CN102872020A - Pai-1产生抑制剂 - Google Patents

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Abstract

用以下通式(I)表示的对PAI-1产生具有抑制活性的化合物；
Figure DDA00001853900200011
其中：R1代表，例如，氢原子，或4-(吗啉基)羰基，环D代表，例如，苯环或具有取代基的苯环，且苯基E具有诸如卤原子、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基或烷氧基的取代基。

Description

PAI-1产生抑制剂
本申请是国际申请号为PCT/JP2008/069207，国际申请日为2008年10月23日的PCT国际申请进入中国阶段后国家申请号为200880113369.6的标题为“PAI-1产生抑制剂”的中国专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及抑制PAI-1产生的物质的应用。
背景技术
已知纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的过表达通过激活纤溶酶原激活物(例如，组织型纤溶酶原激活物和尿激酶型纤溶酶原激活物)而抑制纤溶酶产生，纤溶酶能分解纤维蛋白血栓和组织蛋白并造成血栓形成(Nature，346卷，6279，第74-76页，1990)。
此外，在动脉硬化损伤中观察到PAI-1过表达，并已知这种过表达会增加心肌梗塞，深部静脉血栓形成(DVT)，败血症后的弥漫性血管内凝血(DIC)等血栓形成疾病的风险(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，89卷，15，第6998-7002页，1992)。
由此，抑制PAI-1的活性或产生的化合物可用于抑制血栓形成，并可作为有用的药物以治疗由于形成血栓而造成的疾病如血栓形成疾病、涉及血栓形成的疾病等等。
此外，已知PAI-1促进胞外基质沉淀和累积，并与以纤维化为特征的组织损伤和血管壁硬化损伤的发展密切相关。由于通过PAI-1敲除可减轻哮喘模型小鼠气道内的胞外基质累积(Biochem.Biophys.Res.Commun.，294卷，5，第1155-1160页，2002)，提示PAI-1直接参与纤维化。因此，制PAI-1的活性或产生的化合物可用于抑制组织纤维化，并且可作为治疗组织纤维化所造成疾病的有效药物。
此外，PAI-1也由肥大细胞分泌(J.Immunol.，165卷，6，第3154-3161页，2000)，并报道称，其在肥胖症模型小鼠体内具有较高血液水平，且不仅在内皮组织和肝组织内合成，并且在脂肪组织内合成。尤其在内脏脂肪内，PAI-1的合成量与其沉积一起指数增长(Mol.Med.，2卷，5，第568-582页，1996)。此外，在敲除PAI-1基因的肥胖症模型小鼠内，报道了体重减轻和血糖水平及血液胰岛素水平下降(FASEB J.，15卷，10，第1840-1842页，2001)，显示PAI-1有可能加剧由脂肪沉积造成的各种病理状况。因此，抑制PAI-1的活性或产生的化合物可用于抑制内脏脂肪沉积，并可作为药物以治疗由内脏脂肪沉积而造成的疾病。
此外，从PAI-1通过结合细胞粘附因子玻璃体结合蛋白而抑制细胞和胞外基质粘附的事实可知，PAI-1抗体在癌症模型中抑制癌转移(Gen.Diagn.Pathol.，141卷，1，第41-48页，1995)，当将恶性角质形成细胞植入PAI-1敲除小鼠时癌症浸润和血管生成被抑制(Nat.Med.，4卷，8，第923-928页，1998)，抑制PAI-1的活性或产生的化合物可用于抑制细胞迁移、细胞转移、血管生成等等，并且能治疗由细胞迁移、细胞转移、血管生成等造成的疾病。
此外，动脉损伤作为心脏或肾脏移植后的一种急性抑制和慢性抑制被认为是产生组织纤维化、形成血栓、以及增殖和动脉内皮细胞重建而造成的。因此，在心脏移植试验小鼠中，当给予对PAI-1具有抑制活性的化合物时，与对照组相比移植存活时间显著延长，同时严重性内膜肥大的几率降至1/3(欧洲专利申请公布号1666469说明书)，抑制PAI-1的活性或产生的化合物可用作药物以抑制移植后、心脏或肾脏移植后、或者其他器官移植后的急性排斥和动脉损伤。
另一方面，可通过抑制PAI-1而激活的纤溶酶不仅涉及血栓分解，而且涉及组织重建、细胞迁移、转移和浸润、排卵和移植、细胞抑制因子转化生长因子的活化、以及胶原酶的活化，因此抑制PAI-1的活性或产生的化合物可用于抑制组织重建、细胞增殖、迁移、浸润和转移、血管生成等等，以及治疗由细胞增殖、血管生成、组织筹建等造成的疾病。
过去，曾报道了许多具有PAI-1抑制活性的化合物(欧洲专利申请公布号1666469说明书；国际公布号95/32190小册子；国际公布号95/21832小册子；英国专利申请公布号2372740说明书；国际公布号03/000253小册子；国际公布号03/000258小册子；国际公布号03/000649小册子国际公布号03/000671小册子；国际公布号03/000684小册子；国际公布号2004/052856小册子；国际公布号2004/052893小册子；国际公布号2005/030192小册子；国际公布号2005/030204小册子；国际公布号2005/030715小册子；国际公布号2005/030716小册子；国际公布号2005/030756小册子；美国专利申请公布号2005/0124664说明书；美国专利申请公布号2005/0124667说明书；美国专利申请公布号2005/0143384说明书；生物化学(Biochemistry)，37卷，5，第1227-1234页，1998；J.Med Chem.，47卷，14，第3491-3494页，2004)。此外，PMA(12-肉豆蔻酸佛波酯-13-乙酸盐)诱导的PAI-1基因表达的抑制物质的例子包括环孢霉素和放线菌酮(J.Immunol.，165卷，第3154-3161页，2000)。
然而，还报道称，PMA(12-肉豆蔻酸佛波酯-13-乙酸盐)诱导的PAI-1(纤溶酶原激活物抑制剂-1)基因表达不受类固醇药物地塞米松抑制(J.Immunol.，165卷，6，第3154-3161页，2000)。此外，还报道称，地塞米松能增加TGF-β和TNF-α诱导的PAI-1产生(Comp.Hepatol.，2007/5/2；6:5和病理学(Pathobiology)，71卷，第295-301页，2004)。
发明内容
本发明解决的问题
本发明的一个目的是提供新的抑制PAI-1产生并用来抑制血液凝固或血栓形成的物质及其应用。
解决该问题的方案
本发明的发明人进行了各项研究来解决上述问题，发现以下通式(I)表示的化合物对PAI-1产生具有抑制活性，并获得了本发明。
在式(I)中，R1代表氢原子、烷基羰基、或4-(吗啉基)羰基；
环D代表苯环、或具有一个或多个选自下组的基团的苯环：卤原子、硝基、氰基、烷基、烷氧基亚氨基烷基、苄氧基亚氨基烷基、苯基烯基、苯基炔基、三甲基甲硅烷基炔基、苯基、苯基烷基、卤代烷基、吡咯基、烷基吡咯基、噻吩基、烷基噻吩基、烷基噻唑基、吡啶基、烷基吡啶基、烷基羰基、烷氧基羰基、吡咯基磺酰基、(4-硝基苯基)二氮烯基和羟基；和
苯基E是被一个或多个选自下组的基团取代的苯基：卤原子、卤代烷基、苯基、烷基、卤代烷氧基、苯基烷基、烷氧基、环己基、苯基烷氧基、氰基、卤代烷基硫烷基、卤代烷基磺酰基、乙炔基、苯甲酰基、烷基硫烷基、烷基磺酰基、吗啉代基、烷基呋喃基、烷基羰基、1-(5-苯基)-3-(卤代烷基)吡唑基、1-(5-烷基)-3-(卤代烷基)吡唑基、和1-[3，5-双(卤代烷基)]吡唑基。
因此，本发明包括：
(a)一种PAI-1产生抑制剂，其包括选自下组的物质作为活性成分：通式(I)表示的化合物、其盐、其水合物及其溶剂合物；
(b)如(a)所述的PAI-1产生抑制剂，其中，R1是氢原子、C1-6烷基羰基、或4-(吗啉基)羰基，D是苯环、或具有一个或多个选自下组的基团的苯环：卤原子、硝基、氰基、C1-10烷基、C1-6烷氧基亚氨基C1-6烷基、苄氧基亚氨基C1-6烷基、苯基C2-6烯基、苯基C2-6炔基、三甲基甲硅烷基C2-6炔基、苯基、苯基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、吡咯基、C1-6烷基吡咯基、噻吩基、C1-6烷基噻吩基、C1-6烷基噻唑基、吡啶基、C1-6烷基吡啶基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、吡咯基磺酰基、(4-硝基苯基)二氮烯基、和羟基，E是被一个或多个选自下组的基团取代的苯基：卤原子、卤代C1-6烷基、苯基、C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、苯基C1-6烷基、C1-6烷氧基、环己基、苯基C1-6烷氧基、氰基、卤代C1-6烷基硫烷基、卤代C1-6烷基磺酰基、乙炔基、苯甲酰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、吗啉代基、C1-6烷基呋喃基、C1-6烷基羰基、1-(5-苯基)-3-(卤代C1-6烷基)吡唑基、1-(5-C1-6烷基)-3-(卤代C1-6烷基)吡唑基、和1-[3,5-双(卤代C1-6烷基)]吡唑基；
(c)如(a)所述的PAI-1产生抑制剂，其中，通式(I)所示化合物是用以下式(1)-(3)中的任意一个表示的化合物(下文分别称为“化合物(1)”、“化合物(2)”和“化合物(3)”)；
Figure BDA00001853900000041
(d)一种预防或改善由PAI-1过度产生而造成的疾病的药物，其包含如(a)-(c)中任一项所述的物质作为活性成分；
(e)一种抑制PAI-1产生的方法，包括使如(a)-(c)中任一项所述的物质作用于产生PAI-1的细胞的步骤；
(f)一种预防或改善由PAI-1过度产生而造成的疾病的方法，包括给予包括人在内的哺乳动物有效剂量的如(a)-(c)中任一项所述的物质。
(g)如(a)-(c)中任一项所述的物质在制造PAI-1产生抑制剂中的应用；和
(h)如(a)-(c)中任一项所述的物质在制造用于预防或改善由于PAI-1过度产生而造成的疾病的药物中的应用。
附图简述
[图1]在本发明的一个实施例中，该图表示了化合物(1)对PAI-1产生的抑制作用。
[图2]在本发明的一个实施例中，该图表示了化合物(1)对胶原累积的抑制作用。
[图3]在本发明的一个实施例中，该图表明，当将化合物(1)给予暴露于香烟烟雾的豚鼠导致表达PAI-1细胞与浸润细胞总数的比值发生变化。
本发明的最佳实施方式
下面详细解释了基于上述发现完成的本发明实施方式，并给出了实施例。在没有具体说明时，按照所述说明书使用试剂盒和测量装置。
通过对本发明说明书的描述，本发明的目的、特征、优点和观念对于本领域技术人员是显而易见的，本领域技术人员根据本发明说明书的描述容易重现本发明。下述实施方式和具体实施例显示了本发明的优选实施方式。列出它们是为了举例或例举，本发明不限于此。在本说明书所披露的本发明的目的和范围内，根据本说明书的描述，本领域技术人员能够方便地进行各种改变和修饰。
用于本发明的物质的例子包括通式(I)所示化合物或其盐，上述化合物或其盐的水合物，或者上述化合物或其盐的溶剂合物。此外，通式(I)所示化合物的例子包括以下通式(II)表示的化合物。
在本发明中，通式(I)或(II)中的R1代表氢原子、烷基羰基、或4-(吗啉基)羰基。优选的是，通式(I)或(II)中的R1是氢原子、乙酰基、或4-(吗啉基)羰基。此外，通式(I)中的环D代表苯环，或具有一个或多个选自下组的基团的苯环：卤原子、硝基、氰基、烷基、烷氧基亚氨基烷基、苄氧基亚氨基烷基、苯基烯基、苯基炔基、三甲基甲硅烷基炔基、苯基、苯基烷基、卤代烷基、吡咯基、烷基吡咯基、噻吩基、烷基噻吩基、烷基噻唑基、吡啶基、烷基吡啶基、烷基羰基、烷氧基羰基、吡咯基磺酰基、(4-硝基苯基)二氮烯基或羟基。优选的是，通式(1)中的环D是苯环，或具有一个或多个选自下组的基团的苯环：卤原子、硝基、氰基、甲基、丁基(例如叔丁基)、辛基(例如1,1,3,3-四甲基丁基)、丙基(例如异丙基)、甲氧基亚氨基乙基(例如1-(甲氧基亚氨基)乙基)、苄氧基亚氨基乙基(例如1-[(苄氧基)亚氨基]乙基)、苯乙烯基、苯基乙炔基、(三甲基甲硅烷基)乙炔基、苯基、苯基乙基(例如2-苯基乙基)、三氟甲基、五氟乙基、吡咯基(例如1-吡咯基)、噻吩基(例如2-噻吩基或3-噻吩基)、甲基噻唑基(例如2-甲基噻唑-4-基)、吡啶基(例如2-吡啶基)、乙酰基、异丁酰基、甲氧基羰基、吡咯基磺酰基(例如(吡咯-1-基)磺酰基)、(4-硝基苯基)二氮烯基、或羟基。
通式(I)中的苯基E具有以下基团中的至少一个或多个：卤原子、卤代烷基、苯基、烷基、卤代烷氧基、苯基烷基、烷氧基、环己基、苯基烷氧基、氰基、卤代烷基硫烷基、卤代烷基磺酰基、乙炔基、苯甲酰基、烷基硫烷基、烷基磺酰基、吗啉代基、烷基呋喃基、烷基羰基、1-(5-苯基)-3-(卤代烷基)吡唑基、1-(5-烷基)-3-(卤代烷基)吡唑基、或1-[3,5-双(卤代烷基)]吡唑基。优选的是，通式(I)中的苯基E具有以下基团中的至少一个或多个：卤原子、三氟甲基、2-氯-1,1,1,3,3,3-六氟丙基、苯基、甲基、丁基(例如正丁基、叔丁基或仲丁基)、己基(例如正己基)、丙基(例如异丙基)、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苄基、甲氧基、己氧基、环己基、苄氧基、氰基、三氟甲基硫烷基、三氟甲基磺酰基、乙炔基、苯甲酰基、甲基硫烷基、甲基磺酰基、吗啉代基、甲基呋喃基(例如5-甲基呋喃-2-基)、丁基羰基(例如叔丁基羰基)、1-(5-苯基)3-(三氟甲基)吡唑基、1-(5-叔丁基)-3-(三氟甲基)吡唑基、或1-[3,5-双(三氟甲基)]吡唑基。
通式(II)中的R2、R3、R4和R5独立表示：氢原子、卤原子、硝基、氰基、烷基、烷氧基亚氨基烷基、苄氧基亚氨基烷基、苯基烯基、苯基炔基、三甲基甲硅烷基炔基、苯基、苯基烷基、卤代烷基、吡咯基、烷基吡咯基、噻吩基、烷基噻吩基、烷基噻唑基、吡啶基、烷基吡啶基、烷基羰基、烷氧基羰基、吡咯基磺酰基、(4-硝基苯基)二氮烯基、或羟基。优选的是，通式(II)中的R2、R3、R4和R5独立表示：氢原子、卤原子、硝基、氰基、甲基、丁基(例如叔丁基)、辛基(例如1,1,3,3-四甲基丁基)、丙基(例如异丙基)、甲氧基亚氨基乙基(例如1-(甲氧基亚氨基)乙基)、苄氧基亚氨基乙基(例如1-[(苄氧基)亚氨基]乙基)、苯乙烯基、苯基乙炔基、(三甲基甲硅烷基)乙炔基、苯基、苯基乙基(例如2-苯基乙基)、三氟甲基、五氟乙基、吡咯基(例如1-吡咯基)、噻吩基(例如2-噻吩基或3-噻吩基)、甲基噻唑基(例如2-甲基噻唑-4-基)、吡啶基(例如2-吡啶基)、乙酰基、异丁酰基、甲氧基羰基、吡咯基磺酰基(例如(吡咯-1-基)磺酰基)、(4-硝基苯基)二氮烯基、或羟基。
通式(II)中的R6、R7、R8、R9和R10独立表示：氢原子、卤原子、卤代烷基、苯基、烷基、卤代烷氧基、苯基烷基、烷氧基、环己基、苯基烷氧基、氰基、卤代烷基硫烷基、卤代烷基磺酰基、乙炔基、苯甲酰基、烷基硫烷基、烷基磺酰基、吗啉代基、烷基呋喃基、烷基羰基、1-(5-苯基)-3-(卤代烷基)吡唑基、1-(5-烷基)-3-(卤代烷基)吡唑基、或1-[3,5-双(卤代烷基)]吡唑基。优选的是，通式(II)中的R6、R7、R8、R9和R10独立表示氢原子、卤原子、三氟甲基、2-氯-1,1,1,3,3,3-六氟丙基、苯基、甲基、丁基(例如正丁基、叔丁基或仲丁基)、己基(例如正己基)、丙基(例如异丙基)、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苄基、甲氧基、己氧基、环己基、苄氧基、氰基、三氟甲基硫烷基、三氟甲基磺酰基、乙炔基、苯甲酰基、甲基硫烷基、甲基磺酰基、吗啉代基、甲基呋喃基(例如5-甲基呋喃-2-基)、丁基羰基(例如叔丁基羰基)、1-(5-苯基)3-(三氟甲基)吡唑基、1-(5-叔丁基)-3-(三氟甲基)吡唑基、或1-[3,5-双(三氟甲基)]吡唑基。然而，条件是，通式(II)中的R6、R7、R8、R9和R10不全是氢原子。
在本说明书中，卤原子的例子包括，例如，氟原子、氯原子、溴原子、和碘原子。
烷基的例子包括，例如，以下C1-15直链或支链烷基，优选C1-10烷基，尤其优选C1-6烷基。
Figure BDA00001853900000081
烷氧基(烷基氧基)的例子包括，例如，C1-15直链或支链烷基氧基，优选C1-10烷基，尤其优选C1-6烷基氧基。
烯基的例子包括，例如，以下C2-15直链或支链烯基，优选C2-7烯基。
Figure BDA00001853900000091
炔基的例子包括，例如，以下C2-15直链或支链炔基，优选C2-7炔基。
Figure BDA00001853900000101
烷基羰基包括，例如，C1-6烷基羰基。此外，C1-6烷基羰基包括，例如，乙酰基，异丁酰基，或丁基羰基。
烷基硫烷基包括，例如，C1-6烷基硫烷基。此外，C1-6烷基硫烷基包括，例如，甲基硫烷基。
烷基磺酰基包括，例如，C1-6烷基磺酰基。此外，C1-6烷基磺酰基包括，例如，甲基磺酰基。
烷基呋喃基包括，例如，C1-6烷基呋喃基。此外，C1-6烷基呋喃基包括，例如，2-(5-甲基)呋喃基。
烷基吡咯基包括，例如，1-、2-、或3-烷基吡咯基。烷基噻吩基包括，例如，2-或3-烷基噻吩基。
烷基噻唑基包括，例如，2-、4-、或5-烷基噻唑基。2-烷基噻唑基包括，例如，2-C1-6烷基噻唑基。此外，2-C1-6烷基噻唑基包括，例如，2-甲基噻唑-4-基。4-烷基噻唑基包括，例如，4-C1-6烷基噻唑基。此外，4-C1-6烷基噻唑基包括，例如，4-甲基噻唑-4-基。5-烷基噻唑基包括，例如，5-C1-6烷基噻唑基。此外，5-C1-6烷基噻唑基包括，例如，5-甲基噻唑-4-基。
烷基吡啶基包括，例如，2-、3-、或4-烷基吡啶基。
卤代烷基表示烷基中的一个或多个氢原子被卤原子取代的烷基。卤代烷基的例子包括，例如，卤代C1-6烷基。此外，卤代C1-6烷基包括，例如，三氟甲基，1-氯乙基，五氟乙基，和2-氯-1,1,1,3,3,3-六氟丙基。
卤代烷氧基表示烷氧基中的一个或多个氢原子被卤原子取代的烷氧基。卤代烷氧基的例子包括，例如，卤代C1-6烷氧基。此外，卤代C1-6烷氧基包括，例如，三氟甲氧基，二氟甲氧基，和2,2,2-三氟乙氧基。
卤代烷基硫烷基表示烷基硫烷基中的一个或多个氢原子被卤原子取代的烷基硫烷基。卤代烷基硫烷基的例子包括，例如，卤代C1-6烷基硫烷基。此外，卤代C1-6烷基硫烷基包括，例如，三氟甲基硫烷基。
卤代烷基磺酰基表示烷基磺酰基中的一个或多个氢原子被卤原子取代的烷基磺酰基。卤代烷基磺酰基的例子包括，例如，卤代C1-6烷基磺酰基。此外，卤代C1-6烷基磺酰基包括，例如，三氟甲基磺酰基。
苯基烷基包括，例如，苯基C1-6烷基。此外，苯基C1-6烷基包括，例如，苄基或苯基乙基。
苯基烷氧基包括，例如，苯基C1-6烷氧基。此外，苯基C1-6烷氧基包括，例如，苄氧基。
苯基烯基包括，例如，苯基C2-7烯基。此外，苯基C2-7烯基包括，例如，2-苯基乙烯-1-基(苯乙烯基)。
苯基炔基包括，例如，苯基C2-7炔基。此外，苯基C2-7炔基包括，例如苯基乙炔基。
烷氧基羰基包括，例如，C1-6烷氧基羰基。此外，C1-6烷氧基羰基包括，例如，甲氧基羰基。
烷氧基亚氨基烷基包括，例如，C1-6烷氧基亚氨基C1-6烷基。此外，C1-6烷氧基亚氨基C1-6烷基包括，例如，1-甲氧基亚氨基乙基。
苄氧基亚氨基烷基包括，例如，苄氧基亚氨基C1-6烷基。此外，苄氧基亚氨基C1-6烷基包括，例如，1-(苄氧基亚氨基)乙基。
三甲基甲硅烷基炔基包括，例如，三甲基甲硅烷基C2-7炔基。此外，三甲基甲硅烷基C2-7炔基包括，例如，三甲基甲硅烷基乙炔基。
1-(5-苯基)-3-(卤代烷基)吡唑基包括，例如，1-(5-苯基)-3-(卤代C1-6烷基)吡唑基。此外，1-(5-苯基)-3-(卤代C1-6烷基)吡唑基包括，例如，1-(5-苯基)-3-(三氟甲基)吡唑基。
1-(5-烷基)-3-(卤代烷基)吡唑基包括，例如，1-(5-C1-6烷基)-3-(卤代C1-6烷基)吡唑基。此外，1-(5-C1-6烷基)-3-(卤代C1-6烷基)吡唑基的例子包括，例如，1-(5-叔丁基)-3-(三氟甲基)吡唑基。
1-[3,5-双(卤代烷基)]吡唑基包括，例如，1-[3,5-双(卤代C1-6烷基)]吡唑基。此外，1-[3,5-双(卤代C1-6烷基)]吡唑基的例子包括，例如，1-[3,5-双(三氟甲基)]吡唑基。
选自下组的物质可用作PAI-1产生抑制剂以及作为药物以预防或改善由于PAI-1过度产生而造成的疾病：用上述通式(I)表示的化合物、其盐、其水合物以及其溶剂合物。
由于PAI-1过度产生而造成的疾病的例子包括，例如，血栓形成，纤维化，内脏脂肪沉积，血管生成，胞外基质沉积和重建，由细胞(例如，肿瘤细胞、血管内皮细胞等)增殖、迁移、浸润和转移造成的疾病，组织重建(例如，心脏重塑，血管重构等)等等，具体包括胆道梗阻，脑血栓，脑硬化，脑梗塞，短暂性脑缺血发作，中风，脑血管性痴呆，缺血性脑血管疾病，心绞痛，心房颤动造成的心房血栓形成，心力衰竭，缺血性心脏病，肺血栓形成，肺栓塞，血栓性肺病，深静脉血栓形成(DVT)，血栓性静脉炎，静脉闭塞症，急性动脉栓塞，慢性动脉闭塞，闭塞性外周动脉疾病，旁路血管移植后的血栓形成，播散性血管内凝血综合征(DIC)，经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)后的急性冠状动脉阻塞，先天性血栓造成的血管病和血栓如基因异常，肾血栓形成，肾闭塞，血栓栓塞性肾病，血栓性疾病，血栓形成，血液凝固，缺血性疾病，心脏病，深层静脉血栓形成，静脉血栓，肾硬化，代谢综合征，醛固酮组织病，器官衰竭，间质性膀胱炎，前列腺增生，肌肉萎缩，记忆障碍，年龄相关性黄斑变性，囊性纤维化，肝纤维化，淋巴水肿，排尿困难，或者脑、心脏等的血管事件。
此外，上述药物被用于预防或改善与PAI-1过度产生有关的疾病，例如，播散性血管内凝血综合征(DIC)，免疫疾病如抗磷脂抗体综合征，动脉硬化，代谢症候群，经济舱综合症，内毒素休克，过敏性疾病，血管炎，非细菌性血栓性心内膜炎，败血症等严重感染性疾病，纤维蛋白依赖关节炎疼痛，视网膜病，肾病，神经症，周围循环障碍，糖尿病并发症，高血压，糖尿病，高胰岛素血症，高胆固醇血症，胰岛素抵抗，高脂血症，肥胖，肿瘤，肿瘤浸润，肿瘤转移，哮喘，心脏或肾脏移植后排斥，血栓形成如组织移植后动脉损伤，或囊性肾病。此外，由于本发明的药物能预防或改善血栓形成，因此对伤口愈合和褥疮愈合有效。
用于本发明的通式(I)所示化合物可通过以下文献中描述的方法制备：例如，国际公布号99/65449小册子，国际公布号02/049632小册子，国际公布号03/103654小册子，和国际公布号03/103658。此外，通式(I)所示化合物的盐，以及所述盐或通式(I)所示化合物的水合物或溶剂合物可通过本领域常规方法制备。通式(I)所示化合物的盐优选为上述化合物的药学上可接受的盐。上述盐的例子包括，例如，碱金属盐、碱土金属盐、其他金属盐、无机盐，和有机盐。
所述PAI-1产生抑制剂或本发明药物可以仅由通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、或其水合物或溶剂合物构成，也可以是还包含一种或两种以上药学上可接受的药物添加物的组合物。上述药物添加物的例子包括现有添加物，例如，赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、矫正药、溶剂、稳定剂、基质、润湿剂、和防腐剂。本发明药物可采取任何剂型，例如，片剂、胶囊、颗粒、粉末、溶液、可溶颗粒、粉状药物、糖浆、注射剂、搽剂、推进剂、贴片和栓剂。此外，本发明药物可以任何方式给予，例子包括口服给药、肠胃外给药如静脉给药。
实施例
下面通过例子更具体阐述了本发明；然而，本发明的范围不限于以下实施例。实施例5的检测物使用了各种用通式(II)表示的化合物，其中，化合物的R1-R10是下表列出的取代基。该表中，Me代表甲基，t-Bu代表叔丁基，n-Hex代表正丁基，i-Pr代表异丙基，sec-Bu代表仲丁基。
[表1-1]
Figure BDA00001853900000141
[表1-2]
Figure BDA00001853900000151
[表1-3]
[表1-4]
Figure BDA00001853900000171
[表1-5]
Figure BDA00001853900000181
实施例1：化合物(1)对PAI-1产生的抑制作用
给10名鉴别为过度产生PAI-1的II型糖尿病并伴有肥胖症的患者每天两次口服200mg化合物(1)(在早餐和午餐后服用)，持续20周。在2、4、8和12周后，在给予化合物(1)之前采集每名患者的血液，并用Human PAI-1 ELISAKit(AssayPro)测量血浆PAI-1浓度。结果示于图1。
如图1所示，由于血液PAI-1浓度随给予化合物(1)而降低，因此发现化合物(1)对于异常升高的PAI-1产生有抑制作用。因此，化合物(1)具有抗血液凝固活性和抗血栓形成活性，说明该化合物能改善血栓形成倾向。
实施例2：化合物(1)对胶原沉积的抑制作用
采用烟雾暴露系统(INH06-CIG01A，MIPS公司)，使6周龄豚鼠(Std：雄性Hartley，日本SLC公司)暴露于40支香烟(Peace(注册商标)，日本烟草公司)烟雾一天(20支烟，两次)，连续25天(慢性阻塞性肺病(COPD)模型组：对照组：n=10)。从暴露于烟草烟雾那天起给这些豚鼠连续口服施用化合物(1)(30mg/kg/天或100mg/kg/天)或泼尼松龙(10mg/kg/天)，每天一次，共25天(化合物(1)30mg给药组：n=5，化合物(1)100mg给药组：n=5，泼尼松龙给药组：n=5)。此外，正常组豚鼠(n=5)暴露于空气且未施用化合物(1)和泼尼松龙。在最后一次暴露之后的那天，准备每只豚鼠的肺部石蜡切片，胶原通过马森三色法(Masson-trichrome method)染色，并用图像分析通过面积比率测量胶原在腔区的累积。结果示于图2。
如图2所示，类固醇泼尼松龙不能抑制胶原累积。另一方面，化合物(1)能够抑制胶原累积。因此，发现化合物(1)对胶原累积具有抑制活性，并有效抑制纤维化。由于这些结果与抗炎类固醇药物无法抑制PAI-1产生的事实良好吻合，因此可以假设这种作用是由于抑制PAI-1产生造成的。
之后，通过免疫染色法用抗PAI-1抗体(PAI-1 H-135；Santa Cruz；250倍稀释)染色上述石蜡切片，并测量表达PAI-1的细胞与肺内浸润细胞总数的比例。用IHC Select HRP/DAB(CHEMICON)进行免疫染色。结果示于图3。
如图3所示，证实给予化合物(1)能降低表达PAI-1的细胞与浸润细胞总数的比例。此外，由于正常组和化合物(1)100mg给药组的浸润细胞总数处于相同水平，证明给予化合物(1)能够使表达PAI-1的细胞与浸润细胞总数的比例相比正常组的水平得到改善。从上述结果可知，化合物(1)对胶原累积的抑制作用与抑制PAI-1产生有关。
实施例3：化合物(1)对纤维化的抑制作用
用戊巴比妥钠麻醉8周龄大鼠(SPF：雄性SD，日本SLC公司)，取出它们的心脏，用带有线的缝针结扎左前下行冠状动脉(LAD)。30分钟后除去结扎线，并使血液再灌注24小时。之后口服给予化合物(1)(10mg/kg/天，30mg/kg/天，100mg/kg/天)，每天一次，连续28天。此外，准备对照大鼠，即在再灌注后不给予化合物(1)(心肌梗塞(局部缺血-再灌注)模型大鼠)。在再灌注后的第29天准备每只大鼠左心室的心肌石蜡切片，然后进行Azan-Mallory染色，通过图像分析获得染色区与心肌坏死远端部位的比例作为纤维化比例。结果显示在下表中。
[表2]
Figure BDA00001853900000201
如该表所示，化合物(1)有效抑制纤维化。由此可知，化合物(1)可用于抑制心脏重塑。
实施例4：化合物(1)对纤维化的抑制作用
在7周龄大鼠(SPF：雄性Crj，日本查尔斯河公司(Charles River Japan，Inc))的尿道中插入聚乙烯管并在膀胱内注入0.4mL5%芥子油(用含20%异硫氰酸烯丙酯的液体石蜡稀释)。60分钟后抽出膀胱内的液体并用盐水冲洗旁观内部。每天一次口服施用化合物(1)(100mg/kg/天)，共10天，其中包括灌注芥子油的3天和灌注芥子油后的7天(给予化合物(1)的大鼠：n=6)。此外，准备未施用化合物(1)的芥子油灌注大鼠作为对照(膀胱炎大鼠：n=6)。在灌注芥子油后的第8天，取出膀胱制备石蜡切片，通过Azan染色对纤维化程度评分，并进行评价。评分指数如下：“1”表示相比正常组织没有任何异常；“2”表示有极少纤维化；“3”表示有轻微纤维化；“4”表示中等纤维化；“5”表示严重纤维化。结果是，对照组的评分为2.6±0.1，化合物(1)给药组为2.0±0.2，有显著差异(p<0.01：Wilcoxon检测)。从该结果可知，化合物(1)可有效抑制纤维化。
实施例5：检测物对TGF-β诱导的PAI-1产生的抑制作用
将HT1080细胞在含10%FBS(胎牛血清)的MEM培养基内培育48小时，之后将培养基更换成含1%FBS的MEM培养基，仅加入TGF-β1(终浓度：10ng/mL)，或者加入TGF-β1(终浓度：10ng/mL)和检测物，并培育。准备不含TGF-β1且不含检测物的培养液作为对照。培育6小时后收集培养液，并通过Western印迹测量培养液中PAI-1的含量。当仅加入TGF-β1时PAI-1含量为“100%”，而对照中的PAI-1含量为“0%”，计算每种检测物浓度下的PAI-1含量(PAI-1抑制比率)，并获得以50%抑制PAI-1产生的化合物的浓度(IC50)。结果示于下表中。
[表3]
  化合物   IC50(nM)
  (2)   5
  (3)   83
实施例6：检测物对TGF-β诱导的PAI-1产生的抑制作用
将HepG2细胞以2x104细胞/孔接种于96孔培养板，在含1%NEAA(非必需氨基酸)、1mM丙酮酸盐和10%FBS的MEM培养基内培育24小时。然后将培养基更换为含1%NEAA、1mM丙酮酸盐和1%FBS的MEM培养基，再将细胞培育24小时。将培养基更换为含1%NEAA、1mM丙酮酸盐和1%FBS的MEM培养基之后用检测物(终浓度：1μM或0.1μM)处理细胞1小时，加入TGF-β1(终浓度：1ng/mL)并将细胞再培育24小时。准备仅添加TGF-β1的培养液以及不含检测物且不含TGF-β1的培养液作为对照。培育后用HumanSerpin E1/PAI-1DuoSet(R&D系统)测量PAI-1含量。仅用TGF-β1处理时PAI-1含量为“100%”，既不含检测物也不含TGF-β1时的PAI-1含量为“0%”，计算每种检测物的PAI-1抑制率。结果示于下面的两张表格中。化合物(2)的IC50约为50nM。
[表4]
Figure BDA00001853900000221
[表5]
Figure BDA00001853900000231
工业应用
通过本发明可知，有可能提供抑制PAI-1产生并有效抑制血液凝固或血栓形成的新物质，以及该物质的应用。

Claims (2)

1.下式（II）的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或改善下述疾病的药物中的用途，所述疾病为PAI-1过度产生造成的脑硬化，脑梗塞，中风，脑血管性痴呆，缺血性脑血管疾病，心绞痛，记忆障碍：
Figure FDA00001853899900011
其中，
R1表示：氢原子、乙酰基或4-(吗啉基)羰基；
R2、R3、R4和R5独立表示：氢原子、卤原子、硝基、氰基、甲基、丁基、辛基、丙基、甲氧基亚氨基乙基、苄氧基亚氨基乙基、苯乙烯基、苯基乙炔基、(三甲基甲硅烷基)乙炔基、苯基、苯基乙基、三氟甲基、五氟乙基、吡咯基、噻吩基、甲基噻唑基、吡啶基、乙酰基、异丁酰基、甲氧基羰基、吡咯基磺酰基、(4-硝基苯基)二氮烯基、或羟基；
R6、R7、R8、R9和R10独立表示：氢原子、卤原子、三氟甲基、2-氯-1,1,1,3,3,3-六氟丙基、苯基、甲基、丁基、己基、丙基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苄基、甲氧基、己氧基、环己基、苄氧基、氰基、三氟甲基硫烷基、三氟甲基磺酰基、乙炔基、苯甲酰基、甲基硫烷基、甲基磺酰基、吗啉代基、甲基呋喃基、丁基羰基、1-(5-苯基)3-(三氟甲基)吡唑基、1-(5-叔丁基)-3-(三氟甲基)吡唑基、或1-[3,5-双(三氟甲基)]吡唑基，条件是R6、R7、R8、R9和R10不全是氢原子。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物是用以下式(1)-(3)中的任意一个表示的化合物：
Figure FDA00001853899900021
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