JP2005041837A - 線維化抑制剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 式I
[式中、Xは
または
であり、R1はハロゲン置換されているベンゾフラニルまたはスチリルであり、R2は炭素数1〜6のアルキルまたはハロアルキル、1個または2個以上の、炭素数1〜6のアルキル、アルコキシ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシまたはハロゲン置換されてもよいヘテロ環基、1個または2個以上の、炭素数1〜6のアルキル、アルコキシもしくはハロアルキルまたはハロゲン置換されてもよいアリール基であり、Yは−O−、−S−または−SO2−である]で表される化合物または薬学的に許容されるその塩からなる線維化抑制剤。
【選択図】なし
Description
遺伝子治療においてはTGFβ1の産生抑制を目的として、TGFβ1発現抑制効果がある肝細胞増殖因子(HGF)を遺伝子導入によって発現させることで、肝線維化を抑制できた報告がある(非特許文献4および5、特許文献1)。また、変異型TGFβ受容体を遺伝子導入してTGFβ1の作用を生体内で特異的に抑制することで肝線維化を抑制できたと報告されている(非特許文献6)。
このように肝線維化を抑制することは実験的に幾つかの報告があるが、いずれも実用化には至っていないのが現状である。とくに、有効な線維化治療薬の発見により、経口投与などのコンプライアンスの高い治療法の開発が、発症例の多いこの種の疾病においてはとくに希求されている。
なお、本願発明において用いられる化合物および薬学的に許容されるその塩は、iNOSの活性を阻害する物質として特許文献6に記載されている。しかし、同文献では、かかる化合物のTGFβ1産生および肝線維化抑制等に対する薬理作用については、前述の通り何ら具体的に開示されていない。
また、膵臓にも肝臓と同様に星細胞があり、TGFβが線維化に関係していること、および肝線維化と同じ機序による膵線維化によって慢性膵炎が発症する可能性があることが報告されている(非特許文献21〜29)。しかしながら、膵線維化を抑制するための有効な薬剤および慢性膵炎の進行を抑制するための有効な薬剤も未だ見いだされていないのが現状である。
さらに、肺高血圧症に伴って線維化が生じることも知られているが、かかる線維化を抑制するための有効な薬剤も未だ見いだされていない。
であり、
R1はハロゲンによって置換されているベンゾフラニル、またはハロゲンによって置換されているスチリルであり、
R2は炭素数1〜6のアルキルまたはハロアルキル、1個または2個以上の、炭素数1〜6のアルキル、アルコキシ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシまたはハロゲンによって任意に置換されていてもよいヘテロ環基、1個または2個以上の、炭素数1〜6のアルキル、アルコキシもしくはハロアルキルまたはハロゲンによって任意に置換されていてもよいアリール基であり、
Yは−O−、−S−または−SO2−である、
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する線維化抑制剤に関する。
さらに、本発明は、式Iにおいて、Yが−O−である、前記線維化抑制剤に関する。
また、本発明は、式Iにおいて、R2が1個または2個以上の置換基を有するヘテロ環基である、前記線維化抑制剤に関する。
さらに、本発明は、式Iにおいて、R2が1個または2個以上の置換基を有する含窒素ヘテロ環基である、前記線維化抑制剤に関する。
また、本発明は、式Iにおいて、R2が1個または2個以上の置換基を有するピリミジニル基である、前記線維化抑制剤に関する。
また、本発明は、式Iで表わされる化合物が、式II
また、さらに本発明は、前記線維化抑制剤の、肝硬変および/または慢性膵炎および/または肺高血圧症の進行を抑制するための医薬の製造における使用に関する。
さらにまた、本発明は、前記線維化抑制剤を含む、肝硬変および/または慢性膵炎および/または肺高血圧症の進行を抑制するための医薬に関する。
そして、本発明は、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュース、溶液、懸濁液およびドロップから選択される経口投与形態を有する、前記医薬に関する。
一方、肝線維化における構成型NO合成酵素阻害剤であるL−NAMEの関与を実験的に検討した報告はなされている(非特許文献30)。しかし、該実験において得られた結果は、L−NAMEによって肝線維化が促進されることを示すものであった。すなわち、L−NAMEの作用は本願発明の組成物の作用とは全く異なるものである。しかも、構成型NO合成酵素由来NOは、前記のとおり細胞保護的に作用するものであり、またその産生量は誘導型NO合成酵素由来NOの1/1000に過ぎない。したがって、仮にかかる構成型NO合成酵素を阻害することによって肝線維化を実験的に抑制し得たとしても、その効果に比して副作用が生じるリスクの方がはるかに大きいため、構成型NO合成酵素阻害剤を臨床に用いることは極めて困難である。
すなわち、誘導型NO合成酵素を阻害することによる肝線維化阻害について検討した報告もこれまで全くなされていない。
本発明において、ある物質が「TGFβ1産生抑制活性を有する」とは、当該物質が組織、器官または生体に投与された場合に、当該物質非投与の場合と比較して、前記投与された組織、器官または生体におけるTGFβ1産生が抑制されることを意味する。
また、本発明において、ある物質が「肝硬変および/または慢性膵炎および/または肺高血圧症の進行を抑制する活性を有する」とは、当該物質が肝炎もしくは肝硬変の兆候を示している対象および/または慢性膵炎の兆候を示している対象および/または肺高血圧症の兆候を示している対象に投与された場合に、当該物質非投与の場合と比較して、前記投与された対象における肝硬変への移行もしくは肝硬変の進行および/または慢性膵炎および/または肺高血圧症の進行がそれぞれ抑制されることを意味する。
本発明における「肝炎もしくは肝硬変の兆候を示している対象、慢性膵炎の兆候を示している対象または肺高血圧症の兆候を示している対象」には、肝炎もしくは肝硬変、慢性膵炎または肺高血圧症に罹患しているヒトおよび動物がそれぞれ包含される。
である。これらのうち、
R1はハロゲンによって置換されているベンゾフラニル、またはハロゲンによって置換されているスチリルである。これらのうち、2−(4−クロロフェニル)エテニルは、高い線維化抑制効果を与えるため好ましい。したがって、Xが
また、本発明の線維化抑制剤の有効成分である化合物Iおよび薬学的に許容されるその塩において、R2は
(1)炭素数1〜6のアルキルまたはハロアルキル、
(2)1個または2個以上の、炭素数1〜6のアルキル、アルコキシ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシまたはハロゲンによって任意に置換されていてもよいヘテロ環基、または
(3)1個または2個以上の、炭素数1〜6のアルキル、アルコキシもしくはハロアルキルまたはハロゲンによって任意に置換されていてもよいアリール基、
である。
前記ヘテロ環基のうち、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、ピリダジニルおよびピリミジニルならびに1個または2個以上の炭素数1〜6のアルキル、ハロアルキルもしくはハロアルコキシまたはハロゲンからなる群から選択される置換基を有する前記ヘテロ環基は好ましく、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルの含窒素ヘテロ環基はさらに好ましい。
さらに、前記置換または無置換のヘテロ環基のうち、1個または2個以上の置換基を有するヘテロ環基は好ましく、1個または2個以上の置換基を有する含窒素ヘテロ環基はさらに好ましい。R2が1個または2個以上の置換基を有するピリミジニルであるものはとくに好ましい。
R2は、最も好ましくは、6−(トリフルオロメチル)−4−ピリミジニルである。
したがって、最も好ましい−Y−R2は、下記式で表される−O−6−(トリフルオロメチル)−4−ピリミジニルである。
すなわち、線維化抑制剤は、肝硬変の進行および/または慢性膵炎の進行および/または肺高血圧症の進行の抑制に用いることができる。
したがって、本願発明の線維化抑制剤の最も好ましい有効成分は、下記式IIの化合物である。
したがって、式Iの化合物の酸は、塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)を用いて、対応する金属塩、とくにアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に変換できる。
この反応にはとくに有機塩基が好適であり、例えば、エタノールアミンなどの生理学的に許容し得る塩を与える有機塩基が好適である。
エアロゾル又はスプレーの形態での投与のための好適な製剤は、例えば、薬学的に許容し得る溶媒中の式Iで表される活性成分の溶液、懸濁液またはエマルジョンである。
(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(2-ピリジル)プロピオン酸(55.0g)、グリシンベンジルエステルトシラート(69.7g)およびジフェニルホスホリルアジド(46.7ml)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(550ml)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(75.6ml)を4℃において滴下添加した。混合物を室温に温め、3時間攪拌した。生成した混合物を氷冷炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(700ml)に注入した。混合物をエチルアセタート(全量1.3L)を用いて2回抽出し、水、塩化アンモニウム飽和水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液(300ml x 2)およびブライン(40ml)によって洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムによって乾燥し、濃縮して前記目的化合物を淡褐色結晶として得た(77.4g)。
ESI-MS: 414.3(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48(dd,J=5,2Hz,1H),7.82(br,1H),7.60(td,J=8,2Hz,1H),7.40-7.29(m,5H),7.21(d,J=8Hz,1H),7.14(dd,J=8,5Hz,1H),6.33(br,1H),5.15(s,2H),4.62(br,1H),4.04(d,J=6Hz,2H),3.36-3.18(m,2H),1.43(s,9H).
ベンジル({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)-アミノ]-3-(2-ピリジル)プロパノイル} アミノ)アセタート(73.8g)のエチルアセタート溶液(150ml)に、4N塩化水素のエチルアセタート溶液(669ml)を10℃において30分間にわたり滴下添加した。混合物を室温に温め、3時間攪拌した。混合物をエチルアセタート(300ml)によって希釈した。生成した沈殿をろ過によって回収し、エチルアセタート(700ml)によって洗浄し、真空化にて乾燥し前記目的化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.31(t,J=6Hz,1H),8.83(d,J=5Hz,1H),8.70(br,3H),8.40(t,J=8Hz,1H),7.96(d,J=8Hz,1H),7.87(t,J=5Hz,1H),7.41-7.30(m,5H),5.14(s,2H),4.53(br,1H),4.05(dd,J=18,6Hz,1H),3.99(dd,J=18,6Hz,1H),3.64(dd,J=15,5Hz,1H),3.54(dd,J=15,8Hz,1H).
4-クロロケイ皮酸(49.2g)のジクロロメタン溶液(400ml)に、オキサリルクロリド(30.5ml)および1滴のN,N-ジメチルホルムアミドを添加し、混合物を室温下にて6時間攪拌した。混合物を蒸留して乾燥せしめ、酸塩化物残渣をジクロロメタン(900ml)に溶解した。この溶液にベンジル{[(2S)-2-アミノ-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}アセタート ジヒドロクロリド(104g)を10℃にて添加し、トリエチルアミン(116ml)を40分間にわたって添加した。混合物を室温まで温め、2時間攪拌した。反応混合物を蒸留して乾燥せしめ、残渣を水(500ml x 5)およびテトラヒドロフラン-n-ヘキサン(1: 2,500ml x 10)を用いて洗浄し、真空化にて乾燥して前記目的化合物を白色固体として得た(115g)。
ESI-MS: 478.3(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(dd,J=5,2Hz,1H),8.27(t,J=5Hz,1H),7.83(d,J=6Hz,1H),7.64(td,J=8,2Hz,1H),7.57(d,J=16Hz,1H),7.44(d,J=9Hz,2H),7.39-7.28(m,8H),7.19(dd,J=8,5Hz,1H),6.47(d,J=16Hz,1H),5.14(s,2H),4.98(app q,J=6Hz,1H),.4.07(d,J=5Hz,2H),3.36(dd,J=15,5Hz,1H),3.26(dd,J=15,6Hz,1H).
ベンジル{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}-アセタート(10.8,g)のメタノール懸濁液(200ml)に1N水酸化ナトリウム水溶液(22.6ml)を添加し、混合物を室温下にて5時間攪拌した。混合物を真空下にて濃縮し、残渣をクエン酸水溶液(10%,100ml)によって処理した。生成した白色沈殿をろ過によって回収し、テトラヒドロフラン-ヘキサン(1: 1,150ml)を用いて洗浄し、真空化にて乾燥し前記目的化合物を白色固体として得た(8.25g)。
ESI-MS: 388.2(M+H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d612.6)δ(br,1H),8.50-8.36(m,3H),7.68(td,J=8,2Hz,1H),7.56(d,J=9Hz,2H),7.47(d,J=9Hz,2H),7.34(d,J=16Hz,1H),7.30(d,J=8Hz,1H),7.20(dd,J=8,5Hz,1%),6.68(d,J=16Hz,1H),4.96-4.86(m,1H),3.78(dd,J=18,6Hz,1H),3.74(dd,J=18,6Hz,1H),3.24(dd,J=14,5Hz,1H),2.99(dd,J=14,10Hz,1H).
ベンジル{[(2S)-2-アミノ-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}アセタートジヒドロクロリドおよび5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸から、中間体3と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 492.3(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.70-8.49(m,3H),7.71-7.62(m,2H),7.52-7.18(m,10H),5.16(s,2H),5.11-5.02(m,1H),4.19-4.03(m,2H),3.44(dd,J=15,4Hz,1H),3.35(dd,J=15,7Hz,1H).
ベンジル 1-[(2S)-2-{[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]-アミノ}アセタートから、中間体4と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 402.2(M+H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.6(br,1H),9.00(d,J=8Hz,1H),8.49(dd,J=5,2Hz,1H),8.46(t,J=6Hz,1H),7.88(d,J=2Hz,1H),7.72(d,J=9Hz,1H),7.67(td,J=8,2Hz,1H),7.53(d,J=lHz,1H),7.48(dd,J=9,2Hz,1H),7.33(d,J=8Hz,1H),7.20(dd,J=8,5Hz,1H),5.04-4.94(m,1H),3.80(dd,J=18,6Hz,1H),3.74(dd,J=18,6Hz,1H),3.32(dd,J=14,4Hz,1H),3.22(dd,J=14,10Hz,1H).
水酸化ナトリウム(約60% 油懸濁液、5.67g)のジメトキシエタンスラリー(40ml)に、tert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラート(23.9g)のジメトキシエタン溶液(60ml)を30分間にわたり添加し、混合物をさらに1時間攪拌した。混合物に2−ブロモチアゾール(15.0g)を添加し、この混合物を4時間還流した。
冷却した後、生成した淡褐色の懸濁液をエーテル(300ml)によって希釈し、混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾物をブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムによって乾燥し、真空下にて濃縮した。油残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
(溶出液:15%エチルアセタートのn-ヘキサン溶液)によって精製し前記目的化合物を黄色油として得た(22.1g)。
ESI-MS:285.2(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.11(d,J=4Hz,1H),6.67(d,J=4Hz,1H),5.13(septet,J=4Hz,1H),3.73(ddd,J=14,7,4Hz,2H),3.32(ddd,J=14,8,4Hz,2H),2.08-1.96(m,2H),1.88-1.74(m,2H),1.47(s,9H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-オキソ-2-({2-オキソ-2-[4-(1,3チアゾール-2-イルオキシ)-1-ピペリジニル]エチル} アミノ)-1-(2-ピリジルメチル)-エチル]アクリルアミド
tert-ブチル4-(1,3-チアゾール-2-イルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシラート(2.93g)のエチルアセタート溶液(12ml)に4N塩化水素のエチルアセタート溶液(15ml)を10℃にて滴下添加した.。混合物を室温下にて1時間攪拌し、さらに混合物を真空下にて濃縮し、乾燥した。黄色固体残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(40ml)中の{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸(4.0g)、1-ヒドロキシベンゾニトリル(1.53g)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(2.17g)の氷冷混合物に添加した。混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.9ml)を滴下添加した。混合物を室温下にて2時間攪拌し、生成した混合物を炭酸水素ナトリウム氷冷飽和水溶液(200ml)に注入した。混合物をエチルアセタート(全量400ml)にて3回抽出し、塩化アンモニウム飽和水溶液(100ml),水(70ml x 3)およびブライン(20ml)によって洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムによって乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出液:1%メタノールのクロロホルム溶液)によって精製し、エチルアセタート中にて再結晶せしめて前記目的化合物を淡黄色固体として得た(4.57g)。
ESI-MS: 554.2(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(dd,J=5,2Hz,1H),8.04-7.97(m,1H),7.96-7.88(m,1H),7.63(td,J=8,2Hz,1H),7.60(d,J=16Hz,1H),7.45(d,J=9Hz,2H),7.34(d,J=9Hz,2H),7.25(d,J=8Hz,1H),7.18(dd,J=8,5Hz,1H),7.10(d,J=4Hz,1H),6.68(d,J=4Hz,1H),6.50(d,J=16Hz,1H),5.25-5.15(br m,1H),5.06-4.99(m,1H),4.03(d,J=4Hz,2H),3.83-3.52(m,3H),3.43(dd,J=15,5Hz,1H),3.37-3.31(m,1H),3.26(dd,J=15,6Hz,1H),2.08-1.81(m,4H).
水酸化ナトリウム(約60%油懸濁液、114mg)のジメチルスルホキシドスラリー(5ml)にtert-ブチル-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラート(576mg)を滴下添加した。相当量の泡状物が生成し、溶液 は淡橙色に変化した。この溶液に、クロロピラジン(377mg)を添加し、混合物を室温下にて12時間攪拌した。生成した混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびエチルアセタートによって分配した。有機層を水およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムによって乾燥し、真空下にて濃縮した。残渣固体をエチルアセタートおよびn-ヘキサンの混合物によって粉砕し、前記目的化合物を白色結晶として得た(472mg)。
ESI-MS: 280.2(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(d,J=lHz,1H),8.10(d,J=3Hz,1H),8.05(dd,J=3,lHz,1H),5.20(septet,J=4Hz,1H),3.84-3.72(m,2H),3.30(ddd,J=14,8,4Hz,2H),2.05-1.93(m,2H),1.81-1.68(m,2H),1.48(s,9H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-オキソ-2-({2-オキソ-2-[4-(2 ピラジニルオキシ)-1-ピペリジニル]エチル} アミノ)-1-(2-ピリジルメチル)-エチル]アクリルアミド
tert-ブチル4-(2-ピラジニルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 549.4(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.56(dd,J=5,2Hz,1H),8.22-8.20(m,1H),8.13(d,J=3Hz,1H),8.05(dd,J=3,lHz,1H),8.03-7.88(m,2H),7.64(td,J=8,2Hz,1H),7.61(d,J=16Hz,1H),7.46(d,J=8Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.27(d,J=8Hz,1H),7.19(dd,J=8,5Hz,1H),6.50(d,J=16Hz,1H),5.33-5.22(m,1H),5.07-4.99(m,1H),4.05(appd,J=4Hz,2H),3.92-3.78(m,1H),3.68-3.52(m,2H),3.48-3.22(m,3H),2.07-1.92(m,2H),1.88-1.78(m,2H).
tert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラートおよび4-クロロピリジンヒドロクロリドから、中間体8と同様の方法によってから上記化合物を得た。
ESI-MS: 279.2(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(d,J=6Hz,2H),6.80(d,J=6Hz,2H),4.58(septet,J=4Hz,1H),3.69(ddd,J=14,8,4Hz,2H),3.37(ddd,J=l4/8s4Hz,2H),2.01-1.88(m,2H),1.84-1.69(m,2H),1.47(s,9H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-オキソ-2-({2-オキソ-2-[4-(4-ピリジルオキシ)-1-ピペリジニル]エチル]アミノ)-1-(2-ピリジルメチル)エチル]アクリルアミド
tert-ブチル4-(4-ピリジルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 548.3(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(dd,J=5,2Hz,1H),8.43(dd,J=5,2Hz,2H),8.04-7.86(m,2H),7.64(td,J=8,2Hz,1H),7.60(d,J=16Hz,1H),7.45(d,J=8Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.26(d,J=8Hz,1H),7.18(dd,J=8,5Hz,1H),6.79(dd,J=5,2Hz,2H),6.50(d,J=16Hz,1H),5.06-4.98(m,1H),4.70-4.62(m,1H),4.12-3.96(m,2H),3.84-3.22(m,6H),1.98-1.79(m,4H).
tert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラートおよび3-フルオロピリジンから中間体8と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 279.2(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.33-8.30(m,1H),8.22(dd,J=4,3Hz,1H),7.23-7.20(m,2H),4.51(septet,J=4Hz,1H),3.71(ddd,J=14,7,4Hz,2H),3.35(ddd,J=14,8,4Hz,2H),2.00-1.88(m,2H),1.83-1.70(m,2H),1.47(s,9H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-オキソ-2-({2-オキソ-2-[4-(3-ピリジルオキシ)-1-ピペリジニル]エチル} アミノ)-1-(2-ピリジルメチル)エチル]アクリルアミド
tert-ブチル4-(3-ピリジルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 548.3(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.56(dd,J=5,2Hz,1H),8.33-8.30(m,1H),8.24(dd,J=4,lHz,1H),8.06-7.87(m,2H),7.64(td,J=8,2Hz,1H),7.61(d,J=16Hz,1H),7.46(d,J=8Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.29-7.16(m,5H),6.50(d,J=16Hz,1H),5.06-4.99(m,1H),4.634.57(m,1H),4.13-3.97(m,2H),3.81-3.23(m,6H),1.99-1.81(m,.4H).
tert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラートおよび2-クロロ-6-メトキシピリジンから、中間体8 と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 309.2(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(t,J=8Hz,1H),6.29(d,J=8Hz,2H),5.17(septet,J=4Hz,1H),3.88(s,3H),3.81-3.70(m,2H),3.31(ddd,J=14,8,4Hz,2H),2.04-1.92(m,2H),1.82-1.67(m,2H),1.47(s,9H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-メトキシ-2-ピリジル)オキシ]-1-ピペリジニル}-2-オキソエチル)アミノ]-2-オキソ-1-(2-ピリジルメチル)エチル]アクリルアミド
tert-ブチル4-[(6-メトキシ-2-ピリジル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 578.3(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCI3)δ 8.56(dd,J=5,2Hz,1H),8.04-7.86(m,2H),7.63(td,J=8,2Hz,K1H),7.61(d,J=16Hz,1H),7.53-7.42(m,3H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.26(d,J=8Hz,1H),7.18(dd,J=8,5Hz,1H),6.50(d,J=16Hz,1H),6.29(d,J=8Hz,2H),5.32-5.20(m,1H),5.06-4.98(m,1H),4.03(app d,J=4Hz,2H),3.86(s,3H),3.82-3.21(m,6H),2.02-1.74(m,4H).
tert-ブチル3-ヒドロキシ1-ピペリジンカルボキシラートおよび2,5-ジクロロピリジンから、中間体8と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 313.2(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.07(d,J=3Hz,1H),7.52(dd,J=9,3Hz,1H),6.66(d,J=9Hz,1H),4.99(br s,1H),3.90-3.10(br m,4H),2.10-1.70(br m,3H),1.60-1.50(m,1H),1.34(br s,9H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-[(2-{3-[(5-クロロ-2-ピリジル)オキシ]-1-ピペリジニル}-2-オキソエチル)アミノ]-2-オキソ-1-(2-ピリジルメチル)エチル]アクリルアミド
tert-ブチル3-[(5-クロロ-2-ピリジル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラートおよび1 [(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 582.3(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.58-8.51(m,1H),8.10-7.81(m,3H),7.66-7.41(m,5H),7.34(d,J=8Hz,2H),7.25(d,J=8Hz,1H),7.20-7.14(m,1H),6.69-6.60(m,1H),6.53-6.44(m,1H),5.10-4.96(m,2H),4.16-3.80(m,2H),3.77-3.20(m,6H),2.10-1.50(m,4H).
2-ヒドロキシピリジン(2.0g),、tert-ブチル4ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラート(5.3g)およびトリフェニルホスフィン(8.3g)のテトラヒドロフラン溶液(63ml)に、ジエチルアゾジカルボキシラート(5.5g)を8℃にて緩やかに添加し、混合物を室温下にて4時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、上記目的化合物の粗組成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16-8.10(m,1H),7.60-7.52(m,1H),6.88-6.81(m,1H),6.71(d,J=8Hz,1H),5.27-5.17(m,1H),3.85-3.70(m,2H),3.35-3.23(m,2H),2.05-1.90(m,2H),1.80-1.65(m,2H),1.47(s,9H).
tert-ブチル4-ヒドロキシ1-ピペリジンカルボキシラートおよび2-ヒドロキシ-6-メチルピリジンから、中間体13と同様の方法によって上記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.44(dd,J=8,8Hz,1H),6.68(d,J=8Hz,1H),6.49(d,J=8Hz,1H),5.26-5.16(m,1H),3.82-3.68(m,2H),3.353.24(m,2H),2.42(s,3H),2.02-1.90(m,2H),1.79-1.64(m,2H),1.47(s,9H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-メチル-2-ピリジル)オキシ]-1-ピペリジニル}-2-オキソエチル)アミノ]-2-オキソ-1-(2-ピリジルメチル)エチル]アクリルアミド
tert-ブチル4-[(6-メチル-2-ピリジル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: m/z 562(M+1)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(d,J=5Hz,1H),8.04-7.85(m,2H),7.63(dd,J=2,16Hz,1H),7.61(d,J=16Hz,1H),7.50-7.40(m,3H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.30-7.15(m,2H),6.70(d,J=8Hz,1H),6.55-6.45(m,2H),5.35-5.25(m,1H),5.07-4.98(m,1H),4.07-4.00(m,2H),3.86-3.72(m,1H),3.70-3.52(m,2H),3.48-3.20(m,3H),2.41(s,3H),2.01-1.71(m,4H).
ter-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラートおよび6-クロロ-2-ヒドロキシピリジンから、中間体13と同様の方法によって上記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50(dd,J=8,8Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,1H),6.61(d,J=8Hz,1H),5.26-5.15(m,1H),3.80-3.68(m,2H),3.353.25(m,2H),2.03-1.90(m,2H),1.78-1.65(m,2H),1.47(s,9H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-クロロ-2-ピリジル)オキシ]-1-ピペリジニル}-2-オキソエチル)アミノ]-2-オキソ-1-(2-ピリジルメチル)エチル]アクリルアミド
ter-ブチル4-[(6-クロロ-2-ピリジル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: m/z 582(M+1)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.56(d,J=5Hz,1H),.8.04-7.87(m,2H),7.69-7.49(m,3H),7.46(d,J=8Hz,2H),7.36(d,J=8Hz,2H),7.30-7.15(m,2H),6.90(d,J=8Hz,1H),6.64(dd,J=2,8Hz,1H),6.50(d,J=16Hz,1H),5.35-5.25(m,1H),5.07-4.99(m,1H),4.08-4.00(m,2H),3.90-3.75(m,1H),3.67-3.50(m,2H),3.49-3.20(m,3H),2.06-1.90(m,2H),1.87-1.73(m,2H).
tert-ブチル4-ヒドロキシ1-ピペリジンカルボキシラートおよび5-トリフルオロメチル-2-ヒドロキシピリジンから、中間体13と同様の方法によって上記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(br s,1H),7.76(dd,J=2,8Hz,1H),6.69(d,J=8Hz,1H),5.33-5.23(m,1H),3.84-3.70(m,2H),3.35-3.23(m,2H),2.05-1.92(m,2H),1.80-1.66(m,2H),1.48(s,9H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-オキソ-2-{[2-オキソ-2-(4-{[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ}-1-ピペリジニル)エチル]アミノ}-1-(2-ピリジルメチル)エチル]アクリルアミド
tert-ブチル4-{[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ}-1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: m/z 616(M+1)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)b 8.55(d,J=5Hz,1H),8.40(br s,1H),8.04-7.95(m,1H),7.91(d,J=8Hz,1H),7.77(dd,J=2,8Hz,1H),7.63(dd,J=2,16Hz,1H),7.60(d,J=16Hz,1H),7.45(d,J=8Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.29-7.15(m,2H),6.80(dd,J=2,8Hz,1H),6.50(d,J=16Hz,1H),5.41-5.30(m,1H),5.06-4.97(m,1H),4.08-4.00(m,2H),3.92-3.20(m,6H),2.06-1.92(m,2H),1.86-1.71(m,2H).
ter-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラートおよび5-クロロ-2-ヒドロキシピリジンから、中間体13と同様の方法によって上記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.06(d,J=2Hz,1H),7.51(dd,J=2,8Hz,1H),6.67(d,J=8Hz,1H),5.20-5.10(m,1H),3.83-3.70(m,2H),3.333.20(m,2H),2.02-1.90(m,2H),1.77-1.64(m,2H),1.47(s,9H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-クロロ-2-ピリジル)オキシ]-1-ピペリジニル}-2-オキソエチル)アミノ]-2-オキソ-1-(2-ピリジルメチル)エチル]アクリルアミド
tert-ブチル4-[(5-クロロ-2-ピリジル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: m/z 582(M+1)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(d,J=5Hz,1H),8.05(d,J=2Hz,1H),7.98(br s,1H),7.90(d,J=8Hz,1H),7.63(dd,J=2,16Hz,1H),7.60(d,J=16Hz,1H),7.52(dd,J=2,8Hz,1H),7.45(d,J=8Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.28-7.14(m,2H),6.66(dd,J=2,8Hz,1H),6.50(d,J=16Hz,1H),5.27-5.17(m,1H),5.06-4.97(m,1H),4.06-3.98(m,2H),3.90-3.75(m,1H),3.70-3.20(m,5H),2.03-1.70(m,4H).
tert-ブチル4-ヒドロキシ1-ピペリジンカルボキシラートおよびフェノールから、中間体13と同様の方法によって上記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32-7.20(m,2H),6.98-6.80(m,3H),4.50-4.41(m,1H),3.75-3.64(m,2H),3.39-3.27(m,2H),1.99-1.66(m,4H),1.47(s,9H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-オキソ-2-{[2-オキソ-2-(4-フェノキシ-1-ピペリジニル)エチル3アミノ}-1-(2-ピリジルメチル)エチル]アクリルアミド
tert-ブチル−4-フェノキシ1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: m/z 547(M1)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(d,J=5Hz,1H),8.05-7.82(m,2H),7.62(dd,J=2,16Hz,1H),7.60(d,J=16Hz,1H),7.45(d,J=8Hz,2H),7.12-7.38(m,6H),6.96(dd,J=8,8Hz,1H),6.90(d,J=8Hz,2H),6.49(dd,J=2,16Hz,1H),5.06-4.97(m,1H),4.60-4.50(m,1H),4.06-3.99(m,2H),3.81-3.52(m,3H),3.48-3.20(m,3H),1.90-1.79(m,4H).
tert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジン-カルボキシラート(30.0g)、2,2,2-トリフルオロエタノール(149g)およびトリフェニルホスフィン(58.6g)のテトラヒドロフラン溶液(450ml)に、ジエチルアゾジカルボキシラート(38.9g)を 8℃にて.緩やかに添加した。混合物を室温下にて2時間、60℃にて8時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、上記目的化合物の組成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.90-3.58(m,5H),3.20-3.10(m,2H),1.90-1.78(m,2H),1.65-1.50(m,2H),1.46(s,9H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-オキソ-2-({2-オキソ-2-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1-ピペリジニル]エチル} アミノ)-1-(2-ピリジルメチル)エチル]アクリルアミド
tert-ブチル-4-(2,2,2トリフルオロエトキシ)-1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]-アミノ}酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: m/z 553(M+1)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.55(d,J=5Hz,1H),8.05-7.82(m,2H),7.62(dd,J=2,16Hz,1H),7.60(d,J=16Hz,1H),7.45(d,J=8Hz,2H),7.34(d,J=8Hz,2H),7.28-7.13(m,2H),6.49(dd,J=2,16Hz,1H),5.05-4.95(m,1H),4.10-3.92(m,2H),3.90-3.63(m,4H),3.60-3.35(m,3H),3.30-3.16(m,2H),1.88-1.56(m,4H).
tert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラートおよび2-ヨードプロパンから、中間体7と同様の方法によって上記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.87-3.73(m,2H),3.75-3.65(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.10-2.47(m,2H),1.85-1.40(m,4H),1.26(s,9H),1.15(d,J=7Hz,6H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-{[2-(4-イソプロポキシ-1-ピペリジニル)-2-オキソエチル]アミノ}-2-オキソ-1-(2-ピリジルメチル)エチル]アクリルアミド
tert-ブチル4-イソプロポキシ-1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: m/z 513(M+1)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(d,J=5Hz,1H),8.01-7.81(m,2H),7.66-7.55(m,2H),7.45(d,J=8Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.14-7.27(m,2H),6.49(dd,J=2,16Hz,1H),5.05-4.97(m,1H),4.04-3.96(m,2H),3.90-3.31(m,6H),3.29-3.10(m,2H),1.82-1.45(m,4H),1.14(d,J=7Hz,6H).
tert-ブチル4-ヒドロキシ1-ピペリジンカルボキシラートおよび1-ヨードブタンから、中間体7と同様の方法によって上記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.82-3.70(m,2H),3.48-3.36(m,3H),3.12-3.00(m,2H),1.87-1.76(m,2H),1.46(s,9H),1.60-1.30(m,4H),0.98-0.80(m,5H).
(2E)-N-[(1S)-2-{[2-(4-ブトキシ-1-ピペリジニル)-2-オキソエチル]-アミノ}-2-オキソ-1-(2-ピリジルメチル)エチル]-3-(4-クロロフェニル)アクリルアミド
tert-ブチル4-ブトキシ-1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: m/z 527(M+1)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.55(d,J=5Hz,1H),8.01-7.82(m,2H),7.62(dd,J=2,16Hz,1H),7.60(d,J=16Hz,1H),7.45(d,J=8Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.32-7.14(m,2H),6.49(dd,J=2,16Hz,1H),5.05-4.95(m,1H),4.05-3.95(m,2H),3.84-3.69(m,1H),3.59-3.11(m,8H),1.84-1.70(m,2H),1.44-1.29(m,4H),0.91(t,J=7Hz,3H).
tert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラートおよび2,6-ジクロロピラジンから、中間体8と同様の方法によって上記化合物を得た。
SI-MS: 314.2(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.13(s,1H),8.10(s,1H),5.21(septet,J=4Hz,1H),3.82-3.70(m,2H),3.32(ddd,J=14,9,4Hz,2H),2.05-1.93(m,2H),1.82-1.68(m,2H),1.48(s,9H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-クロロ-2-ピラジニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-2-オキソエチル)アミノ]-2-オキソ-1-(2-ピリジルメチル)エチル]-2-プロペンアミド
tert-ブチル4-[(6-クロロ-2-ピラジニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 583.2(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.56(dd,J=5,2Hz,1H),8.16(s,1H),8.11(d,J=1.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.96-7.89(m,1H),7.64(td,J=8,2Hz,1H),7.61(d,J=16Hz,1H),7.46(d,J=9Hz,2H),7.35(d,J=9Hz,2H),7.26(d,J=8Hz,1H),7.19(dd,J=8,5Hz,1H),6.50(d,J=16Hz,1H),5.33-5.22(m,1H),5.07-4.99(m,1H),4.05(appd,J=4Hz,2H),3.92-3.76(m,1H),3.67-3.51(m,2H),3.48-3.21(m,3H),2.06-1.92(m,2H),1.88-1.73(m,2H).
tert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラートおよび3,6-ジクロロピリダジンから、中間体8と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 314.2(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.38(d,J=9Hz,1H),6.94(d,J=9Hz,1H),5.44(septet,J=4Hz,1H),3.87-3.73(br m,2H),3.26(ddd,J=14,9,4Hz,2H),2.13-2.02(m,2H),1.83-1.67(m,2H),1.48(s,9H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-クロロ-3ピリダジニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-2-オキソエチル)アミノ]-2-オキソ-1-(2-ピリジルメチル)エチル]-2-プロペンアミド
tert-ブチル4-[(6-クロロ-3-ピリダジニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 583.2(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.51-8.46(m,2H),8.15-8.08(m,1H),7.82-7.78(m,1H),7.69(td,J=8,2Hz,1H),7.56(d,J=9Hz,2H),7.47(d,J=9Hz,2H),7.39-7.29(m,3H),7.20(dd,J=8,5Hz,1H),6.68(d,J=16Hz,1H),5.43-5.32(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.04-3.97(m,2H),3.95-3.84(m,1H),3.73-3.62(m,1H),3.41-3.22(m,3H),3.07-2.96(m,1H),2.14-1.95(m,2H),1.80-1.53(m,2H).
tert-ブチル4-ヒドロキシ1-ピペリジンカルボキシラートおよび3-クロロ-6-メトキシピリダジンから、中間体7と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 310.2(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.96-6.88(m,2H),5.31(tt,J=8,4Hz,1H),4.04(s,3H),3.89-3.75(br m,2H),3.22(ddd,J=14,8,4Hz,2H),2.13-2.01(m,2H),1.81-1.66(m,2H),1.47(s,9H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-メトキシ-3-ピリダジニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-2-オキソエチル)アミノ]-2-オキソ-1-(2-ピリジルメチル)エチル]-2-プロペンアミド
tert-ブチル4-[(6-メトキシ-3-ピリダジニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 579.1(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.56(dd,J=5,2Hz,1H), 8.06-7.84(m,2H),7.64(td,J=8,2Hz,1H),7.61(d,J=16Hz,1H),7.46(d,J=8Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.26(d,J=8Hz,1H),7.18(dd,J=8,5Hz,1H),6.97-6.86(m,2H),6.50(d,J=16Hz,1H),5.42-5.31(m,1H),5.06-4.98(m,1H),4.06-3.89(m,3H),4.04(s,3H),3.66-3.56(m,1H),3.51-3.36(m,2H),3.35-3.20(m,2H),2.16-2.00(m,2H),1.87-1.72(m,2H).
ter-ブチル4-ヒドロキシ1-ピペリジンカルボキシラートおよび2,3-ジクロロピリジンから、中間体7と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 313.1(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.02(dd,J=5,2Hz,1H),7.63(dd,J=8,2Hz,1H),6.83(dd,J=8,5Hz,1H),5.32(tt,J=8,4Hz,1H); 3.71(ddd,J=14,8,4Hz,2H),3.41(ddd,J=14,8,4Hz,2H),2.02-1.89(m,2H),1.87-1.74(m,2H),1.48(s,9H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(3-クロロ-2-ピリジル)オキシ]-1-ピペリジニル}-2-オキソエチル)アミノ]-2-オキソ-1-(2-ピリジルメチル)エチル]-2-プロペンアミド
tert-ブチル4-[(3-クロロ-2-ピリジル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 582.2(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.56(dd,J=5,2Hz,1H),8.06-7.86(m,3H),7.68-7.57(m,3H),7.46(d,J=8Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.29-7.23(m,1H),7.18(dd,J=8,5Hz,1H),6.85(dd,J=8,5Hz,1H),6.50(d,J=16Hz,1H),5.44-5.34(m,1H),5.08-4.99(m,1H),4.14-3.95(m,2H),3.85-3.54(m,3H),3.49-3.20(m,3H),2.01-1.80(m,4H).
ter-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラートおよび4,6-ジクロロピリミジンから、中間体7と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 314.2(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.55(s,1H),6.76(s,1H),5.31(tt,J=8,4Hz,1H),3.84-3.70(m,2H),3.29(ddd,J=14,8,4Hz,2H),2.05-1.93(m,2H),1.81-1.66(m,2H),1.47(s,9H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-2-オキソエチル)アミノ]-2-オキソ-1-(2-ピリジルメチル)エチル]-2-プロペンアミド
tert-ブチル4-[(6-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 583.1(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.57-8.56(m,1H),8.55(s,1H),8.05-7.99(m,1H),7.96-7.89(m,1H),7.64(td,J=8,2Hz,1H),7.61(d,J=16Hz,1H),7.46(d,J=9Hz,2H),7.96-7.89(m,1H),7.64(td,J=8,2Hz,1H),7.61(d,J=16Hz,1H),7.46(d,J=9Hz,2H),7.35(d,J=9Hz,2H),7.26(d,J=8Hz,1H),7.19(dd,J=8,5Hz,1H),6.76(appd,J=2Hz,1H),6.50(d,J=16Hz,1H),5.42-5.32(m,1H),5.07-4.98(m,1H),4.05(d,J=4Hz,2H),3.93-3.77(m,1H),3.65-3.47(m,2H),3.47-3.21(m,3H),2.07-1.91(m,2H),1.87-1.71(m,2H).
tert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラートおよび6-(トリフルオロメチル)-4-ピリミジノールから、中間体13と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 348.3(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.86(s,1H),7.06(s,1H),5.39(tt,J=8,4Hz,1H),3.85-3.72(m,2H),3.30(ddd,J=14,8,4Hz,2H),2.08-1.95(m,2H),1.84-1.68(m,2H),1.48(s,9H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-オキソ-2-{[2-オキソ-2-(4-{[6-(トリフルオロメチル)-4-ピリミジニル]オキシ}-1-ピペリジニル)エチル]アミノ}-1-(2-ピリジルメチル)エチル]-2-プロペンアミド
tert-ブチル4-{[6-(トリフルオロメチル)-4-ピリミジニル]オキシ}-1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 617.1(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.57(dd,J=5,2Hz,1H),8.08-8.01(m,1H),7.98-7.89(m,1H),7.64(td,J=8,2Hz,1H),7.61(d,J=16Hz,1H),7.46(d,J=9Hz,2H),7.35(d,J=9Hz,2H),7.27(d,J=8Hz,1H),7.19(dd,J=8,5Hz,1H),7.07(s,1H),6.50(d,J=16Hz,1H),5.51-5.41(m,1H),5.06-4.98(m,1H),4.05(d,J=4Hz,2H),3.96-3.80(m,1H),3.68-3.50(m,2H),3.50-3.21(m,3H),2.10-1.95(m,2H),1.90-1.74(m,2H).
tert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラートおよび4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジンから、中間体13と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 348.3(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.56(d,J=6Hz,1H),6.86(d,J=6Hz,1H),5.39(tt,J=8,4Hz,1H),3.83-3.71(m,2H),3.33(ddd,J=14,8,4Hz,2H),2.08-1.96(m,2H),1.84-1.68(m,2H),1.48(s,9H).
tert-ブチル−4-ヒドロキシ1-ピペリジンカルボキシラートおよび5-クロロ-2-ピラジノールから、中間体13と同様の方法によって上記化合物を得た。5-クロロ-2-ピラジノール は、J.Org.Chem.29,2491-2492(1964)に記載の方法によって調製した。
ESI-MS: 314.2(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.07(d,J=lHz,1H),7.99(d,J=lHz,1H),5.14(tt,J=8,4Hz,1H),3.83-3.70(m,2H),3.29(ddd,J=14,8,4Hz,2H),2.03-1.91(m,2H),1.66-1.80(m,2H),1.48(s,9H).
2-アミノ-5-メチル-1,3-チアゾール(11.7g)のアセトニトリル(200ml)溶液にtert-ブチル亜硝酸塩(8.33ml)を0℃において滴下添加し、臭化銅(II)(5g)を5分間にわたって添加した。0℃において3時間攪拌した後、混合物を濃縮し、1N塩酸およびエチルアセタートによって分配した。有機層を、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムによって乾燥し、セライトパッドを通してろ過し、真空下にて濃縮し、前記目的化合物をオイルとして得た(3.24g)
ESI-MS: 177.8(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.25(s,1H),2.44(s,3H).
tert-ブチル4-ヒドロキシ1-ピペリジンカルボキシラートおよび2-ブロモ-5-メチル-1,3-チアゾールから、中間体7と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 299.3(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.74(s,1H),5.06(tt,J=8,4Hz,1H),3.78-3.66(m,2H),3.30(ddd,J=14,8,4Hz,2H),2.31(s,3H),2.06-1.95(m,2H),1.85-1.72(m,2H),1.47(s,9H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-メチル-1,3チアゾール-2-イル)オキシ]-1-ピペリジニル}-2-オキソエチル)アミノ]-2-オキソ-1-(2-ピリジルメチル)エチル]-2-プロペンアミド
tert-ブチル4-[(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 568.2(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.55(dd,J=5,2Hz,1H),8.04-7.97(m,1H),7.96-7.87(m,,1H),7.63(td,J=8,2Hz,1H),7.61(d,J=16Hz,1H),7.45(d,J=8Hz,2H),7.34(d,J=8Hz,2H),7.25(d,J=8Hz,1H),7.18(dd,J=8,5Hz,1H),6.73(app s,1H),6.50(d,J=16Hz,1H),5.13(br s,1H),5.06-4.98(m,1H),4.03(app d,J=4Hz,2H),3.83-3.49(m,3H),3.43(dd,J=15,5Hz,1H),3.37-3.20(m,2H),2.31(d,J=lHz,3H),2.05-1.79(m,4H).
tert-ブチル4-[(1,3-チアゾール-2-イル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラート(8.0g)の酢酸溶液(80ml)をN-クロロスクシンイミド(4.5g)に滴下添加した。混合物を60-70℃に温め、5時間攪拌した。生成した混合物を(80g)および水(80ml)の混合物に注入し、エチルアセタートによって抽出した。有機層を真空下にて濃縮し、残渣をエチルアセタートに溶解した。溶液を1N水酸化ナトリウム溶液によって塩基化した。有機層をブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムによって乾燥し真空下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出液:9%エチルアセタートのn-ヘキサン溶液)によって精製し、前記目的化合物を得た 白色結晶(5.56g)として得た。
ESI-MS: 319.2(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.93(s,1H),5.11(tt,J=8,4Hz,1H),3.79-3.63(m,2H),3.31(ddd,J=14,8,4Hz,2H),2.07-1.94(m,2H),1.87-1.72(m,2H),1.47(s,9H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-クロロ-1,3チアゾール-2-イル)オキシ]-1-ピペリジニル}-2-オキソエチル)アミノ]-2-オキソ-1-(2-ピリジルメチル)エチル]-2-プロペンアミド
tert-ブチル4-[(5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 588.KM+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(dd,J=5,2Hz,1H),8.06-7.98(m,1H),7.95-7.88(m,1H),7.63(td,J=8,2Hz,1H),7.61(d,J=16Hz,1H),7.46(d,J=8Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.25(d,J=8Hz,1H),7.18(dd,J=8,5Hz,1H),6.92(s,1H),6.50(d,J=16Hz,1H),5.235.13(m,1H),5.05-4.97(m,1H),4.03(app d,J=4Hz,2H),3.83-3.49(m,3H),3.48-3.20(m,3H),2.06-1.78(m,4H).
tert-ブチル(3R)-3ヒドロキシ-1-ピロリジンカルボキシラートおよび2,5-ジクロロピリジンから、中間体7と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 299.1(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.53(d,J=9Hz,1H),6.69(d,J=9Hz,1H),5.49(br s,1H),3.71-3.40(m,4H),2.14(br s,2H),1.47(s,9H).
tert-ブチル(3S)-3ヒドロキシ-1-ピロリジンカルボキシラートおよび5-クロロ-2-ピリジノールから、中間体13と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 299.1(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.08(s,1H),7.53(d,J=9Hz,1H),6.68(d,J=9Hz,1H),5.48(br s,1H),3.69-3.42(m,4H),2.14(br s,2H),1.46(s,9H).
tert-ブチル(3R)-3ヒドロキシ-1-ピロリジンカルボキシラートおよび2,6-ジクロロピラジンから、中間体7と同様の方法によって上記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.17(s,1H),7.12(s,1H),5.54(br s,1H),3.73-3.43(m,4H),2.26-2.12(m,2H),1.48(s,9H).
tert-ブチル(3R)-3ヒドロキシ-1-ピロリジンカルボキシラートおよび2-ブロモ-5-メチル-1,3チアゾールから、中間体7と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 285.1(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.75(s,1H),5.46-5.40(m,1H),3.77-3.38(m,4H),2.31(s,3H),2.40-2.00(m,2H),1.47(s,9H).
tert-ブチル3-ヒドロキシ1-アゼチジンカルボキシラートおよび6-(トリフルオロメチル)-4-ピリミジノールから、中間体13と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 320.2(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),7.14(.s,1H),5.44(tt,J=7,4Hz,1H),4.37(dd,J=10,7Hz,2H),4.01(dd,J=10,4Hz,2H),1.45(s,9H).
tert-ブチル−4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラート(0.5g)、3,5-ジクロロ-2-ピリドン(0.41g)およびトリフェニルホスフィン(0.98g)のテトラヒドロフラン溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート(0.65g)を8℃において緩やかに添加し、混合物を室温下にて4時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、粗組成物を得た。
粗組成物のメタノール溶液 (5ml)に、4N塩化水素のエチルアセタート 溶液(6.2ml)を8℃において添加した。混合物を室温下にて1時間攪拌し、真空下にて濃縮した。固体残渣をエチルアセタートによって洗浄し、前記目的化合物を得た(585mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(d,J=2Hz,1H),7.68(d,J=2Hz,1H),5.45-5.37(m,1H),3.45-3.29(m,4H),2.44-2.13(m,4H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(3,5-ジクロロ-2-ピリジル)オキシ]-1-ピペリジニル}-2-オキソエチル)アミノ]-2-オキソ-1-(2-ピリジルメチル)エチル]-2-プロペンアミド
{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸(0.19g)、3,5-ジクロロ-2-(4-ピペリジニルオキシ)ピリジンジヒドロクロリド(0.16g)、1-ヒドロキシベンゾニトリル(0.084g)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(0.11g)の混合物のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(2.5ml)に、N,Nジイソプロピルエチルアミン(0.27ml)を8℃において滴下添加した。 混合物を室温下にて6時間攪拌し、混合物を氷水に注入しエチルアセタートによって抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインによって洗浄した。無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、および真空下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、前記目的化合物を得た(231mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61-8.53(m,1H),8.07-7.85(m,3H),7.707.57(m,3H),7.45(d,J=8Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.30-7.15(m,2H),6.51(dd,J=2,15Hz,1H),5.38-5.28(m,1H),5.07-4.98(m,1H),4.13-3.95(m,2H),3.85-3.20(m,6H),2.00-1.79(m,4H).
ESI-MS: m/z 616(M+1)
tert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラートおよび3-(トリフルオロメチル)-2-ヒドロキシピリジンから、中間体13と同様の方法によって上記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.33-8.24(m,1H),7.90-7.81(m,1H),6.996.90(m,1H),5.48-5.33(m,1H),3.63-3.44(m,4H),1.99-1.77(m,4H),1.47(s,9H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-オキソ-2-{[2-オキソ-2-(4-{[3(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ}-1-ピペリジニル)エチル]アミノ}-1-(2-ピリジルメチル)エチル]-2-プロペンアミド
tert-ブチル4-{[3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ}-1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: m/z 616(M+1)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.59-8.53(m,1H),8.30-8.25(m,1H),8.067.83(m,3H),7.66-7.55(m,2H),7.45(d,J=8Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.29-7.14(m,2H),7.00-6.93(m,1H),6.50(dd,J=15,3Hz,1H),5.55-5.45(m,1H),5.06-4.98(m,1H),4.14-3.90(m,3H),3.60-3.35(m,4H),3.30-3.20(m,1H),2.00-1.79(m,4H).
tert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラート(2.0g)、4-フルオロフェノール(1.1g)およびトリフェニルホスフィン(3.9g)のテトラヒドロフラン溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート(2.6g)を8℃において緩やかに添加し、混合物を室温下にて4時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、粗組成物を得た。
粗組成物のエチルアセタート(5ml)およびメタノール(5ml)溶液に、4N塩化水素のエチルアセタート溶液(25ml)を8℃において添加した。混合物を室温下にて1時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注入しし、エチルアセタートによって抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムによって乾燥し、真空下にて濃縮し、前記目的化合物を得た(1.08g)。
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-({2-[4-(4-フルオロフェノキシ)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル} アミノ)-2-オキソ-1-(2-ピリジルメチル)エチル]-2-プロペンアミド
4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジンおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-2-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例59と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: m/z 565(M+1)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60-8.53(m,1H),8.07-7.85(2H,m),7.68-7.56(m,2H),7.45(d,J=8Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.31-7.15(m,2H),7.04-6.93(m,2H),6.90-6.80(m,2H),6.50(dd,J=15,2Hz,1H),5.06-4.97(m,1H),4.50-4.40(m,1H),4.11-3.95(m,2H),3.79-3.20(m,6H),1.94-1.75(m,4H).
tert-ブチル4-ヒドロキシ1-ピペリジンカルボキシラートおよび4-(トリフルオロメチル)フェノールから、中間体38と同様の方法によって上記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.67(d,J=8Hz,2H),7.19(d,J=8Hz,2H),4.85-4.737(m,1H),3.29-3.00(m,4H),2.20-2.05(m,2H),1.981.78(m,2H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-オキソ-2-[(2-オキソ-2-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-ピペリジニル}エチル)アミノ]-1-(2-ピリジルメチル)エチル]-2-プロペンアミド
4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジンヒドロクロリドおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例59と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: m/z 615(M+1)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.60-8.53(m,1H),8.10-7.85(m,2H),7.68-7.51(m,4H),7.45(d,J=8Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.30-7.15(m,2H),6.95(d,J=8Hz,2H),6.50(dd,J=15,2Hz,1H),5.07-4.97(m,1H),4.68-4.58(m,1H),4.09-3.97(m,2H),3.86-3.20(m,6H),1.99-1.78(m,4H).
tert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラートおよび4-クロロフェノールから、中間体13と同様の方法によって上記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.31-7.14(m,2H),6.74-6.60(m,2H),4.474.36(m,1H),3.75-3.61(m,2H),3.40-3.26(m,2H),1.97-1.84(m,2H),1.80-1.66(m,2H),1.47(s,9H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-({2-[4-(4-クロロフェノキシ)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル} アミノ)-2-オキソ-1-(2-ピリジルメチル)エチル]-2-プロペンアミド
tert-ブチル4-(4-クロロフェノキシ)-1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: m/z 581(M+1)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60-8.51(m,1H),8.09-7.84(m,2H),7.68-7.55(m,2H),7.4.5(d,J=8Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.30-7.14(m,4H),6.83(d,J=8Hz,2H),6.50(d,J=15Hz,1H),5.05-4.97(m,1H),4.55-4.45(m,1H),4.11-3.94(m,2H),3.80-3.20(m,6H),1.91-1.73(m,4H).
水酸化ナトリウム(約60%油懸濁液、397mg)のジメトキシエタンスラリー(4ml)に、2−ピリジンチオール(1.05g)の ジメトキシエタン溶液(6ml)を0℃において添加し、混合物を室温下にて1時間攪拌した。混合物にtert-ブチル-4-ブロモ-1-ピペリジンカルボキシラート(2.74g)を添加し、混合物を2時間還流した。冷却した後,生成した懸濁液をエーテルによって希釈し、セライトパッドによって濾過した。濾物をブラインを用いて洗浄した、無水硫酸マグネシウムによって乾燥し、真空下にて濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(溶出液:14%エチルアセタートのn-ヘキサン溶液)によって精製し、前記目的化合物を白色固体として得た(2.2g)。
ESI-MS: 295.1(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.42(dd,J=5,2Hz,1H),7.47(td,J=8,2Hz,1H),7.16(d,J=8Hz,1H),6.99(dd,J=8,5Hz,1H),4.06-3.83(m,3H),3.16-3.02(m,2H),2.12-2.00(m,2H),1.71-1.56(m,2H),1.46(s,9H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-オキソ-2-({2-オキソ-2-[4-(2-ピリジルチオ)-1-ピペリジニル]エチル} アミノ)-1-(2-ピリジルメチル)エチル]-2-プロペンアミド
tert-ブチル4-(2-ピリジルチオ)-1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2-1 [(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}-酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 564.2(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.55(dd,J=5,2Hz,1H),8.41(dd,J=5,2Hz,1H),8.02-7.96(m,1H),7.95-7.88(m,1H),7.63(td,J=8,2Hz,1H),7.61(d,J=16Hz,1H),7.52-7.42(m,3H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.28-7.23(m,1H),7.18(dd,J=8,5Hz,1H),7.15(d,J=8Hz,1H),7.00(dd,J=8,5Hz,1H),6.50(d,J=16Hz,1H),5.06-4.97(m,1H),4.26-4.04(m,2H),4.02(appd,J=4Hz,2H),3.70-3.59(m,1H),3.43(dd,J=15,5Hz,1H),3.30-3.10(m,3H),2.19-2.02(m,2H),1.73-1.54(m,2H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-オキソ-2-({2-オキソ-2-[4-(2-ピリジルスルホニル)-1-ピペリジニル]エチル} アミノ)-1-(2-ピリジルメチル)エチル]-2-プロペンアミド
2-(4-ピペリジニルスルホニル)ピリジンヒドロクロリドおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]-アミノ}酢酸から、参考例59と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 596.2(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.75-8.80(m,1H),8.58-8.52(m,1H),8.127.82(m,4H),7.68-7.55(m,3H),7.45(d,J=8Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.28-7.15(m,2H),6.54-6.44(m,1H),5.04-4.96(m,1H),4.684.56(m,1H),3.99(appd,J=4Hz,2H),3.88-3.67(m,2H),3.473.35(m,1H),3.29-3.19(m,1H),3.11-2.97(m,1H),2.74-2.61(m,1H),2.12-1.90(m,2H),1.86-1.68(m,2H).
tert-ブチル4-メルカプト-1-ピペリジンカルボキシラートおよび2,5-ジクロロピリジンから、中間体7と同様の方法によって上記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.38(dd,J=2,lHz,1H),7.45(dd,J=8,2Hz,1H),7.10(dd,J=8,lHz,1H),4.01-3.85(m,3H),3.14-3.00(m,2H),2.10-1.98(m,2H),1.70-1.58(m,2H),1.46(s,9H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-クロロ-2-ピリジル)チオ]-1-ピペリジニル}-2-オキソエチル)アミノ]-2-オキソ-1-(2-ピリジルメチル)エチル]-2-プロペンアミド
tert-ブチル4-[(5-クロロ-2-ピリジル)チオ]-1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)-プロパノイル} アミノ]酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 598.1(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.56(dd,J=5,2Hz,1H),8.37(d,J=2Hz,1H),8.03-7.97(m,1H),7.95-7.89(m,1H),7.63(td,J=8,2Hz,1H),7.61(d,J=16Hz,1H),7.49-7.42(m,3H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.28-7.23(m,1H),7.18(dd,J=8,5Hz,1H),7.09(d,J=8Hz,1H),6.50(d,J=16Hz,1H),5.06-4.97(m,1H),4.27-4.14(m,1H),4.10-3.97(m,3H),3.703.58(m,1H),3.43(dd,J=15,5Hz,1H),3.30-3.07(m,3H),2.17-2.00(m,2H),1.72-1.54(m,2H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-オキソ-2-({2-オキソ-2-[4-(4-ピリジルチオ)-1-ピペリジニル]エチル} アミノ)-1-(2-ピリジルメチル)エチル]-2-プロペンアミド
4-(4-ピペリジニルチオ)ピリジンジヒドロクロリドおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]-アミノ}酢酸から、参考例59と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 564.2(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.56(dd,J=5,2Hz,1H),8.45(d,J=6Hz,2H),8.08-7.88(m,1H),7.65(td,.J=8,2Hz,1H),7.62(d,J=16Hz,1H),7.47(d,J=8Hz,.2H),7.36(d,J=8Hz,2H),7.29-7.24(m,1H),7.20(dd,J=8,5Hz,1H),7.15(d,J=6Hz,1H),6.50(d,J=16Hz,1H),5.064.97(m,1H),4.27-4.13(m,1H),4.03(appd,J=4Hz,2H),3.75-3.52(m,2H),3.49-3.39(m,1H),3.31-3.11(m,3H),2.14-2.01(m, 2H),1.72-1.55(m,2H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-[(2-{4-t(4クロロフェニル)チオ]-1-ピペリジニル}-2-オキソエチル)アミノ]-2-オキソ-1-(2-ピリジルメチル)エチル]-2-プロペンアミド
tert-ブチル−4-[(4-クロロフェニル)チオ]-1-ピペリジンカルボキシラートおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例1と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 597.2(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.55(dd,J=5,2Hz,1H),8.03-7.85(m,2H),7.63(td,J=8,2Hz,1H),7.60(d,16Hz,1H),7.45(d,J=8Hz,2H),7.37-7.22(m,7H),7.18(dd,J=8,5Hz,1H),6.49(d,J=16Hz,1H),5.04-4.96(m,1H),4.30-4.16(m,1H),3.99(appd,d=4Hz,2H),3.713.59(m,1H),3.47-3.37(m,1H),3.29-3.16(m,2H),3.15-2.91(m,2H),2.00-1.88(m,2H),1.59-1.42(m,2H).
(2E)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-1-ピペリジニル}-2-オキソエチル)アミノ]-2-オキソ-{(2-ピリジルメチル)エチル]-2-プロペンアミド
4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]ピペリジンヒドロクロリドおよび{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}-3-(2-ピリジル)-プロパノイル]アミノ}酢酸から、参考例59と同様の方法によって上記化合物を得た。
ESI-MS: 629.1(M+H)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.57-8.51(m,1H),8.05-7.83(m,2H),7.827.74(m,2H),7.67-7.52(m,4H),7.45(d,J=8Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.28-7.13(m,2H),6.53-6.43(m,1H),5.03-4.93(m,1H),4.71-4.57(m,1H),3.98(appd,J=4Hz,2H),3.86-3.75(m,1H),3.46-3.34(m,1H),3.29-3.19(m,1H),3.16-2.90(m,2H),2.65-2.50(m,1H),2.15-1.95(m,2H),1.69-1.49(m,2H).
1 肝硬変モデル
体重200gのラットにチオアセトアミド(TAA)を200mg/kgの用量で週に2回腹腔内投与し、12週間投与することによって肝硬変を作成した。
2 NO合成酵素阻害剤および投与方法
誘導型NO合成酵素阻害剤である式IIの化合物(藤沢薬品工業より供与。以後FRと略記)を32mg/kgの用量で1日2回、連日経口投与した。なお、前記式IIの化合物は、ポリエチレングリコールに溶解せしめた溶液の形態にて投与した。
3 実験群
実験群は3群設定した。
・TAA単独群:TAAのみ投与(n=7)、・TAA+FR投与群:TAAとFRを投与(n=8)、・FR単独投与群:FRのみ投与(n=5)。
4 サンプル
12週目に犠牲死させ、肝重量、脾重量を測定した。肝組織の一部を凍結切片とホルマリン固定で保存した。同時に血液を採取し血清を分離して−80℃で保存した。
・ 組織学的検討
HE染色、Azan-Mallory染色
・ 免疫組織学的検討
iNOS染色、TGFβ1染色
・ 血液・生化学検査
血算として赤血球数、白血球数、血小板数を測定した。生化学検査としてAST, AST T.Bilを測定した。凝固系因子としてフィブリノーゲン、PT−INRを測定した。
・ NOx測定
NO産生量推定のために血清NOxを従来の方法(Greiss法)に準じて測定した。
・ ヒアルロン酸
肝線維化と類洞障害を示す指標としてヒアルロン酸値(HA)を測定した。
・ TGFβ測定
肝線維化に関与するサイトカインとしてTGFβを測定した。
測定値は平均値±標準偏差で表し、統計学的処理については一元配置分散分析、t検定を用いP<0.05をもって有意とした。
1 肝形態所見
犠牲死時の腹腔内所見ではFR投与群では全例、形態的に正常肝であったが、TAA群では全例肝硬変となって肝萎縮を認め、腹水の貯留と脾腫も認めた。一方、TAA+FR群では肝線維化は認めるもののTAA群に比して線維化は軽度で肝萎縮程度も僅かであり、腹水、脾腫は認めなかった(図1)。
組織学的検討では線維化、炎症細胞浸潤はTAA群では全てのラットで++であったが、TAA+FR群ではいずれもTAA群に比較して軽度で+程度であった(表1)。
肝重量を体重に対する比(肝重量/体重)で示すとTAA群では2.4±0.6%、TAA+FR群では3.5±0.5%、FR群では3.3±0.3%で、TAA群は有意な肝萎縮を示した(図2)。同じく脾重量を体重に対する比(脾重量/体重)で示すとTAA群では0.42±0.08%、TAA+FR群では0.28±0.03%、FR群では0.18±0.01%で、TAA群は有意に脾が腫大していた(図3)。
肝線維化の程度をAzan-Mallory染色にて検討した(図4)。TAA群は肝硬変に進展しているため著明な線維成分の増生を認めたが、TAA+FR群では線維化が抑制されていた。線維化の程度を面積比率で割り出すと、TAA群は25.45%であったが、TAA+FR群では9.60%と有意に線維化の程度が低かった。
赤血球数はFR群で787.6±39.4×106/μl、TAA+FR群779.5±68.8×106/μl、TAA群656.4±51.8×106/μlで、TAA+FR群はTAA群に比較して有意に高かった。白血球数はFR群で5340±726/μl、TAA+FR群12500±1464μl、TAA群12457±4125μlで、TAA+FR群とTAA群では差はなかった(図5)。血小板数はFR群で88.1±5.7×104/μl、TAA+FR群81.7±11.8×104/μl、TAA群50.8±14.1×104/μlでTAA+FR群はTAA群に比較して有意に高かった(図5)。
血清NOxはFR群で69.4±19.4、TAA+FR群で72.2±13.1、TAA群で92.3±67.0と3群間で有意差はなかった(図8)。
ヒアルロン酸値はFR群で36.4±4.3、TAA+FR群で110.0±31.6、TAA群で294.8±150.0と3群間でTAA+FR群ではTAA群に比較して有意に減少していた(図9)。
TGFβ1はFR群で56.4±52.6、TAA+FR群で87.7±20.9、TAA群で110.0±7.4でTAA群はFR群より有意に高値であった。TAA群とTAA+FR群では、TAA+FR群が低い傾向にあった(図10)。すなわち、前記式IIの化合物は、TGFβ1産生抑制活性を有することが推察された。
TAA群でiNOS発現を免疫染色で認めたが、TAA+FR群ではiNOS発現が減弱していた(図11)。
TAA群では線維化を起こしている部位にTGFβ1が強く染色されていたが、TAA+FR群では減弱していた(図12)。
本発明者らは肝虚血再灌流障害において誘導型NO合成酵素阻害剤による再灌流障害抑制を研究している過程で、侵襲が加わった状態では誘導型NO合成酵素阻害剤が極めて有用な治療手段となることを認識してきた。そこで、この誘導型NO合成酵素阻害剤の新たな可能性・発展性を追求するために、従来よりNOの関連については全く検討されていない肝線維化において、NOとくに誘導型NO合成酵素由来NOが肝線維化に関与しているのかを検討した。
一方、式IIの化合物および他の関連化合物は誘導型NO合成酵素阻害とは全く無関係に直接的にTGFβ1産生抑制に、もしくはコラーゲン産生抑制として働いている可能性も考えられる。
Claims (11)
- 式I
であり、
R1はハロゲンによって置換されているベンゾフラニル、またはハロゲンによって置換されているスチリルであり、
R2は炭素数1〜6のアルキルまたはハロアルキル、1個または2個以上の、炭素数1〜6のアルキル、アルコキシ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシまたはハロゲンによって任意に置換されていてもよいヘテロ環基、1個または2個以上の、炭素数1〜6のアルキル、アルコキシもしくはハロアルキルまたはハロゲンによって任意に置換されていてもよいアリール基であり、
Yは−O−、−S−または−SO2−である、
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する線維化抑制剤。 - 式Iにおいて、Yが−O−である、請求項1または2に記載の線維化抑制剤。
- 式Iにおいて、R2が1個または2個以上の置換基を有するヘテロ環基である、請求項1〜3のいずれかに記載の線維化抑制剤。
- 式Iにおいて、R2が1個または2個以上の置換基を有する含窒素ヘテロ環基である、請求項1〜4のいずれかに記載の線維化抑制剤。
- 式Iにおいて、R2が1個または2個以上の置換基を有するピリミジニル基である、請求項1〜5のいずれかに記載の線維化抑制剤。
- 肝線維化抑制活性および/または膵線維化抑制活性および/または肺線維化抑制活性を有する、請求項1〜6のいずれかに記載の線維化抑制剤。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の線維化抑制剤の、肝硬変および/または慢性膵炎および/または肺高血圧症の進行を抑制するための医薬の製造における使用。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の線維化抑制剤を含む、肝硬変および/または慢性膵炎および/または肺高血圧症の進行を抑制するための医薬。
- 錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュース、溶液、懸濁液およびドロップから選択される経口投与形態を有する、請求項10に記載の医薬。
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