezintegracije (specifikacije variraju sa veličinom i jačinom komprimirane tablete). U slučaju jačine 2, 10 i 50 mg, tablete se čiste i presvlače filmom sa vodenom disperzijom u vodi topivih polimera i pigmenata.
Priprava tableta suhom granulacijom
Alternativno, smjesa suhog praha je komprimirana pod manjom silom i ponovno samljevena da se dobiju granule specificiranih veličina čestica. Granule su miješane sa magnezij stearatom i tabletirane kako je gore opisano.
PRIMJER 8
Intravenozne formulacije
Intravenozne formulacije Aktivne komponente I su pripravljene po općim postupcima za pripravu intravenoznih formulacija.
Komponenta Proćienjeni opseg
Aktivna I 0.12-0.61 mg
D-glukuronska kiselina* 0.5 - 5 mg
Manitol NF 50-53 mg
1 N natrij hidroksid q.s. f 3.9 - 4.1
voda za injekciju q.s. 1.0 mL
Primjer sastava A -C kako slijedi:
Komponenta A B C
Aktivna I 0.61 mg* 0.30** 0.15***
D-glukuronska kiselina* 1.94 mg 1.94 mg 1.94 mg
Manitol NF 51.2 mg 51.2 mg 51.2 mg
1 N natrij hidroksid q.s. f 4.0 q.s. f 4.0 q.s. f 4.0
voda za injekciju q.s. 10 mL q.s. 1.0 mL q.s. 1.0 mL
* 0.50 mg slobodne baze
** 0.25 mg slobodne baze
*** 0.12 mg slobodne baze
Razne druge puferske kiseline, kao stoje 1-mliječna kiselina, octena kiselina, limunska kiselina ili farmaceutski prihvatljiva kiselina/konjugat baza sa solidnim puferskim kapacitetom u pH opsegu prihvatljivom za intravenozna davanjj mogu biti supstitut za glukuronsku kiselinu.
Claims (27)
1. Spoj formule:
[image]
naznačen time, daje:
W odabran iz grupe koju čine
1) vodik,
2) 5- do 7- člani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički heterociklički prsten s atomima ugljikovog prstena i atomima heteroatomskog prstena, koji može biti zasićen ili nezasićen, gdje prsten sadržava
a) od jedan do četiri heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine N, O i S, i gdje je prstenje nesupstituiran, ili
b) od jedan do četiri N atoma, gdje jedan ili više atoma prstena su supstituirani s jednim ili više od i) C1-4alkil,
ii) hidroksi,
iii) COOR', gdje je R' vodik ili C1-4 alkil,
iv) CONH2,
v) CH2OH,
vi) SO2NH2,
vii) halogen,
viii) amino,
ix) aril,
x) C3-7 cikloalkil,
xi) CF3,
xiii) OCF3
xiii) N(CH3)2,
xiv) -C1-3alkilaril,
xv) heterociklički prsten,
xvi) C1-4alkoksi,
xvii) FwHxC(CH2)0-1.i O-, gdje su w i x 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, a kada je w 2, x je 1,
xviii) C1-4 tioalkoksi, ili
xix) cijano,
3) 5- do 7- elani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički neheterociklički zasićeni prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiranim s jednim ili više od
a) C1-4alkil,
b) hidroksi,
c) COOR', gdje je R' vodik ili C1-4 alkil,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
g) halogen,
h) amino,
i) aril,
j) C3-7 cikloalkil,
k) CF3,
l) OCF3
m) N(CH3)2,
n) -C1-3alkilaril,
o) heterociklički prsten, p) C1-4alkoksi,
q) FwHxC(CH2)0-1 O-, gdje su w i x 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, a kada je w2, x je 1,
r) C1-4 tioalkoksi, ili
s) cijano,
4) 6-člani mono ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički neheterociklički nezasićen prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više od
a) C1-4 alkil,
b) hidroksi,
c) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
g) halogen,
h) amino,
i) aril,
j) C3-7 cikloalkil,
k) CF3,
1) OCF3,
m) N(CH3)2,
n) -C1-3alkilaril,
o) heterociklički prsten,
p) C1-4alkoksi,
q) FwHxC(CH2)0-1, O-, gdje je w i x su ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1,
r) C1-4 tioalkoksi, ili
s) cijano,
5) CF3,
6) C3-7 cikloalkil, nesupstituiran, monosupstituiran s halogenom i ili arilom, ili disupstituiran s halogenom,
7) C7-12bicikličkialkil,
8) C10-16 triciklički alkil,
[image]
gdje je m 0-3, a svaki R12 može biti isti ili različit,
[image]
[image]
[image]
[image]
gdje je m 0 ili 1,
[image]
[image]
gdje je m 0-3, a svaki R12 može biti isti ili različit, gdje R12 supstituenti mogu zajedno formirati prsten, sa C na koji su vezani, predstavljaju C3.7 cikloalkil,
[image]
gdje je q 0-2, a svaki R12 može biti isti ili različit, gdje R12 supstituenti mogu zajedno formirati prsten, sa C na koji su vezani, predstavljaju C3-7 cikloalkil,
[image]
gdje je r 0-4, a svaki R12 može biti isti ili različit, gdje R12 supstituenti mogu zajedno formirati prsten, sa C na koji su vezani, predstavljaju C3-7 cikloalkil, C7-12 biciklički alkil, C10-C16 triciklički alkil, ili 5-do 7 -člani mono- ili 9-do 10-člani kondenziram biciklički ili heterociklički prsten, koji može biti zasićen ili nezasićen, i koji sadrži od jedan do tri heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od N, O i S.
[image]
gdje su n i p neovisno 1-4,
[image]
gdje svaki R12 može biti isti ili različit,
[image]
i
[image]
gdje je t 1-4 a q je neovisno 0-2,
R2 je odabran iz grupe koju čine
1) vodik,
2) 5- do 7- člani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički heterociklički prsten s atomima ugljikovog prstena i atomima heteroatomskog prstena, koji može biti zasićen ili nezasićen, gdje prsten sadržava
a) od jedan do četiri heteroatoma odabrana iz grupe koju čine N, O i S, i gdje je prsten nesupstituiran, ili
b) od jedan do četiri N atoma, i gdje su jedan ili više atoma prstena supstituirani s jednim ili više od i) C1-4alkil,
ii) hidroksi,
iii) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,
iv) CONH2,
v) CH2OH,
vi) SO2NH2,
vii) halogen,
viii) amino,
ix) aril,
x) C3-7 cikloalkil,
xi) CF3,
xii) OCF3,
xiii) N(CH3)2,
xiv) -C1-3alkilaril,
xv) heterociklički prsten, xvi)
C1-4alkoksi,
xvii) FwHxC(CH2)0-1 i O-, gdje je w i x su ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1.
xviii) C1-4 tioalkoksi, ili
xix) cijano,
3) 5- do 7- člani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički neheterociklički zasićen prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više od
a) C1-4alkil,
b) hidroksi,
c) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
g) halogen,
h) amino,
i) aril,
j) C3-7 cikloalkil,
k) CF3,
1) OCF3,
m) N(CH3)2,
n) -C1-3alkilaril,
o) heterociklički prsten,
p) C1-4 alkoksi,
q) FwHxC(CH2)0-1, O-, gdje su w i x su 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, a kada je w 2, x je 1,
r) C1-4 tioalkoksi, ili
s) cijano,
4) 6-člani mono ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički neheterociklički nezasićeni prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više od
a) C1-4alkil,
b) hidroksi,
c) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
g) halogen,
h) amino,
i) aril,
j) C3-7 cikloalkil,
k) CF3,
1) OCF3,
m) N(CH3)2,
n) -C1-3alkilaril,
o) heterociklički prsten,
p) C1-4 alkoksi,
q) FwHxC(CH2)0-1, O-, gdje je w i x su ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, xje 2, i kada je w 2, x je 1,
r) C1-4 tioalkoksi, ili
s) cijano,
5) C1-7 alkil, nesupstituiran ili supstituiranim s jednim ili više od
a) hidroksi,
b) COOH,
c) halogen,
d) amino,
e) aril,
f) C3-7 cikloalkil,
g) CF3,
h) N(CH3)2,
i) -C1-3alkilaril,
j) heterociklički prsten,
k) C1-4alkoksi,
1) C1-4 tioalkoksi, ili
m) cijano,
6) CF3,
7) C3-7 cikloalkil, nesupstituiran, monosupstituiran s halogenom i ili arilom, ili disupstituiran s halogenom,
8) C7-12 biciklički alkil, ili
9) C10-16 triciklički alkil;
R3 i X su neovisno odabrani iz grupe koju čine
1) vodik,
2) halogen,
3) cijano,
4) C1-4alkiltio,
5) C1-4alkilsulfmil,
6) C1-4alkilsulfonil,
7) C1-4 alkil,
8) C3-7 cikloalkil, i
9) trifluorometil;
A je
[image]
gdje su Y1 i Y2 neovisno odabrani iz grupe koju čine
1) vodik,
2) C1-4 alkil,
3) C1-4alkoksi,
4) FuHvC(CH2)0-1, O-, gdje je u i v su ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je u 1, v je 2, i kada je u 2, v je 1,
5) C3-7 cikloalkil,
6) C1-4alkiltio,
7) C1-4alkilsulfmil,
8) C1-4alkilsulfonil,
9) halogen
10) cijano, i
11) trifluorometil, i
gdje je b 0 ili 1; i
R12 je odabran iz grupe koju čine
1) vodik,
2) halogen,
3) 5- do 7- člani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički heterociklički prsten s atomima ugljikovog prstena i atomima heteroatomskog prstena, koji može biti zasićen ili nezasićen, gdje prsten sadržava
a) od jedan do četiri heteroatoma odabrana iz grupe koju čine N, O i S, i gdje je prsten nesupstituiran, ili
b) od jedan do četiri N atoma, gdje su jedan ili više atoma prstena supstituirani s jednim ili više od i) C1-4alkil,
ii) hidroksi,
iii) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,
iv) CONH2,
v) CH2OH,
vi) SO2NH2,
vii) halogen,
viii) amino,
ix) aril,
x) C3-7 cikloalkil,
xi) CF3,
xii) OCF3,
xiii) N(CH3)2,
xiv) -C1-3alkilaril,
xv) heterociklički prsten,
xvi) C1-4 alkoksi,
xvii) FwHxC(CH2)0-1, O-, gdje su w i x ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1,
xviii) C1-4 tioalkoksi, i
xix) cijano,
4) 5- do 7- elani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički neheterociklički zasićeni prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više od
a) C1-4alkil,
b) hidroksi,
c) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
g) halogen,
h) amino,
i) aril,
j) C3-7 cikloalkil,
k) CF3,
1) OCF3,
m) N(CH3)2,
n) -C1-3alkilaril,
o) heterociklički prsten,
p) C1-4 alkoksi,
q) FwHxC(CH2)0-1 O-, gdje su w i x ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1,
r) C1-4 tioalkoksi, ili
s) cijano,
5) 6-člani mono ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički neheterociklički nezasićeni prsten koji je nesupstituiran ili supstituiranim s jednim ili više od
a) C1-4alkil,
b) hidroksi,
c) COOR' gdje R' je vodik ili Cl-4 alkil,
d) CONH2,
e) CH2OH,
f) SO2NH2,
g) halogen,
h) amino,
i) aril,
j) C3-7 cikloalkil,
k) CF3,
l) OCF3,
m) N(CH3)2,
n) -C1-3alkilaril,
o) heterociklički prsten,
p) C1-4alkoksi,
q) FwHxC(CH2)0-1, O-, gdje su w i x 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, a kada je w2, x je 1,
r) C1-4 tioalkoksi, ili
s) cijano,
2. Spoj iz zahtjeva 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, da su Yl i Y2 neovisno odabrani iz grupe koju čine vodik, C1-4 alkil, halogen, C1-4 alkiltio, C1-4 alkilsulfmil, C1-4 alkilsulfonil, i C1-4 alkoksi.
3. Spoj iz zahtjeva 2, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, da su Y1 i Y2 neovisno odabrani iz grupe koju čine vodik, F, CH3, SCH3, SOCH3, SO2CH3, i OCH3.
4. Spoj iz zahtjeva 3, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, daje odabran iz grupe koju čine
[image]
gdje je b 0 ili 1.
5. Spoj iz zahtjeva 4, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, daje X vodik, R3 je CH3, Cl ili CN, i W je R2CF2C(Rl2)2 ili R2CH2C(R12)2.
6. Spoj iz zahtjeva 5, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. naznačen time, daje R12 vodik.
7. Spoj iz zahtjeva 6, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, daje R2 odabran iz grupe koju čine:
1) 5- do 7- člani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički heterociklički prsten s atomima ugljikovog prstena i atomima heteroatomskog prstena, koji može biti zasićen ili nezasićen, gdje prsten sadržava
a) od jedan do četiri heteroatoma odabrana iz grupe koju čine N, O i S, i gdje je prsten nesupstituiran, ili
b) od jedan do četiri N atoma, gdje su jedan ili više atoma prstena supstituirani s jednim ili više od
i) C1-4alkil,
ii) hidroksi,
iii) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,
iv) CONH2,
v) CH2OH
vi) SO2NH2,
vii) halogen,
viii) amino,
ix) aril,
x) C3-7 cikloalkil,
xi) CF3,
xii) OCF3,
xiii) N(CH3)2,
xiv) -C1-3alkilaril,
xv) heterociklički prsten,
xvi) C1-4 alkoksi,
xvii) FwHxC(CH2)0-1 O-, gdje su w i x ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, a kada je w 2, x je 1,
xviii) C1-4 tioalkoksi, ili
xix) cijano, i
2) 6-člani mono ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički neheterociklički nezasićeni prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više od
a) C1-4 alkil,
b) hidroksi,
c) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,
d) CONH2,
e) CH2OH
f) SO2NH2,
g) halogen,
h) amino,
i) aril,
j) C3-7 cikloalkil,
k) CF3,
1) OCF3,
m) N(CH3)2,
n) -C1-3alkilaril,
o) heterociklički prsten,
p) C1-4alkoksi,
q) FwHxC(CH2)0-1 O-, gdje su w i x l ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1,
r) C1-4 tioalkoksi, ili
s) cijano.
8. Spoj iz zahtjeva 7, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, daje R2 piridil, metoksipiridil, ili fenil.
9. Spoj iz zahtjeva 8, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, daje odabran iz grupe koju čine:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
10. Spoj iz zahtjeva 9, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, da ima slijedeću formulu
[image]
11. Spoj iz zahtjeva 9, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, da ima slijedeću formulu
[image]
12. Spoj iz zahtjeva 9, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, da ima slijedeću formulu
[image]
13. Spoj iz zahtjeva 9, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, da ima slijedeću formulu
[image]
14. Spoj iz zahtjeva 9, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, da ima slijedeću formulu
[image]
15. Farmaceutski pripravak za oralno davanje, naznačen time, da sadrži spoj iz zahtjeva 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
16. Intravenozni farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj iz zahtjeva 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
17. Metoda za inhibiciju trombina u krvi, naznačena time, da se sastoji od dodavanja u krv pripravka iz zahtjeva 15.
18. Metoda za inhibiciju stvaranja agregata trombocita, naznačena time, da se sastoji od dodavanja u krv pripravka iz zahtjeva 15.
19. Metoda za inhibiciju stvranja tromba u krvi, naznačena time, da se sastoji od dodavanja u krv pripravka iz zahtjeva 15.
20. Metoda za inhibiciju stvaranja tromba u krvi, naznačena time, da se sastoji od dodavanja u krv spoja iz zahtjeva 1, sa antagonistom receptora fibrinogena.
21. Korištenje spoja iz zahtjeva 1, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačeno time, da se koristi u proizvodnji lijeka za inhibiranje trombina, inhibiranje stvaranja tromba, liječenje stvaranja tromba, ili prevenciju stvaranja tromba u sisavaca.
22. Metoda za liječenje ili prevencijiu venskog tromboembolizma i plućne embolije u sisavaca, naznačena time, da se sastoji od davanja sisavcima pripravka iz zahtjeva 15.
23. Metoda za liječenje ili prevencijiuduboke venske tromboze u sisavca, naznačena time, da se sastoji od davanja sisavcima pripravka iz zahtjeva 15.
24. Metoda za liječenje ili prevenciju kardiogenog tromboembolizma u sisavaca, naznačena time, da se sastoji od davanja sisavcima sastava iz zahtjeva 15.
25. Metoda za liječenje ili prevenciji udara trombom izazvane embolije kod ljudi i drugih sisavaca, naznačena time, da se sastoji od davanja sisavcima pripravka iz zahtjeva 15.
26. Metoda za liječenje ili prevenciju tromboze povezane s rakom ili kemoterapijom kod sisavaca, naznačena time, da se sastoji od davanja sisavcima pripravka iz zahtjeva 15.
27. Metoda za liječenje ili prevenciju nestabilne angine u sisavaca, naznačena time, da se sastoji od davanja sisavcima pripravka iz zahtjeva 15.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13753899P | 1999-06-04 | 1999-06-04 | |
US14429199P | 1999-07-16 | 1999-07-16 | |
PCT/US2000/015140 WO2000075134A1 (en) | 1999-06-04 | 2000-06-01 | Pyrazinone thrombin inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20010903A2 true HRP20010903A2 (en) | 2003-04-30 |
Family
ID=26835338
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20010903A HRP20010903A2 (en) | 1999-06-04 | 2001-12-04 | Pyrazinone thrombin inhibitors |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6455532B1 (hr) |
EP (1) | EP1189899B1 (hr) |
JP (2) | JP4495377B2 (hr) |
KR (1) | KR20020029653A (hr) |
CN (1) | CN1353705A (hr) |
AT (1) | ATE232527T1 (hr) |
AU (1) | AU761982B2 (hr) |
BG (1) | BG106263A (hr) |
BR (1) | BR0011260A (hr) |
CA (1) | CA2373999C (hr) |
CZ (1) | CZ20014343A3 (hr) |
DE (1) | DE60001414T2 (hr) |
DK (1) | DK1189899T3 (hr) |
DZ (1) | DZ3264A1 (hr) |
EA (1) | EA004372B1 (hr) |
EE (1) | EE200100641A (hr) |
ES (1) | ES2190417T3 (hr) |
HK (1) | HK1047277A1 (hr) |
HR (1) | HRP20010903A2 (hr) |
HU (1) | HUP0202366A3 (hr) |
IL (1) | IL146393A0 (hr) |
IS (1) | IS6158A (hr) |
MX (1) | MXPA01012505A (hr) |
NO (1) | NO20015887L (hr) |
NZ (1) | NZ515454A (hr) |
PL (1) | PL352558A1 (hr) |
SK (1) | SK17532001A3 (hr) |
TR (1) | TR200103491T2 (hr) |
UA (1) | UA58636C2 (hr) |
WO (1) | WO2000075134A1 (hr) |
YU (1) | YU84301A (hr) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2001265094A1 (en) | 2000-06-01 | 2001-12-11 | Merck And Co., Inc. | Pyrazinone thrombin inhibitors |
FR2818277B1 (fr) * | 2000-12-14 | 2003-01-24 | Servier Lab | Nouveaux derives bicycliques d'amino-pyrazinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US6528503B2 (en) | 2000-12-18 | 2003-03-04 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
CA2431588A1 (en) | 2000-12-18 | 2002-06-27 | Merck & Co., Inc. | Benzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors |
CA2436176A1 (en) | 2001-02-09 | 2002-08-22 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
WO2003048127A1 (en) | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Corvas International, Inc. | Aromatic heterocyclic non-covalent inhibitors of urokinase and blood vessel formation |
FR2867780B1 (fr) * | 2004-03-19 | 2006-05-19 | Servier Lab | Nouveaux derives de 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrazine-6-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
DE102004022897A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Bayer Cropscience Ag | Azinyl-imidazoazine |
GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE102008041214A1 (de) | 2008-08-13 | 2010-02-18 | Bayer Cropscience Ag | N-substituierte Azinylakyl-azincarboxamide und deren Analoge |
CA2778922A1 (en) * | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Diakron Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of pyrazinone thrombin inhibitor and its intermediates |
KR20140090663A (ko) * | 2011-11-07 | 2014-07-17 | 디아크론 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 직접 트롬빈 억제제의 연장 방출성 제형 |
CN115677511B (zh) * | 2022-10-26 | 2024-06-21 | 南通华祥医药科技有限公司 | 一种2,2-二氟丙胺盐酸盐的合成方法 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2037738T3 (es) | 1986-09-26 | 1993-07-01 | Ciba-Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de aminopirazinonas y aminotriazinonas. |
TW201303B (hr) | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
GB9207145D0 (en) | 1991-04-18 | 1992-05-13 | Ici Plc | Heterocyclic amides |
CA2067663A1 (en) | 1991-05-01 | 1992-11-02 | Hitoshi Tone | Pyrazine derivatives |
DE4127404A1 (de) | 1991-08-19 | 1993-02-25 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
TW223629B (hr) | 1992-03-06 | 1994-05-11 | Hoffmann La Roche | |
ES2184763T3 (es) | 1993-04-30 | 2003-04-16 | Merck & Co Inc | Inhibidores de trombina. |
US5672582A (en) | 1993-04-30 | 1997-09-30 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
US5510369A (en) | 1994-07-22 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine thrombin inhibitors |
EP0820453A4 (en) | 1995-04-04 | 2001-08-29 | Merck & Co Inc | THROMBIN INHIBITORS |
US5629324A (en) | 1995-04-10 | 1997-05-13 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
AU703744B2 (en) | 1995-06-27 | 1999-04-01 | Merck & Co., Inc. | Pyridinone-thrombin inhibitors |
WO1997040024A1 (en) * | 1996-04-23 | 1997-10-30 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinone thrombin inhibitors |
US5668289A (en) | 1996-06-24 | 1997-09-16 | Merck & Co., Inc. | Pyridinone thrombin inhibitors |
US5981546A (en) | 1996-08-29 | 1999-11-09 | Merck & Co., Inc. | Integrin antagonists |
AU722429B2 (en) * | 1997-01-22 | 2000-08-03 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
JP2001518932A (ja) * | 1997-03-24 | 2001-10-16 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | トロンビン阻害薬 |
US5866573A (en) | 1997-04-21 | 1999-02-02 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinone thrombin inhibitors |
JP2001514227A (ja) | 1997-09-05 | 2001-09-11 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ピラジノン系トロンビン阻害薬 |
AU753479B2 (en) * | 1998-05-19 | 2002-10-17 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinone thrombin inhibitors |
CN1351595A (zh) | 1999-05-19 | 2002-05-29 | 法玛西雅公司 | 可用于选择性抑制凝血级联的取代的多环芳基与杂芳基吡嗪酮 |
-
2000
- 2000-01-06 UA UA2002010007A patent/UA58636C2/uk unknown
- 2000-06-01 EE EEP200100641A patent/EE200100641A/xx unknown
- 2000-06-01 BR BR0011260-7A patent/BR0011260A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-01 PL PL00352558A patent/PL352558A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-01 JP JP2001502417A patent/JP4495377B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-01 WO PCT/US2000/015140 patent/WO2000075134A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-06-01 IL IL14639300A patent/IL146393A0/xx unknown
- 2000-06-01 CZ CZ20014343A patent/CZ20014343A3/cs unknown
- 2000-06-01 NZ NZ515454A patent/NZ515454A/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-01 DZ DZ003264A patent/DZ3264A1/fr active
- 2000-06-01 AU AU54571/00A patent/AU761982B2/en not_active Expired
- 2000-06-01 KR KR1020017015562A patent/KR20020029653A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-01 HU HU0202366A patent/HUP0202366A3/hu unknown
- 2000-06-01 SK SK1753-2001A patent/SK17532001A3/sk unknown
- 2000-06-01 US US09/585,112 patent/US6455532B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-01 MX MXPA01012505A patent/MXPA01012505A/es unknown
- 2000-06-01 YU YU84301A patent/YU84301A/sh unknown
- 2000-06-01 DE DE60001414T patent/DE60001414T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-01 CA CA002373999A patent/CA2373999C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-01 DK DK00939492T patent/DK1189899T3/da active
- 2000-06-01 EA EA200200005A patent/EA004372B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-01 ES ES00939492T patent/ES2190417T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-01 CN CN00808497A patent/CN1353705A/zh active Pending
- 2000-06-01 AT AT00939492T patent/ATE232527T1/de active
- 2000-06-01 EP EP00939492A patent/EP1189899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-01 TR TR2001/03491T patent/TR200103491T2/xx unknown
-
2001
- 2001-11-13 IS IS6158A patent/IS6158A/is unknown
- 2001-12-03 NO NO20015887A patent/NO20015887L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-04 HR HR20010903A patent/HRP20010903A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-12-21 BG BG106263A patent/BG106263A/xx unknown
-
2002
- 2002-12-05 HK HK02108849.4A patent/HK1047277A1/zh unknown
-
2010
- 2010-02-24 JP JP2010038280A patent/JP2010150275A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ340898A3 (cs) | Sloučenina, způsob její výroby a farmaceutický prostředek | |
JP2010150275A (ja) | ピラジノントロンビン阻害剤 | |
WO1999061442A1 (en) | Imidazopyridine thrombin inhibitors | |
TW201245177A (en) | Quinolyl amines as kinase inhibitors | |
WO2002064211A1 (en) | Thrombin inhibitors | |
JP2002525370A (ja) | トロンビン阻害剤 | |
BR112021011861A2 (pt) | Inibidores da proteína de ativação de fibroblastos | |
WO2002022584A1 (en) | Thrombin inhibitors | |
US6387911B1 (en) | Pyrazinone thrombin inhibitors | |
US6610701B2 (en) | Thrombin inhibitors | |
US6462050B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
US6521625B2 (en) | Pyrazinone thrombin inhibitors | |
US7026324B2 (en) | Thrombin inhibitors | |
EP1017383A1 (en) | Thrombin inhibitors | |
AU1539599A (en) | Thrombin inhibitors | |
JP2003501389A (ja) | トロンビン阻害物質 | |
US7084134B2 (en) | Thrombin inhibitors | |
WO1999016750A1 (en) | Thrombin inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
OBST | Application withdrawn |