HRP20010903A2

HRP20010903A2 - Pyrazinone thrombin inhibitors

Info

Publication number: HRP20010903A2
Application number: HR20010903A
Authority: HR
Inventors: S Christopher Burgey; A Kyle Robinson; D Peter Williams; A Craig Coburna; Terry A Lyle; Philip E Sanderson
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1999-06-04
Filing date: 2001-12-04
Publication date: 2003-04-30
Also published as: WO2000075134A1; DZ3264A1; NO20015887L; HUP0202366A2; HK1047277A1; AU5457100A; CA2373999C; TR200103491T2; US6455532B1; IL146393A0; PL352558A1; HUP0202366A3; ES2190417T3; EP1189899B1; BR0011260A; ATE232527T1; CZ20014343A3; DE60001414T2; JP2003501426A; KR20020029653A

Description

Pozadina izuma

Trombin je serin proteaza nazočna u krvnoj plazmi u obliku prekursora, protrombina. Trombin igra ključnu ulogu u mehanizmu koagulacije krvi konverzijom topivog proteina plazme fibrinogena, u netopivi fibrin.

Edwards i dr., J. Amer. Chem. Soc., (1992) vol. 114, str. 1854-63, opisuje peptidil-ketobenzoksazole koji su reverzibilni inhibitori serin proteaza elastaze ljudskog leukocita i elastaze svinjskog pankreasa.

Europska Publikacija 363 284 opisuje analoge supstrata peptidaze gdje je dušikov atom cijepajuće amidne grupe supstrata peptida zamjenjen vodikom ili supstituiranim karbonil dijelom.

Australska Publikacija 86245677 također opisuje inhibitore peptidaze s aktiviranim elektrofilnim ketonskim dijelom, kao stoje fluorometilen keton ili-keto karboksil derivati.

R. J. Brown i dr., J. Med. Chem., Vol. 37, stranice 1259-1261 (1994) opisuje oralno aktivne, nepeptidne inhibitore elastaze ljudskog leukocita koja sadržava trifluorometilketon i piridinon dijelove.

H. Mack i dr., J. Enzyme Inhibition, Vol. 9, stranice 73-86 (1995) opisuje čvrste amidin-fenilalanin inhibitore trombina koji sadržavaju piridinon, kao strukturu središnje jezgre.

Sažetak izuma

Izum obuhvaća spojeve za inhibiciju gubitka trombocita, inhibiciju agregacije trombocita, inhibiciju formiranja fibrina, inhibiciju formiranja tromba, te inhibiciju nastanka embolije u sisavca, koji sadržava spoj ovog izuma u farmaceutski prihvatljivom nosaču. O vi spojevi mogu opcionalno sadržavati antikoagulanse, antiplateletne agense, i trombolitičke agense. Spojevi se mogu dodavati u krv, krvne produkte, ili u organe sisavaca, da se dobiju željene inhibicije.

Izum također obuhvaća spoj za prevenciju ili 1iječenje nestabilne angine, refrakcijske angine, infarkta miokarda, prolaznih napada ishemije, atrialne fibrilacije, udara izazvanih trombom, udara uzrokovanih embolijom, duboke venske tromboze, raširene intravaskularne koagulacije, nakupine fibrina u očima, i reokluziju ili restenoze rekanaliziranih krvnih sudova u sisavca, koji sadržava spoj ovog izuma u

farmaceutski prihvatljivom nosaču. Ovi spojevi mogu opcionalno sadržavati antikoagulanse, antiplateletske agense, i tromboliitičke agense.

Izum također obuhvaća metodu za reduciranje trombogenosti

površine u sisavca, vezivanjem na površinu, bilo kovalentno ili nonkovalentno, spoja iz ovog izuma.

Detaljan opis izuma i preferirane implementacije

Spojevi ovog izuma su korisni kao inhibitori trombina i imaju terapeutsku vrijednost u, na primjer, prevenciji bolesti koronarnih arterija, i imaju sljedeću strukturu:

[image]

gdje je

W odabran iz grupe koju čine

1) vodik,

2) 5- do 7- člani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički heterociklički prsten s atomima ugljikovog prstena i atomima heteroatomskog prstena, koji može biti zasićen ili nezasićen, gdje prsten sadržava

a) od jedan do četiri heteroatoma odabrana iz grupe koju čine N, O i S, i gdje je prsten nesupstituiran, ili

b) od jedan do četiri N atoma, gdje su jedan ili više atoma prstena supstituirani s jednim ili više od i) C1-4alkil,

ii) hidroksi,

iii) COOR', gdje je R' vodik ili C1-4alkil,

iv) CONH2,

v) CH2OH,

vi) SO2NH2,

vii) halogen,

viii) amino,

ix) aril,

x) C3-7 cikloalkil,

xi) CF3,

xii) OCF3

xiii) N(CH3)2,

xiv) -C1-3alkilaril,

xv) heterociklički prsten, xvi) C1-4alkoksi,

xvii) FwHxC(CH2)0-1, O-, gdje su w i x ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1,

xviii) C1-4 tioalkoksi, ili

xix) cijano,

3) 5- do 7- člani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički neheterociklički zasićeni prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiranim s jednim ili više od

a) C1-4alkil,

b) hidroksi,

c) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,

d) CONH2,

e) CH2OH,

f) SO2NH2,

g) halogen,

h) amino,

i) aril,

j) C3-7 cikloalkil,

k) CF3,

1) OCF3

m) N(CH3)2,

n) -C1-3alkilaril,

o) heterociklički prsten,

p) C1-4alkoksi,

q) FwHxC(CH2)0-1, O-, gdje su w i x ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1,

r) C1-4 tioalkoksi, ili

s) cijano,

4) 6-člani mono ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički neheterociklički nezasićeni prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više od

a) C1-4 alkil,

b) hidroksi,

c) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,

d) CONH2,

e) CH2OH,

f) SO2NH2,

g) halogen,

h) amino,

i) aril,

j) C3-7 cikloalkil,

k) CF3,

1) OCF3,

m) N(CH3)2,

n) -C1-3alkilaril,

o) heterociklički prsten, p) C1-4alkoksi,

r) C1-4 tioalkoksi, ili

s) cijano,

5) CF3,

6) C3-7 cikloalkil, nesupstituiran, monosupstituiranim s halogenom ili arilom, ili disupstituiran s halogenom,

7) C7-12 biciklički alkil,

8) C10-16 triciklički alkil,

[image]

gdje je m 0-3, a svaki R12 može biti isti ili različit, gdje R12 supstituenti mogu zajedno formirati prsten, sa C na koji su vezani, predstavljaju C3.7 cikloalkil,

[image]

gdje je q 0-2, a svaki R12 može biti isti ili različit, gdje R12 supstituenti mogu zajedno formirati prsten, sa C na koji su vezani, predstavljaju C3-7 cikloalkil,

[image]

gdje je r 0-4, a svaki R12 može biti isti ili različit, gdje R12 supstituenti mogu zajedno formirati prsten, sa C na koji su vezani, predstavljaju C3-7 cikloalkil, C7-12 biciklički alkil, C10-C16 triciklički alkil, ili 5-do 7 -člani mono- ili 9-do 10-člani kondenzirani biciklički ili heterociklički prsten, koji može biti zasićen ili nezasićen, i koji sadrži od jedan do tri heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od N, O i S.

[image]

gdje su n i p neovisno 1-4,

[image]

gdje svaki R12 može biti isti ili različit,

[image]

gdje je t 1-4 a q je neovisno 0-2,

R2 je odabran iz grupe koju čine

1) vodik,

b) od jedan do četiri N atoma, i gdje su jedan ili više atoma prstena supstituirani s jednim ili više od i) C1-4alkil,

ii) hidroksi,

iii) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,

v) CH2OH,

vi) SO2NH2,

vii) halogen,

viii) amino,

ix) aril,

x) C3-7 cikloalkil,

xi) CF3,

xii) OCF3,

xiii) N(CH3)2,

xiv) -C1-3alkilaril,

xv) heterociklički prsten,

xvi) C1-4alkoksi,

xviii) C1-4 tioalkoksi, ili

xix) cijano,

3) 5- do 7-člani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički neheterociklički zasićeni prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više od

a) C1-4alkil,

b) hidroksi,

c) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,

d) CONH2,

e) CH2OH,

f) SO2NH2,

g) halogen,

h) amino,

i) aril,

j) C3-7 cikloalkil,

k) CF3,

1) OCF3,

m) N(CH3)2,

n) -C1-3alkilaril,

o) heterociklički prsten,

p) C1-4alkoksi,

q) FwHxC(CH2)0-1 i O-, gdje su w i x ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1,

r) C1-4 tioalkoksi, ili

s) cijano,

a) C1-4alkil,

b) hidroksi,

c) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,

d) CONH2,

e) CH2OH,

f) SO2NH2,

g) halogen,

h) amino,

i) aril,

j) C3-7 cikloalkil,

k) CF3,

1) OCF3,

m) N(CH3)2,

n) -C1-3alkilaril,

o) heterociklički prsten,

p) C1-4alkoksi,

q) FwHxC(CH2)0-1 O-, gdje su w i x ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w2, x je 1,

r) C1-4 tioalkoksi, ili

s) cijano,

5) C1-7 alkil, nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više od

a) hidroksi,

b) COOH,

c) halogen,

d) amino,

e) aril,

f) C3-7 cikloalkil,

g) CF3,

h) N(CH3)2, i) -C1-3alkilaril,

j) heterociklički prsten,

k) C1-4alkoksi,

1) C1-4 tioalkoksi, ili

m) cijano,

6) CF3,

7) C3-7 cikloalkil, nesupstituiran, monosupstituiranim s halogenom ili arilom, ili disupstituiranim s halogenom,

8) C7-12 biciklički alkil, i

9) C10-16 triciklički alkil;

R3 i X su neovisno odabrani iz grupe koju čine

1) vodik,

2) halogen,

3) cijano,

4) C1-4alkiltio,

5) C1-4alkilsulfmil,

6) C1-4 alkilsulfonil,

7) C1-4 alkil,

8) C3-7 cikloalkil, i

9) trifluorometil;

A je

[image]

gdje su Y1 i Y2 neovisno odabrani iz grupe koju čine

1) vodik,

2) C1-4 alkil,

3) C1-4alkoksi,

4) FuHvC(CH2)0-1, O-, gdje su u i v 1 ili 2, pod uvjetom da kada je u 1, v je 2, i kada je u 2, v je 1,

5) C3-7 cikloalkil,

6) C1-4alkiltio,

7) C1-4alkilsulfmil,

8) C1-4alkilsulfonil,

9) halogen

10) cijano, i

11) trifluorometil, i

gdje je b 0 ili 1; i

R12 je odabran iz grupe koju čine

1) vodik,

2) halogen,

3) 5- do 7- člani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički heterociklički prsten s atomima ugljikovog prstena i atomima heteroatomskog prstena, koji može biti zasićen ili nezasićen, gdje prsten sadržava

b) od jedan do četiri N atoma, i gdje su jedan ili više atoma prstena supstituirana s jednim ili više od

i) C1-4alkil,

ii) hidroksi,

iii) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,

iv) CONH2,

v) CH2OH2,

vi) SO2NH2,

vii) halogen,

viii) amino,

ix) aril,

x) C3-7 cikloalkil,

xi) CF3,

xii) OCF3,

xiii) N(CH3)2,

xiv) -C1-3alkilaril,

xv) heterociklički prsten,

xvi) C1-4 alkoksi,

xvii) FwHxC(CH2)0-1, O-, gdje su w i x 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1,

xviii) C1-4 tioalkoksi, i

xix) cijano,

4) 5- do 7- elani mono- ili 9- do 10-člani kondenziram biciklički neheterociklički zasićeni prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više od

a) C1-4alkil,

b) hidroksi,

c) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,

d) CONH2,

e) CH2OH,

f) SO2NH2,

) halogen,

h) amino,

i) aril,

j) C3-7 cikloalkil,

k) CF3,

1) OCF3,

m) N(CH3)2,

n) -C1-3alkilaril,

o) heterociklički prsten, p) C1-4 alkoksi,

q) FwHxC(CH2)0-1, O-, gdje su w i x 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1,

r) C1-4 tioalkoksi, ili

s) cijano,

5) 6-člani mono ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički neheterociklički nezasićen prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiranim s jednim ili više od

a) C1-4 alkil,

b) hidroksi,

c) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,

d) CONH2,

e) CH2OH,

f) S02NH2,

g) halogen,

h) amino,

i) aril,

j) C3-7 cikloalkil,

k) CF3,

1) OCF3,

m) N(CH3)2,

n) -C1-3alkilaril,

o) heterociklički prsten, p) C1-4alkoksi,

q) FwHxC(CH2)0-1 O-, gdje je w i x su ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w2, x je 1,

r) C1-4 tioalkoksi, ili

s) cijano,

6) bifenil,

7) CF3,

8) C3-7 cikloalkil,

9) C7-12bicikličkialkil, i

10) C10-16 triciklički alkil;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

U jednoj klasi spojeva, Y1 i Y2 su neovisno odabrani iz grupe koju čine vodik, C1-4 alkil, halogen, C1-4 alkiltio, C1-4 alkilsulfmil, C1-4 alkilsulfonil, i C1-4 alkoksi.

U potklasi klase ovih spojeva, Y1 i Y2 su neovisno odabrani iz grupe koju čine vodik, F, CH3, SCH3, SOCH3, SO2CH3, i OCH3.

U grupi potklase ovih spojeva, odabrane iz grupe koju čine

[image]

gdje je b 0 ili 1.

U podgrupi grupe ovih spojeva, X je vodik, R3 je CH3, Cl, ili CN, i W je R2CF2C(R12)2 ili R2CH2C(R12)2.

U familiji podgrupe ovih spojeva, R12 je vodik.

U podfamiliji familije ovih spojeva, R2 odabran iz grupe koju čine

1) 5- do 7- člani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički heterociklički prsten s atomima ugljikovog prstena i atomima heteroatomskog prstena, koji može biti zasićen ili nezasićen, gdje prsten sadržava

b) od jedan do četiri N atoma, gdje su jedan ili više atoma prstena supstituirani s jednim ili više od

i) C1-4alkil,

ii) hidroksi,

iii) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,

iv) CONH2,

v) CH2OH,

vi) SO2NH2,

vii) halogen,

viii) amino,

ix) aril,

x) C3-7 cikloalkil,

xi) CF3,

xii) OCF3,

xiii) N(CH3)2,

xiv) -C1-3alkilaril,

xv) heterociklički prsten, xvi) C1-4alkoksi,

xvii) FwHxC(CH2)0-1i O-, gdje su w i x 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1, xviii) C1-4 tioalkoksi, ili

xix) cijano, i

2) 6-člani mono ili 9- do 10-člani kondenzirani! biciklički neheterociklički nezasićeni prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiranim s jednim ili više od

a) C1-4 alkil,

b) hidroksi,

c) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil,

d) CONH2,

e) CH2OH,

f) SO2NH2,

g) halogen,

h) amino,

i) aril,

j) C3-7 cikloalkil,

k) CF3,

1) OCF3,

m) N(CH3)2,

n) -C1-3alkilaril,

o) heterociklički prsten, p) C1-4alkoksi,

r) C1-4 tioalkoksi, ili

s) cijano.

U pod-podfamiliji podfamilije ovih spojeva, R2 je piridil, metoksipiridil, ili fenil.

Primjeri familije su dolje navedeni (napomena: metil supstituenti su konvencionalno naznačeni kao veze na atomu). Inhibitorska aktivnost spojeva ovog izuma je naznačena s "**", pokazujući Ki veću ili jednaku 1 nM, ili "*", pokazujući Ki manju od 1 nM. Vrijednosti su određene prema in vitro testu opisanom kasnije u specifikaciji.

[image]

Spojevi predmetnog izuma, mogu imati kiralne centre i pojavljivati se kao racemati, racemske smjese i kao pojedinačni diastereomeri, ili enantiomeri sa svim izomernim oblicima sadržanim u predmetnom izumu. Spojevi predmetnog izuma mogu također imati polimorfne kristalne oblike, sa svim polimorfnim kristalnim oblicima sadržanim u predmetnom izumu.

Izum također obuhvaća metabolite spojeva ovog izuma, uključujući sljedeće spojeve:

[image]

Kada se neka varijabla pojavljuje više odjednom u bilo kojem konstituentu ili u formuli I, njegova je definicija pri svakom pojavljivanju neovisna. Također su dozvoljene kombinacije supstituenata i/ili varijabli samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim spojevima.

Neke kratice koje se mogu pojaviti u ovom izumu su kako slijedi.

KRATICE

BH4 borohidrid

CH2Cl2 diklorometan

DAST dietilaminosumportrifluorid

DBU 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en

DCE 1,2-dikloroetan

DMF dimetilformamid

DMSO dimetilsulfoksid

DPPA difenilfosforil azid

EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidroklorid

Et2O dietil eter

Et3N trietilamin

EtOH etanol

HCl klorovodična kiselina

HOBT 1-hidroksibenzotriazol hidrat

HOAT 1-hidroksi-7-azabenzotriazol

iPrOH 2-propanol

LDA litij diizopropilamid

LiAlH4 litij aluminij hidrid

Mel jodometan

MeOH metanol

MCPBA m-kloroperoksibenzojeva kiselina

NaBH4 natrij borohidrid

NaN3 natrij azid

NaSMe natrij tiometoksid

nBuLi n-butillitij

NCS N-klorosukcinimid

NMM N-metilmorfolin

Pd/C paladij na aktivnom ugljiku -katalizator

FCH3 toluen

F3P trifenilfosfin

POBr3 fosforni oksibromid

TBAF tetrabutilamonij fluorid

TBSCl terc-butildimetilsilil klorid

TEA trietilamin

THF tetrahidrofuran

TMSCN trimetilsilil cijanid

Kako je ovdje korišten, osim gdje je to izričito napomenuto, "alkil" sadržava kako razgranate- tako i ravne lance zasićenih alifatskih ugljkovodika, sa određenim brojem ugljikovih atoma. Često korištene kratice za alkil grupe su korištene u specifikaciji, npr. metil može biti naznačen s "Me" ili CH3, etil može biti naznačen s "Et" ili CH2CH3, propil može biti naznačen s "Pr" ili CH2CH2CH3, butil može biti naznačen s "Bu" ili CH2CH2CH2CH3, itd.; "alkoksi" označava linearnu ili razgranatu alkil grupu s naznačenim brojem ugljikovih atoma vezanih kroz kisikov most; "Halo", ili "halogen", kako je ovdje korišten, označava fluoro (F), kloro (Cl), bromo (Br) i jodo (1); i "protuion" je korišten da označi mali atom negativnog naboja, kao stoje klorid, bromid, hidroksid, acetat, trifluoroacetat, poklorat, nitrat, benzoat, maleat, sulfat, tartrat, hemitartrat, benzen sulfonat, i slično.

Izraz "C3-7cikloalkil" sadržava ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, i slično.

Izraz "C7-12 biciklički alkil" sadržava biciklo[2.2.1]heptil (norbornil), biciklo[2.2.2]oktil, 1,1,3-trimetil-biciklo[2.2.1]heptil (bornil), i slično.

Izraz "aril" kako je ovdje korišten, osim gdje je to izričito napomenuto, označava stabilan 6- do 10-člani mono- ili biciklički sistem prstena, kao stoje fenil, ili naftil. Aril prsten može biti nesupstituiran ili supstituiranim s jednim ili više od C1-4nižih alkil, hidroksi, alkoksi, halogen ili amino.

Izraz "alkilaril", npr., C1-3 alkilaril, označava aril grupu s alkil supstituentom.

Izraz "bifenil" označava skup prstenova od dva benzenska prstena, npr.,

[image]

Izraz "heterociklički prsten", kako je ovdje korišten, osim gdje je to izričito napomenuto, označava stabilan 5- do 7-člani monociklički- ili stabilan 9- do 10-člani kondenzirani biciklički heterociklički sistem prstenova, gdje bilo koji prsten može biti zasićen, kao stoje piperidinil, djelomično zasićen, ili nezasićen, kao stoje piridinil, i koji se sastoji od atoma ugljika i od jedan do četiri heteroatoma odabrana iz grupe koju čine N, O i S, i gdje dušikovi i sumporni heteroatomi mogu biti opcionalno oksidirani, i dušikov heteroatom može opcionalno biti kvaterniziran, i uključuje bilo koju bicikličku grupu, pri čemu je bilo koji od gore-definiranih heterocikličkih prstena kondenziran u benzenski prsten. Biciklički nezasićen sistemi prstena sadržavaju biciklički sistem prstena koji može biti djelomično nezasićen ili potpuno nezasićen. Djelomično nezasićen biciklički sistemi prstena sadržavaju, na primjer, ciklopentenopiridinil, benzodioksan, metilendioksifenil grupu. Posebno su korisni prsteni s jednim kisikom ili sumporom, jednim do četiri dušikova atoma, ili jedan kisik ili sumpor kombiniran s jednim ili dva dušikova atoma. Heterociklički prsten može biti vezan na bilo koji heteroatom ili ugljikov atom koji rezultira stvaranjem stabilne strukture. Primjeri takvih heterocikličkih grupa su piperidinildinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolodiniL 2-oksoazepinil, azepinil, pirolil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolil, pirazolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolil, izoksazolidinil, morfolinil, tiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, kvinuclidinil, izotiazolidinil, indolil, kvinolinil, izokvinolinil, benzimidazolil, tiadiazoil, benzopiranil, benzotiazolil, benzoksazolil, furil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrazol, tienil, benzotienil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, i oksadiazolil. Morfolino je isto što i morfolinil.

Izraz "neheterociklički prsten", kako je ovdje korišten, osim gdje je to izričito napomenuto, označava stabilne 5- do 7-člani monocikličke, ili stabilne 9- do 10-člane bicikličke sisteme prstena s atomima ugljikovog prstena, i bez hetero atoma u prstenu, koji može biti zasićen, kao cikloheksil, djelomično zasićen, ili nezasićen, kao što je fenil. Primjeri takvih neheterocikličkih prstena su fenil, naftilenil, indenil i cikloheksil.

"Inhibitor ciklooksigenaze-2", " inhibitor ciklooksigenaze-2 " i "COX-2 inhibitor" kako je ovdje korišten uključuje spojeve koji selektivno inhibiraju ciklooksigenazu-2 prema ciklooksigenazi-1.

Farmaceutski prihvatljive soli spojeva Formule I (u obliku produkta koji su topivi u vodi ili ulju ili su disprzibilni) sadržavaju konvencionalne netoksične soli kao što su one derivirane od neorganskih kiselina, npr. klorovodična, bromovodična, sumporna, sulfamska, fosforna, nitratna i slično, ili kvaternarne amonijeve soli koje su nastale, npr., od neorganskih ili organskih kiselina ili baza. Primjeri soli nastalih kiselom adicijom su acetati, adipati, alginati, aspartati, benzoati. benzenesulfonati, bisulfat, butirati, citrati, camforati, kamforsulfonat, ciklopentanpropionati, diglukonati, dodecilsulfati, etansulfonati, fumarati, glukoheptanoati, glicerofosfati, hemisulfati, heptanoati, heksanoati, hidrokloridi. hidrobromidi, hidrojodidi, 2-hidroksietansulfonati, laktati, maleati, metansulfonati. 2-nafthalenesulfonat, nikotinate, nitrate, oksalat, pamoate, pectinate, posulfat, 3-fenilpropionat, pikrati, pivalati, propionati, sukcinati, sulfati, tartrati, tiocianati, tosilati, i undekanoati. Alkalne soli mogu sadržavati amonijeve soli, soli alkalijskih metala kao što su natrijeve i kalijeve soli, soli zemnoalkalijskih metala, kao što su kalcijeve i magnezijeve soli, soli sa organskim bazama kao što su dicikloheksilamin soli, N-metil-D-glukamin, i soli sa amino kiselinama, kao što su arginin, lizin, i tako dalje. Također, osnovna grupa koja sadržava dušik može biti kvaternizirana s takvim agensima kao što su niži alkil halidi, kao stoje metil, etil, propil, i butil klorid, bromidi i jodidi; dialkil sulfati kao dimetil, dietil, dibutil; i diamil sulfati, halidi dugog lanca kao što su decil, lauril, miristil i stearil kloridi, bromidi i jodidi, aralkil halidi kao benzil i fenetil bromidi i drugi.

U spojeve ovog izuma ubrajaju se i spojevi koji sadrže piridil N-oksid dio, piridil-N-oksid dio je strukturno prikazan koristeći konvencionalne oznake kao što su

[image]

koji imaju ekvivalentno značenje.

U definiciji varijable "A", kada je varijabla "b"= nula, A je

[image]

Kada je varijabla "b"= 1, A je

[image]

Trombin Inhibitori- Korištenje u terapiji - Metode korištenja

Terapija antikoagulansima je indicirana za liječenje i prevenciju raznih tromboznih stanja, naročito bolesti koronarnih arterija i cerebrovaskularne bolesti. Stručnjacima iz ovog područja poznate su okolnosti koje zahtijevaju terapiju antikoagulansima. Izraz "bolesnik" kako je ovdje korišten označava sisavce kao što su primati, uključujući ljude, ovce, konje, stoku, svinje, pse, mačke, štakore, i miševe.

Inhibotori trombina su korisni ne samo u terapiji antikoagulansima pojedinačnih stanja tromboze, već su korisni uvijek kada su potrebni inhibotori koagulacije krvi, kao stoje sprječavanje koagulacije uskladištene krvi i sprječavanje koagulacije kod drugih bioloških uzoraka za testiranje ili čuvanje. Stoga, inhibitor trombina može se dodati u ili miješati sa medijima koji sadržavaju ili se smatra da sadržavaju trombin, i gdje se želi inhibirati koagulaciju krvi, npr., kada se mješa krv sisavca sa materijalom odabranim iz grupe koju čine vaskularni transplantati, ortopedske proteze, kardio proteze, i izvantjelesni cirkulacijski sustavi.

Spojevi ovog izuma su korisni za liječenje ili prevenciji venskih tromboembolija (npr.opstrukcija ili okluzija vene slobodnim trombom; opstrukcija ili okluzija plućne arterije slobodnim trombom), kardiogene tromboembolije (npr. opstrukcija ili okluzija srca slobodnim trombom), arterijska tromboza (npr. formiranje tromba unutar arterije, koje može uzrokovati infarkt tkiva koje arterija opskrbljuje), arterioskleroza (npr. arterioskleroza karakterizirana iregularnom raspodljelom naslaga lipida) u sisavca, i za sniženje sklonosti ka zgrušavanju krvi onih sredstava koje dolaze u kontakt s krvlju. Primjeri venskog tromboembolizma, koji se može liječiti ili prevenirati spojevima ovog izuma uključuju opstrukciju vena, opstrukciju plućne arterije (pulmonarna embolija), duboku vensku trombozu, trombozu vezanu uz rak i kemoterapiju, trombozu naslijeđenu sa trombofilskim bolestima kao što je nedostatak Proteina C, Proteina S, antitrombina III i Faktora V Leiden, i tromboza nastalih od stečenih trombofilskih poremećaja kao stoje sistemski lupus erythematosus (upalna bolest vezivnog tkiva). Također u pogledu venskog tromboembolizma, spojevi ovog izuma su korisni za održavanje prohodnosti unutrašnjih katetera.

Primjeri kardiogenih tromboembolizama, koji se mogu liječiti ili prevenirati spojevima ovog izuma su trombo- embolije (slobodnim tromb uzrokuje neurološko stanje vezano uz otežano cerebralno snabdijevanje krvlju), kardiogeni tromboembolizam vezan uz fibrilaciju atrija (brze i nepravilne kontrakcije mišićnih fibrila gornje srčane klijetke), kardiogeni tromboembolizam vezan uz protetske srčane zaliske kao što su mehanički srčani zalisci, i kardiogeni tromboembolizam vezan uz srčane bolesti.

Primjeri arterijske tromboze su nestabilna angina (jaka konstriktivna bol u grudima srčanog podrijetla), infarkt miokarda (umiranje srčanih mišićnih stanica uzrokovano nedovoljnim dotokom krvi), ishemijske srčane bolesti (lokalna anemija uzrokovana opstrukcijom (kao stoje suženje arterija) dotoka krvi), reokluzija tijekom ili nakon pokutane transluminalne koronarne angioplastije, restenoza nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastike, okluzija koronarne arterije "baypass" tansplatatima, i okluzivna cerebrovaskularna bolest. Također u pogledu arterijske tromboze, spojevi ovog izuma su korisni za održavanje prohodnosti u arteriovenskim kanilama.

Primjeri arterioskleroze uključuju arteriosklerozu.

Primjeri pomagala koji dolaze u kontakt s krvlju su vaskularni implantati, ortopedske proteze, kardio proteze, i izvantjelesni sustavi cirkulacije

Inhibitori trombina ovog izuma mogu se davati u takvim oralnim oblicima kao što su tablete, kapsule (koje obuhvaćaju one s usporenim otpuštanjem ili s vremenski tempiranim otpuštanjem), pilule, praško vi, granule, eliksiri, tinkture, suspenzije, sirupi, i emulzije. Mogu se davati intravenozno (bolus ili infuzija), intrapoitonealno, supkutano ili intramuskularno, koristeći oblike znane stručnim osobama. Efektivne ali netoksične količine željenog spoja mogu biti korištene kao anti-agregacijski agensi. Za liječenje očne nakupine fibrina, spojevi se mogu davati izvana ili 1okalno, kao i oralno ili parenteralno.

Inhibitori trombina mogu se davati u obliku depo injekcije ili implantata, koji može biti formuliran tako da omogućava produženo otpuštanje aktivnog sastojka. Aktivni sastojak može biti komprimiran u pelete ili male cilindre i aktivnog sastojka. Aktivni sastojak može biti komprimiran u pelete ili male cilindre i implantiran supkutano ili intramuskularno kao depo injekcije ili implantati. Implantati mogu koristiti inertne materijale kao npr. biorazgradive polimere ili sintetske silikone, na primjer, Silastic, silikonsku gumu ili druge polimere koje proizvodi Dow-Corning Corporation.

Inhibitori trombina mogu se također davati u obliku liposomskih sustava davanja, kao što su male unilamelarne vrećice, velike unilamelarne vrećice i multilamelarne vrećice. Liposomi se mogu oblikovati od raznih fosfolipida, kao stoje kolesterol, stearilamin ili fosfatidilkolin.

Inhibitori trombina mogu se također davati korištenjem monoklonalnih antitijela kao pojedinačnih nosača, na koje su vezane složene molekule.Inhibitori trombina mogu također biti vezani sa topivim polimerima kao ciljnim nosačima lijeka. Takvi polimeri mogu sadržavati polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksi-propil-metakrilamid-fenol, polihidroksietil-aspartamid-fenol, ili polietilenoksid-polilizin supstituiranim sa palmitoil ostacima. Nadalje, inhibitori trombina mogu biti vezani na klasu biorazgradivih polimera korisnih u postizanju kontroliranog otpuštanja lijeka, na primjer, polilaktonske kiseline, poliglikolne kiseline, kopolimera polilaktonske i poliglikolne kiseline, poliepsilon kaprolaktona, polihidroksi butiričke kiseline, poliortoestera, poliacetala, polidihidropirana, policijanoakrilata i unakrsno vezanih amfipatičkih blok kopolimerima hidrogela.

Režim doziranja inhibitora trombina odabran je u skladu sa raznim čimbenicima uključujući tip, vrstu, starost, težinu, spol i medicinsko stanje pacijenta; ozbiljnost stanja koje se liječi; puta kojim se lijek daje; renalnih i hepatičkih funkcija pacijenta; i specifičnog spoja ili njegovih soli koji su korišteni. Prosječno vješt liječnik ili veterinar mogu lako odrediti i prepisati efektivne količine lijeka potrebnog za spriječavanje, zaustavljanje ili inhibiranje progresije stanja.

Oralne doze inhibitora trombina, kada su korištene za naznačena djelovanja mogu se kretati između oko 0.01 mg po kg tjelesne težine dnevno (mg/kg/dan) do oko 30 mg/kg/dan, poželjno 0.025 mg/kg/dan do 7.5 mg/kg/dan, još poželjnije 0.1 mg/kg/dan do 2.5 mg/kg/dan, i najpoželjnije 0.1 mg/kg/dan do 0.5 mg/kg/dan (ukoliko nije drugačije specificirano, količine aktivnog sastojka su na osnovi slobodne baze). Na primjer, pacijent od 80 kg bi primio između oko 0.8 mg/dan i 2.4 g/dan, poželjno 2 mg/dan do 600 mg/dan, još poželjnije 8 mg/dan do 200 mg/dan, i najpoželjnije 8 mg/dan do 40 mg/kg/dan. Prikladno pripravljen lijek za uzimanje jednom dnevno bi stoga sadržavao između 0.8 mg i 2.4 g, poželjno između 2 mg i 600 mg, još poželjnije između 8 mg i 200 mg, a najpoželjnije 8 mg i 40 mg, npr., 8 mg, 10 mg, 20 mg i 40 mg. Inhibitori trombina mogu se davati u podijeljenim dozama od dva, tri, ili četiri puta dnevno. Kod davanja dvaputa dnevno, prikladno pripravljen lijek bi sadržavao između 0.4 mg i 1.2 g, poželjno između l mg i 300 mg, još poželjnije između 4 mg i 100 mg, i najpoželjnije 4 mg i 20 mg, npr., 4 mg, 5 mg. 10 mg i 20 mg.

Intravenozno, pacijent dobiva aktivni sastojak u dovoljnim količinama da dobije između 0.025-7.5 mg/kg/dan, poželjno 0.1-2.5 mg/kg/dan, i još poželjnije 0.1-0.5 mg/kg/dan. Takve količine mogu se davati na razne pogodne načine, npr. velike količine niskih koncentracija aktivnog sastojka tijekom dužeg perioda ili nekoliko puta na dan, male količine visokih koncentracija aktivnog sastojka tijekom kratkog perioda, npr. jednom dnevno. Tipično, konvencionalne intravenozne formulacije mogu biti pripravljene da sadržavaju koncentraciju aktivnog sastojka između oko 0.01-1.0 mg/ml, npr. 0.1 mg/ml, 0.3 mg/ml, i 0.6 mg/ml, i davane u količinama dnevno između 0.01 ml/kg pacijentove težine i 10.0 ml/kg pacijentove težine, npr. 0.1 ml/kg, 0.2 ml/kg, 0.5 ml/kg. U jednom primjeru, pacijent od 80 kg, prima 8 ml dvaput dnevno intravenozne formulacije s koncentracijom aktivnog sastojka od 0.5 mg/ml, prima 8 mg aktivnog sastojka dnevno. Glukuronska kiselina, L-mliječna kiselina, octena kiselina, limunska kiselina ili farmaceutski prihvatljiva kiselina/konjugirana baza sa odgovarajućim puferskim svojstvima u pH području prihvatljivom za intravenozno davanje mogu biti korištene kao puferi. Treba obratiti pažnju na topivost lijeka pri izboru odgovarajućeg pufera i pH sastava, ovisno o topivosti lijeka koji se daje, te ga mogu lako pripraviti stručne osobe.

Spojevi se mogu također davati u intranazalnom obliku lokalnim korištenjem odgovarajućih intranazalnih nosača, ili transdermalnim putem, koristeći neki oblik transdermalnih flastera, koji su dobro poznati stručnim osobama. Prilikom davanja u obliku transdermalnih flastera, doziranje je naravno kontinualno.

Inhibitori trombina su tipično davani kao aktivni sastojci u smjesi sa odgovarajućim farmaceutskim otapalima, ekscipijentima ili nosačima (koji se grupno nazivaju ovdje "nosači") prikladno odabrani u odnosu na namjeravam oblik davanja, koji može biti oralno tabletama, kapsulama, eliksirima, sirupima i slično, i u skladu sa konvencionalnom farmaceutskom praksom.

Na primjer, za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, aktivna komponenta lijeka može biti kombinirana s oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim, inertnim nosačima kao što su laktoza, škrob, sukroza, glukoza, metil celuloza, magnezij stearat, dikalcij fosfat, kalcij sulfat, manitol, sorbitol i slično; za oralno davanje u tekućoj formi, oralna komponenta lijeka može biti kombinirana sa bilo kojim oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivom inertnim nosačima kao što su etanol, glicerol, voda i slično. Štoviše, kada je to poželjno ili potrebno, odgovarajuća veziva, lubrikanti, dezintegrirajući agensi i boje mogu se također dodavati u smjesu. Odgovarajuća veziva sadržavaju škrob, želatinu, prirodni šećeri kao stoje glukoza ili beta-laktoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne i sintetske gume kao stoje akacija, tragakant ili natrij alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol voskove i slično. Lubrikanti korišteni u ovim oblicima doziranja sadržavaju natrij oleat, natrij stearat, magnezij stearat, natrij benzoat, natrij acetat, natrij klorid i slično. Dezintegratori sadržavaju, bez ograničenja, škrob metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično.

Izum također obuhvaća metodu za liječenje upalne bolesti kod bolesnika, koja se sastoji od liječenja bolesnika pripravkom koji sadržava spoj predmetnog izuma. Takve bolesti mogu biti ali nisu ograničene na nefritis, sistemski lupus erythematosus, reumatski artritis, glomerulonefritis, i sarkoidozu.

Izum također obuhvaća metodu za liječenje upalne bolesti kod bolesnika, koja se sastoji od liječenja bolesnika pripravkom koji sadržava spoj ovog izuma i NSAID, npr., COX-2 inhibitor.Takve bolesti mogu biti, ali nisu ograničene na nefritis, sistemski lupus, erytematosus, reumatski artritis, glomerulonefritis, vasculitis i sarkoidozu.

Predmetni izum obuhvaća metodu za otklanjanje boli, groznice i upala kod raznih stanja uključujući nefritis, sistemski lupus erythematosus, reumatski artritis, glomerulonefritis, sarkoidozu, reumatsku groznicu, simptome vezana uz prehlade ili druge virusne infekcije, običnu prehladu, bolove u leđima i vratu, dismenoreju, glavobolje, zubobolje, uganuća i nategnuća, miositis, neuralgiju, sinovitis, artritis, uključujući reumatski artritis, degenerativne bolesti zglobova (osteoartritis), giht i spondilitis, bursitis, opekline, povrede nastale nakon kirurških i zubarskih intervencija, davanjem pacijentu terapeutski efektivne količine spoja ovog izuma. Inhibitori trombina mogu također biti korisni za liječenje demencije uključujući pre-senilnu i senilnu demenciju, i specifično, demencije vezane uz Alzheimer-ovu bolest.

Kod upalnih bolesti gdje je važno formiranje fibrina, fibrin može biti ovisan o patologiji. Fibrin služi kao matriks na koji upalne stanice mogu migrirati i Clin. Invest. 78:968-976; Wright i dr., 1983 Proc. Natl Acad. Sci. 85:7734-7738; Altieri i dr., 1993 J. Biol. Chem. 268;1847-1853). Fibrin također pojačava ekspresiju upalnog cytokina IL-lbeta i smanjuje ekspresiju antgonista IL-1 receptora ljudskih mononuklearnih stanica u perifernoj krvi (vidjeti Perez 1995 J. Immunol. 154:1879-1887). Antikoagulansi varfarin i heparin ublažuju hiposenzitivne odgođene reakcije i eksperimentalni nefritis u životinja, (vidjeti Jasain i dr., Immunopathogenesis of Rheumatoid Artritis Eds. G.S. Panayi i dr., Surrey, UK, Reedbooks, Ltd. i Halpon i dr., 1965 Nature 205:257-259). Enzimatska defibrinacija smanjuje stupanj eksperimentalnog nefritisa (Naish i dr., 1972 Clin. Sci. 42:643-646), sistemski lupus erythematosus (Cole i dr., 1990 Kidnev Int. 37:29-35, i reumatski artritis (vidjeti Busso i dr., 1998 J. Clin. Invest. 102:41-50) u životinja, i glomerulonefritis kod ljudi (vidjeti Kim i dr., 1988 O. J. Med. 69:879-905). Dodatno, injekcija fibrina u zglob inducira artritis u zečeva imuniziranih fibrinom , Dumonde i dr., 1961 British Journal od Experimental Pathologv XLIII:373-383), a antigen-inducirani artritis u miševa je pojačan kod miševa s deficijencijom urokinaze, gdje je ugrožena fibrinoliza sinovialnog fibrina (vidjeti Busso i dr., 1998 J. Clin. Invest. 102:41-50).

Kod bolesti gdje je fibrin deponiran kao stoje, ali ne ograničavajući se na, reumatski artritis, sistemski lupus erythematosus, glomerulonefritis, vaskulitis i sarkoidoza, smanjivanje normalnih koncentracija fibrina davanjem spoja ovog izuma će, prema predmetnom izumu, smanjiti patološke upalne odgovore vezane uz ove bolesti.

Slično, spojevi ovog izuma biti će korisni kao djelomični ili potpuni supstitut za konvencionalne NSAIDs u pripravcima gdje su davani s drugim agensima ili sastojcima. Stoga u daljnjim aspektima, izum obuhvaća farmaceutske pripravke za liječenje upalnih bolesti kako je gore definirano, koji sadržava netoksične terapeutski efektivne količine spoja ovog izuma ijedan ili više sastojaka kao što su drugi spojevi za smanjenje bolova, uključujući acetominofen ili fenacetin; potencijatore uključujući kofein; H2-antagoniste, aluminij ili magnezij hidroksid, simeticon, spojeve za dekongestiju uključujući fenilefrine, fenilpropanolamin, pseudoefedrin, oksimetazolin, epinefrin, nafazolin, ksilometazolin, propilheksedrin, ili levodesoksiefedrin; antitusike uključujući kodein, hidrokodon, caramifen, carbetapentan, ili dextrametorfan; diuretike; sedativne ili nesedativne antihistaminike. Dodatno izum obuhvaća metodu za liječenje upalnih bolesti koja obuhvaća davanje pacijentu kojem je potrebno takvo liječenje netoksične terapeutski efektivne količine spoja ovog izuma, opcionalno s jednim ili više takvih sastojaka kako je navedeno neposredno gore.

Predmetni izum također uključuje inovativne kombinacije terapija koje se sastoje od davanja terapeutski efektivne količine NSAID-a, kao što je COX-2 inhibitor, u kombinaciji sa terapeutski efektivom količinom spoja ovog izuma sisavcima, i naročito, ljudima. Kombinirana terapija je korištena za liječenje upalnih bolesti.

Predmetne farmaceutske kombinacije koje sadržavaju spoj ovog izuma u kombinaciji s NSAID-om, kao stoje COX-2 inhibitor, su jedinične farmaceutske doze formulacije, koja sadržava kako spoj ovog izuma i NSAID, tako i aktivni agens u njegovim vlastitim farmaceutskim dozama formulacije. Tamo gdje su korištene odvojene doze formulacija, sastav ovog izuma i NS AID mogu se davati istovremeno, tj. zajedno, ili odvojeno, tj. sekvencijalno. "Predmetna farmaceutska kombinacija" sadržava sve ove režime. Davanje na ove razne načine je pogodno za predmetni izum ukoliko poželjan farmaceutski efekt spoja ovog izuma i NS AID se postiže kod pacijenta manje-više istovremeno Takav poželjan efekt se postiže kada su ciljni nivoi koncentracija u krvi svih aktivnih lijekova postignuti uglavnom u isto vrijeme. Poželjno je da se spoj ovog izuma i NSAID daju istovremeno uz režim doziranja jednom dnevno; međutim, variranje rasporeda doziranja, npr. spoja ovog izuma jednom dnevno i NSAID jednom, dvaput ili više puta dnevno, ili NSAID jednom dnevno i spoja ovog izuma jednom, dvaput ili više puta dnevno, je također obuhvaćeno izumom. Jedinične oralne doze formulacije sastavljene kako od spoja ovog izuma tako i NSAID-a su poželjne. Formulacije u jediničnim dozama pružaju pogodnosti za pacijenta.

Predmetni izum također obuhvaća farmaceutske sastave sastavljene od terapeutski efektivne količine NSAID-a, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. u kombinaciji sa terapeutski efektivnom količinom spoja ovog izuma, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i farmaceutski prihvatljivog nosača. Jedna implementacija predmetnog sastava jest jedan sastav prilagođen za oralno davanje sastavljen od terapeutski efektivne količine COX-2 inhibitora, u kombinaciji sa terapeutski efektivnom količinom spoja ovog izuma i farmaceutski prihvatljivim nosačem. Kombinacije se mogu također davati u odvojenim oblicima doziranja, svaki s jednim aktivnim agensom. Kada su davani u odvojenim oblicima doziranja, onda je to tako da se pogodni efekt svakog aktivnog agensa postiže kod pacijenta manje-više istovremeno.

Obični NSAIDi sadržavaju salicilate kao stoje aspirin, natrij salicilat. kolin salicilat, salicilsalicilna kiselina, diflunisal, i salsalat; indoloctene kiseline kao što su indometacin i sulindak; pirazoli kao što su fenilbutazon, oksifenbutazon; pirolalkanske kiseline kao stoje tolmetin; feniloctene kiseline kao što su ibuprofen, feroprofen, flurbiprofen, i ketoprofen; fenamati kao stoje mefanamska kiselina, i meclofenamat; oksikami kao stoje to piroksikam; i naftalenoctena kiselina kao stoje naproksen. Inhibitori ciklo-oksigenaze kao što su COX-1 i COX-2 inhibitori su također NSAIDi.

Koristeći test ljudske pune krvi COX-1 i test ljudske pune krvi COX-2 opisan u C. Brideau i dr, Inflamm. Res. 45: 68-74 (1996), ovdje inkorporiran referencom, poželjno je da spojevi imaju ciklooksigenazu-2 IC50 manje od oko 2 jaM u testu pune ljudske krvi COX-2, a da imaju ciklooksigenazu-1 IC50 više od oko 5 μM u testu pune ljudske krvi COX-1. Također je poželjno da spojevi imaju selektivni omjer inhibicije ciklooksigenaze-2 prema inhibiciji ciklooksigenaze-1 od najmanje 10, i još poželjnije od najmanje 40. Rezultirajuća selektivnost može označavati sposobnost reduciranja nuspojava izazvanih običnim NSAID-om.

Inhibitori ciklooksigenaze-2 mogu se davati u razini doza do konvencionalnih razina doza za NSAIDe. Odgovarajući nivoi doza ovisiti će o protuupalnim efektima odabranog inhibitora ciklooksigenaze-2, ali tipično će odgovarajući nivoi biti oko 0.001 do 50 mg/kg dnevno, poželjno 0.005 do 30mg/kg dnevno, i osobito 0.05 do 10 mg/kg dnevno. Spoj se može davati u režimu od do 6 puta dnevno, poželjno l do 4 puta dnevno, i osobito jednom dnevno.

Režim doziranja koristeći spoj ovog izuma u kombinacija sa NSAID-om

odabran je u skladu sa raznim faktorima uključujući tip, vrstu, starost, težinu, spol i medicinsko stanje pacijenta; ozbiljnost stanja koje se liječi; načina davanja; bubrežnih i hepatičkih funkcija pacijenta; i specifičnog spoja ili njegovih soli ili estera koji se koriste. Budući da se koriste dva različita aktivna agensa zajedno u kombiniranoj terapiji, jakost svakog od agensa i interaktivni efekti postignuti kombiniranjem, moraju se uzimati u obzir. Procjena ovih faktora je uobičajena kod kliničara u svrhu određivanja terapeutski efektivne ili profilaktički efektivne doze potrebne za sprječavanje, zaustavljanje, ili inhibiranje progresije stanja.

Davanje 1ijeka u kombinaciji pacijentu, obuhvaća kako samo-davanje tako i davanje pacijentu od strane druge osobe. Dodatni aktivni agensi mogu biti korišteni u kombinaciji sa spojem ovog izuma u formulacijama jednostruke doze, ili se mogu davati pacijentu odvojene doze formulacije, koje omogućavaju istovremeno ili sekvencijalno davanje. Primjeri dodatnih aktivnih agensa koji mogu biti korišteni uključuju inhibitore HMG-CoA sintaze; inhibitore skvalen epoksidaze; inhibitore skvalen sintetaze (također poznati kao inhibitori skvalen sintaze), acil-koenzim A : inhibitori kolesterol aciltransferaze (ACAT); probucol; niacin; fibrati kao što su klofibrat, fenofibrat, i gemfibrizol; inhibitori apsorpcije kolesterola; sekvestranti žučnih kiselina; LDL (low density lipoprotein) induktori receptora; vitamin 65 (također poznat kao piridoksin) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ,kao što su HC1 sol; vitamin B12 (također poznati kao cijanokobalamin); blokatori (3-adrenergičkih receptora; mravlja kiselina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili esteri,kao što su natrijeva sol i metilglukamin sol; i anti-oksidansi vitamini kao što su vitamin C i E i beta karoten.

Inhibitori trombina mogu se također davati zajedno s odgovarajućim anti-trombocitnim agensima, uključujući, ali ne ograničavajući se na, antagoniste receptora fibrinogena (npr. u liječenju ili prevenciji nestabilne angine ili kod prevencije reokluzije nakon angioplastike i restenoze), antikoagulansima kao stoje aspirin, trombolitikim agensima kao što su plazminogen aktivatori ili streptokinaza, da se dobiju sinergijski efekti u liječenju raznih vaskularnih patologija, ili sa agensima za snižavanje lipida uključujući antihipokolesterolemike (npr. inhibitori HMG CoA reduktaze kao stoje 1ovastatin i simvastatin, inhibitori HMG CoA sintaze, itd.) za liječenje ili prevenciju arterioskleroze. Na primjer, pacijenti koji boluju od bolesti koronarnih arterija, i pacijenti podvrgnuti angioplastici, imali bi koristi od zajedničkog davanja antagonista receptora fibrinogena i inhibitoria trombina. Također, inhibitori trombina povećavaju efikasnost trombolitičke reperfuzije koja je posredovna aktivatorom tkivnog plazminogena. Inhibitori trombina mogu se davati prvi nakon formiranja tromba, a aktivatori tkivnog plazminogena ili aktivatori drugih plazminogena se daje nakon toga.

Tipične doze inhibitora trombina iz ovog izuma u kombinaciji s drugim odgovarajućim anti-trobocitnim agensima, antikoagulacijskim agensima, ili trombolitičkim agensima mogu biti kao doze inhibitora trombina davane bez dodatnog davanja anti-trombocitnog agensa, antikoagulacijskih agensa, ili trombolitskih agensa, ili mogu biti značajno manje od doza inhibitora trombina davanih bez davanja dodatnih anti-trombocitnih agensa, antikoagulacijskih agensa, ili trombolitičkih agensa, ovisno o terapeutskim potrebama bolesnika.

Spojeve opće strukture

[image]

gdje W, X i R3 imaju gore-opisano značenje a A je fluoropiridil, može se pripraviti reakcijom

[image]

sa

[image]

pod uvjetima pogodnim za formiranje amidne veze između kiselina i amina. Odgovarajuće karboksilne kiseline kao početni materijali za

[image]

mogu biti pripravljene po slijedećim procedurama opisanim u Sanderson i dr., WO 97/40024, specifično Metoda 1 do koraka F i odgovarajući Primjer I, Metoda 2 i odgovarajući Primjer III, Metoda 3 kroz korak E i odgovarajući Primjer V, i Metoda 5 kroz korak E i odgovarajući Primjer LXXXII, na stranicama 29-58 i 108-111, čiji je sadržaj ovim inkorporiran referencom. Alternativno, mogu se pripravljati koristeći etil 3-bromo-6-metilpirazin-2-on-1-acetat (vidjeti Sanderson i dr., WO 99/11267, spoj 7-4, stranice 34-37 , čiji je sadržaj ovim inkorporiran referencom, naveden kao spoj "A") u reakciji kondenzacije s W-NH2, praćeno saponifikacijom koja vodi do odgovarajuće kiseline.

Spojeve su formirani reakcijom karboksilne kiseline sa

[image]

kako je dolje prikazano:

[image]

gdje

[image]

može biti, na primjer, 2-aminometil-3-fluoropiridin (naveden kao spoj "B") i srodni fluoropiridin derivati, da se formira gotovi produkt. 2-aminometil-3-fluoropiridin je pripravljen kako slijedi:

[image]

Sinteza 2-aminometil-3-fluoropiridina počinje sa katalitičkom redukcijom 2-cijano-3-fluoropiridina (Sakamoto i dr., Chem. Farm. Buli. 33(2) 565-571 (1985)) koristeći paladij na ugljiku koji daje 2-aminometil-3-fluoropiridin B, kao dihidrokloridnu sol.

Vezivanje 2-aminometil-3-fluoropiridin B i 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-metilpirazin-2-on-1-octene kiseline je izvršeno u DMF koristeći EDC, HOBT i trietilamin. Dodavanje vode precipitira produkt, koji je zatim pročišćen silika gel kromatografijom, da se dobije naslovni spoj kao blago obojena krutina. Konverzija u njegovu HCl sol može biti izvršena tretiranjem etil acetatne otopine s dva ekvivalenta IM HC1 u etil acetatu, praćeno filtriranjem.

2-aminometil-3-fluoropiridin (B) kao dihidrokloridna sol

Miješana otopina 6.11 g (50.1 mmol) 2-cijano-3-fluoropiridina u 250 mL etanola i 12.5 mL (150 mmol) konc. HCl je hidrogenirana preko 1.90 g 10% paladij a na ugljiku na 40 psi tijekom 16 h. Katalizator je uklonjen filtriranjem i otapala uklonjena pri sniženom tlaku. Rezultirajuća krutina je razrijeđena sa acetonitrilom i filtrirana da se dobije 8.0 g naslovnog spoj kao bjeličasta krutina: 1H NMR (CD3OD) δ 8.48 (d, 1H, 4.8 Hz), 7.69 (td, 1H, 9.2, 1.1 Hz), 7.68 (ddd, 1H, 8.8, 4.4, 4.4 hz), 4.34 (s, 2 H).

Tipično, kuplirana otopina amidne faze može biti korištena da se dobije finalni produkt, ali umjesto toga može biti korištena sinteza krute faze klasičnim Merrifield tehnikama. Dodavanje i izdvajanje jedne ili više zaštitnih grupa je također uobičajena praksa.

Spojevi s različitim grupama na varijabli A mogu biti pripravljeni kupliranjem alternativnih komercijalno dostupnih amino derivata

[image]

gdje su Y1 i Y2 gore definirani, koristeći postupak kupliranja opisan za kupliranje

[image]

na karboksilnu kiselinu. Alternativni amino derivati i metode za pripravu amino derivata su poznati stručnjacima i opisani dolje.

[image]

je komercijalno dostupan.

[image]

na primjer

[image]

i također na primjer

[image]

Ukoliko nije drugačije navedeno, sva NMR određivanja su izvođena koristeći polje jakosti od 400 MHz

PRIMJER 1

3-fluorQ-2-piridilmetil-3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-metilpirazin-2-on-1-acetamid

[image]

Sinteza 2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamina 1-6 uključuje generaciju 2-litiopiridin iz 2-bromopiridina u eteru, praćeno reakcijom sa dietil oksalatom da se dobije 2-piridilketoester 1-1. Tretiranje sa dietilaminosumportrifluoridom u suvišku daje etil difluoro-2-piridilacetat 1-2 koji je reduciran bez pročišćavanja koristeći natrij borohidrid. Rezultiranjući 2,2-difluoro-2-piridiletanol 1-3 je pročišćen kromatografijom i konvertiran u odgovarajući triflat 1-4 koristeći triflički anhidrid i 2,6-di-t-butil-4-metilpiridin kao bazu. Sirovi triflat je zatim tretiran sa natrij azidom u DMF da se dobije 2,2-difluoro-2-piridiletil azid 1-5, koji je također pročišćen silika gel kromatografijom. Redukcija azida katalitičkom hidrogenacijom daje 2,2-difluoro-2-piridiletilamin 1-6.

Kondenzacijom ovog materijala sa etil 3-bromo-6-metilpirazin-2-on-1-acetatom A u toluen/etanolu daje etil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-metilpirazin-2-on-1-acetat 1-7. Saponifikacijom se zatim dobije međuprodukt 3-(2„2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-metil-pirazin-2-on-1 -octena kiselina 1-8.

[image]

Kupliranje 2-aminometil-3-fluoropiridina B i 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-metilpirazin-2-on-1-octene kiseline 1-8 je izvršeno u DMF koristeći EDC, HOAT i N-metilmorfolin. Dodavanje vode precipitira produkt, koji je zatim pročišćen silika gel kromatografijom, da se dobije naslovni spoj, kao blago obojena krutina. Konverzija u njegovu hidrokloridnu sol može biti izvršena tretiranjem etil acetatnom otopinom sa dva ekvivalenta 1M HCl u etil acetatu, praćeno filtriranjem.

etil 2-piridinoilformat (1-1).

U miješanu otopinu 20 mL (210 mmol) od 2-bromopiridina u 500 mL suhog etera na -78°C pod Ar, dodana je 85 mL 2.5 M otopina n-butillitija u heksanu. u laganom mlazu. Nakon miješanja na hladnom 30 min, otopina je prebačena u trajanju 5 min putem dvije kanile na 0°C miješanu otopinu 100 mL (736 mmol) dietil oksalata u l .0 L suhog etera pod Ar. Nakon miješanja 2h na hladnom, reakcijska smjesa je isprana sa 600 mL zas. NaHCO3, vodom, i slanom otopinom. Otopina je sušena preko MgSO4 i otapala ukoncentrirana pri sniženom tlaku da se dobije crveno ulje koje je pročišćeno SiO2 kromatografijom (10 x 15 C1-4) koristeći 1 :4 do 35:65 EtOAc-heksan. Produkt sa frakcijama je ukoncentriran pri sniženom tlaku da se dobije KL kao crvenkasto ulje: 1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (t, 3H), 4.45-4.55 (m, 2H), 7.55-7.6 (m, 1H), 7.9-7.95 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.78 (d, 1H).

etil difluoro-2-piridilacetat (1-2).

Miješana otopina 22 g (123 mmol) etil 2-piridinoilformata 1-1 i 75 g (465 mmol) dietilaminosumportrifluorida (DAST) je zagrijavana na 55°C, pod Ar preko noći. Budući da reakcija nije potpuna, dodano je 5 g DAST, te reakcija zagrijavanana tijekom dodatnih 24 h. Reakcijska smjesa je ohlađena do sobne temperature, i pretočena vrlo polagano u miješanu smjesu l kg leda, 400 mL etil acetata i 500 mL zas. NaHCO3. Nakon dodavanja, smjesa je bazificirana dodavanjem krutine NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahiran sa EtOAc, i kombinirani organski slojevi isprani zas. NaHCO3, slanom otopinom, osušen preko Na2SO4 i otapala ukoncentrirana pri sniženom tlaku, da se dobije 1-2 kao smeđe ulje: 1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (t, 3H), 4.35-4.4 (m, 2H), 7.4-7.45 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).

2,2-difluoro-2-(2-piridil)etanol(l-3).

U miješanu otopinu 19.5 g (97 mmol) etil difluoro-2-piridilacetata 1-2 u 200 mL od apsolutnog etanola na 0°C dodano je 4.42 g (116 mmol) natrij borohidrida u malim obrocima. Nakon 30 min, reakcija je gašena dodavanjem 50 mL zas.NH4Cl. Reakcijska smjesa je ukoncentrirana pri sniženom tlaku i ostatak odijeljen između 500 mL etil acetata i zas. NaHCO3. Organski sloj je ispran vodom, slanom otopinom, i osušen preko Na2SO4 i ukoncentriran pri sniženom tlaku, da se dobije smeđe ulje koje je pročišćeno na SiO2 (10 x 17 C1-4) koristeći 1:1 EtOAc-heksan. Nakon rekromatografiranja miješanih frakcija, sve čiste frakcije su kombinirane i ukoncentrirane pri sniženom tlaku, dajući 1-3 kao svijetlo smeđu kristaliničnu krutinu: 1H NMR (CDCl3) δ 3.6 (t, 1H), 4.17-4.3 (m, 2H), 7.4-7.45 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 8.61 (d, 1H).

2,2-difluoro-2-(2-piridil)etil trifluorometansulfonat (1-4).

U miješanu otopinu 5 g (31.4 mmol) 2,2-difluoro-2-(2-piridil)etanola 1-3 i 9.69 g (47.2 mmol) 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina u 110 mL metilen klorida na -78°C pod Ar dodano je 7.93 mL (47.2 mmol) triflatnog anhidrida u kapima. Nakon Ih, reakcijska smjesa je razrijeđena sa 100 mL pentana i filtrirana. Filtrat je ukoncentriran i tretiran ponovno sa pentanom i filtriran. Koncentracija filtrata dala je 1-4 kao smeđe ulje, kontaminirano sa 2,6-di-t-butil-4-metilpiridinom: 1H NMR (CDCl3) δ 5.12 (t, 2H), 7.45-7.5 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.86-7.94 (m, 1H), 8.65 (d, 1H).

2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilazid (1-5).

U miješanu otopinu 5.5 g 2,2-difluoro-2-(2-piridil)etil trifluorometansulfonata 1-4 u 70 mL DMF dodano je 6.74 g (104 mmol) natrij azida pod Ar. Smjesa je zagrijana do 60°C preko noći. Druga šarža je puštena na isti način, i nakon hlađenja do sobne temperature, reakcijska smjesa je pretočena u 600 mL vode, i ekstrahirana sa 3 x 500 mL etera. Kombinirani ekstrakti su isprani slanom otopinom, osušeni preko Na2SO4 i ukoncentrirani pri sniženom tlaku, da se dobije ulje koje je pročišćeno sa SiO2 (10x6 C1-4) koristeći heksan 1 :3 EtOAc-heksan i l: l EtOAc-heksan. Produkt sa frakcijama je ukoncentriran pri sniženom tlaku, da se dobije 1-5 kao žuto ulje: 1H NMR (CDCl3) δ 4.05 (t, 2H), 7.4-7.45 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 8.67 (d, 1H).

2,2-difluoro-2-(2-piridinetilamin (1-6).

Miješana otopina 100 mg 2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilazida 1-6 je hidrogenirana u 10 mL etil acetata preko 100 mg 10% paladija na ugljiku, koristeći balon tijekom 1 h. Katalizator je uklonjen filtriranjem i otapala su uklonjena pri sniženom tlaku. Ukupno 1.8 g (9.7 mmol) azida je reducirano koristeći ovaj postupak da se dobije M kao žuto ulje: 1H NMR (CDCl3) δ 8.66 (d, 1H, 4.2 Hz), 7.82 (td, 1H, 7.7, 1.7 Hz), 7.68 (d, 1H, 8.1 Hz), 7.37-7.40 (m, 1H), 3.44 (t, 2 H, 14.3 Hz), 1.41 (hr s, 2H).

etil 3-(2.2-difluorQ-2-(2-piridiletilamino)-6-metilpirazin(1H)-2-on-1-acetate (1-7).

Otopina 7.13 g (45.1 mmol) 2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamina i 12.4 g (45.1 mmol) etil 3-bromo-6-metilpirazin(1H)-2-on-1-acetata je zagrijana do 125 °C u zapečaćenoj epruveti preko noći u 15 mL toluena i 15 mL etanola. Reakcija je ukoncentrirana i ostatak je razrijeđen etil acetatom, isprana sa 15% NaHCO3 i vodeni slojevi isprani sa 3 obroka etil acetata. Kombinirani organski slojevi su osušeni preko MgSO4 i otapala uklonjena pri sniženom tlaku, da se dobije ulje koje je kromatografirano na SiO2 koristeći 50:50 heksan-EtOAc da se dobije naslovni spoj kao blijedo žuta krutina: 1H NMR (CDCl3) δ 8.67 (d, 1H, 4.8 Hz), 7.80 (t, 1H, 7.9 Hz), 7.68 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.36-7.39 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.31 (br t, 1H), 4.69 (s, 2H). 4.35 (td, 2H, 14.1, 6.6 Hz), 4.24 (q, 2H, 7.1 Hz), 2.11 (s, 3H), 1.29 (t, 3 H, 6.8 Hz).

3-(2,2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6-metilpirazin( l H)-2-on-1-octena kiselina (1-8).

U miješanu otopinu 9.67 g (27.5 mmol) etil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6-metilpirazin(1H)-2-on-1-acetata u 100 mL metanola dodano je 8.58 g (153.0 mmol) kalij hidroksida u 20 mL vode. Nakon 1 h, otopina je ukoncentrirana pri sniženom tlaku, i ostatak otopljen u 25 mL vode. Ova otopina je zakiseljena do pH = 7 koristeći 1.3 M HCl, i ukoncentrirana pri sniženom tlaku da se dobije žuta krutina koja sadrži kalij klorid i naslovni spoj: 1H NMR (CD3OD) δ 8.65 (d, 1H, 4.7 Hz), 7.95 (td, 1H, 7.9, 1.8 Hz), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 6.64 (d, 1H, 1.09 Hz), 4.78 (s, 2H), 4.31 (t, 2H, 14.1 Hz), 2.16 (s, 3H).

3-fluoro-2-piridilmetil-3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-metilpirazin-2-on-1-acetamid (1-9).

Miješanoj otopini 300.1 g (0.418 mmol) 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6-metilpirazin(1H)-2-on-1-octene kiseline 1-8 i 99 mg (0.501 mmol) 2-aminometil-3-fluoropiridin B dihidroklorida u 3 mL DMF-a dodano je 50.0 mg (0.26 mmol) EDC, 35.0 mg (0.26 mmol) HOBT i 304 mg (3.0 mmol) trietilamina. Nakon miješanja od 1 dana, nestabilne komponente su uklonjene pri sniženom tlaku.

Rezultirajuće tamno ulje je razrijeđeno etil acetatom, isprano s 5% NaHCO3 i vodeni slojevi isprani sa 3 obroka etil acetata. Kombinirani organski slojevi su osušen preko MgSO4 i otapala uklonjena pri sniženom tlaku, da se dobije ulje, koje je kromatografirano na SiO2 koristeći 95:5 kloroform-MeOH da se dobije naslovni spoj kao blijedo žuta krutina: 1H NMR (CDCl3) δ 8.67 (dd, 1H, 0.7, 4.8 Hz), 8.31 (ddd. 1H, 1.3, 1.3, 4.6 Hz), 7.81 (ddd, 1H, 1.7, 7.7, 7.7 Hz), 7.69 (ddd. 1H, 0.9. 0.9. 8.1 Hz). 7.20 (br t, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.23 (ddd, 1H, 8.6, 4.3, 4.3 Hz), 6.75 (d, 1H, 0.9 Hz), 6.34 (br t, 1H, 6.3 Hz), 4.73 (s, 2H), 4.63 (dd, 2H, 4.7, 1.6 Hz), 4.37 (td, 2H. 14.2. 6.5 Hz), 2.25 (d, 3H, 0.9 Hz

Konverzija u dihidrokloridnu sol može biti izvršena tretiranjem dioksan otopine sa dva ekvivalenta 4.0 M HCl u dioksanu, uz koncentriranje: 1H NMR (CD3OD) δ 8.71 (br d, 1H, 4.6 Hz), 8.56 (dd, 1H, 0.9, 5.3 Hz), 8.15 (ddd, 1H. 0.9, 8.9, 8.9 Hz), 8.05 (ddd, 1H, 1.6, 7.8, 7.8 Hz), 7.83 (d, 1H, 8.1 Hz), 7.81 (m, 1H), 7.61 (dd, 1H, 5.1, 7.3 Hz), 6.68 (d, 1H, 0.9 Hz), 4.88 (s, 2H), 4.74 (d, 2H, 1.3 Hz), 4.44 (t, 2H, 14.4 Hz), 2.25 (d, 3H, 0.8 Hz).

PRIMJER 2

Prema dolje opisanoj sintezi pripravljen je kloropirazinon derivat spoja 1-9.

[image]

etil N-(etil karboksimetil)oksamat (2-1)

U suspenziju etil glicina · HCl (38.4 g, 275 mmol) u 1,2-dikloroetanu (360 mL) dodan je trietilamin (77.0 mL, 550 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja 30 minuta heterogena smjesa je ohlađena do O °C i etil oksalil klorid (30.3 mL, 275 mol) dodan u kapima, tijekom 1 h. Nakon završetka dodavanja, hladna kupelj je uklonjena i reakcija miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa je razrijeđena vodom (250 mL) i slojevi odvojeni. Vodeni sloj je ispran sa 2 obroka diklorometana (250 mL). Kombiniram organski slojevi su isprani vodom (250 mL), praćeno slanom otopinom (250 mL), osušeni preko MgSO4 i ukoncentrirani da se dobije ulje 2-1, koje je uzeto direktno u sljedeći korak.

N-fetil karboksimetil)-N'-(2,2-dimetoksietil)oksamid (2-2)

U otopinu oksamata (84.0 g, 414 mmol) 2-1 u 2-propanolu (500 mL) dodan je aminoacetaldehid dimetil acetal (45.7 g, 435 mmol) u jednom obroku. Nakon miješanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa je ukoncentrirana u gusto narančasto ulje. Ova gusta smjesa je razrijeđena sa 2-propanolom (300 mL) i krutina je razbijena spatulom. Filtriranje je dalo krutinu, koja je dalje isprana dodavanjem 2-propanola. Uklanjanje ostatka 2-propanola je postignuto jakim vakuumom, da se dobije svjetlo narančasta krutina 2-2. (89.8 g): 1H NMR (CDCl3) δ 7.82 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 4.41 (t, 1H, 5.3 Hz), 4.24 (q, 2H, 7.1 Hz), 4.09 (d, 2R 5.9 Hz), 3.47 (dd, 2H, 5.3, 6.2 Hz), 3.40 (s, 6H), 1.30 (t, 3 H, 7.1 Hz).

etil 3-hidroksipirazin(1H)-2-on-1-acetat (2-3)

Otopina oksamida (89.8 g, 343 mmol) 2-2, octene kiseline (400 mL), i konc. HCl (2 mL) je zagrijana do refluksa. Nakon 1 h crna reakcijska smjesa je ukoncentrirana u gusto ulje (jaki vakuum korišten da osigura potpuno otklanjanje AcOH), koje je razrijeđeno sa EtOH (150 mL) i MeOH (150 mL). Uklanjanje gustog crnog ulja spatulom izazvalo je precipitaciju produkta. MeOH je uklonjen putem kružnog otparavanja i preostala smjesa je filtrirana i isprana sa EtOH (200 mL) da se dobije tamna krutina. Rekristalizacija iz refluksa EtOH (300 mL) je dala bjeličasti prah 2-3: 1H NMR (CD3OD) δ 6.50 (d, 1H, 5.9 Hz), 6.36 (d, 1H, 5.9 Hz), 4.58 (s, 2H), 4.23 (q. 2H, 7.1 Hz), 1.28 (t, 3 H, 7.1 Hz). Daljnji sirovi dijelovi mogu se dobiti ukoncentriranjem matične otopine.

etil 3-bromopirazin(1H)-2-on-1-acetat (2-4)

Otopina hidroksipirazinona (25.0 g, 126 mmol) 2-3 i fosforni oksibromid (37.9 g, 132 mmol) u 1,2-dikloroetanu (250 mL) je zagrijana do refluksa. Nakon 8 h reakcijska smjesa je tretirana sa zas. vod. Na2CO3 (250 mL) i miješana 1h. Smjesa je razrijeđena vodom (100 mL) i diklorometanom (100 mL), slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 200mL). Kombinirani organski slojevi su osušeni (MgSO4), i ukoncentrirani da se dobije ulje, koje je pohranjeno pod jakim vakuumom preko noći, da se dobije smeđa krutina 2-4: 1H NMR (CDCl3) δ 7.17 (d, 1H, 4.2 Hz), 7.07 (d, 1H, 4.2 Hz), 4.65 (s, 2H), 4.27 (q, 2H, 7.2 Hz), 1.31 (t, 3 H, 7.2 Hz).

etil 3-(2.2-difluoro-2-(2-piridiletilainino)pirazin(1H)-2-on-1-acetat (2-5)

Otopina 4.80 g (30.4 mmol) od 2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamina, 4.24 mL (30.4 mmol) trietilamina i 7.93 g (30.4 mmol) od etil 3-bromopirazin(1H)-2-on-1-acetata 2-4 je zagrijana do 120 °C u zapečaćenoj epruveti, preko noći, u 12 mL toluena i 4 mL etanola. Reakcijska smjesa je ukoncentrirana i ostatak je odijeljen između diklorometana i zas. vod. NaHCO3.Vodeni sloj je ispran sa 4 obroka diklorometana. Kombiniran organski slojevi su osušen preko MgSO4 i otapalo uklonjeno pri sniženom tlaku, da se dobije ulje, koje je kromatografirano na SiO2 koristeći 60:40 do 40:60 heksan-EtOAc da se dobije 2^5 kao žuta krutina: 1H NMR (CDCl3) δ 8.67 (dd, 1H, 4.8, 0.7 Hz), 7.81 (ddd, 1H, 7.8, 7.8, 1.7 Hz), 7.69 (dd, 1H, 7.8, 1Hz), 7.38 (dd, 1H, 5.1, 7.0 Hz), 6.86 (d, 1H, 4.8 Hz), 6.54 (br t, 1H, 5.9 Hz), 6.40 (d, 1H, 4.6 Hz), 4.54 (s, 2H), 4.38 (td, 2H, 14.0, 6.4 Hz), 4.24 (q, 2H, 7.1 Hz), 1.29 (t, 3 H, 7.1 Hz).

etil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6-kloropirazin(1H)-2-on-1-acetat (2-6)

Miješana otopina 6.81 g (20.1 mmol) etil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)pirazin(1H)-2-on-1-acetata 2-5 i 2.42 g (18.1 mmol) N-klorosukcinimida u 100 mL od 1,2-dikloroetanu je zagrijana do refluksa. Dodani su 242 mg (1.81 mmol) i 75 mg (0.56 mmol) NCS u reakcijsku smjesu, nakon 1 h i 1.5 h, respektivno. Nakon ukupno 2.5 h, otopina je ohlađena do sobne temperature i odijeljena između diklorometana (150 mL) i zas. vod. NaHCO3 (200 mL). Slojevi su odvojeni i vodena faza je isprana diklorometanom (2 x 200 mL). Kombiniran organski slojevi su osušeni preko MgSO4 i otopina ukoncentrirana do volumena od 10 mL. Ova tekućina je direktno nanesena na SiO2 kolumnu i eluirana sa 65:35 do 55:45 heksan-EtOAc da se dobije 2-6 kao žuta krutina: 1H NMR (CDCl3) δ 8.68 (d, 1H, 4.8, Hz), 7.83 (ddd, 1H, 7.7, 7.7, 1.6 Hz), 7.9 (dd, 1H, 7.9 Hz), 7.40 (dd, 1H, 4.9, 7.3 Hz), 6.96 (s, 1H), 6.49 (br t, 1H, 5.9 Hz), 4.89 (s, 2H), 4.38 (td, 2H, 13.9, 6.5 Hz), 4.26 (q. 2H, 7.1 Hz), 1.30 (t, 3 H, 7.1 Hz).

3-(2,2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6-kloropirazin( l H)-2-on-1-octena kiselina (2-7)

U miješanu otopinu 7.27 g (19.5 mmol) etil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6-kloropirazin(1H)-2-on-1-acetata 2-6 u 200 mL metanola dodano je 39 mL (39.0 mmol) IM vod. kalij hidroksida. Nakon 3 h otopina je zakiseljena do pH = 7 koristeći konc. HCl, i ukoncentrirana pri sniženom tlaku (azeotropirana sa FCH3), da se dobije bijela krutina sa kalij kloridom i 2-7: 1H NMR (CD3OD) δ 8.64 (d, 1H, 4.8 Hz), 7.93 (ddd, 1H, 7.7, 7.7, 1.5 Hz), 7.70 (d, 1H, 8.0 Hz), 7.49 (dd, 1H, 5.2, 7.4 Hz), 6.80 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.27 (t, 2H, 13.9 Hz).

3-fluoro-2-piridilmetil-3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-kloropirazin-2-on-1-acetamid (2-8)

U miješanu otopinu 330 mg (0.536 mmol) 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6-kloropirazin (1H)-2-on-1-octene kiseline 2-7 i 160 mg (0.805 mmol) 2-aminometil-3-fluoropiridin dihidroklorida u 2 mL DMF dodano je 128 mg (0.67 mmol) EDC, 91 mg (0.67 mmol) HOAT i 0.30 mL (2.1 mmol) trietilamina. Nakon miješanja preko noći, dodani su 80 mg 2-aminometil-3-fluoropiridin dihidroklorida, 128 mg EDC, 91 mg HOAT i 0.08 mL (2.1 mmol) trietilamina. Reakcijska smjesa je miješana tijekom dodavanja 24 h i nestabilne komponente su uklonjene in vacuo. Ostatak je razrijeđen sa zas. vod. NaHCO3 (10 mL) i vodom (15 mL) i filtriran da se dobije tamna krutina. Ovaj materijal je kromatografiran na SiO2 koristeći 1:99 do 5:95 MeOH-CH2Cl2 da se dobije žuta krutina 2-8: 1H NMR (CDCl3) δ 8.67 (d, 1H, 4.6 Hz), 8.32 (d, 1H, 4.6 Hz), 7.81 (dd, 1H, 7.8, 6.4 Hz), 7.69 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.49 (br t, 1H, 6.0 Hz), 4.93 (s, 2H), 4.66 (d, 2H, 4.0 Hz), 4.38 (td, 2H, 13.9, 6.5 Hz). 2-8 je također nazvan 2-{3-[(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etil)amino]-6-kloro-2-oksohidropirazinil}-N-{(3-fluoro(2-piridil))metil]-acetamid. Konverzija u hidrokloridnu sol može biti izvršena razrjeđivanjem produkta etil acetatom (2 mL) i tretiranjem sa 5 mL 1.5M HCl u etil acetatu, praćeno filtriranjem: 1H NMR (CD3OD) δ 8.72 (d, 1H, 4.6 Hz), 8.56 (dd, 1H, 0.9, 5.3 Hz), 8.16-8.11 (m, 2H), 7.87 (d, 1H, 8.1 Hz), 7.80 (ddd, 1H, 4.8, 4.8, 9.0 Hz), 7.68 (dd, 1H, 5.4, 7.2 Hz), 6.87 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.74 (d, 2H, 1.1 Hz), 4.35 (t, 2H, 13.8 Hz).

PRIMJER 3

Sljedećom dolje opisanom sintezom pripravljeni su tio, sulfonil i sulfinil derivati spoja 2-7.

[image]

2-ciiano-3-metiltiopiridin (3-1)

Otopina 1.00 g (8.19 mmol) 2-cijano-3-fluoropiridina i 0.631g (9.01 mmol) natrij tiometoksidau 8 mL DMF je miješana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcijska smjesa je razrijeđena vodom (80 mL) i miješana 5 min. Rezultirajuća krutina je filtrirana i osušena pod jakom vakuumskom linijom, da se dobije 3-1 kao bjeličasta krutina: 1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (d, 1H, 4.6 Hz), 7.66 (d, 1H, 8.3Hz), 7.44 (dd, 1H, 4.6, 8.3Hz), 2.58 (s, 3H).

2-aminometil-3-metiltiopiridin dihidroklorid (3-2)

Miješana otopina 659 mg (4.39 mmol) 2-cijano-3-metiltiopiridina 3-1 u 25 mL metanola i 5 mL 6M vod. HCl je hidrogenirana preko 659 mg 10% paladija na ugljiku na 55 psi tijekom 5 h. Katalizator je uklonjen filtriranjem i otapala ukoncentrirana pri sniženom tlaku. Rezultiranjući materijal je razrijeđen metanolom i ukoncentriran (2x) da se dobije 3-2 kao bjeličasta krutina: 1H NMR (CD3OD): δ 2.58 (s, 3 H), 4.28 (s, 2 H), 7.43 (m, 1H), 7.86 (dd, J =1.3 i 8.l Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 1.3 i 4.8 Hz, 1H).

3-metiltio-2-piridilmetil-3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-kloropirazin-2-on-1-acetamid (3-3)

U miješanu otopina 545 mg (0.886 mmol) 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6-kloropirazin (1H)-2-on-1-octene kiseline 2-7 i 144 mg (0.930 mmol) 2-aminometil-3-metiltiopiridin dihidroklorida 3-2 u 9 mL DMF dodano je 178 mg (0.930 mmol) EDC, 126 mg (0.930 mmol) HOBT i 179 mg (1.77 mmol) NMM. Nakon miješanja preko noći, reakcijska smjesa je odijeljena između EtOAc i 10% vodenog NaHCO. a netopivi materijal je isfiltriran. Organska faza je isprana vodom, slanom otopinom, osušena (MgSO4) i ukoncentrirana. Ovaj ostatak i filtrirana krutina su kombinirani i kromatografirani na SiO2 koristeći 1:99 do 5:95 MeOH-CHCl3. Ovaj materijal je otopljen u 5 mL metanola i dodane su 3 kapi HCl zas. etanolom. Koncentriranje je dalo 3-3 kao svjetlo žutu krutinu: 1H NMR (D6DMSO): δ 2.49 (prekrivena s, 3 H), 4.22 (m, 2 H), 4.42 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 4.82 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.34 (m, 2 H), 7.57 (m, 1H), 7.70 (m, 2 H), 7.96 (m, 1H), 8.32 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.69 (m, 2 H); HRMS (FAB) izračunato C20H20ClF2N6O2S (M+1) 481.1019, nađeno 481.0999.

3-metilsulfonil-2-piridilmetil-3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-kloropirazin-2-on-1-acetamid (3-4)

3-metiltio-2-piridilmetil-3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-kloropirazin-2-on-1-acetamid (15 mg, 0.031 mmol) 3-3 je suspendiran u 2.5 mL metanola i tretiran sa MCPBA (50-60%, 21.5 mg, 0.062 mmol). Nakon miješanja 3 h, dodavanje ekvivalent MCPBA (50-60%, 10.75 mg, 0.031 mmol). Reakcijska smjesa je miješana preko noći i zas. vod. NaHCO. je dodan dok otopina nije neutralizirana. Ova je smjesa ukoncentrirana i ostatak je odjeljen između EtOAc i vode. Organska faza je isprana vodom, slanom otopinom, osušena (MgSO4) i ukoncentrirana. Ovaj materijal je kromatografiran na SiO2 koristeći 1 :99 do 3:97 MeOH-CHCl3 da se dobije 3-4: 1H NMR (CDCl3): δ 3,25 (s, 3 H), 4.38 (m, 2 H), 4.91 (s, 2H), 4.96 (d, J - 5.3 Hz, 2 H), 6.50 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.26 (prekrivena m, 1H), 7.45 (m, 2 H), 7.70 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.67 (m, 2 H), 8.74 (t, 1H); HRMS (FAB) izračunato C20H20ClF2N6O4S (M+1) 513.0923, nađeno 513.0895.

[R,S] 3-metilsulfmil-2-piridilmetil-3-(2.2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-kloropirazin-2-on-1-acetamid (3-5)

3-metiltio-2-piridilmetil-3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-kloropirazin-2-on-1-acetamid (50 mg, 0.104 mmol) 3-3 je suspendiran u 8 mL metanola i tretiran sa MCPBA (50-60%, 35.9 mg, 0.104 mmol). Nakon miješanja od 1 h, zas. vod. NaHCO3 je dodan dok otopina nije neutralizirana. Ova smjesa je zatim pročišćena HPLC-om da se dobije 3-5 kao bezbojna krutina: 1H NMR (D6 DMSO): δ 2.76 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.96 (t, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.69 (m, 2 H), 8.96 (t, 1H); HRMS (FAB) izračunato C20H20ClF2N6O3S (M+1) 497.0969, nađeno 497.0970. Enantiomeri su odvojeni na Chiralpak AD kolumni, eluirani sa 1:1 2-propanol:heksan/0.1% dietilamin (da se dobije brži eluirani enantiomer kao bezbojna krutina) praćeno 7:3 2-propanol:heksan/0.1% dietilaminom (da se dobije niži eluirani enantiomer kao bezbojna krutina).

PRIMJER 4

Priprava 3-fluoro-2-piridilmetil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-cijanopirazin-2-on-1-acetamid hidroklorida (4-7)

[image]

Korak A: etil 6-formil-3-hidroksipirazin(1H)-2-on-1-acetat (4-1)

Suspenzija hidroksipirazinona (5.0 g, 23.6 mmol) i selen (IV) oksida (2.62g, 23.6 mmol), u 1,4-dioksanu (100 mL) je zagrijavana na refluksu 24 h. Tamna reakcijska smjesa je ohlađena i filtrirana kroz jastučić celita s MeOH. Koncentracija i pročišćavanje ostatka na SiO2 kolumni sa 3:97 do 10:90 MeOH:CH2Cl2 je dalo 4-1 kao narančastu krutinu: 1H NMR (CD3OD) 6 9.11 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.22 (q, 2H, 7.1 Hz), 1.29 (t, 3 H, 7.1 Hz).

[image]

Korak B: etil 6-formoksimil-3-hidroksipirazin(1H)-2-on-1-acetat(4-2)

U suspenziju formilpirazinona 4-1 (5.43 g, 24.0 mmol) i hidroksilamin hidroklorida (1.67 g, 24.0 mmol) u etanolu (100 mL) dodan je piridin (1.90 mL, 24.0 mmol). Nakon 2 h na refluksu, reakcijska smjesa je ohlađena i ukoncentrirana.Ova sirova 5 krutina je rekristalizirana etanolom (100 mL) da se dobije 4-2 kao krutina. Produkt je dobiven koncentracijom filtrata i trituracijom vodom (50 mL): 1H NMR (DMSO) δ 11.85 (d, 1H), 11.19 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, 5.9 Hz), 5.05 (s, 2H), 4.12 (q, 2H,7.1 Hz), l .20 (t, 3 H, 7.1 Hz).

[image]

Korak C: etil 6-cijano-3-hidroksipirazin(1H)-2-on-1-acetat (4-3)

Smjesa hidroksipirazinona 4-2 (2.70 g, 11.2 mmol) i polimer-vezanog trifenilfosfina (1.55 mmol/g resin: 15.1 g, 23.5 mmol) u 1,2-dikloroetanu (90 mL) i karbon tetrakloridu (9 mL) je zagrijavana na refluksu 1.5 h. Reakcijska smjesa je ohlađena, filtrirana, i ostatak ispran s 1:1 MeOH:CH2Cl2(200 mL). Koncentriranjem filtrata dobiveno je 4-3 kao tamna krutina: 1H NMR (CDCl3) δ 7.06 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.29 (q, 2H, 7.1 Hz), 1.33 (t, 3 H, 7.1 Hz).

[image]

Korak D: etil 3-kloro-6-cijanopirazin(1H)-2-on-1-acetat (4-4)

Suspenzija hidroksipirazinona 4-3 (450 mg, 2.02 mmol) i amonij klorida (237 mg, 4.44 mmol) u fosfornom oksikloridu (2 mL) je zagrijavana na refluksu 1.5 h.

Reakcijska smjesa je ohlađena, i nestabilne komponente su uklonjene kružnim otparavanjem. Ostatak je gašen vodom i krutina Na2CO3 dodavana je u smjesu do postizanja lužnatog pH. Ova vodena smjesa je ekstrahirana sa diklorometanom (3x), i kombinirani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), te ukoncentrirani da se dobije 4-4 kao oker ulje: 1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.32 (q, 2H, 7.1 Hz), 1.31 (t, 3 H, 7.1 Hz).

[image]

Korak E: etil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-cijanopirazin(1H)-2-on-1-acetat (4-5)

Smjesa 0.300 g (1.9 mmol) 2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamina 1-6, 0.35 mL (2.5 mmol) trietilamina i 0.42 g (1.75 mmol) etil 3-kloro-6-cijanopirazina(1H)-2-on-1-acetata 4-4 u 3 mL toluena i 0.5 mL etanola je zagrijana do 60°C tijekom 1 h. Reakcijska smjesa je ukoncentrirana i ostatak odjeljen između diklorometana i zas. vod. NaHCO3. Vodena faza je isprana sa diklorometanom (2x), osušena i ukoncentrirana. Brza kromatografija na silika gelu, koristeći 25-50% EtOAc/heksan je dala 4-5 kao tamni prah: 1H NMR (CDCl3) δ 8.67 (d, 1H, 4.8 Hz), 7.86 (ddd, 1H, 1.6. 7.8, 7.8 Hz), 7.71 (dd, 1H, 0.9, 8.0 Hz), 7.43 (m, 2H), 7.35 (br t, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.62 (dt, 2H, 6.5, 13.5 Hz), 4.29 (q, 2H, 7.1 Hz), 1.32 (t, 3 H, 7.1 Hz).

[image]

Korak F: 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-cijanopirazin(1H)-2-on-1-octena kiselina (4-6)

U miješanu otopinu 0.38 g (1.06 mmol) etil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-cijanopirazin(1H)-2-on-1-acetata 4-5 u dimetoksietanu (10 mL) dodano je 1.6 mL litij hidroksid otopine (LOM u vodi). Nakon 1 h, otopina je neutralizirana koristeći 1M HCl. Koncentriranje pri sniženom tlaku (azeotropirano sa FCH3) dalo je bjeličastu krutinukoja sadrži litij klorid i 4-6, koji je korišten direktno u sljedećem koraku.

Korak G: 3-fluoro-2-piridilmetil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-cijanopirazin-2-on-1-acetamid hidroklorid (4-7)

U miješanu otopinu 0.080 mmol 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridiletilamino)-6-cijanopirazin(1H)-2-on-1-octene kiseline 4-6 i 24 mg (0.12 mmol) 2-aminometil-3-fluoropiridin dihidroklorida u 1 mL DMF dodano je 23 mg (0.12 mmol) EDC, 16 mg (0.12 mmol) HOAT i 0.056 mL (0.40 mmol) trietilamina. Nakon miješanja 24 h, dodano je 20 mg 2-aminometil-3-fluoropiridin dihidroklorida, 25 mg EDC, i 0.050 mL trietilamina. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 72 h i nestabilne komponente su uklonjene in vacuo.Ostatak je razrijeđen sa zas. vod. NaHCO3 (5 mL) i vodom (5 mL) i filtriran da se dobije tamna krutina. Ovaj materijal je kromatografiran na SiO2 koristeći 2:98 do 4:96 MeOH-CH2Cl2 da se dobije žuta krutina 4-7: 1H NMR (CDCl3) δ 8.66 (d, 1H, 4.8 Hz), 8.34 (dd, 1H, l, 4.8 Hz), 7.84 (ddd, 1H, 1.5, 7.8, 7.8 Hz), 7.70 (dd, 1H, 1, 7.9 Hz), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.68 (d, 2H, 4.4 Hz), 4.44 (dt, 2H, 6.5, 13.1 Hz).

PRIMJER 5

Priprava 3-fluoro-4-metil-2-piridilmetil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-kloropirazin-2-on-1-acetamida (5-5)

[image]

3-fluoro-4-metilpiridin (5-1)

U miješanu otopinu LDA (5.5 mmol) na -78 °C, dodan je 3-fluoropiridin (486 mg, 5.0 mmol) u kapima. Nakon miješanja 4h na -78 °C, dodan je metil jodid u kapima (0.343 mL, 5.5 mmol). Reakcijska smjesa je gašena nakon miješanja na -78 °C 2h, dodavanjem 20 mL zas. vod. NH4Cl. Ova smjesa je ekstrahirana sa EtOAc (3x25 mL), Kombinirani organski slojevi osušeni su i ukoncentrirani da se dobije produkt kao žuta krutina 5-1: 1H NMR (CDCl3) δ 8.36 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H, 4.8 Hz), 7.15 (br dd, 1H, 5.7, 5.7 Hz), 2.32 (s, 3H).

3-fluoro-4-metilpiridin-N-oksid. (5-2)

U miješanu otopinu 3.17 g (28.6 mmol) 3-fluoro-4-metilpiridina u 5-1 35 mL diklorometana dodano je 4.83 g NaHCO3 (57.5 mmol, u 10 mL H2O). Ova je smjesa ohlađena do O °C, i 9.85 g MCPBA (57.1 mmol) je dodano u tri obroka tijekom 15 min. Reakcijska smjesa je ostavljena da se hladi do sobne temperature preko noći. Slojevi bifazne smjese su odvojeni i vodena faza je isprana kloroformom (3x100 mL). Kombinirani organski slojevi su osušeni preko MgSO4 i otapala uklonjena pri sniženom tlaku, da se dobije ulje koje je kromatografirano na SiO2 koristeći 95:5 DC1-4-MeOH da se dobije 5-2 kao bijela krutina: 1H NMR (CDCl3) δ 8.13 (d, 1H, 4.6 Hz), 7.99 (d, 1H, 6.6 Hz), 7.09 (br dd, 1H, 7.6, 7.6 Hz), 2.30 (s, 3H).

2-cijano-3-fluoro-4-metilpiridin (5-3)

U miješanu otopinu 0.95 g (7.48 mmol) 3-fluoro-4-metilpiridin N-oksida 5-2 u 20 mL acetonitrila dodano je 1.14 g (11.2 mmol) trietilamina, praćeno s 1.48 g (15.0 mmol) trimetilsilil cijanida. Ova reakcijska smjesa je zagrijavana na refluksu 48 h, a zatim je otopina ukoncentrirana pri sniženom tlaku. Tamni ostatak je otopljen u CHCl3, ispran zasićenim vodenim NaHCO3 i vodeni sloj ispran kloroformom (4x). Kombinirani organski slojevi su osušeni preko MgSO4 i otapala uklonjena pri sniženom tlaku, da se dobije ulje, koje je kromatografirano na SiO2 koristeći 75:25 heksan-EtOAc da se dobije 5-3 kao žuto ulje: 1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (d, 1H, 4.8 Hz), 7.09 (br dd, 1H, 5.8, 5.8 Hz), 2.41 (s, 3H).

2-aminometil-3-fluoro-4-metilpiridin dihidroklorid (5-4)

Miješana otopina 332 mg (2.44 mmol) 2-cijano-3-fluoro-4-metilpiridina 5-3 u 15 mL etanola i 0.61 mL (7.32 mmol) konc. HCl je hidrogenirana preko 175 mg 10% paladija na ugljiku, pri 55 psi tijekom 16 h. Katalizator je uklonjen filtriranjem a otapala su uklonjena pri sniženom tlaku, da se dobije 5-4 kao žuta krutina: 1H NMR (CD3OD) δ 8.41 (d, 1H, 5.1 Hz), 7.54 (dd, 1H, 5.5, 5.5 Hz), 4.40 (s, 2 H), 2.44 (s, 3H).

3-fluoro-4-metil-2-piridilmetil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-kloropirazin-2-on-1-acetamid (5-5)

U miješanu otopinu 80 mg (0.197 mmol, ostatak KCl) 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-kloropirazin(1H)-2-on-1-octene kiseline 2-7 i 63 mg (0.296 mmol) 2-aminometil-3-fluoro-4-metilpiridin dihidroklorida 5-4 u 1 mL DMF dodano je 77 mg (0.40 mmol) EDC, 54 mg (0.40 mmol) od HOAT i 0.13 mL (0.89 mmol) TEA. Nakon miješanja preko noći, nestabilne komponente su uklonjene in vacuo. Ostatak je razrijeđen sa zas. vod. NaHCO3, filtriran, i ispran vodom da se dobije smeđa krutina. Ovaj materijal je brzo kromatografiran koristeći 2-4% MeOH:DCM da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina.Konverzija u HCl sol je postignuta razrjeđivanjem slobodne baze sa MeOH (5 mL), tretiranjem sa 2.5M HCl (2 mL) i koncentriranjem do krutine 5-5: 1H NMR (CD3OD) δ 8.82 (d, 1H, 4.1 Hz), 8.56 (d, 1H, 5.1 Hz), 8.33 (dd, 1H, 7.4, 7.4 Hz), 8.04 (d, 1H, 7.8 Hz), 8.00 (br t, 1H), 7.87 (br t, 1H, 5.6 Hz), 6.92 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.44 (t, 2H, 13.6 Hz), 2.621 (s, 3H).

Tipične jezgre tableta pogodnih za davanje inhibitora trombina su sastavljene od, ali ne ograničene na, slijedeće količine standardnih sastojaka:

Preporučeni opsezi za sastav ekscipijenata u nepresvučenim jezgrama tableta

Ekscipijent Opći opseg (%) Poželjan opseg (%) Najpoželjniji opseg (%)

manitol 10-90 25-75 30-60

mikrokristaliinicna 10-90 25-75 30-60

celuloza

magnezij stearat 0.1-5.0 0.1-2.5 0.5-1.5

Manitol, mikrokristalinična celuloza i magnezij stearat mogu biti supstituirani alternativnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima.

Sljedeće sintetske metode mogu biti korištene u pripravi spojeva predmetnog izuma:

In Vitro Test za određivanje inhibitora proteinaze

Testovi ljudskog α-trombina i tripsina su izvođeni po metodama, kako je opisano u Trombosys Research, Issue No. 70, stranica 173 (1993) by S.D. Lewis i dr.

Testovi su izvođeni na 25°C u 0.05 M TRIS pufera pH= 7.4, 0.15 M NaCl, 0.1% PEG. Tripsin testovi su također sadržavali l mM CaCl2. Kod testova gdje je brzina hidrolize p-nitroanilid (pna) supstrata određena, korištenje Termomax čitač pločica s 96-jažica, za mjerenje (na 405 nm) vremenski ovisne pojave p-nitroanilina. Sar-PR-pna je korišten za test ljudskog a-trombina (Km=125 μM) i goveđeg tripsina (Km=125 μM). Koncentracija p-nitroanilid supstrata je određena mjerenjima apsorpcije na 342 nm koristeći koeficijent ekstinkcije od 8270 cm-1 M-1.

U izvjesnim studijama sa jakim inhibitorima (Ki < 10 nM) gdje je

stupanj inhibicije trombina visok, korišteni su osjetljiviji testovi aktivnosti. Kod ovog testa, brzina trombinom katalizirane hidrolize fluorogenih supstrata Z-GPR-afc (Km=27 μM) je određena povećanjem fluorescencije na 500 nm (ekscitacija na 400 nm) uz produkciju 7-amino-4-trifluorometil kumarin-a. Koncentracije otopine Z-GPR-afc su određene mjerenjima apsorpcije na 380 nm 7-amino-4-trifluorometilkumarin-a nastalog nakon kompletne hidrolize alikvota kontrolne otopine pomoću trombina.

Testovi aktivnosti su izvođeni razrjeđivanjem kontrolnih otopina supstrata najmanje deset puta do konačne koncentracije ≤ 0.1 Km u otopini koja sadrži enzim ili enzim uravnotežen s inhibitorom. Vrijeme potrebno do postizanja ravnoteže! između enzima i inhibitora je određeno u kontrolnim pokusima. Mjerene su početne brzine formiranja produkta u odsutnosti (Vo) ili nazočnosti inhibitora (Vi). Pretpostavljajući kompetitivnu inhibiciju, i da je jediničnost zanemariva u odnosu na Km/[S], [I]/e, i [I]/e (gdje su [S], [I] respektivno označene ukupne koncentracije supstrata, inhibitora i enzima), konstanta ravnoteže (Ki) za disocijaciju inhibitora od enzima može biti dobivena ovisno od Vo/Vi na [I] prikazano u jednadžbi 1.

Vo/Vi = 1 + [I]/Ki (1)

Aktivnost koju pokazuje ovaj test pokazuje koji spojevi ovog izuma su terapeutski korisni za liječenje raznih stanja kod bolesnika koji boluju od nestabilne angine, refraktorne angine, infarkta miokarda, prolaznih napada ishemije, atrialne fibrilacije, udara izazvanih trombom, udara uzrokovanih embolijom, duboke venske tromboze, diseminirane intravaskularne koagulacije i reokluzije ili restenoze rekanaliziranih krvnih sudova.

Inhibitorna aktivnost spojeva ovog izuma, naznačena sa "**", pokazujući Ki veću ili jednaku 1 nM, ili "*", pokazujući Ki manju od 1 nM, i mjerenu koristeći gore opisani test, koji je prikazan gore.

PRIMJER 6

Priprava tableta

Tablete koje sadržavaju 8, 10, 20 i 40 mg., respektivno, su pripravljene od sljedećih aktivnih spojeva kako slijedi (sastav A-C). Aktivna komponenta I odabrana je iz grupe ovih spojeva uključujući 1-9 (3-fluoro-2-piridilmetil-3-(2,2-difluoro-2-[2-piridil)etilamino)-6-metilpirazin-2-on-1-acetamid) spoja 2-8 (3-fluoro-2-piridilmetil-3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-kloropirazin-2-on-1-acetamid), 3-5 ([R,S] 3-metilsulfmil-2-piridilmetil-3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-kloropirazin-2-on-1-acetamid), 4-7 (3-fluoro-2-piridilmetil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-cijanopirazin-2-on-1-acetamid hidroklorid) i 5-5 (3-fluoro-4-metil-2-piridilmetil 3-(2,2-difluoro-2-(2-piridil)etilamino)-6-kloropirazin-2-on-1-acetamid). Prikazane količine su količine za slobodne baze.

Tabela za doze sa od 8 do 40 mg aktivnog spoja

Količine-mg

Komponenta A B C D

Aktivna I 8 10 20 40

Mikrokristalinična celuloza 37.25 100 200 200

Modificirani kukuruzni škrob 37.25 4.25 8.5 8.5

Magnezij stearat 0.5 0.75 1.5 1.5

Svi aktivni spojevi, celuloza, i porcija kukuruznog škroba su miješani i granulirani do 10% paste kukuruznog škroba. Rezultirajuća granulacija je propuštena kroz sito, osušena i miješana s ostatkom kukuruznog škroba i magnezij stearatom. Rezultirajuća granulacija je zatim komprimirana u tablete sa 25.0, 50.0, i 100.0 mg, respektivno, aktivnog sastojka po tableti.

PRIMJER 7

Priprava tableta

Primjer sastava Aktivnih I tableta su prikazani dolje:

Komponenta 0.25 mg 2 mg 10 mg 50 mg

Aktivna I 0.500% 1.000% 5.000% 14.29%

manitol 49.50% 49.25% 47.25% 42.61% mikrokristalinična celuloza 49.50% 49.25% 47.25% 42.61%

magnezij stearat 0.500% 0.500% 0.500% 0.500%

U tabeli, na primjer, tableta sa 2 mg Aktivne I sadržava 98.5 mg manitola, 98.5 mg mikrokristalinične celuloze i 1 mg magnezij stearata. 2, 10 i 50 mg tablete su presvučene filmom s vodenom disperzijom hidroksipropil celuloze, hidroksipropil metilceluloze i titanij dioksida, dajući nominalan dobitak težine.

Tableta pripravljena direktnom kompresijom

Aktivna I, manitol i mikrokristalinična celuloza su propuštene kroz sito specificirane veličine otvora (obično 250 do 750 |um) i kombinirane u odgovarajućem blenderu. Smjesa je zatim miješana (obično 15 do 30 min) dok lijek nije homogeno raspodijeljen u rezultirajućoj smjesi suhog praha. Magnezij stearat je pročišćen i dodan u blender, nakon čega je prekomprimirana smjesa tableta postignuta uz miješanje (obično 2 do 10 min). Prekomprimirana smjesa tableta je zatim komprimirana pod silom, obično u opsegu od 0.5 do 2.5 metričkih tona, dovoljno da se dobiju tablete odgovarajuće čvrstoće s prihvatljivim načinom dezintegracije (specifikacije variraju sa veličinom i jačinom komprimirane tablete). U slučaju jačine 2, 10 i 50 mg, tablete se čiste i presvlače filmom sa vodenom disperzijom u vodi topivih polimera i pigmenata.

Priprava tableta suhom granulacijom

Alternativno, smjesa suhog praha je komprimirana pod manjom silom i ponovno samljevena da se dobiju granule specificiranih veličina čestica. Granule su miješane sa magnezij stearatom i tabletirane kako je gore opisano.

PRIMJER 8

Intravenozne formulacije

Intravenozne formulacije Aktivne komponente I su pripravljene po općim postupcima za pripravu intravenoznih formulacija.

Komponenta Proćienjeni opseg

Aktivna I 0.12-0.61 mg

D-glukuronska kiselina* 0.5 - 5 mg

Manitol NF 50-53 mg

1 N natrij hidroksid q.s. f 3.9 - 4.1

voda za injekciju q.s. 1.0 mL

Primjer sastava A -C kako slijedi:

Komponenta A B C

Aktivna I 0.61 mg* 0.30** 0.15***

D-glukuronska kiselina* 1.94 mg 1.94 mg 1.94 mg

Manitol NF 51.2 mg 51.2 mg 51.2 mg

1 N natrij hidroksid q.s. f 4.0 q.s. f 4.0 q.s. f 4.0

voda za injekciju q.s. 10 mL q.s. 1.0 mL q.s. 1.0 mL

* 0.50 mg slobodne baze

** 0.25 mg slobodne baze

*** 0.12 mg slobodne baze

Razne druge puferske kiseline, kao stoje 1-mliječna kiselina, octena kiselina, limunska kiselina ili farmaceutski prihvatljiva kiselina/konjugat baza sa solidnim puferskim kapacitetom u pH opsegu prihvatljivom za intravenozna davanjj mogu biti supstitut za glukuronsku kiselinu.

Claims

1. Spoj formule: [image] naznačen time, daje: W odabran iz grupe koju čine 1) vodik, 2) 5- do 7- člani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički heterociklički prsten s atomima ugljikovog prstena i atomima heteroatomskog prstena, koji može biti zasićen ili nezasićen, gdje prsten sadržava a) od jedan do četiri heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine N, O i S, i gdje je prstenje nesupstituiran, ili b) od jedan do četiri N atoma, gdje jedan ili više atoma prstena su supstituirani s jednim ili više od i) C1-4alkil, ii) hidroksi, iii) COOR', gdje je R' vodik ili C1-4 alkil, iv) CONH2, v) CH2OH, vi) SO2NH2, vii) halogen, viii) amino, ix) aril, x) C3-7 cikloalkil, xi) CF3, xiii) OCF3 xiii) N(CH3)2, xiv) -C1-3alkilaril, xv) heterociklički prsten, xvi) C1-4alkoksi, xvii) FwHxC(CH2)0-1.i O-, gdje su w i x 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, a kada je w 2, x je 1, xviii) C1-4 tioalkoksi, ili xix) cijano, 3) 5- do 7- elani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički neheterociklički zasićeni prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiranim s jednim ili više od a) C1-4alkil, b) hidroksi, c) COOR', gdje je R' vodik ili C1-4 alkil, d) CONH2, e) CH2OH, f) SO2NH2, g) halogen, h) amino, i) aril, j) C3-7 cikloalkil, k) CF3, l) OCF3 m) N(CH3)2, n) -C1-3alkilaril, o) heterociklički prsten, p) C1-4alkoksi, q) FwHxC(CH2)0-1 O-, gdje su w i x 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, a kada je w2, x je 1, r) C1-4 tioalkoksi, ili s) cijano, 4) 6-člani mono ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički neheterociklički nezasićen prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više od a) C1-4 alkil, b) hidroksi, c) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil, d) CONH2, e) CH2OH, f) SO2NH2, g) halogen, h) amino, i) aril, j) C3-7 cikloalkil, k) CF3, 1) OCF3, m) N(CH3)2, n) -C1-3alkilaril, o) heterociklički prsten, p) C1-4alkoksi, q) FwHxC(CH2)0-1, O-, gdje je w i x su ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1, r) C1-4 tioalkoksi, ili s) cijano, 5) CF3, 6) C3-7 cikloalkil, nesupstituiran, monosupstituiran s halogenom i ili arilom, ili disupstituiran s halogenom, 7) C7-12bicikličkialkil, 8) C10-16 triciklički alkil, [image] gdje je m 0-3, a svaki R12 može biti isti ili različit, [image] [image] [image] [image] gdje je m 0 ili 1, [image] [image] gdje je m 0-3, a svaki R12 može biti isti ili različit, gdje R12 supstituenti mogu zajedno formirati prsten, sa C na koji su vezani, predstavljaju C3.7 cikloalkil, [image] gdje je q 0-2, a svaki R12 može biti isti ili različit, gdje R12 supstituenti mogu zajedno formirati prsten, sa C na koji su vezani, predstavljaju C3-7 cikloalkil, [image] gdje je r 0-4, a svaki R12 može biti isti ili različit, gdje R12 supstituenti mogu zajedno formirati prsten, sa C na koji su vezani, predstavljaju C3-7 cikloalkil, C7-12 biciklički alkil, C10-C16 triciklički alkil, ili 5-do 7 -člani mono- ili 9-do 10-člani kondenziram biciklički ili heterociklički prsten, koji može biti zasićen ili nezasićen, i koji sadrži od jedan do tri heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od N, O i S. [image] gdje su n i p neovisno 1-4, [image] gdje svaki R12 može biti isti ili različit, [image] i [image] gdje je t 1-4 a q je neovisno 0-2, R2 je odabran iz grupe koju čine 1) vodik, 2) 5- do 7- člani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički heterociklički prsten s atomima ugljikovog prstena i atomima heteroatomskog prstena, koji može biti zasićen ili nezasićen, gdje prsten sadržava a) od jedan do četiri heteroatoma odabrana iz grupe koju čine N, O i S, i gdje je prsten nesupstituiran, ili b) od jedan do četiri N atoma, i gdje su jedan ili više atoma prstena supstituirani s jednim ili više od i) C1-4alkil, ii) hidroksi, iii) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil, iv) CONH2, v) CH2OH, vi) SO2NH2, vii) halogen, viii) amino, ix) aril, x) C3-7 cikloalkil, xi) CF3, xii) OCF3, xiii) N(CH3)2, xiv) -C1-3alkilaril, xv) heterociklički prsten, xvi) C1-4alkoksi, xvii) FwHxC(CH2)0-1 i O-, gdje je w i x su ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1. xviii) C1-4 tioalkoksi, ili xix) cijano, 3) 5- do 7- člani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički neheterociklički zasićen prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više od a) C1-4alkil, b) hidroksi, c) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil, d) CONH2, e) CH2OH, f) SO2NH2, g) halogen, h) amino, i) aril, j) C3-7 cikloalkil, k) CF3, 1) OCF3, m) N(CH3)2, n) -C1-3alkilaril, o) heterociklički prsten, p) C1-4 alkoksi, q) FwHxC(CH2)0-1, O-, gdje su w i x su 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, a kada je w 2, x je 1, r) C1-4 tioalkoksi, ili s) cijano, 4) 6-člani mono ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički neheterociklički nezasićeni prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više od a) C1-4alkil, b) hidroksi, c) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil, d) CONH2, e) CH2OH, f) SO2NH2, g) halogen, h) amino, i) aril, j) C3-7 cikloalkil, k) CF3, 1) OCF3, m) N(CH3)2, n) -C1-3alkilaril, o) heterociklički prsten, p) C1-4 alkoksi, q) FwHxC(CH2)0-1, O-, gdje je w i x su ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, xje 2, i kada je w 2, x je 1, r) C1-4 tioalkoksi, ili s) cijano, 5) C1-7 alkil, nesupstituiran ili supstituiranim s jednim ili više od a) hidroksi, b) COOH, c) halogen, d) amino, e) aril, f) C3-7 cikloalkil, g) CF3, h) N(CH3)2, i) -C1-3alkilaril, j) heterociklički prsten, k) C1-4alkoksi, 1) C1-4 tioalkoksi, ili m) cijano, 6) CF3, 7) C3-7 cikloalkil, nesupstituiran, monosupstituiran s halogenom i ili arilom, ili disupstituiran s halogenom, 8) C7-12 biciklički alkil, ili 9) C10-16 triciklički alkil; R3 i X su neovisno odabrani iz grupe koju čine 1) vodik, 2) halogen, 3) cijano, 4) C1-4alkiltio, 5) C1-4alkilsulfmil, 6) C1-4alkilsulfonil, 7) C1-4 alkil, 8) C3-7 cikloalkil, i 9) trifluorometil; A je [image] gdje su Y1 i Y2 neovisno odabrani iz grupe koju čine 1) vodik, 2) C1-4 alkil, 3) C1-4alkoksi, 4) FuHvC(CH2)0-1, O-, gdje je u i v su ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je u 1, v je 2, i kada je u 2, v je 1, 5) C3-7 cikloalkil, 6) C1-4alkiltio, 7) C1-4alkilsulfmil, 8) C1-4alkilsulfonil, 9) halogen 10) cijano, i 11) trifluorometil, i gdje je b 0 ili 1; i R12 je odabran iz grupe koju čine 1) vodik, 2) halogen, 3) 5- do 7- člani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički heterociklički prsten s atomima ugljikovog prstena i atomima heteroatomskog prstena, koji može biti zasićen ili nezasićen, gdje prsten sadržava a) od jedan do četiri heteroatoma odabrana iz grupe koju čine N, O i S, i gdje je prsten nesupstituiran, ili b) od jedan do četiri N atoma, gdje su jedan ili više atoma prstena supstituirani s jednim ili više od i) C1-4alkil, ii) hidroksi, iii) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil, iv) CONH2, v) CH2OH, vi) SO2NH2, vii) halogen, viii) amino, ix) aril, x) C3-7 cikloalkil, xi) CF3, xii) OCF3, xiii) N(CH3)2, xiv) -C1-3alkilaril, xv) heterociklički prsten, xvi) C1-4 alkoksi, xvii) FwHxC(CH2)0-1, O-, gdje su w i x ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1, xviii) C1-4 tioalkoksi, i xix) cijano, 4) 5- do 7- elani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički neheterociklički zasićeni prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više od a) C1-4alkil, b) hidroksi, c) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil, d) CONH2, e) CH2OH, f) SO2NH2, g) halogen, h) amino, i) aril, j) C3-7 cikloalkil, k) CF3, 1) OCF3, m) N(CH3)2, n) -C1-3alkilaril, o) heterociklički prsten, p) C1-4 alkoksi, q) FwHxC(CH2)0-1 O-, gdje su w i x ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1, r) C1-4 tioalkoksi, ili s) cijano, 5) 6-člani mono ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički neheterociklički nezasićeni prsten koji je nesupstituiran ili supstituiranim s jednim ili više od a) C1-4alkil, b) hidroksi, c) COOR' gdje R' je vodik ili Cl-4 alkil, d) CONH2, e) CH2OH, f) SO2NH2, g) halogen, h) amino, i) aril, j) C3-7 cikloalkil, k) CF3, l) OCF3, m) N(CH3)2, n) -C1-3alkilaril, o) heterociklički prsten, p) C1-4alkoksi, q) FwHxC(CH2)0-1, O-, gdje su w i x 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, a kada je w2, x je 1, r) C1-4 tioalkoksi, ili s) cijano,

2. Spoj iz zahtjeva 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, da su Yl i Y2 neovisno odabrani iz grupe koju čine vodik, C1-4 alkil, halogen, C1-4 alkiltio, C1-4 alkilsulfmil, C1-4 alkilsulfonil, i C1-4 alkoksi.

3. Spoj iz zahtjeva 2, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, da su Y1 i Y2 neovisno odabrani iz grupe koju čine vodik, F, CH3, SCH3, SOCH3, SO2CH3, i OCH3.

4. Spoj iz zahtjeva 3, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, daje odabran iz grupe koju čine [image] gdje je b 0 ili 1.

5. Spoj iz zahtjeva 4, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, daje X vodik, R3 je CH3, Cl ili CN, i W je R2CF2C(Rl2)2 ili R2CH2C(R12)2.

6. Spoj iz zahtjeva 5, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. naznačen time, daje R12 vodik.

7. Spoj iz zahtjeva 6, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, daje R2 odabran iz grupe koju čine: 1) 5- do 7- člani mono- ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički heterociklički prsten s atomima ugljikovog prstena i atomima heteroatomskog prstena, koji može biti zasićen ili nezasićen, gdje prsten sadržava a) od jedan do četiri heteroatoma odabrana iz grupe koju čine N, O i S, i gdje je prsten nesupstituiran, ili b) od jedan do četiri N atoma, gdje su jedan ili više atoma prstena supstituirani s jednim ili više od i) C1-4alkil, ii) hidroksi, iii) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil, iv) CONH2, v) CH2OH vi) SO2NH2, vii) halogen, viii) amino, ix) aril, x) C3-7 cikloalkil, xi) CF3, xii) OCF3, xiii) N(CH3)2, xiv) -C1-3alkilaril, xv) heterociklički prsten, xvi) C1-4 alkoksi, xvii) FwHxC(CH2)0-1 O-, gdje su w i x ili 1 ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, a kada je w 2, x je 1, xviii) C1-4 tioalkoksi, ili xix) cijano, i 2) 6-člani mono ili 9- do 10-člani kondenzirani biciklički neheterociklički nezasićeni prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više od a) C1-4 alkil, b) hidroksi, c) COOR', gdje R' je vodik ili C1-4 alkil, d) CONH2, e) CH2OH f) SO2NH2, g) halogen, h) amino, i) aril, j) C3-7 cikloalkil, k) CF3, 1) OCF3, m) N(CH3)2, n) -C1-3alkilaril, o) heterociklički prsten, p) C1-4alkoksi, q) FwHxC(CH2)0-1 O-, gdje su w i x l ili 2, pod uvjetom da kada je w 1, x je 2, i kada je w 2, x je 1, r) C1-4 tioalkoksi, ili s) cijano.

8. Spoj iz zahtjeva 7, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, daje R2 piridil, metoksipiridil, ili fenil.

9. Spoj iz zahtjeva 8, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, daje odabran iz grupe koju čine: [image] [image] [image] [image] [image] [image] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

10. Spoj iz zahtjeva 9, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, da ima slijedeću formulu [image]

11. Spoj iz zahtjeva 9, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, da ima slijedeću formulu [image]

12. Spoj iz zahtjeva 9, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, da ima slijedeću formulu [image]

13. Spoj iz zahtjeva 9, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, da ima slijedeću formulu [image]

14. Spoj iz zahtjeva 9, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, da ima slijedeću formulu [image]

15. Farmaceutski pripravak za oralno davanje, naznačen time, da sadrži spoj iz zahtjeva 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

16. Intravenozni farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj iz zahtjeva 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

17. Metoda za inhibiciju trombina u krvi, naznačena time, da se sastoji od dodavanja u krv pripravka iz zahtjeva 15.

18. Metoda za inhibiciju stvaranja agregata trombocita, naznačena time, da se sastoji od dodavanja u krv pripravka iz zahtjeva 15.

19. Metoda za inhibiciju stvranja tromba u krvi, naznačena time, da se sastoji od dodavanja u krv pripravka iz zahtjeva 15.

20. Metoda za inhibiciju stvaranja tromba u krvi, naznačena time, da se sastoji od dodavanja u krv spoja iz zahtjeva 1, sa antagonistom receptora fibrinogena.

21. Korištenje spoja iz zahtjeva 1, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačeno time, da se koristi u proizvodnji lijeka za inhibiranje trombina, inhibiranje stvaranja tromba, liječenje stvaranja tromba, ili prevenciju stvaranja tromba u sisavaca.

22. Metoda za liječenje ili prevencijiu venskog tromboembolizma i plućne embolije u sisavaca, naznačena time, da se sastoji od davanja sisavcima pripravka iz zahtjeva 15.

23. Metoda za liječenje ili prevencijiuduboke venske tromboze u sisavca, naznačena time, da se sastoji od davanja sisavcima pripravka iz zahtjeva 15.

24. Metoda za liječenje ili prevenciju kardiogenog tromboembolizma u sisavaca, naznačena time, da se sastoji od davanja sisavcima sastava iz zahtjeva 15.

25. Metoda za liječenje ili prevenciji udara trombom izazvane embolije kod ljudi i drugih sisavaca, naznačena time, da se sastoji od davanja sisavcima pripravka iz zahtjeva 15.

26. Metoda za liječenje ili prevenciju tromboze povezane s rakom ili kemoterapijom kod sisavaca, naznačena time, da se sastoji od davanja sisavcima pripravka iz zahtjeva 15.

27. Metoda za liječenje ili prevenciju nestabilne angine u sisavaca, naznačena time, da se sastoji od davanja sisavcima pripravka iz zahtjeva 15.