KR20010085822A - 키나제 억제제로서의 4-아미노피롤로피리미딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 구조식 (I)을 가지는 화학적 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 이들은 세린/트레오닌 및 티로신 키나제 활성의 억제제이다. 면역학적, 과증식성 또는 혈관형성 작용을 포함하는 활성을 가진 몇몇 키나제들은 상기 화합물에 의해 억제된다. 따라서, 상기 화합물들은 혈관형성 및 과증식성 상피 세포가 인자인 질환 상태를 개선시킬 수 있다. 상기 화합물들은 암, 과증식 장애, 류마티스 관절염, 면역 시스템의 장애, 이식 거부 및 염증성 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
Description
적어도 400개 효소들이 단백질 키나제로서 동정되었다. 상기 효소들은 표적 단백질 기질의 인산화를 촉매한다. 인산화는 통상적으로 ATP로부터 단백질 기질로의 포스패이트 그룹의 전달 반응이다. 포스패이트가 전달되는 표적 기질의 특이적인 구조는 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기이다. 상기 아미노산 잔기들이 인산기 전달을 위한 표적 구조이기 때문에, 상기 단백질 키나제 효소들은 일반적으로 티로신 키나제 또는 세린/트레오닌 키나제로서 언급된다.
티로신, 세린 및 트레오닌 잔기에서의 인산화 반응 및 반대로 작용하는 포스패타제 반응은 다양한 세포내 신호(전형적으로 세포 수용체를 통해 중개됨)에 대한 반응, 세포 기능의 조절 및 세포 작용의 활성화 및 불활성화에 기초하는 수많은 세포 작용과 관련되어 있다. 단백질 키나제의 연쇄반응은 종종 세포간 신호 전달에 참여하며 이는 상기 세포 작용의 실현을 위해 필요하다. 상기 작용에서 이들의 편재 때문에, 단백질 키나제는 원형질막의 필수 부분 또는 세포질 효소로서 발견될 수 있거나 종종 효소 복합체의 구성성분으로서 핵내에 위치할 수 있다. 많은 예에서, 상기 단백질 키나제는 세포내에서 언제, 어디에서 세포 작용이 일어날 지를 결정하는 단백질 복합체내에서 언제, 어디에서 세포 작용이 일어날 지를 결정하는 효소 및 구조 단백질 복합체의 필수 요소이다.
단백질 티로신 키나제. 단백질 티로신 키나제(PTK)는 세포 단백질내의 특정 티로신 잔기의 인산화를 촉매하는 효소이다. 상기 기질 단백질, 종종 효소 자체의 번역후 개질은 세포 증식, 활성화 또는 분화를 조절하는 분자적 스위치로서 작용한다(참조 : Schlessinger and Ulrich, 1992,Neuron9:383-391). 비정상적이거나 과도한 PTK 활성은 양성 및 악성 증식성 장애 뿐만 아니라 면역 시스템의 부적절한 활성화(예컨대, 자가면역 장애), 동종이식 거부반응 및 이식 대 숙주 질환을 초래하는 질환을 포함하는 많은 질환 상태에서 관찰되어 왔다. 또한, KDR 및 Tie-2와 같은 상피세포 특이적인 수용체 PTK는 혈관형성 작용을 중재하며, 따라서 암 및 그 밖의 부적절한 혈관화(예컨대, 당뇨병성 망막병증, 연령과 관련된 황반변성에 기인하는 맥락막 혈관신생, 건선, 관절염, 미숙아 망막병증, 영아 혈관종)와 관련된 질환의 진행을 지속시키는 것과 관련되어 있다.
티로신 키나제는 (세포외, 막관통 및 세포내 도메인을 가진) 수용체-타입 또는 (전체적으로 세포내에 존재하는) 비-수용체 타입일 수 있다.
수용체 티로신 키나제(RTK). RTK는 다양한 생물학적 활성을 가진 막관통 수용체의 거대한 패밀리를 포함한다. 현재, 적어도 19가지의 다른 RTK 서브패밀리들이 동정되었다. 수용체 티로신 키나제(RTK) 패밀리에는 다양한 세포 타입의 성장 및 분화를 위해 중요한 수용체들이 포함된다(참조 : Yarden and Ullrich,Ann. Rev. Biochem.57:433-478, 1988; Ullrich and Schlessinger,Cell61:243-254, 1990). RTK의 고유 기능은 리간드 결합시에 활성화되는 것이며, 이것은 수용체 및다중 세포 기질의 인산화를 야기시킨 다음에 다양한 세포 반응들을 야기시킨다(참조 : Ullrich & Schlessinger, 1990,Cell61:203-212). 따라서, 수용체 티로신 키나제 중재된 신호 전달은 전형적으로 수용체 이량체화, 고유 단백질 티로신 키나제 활성의 자극 및 인산전이작용에 후속하여, 특정 성장 인자(리간드)와의 세포외 상호작용에 의해 개시된다. 이에 의해 결합 부위가 세포간 신호 전달 분자에 대해 생성되고 적절한 세포 반응(예컨대, 세포 분열, 분화, 대사 효과, 세포외 미소환경에서의 변화)을 촉진시키는 다양한 세포질 신호전달 분자들과의 복합체가 형성된다(참조 : Schlessinger and Ullrich, 1992,Neuron9:1-20).
SH2(src 상동성-2) 또는 포스포티로신 결합(PTB) 도메인을 가진 단백질들은 세포내로 신호를 전파시키는 높은 친화도로 활성화된 티로신 키나제 및 이들의 기질에 결합한다. 양 도메인들은 포스포티로신을 인식한다[참조 : Fantlet al., 1992,Cell69:413-423; Songyanget al., 1994,Mol. Cell. Biol. 14:2777-2785; Songyanget al., 1993,Cell72:767-778; and Kochet al., 1991,Science252:668-678; Shoelson,Curr. Opin. Chem. Biol. (1997), 1(2), 227-234; Cowburn,Curr. Opin. Struct. Bio. (1997), 7(6), 835-838]. 수용체 티로신 키나제(RTK)와 결합되어 있는 몇가지 세포내 기질 단백질들이 동정되었다. 이들은 2개의 주요 군으로 나뉠 수 있다: (1)촉매 도메인을 가진 기질; 및 (2) 상기 도메인이 결여되어 있지만 어댑터로서의 역할을 하고 촉매적으로 활성인 분자와 결합하고 있는 기질(참조 : Songyanget al., 1993,Cell72:767-778). 수용체 또는 단백질과 이들의 기질의 SH2 또는 PTB 도메인들간의 상호작용의 특이성은 인산화된 티로신잔기를 바로 둘러싸고 있는 아미노산 잔기들에 의해 결정된다. 예를 들어, 특정 수용체상의 포스포티로신 잔기들을 둘러싸고 있는 SH2 도메인 및 아미노산 서열간의 결합 친화도의 차이는 이들의 기질 인산화 프로파일에서 관찰된 차이와 서로 연관되어 있다(참조 : Songyanget al., 1993,Cell72:767-778). 관찰들은 각 수용체 티로신 키나제의 기능이 이의 발현 패턴 및 리간드 유용성 뿐만 아니라, 특정 수용체 뿐만 아니라 상기 자극들의 타이밍 및 지속기간에 의해 활성화되는 하류 신호 전달 경로의 배열에 의해 결정되었음을 시사한다. 따라서, 인산화는 특이적인 성장 인자 수용체 뿐만 아니라 분화 인자 수용체에 의해 보충된 신호전달 경로의 선택성을 결정하는 중요한 조절 단계를 제공한다.
FGFR-1, PDGFR, TIE-2 및 c-Met과 같은 몇가지 수용체 티로신 키나제 및 이들에 결합하는 성장 인자들은 일부가 간접적으로 혈관형성을 촉진시킬 수 있긴 하지만, 혈관형성에 있어서 역할하는 것으로 제안되었다(참조 : Mustonen and Alitalo,J. Cell Biol. 129:895-898, 1995). "태아 간 키나제 1"(FLK-1)로서 공지된 하나의 상기 수용체 티로신 키나제는 RTK의 타입 III 서브클래스의 일원이다. 인간 FLK-1을 위한 또 다른 표기법은 "키나제 삽입 도메인-함유 수용체"(KDR)이다(참조 : Termanet al.,Oncogene6:1677-83, 1991). FLK-1/KDR을 위한 또 다른 대안적인 표기법은 이것이 높은 친화도로 VEGF와 결합하기 때문에 "혈관 내피세포 성장 인자 수용체 2"(VEGFR-2)이다. 또한 FLK-1/VEGFR-2의 뮤린 버젼은 NYK라 부르고 있다(참조 : Oelrichset al,Oncogene8(1):11-15, 1993). 마우스, 래트 및 인간 FLK-1을 엔코딩하는 DNA가 단리되었으며, 이 누클레오티드 및 엔코딩된 아미노산 서열이 보고되었다(참조 : Matthewset al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:9026-30, 1991; Termanet al., 1991,supra; Termanet al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 187:1579-86, 1992; Sarzaniet al.,supra; and Millaueret al.,Cell72:835-846, 1993). 밀로어(Millauer) 등의 상기 문헌에서 보고된 바와 같은 수많은 연구들은 VEGF 및 FLK-1/KDR/VEGFR-2가 혈관 내피세포의 증식 및 각각 혈관신생 및 혈관형성이라 부르는 혈관의 형성 및 생성에 중요한 역할을 하는 리간드-수용체 쌍임을 시사한다.
"fms-유사 티로신 키나제-1"(Flt-1)으로 표기되는 또 다른 타입 III 서브클래스 RTK는 FLK-1/KDR과 관련되어 있다(참조 : DeVries et al.Science255;989-991, 1992; Shibuya et al.,Oncogene5:519-524, 1990). Flt-1을 위한 또 다른 표기법은 "혈관 내피세포 성장 인자 수용체 1"(VEGFR-1)이다. 현재까지, FLK-1/KDR/VEGFR-2 및 Flt-1/VEGER-1 서브패밀리의 구성원들은 주로 내피세포상에서 발현되는 것으로 밝혀졌다. 상기 서브클래스 구성원들은 리간드의 혈관 내피세포 성장 인자(VEGF) 패밀리의 구성원에 의해 특징적으로 자극된다(참조 : Klagsburn and D'Amore,Cytokine & Growth Factor Reviews7: 259-270, 1996). 혈관 내피세포 성장 인자(VEGF)는 FLK-1/KDR에 대해서 보다 높은 친화도로 Flt-1에 결합하며 혈관 내피세포로의 분열유발성이다(참조 : Terman et al., 1992,supra; Mustonen et al.supra; DeVries et al.,supra). Flt-1은 혈관 발생 동안 내피세포 구성을 위해 필수적인 것으로 생각된다. Flt-1 발현은 마우스 배에서의 초기 혈관 발생 및 상처 치유 동안의 혈관신생과 관련되어 있다(참조 : Mustonen and Alitalo,supra). 단핵세포, 파골세포 및 조골세포 뿐만 아니라 신장 사구체와 같은 성인 조직에서의 Flt-1의 발현은 세포 성장과 관련되어 있지 않은 상기 수용체에 대한 추가적인 기능을 제안한다(참조 : Mustonen and Alitalo,supra).
전술한 바와 같이, 최근의 증거는 VEGF가 정상적인 혈관형성 및 병리학적인 혈관형성 둘 모두를 자극하는 역할을 한다는 것을 시사한다[참조 : Jakemanet al.,Endocrinology133: 848-859, 1993; Kolchet al.,Breast Cancer Research and Treatment36: 139-155, 1995; Ferraraet al.,Endocrine Reviews18(1); 4-25, 1997; Ferrara et al., Regulation of Angiogenesis(ed. L. D. Goldberg and E.M. Rosen), 209-232, 1997]. 또한, VEGF는 혈관 투과성의 제어 및 향상과 관련되어 있다[참조 : Connolly,et al.,J. Biol. Chem. 264: 20017-20024, 1989; Brownet al.,Regulation of Angiogenesis(ed. L.D. Goldberg and E.M. Rosen), 233-269, 1997]. mRNA의 또 다른 스플라이싱에 기인한 다른 형태의 VEGF가 보고되었는데, 이에는 페라라(Ferrara) 등에 의해 기술된 4 종이 포함된다(참조 :J. Cell, Biochem. 47:211-218, 1991). VEGF의 분비된 종 및 우세하게 세포에 결합되어 있는 종 둘 모두는 페라라 등(상기)에 의해 동정되었고, 상기 단백질은 디설피드 연결된 이량체의 형태로 존재하는 것으로 밝혀졌다.
VEGF의 몇가지 관련된 동형물들은 최근들어 동정되었다. 그러나, 정상적인 생리학적 및 질환적 작용에서의 이들의 역할은 아직 밝혀지지 않았다. 또한, VEGF 패밀리의 구성원들은 종종 수많은 조직에서의 VEGF와 동시발현되며, 일반적으로, VEGF와 헤테로이량체를 형성할 수 있다. 이러한 성질이 수용체 특이성 및 헤테로이량체의 생물학적 효과를 변화시키는 것 같고 추가로 하기 예증하는 바와 같이 이들의 특이적인 기능에 대한 설명을 곤란하게 만드는 것 같다(참조 : Korpelainen and Alitalo,Curr. Opin. Cell Biol., 159-164, 1998 및 문서내에 인용된 참고문헌들).
태반 성장 인자(PlGF)는 VEGF 서열과 현저한 상동성을 나타내는 아미노산 서열을 가지고 있다(참조 : Parket al., J. Biol. Chem. 269:25646-54, 1994; Maglioneet al. Oncogene8:925-31, 1993). VEGF와 마찬가지로, 다른 종의 PlGF가 mRNA의 또 다른 스플라이싱으로부터 발생하며, 상기 단백질은 이량체 형태로 존재한다(참조 : Parket al., supra). PlGF-1 및 PlGF-2는 높은 친화도로 Flt-1에 결합하며, 또한 PlGF-2는 뉴로필린-1에도 잘 결합하지만(참조 : Migdalet al, J. Biol. Chem. 273 (35): 22272-22278), FLK-1/KDR에는 결합하지 않는다(참조 : Parket al., supra). PlGF는 VEGF가 저농도로 존재하는 경우, 내피세포상의 혈관 투과성 및 분열유발성 효과 둘 모두에 영향을 미침이 보고되었다(의도적으로 헤테로이량체 형성에 기인함)(참조 : Parket al., supra).
VEGF-B는 Flt-1/VEGFR-1에 결합하는 것 같은 2가지 동형물(167개 및 185개 잔기들)로서 생성된다. 이것은 유로키나제 타입 플라스미노겐 활성제 및 플라스미노겐 활성제 억제제 1의 발현 및 활성의 조절을 통해 세포외 매트릭스 분해, 세포 부착 및 이동을 조절하는 역할을 할 수 있다[참조 : Pepperet al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.(1998), 95(20): 11709-11714].
VEGF-C는 본래 림프관 내피세포에 의해 주로 발현되는 VEGFR-3/Flt-4를 위한리간드로서 클로닝되었다. 이의 완전히 프로세싱된 형태에 있어서, VEGF-C는 KDR/VEGFR-2에 결합하여 시험관내에서 내피세포의 증식 및 이동 및 생체 모델에서 혈관형성을 자극할 수도 있다[참조 : Lymboussakiet al, Am. J. Pathol. (1998), 153(2): 395-403; Witzenbichleret al, Am. J. Pathol. (1998), 153(2), 381-394]. VEGF-C의 트랜스제닉 초과발현은 혈관에는 영향을 미치지 않으면서, 림프관 만의 증식 및 팽창을 초래한다. VEGF와 달리, VEGF-C의 발현은 저산소증에 의해 유도되지 않는다[참조 : Ristimakiet al, J. Biol. Chem. (1998), 273(14), 8413-8418].
가장 최근에 발견된 VEGF-D는 VEGF-C와 구조적으로 매우 유사하다. VEGF-D는 적어도 2가지 VEGFR인 VEGFR-3/Flt-4 및 KDR/VEGFR-2에 결합하여 활성화시키는 것으로 보고되었다. 이것은 본래 섬유아세포를 위한 유사분열물질을 유도시킬 수 있는 c-fos로서 클로닝되었고 폐 및 피부의 중배엽 세포에서 가장 우세하게 발현된다[참조 : Achen et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1998), 95(2), 548-553 및 문서내의 참고문헌들).
VEGF의 경우와 마찬가지로, VEGF-C 및 VEGF-D는 피부 조직내로 주입되는 경우, 마일스(Miles) 검정에서 생체내에서 혈관 투과성의 증가를 유도한다고 주장되고 있다(참조 : PCT/US97/14696; WO98/07832, Witzenbichleret al., supra). 상기 리간드가 발현되는 조직에서 혈관 과투과성 및 내피세포 반응을 조절하는데 있어서 상기 리간드의 생리학적 역할 및 중요성은 불명확한 상태이다.
최근에 바이러스에 의해 엔코딩된 신규한 타입의 혈관 내피세포 성장 인자인VEGF-E(NZ-7 VEGF)가 보고되었으며, 이것은 KDR/Flk-1 수용체를 차별적으로 이용하고 헤파린-결합 도메인없이 강력한 유사분열 활성을 가지고 있다[참조 : Meyeret al, EMBO J.(1999), 18(2), 363-374; Ogawaet al, J. Biol. Chem.(1998), 273(47), 31273-31282]. VEGF-E 서열은 포유동물 VEGF와 25% 상동성을 가지며 파라폭스바이러스 Orf 바이러스(OV)에 의해 엔코딩되어 있다. 상기 파라폭스바이러스는 양 및 염소 및 때때로, 인간에게 영향을 미쳐 혈관형성에 대한 손상을 발생시킨다. VEGF-E는 염기성 도메인 뿐만 아니라 헤파린에 대한 친화도가 없는 약 20 kDa의 이량체이지만, 모든 포유동물 VEGF에 존재하는 특징적인 시스테인 결절(knot) 모티프를 가지고 있으며, 놀랍게도 VEGF-A, 즉, 조직 인자(TF)의 방출, 증식, 화학주성 및 시험관내에서 배양된 혈관 내피세포의 발생 및 생체내에서의 혈관형성을 자극하는 양 인자들의 헤파린-결합 VEGF165 동형물과 유사한 효능 및 생활성을 가지는 것으로 밝혀졌다. VEGF165와 유사하게, VEGF-E는 VEGF 수용체-2(KDR)에 높은 친화도로 결합하여 수용체 자가인산화 및 세포내 유리 Ca2+농도의 이상성 상승을 초래하지만, VEGF165와는 대조적으로, VEGF-E는 VEGF 수용체-1(Flt-1)에 결합하지 않는 것으로 밝혀졌다.
VEGF 및 VEGFR의 다른 상동물의 새로운 발견 및 리간드 및 수용체 헤테로이량체화에 대한 전례에 기초하여, 상기 VEGF 상동물의 작용은 VEGF 리간드 헤테로이량체의 혈성 및/또는 수용체의 헤테로이량체화 또는 아직 발견되지 않은 VEGFR에의 결합과 관련되어 있을 수 있다(참조 : Witzenbichleret al., supra). 또한, 최근보고들은 뉴트로필린-1(참조 : Migdalet al, supra) 또는 VEGFR-3/Flt-4(참조 : Witzenbichleret al., supra), 또는 KDR/VEGFR-2를 제외한 수용체들이 혈관 투과성의 유도와 관련되어 있을 수 있음을 시사한다[참조 : Stacker, S.A., Vitali, A., Domagala, T., Nice, E., and Wilks, A.F., "Angiogenesis and Cancer" Conference, Amer. Assoc. Cancer Res., Jan. 1998, Orlando, FL; Williams,Diabetelogia40: S118-120 (1997)].
Tie-2(TEK)는 혈관 분지, 발생, 재모델링, 성숙 및 안정성과 같은 중요한 혈관형성 작용과 관련되어 있는 내피세포 특이적 수용체 티로신 키나제의 최근에 발견된 패밀리의 구성원이다. Tie-2는 작용제 리간드(들)(예컨대, 앤지오포이에틴1("Ang1"), 이것은 수용체 자가인산화 및 신호 전달을 자극한다) 및 길항제 리간드(들)(예컨대, 앤지오포이에틴2("Ang2")) 둘 모두가 동정되기 위한 최초의 포유동물 수용체 티로신 키나제이다. Tie-2 및 이의 리간드의 발현의 녹-아웃(knock-out) 및 트랜스제닉 조작은 Tie-2 신호전달의 엄격한 공간적 및 시간적 제어가 새로운 혈관계의 적절한 발생을 위해 필수적임을 나타내었다. 현재의 모델은 Ang1 리간드에 의한 Tie-2 키나제의 자극이 새로운 혈관의 분지, 발생 및 성장, 및 혈관 일체성을 유지시키고 무활동을 유도시키는데 중요한 주위내피 지지 세포의 보충 및 상호작용과 직접적으로 관련되어 있다. Tie-2의 Ang1 자극의 부재 또는 Ang2(이것은 혈관 퇴화 부위에서 높은 레벨로 생성된다)에 의한 Tie-2 자가인산화의 억제는, 특히 성장/생존 자극의 부재하에서 내피세포 사멸을 초래하는 혈관 구조 및 매트릭스 접촉부위의 손실을 초래할 수 있다. 그러나 이러한 상황은 적어도2가지 추가적인 Tie-2 리간드(Ang3 및 Ang4)가 최근에 보고되었기 때문에 더욱 복잡하며, 다양한 작용제 및 길항제 앤지오포이에틴의 헤테로올리고머화, 따라서 이들의 활성을 개질시키는 능력이 증명되었다. 따라서 항혈관형성 치료 접근법으로서 Tie-2 리간드-수용체 상호작용을 표적화하는 것은 덜 바람직하며 키나제 억제 전략이 바람직하다.
Tie-2("ExTek")의 세포외 가용성 도메인은 유방 종양 이종이식 및 폐 전이 모델, 및 종양-세포 중재된 안구 혈관신생에서의 종양 혈관계의 확립을 붕괴시키기 위해 작용할 수 있다. 아데노바이러스 감염에 의해서, 설치류에서의 mg/ml 레벨 ExTek의 생체내 생성은 불리한 부작용 없이 7-10일 동안 달성될 수 있다. 상기 결과들은 정상적으로 건강한 동물에서의 Tie-2 신호전달 경로의 붕괴가 적절히 허용될 수 있음을 시사한다. ExTek에 대한 상기 Tie-2 억제 반응은 리간드(들)의 결론적 격리 및/또는 완전한 길이의 Tie-2와의 비생산성 헤테로이량체의 생성일 수 있다.
최근에, Tie-2 발현의 현저한 비조절이 인간의 관절 연결부의 혈관 활막 판누스내에서 발견되었고, 이는 부적절한 혈관신생에 있어서의 역할과 일치한다. 상기 발견은 Tie-2가 류마티스 관절염의 진행에 있어서 역할함을 시사한다. Tie-2의 구성적으로 활성화된 형태를 생성시키는 점 돌연변이는 인간 정맥 기형 장애와 관련하여 동정되었다. Tie-2 억제제는 상기 장애들 및 그 밖의 부적절한 혈관신생의 상황을 치료하기에 유용하다.
비수용체 티로신 키나제. 비수용체 티로신 키나제는 세포외 및 막 서열이결핍된 세포 효소의 집합체를 나타낸다. 현재, 11개의 서브패밀리(Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack 및 LIMK)를 포함하는 24개 이상의 개별적인 비수용체 티로신 키나제가 확인되었다. 현재, 비수용체 티로신 키나제의 Src 서브패밀리는 가장 큰 수의 PTKs로 구성되며 Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr 및 Yrk를 포함한다. 효소의 Src 서브패밀리는 종양형성 및 면역 반응과 관련되어 있다. 비수용체 티로신 키나제의 보다 상세한 설명이 문헌[Bohlen, 1993, Oncogene 8:2025-2031]에 제공되어 있으며, 본원에 참고로 인용하였다.
RTK 또는 비수용체 티로신 키나제인 다양한 티로신 키나제는 암; 건선; 및 다른 과증식성 질환 또는 과다면역 반응을 포함하는 다양한 발병 조건과 연관된 세포 신호전달 경로에 연관되어 있음이 발견되었다.
PTKs를 조절하는 화합물의 개발. 세포 증식의 제어, 통제 및 조절, 비정상적인 세포 증식과 관련된 질환 및 장애에 대한 PTKs의 추측된 중요성 관점에서, 돌연변이 리간드(미국 특허출원 제 4,966,849호), 가용성 수용체 및 항체(출원 공개번호 WO94/10202; Kendall & Thomas, 1994, Proc. Natl. Acad. Sci 90: 10705-09; Kim et al., 1993, Nature 362:841-844), RNA 리간드(Jellinek, et al., Biochemistry 33:10450-56; Takano, et al., 1993, Mol. Bio. Cell 4:358A; Kinsella, et al. 1992, Exp. Cell Res. 199:56-62; Wright, et al., 1992, J. Cellular Phys. 152:448-57) 및 티로신 키나제 억제제(WO94/03427; WO92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; 미국 특허 제 5,330,922호; Mariani, et al., 1994, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35:2268)의 사용을 포함하는 다양한 접근 방법을 사용하여수용체 및 비수용체 티로신 키나제를 동정하려는 많은 시도가 이루어지고 있다.
보다 최근에는 티로신 키나제 억제제로서 작용하는 소분자를 동정하려는 시도가 이루어졌다. 예를 들면, 비스 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴 화합물(PCT WO 92/20642) 및 비닐렌-아자인돌 유도체(PCT WO 94/14808)가 티로신 키나제 억제제로 일반적으로 기술되어 있다. 스티릴 화합물(미국 특허 출원 제 5,302,606호), 일부 퀴나졸린 유도체(EP 특허출원 제 0 566 266호 A1; Expert Opin. Ther. Paat. (1998), 8(4): 475-478)), 셀레노인돌 및 셀레나이드(PCT WO 94/03427), 트리사이클릭 폴리하이드록시 화합물(PCT WO 92/21660) 및 벤질포스폰산 화합물(PCT WO 91/15495)이 암 치료에 사용하기 위한 티로신 키나제 억제제로 사용되는 화합물로서 기술되어 있다. 아닐리노신놀린(PCT WO97/34876) 및 퀴나졸린 유도체 화합물(PCT WO 97/22596; PCT WO 97/42187)은 혈관형성 및 혈관 투과성의 억제제로서 기술되어 있다.
또한 세린/트레오닌 키나제 억제제로 작용하는 소분자를 동정하기 위한 시도가 이루어졌다. 예를 들면, 비스(일돌릴말레이미드) 화합물은 VEGF-관련 질환에서 신호 전달 기능이 변형된 혈관 투과성(vascular permiability)과 연관되는 특정 PKC 세린/트레오닌 키나제 동형물을를 억제하는 것으로 기술되어 있다.
Plk-1 키나제 억제제
Plk-1는 세포 주기 진행의 중요한 조절제인 세린/트레오닌 키나제이다. 이것은 유사분열 스핀들 기구의 동적 기능 및 어셈블리에 중요한 역할을 한다. 또한 Plk-1 및 관련된 키나제는 사이클린 의존성 키나제와 같은 다른 세포 주기 조절제의 활성 및 불활성에 밀접하게 연관됨을 보여준다. Plk-1의 높은 발현은 세포 증식 활성과 연관된다. 종종, 이것은 다양한 기원의 악성 종양에서 발견된다. Plk-1의 억제제는 유사분열 스핀들과 관련된 과정 및 부적합하게 활성된 사이클린 의존성 키나제를 교란시켜 암세포 증식을 블로킹하는 것으로 예측된다.
Cdc2/사이클린 B 키나제 억제제(Cdc는 cdk1으로도 공지되어 있다)
Cdc2/사이클린 B는 사이클린 의존성 키나제(cdks)패밀리에 속하는 다른 세린/트레오닌 키나제 효소이다. 이러한 효소는 세포 주기 진행의 여러 단계 사이의 중요한 전이에 연관된다. 암의 특성인 제어되지 않는 세포 증식은 이러한 세포에서의 향상된 cdk 활성에 의존하는 것으로 생각된다. 암세포에서 cdc2/사이클린 B 키나제 억제제에 의한 향상된 cdk 활성의 억제는 증식을 억압할 수 있고, 세포 주기 진행의 정상 제어를 회복할 수 있다.
CDK 활성의 통제는 복잡하지만, CDK가 조절 아단위의 사이클린 패밀리의 구성원과 연관되는 것을 필요로 한다(Draetta, Trends in Cell Biology, 3:287-289(1993); Murray and Kirschner, Nature, 339:275-280(1989); solomon et al., Molecular Biology of the Cell, 3:13-27(1992)). 추가적인 조절의 레벨은 CDK 아단위의 활성 및 불활성 인산화 모두를 통해 발생한다(Draetta, Trends in cell Biology, 3:287-289(1993)); Murray and Kirschner, Nature, 339:275-280(1989);Solomon et al., Molecular Biology of the Cell, 3:13-27(1992); Ducommun et al., EMBO Journal, 10:3311-3319(1991); Gautier et al., Nature 339:626-629(1989); Gould and Nurse, Nature, 342:39-45(1989); Krek and Nigg,EMBO Journal, 10:3331-3341(!991); Solomon et al., Cell, 63:1013-1024(1990)). 상이한 사이클린/CDK 복합체의 대등한 활성 및 불활성은 세포 주기를 통한 정상 진행에 필수적이다(Pines, Trends in Biochemical Sciences, 18:195-197(1993); Sherr, Cell, 73:1059-1065(1993)). 중요한 G1-S 및 G2-M 전이 모두는 상이한 사이클린/CDK 활성의 작용에 의해 제어된다. G1에서, 사이클린 D/CDK4 및 사이클린 E/CDK2는 S-기의 개시를 중재하는 것으로 생각된다(Matsushima et al., Molecular & Cellular Biology, 14:2066-2076(1994); Ohtsubo and Roberts, Science, 259:1908-1912(1993); Quelle et al., Genes & Development, 7:1559-1571(1993); Resnitzky et al., Molecular & Cellular Biology, 14:1669-1679(1994)). S-기를 통한 진행은 사이클린 A/CDK2의 활성을 요구하지만(Girard et al., Cell, 67:1169-1179(1991); Pagano et al., EMBO Journal, 11:961-971(1992); Rosenblatt et al., Proceedings of the National Academy of Science USA, 89:2824-2828(1992); Walker and Maller, Nature, 354:314-317(1991); Zindy et al., Biochemical & Biophysical Research COmmunications, 182:1144-1154(1992)), 중기의 개시를 위해 사이클린 A/cdc2(CDK1) 및 사이클린 B/cdc2의 활성이 요구된다(Draetta, Trends in cell Biology, 3:287-289(1993)); Murray and Kirschner, Nature, 339:275-280(1989); Solomon et al., Molecular Biology of the Cell, 3:13-27(1992); Girard et al., Cell, 67:1169-1179(1991); Pagano et al., EMBO Journal, 11:961-971(1992); Rosenblatt et al., Proceedings of the National Academy of Science USA, 89:2824-2828(1992); Walker and Maller, Nature, 354:314-317(1991); Zindyet al., Biochemical & Biophysical Research Communications 182:1144-1154(1992). 따라서, CDK 조절 제어의 손실이 과다증식 질환 및 암에서 빈번한 일임은 놀랍지 않다(Pines, Current Opinion in Cell Biology, 4:144-148(1992); Lees, Current Opinion in Cell Biology, 7:733-780(1995); Hunter and Pines, Cell, 79:573-582(1994)).
질환 상태를 조정하거나 유지하는 것과 관련된 키나제의 억제제는 이러한 장애에 대한 신규한 치료법을 나타낸다. 이러한 키나제의 예는 (1) 암에서 cSrc(Brickell, Critical Reviews in Oncogenesis, 3:401-406(1992); Courtneidge, Seminars in Cancer Biology, 5:236-246(1994)), raf(Powis, Pharmacology & Therapeutics, 62:57-95(1994)) 및 사이클린 의존성 키나제(CDKs) 1,2 및 4(Pines, Current Opinion in Cell Biology, 4:144-148(1992); Lees, Current Opinion in Cell Biology, 7:773-780(1995); Hunter and Pines, Cell, 79:573-582(1994))의 억제; (2) 재발 협착증에서 CDK2 또는 PDGF-R 키나제의 억제(Buchdunger et al., Proceedings of the National Academy of Science USA, 92:2258-2262(1995)); (3) 알츠하이머에서 CDK5 및 GSK3 키나제의 억제(Hosoi et al., Journal of Biochemistry(Tokyo), 117:741-749(1995); Aplin et al., Journal of Neurochemistry, 67:699-707(1996); (4) 골다공증에서 c-Src 키나제의 억제(Tanaka et al., Nature, 383:528-531(1996); (5) 타입-2 당뇨병에서 GSK-3의 억제 (Borthwick et al., Biochemical & Biophysical Research Communications, 210:738-745(1995); (6) 염증에서 p38키나제의 억제(Badger et al., The Journalof Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279:1453-1461(1996)); (7) 혈관형성과 관련된 질환에서 VEGF-R 1-3 및 TIE-1 및 TIE-2의 억제(Shawver et al., Drug Discovery Today, 2: 50-63(1997)); (8) 바이러스 감염에서 UL97 키나제의 억제(He et al., Journal of Virology, 71:405-411(1997)); (9) 골 및 조혈성 질환에서 CSF-1R 키나제의 억제(Myers et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7:421-424(1997); 및 (10) 자가면역질환 및 이식 거부반응에서 Lck 키나제의 억제(Myers et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7: 417-420(1997))를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
또한 특정 키나제의 억제제는 키나제가 질환 상태의 유지를 위해 필수적임에도 불구하고, 키나제가 오조절되지 않는 경우 질환의 치료에 이용될 가능성이 있다. 이러한 경우, 키나제의 활성 억제는 이러한 질환에 대한 치료제 또는 완화제로서 작용한다. 예를 들면, 인간 파필로마 바아러스와 같이 다양한 바이러스는 세포 주기를 붕괴시키고 세포를 세포 주기의 S-기에 이르게 한다(Vousden, FASEB Journal, 7:8720879(1993)). CDK2와 같은 필수적인 S-기 개시 활성의 억제에 의한 바이러스 감염 후 세포가 DNA 합성에 들어가지 못하게 함으로써 바이러스 복제를 금지시켜 바이러스 생활환을 파괴시킬 수 있다. 이것과 동일한 원리는 주기가 특정한 화학요법약제의 독성으로부터 신체의 정상 세포를 보호하기 위해 사용될 수 있다(Stone et al., Cancer Research, 56:3199-3202(1996); Kohn et al., Journal of Cellular Biochemistry, 54: 44-452(1994)). CDKs 2 또는 4의 억제는 정상 세포에서 주기로의 진행을 금지시키고 S-기, G2 또는 유사분열에서 작용하는 세포독성물질의 독성을 제한할 것이다. 또한, CDK2/사이클린 E 활성은 NF-kB를 통제하는 것으로 보여졌다. CDK2 활성의 억제는 NF-kB-의존성 유전자 발현을 자극하며 사건은 p300 공동활성제와의 상호작용을 통해 중재되었다(Perkins et al., Science, 275:523-527(1997)). NF-kB는 염증 반응(예컨대 조혈 성장 인자, 화학운동, 및 백혈구 유착 분자)에 연관된 유전자를 통제하고(Baeuerle and Henkel, Annual Review of Immunology, 12:141-179(1994)), 세포 내의 아폽토시스 신호의 억제에 연관될 수 있다(Beg and Baltimore, Science, 274:782-784)(1996); Wang et al., Science, 274:784-787(1996); Van Antwerp et al., Science, 274:787-789(1996)). 이렇게 하여, CDK2의 억제는 NF-kB와 연관된 메카니즘에 의한 세포독성 약제에 의해 유도된 아폽토시스를 억제할 수 있다. 그러므로, 이것은 질환의 병인에서 NF-kB의 통제가 중요하게 작용하는 다른 경우에 CDK2 활성의 억제가 유용함을 시사한다. 추가예는 진균의 감염으로부터 취해질 수 있다. 즉, 아스페르길루스증은 면역 손상된 환자의 일반적인 감염이다(Armstrong, Clinical Infectious Diseases, 16: 1-7(1993)). 아스페르길루스 키나제 Cdc2/CDC28 또는 Nim A의 억제(Osmani et al., EMBO Journal, 10:2669-2679(1991); Osmani et al., Cell, 67:283-291(1991))는 진균에서 정지 또는 사망을 일으킬 수 있으며, 이러한 감염을 갖는 환자에 대해 치료 결과를 향상시킬 수 있다.
그러므로, 비정상적이거나 부적합한 세포 증식, 분화 또는 물질대사를 조절 및 조정하기 위해서는 수용체 및 비수용체 티로신 및 세린/트레오닌 키나제의 활성을 조절시켜 특이적으로 신호 전달 및 세포 증식을 억제하는 효과적인 소화합물을동정하는 것이 바람직하다. 특히, 혈관형성(antiogenic) 방법; 및 부종, 복수, 삼출액, 삼출물, 및 고분자 혈관외유출과 매트릭스 침착뿐 아니라 연관된 장애를 일으키는 혈관 과투과성(hyperpermeability)의 형성에 필수적인 티로신 키나제의 기능을 특정하게 억제하는 방법 및 화합물의 동정이 유익하다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
(I)
화학식(I)에서, 링 A는 6원 방향족 링; 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족 링이다. 링 A는 하나 이상의 하기 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다: 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아랄킬, 시아노, 니트로, -NR4R5, -C(O)2H, -OH, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, -C(O)2-할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설폭시드, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설폰, 치환되거나 치환되지 않은 아릴티오 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 아릴설폭시드, 치환되거나 치환되지 않은 아릴설폰, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 카르보닐, -C(O)-할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 지방족 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 방향족 에테르, 카복사미도, 테트라졸릴, 트리플루오로메틸설폰아미도, 트리플루오로메틸카보닐아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미도, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 아미도, 치환되거나 치환되지 않은 스티릴 및 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬 아미도.
L은 하기 연결기중 하나이다: -O-; -S-; -S(O)-; -S(O2)-; -N(R)-; -N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R)-; -CH2O-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N(C(O)R))-; -CH2N(C(O)OR)-; -CH2N(SO2R)-; -CH(NHR)-; -CH(NHC(O)R)-; -CH(NHSO2R)-; -CH(NHC(O)OR)-; -CH(OC(O)R)-; -CH(OC(O)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(O)N(R)-; -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; -OC(O)N(R)-; -N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; N(C(O)R)S(O)-; N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; -N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; -S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; -N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; -N(R)S(O)2C(O)-; -SON(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; -N(R)SON(R)-; -N(R)SO2N(R)-; -C(O)O-; -N(R)P(OR')O-; -N(R)P(OR')-; -N(R)P(O)(OR')O-; -N(R)P(O)(OR')-; -N(C(O)R)P(OR')O-; -N(C(O)R)P(OR')-; -N(C(O)R)P(O)(OR')O- 또는 -N(C(O)R)P(OR')-. R 및 R'는 각각 독립적으로 -H, 아실기, 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬기이다.
또한, L은 -RbN(R)S(O)2-, -RbN(R)P(O)-, 또는 -RbN(R)P(O)O-이다. Rb는 이것이 설폰아미드, 포스핀아미드, 또는 포스폰아미드기와 함께 결합하는 경우, 링 A에 융합되는 5원 또는 6원 환을 형성하는 알킬렌기이다.
또한, L은 하기 구조식중 하나로 표현된다:
R85는 5원, 6원 또는 7원의 방향족, 헤테로방향족 또는 헤테로사이클로알킬 링 시스템을 형성한다.
화학식 I에서, R1은 -H, 2-페닐-1,3-디옥산-5-일, C1-C6알킬 기, C3-C8사이클로알킬 기, C5-C7사이클로알케닐 기 또는 임의로 치환된 아릴(C1-C6알킬) 기이다. R1이 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 기인 경우, 이는 하나 이상의 화학식 -ORa의 기에 의해 임의로 치환되며, 단 -ORa는 질소에 부착된 탄소에 위치하지 않는다. Ra는 -H 또는 C1-C6알킬 기 또는 C3-C6사이클로알킬이다.
화학식 I에서, R2는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 지방족 기, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 할로겐, -OH, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 방향족 기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아랄킬, -NR4R5또는 -C(O)NR4R5이다.
화학식 I에서, R3은 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 방향족 기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬이다. L이 NRSO2-, NRC(O)-, -NRC(O)O-, -S(O)2NR-, -C(O)NR- 또는 -OC(O)NR-인 경우, R3은 또한 알킬, 알케닐 또는 아랄킬일수 있다.
화학식 I에서, R4, R5및 질소 원자는 함께 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족을 구성한다.
또는, R4및 R5는 각각 독립적으로 -H, 아자비사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 기 또는 Y-Z이다.
Y는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)pO-, -(CH2)pNH-, -(CH2)pS-, -(CH2)pS(O)- 또는 -(CH2)pS(O)2-이다.
p는 0 내지 6의 정수이다.
Z는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 기이다.
j는 0 내지 6의 정수이다.
그러나, L이 -CH2NR-, -C(O)NR- 또는 -NRC(O)-이고, R3이 아자사이클로알킬 또는 아자헤테로아릴인 경우, j는 0이다. 또한, L이 -O-이고, R3이 페닐인 경우, j는 0이다.
본 발명의 화합물은 세린/트레오닌 및 티로신 키나제의 억제제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 특히 암에서 및 혈관형성 과정에서 과증식 질환에중요한 티로신 키나제의 억제제로서 유용하다. 예를 들어, 특정한 이들 화합물은 KDR, Flt-1, FGFR, PDGFR, c-Met, TIE-2 또는 IGF-1-R과 같은 수용체 키나제의 억제제이다. 특정한 이들 화합물은 항혈관형성성이므로, 이들은 혈관형성이 중요한 구성요소인 질병 상태의 진행을 억제하기 위해 중요한 물질이다. 본 발명의 특정 화합물은 PKC, erk, MAP 키나제, MAP 키나제 키나제, MAP 키나제 키나제 키나제, cdk, Plk-1 또는 Raf-1과 같은 세린/트레오닌 키나제의 억제제로서 유용하다. 이들 화합물은 암 및 과증식 질환의 치료에 유용하다. 또한, 특정 화합물은 Src(예: Ick, blk 및 lyn), Tec, Csk, Jak, Map, Nik 및 Syk 패밀리의 것과 같은 비-수용체 키나제의 유용한 억제제이다. 이들 화합물은 암, 과증식 질환 및 면역 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 특정 화합물은, VEGF-관련 자극의 존재하에 또는 이와 함께 사용되는 경우, (특히 하나 이상의 VEGFR 억제제와 함께) 항혈관형성성 또는 프로-혈관형성성(pro-angiogenic)일 수 있는 선택적 TIE-2 키나제 억제제이다. 이러한 방식으로, 상기 억제제는 치료학적 혈관형성의 촉진에 사용되어, 예를 들어, 허혈, 경색 또는 폐색을 치료하거나 창상 치유를 촉진할 수 있다.
본 발명은 화학식 I로 나타내어진 화합물을 티로신 키나제 및 세린/트레오닌 키나제에 키나제의 효소 활성을 억제하기에 충분한 농도로 투여함을 특징으로 하여, 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 유효한 양의 상기 화합물 및 약제학적으로 허용되는 캐리어 또는 부형제를 갖는 약제학적 조성물에서 이들 화합물의 용도를 포함한다. 이들 약제학적 조성물은 개인에게 투여하여 혈관형성-촉진 질병의 과정을 지연시키거나 중지시켜 부종, 삼출(effusion 또는 exudate) 또는 복수 및 혈관 과투과성과 관련된 다른 상태를 치료할 수 있다. 특정한 약제학적 조성물을 개체에게 투여하여 cdk, Plk-1, erk 등과 같은 세린/트레오닌 키나제를 억제함으로써 암 및 과증식 질환을 치료할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제1 바람직한 기에서 치환기의 대가물은 다음에 주어진다:
바람직하게는, L은 -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -NH-, -NR- 또는 -O-이다.
바람직하게는, R3은 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 피리딜, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조트리아졸, 치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로피라닐, 치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 디옥산, 치환되거나 치환되지 않은 디옥솔란, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀린, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로펜틸, 치환되거나 치환되지 않은 벤조푸란, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티오펜, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸, 치환되거나 치환되지 않은 피롤, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 인돌리닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이속사졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이소티아졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈옥사졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈옥사디아졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아디아졸, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살리닐, 치환되거나 치환되지 않은 인돌 또는 치환되거나 치환되지 않은 피라졸, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 피리딜옥시이다. 하나의 양태에서, R3은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
R3은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. R3에 바람직한 치환기는 F, Cl, Br, I, CH3, NO2, OCF3, OCH3, CN, -CHO, CO2CH3, CF3, t-부틸, 피리딜, 피리딜옥시, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 치환되거나 치환되지 않은 벤젠설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 카복실, 치환되거나 치환되지 않은 테트라졸릴, 스티릴, -S(O)x-(치환되거나 치환되지 않은 아릴), -S(O)x(여기에서, x는 0, 1, 2)(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 알키닐, -C(O)NRfRg, Re및 CH2ORe이다.
Rf, Rg및 질소 원자는 함께 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 기를 형성한다.
또는, Rf및 Rg는 각각 독립적으로 -H, 치환되거나 치환되지 않은 지방족 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 기이다.
Rc는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, -W-(CH2)1-NRdRe, -W-(CH2)t-O-알킬, -W-(CH2)t-S-알킬, -W-(CH2)t-OH 또는 -W-(CH2)tNH-C(O)Rf이다.
t는 0 내지 약 6의 정수이다.
W는 결합이거나 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NRk-이다.
Rk는 -H 또는 알킬이다.
Rd, Re및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비사이클릭 기이다.
또는, Rd및 Re는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알카노일 또는 -K-D이다.
K는 -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)2- 또는 직접 결합이다.
D는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노사이클로알킬, COORi또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다.
Ri는 치환되거나 치환되지 않은 지방족 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 기이다.
R3에 더욱 바람직한 치환기는 F, Cl, Br, I, 시아노, 니트로, OCF3, CH3및 CF3이다.
바람직하게는, 링 A는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 피리딜 또는 치환되거나 치환되지 않은 인돌이다. 하나의 양태에서, 링 A는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
링 A는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 링 A에 바람직한 치환기는 F, Cl, Br, I, CH3, NO2, OCF3, OCH3, CN, CO2CH3, CF3, t-부틸, 피리딜, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 치환되거나 치환되지 않은 벤젠설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 카복실, 치환되거나 치환되지 않은 테트라졸릴, 스티릴, -S-(치환되거나 치환되지 않은 아릴), -S-(치환되거나 치환되지않은 헤테로아릴), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 알키닐, -C(O)NRfRg, Re및 CH2ORe이다. Rf, Rg및 Re는 상기 정의한 바와 같다.
링 A는 F, Cl 및 니트로에 의해 더욱 바람직하게 치환된다.
R2는 바람직하게는 수소이다.
바람직하게는, R1은 사이클로펜틸 기 또는 이소프로필이다.
본원에서 사용된 방향족 기는 카보사이클릭 링 시스템(예: 벤질 및 신나밀) 및 융합된 폴리사이클릭 방향족 링 시스템(예: 나프틸 및 1,2,3,4-테트하이드로나프틸)을 포함한다. 본원에서 정의된 아릴 기는 방향족 기를 언급한다.
본원에서 사용된 헤테로방향족 기는 헤테로아릴 링 시스템(예: 티에닐, 피리딜, 피라졸, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 인다졸릴, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리미딘, 피라진, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 테트라졸 또는 옥사디아졸) 및 카보사이클릭 방향족 링, 카보사이클릭 비-방향족 링 또는 헤테로아릴 환이 하나 이상의 다른 헤테로아릴 환에 융합된 헤테로아릴 링 시스템[예: 벤조(b)티에닐, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 인돌, 테트라하이드로인돌, 아자인돌, 인다졸, 퀴놀린, 이미다조피리딘, 푸린, 피롤로[2,3-d]피리미딘, 피라졸로[3,4-d]피리미딘] 및 이들의 N-옥사이드를 포함한다.
본원에서 사용된 아랄킬 기는 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 지방족기에 의해 화합물에 결합된 방향족 치환기이다.
본원에서 사용된 헤테로아랄킬 기는 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 지방족 기에 의해 화합물에 결합된 헤테로방향족 치환기이다.
본원에서 사용된 헤테로사이클로알킬 기는 3개 내지 8개의 원자를 갖고 하나 이상의 헤테로 원자(예: 질소, 산소 또는 황)를 포함하는 비-방향족 링 시스템이다.
본원에서 사용된 아실 기는 -C(O)NRxRz, -C(O)ORx, -C(O)Rx이고, 여기에서 Rx및 Rz는 각각 독립적으로 -H, 치환되거나 치환되지 않은 지방족 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 기이다.
본원에서 사용된 지방족 기는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄, 측쇄 또는 환식 C1-C8탄화수소를 포함한다. "저급 알킬 기"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족 기이다.
화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 산과의 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 예는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 메탄설포네이트, 질산염, 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타트레이트[예: (+)-타트레이트, (-)-타트레이트 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물], 석시네이트, 벤조에이트 및 아미노산(예: 글루탐산)과의 염을 포함한다. 이들 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
산 치환기를 갖는 화학식 I의 특정 화합물은 약제학적으로 허용되는 염기와의 염으로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 리신 염 및 아르지닌 염을 포함한다. 이들 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물 및 이들의 염은 하나 이상의 결정 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 각각의 결정 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물 및 이들의 염은 용매화물, 예를 들어, 수화물의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 각각의 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 센터를 함유하고, 상이한 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 키랄 센터를 함유하는 경우, 화합물은 두가지 에난티오머 형태로 존재하며, 본 발명은 두가지 에난티오머 및 에난티오머의 혼합물(예: 라세미 혼합물)을 포함한다. 에난티오머는 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 분리될 수 있는 부분입체이성체 염의 형성에 의해, 예를 들어, 결정화에 의해; 분리될 수 있는 부분입체이성체 유도체 또는 복합체의 형성에 의해, 예를 들어, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해; 한가지 에난티오머와 에난티오머-특이적 시약의 선택적 반응에 의해, 예를 들어, 효소성 에스테르화에 의해; 또는 키랄 환경에서, 예를 들어, 결합된 키랄 리간드를 갖는 키랄 지지체(예: 실리카) 상에서 또는 키랄 용매의 존재하에 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분해될 수 있다. 바람직한 에난티오머가 위에서 기술된 분리 방법 중의 하나에 의해 다른 화학적 실재물로 전환되는 경우, 바람직한 에난티오머 형태를 유리시키는 추가 단계가 필요함을 이해한다. 또는, 특정한 에난티오머는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하여 비대칭 합성에 의해 또는 하나의 에난티오머를 다른 것으로 전환시켜 또는 비대칭 변형에 의해 합성할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 키랄 센터를 함유하는 경우, 이는 부분입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성체 쌍은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있으며, 각각의 쌍 내의 개별적 에난티오머는 위에서 기술된 바와 같이 분리될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 부분입체이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 상이한 상호변이성 형태로 또는 상이한 기하 이성체로서 존재할 수 있으며, 본 발명은 화학식 I 화합물의 각각의 상호변이성체 및/또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 분리될 수 있는 상이한 안정한 배위 형태로 존재할 수 있다. 비대칭 단일 결합에 대한 제한된 회전에 기인하는, 예를 들어, 입체 장애 또는 링 변형에 기인하는 변형 비대칭은 상이한 이형태체의 분리를 허용할 수 있다. 본 발명은 화학식 I 화합물의 각각의 배위 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 양쪽성이온 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 화학식 I 화합물의 각각의 양쪽성이온성 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 다음을 포함한다: N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메톡시)-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로페닐)-2-클로로-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로페닐)-2-플루오로-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2-클로로-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로페닐)-3-플루오로-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로페닐)-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-니트로페닐)-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로페닐)-4-클로로-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로페닐)-2-시아노-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2-니트로-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2,3,4-트리플루오로-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-4-브로모-2-플루오로-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2,5-디플루오로-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3,4-디플루오로-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2-브로모-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2,6-디클로로-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2,4,6-트리클로로-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2,4-디클로로-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-플루오로-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2,4-디플루오로-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2-요도-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-4-브로모-2,5-디플루오로-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-시아노-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2-클로로-6-메틸-1-벤젠설폰아미드, N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-클로로-2-메틸-1-벤젠설폰아미드, N2-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-4,5-디브로모-2-티오펜설폰아미드, N2-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2-티오펜설폰아미드, N2-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-브로모-5-클로로-2-티오펜설폰아미드, N3-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2,5-디클로로-3-티오펜설폰아미드, N4-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤조티아디아졸-4-설폰아미드, N4-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-설폰아미드, N4-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-7-클로로-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-설폰아미드, N4-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-7-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸-4-설폰아미드, N4-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-5-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸-4-설폰아미드, N4-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-5-클로로-2,1,3-벤조티아디아졸-4-설폰아미드, N-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2-(니트로페닐)메탄설폰아미드, 및 N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2,5-디브로모-3,6-디플루오로-1-벤젠설폰아미드.
본 발명의 화합물은 항혈관형성 특성을 갖는다. 이들 항혈관형성 특성은 적어도 부분적으로 혈관형성 과정에 필수적인 단백질 티로신 키나제의 억제에 기인한다. 이러한 이유로, 이들 화합물은 관절염, 동맥경화증, 재발협착증, 건선, 혈관종, 심근 혈관형성, 관상 및 뇌 측지, 허혈성 사지 혈관형성, 허혈/재관류 손상, 창상 치유, 소화성 궤양 헬리코박터 관련 질환, 바이러스 유도된 혈관형성성 질환, 골절, 크로우-푸카스(Crow-Fukase) 증후군(POEMS), 자간전증, 기능성자궁출혈, 고양이 포도창 열, 홍색증, 신생혈관 녹내장 및 망막증(예: 당뇨병 망막증, 미숙아 망막증 또는 연령-관련 비후성 변성과 연관된 것)과 같은 질병 상태에 대한 활성제로서 사용할 수 있다. 또한, 이들 화합물 중 몇가지는 고형 종양, 악성 복수, 폰 힙펠 린도우(von Hippel Lindau)병, 조혈성 암 및 과증식 질환, 예를 들어, 갑상선 과형성(특히 그레이브스(Grave's)병) 및 낭포[예: 다낭성 난소 증후군의 난소 기질 특성의 혈관질과다(슈타인-레벤탈(Stein-Leventhal) 증후군) 및 다낭성 신장 질환]에 대한 활성제로서 사용할 수 있다.
또한, 이들 화합물 중의 몇가지는 화상, 만성 폐 질환, 발작, 폴립, 아나필락시, 만성 및 알러지성 염증, 지연형 과민증, 난소 과다자극 증후군, 뇌 종양-관련 뇌 부종, 고산병, 외상 또는 저산소증 유도된 뇌 또는 폐 부종, 눈 및 비후성 부종, 복수, 사구체신염 및 혈관 과투과, 삼출, 단백질 관외유출 또는 부종이 질병의 현상인 다른 질환에 대한 활성제로서 사용할 수 있다. 화합물은 또한, 단백질 관외유출이 섬유소 및 세포외 매트릭스의 침착을 유도하여 기질 증식(예: 켈로이드, 섬유증, 경변 및 수근골 터널 증후군)을 촉진하는 질병의 치료에 유용하다. 증가된 VEGF 생성은 염증 과정(예: 단세포 보충 및 활성화)를 상승시킨다. 본 발명의 화합물은 또한, 염증성 질환[예: 염증성 장 질환(IBD) 및 크론(Crohn)병]의치료에 유용하다.
VEGF는 혈관 과투과성 및 부종의 형성에 기여하는 것으로 공지된 유일한 혈관형성성 성장 인자라는 점에서 독특하다. 실제로, 많은 다른 성장 인자의 발현 또는 투여와 연관된 혈관 과투과성 및 부종은 VEGF 생성을 거쳐 중재된다고 나타난다. 염증성 사이토카인은 VEGF 생성을 자극한다. 저산소증은 많은 조직에서 VEGF의 현저한 상향 조절을 초래하므로, 경색, 폐색, 허혈, 빈혈 또는 순환계 손상을 포함하는 상황은 일반적으로 VEGF/VPF 중재된 반응을 유발시킨다. 혈관 과투과, 관련 부종, 변화된 경내피 변화 및 간혹 누출에 수반되는 거대분자 관외유출은 과도한 매트릭스 침착, 이상 기질 증식, 섬유증 등을 초래할 수 있다. 따라서, VEGF-중재된 과투과는 이들 병인 특징을 갖는 질병에 상당히 원인이 될 수 있다.
포배 이식, 태반 발생 및 배형성은 혈관형성 의존성이므로, 본 발명의 특정 화합물은 피임제 및 불임제로서 유용하다.
위에서 기재된 질환은 KDR/VEGFR-2 및/또는 Flt-1/VEGFR-1 및/또는 TIE-2 티로신 키나제를 포함하는 단백질 티로신 키나제 활성에 의해 상당한 정도로 매개됨을 고찰하였다. 이들 티로신 키나제의 활성을 억제함으로써, 열거된 질병의 진행이 억제되는데, 질병 상태의 혈관형성성 또는 혈관 과투과성 구성요소는 극심하게 감소된다. 특정한 티로신 키나제의 선택성에 의한, 본 발명의 특정 화합물의 작용은 덜 선택성인 티로신 키나제 억제제가 사용되는 경우에 일어나는 부작용을 최소화한다. 본 발명의 특정 화합물은 또한, FGFR, PDGFR, c-Met 및 IGF-1-R의 유용한 억제제이다. 이들 수용체 키나제는 직접 또는 간접으로 많은 질병에서 혈관형성성및 과증식 반응을 상승시킬 수 있으므로, 이의 억제는 질병 진행을 방해할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단백질 키나제에 대해 억제 활성을 갖는다. 즉, 이들 화합물은 단백질 키나제에 의한 신호 전달을 변조시킨다. 본 발명의 화합물은 세린/트레오닌 및 티로신 키나제 종류로부터 단백질 키나제를 억제한다. 특히, 이들 화합물은 KDR/FLK-1/VEGFR-2 티로신 키나제의 활성을 선택적으로 억제한다. 본 발명의 특정 화합물은 또한, 추가의 티로신 키나제[예: Flt-1/VEGFR-1, Tie-2, FGFR, PDGFR, IGF-1R, c-Met, Src-하위패밀리 키나제(예: Lck, Src, fyn, yes 등)]의 활성을 억제한다. 또한, 본 발명 화합물 중의 몇가지는 세린/트레오닌 키나제(예: PKC, MAP 키나제, erk, CDK, Plk-1 또는 Raf-1)를 상당히 억제하며, 이는 세포 증식 및 세포 순환 진행에서 필수적인 역할을 한다. 특정한 단백질 키나제에 대한 본 발명의 포괄적 화합물의 효력 및 특이성은 치환기(즉, R1, R2, R3, A 및 환 1)의 특성, 수 및 배열의 변화 및 배위 제한에 의해 빈번하게 변화되고 최적화될 수 있다. 또한, 특정 화합물의 대사물질은 중요한 단백질 키나제 억제 활성을 나타낼 수도 있다.
본 발명의 화합물은, 필요한 개인에게 이러한 화합물을 투여하는 경우, 이들 개인에 있어서, 혈관 과투과성 및 부종의 형성을 억제한다. 이들 화합물은 혈관 과투과성 및 부종 형성의 과정에 포함되는 KDR 티로신 키나제의 활성을 억제함으로써 작용한다고 믿어진다. KDR 티로신 키나제는 또한, FLK-1 티로신 키나제, NYK티로신 키나제 또는 VEGFR-2 티로신 키나제로서 언급될 수 있다. KDR 티로신 키나제는, 혈관 내피 세포 성장 인자(VEGF) 또는 다른 활성화 리간드(예: VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E 또는 HIV Tat 단백질)가 혈관 내피 세포의 표면에 놓인 KDR 티로신 키나제 수용체와 결합하는 경우, 활성화된다. 이러한 KDR 티로신 키나제 활성화 후에, 혈관의 과투과가 일어나며, 유체는 혈류로부터 혈관 벽을 지나 개재성 공간으로 이동함으로써, 부종 영역을 형성한다. 누출은 또한, 이 반응을 빈번하게 수반한다. 유사하게, 과도한 혈관 과투과는 중요한 조직 및 기관(예: 폐 및 신장)에서 내피를 횡단하여 정상적인 분자 교링을 방해함으로써, 거대분자 관외유출 및 침착을 유발할 수 있다. 후속 혈관형성성 과정을 촉진시키는 것으로 보이는 KDR 자극에 대한 이러한 급성 반응 후에, 연장된 KDR 티로신 키나제 자극은 혈관 내피 세포의 증식 및 화학주성 및 새로운 혈관의 형성을 초래한다. 활성화 리간드의 생성을 차단하여, KDR 티로신 키나제 수용체에 결합하는 활성화 리간드를 차단하여, 수용체 이량체화 및 인산 투여 반응을 방지하여, KDR 티로신 키나제의 효소 활성을 억제(효소의 인산화 기능을 억제)하여 또는 이의 하류 신호화[참조: D. Mukhopedhyzy et al., Cancer Res. 58:1278-1284 (1998) 및 이의 참조], 과투과 뿐만 아니라 관련된 관외유출을 차단하는 몇가지 다른 메커니즘에 의해 KDR 티로신 키나제 활성을 억제함으로써, 후속 부종 형성 및 매트릭스 침착 및 혈관형성성 반응이 억제되고 최소화될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물의 한가지 기는 Flt-1 티로신 키나제 활성을 상당히 억제하지 않으면서, KDR 티로신 키나제 활성을 억제하는 특성을 갖는다(Flt-1티로신 키나제는 또한, VEGFR-1 티로신 키나제로도 언급된다). KDR 티로신 키나제 및 Flt-1 티로신 키나제는 둘다 KDR 티로신 키나제 수용체 및 Flt-1 티로신 키나제 수용체에 각각 결합하는 VEGF에 의해 활성화된다. 본 발명의 특정 바람직한 화합물은 독특한데, 이들은 활성화 리간드에 의해 활성화되지만, 특정한 활성화 리간드에 의해서도 활성화되는, 다른 수용체 티로신 키나제, 예를 들어, Flt-1을 억제하지 않는 한가지 VEGF-수용체 티로신 키나제(KDR)의 활성을 억제하기 때문이다. 이러한 방식으로, 본 발명의 특정한 바람직한 화합물은 따라서, 이의 티로신 키나제 억제 활성에 선택적이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 환자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 환자의 단백질 키나제-중재된 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
"단백질 키나제-중재된 상태"는 질병 또는 다른 바람직하지 않은 신체 상태와 같은 의학적 상태이며, 이의 발생 또는 진행은 적어도 부분적으로, 하나 이상의 단백질 키나제의 활성에 따른다. 단백질 키나제는, 예를 들어, 단백질 티로신 키나제 또는 단백질 세린/트레오닌 키나제일 수 있다.
치료받는 환자는 동물일 수 있으며, 바람직하게는 포유동물, 예를 들어, 사육 동물 또는 가축이다. 더욱 바람직하게는, 환자는 사람이다.
"치료학적 유효량"이란 상태의 진행을 완전히 또는 부분적으로 억제하거나 상태의 하나 이상의 증상을 적어도 부분적으로 개선시키는, 화학식 I의 화합물 또는 둘 이상의 이러한 화합물의 배합물의 양이다. 치료학적 유효량은 또한, 예방학적으로 유효한 양일 수 있다. 치료학적으로 유효한 양은 환자의 크기 및 성, 치료받는 상태, 상태의 중증도 및 추구하는 결과에 따른다. 주어진 환자에 대해, 치료학적 유효량은 당업자에게 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 방법은 단백질 키나제-중재된 상태, 예를 들어, 위에서 기술된 어떠한 상태의 치료에 유용하다. 하나의 양태에서, 단백질 키나제-중재된 상태는 바람직하지 않은 혈관형성, 부종 또는 기질 침착을 특징으로 한다. 예를 들어, 상태는 하나 이상의 궤양, 예를 들어, 세균성 또는 진균성 감염에 의해 유발된 궤양, Mooren 궤양 및 궤양성 대장염일 수 있다. 이러한 상태는 또한, 미생물 감염, 예를 들어, 라임(Lyme)병, 패혈증, 패혈성 발작 또는 단순포진, 대상포진, 사람 면역결핍증 바이러스, 원생동물, 톡소플라스마증, 파라폭소바이러스; 혈관형성성 질환, 예를 들어, 폰 히펠 린다우병, 다낭성 신장 질환, 유천포창, 파제트(Paget)병 및 건선; 생식성 상태, 예를 들어, 자궁내막증, 난소 과자극 증후군, 자간전증 또는 기능성자궁출혈; 섬유증 및 부종 상태, 예를 들어, 유육종증, 섬유증, 경변, 갑상선염, 전신 과점도 증후군, 오슬러-웨버-랑뒤(Osler-Weber-Rendu)병, 만성 폐색성 폐 질환, 천식 및 화상 후의 부종, 외상, 방사선, 발작, 저산소증 또는 허혈; 또는 염증성/면역 상태, 예를 들어, 전신 루푸스, 만성 염증, 사구체신염, 활막염, 염증성 장 질환, 크론병, 류마티스 관절염, 골관절염, 다발성 경화증 및 이식 거부반응에 기인하는 것일 수 있다. 적합한 단백질 키나제-중재된 상태는 또한, 겸상 세포 빈혈, 골다공증, 골화석증, 종양 유도된 과칼슘혈증 및 골 전이를 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 추가의 단백질 키나제-중재된 상태는 망막증및 비후성 변성 이외에, 눈의 상태, 예를 들어, 눈 및 비후성 부종, 눈의 신생혈관 질환, 공막염, 방사상 각막절개술, 포도막염, 유리체염(vitritis), 근시, 눈의 함요, 만성 망막 분리, 레이저 후 복합증, 결막염, 스타가르트(Stargard)병 및 에일스(Eales)병을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 심혈관성 상태(예: 동맥경화증, 재발협착증, 혈관 폐색 및 경동맥 폐색 질환)의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 암 관련 적응증[예: 고형 종양, 육종(특히 Ewing 육종 및 골육종), 망막아세포종, 횡문근육종, 신경아세포종, 조혈성 악성종양]의 치료에 유용하며, 이는 백혈병 및 림프종, 종양 유도된 흉막 또는 심막 삼출 및 악성 복수를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 크로우-푸카스(POEMS) 증후군 및 당뇨병 상태(예: 녹내장, 당뇨병성 망막증 및 미소혈관증)의 치료에 유용하다.
키나제의 Src, Tec, Jak, Map, Csk, NFkB 및 Syk 패밀리는 면역 기능의 조절에 중요한 역할을 한다. Src 패밀리는 현재 Fyn, Lck, Fgr, Fes, Lyn, Src, Yrk, Fyk, Yes, Hck 및 Blk를 포함한다. Syk 패밀리는 현재 Zap 및 Syk만을 포함하는 것으로 이해된다. TEC 패밀리는 Tec, Btk, Rlk 및 Itk를 포함한다. 키나제의 양면 패밀리는 성장 인자 및 다수의 수용체를 통한 면역전 사이토카인 신호 전달에 포함된다. 키나제의 Tec 패밀리의 구성원인 BTK 및 ITK는 면역생물학에 잘 이해되지 않는 역할을 하지만, 억제제에 의한 이의 변조는 치료학적으로 유리하게 판명될 수 있다. Csk 패밀리는 현재 Csk 및 Chk를 포함하는 것으로 이해된다. 키나제RIP, IRAK-1, IRAK-2, NIK, p38 MAP 키나제, Jnk, IKK-1 및 IKK-2는 주요 면역전 사이토카인, 예를 들어, TNF 및 IL-1에 대한 신호 전달 경로에 포함된다. 하나 이상의 이들 키나제를 억제하는 이의 능력에 의해, 화학식 I의 화합물은 동종이식편의 유지, 자가면역 질환의 치료 및 패혈증 및 패혈성 발작의 치료에 유용한 면역조절제로서 작용할 수 있다. T 세포, B 세포, 마스트 세포, 단핵구 및 중성구의 이동 또는 활성화를 조절하는 이의 능력을 통해서, 이들 화합물은 이러한 자가면역 질환 및 패혈증을 치료하는 데에 사용할 수 있다. 숙주 대 고형 기관에 대한 이식편 또는 이식편 대 골수에 대한 숙주의 이식 거부반응 방지는 현재 유용한 면역억제제의 독성에 의해 제한되며, 개선된 치료 지수를 갖는 유효한 약물로부터 이익을 얻는다. 유전자 표적 실험은 파골세포, 골 흡수의 원인이 되는 세포의 생물학에서 Src의 필수적인 역할을 입증하였다. 화학식 I의 화합물은 또한, Src를 조절하는 이의 능력을 통해, 골다공증, 골화석증, 파제트(Paget)병, 종양 유도된 과칼슘혈증의 치료 및 골 전이의 치료에 유용할 수도 있다.
많은 단백질 키나제는 원종양유전자인 것이 입증되었다. (5번 염색체 상에서 Itk 키나제 파괴시에) 염색체 파괴, BCR(필라델피아 염색체)을 갖는 Abl 유전자의 경우에서와 같은 전위, c-Kit 또는 EGFR과 같은 경우에 절단 또는 돌연변이(예: Met)는 원종양유전자로부터 종양유전자로 전환시키는 조절이상 단백질을 형성시킨다. 다른 종양에서, 종양형성은 오토크린 또는 파라크린 리간드/성장 인자 수용체 상호작용에 의해 유발된다. src 패밀리 키나제의 구성원은 일반적으로 하류 신호 전달에 포함되며, 이에 의해 종양형성을 상승시키고, 자체는 과-발현 또는 돌연변이에 의해 종양원성으로 될 수 있다. 이들 단백질의 단백질 키나제 활성을 억제함으로써 질병 과정은 차단될 수 있다. 혈관 재발협착증은 FGF 및/또는 PDGF-촉진된 평활근 및 내피 세포 증식을 포함할 수 있다. 생체내에서 FGFR, PDGFR, IGF1-R 및 c-Met의 리간드 자극은 프로혈관형성성이며, 혈관형성 의존성 질환을 가능하게 한다. FGFr, PDGFr, c-Met 또는 IGF1-R 키나제 활성의 억제는 개별적으로 또는 함께 이들 현상의 억제에 유효한 방책일 수 있다. 따라서, 정상 또는 이상 c-kit, c-met, c-fms, src-패밀리 구성원, EGFr, erbB2, erbB4, BCR-Ab1, PDGFr, FGFr, IGF1-R 및 다른 수용체 또는 세포질 티로신 키나제의 키나제 활성을 억제하는 화학식 I의 화합물은 양성 및 종양 증식 질환의 치료에 유용할 수 있다.
많은 병리학적 상태(예: 고형 1차 종양 및 전이, 카포시 육종, 류마티스 관절염, 부적합한 눈의 신혈관형성에 기인하는 실명, 건선 및 동맥경화증)에서 질병 진행은 지속적인 혈관형성에 우발적이다. 질병 조직 또는 연관된 염증 세포, 및 이의 상응하는 내피 세포 특이적 수용체 티로신 키나제(예: KDR/VEGFR-2, Flt-1/VEGFR-1, Tie-2/Tek 및 Tie)에 의해 빈번하게 생성되는 폴리펩타이드 성장 인자는 내피 세포 성장의 자극, 필수적인 새로운 기능성 혈관계의 이동, 조직화, 분화 및 확립에 필수적이다. 혈관 과투과의 매개에서 VEGF의 혈관 투과 인자 활성의 결과로서, VEGFR 키나제의 VEGF-자극은 또한, 종양 복수, 뇌 및 폐 부종, 흉막 및 심막 삼출, 지연형 과민증 반응, 조직 부종 및 외상, 화상, 허혈, 당뇨병 복합증, 자궁내막증, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 후-심폐 우회-관련 고혈압 및 과투과 후에 기능 이상, 및 부적합한 신혈관형성에 기인하는 녹내장 또는 실명을 유도하는눈의 부종의 형성에 중요한 역할을 하는 것으로 믿어진다. VEGF 이외에, 최근에 확인된 VEGF-C 및 VEGF-D 및 바이러스성의 암호화된 VEGF-E 또는 HIV-Tat 단백질은 또한, VEGFR 키나제의 자극을 통해 혈관 과투과성 반응을 유발할 수 있다. KDR/VEGFR-2 및/또는 Tie-2는 또한, 조혈 간세포의 선택 집단에서 발현된다. 이 집단의 특정 구성원은 본래 다능성이며, 성장 인자로 자극하여 내피 세포로 분화되고 혈관유전자성 혈관형성 과정에 참여할 수 있다. 이러한 이유로 이들은 내피 선조 세포(EPC)라 칭하였다[참조: J. Clin. Investig. 103:1231-1236 (1999)]. 특정 선조에서, Tie-2는 이들의 보충, 부착, 조절 및 분화에 어떠한 역할을 할 수 있다[참조: Blood, 4317-4326 (1997)]. 따라서, 내피 세포 특이적 키나제의 키나제 활성을 차단할 수 있는 화학식 I에 따른 특정한 제제는 이들 상황을 포함하는 질병 진행을 억제할 수 있다.
Tie-2(Ang2)의 길항제 리간드의 혈관 불안정화는 내피에서 불안정한 "성형" 상태를 유발하는 것으로 보인다. 높은 VEGF 수준의 존재하에 강한 혈관형성 반응이 초래될 수 있다; 그러나 VEGF 또는 VEGF-관련 자극의 부재하에, 명백한 혈관형성 퇴행 및 내피 아폽토시스(apoptosis)가 일어날 수 있다[참조: Genes and Devel. 13:1055-1066 (1999)]. 유사한 방식으로, Tie-2 키나제 억제제는 VEGF-관련 자극의 존재하에 또는 부재하에 각각 프로혈관형성성 또는 항혈관형성성일 수 있다. 따라서, Tie-2 억제제는 적당한 프로혈관형성성 자극(예: VEGF)을 사용하여 창상 치유, 경색 및 허혈과 같은 상황에서 치료학적 혈관형성을 촉진할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 치료학적 유효량을 함유하는 이의 약제학적 조성물은 단백질 키나제-중재된 상태, 예를 들어, 위에서 기술된 양성 및 종양 증식 질환 및 면역계 질환의 치료에 사용할 수 있다. 예를 들어, 이러한 질환은 자가면역 질환, 예를 들어, 류마티스 관절염, 갑상선염, 타입 1 당뇨병, 다발성 경화증, 유육종증, 염증성 장 질환, 크론병, 중증근무력증 및 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 기관 이식 거부반응(예: 신장 거부반응, 이식편 대 숙주 질환), 양성 및 종양 증식 질환, 사람 암(예: 폐, 유방, 위, 방광, 결장, 췌장, 난소, 전립선 및 직장 암) 및 조혈 악성종양(백혈병 및 림프종), 및 부적합한 혈관형성을 포함하는 질환, 예를 들어, 당뇨병성 망막증, 미숙아의 망막증, 연령-관련 비후성 변성에 기인하는 맥락막 신혈관형성, 및 사람에서 영아 혈관종을 포함한다. 또한, 이러한 억제제는 VEGF 중재된 부종, 복수, 삼출을 포함하는 질환의 치료에 유용할 수 있으며, 이는 예를 들어, 비후성 부종, 뇌 부종, 급성 폐 손상 및 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 상기 질환의 예방에 유용할 수 있다.
위에서 기재된 질환은 VEGF 수용체(예: KDR, Flt-1 및/또는 Tie-2)를 포함하는 단백질 티로신 키나제 활성에 의해 상당한 정도로 중재된다. 이들 수용체 티로신 키나제의 활성을 억제함으로써, 기재된 질병의 진행이 억제되는데, 질병 상태의 혈관형성 성분이 극심하게 감소되기 때문이다. 본 발명 화합물의 작용은 특이적 티로신 키나제에 대한 이의 선택성에 의해, 덜 선택적 티로신 키나제 억제제가 사용되는 경우에 일어나는 부작용을 최소화한다.
다른 측면에서 본 발명은 약제로서, 특히 단백질 키나제 활성, 예를 들어,티로신 키나제 활성, 세린 키나제 활성 및 트레오닌 키나제 활성의 억제제로서 사용하기 위해 위에서 처음에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 측면에서 본 발명은 단백질 키나제 활성의 억제에 사용하기 위한 약제의 제조에 위에서 처음에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 사용을 제공한다.
본 발명에서, 다음 정의가 적용될 수 있다:
"생리학적으로 허용되는 염"은 자유 염기의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고, 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산) 또는 유기 산(예: 아릴-설폰산, 카복실산, 유기 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 락트산, 타르타르산, 말레산 등)과의 반응에 의해 수득되는 염을 언급한다.
"알킬"은 1 내지 6개의 탄소를 갖는 직쇄 및 측쇄 그룹을 포함하는 포화된 지방족 탄화수소 또는 3 내지 6개의 탄소를 갖는 환식 탄화수소를 언급한다.
"알콕시"는 "O-알킬" 그룹을 언급하며, 여기에서 "알킬"은 위에서 기술된 바와 같다.
약제학적 제형
본 발명의 화합물은 사람 환자에게 그 자체로 또는 적합한 캐리어 또는 부형제(들)과 혼합된 약제학적 조성물로 혈관 과투과성, 부종 및 관련 질환을 치료하거나 개선시키는 용량으로 투여할 수 있다. 이들 화합물의 혼합물은 또한, 환자에게 간단한 혼합물로서 또는 적합하게 제형화된 약제학적 조성물로 투여할 수 있다. 치료학적 유효량은 추가로 부적합한 신혈관형성, 과증식성 질환, 부종, VEGF-관련 과투과 및/또는 VEGF-관련 고혈압의 진행을 방지하거나 감소시키기에 충분한 화합물(들)의 양을 언급한다. 본원의 화합물을 제형화 및 투여하기 위한 기술은 문헌에서 발견할 수 있다[참조: "Remington's Phamaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition].
투여 경로
적합한 투여 경로는, 예를 들어, 경구, 안약, 직장, 경점막, 국소 또는 장관내 투여; 근육내, 피하, 수질내 주사 뿐만 아니라 난포내, 직접 심실내, 정맥내, 복강내, 비내 또는 안내 주사를 포함하는 비경구 투여를 포함할 수 있다.
또는, 화합물을 전신 방식으로보다는 국소 방식으로, 예를 들어, 수종성 부위로 직접, 간혹 저장부 또는 지속성 방출 제형으로 화합물의 주사를 통해 투여할 수 있다.
또한, 약물을 표적화 약물 투여 시스템으로, 예를 들어, 내피 세포-특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 투여할 수 있다.
조성물/제형
본 발명의 약제학적 조성물은 그자체가 공지된 방식으로, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 수파, 유화, 봉입, 유입 또는 동결건조 방법에 의해 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 활성 화합물의, 약제학적으로 사용할 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 캐리어를 사용하여 통상적인 방법으로 제형화할 수 있다. 적당한 제형은 선택된 투여 경로에 따른다.
주사하기 위해서, 본 발명의 제제는 수용액에서, 바람직하게는 생리학적으로 상용성인 완충액(예: Hank액, Ringer액 또는 생리학적 식염수 완충액)에서 제형화할 수 있다. 경점막 투여하기 위해서, 투과될 장벽에 적합한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있다.
경구 투여하기 위해서, 화합물은 활성 화합물을 당해 분야에 익히 공지된 약제학적으로 허용되는 캐리어와 혼합하여 용이하게 제형화할 수 있다. 이러한 캐리어에 의해 본 발명의 화합물을, 치료받는 환자에 의해 경구 섭취하기 위해서 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제 등으로 제형화할 수 있다. 경구 사용하기 위한 약제학적 제제는 활성 화합물을 고형 부형제와 배합하고, 임의로 수득된 혼합물을 분쇄하고, 필요한 경우, 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득할 수 있다. 적합한 부형제는 특히 충전제(예: 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하여 당); 셀룰로오스 제제, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈(PVP)이다. 필요한 경우, 붕해제, 예를 들어, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이들의 염(예: 알긴산나트륨)을 첨가할 수 있다.
당의정 코어에 적합한 코팅이 제공된다. 이를 위해서, 진한 당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 임의로 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료가 활성 화합물 용량의 상이한 배합을 확인하거나 특징화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 제조된 푸시-피트(push-fit) 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제(예: 글리세롤 또는 소르비톨)로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시-피트 캡슐은 활성 성분을 충전제(예: 락토오스), 결합제(예: 전분) 및/또는 윤활제(예: 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트), 및 임의로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체(예: 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜)에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 경구 투여하기 위한 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 용량이어야 한다.
구강 투여하기 위해서, 조성물은 통상적인 방법으로 제형화된 정제 또는 로젠지 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의해 투여하기 위해서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물이 압축 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 제시 형태로, 적합한 추진제(예: 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스)를 사용하여 편리하게 투여된다. 압축 에어로졸의 경우, 용량 단위는 계량된 양을 투여하는 밸브를 제공함으로써 결정할 수 있다. 화합물의 분말 혼합물 및 적합한 분말 기재(예: 락토오스 또는 전분)을 함유하는, 흡입기 또는 가스주입기에 사용하기 위한, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지를 제형화할 수 있다.
화합물은 주사, 예를 들어, 거환 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여하기 위해 제형화할 수 있다. 주사용 제형은 단위 용량 형태로, 예를 들어, 앰플로 또는 다용량 용기로, 첨가된 방부제와 함께 나타낼 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁제, 액제 또는 유제와 같은 형태를 취할 수 있으며, 제형화제(예: 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제)를 함유할 수 있다.
비경구 투여하기 위한 약제학적 제형은 활성 화합물의 수용액을 수용성 형태로 포함한다. 또한, 활성 화합물의 현탁제는 적합한 유성 주사 현탁제로서 제조할 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일(예: 참깨유) 또는 합성 지방산 에스테르(예: 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드) 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁제는 현탁제의 점도를 증가시키는 물질(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란)을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁제는 또한 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해성을 증가시켜 고농축 액제의 제조를 허용하는 제제를 함유할 수 있다.
또는, 활성 성분은 사용하기 전에, 적합한 비히클(예: 멸균성 발열원-유리수)과 구성하기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.
화합물은 또한, 예를 들어, 통상적인 좌제 기재(예: 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드)를 함유하는 좌제 또는 보유 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화할 수 있다.
앞에서 기술된 제형 이외에, 화합물은 또한 저장 제제로 제형화할 수 있다. 이러한 장기간 작용 제형은 이식에 의해(예를 들어, 피하 또는 근육내로 또는 근육내 주사에 의해) 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중의 유제로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 드물게 가용성인 유도체로서, 예를 들어, 드물게 가용성인 염으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 소수성 화합물에 대한 약제학적 캐리어의 예는 벤질 알콜, 비극성 계면활성제, 수-혼화성 유기 중합체 및 수성 상을 포함하는 공용매 시스템이다. 공용매 시스템은 VPD 공용매 시스템일 수 있다. VPD는 무수 에탄올 중에 용적으로 완성된, 3% w/v 벤질 알콜, 8% w/v 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액이다. VPD 공용매 시스템(VPD:5W)은 수용액에서 5% 덱스트로오스로 1:1로 희석된 VPD로 이루어진다. 이러한 공용매 시스템은 소수성 화합물을 잘 용해시키며, 그자체는 전신 투여에 대해 낮은 독성을 유발한다. 본래, 공용매 시스템의 비율은 이의 용해성 및 독성 특성을 파괴하지 않으면서, 상당히 변할 수 있다. 또한, 공용매 성분의 동일성은 변할 수 있다: 예를 들어, 다른 저독성 비극성 계면활성제는 폴리소르베이트 80 대신에 사용할 수 있다; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기는 변할 수 있다; 다른 생체 적합성 중합체(예: 폴리비닐 피롤리돈)가 폴리에틸렌 글리콜을 대신할 수 있다; 다른 당 또는 다당류가 덱스트로오스를 대신할 수 있다.
또는, 소수성 약제학적 화합물에 대한 다른 투여 시스템을 사용할 수 있다. 리포솜 및 유제는 소수성 약물에 대한 투여 비히클 또는 캐리어의 익히 공지된 예이다. 특정한 유기 용매(예: 디메틸설폭사이드)를 또한 사용할 수 있지만, 일반적으로 독성 비용이 더 늘어난다. 또한, 화합물은 치료제를 함유하는 고형 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 지속성 방출 시스템을 사용하여 투여할 수 있다. 많은 지속성 방출 물질이 설정되어 있으며, 당업자에게 익히 공지되어 있다. 지속성 방출 캡슐은 이의 화학적 특성에 따라서, 화합물을 수 주 내지 100일에 걸쳐 방출시킬 수 있다. 치료제의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라서, 단백질 안정화에 대한 추가 방책을 사용할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한, 적합한 고형 또는 겔 상 캐리어 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 캐리어 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 및 중합체(예: 폴리에틸렌 글리콜)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 많은 화합물은 약제학적 상용성 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다. 약제학적 상용성 염은 많은 산으로 형성될 수 있으며, 이는 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 석신산 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 염은 상응하는 유리 염기 형태보다 수성 또는 다른 양성자성 용매에 더 용해성인 경향이 있다.
유효 용량
본 발명에 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 활성 성분이 이의 예정 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 특히, 치료학적 유효량은 치료받는 환자의 발생을 방지하거나 이의 현존하는 증상을 개선시키는 데에 유효한 양을 의미한다. 유효한 양의 결정은 당업자의 능력 범위내에 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물에 대해서, 치료학적 유효량은 처음에 세포 검정으로부터 평가될 수 있다. 예를 들어, 용량은 세포 및 동물 모델에서 제형화되어 세포 검정에서 측정된 바와 같은 IC50(즉, 주어진 단백질 키나제 활성의 반-최대 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 농도 범위를 달성할 수 있다. 특정한 경우, IC50을 3 내지 5% 혈청 알부민의 존재하에 측정하는 것이 적합한데, 이러한 측정은 화합물에 대한 혈장 단백질의 결합 효과에 근사하기 때문이다. 이러한 정보를 사용하여 사람에 유용한 용량을 더욱 정확하게 측정할 수 있다. 또한, 전신 투여에 가장 바람직한 화합물은 무손상 세포에서 단백질 키나제 신호화를 혈장에서 안전하게 달성가능한 수준으로 유효하게 억제한다.
치료학적 유효량은 환자의 증상을 개선시키는 화합물의 양을 언급한다. 이러한 화합물의 독성 및 치료학적 효능은 예를 들어, 최대 내성 용량(MTD) 및 ED50(50% 최대 반응에 대한 유효 용량)을 측정하기 위한 세포 배양물 또는 동물 실험에서 표준 약제학적 방법에 의해 측정할 수 있다. 독성 및 치료학적 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이며, MTD 및 ED50사이의 비로서 나타낼 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이들 세포 배양물 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 사람에 사용하기 위한 용량 범위를 제형화하는 데에 사용할 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게는, ED50을 독성이 거의 없이 또는 전혀 없이 포함하는 순환 농도 범위내에 있다. 용량은 사용되는 용량 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라서 이 범위내에서 변할 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 용량은 각 의사에 의해 환자의 상태 관점에서 선택될 수 있다[참조: Fingl et al., 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p1]. 발증의 치료에서, MTD에 접근하는 급성 거환 또는 침제의 투여가 신속한 반응을 얻기 위해 필요할 수 있다.
용량 및 간격은 개별적으로 조절되어 키나제 조절 효과 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 부분의 혈장 수준을 제공할 수 있다. MEC는 각 화합물에 대해 변하지만, 시험관내 데이터, 예를 들어, 본원에서 기술된 검정을 사용하여 단백질 키나제의 50 내지 90% 억제를 수득하는 데에 필요한 농도로부터 추정할 수 있다. MEC를 수득하는 데에 필요한 용량은 개별 특성 및 투여 경로에 따라 다르다. 그러나 HPLC 검정 또는 생물학적 검정을 사용하여 혈장 농도를 측정할 수 있다.
용량 간격은 또한, MEC 값을 사용하여 측정할 수 있다. 화합물은, 증상의 바람직한 개선이 수득될 때까지, 혈장 수준을 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90% 및 가장 바람직하게는 50 내지 90%에 대해 MEC 이상으로 유지하는 섭생법을 사용하여 투여해야 한다. 국소 투여 또는 선택적 섭취의 경우, 약물의 유효한 국소 농도는 혈장 농도에 비례하지 않을 수 있다.
물론, 투여되는 조성물의 양은 치료받는 환자, 환자의 체중, 고통의 중증도, 투여 방식 및 처방 의사의 판단에 따라 다르다.
포장
조성물은, 필요한 경우, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 용량 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치에 존재할 수 있다. 팩은, 예를 들어, 금속 또는 플라스틱 호일(예: 발포 팩)을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여하기 위한 지시서가 수반될 수 있다. 상용성 약제학적 캐리어에 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 또한, 제조하여 적합한 용기에 배치하고, 지시된 상태의 치료에 대한 라벨을 붙일 수 있다.
특정 제형에서 본 발명의 화합물을, 예를 들어, 유체 에너지 밀링에 의해 수득된 바와 같은 매우 작은 크기의 입자 형태로 사용하는 것이 유리할 수 있다.
약제학적 조성물의 제조에서 본 발명 화합물의 사용은 다음 설명에 의해 예시된다. 이 설명에서 "활성 화합물"이란 용어는 본 발명의 화합물을, 특히 진행되는 실시예 중의 하나의 최종 생성물인 화합물을 나타낸다.
a) 캡슐
캡슐의 제조에 있어서, 활성 화합물 10중량부 및 락토오스 240중량부를 해응집하고 배합할 수 있다. 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있으며, 각 캡슐은 활성 화합물의 단위 용량 또는 이의 일부를 함유한다.
b) 정제
정제는 다음 성분으로부터 제조할 수 있다.
중량부
활성 화합물 10
락토오스 190
옥수수 전분 22
폴리비닐피롤리돈 10
마그네슘 스테아레이트 3
활성 화합물, 락토오스 및 전분의 일부를 해응집시키고, 배합하고, 수득된 혼합물을 에탄올 중의 폴리비닐 피롤리돈의 용액을 사용하여 과립화할 수 있다. 무수 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 잔여량의 전분과 배합할 수 있다. 다음에, 혼합물을 타정기에서 압축시켜 각각 활성 화합물의 단위 용량 또는 이의 일부를 함유하는 정제를 수득한다.
c) 장용 코팅정
정제는 상기 b)에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다. 정제는 통상적인 방법으로 에탄올:디클로로메탄(1:1) 중의 20% 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 3% 디에틸 프탈레이트의 용액을 사용하여 장용 코팅할 수 있다.
d) 좌제
좌제의 제조에 있어서, 활성 화합물 100중량부를 트리글리세라이드 좌제 기재 1300중량부로 혼입시키고, 혼합물을 각각 치료학적 유효량의 활성 성분을 함유하는 좌제로 형성시킬 수 있다.
본 발명의 조성물에서 활성 화합물은, 필요한 경우, 다른 상용성 약리학적 활성 성분과 혼합할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 VEGF 또는 혈관형성제의 생성을 억제 또는 방지하거나, VEGF 또는 혈관형성제에 대한 세포내 반응을 감소시키거나, 세포내 신호 전달을 차단하거나, 혈관 과투과를 억제하거나, 염증을감소시키거나, 부종의 형성 또는 신혈관형성을 억제 또는 방지하는 하나 이상의 추가 약제학적 제제와 혼합하여 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 어느 것이든 투여 경로가 적합한 추가 약제학적 제제 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여할 수 있다. 추가 약제학적 제제는 소염 또는 항-부종 스테로이드, NSAIDS, ras 억제제, 항-TNF 제제, 항-IL 1 제제, 항히스타민, PAF-길항제, COX-1 억제제, COX-2 억제제, NO 신타제 억제제, Akt/PTB 억제제, IGF-IR 억제제, PKC 억제제 및 PI3 키나제 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물 및 추가 약제학적 제제는 추가로 또는 상승 작용한다. 따라서, 혈관형성, 혈관 과투과를 억제하고/거나 부종의 형성을 억제하는 물질의 이러한 배합물의 투여는, 어떠한 물질 단독의 투여보다 과증식 질환, 혈관형성, 혈관 과투과성 또는 부종의 심각한 효과를 더욱 많이 경감시킬 수 있다. 악성 질환의 치료에 있어서, 항증식성 또는 세포독성 화학요법, 고온, 산소과다 또는 방사선과의 병용을 예상한다.
본 발명은 또한, 약제로서 화학식 I의 화합물의 사용을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 포유동물, 특히 사람의 혈관 과투과, 혈관형성-의존성 질환, 증식성 질환 및/또는 면역계 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 사용을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 필요한 포유동물, 특히 사람에게 투여함을 특징으로 하여, 혈관 과투과, 부적합한 신혈관형성, 증식성 질환 및/또는 면역계 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
이들 단백질 키나제의 억제에서 화합물의 시험관내 효력은 아래에 상세히 기술되는 방법에 의해 측정할 수 있다.
화합물의 효능은 대조에 비해서 시험 화합물에 의해 외인성 물질(예: 합성 펩타이드[참조: Z. Songyang et al., Nature. 373:536-539])의 인산화를 억제하는 양으로 측정할 수 있다.
바큘로바이러스 시스템을 사용하는 KDR 티로신 키나제 생성:
사람의 KDR 세포내 영역(aa 789-1354)에 대한 암호화 서열은 PCR을 통해 HUVEC 세포로부터 분리된 cDNA를 사용하여 발생시킨다. 폴리-His6 서열을 이 단백질의 N-종말에 웰로서 도입한다. 이 단편을 트랜스펙션 벡터 pVL1393으로 Xba 1 및 Not 1 부위에서 클로닝한다. 재조합체 바이러스(BV)는 동시 트랜스펙션을 통해 BaculoGold 트랜스펙션 시약(PharMingen)을 사용하여 발생시킨다. 재조합체 BV를 플라크 정제시키고, 웨스턴 분석을 통해 입증한다. 단백질을 생성하기 위해, SF-9 세포를 SF-900-II 배지에서 2 x 106/ml로 성장시키고, 세포당 0.5 플라크 형성 단위로 감염시킨다. 세포를 감염시킨 지 48시간 후에 수집한다.
KDR의 정제
(His)6KDR(aa 789-1354)를 발현하는 SF-9 세포는, 50ml의 트리톤 X-100 용해 완충액(20mM 트리스, pH 8.0, 137mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1mM PMSF, 10μg/ml 아프로티닌, 1μg/ml 류펩틴)을 1L의 세포 배양물로부터의 세포 펠릿에 첨가하여 용해시킨다. 용해물을 19,000rpm으로 Sorval SS-34 회전기에서 30분동안 4℃에서 원심분리시킨다. 세포 용해물을 5ml NiCl2킬레이팅 세파로스 컬럼에 적용하고, 50mM HEPES, pH 7.5, 0.3M NaCl로 평형시킨다. KDR을 0.25M 이미다졸을 함유하는 동일한 완충액을 사용하여 용리시킨다. 컬럼 분획을 SDS-PAGE 및 키나제 활성을 측정하는 ELISA 검정(아래)을 사용하여 분석한다. 정제된 KDR을 25mM HEPES, pH 7.5, 25mM NaCl, 5mM DTT 완충액으로 교환시키고, -80℃에서 저장한다.
사람 Tie-2 키나제 생성 및 정제
사람 Tie-2 세포내 영역(aa 775-1124)에 대한 암호화 서열은 PCR을 통해 원형으로서 사람 태반으로부터 분리된 cDNA를 사용하여 발생시킨다. 폴리-His6 서열을 N-종말에 도입하고, 이 구성물을 트랜스펙션 벡터 pVL1939로 Xba 1 및 Not 1 부위에서 클로닝한다. 재조합체 BV는 동시 트랜스펙션을 통해 BaculoGold 트랜스펙션 시약(PharMingen)을 사용하여 발생시킨다. 재조합체 BV를 플라크 정제시키고, 웨스턴 분석을 통해 입증한다. 단백질을 생성하기 위해, SF-9 곤충 세포를 SF-900-II 배지에서 2 x 106/ml로 성장시키고, 0.5의 MOI로 감염시킨다. 선별에 사용된 His-택이 붙은 키나제의 정제는 KDR에 대해 기술된 것과 유사하다.
사람 Flt-1 티로신 키나제 생성 및 정제
바큘로바이러스 발현 벡터 pVL1393(미국 캘리포니아 로스 앤젤레스 소재의 PharMingen)을 사용한다. 폴리-His6을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 사람 Flt-1의 전체 세포내 키나제 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 영역(아미노산 786-1338)에 대해 5'로 배치된다. 키나제 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 PCR을 통해 HUVEC 세포로부터 분리된 cDNA 라이브러리를 사용하여 발생시킨다.히스티딘 잔류물은 KDR 및 ZAP70에 대한 것과 유사한 방법으로 단백질의 친화성 정제를 가능하게 한다. SF-9 곤충 세포를 0.5 다중도로 감염시키고, 감염시킨 지 48시간 후에 수집한다.
EGFR 티로신 키나제 공급원
EGFR은 Sigma로부터 구입하고(Cat # E-3641; 500단위/50㎕), EGF 리간드는 Oncogene Research Products/Calbiochem(Cat # PF011-100)으로부터 수득한다.
ZAP70의 발현
사용된 바큘로바이러스 발현 벡터는 pVL1393(미국 캘리포니아 로스 앤젤레스 소재의 PharMingen)이다. 아미노산 M(H)6 LVPR9S를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 ZAP70의 전체를 암호화하는 영역(아미노산 1-619)에 대해 5'에 배치된다. ZAP70 암호화 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 PCR을 통해 Jurkat 불멸 T 세포로부터 분리된 cDNA 라이브러리를 사용하여 발생시킨다. 히스티딘 잔류물은 단백질의 친화성 정제를 가능하게 한다(하기 참조). LVPR9S 브릿지는 트롬빈에 의한 단백분해성 분해에 대한 인식 서열을 구성하여, 효소로부터 친화성 택의 제거를 가능하게 한다. SF-9 곤충 세포를 0.5의 감염 다중도로 감염시키고, 감염시킨 지 48시간 후에 수집한다.
ZAP70의 추출 및 정제
SF-9 세포를 20mM 트리스, pH 8.0, 137mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1mM PMSF, 10μg/ml 아프로티닌, 1μg/ml 류펩틴 및 1mM 오르토바나듐산나트륨으로 이루어진 완충액에 용해시킨다. 가용성 용해물을 50mM HEPES, pH 7.5, 0.3M NaCl에 평형된 킬레이팅 세파로스 HiTrap 컬럼(Pharmacia)에 적용한다. 융합 단백질을 250mM 이미다졸로 용리시킨다. 효소를 50mM HEPES, pH 7.5, 50mM NaCl 및 5mM DTT를 함유하는 완충액에 저장한다.
단백질 키나제 공급원
Lck, Fyn, Src, Blk, Csk 및 Lyn, 및 이들의 절단 형태는 시판용을 수득하거나(예를 들어, 미국 뉴욕 새러낵 레이크 소재의 Upstate Biotechnology Inc. 및 미국 캘리포니아 산타 크루즈 소재의 Santa Cruz Biotechnology Inc.) 통상적인 방법을 사용하여 공지된 천연 또는 재조합체 공급원으로부터 정제시킬 수 있다.
PTK에 대한 효소 결합된 면역흡착성 검정(ELISA)
효소 결합된 면역흡착성 검정(ELISA)를 사용하여 티로신 키나제 활성의 존재를 검출하고 측정한다. ELISA는 문헌에 기술된 공지된 프로토콜에 따라서 수행한다[참조: Voller et al., 1980, "Enzyme-Linked Immunosorbent Assay", In: Manual of Clinical Immunology. 2d ed. edited by Rose and Friedman, pp 359-371 Am. Soc. of Microbiology, Washington, D.C.].
기술된 프로토콜은 특이적 PTK에 대한 활성을 측정하기에 적합하다. 예를 들어, ELISA 실험을 수행하기에 바람직한 프로토콜이 다음에 제공되어 있다. 수용체 PTK패밀리의 다른 구성원 뿐만 아니라 비-수용체 티로신 키나제에 대한 화합물의 활성을 측정하기 위한 이들 프로토콜의 적응은 당해 분야의 능력 범위내에 있다. 억제제 선택도를 측정하기 위해서, 일반적 PTK 기질(예: 폴리(Glu4 Tyr)의 랜덤 공중합체, 20,000-50,000 MW)을 ATP(일반적으로 5μM)와 함께 검정에서 나타나는 Km의 대략 두배 농도로 사용한다.
다음 방법을 사용하여 KDR, Flt-1, Tie-2, EGFR, FGFR, PDGFR, IGF-IR, c-Met, Lck, Blk, Csk, Src, Lyn, Fyn 및 ZAP70 티로신 키나제 활성에 대한 본 발명 화합물의 억제 효과를 검정한다.
완충액 및 공급원:
PGTPoly(Glu, Tyr) 4:1
-20℃에서 분말을 저장한다. 분말을 50mg/ml 용액에 대한 인산염 완충된 식염수(PBS)에 용해시킨다. 1ml 분취액을 -20℃에서 저장한다. 플레이트를 제조하는 경우, Gibco PBS에 250μg/ml로 희석시킨다.
반응 완충액: 100mM Hepes, 20mM MgCl2, 4mM MnCl2, 5mM DTT, 0.02% BSA, 200μM NaVO4, pH 7.10
ATP: 100mM의 분취액을 -20℃에서 저장한다. 물에 20μM로 희석시킨다.
세척 완충액: 0.1% Tween 20을 함유하는 PBS
항체 희석 완충액: PBS 중의 0.1% 소 혈청 알부민(BSA)
TMB 기질: TMB 기질 및 과산화물 용액을 9:1로 사용 직전에 혼합하거나 Neogen으로부터 K-블루 기질을 사용한다.
중지 용액: 1M 인산
방법
1. 플레이트 준비:
PGT 원액(50mg/ml, 동결됨)을 PBS에 250μg/ml로 희석시킨다. 코닝(Corning) 변형된 편평한 바닥 고친화성 ELISA 플레이트(Corning #25805-96)의 웰당 125㎕를 첨가한다. 125㎕ PBS를 블랭크 웰에 첨가한다. 밀봉 테이프로 덮고, 밤새 37℃에서 배양한다. 250㎕ 세척 완충액으로 1회 세척하고, 약 2시간동안 37℃ 무수 배양기에서 건조시킨다. 도포된 플레이트를 밀봉 백에 4℃에서 사용할 때까지 저장한다.
2. 티로신 키나제 반응:
-억제제 용액을 물 중의 20% DMSO 중의 4배 농도로 제조한다.
-반응 완충액을 제조한다.
-효소 용액을 제조하여 바람직한 단위가 50㎕가 되도록, 예를 들어, KDR에 대해, 반응에서 웰당 총 50ng에 대해 1ng/㎕로 제조하도록 한다.
-4x ATP 용액을 물 중의 100mM 원액으로부터 20μM로 제조한다. 얼음에 저장한다.
-웰당 50㎕의 효소 용액을 첨가한다(일반적으로 키나제의 특이적 활성에 따라서 5-50ng 효소/웰)
-25㎕ 4x 억제제를 첨가한다.
-억제제 검정에 대해 25㎕ 4x ATP를 첨가한다.
-10분동안 실온에서 배양한다.
-웰당 50㎕ 0.05N HCl을 첨가하여 반응을 중지시킨다.
-플레이트를 세척한다.
**반응을 위한 최종 농도: 5μM ATP, 5% DMSO
3. 항체 결합
-PY20-HRP(Pierce) 항체(포스포티로신 항체)의 1mg/ml 분취액을 PBS 중의 0.1% BSA에 50ng/ml로 2단계 희석에 의해(100배, 다음에 200배) 희석시킨다.
-웰당 100㎕ Ab를 첨가한다. 실온에서 1시간 배양한다. 4℃에서 1시간 배양한다.
-4x 플레이트를 세척한다.
4. 발색 반응
-TMB 기질을 제조하고, 웰당 100㎕를 첨가한다.
-650nm에서 OD를, 0.6에 도달할 때까지 모니터한다.
-1M 인산으로 중지시킨다. 플레이트 판독기상에서 교반한다.
-OD를 즉시 450nm에서 판독한다.
최적 배양 시간 및 효소 반응 조건은 효소 제제에 따라 약간 변하며, 각 로트에 대해 실험으로 측정한다.
Lck에 대해, 사용된 반응 완충액은 유사한 검정 상태하에 100mM MOPSO, pH 6.5, 4mM MnCl2, 20mM MgCl2, 5mM DTT, 0.02% BSA, 200mM NaVO4이다.
화학식 I의 화합물은 본원에서 언급되지 않은 것을 포함하여, 확인된 것, 및 화학식 I의 화합물에 의해 억제된, 아직 확인되지 않은 단백질 티로신 키나제를 둘다 포함하는 질병의 치료에서 치료학적 유용성을 가질 수 있다. 본원에 예시된 모든 화합물은 FGFR, PDGFR, KDR, Tie-2, Lck, Fyn, Blk, Lyn 또는 Src를 50μM 이하의 농도로 상당히 억제한다. 본 발명의 몇가지 화합물은 또한, 다른 티로신 또는 세린/트레오닌 키나제(예: cdc2(cdk1))를 50μM 이하의 농도로 상당히 억제한다.
cdc2 공급원
사람 재조합체 효소 및 검정 완충액은 시판품을 수득하거나(미국 매사추세츠 비버리 소재의 New England Biolabs) 통상적인 방법을 사용하여 공지된 천연 또는 재조합체 공급원으로부터 정제할 수 있다.
cdc2 검정
사용된 프로토콜은 약간 개질된 구입 시약이 제공된 것이다. 간단히, 반응은 신선한 300μM ATP(31μCi/ml) 및 30μg/ml 히스톤 타입 IIIss 최종 농축물로 보충된 50mM 트리스 pH 7.5, 100mM NaCl, 1mM EGTA, 2mM DTT, 0.01% Brij, 5% DMSO 및 10mM MgCl2으로 이루어진 완충액(시판 완충액) 중에서 수행한다. 효소의 단위를 함유하는, 80㎕의 반응 용량을 20분동안 25℃에서 억제제의 존재하에 또는 부재하에 수행한다. 반응은 120㎕의 10% 아세트산을 첨가하여 종결시킨다. 기질은, 포스포셀룰로오스 종이에 혼합물을 얼룩지게 하고, 각각 70mM 인산으로 5분씩 3회 세척하여 비혼입 표지로부터 분리시킨다. 계수는 베타 계수기에 의해 액체 신틸런트의 존재하에 측정한다.
본 발명의 특정 화합물은 cdc2를 50μM 이하의 농도로 상당히 억제한다.
PKC 키나제 공급원
PKC의 촉매 서브유닛은 시판품을 수득할 수 있다(Calbiochem).
PKC 키나제 검정
방사선 키나제 검정은 공개된 방법에 따라 사용한다[참조: Yasuda, I., Kirshimoto, A., Tanaka, S., Tominaga, M., Sakurai, A., Nishizuka, Y. Biochemical and Biophysical Research Communication 3:166, 1220-1227 (1990)]. 간단히, 모든 반응은 50mM 트리스-HCl pH 7.5, 10mM MgCl2, 2mM DTT, 1mM EGTA, 100μM ATP, 8μM 펩타이드, 5% DMSO 및 33P ATP(8Ci/mM)로 이루어진 키나제 완충액 중에 수행한다. 화합물 및 효소를 반응 용기에서 혼합하고, 반응은 ATP 및 기질 혼합물을 첨가하여 개시한다. 10㎕ 중지 완충액(75mM 인산 중의 5mM ATP)을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 혼합물의 일부를 포스포셀룰로오스 여과지에 얼룩지게 한다. 얼룩진 샘플을 75mM 인산 중에 실온에서 5 내지 15분동안 3회 세척한다. 방사성 표지의 혼입은 액체 신틸레이션 계수에 의해 정량화한다.
Erk2 효소 공급원
재조합 뮤린 효소 및 검정 완충액은 시판품을 수득하거나((미국 매사추세츠 비버리 소재의 New England Biolabs) 통상적인 방법을 사용하여 공지된 천연 또는 재조합체 공급원으로부터 정제할 수 있다.
Erk2 효소 검정
간단히, 반응은 신선한 300μM ATP(31μCi/ml) 및 30μM 미엘린 염기성 단백질로 공급자에 의해 추천된 조건하에 보충된 50mM 트리스 pH 7.5, 1mM EGTA, 2mM DTT, 0.01% Brij, 5% DMSO 및 10mM MgCl2으로 이루어진 완충액(시판 완충액) 중에서 수행한다. 반응 용량 및 혼입된 방사능을 검정하는 방법은 PKC 검정에 대해 기술된 바와 같다(상기 참조).
T 세포 활성화에 대한 시험관내 모델
마이토젠 또는 항원에 의한 활성화시에, T 세포를 IL-2, 이의 후속 증식 상을 지지하는 성장 인자를 분비하도록 유도시킨다. 따라서, T 세포 활성화에 대한 대용물로서 IL-2의 생성 또는 1차 T 세포 또는 적합한 T 세포 라인의 세포 증식을 측정할 수 있다. 이들 검정은 둘다 문헌에 잘 기술되어 있으며, 이의 파라미터는 익히 증명되어 있다[참조: Current Protocols in Immunology, Vol 2, 7.10.1-7.11.2].
간단히, T 세포는 동시 배양에 의해 동종 자극기 세포로 활성화될 수 있으며, 방법은 일방 혼합 임파구 반응이라 한다. 반응기 및 자극기 말초 혈관 단핵 세포는 제조업자의 지시에 대해 Ficoll-Hypaque 구배(Pharmacia)에 의해 정제시킨다. 자극기 세포는 미토마이신 C(Sigma) 또는 감마 방사선으로 치료하여 유사분열하여 불활성화된다. 반응기 및 자극기 세포는 2:1의 비로 시험 화합물의 존재하에 또는 부재하에 동시 배양한다. 일반적으로 105반응기를 5 x 104자극기와 혼합하고, U자 바닥 미량적정기 플레이트(Costar Scientific)에서 배양한다(200㎕ 용량). 세포를 열 불활성화 태아 소 혈청(Hyclone Laboratories) 또는 남성 공여체, 5 x10-5M 2머캅토에탄올 및 0.5% DMSO로부터 풀링된 사람 AB 혈청으로 보충된 RPMI 1640에서 배양시킨다. 배양물을 0.5μCi의3H 티미딘(Amersham)으로 수집하기 하루 전에(일반적으로 3일) 펄스시킨다. 배양물을 수집하고(Betaplate 수집기, Wallac), 동위원소 흡수는 액체 신틸레이션에 의해 검정한다(Betaplate, Wallac).
동일한 배양 시스템을 IL-2 생성의 측정에 의해 T 세포 활성화를 검정하기 위해 사용할 수 있다. 배양 개시한 지 18 내지 24시간 후, 상등액을 제거하고, IL-2 농도는 제조업자의 지시 다음에 ELISA(R 및 D 시스템)에 의해 측정한다.
T 세포 활성화의 생체내 모델
화합물의 생체내 효능은 T 세포 활성화를 직접 측정한다고 공지된 또는 T 세포가 효능기로 판명된 동물 모델에서 시험할 수 있다. T 세포는 일정 비율의 T 세포 수용체를 모노클로날 항-CD3 항체(Ab)로 연결(ligation)시켜 생체내에서 활성화할 수 있다. 이 모델에서, BALB/c 마우스에 10μg의 항-CD3 Ab를 방혈되기 2시간 전에 복강내 제공한다. 시험 약물을 수용하는 동물을 항-CD3 Ab 투여하기 1시간 전에 화합물의 단일 용량으로 예비처리한다. 전염증성 사이토카인 인터페론-γ(IFN-γ)의 혈청 수준 및 종양 괴사 인자-α(TNF-α), T 세포 활성화의 지시제는 ELISA에 의해 측정한다. 유사한 모델은 특이적 항원(예: 키홀 꽃양산조개 헤모시아닌(KLH))으로 프라이밍한 후, 림프 결절 세포를 동일한 항원으로 배출시키는 2차 시험관내 공격으로 프라이밍하는 생체내 T 세포를 사용한다. 이전과 같이, 사이토카인 생성의 척도를 사용하여 배양된 세포의 활성화 상태를 평가한다.간단히, C57BL/6 마우스를 완전 Freund 면역보강제(CFA)에 유화된 100μg KLH로 0일에 피하 면역시킨다. 동물을 면역시키기 1일 전에 및 이어서 면역시킨 지 1일, 2일 및 3일 후에 화합물로 예비처리한다. 배출된 림프 결절을 4일에 수집하고, 이의 세포를 ml당 6 x 106개로 조직 배양 배지(열 불활성화 태아 소 혈청(Hyclone Laboratories) 5 x 10-5M 2-머캅토에탄올 및 0.5% DMSO로 보충된 RPMI 1640)에서 24시간 및 48시간동안 배양한다. 다음에, 조직 상등액을 오토크린 T 세포 성장 인자 인터류킨-2(IL-2) 및/또는 IFN-γ 수준에 대해 ELISA에 의해 검정한다.
납 화합물은 또한, 사람 질병의 동물 모델에서 시험할 수 있다. 이들은 실험 자가면역 뇌척수염(EAE) 및 콜라겐-유도된 관절염(CIA)에 의해 예시된다. 사람 다발성 경화증의 측면을 모방하는 EAE 모델은 래트 및 마우스에서 기술되어 있다[참조: FASEB J. 5:2560-2566, 1991; 뮤린 모델: Lab. Invest. 4(3):278, 1981; 설치류 모델: J. Immunol. 146(4):1163-8, 1991]. 간단히, 마우스 또는 래트를 미엘린 염기성 단백질(MBP) 또는 이의 신경원성 펩타이드 유도체 및 CFA의 유탁액으로 면역시킨다. 급성 질병은 세균성 독소(예: bordetella pertussis)를 첨가하여 유도시킬 수 있다. 재발성/이장성 질환은 MBP/펩타이드 면역된 동물로부터 T 세포의 채용 전이에 의해 유도된다.
CIA는 DBA/1 마우스에서 타입 II 콜라겐으로 면역시켜 유도될 수 있다[참조: J. Immunol;142(7):2237-2243]. 마우스는 항원 공격한 지 10일 후만큼이나 빨리 관절염의 징후를 나타내며, 면역된 지 90일 후만큼 오랫동안 평점될 수 있다. EAE및 CIA 모델 둘다에서, 화합물은 예방학적으로 또는 질병 개시시에 투여할 수 있다. 유효한 약물은 중증도 및/또는 발병률을 감소시킨다.
하나 이상의 혈관형성 수용체 PTK 및/또는 단백질 키나제(예: 염증 반응의 매개에 포함된 lck)를 억제하는 본 발명의 특정 화합물은 이들 모델에서 관절염의 중증도 및 발병률을 감소시킬 수 있다.
화합물은 또한, 피부[참조: Ann. Rev. Immunol., 10:333-58, 1992; Transplantation: 57(12):1701-1706, 1994] 또는 심장[참조: Am. J. Anat.:113:273, 1963]의 마우스 동종이식 모델에서 시험할 수 있다. 간단히, 전체 두께 피부 이식편을 C57BL/6 마우스로부터 BALB/c 마우스로 이식한다. 이식편은 거부반응을 증명하기 위해서, 6일에 시작하여 매일 실험할 수 있다. 마우스 신생아 심장 이식 모델에 있어서, 신생아 심장을 C57BL/6 마우스로부터 성인 CBA/J 마우스의 귓바퀴로 정규 장소를 벗어나서 이식한다. 심장은 이식한 지 4 내지 7일 후에 박동하기 시작하고, 거부반응은 박동의 중지를 찾는 해부 현미경을 사용하여 육안으로 평가할 수 있다.
세포 수용체 PTK 검정
다음 세포 검정을 사용하여 KDR/VEGFR2에 대한 본 발명의 상이한 화합물의 활성 및 효과의 수준을 측정한다. 특이적 리간드 자극을 사용하는 유사한 수용체 PTK 검정은 당해 분야에 익히 공지된 기술을 사용하여 다른 티로신 키나제에 대해 동일한 라인을 따라 고안될 수 있다.
웨스턴 반점에 의해 측정된 바와 같은 사람 제대 정맥 내피 세포(HUVEC)에서VEGF-유도된 KDR 인산화:
1. (풀링된(pooled) 공여체로부터의) HUVEC 세포는 Clonetics(미국 캘리포니아 샌 디에고 소재)로부터 구입하고, 제조업자의 지시에 따라서 배양한다. 초기 이동(3 내지 8)만을 이 검정에 사용한다. 세포를 100mm 접시(조직 배양하기 위한 Falcon; 영국 플레이마우스 벡턴 디킨슨 소재)에서 완전 EBM 배지(Clonetics)를 사용하여 배양한다.
2. 화합물의 억제 활성을 평가하기 위해서, 세포를 트립신 처리하고, 6웰 클러스터 플레이트(Costar; 미국 매사추세츠 캠브리지 소재)의 각 웰에서 0.5 내지 1.0 x 105개 세포/웰로 시딩한다.
3. 시딩한 지 3일 내지 4일 후, 플레이트는 90 내지 100% 융합성이다. 배지를 모든 웰로부터 제거하고, 세포를 5 내지 10ml의 PBS로 헹구고, 18 내지 24시간 5ml의 EBM 염기 배지로, 보충물을 첨가하지 않으면서(즉, 혈청 보급 차단) 배양한다.
4. 일련의 억제제 희석물을 1ml의 EBM 배지(25μM, 5μM 또는 1μM 최종 농도) 중에 세포에 첨가하고, 1시간동안 37℃에서 배양한다. 다음에, 사람 재조합체 VEGF165(R & D Systems)를 모든 웰에 2ml의 EBM 배지 중에 50ng/ml의 최종 농도로 첨가하고, 37℃에서 10분동안 배양한다. 비처리 또는 VEGF만으로 처리된 대조 세포를 사용하여 배경 인산화 및 VEGF에 의한 인산화 유도를 평가한다.
다음에, 모든 웰을 1mM 오르토바나듐산나트륨(Sigma)을 함유하는 5 내지10ml의 차가운 PBS로 헹구고, 세포를 용해시키고, 프로테아제 억제제(PMSF 1mM, 아프로티닌 1μg/ml, 펩스타틴 1μg/ml, 류펩틴 1μg/ml, Na 바나데이트 1mM, Na 불화물 1mM) 및 1μg/ml의 Dnase(모두 미국 미조리 세인트 루이스 소재의 Sigma Chemical Company로부터의 화학물질)를 함유하는 200㎕의 RIPA 완충액(50mM 트리스-HCl, pH 7, 150mM NaCl, 1% NP-40, 0.25% 나트륨 데옥시콜레이트, 1mM EDTA) 중에 긁어 모은다. 용해물을 14,000rpm으로 30분동안 회전시켜 핵을 제거한다.
다음에, 동량의 단백질을 차가운(-20℃) 에탄올(2용량)을 최소 1시간동안 또는 최대 밤새 첨가하여 침전시킨다. 펠릿을 5% 머캅토에탄올(BioRad; 미국 캘리포니아 헤르쿨레스 소재)을 함유하는 Laemli 샘플 완충액 중에 재구성하고, 5분동안 비등시킨다. 단백질을 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(6%, 1.5mm Novex, 미국 캘리포니아 샌 디에고)에 의해 분해시키고, 니트로셀룰로오스 막으로 Novex 시스템을 사용하여 이동시킨다. 소 혈청 알부민(3%)으로 차단한 후, 단백질을 밤새 항-KDR 폴리클로날 항체(C20, Santa Cruz Biotechnology; 미국 캘리포니아 산타 크루즈 소재)로 또는 항-포스포티로신 모노클로날 항체(4G10, Upstate Biotechnology, 미국 뉴욕 레이크 플래시드 소재)로 4℃에서 탐침한다. 세척하고, 고트 항-래비트 또는 고트-항-마우스 IgG의 HRP-공액된 F(ab)2로 1시간동안 배양한 후, 밴드는 방출 화학발광(ECL) 시스템(Amersham Life Sciences, 미국 일리노이 아링턴 하이트 소재)을 사용하여 가시화한다. 본 발명의 특정 실시예는 세포 VEGF-유도된 KDR 티로신 키나제 인산화를 50μM 미만의 농도에서 상당히 억제한다.
생체내 자궁 부종 모델
이 검정에 의해 에스트로겐 자극 후에 처음 몇시간내에 일어나는 마우스에서 자궁 중량의 급격한 증가를 억제하는 화합물의 능력을 측정한다. 자궁 중량 증가의 이러한 초기 개시는 자궁 혈관계의 증가된 투과성에 의해 유발된 부종에 기인한다고 공지되어 있다. Cullinan-Bove 및 Koss[참조: Endocrinology (1993), 133:829-837]는 자궁에서 VEGF mRNA의 발현이 증가된 에스트로겐-자극된 자궁 부종의 밀접한 일시적 관계를 입증하였다. 이들 결과는 에스트로겐 자극 후에 자궁 중량의 급격한 증가를 상당히 감소시키는 VEGF에 대한 중화 모노클로날 항체의 사용에 의해 확인되었다(WO 97/42187). 따라서, 이 시스템은 VEGF 신호화 및 관련된 과투과 및 부종의 생체내 억제에 대한 모델로서 사용할 수 있다.
물질: 모든 호르몬은 Sigma(미국 미조리 세인트 루이스 소재) 또는 Cal Biochem(미국 캘리포니아 라 졸라 소재)으로부터 동결건조된 분말로서 구입하고, 공급자 지시에 따라 제조한다.
비히클 성분(DMSO, Cremaphor EL)은 Sigma(미국 미조리 세인트 루이스 소재)로부터 구입한다.
마우스(Balb/c, 8 내지 12주)는 Taconic(미국 뉴욕 저먼타운 소재)으로부터 구입하고, 동물 보호 협회 및 사용 위원회 지침에 따라서 병원체-유리 동물 시설에 가둔다.
방법
1일: Balb/c 마우스에 12.5단위의, 임신한 암말의 혈청 고나도트로핀(PMSG)을 복강내(i.p.) 주사한다.
3일: 마우스에 15단위의 사람 융모막 고나도트로핀(hCG)을 복강내 주입한다.
4일: 마우스를 무작위로 추출하여 5 내지 10개의 군으로 나눈다. 시험 화합물을 용해도 및 비히클에 따라서 복강내, 정맥내 또는 경구로 1 내지 100mg/kg 범위의 용량으로 투여한다. 비히클 대조군에는 비히클만 주입하고, 두개의 군은 처리하지 않은 채로 둔다.
30분 후, 실험, 비히클 및 비처리 군 중의 하나에 17-에스트라디올(500μg/kg)을 복강내 주사한다. 2 내지 3시간 후, 동물을 CO2흡입시켜 희생시킨다. 중간 절개 후, 각 자궁을 분리하고, 경부의 바로 아래 및 자궁 및 난관의 접합부에서 절단하여 제거한다. 지방 및 연결 조직을, 계량하기 전에 자궁 전체를 교란하지 않도록 조심하면서 제거한다(습윤 중량). 자궁을 오염시켜 두장의 여과지 사이에서 물로 충전된 1L 유리병으로 압축시켜 유체를 제거한다. 자궁을 오염시킨 후에 계량한다(오염 중량). 습윤 및 오염 중량 사이의 차이는 자궁의 유체 중량으로 취한다. 처리 군의 중간 유체 함량을 비처리 또는 비히클 처리된 기에 비교한다. 유의성은 스튜던트 시험에 의해 측정한다. 비-자극 대조 그룹을 사용하여 에스트라디올 반응을 모니터한다.
결과는 본 발명의 특정 화합물이 다양한 경로로 전신 투여되는 경우, 부종의 형성을 억제함을 입증한다.
혈관형성성 수용체 티로신 키나제의 억제제인 본 발명의 특정 화합물은 또한, 신혈관형성의 Matrigel 이식 모델에서 활성인 것으로 나타날 수 있다. Matrigel 신혈관형성 모델은 종양 세포를 생성하는 프로혈관형성성 인자의 존재에 의해 유도된 피하 이식된 세포외 매트릭스의 투명한 "대리석"내에서 새로운 혈관의 형성을 포함한다[참조: Passaniti, A., et al, Lab. Investig. (1992), 67(4), 519-528; Anat. Rec. (1997), 249(1), 63-73; Int. J. Cancer (1995), 63(5), 694-701; Vasc. Biol. (1995), 15(11), 1857-6]. 모델은 바람직하게는 3 내지 4일에 걸쳐 수행하며, 종결점은 신혈관형성의 육안으로 보이는 가시적/영상 평점, 현미경 미세혈관 밀도 측정, 및 억제제로 처리되지 않은 동물로부터 이식편 대 대조를 제거한 후 헤모글로빈 정량화(Drabkin 방법)를 포함한다. 모델은 대신에 자극으로서 bFGF 또는 HGF를 사용할 수 있다.
하나 이상의 종양유전자성, 원종양유전자성 또는 증식-의존성 단백질 키나제 또는 혈관형성성 수용체 PTK를 억제하는 본 발명의 특정 화합물은 또한, 마우스에서 1차 뮤린, 래트 또는 사람 이종이식 종양의 성장을 억제하거나 뮤린 모델에서 전이를 억제한다.
예시
화학식 I의 화합물의 제조 방법이 이제 기술된다. 이들 방법은 본 발명의 다른 측면을 구성한다. 방법은 바람직하게는 대기압에서 수행한다.
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 포름아미드로 50 내지 250℃ 범위의 온도에서, 임의로 촉매, 예를 들어, 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 축합시켜 제조할 수 있다.
(II)
상기 식에서,
R1, R2, R3, L 및 링 A는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물과 R3B(OH)2, R3SnCH3또는 화학식 III으로 나타내어진 다음 화합물 중의 하나를,
촉매, 예를 들어, 팔라듐(0) 화합물(예: Pd(PPh3)4)의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
(III)
상기 식에서,
Rx는 브로모 또는 요도 브로모 또는 요도이다.
R1이 알킬 기 또는 아랄킬 그룹인 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 화학식 R1X'의 화합물(여기에서, R1은 알킬 기 또는 아랄킬 그룹이고, X'는 이탈 그룹, 예를 들어, 할로, 메실옥시 또는 토실옥시이다)로 알킬화시켜 제조할 수 있다.
(IV)
상기 식에서,
R2및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
R1이 임의로 치환된 사이클릭 에테르(예: 테트라하이드로푸릴 또는 테트라하이드로피라닐)인 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 화학식 R1X'의 화합물(여기에서, X'는 상기 정의한 바와 같고, R1은 임의로 치환된 사이클릭 에테르이다)로 알킬화시켜 제조할 수 있다.
IV
상기 식에서,
R2및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
R1이 임의로 포르밀에 의해 치환된, 사이클릭 에테르(예: 테트라하이드로푸릴 또는 테트라하이드로피라닐)인 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 화합물 R1X(여기에서, R1은 보호된 포르밀 기에 의해 치환된 사이클릭 에테르이다)로, 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 아세탈시키고[참조: Tet. Letts. 30 (46) 1989, 6259-6262], 다음에 탈보호시킴으로써 알킬화시켜 제조할 수 있다. R1이 (임의로 치환된 아미노)메틸 기에 의해 치환된, 사이클릭 에테르(예: 테트라하이드로푸릴 또는 테트라하이드로피라닐)인 화합물은 R1이 포르밀에 의해 치환된 사이클릭 에테르인 화합물을 환원성 아민화시켜 제조할 수 있다.
R1이 임의로 치환된 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴인 화학식 I의 화합물은 4-클로로-5-요도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘과 적합한 헤테로아릴보론산을, 구리 염 촉매, 예를 들어, 아세트산구리(II)의 존재하에 반응물에 대한 용매(예: 할로겐화 용매, 예를 들어, 디클로로메탄)의 존재하에, 건조제(예: 4Å 분자 체)의 존재하에, 유기 염기(예: 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에 0 내지 50℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 주위 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다[조건에 대해 참조: Tet. Letts. (1998), volume 39:2942-2944 및 본원에서 인용된 참조, 이 문서는 본원에서 참조로 인용된다]. 이들 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제형화시켜 R1이 포르밀에 의해 치환된 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴인 화합물을 수득할 수 있다. 이들 화합물에서 포르밀 기는 당업자에게 공지된 방법에 의해 생산적으로 아민화시켜 R1이 아미노메틸 기에 의해 치환된 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴인 화합물을 수득할 수 있다. 또는, R1이 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴인 중간체를 만니히 반응에 적용하여 R1이 아미노메틸 기에 의해 치환된 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴인 중간체를 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 화학식 V의 화합물과 암모니아 또는 암모늄 염(예: 아세트산암모늄)을 15 내지 250℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 압력 용기에서 반응시켜 제조할 수 있다.
V
상기 식에서,
R1, R2, R3, L 및 링 A는 상기 정의한 바와 같고,
Ry는 이탈 그룹, 예를 들어, 할로 또는 페녹시이다.
R2가 클로로, 브로모 또는 요도인 화학식 I의 화합물은 화학식 VI의 화합물과 할로겐화제, 예를 들어, 요도화제(예: N-요도석신이미드) 또는 브롬화제(예: N-브로모석신이미드) 또는 염소화제(예: N-클로로석신이미드)를 반응시켜 제조할 수 있다.
(VI)
상기 식에서,
R1, R3, L 및 링 A는 상기 정의한 바와 같다.
-L-R3가 -NHC(O)R3인 화학식 I의 화합물은 화학식 VII의 화합물과 화학식 R3CORx의 화합물(여기에서, Rx는 이탈 그룹, 예를 들어, 클로로이다)을 반응시켜 제조할 수 있다.
VII
상기 식에서,
R1, R2및 링 A는 상기 정의한 바와 같고,
Y는 보호된 아민이다.
또는, Y가 할로, 예를 들어, 클로로인 화학식 VII의 화합물을 화학식 R3CORx의 화합물과 반응시키고, 생성물을 암모니아와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 유사한 방법을 사용하여 -L-R3이 -NRSO2R3인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 유사한 방법을 사용하여 -L-R3이 -NRCO2-R3또는 -NRCONR'(여기에서, R 및 R'는 상기 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
-L-R3이 -OSO2-인 화학식 I의 화합물은 화학식 VIII의 화합물과 화학식 R4SO2Rx의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
VIII
상기 식에서,
R1, R2및 링 A는 상기 정의한 바와 같다.
다음에, 화학식 I의 화합물은 이러한 중간체로부터 개략도 2 다음에 또는 다음에 기술되는, 개략도 2에 대한 대안으로부터 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 IPA가 프로판-2-올인 개략도 1에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.
당업자에 의해 화학식 I의 화합물은 공지된 화학 반응에 의해 다른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 알콕시 기는 분리되어 하이드록시를 수득할 수 있고, 니트로 기는 아민으로 환원될 수 있으며, 아민은 아실화, 설포닐화 또는 인산화될 수 있고, N-아실 화합물은 아민으로 가수분해될 수 있다. -L-이 S인 화학식 I의 화합물을 당업자에게 공지된 방법에 의해 산화시켜 -L-이 각각 SO 및 SO2인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 시판되거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
R2가 수소인 화학식 IV의 화합물은 개략도 2에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 아미노 기는 최종 단계 전에 보호된 다음에, 개략도 2의 최종 단계 후에 당업자에게 공지된 방법에 의해 탈보호될 수 있다. R2가 수소가 아닌 화학식 IV의 화합물은 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다[참조: J. Med. Chem. (1990), 33, 1984].
또는 개략도 2에서, (링 A)-L-R3은 아민화 전에 먼저 커플링될 수 있다. 또는 상기에서 정의한 바와 같은 치환기 R1은 어떠한 방법을 수행하기 전에 존재할 수 있다.
화학식 V의 화합물은 개략도 3에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.
(링 A)-L-R3이 부재하는 화합물은 개략도 4에서와 같이 및 문헌[참조: J. Med. Chem., (1988), 31:390] 및 본원에서 인용된 참조에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. (링 A)-L-R3이 수소가 아닌 화합물은 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 5-요도 화합물을 화학식 IV의 화합물의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법으로 커플링시켜 제조할 수 있다.
당업자는 치환기가 이들 치환기가 공정이 착수되기 전에 보호를, 다음에 공정 후에 탈보호를 필요로 하는 상기 방법 중의 하나로 개질된 관능기와 동일하거나 유사한 경우를 이해한다. 달리는 경쟁하는 부반응이 일어난다. 또는, 치환기가 방해하지 않는, 위에서 기술된 다른 방법을 사용할 수 있다. 적합한 보호 그룹 및 이의 첨가 및 제거 방법의 예는 텍스트북에서 발견할 수 있다[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Green, John Wiley and Sons, 1981]. 예를 들어, 아민에 적합한 보호 기는 포르밀 또는 아세틸이다.
다음 실시예는 위에서 개설된 일반적 제조 방법을 사용하여 제조한다.
실시예 1
N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]4-시아노-1-벤젠설폰아미드
a) t-부틸 N-(4-브로모-2-메톡시페닐)카바메이트
테트라하이드로푸란(350ml) 중의 4-브로모-2-메톡시아닐린(34.0g, 0.17mol) 및 디-t-부틸 디카보네이트(44.5g, 0.20mol)의 혼합물을 22시간동안 환류가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(350ml)에 용해시키고, 1N 시트르산(200ml)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 t-부틸 N-(4-브로모-2-메톡시페닐)카바메이트를 황색 오일로서 수득한다(80% 순도, 57.10g, 0.15mol):1H NMR(DMSO-d6,400MHZ) δ 8.01(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.07(dd, 1H), 3.82(s, 3H), 1.45(s, 9H); TLC(n-헵탄/에틸 아세테이트=2:1) Rf0.67.
b) t-부틸 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]카바메이트
N,N-디메틸포름아미드(100ml) 중의 t-부틸 N-(4-브로모-2-메톡시페닐)카바메이트(80% 순도)(6.25g, 16.56mmol), 디보론 피나콜 에스테르(5.05g, 19.88mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 복합체와 디클로로메탄 (1:1)(3.41g, 3.50mmol) 및 아세트산칼륨(4.88g, 49.80mmol)의 혼합물을 80℃에서 질소 대기압하에 밤새 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 대부분의 용매를 감압하에 제거한다. 디클로로메탄(100ml)을 잔류물에 첨가하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시켜 농색 오일을 남기고, 이를 실리카 상에서 이동상으로서 디클로로메탄/n-헵탄(1:2)과 2.5% 트리에틸아민을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 t-부틸 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]카바메이트를 백색 고체로서 수득한다(65% 순도, 4.25g, 7.92mmol):1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 7.93(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.16(s, 1H), 3.83(s, 3H), 1.46(s, 9H), 1.30(s, 12H); RP-HPLC(Hypersil C18, 5μm, 200A, 25cm; 25분 이상 50%-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) Rf18.28분.
c) t-부틸 N-[4-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카바메이트
물(25ml) 및 t-부틸 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 -2-일)페닐]카바메이트(65% 순도)(4.25g, 7.92mmol)의 혼합물을 냉동시키고, 진공에 적용한 후, 해동시키면서 질소로 충전한다. 4-클로로-7-사이클로펜틸-5-요도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.83g, 5.28mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.37g, 0.32mmol), 탄산나트륨(1.40g, 13.20mmol) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(50ml)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 밤새 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합친 에틸 아세테이트 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켜 농색 오일을 수득하고, 이를 실리카 상에서 이동상으로서 n-헵탄/에틸 아세테이트(3:1)과 2.5% 트리에틸아민을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피하여 정제시킨다. 적합한 분획을 수집하고, 합치고, 농축시켜 t-부틸 N-[4-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카바메이트를 백색 고체(1.90g, 4.29mmol)로서 수득한다:1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ (s, 1H), 7.94(s, 2H), 7.74(d, 1H), 7.19(d, 1H), 7.07(dd, 1H), 5.22(m, 1H), 3.87(s, 3H), 2.19(m, 2H), 1.99(m, 2H), 1.91(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.48(s, 9H); TLC(n-헵탄/에틸 아세테이트=1:1) Rf0.58
d) 4-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시아닐린
트리플루오로아세트산(2ml)을 디클로로메탄(20ml) 중의 t-부틸 N-[4-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카바메이트(0.58g, 1.31mmol)의 용액에 0℃에서 적가한다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 대부분의 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄을 감압하에 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 4-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시아닐린을 백색 고체(0.45g, 1.31mmol)로서 수득한다:1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 8.61(s, 1H), 7.78(s, 1H), 6.97(d, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.67(d, 1H), 5.20(m, 1H), 4.78(광폭, 2H), 3.81(s, 3H), 2.18(m, 2H), 1.88-2.00(m, 4H), 1.72(m, 2H); MH+343.
e) 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
4-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시아닐린(0.45g, 1.31mmol), 암모니아(15ml, SG 0.88) 및 1.4-디옥산(15ml)의 혼합물을 가열하고, 120℃ 압력 용기에서 밤새 교반한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합친 에틸 아세테이트를 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 갈색 고체(0.32g, 0.99mmol)로서 수득한다:1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 8.09(s, 1H), 7.24(s, 1H), 6.88(d, 1H), 6.79(dd, 1H), 6.71(d, 1H), 6.01(광폭, 1H), 5.06(m, 1H), 4.79(광폭, 2H), 3.81(s, 3H), 2.10(m, 2H), 1.87-1.92(m, 4H), 1.68(m, 2H); MH+324.
f) N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-4-시아노-1-벤젠설폰아미드
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.026g, 0.08mmol), 4-시아노벤젠 설포닐클로라이드(0.019g, 0.10mmol) 및 피리딘(0.40ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 대부분의 피리딘을 감압하에 제거하고, 잔류물을 예비 RP-HPLC(Rainin C18, 8μm, 300A, 25cm; 25분 이상 25%-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시켜 N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-4-시아노-1-벤젠설폰아미드를 황색 고체(0.018g, 0.04mmol)로서 수득한다:1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 9.91(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.05(d, 2H), 7.89(d, 2H), 7.44(s, 1H), 7.27(d, 1H), 7.00(dd, 1H), 6.98(d, 1H), 6.07(광폭, 2H), 5.07(m, 1H), 3.49(s, 3H), 2.11(m, 2H), 1.88(m, 4H), 1.69(m, 2H); MH+489; TLC(에틸 아세테이트/메탄올=9:1) Rf0.49; RP-HPLC(Hypersil C18, 5μm, 200A, 25cm; 25분 이상 25%-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) Rf14.65분.
실시예 2
N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1-벤젠설폰아미드
실시예 2는 N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-4-시아노-1-벤젠설폰아미드에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성한다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 9.90(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.96(s, 4H), 7.55(m, 1H), 7.29(d, 2H), 7.01(m, 2H), 5.09(m, 1H), 3.49(s, 3H), 2.10(m, 2H), 1.90(m, 4H), 1.69(m, 2H); MH+530; TLC(에틸 아세테이트/메탄올=9:1) Rf0.64; RP-HPLC(Hypersil C18, 5μm, 200A, 25cm; 25분 이상 25%-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) Rf17.78분.
실시예 3
N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-4-(트리플루오로메톡시)-1-벤젠설폰아미드
실시예 3은 N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-4-시아노-1-벤젠설폰아미드에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성한다.
1H NMR(CDCl3, 400MHZ) δ 8.30(s, 1H), 7.86(d, 2H), 7.59(d, 1H), 7.27(d, 2H), 7.13(광폭, 1H), 7.05(dd, 1H), 7.00(s, 1H), 6.86(d, 1H), 5.26(s, 2H), 5.19(m, 1H), 3.68(s, 3H), 2.26(m, 2H), 1.89(m, 4H), 1.79(m, 2H); MH+548; TLC(에틸 아세테이트) Rf0.34; RP-HPLC(Hypersil C18, 5μm, 200A, 25cm; 25분 이상 25%-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) Rf18.18분.
실시예 4
N2-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2-피리딘설폰아미드
a) 2-피리딘설포닐 클로라이드를 문헌에 기술된 바와 같이 제조한다[참조: Heterocycles, 1989, 28, 1115]. 염소 가스를 진한 염산(30ml) 중의 2-피리딘에티올(2.00g, 17.99mmol)의 용액에 0℃에서 3시간동안 도입한다. 반응 혼합물을 빙냉수(40ml)에 붓고, 수득된 침전을 여과시켜 수집한다. 침전을 추가로 빙냉수로 세척한 후, 오산화인 상에서 진공 중에 0℃에서 2시간동안 건조시켜 2-피리딘설포닐 클로라이드를 백색 고체(2.00g, 11.26mmol)로서 수득한다.
b) N2-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2-피리딘설폰아미드. 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.040g, 0.12mmol), 2-피리딘설포닐 클로라이드(0.026g,0.15mmol) 및 피리딘(0.40ml)의 혼합물을 0℃에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 수득된 용액을 연속해서 2N 염산, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 유기 층을 농축시켜 잔류물을 남기고, 이를 예비 RP-HPLC(Rainin C18, 8μm, 300A, 25cm; 25분 이상 25%-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시켜 N2-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2-피리딘설폰아미드를 백색 고체(0.022g, 0.05mmol)로서 수득한다:1H NMR(CDCl3, 400MHZ) δ 8.71(d, 1H), 8.31(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.87(m, 1H), 7.64(d, 1H), 7.47(m, 1H), 7.41(m, 1H), 6.99(m, 2H), 6.87(s, 1H), 5.19(m, 1H), 5.07(s, 2H), 3.79(s, 3H), 2.23(m, 2H), 1.76-1.88(m, 4H), 1.63(m, 2H); MH+465; RP-HPLC(Hypersil C18, 5μm, 200A, 25cm; 25분 이상 25%-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) Rf12.65분.
실시예 5
N3-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-3-피리딘설폰아미드
a) 3-피리딘설포닐 클로라이드는 문헌에 기술된 바와 같이 제조한다[참조: J. Heterocyclo. Chem. 1992, 29, 61]. 3-피리딘설폰산(1.45g, 9.01mmol) 및 오염화인(2.00g, 9.62mmol)의 혼합물을 110℃에서 3시간동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에(0.1mmHg) 증류시켜(비점 60 내지 65℃) 3-피리딘설포닐클로라이드를 백색 고체(1.12g, 6.31mmol)로서 수득하고, 이는 추가로 정제하지 않고 직접 사용한다.
b) N3-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-3-피리딘설폰아미드. 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.040g, 0.12mmol), 3-피리딘설포닐 클로라이드(0.030g, 0.17mmol) 및 피리딘(0.40ml)의 혼합물을 0℃에서 0.5시간동안 교반한다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 대부분의 피리딘 및 물을 감압하에 제거한다. 잔류물을 예비 RP-HPLC(Rainin C18, 8μm, 300A, 25cm; 25분 이상 25%-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시켜 N3-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-3-피리딘설폰아미드를 백색 고체(0.020g, 0.04mmol)로서 수득한다:1H NMR(CDCl3, 400MHZ) δ 8.97(d, 1H), 8.76(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.10(dd, 1H), 7.62(d, 1H), 7.40(m, 1H), 7.05(d, 1H), 7.00(s, 1H), 6.85(s, 1H), 5.31(광폭, 2 H), 5.20(m, 1H), 3.68(s, 3H), 2.26(m, 2H), 1.80-2.00(m, 6H); MH+465; RP-HPLC(Hypersil C18, 5μm, 200A, 25cm; 25분 이상 25%-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) Rf12.23분.
실시예 6
N1-[5-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-벤젠설폰아미드
a) N1-[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-벤젠설폰아미드. 벤젠 설포닐클로라이드(1.06g, 6.00mmol)를 디클로로메탄(10ml) 중의 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)아닐린(1.20g, 5.00mmol) 및 피리딘(1.98g, 25.0mmol)의 교반 용액에 0℃에서 질소 대기하에 적가한다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 16시간동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(35ml)로 희석시킨 후, 물(3 x 10ml), 2N 시트르산(3 x 10ml) 및 염수(10ml)로 세척한 후, 진공 중에 증발시킨다. 잔류물을 용리제로서 3:2 헵탄/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 순간 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 N1-[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-벤젠설폰아미드(1.3g)을 백색 고체로서 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 10.10(1H, s), 7.60-8.16(7H, m), 6.9(1H, dd); tR=24.27분(RP-HPLC, 5-100% 아세토니트릴-0.1% TFA, 30분)
b) N1-[5-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-벤젠설폰아미드. DMF(10ml) 중의 N1-[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-벤젠설폰아미드(0.5g, 1.31mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.402g, 1.58mmol), 아세트산칼륨(0.387g, 3.95mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(32mg, 0.040mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 100℃에서 17시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(32mg, 0.040mmol)을 첨가한 후, 100℃에서 가열을 추가로 24시간동안 계속한다. 다음에, 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 25ml의 4:1헵탄:메틸렌 클로라이드로 분쇄하고, 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 제거한다. 용매를 진공 중에 제거하여 고무상 잔류물(0.42g)를 수득하고, 이 중의 (123mg, 0.28mmol)을 1,2-디메톡시에탄(2.5ml) 및 물(1.25ml)의 혼합물에 첨가한다. 탄산나트륨(39mg, 0.36mmol), 4-클로로-7-사이클로펜틸-5-요도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(50mg, 0.144mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(9.0mg, 0.008mol)을 혼합물에 첨가한 후, 질소 대기하에 16시간동안 환류가열하고, 냉각시키고, 용매를 진공 중에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(10ml) 및 물(6ml) 사이에 분배시킨다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트(10ml)로 세척한다. 합친 유기 물질을 증발시키고, 잔류물을 1,4-디옥산(5ml) 및 진한 수성 수산화암모늄(5ml)에 용해시킨 후, 120℃ 밀봉 튜브에서 16시간동안 가열한다. 용매를 진공 중에 제거하고, C18 컬럼 및 용리제로서 25-75% 아세토니트릴-0.1% TFA, 25분을 사용하여 역상 MPLC에 의애 정제시킨 후, 동결건조시켜 N1-[5-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-벤젠설폰아미드(9mg)을 황갈색 무정형 고체로서 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 10.05(1H, brs), 8.38(1H, s), 7.57-7.87(10H, m), 7.09(1H, d), 5.11(1H, m), 2.14(2H, m), 1.95(4H, m), 1.7(2H, m); 저 해상도 MS, m/e(MH+), 502; tR=16.78분(RP-HPLC, 25-100% 아세토니트릴-0.1% TFA, 25분)
실시예 7
N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-페닐-페닐]-1-벤젠설폰아미드
a) 2-아미노-5-브로모비페닐. 2,4,4,6-테트라브로모-2,5-사이클로헥사디엔-1-온(12.1g, 29.55mmol)을 메틸렌 클로라이드(65ml) 중의 2-아미노비페닐(5.0g, 29.55mmol)의 용액에, 온도를 -5℃ 내지 -10℃로 유지하면서 소량씩 첨가한다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 20시간동안 교반한다. 용액을 1N 수산화나트륨(1 x 50ml, 1 x 20ml)로 2회 추출한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 활성 목탄으로 처리하고, 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켜 2-아미노-5-브로모비페닐 (7.2g)을 정치시에 고화되는 흑색 오일로서 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 7.36-7.48(5H, m), 7.2(1H, dd), 7.08(1H, d), 6.7(1H, d), 4.95(2H, bs); 저 해상도 MS m/e 249(MH+); tR=16.03분(RP-HPLC, 25-100% 아세토니트릴-0.1% TFA, 25분);13C NMR (DMSO-d6, 100MHZ) δ 144.5, 138.2, 131.9, 130.6, 128.8, 128.5, 127.7, 127.3, 117.1, 107.1
b) 1-(4-브로모-2-페닐-페닐)-1-벤젠설폰아미드. 벤젠 설포닐클로라이드 (1.71g, 9.67mmol)를 질소 대기하에 메틸렌 클로라이드(20ml) 중의 2-아미노-5-브로모-비페닐(2.0g, 8.06mmol) 및 피리딘(3.19g, 40.3mmol)의 교반 용액에 0℃ 미만에서 적가한다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 16시간동안 교반한다. 다음에, 혼합물을 에틸 아세테이트(75ml)로 희석시키고, 물(3 x 15ml), 2N 수성 시트르산(3 x 15ml), 염수(15ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 목탄으로 처리하고, 셀라이트를 통해 여과한다. 진공 중에 용매를 증발시켜 N1-(4-브로모-2-페닐벤젠)-1-벤젠설폰아미드(2.9g)을 갈색 고체로서 제공한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 9.62(1H, s), 7.34-8.07(10H, m), 7.19(2H, m), 7.01(1H, d); 저 해상도 MS m/e 388(MH+); tR=21.2분(RP-HPLC, 25-100% 아세토니트릴-0.1% TFA, 25분)
c) N1-[2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-벤젠설폰아미드. DMF(10ml) 중의 N1-(4-브로모-2-페닐벤젠)-1-벤젠설폰아미드(0.388g, 1.00mmol), 비스(피나콜라토)디보론(0.305g, 1.20mmol), 아세트산칼륨(0.294g, 3.00mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(25mg, 0.030mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 100℃에서 16.5시간동안 가열한다. DMF를 진공 중에 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드/헵탄 7:3 + 2% 트리에틸아민을 사용하여 실리카 겔 순간 크로마토그래피하여 정제시켜 N1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-페닐벤젠]-1-벤젠설폰아미드(0.135g)을 오일로서 제공한다. tR=23.13분(RP-HPLC, 25-100% 아세토니트릴-0.1% TFA, 25분); 저 해상도 MS m/e 434(MH+)
d) N1-[4-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-페닐-페닐]-1-벤젠설폰아미드. 탄산칼륨(57mg, 0.54mmol), 4-클로로-7-사이클로펜틸-5-요도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(75mg, 0.216mmol), N1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-페닐벤젠]-1-벤젠설폰아미드(135mg, 0.269mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(12.5mg, 0.0108mmol), 물(1.25ml) 및 DME(2.5ml)를 질소 대기하에 16시간동안 환류가열하고, 냉각시키고, 용매를 진공 중에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(10ml) 및 물(5ml) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 순간 크로마토그래피하여 정제시켜 N1-[4-(2-벤젠-4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-페닐]-1-벤젠설폰아미드(55mg)를 황갈색 고체로서 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 9.56(1H, s), 8.65(1H, s), 8.03(1H, s), 7.3-7.65(12H, m), 7.08(1H, d), 5.21(1H, m), 2.17(2H, m), 1.92(4H, m), 1.71(2H, m); tR=23.77분(RP-HPLC, 25-100% 아세토니트릴-0.1% TFA, 25분)
e) N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-페닐-페닐]-1-벤젠설폰아미드. N1-[4-(2-벤젠-4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-페닐]-1-벤젠설폰아미드(55mg, 0.104mmol), 진한 수성 수산화암모늄(5ml) 및 1,4-디옥산(5ml)의 혼합물을 120℃ 밀봉 튜브에서 16시간동안 가열한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 중에 제거한다. MPLC에 의해 C18 컬럼 및 용리제로서 25-100% 아세토니트릴-0.1N 아세트산암모늄, 25분을 사용하여 정제시킨 후, 동결건조시켜 N1-[4-(4-아미노-2-벤젠-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-페닐]-1-벤젠설폰아미드(14mg)를 황갈색 고체로서 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 9.56(1H, s), 8.13(1H, s), 7.31-7.65(13H, m), 7.1(1H, d), 6.08(2H, s), 5.07(1H, m), 2.08(2H, m), 1.9(4H, m), 1.67(2H, m); 저 해상도 MS m/e 510(MH+); tR=19.22분(RP-HPLC, 25-100% 아세토니트릴-0.1N 아세트산암모늄, 25분)
실시예 8
7-사이클로펜틸-5-[1-(페닐설포닐)-2,3-디하이드로-1H-5-인돌릴]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
a) 5-브로모-1-(페닐설포닐)인돌린. 벤젠 설포닐클로라이드(1.85g, 1053mmol)를 질소 대기하에 메틸렌 클로라이드(30ml) 중의 5-브로모인돌린(2.0g, 8.77mmol) 및 피리딘(3.47g, 43.9mmol)의 교반 용액에 0℃ 미만에서 적가한다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 16시간동안 교반한다. 다음에, 혼합물을 메틸렌 클로라이드(30ml)로 희석시키고, 2N 수성 시트르산(3 x 20ml), 염수(20ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 목탄으로 처리하고, 셀라이트를 통해 여과시킨다. 용매를 진공 중에 증발시켜 5-브로모-1-(페닐설포닐)인돌린(3.2g)을 제공한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 7.83(2H, d), 7.68(1H, t), 7.61(2H, t), 7.31-7.43(3H, m), 3.93(2H, t), 2.92(2H, t); tR=19.30분(RP-HPLC, 25-100% 아세토니트릴-0.1N 아세트산암모늄, 25분)
b) 1-(페닐설포닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)인돌린. DMF(20ml) 중의 5-브로모-1-(페닐설포닐)인돌린(1.0g, 3.07mmol), 비스(피나콜라토)디보론(0.935g, 3.68mmol), 아세트산칼륨(0.902g, 9.202mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(88mg, 0.092mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 100℃에서 16시간동안 가열한다. DMF를 진공 중에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔(20ml)로 분쇄한 후, 고체를 셀라이트를 통해 여과시켜 제거한다. 여액을 물(3 x 15ml)로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 잔류물로 증발시키고, 이를 다음 단계에서 조물질로 사용한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 7.83(2H, d), 7.43-7.68(6H, m), 3.94(2H, t), 2.94(2H, t), 1.26(12H, s); tR=21.23분(RP-HPLC, 25-100% 아세토니트릴-0.1N 아세트산암모늄, 25분)
c) 7-사이클로펜틸-5-[1-(페닐설포닐)-2,3-디하이드로-1H-5-인돌릴]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민. 탄산나트륨(92mg, 0.087mmol), 4-클로로-7-사이클로펜틸-5-요도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(100mg, 0.288mmol), 1-(페닐설포닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)인돌린(200mg, 0.431mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(17mg, 0.0144mmol), 물(3ml) 및 DME(6ml)의 혼합물을 질소 대기하에 16시간동안 환류가열하고, 냉각시키고, 용매를 진공 중에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(10ml) 및 물(5ml) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 증발시키고, 잔류물을 1,4-디옥산(6ml) 및 진한 수성 수산화암모늄(6ml)에 용해시킨 후, 120℃ 밀봉 튜브에서 16시간동안 가열한다. 용액을 냉각시키고, 용매를 진공 중에 제거한다. C18 컬럼 및 용리제로서 25-75% 아세토니트릴-0.1N 아세트산암모늄, 25분을 사용하여 역상 MPLC에 의해 정제시킨 후, 동결건조시켜 7-사이클로펜틸-5-[1-(페닐설포닐)-2,3-디하이드로-1H-5-인돌릴]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(23mg)을 황갈색 고체로서 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 8.11(1H, d), 7.85(2H, d), 7.70(1H, t), 7.54-7.61(3H, m), 7.25-7.33(3H, m), 6.0(2H, s), 5.06(1H, m), 3.96(2H, t), 2.11(2H, m), 1.90(4H, m), 1.67(2H, m); tR=16.37분(RP-HPLC, 25-100% 아세토니트릴-0.1N 아세트산암모늄, 25분)
실시예 9
N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로페닐]-N1-메틸-1-벤젠설폰아미드
a) N1-(4-브로모-2-클로로페닐)-1-벤젠설폰아미드. 벤젠 설포닐클로라이드 (2.11g, 12.0mmol)를 질소 대기하에 4-브로모-2-클로로아닐린(2.06g, 10.0mmol), 피리딘(3.95g, 50mmol) 및 메틸렌 클로라이드(15ml)의 교반 용액에 적가한다. 다음에, 혼합물을 3시간동안 에틸 아세테이트(75ml)로 희석시키고, 물(3 x 20ml), 염수(20ml)로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 N1-(4-브로모-2-클로로페닐)-1-벤젠설폰아미드 3.2g(92%)을 오렌지색 고체로서 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 10.10(1H, s), 7.7(2H, d), 7.53-7.65(4H, m), 7.46(1H, d), 7.18(1H, d);13C NMR(DMSO-d6, 100MHZ) δ 140.0, 131.1, 133.0,132.0, 130.8, 130.3, 129.2, 128.8, 126.6, 119.0; 저 해상도 MS m/e 346(MH+)
b) N1-(4-브로모-2-클로로페닐)-N1-메틸-1-벤젠설폰아미드. DMF(8ml) 중의 N1-(4-브로모-2-클로로페닐)-1-벤젠설폰아미드(1.0g, 2.89mmol)를 질소 대기하에 DMF(7ml) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액 0.14g, 3.47mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가한다. 다음에, 혼합물을, 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서, 요도메탄(0.452g, 3.18mmol)로 처리한다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 16시간동안 교반한 후, 물(100ml)를 첨가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20ml)로 추출하고, 합친 유기 층을 물(3 x 20ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 N1-(4-브로모-2-클로로페닐)-N1-메틸-1-벤젠설폰아미드(0.55g)을 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 7.87(1H, s), 7.55-7.80(6H, m), 7.00(1H, d), 3.11(3H, s); tR=19.58분(RP-HPLC, 25-100% 아세토니트릴-0.1N 아세트산암모늄, 25분)
c) N1-[2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-N1-메틸-1-벤젠설폰아미드. DMF(20ml) 중의 N1-(4-브로모-2-클로로페닐)-N1-메틸-1-벤젠설폰아미드(0.5g, 1.389mmol), 비스(피나콜라토)디보론(0.423g, 1.66mmol), 아세트산칼륨(0.408g, 4.167mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(34mg, 0.042mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 100℃에서 16시간동안 가열한다. DMF를 진공 중에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔(15ml)로 분쇄한 후, 셀라이트를 통해 여과시켜 N1-[2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-N1-메틸-1-벤젠설폰아미드(0.25g)를 농색 오일로서 수득하며, 이는 다음 단계에서 조물질로 사용된다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 7.93(2H, d), 7.57-7.75(5H, m), 7.07(1H, d), 3.12(3H, s), 1.29(12H, s)
d) N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로페닐]-N1-메틸-1-벤젠설폰아미드. 탄산나트륨(92mg, 0.087mmol), 4-클로로-7-사이클로펜틸-5-요도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(100mg, 0.288mmol), N1-[2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-N1-메틸-1-벤젠설폰아미드(244mg(중량으로 72% 순도), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(17mg, 0.0144mmol), 물(3ml) 및 DME(6ml)의 혼합물을 질소 대기하에 16시간동안 환류가열하고, 냉각시키고, 용매를 진공 중에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20ml) 및 물(10ml) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 증발시키고, 잔류물을 1,4-디옥산(7ml) 및 진한 수성 수산화암모늄(7ml)에 용해시킨 후, 120℃ 밀봉 튜브에서 16시간동안 가열한다. 용액을 냉각시키고, 용매를 진공 중에 제거한다. C18 컬럼 및 용리제로서 25-75% 아세토니트릴-0.1N 아세트산암모늄, 25분을 사용하여 역상 MPLC에 의해 정제시킨 후, 동결건조시켜 N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로페닐]-N1-메틸-1-벤젠설폰아미드(20mg)를 황갈색 고체로서 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 8.15(1H, s), 7.74-7.80(3H,m), 7.64-7.66(2H, m), 7.60(1H, s), 7.39(1H, d), 7.08(1H, d), 6.20(2H, s), 3.16(3H, s), 2.14(2H, m), 1.91(4H, m), 1.69(2H, m); 저 해상도 MS m/e 481(MH+); tR=22.45분(RP-HPLC, 25-100% 아세토니트릴-0.1N 아세트산암모늄, 25분)
실시예 10
N1-[5-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딜]-1-벤젠설폰아미드
a) t-부틸 N-(5-브로모-2-피리딜)카바메이트. 테트라하이드로푸란(50ml) 중의 5-브로모-2-피리딘아민(4.0g, 23.1mmol) 및 디-t-부틸 디카보네이트(6.31g, 28.9mmol)의 혼합물을 20시간동안 환류가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 메틸렌 클로라이드(30ml) 및 에틸 아세테이트(30ml)를 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(25ml)으로 추출한다. 유기 층을 진공 중에 증발시키고, 잔류물의 약 4 분의 1을 용리제로서 95:5 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 순간 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 t-부틸 N-(5-브로모-2-피리딜)카바메이트(0.61g)를 오일로서 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 9.96(1H, s), 8.34(1H, d), 7.93(1H, dd), 7.77(1H, d), 1.47(9H, s)
b) t-부틸 N-[5-(1,1,1-트리메틸스탠닐)-2-피리딜]카바메이트. t-부틸 N-(5-브로모-2-피리딜)카바메이트(0.5g, 1.83mmol), 헥사메틸디틴(0.6g, 1.832mmol),테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(130mg, 0.107mmol) 및 디메톡시에탄(10ml)의 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 15시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 실리카 상에서 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트(95:5)를 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 t-부틸 N-[5-(1,1,1-트리메틸스탠닐)-2-피리딜]카바메이트(242mg)을 오일로서 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 93.31(1H, s), 8.15(1H, s), 7.65-7.72(2H, m), 1.44(9H, s), 0.24(9H, s); 저 해상도 MS m/e 481
c) t-부틸 N-[5-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딜]카바메이트. t-부틸 N-[5-(1,1,1-트리메틸스탠닐)-2-피리딜]카바메이트 (230mg, 0.644mmol), 4-클로로-7-사이클로펜틸-5-요도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (225mg, 0.644mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(30mg, 0.0322mmol), 트리페닐아르신(50mg, 0.161mmol) 및 DMF(8ml)의 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 18시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 물(5ml) 및 에틸 아세테이트(20ml) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리하고, 유기 층을 추가로 물(5ml), 염수(5ml)로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트(8:2)를 사용하여 실리카 겔 순간 크로마토그래피하여 정제시켜 t-부틸 N-[5-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딜]카바메이트(170mg)를 황갈색 고체로서 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 9.66(1H, s), 8.58(1H, s), 8.35(1H, s), 7.89(1H, s), 7.82(2H, m), 5.2(1H, m), 2.16(2H, m), 1.92(4H, m), 7.71(2H, m), 1.47(9H, s)
d) 5-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)2-피리딘아민. 트리플루오로아세트산(2ml)을 디클로로메탄(7ml) 중의 t-부틸 N-[5-(4-아미노 -7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딜]카바메이트(165mg, 0.4mmol)의 용액에 0℃에서 적가한다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반한다. 용매를 진공 중에 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트(55ml)에 재용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액(10ml)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 5-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)2-피리딘아민(133mg)을 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 8.63(1H, s), 8.05(1H, dd), 7.86(1H, d), 7.55(1H, d), 6.52(1H, d), 6.06(2H, bs), 5.20(2H, m), 2.16(2H, m), 1.97(4H, m), 1.72(2H, m); 저 해상도 MS m/e (MH+) 314
e) N1-[5-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딜]-1-벤젠설폰아미드. 벤젠 설포닐클로라이드(366mg, 2.07mmol)를 질소 대기하에 메틸렌 클로라이드(10ml) 중의 5-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)2-피리딘아민(125mg, 0.4mmol)의 교반 용액에 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 20시간동안 밀봉 튜브에서 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공 중에 증발시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(50ml)에 재용해시키고, 포화 중탄산나트륨(15ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 잔류물로 증발시키고, 이를 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 순간 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 N1-[5-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딜]-1-벤젠설폰아미드(90mg)를 황갈색 고체로서 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 11.3(1H, bs), 8.66(1H, s), 8.2(1H, bs), 7.89-7.99(4H, m), 7.54-7.62(3H, m), 7.2(1H, bs), 5.2(1H, m), 2.16(2H, m), 1.92(4H, m), 1.71(2H, m); 저 해상도 MS m/e (MH+) 454
f) N1-[5-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딜]-1-벤젠설폰아미드. N1-[5-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딜]-1-벤젠설폰아미드(90mg), 진한 수성 수산화암모늄(5ml) 및 1,4-디옥산(5ml)의 혼합물을 120℃ 밀봉 튜브에서 16시간동안 가열한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 중에 제거한다. C18 컬럼 및 용리제로서 25-100% 아세토니트릴-0.1N 아세트산암모늄, 25분을 사용하여 MPLC에 의해 정제시킨 후, 동결건조시켜 N1-[5-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딜]-1-벤젠설폰아미드(20mg)를 황갈색 고체로서 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 8.12(1H, s), 8.08(1H, bs), 7.92(2H, d), 7.79(2H, d), 7.60(3H,m), 7.44(1H, s), 7.23(1H, d), 6.19(2H, bs), 5.05(1H, m), 2.10(2H, m), 1.91(4H, m), 1.67(2H, m); 저 해상도 MS m/e 435(MH+)
실시예 11
N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로페닐]-2-시아노-1-벤젠설폰아미드
a) 5-(4-아미노-3-클로로페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민. 실시예 11은 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 8.10(s, 1H), 7.29(s, 2H), 7.12(dd, 1H), 6.88(d, 1H), 6.00(광폭, 2H), 5.41(s, 2H), 5.06(m, 1H), 2.09(m, 2H), 1.87(m, 4H), 1.68(m, 2H); MH+329; TLC(에틸 아세테이트) Rf0.27; RP-HPLC(Hypersil C18, 5μm, 200 A, 25cm; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) Rt14.02분.
b) N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로페닐]-2-시아노-1-벤젠설폰아미드. 5-(4-아미노-3-클로로페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.098g, 0.30mmol), 2-시아노벤젠설포닐 클로라이드(0.072g, 0.36mmol) 및 피리딘(0.98ml)의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한다. 대부분의 피리딘을 감압하에 제거하고, 잔류물을 예비 RP-HPLC(Rainin C18, 300A, 25cm; 25분 이상 25%-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에의해 정제시켜 N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로페닐]-2-시아노-1-벤젠설폰아미드를 백색 고체(0.025g, 0.05mmol)로서 수득한다:1H NMR(CDCl3, 400MHZ) δ 8.31(s, 1H), 8.17(d, 1H), 7.70-7.82(m, 5H), 7.44(s, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.00(s, 1H), 5.27(광폭, 2H), 5.00(m, 1H), 2.23(m, 2H), 1.79-1.90(m, 6H); MH+493; TLC(에틸 아세테이트) Rf0.30; RP-HPLC(Hypersil C18, 5μm, 200 A, 25cm; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) Rt15.27분.
실시예 12
N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로페닐]-3-시아노-1-벤젠설폰아미드
실시예 12는 N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로페닐]-2-시아노-1-벤젠설폰아미드(실시예 11)에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조한다.
1H NMR(CDCl3, 400MHZ) δ 8.30(s, 1H), 8.07(m, 2H), 7.86(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 7.43(s, 2H), 7.05(s, 1H), 5.30(광폭, 2H), 5.20(m, 1H), 2.44(m, 2H), 1.77-1.89(m, 6H); MH+493; RP-HPLC(Hypersil C18, 5μm, 200 A, 25cm; 25분 이상 25-98% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) Rt15.52분.
실시예 13
N3-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로페닐]-3-피리딘설폰아미드
실시예 13은 N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로페닐]-2-시아노-1-벤젠설폰아미드(실시예 11)에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조한다.
1H NMR(CDCl3, 400MHZ) δ 8.97(s, 1H), 8.81(dd, 1H), 8.33(s, 1H), 8.13(dd, 1H), 7.77(d, 1H), 7.44(m, 3H), 7.02(s, 1H), 5.21(m, 1H), 5.06(광폭, 2H), 2.24(m, 2H), 1.78-1.89(m, 6H); MH+469; RP-HPLC(Hypersil C18, 5μm, 200 A, 25cm; 25분 이상 25-98% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) Rt13.03분.
실시예 14
N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로페닐]-2-트리플루오로메틸-1-벤젠설폰아미드
실시예 14는 N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로페닐]-2-시아노-1-벤젠설폰아미드(실시예 11)에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조한다.
1H NMR(CDCl3, 400MHZ) δ 8.33(s, 1H), 8.09(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.72(m,2H), 7.64(m, 1H), 7.41(s, 1H), 7.36(d, 1H), 7.00(s, 1H), 5.21(다중선, 1H), 5.01(광폭, 2H), 2.25(m, 2H), 1.77-1.91(m, 6H); MH+536; RP-HPLC(Hypersil C18, 5μm, 200 A, 25cm; 25분 이상 25-98% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) Rt18.15분.
실시예 15
N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로페닐]-3-트리플루오로메틸-1-벤젠설폰아미드
실시예 15는 N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로페닐]-2-시아노-1-벤젠설폰아미드(실시예 11)에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조한다.
1H NMR(CDCl3, 400MHZ) δ 8.29(s, 1H), 8.04(d, 2H), 7.85(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.65(m, 1H), 7.38(m, 2H), 7.07(s, 1H), 6.01(광폭, 2H), 5.20(m, 1H), 2.27(m, 2H), 1.79-1.90(m, 6H); MH+536; RP-HPLC(Hypersil C18, 5μm, 200 A, 25cm; 25분 이상 25-98% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) Rt18.43분.
실시예 16
N1-[4-(4-아미노-7-(3-하이드록시사이클로펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-클로페닐-1-벤젠설폰아미드
a) 4-(4-클로로-5-요도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-사이클로펜텐-1-올. 디메틸 설폭사이드(3.5ml)를 탈기시킨 후, 질소 대기하에 교반한다. 반응 용기를 광으로부터 보호한 후, 4-클로로-5-요도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(570mg, 2.03mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.05g, 0.041mmol)을 첨가한다. 혼합물을 2분동안 교반한 후, 0℃로 냉각시킨다. 다음에, 혼합물을 2,4a-디하이드로-1aH-사이클로펜타[b]옥시렌(200mg, 2.44mmol)으로 처리하고, 이를 테트라하이드로푸란(3.5ml)에 용해시키고, 약 15분 이상 적가 방식으로 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간동안 교반한 후, 주위 온도로 가온시키고, 15시간동안 교반한다. 다음에, 혼합물을 추가 분량의 에폭사이드(85mg, 1.04mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.025g, 0.020mmol)으로 처리하고, 교반을 추가로 24시간동안 계속한다. 다음에, 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml) 및 물(20ml) 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드(3 x 20ml)로 세척한다. 유기 층을 합치고, 물(20ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시킨다. 잔류물을 C18 컬럼 및 용리제로서 25-50% 아세토니트릴-0.1N 아세트산암모늄, 15분을 사용하여 역상 MPLC에 의해 정제시킨 후, 아세토니트릴을 증발시키고, 수득된 고체를 여과시켜 수집하여 4-(4-클로로-5-요도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-사이클로펜텐-1-올(365mg)을 황갈색 고체로서 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 8.66(1H, s), 7.87(1H, s), 6.20(1H, m), 5.93(1H, m), 5.77(1H, m), 5.27(1H, d), 4.72(1H, m), 2.89(1H, m), 1.62(1H, m);13C NMR(DMSO-d6, 100MHZ) δ 150.9, 150.4, 149.9, 139.7, 133.8, 130.9, 116.2, 73.5, 57.8, 52.2, 41.1; 저 해상도 MS m/e 362(MH+).
b) N1-2-클로로-4-[4-클로로-7-(4-하이드록시-2-사이클로펜테닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐-1-벤젠설폰아미드. 탄산나트륨(130mg, 1.213mmol), 4-(4-클로로-5-요도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-사이클로펜텐-1-올(175mg, 0.485mmol), N1-[2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-1-벤젠설폰아미드(475mg, 0.727mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(30mg, 0.024mmol), 물(4ml) 및 DME(8ml)의 혼합물을 질소 대기하에 16시간동안 환류가열하고, 냉각시키고, 용매를 진공 중에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20ml) 및 물(5ml) 사이에 분배시킨다. 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트(20ml) 및 메틸렌 클로라이드(2 x 20ml)로 세척한다. 합친 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 정치시에 고화되는 오일을 수득한다. 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트(7:3)를 사용하여 실리카 겔 순간 크로마토그래피하여 정제시켜 N1-2-클로로-4-[4-클로로-7-(4-하이드록시-2-사이클로펜테닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐-1-벤젠설폰아미드(45mg)을 제공한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 10.06(1H, s), 8.69(1H, s), 7.29-7.80(9H, m), 6.19(1H, m), 5.96(1H, m), 5.85(1H, m), 5.22(1H, d), 2.92(1H, m), 1.68(1H, m); 저 해상도 MS m/e 501(MH+); tR=14.82분(RP-HPLC, 25-100% 아세토니트릴-0.1N 아세트산암모늄, 25분).
c) N1-4-[4-아미노-7-(4-하이드록시-2-사이클로펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-클로로페닐-1-벤젠설폰아미드. N1-2-클로로-4-[4-클로로-7-(4-하이드록시-2-사이클로펜테닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페닐-1-벤젠설폰아미드(45mg)를 1,4-디옥산(7ml) 및 수성의 진한 수산화암모늄(7ml)에 용해시킨 후, 120℃ 밀봉 튜브에서 16시간동안 가열한다. 용액을 냉각시키고, 용매를 진공 중에 제거하여 N1-4-[4-아미노-7-(4-하이드록시-2-사이클로펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-클로로페닐-1-벤젠설폰아미드를 수득하고, 이는 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. 저 해상도 MS m/e 482(MH+); tR=10.75분(RP-HPLC, 25-100% 아세토니트릴-0.1N 아세트산암모늄, 25분).
d) N1-4-[4-아미노-7-(3-하이드록시사이클로펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-클로로페닐-1-벤젠설폰아미드. 알켄(45mg) 및 10% 탄소상 팔라듐(25mg)의 혼합물을 수소 대기하에 실온 및 대기압에서 19시간동안 교반한 후, 0.2μm 카트리지 필터를 통해 여과시키고, 용매를 진공 중에 제거한다. C18 컬럼 및 용리제로서 25-100% 아세토니트릴-0.1N 아세트산암모늄, 25분을 사용하여 역상 MPLC에 의해 정제시킨 후, 동결건조시켜 N1-4-[4-아미노-7-(3-하이드록시사이클로펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-클로로페닐-1-벤젠설폰아미드(20mg)을 황갈색 고체로서 제공한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 10.03(1H, bs), 8.15(1H, s), 7.77(2H, d), 7.29-7.67(7H, m), 6.12(1H, bs), 5.14(1H, m),4.98(1H, d), 4.23(1H, d), 2.37(1H, m), 2.02-2.12(2H, m), 1.77(3H, m); 저 해상도 MS m/e 484(MH+); tR=11.00분(RP-HPLC, 25-100% 아세토니트릴-0.1N 아세트산암모늄, 25분).
실시예 17
네오펜틸 N-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카바메이트
네오펜틸클로로포르메이트(28㎕, 0.186mmol)를 피리딘(1ml) 중의 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(50mg, 0.155mmol)의 교반 용액에 질소하에 0℃에서 적가한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시킨다. 유기 층을 세척하고, 건조시키고, 증발시킨다. 고체를 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하여 예비 TLC에 의해 정제시켜 네오펜틸 N-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카바메이트를 수득한다.1H NMR(CDCl3) δ 1.00(s, 9H), 1.78(m, 2H), 1.90(m, 4H), 2.26(m, 2H), 3.91(s, 2H), 3.94(s, 3H), 5.22(m, 3H), 6.22(s, 1H), 7.01(s, 1H), 7.08(d, J=8Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 8.17(br. d, 1H), 8.32(s, 1H); LC/MS(MH+=438).
실시예 18
3-피리딜메틸 N-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카바메이트
a) 4-니트로페닐 (3-피리딜메틸) 카보네이트. N-메틸모르폴린(2.0ml, 18.5mmol)을 디클로로메탄(20ml) 중의 p-니트로페닐 클로로포르메이트(2.49g, 12.3mmol)의 용액에, 질소하에 0℃에서 교반하면서 적가한다. 20분 후, 빙수욕을 제거하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시킨다. 3-피리딜카비놀(1.0ml, 10.3mmol)을 혼합물에 첨가하고, 수득된 용액을 30분동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 암갈색 고체를 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 재결정시켜 4-니트로페닐 (3-피리딜메틸) 카보네이트를 수득한다.1H NMR(CDCl3) δ 5.32(s, 2H), 7.38(m, 3H), 7.79(m, 1H), 7.28(m, 2H), 8.66(d, J=4Hz, 1H), 8.72(s, 1H).
b) 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카바메이트. 4-니트로페닐 (3-피리딜메틸) 카보네이트(111mg, 0.405mmol)를 피리딘(1ml) 중의 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(79mg, 0.244mmol)의 용액에 첨가한 후, 촉매량의 N,N-디메틸 피리딘을 첨가한다. 수득된 혼합물을 질소하에 주위 온도에서 2일동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시킨다. 유기 층을 세척하고, 건조시키고 증발시킨다. 고체를 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하여 예비 TLC에 의해 정제시켜 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카바메이트를 수득한다.1H NMR(CDCl3) δ 1.78(m, 2H), 1.90(m, 4H), 2.26(m, 2H), 3.91(s, 3H), 5.25(m, 5H), 6.98(s, 1H), 7.01(s, 1H), 7.09(d, J=8Hz, 1H), 7.32(m, 1H), 7.77(d, J=8Hz, 1H), 8.20(br. d, 1H), 8.32(s, 1H), 8.64(m, 1H), 8.70(s, 1H); LC/MS(MH+=459).
c) 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카바메이트 하이드로클로라이드. 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카바메이트(50mg, 0.109mmol)를 에틸 아세테이트(3.0ml)에 용해시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염화수소 가스를 30초동안 통과시킨다. 침전이 즉시 형성된다. 플라스크의 뚜껑을 막고, 용액을 추가로 10분동안 0℃에서 교반한다. 고체를 여과시켜 수집하여 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카바메이트 하이드로클로라이드를 수득한다.1H NMR(DMSO-d6) δ 1.72(m, 2H), 1.93(m, 4H), 2.16(m, 2H), 3.87(s, 3H), 5.15(m, 1H), 5.26(s, 1H), 7.06(d, J=2Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 7.64(d, J=5Hz, 1H), 7.81(m, 2H), 8.10(d, J=8Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 8.66(d, J=5Hz, 1H), 8.78(s, 1H), 8.87(s, 1H); LC/MS(MH+=459).
실시예 19
3-클로로사이클로헥실 N-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카바메이트
3-클로로사이클로헥실클로로포르메이트(34mg, 0.186mmol)를 피리딘(1ml)중의 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(50mg, 0.155mmol)의 교반 용액에 질소하에 0℃에서 적가한다. 10분 후, 빙수욕을 제거하고, 수득된 혼합물을 4시간동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시킨다. 유기 층을 세척하고, 건조시키고 증발시킨다. 고체를 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하여 예비 TLC에 의해 정제시켜 3-클로로사이클로헥실 N-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일) -2-메톡시페닐)카바메이트를 수득한다.1H NMR(CDCl3) δ 1.46(m, 2H), 1.78(m, 4H), 1.88(m, 4H), 2.00(m, 2H), 2.28(m, 4H), 3.93(m, 4H), 4.84(m, 1H), 5.22(m, 1H), 5.27(s, 2H), 6.97(s, 1H), 7.03(s, 1H), 7.08(d, J=8Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 8.18(br. d, 1H), 8.32(s, 1H); LC/MS(MH+=484).
실시예 20
N-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)-N'-벤질우레아
디클로로메탄(1ml) 중의 벤질이소시아네이트(24㎕, 0.194mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민(153㎕,0.881mmol) 및 메틸렌 클로라이드(2ml) 중의 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(50mg, 0.155mmol)의 교반 용액에 질소하에 적가한다. 수득된 혼합물을 24시간동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 고체를 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하여 예비 TLC에 의해 정제시켜 N-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)-N'-벤질우레아를 수득한다.1H NMR(CDCl3) δ 1.78(m, 2H), 1.90(m, 4H), 2.26(m, 2H), 3.86(s, 3H), 4.48(d, J=6Hz, 3H), 5.24(m, 4H), 6.93(s, 1H), 6.98(s, 1H), 7.00(s, 1H), 7.04(d, J=8Hz, 1H), 7.29(m, 5H), 8.17(d, J=8Hz, 1H), 8.31(s, 1H); LC/MS(MH+=457).
실시예 21
벤질 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카바메이트
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.025g, 0.08mmol), 벤질 클로로포르메이트(0.016g, 0.09mmol), 피리딘(0.50ml) 및 디클로로메탄(0.50ml)의 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하고, 물에 붓는다. 수득된 침전을 여과시켜 수집하고, 실리카 상에서 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(9:1)을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 벤질 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카바메이트를 백색 고체(0.002g, 0.004mmol)로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 8.64(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.34-7.45(m, 6H), 7.10(d, 1H), 7.02(dd, 1H), 6.08(광폭, 2H), 5.16(s, 2H), 5.08(m, 1H), 3.86(s, 3H), 2.11(m, 2H), 1.91(m, 4H), 1.69(m, 2H); MH+458; TLC(에틸 아세테이트) Rf0.32; RP-HPLC(Hypersil C18, 5μm, 200 A, 25cm; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) Rt19.00분.
실시예 22
벤질 N-[5-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카바메이트
a) 5-브로모-2-메톡시아닐린. 4-브로모-1-메톡시-2-니트로벤젠(3.0g, 12.9mmol) 및 빙초산(25ml)의 혼합물을 100℃에서 질소 대기하에 가열한다. 철 분말(2.2g, 38.8mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 100℃의 온도에서 교반한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 물(100ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 25ml)로 추출한다. 합친 유기 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨(3 x 25ml)으로 세척한 후, 염수로 세척한다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 여액을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 실리카 겔 상에서 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트(6:4)를 사용하여 순간 크로마토그래피하여 정제시켜 5-브로모-2-메톡시아닐린(2.0g)을 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 6.76(s, 1H), 6.71(d, 1H), 6.61(d, 1H), 4.99(bs, 2H), 3.74(s, 3H); TLC(에틸 아세테이트/헵탄 1:1) Rf0.5; RP-HPLC(Hypersil HyPurity Elite C18, 5μm, 200A,250 x 4.6mm; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) tr=13.33분; MS:MH+443.
b) t-부틸 N-(5-브로모-2-메톡시페닐)카바메이트. THF(20ml) 중의 5-브로모-2-메톡시아닐린(1.50g, 7.43mmol) 및 디-t-부틸 디카보네이트(1.95g, 8.91mmol)의 혼합물을 20시간동안 환류가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거한다. 수득된 오일을 실리카 겔 상에서 용리제로서 에틸 아세테이트/헵탄(1:9)을 사용하여 순간 크로마토그래피하여 정제시켜 t-부틸 N-(5-브로모-2-메톡시페닐)카바메이트(2.19g)를 무색 오일로서 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 8.05(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.16(d, 1H), 6.95(d, 1H), 3.8(s, 1H), 1.47(s, 9H); TLC(에틸 아세테이트/헵탄 2:8) Rf0.4; RP-HPLC(Hypersil HyPurity Elite C18, 5μm, 200A, 250 x 4.6mm; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) tr=21.8분.
c) t-부틸 N-[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]카바메이트. N,N-디메틸포름아미드(20ml) 중의 t-부틸 N-(5-브로모-2-메톡시페닐)카바메이트(1.10g, 3.64mmol), 디보론 피나콜 에스테르(1.11g, 4.37mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 복합체와 디클로로메탄(1:1)(0.09g, 0.11mol) 및 아세트산칼륨(1.07g, 10.9mol)의 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 16시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고,용매를 감압하에 제거한다. 디클로로메탄(20ml)을 잔류물에 첨가하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시켜 황색 오일을 남기고, 이를 실리카 상에서 이동상으로서 에틸 아세테이트/헵탄(2:8)을 사용하여 순간 크로마토그래피하여 정제시켜 t-부틸 N-[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]카바메이트(0.96g)를 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 8.03(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.35(d, 1H), 7.0(d, 1H), 3.82(s, 3H), 1.46(s, 9H), 1.28(s, 12H); TLC(에틸 아세테이트/헵탄 2:8) Rf0.35; RP-HPLC(Hypersil HyPurity Elite C18, 5μm, 200A, 250 x 4.6mm; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) tr=22.8분.
d) t-부틸 N-(5-(클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카바메이트. 4-클로로-7-사이클로펜틸-5-요도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.35g, 1.0mmol), t-부틸 N-[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]카바메이트(0.524g, 1.5mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.07g, 0.06mmol) 및 탄산나트륨(0.265g, 2.5mmol)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10ml) 및 물(5ml)의 혼합물 중에 80℃에서 18시간동안 질소 대기하에 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 물(15ml) 및 에틸 아세테이트(25ml) 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트(2 x 25ml)로 추출한다. 합친 유기 추출물을 물(3 x 20ml)로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을유성 잔류물로 감압하에 농축시킨다. 물질을 실리카 상에서 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트(5:1)를 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 t-부틸 N-(5-(클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카바메이트(0.325g)를 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 8.64(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.87(m, 2H), 7.17(d, 1H), 7.06(d, 1H), 5.21(m, 1H), 3.86(s, 3H), 1.65-2.25(m, 8H), 1.45(s, 9H); RP-HPLC(Hypersil HyPurity Elite C18, 5μm, 200A, 250 x 4.6mm; 25 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) tr=24.25분; MS:MH+443.
e) 5-(3-아미노-4-메톡시페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민. 디클로로메탄(14ml) 중의 t-부틸 N-(5-(클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카바메이트(0.325g, 0.735mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 트리플루오로아세트산(1.4ml)으로 처리한다. 용액을 0℃에서 5분동안 교반한 후, 주위 온도로 가온시키고, 추가로 16시간동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄(30ml) 및 포화 수성 중탄산나트륨(10ml) 사이에 분배시킨다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압하에 포움으로 증발시킨다. 다음에, 물질을 디옥산(4ml) 및 진한(28-30%) 수산화암모늄(4ml)에 용해시키고, 수득된 용액을 120℃ 밀봉 튜브에서 20시간동안 가열한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 예비 C18RP-HPLC에 의해 정제시키고 동결건조시킨 후, 5-(3-아미노-4-메톡시페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(85mg)을 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 8.10(s, 1H), 7.21(s, 1H), 6.87(d, 1H), 6.74(s, 1H), 6.58(d, 1H), 5.06(1H, m), 4.87(bs, 2H), 3.8(s, 3H), 1.6-2.2(m, 8H); RP-HPLC(Hypersil HyPurity Elite C18, 5μm, 200A, 250 x 4.6mm; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) tr=11.87분; MS:MH+324.
f) 벤질 N-[5-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카바메이트. 디클로로메탄(1ml) 및 피리딘(1ml) 중의 5-(3-아미노-4-메톡시페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(40mg, 0.124mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 벤질 클로로포르메이트(32mg, 0.186mmol)로 처리한다. 용액을 추가로 1시간동안 0℃에서 교반한 후, 용매를 감압하에 제거한다. 예비 C18 RP-HPLC에 의해 정제시킨 후, 동결건조시켜 벤질 N-[5-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카바메이트(25mg)를 백색 분말로서 제공한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 8.75(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.1-7.4(m, 8H), 6.2(bs, 2H), 5.15(s, 2H), 5.07(m, 1H), 3.8(s, 3H), 1.6-2.2(m, 8H); RP-HPLC(Hypersil HyPurity Elite C18, 5μm, 200A, 250 x 4.6mm; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) tr=18.63분; MS:MH+458.
실시예 23
벤질 N-[5-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딜]카바메이트
a) t-부틸 N-(5-브로모-2-피리딜)카바메이트. 화합물은 5-브로모-2-피리딘아민으로부터 화합물(2)에 대해 기술된 방법으로 제조한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 9.96(s, 1H), 8.49(d, 1H), 7.93(dd, 1H), 7.78(d, 1H), 1.47(s, 9H); TLC(에틸 아세테이트/헵탄 5:95) Rf0.28; RP-HPLC(Hypersil HyPurity Elite C18, 5μm, 200A, 250 x 4.6mm; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) tr=18.50분.
b) t-부틸 N-[5-(1,1,1-트리메틸스탠닐)-2-피리딜)카바메이트. 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(30ml) 중의 t-부틸 N-(5-브로모-2-피리딜)카바메이트(1.67g, 6.12mmol), 헥사메틸디틴(2.0g, 6.12mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.424g, 0.367mmol)의 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 15시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거한다. 수득된 물질을 실리카 겔 상에서 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트(95:5)를 사용하여 순간 크로마토그래피하여 정제시켜 t-부틸 N-[5-(1,1,1-트리메틸스탠닐)-2-피리딜)카바메이트(1.11g)를 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 9.98(s, 1H), 8.2(t, 1H), 7.74(m, 2H), 1.47(s, 9H), 0.30(t, 9H); TLC(에틸 아세테이트/헵탄 5:95) Rf0.2; MS:MH+359.
c) t-부틸 N-[5-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딜]카바메이트. N,N-디메틸포름아미드(8ml) 중의 4-클로로-7-사이클로펜틸-5-요도-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.25g, 0.72mmol), t-부틸 N-[5-(1,1,1-트리메틸스탠닐)-2-피리딜)카바메이트(0.386g, 1.08mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)(0.033g, 0.076mmol) 및 트리페닐아르신(0.055g, 0.18mmol)의 혼합물을 65℃에서 질소 대기하에 18시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거한다. 수득된 물질을 실리카 겔 상에서 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트(75:25)를 사용하여 순간 크로마토그래피하여 정제시켜 t-부틸 N-[5-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딜]카바메이트(0.13g)를 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 9.83(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.02(s, 1H), 7.85-7.93(m, 2H), 5.21(m, 1H), 1.65-2.25(m, 8H), 1.49(s, 9H); TLC(헵탄/에틸 아세테이트 8:2) Rf0.18; RP-HPLC(Hypersil HyPurity Elite C18, 5μm, 200A, 250 x 4.6mm; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) tr=21.68분.
d) 5-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딘-4-아민. 디클로로메탄(5.5ml) 중의 t-부틸 N-[5-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딜]카바메이트(0.13g, 0.315mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 트리플루오로아세트산(0.6ml)으로 처리한다. 용액을 0℃에서 5분동안 교반한 후, 주위 온도로 가온시키고, 추가로 18시간동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄(30ml) 및 포화 수성 중탄산나트륨(10ml) 사이에 분배시킨다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압하에 증발시켜 5-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딘-4-아민(92mg)을 수득한다: RP-HPLC(Hypersil HyPurity Elite C18, 5μm, 200A, 250 x 4.6mm; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) tr=10.73분; MS:MH+314.
e) 5-(6-아미노-3-피리딜)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민. 5-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딘-4-아민(92mg, 0.291mmol)을 디옥산(2ml) 및 진한(28-30%) 수산화암모늄(2ml)에 용해시키고, 수득된 용액을 120℃ 밀봉 튜브에서 24시간동안 가열한다. 용매를 증발시켜 5-(6-아미노-3-피리딜)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(105mg)을 수득한다: RP-HPLC(Hypersil HyPurity Elite C18, 5μm, 200A, 250 x 4.6mm; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) tr=6.33분; MS:MH+295.
f) N-[5-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딜]카바메이트. 디클로로메탄(1.5ml) 및 피리딘(1.5ml) 중의 5-(6-아미노-3-피리딜)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(105mg, 0.29mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 벤질 클로로포르메이트(75mg, 0.44mmol)로 처리한다. 용액을 주위 온도로 가온시킨 후, 3시간동안 교반한다. 벤질 클로로포르메이트(75mg, 0.44mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간동안 교반하고, 추가의 벤질 클로로포르메이트(75mg, 0.44mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 24시간동안 교반한다. 벤질 클로로포르메이트(150mg, 0.88mmol) 및 피리딘(1ml)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 24시간동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트(25ml) 및 물(10ml) 사이에 분배시킨다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 예비 C18 RP-HPLC에 의해 정제시킨 후, 디에틸 에테르로 분쇄하여 N-[5-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딜]카바메이트(21mg)를 백색 분말로서 제공한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 10.33(s, 1H), 8.36(d, 1H), 8.14(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.33-7.47(m, 6H), 6.11(bs, 2H), 5.2(s, 2H), 5.06(m, 1H), 1.6-2.2(m, 8H); RP-HPLC(Hypersil HyPurity Elite C18, 5μm, 200A, 250 x 4.6mm; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) tr=16.22분; MS:MH+429.
실시예 24
벤질 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메톡시페닐]카바메이트
a) 4-브로모-3-메톡시아닐린. 1-브로모-2-메톡시-4-니트로벤젠(3.0g, 12.9mmol) 및 빙초산(25ml)의 혼합물을 100℃에서 질소 대기하에 가열한다. 철 분말(2.2g, 38.8mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 100℃의 온도에서 교반한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(100ml)을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 25ml)로 추출한다. 합친 유기 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨(3 x 25ml)으로 세척한 후, 염수로 세척한다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 물질을 실리카 겔 상에서 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트(6:4)를 사용하여 순간 크로마토그래피하여 정제시켜 4-브로모-3-메톡시아닐린(1.22g)을 수득한다:1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 7.1(d,1H), 6.31(s, 1H), 6.1(d, 1H), 5.27(bs, 2H), 3.72(s, 3H); MH+5; TLC(헵탄/에틸 아세테이트 1:1) Rf0.33; RP-HPLC(Hypersil HyPurity Elite C18, 5μm, 200A, 250 x 4.6mm; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) tr=11.05분.
b) t-부틸 N-(4-브로모-3-메톡시페닐)카바메이트. 화합물은 4-브로모-3-메톡시아닐린으로부터 화합물(2)에 대해 기술된 방법으로 제조한다:1H NMR(DMSO-d6,400MHZ) δ 9.46(s, 1H), 7.4(d, 1H), 7.35(s, 1H), 6.95(d, 1H), 3.78(s, 3H), 1.48(s, 9H); TLC(헵탄/에틸 아세테이트 8:2) Rf0.37; RP-HPLC(Hypersil HyPurity Elite C18, 5μm, 200A, 250 x 4.6mm; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) tr=18.60분.
c) t-부틸 N-[3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]카바메이트. 화합물은 t-부틸 N-(4-브로모-3-메톡시페닐)카바메이트로부터 화합물(3)에 대해 기술된 방법으로 제조한다:1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 9.44(s, 1H), 7.41(d, 1H), 7.17(s, 1H), 7.01(d, 1H), 3.68(s, 3H), 1.48(s, 9H), 1.24(s, 12H); TLC(헵탄/에틸 아세테이트 8:2) Rf0.28; RP-HPLC(Hypersil HyPurity Elite C18, 5μm, 200A, 250 x 4.6mm; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) tr=18.83분.
d) t-부틸 N-[4-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메톡시페닐)카바메이트. 화합물은 t-부틸 N-[3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]카바메이트 및 4-클로로-7-사이클로펜틸-5-요도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘으로부터 화합물(4)에 대해 기술된 방법으로 제조한다:1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 9.41(s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.04(d, 1H), 5.17(m, 1H), 3.66(s, 3H), 1.6-2.2(m, 3H), 1.49(s,9H); RP-HPLC(Hypersil HyPurity Elite C18, 5μm, 200A, 250 x 4.6mm; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) tr=21.22분; MS:MH+443.
e) 벤질 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메톡시페닐]카바메이트. 화합물은 t-부틸 N-[4-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메톡시페닐]카바메이트로부터 화합물(4)의 화합물(6)으로의 전환에 대해 기술된 방법으로 제조한다:1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 9.87(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.34-7.45(m, 6H), 7.09-7.18(m, 3H), 5.79(bs, 2H), 5.18(s, 2H), 5.04(m, 1H), 3.7(s, 3H), 1.6-2.2(m, 8H); RP-HPLC(Hypersil HyPurity Elite C18, 5μm, 200A, 250 x 4.6mm; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) tr=16.87분; MS:MH+458.
실시예 25
벤질 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]카바메이트
a) 4-[{[7-사이클로펜틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-7H-피롤로[2,3,d]피리미딘-4-일]아미노}(2,4-디메톡시페닐)메틸]페녹시 수지. Rink 아미드 수지[0.66mmol/g의 하중을 갖는 4-(2',4'-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)-페녹시 수지](6.55g, 4.32mmol)는 N,N-디메틸포름아미드(2 x 2분), N,N-디메틸포름아미드 중의 20% 피페리딘(1 x 5분, 1 x 15분), N,N-디메틸포름아미드(5 x 2분), 디클로로메탄(3 x 2분) 및 다음에 메탄올(3 x 2분)로 세척하여 탈보호시킨다. 수지를 40℃의 온도에서 감압하에 건조시킨다. 보호된 수지, 4-클로로-7-사이클로펜틸-5-요도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.80g, 5.19mmol), 디메틸설폭사이드 (100ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.5ml)을 100℃에서 3일동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시킨 후, 수지를 여과시켜 수집하고, N,N-디메틸포름아미드로 세척한다. 다음에, 수지를 30분동안 아세트산(0.13g, 2.16mmol), O-벤조티아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(0.69g, 2.16mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.56g, 4.32mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(30ml)와 함께 교반한다. 수지를 여과시켜 수집하고, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척한다. 수지를 일정한 중량(6.25g)으로 감압하에 건조시킨다. 디메틸설폭사이드(125ml) 중의 수지, 디보론 피나콜 에스테르(1.11g, 4.37mmol), 아세트산칼륨(0.822g, 8.39mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.24g, 0.21mmol)을 85℃에서 질소 대기하에 17시간동안 가열한다. 수지를 여과시켜 수집한 후, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 다음에 에테르로 세척한다. 수지를 감압하에 5.49g의 중량으로 건조시킨다.
b) 벤질 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]카바메이트. 4-[{[7-사이클로펜틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-7H-피롤로[2,3,d]피리미딘-4-일]아미노}(2,4-디메톡시페닐)메틸]페녹시 수지(0.5g, 0.254mmol), 4-브로모-2-플루오로아닐린(0.484g, 2.54mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.044g, 0.038mmol), 2M 수성 인산칼륨(1.27ml,2.54mmol) 및 디메틸설폭사이드(10ml)의 혼합물을 85℃에서 18시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 수지를 여과시켜 수집한 후, N,N-디메틸포름아미드 및 디클로로메탄으로 세척한다. 다음에, 수지를 위에서 두번째로 기술된 커플링 조건에 적용한다. 수지를 디클로로메탄(2ml) 및 피리딘(2ml)에 현탁시킨 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 벤질 클로로포르메이트(0.44g, 2.6mmol)로 처리한다. 0℃에서 1시간동안 교반한 후, 혼합물을 주위 온도로 18시간동안 가온시킨다. 수지를 여과시켜 수집한 후, 디클로로메탄(10ml) 중의 5% 트리플루오로아세트산으로 30분동안 처리한다. 수지를 여과시켜 제거하여 여액을 수득하고, 이를 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 C18 RP-HPLC에 의해 정제시켜 벤질 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]카바메이트(약 10mg)를 수득한다: RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5μm, 100A, 250 x 4.6mm; 10분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) tr=11.47분; MS: MH+446.
실시예 27
벤질 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트
이 화합물은 실시예 25에 기술된 것과 동일한 방법으로 제조한다: RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5μm, 100A, 250 x 4.6mm; 10분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) tr=12.07분; MS: MH+496.
실시예 28
벤질 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-시아노페닐]카바메이트
이 화합물은 실시예 25에 기술된 것과 동일한 방법으로 제조한다: RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5μm, 100A, 250 x 4.6mm; 10분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) tr=10.93분; MS: MH+453.
실시예 29
메틸 5-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}벤조에이트
이 화합물은 실시예 25에 기술된 것과 동일한 방법으로 제조한다: RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5μm, 100A, 250 x 4.6mm; 10분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) tr=13.28분; MS: MH+486.
실시예 30
벤질 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메틸페닐]카바메이트
이 화합물은 실시예 25에 기술된 것과 동일한 방법으로 제조한다: RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5μm, 100A, 250 x 4.6mm; 10분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) tr=11.25분; MS: MH+442.
실시예 31
벤질 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]카바메이트
이 화합물은 실시예 25에 기술된 것과 동일한 방법으로 제조한다: RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5μm, 100A, 250 x 4.6mm; 10분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분) tr=11.27분; MS: MH+428.
실시예 32
N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]페닐메탄설폰아미드
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-아민(27mg, 0.083mmol)을 디클로로메탄(0.8ml)에 용해시킨다. 피리딘(0.8ml)을 첨가한 후, 페닐메탄설포닐 클로라이드(19mg, 0.105mmol)를 첨가한다. 밤새 교반한 후, 추가로 19mg의 페닐메탄설포닐 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(95:5)로 용출된 예비 박층 크로마토그램에 의해 정제시켜 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]페닐메탄설폰아미드(9mg, 0.0188mmol)를 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 1.89(m, 6H), 2.28(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.38(s, 2H), 5.23(m, 3H), 6.08(bs, 1H), 6.99(m, 2H), 7.27(m, 2H), 7.33(m, 3H), 7.58(d,J=8.17Hz, 1H), 8.34(s, 1H). LC/MS MH+=478
실시예 33
N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2-페닐아세트아미드
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-아민(28mg, 0.086mmol)을 디클로로메탄(1ml)에 용해시킨다. 피리딘(1ml)을 첨가한 후, 2-페닐에타노일 클로라이드(14㎕, 0.105mmol)를 첨가한다. 밤새 교반한 후, 추가로 14㎕의 페닐메탄설포닐 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(95:5)로 용출된 예비 박층 크로마토그램에 의해 정제시켜 N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2-페닐아세트아미드(7mg, 0.0158mmol)를 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 1.89(m, 6H), 2.25(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.79(s, 2H), 5.21(m, 1H), 5.56(bs, 2H), 6.89(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.05(d, J=8.22, 1H), 7.36(m, 5H), 7.81(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.43(d, J=8.23Hz, 1H). LC/MS MH+=442
실시예 34
N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2-(2-티에닐)아세트아미드
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-아민(31mg, 0.096mmol)을 디클로로메탄(1ml)에 용해시킨다. 피리딘(1ml)을 첨가한 후, 2-(2-티에닐)에타노일 클로라이드(14㎕, 0.113mmol)를 첨가한다. 밤새 교반한 후, 추가로 14㎕의 2-(2-티에닐)에타노일 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(95:5)로 용출된 예비 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2-(2-티에닐)아세트아미드(14mg, 0.031mmol)를 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ) δ 1.89(m, 6H), 2.25(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.99(s, 2H), 5.19(bs, 2H), 5.21(m, 1H), 6.93(s, 1H), 6.94(s, 1H), 7.06(m, 3H), 7.31(m, 1H), 8.02(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.42(d, J=8.22Hz, 1H). LC/MS MH+=448
실시예 35 내지 108(일반적 방법)
표 J에 열거된 실시예는 페놀을, 다음 개략도에서 도시된 바와 같이 페놀을 표 I에 열거된 플루오로벤젠과 반응시켜 제조한다.
상기 식에서,
R1은 이소프로필이다.
R100은 위에서 도시된 바와 같다.
N,N-디메틸포름아미드(240ml 중의 6g) 중의 원액으로서 5-(4-하이드록시페닐)-7-이소프로필피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(1몰 당량)을 플루오로벤젠(1.25몰 당량) 및 탄산칼륨(2몰 당량)의 혼합물에 격벽 밀봉 튜브에서 Gilson 215 액체 자동 샘플 채취기를 통해 첨가한다. 반응물을 교반하면서, 120℃에서 4시간동안 및 140℃에서 추가로 1시간동안 가열한 후, 원심분리 증발기에서 증발 건고시킨다.
반응 잔류물을 에틸 아세테이트/트리에틸아민(1ml)(9:1)에 용해시키고, 실리카 패드(3g SiO2: 12mm 직경 x 20mm 높이)를 통해 9:1 에틸 아세테이트/트리에틸아민(4 x 2ml)으로 용출시킨다. 합친 컬럼 용리액을 증발시켜 생성물을 납상 고체, 얼룩 또는 팽창 포움으로서 수득한다.
표 Ia
| 실시예 번호 | 사용된 플루오로벤젠 |
| 35 | 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 |
| 36 | 3-클로로-4-플루오로아세토페논 |
| 37 | 3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드 |
| 38 | 4-플루오로아세토페논 |
| 39 | 4-플루오로벤즈알데히드 |
| 40 | 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)프로피오페논 |
| 41 | 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아세토페논 |
| 42 | 3-시아노-4-디메틸아미노-2-플루오로벤즈알데히드 |
| 43 | 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 |
| 44 | 2-플루오로-4-메톡시아세토페논 |
| 45 | 4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 |
| 46 | 2,5-디플루오로아세토페논 |
| 47 | 2-플루오로-5-메톡시벤즈알데히드 |
| 48 | 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 |
| 49 | 2-플루오로프로피오페논 |
| 50 | 2,3-디플루오로벤즈알데히드 |
| 51 | 2-플루오로아세토페논 |
| 52 | 2-플루오로벤즈알데히드 |
| 53 | 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)프로피오페논 |
| 54 | (4-플루오로페닐)-(2-티에닐)케톤 |
| 55 | 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아세토페논 |
| 56 | 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 |
| 57 | 4'-플루오로-1'-아세토나프톤 |
| 58 | 4-플루오로-2-메톡시벤즈알데히드 |
| 59 | 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)프로피오페논 |
| 60 | 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)아세토페논 |
| 61 | 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)아세토페논 |
| 62 | 4-클로로-2-플루오로-5-메틸아세토페논 |
| 63 | 2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드 |
| 64 | 4-(4-플루오로벤조일)-1-메틸 피롤-2-알데히드 |
| 65 | 4'-플루오로-2-(메틸술포닐)아세토페논 |
| 66 | 5-플루오로-1-인단온 |
| 67 | 2-아미노-5-클로로-2'-플루오로벤조페논 |
| 68 | 2'-플루오로-5'-니트로아세토페논 |
| 69 | 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 |
| 70 | 3-클로로-4-플루오로벤조니트릴 |
| 71 | 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴 |
| 72 | 3,4-디플루오로벤조니트릴 |
| 73 | 4-플루오로벤조니트릴 |
| 74 | 2-플루오로-6-(4-메틸페닐티오)벤조니트릴 |
| 75 | 2-플루오로-6-(2-피리딜티오)벤조니트릴 |
| 76 | 2-플루오로-6-(메톡시카르보닐메틸티오)벤조니트릴 |
| 77 | 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 |
| 78 | 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 |
| 79 | 2-플루오로-6-(1-피롤로)벤조니트릴 |
| 80 | 2-플루오로-5-니트로벤조니트릴 |
| 81 | 2-플루오로벤조니트릴 |
표 Ib
| 실시예 번호 | 사용된 플루오로벤젠 |
| 82 | 5-플루오로-2-니트로벤즈알데히드 |
| 83 | 4-플루오로-3-니트로페닐 메틸 술폰 |
| 84 | 4-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드 |
| 85 | 2'-클로로-4'-플루오로아세토페논 |
| 86 | 4'-플루오로-2'-메틸아세토페논 |
| 87 | 3-페닐-7-플루오로인단-1-온 |
| 88 | 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)아세토페논 |
| 89 | 1-플루오로-9-플루오레논 |
| 90 | 6-플루오로베라트르알데히드 |
| 91 | 2-플루오로-5-메틸아세토페노 |
| 92 | 2-플루오로-6-(2-옥소-아제핀-3-일아미노)벤조니트릴 |
| 93 | 2-플루오로-6-(4-카르바모일피페리딘-1-일)벤조니트릴 |
| 94 | 2-플루오로-6-[3-(이미다졸-1-일)프로필아미노]벤조니트릴 |
| 95 | 2-플루오로-6-[2-(4-피리딜)에틸아미노]벤조니트릴 |
| 96 | 2-플루오로-6-(2-티에닐메틸아미노)벤조니트릴 |
| 97 | 2-플루오로-6-(4-시아노피페리딘-1-일)벤조니트릴 |
| 98 | 2-플루오로-6-(3-피리딜메틸아미노)벤조니트릴 |
| 99 | 2-플루오로-6-(4-메틸페녹시)벤조니트릴 |
| 100 | 2-플루오로-6-티아모르폴리노벤조니트릴 |
| 101 | 2-플루오로-6-[(3-디메틸아미노)프로필아미노]벤조니트릴 |
| 102 | 2-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조니트릴 |
| 103 | 2-플루오로-6-(3-메톡시프로필아미노)벤조니트릴 |
| 104 | 2-디메틸아미노-6-플루오로벤조니트릴 |
| 105 | 2-플루오로-5-메톡시벤조니트릴 |
| 106 | 2,5-디플루오로벤조니트릴 |
| 107 | 2-플루오로-5-니트로벤조트리플루오라이드 |
| 108 | 3-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조트리플루오라이드 |
수득된 생성물은 하기 표 J에 도시된다. R100은 상기에서 규정한 바와 같다.
LCMS에서 사용된 조건은 나중에 제시된다. HPLC RT(분)은 HPLC 체류 시간(분)이다.
표 Ja
표 Jb
표 Jc
표 Jd
표 Je
RT = 체류 시간(분) 1 = 2-테노일
2. = 나트틸 고리를 제공하는 접합 고리
3. P = 2-포르밀-1-메틸피롤로-4-일카르보닐
4. A = 2-아미노-5-클로로페닐
실시예 35-108에서 제조되는 화합물은 다음과 같다.
실시예 35
4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3-트리플루오로메틸-벤즈알데히드
실시예 36
4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3-클로로아세토페논
실시예 37
4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3-클로로-벤즈알데히드
실시예 38
4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]아세토페논
실시예 39
4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤즈알데히드
실시예 40
2'-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5'-트리플루오로메틸-프로피오페논
실시예 41
2'-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3'-트리플루오로메틸-아세토페논
실시예 42
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3-포르밀-6-디메틸-아미노벤조니트릴
실시예 43
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3-트리플루오로메틸-벤즈알데히드
실시예 44
2'-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-4'-메톡시-아세토페논
실시예 45
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-4-클로로-벤즈알데히드
실시예 46
2'-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5'-플루오로-아세토페논
실시예 47
2'-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-메톡시-아세토페논
실시예 48
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-4-메톡시-벤즈알데히드
실시예 49
2'-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]프로피오페논
실시예 50
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3-플루오로-벤즈알데히드
실시예 51
2'-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]아세토페논
실시예 52
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤즈알데히드
실시예 53
4'-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-2-트리플루오로메틸-프로피오페논
실시예 54
4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]페닐-2-티에닐-케톤
실시예 55
4'-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-2'-트리플루오로메틸-아세토페논
실시예 56
4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-2-트리플루오로메틸-벤즈알데히드
실시예 57
4'-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-1'-아세토-나프톤
실시예 58
4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-2-메톡시벤즈알데히드
실시예 59
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-4-트리플루오로메틸-프로피오페논
실시예 60
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-4-트리플루오로메틸-아세토페논
실시예 61
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-트리플루오로메틸-아세토페논
실시예 62
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-4-클로로-5-메틸아세토페논
실시예 63
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-니트로벤즈알데히드
실시예 64
4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤조일-1-메틸피롤-2-알데히드
실시예 65
4'-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시] 2-(메틸술포닐)아세토페논
실시예 66
5-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-1-인단온
실시예 67
2-아미노-2'-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-클로로벤조페논
실시예 68
2'-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-니트로-아세토페논
실시예 69
4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴
실시예 70
4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3-클로로-벤조니트릴
실시예 71
4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-2-클로로-벤조니트릴
실시예 72
4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3-플루오로-벤조니트릴
실시예 73
4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤조니트릴
실시예 74
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(4-메틸페닐티오)벤조니트릴
실시예 75
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(2-피리딜티오)벤조니트릴
실시예 76
메틸 {3-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-2-시아노페닐티오}아세테이트
실시예 77
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴
실시예 78
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴
실시예 79
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시] 6-(피롤-1-일)벤조니트릴
실시예 80
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-니트로벤조니트릴
실시예 81
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤조니트릴
실시예 82
5-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-2-니트로벤즈알데히드
실시예 83
4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3-니트로페닐 메틸 술폰
실시예 84
1-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-2-니트로-4-트리플루오로메틸벤젠
실시예 85
4'-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-2'-클로로아세토페논
실시예 86
4'-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-2'-메틸아세토페논
실시예 87
7-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3-페닐인단-1-온
실시예 88
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-트리플루오로메틸-아세토페논
실시예 89
1-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-9-플루오레논
실시예 90
6-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3,4-디메톡시-벤즈알데히드
실시예 91
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-메틸 아세토페논
실시예 92
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(2-옥소아제핀-3-일아미노)벤조니트릴
실시예 93
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(4-카르바모일피페리딘-2-일)벤조니트릴
실시예 94
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(3-이미다졸-1-일)프로필아미노]벤조니트릴
실시예 95
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-[2-(4-피리딜)에틸아미노]벤조니트릴
실시예 96
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(2-티에닐-메틸아미노)벤조니트릴
실시예 97
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(4-시아노피페리딘-1-일)벤조니트릴
실시예 98
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(3-피리딜-메틸아미노)벤조니트릴
실시예 99
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(4-메틸-페녹시)벤조니트릴
실시예 100
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(티아모르폴리노-벤조니트릴
실시예 101
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-[(3-디메틸아미노)프로필아미노]벤조니트릴
실시예 102
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조니트릴
실시예 103
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(3-메톡시프로필아미노)벤조니트릴
실시예 104
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-디메틸아미노-벤조니트릴
실시예 105
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-메톡시-벤조니트릴
실시예 106
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-플루오로 벤조니트릴
실시예 107
1-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-4-니트로-2-트리플루오로메틸-벤젠
실시예 108
1-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-클로로-2-니트로-4-트리플루오로메틸-벤젠
실시예 109-137의 화합물은 하기된 일반 방법으로 제조하였다.
일반 방법
상기 표 J에 수록된 카르보닐 화합물(약 50mg)을 메탄올(2ml)중에 용해시킨 후, 중합체 지지된 수소화붕소산나트륨[앰버라이트(Amberlite)상에; IRA-400; 수지의 g 당 2.5mmol의 수소화붕소; 2당량(0.106mmol 내지 0.1345mmol 범위의 출발 물질의 50mg)]을 첨가하였다.
상기 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 흔들어 교반(오비탈 셰이커(orbital shaker))시킨 후, 수지를 메탄올(2x1ml)로 세척하고, 여과물을 증발시키고, 그 잔류물을 분석하였다. 수득된 생성물은 하기 표 K에 수록되어 있다. HPLC RT는 체류 시간(분)이다.
표 K
1-Th =티에닐 2 = 나프틸을 제공하는 접합 고리
상기 표 K에서 제조된 화합물은 하기에 수록된다:
실시예 109
4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3-트리플루오로메틸-벤질 알코올
실시예 110
4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3-클로로-α-메틸벤질 알코올
실시예 111
4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3-클로로-벤질 알코올
실시예 112
4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]아세토페논
실시예 113
4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤질 알코올
실시예 114
2'-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5'-트리플루오로메틸-α-에틸벤질 알코올
실시예 115
2'-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3'-트리플루오로메틸-α-메틸벤질 알코올
실시예 116
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3-히드록시메틸-6-(디메틸아미노)벤조니트릴
실시예 117
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3-트리플루오로메틸-벤질 알코올
실시예 118
2'-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-4'-메톡시-α-메틸벤질 알코올
실시예 119
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-4-클로로벤질 알코올
실시예 120
2'-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5'-플루오로-α-메틸벤질 알코올
실시예 121
2'-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-메톡시-α-메틸벤질 알코올
실시예 122
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-4-메톡시벤질 알코올
실시예 123
2'-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-α-에틸벤질 알코올
실시예 124
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3-플루오로벤질 알코올
실시예 125
2'-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-α-메틸벤질 알코올
실시예 126
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤질 알코올
실시예 127
4'-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-2-트리플루오로메틸-α-에틸벤질 알코올
실시예 128
4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-α-(2-티에닐)벤질 알코올
실시예 129
4'-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-2'-트리플루오로메틸-α-메틸벤질 알코올
실시예 130
4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-2-트리플루오로메틸-벤질 알코올
실시예 131
1{1-4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]나프틸}-에탄올
실시예 132
4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-2-메톡시벤질 알코올
실시예 133
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-4-트리플루오로메틸-α-에틸벤질 알코올
실시예 134
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-4-트리플루오로메틸-α-메틸벤질 알코올
실시예 135
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-트리플루오로메틸-α-메틸벤질 알코올
실시예 136
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-4-클로로-5-메틸-α-메틸벤질 알코올
실시예 137
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-니트로벤질 알코올
하기 표 L에 수록된 실시예의 화합물은 Na(OAc)3BH의 존재하에 하기 화학식(AL)의 알데히드를 디에틸아민과 반응시켜 하기 화학식(AM)의 화합물을 제공함으로써 제조하였다. 출발 알데히드는 표에 제시되어 있는 이전의 실시예에서 제조된 것이다.
일반 방법
알데히드를 THF(50ml) 및 디에틸아민(2ml)[40㎕의 디에틸아민과 동등한 양]의 원료 용액 1ml으로 처리하고 셉텀으로 밀봉된 관에서 1시간 동안 실온에 방치시켰다. Na(OAc)3BH (20mg±2mg)을 각각의 반응물에 가한 후, N2로 플러싱시키고, 다시 캡을 씌우고 24시간 동안 주위 온도에 방치시켰다. 100ml THF 중의 아세트산(3ml) 용액을 각각의 케톤 반응물에 가하고 주말에 걸쳐 실온에 방치시켰다. 반응물을 포화 Na2CO3수용액(1ml)의 첨가에 의해 급속냉각시키고 캡으로 밀봉된 관을 흔들어 디클로메탄(2ml)으로 추출하고, 수집하고, 증발되게 하였다. LCMS를 모든 반응물 및 각 경우에 발견되는 표적물에 대하여 수행하였다.
표 L
1. P = 1-메틸-2-(디에틸아미노메틸)피롤-3-카르보닐
상기 표 L에서 제조된 화합물은 하기에 수록된다.
실시예 138
4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤조일-1-메틸-2-(디에틸아미노메틸)피롤
실시예 139
5-[4-(4-디에틸아미노메틸-2-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
실시예 140
5-[4-(4-디에틸아미노메틸페녹시)페닐]-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
실시예 141
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3-디에틸아미노메틸-6-(디메틸아미노)벤조니트릴
실시예 142
5-[4-(2-디에틸아미노메틸-6-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
실시예 143
5-[4-(2-디에틸아미노메틸-5-메톡시페녹시)페닐]-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
실시예 144
5-[4-(2-디에틸아미노메틸-6-플루오로페녹시)페닐]-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
실시예 145
5-[4-(2-디에틸아미노메틸페녹시)페닐]-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
실시예 146
5-[4-(4-디에틸아미노메틸-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
실시예 147
5-[4-(2-디에틸아미노메틸-5-메톡시페녹시)페닐]-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
실시예 148
5-[4-(2-디에틸아미노메틸-4,5-디메톡시페녹시)페닐]-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
일반식 Q
실시예 149 내지 158의 화합물은 일반 방법에 개략적으로 기재된 방법을 사용하여 하기 개략도으로 도시된 바와 같이 화학식(AL2)의 화합물을 화학식(AM2)의 아민과 반응(여기에서 R100은 상기한 바와 같다)시켜 제조하였다. 수득된 생성물은 하기 표 Q에 도시된다.
일반 방법 Q
THF(11ml)중의 알데히드(440mg) 원료용액을 11개의 세텀으로 밀봉된 유리병에 동일한 양으로 분배하였다. 각각의 반응물(CHO(0.1075mmol) 40mg을 함유하는)을 표 Q에 수록된 과량의 아민(3-10몰당량) 및 Na(OAc)3BH(113mg; 0.5375mmol)로 처리하고, 48시간 동안 실온에 방치시켰다. 생성된 혼합물을 Na2CO3포화 수용액(1ml)으로 급속냉각시키고, 1시간 동안 흔들어 교반시키고, 디클로로메탄(3ml)으로 추출하고, 엠포어(Empore) 카트리지를 사용하여 분리시켰다. 유기물을 실온에서 밤새 증발되게 하고, 그 잔류물을 EtOAc(2ml) 중에 용해시키고, 2N HCl(1ml)로 추출하고, 와동 혼합시켰다. 산 층을 피펫으로 제거하고, 피펫을 조작하여 EtOAc(2x1ml)로 세척한 후, 4N NaOH로 염기성화시켰다. 상기 혼합물을 와동 혼합/피펫 분리에 의해 EtOAc(2ml)로 추출하고 물(2x1ml)로 세척하였다. 최종의 EtOAc 층을 소형 엠포어 카트리지를 통해 통과시켜 건조시키고 증발 건조시켰다.
표 Q
상기 표 Q에서 제조된 화합물은 다음과 같다:
실시예 149
에틸 4-{4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]페닐}-피페라진-1-카르복실레이트
실시예 150
에틸-1-{[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]페닐}-피페리딘-2-카르복실레이트
실시예 151
에틸 N-{4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]페닐-아미노아세테이트
실시예 152
N-{2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]페닐메틸}-2-아미노에탄올
실시예 153
7-이소프로필-5-[4-(2-디메틸아미노메틸페녹시)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
실시예 154
7-이소프로필-5-[4-(2-(2-티아졸릴아미노메틸페녹시)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
실시예 155
7-이소프로필-5-[4-(2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페녹시]-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일아민
실시예 156
7-이소프로필-5-[4-(2-모르폴리노메틸페녹시)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
실시예 157
7-이소프로필-5-[4-(2-피페리디노메틸페녹시)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
실시예 158
7-이소프로필-5-[4-(2-피롤로디노메틸페녹시)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민.
실시예 35-158을 위한 LCMS에 사용된 조건을 하기에 제시하였다.
실시예 35-52, 64-84 및 109-126.
칼럼 페코 알 액티버티(Peco R Activity) 3mm x 3xm
C18-PK/5 (Perkin Elmer)
이동상 0.1M 암모늄 아세테이트 완충액[pH 4.55]:아세토니트릴
(구배 - 하기 참조).
조건 5분 동안 10-100% MeCN
1분 동안 100% MeCN
2분 동안 100-10% MeCN
(분석에 소요되는 총시간은 8분이다)
파장 범위 250-320nm
유속 1ml/분
주입 용적 20㎕
MS
방법: APCI11H
이온화 APcI + ve/-ve
질량 범위 100-700m/z
실시예 53-63, 85-108 및 126-137
칼럼 5㎕ 하이퍼실(Hypersil) 100x2.1mm BDS C18
이동상 0.1M 암모늄 아세테이트 완충액[pH 4.55]:아세토니트릴
(구배 - 하기 참조).
조건 8분 동안 10-100% MeCN
3분 동안 100-10% MeCN
(분석에 소요되는 총시간은 11분이다)
파장 범위 250-320nm
유속 1ml/분
주입 용적 20㎕
MS
방법: APCI11H
이온화 APcI + ve/-ve
질량 범위 100-700m/z
실시예 138-158
칼럼 5㎕ 하이퍼실(Hypersil) 100x2.1mm BDS C18
이동상 0.1M 암모늄 아세테이트 완충액[pH 4.55]:아세토니트릴
(구배 - 하기 참조).
조건 8분 동안 10-100% MeCN
1분 동안 100% MeCN
2분 동안 100-10% MeCN
(분석에 소요되는 총시간은 11분이다)
파장 범위 250-320nm
유속 1ml/분
주입 용적 20㎕
MS
방법: APCI11H
이온화 APcI + ve/-ve
질량 범위 100-700m/z
실시예 159: 7-이소프로필-5-(4-(피리미딘-2-일옥시)페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
a) 요오드(52.9g)를 N,N-디메틸포름아미드(400ml)중 4-클로로-7H-피롤로 [2,3-d]-피리미딘(29.1g, J. Chem. Soc. 960, 131)의 교반 용액에 가했다. 수산화 칼륨 펠릿(31.9g)을 냉각시킨 혼합물에 일부분씩 첨가하여 반응 혼합물의 온도를 약 20℃로 유지하였으며, 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반했다. 티오황산나트륨(10% 수용액 900ml) 용액을 외부 냉각으로 온도를 30℃로 유지시키면서 안정적인 스트림내에 가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 추출물을 건조, 여과 및 감압하에 증발시켜 얻은 잔류물을 물(1L)에 가하고 에틸 아세테이트(2×150ml)로 추출했다. 결합된 에틸 아세테이트 추출물을 건조 및 증발시켜 에틸 아세테이트로부터 재결정된 고체를 수득했다. 수득한 고체를 메탄올 (800ml)로 교반하고 여과하여 소정의 불용성 물질을 제거했다. 여과물을 증발 건조시켜 엷은 노란색의 고체로서, 녹는점이 219-221℃인 4-클로로-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘을 수득했다.
b) 4-클로로-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘(10.0g, 실시예 17 참조)을 0℃의 질소하에서 N,N-디메틸포름아미드(250ml)중 수산화 나트륨의 현탁액(미네랄 오일중 60% 분산 1.6g)에 교반하에 일부분씩 가했다. 첨가 완료 후, 혼합물을 주변 온도로 가온시키고, 더 이상의 기체 증발이 관찰되지 않은 경우에 N,N-디메틸포름아미드(20ml)중의 이소프로필 브롬화물(34.0ml) 용액을 적하했다. 혼합물을 주변 온도에서 하룻밤 교반한 후, 외부 얼음 냉각과 함께 물(300ml)를 적하 첨가하여 냉각시켰다. 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(3×300ml)으로 세척하고, 결합된 유기층을 물로 세척, 건조, 여과 및 증발시켜, 노란색의 고체로서 녹는점이 116-118℃인 4-클로로-5-요오드-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘을 수득했다. 그 구조를 1H nmr로 확인했다.
c) 4-클로로-5-요오드-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘(2.8g), 4-메톡시벤젠보론산(1.32g), 비스(트리페닐포스파인)팔라듐(Ⅱ)클로라이드(625mg), 톨루엔(85ml), 에탄올(11ml), 물(22ml) 및 중탄산 나트륨(2.2g)을 질소하에서 105℃ 로 18시간 동안 가열했다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100ml)와 염수(100ml)로 분리시켰다. 유기층을 분리하고, 수용성층을 에틸 아세테이트(2×50ml)로 세척했다. 결합된 유기층을 물로 세척하고, 건조, 여과 및 감압하에 증발시켜 수득한 검은색 오일을 냉각하여 고체화했다. 상기 물질을 이동상으로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트(7:3)을 사용하는 실리카상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 적절한 분획을 결합시키고 감암하에 농축시켜 얻은 노란색 오일을 고체화시켜 4-클로로-7-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득했다. 그 구조를 1H nmr로 확인했다.
d) 4-클로로-7-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.6g), 농축 암모니아(80ml, S.G. 0.880) 및 1,4-디옥산(80ml)의 혼합물을 압력 용기내에서 120℃로 18시간 동안 가열했다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하여 에틸렌 아세테이트(100ml)와 물(100ml)사이에서 분리되는 고체 잔류물을 수득했다. 수용성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기층을 물로 세척하고, 건조, 여과 및 증발시켜, 4-아미노-7-이소프로필-5-(4-메톡시프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득했다. 그 구조를 1H NMR로 확인했다.
e) 보론 트리브로마이드의 용액(디클로로메탄중 1M용액 14.4ml)를 질소하의 -10℃에서 디클로로메탄(100ml)중 4-아미노-7-이소프로필-5-(4-메톡시프로필)[2,3-d]피리미딘(1.35g)의 교반 용액에 적하했다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반했다. 추가의 보론 트리브로마이드(디클로로메탄중의 1M용액 9.6ml)에 -10℃에서 가하고 혼합물을 0℃까지 가온시켰으며 추가로 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액(50ml)를 적하하여 냉각시켰다. 혼합물을 하룻밤 정치하고 디클로메탄층을 분리 제거했다. 경계면에서의 불용성 물질을 여과 제거하고 건조시켜 4-아미노-5-(4-히드록시페닐)-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득했다. 그 구조를 1H nmr로 확인했다.
f) 4-아미노-5-(4-히드록시페닐)-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.05g), 2-클로로피리미딘(23mg), 탄산칼륨(39mg) 및 디메틸포름아미드(3ml)를 90℃에서 26.5시간 동안 세이킹하면서 가열했다. 다음 혼합물을 주변 온도에서 추가로 24시간 동안 세이킹했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml) 및 2M 염화나트륨(20ml) 사이에서 분리했다. 수용성층을 분리하고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출했다. 결합된 에틸 아세테이트 및 세척액을 건조 여과물과 합치고 증발시켜 얻은 고체를, 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5)를 사용하는 실리카상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 액체 크로마토그래피 LCMS로 확인하여 7-이소프로필-5-(4-(피리미딘-2-일록시)페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일라만을 수득했다. 그 구조를 1H nmr 분광기로 확인했다.
실시예 160: 4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤즈알데히드
a) 4-클로로-5-요오드-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.50g), 4-포르밀벤젠 보론산(0.48g), 비스(트리페닐포스파인)팔라듐(Ⅱ)클로라이드(112mg), 톨루엔(15ml), 에탄올(2ml), 물(4ml) 및 중탄산나트륨(0.40g)의 혼합물을 105℃에서8시간 동안 가열했다. 혼합물을 주변 온도로 냉각한 후, 염수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하여 얻은 오일을, 사이클로헥산중에 증가량(20%부터 40%)의 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 녹는점 138-140℃인 4-(4-클로로-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤즈알데히드를 수득했다.
b) 상기 a)의 생성물(2.7g), 진한 수용성 암모니아(75ml sg 0.880) 및 1,4-디옥산(50ml)를 압력 용기내에서 120℃로 16시간 동안 가열했다. 혼합물을 주변 온도로 냉각한 후, 용매를 감압하에 제거했다. 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하여 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트와 함께 분쇄 및 여과하여 얻은 고체를 LCMS로 확인하여 녹는점 198-200℃인 4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤즈알데히드를 수득했다.
실시예 161: ∝-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]벤질 알코올
페닐마그네슘 클로라이드(THF중의 2M 용액 1.5ml)를 질소하의 -78℃에서, 질소하에 교반하면서 톨루엔/THF(1:1, 16ml)중의 4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤즈알데히드(0.25g) 용액에 적하했다. 첨가 후, 혼합물을 0℃까지 가온시키고 이 온도를 40분간 유지했다. 반응물을 포화 암모니아 클로라이드 용액(4ml)를 0℃에서 적하하여 냉각시켰다. 혼합물을 물로 세척하고 여과했다. 혼합물을 주변 온도로 가온시키고 이 온도에서 하룻밤 정치시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득된 고체 잔류물을 물로 세척하고 여과했다. 잔류물을 뜨거운 에틸 아세테이트와 함께 분쇄하고 LCMS로 확인하여 녹는점 279-281℃인 -[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]벤질 알코올을 수득했다.
실시예 162: 7-이소프로필-5-(3-[(페닐-4-일)메틸렌]-2-옥신돌)-7H-피롤 [2,3-d]피리미딘-4-일아민
4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤즈알데히드(0.2g), 2-옥신돌(95mg), 피페리딘(0.02ml) 및 에탄올(5ml)를 환류하에 3시간 동안 가열했다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하여 형성된 고체를 여과 수집하고, 에탄올로재결정하여 7-이소프로필-5-(3-[(페닐-4-일)메틸렌]-2-옥신돌-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득했다.
실시예 163: 5-[4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-페녹시벤질알코올
a) 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(20.0g), 페놀(9.26g), 탄산칼륨(16.4g)및 디메틸포름아미드(200ml)를 160℃에서 5시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각하고 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하여 오일로서 5-브로모-2-페녹시벤즈알데히드를 수득했다.
b) a)의 생성물(5.71g), 헥사메틸디틴(10.0g), 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(0)(1.5g), 및 톨루엔(200ml)를 질소하에 교반하면서 환류하에 5시간 동안 끓였다. 혼합물을 냉각 및 여과시키고, 여과물을 증발시켜 얻은 잔류물을 이동상으로서 증가량(2.5%부터 7.5%)의 디에틸에테르와 함께 끓는점 40-60℃의 석유 에테르를 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-트리메틸스타닐-2-페녹시벤즈알데히드를 수득했다.
c) b)의 생성물(2.0g), 4-클로로-5-요오드-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.99g), 트리페닐아르신(0.235g), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)(0.41g) 및 디메틸포름아미드(20ml)의 혼합물을 질소하에 28시간 동안 교반하면서 65℃로 가열했다. 혼합물을 냉각하고 물을 가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 이동상으로서 사이클로헥산중의 증가량의 에틸 아세테이트(5-20%)를 사용하는 실리카상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[4-클로로-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-페녹시벤즈알데히드를 수득했다.
d) c)의 생성물(0.325g), 소듐 보로히드라이드(32mg) 및 메탄올(5ml)을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 주변 온도로 가온시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 50% 빙상 아세트산(2ml)를 사용하여 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물에 물을 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하여 고체로서 녹는점이 157-159℃인 5-[4-클로로-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-페녹시벤질알코올을 수득했다.
e) d)의 혼합물(0.18g), 진한 수용성 암모니아 용액(20ml, sg 0.880) 및 1,4-디옥산(20ml)을 압력용기내에서 120℃로 16시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분리했다. 에틸 아세테이트 추출물을 증발시켜 얻은 오일을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 녹는점 92-94℃인 5-[4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-페녹시벤질알코올을 수득했다.
실시예 164: 4-아미노-7-사이클로펜틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일카르보니트릴
a) 4-페녹시아세토페논(150.0g)을 아세트산(2L)에 용해시키고 50℃에서 교반하는 동안 피리디늄 트리브로마이드(251.6g)를 일부분씩 가했다. 갈색의 용액을 물(3L)에 가하고 혼합물을 톨루엔(1×800ml 및 후속하여 2×400ml)으로 추출했다. 결합된 톨루엔 추출물을 물로 세척한 다음 거품이 사라질 때까지 수용성 중탄산나트륨 용액으로 세척했다. 결합된 톨루엔 추출물을 분리, 건조 및 여과하여 하기 b)에서 직접 사용했다.
b) a)에서 수득한 톨루엔중의 2-브로모-4'-페녹시아세토페논을 톨루엔(1L)중의 사이클로펜틸아민(154ml)내로 질소하에 5℃미만의 온도를 유지하면서 2.5시간 동안 교반하면서 가했다. 다음, 상기 혼합물을 10℃미만의 온도에서 2.5시간 동안 교반하고, 혼합물을 여과했다. 여과물을, 10℃미만의 온도로 유지하면서 진한 염화수소산(120ml)을 적하하여 처리했다. 침전물을 여과하여 수집하고 프로판올/에테르(1:1)로 분쇄 얻은 고체를 진공하에 6.6시간 동안 40℃에서 건조시켜 2-사이클로펜틸아미노-4'-페녹시아세토페논 히드로클로라이드를 수득했다.
c) b)의 생성물(35.1g)을 메탄올(500ml)중의 말로노니트릴(9.5g) 용액에 질소하에 가한 다음, 수(75ml)중 수산화칼륨(17.0g) 수용성 용액을 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지시키면서 적하했다. 다음, 혼합물을 환류하에 2.5시간 동안 끓였다. 추가로 메탄올(10ml)중의 말로노니트릴(1.0g)을 가하고 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열했다. 혼합물을 18시간 동안 주변 온도로 정치하고 메탄올을 감압하에 제거했으며, 잔류물을 질소하에 보관했다. 잔류물을 디클로로메탄(600ml)에 용해시키고, 물로 세척한 다음 여과 및 증발시켜 얻은 갈색 고체를 디에틸 에테르로 분쇄시켜 2-아미노-3-시아노-1-사이클로펜틸-4-(4-페녹시페닐)피롤을 수득했으며, 이를 본 실시예의 다음 단계에 직접 사용하였다.
d) c)의 생성물(25.9g)을 포름아미드(155ml), N,N-디메틸포름아미드(52ml) 및 포름산(20.2ml)의 혼합물중에 용해시키고, 혼합물을 질소하에서 166℃의 내부 온도로 4시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 냉각시키고 물(3.5L)에 부은 다음, 에틸 아세테이트(3×1500ml)를 사용하여 추출했다. 결합된 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 여과하여 얻은 고체를 공업용 메틸 알코올로 재결정화시켜 녹는점 178-179℃인 7-사이클로펜틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득했다.
e) d)의 생성물(3.7g)을 질소하의 건조 디메틸포름아미드(120ml)중에 교반하는 동안, N-브로모숙시니미드(1.8g)을 암실에서 질소하에 일부분씩 가했다. 상기 혼합물을 암실에서 18시간 동안 교반한 후 수집하여, 녹는점 161.5-162.5℃인 6-브로모-7-사이클로펜틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득했다.
f) e)의 생성물(449mg), 시안화아연(75mg) 및 N-메틸-피롤리돈(10ml)을 트리 (2-푸릴)포스파인(63mg)으로 처리하고, 질소하에 완전히 탈산소시키고 트리스(디벤질인덴아세톤)팔라듐(0)(45mg)을 가했다. 상기 혼합물을 90℃까지 가열하고 이 온도에서 20시간 동안 보관했다. 에틸 아세테이트(20ml)를 가한 후, 수용성 암모니아 용액(2M 용액 20ml)을 가했다. 혼합물을 교반하고 에틸 아세테이트 층을 분리제거한 다음, 수용성 층을 에틸 아세테이트를 사용하여 추가로 추출했다. 결합된 에틸 아세테이트 층 및 세척액을 건조, 여과, 및 증발시켜 얻은 잔류물을, 이동상으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 녹는점 117.5-118.5℃인 4-아미노-7-사이클로펜틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일카르보니트릴을 수득했다.
실시예 165: 6-아미노메틸-7-사이클로펜틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
이전 실시예로부터의 생성물(0.881 g)을 따뜻한 에탄올(20 ml)에 용해시키고, 이 용액을 암모니아로 포화된 에탄올(200 ml)에 첨가하였다. 라니ⓡ니켈(2×1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 6시간 동안 진동시켰다. 가압하고 주기적으로 기체를 장치로부터 배출시켰다. 2시간 후, 용기를 여러 차례 비우고 수소를 채웠다. 추가로 2시간 후, 이 공정을 반복하였다. 마지막으로, 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 진동시키고 나서, 여과하였다. 여과액을 증류하여 에테르로 분쇄된 고체를 수득하고, 여과로 수집되어 에틸 아세테이트에 용해된 미정제 고체를 수득하였다. 에틸 아세테이트 내의 말레산(0.2 g)을 더 이상의 침전물이 생성되지 않을 때까지 부분적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 데우고 분쇄한 후, 16시간 동안 냉각하였다. 여과로 고체를 수집하여 녹는점이 196.5 - 197.5℃인 6-아미노메틸-7-사이클로펜틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다.
실시예 166: 7-t부틸-5-(N-포르밀-4-페닐아미노페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘
7-t부틸-5-(4-요오도페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(1.0 g), 포름아닐린(1.0 g), 무수 탄산칼륨(1.0 g), 구리(1), 요오드화물(100 mg), 구리 분말(80 mg) 및 N-메틸피롤리딘(5 ml)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 교반과 함께 107℃에서 22시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 역상 예비 HPLC에 의해 정제된 잔류물을 수득하여 녹는점이 163 - 164℃인 7-t부틸-5-(N-포르밀-4-페닐아미노페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
실시예 167:3-{4-[4-아미노-7-t부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}벤질 알콜
이전 실시예에 유사한 방식으로, 7-t부틸-5-(4-요오도페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(392 mg)을 3-히드록시벤질알콜(372 mg)과 반응시켜 3-{4-[4-아미노-7-t부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}벤질 알콜을 수득하였다.
실시예 168: N-{2-[(4-아미노-7-이소프로필피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]페닐}요소
5-[4-(2-아미노페녹시)페닐]-7H-이소프로필피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(43 mg), 시안산칼륨(11 mg), 매우 찬 아세트산(7 ml) 및 에탄올(3 ml)의 혼합물을 교반시키고, 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 추가로 매우 찬 아세트산(7 ml) 및시안산칼륨(11 mg)을 첨가하고, 계속하여 75℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하여 고체로서 N-{2-[(4-아미노-7-이소프로필피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]페닐}요소를 수득하였다.
실시예 169: 7-(2-히드록시에틸)-5-{4-[4-(2-히드록시에틸)페녹시]페닐}피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
5-{4-[4-(2-히드록시)페녹시]페닐}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 에틸렌 카르보네이트와 수산화나트륨 분말을 촉매 양으로 포함하는 N,N-디메틸포름아미드 내에서 끓는점에서 1시간 동안 반응시켜 7-(2-히드록시에틸)-5-{4-[4-(2-히드록시에틸)페녹시]페닐}피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 제조하였다. 생성물을 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 후처리(work-up) 및 정제한 후 수득하였다.
실시예 170: 5-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]인단-1-올
실시예 32의 생성물을 실시예 109 내지 137의 방법에 따라 환원시킴으로써 5-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]인단-1-올을 제조하였다.
실시예 171: 6-아미노-2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤조니트릴
6-아미노-2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤조니트릴은 실시예 35 내지 108의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 172: 2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-메틸벤조니트릴
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-메틸벤조니트릴은 실시예 35 내지 108의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 173: 7-이소프로필설포닐-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(1.57 g)을 건조 디메틸포름아미드에 용해시키고 나서, 수소화나트륨(광유 내의 60% 분산액의 0.22 g)을 교반과 함께 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고 나서, 이소프로필설포닐 클로라이드(0.74 g)를 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 더 이상의 침전물이 발생하지 않을 때까지 혼합물에 물을 첨가하였다. 여과로 고체를 수집하였고 이동상으로 디클로로메탄/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 수득하였고, 이동상으로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 상기 고체를 추가로 정제하여 녹는점이 162 - 162.5℃인 7-이소프로필설포닐-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다.
실시예 174: 7-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]바이사이클로[3.3.0]옥탄-3-올
a) 나트륨 보로하이드라이드(547 mg)를 0℃에서 메탄올(20 ml) 내의 cis-바이사이클로[3.3.0]옥탄-3,7-디온의 용액에 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 주위 온도로 데우며, 주위 온도에서 18시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 2M 수산화나트륨 용액(5 ml)으로 켄칭(quenching)하고 나서, 감압 하에 농축시킨다. 잔류물은 에틸 아세테이트(50 ml) 및 물(50 ml) 사이에서 분할된다. 수용성 층을 분리하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼화된 에틸 아세테이트 추출물 및 세제를 건조하고, 여과하며, 증발하여 오일이 계속하여 결정화되게 하여 cis-바이사이클로[3.3.0]옥탄-3,7-디올을 수득하였다.
b) 상기 단계 a)의 디올(0.8 g), 피리딘(10 ml) 및 p-톨루엔-설포닐 클로라이드(1.17 g)의 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 나서, 주위 온도에서 18시간 동안 유지하였다. 혼합물을 5M 염산에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼화된 에틸 아세테이트 추출물을 2M 염산으로 세척하고 나서, 건조하고, 여과하고, 증발하여 이 실시예의 다음 단계에서 직접 사용될 cis-7-톨루엔설포닐옥시바이사이클로[3.3.0]옥탄-3-올을 수득하였다.
c) 5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(193 mg)을 디메틸포름아미드(10 ml) 내의 수소화나트륨(52 mg, 광유 내의 60% 분산액 중)의 혼합물에 질소 분위기 하에 0℃에서 교반과 함께 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 나서, 단계 c)의 생성물(190 mg)을 교반과 함께 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 데우고 나서, 이 온도에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하자 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할되었다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 수용성 층을 에틸 아세테이트와 함께 추출하였다. 혼화된 에틸아세테이트 추출물 및 세제를 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고 증발하여 오일을 수득하였고, 이동상으로 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 상기 오일을 정제하고 나서, 이동상으로 에틸 아세테이트 내의 증가된 양의 메탄올 즉, 10% 이하의 메탄올을 이용하여 정제하였다. 적당한 분획을 수집하고, 혼화시키고 증발하여 차가운 에테르로 세척된 고체를 수득함으로써 녹는점이 193 - 194℃인 7-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]바이사이클로[3.3.0]옥탄-3-올을 수득하였다.
실시예 175: 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]사이클로헥산올
나트륨 보로하이드라이드(500 mg, 13mmol)를 메탄올(500 ml) 내의 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]사이클로헥산-1-온(780 mg, 2.0 mmol)의 교반된 혼합물에 부분적으로 첨가하였고, 혼합물을 질소 분위기 하에 1시간 동안 교반하고 나서, 밤새 방치하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 나서, 잔류물이 2M 수용성 수산화나트륨 용액(100 ml) 및 디클로로메탄(100 ml) 사이에서 분할되었다. 유기 층을 분리하고 수용성 층을 디클로로메탄(2×100 ml)으로 추가로 추출하였다. 혼화된 유기 추출물을 물(150 ml)로 세척하고, 탄산칼륨 상에서 건조하고, 이동상으로 에틸 아세테이트/트리에틸아민(98:2 내지 95:5) 및 에틸 아세테이트/에탄올(95:5)을 이용하여 비오타지(Biotage) 40S를 구비한 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체(750 mg, 1.9 mmol)인 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐) -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]사이클로헥산올을 수득하였다: 녹는점이 199 -200℃, C.LC/MS: Hypersil BDS c18(100×2.1 mm) 0.1M 암모늄아세테이트/아세토니트릴, 8분 내에 10 - 100% 아세토니트릴, MH+401, t = 4.12분.
실시예 176: 벤질 N-[5-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카바메이트
a) 5-브로모-2-메톡시아닐린(1)
4-브로모-1-메톡시-2-니트로벤젠(3.0 g, 12.9 mmol) 및 차가운 아세트산(25 ml)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 가열하였다. 철 분말(2.2 g, 38.8 mmol)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 나서 물(100 ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3×25 ml)로 추출하였다. 혼화된 유기 추출물을 포화된 수용성 중탄산나트륨(3×25 ml)으로 세척하고 나서 간수로 세척하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트(6:4)를 이용하여 실리카젤 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 재료를 정제하여 5-브로모-2-메톡시아닐린(2.0 g)을 수득하였다:1H NMR(DMSO-D6, 400MHz) 6.76 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.99 (bs, 2H), 3.74 (s, 3H); (TLC (헵탄/에틸 아세테이트 1:1) Rf0.5; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Elite C18, 5m, 200A, 250×4.6 mm; 25분 이상 25 - 100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄아세테이트, 1 ml/min) tr= 13.33분; MS: MH+443.
b) t부틸 N-(5-브로모-2-메톡시페닐)카바메이트(2)
THF(20 ml) 내의 5-브로모-2-메톡시아닐린(1.50 g, 7.43 mmol) 및 디-t부틸 디카르보네이트(1.95 g, 8.91 mmol)의 혼합물을 환류로 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 나서 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득된 오일을 용리제로서 에틸 아세테이트/헵탄(1:9)을 이용하여 실리카젤 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 무색 오일인 t부틸 N-(5-브로모-2-메톡시페닐)카바메이트(2.19 g)를 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.05 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.8 (s, 1H), 1.47 (s, 9H); TLC (에틸 아세테이트/헵탄 2:8) Rf0.4; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Elite C18, 5㎛, 200A, 250×4.6 mm; 25분 이상 25 - 100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄아세테이트, 1ml/min) t = 21.8분.
c) t부틸 N-[2-메톡시-5-(4,4,5,5)-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]카바메이트(3)
N,N-디메틸포름아미드(20 ml) 내의 t부틸 N-(5-브로모-메톡시페닐)카바메이트(1.10 g, 3.64 mmol), 디보론 피나콜 에스테르(1.11 g, 4.37 mmol), 디클로로메탄과의 [1.1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ) 복합체(1:1)(0.09 g, 0.11 mmol) 및 아세트산칼륨(1.07 g, 10.9 mol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 디클로로메탄(20 ml)을 잔류물에 가하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통한 여과로 제거하였다. 여과액을 농축시켜 노란색 오일을 수득하여 이동상으로 에틸 아세테이트/헵탄(2:8)을 이용하여 실리카 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 t부틸 N-[2-메톡시-5-(4,4,5,5)-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]카바메이트(0.96 g)을 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.03 (s, 1H), 7.86 (s,1H), 7.35 (d, 1H), 7.0 (d,1H), 3.82 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (s, 12H); TLC (에틸 아세테이트/헵탄 2:8) Rf= 0.35; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Elite C18, 5㎛, 200A, 250×4.6 mm; 25분 이상 25 - 100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/min) tr= 22.8분.
d) t부틸 N-(5-(클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카바메이트(4)
4-클로로-7-사이클로펜틸-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.35 g, 1.0 mmol), t부틸 N[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]카바메이트(0.524 g, 1.5 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.07 g, 0.06 mmol) 및 탄산나트륨(0.265 g, 2.5 mmol)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10 ml) 및 물(5 ml)의 혼합물 내에서 질소 분위기 하에 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물이 물(15 ml) 및 에틸 아세테이트(25 ml) 사이에서 분할되면, 유기 층을 분리하고 수용성 층을 에틸 아세테이트(2×25 ml)로 추가로 추출하였다. 혼화된 유기 추출물을 물(3×20 ml)로 세척하고 나서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 오일 같은 잔류물을 수득하였다. 재료를 헵탄/에틸 아세테이트(5:1)를 용리제로서 사용하여 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 t부틸 N-(5-(클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카바메이트(0.325 g)를 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.64 (s, 1H), 7.93 (s,1H), 7.87 (m, 2H), 7.17 (d,1H), 7.06 (d, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.65 - 2.25 (m, 8H), 1.45 (s, 9H); RP-HPLC (Hypersil HyPurity Elite C18, 5㎛, 200A, 250×4.6 mm; 25분 이상 25 - 100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/min) tr= 24.25분, MS: MH+443.
e) 5-(3-아미노-4-메톡시페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
디클로로메탄(14 ml) 내의 t부틸 N-(5-(클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카바메이트(0.325 g, 0.735 mmol) 용액을 0℃로 냉각하고 나서, 트리플루오로아세트산(1.4 ml)로 처리하였다. 용액을 0℃에서 5분 동안 교반하고 나서 주위 온도로 데우고 16시간 동안 추가로 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 나서 잔류물이 디클로로메탄(30 ml) 및 포화된 수용성 중탄산나트륨(10 ml) 사이에서 분할되었다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 증발시켜 거품으로 하였다. 재료를 디옥산(4 ml) 및 농축된(28 - 30%) 수산화암모늄(4 ml) 내에 용해시키고, 수득된 용액을 밀봉된 압력 튜브 내에서 120℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 예비 C18 RP-HPLC로 정제하여 리오필리제이션(lyophilization) 후에 5-(3-아미노-4-메톡시페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (85 mg)을 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.10 (s, 1H), 7.21 (s,1H), 6.87 (d, 1H), 6.74 (s,1H), 6.58 (d, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.87 (bs, 2H), 3.8 (s, 3H), 1.6 - 2.2 (m, 8H); RP-HPLC (Hypersil HyPurity Elite C18, 5㎛, 200A, 250×4.6 mm; 25분 이상 25 - 100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/min) tr= 11.87분, MS: MH+324.
f) 벤질 N-[5-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카바메이트
디클로로메탄(1 ml) 및 피리딘(1 ml) 내의 5-(3-아미노-4-메톡시페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(40 mg, 0.124 mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 나서, 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 벤질 클로로포르메이트(32 mg, 0.186 mmol)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 다시 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 예비 C18 RP-HPLC에 의한 정제에 이어서 리오필리제이션으로 벤질 N-[5-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카바메이트(25 mg)를 백색 분말로 제공하였다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.75 (s, 1H), 8.11 (s,1H), 7.75 (s, 1H), 7.1-7.4 (m,8H), 6.2 (bs, 2H), 5.15(s, 2H), 5.07 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 1.6 - 2.2 (m, 8H); RP-HPLC (Hypersil HyPurity Elite C18, 5㎛, 200A, 250×4.6 mm; 25분 이상 25 - 100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/min) tr= 18.63분, MS: MH+458.
실시예 177:
벤질 N-[5-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딜]카바메이트
a) t-부틸 N-(5-브로모-2-피리딜)카바메이트
상기 화합물을 5-브로모-2-피리딘아민으로부터 화합물 (2)에 대해 설명된 방식으로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 9.96 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 1.47 (s, 9H); TLC (에틸 아세테이트/헵탄 5:95) Rf0.28; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Elite C18, 5㎛, 200A, 250 x 4.6㎜; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1㎖/min) tr=18.50분.
b) t-부틸 N-[5-(1,1,1-트리메틸스태닐)-2-피리딜)카바메이트
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(30㎖) 중의 t-부틸 N-(5-브로모-2-피리딜)카바메이트(1.67g, 6.12mmol), 헥사메틸디틴(2.0g, 6.12mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.424g, 0.367mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 80℃에서 15시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 물질을 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트 (95:5)를 사용하는실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, t-부틸 N-[5-(1,1,1-트리메틸스태닐)-2-피리딜)카바메이트(1.11g)를 수득하였다:1H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 9.98 (s, 1H), 8.2 (t, 1H), 7.74 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.30 (t, 9H); TLC (헵탄/에틸 아세테이트 95:5) Rf0.2; MS:MH+359.
c) t-부틸 N-[5-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딜]카바메이트
N,N-디메틸포름아미드(8㎖) 중의 4-클로로-7-사이클로펜틸-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.25g, 0.72mmol), t-부틸 N-[5-(1,1,1-트리메틸스태닐)-2-피리딜)카바메이트 (0.386g, 1.08mmol), trwas(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.033g, 0.076mmol) 및 트리페닐아르신(0.055g, 0.18mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 물질을 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트 (75:25)를 사용하는 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, t-부틸 N-[5-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딜]카바메이트(0.13g)를 수득하였다:1H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 9.83 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85-7.93 (m, 2H), 5.21 (m, 1H), 1.65-2.25 (m, 8H), 1.49 (s, 9H); TLC (헵탄/에틸 아세테이트 8:2) Rf0.18; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Elite C18, 5㎛, 200A, 250 x 4.6㎜; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1㎖/min) tr=21.68분.
d) 5-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딘아민
디클로로메탄(5.5㎖) 중의 t-부틸 N-[5-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딜]카바메이트(0.13g, 0.315mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 트리플루오로아세트산(0.6㎖)로 처리하였다. 용액을 0℃에서 5분간 교반시킨 후, 주위 온도로 가온시키고, 18시간 더 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄(30㎖)과 포화 수성 중탄산나트륨(10㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압 하에서 증발시켜서 5-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딘아민(92㎎)을 수득하였다: RP-HPLC (Hypersil HyPurity Elite C18, 5㎛, 200A, 250 x 4.6㎜; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1㎖/min) tr=10.73분; MS: MH+314.
e) 5-(6-아미노-3-피리딜)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-(4-클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딘아민(92㎎, 0.291mmol)을 디옥산(2㎖)과 진한(28-30%) 암모늄 하이드록시드(2㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 밀봉된 압력 튜브에서 120℃로 24시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜서, 5-(6-아미노-3-피리딜)-7-사이클로펜틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(105㎎)을 수득하였다: RP-HPLC (Hypersil HyPurity Elite C18, 5㎛,200A, 250 x 4.6㎜; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1㎖/min) tr=6.33분; MS: MH+295.
f) N-[5-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딜]카바메이트
디클로로메탄(1.5㎖)과 피리딘(1.5㎖) 중의 5-(6-아미노-3-피리딜)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(105㎎, 0.29mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 벤질 클로로포르메이트(75㎎, 0.44mmol)로 처리하면서 온도를 5℃ 미만으로 유지시켰다. 용액을 주위 온도로 가온시킨 후, 3시간 동안 교반시켰다. 벤질 클로로포르메이트(75㎎, 0.44mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반시키고, 추가의 벤질 클로로포르메이트(75㎎, 0.44mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 더 교반시켰다. 벤질 클로로포르메이트(150㎎, 0.88mmol)와 피리딘(1㎖)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 더 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트(25㎖)와 물(10㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 용매를 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압 하에서 증발시켜서 잔류물을 수득하였다. 제조용 C-18 RP-HPLC에 의해 정제시킨 후, 디에틸 에테르로 분쇄시켜서, N-[5-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-피리딜]카바메이트(21㎎)를 백색 분체로 수득하였다:1H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 10.33 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.33-7.47 (m, 6H), 6.11(bs, 2H), 5.2 (s, 2H), 5.06 (m, 1H), 1.6-2.2 (m, 8H); RP-HPLC (Hypersil HyPurity Elite C18, 5㎛, 200A, 250 x 4.6㎜; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1㎖/min) tr=16.22분; MS: MH+429.
실시예 178:
벤질 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메톡시페닐]카바메이트
a) 4-브로모-3-메톡시아닐린
1-브로모-2-메톡시-4-니트로벤젠(3.0g, 12.9mmol)과 빙초산(25㎖)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 100℃로 가열하였다. 철 분체(2.2g, 38.8mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(100㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 25㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨(3 x 25㎖)으로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 유기 용액을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압 하에서 증발시켜서 잔류물을 수득하였다. 물질을 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트 (6:4)를 사용하는 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜서, 4-브로모-3-메톡시아닐린(1.22g)을 수득하였다:1H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 7.1 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.1 (d, 1H), 5.27 (bs, 2H), 3.72 (s, 3H); TLC (헵탄/에틸 아세테이트 1:1) Rf0.33; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Elite C18, 5㎛,200A, 250 x 4.6㎜; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1㎖/min) tr=11.05분.
b) t-부틸 N-(4-브로모-3-메톡시페닐)카바메이트
상기 화합물을 4-브로모-3-메톡시아닐린으로부터 화합물 (2)에 대해 설명된 방식으로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 9.46 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); TLC (헵탄/에틸 아세테이트 8:2) Rf0.37; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Elite C18, 5㎛, 200A, 250 x 4.6㎜; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1㎖/min) tr=18.60분.
c) t-부틸 N-[3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트
상기 화합물을 t-부틸 N-(4-브로모-3-메톡시페닐)카바메이트로부터 화합물 (3)에 대해 설명된 방식으로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 9.44 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.24 (s, 12H); TLC (헵탄/에틸 아세테이트 8:2) Rf0.28; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Elite C18, 5㎛, 200A, 250 x 4.6㎜; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1㎖/min) tr=18.83분.
d) t-부틸 N-[4-(4-(클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일) -3-메톡시페닐)카바메이트
상기 화합물을 t-부틸 N-[3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트와 4-클로로-7-사이클로펜틸-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘으로부터 화합물 (4)에 설명된 방식으로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 9.41 (s, 1H)<8.59 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.17 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.6-22 (m, 3H), 1.49 (s, 9H); RP-HPLC (Hypersil HyPurity Elite C18, 5㎛, 200A, 250 x 4.6㎜; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1㎖/min) tr=21.22분; MS: MH+443.
e) 벤질 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메톡시페닐]카바메이트
상기 화합물을 t-부틸 N-[4-(4-(클로로-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메톡시페닐)카바메이트로부터, 화합물 (4)를 화합물 (6)으로 전환시키는 것에 대해 설명된 방식으로 제조하였다:1H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 9.87 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.34-7.45 (m, 6H), 7.09-7.18 (m, 3H), 5.79 (bs, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.04 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 1.6-2.2 (m, 8H); RP-HPLC (Hypersil HyPurity Elite C18, 5㎛, 200A, 250 x 4.6㎜; 25분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1㎖/min) tr=16.87분; MS: MH+458.
실시예 179:
벤질 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]카바메이트
a) 4-[{[7-사이클로펜틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}(2,4-디메톡시페닐)메틸]페녹시 수지
링크(rink) 아미드 수지 [0.66mmol/g의 로딩을 갖는 4-(2',4'-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)-페녹시 수지]를 N,N-디메틸포름아미드(2 x 2분), N,N-디메틸포름아미드 중의 20% 피페리딘 (1 x 5분, 1 x 15분), N,N-디메틸포름아미드 (5 x 2분), 디클로로메탄 (3 x 2분) 및 메탄올 (3 x 2분)의 순서로 세척함으로써 탈보호시켰다. 수지를 감압 하에서 40℃로 건조시켰다. 탈보호된 수지, 4-클로로-7-사이클로펜틸-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.80g, 5.19mmol), 디메틸설폭시드(100㎖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.5㎖)을 100℃에서 3일간 가열시키고, 주위 온도로 냉각시킨 후, 수지를 여과에 의해 수집하고, N-N-디메틸포름아미드로 세척하였다. 그 후, 수지를 아세트산(0.13g, 2.16mmol), O-벤조티아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(0.69g, 2.16mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.56g, 4.32mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(30㎖)와 함께 30분간 교반시켰다. 수지를 여과에 의해 수집하고, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하였다. 수지를 감압하에서 일정한 중량(6.25g)으로 건조시켰다. 디메틸설폭시드(125㎖) 중의 수지, 디보론 피나콜 에스테르(1.11g, 4.37mmol), 아세트산 칼륨(0.822g, 8.39mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.24g, 0.21mmol)을 질소 분위기 하에서 85℃에서 17시간 동안 가열하였다. 그 후, 수지를 여과에 의해 수집하고, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 에테르의 순서로 세척하였다. 수지를 5.49g의 중량이 되도록 감압 하에서 건조시켰다.
b) 벤질 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]카바메이트
4-[{[7-사이클로펜틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보랄란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}(2,4-디메톡시페닐)메틸]페녹시 수지(0.5g, 0.254mmol), 4-브로모-2-플루오로아닐린(0.484g, 2.54mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.044g, 0.038mmol), 2M 수성 인산칼륨(1.27㎖, 2.54mmol) 및 디메틸설폭시드(10㎖)의 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 수지를 여과에 의해 수집한 후, N,N-디메틸포름아미드 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 그 후, 수지를 상기 설명된 커플링 조건에 두 번째로 적용시켰다. 수지를 디클로로메탄(2㎖)과 피리딘(2㎖) 중에 현탁시킨 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 벤질 클로로포르메이트(0.44g, 2.6mmol)로 처리하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 주위 온도로 18시간 동안 가온시켰다. 수지를 여과에 의해 수집한 후, 디클로로메탄(10㎖) 중의 5% 트리플루오로아세트산으로 30분간 처리하였다. 수지를 여과에 의해 분리하여 여액을 수득하고, 이를 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 제조용 C-18 RP-HPLC에 의해 정제시켜서, 벤질 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]카바메이트(약 10㎎)를 수득하였다: RP-HPLC (Hypersil HS C18, 5㎛, 100A, 250 x 4.6㎜; 10분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1㎖/min) tr=11.47분; MS: MH+446.
실시예 180:
벤질 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트
이 화합물을 PH 454098에 대해 설명된 방식과 동일한 방식으로 제조하였다: RP-HPLC (Hypersil HS C18, 5㎛, 100A, 250 x 4.6㎜; 10분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1㎖/min) tr=12.07분; MS: MH+496.
실시예 181:
벤질 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-시아노페닐]카바메이트
이 화합물을 PH 454098에 대해 설명된 방식과 동일한 방식으로 제조하였다: RP-HPLC (Hypersil HS C18, 5㎛, 100A, 250 x 4.6㎜; 10분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1㎖/min) tr=10.93분; MS: MH+453.
실시예 182:
메틸 5-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}벤조에이트
이 화합물을 PH 454098에 대해 설명된 방식과 동일한 방식으로 제조하였다: RP-HPLC (Hypersil HS C18, 5㎛, 100A, 250 x 4.6㎜; 10분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1㎖/min) tr=13.28분; MS: MH+486.
실시예 183:
벤질 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메틸페닐]카바메이트
이 화합물을 PH 454098에 대해 설명된 방식과 동일한 방식으로 제조하였다: RP-HPLC (Hypersil HS C18, 5㎛, 100A, 250 x 4.6㎜; 10분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1㎖/min) tr=11.25분; MS: MH+442.
실시예 184:
벤질 N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]카바메이트
이 화합물을 PH 454098에 대해 설명된 방식과 동일한 방식으로 제조하였다: RP-HPLC (Hypersil HS C18, 5㎛, 100A, 250 x 4.6㎜; 10분 이상 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1㎖/min) tr=11.27분; MS: MH+428.
실시예 185:
N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]페닐메탄설폰아미드
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(27㎎, 0.083mmol)을 디클로로메탄(0.8㎖)에 용해시켰다. 피리딘(0.8㎖)을 첨가한 후, 페닐메탄설포닐 클로라이드(19㎎, 0.105mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, 추가의 19㎎의 페닐메탄설포닐 클로라이드을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(95:5)로 용리되는 제조용 박막 크로마토그램에 의해 정제하여, N-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]페닐메탄설폰아미드(9㎎, 0.0188mmol)를 수득하였다.1H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 1.89 (m, 6H), 2.28 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 5.23 (m, 3H), 6.08 (bs, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.58 (d, J=8.17Hz, 1H), 8.34 (s, 1H). LC/MS MH+=478
실시예 186:
N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2-페닐아세트아미드
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(28㎎, 0.086mmol)을 디클로로메탄(1㎖)에 용해시켰다. 피리딘(1㎖)을 첨가한 후, 2-페닐에타노일 클로라이드(14uL, 0.105mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, 추가의 14uL의 페닐메탄설포닐 클로라이드을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(95:5)로 용리되는 제조용 박막 크로마토그램에 의해 정제하여, N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2-페닐아세트아미드(7㎎, 0.0158mmol)를 수득하였다.1H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 1.89 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 5.21 (m, 1H), 5.56 (bs, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.22Hz, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.81 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.23 Hz, 1H). LC/MS MH+=442.
실시예 187:
N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2-(2-티에닐)아세트아미드
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(31㎎, 0.096mmol)을 디클로로메탄(1㎖)에 용해시켰다. 피리딘(1㎖)을 첨가한 후, 2-(2-티에닐)에타노일 클로라이드(14uL, 0.113mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, 추가의 14uL의 2-(2-티에닐)에타노일 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(95:5)로 용리되는 제조용 박막 크로마토그램에 의해 정제하여, N1-[4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2-(2-티에닐)아세트아미드(14 mg, 0.031 mmol)를 수득하였다.1H NMR (DMSO-d 6 ) 1.89(m, 6H), 2.25(m, 2H),3.82(s, 3H), 3.99(s, 2H), 5.19(bs, 2H), 5.21(m, 1H), 6.93(s, 1H), 6.94(s, 1H), 7.06(m, 3H), 7.31(m, 1H), 8.02(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.42(d,J=8.22 Hz, 1H). LC/MS MH+=448.
하기 화합물들을 상기 기술한 방법에 의해 제조하였다.
피롤로피리미딘 아릴설폰아미드를 제조하기 위한 일반 방법: 피리딘중의 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-사이클로페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로 [2,3-d] 피리미딘-4-아미노의 0.225 M 용액에 치환된 아릴설포닐 클로라이드 1 당량을 첨가하였다. 이 혼합물을 45℃에서 혼합시키면서 24시간 동안 가열하였다. 생성물을 제조용 RP-HPLC(수성 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 0.05 M, pH 4.5의 구배를 사용하는 Hypersil BDS C18, (5um 팩킹; 100x21.2mm)(25 mL/분으로 12.5분 이상 0-100%))에 의해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
실시예 188-249를 상기 기술한 일반 방법에 의해 제조하였다. 질량 스펙트로메트리(MH+)에 의해 결정된 것으로서의 분자량 및 분단위의 HPLC 유지 시간(RT)을 각 실시예와 함께 기재하였다.
실시예 250-269를 위한 일반 합성
피리딘중의 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(또는 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 또는 5-(4-아미노-3-클로로페닐)-7-사이클로펜틸-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-아민)의 0.225 M 용액에 치환된 아릴설포닐 클로라이드 1 당량을 첨가하였다. 이 혼합물을 45℃에서 혼합하면서 24시간 동안 가열시켰다. 생성물을 제조용 C18 RP-HPLC에 의해 반응 혼합물로부터 정제하였다. 표에 기재된 분석 RP-HPLC RT를 1ml/분으로 25분 이상 25-100% 아세토니트릴/0.1 M 암모늄 아세테이트의 선형 구배를 사용하여 Hypersil HyPurity Elite C18 컬럼((5 ㎛, 200A)250 x 4.6 mm)상에서 수득하였다.
반응성 치환기를 도입시키는 경우, 적절한 보호기 조작이 필료할 수 있음에 주의하라.
화합물 250-269를 상기 기술한 일반 방법에 의해 제조하였다. 질량 스펙트로메트리(MH+)에 의해 결정된 것으로서의 분자량 및 분단위의 HPLC 유지 시간(RT)을 각 실시예와 함께 기재하였다.
화합물 270 내지 282를 하기 방법을 사용하여 합성하였다.
방법 1
a) N,N-디메틸포름아미드(5 mL)중의 적절한 브로모아릴설폰아미드(0.735 mmol), 비스피나콜라토디보란(0.225 g, 0.88 mmol), 디클로로메탄과의 [1.1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 복합체(1:1)(2 mg, 0.002 mol) 및 칼륨 아세테이트(0.216 g, 2.205 mol)의 혼합물을 질소 대기하에 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 감압하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄(20 mL)을 잔류물에 첨가하고 수득된 고체를 셀라이트의 패드를 통해 여과시킴으로써 제거하였다. 여과물을 농축시켜 황색 오일을 남기고 이를 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 겔상에서 정제하여 설폰아미도 아릴 보레이트를 수득하였다.
b) 4-클로로-7-사이클로펜틸-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.35 g, 1.0 mmol), 설폰아미도 아릴 보레이트(1.5 mmol; 상기 1(a)로부터), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.07 g, 0.06 mmol) 및 탄산 나트륨(0.265 g, 2.5 mmol)을 질소 대기하에 80℃에서 18시간 동안 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10 mL) 및 물(5 mL)의 혼합물중에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 물(15mL)과 에틸 아세테이트(25 ml)사이에서 분배시키고, 유기층을 분리시키고 수층을 에틸 아세테이트(2 x 25 ml)를 사용하여 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물(3 x 20 ml)로 세척하고 나서 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고, 여과시키고 여과물을 감압하에서 오일계 잔류물로 농축시키고 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔상에서 정제하여 상응하는 설폰아미도아릴 4-클로로-피로로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
c) 4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘(전형적으로 10-20 mmol; 상기 1(b)로부터)을 압력 용기내에서 디옥산(100 ml) 및 농축된 수산화 암모늄(100 ml)과 혼합시켰다. 이 혼합물을 120℃까지 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 원하는 최종 4-아미노-피롤로[2,3-d]피리미딘 생성물을 수득하였다.
방법 2
a) N,N-디메틸포름아미드(15 mL)중의 적절한 브로모아닐린(2.4 mmol), 비스피나콜라토디보란(0.735 g, 2.88 mmol), 디클로로메탄과의 [1.1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 복합체(1:1)(59 mg, 0.072 mol)의 혼합물을 질소 대기하에 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 톨루엔(20 mL)을 첨가하고 혼합물을 물(2 x 15 ml)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4(s)상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 겔상에서 정제하여 아닐리노 보레이트를 수득하였다.
b) 아닐리노 보레이트(1.01 mmol; 상기 2(a)로부터), 4-클로로-7-사이클로펜틸-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.24 g, 0.67 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.04 g, 0.033 mmol) 및 탄산 나트륨(0.215 g, 2.03 mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 18시간 동안 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10 mL)과 물(5 mL)의 혼합물중에서 가열하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 물(15mL)과 에틸 아세테이트(25 ml)사이에서 배분시키고, 유기층을 분리시키고 수층을 에틸 아세테이트(2 x 25 ml)를 사용하여 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물(3 x 20 ml)로 세척하고 나서 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고, 여과시켰다. 이 여과물을 감압하에서 오일계 잔류물로 농축시키고 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔상에서 정제하여 원하는 4-클로로-7-사이클로펜틸-5-(4-아미노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
c) 메틸렌 클로라이드중의 4-클로로-7-사이클로펜틸-5-(4-아미노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.201 mmol; 상기 2(b)로부터), 아릴설포닐 클로라이드(0.402 mmol) 및 피리딘(1.005 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 여과에 의해 제거하고 설폰아미도 4-클로로-피롤로피리미딘 생성물을 RP-HPLC에 의해 정제하였다.
d) 설폰아미도 4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘(전형적으로 10-20 mmol; 상기 2(c)로부터)을 압력 용기중에서 디옥산(100 ml) 및 농축된 수산화 암모늄(100 ml)과 혼합시켰다. 이 혼합물을 120℃까지 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 원하는 최종 설폰아미도 4-아미노-피롤로[2,3-d]피리미딘 생성물을 수득하였다.
표에 기재된 분석 RP-HPLC RT를 1ml/분으로 25분 이상 25-100%아세토니트릴/0.1 M 암모늄 아세테이트의 선형 구배를 사용하여 Hypersil HyPurity Elite C18 컬럼((5 um, 200A) 250 x 4.6 mm)상에서 수득하였다.
반응성 치환기를 도입시키는 경우, 적절한 보호기 조작이 필요함에 주의하라.
또한 다음 화합물을 실시예 188-249에 대해 기술한 바와 같이 일반 방법을사용하여 제조하였다.
Claims (45)
- 하기 구조식에 의해 표현되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:상기식에서,링 A는 6원 방향족 링; 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족 링으로서 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아랄킬, 시아노, 니트로, -NR4R5, -C(O)2H, -OH, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카보닐, -C(O)2-할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설폭시드, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설폰, 치환되거나 치환되지 않은 아릴티오 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 아릴설폭시드, 치환되거나 치환되지 않은 아릴설폰, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 카보닐, -C(O)-할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 지방족 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 방향족 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 카복스아미도, 테트라졸릴, 트리플루오로메틸설폰아미도, 트리플루오로메틸카보닐아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미도 또는 알킬카복스아미도; 치환되거나 치환되지 않은 아릴 아미도 또는 아릴카복스아미도, 치환되거나 치환되지 않은 스티릴 및 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬 아미도 또는 아랄킬카복스아미도로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되며;L은 -O-; -S-; -S(O)-; -S(O2)-; -N(R)-; -N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R)-; -CH2O-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N(C(O)R))-; -CH2N(C(O)OR)-; -CH2N(SO2R)-; -CH(NHR)-; -CH(NHC(O)R)-; -CH(NHSO2R)-; -CH(NHC(O)OR)-; -CH(OC(O)R)-; -CH(OC(O)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(O)N(R)-; -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; -OC(O)N(R)-; -N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; N(C(O)R)S(O)-; N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; -N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; -S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; -N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; -N(R)S(O)2C(O)-; -SON(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; -N(R)SON(R)-; -N(R)SO2N(R)-; -C(O)O-; -N(R)P(OR')O-; -N(R)P(OR')-; -N(R)P(O)(OR')O-; -N(R)P(O)(OR')-; -N(C(O)R)P(OR')O-; -N(C(O)R)P(OR')-; -N(C(O)R)P(O)(OR')O- 또는 -N(C(O)R)P(OR')-이고, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 -H, 아실기, 치환되거나치환되지 않은 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬기이거나;L은 -RbN(R)S(O)2-, -RbN(R)P(O)- 또는 -RbN(R)P(O)O-이고, 여기서 Rb는 이것이 설폰아미드, 포스핀아미드, 또는 포스폰아미드기와 함께 결합하는 경우, 링 A에 융합되는 5원 또는 6원 링을 형성하는 알킬렌기이거나;L은 하기 구조식중 하나로 표현되며:상기식에서,R85는 포스핀아미드 또는 포스폰아미드와 함께 결합하여, 5원, 6원 또는 7원의 방향족, 헤테로방향족 또는 헤테로사이클로알킬 링 시스템을 형성하고;R1은 -H, 2-페닐-1,3-디옥산-5-일, C1-C6알킬 기, C3-C8사이클로알킬 기,C5-C7사이클로알케닐 기 또는 임의로 치환된 펜(C1-C6알킬) 기이며, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 기는 화학식 -ORa의 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되며; 단 -ORa는 질소에 부착된 탄소에 위치하지 않으며;Ra는 -H 또는 C1-C6알킬 기 또는 C3-C6사이클로알킬이고;R2는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 지방족 기, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 할로겐, -OH, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 방향족 기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아랄킬, -NR4R5또는 -C(O)NR4R5이고;R3은 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 방향족 기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬이거나; L은 NRSO2-, NRC(O)-, -NRC(O)O-, -S(O)2NR-, -C(O)NR- 또는 -OC(O)NR-이고, R3은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬이고;단, L이 -CH2NR-, -C(O)NR- 또는 -NRC(O)-이고 R3가 아자사이클로알킬 또는 아자헤테로아릴인 경우, j는 0이고;단, L이 -O-이고 R3가 페닐인 경우, j는 0이며;R4, R5및 질소 원자는 함께 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족을 구성하거나;R4및 R5는 각각 독립적으로 -H, 아자비사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 기 또는 Y-Z이고;Y는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)pO-, -(CH2)pNH-, -(CH2)pS-, -(CH2)pS(O)- 및 -(CH2)pS(O)2-로 구성된 군으로부터 선택되며;p는 0 내지 6의 정수이고;Z는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 기이고;j는 0 내지 6의 정수이다.
- 제 1항에 있어서, R3가 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 피리딜, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조트리아졸, 치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로피라닐, 치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 디옥산, 치환되거나 치환되지 않은 디옥솔란, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀린, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로펜타닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조푸란, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티오펜, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이속사졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이소티아졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸, 치환되거나 치환되지 않은 베즈옥사졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈옥사졸, 치환되거나 치환되지 않은 베즈이미다졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈옥사디아졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아디아졸, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀린, 치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살린, 치환되거나 치환되지 않은 인돌 및 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2항에 있어서, R3가 F, Cl, Br, I, CH3, NO2, OCF3, OCH3, CN, CO2CH3, CF3, t-부틸, 피리딜, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 치환되거나 치환되지 않은 벤젠설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 카복실, 치환되거나 치환되지 않은 테트라졸릴, 스티릴, -S-(치환되거나 치환되지 않은 아릴), -S-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 알키닐, -C(O)NRfRg, Rc및CH2ORc로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;Rf, Rg및 질소 원자는 함께 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 기를 구성하거나,Rf및 Rg는 각각 독립적으로 -H, 치환되거나 치환되지 않은 지방족 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 기이고;Rc는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, -W-(CH2)t-NRdRe, -W-(CH2)t-O-알킬, -W-(CH2)t-S-알킬, -W-(CH2)t-OH이고;t는 0 내지 6의 정수이고;W는 하나의 결합이거나 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NRk-이고;Rk는 -H 또는 알킬이고;Rd, Re및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비사이클릭 기이거나,Rd및 Re는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알카노일 또는 -K-D이고;K는 -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)2- 또는 직접 결합이고;D는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴,치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노사이클로알킬, COORi또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;Ri는 치환되거나 치환되지 않은 지방족 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 3항에 있어서, R3가 치환되거나 치환되지 않은 페닐 트레닐, 벤즈옥사디아졸릴 또는 벤조티아디아졸릴임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항에 있어서, 링 A가 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 피리딜 및 치환되거나 치환되지 않은 인돌로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
- 제 5항에 있어서, 링 A가 F, Cl, Br, I, CH3, NO2, OCF3, OCH3, CN, CO2CH3, CF3, t-부틸, 피리딜, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 치환되거나 치환되지 않은 벤젠설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 카복실, 치환되거나 치환되지 않은 테트라졸릴, 스티릴, -S-(치환되거나 치환되지 않은 아릴), -S-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 알키닐, -C(O)NRfRg, Rc및 CH2ORc로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;Rf, Rg및 질소 원자는 함께 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족을 구성하거나,Rf및 Rg는 각각 독립적으로 -H, 치환되거나 치환되지 않은 지방족 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 기이고;Rc는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, -W-(CH2)t-NRdRe, -W-(CH2)t-O-알킬, -W-(CH2)t-S-알킬 또는 -W-(CH2)t-OH이고;t는 0 내지 6의 정수이고;W는 하나의 결합이거나 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NRk-이고;Rk는 -H 또는 알킬이고;Rd, Re및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 기이거나,Rd및 Re는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알카노일 또는 -K-D이고;K는 -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)2- 또는 직접 결합이고;D는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노사이클로알킬, COORi또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;Ri는 치환되거나 치환되지 않은 지방족 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 6항에 있어서, 링 A가 치환되거나 치환되지 않은 페닐임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항에 있어서, R1이 사이클로펜틸 기, 하이드록시사이클로펜틸 또는 이소프로필임을 특징으로 하는 화합물.
- N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메톡시)-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로페닐)-2-클로로-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로페닐)-2-플루오로-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2-클로로-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로페닐)-3-플루오로-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로페닐)-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-니트로페닐)-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로페닐)-4-클로로-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로페닐)-2-시아노-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2-니트로-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일) -2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2,3,4-트리플루오로-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-4-브로모-2-플루오로-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2,5-디플루오로-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3,4-디플루오로-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2-브로모-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일) -2-플루오로페닐)-2,6-디클로로-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸 -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2,4,6-트리클로로-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2,4-디클로로-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-플루오로-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2,4-디플루오로-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2-요오도-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-4-브로모-2,5-디플루오로-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-시아노-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2-클로로-6-메틸-1-벤젠설폰아미드; N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-클로로-2-메틸-1-벤젠설폰아미드; N2-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-4,5-디브로모-2-티오펜설폰아미드, N2-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-5-브로모-2-티오펜설폰아미드, N2-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-브로모-5-클로로-2-티오펜설폰아미드, N3-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2,5-디클로로-3-티오펜설폰아미드, N4-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤조티아디아졸-4-설폰아미드, N4-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-설폰아미드, N4-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-7-클로로-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-설폰아미드, N4-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-7-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸-4-설폰아미드, N4-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-5-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸-4-설폰아미드, N4-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-5-클로로-2,1,3-벤조티아디아졸-4-설폰아미드, N-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-(2-니트로페닐)메탄설폰아미드; 및 N1-(4-(4-아미노-7-사이클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-2,5-디브로모-3,6-디플루오로-1-벤젠설폰아미드로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 1항에 있어서, R2가 -H임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항에 있어서, L이 -O-, -NHSO2R-, -NHC(O)O- 또는 -NHC(O)R-임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 생물학적으로 활성인 대사물질을 투여하는 것을 포함하여 단백질 키나제 활성을 억제시키는 방법.
- 제 12항에 있어서, 단백질 키나제가 KDR, FGFR-1, PDGFRβ, PDGFRα, c-Met, Flt-1, TIE-2, Lck, Src, fyn, Lyn, Blk 및 yes로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 12항에 있어서, 단백질 키나제의 활성이 과증식성 장애에 영향을 미침을 특징으로 하는 방법.
- 제 12항에 있어서, 단백질 키나제의 활성이 혈관형성, 혈관 투과성, 면역 반응 또는 염증에 영향을 미침을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 규정된 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 생물학적으로 활성인 대사물질을 치료적 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 단백질 키나제 활성에 의해 중재된 질환에 걸린 환자를 치료하는 방법.
- 제 16항에 있어서, 단백질 키나제가 KDR, Flt-1, PDGFRβ, PDGFRα, IGF-1R, c-Met, TIE-2, Lck, Src, fyn, Lyn, Blk 및 yes로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 16항에 있어서, 단백질 키나제 활성에 의해 중재된 질환이 과증식성 장애임을 특징으로 하는 방법.
- 제 16항에 있어서, 단백질 키나제의 활성이 혈관형성, 혈관 투과성, 면역 반응 또는 염증에 영향을 미침을 특징으로 하는 방법.
- 제 16항에 있어서, 단백질 키나제의 활성이 혈관형성 또는 혈관 투과성에 영향을 미침을 특징으로 하는 방법.
- 제 16항에 있어서, 단백질 키나제가 단백질 세린/트레오닌 키나제 또는 단백질 티로신 키나제임을 특징으로 하는 방법.
- 제 16항에 있어서, 단백질 키나제 활성에 의해 중재된 질환이 1종 이상의 궤양임을 특징으로 하는 방법.
- 제 22항에 있어서, 궤양 또는 궤양들이 세균이나 진균 감염에 의해 유발되거나; 궤양 또는 궤양들이 무렌각막 궤양이거나; 궤양 또는 궤양들이 궤양성 대장염의 증상임을 특징으로 하는 방법.
- 제 16항에 있어서, 단백질 키나제 활성에 의해 중재된 질환이 라임병, 패혈증 또는 단순포진, 대상포진, 인간 면역결핍 바이러스, 파라폭스바이러스, 원생동물 또는 톡소플라즈마증에 의한 감염임을 특징으로 하는 방법.
- 제 16항에 있어서, 단백질 키나제 활성에 의해 중재된 질환이 폰 힙펠 린도우 병, 유천포창, 건선, 파제트병 또는 다낭성 신병임을 특징으로 하는 방법.
- 제 16항에 있어서, 단백질 키나제 활성에 의해 중재된 질환이 섬유증, 유육종증, 간경변증, 갑상선염, 고점도 증후군, 오슬러-웨버-랑뒤병, 만성 폐색성 폐질환, 천식, 삼출, 복수증, 흉막 유출, 심낭 삼출, 폐부종, 뇌부종 또는 화상, 외상, 방사선, 뇌졸증, 저산소증 또는 허혈에 이은 부종임을 특징으로 하는 방법.
- 제 16항에 있어서, 단백질 키나제 활성에 의해 중재된 질환이 난소 과자극 증후군, 전자간증, 불규칙과다월경 또는 자궁내막증임을 특징으로 하는 방법.
- 제 16항에 있어서, 단백질 키나제 활성에 의해 중재된 질환이 만성 염증, 전신 루푸스, 사구체신염, 활막염, 염증성 장질환, 크론병, 사구체신염, 류마티스 관절염 및 골관절염, 다발성 경화증 또는 이식 거부반응임을 특징으로 하는 방법.
- 제 16항에 있어서, 단백질 키나제 활성에 의해 중재된 질환이 겸상적혈구성 빈혈임을 특징으로 하는 방법.
- 제 16항에 있어서, 단백질 키나제 활성에 의해 중재된 질환이 안구 질환임을 특징으로 하는 방법.
- 제 30항에 있어서, 안구 질환이 안구 또는 황반 부종, 안구 신혈관성 질환, 공막염, 방사상 각막절개, 포도막염, 유리체염, 근시, 시신경유두소와, 만성 망막 박리, 레이져 치료후 합병증, 결막염, 스타가르트병(Stargardt's disease), 에일스병(Eales disease), 망막병증 또는 황반 변성임을 특징으로 하는 방법.
- 제 16항에 있어서, 단백질 키나제 활성에 의해 중재된 질환이 심혈관성 질환임을 특징으로 하는 방법.
- 제 32항에 있어서, 단백질 키나제 활성에 의해 중재된 질환이 죽상경화, 재발협착증, 허혈/재관류 손상, 혈관성 폐색증, 정맥 기형 또는 경동맥 폐쇄성 질환임을 특징으로 하는 방법.
- 제 16항에 있어서, 단백질 키나제 활성에 의해 중재된 질환이 암임을 특징으로 하는 방법.
- 제 34항에 있어서, 암이 충실성 종양, 육종, 섬유육종, 골종, 흑색종, 망막모세포종, 횡문근육종, 교모세포종, 신경모세포종, 기형암종, 조혈성 악성종양 및 악성 복수임을 특징으로 하는 방법.
- 제 34항에 있어서, 암이 카포시육종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 림프종, 골수종 또는 백혈병임을 특징으로 하는 방법.
- 제 16항에 있어서, 단백질 키나제 활성에 의해 중재된 질환이 크로우-푸카스(Crow-Fukase)(POEMS) 증후군 또는 당뇨병성 질환임을 특징으로 하는방법.
- 제 37항에 있어서, 당뇨병성 질환이 인슐린 의존성 당뇨병 녹내장, 당뇨병성 망막병증 또는 미세혈관병증임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 규정된 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 생물학적으로 활성인 대사물질을 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 수정 능력을 감소시키는 방법.
- 제 16항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 생물학적으로 활성인 대사물질이 혈관형성 또는 혈관생성을 촉진시키기에 효과적인 양으로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 40항에 있어서, 단백질 키나제가 Tie-2임을 특징으로 하는 방법.
- 제 40항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 생물학적으로 활성인 대사물질이 프로-혈관형성(pro-angiogenic) 성장 인자와 함께 투여됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 42항에 있어서, 프로-혈관형성 성자 인자가 VEGF, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, HGF, FGF-1, FGF-2, 이들의 유도체 및 항요오도타입(antiiodotype) 항체로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 40항에 있어서, 단백질 키나제-중재된 질환이 빈혈, 허혈, 경색증, 이식 거부반응, 창상, 괴저 또는 괴사임을 특징으로 하는 방법.
- 제 16항에 있어서, 단백질 키나제 활성이 T 세포 활성화, B 세포 활성화, 비만 세포 탈과립, 단핵세포 활성화, 염증 반응의 상승작용 또는 이들의 조합된 작용과 관련되어 있음을 특징으로 하는 방법.
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