CN102036962B - 血管生成抑制剂和紫杉烷的组合使用 - Google Patents

血管生成抑制剂和紫杉烷的组合使用 Download PDF

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Abstract

本发明的目的在于找到一种显示优异抗肿瘤效果的药物组合物及癌的治疗方法。4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉及其类似化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物通过与紫杉烷组合使用，可显示出优异的抗肿瘤效果。

Description

血管生成抑制剂和紫杉烷的组合使用
技术领域
本发明涉及包含以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物(以下也称为“本发明的化合物”)和紫杉烷(taxane)的组合的药物组合物及试剂盒、以及以对患者施用有效量的该药物组合物为特征的癌的治疗方法、本发明的化合物在上述药物组合物的制造中的用途及用于上述药物组合物的本发明的化合物等。 
背景技术
一直以来，被用作癌的化疗剂的物质包括烷化剂环磷酰胺，代谢拮抗剂甲氨蝶呤、氟尿嘧啶，抗生素阿霉素、丝裂霉素、博来霉素，植物来源的紫杉烷、长春新碱、依托泊苷、金属络合物等，但这些化疗剂中任一种的抗肿瘤效果均不理想，亟待开发出一种新型的抗肿瘤剂。 
作为紫杉烷，可列举例如紫杉醇(paclitaxel)(商品名Taxol)及多西紫杉醇(docetaxel)(商品名Taxotere)等。另外，聚谷氨酸紫杉醇(poliglumex paclitaxel)(商品名Opaxio)等也属于紫杉烷。这样的紫杉烷在乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、头颈部癌、卵巢癌、食道癌、胃癌及子宫体癌等中的适用已被许可或开发。另外，通过将紫杉烷与各种药剂组合来对抗各种癌症的组合疗法已被许可或开发，其中包括：通过与贝伐单抗(Bevacizumab)组合使用来治疗乳腺癌、以及通过与卡铂组合使用来治疗卵巢癌、非小细胞肺癌等(非专利文献1-3)。 
另外，作为VEGF受体激酶抑制物质，已知有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(专利文献1-2)。 
然而，关于由这些物质组合而成的药物组合物是否显示抗肿瘤效果尚无报道。 
非专利文献1：N Engl J Med.2007；357(26)：2666-76. 
非专利文献2：J Clin Oncol.2003；21(17)：3194-200. 
非专利文献3：J Clin Oncol.2001；19(13)：3210-8. 
专利文献1：国际公开第2002/32872号小册子 
专利文献2：国际公开第2005/063713号小册子 
发明内容
发明要解决的问题 
本发明鉴于上述背景而完成，要解决的问题在于：提供显示优异抗肿瘤效果的药物组合物及试剂盒、以及癌的治疗方法。 
解决问题的方法 
本发明人等为解决上述问题而进行了深入研究，结果发现：通过将血管新生抑制物质、例如4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉与紫杉烷组合使用，可显示出优异的抗肿瘤效果。 
即，本发明涉及下述方面。 
(1)一种药物组合物，其包含以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉烷的组合。 
(2)一种试剂盒，其含有下述(a)和下述(b)，其中， 
(a)是选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在所述包装容器、使用说明书或附属文件上记载有下述内容：将以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与紫杉烷组合使用； 
(b)是包含以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的药物组合物。 
(2’)一种试剂盒，其含有下述(a)和下述(b)，其中， 
(a)是选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在所述包装容器、使用说明书或附属文件上记载有下述内容：将以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与紫杉烷组合使用； 
(b)是包含紫杉烷的药物组合物。 
(3)一种试剂盒，其由包含通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的制剂和包含紫杉烷的制剂配套而成。 
(4)一种药物组合物，其含有以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，该药物组合物与紫杉烷同时或分别对 患者施用。 
(5)一种癌的治疗方法，其特征在于，同时或分别对患者施用有效量的以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉烷。 
(6)以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物在制造包含以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与紫杉烷的组合的药物组合物中的用途。 
(7)用于下述药物组合物的以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，所述药物组合物包含以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉烷的组合。 
(8)以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其用于与紫杉烷组合来治疗癌。 
(9)一种癌治疗剂，其包含以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉烷的组合。 
(10)一种用于肺癌的药物组合物，其包含以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉烷的组合。 
(11)一种用于肺癌的治疗剂，其包含以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉烷的组合。 
(12)一种用于肺癌的试剂盒，其含有下述(a)和下述(b)，其中， 
(a)是选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在所述包装容器、使用说明书或附属文件上记载有下述内容：将以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与紫杉烷组合使用； 
(b)是包含以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的药物组合物。 
(12’)一种用于肺癌的试剂盒，其含有下述(a)和下述(b)，其中， 
(a)是选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在所述包装容器、使用说明书或附属文件上记载有下述内容：将以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与紫杉烷组合使用； 
(b)是包含紫杉烷的药物组合物。 
(13)一种用于肺癌的试剂盒，其由包含通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的制剂和包含紫杉烷的制剂配套而成。 
(14)一种用于肺癌的药物组合物，其含有以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，该药物组合物与紫杉烷同时或分别对患者施用。 
(15)一种用于肺癌的治疗剂，其含有以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，该治疗剂与紫杉烷同时或分别对患者施用。 
(16)一种肺癌的治疗方法，其特征在于，同时或分别对患者施用有效量的以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉烷。 
(17)以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物在制造包含以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与紫杉烷的组合的用于肺癌的药物组合物中的用途。 
(18)用于下述药物组合物的以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，所述药物组合物是包含以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与紫杉烷的组合的用于肺癌的药物组合物。 
(19)以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其用于与紫杉烷组合来治疗肺癌。 
(20)一种用于非小细胞肺癌的药物组合物，其包含以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉烷的组合。 
(21)一种用于非小细胞肺癌的治疗剂，其包含以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉烷的组合。 
(22)一种用于非小细胞肺癌的试剂盒，其含有下述(a)和下述(b)，其中， 
(a)是选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在所述包装容器、使用说明书或附属文件上记载有下述内容：将以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与紫杉烷组合使用； 
(b)是包含以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的药物组合物。 
(22’)一种用于非小细胞肺癌的试剂盒，其含有下述(a)和下述(b)，其中， 
(a)是选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在所述包装容器、使用说明书或附属文件上记载有下述内容：将以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与紫杉烷组合使用； 
(b)是包含紫杉烷的药物组合物。 
(23)一种用于非小细胞肺癌的试剂盒，其由包含通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的制剂和包含紫杉烷的制剂配套而成。 
(24)一种用于非小细胞肺癌的药物组合物，其含有以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，该药物组合物与紫杉烷同时或分别对患者施用。 
(25)一种用于非小细胞肺癌的治疗剂，其含有以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，该治疗剂与紫杉烷同时或分别对患者施用。 
(26)一种非小细胞肺癌的治疗方法，其特征在于，同时或分别对患者施用有效量的以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉烷。 
(27)以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物在制造包含以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与紫杉烷的组合的用于非小细胞肺癌的药物组合物中的用途。 
(28)用于下述药物组合物的以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，所述药物组合物是包含以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉烷的组合的用于非小细胞肺癌的药物组合物。 
(29)以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其用于与紫杉烷组合来治疗非小细胞肺癌。 
上述通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物如下所述。 
[化学式1] 
Figure BPA00001186547500061
[式(I)中，R1代表以式-V1-V2-V3(式中，V1代表任选具有取代基的C1-6亚烷基V2代表单键或氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基、式-CONR6-表示的基团、式-SO2NR6-表示的基团、式-NR6SO2-表示的基团、式-NR6CO-表示的基团或式-NR6-表示的基团(式中，R6代表氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基或任选具有取代基的C3-8环烷基。)；V3代表氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基。)表示的基团； 
R2代表氰基、任选具有取代基的C1-6烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基或以式-CONVa11Va12(式中，Va11代表氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基；Va12代表氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C1-6烷氧基或任选具有取代基的C3-8环烷氧基。)表示的基团； 
Y1代表以下式表示的基团， 
[化学式2] 
Figure BPA00001186547500062
(式中，R7及R8彼此独立地代表氢原子、卤原子、氰基、硝基、氨基、 任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C1-6烷氧基、任选具有取代基的C1-6烷硫基、甲酰基、任选具有取代基的C2-7酰基、任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基或以式-CONVd1Vd2(式中，Vd1及Vd2彼此独立地代表氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基。)表示的基团；W1及W2彼此独立地代表任选具有取代基的碳原子或氮原子。)； 
R3及R4彼此独立地代表氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C2-7酰基或任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基； 
R5代表氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基。] 
上述紫杉烷为例如紫杉醇或多西紫杉醇。但在用于未分化型胃癌时，有时也将紫杉醇排除在外。 
此外，本发明优选涉及下述方面。 
(1)一种药物组合物，其包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇的组合。 
(2)一种试剂盒，其含有下述(a)和下述(b)： 
(a)是选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在所述包装容器、使用说明书或附属文件上记载有下述内容：将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇组合使用； 
(b)是包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的药物组合物。 
(2’)一种试剂盒，其含有下述(a)和下述(b)： 
(a)是选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在所述包装容器、使用说明书或附属文件上记载有下述内容：将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇组合使 用； 
(b)是包含紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇的药物组合物。 
(3)一种试剂盒，其由包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的制剂和包含紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇的制剂配套而成。 
(4)一种药物组合物，其含有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，该药物组合物与紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇同时或分别对患者施用。 
(5)一种癌的治疗方法，其特征在于，同时或分别对患者施用有效量的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇。 
(6)4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物在制造包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇的组合的药物组合物中的用途。 
(7)用于下述药物组合物的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，所述药物组合物包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇的组合。 
(8)4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其用于与紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇组合来治疗癌。 
(9)一种癌治疗剂，其包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇的组合。 
(10)一种用于肺癌的药物组合物，其包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶 剂合物和紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇的组合。 
(11)一种用于肺癌的治疗剂，其包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇的组合。 
(12)一种用于肺癌的试剂盒，其含有下述(a)和下述(b)： 
(a)是选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在所述包装容器、使用说明书或附属文件上记载有下述内容：将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇组合使用； 
(b)是包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的药物组合物。 
(12’)一种用于对抗肺癌的试剂盒，其含有下述(a)和下述(b)： 
(a)是选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在所述包装容器、使用说明书或附属文件上记载有下述内容：将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇组合使用； 
(b)是紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇。 
(13)一种用于肺癌的试剂盒，其由包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的制剂和包含紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇的制剂配套而成。 
(14)一种用于肺癌的药物组合物，其含有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，该药物组合物与紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇同时或分别对患者施用。 
(15)一种用于肺癌的治疗剂，其含有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，该治疗剂和紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇同时或分别对患者施用。 
(16)一种肺癌的治疗方法，其特征在于，同时或分别对患者施用有效量的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇。 
(17)4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物在制造包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇的组合的用于肺癌的药物组合物中的用途。 
(18)用于下述药物组合物的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，所述药物组合物是包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇的组合的用于肺癌的药物组合物。 
(19)4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其用于和紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇组合来治疗肺癌。 
(20)一种用于非小细胞肺癌的药物组合物，其包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇的组合。 
(21)一种用于非小细胞肺癌的治疗剂，其包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇的组合。 
(22)一种用于非小细胞肺癌的试剂盒，其含有下述(a)和下述(b)： 
(a)是选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在所述包装容器、使用说明书或附属文件上记载有下述内容：将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇组合使用； 
(b)是包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的药物组合物。 
(22’)一种用于非小细胞肺癌的试剂盒，其含有下述(a)和下述(b) 
(a)是选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在所述包装容器、使用说明书或附属文件上记载有下述内容：将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇组合使用； 
(b)是包含紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇的药物组合物。 
(23)一种用于非小细胞肺癌的试剂盒，其由包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的制剂和包含紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇的制剂配套而成。 
(24)一种用于非小细胞肺癌的药物组合物，其含有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，该药物组合物与紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇同时或分别对患者施用。 
(25)一种用于非小细胞肺癌的治疗剂，其含有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，将该治疗剂与紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇同时或分别对患者施用。 
(26)一种非小细胞肺癌的治疗方法，其特征在于，同时或分别对患者施用有效量的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇。 
(27)4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物在制造包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇的组合的用于非小细胞肺癌的药物组合物中的用途。 
(28)用于下述药物组合物的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，所述药物组合物是包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲 氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇的组合的用于非小细胞肺癌的药物组合物。 
(29)4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其用于和紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇组合来治疗非小细胞肺癌。 
发明的效果 
根据本发明，可提供显示优异抗肿瘤效果的药物组合物及试剂盒。具体而言，根据本发明，可提供包含以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉烷的组合的药物组合物及试剂盒，本发明的药物组合物及试剂盒可用于治疗癌。 
附图说明
图1示出了非小细胞肺癌细胞系(A549)皮下移植模型(in vivo，体内)中E7080与多西紫杉醇的组合使用效果。在图1中，E7080代表4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉。 
图2示出了非小细胞肺癌细胞系(A549)皮下移植模型(in vivo)中E7080与多西紫杉醇的组合使用效果。在图2中，E7080代表4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉。 
具体实施方式
以下，针对本发明的实施方式进行说明。下述实施方式是用于对本发明进行说明所举出的实例，但本发明并不仅限于该实施方式。在不脱离本发明的要点的范围内，可以以各种方式实施本发明。 
需要指出的是，在本说明书中引用的文献以及除了公开公报、专利公报以外的其它专利文献均被并入本说明书中作为参考。本说明书中包含作为本申请要求优先权的基础的美国临时申请61/024,359号说明书(2008年1月29日申请)中的内容。 
1.化合物 
在本说明书中，所述“卤原子”指的是：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。 
作为“卤原子”的优选实例，可列举氟原子、氯原子。 
在本说明书中，所述“C1-6烷基”指的是碳原子数为1～6个的直链状或支链状烷基，作为其具体实例，可列举：甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-丁基(正丁基)、2-丁基(仲丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、2，3-二甲基-2-丁基等。 
作为“C1-6烷基”的优选实例，可列举：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基。 
在本说明书中，所述“C1-6亚烷基”指的是，上述定义的“C1-6烷基”中进一步去掉任意1个氢原子而衍生出的二价基团，作为具体实例，可列举亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。 
在本说明书，所述“C2-6烯基”指的是，具有1个双键、且碳原子数为2～6个的直链状或支链状烯基，作为其具体实例，可列举乙烯基(ethenyl或vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。 
在本说明书，所述“C2-6炔基”指的是，具有1个三键、且碳原子数为2～6个的直链状或支链状炔基，作为其具体实例，可列举乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。 
在本说明书，所述“C3-8环烷基”指的是，碳原子数为3～8个的单环或双环饱和脂肪族烃基，作为其具体实例，可列举：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.1.0]戊基、双环[3.1.0]己基、双环[2.1.1]己基、双环[4.1.0]庚基、双环[2.2.1]庚基(降冰片烷基)、双环[3.3.0]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基等。 
作为“C3-8环烷基”的优选实例，可列举环丙基、环丁基、环戊基。 
在本说明书中，所述“C6-10芳基”指的是，碳原子数为6～10个的芳香族烃类环状基团，作为其具体实例，可列举：苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、薁基等。 
作为“C6-10芳基”的优选实例，可列举苯基。 
在本说明书中，所述“杂原子”指的是：氮原子、氧原子或硫原子。 
在本说明书中，所述“5～10元杂芳基”指的是，成环原子数为5～10个、且成环原子中含有1～5个杂原子的芳香族性环状基团，作为其具体实例，可列举：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋咱基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、嘌呤基、喋啶基、喹啉基基、异喹啉基基、萘啶基、喹喔啉基、噌啉基、喹唑啉基、酞嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吡咯并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻吩并呋喃基等。 
作为“5～10元杂芳基”的优选实例，可列举呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基。 
在本说明书中，所述“3～10元非芳香族杂环基”指的是， 
(a)成环原子数为3～10个、 
(b)成环原子中含有1～2个杂原子、 
(c)环中任选含有1～2个双键、 
(d)环中任选含有1～3个羰基、亚磺酰基或磺酰基、 
(e)单环式或双环式的 
非芳香族性环状基团，对于成环原子中含有氮原子的情况，从氮原子上也可以伸出键合点( 
Figure BPA00001186547500141
合手)。 
作为具体实例，可列举：吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环辛烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基(オキセタニル基)、四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基等。 
作为“3～10元非芳香族杂环基”的优选实例，可列举：吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷 基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。 
在本说明书中，所述“C1-6烷氧基”指的是，在上述定义的“C1-6烷基”的末端键合有氧原子的基团，作为其具体实例，可列举：甲氧基、乙氧基、1-丙氧基(正丙氧基)、2-丙氧基(异丙氧基)、2-甲基-1-丙氧基(异丁氧基)、2-甲基-2-丙氧基(叔丁氧基)、1-丁氧基(正丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2，2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2，3-二甲基-1-丁氧基、3，3-二甲基-1-丁氧基、2，2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3，3-二甲基-2-丁氧基、2，3-二甲基-2-丁氧基等。 
作为“C1-6烷氧基”的优选实例，可列举甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基。 
在本说明书中，所述“C1-6烷硫基”指的是，在上述定义的“C1-6烷基”的末端键合有硫原子的基团，作为其具体实例，可列举：甲硫基、乙硫基、1-丙硫基(正丙硫基)、2-丙硫基(异丙硫基)、2-甲基-1-丙硫基(异丁硫基)、2-甲基-2-丙硫基(叔丁硫基)、1-丁硫基(正丁硫基)、2-丁硫基(仲丁硫基)、1-戊硫基、2-戊硫基、3-戊硫基、2-甲基-1-丁硫基、3-甲基-1-丁硫基、2-甲基-2-丁硫基、3-甲基-2-丁硫基、2，2-二甲基-1-丙硫基、1-己硫基、2-己硫基、3-己硫基、2-甲基-1-戊硫基、3-甲基-1-戊硫基、4-甲基-1-戊硫基、2-甲基-2-戊硫基、3-甲基-2-戊硫基、4-甲基-2-戊硫基、2-甲基-3-戊硫基、3-甲基-3-戊硫基、2，3-二甲基-1-丁硫基、3，3-二甲基-1-丁硫基、2，2-二甲基-1-丁硫基、2-乙基-1-丁硫基、3，3-二甲基-2-丁硫基、2，3-二甲基-2-丁硫基等。 
作为“C1-6烷硫基”的优选实例，可列举甲硫基、乙硫基、1-丙硫基(正丙硫基)、2-丙硫基(异丙硫基)、2-甲基-1-丙硫基(异丁硫基)、2-甲基-2-丙硫基(叔丁硫基)、1-丁硫基(正丁硫基)、2-丁硫基(仲丁硫基)。 
在本说明书中，所述“C3-8环烷氧基”指的是，在上述定义的“C3-8环烷基”的末端键合有氧原子的基团，作为其具体实例，可列举：环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基、双环[2.1.0]戊氧基、双环[3.1.0]己氧基、双环[2.1.1]己氧基、双环[4.1.0]庚氧基、双环[2.2.1]庚氧 基(降冰片烷氧基)、双环[3.3.0]辛氧基、双环[3.2.1]辛氧基、双环[2.2.2]辛氧基等。 
作为“C3-8环烷氧基”的优选实例，可列举环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基。 
在本说明书中，所述“单-C1-6烷基氨基”指的是，将氨基中的1个氢原子用上述定义的“C1-6烷基”取代而得的基团，作为其具体实例，可列举：甲基氨基、乙基氨基、1-丙基氨基(正丙基氨基)、2-丙基氨基(异丙基氨基)、2-甲基-1-丙基氨基(异丁基氨基)、2-甲基-2-丙基氨基(叔丁基氨基)、1-丁基氨基(正丁基氨基)、2-丁基氨基(仲丁基氨基)、1-戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、2-甲基-1-丁基氨基、3-甲基-1-丁基氨基、2-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-2-丁基氨基、2，2-二甲基-1-丙基氨基、1-己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、2-甲基-1-戊基氨基、3-甲基-1-戊基氨基、4-甲基-1-戊基氨基、2-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-2-戊基氨基、4-甲基-2-戊基氨基、2-甲基-3-戊基氨基、3-甲基-3-戊基氨基、2，3-二甲基-1-丁基氨基、3，3-二甲基-1-丁基氨基、2，2-二甲基-1-丁基氨基、2-乙基-1-丁基氨基、3，3-二甲基-2-丁基氨基、2，3-二甲基-2-丁基氨基等。 
在本说明书中，所述“二-C1-6烷基氨基”指的是，将氨基中的2个氢原子分别用相同或不同的上述定义的“C1-6烷基”取代而得的基团，作为其具体实例，可列举：N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二正丙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N，N-二正丁基氨基、N，N-二异丁基氨基、N，N-二仲丁基氨基、N，N-二叔丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-正丙基-N-甲基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-正丁基-N-甲基氨基、N-异丁基-N-甲基氨基、N-仲丁基-N-甲基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基等。 
在本说明书中，所述“C2-7酰基”指的是，键合有上述定义的“C1-6烷基”的羰基，作为其具体实例，可列举例如：乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基等。 
在本说明书中，所述“C2-7烷氧基羰基”指的是，键合有上述定义的“C1-6烷氧基”的羰基，作为其具体实例，可列举例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、1-丙氧基羰基、2-丙氧基羰基、2-甲基-2-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基羰基等。 
在本说明书中，所述“任选具有取代基”是指，“任选在能够进行取 代的部位上以任意组合具有1个或多个取代基”，作为取代基的具体实例，可列举例如：卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、氨基、甲硅烷基、甲磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷氧基、单-C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C2-7酰基或C2-7烷氧基羰基等。其中，C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷氧基、单-C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C2-7酰基及C2-7烷氧基羰基可以各自独立地具有选自下述取代基组中的1～3个基团。 
<取代基组> 
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基及C1-6烷硫基。 
(A)本发明的化合物 
在本发明中，以通式(I)表示的化合物如下所述。 
[化学式3] 
Figure BPA00001186547500171
(i)R1
R1代表以式-V1-V2-V3(式中，V1代表任选具有取代基的C1-6亚烷基；V2代表单键或氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基、式-CONR6-表示的基团、式-SO2NR6-表示的基团、式-NR6SO2-表示的基团、式-NR6CO-表示的基团或式-NR6-表示的基团(式中，R6代表氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基或任选具有取代基的C3-8环烷基)；V3代表氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基。)表示的基团。 
作为R1的优选实例，可列举C1-6烷基。但此时，R1也可以具有选自下组中的取代基：任选具有C1-6烷基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基及二C1-6烷基氨基。 
作为R1的更为优选的实例，可列举甲基或以下式中的任一结构所表示的基团， 
[化学式4] 
Figure BPA00001186547500181
(式中，Ra3代表甲基；Ra1代表氢原子或羟基；Ra2代表甲氧基、乙氧基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、二甲基氨基或二乙基氨基。)。 
作为R1的更为优选的实例，可列举甲基或2-甲氧基乙基。 
(ii)R2
R2代表氰基、任选具有取代基的C1-6烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基或以式-CONVa11Va12(式中，Va11代表氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基；Va12代表氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C1-6烷氧基或任选具有取代基的C3-8环烷氧基。)表示的基团。 
作为R2的优选实例，可列举氰基或以式-CONVa11Va12(式中，Va11及Va12的含义与上述定义相同。)表示的基团。 
作为R2的更为优选的实例，可列举氰基或以式-CONHVa16(式中，Va16代表任选具有选自卤原子、氰基、羟基及C1-6烷氧基中的取代基的下述基团：氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷氧基。)表示的基团。 
作为R2的更为优选的实例，可列举式-CONHVa17(式中，Va17代表氢原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基。)表示的基团。 
作为R2的最为优选的实例，可列举式-CONHVa18(式中，Va18代表氢原 子、甲基或甲氧基。)表示的基团。 
(iii)Y1
Y1代表以下式表示的基团。 
[化学式5] 
Figure BPA00001186547500191
(式中，R7及R8彼此独立地代表氢原子、卤原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C1-6烷氧基、任选具有取代基的C1-6烷硫基、甲酰基、任选具有取代基的C2-7酰基、任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基或式-CONVd1Vd2(式中，Vd1及Vd2彼此独立地代表氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基)表示的基团； 
W1及W2彼此独立地代表任选具有取代基的碳原子或氮原子。) 
作为Y1的优选实例，可列举下式表示的基团。 
[化学式6] 
Figure BPA00001186547500192
(式中，R71代表氢原子或卤原子。) 
(iv)R3及R4
R3及R4彼此独立地代表氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C2-7酰基或任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基。 
作为R3及R4的优选实例，可列举氢原子。 
(v)R5
R5代表氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基。 
作为R5的优选实例，可列举氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基(其中，R5任选具有选自卤原子和甲磺酰基的取代基)。 
作为R5的更为优选的实例，可列举甲基、乙基或环丙基。 
此外，作为以通式(I)表示的化合物的优选实例，可列举： 
N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲、 
N-(2-氯-4-((6-氰基-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-环丙基脲、 
N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-3-(二乙基氨基)-2-羟基丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-(4-氟苯基)脲、 
N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-(4-氟苯基)脲、 
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 
N6-环丙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 
N6-(2-甲氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 
N6-(2-氟乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 
N6-乙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 
4-(3-氟-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-羟基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((2S)-2，3-二羟基丙基)氧-6-氨甲酰喹啉、 
4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 
4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 
4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 
N-(2-氟-4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-环丙基脲、 
N6-(2-羟基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 
4-(3-氯-4-(1-丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 
4-(3-氯-4-(顺式-2-氟-环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-(4-吗啉基)乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 
4-(3-氯-4-(2-氟乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 
N6-((2R)四氢-2-呋喃基甲基)-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 
4-(3-氟-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 
4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羟基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨 基-2-羟基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-6-氨甲酰喹啉、 
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-6-氨甲酰喹啉、 
N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N′-环丙基脲、 
N-(4-(6-氰基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N′-(3-(甲磺酰基)苯基)脲、 
4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 
4-(3-氟-4-((2-氟乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 
N6-(2-乙氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 
4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟-苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(2-氰基乙基)酰胺 
以及 
N-(4-(6-(2-氰基乙基)氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-环丙基脲。 
另外，作为以通式(I)表示的化合物的更为优选的实例，可列举： 
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 
4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 
4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉 
以及 
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉。 
此外，作为以通式(I)表示的化合物的更为优选的实例，可列举4-(3-氯 -4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(参见式(II))。 
[化学式7] 
Figure BPA00001186547500231
作为以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的最为优选的实例，可列举4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。 
以通式(I)表示的化合物可利用公知的方法制造，例如，可通过国际公开第02/32872号小册子(WO02/32872)及国际公开第2005/063713号小册子(WO2005/063713)中记载的方法制造。 
(B)紫杉烷 
在本发明中，紫杉烷是例如：紫杉醇、多西紫杉醇、或聚谷氨酸紫杉醇(poliglumex paclitaxel)。紫杉烷优选为紫杉醇或多西紫杉醇。 
这些紫杉烷可采用公知的方法制造。 
另外，这些紫杉烷还可以作为市售品购入。例如，作为紫杉醇，包括Bristol-Myers公司的市售品Taxol(注册商标)。作为多西紫杉醇，包括Aventis公司的市售品Taxotere(注册商标)。聚谷氨酸紫杉醇是经聚谷氨酸修饰的紫杉醇，作为该复合物，包括Cell Therapeutics公司在美国国内的市售品Opaxio(OPAXIO)(旧称：XYOTAX(注册商标))。 
在本发明中，以通式(I)表示的化合物和/或紫杉烷有时也与酸或碱形成药理学可接受的盐。本发明的化合物和/或紫杉烷也包括这些药理学可接受的盐。作为与酸形成的盐，可列举例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，以及与甲酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、安息香酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等形成的有机酸盐等。此外，作为与碱形成的盐，可列举：钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、N，N’-二苄基乙二胺、精氨酸、赖氨酸等形成的有机碱盐、铵盐等。 
此外，在本发明中，当以通式(I)表示的化合物和/或紫杉烷存在溶剂合物及光学异构体时，本发明的化合物和/或紫杉烷包括这些溶剂合物及光学异构体。作为溶剂合物，可列举例如水合物、非水合物等，优选水合物。作为溶剂，可列举例如：水、醇(例如，甲醇、乙醇、正丙醇)、二甲基甲酰胺等。 
另外，在本发明中，本发明的化合物和/或紫杉烷可以是晶体也可以是非晶体，并且，当存在晶体同质多晶时，可以是这些晶型中的任意一种单一纯品，也可以是它们的混合物。 
此外，在本发明中，本发明的化合物和/或紫杉烷还包括能够通过在生物体内接受氧化、还原、水解等代谢而生成本发明的化合物和/或紫杉烷的化合物。 
2.药物组合物、试剂盒、癌的治疗方法 
本发明涉及具有下述特征的药物组合物、试剂盒、癌的治疗方法等，所述特征在于：包含通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物(本发明的化合物)和紫杉烷的组合。 
在本发明中，所述“组合”是指：为了组合使用化合物而采用的组合，该组合包括下述两种形式：在施用时将各个物质组合使用的形式、以及制成混合物(混合剂)的形式。即，在本发明中，所述“组合使用”不仅仅是指本发明的化合物与紫杉烷的施用时间完全相同。只要包含在一个施用规程(schedule)中施用本发明的化合物和紫杉烷这样的实施方式，则将这些物质同时或分别施用的形式均为“组合使用”。对于分别施用的情况，可以在首先施用本发明的化合物之后施用紫杉烷。此外，也可以在首先施用紫杉烷之后施用本发明的化合物。 
本发明的药物组合物和/或试剂盒可被用作癌治疗用药物组合物、癌治疗剂和/或癌治疗用试剂盒。 
在本发明中，所述癌治疗用药物组合物或癌治疗剂包括抗肿瘤剂、癌预后改善剂、癌复发预防剂、癌转移抑制剂等。特别优选作为抗肿瘤剂使用。 
癌治疗的效果可通过X光照片、CT等的观察结果、或活检的病理组织诊断、或者通过肿瘤标志物的值得以确认。 
本发明的药物组合物和/或试剂盒可施用于哺乳动物(例如：人、大鼠、 兔、羊、猪、牛、猫、狗、猴等)。 
对于作为癌治疗剂的对象的癌的种类没有特殊限制，可列举例如：脑肿瘤(包括下垂体腺瘤、神经胶质瘤)、头颈部癌、颈癌、腭癌、颌癌、腭下腺癌、口腔癌(包括舌癌、口腔底癌、牙龈癌、颊粘膜癌、硬腭癌)、唾液腺癌、舌下腺癌、腮腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌(包括颌窦癌、额窦癌、筛窦癌、蝶窦癌)、喉头癌(包括声门上癌、声门癌、声门下癌)、食道癌、肺癌(包括原发性支气管癌、非小细胞肺癌(包括肺腺癌、扁平上皮癌、大细胞肺癌)、小细胞肺癌(包括燕麦细胞型(淋巴细胞样型)、中间细胞型)、小细胞/大细胞混合肺癌)、乳腺癌、胰腺癌(包括胰管癌)、胃癌(包括硬胃癌、未分化胃癌(包括低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌))、胆道癌(包括胆管癌、胆囊癌)、小肠或十二指肠癌、大肠癌(包括结肠癌、直肠癌、盲肠癌、乙状结肠癌、升结肠癌、横结肠癌、降结肠癌)、膀胱癌、肾癌(包括肾细胞癌)、肝癌(包括肝细胞癌、肝内胆管癌)、前列腺癌、子宫癌(包括子宫颈癌、子宫体癌)、卵巢癌、甲状腺癌、咽头癌(包括上咽头癌、中咽头癌、下咽头癌)、肉瘤(例如，骨肉瘤、软骨肉瘤、卡波西肉瘤、肌肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤等)、恶性淋巴瘤(包括何杰金式淋巴瘤、非何杰金式淋巴瘤)、白血病(包括例如：慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)及急性淋巴性白血病(ALL)、淋巴瘤、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓异型性症候群等)、皮肤癌(包括基底细胞癌、棘细胞癌、恶性黑色瘤、蕈状真菌病、塞扎里综合症、日光角化病、鲍恩病、佩吉特病)以及黑色素瘤等。作为癌治疗剂的对象的癌的种类优选乳腺癌、胃癌、头颈部癌、卵巢癌、食道癌、胃癌、子宫体癌、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌及肺癌，更优选肺癌，进一步优选非小细胞肺癌。 
但对于将通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物(本发明的化合物)与紫杉醇组合的情况，有时并不适用于未分化型胃癌。 
使用本发明的药物组合物和/或试剂盒时，可以口服或非口服施用。使用本发明的药物组合物和/或试剂盒时，本发明的化合物的施用量因症状程度、患者年龄、性别、体重、敏感性差异、施用方法、施用时间、施用间隔、医药制剂的性质、调剂(調剤)及种类、有效成分的种类等而异，没有特殊限制，但通常成人(体重60kg)每日0.1～10000mg或0.1～1000mg、优选 0.5～1000mg或0.5～100mg、更优选1～300mg或1～30mg，上述施用量通常可每日分1～3次施用。 
紫杉烷可根据已知的临床经验施用。其施用量及施用计划可根据特定的疾病症状及患者的全部症状而改变。还可以根据年龄、症状或副作用的出现而适当减量。使用本发明的药物组合物和/或试剂盒时，对于紫杉烷并无特殊限制，通常成人每日0.01～10000mg/m2、优选0.1～1000mg/m2、更优选1～500mg/m2，上述施用量通常可每日分1～3次施用。对于患者出现过过度毒性的情况，则必须要减少施用量。还可以对施用量及施用计划作出如下所述的变更：在使用本发明的组合疗法的基础上，再补充使用1种或1种以上化疗剂。就施用计划而言，可由治疗特定患者的医生确定。 
对于使用的本发明的化合物的量并无特殊限制，根据与紫杉烷的组合不同而异，例如，本发明的化合物的量为紫杉烷的约0.01～100倍(重量比)。更优选约0.1～10倍(重量比)。 
更具体而言，对于将本发明的化合物与紫杉醇组合的情况，并无特殊限制，例如可以：使本发明的化合物的施用量为成人(体重60kg)每日0.1～10000mg、优选0.5～1000mg、更优选1～300mg，并使紫杉醇的施用量为成人(体重60kg)每日0.01～10000mg/m2、优选0.1～1000mg/m2、更优选1～500mg/m2，并且使以通式(I)表示的化合物的施用量为紫杉醇的约0.01～100倍(重量比)、优选约0.1～10倍(重量比)。 
另外，对于将本发明的化合物与多西紫杉醇组合的情况，并无特殊限制，例如可以：使本发明的化合物的施用量为成人(体重60kg)每日0.1～10000mg、优选0.1～1000mg、更优选1～300mg，并使多西紫杉醇的施用量为成人(体重60kg)每日0.01～10000mg/m2、优选0.1～1000mg/m2、更优选1～500mg/m2，并且使以通式(I)表示的化合物的施用量为多西紫杉醇的约0.01～100倍(重量比)、优选约0.1～10倍(重量比)。 
此外，对于将本发明的化合物和聚谷氨酸紫杉醇组合的情况，并无特殊限制，例如可以：使本发明的化合物的施用量为成人(体重60kg)每日0.1～10000mg、优选0.1～1000mg、更优选1～300mg，并使聚谷氨酸紫杉醇的施用量为成人(体重60kg)每日0.01～10000mg/m2、优选0.1～1000mg/m2、更优选1～500mg/m2，并且使以通式(I)表示的化合物的施用量为聚谷氨酸紫杉醇的约0.01～100倍(重量比)、优选约0.1～10倍(重量比)。 
可以将本发明的药物组合物制成口服用固体制剂、注射剂等。 
另外，可以分别将本发明的试剂盒中所含的本发明的化合物和紫杉烷制成口服用固体制剂、注射剂等制剂。 
本发明的试剂盒中所含的制剂中只要包含本发明的化合物和/或紫杉烷，则对其剂型没有特殊限制。 
制备口服用固体制剂时，可以在向主药中加入赋形剂以及所需的粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂等之后，利用常规方法制成片剂、包衣片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、胶囊剂等。 
作为赋形剂，可使用例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素、二氧化硅等；作为粘合剂，可使用例如聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素等；作为润滑剂，可列举例如硬脂酸镁、滑石、二氧化硅等；作为着色剂，可使用允许添加到医药品中的添加剂；作为矫味剂，可使用可可粉、薄荷脑、芳香酸、薄荷油、龙脑、桂皮粉等。当然，也可以在上述片剂、颗粒剂上适当包覆糖衣、明胶衣、以及其它的必要外衣。 
制备注射剂时，可根据需要在主药中添加pH调节剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、稳定剂、等渗剂、防腐剂等，再按照常规方法制成静脉、皮下、肌肉内注射剂。此时，根据需要，也可以利用常规方法制成冷冻干燥物。 
作为悬浮剂，可列举例如：甲基纤维素、吐温80、羟基乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍树胶粉、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯等。 
作为增溶剂，可列举例如：聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温80、烟酰胺、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚乙二醇、蓖麻油脂肪酸乙酯等。 
此外，作为稳定剂，可列举例如亚硫酸钠、偏亚硫酸钠等；作为防腐剂，可列举例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。 
在本发明的试剂盒中，含有本发明的化合物的制剂和含有紫杉烷的制剂可以相互混合，也可以分别收纳后再包装成一体。此外，对于上述制剂的施用顺序并无特殊限制，可以同时施用，也可以先施用其中任一制剂后再施用另一制剂。 
本发明的药物组合物和/或试剂盒中除了包含上述本发明的化合物及紫 杉烷以外，还可以包含包装容器、使用说明书、附属文件等。包装容器、使用说明书、附属文件等上可记载用于将物质组合使用的组合，另外，还可以记载关于在施用时组合使用各个物质的实施方式中或制成混合物的实施方式中的用法、用量等。用法、用量的记载方式参见上述。 
另外，本发明的试剂盒还可以是含有下述(a)和下述(b)的实施方式，其中，(a)是选自包装容器、使用说明书、及附属文件中的至少一种，所述包装容器、使用说明书或附属文件上记载有下述内容：将本发明的化合物和紫杉烷组合使用；(b)是包含本发明的化合物的药物组合物。此外，还可以是含有下述(a’)和下述(b’)的实施方式，其中，(a’)是选自包装容器、使用说明书、及附属文件中的至少一种，所述包装容器、使用说明书或附属文件上记载有下述内容：将本发明的化合物和紫杉烷组合使用；(b’)是包含紫杉烷的药物组合物。上述试剂盒作为癌治疗用试剂盒而有用。含有本发明的化合物的药物组合物作为癌治疗用药物组合物而有用。包装容器、使用说明书、附属文件等上可记载将化合物组合使用这样的内容，此外，还可以记载关于在施用时组合使用各个物质的实施方式中或制成混合物的实施方式中的用法、用量等。用法、用量的记载方式参见上述。 
此外，本发明还包括本发明的化合物在制造包含本发明的化合物和紫杉烷的组合的药物组合物中的用途。在本发明的用途中，上述药物组合物作为癌治疗用药物组合物而有用。 
另外，本发明还包括用于下述药物组合物的本发明的化合物，所述药物组合物包含本发明的化合物和紫杉烷的组合。上述药物组合物作为癌治疗用药物组合物而有用。此外，本发明还包括用于与紫杉烷组合来预防或治疗癌症的本发明的化合物。对于本发明的化合物及紫杉烷的施用途径及施用方法并无特殊限制，可参见上述本发明的药物组合物和/或试剂盒的记载。 
另外，本发明还包括同时或分别对患者施用本发明的化合物和紫杉烷的癌的预防或治疗方法。在本发明的癌的预防或治疗方法中，对于本发明的化合物及紫杉烷的施用途径及施用方法并无特殊限制，可参见上述本发明的药物组合物和/或试剂盒的记载。 
此外，本发明还包括包含与紫杉烷同时或分别对患者施用的本发明的化合物的药物组合物。在本发明的药物组合物中，对于本发明的化合物及紫杉烷的施用途径及施用方法并无特殊限制，可参见上述本发明的药物组合物和/或试剂盒的记载。 
实施例 
以下，结合具体实例对本发明进行说明，但本发明并不受限于这些实施例。 
[实施例1]在非小细胞肺癌细胞系(A549)皮下移植模型(in vivo)中组合使用E7080和多西紫杉醇 
将人非小细胞肺癌细胞系A549(购自大日本住友制药株式会社)在37℃的温度下、5％二氧化碳培养箱内用RPMI1640(含10％FBS)培养至铺满约80％后，利用胰蛋白酶-EDTA回收细胞。用磷酸缓冲液配制1×108细胞/mL的细胞悬浮液，再添加等量的基质胶(matrigel)来制备5×107细胞/mL的细胞悬浮液，将所得细胞悬浮液以每只0.1mL的量移植到了裸鼠体侧皮下。自移植后第14日起，以单剂或组合使用的形式按下述规程施用下述物质：口服施用4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(以下也称其为“E7080”)，每日1次，每次10或30mg/kg，施用4周；静脉内施用多西紫杉醇每4日3次，每次15mg/kg。用数显卡尺(Mitsutoyo)测定了肿瘤长径、短径，并利用下式计算出肿瘤体积、比肿瘤体积。 
肿瘤体积TV(Tumor Volume)＝肿瘤长径(mm)×肿瘤短径2(mm2)/2 
肿瘤体积比RTV(Relative Tumor Volume)＝测定日的肿瘤体积/施用首日的肿瘤体积 
在组合使用组中，对于在two-way(双向)ANOVA解析中确认到了统计意义上的显著相互作用的情况，判定其具有协同效应。另外，对于虽未确认到协同效应，但确认到了比分别单独施用E7080和多西紫杉醇时更高的抗肿瘤效果的情况，判定为具有加性效应(相加効果)。 
结果显示：通过将E7080与多西紫杉醇组合使用，可确认到加性效应(sub-additive，次加性)，与单独使用E7080或多西紫杉醇的效果相比，显示出了优异的抗肿瘤效果(表1、2及图1、2)。即，通过将E7080与多西紫杉醇组合使用，确认到了在单独使用多西紫杉醇时所无法显示出的优异的抗肿瘤效果(表1、2及图1、2)。 
[表1] 
Figure BPA00001186547500301
[表2] 
Figure BPA00001186547500302
表1及2示出了在A549皮下移植模型中单独施用E7080、单独施用多西紫杉醇、以及组合施用E7080和多西紫杉醇时的抗肿瘤效果。以施用首日作为第1日(day1)。 
由上述结果可知，通过组合使用E7080和多西紫杉醇，可提供显示优异抗肿瘤活性的药物组合物及试剂盒，并可将其用于癌的治疗。 
[参考例] 
以下，作为参考例，针对通式(I)表示的化合物之一、即4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的制剂的制造方法进行说明。 
(药物组合物的制造) 
(1)1mg片 
在20L的超级混合器中混合4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉甲磺酸盐的晶体(C)(以下也称其为“晶体(C)”。其中，晶体(C)是按照WO2005/063713的实施例7中记载的方法制造得到的晶体)24g和无水轻质硅酸(防胶凝剂，商品名为AEROSIL(注册商标)200，日本AEROSIL株式会社)192g之后，再加入D-甘露醇(赋形剂，东和化成工业株式会社)1236g、结晶纤维素(赋形剂，商品名为AVICEL PH101，旭化成工业株式会社)720g、羟基丙基纤维素(粘合剂，商品名为HPC-L，日本曹达株式会社)72g，并进行了混合。然后，添加适量无水乙醇，得到了含有晶体(C)的造粒物(造粒物)。利用架式干燥机(60℃)对该造粒物进行干燥之后，使用动力磨进行整粒，从而得到了颗粒。将该颗粒连同交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMC InternationalInc.)120g、硬脂富马酸钠(润滑剂，JRS Pharma LP)36g一起加入到20L转鼓混合机中进行混合后，用制品机制片，得到了每片总质量100mg的片剂。然后，利用片剂包衣机，使用10％欧巴代YELLOW(OPADRY 03F42069YELLOW，日本COLORCON株式会社)水溶液作为包衣液对片剂进行了包衣，从而得到了每片总质量105mg的包衣片。
(2)10mg片 
在20L的超级混合器中混合晶体(C)60g和无水轻质硅酸(防胶凝剂，商品名AEROSIL(注册商标)200，日本AEROSIL株式会社)192g后，再加入D-甘露醇(赋形剂，东和化成工业株式会社)1200g、结晶纤维素(赋形剂，商品名AVICEL PH101，旭化成工业株式会社)720g、羟基丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达株式会社)72g，并进行了混合。然后，添加适量无水乙醇，得到了含有晶体(C)的造粒物。利用架式干燥机(60℃)对该造粒物进行干燥之后，使用动力磨进行整粒，从而得到了颗粒。将该颗粒连同交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMCInternational Inc.)120g、硬脂富马酸钠(润滑剂，JRS Pharma LP)36g一起加入到20L转鼓混合机中进行混合后，用制品机制片，得到了每片总质量400mg的片剂。然后，利用片剂包衣机，使用10％欧巴代黄(OPADRY 03F42069 YELLOW，日本COLORCON株式会社)水溶液作为包衣液对片剂进行了包衣，从而得到了每片总质量411mg的包衣片。 
(3)100mg片 
在1L的超级混合器中混合晶体(C)31.4g和无水轻质硅酸(防胶凝剂，商品名AEROSIL(注册商标)200，日本AEROSIL株式会社)4g后，再加入无水磷酸氢钙(赋形剂，协和化学工业株式会社)40.1g、低取代度羟基丙基纤维素(崩解剂，商品名L-HPC(LH-21)，信越化学工业株式会社)10g、羟基丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达株式会社)3g，并进行了混合。然后，添加适量无水乙醇，得到了含有晶体(C)的造粒物。利用架式干燥机(60℃) 
工业实用性 
根据本发明，可提供显示优异抗肿瘤效果的药物组合物及试剂盒。具体而言，根据本发明，可提供包含通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和紫杉烷的组合的药物组合物和/或试剂盒，并能够将其用于癌的治疗。 

Claims (2)

1.(i)4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉或其药理学可接受的盐，和(ii)多西紫杉醇的组合在制备用于肺癌治疗的药物组合物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉或其药理学可接受的盐为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。
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