JP2005531488A - 甲状腺癌を処置するためのegf受容体阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、RET遺伝子の突然変異が介在するかまたはこれを特徴とする病気または甲状腺癌、特にRET突然変異を含む甲状腺癌に罹患した温血動物、特にヒトの処置方法であって、上皮増殖因子(EGF)の活性を減少させる化合物、特に本明細書記載の化合物の治療有効量を上記動物に投与することを含む方法に関するものである。
Description
本発明は、RET遺伝子における突然変異が介在するかまたはこれを特徴とする病気または甲状腺癌、特にRET突然変異を含む甲状腺癌に罹患した温血動物、特にヒトの処置方法であって、上記動物に上皮増殖因子(EGF)の活性を減少させる化合物、特に本明細書記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法に関するものである。
染色体10q11.2に局在するヒトRET遺伝子は、タンパク質チロシンキナーゼファミリーの貫膜受容体をコード化する。この遺伝子は21のエキソンにより構成され、それらは少なくとも3つのmRNA変異型に転写される。成熟グリコシル化タンパク質は、170kDのサイズであり、3つの主要ドメイン:カドヘリン様および高システイン領域から成るリガンド結合に関与する細胞外ドメイン、貫膜ドメイン、および27アミノ酸挿入により分離されるチロシンキナーゼドメイン(TK)を含む細胞内部分を含む。
RETプロトオンコジーンは、神経堤起始の細胞の増殖、生存、分化および移動の調節に関与する。RETについては4種のリガンド:グリア細胞株由来神経栄養因子、ニュールツリン、パーセフィンおよびアルテミンが同定されている。リガンド結合後、RETの二量体化が誘導されることにより、受容体のキナーゼ活性の活性化、選択されたチロシン残基における自己リン酸化、および受容体の特異的チロシン−リン酸化ドメインとエフェクターの相互作用を通じた細胞内シグナリングの開始が誘発される。甲状腺髄様癌または甲状腺乳頭癌の発生に関与するRET遺伝子における突然変異は、構成的活性受容体をコードし、そこでその活性化を制御する鍵となる調節機能の一つが破壊される。散発性甲状腺乳頭癌では、そのチロシンキナーゼ機能の構成的活性化をもたらすRETの再配列(RET/PTC)が観察された。チログロブリン遺伝子プロモーターにより甲状腺におけるRET/PTCの発現がターゲッティングされたマウスにおける乳頭癌の発生により立証されたところによると、このオンコジーンヒットは、病気の因果関係に関与すると思われる。
米国では毎年約18000の甲状腺癌の新たな症例が診断されている。これらのうち、約90%は甲状腺小胞細胞から生じる甲状腺乳頭癌(PTC)である。甲状腺髄様癌(MTC)は、カルシトニン分泌性小胞周縁C細胞から生じ、全甲状腺癌の5〜10%に相当する。甲状腺髄様癌の約25%は、多発性内分泌腺腫症2型(MEN2)または家族性甲状腺髄様癌(FMTC)の一部として遺伝性である。RETプロト‐オンコジーンの生殖系列突然変異は、常染色体優性伝達モードを通して、MTCの全遺伝性形態に疾病素質を付与する。
上皮増殖因子(EGF)についての受容体のチロシンキナーゼ活性は、ヒト細胞、特に上皮細胞、免疫系細胞および中枢および末梢神経系細胞を含む多数の哺乳類細胞におけるシグナル伝達においてある一定の鍵となる役割を演じる。例えば、様々な細胞型において、受容体関連タンパク質チロシンキナーゼのEGF誘導活性化は、細胞分裂、従って細胞集団の増殖についての先行必要条件である。EGFの活性を減少させる若干の化合物が当業界では公知である。
驚くべきことに、EGFの活性を減少させる化合物、特にEGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤は、RET遺伝子における突然変異が介在するかまたはこれを特徴とする病気および特に甲状腺癌を処置するための治療剤として使用され得ることが見出された。
このため、本発明は、甲状腺癌処置用医薬の製造を目的とする上皮増殖因子(EGF)の活性を減少させる化合物の使用および甲状腺癌、特にそのチロシンキナーゼ機能の構成的活性化をもたらすRET突然変異を含む甲状腺癌の処置方法であって、処置を必要とする温血動物、好ましくはヒト、さらに好ましくは男性にEGF活性を減少させる化合物の治療有効量を投与することを含む方法に関するものである。
EGFの活性を減少させる化合物は、好ましくは国際公開第97/02266号またはPCT/EP02/08780に開示されているEGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤、非常に好ましくはPKI166、OSI774、C225(セツキシマブ)、CI−1033、ABX−EGF、EMD−72000、IRESSA(イレッサ、登録商標)およびMDX−447から選択されるEGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤、さらに好ましくはPKI166、OSI774、C225およびIRESSA(イレッサ、登録商標)である。最も好ましくは、使用されるEGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤は、PKI166である。
一実施態様において、本発明は、特に小児甲状腺癌の処置方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、放射線被曝により誘発される甲状腺癌の処置方法を提供する。さらに、本発明は、遺伝性甲状腺髄様癌、特にMEN2およびFMTCの処置方法を提供する。
本明細書で使用されている「甲状腺癌」の語は、限定されるわけではないが、甲状腺髄様癌および甲状腺乳頭癌を包含する。
コード番号、属名または登録商標名により識別される有効成分の構造は、標準大要“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例、IMS World Publications)から知ることができる。対応するその内容は、出典明示により援用する。当業者であれば、十分に有効成分を同定することができ、これらの参考文献に基き、それらを製造し、インビトロおよびインビボの両標準試験モデルにおいて医薬の適応症および特性を試験できるはずである。
本明細書で使用されている「EGFの活性を減少させる化合物」の語は、EGF受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物、EGF受容体を阻害する化合物およびEGFに結合する化合物であり、特に国際公開第97/02266号(式Iの化合物について記載)、PCT/EP02/08780、欧州特許第0564409号、国際公開第99/03854号、欧州特許第0520722号、欧州特許第0566226号、欧州特許第0787722号、欧州特許第0837063号、米国特許第5747498号、国際公開第98/10767号、国際公開第97/30034号、国際公開第97/49688号、国際公開第97/38983号および特に国際公開第96/33980号に包括的および具体的に開示された化合物であって、それぞれの場合における特に化合物クレームおよび実施例の最終生成物であり、これらの出版物について出典明示により援用する。同様に、そこに開示された対応する立体異性体および対応する結晶修飾体、例えば溶媒和物および多型も包含される。本発明において有効成分として使用される化合物は、それぞれ引用された文献に記載されている要領で製造および投与され得る。
本明細書で使用されている「処置」の語は、甲状腺癌に罹患しているかまたは上記疾患の前段階にある患者の処置であって、上記患者における病気の進行を遅延させる処置を含む。
広い意味で、本発明は、RET遺伝子における突然変異が介在するかまたはこれを特徴とする病気の処置方法であって、処置を必要とする温血動物に上皮増殖因子(EGF)の活性を減少させる化合物の治療有効量を投与することを含む方法およびRET遺伝子における突然変異が介在するかまたはこれを特徴とする病気の処置をする医薬の製造を目的とするEGFの活性を減少させる化合物の使用に関するものである。
若干のペプチドは、EGFの活性に影響を及ぼすと報告されている。ペプチドは、生理学的条件、特に温血動物の血液または胃で見出される条件下で容易に加水分解されるという不利な点を有する。したがって、上記化合物は、ペプチドではないため、本発明においては好ましい。
EGFチロシンキナーゼを阻害する化合物の効力は、例えば、最適化された緩衝液および塩条件を用いて、[33P]−ATPおよび人工基質の存在下でチロシンキナーゼと化合物をインキュベーションすることにより評価され得る。次いで、基質におけるリン酸化チロシンは、β‐シンチレーション計数管により検出される。本明細書で記載されているEGF受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物のEGF酵素活性を50%阻害するのに必要とされる薬剤濃度(IC50値)は、典型的には10と150nMの間、好ましくは約15と50nMの間である。
特記しない場合、本明細書において、「低級」と示された有機基および化合物は、7個以下、好ましくは4個以下の炭素原子を含む。
本発明の一実施態様において、EGF受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物は、特に式(I)
[式中、
q'は、0または1であり、
q'が0のとき、n'は1〜3であり、q'が1のときn'は0〜3であり、
REは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキル−カルバモイル、N,N−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノまたはトリフルオロメチルであり、幾つかの基Rが分子に存在するときこれらの基は同一または異なり得、
a)RE 1およびRE 2は、各々互いに独立して、
α)カルバモイル‐メトキシ、カルボキシ‐メトキシ、ベンジルオキシカルボニル‐メトキシ、低級アルコキシカルボニル‐メトキシ、フェニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキル−カルバモイル、N,N−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノまたはニトロにより置換されたフェニル、
β)RE 1およびRE 2が同時には水素を表し得ないという条件下で水素
γ)非置換またはハロ‐もしくは低級アルキル‐置換ピリジル、
δ)N−ベンジル−ピリジニウム−2−イル、ナフチル、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキル−カルバモイル、N,N−ジ−低級アルキル−カルバモイル、N−ベンジル−カルバモイル、ホルミル、低級アルカノイル、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、または
ε)
εα)ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ピペラジノ、ジ低級アルキルアミノ、
εβ)非置換またはフェニル部分がハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキル−カルバモイル、N,N−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノまたはトリフルオロメチルにより置換されたフェニルアミノ、
εγ)ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキル−カルバモイル、N,N−ジ−低級アルキル−カルバモイル、メルカプトまたは
εδ)式RE 3−S(O)m'‐(式中、RE 3は低級アルキルであり、m'は0、1または2である)により示される基
により置換された低級アルキル、
であるか、または
b)q'が0のとき、基RE 1およびRE 2の一方は非置換低級アルキルまたは非置換フェニルであって、基RE 1およびRE 2の他方は水素以外の上記a)項記載の意味の一つを有するか、または
c)q'が1のとき、RE 1およびRE 2は各々互いに独立して非置換フェニルであるか、またはa)項記載の意味の一つを有し、
RE 6は、水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキル−カルバモイルまたはN,N−ジ−低級アルキル−カルバモイルである]
で示される7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体およびその塩類である。
q'は、0または1であり、
q'が0のとき、n'は1〜3であり、q'が1のときn'は0〜3であり、
REは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキル−カルバモイル、N,N−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノまたはトリフルオロメチルであり、幾つかの基Rが分子に存在するときこれらの基は同一または異なり得、
a)RE 1およびRE 2は、各々互いに独立して、
α)カルバモイル‐メトキシ、カルボキシ‐メトキシ、ベンジルオキシカルボニル‐メトキシ、低級アルコキシカルボニル‐メトキシ、フェニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキル−カルバモイル、N,N−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノまたはニトロにより置換されたフェニル、
β)RE 1およびRE 2が同時には水素を表し得ないという条件下で水素
γ)非置換またはハロ‐もしくは低級アルキル‐置換ピリジル、
δ)N−ベンジル−ピリジニウム−2−イル、ナフチル、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキル−カルバモイル、N,N−ジ−低級アルキル−カルバモイル、N−ベンジル−カルバモイル、ホルミル、低級アルカノイル、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、または
ε)
εα)ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ピペラジノ、ジ低級アルキルアミノ、
εβ)非置換またはフェニル部分がハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキル−カルバモイル、N,N−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノまたはトリフルオロメチルにより置換されたフェニルアミノ、
εγ)ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキル−カルバモイル、N,N−ジ−低級アルキル−カルバモイル、メルカプトまたは
εδ)式RE 3−S(O)m'‐(式中、RE 3は低級アルキルであり、m'は0、1または2である)により示される基
により置換された低級アルキル、
であるか、または
b)q'が0のとき、基RE 1およびRE 2の一方は非置換低級アルキルまたは非置換フェニルであって、基RE 1およびRE 2の他方は水素以外の上記a)項記載の意味の一つを有するか、または
c)q'が1のとき、RE 1およびRE 2は各々互いに独立して非置換フェニルであるか、またはa)項記載の意味の一つを有し、
RE 6は、水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキル−カルバモイルまたはN,N−ジ−低級アルキル−カルバモイルである]
で示される7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体およびその塩類である。
式(I)の化合物の定義で使用されている基および記号は、国際公開第97/02266号に開示されたのと同じ意味を有し、この公開については、本出願において出典明示により援用する。
本明細書で使用されている「PKI166」の語は、式(I)(ただし、q'は1であり、n'は0であり、RE 1は水素であり、RE 2は4−ヒドロキシにより置換されたフェニルであり、RE 6はメチルである)のEGF受容体チロシン阻害剤を意味する。
式(I)で示される非常に好ましいEGF受容体チロシン阻害剤は、PKI166{(R)−6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4−[(1−フェニル−エチル)−アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン)}である。
式(I)で示されるさらに好ましいEGF受容体チロシン阻害剤は、式(I)(ただし、q'は1であり、n'は0であり、RE 1は水素であり、RE 2はCH3−CH2−CO−NH−により置換されたフェニルであり、RE 6はメチルである)の化合物である。
本発明の別の実施態様において、EGF受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物は、特に式(II)
[式中、
zは1、2または3であり、各RZ 2は独立してハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1−C4アルキルであり、
RZ 3はC1−C4アルコキシであり、そして
RZ 1は、C1−C4アルコキシ、ジ−(C1−C4アルキル)アミノ−C1−C4アルコキシ、ピロリジン−1−イル−C2−C4アルコキシ、ピペリジノ−C2−C4アルコキシ、モルホリノ−1−イル−C2−C4アルコキシ、ピペラジン−1−イル−C2−C4アルコキシ、4−C1−C4アルキルピペラジン−1−イル−C2−C4アルコキシ、イミダゾール−1−イル−C2−C4アルコキシ、ジ−[(C1−C4アルコキシ)−C2−C4アルキル]アミノ−C2−C4アルコキシ、チアモルホリノ−C2−C4アルコキシ、1−オキソチアモルホリノ−C2−C4アルコキシまたは1,1−ジオキソチアモルホリノ−C2−C4アルコキシであり、
そしてNまたはO原子に結合されていないメチレン基を含む上記RZ 1置換基のいずれかは、所望により上記メチレン基にヒドロキシ置換基を有する]
で示されるキナゾリン誘導体またはその医薬上許容される塩である。
zは1、2または3であり、各RZ 2は独立してハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1−C4アルキルであり、
RZ 3はC1−C4アルコキシであり、そして
RZ 1は、C1−C4アルコキシ、ジ−(C1−C4アルキル)アミノ−C1−C4アルコキシ、ピロリジン−1−イル−C2−C4アルコキシ、ピペリジノ−C2−C4アルコキシ、モルホリノ−1−イル−C2−C4アルコキシ、ピペラジン−1−イル−C2−C4アルコキシ、4−C1−C4アルキルピペラジン−1−イル−C2−C4アルコキシ、イミダゾール−1−イル−C2−C4アルコキシ、ジ−[(C1−C4アルコキシ)−C2−C4アルキル]アミノ−C2−C4アルコキシ、チアモルホリノ−C2−C4アルコキシ、1−オキソチアモルホリノ−C2−C4アルコキシまたは1,1−ジオキソチアモルホリノ−C2−C4アルコキシであり、
そしてNまたはO原子に結合されていないメチレン基を含む上記RZ 1置換基のいずれかは、所望により上記メチレン基にヒドロキシ置換基を有する]
で示されるキナゾリン誘導体またはその医薬上許容される塩である。
式(II)の化合物の定義で使用されている基および記号は、国際公開第96/33980号に開示されている意味を有し、この公開については、本出願において出典明示により援用する。
好ましくは、RZ 1およびRZ 3が両方ともメトキシであり、RZ 2がブロモである式(II)の化合物またはその医薬上許容される塩を使用する。
さらに好ましくは、4−(3'−クロロ−4'−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)−キナゾリンである式(II)の化合物またはその医薬上許容される塩を使用する。
本発明のさらに別の実施態様において、EGF受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物は、特に式(III)
[式中、
R1およびR2は、各々互いに独立して、水素、非置換または置換アルキルまたはシクロアルキル、環炭素原子を介して結合した複素環基、または式R4−Y−(C=Z)−(式中、R4は非置換、モノ−またはジ置換アミノまたはまたは複素環基であり、Yは存在しないかまたは低級アルキルであり、Zは酸素、硫黄またはイミノである)で示される基であるが、ただしR1およびR2が両方とも水素であることはないものとし、または
R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環基を形成し、 R3は複素環基または非置換または置換芳香族基であり、
Gは、C1−C7アルキレン、−C(=O)−またはC1−C6アルキレン−C(=O)−であって、カルボニル基はNR1R2部分に結合しているものとし、
Qは、−NH−または−O−であるが、ただしGが−C(=O)−またはC1−C6アルキレン−C(=O)である場合Qは−O−であるものとし、
Xは存在しないかまたはC1−C7アルキレンであるが、ただしXが存在しない場合、複素環基R3は環炭素原子を介して結合されているものとする]
で示される化合物または上記化合物の塩である。
R1およびR2は、各々互いに独立して、水素、非置換または置換アルキルまたはシクロアルキル、環炭素原子を介して結合した複素環基、または式R4−Y−(C=Z)−(式中、R4は非置換、モノ−またはジ置換アミノまたはまたは複素環基であり、Yは存在しないかまたは低級アルキルであり、Zは酸素、硫黄またはイミノである)で示される基であるが、ただしR1およびR2が両方とも水素であることはないものとし、または
R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環基を形成し、 R3は複素環基または非置換または置換芳香族基であり、
Gは、C1−C7アルキレン、−C(=O)−またはC1−C6アルキレン−C(=O)−であって、カルボニル基はNR1R2部分に結合しているものとし、
Qは、−NH−または−O−であるが、ただしGが−C(=O)−またはC1−C6アルキレン−C(=O)である場合Qは−O−であるものとし、
Xは存在しないかまたはC1−C7アルキレンであるが、ただしXが存在しない場合、複素環基R3は環炭素原子を介して結合されているものとする]
で示される化合物または上記化合物の塩である。
式(III)の化合物の定義で使用されている基および記号は、EP02/08780に開示されている意味を有し、この公開内容については、本出願において出典明示により援用する。
好ましくは、式(III)[ただし、R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4−低級アルキル−ピペラジニル基を形成し、R3はフェニルであり、Gはメチレンであり、Qは−NH−であり、Xは−CH(CH3)−である化合物を使用し、これを本明細書においては「式(III)*の化合物」またはその医薬上許容される塩と称する。
当然、方法の検討において、有効成分といえば、医薬上許容される塩類をも包含するものと考えられる。これらの有効成分が例えば少なくとも1個の塩基性中心を有する場合、それらは酸付加塩類を形成し得る。対応する酸付加塩類はまた、所望ならば追加的に存在する塩基性中心を有するものとして形成され得る。酸性基(例えばCOOH)を有する有効成分はまた、塩基による塩類を形成し得る。有効成分またはその医薬上許容される塩はまた、水和物形態で使用されるかまたは結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。
本発明医薬組成物は、自体公知の方法で製造され得、ヒトを含む温血動物への腸溶、例えば経口または直腸、および非経口投与に適切であり、少なくとも1種の薬理学的有効成分の治療有効量を単独または特に腸溶または非経口適用に適切である1種またはそれ以上の医薬上許容される担体との組合わせとして含むものである。本発明の用量形態の好ましい投与経路は、経口経路である。
当業者であれば、関連性のある試験モデルを選択することにより、EGFの活性を減少させる化合物の、RET遺伝子における突然変異が介在するかまたはこれを特徴とする病気、例えば甲状腺癌に対する上記の有益な効果を十分証明できるはずである。かかる化合物の薬理学的活性は、例えば下記実施例、ヌードまたはトランスジェニックマウスにおけるインビボ試験または適切な臨床試験により立証され得る。適切な臨床試験は、例えば、転移性甲状腺髄様癌患者におけるオープンラベル非ランダム化投与量逐次漸増試験である。処置の効力は、これらの試験において、例えば6週間ごとの腫瘍の放射線医学的評価または有効成分に匹敵するプラセボで得られた対照を用い、適切な血清腫瘍マーカーにより測定される。
EGF活性を減少させる化合物の有効量は、使用する特定化合物または医薬組成物、例えば投与方法、処置されている甲状腺癌のタイプまたは処置されている甲状腺癌の重症度により異なり得る。用量摂取法は、患者の腎機能および肝機能を含む様々なさらなる因子により選択される。通常レベルの技術をもつ開業医、臨床医または獣医であれば、病状の進行を予防、阻止または抑止するのに必要とされるEGF活性を減少させる化合物の有効量を容易に決定し、処方できるはずである。毒性を伴わずに効力を生じさせる範囲内における有効成分濃度の達成に最適な正確さは、標的部位に対する有効成分利用能の速度論に基いた摂取法を必要とする。式(I)の化合物の用量は、好ましくは約50〜700、さらに好ましくは約100〜500、そして最も好ましくは約150〜300mg/日の範囲である。イレッサ(登録商標、ZD1839)の適用される経口用量は、好ましくは腫瘍疾患処置についてのパッケージ挿入物に記載された用量である。
RETキナーゼに対するEGF活性を減少させる化合物の活性を調べるためには、例えば、下記のテトラサイクリン(ドキシサイクリン)依存的方法でRET/PTC3またはRET/PCT1を条件的に発現する、十分に分化したクローン甲状腺セルライン、PCCL3が使用され得る。RET/PTC1または3の発現の活性化により、二量体化、自己リン酸化、およびShcおよびPLCγを含む若干のシグナリング中間体の随伴がもたらされる。
クーン培地/F12高亜鉛に5%FBS、0.3mg/mlのL−グルタミン、1mlU/mlのTSH、10μg/mlのインスリン、5μg/mlのアポ‐トランスフェリン、10nMのヒドロコルチゾンおよびペニシリン/ストレプトマイシンを補ったものから成るH4完全培地において、PCCL3セルラインを維持する。使用される発現系は、Bujardおよび共同研究者により、ドキシサイクリンとエシェリキア・コリ(E.coli)tet リプレッサー‐オペレーターの相互作用の高特異性に基いてドキシサイクリン誘導性発現を送達するよう開発されたものであった。まず安定したトランスフェクションを実施することにより、トランスアクチベーターrtTA(rtetR DNA結合ドメインおよびVP16活性化ドメインの融合体により構成される)を構成的に発現するクローンラインを確立する。次いで、個々のrtTA−発現性クローンを、tet−オペレーター制御下におけるルシフェラーゼリポーター構築物での一時的トランスフェクションによりドキシサイクリン誘導性発現について調べる。非常に低いかまたは検出不可能な基礎ルシフェラーゼ活性およびドキシサイクリンによる著しい(すなわち100倍より大)誘導を示すrtTAのクローンを、RET/PTC1またはRET/PTC3 cDNAの上流にクローン化されたtet−オペレーター配列を含む最小CMVプロモーターから成る構築物による安定した二次トランスフェクション用の宿主として選択する。
EGF−Rを安定して過剰発現するヒト扁平上皮癌セルラインA431を、5%CO2雰囲気中37℃で10%胎児ウシ血清を補ったDMEMにおいて増殖させる。RET/PTC1およびRET/PTC3は、オリゴマー化し、構成的チロシンキナーゼ活性を呈する。インスリン受容体過剰発現性セルラインCHO−wt IRを、10%胎児ウシ血清を補ったハムF−12培地で増殖させる。
実施例
実施例1:EGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤によるEGFR(A431細胞)またはRetPTC3−5(PCCL3)の自己リン酸化の阻害
密集成長T−75フラスコを、0.2mMのオルトバナジウム酸ナトリウムを含む氷冷PBSで洗浄する。次いで、細胞を、4℃で20分間一定して攪拌しながら冷RIPA緩衝液1.8ml(20mMのトリス、pH7.4、150mMのNaCl、1%ノニデットP−40、1%トウィーン20、20mMのフッ化ナトリウム、1mMのオルトバナジウム酸ナトリウム、1mMのEGTA、5mMのEGTA、0.2mMのPMSF、およびシグマ・プロテアーゼ阻害剤ミックス)により溶解する。細胞ライゼートを、26ゲージ針に通して大きな凝集体を分散させ、10600×G、4℃で30分間遠心分離にかける。澄明上清を、抗RET抗体(サンタクルスヤギポリクローナル)または抗EGFR(サンタクルス)と4℃で2時間インキュベーションし、次いで、RIPA緩衝液で予め洗浄しておいたプロテインAGアガロース(サンタクルス)とインキュベーションする。免疫複合体をスピンさせ、洗浄緩衝液(50mMのHEPES、pH7.2、20mMのMnCl2、5mMのMgCl2)中で2回およびキナーゼ緩衝液(洗浄緩衝液+0.5mMのジチオトレイトール)で1回洗浄する。最終洗浄後沈澱した免疫複合体を、キナーゼ緩衝液に再懸濁し、反応管へアリコート化する。キナーゼ検定法を、指示濃度の阻害剤の存在または非存在下0.5%DMSOを含む20μlインキュベーション緩衝液中で実施する。室温で25分間比活性140nCi/pmolのP32‐ATP(パーキン‐エルマー、>6000Ci/mmol)を加えることにより、反応をデュプリケイトで実施する。STOP緩衝液(10mMリン酸緩衝液 pH7、1%トリトンX−100、0.1%デオキシコール酸ナトリウム、1mMのオルトバナジウム酸ナトリウム、1mMのATP、5mMのEDTA、および5μg/mlのアプロチニン)で2回洗浄することにより、反応を停止させる。第2洗浄後、10分間35μlのラエムリ緩衝液中で沸騰させることによりタンパク質を溶離させる。タンパク質をSDS−PAGEゲル(7.5%)にかけ、ニトロセルロース膜へ移動後、それらのリン酸化をホスホルイメージャーデンシトメーター法(モレキュラー・ダイナミクス、サニーベール、カリフォルニア)により測定する。次いで、リン酸化を、ヤギポリクローナル抗RET抗体(サンタクルス)を用いたウエスタン分析により測定されたIPにおいて総RETタンパク質に対し正規化する。
実施例1:EGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤によるEGFR(A431細胞)またはRetPTC3−5(PCCL3)の自己リン酸化の阻害
密集成長T−75フラスコを、0.2mMのオルトバナジウム酸ナトリウムを含む氷冷PBSで洗浄する。次いで、細胞を、4℃で20分間一定して攪拌しながら冷RIPA緩衝液1.8ml(20mMのトリス、pH7.4、150mMのNaCl、1%ノニデットP−40、1%トウィーン20、20mMのフッ化ナトリウム、1mMのオルトバナジウム酸ナトリウム、1mMのEGTA、5mMのEGTA、0.2mMのPMSF、およびシグマ・プロテアーゼ阻害剤ミックス)により溶解する。細胞ライゼートを、26ゲージ針に通して大きな凝集体を分散させ、10600×G、4℃で30分間遠心分離にかける。澄明上清を、抗RET抗体(サンタクルスヤギポリクローナル)または抗EGFR(サンタクルス)と4℃で2時間インキュベーションし、次いで、RIPA緩衝液で予め洗浄しておいたプロテインAGアガロース(サンタクルス)とインキュベーションする。免疫複合体をスピンさせ、洗浄緩衝液(50mMのHEPES、pH7.2、20mMのMnCl2、5mMのMgCl2)中で2回およびキナーゼ緩衝液(洗浄緩衝液+0.5mMのジチオトレイトール)で1回洗浄する。最終洗浄後沈澱した免疫複合体を、キナーゼ緩衝液に再懸濁し、反応管へアリコート化する。キナーゼ検定法を、指示濃度の阻害剤の存在または非存在下0.5%DMSOを含む20μlインキュベーション緩衝液中で実施する。室温で25分間比活性140nCi/pmolのP32‐ATP(パーキン‐エルマー、>6000Ci/mmol)を加えることにより、反応をデュプリケイトで実施する。STOP緩衝液(10mMリン酸緩衝液 pH7、1%トリトンX−100、0.1%デオキシコール酸ナトリウム、1mMのオルトバナジウム酸ナトリウム、1mMのATP、5mMのEDTA、および5μg/mlのアプロチニン)で2回洗浄することにより、反応を停止させる。第2洗浄後、10分間35μlのラエムリ緩衝液中で沸騰させることによりタンパク質を溶離させる。タンパク質をSDS−PAGEゲル(7.5%)にかけ、ニトロセルロース膜へ移動後、それらのリン酸化をホスホルイメージャーデンシトメーター法(モレキュラー・ダイナミクス、サニーベール、カリフォルニア)により測定する。次いで、リン酸化を、ヤギポリクローナル抗RET抗体(サンタクルス)を用いたウエスタン分析により測定されたIPにおいて総RETタンパク質に対し正規化する。
RET/PTC自己リン酸化に対するPKI166の効果を、癌タンパク質の発現を最大誘導する48時間ドキシサイクリンで処理したRET/PTC3−5細胞からのRET−IP抽出物の上記インビトロイムノキナーゼ検定法で調べる。非処理細胞ではRET−IPライゼートにおけるキナーゼ活性は全く観察されない。RET/PTC3に対するCPG75166のIC50は約17.7nMである。対照的に、A431細胞のイムノキナーゼ検定法におけるEGF−R自己リン酸化に対する化合物のIC50は、8nMである。PKI66は、CHO−wt−IR細胞のイムノキナーゼ検定法においてインスリン受容体自己リン酸化に対する効果を全く示さない。
実施例2:RET/PTCによるPLCγの活性化に対するEGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤の効果
Ret−PTC3−5細胞を、6ウェルのコーニングプレートにおいて1×105細胞/ウェルで播種する。3日後、細胞を、24時間溶媒に溶解した選択濃度の阻害剤の存在下ドキシサイクリンを用いるかまたは用いずに処理する。0.1mMのオルトバナジウム酸ナトリウムを含む冷PBSで細胞を2回すすぎ、氷冷RIPA緩衝液中で20分間放置する。細胞ライゼートを、4℃での遠心分離により集め、20分間10000×gで沈澱させる。クーマシーブルー検定法(ピアス、ロックフォード、イリノイ)により上清のアリコートでタンパク質検定法を実施する。650μgのタンパク質を抗PLCγ抗体(サンタクルス)または正常IgGと一晩インキュベーションする。上記と同様予めRIPA緩衝液で洗浄しておいたプロテインAGアガロース(サンタクルス)により免疫複合体を沈澱させる。RIPA緩衝液で3回洗浄後、沈澱物を30μlの試料緩衝液中へ溶離させ、95℃で10分加熱し、ウエスタンブロット分析用SDS−PAGEゲルにかける。ブロットを最初に抗ホスホチロシンでプローブする。抗PLCγ抗体(サンタクルス)でプローブすることにより、ローディングを正規化する。
Ret−PTC3−5細胞を、6ウェルのコーニングプレートにおいて1×105細胞/ウェルで播種する。3日後、細胞を、24時間溶媒に溶解した選択濃度の阻害剤の存在下ドキシサイクリンを用いるかまたは用いずに処理する。0.1mMのオルトバナジウム酸ナトリウムを含む冷PBSで細胞を2回すすぎ、氷冷RIPA緩衝液中で20分間放置する。細胞ライゼートを、4℃での遠心分離により集め、20分間10000×gで沈澱させる。クーマシーブルー検定法(ピアス、ロックフォード、イリノイ)により上清のアリコートでタンパク質検定法を実施する。650μgのタンパク質を抗PLCγ抗体(サンタクルス)または正常IgGと一晩インキュベーションする。上記と同様予めRIPA緩衝液で洗浄しておいたプロテインAGアガロース(サンタクルス)により免疫複合体を沈澱させる。RIPA緩衝液で3回洗浄後、沈澱物を30μlの試料緩衝液中へ溶離させ、95℃で10分加熱し、ウエスタンブロット分析用SDS−PAGEゲルにかける。ブロットを最初に抗ホスホチロシンでプローブする。抗PLCγ抗体(サンタクルス)でプローブすることにより、ローディングを正規化する。
活性化されると、RETはPLCγと会合し、リン酸化することは以前に示された。RETキナーゼ活性に対するPKI166の効果をさらに調べるため、PLCγリン酸化に対する化合物による前処理の影響を調べる。ドキシサイクリンの非存在下で増殖させたとき、検出可能なPLCγリン酸化は全く存在しない。PKI166による前処理は、用量依存的方式でPLCγリン酸化を阻害し、IC50は約4nMである。
実施例3:NIH3T3−RETC634L細胞の成長に対するPKI166の効果
RETC634Lは、RETの構成的活性形態を安定発現する多発性内分泌腺腫症2A型におけるRETの最もよくある生殖系列突然変異である。低血清条件での成長、軟寒天におけるコロニー形成およびヌードマウスにおける腫瘍形成により証明された通り、NIH3T3−RETC634Y細胞は形質転換されている。PKI166でこれらの細胞を処理することにより、細胞成長の強力な濃度依存的阻害が誘発される。PKI166は、5%血清中で成長させた野生型NIH3T3細胞の成長に全く影響を及ぼさない(図1)。
RETC634Lは、RETの構成的活性形態を安定発現する多発性内分泌腺腫症2A型におけるRETの最もよくある生殖系列突然変異である。低血清条件での成長、軟寒天におけるコロニー形成およびヌードマウスにおける腫瘍形成により証明された通り、NIH3T3−RETC634Y細胞は形質転換されている。PKI166でこれらの細胞を処理することにより、細胞成長の強力な濃度依存的阻害が誘発される。PKI166は、5%血清中で成長させた野生型NIH3T3細胞の成長に全く影響を及ぼさない(図1)。
Claims (14)
- 甲状腺癌処置用医薬の製造を目的とする上皮増殖因子(EGF)の活性を減少させる化合物の使用。
- 甲状腺癌がRET突然変異を含む、請求項1記載の使用。
- 甲状腺癌が遺伝性甲状腺髄様癌である、請求項1または2記載の使用。
- 甲状腺癌が放射線被曝により誘発される、請求項1〜3のいずれか1項記載の使用。
- RET遺伝子における突然変異が介在するかまたはこれを特徴とする病気を処置するための医薬の製造を目的とする上皮増殖因子の活性(EGF)を減少させる化合物の使用。
- EGFの活性を減少させる化合物が、PKI166、OSI774、C225、CI−1033、ABX−EGF、EMD−72000、IRESSA(イレッサ、登録商標)およびMDX−447から選択されるEGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項1〜5のいずれか1項記載の使用。
- 処置を必要とする温血動物に上皮増殖因子(EGF)の活性を減少させる化合物の治療有効量を投与することを含む、甲状腺癌の処置方法。
- 甲状腺癌がRET突然変異を含む、請求項8記載の方法。
- 甲状腺癌が遺伝性甲状腺髄様癌である、請求項8または9記載の方法。
- 甲状腺癌が放射線被曝により誘発される、請求項7〜9のいずれか1項記載の方法。
- 処置を必要とする温血動物に上皮増殖因子(EGF)の活性を減少させる化合物の治療有効量を投与することを含む、RET遺伝子における突然変異が介在するかまたはこれを特徴とする病気の処置方法。
- 温血動物がヒトである、請求項7〜11のいずれか1項記載の方法。
- ヒトが18歳より若い、請求項12記載の方法。
- EGFの活性を減少させる化合物が、PKI166、OSI774、C225、CI−1033、ABX−EGF、EMD−72000、IRESSA(イレッサ、登録商標)およびMDX−447から選択されるEGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項7〜13のいずれか1項記載の方法。
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