PL188959B1

PL188959B1 - Pirolopirymidyny i sposoby ich wytwarzania

Info

Publication number: PL188959B1
Application number: PL96324285A
Authority: PL
Inventors: Peter Traxler; Guido Bold; Wolfgang Karl-Diether Brill; Jörg Frei
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1995-07-06
Filing date: 1996-06-24
Publication date: 2005-05-31
Also published as: CA2224435A1; EA199800116A1; AU6414896A; PL324285A1; JP4146514B2; HUP9900330A3; HUP9900330A2; KR19990028756A; SK398A3; EA001428B1; BR9609617A; CN1194647A; DE69619114T2; CA2224435C; ES2172670T3; NO975956L; EP0836605A1; SI9620103A; WO1997002266A1; NO975956D0

Abstract

1 P o c h o d n a 7 H - p i r o I o [ 2 , 3 - d ] p i r y m i d y n y o w z o r z e I w k t ó r y m q o z n a c z a 0 l u b 1 , n m a w a r t o s c o d 1 d o 3 p r z y q = 0 , l u b n m a w a r t o s c o d 0 d o 3 p r z y q = 1 , R o z n a c z a c h l o r o w i e c , n i z s z y a l k i l , h y d r o k s y l , n i z s z a g r u p e a J k a n o i l o k s y l o w a , n i z s z y a l k o k s y i , k a r b o k s y l , n i z s z y a l k o k s y k a r - b o n y l , k a r b a m o t l , n i z s z y N - a l k i l o k a r b a m o i l , n i z s z y N , N - d i a l k i l o k a r b a m o i l , g r u p e c y j a n o w a , a m i n o w a , n i z s z a g r u p e a l k a n o i l o a m i n o - w a , n i z s z a g r u p e a l k i l o a m m o w a , n i z s z a g r u p e N , N - d i a l k i l o a m i n o w a l u b t r i f l u o r o m e t y l o w a , p r z y c z y m g d y w c z a s t e c z c e w y s t e p u j e k i l k a r o d n i k ó w R , m o z e o n b y c t a k i s a m l u b r ó z n y o d p o z o s t a l y c h , a ) R i 1 R 2 n i e z a l e z n i e o d s i e b i e n a w z a j e m o z n a c z a j a a ) f e n y l p o d s t a w i o n y g r u p a k a r b a m o i l o m e t o k s y l o w a , k a r b o k s y m e t o k s y l o w a , b e n z y l o k s y k a r b o n y l o m e t o k s y l o w a , n i z s z a g r u p a a l k o k s y k a r b o n y l o m e t o k s y l o w a , g r u p a f e n y l o w a , a m i n o w a , n i z s z a g r u p a a l k a n o i l o a m i n o w a , n i z s z a g r u p a a l k i l o a m m o w a , n i z s z a g r u p a N , N - d i a l a i l o a m m o w a , g r u p a h y d r o k s y l o w a , n i z s z a g r u p a a l k a n o i l o k s y l o w a , g r u p a k a r b o k s y l o w a , n i z s z a g r u p a a l k o k s y k a r b o n y l o w a , g r u p a k a r b a m o i i c w a , n i z s z a g r u p a ^ " a l k i l o k a r b a m o i l o w a , n i z s z a g r u p a N , N - d i a l k i l o k a r b a n i G i ! G w a , g r u p a c y j a n o w a l u b n i t r o w a , P ) w o d ó r , p r z y c z y m R | i R 2 n i e o z n a c z a j a w o d o r u j e d n o c z e s n i e , y) p i r y d y l n i e p o d s t a w i o n y l u b p o d s t a w i o n y c h l o r o w c e m l u b n i z s z a g r u p a a l k i l o w a , 8 ) N - b e n z y l o p i r y d y n - 2 - y l , n a f t y l , g r u p e c y j a n o w a , g r u p e k a r b o k s y l o w a , n i z s z a g r u p e a l k o k s y k a r b o n y l o w a , g r u p e k a r b a m o - i l o w a , n i z s z a g r u p e N - a l k i l o k a r b a m o i l o w a , n i z s z a g r u p e N , N - d i a l k i l o k a r b a m o i l o w a , g r u p e N - b e n z y l o k a r b a m o i l o w a , g r u p e f o r m y l o - w a , n i z s z a g r u p e a l k a n o i l o w a , n i z s z a g r u p e a l k e n y l o w y n i z s z a g r u p e a l k e n y l o k s y l o w a l u b e) n i z s z a g r u p e a l k i l o w a p o d s t a w i o n a c a ) c h l o r o w c e m , g r u p a a m i n o w a , n i z s z a g r u p a a l k i l o a m m o w a g r u p a p ip e r a z y n o w a , n i z s z a g r u p a d i a l k i l o a m i n o w a , . PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną 7H-pir0lol2.3-d|pirymidyny o wzorze I lub jej farmaceutycznie akceptowalną sól razem z nośnikiem farmaceutycznym.

Korzystnie przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia nowotworów u zwierząt ciepłokrwistych włącznie z człowiekiem, zawierająca pochodną 7H-piiOlo[2,3-dJpirymidyny o wzorze I lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól w dawce skutecznej wobec nowotworów, razem z nośnikiem farmaceutycznym.

Korzystnie przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie pochodnej 7H-pirokl[2,,3-d]piryrnidyny o wzorze 1 lub jej farmaceutycznie akceptowalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do zastosowania w chemioterapii nowotworów.

Ponadto przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnej 7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny o wzorze I

188 959

w którym q oznacza 0 lub 1, n ma wartość od 1 do 3 przy q = 0, lub n ma wartość od 0 do 3 przy q = 1,

R oznacza chlorowiec, niższy alkil, hydroksyl, niższą grupę alkanoiloksylową, niższy alkoksyl, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy N-^ll^iilokarb^oil, niższy KN-dialkilokarbamoil, grupę cyjanową, aminową niższą grupę alkjnoilojninową niższą grupę alklloaninową, niższą grupę NN-dialkiloaminową lub trifluorometylową przy czym gdy w cząsteczce występuje kilka rodników R, może on być taki sam lub różny od pozostałych,

a) Ri i R2, niezależnie od siebie nawzajem oznaczają

a) fenyl podstawiony grupą karbanoilonetoksylową. karboksynetoksylową, benzylokεykarbonγlonetoksylową niższą grupą alkoksykabonylometoksylową grupą fenylową, aminową, nizszą grupą alkanoiloaminową, niższą grapą alkilojnlnową niższą grapą N,N-dialkiloaninową, grupą hydroksylową niższą grapą alkanoiloksylową, grupą karboksylową niższą grapą alkoksykarbonylową grupą kabamoilową niższą grupą N-alkilokarbamoilową., nizszą gra^iąN,N-d^a^kilokarba^o^lową, grupą cyjanową lub nitrową;

P) wodór, przy czym Ri i R2 nie oznaczają wodoru jednocześnie;

γ) pirydyl niepodstawiony lub podstawiony chlorowcem lub niższą grupą alkilową;

5) N-benzylopirydyn-2-yl; naftyl; grupę cyjanową grupę karboksylową; niższą grupę alkoksykarbonylową grupę kaibanoilową niższą grupę N-^llki^lloka^ba^oilową; niższą grupę NN-dialkilokarbamoilową; grupę N-benrjlokabamoilową grupę formylową, niższą grupę alkanoilową, niższą grupę alkenylową niższą grupę alkenyloksylową lub

s) niższą grupę alkilową podstawioną ecc) chlorowcem, grupą, aminową, niższą grupą alkiloaninową. grupą piperazynową, niższą grupą dialklloaninową eP) grupą fεnyloaninową, która jest niepodstawiona lub w grupie fenylowej podstawiona chlorowcem, niższym alkilem, hydroksylem, nizszą grupą alkanoiloksylową niższym alkoksylem, kaboksylem mższym alkoksykjibonylen, karbamoilem, niższą grupą N-alkilokarbamoilową, niższą grapą N,N-dialkiliikaibanoilową, grupą, cyjanową, aminową, niższą grapą alkanoiloaminową, niższą grupą alkiloaninową niższą grupą N,N-dialkiloaminową lub trifluoiΌmetylen, sy) grupą hydroksylową niższą grupą alkoksylową, grupą cyjanową, karboksylową, niższą grapą alkoksykarbonylową, grapą kabamoilową niższą grupą N-alkilokarbamoilową. nizszą grapą MN-cdalkilokarbamoilową, merki^i^l^i^i^o’^)^. lub ε8) rodnikiem o wzorze R3-S(0)m-, w którym R3 oznacza niższy alkil, m ma wartość

0,1 lub 2, lub

b) gdy q = 0 jeden z rodników Ri i R2 oznacza niepodstaw-ioną. niższą grapę alkilową lub niepodstawiony fenyl, zaś drugi z rodników oznacza jedną z grup wymienioną w podpunkcie a) z wyłączeniem wodoru, lub

c) gdy q = 1, Ri i R2 , niezależnie od siebie nawzajem, oznac^j^ niepodstawiony fenyl lub jedną z grup wymienionych w podpunkcie a), oraz R$ oznacza wodór, niższy alkil, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższą grupę N-ajkiłokarbamoilową lub niższą grupę N,N-dialkilokaibanoilową, lub jej sól, z wyłączeniem związku o wzorze I, w którym n ma wartość 0 lub 2, q = 1, Ri i R2 oba oznaczają wodór, R2 oznacza metyl, zaś R oznacza grupę metoksylową podst^^^^i^^^. w pozycji 3 i/bub 4, znamienny tym, że

188 959

a) prowadzi się reakcję pochodnej pirbio[2,3-dJpirymidyeo o wzorze II

w którym X oznacza, odpowiednią grupę odchodzącą, Z oznaczę wodór lub niższy 1 -^loelkil, ześ pozostała podstawniki są tekio, jek zdefiniowano dla związków o -wzorze I, przy czym jakiekolwiek wolno grupy funkcyjna występująca w rodnikach Ri i R2 zabezpieczono są. -Ζο^Π jast to konieczne - łatwo usuwalnymi grupami zebozpioczejącymi, z aminą, o wzorze El (R)n ć

H (CHR₆)^N

H

ON) w którym rodnik R, R₍₎, n i q są tekio, jek zdefiniowano dla związków o wzorze I, przy czym jakiekolwiek wolno grupy funkcyjne występujące w rodniku R zeWozpieczbne są - jeżoii jost to konieczne - łatwo usuwalnymi grupami zabezpieczającymi, po czym usuwa się wszystkie grupy zabezpieczające występujące w produkcie pośrednim, orez --eżeli jest obecny - takżo niższo rodnik 1-aiy loolkiiowo Z, lub

b) prowadzi się reakcję pochodnej plrolo[2,3-d]plrymidyn-4-oeowej o wzorze IV

w którym Z' oznacza niższy 1-aryloalkii, zaś Ri i R2 są takie, jak zdefinibmαnb powyżej dla zmiązkóm o wzorze I, przy czym jakiokoiwiok wolne grupy funkcyjne występujące w rodnikach Ri i R2 zabezpieczono są - jeżoii jest to konieczne - łatwo usuwalnymi grupami zabezpieczającymi, z aminą, o wzorze III, w obecności środka odwadniającego i aminy trzeciorzędowej, a następnie usuwa się wszystkie grupy zabezpieczejące występujące w produkcie pośrednim, lub

c) w przwa<izw •yytuiyi^^a zynleikm o w-zoo/w f w kIówm Ri mznacoa dimaeylpćzrOnometyl, zaś pozostałe podstawniki są takio, jak zdefiniowano powyżej dla związków o wzorze I, prowadzi się reakcję jodku N,N-dimetylbmetylonbamonibwegb ze związkiem o wzorze I, w którym Ri oznacza wodór, zaś pozostało podstawniki są. takio, jak zdefiniowano powyżej dla związków o wzorzo I, przy czom jaklekbiwlok wolne grupy funkcyjne występujące w rod30

188 959 nikach Ri i R2 zabezpieczone są - jeżeli jest to konieczne - łatwo usuwalnymi grupami zabezpieczającymi, po czym usuwa się wszystkie grupy zabezpieczające występujące w produkcie pośrednim, lub

d) w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym co najmniej jeden z rodników R, Ri i R2 oznacza hydroksypodstawiony fenyl, zaś pozostałe podstawniki są takie, jak zdefiniowano powyżej dla związków o wzorze I, prowadzi się reakcję trójbromku boru ze związkiem o wzorze I, w którym co najmniej jeden z rodników R, Ri i R2 oznacza metoksjpodstawiony fenyl, zaś pozostałe podstawniki są takie, jak zdefiniowane powyżej dla związków o wzorze I, przy czym jakiekolwiek wolne grupy funkcyjne występujące w rodnikach R, Ri i R2 zabezpieczone są - jeżeli jest to konieczne - łatwo usuwalnymi grupami zabezpieczającymi, po czyim usuwa się wszystkie grupy zabezpieczające występujące w produkcie pośrednim, lub

e) w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym co najmniej jeden z rodników R, Ri i R2 oznacza aninopodstawiony fenyl, zaś pozostałe podstawniki są. takie, jak zdefiniowane powyżej dla związków o wzorze I, poddaje się katalitycznemu uwodornieniu związek o wzorze I, w którym co najmniej jeden z rodników R, Ri i R₂ oznacza nitropodstawiony fenyl, zaś pozostałe podstawniki są takie, jak zdefiniowane po wyżek dla związków o wzorze I, przy czym jakiekolwiek wolne grupy funkcyjne występujące w rodnikach R, Ri i R2 zabezpieczone są -jeżeli jest to konieczne - łatwo usuwalnymi grupami zabezpieczającymi, po czym usuwa się wszystkie grupy zabezpieczające występujące w produkcie pośrednim, a następnie, po przeprowadzeniu procesu według jednego z wariantów a) -e) - jeżeli jest to konieczne do otrzymania soli - przekształca się uzyskany związek o wzorze I w postaci czystej w sól, lub - jeżeli jest to konieczne do otrzymania związku w postaci czystej - przekształca się uzyskaną sól związku o wzorze I w związek w postaci czystą.

Korzystnie przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania pochodnej 7H-pirolo[2,3-d]phymidyny o wzorze la

w którym n oznacza 1 do 3,

R oznacza chlorowiec, niższy alkil, hydroksyl, niższą grupę alkanoiloksylową, niższy alkoksyl, karboksyl, niższą grupę alkoksykarbonylową, karbamoil, niższą grupę N-alkilokarbanoilową, niższą grupę N.N-dίalkilokaibamoilowu_J grupę cyjanową, aminową, niższą grupę alkanoiloaninową, niższą grupę alkiloaninową, niższą grupę RN-diaUkiloanninową lub trifluorometyl, przy czym gdy w cząsteczce występuje kilka rodników R, może on być taki sam lub różny od pozostałych,

a) Ri i R₂, niezależele od siebóc nawiejem zznaczojąfcnyl podslawódsyfenyljm, yrnpą guinową, niższą grupą alkfnoilofninow¾ niższą grupą a^loa^:i^<^'^^ niższą grupą N,N-dialkik)aminową, hydroksylem, niższą grupą alkanoiloksylową, grupą karboksylową, niższą grupą alkoksykarbonylową grupą karbamoilową, niższą grupą N-ajkilokjrbamoilową., niższą grupą N.N-diflkilokαibanoilową grupą grupą cyjanową lub nitrową; wodór, przy czym Ri i R2 nie oznaczają wodoru jednocześnie; pirydyl niepodstawiony lub podstawiony chlorowcem lub nizszą grupą alkilową; N-benzylopirydjs--a-yl, naftyl; grupę cyjanową; grupę karboksylową

188 959 niższą grupę alkoksykarbknylową; grupę kskOsmoilown; niższą grupę N^^H^i^lokorba^oilow^ niższą grupę N,N-dialkilokąrbamoilową; grupę formylową; niższą grupę αlkαskilową; niższą grupę alkony^-wą; niższą grupę alkonyloksylową lub niższą grupę alkilową pkdε^;^^'^ai^rI^^ą chlorowcom, grupą aminową, niższą grupą, alkilksmioową, grupą piporazyokwą, niższą grupą dialkiloamnową, grupą hydkoksylow©, niższą ο^ι^^Ιι^©, grupą cyjanową, karboksylowy niższą grupą alkkksykarbknylową. grup^ karbamcolowią niższą grupą N-dl<ilokarbamoilową, niższą grupą N,Ń-dialkilkkarbamcoiow£n morkaptanową lub rodnikiom o wzorzo R3-S(O)n-. w którym R3 oznacza niższy alkil, m ma wartość 0, 1 lub 2, lub

b) jeden z roOniOów Rj i Rn o znacza nicpadstawidnąmrs:n_ grupą aiudowąlub ηίιρθdstawiony fonyl, zoś drugi z rodników oznacza jodną z grup wymienioną w pkdpankcio a) z wyłączoniom wodoru, lub jej soli, znamienny tym, że

a) prowadzi się reakcję pkchodnoj rIrok)[2.3-d]pirymiddnd o wzorzo II

w którym X oznacza odpkwi¢ydnią. grupę odcho<iznc¾ Z oznacza wodór lub niższy 1-ayloalkil, zaś pozostało podstawniki są takio, jak zdefiniowano dla związków o wzorze la, przy czym jakiekolwiek wolno grupy funkcyjne występujące w rodnikach Ri i R2 zabezpieczono sąjożoli jost to konieczno - łatwo usuwanymi grupami zabezpieczającymi, z pkchodon aniliny o wzorzo Ula

w którym R i n są takie, jak zdefiniowano powyżej dla związków o wzorze la, przy czym jakiekolwiek wolno grupy funkcyjne występujące w rodniku R zabezpieczono są - jeżeli jost to konieczno - łatwo usuwanymi grupami zabezpieczającymi, po czym usuwa się wszystkie grupy zabezpieczająco występujące w produkcie pośrednim, oraz - jeżeli jost obecny - także niższy rodnik 1-asrdoalkilkwy Z, lub b) prowadzi się reakcję pochodnej pIrklo[2,3-d]pirymίdys--4-onu o wzorzo IV

188 959 w którym Zaznacza niższy 1 -airloalkil, zaś Ri i R2 są tekie, jak zdefiniowano powyżej dla związków o wzorze la, przy czym jakiekolwiek wolno grupy funkcyjne występujące w rodnikach R) i R2 zabezpieczono są - żeżeli jost to konieczne - łatwo usuwalnymi grupami zabezpieczaj ącwmi, z fenyloeniną o wzorze Ilia przedstawionym pbmyżej, w obecności środka odwadniającego i aminy trzeciorzędowej, po czym usuwa się wszystkie grupy zabezpieczające występujące w produkcie pośrednim, lub

c) w przypadku wytwarzania związku o wzorze le, w którym Ri oznaczę dimetylDaminometyl, zlś pozostałe podstawniki są tekie, jak zdefiniowano powyżej dla związków o wzorze le, prowadzi się reakcję jodku N,N-dimetylometylonbmbniowego ze związkiem o wzorze la, w którym Ri oznacza, wodór, zaś pozostałe podstawniki są takie, jak zdefiniowano powyżej dia związków o wzorzo la, przy czym jakiokoiwiok wolne grupy funkcyjne występujące w rodnikach Ri i R2 zabezpieczone są - jeżoii jest to konieczno łatwo usuwalnymi grupami zabezpieczającymi, po czym usuwa się wszystkio grupy zabezpieczająco występujące w produkcie pośrednim, lub

d) w przypadku wytwarzania związku o wzorzo la, w którym co najmniej joden z rodników R, Ri i R2 oznacza hydroksypodstawionw fenyl, zaś pozostało podstawniki są tekie, jak zdefiniowano powyżej dla związków o wzorze la, prowadzi się reakcję trójbromku boru ze związkiem o wzorze la, w którym co najmniej jeden z rodników R, R] i R2 oznacza matoksopodstawiony fenyl, zaś pozostałe podstawniki są tekio, jak zdefiniowana powyżej dla związków o wzorze la, przy czym jakiekolwiek wolna grupy funkcyjne występujące w rodnikach R, Ri i R2 zabezpieczone są - jeżeli jest to konieczno - łatwo usuwalnymi grupami zabezpieczającymi, po czom usuwa się wszystkie grupo zabezpieczające występujące w produkcie pośrednim, lub

e) w przypadku wytwarzania związku o wzorze la, w którym co najmniej jeden z rodników R, Ri i R2 oznacza aminopodstawiony fenyl, zaś pozostałe podstawniki są takie, jak zdefiniowano powyżej dla związków o wzorze la, poddaje się katalitycznemu uwodornianiu związek o wzorze la, w którym co najmniej jeden z rodników R, Ri i R2 oznacza nitropodstawiony fonyi, zaś pozostałe podstawniki są tekie, jak zdefiniowane po wyżok dla związków o wzorzo la, przy czom jakiekolwiek wolno grupy funkcyjna występujące w rodnikach R, Ri i R2 zabezpieczono są-jeżoii jest to konieczne - łatwo usumaleomi grupami zabozpieczając^i, po czym usuwa się wszystkie grupy zabezpieczająco występujące w produkcie pośrednim, a następnie, po przeprowadzaniu procesu wodług jednego z wariantów a) - o) - jożoli jest to konieczne do otrzymania soli - przekształca się uzyskany związek o wzorze la w postaci czystej w sól. lub - jeżeli jest to konieczno do otrzymania związku w postaci czystej przekształca się uzyskaną sói związku o wzorze la w związek w postaci czystej.

Ponadto, przedmiotem wynalazku jest pochodna pirol^[2,3-d]]^:Lr^id^y o wzorze Ha

w którym X' oznaczy hydroksyl lub odpowiednią grupę odchodzącą,

Z oznacza wodór lub niższy 1 -yyloallkil,

Ri oznacza wodór lub niższy alkil, który jest niepbdstamibny iub podstawiony niższą grupą diαlkilbyminow¾ zaś R2 oznacza

a) fenyl pods/awarny grnyo karbamoilombtoksyiową, kybokarmetoWsyiowąi bfnzyloksykαrbbeylomotoksylową, niższą grup;. aikoksykarboeylbmetbksylbwą, grupą fenylową, aminowy, ni/szą grupą alkanoiloemnową, niższą grupą αlkilbyminow¾ niższą grupą N,N-dialkiioamiintwą, grupą hydroksylową, grupą alkaeoilbksylową, grupą karboksylową niż188 959 sza grupą alkoksγkarbnnylnwa, grupą kaIbamoilnwa, niższą grupą N-ar^άlokαΓbamoilnwą, niższą grupą N,N-dialkilokarbamnilową, grupą cyjanową lub nitrową;

b) pirydyl niepodstawiony lub podstawiony chlorowcem lub niższą grupą, alkilową;

c) N-betrzylllpirydyj—2-γl; naftyl; grupę cyjanową, grupę karboksylową niższą grupę alkoknykarbonylnwa; grupę karbamoilową; niższą grupę N-rkilokarbamoίlnwą; niższą grupę N,N-dialkilokarbamoilnną.; grupę N-benzyyokiTrbianoilową, grupę formylową niższą grupę alkanoilową, niższą grupę alkenylową niższą grupę alkerrylnksylowq. lub

d) niższą grupę alkilową podstawioną

a) chlorowcem, ammową, mińszą grapą ć^rkUoaminowąj owąh pipeaazpuowy owszą grupą diαikilnaminnwą,

β) grupą fUnyloaminnwq, która jest ninpodstawiona lub w grupie fenylowej podstawiona ghlnrnwgnm, niższym alkilem, hydroksylem, niższą grupą alkαnoiloksyinwa, niższym alkoksylem, kαrbnksylnm, niższym alkoksykaIbonγlnm, karbamoilem, niższą grupą N-alkilokarbαmoilnwą, niższą grupą. N,N-dialkilnkarbamnilowa, grupą cyjanową, aminową, niższą grupą αlkanoilnaminową, niższą grupą alkiloaminową, niższą grupą N.N-dialkiloaminową lub trifiuornmetylem,

y) grupą, hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, grupą cyjanową, karboksylową, niższą grupą alkoksykarbonylową, grupą karba^i^:ilową, niższą grupą N-dkilokarbamoilową. niższą grupą N,N-jiαlkilnkarbamoilnwa, merkaptanową lub

8) rodnikiem o wzorze R.3-S(0)m-, w którym R3 oznacza niższy alkil, m ma wartość 0, 1 lub 2, pochodną zawierająca w pozycji 4 grupę ketonową, będąca tautomerem związku o wzorze Ha, w którym X' oznacza hydroksyl, lub jej sól.

Przedmiotem wynalazku jest również pochodna pirolu o wzorze XI

R.

(XI) w którym Z oznacza wodór lub niższy 1-yy(oarlkil,

a) Ri ozmcza naodór lob niższy αΙ^Κ który jest y epodstewiony luo podstawiony morną grupą dialkiloaminową, zaś

R2 oznacza

a) fenyl urystawjony i^i^upą ksraamoilaIϊlctoksytową, Onaboerymetoksek)wą, bwązyloksykarbnnnlometnksnlnwa, niższą grupą alkcksykarbonylometoksylową grupą, fenylową, aminową, niższą grupą alky^roilnyminową, niższą grupą alkiloóminnwa, niższą grupą N,N-dialkiloaminową, grupa hydroksylową, niższą grupą alkanoilnksnlowa, grupą karboksylową, niższą grupą. alkoksnkarbonylowa, grupą karZamcilową niższą grupą N-alkilokyrbamoilnwa, niższą grupą N,N-dialkilnkrrZymnilnwa, grupą cyjanową lub nitrową;

P) piIndyl ninpobstawionn lub podstawiony chlorowcem lub niższą grupą alkilową; y) Ń-Znnz.nlopirydyn-2-nl; naftyl; grupę cyjanową; grupę karboksylową; grupę karbymnilową; niższą grupę N-ykiiokarbamoilnwa; niższą, grupę N,N-iialkilokarbam.oilową; grupę N-Zu^/ylokarbamoilową. grupę formnlnwą niższą grupę alkanoilową niższą grupę alkenylową niższą grupę alkeryloksyl0wą lub

5) niższą grupę alkilową podstawioną

5a) chlorowcem, grupą, aminową, niższą grupą, alkilnóminnwa, grupą pipery/ynowa, niższą grupą biαlkiloamirową,

5P) grupą fenyloaminową, która jest niupodstawiona lub w grupie fenylowej podstawiona chlorowcem, niższym alkilem, hydroksylem, niższą grupą alkαnniloksnlnwa, niżs/nm alkoksyfem, karbok^yfem, niższym alknksyeyIZorylem, karZai^oilem, niższą grupą N-ylkik— kαrbαnoilnwa, niższą grupą N,N-dialkilnkarZamoilową grupą, cyjanową, aminową, niższą

188 959 grupą alkanoiloaminową, niższą grupą alkiloaminową, niższą grupą N,N-dialkiloaminową lub trifluorometylem,

Sy) grupą hydrok^^dową, niższą grupą alkoksylową, grupą cyjanową, karboksylową, karbamoilową niższą grupą N-alkilokarb<amoilową niższą grupą N,N-dialkilokarbamoilową lub

5δ)- rodnikiem o wzorze Rj-^iCC)!·, w którym R3 oznacza niższy alkil, m ma wartość 0, 1 lub 2, zaś

R5 oznacza grupą cyjanową lub alkoksykarbonylową z wyjątkiem związków o wzorze XI, w którym Z oznacza, wodór, R oznacza metyl, R2 oznacza etyl podstawiony grupą Rj-StO),,,-, w której rodnik R3 oznacza metyl, zaś m oznacza 0 i R3 oznacza grupę cyjanową, lub w którym Z oznacza wodór, Ri oznacza metyl, R2 oznacza fenyl podstawiony grupą hydroksylową i R5 oznacza grupę cyjanową, lub jej sól.

Przede wszystkim korzystne są związki o wzorze I, opisane w przykładach i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Szczegółowy opis sposobów według wynalazku.

Wskazane powyżej sposoby według wynalazku szczegółowo opisano poniżej (patrz również German Offenlegungsschrift No 30 36 390, opublikowany 13 maja 1982, oraz A. Jorgensen i inni, J. Heterocycl. Chem. 22, 859 [1985], W szczegółowym opisie niżej podstawniki R, Ri i R2 i n mają znaczenia takie, jakie określono dla związków o wzorze I, jeśli nię podano inaczej.

Uwagi ogólne.

Produkty końcowe o wzorze I mogą zawierać podstawniki, które mogą być również użyte jako grupy zabezpieczające w substancjach wyjściowych dla otrzymania innych produktów końcowych o wzorze I. Jeśli z kontekstu nie wynika inaczej, termin „grupa zabezpieczająca używa się w tym tekście jedynie dla oznaczenia łatwousuwalnej grupy, która nie jest podstawnikiem szczególnie pożądanym w produkcie końcowym o wzorze I.

Reakcja a).

W związku o wzorze II odpowiednia grupa zabezpieczająca X oznacza korzystnie chlorowiec talki, jak brom, jod czy w szczególności chlor. Niższy 1 ^^Ii^j^II^^I Z oznacza korzystnie nizszy 1-)^^i^^1i^^1^^1 taki, jak 1-fenyloetyl lub w szczególności benzyl.

Wolne grupy funkcyjne obecne w rodnikach Ri i R2, które są osłaniane, jeśli to konieczne, przez łatwo usuwalne grupy zabezpieczające, oznaczają zwłaszcza grupę aminową lub alkiloaminową.

Grupy zabezpieczające, ich wprowadzanie i usuwanie jest opisane na przykład w „Protective Groups in Organie Chemistry”, Plenum Press, Londo, New York 1973, oraz w „Methoden der organischen Chemie”, Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-yerlag, Stuttgart 1974 i w Theodora W. Greene, „Protectice Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, New York 1981. Charakterystyczne dla grup zabezpieczających jest to, że mogą być łatwo usunięte, to znaczy bez niepożądanych relccji wtórnych, występujących na przykład przy solwolizie, redukcji, fotolizie, jak też w innych warunkach fizjologicznych.

Zabezpieczone grupy aminowe mogą znajdować się na przykład w postaci łatwo odłączającej się grupy acylaminowej, arylometyloaminowej, eteryfkowanej grupy merkaptoamfnowej, czy niższej grupy 2-ηογ^Π<-1 c^i^j^di^o^i^rinowej.

W takiej grupie acyloaminowej, acyl oznacza przykładowo rodnik acylowy organicznego kwasu karboksylowego, mającego, na przykład, do 18 atomów węgla, szczególnie niepodstawionego lub podstawionego, na przykład chlorowcem lub arylem kwasu alkanokarboksylowego albo niepodstawionego lub podstawionego na przykład chlorowcem, niższym alkoksylem czy grupą, nitrową kwasu benzoesowego lub półestru kwasu węglowego. Takimi grupami acylowymi są na przykład niższy alkanoil taki, jak formyl, acetyl czy propionyl; niższy chlorowcoalkanoil taki, jak 2-chlorowcoacetyl, w szczególności 2-chlorcc, 2-bromo-, 2-)odo-, 2,2,2-)nfluoro-, czy 2,2,2-)ridhloroacetyl; niepodstawiony lub podstawiony na przykład niższym chlorowcoalkoksylem lub grupą nitrową benzoli, na przykład benzoli, 4-chk)robenzoil, 4-metoksybenzoil czy 4-nitrobenzoil; albo niższy alkoksykarbonyl, który jest podstawiony w pozycji 1 rodnika oznaczającego niższy alkil lub w szczególności, podstawiony odpowiednio w pozycji 1-f lub 2- niższy te/7-clkoksykibonyl, na przykład fe7-butoksykarbonyl, ary188 959 lkmetoksykarOknyl mający jeden lub dwa rodniki afylowe, które korzystnie oznaczają fenyl, który jest niepkdutαwionγ lub jedne-, lub wielkpkrstawionγ, na przykład przez niższy alkil, szczególnie niższy /κι·-ι)11 taki, jak iert^-butyl, niższy alkoksyl taki, jak metoksyl, hydroksyl, chlorowiec, na przykład chlor i/lub przez grupę nitrową, taki jak niepkdstηwikny lub podstawiony benpyloksykηrbknyl. na przykład 4-nitrobenzyloksykarbonyl lub podstawiony nfenylomeloksykαlOknγl, na przykład benzhγrrylkksykarbonyl, lub di(4-ne^oksyien^jlo)metoksγkαlOonγl, arkilmclok.sykarOknyl, w którym grupa aroilowa oznacza korzystnie ben^^, który jest niepodstawikny lub podstawiony na przykład przez chlorowiec taki, jak brom, na przykład fenacyloksykabonyl, niższy 2-chloroW''coalkoksykarloinyll na przykład 2,2,2--richloroetoksykarbonyl, 2-bomoetoksykabonyl, lub 2--odoetosykabonyl lub 2--sililotlójpodstawi(jny)-etoksykabonyl, w którym, podstawniki są wzajemnie niezależne, niepodstawione lub podstawione na przykład przez niższy alkil, niższy αlkkksyl. ^/1, chlorowiec, grupę nitrową: alifatyczny, aralifatyczny, cy'klkηlifatγcpnγ lub aromatyczny rodnik węglowodorowy, mający do 15 atomów węgla tak, jak odpowiedni, mepkdstawikny lub podstawiony niższy alkil, niższy fenylkalkil, cykloalkil lub fenyl, na przykład niższy 2--riai]klksililoetoksykabknyl, taki, jak 2--rimetyk:kiillketoksykαrbonγ'l lub 2--di-n-botylometylosiliio)etoksykabonyl, czy 2-irylosililoetkksγkalbknyl taki, jak 2 --rifenylksililo-etkksγkarbonγl.

W grupie ηlrllometyloaminow-·ej. która oznacza grupę mono-, di-, a szczególnie triar^llomet^loaminową, rodniki arylowe korzystnie są niepodstawione lub podstawione fenylem. Taką grupą jest na przykład Oenz.y-. rfenylometyl-, i szczególnie grupa trityloaminowa.

Eterowana grupa wodorosiηrczkkwa w grupie aminowej zabezpieczanej przez taki rodnik oznacza w szczególności grupę arylotio lub niższą grupę aryloalkilktik, w której aryl oznacza w szczególności fenyl, który jest nieporstawiknγ lub podstawiony na przykład przez nizszy alkil taki, jak metyl czy tert-butyl, niższy alkoksyl taki, jak metoksyl, chlorowiec taki, jak chlor i/lub przez grupę nitrową. Odpowiednią grupą zabezpieczającą grupę aminową, jest na przykład grupa 4-nitrofenylotio.

W niższym rodniku 2-acyloalk-l-en-l-ylowym, który może być użyty jako grupa zabezpieczającą grupę aminową, acyl oznacza na przykład odpowiedni rodnik niższego kwasu alkanokarboksylowego czy kwasu benzoesowego, który jest niepodstawikny lub podstawiony na przykład przez nizszy alkil taki, jak metyl lub tert-butyl, niższy alkoksyl, taki jak metoksyl, chlorowiec taki, jak chlor i/lub przez grupę nitrową; a szczególnie przez pół^ester kwasu węglowego taki, jak półester kwasu węglowego i niższego alkilu.

Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi są zwłaszcza niższy l-alkanoiioprop-j-en-2-,Ί taki, jak l-acetyloprop-l-en-2-yl lub niższy l-alkkksyka0onyk>prop---en-2-yl, na przykład

1- etoksykarbonyloprop---en^-yl. Korzystne jest zastosowanie, jako grup zabezpieczających grupy aminowe, rodników acylowych półestrów·' kwasu węglowego, zwłaszcza takich, jak fórtbutyloksykarbonyl. OenpylkksykarOknγl, który jest niepodstawiony lub podstawiony na przykład, jak wskazano, przez 3-nitro- Oenzylkksykjr0onyl lub rifenγlometoksykarbonγl, czy niższy

2- chlorowcoalkoksγkar0knyl taką j ak 2,2.2-trichlorortokkyUatbobyi, rówmnż żri¹^yl, lulu formyl.

Reakcja między pochodną o wzorze II i aminą o wzorze III zachodzi w odpowiednich obojętnych rozpuszczalnikach polarnych, zwłaszcza w alkoholach, na przykład w niższych alkanolach takich, jak metanol, propanol, izopropanol, a szczególnie etanol czy n-butanol.

W niektórych przypadkach korzystne jest rkrηnie rozcieńczalnika takiego, jak 1,3-dimetylo-3,4,5,6--ettlηyyro-22(H)-pilrγnidon (DMPU). Reakcja zachodzi w podwyższonej temperaturze, na przykład w zakresie temperatury od 70 do 150°© korzystnie pod chłodnicą zwrotną. Jeżeli Z w związku wzklpe II oznacza niższy 1 -aiyloaikil rodnik ten usuwa się ze wstępnio -tt-mnrt^onpdA 'zwioyJn ri «nnrzP T (7 πΐηΐνΐρηι 7 TamiacM fttnmil nr7V P7n—1P«

Realizuje się to na przykład przez działanie kwasami protonowymi takimi, jak kwas solny, kwasy fosforowe czy kwas polifosforowy, kkl'pγstnie w zakresie temperatur od 20°C do 150°C, i gdzie to właściwe, w obecności wody (jest to szczególnie korzystna metoda dla związku, w którym Z oznacza 1-fenyloetyl), lub kkrpγstnie przez działanie kwasami Lewisa, zwłaszcza AICI3, w rozpuszczalniku aromatycznym, szczególnie w benzenie i/lub w toluenie, w podwyższonej temperaturze, korzystnie pod chłodnicą zwrotną [jest to szczególnie korzyst36

188 959 ny wariant dla związku, w którym Z oznacza benzyl; porównaj analogiczne reakcje w Chem. Pharn. Buli. 30 (5), 1152 (1991)].

Usuwanie grup zabezpieczających, które nie są pożądanymi podstawnikami w produkcie końcowym o wzorze I, prowadzi się sposobem znanym per se, na przykład, przez solwolizę, zwłaszcza hydrolizę, alkoholizę czy acydolizę lub przez redukcję, szczególnie wodorolizę lub redukcję chemiczną, gdzie to właściwe - etapami lub równocześnie.

Zabezpieczoną grupę aminową uwalnia się metodą, znaną/ner se, zodnie z naturą grup osłaniających, na różne sposoby, korzystnie poprzez solwolizę lub redukcję. Niższa grupa wcoflkoknγkfrbonyjoamincwf (jeśli jest to odpowiednie - po konwersji niższej grupy 2-^00alkoksykfibonyloaninowej do niższej grapy a--odoajkoksykίarbonylaminowej). aroilometoksykarbonyloaminowa lub 4-nitrobeISjyloksykarbonyloamincwf może być odłączana na przykład przez działanie odpowiednim chemicznym odczynnikiem redukującym takim, jak cyśk w obecności odpowiedniego kwasu karboksylowego takiego, jak wodny roztwór kwasu octowego.

Grupa aroilonetoknykarbonyłcfmlnowf może być również odłączana przez działanie odczynnikiem nukleofilcwyn, korzystnie tworzącym sól, takin, jak ticfenolfn sodowy, a grupa 4-nitrobetszγoksyk£ybonyjoίyLmiⁿcwy również przez działanie ditionianen metalu alkalicznego, na przykład diticnifnen sodowym. Niewcdstywicny lub podstawiona grupa difenyloetoksyk<frbonyjoίαninowf, niższa grupa fer7-arkoksyk£ybonyjoiymincwf lub 2-trójpodstawiona sililoetoksykarbonyloaninowa noże być odłączana przez działanie odpowiednim kwasen, na przykład kwasem mrówkowym lub kwasem tiiflucrooctowyn; niepcdstfwiona lub podstawiona grupa benzyloksykaibcnylofmincwa może być odłączana na przykład przez wodorolizę, to jest przez działanie wodorem w obecności odpowiedniego katalizatora uwodorniania, takiego, jak pallad; nlepodstfwicnf lub podstawiona grupa trifrylonetyloyninowa lub fcrnylcfninowf noże być odłączona na przykład przez działanie kwasem takin, jak kwas mineralny, na przykład kwas solny, lub kwasem organicznym, na przykład kwasen mrówkowym, cctowynl lub tiilluorooctcwyn, gdzie to właściwe - w obecności wody; f grupa aminowa zabezpieczana przez orgauczną grupę milową noże być uwolniona na przykład przez hydrolizę lub alkoholizę.

Grupa yninowf zabezpieczana przez 2-ch1orowcofcetyl, na przykład a-cłύorofcetyl, noże być uwalniana przez działanie na otrzymany produkt kondensacji tiomocznikien w obecności zasady lub solą, tiolanową mocznika taką, jak tiolan metalu alkalicznego, i następującej po tyn solwolizy takiej, jak alkoholiza lub hydroliza. Grupa aninowa zabezpieczana przez podstawiony w pozycji 2 sililoetoksykfibonyl noże być przekształcona w wolną grupę aminową również przez działanie taką solą kwasu fluorowOdorowego, która pozwala uzyskać aniony fluorkowe.

Reakcja b)

Niższy 1 -aryloafkil Z' w związku o wzorze IV w szczególności oznacza 1-fenyloetyll jak również benzyl.

Związek o wzorze IV jest mieszaniną równowagową tautonerów (forny laktamowej/lfktincwej). w której prawdopodobnie przeważa forna laktanowa (wzór IV). Wzór IV jest wykorzystywany do oznaczania obu możliwych form równowagowych.

Forma laktinowa na wzór IVa,

w któryn rodniki są takie, jak określono dla związków o wzorze IV.

188 959

Zastosowany jest tu silnio odwadniający odczynnik chemiczny taki, jak w szczególności pięciotlonok fosforu (P4O10).

Odpowiednią aminą trzociorcędowąjost w szczególności amooiok podstawiony trzema rodnikami, wybranymi niezależnie jodon od drugiego z grupy obejmującej alkil, w szczególności niższy olkil taki, jak motyl lub etyl, albo cykloalkil mający od 3 do 7 atomów węgla, w szczególności cykloheksyl, na przykład N.N-dimotylo-N-cykioheksyloίaninw N-etylo-N,N-duzopropyloamioa lub triotykiammw lub dodatkowo również pirydyna, N-metylomorfolina. lub 4-dimotylosminopirydyna.

Reakcja pomiędzy pirolo-pirymidynonom o wzorze IV i aminą o wzorzo III zachodzi w podwyższonej temperaturze, na przykład w temperaturze od 200 do 250°C.

Reakcja c)

Reakcja jost przeprowadzana w środowisku bezwodnym, w kdpk'wiodoim rozpuszczalniku obojętnym, na przykład w odpowiednim otorzo takim, jak eter cykliczny taki, jak w szczególności tetrohydrkfurad. w podwyższonej temperaturze, korzystnie pod chłodnicą zwrotną.

Reakcja d)

Reakcją jost przeprowadzana w środowisku bozwOdnym, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym, na przykład w odpowiednim chlorowco węglowodorze takim, jak w szczególności chlorek metylenu, w zakresie temperatury od około -20°C do +50°C, korzystnie z chłkdzomom. lub w temperaturze pokojowej.

Reakcja o)

Uwodornienie przeprowadza się pod zwiększonym ciśnieniom lub korzystnie w warunkach normalnych, w obecności odpowiedniego katalizatora uwodordIaoIa. w szczególności takiego, jak nikiel Raneya, w obojętnym rozpuszczalniku lub mioszaninio rozpuszczalników, takiej, jak w szczególności mieszanina odpowiedniogo otoru cyklicznego i odpowiedniego oizszogo alkanklu. takiej, jak w szczególności mieszanina tetrahydrofuraoa i metanolu, w zakresie temperatury od około 0°C do +50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.

Substraty

Sabstraty o wzorze II są nowymi związkami, których również dotyczy ton wynalazek. Można jo otrzymywać analogicznie do tych, opisanych w German Offonlogungsschrift No. 28 15 18 676 (wyd. 8 listopada 1979) i German Offonlygadgsschrift: No. 30 36 390 (wyd. 13 maja 1982).

Sabstrat o wzorzo II, w którym X oznacza chlor, otrzymuje się na przykład ze związku o wzorzo wdalkgicznym do wzoru II, w którym X oznacza hydroksyl, przoz reakcję z tlenochlorkiem fosfkku (chlorkiem fosforylu, P(=0)Ch), w środowisku bezwodnym, pod chłodnicą zwrotną. Jeśli to pożądano, tak otrzymany związek o wzorze II, w którym X oznaczo, chlor, jako substratom, można poddać dalszej reakcji z ominą o wzorzo III, w tym samym nαczyma. tj. jako reakcja jednonaczyniow-a. W tym celu, kiody już reakcja z tlookchlorkiom fosforu zajdzie do końca, otrzymaną mieszaninę reakcyjną zatęża się do suchej masy przoz odparowanio, przekształca w zawiesinę z użyciom odpowiedniego kozpaεzczaloika tWkiogk. jak oi poddaje dalszej roa^^^ji z amioą. o wzorzo III.

Związek o wzorzo analogicznym do wzoru II, w którym X oznacza hydroksyl, ktrzymajo się na przykład zo związku o wzorzo V,

(V)

188 959 w którym symbole mają znaczenia takie, jak podano wyżej, w reakcji z kwasem mrówkowym, który korzystnie stosuje się z odpowiednim nadmiarem w stosunku do związku o wzorzo V, na przykład w nadmiarze od 10 do 30 moli, tam, gdziz to właściwo, w obecności obojętnych rozpuszczalników takich, jak dimetyloformamid, w podwyższonej temperaturze, na przykład w zakresie temperatury od 80°C do wrzenia.

Alternatywnie, związek o wzorze analogicznym do wzoru II, w którym X oznacza hydrbkso. i pozostałe symbole mają znaczenie takie, jak podano wyżoj, otrzymuje się na przykład zo związku o wzorze VI,

w którym R4 oznacza niższy alkil teki, jak w szczególności etyl, i pozostałe symbole mają znaczenie takio, jak określono wyżej, w reakcji z dużym nadmiarem formamidu w mieszaninie bezwodnego dimetyloformamidu i kwasu mrówkowego. Reakcję przeprowadza się w podwy/szoeej temperaturze, na przykład w zakresie od do 150°C i korzystnie w osłonie gazu obojętnego.

Wynalazek dotyczy również nowych substratów o wzorach V i VI. i-(7/)-2-amino-3-cySaⁿo-piiOie o wzorze V użyte jako związki przejściowe, mogą być otrzymywane z dobrą wydajnością metodami, które są znano por se i zostały opublikowano [patrz na przykład Roth, H. J. i Eger, K., Arch. Pharmaz. 308, 179 (1975)]. W tym celu na przykład, związek o wzorze VII

(VII) poddajo się najpierw reakcji z aminą o wzorzo Z-NH z utworzeniem związku o wzorze VIII,

Z’

O NH / - _/ (vni)

Ri r₂ który następnie poddajo konwersji z dwunitryiom kwasu melonowego o wzorzo CH2(CN)2, otrzymując pożądany związek przejściowy o wzorze V. Dokładniej, reakcję z ami188 959 ninąZ'-NH₂, przeprowadza się w zwykłych warunkach kondensacji, na przykład w obecności katalitycznych ilości mocnego kwasu, na przykład kwasu solnego czy kwasu p-toluenosulfonowego, w podwyższonej temperaturze (korzystnie w temperaturze wrzenia), w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w benzenie lub w toluenie, z usuwaniem wody, do utworzenia odpowiedniego «.-ammoketonu o wzorze VIII. Ten ostatni, bez wyodrębniania bezpośrednio poddaje się kondensacji z dwunitrylem kwasu malonowego otrzymując związek o wzorze V. Reakcję prowadzi się z zastosowaniem ogrzewania, dalszego usuwania wody, jeśli to konieczne, z dodaniem małej ilości zasady takiej, jak piperydyna.

Związki o wzorze VI, w którym R₂ oznacza N-benzylopirydyn-2-yl a pozostałe symbole mają znaczenia takie, jak określono wyżej, otrzymuje się na przykład w re^l^^_ji związku 0 wzorze VI, w którym Ri oznacza wodór, a pozostałe symbole mają znaczenia takie, jak podano wyżej, z bromkiem N-benznl))-2-bromopirndnnn w odpowiednim rozpuszczalniku takim, jak chlpoowcowęglρwodór, w szczególności takim, jak chlorek metylenu. Korzystnie reakcję prowadzi się w osłonie gazu obojętnego, w zaciemnieniu, w środowisku bezwodnym, w temperaturze pokojowej lub podwyższonej, na przykład w zakresie od 20°C do 80°C, 1 w obecności 2,6-dimetylppirydyny (2,6-lutydyny). Pozostałe związki o wzorze VI otrzymuje się na przykład w r^^^ś^jji estru niższego alkilu i kwasu d-amidynooctowego, który to ester opisany jest wzorem IX,

(IX) w którym 1% ma znaczenie podane wyżej, z pochodną2-X-l-R₂-etan---onu o wzorze X, (X)

Ri r₂ w którym symbole mają znaczenie takie, jak podano wyżej. Korzystnie, grupą odchodzącą X jest bromek. Ester niższego alkilu kwasu 2-amidynooctowegp o wzorze IX uwalnia się z jego soli addycyjnej, w szczególności takiej, jak jego chlorowodorek, przed rozpoczęciem reakcji, przez dodanie, przy jednoczesnym chłodzeniu, gramorówmoweżnikowej ilości zasady, w szczególności takiej, jak etanolan sodowy. Reakcję przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku, zwłaszcza takim, jak niższy alkanol, korzystnie etanol i w zakresie temperatur ou 0°C do 50°C, szczególnie w temperaturze pokojowej.

Ogólne warunki reakcji:

Wolne związki o wzorze I mogące tworzyć sole, które to związki otrzymuje się w tej reakcji, mogą być przekształcane w ich sole sposobem znanym per se, na przykład, przez działanie kwasami lub ich odpowiednimi pochodnymi, na przykład przez dodanie odpowiedniego kwasu do związku o wzorze I, rozpuszczonego w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w eterze takim, jak eter cykliczny, zwłaszcza dioksan, lub korzystniej tetri^daydrofuran.

188 959

Mieszaniny izomerów, które można otrzymać sposobem według wynalazku, można rozdzielać na poszczególne izomery sposobem znanym per se’, racematy można rozdzielać na przykład przez tworzenie soli z optycznie czystymi związkami tworzącymi sole i rozdzielanie tak otrzymanych mieszanin diastereoizomerów, na przykład przez krystalizację frakcyjną. Reakcje opisane powyżej można przeprowadzać w warunkach znanych per se, pod nieobecność, lub w częściej - w obecności rozpuszczalników lub rozcieńczalników, szczególnie tych, które są obojętne w stosunku do użytych reagentów i stanowią dla nich rozpuszczalniki, pod nieobecność lub w obecności katalizatorów, środków kondensacyjnych (na przykład pięciotlenku fosforu) czy środków neutralizujących, na przykład zasad, szczególnie zasad azotowych takich, jak chlorowodorek Metyloaminy, w zależności od charakteru reakcji i/lub użytych substratów, w temperaturze obniżonej, pokojowej lub podwyższonej, na przykład w zakresie temperatur od około -80°C do około 200°C, w szczególności od około -20°C do około 150°C, na przykład w temperaturze wrzenia użytego rozpuszczalnika, pod ciśnieniem atmosferycznym lub w zamkniętym naczyniu, gdzie właściwe - pod ciśnieniem i/lub w atmosferze gazu obojętnego, na przykład w atmosferze azotu.

Korzystne są specyficzne warunki reakcji podane dla każdego przypadku.

Rozpuszczalnikami i rozcieńczalnikami są na przykład: woda, alkohole, na przykład wodorotlenki niższych alkili takie, jak metanol, etanol, propanol czy w szczególności butanol, diole takie, jak glikol etylenowy, triole takie, jak gliceryna, czy alkohole arylowe takie, jak fenol, amidy kwasowe, na przykład amidy kwasu karboksylowego takie, jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid czy l,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pirymidynon (DMPU), kwasy karboksylowe, w szczególności kwas mrówkowy lub kwas octowy, amidy kwasów nieorganicznych takie, jak Mamid kwasu heksametylofosforowego, etery, na przykład etery cykliczne takie, jak tetrahydrofuran czy dioksan, lub etery niecykliczne takie, jak eter dietylow, lub dimetylowy eter glikolu etylenowego, chlorowcowęglowodory takie, jak niższe chloro wcoalkany, na przykład chlorek metylenu lub chloroform, ketony takie, jak aceton, nitryle takie, jak acetonitryl, bezwodniki kwasowe takie, jak bezwodnik octowy, estry takie, jak octan etylu, dialkanosułfmy takie, jak dimetylosulfotlenek, związki heterocykliczne zawierające azot takie, jak pirydyną węglowodory, na przykład niższe alkany takie, jak heptan, czy związki aromatyczne takie, jak n benzen, toluen lub ksylen(y), lub mieszaniny tych rozpuszczalników, które mogą być odpowiednimi rozpuszczalnikami w wyżej podanych reakcjach, do wyboru w każdym przypadku.

Przy przetwarzaniu otrzymanych związków o wzorze I lub ich soli stosuje się typowe procesy, na przykład solwolizę nadmiaru reagentów; rekrystalizację; chromatografię, na przykład chromatografię podziałową jonową lub żelowej; rozdział między nieorganiczną i organiczną fazę rozpuszczalnikową jedno- lub wielokrotną ekstrakcję, szczególnie po zakwaszeniu lub podwyższeniu zasadowości lub zawartości soli; suszenie ponad higroskopijnymi solami; trawienie; odsączanie; przemywanie; roztwarzanie; zatężanie przez odparowanie (jeśli to konieczne - pod próżnią lub w warunkach wysokiej próżni); destylację; krystalizację, na przykład, związków otrzymanych w postaci oleistej, czy z roztworu macierzystego macierzystej, możliwe jest również zaszczepianie kryształem produktu końcowego; lub kombinacja dwóch lub większej liczby etapów omówionych sposobów opracowywania, które również mogą być powtarzane, itd.

Materiały wyjściowe i pośrednie mogą być używane w czystej postaci, na przykład jak już wspomniano, po opracowaniu, a także w postaci częściowo oczyszczonej, a również, na przykład, bezpośrednio w postaci surowego produktu.

Z punktu widzenia ścisłych powiązań między związkami o wzorze I, w wolnej postaci i w postaci soli, omówionych wcześniej i potem, każde odniesienie do wolnych związków i ich soli powinno być rozumiane, że dotyczy również odpowiadających im odpowiednich soli i wolnych związków, gdy to właściwe i oczekiwane, pod warunkiem, że związki te zawierają grupy zdolne tworzyć sole.

Związki, włącznie z ich solami, mogą również być otrzymywane w postaci wodzianów, lub ich kryształy mogą zawierać na przykład rozpuszczalnik użyty do krystalizacji.

188 959

W reakcjach przedstawianego wynalazku korzystno są to substancjo wyjściowo, któro prowadzą do nowych związków o wzorzo I, kpissodch na początku jako szczególnie wartościowo.

Wddslozok dotyczy również tych reakcji, zgodnie z którymi, związek otrzymany jako przejściowy w jakimś stadium procesu jost użyty jako substancja wyjściowa i pozostało otapy reakcji są przeprowadzono, lub w których, substancja wyjściowa jost atwkrzkno w worunkach reakcji, lub jost użyta w formie pochodnej, oa przykład, soli.

Związki o wzorze Ha i pochodne zawiokαjnce agkupkwodio kotkdowy w pozycji 4, któro są Ι^Ι^ο^^ związków o wzorzo Ha, w którym X' oznacza hydroksyl, mogą być użyto jako substraty do wytwarzania związków o wzorach II, IV i IVa, opisanych wyżej i są otrzymywano analogicznie do tamtych substratów.

Jok wspomniano powyżej, przedmiotem wdnslszka jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną 7H-pίkolk[2.3-d]pirymidyny o wzorze I lub jej farmaceutycznie ιΙοορϊι^'^^^Ι]^^^ sól razem z nośnikiem farmacoutyczoym. Preferowane są szczególnie kompozycje w formio praparatów podawanych donksowo. doodbytniczo, korzystnie doustnie oraz w formio zastrzyków podawanych dożylnie, domięśniowo lub podskórnie ciepłkknwistym zwierzętom, w szczególności ludziom.W kompozycjach zawarty jest składnik czynny, albo sam, albo - korzystnie - z farmacoatdcznie dopuszczalnym nośnikiem. Dawkowanie składnika czynnego zależy od leczonej choroby i od innych coch, wieku, wogi i Indywidualnegk stanu, indywidualnych danych farmakkkidetycznyjh i od sposobu podawania. Korzystnie kompozycję stosuje się w przypadku chorób, któro możoa zwalczać przez hamowanio działania kinazy rrktoinkwej, na przykład łuszczycy lub nowktwkra.

Kompozycjo farmącoatyczdo według wynalazku zawierają od kkkłk 1% do około 95% i składnika aktywnego, przy czym formy dawkowania w postaci pojedynczej dawki, zawierają korzystnie od około 20% do około 90% składnika aktywnego, zaś formy dawkowania, które nio są w postaci pojedynczej dawki, zawierają korzystnie od kkkłk 5% do kkkłk 20% składnika aktywnego. Formy dawki jednostkowej to oa przykład drażetki, tabletki, ampułki, fiolki, czopki lub kapsułki. Innymi formami podawania są oa przykład maści, kremy, pasty, pianki, nalewki, pomadki, kroplo, spray'o, zasypki, itp. Przykładom są kapsułki, zawierające od około 0,05 g do około 1,0 g składnika aktywnego.

Kompozycjo farmaceutyczne według wynalazku są. otrzymywane sposobami znanymi per se, na przykład z wykorzystaniem typowych kroracjI mieszαnIa. granulacji, kknfekcjonkwania, rozpuszczania lub liofilizacji.

Korzystne jost zastosowanie roztworów składnika aktywnego, a także zawiesin i dyspersji, w szczególności izotooicznych wodnych roztworów, zawiesin i dyspersji, które na przykład w przypadku kompozycji liofilizowanych, zawierających składnik aktywny sam lub z nośnikiem, na przykład z mannitem, mogą być przygotowane przed użyciem. Kompozycje farmaceatdczde mogą być stetylizowane i/lub mogą zawierać zarobki, na przykład środki konserwująco, stabilizująco, nawilżający i/lub emulgatory, środki ułatwiające rozpuszczanie, sole regulujące ciśnienie osmktyczne i/lub środki buforowy i są otrzymywano metodami znanymi per se, na przykład z wykorzystaniom typowych operacji rozpuszczania i liofilizacji. WymiooIkne roztwory lub zawiesiny mogą zawierać substancjo zwiększające lepkość takie, jak sól sodow© karbkkεymetylocolalkzy, karboksymotylocetulkzą. dekεtroo. pkliwinylopirolidon czy żelatyna.

Zawiesiny oleiste jako komponent oleisty zawierają olej roślinny, sydtetycznd. lub półsyntetyczny sloskwady zwyczajowo do celów iniekcji. Jako takie mogą być wymienione w szczególności ciokłe estry kwasów tłuszczowych, które jako składnik kwasowy zawierają kwas tłuszczowy o długim łańcuchu węglowym, mającym od 8 do 22, a zwłaszcza od 12 do 22 atomów' węgla, na przykład kwas lsurynkwy, kwas tridocylkWd. kwas miryslyokwy. kwas tadecdlowy, kwas palmitynowy, kwas margarynowy, kwas sloaryoowy. kwas arachidowy, kwas 0ehenowy lub odpowiednie kwasy nie^^ycono, na przykład kwas oleinowy, kwas elaidynowy, kwas erakowy, kwas brasddynowd. lub kwas linolowy, jeśli to konIoczde. z dodatkiem przocIwatlenIaczy. na przykład witaminy E, P-karotenu, czy 3.5-di--eor-buaylo-4-hydrkksdtrlaeou. Składniki alkoholowe tych estrów kwasów tłuszczowych moją maksymalnie 6 atomów węgla i są jedno- lub wIelkwodorotlonkwe. na przykład alkohole jedno- lub trójwo42

188 959 dorotelnowe, na przykład netfnol. etanol, propanol, butanol, czy pentfncl, lub jego izomery, ale w szczególności glikol i gliceryna. Należy tu wymienić następujące przykłady estrów kwasów tłuszczowych: oleinim etylu, rmnystynian izopropylu, pflnltynirn izopropylu, „lrbrrfil M 2375” (trójoleinian polioksyetyienowanej gliceryny, Gattefose, Paryż), „latarai Ml944 CS” (nienasycone glicerydy poliglikolowe otrzymane w wyniku alkoholizy oleju z pestki noreli i zawierające glicerydy i ester poli(glikolu etylenowego); Gfttefossel Firncjf). „lfbyfscl” (nienasycone glicerydy poliglikolowe otrzymywane w wyniku alkoholizy TCM i zawierające glicerydy i ester poli(glikolu etylenowego), Gfttefonse, Francja) i/lub „Miglyol 812” (trójgliceryd nasyconych kwasów tłuszczowych o długości łańcucha od C₈ do Cn, Huls AG Niency), f w szczególności oleje roślinę takie, jak olej z nasion bawełny, olej migdałowy, oliwa z oliwek, olej rącznikowy, olej sezamowy, olej sojowy, r zwłaszcza olej z orzechów ziemnych.

Kompozycje do iniekcji przygotowuje się w typowy sposób w warunkach sterylnych, które są zachowywane zarówno w trakcie wprowadzania kompozycji do ampułek, czy fiolek, jak i w trakcie zamykania pojemników'.

Kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego nogą być otrzymywane na przykład przez połączenie składnika aktywnego z jednym, lub większą liczbą nośników- stałych, jeśli to pożądane, przez granulowanie otrzymanej mieszaniny, i przekształcenie mieszaniny, lub granulatu, jeśli to pożądane lub konieczne, w tabletki lub drażetki poprzez dodanie dodatkowych zarobek.

Odpowiednimi nośnikami są w szczególności wypełniacze takie, jak cukry, na przykład laktoza, sacharoza, mannit lub sorbit, preparaty celulozy i/lub fosforany wapnia, na przykład fosforan wapnia czy wodoyofcsfcyfn wfwnifl jak również środki wiąż.ące, takie jak skrobie, na przykład skrobia kukurydziana, pszeniczna ryżowa, lub ziemnifczfnfl metyloceluloza, hydraksγpropyjometykiceluloza, sól sodowa kfiboksymetylocetulczy i/lub poliwinylopirolidon, i/lub jeśli to pożądane, środki rozpraszające tfkiel jak wyżej wymienione skrobie, jak również kfrboksγnetylcskrobifl usieciowany poliwinylopiyylidcn. kwas alginowy, lub jego sól taka, jak flginirn sodowy. Dodatkowymi zarobkami są w szczególności środki stabilizujące i środki sma-ujące, na przykład kwas krzemowy, talk, kwas stearynowy i jego sole, takie jak stearynian magnezu, lub wapnia, i/lub glikol polietylenowy, czyjego pochodne.

Drażetki mogą być zabezpieczane odpowiednimi, najkorzystnej rozpuszczalnymi w Gitach powłokami, do otrzymywania których nożna stosować stężone roztwory zawierające cukier, które mogą zawierać gumę arabską, talk, poliwinylcwirclidon, poli(glikol etylenowy) i/lub dwutlenek tytanu, lub roztworami powlekającymi w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych lub mleszyninfch roztworów, bądź też - do otrzymania powłok rozpuszczalnych w jelitach stosuje się roztwory odpowiednich preparatów celulozy, takich, jak ftalan acetylocelulozy, lub ftalan hydroksywropylcnerylccelulozy. Do tabletek i powłok drażetek nożna dodawać barwniki i pigmenty, na przykład w celu ich identyfikacji, lub dla oznaczenia zrażnicowfnif dawki składnika aktywnego.

Do doustnie podawanych kompozycji ffynfceutycznych zaliczają się również kapsułki żelatynowe do napełniania proszkiem, jak również niękkle kapsułki żelatynowe i plastyfikatory takie, jak gliceryna czy sorbit. Kapsułki do napełniania proszkiem nogą zawierać składnik aktywny w postaci granulek, na przykład w nieszfninie z wypełniaczami ΙΟ^ιΙ, jak skrobią ś^r^odka^pl wiążącymi i/lub smarującymi trkini, jak talk lub stearynian magnezu, i korzystnie stabilizatorami. W miękkich kapsułkach składnik aktywny jest raczej rozpuszczony lub występuje w postaci zawiesiny w odpowiednich zarobkach ciekłych takich jak, oleje tłuszczowe, olej parafinowy, lub ciekłe poli(glikole etylenowe), lub estry kwasów tłuszczowych i glikolu etylenowego lub propylenowego, do których mogą, być również dodane stabilizrtory i detergenty, na przykład typu ester kwasu tłuszczowego sorbitolu pęlioksyetylenowego.

Inne forny podawania doustnego, to na przykład syropy otrzymywane w typowy sposób, które zawierają składnik aktywny, nr przykład w postaci zawiesiny o stężeniu od 5% do 20%, koizγstnie około 10%, lub w podobnym stężeniu, które zapewnia podanie odpowiedniej dawki jednostkowej, nr przykład przez podrnie preparatu w ilości 5 lub 10 nl. Odpowiednie są również na przykład koncentraty sproszkowane lub ciekłe, przeznaczone do wynieszrnia na przykład z mlekien. Takie koncentraty nogą być również pikowane w opakowania zawierające pojedynczą dawkę.

188 959

Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania doodbytniczego to na przykład czopki, które zawierają składnik aktywny połaczorn z substancj bazową. Odpowienimi substancjami Za/nwymi są na przykład, naturalne, lub syntetyczne trójglicurybn, węglowodory parafinowe, glikole polietylenowe, lub wyższe alkanle.

Do podawania iriekcnjnugo najkoIzystniujszu są wodne ro/tworn składnika aktywnego, w postaci rozpuszcznnej, na przykład w postaci soli rozpuszczalnej w wob/ie, lub wodne zawiesiny infekcyjne, które zawier:ą<ą substancje pobwnższyjagu lepkość, na przykład sól sodową kαIZoksynetylogelulnzn, sorbit i/lub dekstran i, jeśli to pożądane, stabilizatory. Substancja aktywna, najkorzystniej razem z zarobkami, może być w postaci liofilizatu, i może) być w postaci roztworu, który po dodaniu odpowiednich rozpuszczalników może być podany przez iniekcję.

RoztwnIn takie, jakie są używane do podawania boustrojnwugn mogą być zastosowane jako płyny infuzyjne.

Korzystne są środki konserwujące, na przykład przeciwutleniag/e takie, jak kwas askorbinowy, lub mikroZtonjly, takie jak kwas sorbmowy lub kwas Zenzousnwy.

Maści są wodnymi emulsjami, które zawierają do 70%, lecz korzystniej od 20% do 50% wody lub fazy wodnej. Odpowiednią fazą tłuszczową stanowią w szgzególrnśgi węglowodory, na przykład wa/elira, olej parafinowy lub twarde parafiny, które w celu pnlepszunia zdolności wiązania wody korzystnie zawierają odpowiednie zwią^i hydroksylowe takie, jak alkohole tłunzgzowe, lub ich estry, na przykład alkohol cetylcwn, lub alkohole otrzymywane z wosku wełny, takie jak wosk z wełny.

Emulgatorami są obpowiebniu substancje liofilizujące takie, jak estry kwasów tłuszc/owygh i sorbitu (Spans), na przykład nleiniar sorbitu i/lub izontearpnian sorbitu. Dodatkami do fazy wodnej są na przykład środki utI/nmujągu wilgoć takie, jak polialkohole, na przykład glfeuIyra, glikol propylenowy, i/lub poli(glikol etylenowy), jak również środki konserwujące i /αpachnnu.

Tłuste maści są bezwodne i jako substancje Zaznwe zawierają w szczególności węglowodory, na przykład parafiny, wazelinę, lub olej parafinowy, a także tłuszcze naturalne, lub częściowo syntetyczne, na przykład trójglicerpd kwasu tłuszgzonugn z orzecha kokosowego, lub w szczególności oleje utwardzane, na przykład uwndorrinnn olej z oIzegha ziemnego, czy olej rączrikown, również częściowe estry kwasów tłuszcznwnch i gliceryny, na przykład mono- i/lub dwustearpnian glicerynowy, jak też na przykład alkohole tłuszczowe zwiększające pnchłarióniu wody, emulgatory i dodatki wymienione w związku z maściami.

Kremy stanowią emulsje wodno-olejowe, które zawie^jają więcej niż 50% wody. Jako baza olejowa stosuje się w nzczugóności alkohole tłunzgzowe, na przykład alkohol laurplowp, cetnlnwn, stuarylnwn, kwasy tłuszgznwe, na przykład kwas palmitynowy, lub stearynowy, woski ciekłe, lub stale, na przykład mirystynión izopropylu, wosk z wełny lub wosk pszczeli, i/lub węglowodory, na przykład wazelinę lub olej parafinowy.

Odpowiednimi emulgatorami są substancje powierzchniowo g/nnnu, mające przede wszystkim własności hydrofitowe, takie jak odpowiednie emulgatory niejonowe, na przykład estry kwasów tłuszgznwych i polialkoholi, lub ich addskty z tlenkiem etylenu takie, jak poliglicerynowe estry kwasów tłuszczowygh, lub polioksyetnlerlnwo-sorbitowe estry kwasów tłuszgzownch (Tweens), jak też polioksyutρlurowu etery alkoholi tłuszgzownch, lub estry kwasów tłuszczowych, lub ndpnwiedniu emulgatory jonowe takie, jak sole metali alkalicznych siarczanów alkoholi tłuszczowych, na przykład lαurylnsiarczan sodu, getylosiaIczan sodu lub stuaryloniarczαn sodu, które są zwykle używane w obecności alkoholi tłuszgznwngh, na przykład alkoholu getylowegn lub alkoholu stuarylowngn. Dodatkami do fazy wodnej są mięAw i_nr^_vmi ćrnrlti 'zmnipisT-aiapp wJbgyc^iynip trpmAw na nrwytbrl nnlialkohnfe takie, iak glicerina, sorbitol, glikol propylenowy i/lub poli(glikoln etylenowe), jak również środki konserwujące i zapachowe.

Pasty oznaczają kremy i maści zawiurająge proszkowe sk-ładniki pochłaniające wydzielinę, takie jak tlenki metalu, na przykład tlenek tytanu, lub tlenek cynku, również talk i/lub krzemiany glinu, których celem jest zwia/αnie wilgoci, lub występującej wydziulmy.

Pianki są. podawane z pojemników ciśnieniowych i są wodno-olejowymi emulsjami w postaci aerozolu; zaś jako propelenty stosuje się ghlnrowcnwęglowobnrn takie, jak niższe

188 959 chlorofluoroalkany, na przykład dichlorodifluorometan i dichlorotetrafluoroetan, lub w szczególności niechlorowcowane węglowodory gazowe, powietrze, N20 lub dwutlenek węgla. Jako fazę olejową stosuje się tu, między innymi, związki użyte do przygotowania maści i kremów', jak podano powyżej; stosuje się również dodatki wymienione w związku z nimi.

Krople i roztwory generalnie mają bazę wodno-etmnolową do której dodaje się, między innymi, jako środki pochłaniające wilgoć i zmniejszające odparowywanie, polialkohole, na przykład glicerynę, glikole i/lub poli(glikol etylenowy), oraz substancje natłuszczające, takie jak estry kwasów' tłuszczowych z niskocząsteczkowymi poli(glikolami etylenowymi), które są substancjami lipofilowymi i są rozpuszczalne w wodnych mieszaninach i mają na celu zastąpienie tłuszczowych substancji usuniętych ze skóry przez etanol, i jeśli to konieczne, inne środki pomocnicze i dodatki.

Związki i kompozycje według wynalazku mogą być wykorzystywane do leczenia wyżej wymienionych patologii, a szczególnie tych chorób, których leczenie polega na hamowaniu działania kinazy proteinowej. Związki o wzorze I mogą być podawane samodzielnie, lub w postaci kompozycji farmaceutycznych, profilaktycznie lub leczniczo, zwłaszcza w ilości skutecznej przeciwko wspomnianym chorobom, zwierzętom ciepłokrwistym, na przykład ludziom, wymagającym takiego leczenia, przy czym w szczegóności związki według wynalazku stosuje się w postaci kompozycji farmaceutycznych. Leczonemu osobnikowi ważącemu około 70 kg, podaje się dzienną dawkę od około 0,1 g do około 5 g, a zwłaszcza od około 0,5 g do około 2 g związku według wynalazku.

Następujące przykłady służą, do zilustrowania wynalazku nie ograniczając jego zakresu. Użyte formy skrócone i skróty mają następujące znaczenia:

Eluenty (gradienty):

Gradienty HPLC:

Grad2o 20% —► 100% a) w b) przez 20 minut

Eluent a): acetonitryl + 0,05% TFA; eluent b): woda + 0,05% TFA. Kolumna (250x4,6 mm) wypełniona materiałem do chromatografii w odwróconym układzie faz (średnia wielkość cząstki 5 pm, żel krzemionkowy związany kowalencyjnie z oktadecylosilanami, Macherey & Nagel, Dtiren, Niemcy).

Detekcja przez absorpcję promieniowania UV o długości fali 254 nm. Czas retencji (tRet) podano w minutach. Prędkość przepływu: 1 ml/min.

Skróty:

abs.

solanka

DEPC

DMF

DMPU

DMSO

EI-MS

FAB-MS

HPLC

HV min

t.t.

MS

t.pok.

TFA

THF

TLC

TLC-Rf

TPTU tylouroniowy absolutny (bezwodny) nasycony roztwór chlorku sodowego pirowęglan dwuetylowy (dwuetylowy ester kwasu dwuwęglowego) dimetyloformamid

1,3 -dimetylo)3,4,5,6-tetrahydro-2( 1 H)-pirymidynon dimetylosulfotlenek spektroskopia masowa z jonizacją wywołana uderzeniem elektronu spektroskopia masowa z bombardowaniem szybkimi atomami wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa wysoka próżnia minuta (minuty) temperatura topnienia spektroskopia masowa temperatura pokojowa kwas trifluorooctowy tetrahydrofuran chromatogram cienkowarstwowy wartość Rf wyznaczona techniką. chromatografii cienkowarstwowej tetrafluoroboran 0-( 1,2-dihydro-2-okso) 1 -pi rydylo)-N,N,N',N f-tetrame188 959

Skróty użyte w opisach widma NMR: b szeroki, rozmyty pik d dublet

J stała sprzężenia m multiplet q kwartet s singlet t tryplet

Uwagi: określenie „heksan” oznacza mieszaninę izomerów heksanu. Określenie „butanol” oznacza n-butanol.

Przykład 1: 4-(3-ChlQroanilino)-6-(piryd-2-yto))PIHpiro)o)2,3--]pironaidyna

W atmosferze argonu dodaje się 40 ml DPMU do 6,53 g (28,3 mplat4-eh)opo-6-(pilydP 2-ylo)-7H-piro)o[2,3-d]pirymidnny i 4,46 ml (42,5 milimola) 3-chlOToaniliny w 90 ml n-butanolu i mieszaninę reakcyjną miesza się w 140°C przez 12 godzin. Ciemnobrązową zawiesinę chłodzi się i przesącza. Dodatkowy produkt może być otrzymany z macierzystego roztworu przez wytrącenie 100 ml wody. W wyniku ekstr^^^cji na ciepło mieszaniną etanol/THF otrzymuje się tytułowy związek; temp. topn. > 300°C;

‘H-NMR (360 mHz, DMSO-d6): 12,49 i 9,66 (2s, 2H), 8,63 (d, J=5, 1H), 8,40 i 8,25 (2s, 2H), 7,91 (m, 2H), 7,84 (d, J=8, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,33 (m, 2HO, 7,06 (d, J=8, 1H); HPLC: tRei(Goad2p) = 10,1 min; MS:(M)+ = 321.

Substancje wyjściowe są otrzymywane w następujący sposób:

Etap 1.1: Bromek 2-l5-laaino-4-ptoPsyyaj0opnlo--H-pirol-2-iloP)PNPenzylo--iΓymi(dyny

W atmosferze argonu 658 mg (2,0 milimole) bromku N-benzylo^-bromopirydyny (dla otrzymania patrz: J. HeterOcyclic Chem. 28.1082 (1991)) wprowadza się do 20 ml bezwodnego chlorku metylenu, i dodaje się 308 mg (2,0 milimole) estru etylowego kwasu 2-aminppirρlo-3-ka·boksylowegp [dla otrzymania patrz: J. Heterocyclic Chem. 23.1555 (1986)]. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 dni bez dostępu światła. Jeśli reakcja nie zajdzie do końca, dodaje się 232 fil (2 milimole) lutydyny i dodatkowe 0,20 milimola estru etylowego kwasu 2panmo-pirolo-3-kajboksy'owego. Po dalszym 12 godzinnym mieszaniu, mieszanina reakcyjna jest zagęszczana przez odparowanie i pozostałość jest ekstrahowana izρpoppanplem.

Filtrowanie, przemywanie heksanem i suszenie daje tytułowy' związek, który zgodnie z jego widmem ¹ H-NMR, zawiera jeszcze około 10% bromku N-benzylo-2-Promopirγdynn;

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 11,45 (1H), 8,70 (d, J=7, 1H), 8,38 (t, J=7, 1H), 7,67 (t, J=7, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,14 (d, J=7, 2H), 6,85 (d, J=3, 1H), 6,45 (sb, 2H), 5,91 (s, 2H), 4,13 (q, J=7, 2H), ^,19 (t, J=7,3H) FAB-MS: (M+H)+ = 322.

Etap 1.2: 6-(Pioyd-2-ylo)-7H-pirolo(2.3-d]pioymidyn-4-ol

W atmosferze gazu osłaniającego 27,07 g bromku 2-(5-pminoP--ptoPsyka·bonylp-lH-pirol-2-lio)-N-Prnzylopirydyny w 195 ml formamidu ogrzewana się przez 16 godzin w 150°C z 97,6 ml DMF (osuszonym na sicie molekularnym 4A) i 48,8 ml kwasu mrówkowego. Po ochłodzeniu ciemnobrązowej mieszaniny reakcyjnej w łaźni lodowej tytułowy związek wnkoystajizpwuje i może być odfiltrowany i odmyty izopropanolem i eterem dietylowym;

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d*): 12,5 i 11,9 (2s, 2H), 8,60 (d, J=7, 1H), 8,05-7,8 (m, 3H), 7,28 (dd, J=7, J₂=9,1H), 7,20 (s, 1H); FAB-MS: (M+H)+ - 213.

Etap 1.3: 4-Chloop-6-(pioyd-2-plo)-PH--irrOo[2,3--]pirrnmdyna.

W środowisku bezwodnym 7,05 g (33,2 milimola) 6-(piryd-2-ylo)-7H-pirolo(2,3-d]pryp midtm-4-olu i i 70 ml tlenochlorku fosforu ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Ciemnobrązową zawiesinę zagęszcza się przez odparowanie do objętości 20 ml. Pozostałość wprowadza się porcjami do wody, zobojętnia stałym NaHCCb i dodaje się do niej 0,2 1 octanu etylu. Po odfiltrowaniu i przemyciu gorącym THF otrzymuje się tytułowy związek;

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 13,2 (sb, 1H), 8,72 (d, J=7,1H), 8,63 (s, 1H), 8,23 (d, J=ll, 1H), 7,97 (t, J=ll, 1H), 7,46 (dd, J,=7, J₂==ll, 1H), 7,35 (s, 1H). Dodatkowo produkt może być wyodrębniony z filtratu i roztworu odmywającego THF, który jest zatężony przez odparowanie, przez rozdzielenie między octan etylu/wodę i ekstrakcję w octanie etylowym/eterze dwuetylowym.

188 959

Przykład 2: Chlorowodorek 4-(3-chlorb-£y^lino--6-(alrydb2-ylb)-7H-pirolb[2,3-d]prymidyny

Sporządza się zawiesinę 1,48 g (4,6 milimola) 4-(3-chloro-aniiino--6-(piwd--2-ylo)-7H-piIolb[2.3-dipiryInidorjy (patrz przykład 1) w 115 ml dioksanu; chłodząc dodaje się 46 ml roztworu 0,1 N HC1 i mieszaninę roekcySną miosza się w temperaturze pokojowoj przzz 2 godziny- Zawiesinę zatęża się przez odaαrowaeia, i pozostałość miesza się z 400 ml gorącego metanolu i filtruje. Filtrat, póki gorący, jest odsączany na węglu aktywnym, zetężany przez odparowanie i ekstrahowany w zimnym etannlu; tomp.topn. 276-278°C;

'H-NMR (200 MHz, DMSO-df): 13,1 i 10,7 (2s, 2H), 8,71 (d, J=5,1H), 8,45 i 8,08 (2s, 2H), 8,00 (m, 2H), 7,76 (d, J=8, 1H), 7,68 (s, 1H),7,50 (d, J=8, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,27 (d, J=8,1H).

Przykład 3: 4-(3-ChlorD-anjilno)-5-dimets'ioamjnorztSγlo-6-(pisdd-2-ylo)-7H-airoio [2,3 -dipilrsnidyea

W środowisku bezwodnym, 60,1 mg (0,325 milimola) jodku N,N-dimztylometyienoαmbelowogb (Fluka; Buchs/Switzorland) dodajo się do 80,4 mg (0,25 milimola) 4-(3-chloioaΓjllino)-6-(aiIyti-2-ylo)-7H-piiolo[2,3-dJpiir/midony (patrz przykład 1) w 3 ml WozΛvodnegb THF i mieszaninę reakcySną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą, zwrotną przez 3 dni. Mioszaninę reakcySną rozdziola między octan otylu i nasycony roztwór NaRCOj, po czym fazę nieorganiczną oddziela się i ekstrahuje dwiema porcjami octanu etylu. Faza organiczna jost przemywana 3 razy wodą i raz solanką, suszona przy użyciu MgSC4 i zatężana przzz odparowanie. Wymywanie octanem atolow-ym/eterem dletylbwym daje tytułowy związek; tomp. topn. 247-251⁰C;

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 12,8 i 12,2 (2s, 2H), 8,71 (m, 1H), 8,37 i 8,23 (2s, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,80 (d, J=8, 1H), 7,47 (d, J=8, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,03 (d, J=8, 1^),4,18 (s, 2H), 2,40 (s, 6H); MS: (M)+ = 378.

Przykład 4: 4--3-Chkrrb-4-fluoroaniiino)-6-(alrydł-2-ylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirs'midyna

W osłonie gazu obojętnego 20 mg (0,09 milimola) 6-(pirod-2-ylo)-7H-piroio[2,3-d]pirymidyni-4-olu (patrz etap 1.2) ogrzewa się w temperaturze 'wrzenia z 1 ml tlenochlorku fosforu przez 30 minut. Mieszaninę reakcySną zatęża się przez odparowanie do suchej pozostałości i dodaje się do nizi 1 ml n-butanoL·!. Następnie dodaje się 16,4 mg (0,18 milimola) S-chloroN-f uDroanilmy i ogrzewa się zawiesinę do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godzino. CiomeoWrązbwą zawiesinę zatęża się następnie· przez odparowanie i pozostałość roztwarza się w metanolu. Dodaje się żel kIzomibekbwo i przeprowadzi się suszenia. Otrzymany proszok kiorujo się ne kolumnę z żolem krzemibekbwom, po czym wymywanie octanom etylu pozwala uzyskać tytułowy związek;

'lI-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 12,5 (sb, HN), 9,64 (s, HN), 8,64 (d, J=5, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,35 (dd, J,=7, J2=3, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,53 (s, ΪΗ), 7,41 (t, J=9, 1H), 7,33 (m, 1H); HPLC: tez(Grad2o) = 10,4 minuty; MS: (M)+ = 339.

Pi z y kł ad 5: 4-(3-ChlbIO-ajilino--5-matylo-6-(piryd-2-ylo)-7H-pirolb[2,3-d]piIymidyna i bromek 4-(3bClloro-tejίlmo)-5-matylo-6-(N-benzyiD-piIwdsm-2-ylo)-7H-pirbiD[2,3-d]prymidyny

W atmosferze gazu obojętnego 529 μΐ (5,0 milimola) 3-chloroamliIjy dodaje się do około milimola 4-chlorb-5-metyyo-6--^dbezeylo-birydyn-b-ydor)bl·Hbirolol2.3-bJpirymidyeo w 10 ml lzbprbpeeolu i mieszaninę roekcySną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przzz 3 godziny. Mioszaninę reakcySną zatę/a się przez odparowania, i pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Wymycia mieszaniną chlorku mztylznu i etanolu (7:3) i mieszaniną chlorku metylenu i metanolu (7:3), dajz najpierw 4b3-bhk)ro-blniheo)-5bPcZydb-6--piryd-b-blor)bIHbirolo[2,3-bJpirymidoIję (A), a następnie bromek 4-(3-cWoro-tejillnLo)-5-matyio-6-(N-łwnzylo-pπwdyn-2-ylo)-7H-pirolb[2,3-d]piIwmidyny (B). (A) jost równioż otrzymywana przez ogrzewania (B). (A): tomp. topn. 251-252°C;

Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 12,75 i 9,25 (2sb), 8,75 (d, J=5, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,05-7,85 (m, 3H), 7,66 (d, J = 8,1H), 7,45 (m, 2H), 7,29 (d, J=8,1H), 2,84 (s, 3H); FAB-MS: (M+H)+ = 336. (B): temp. topn. 171-172°C (intensywna pianionio);

188 959 rze pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatęża się przez odparowanie do około połowy objętości. Odfiltrowanie zawiesiny i odmycie mieszaniną chlorku metylenu i octanu etylu (1:1) i mieszaniną octanu etylu i heksanu (1:1) daje tytułowy związek;

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 10,83 (s, 1H), 9,10 (d, 3=7, 1H), 8,49 (t, J=7, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 6,57 i 5,80 (2s, każdy 2H), 1,76 (s, 3H); FAB-MS: (M+H)⁺= 289.

Etap 5.2: 5-Metylo-6-(N-benzyl-pirydyn-2-ylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ol

W atmosferze gazu obojętnego 1,182 g (3,2 milimola) bromku 2-(5-amino-4-cyjano-3-metylo-lH-pirol-2-ilo)-N-benzylopirydyny w 12 ml kwasu mrówkowego ogrzewa się w temperaturze 110°C przez 90 minut. Mieszaninę reakcyjną zatęża się przez odparowanie, pozostałość liofilizuje się z wody i, na koniec, dwukrotnie z dioksanu zawierającego małą ilość wody, prowadząc do tytułowego związku;

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 12,0 (sb), 9,40 (d, J=8, 1H), 8,73 (t, J=8, 1H), 8,25 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,27 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 5,92 (s, 2H), 2,04 (s, 3H), HPLC t_Ret(20)=5,8 min; FAB-MS: (M+Hf = 317.

Etap 5.3: 4-Chloro-5-metylo-6-(N-benzylopirydyn-2-ylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna

W środowisku bezwodnym, 500 mg (1,2 milimola) 5-metylo-6-(N-benzylopirydyn-2-ylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-olu i 15 ml tlenochlorku fosforu ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Zatężenie mieszaniny reakcyjnej przez odparownie prowadzi do uzyskania tytułowego związku; HPLC: t_Ret(Grad₂₀) = 8,8 min; FAB-MS: (M+H)⁺ = 335.

Przykład 6: 4-(3-Chloro-4-fluoroanilino)-5-metylo-6-(piryd-2-ylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna

Tytułowy związek jest otrzymywany z 3-chloro-4-fluoroamliny w sposób podany w przykładzie 5; temp. topn. 277-278°Ć;

Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 9,3 (sb), 8,73 (d, J=5,1H), 8,33 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,88 (d, J=8, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,52 (t, J=9 1H), 7,40 (m, 1H), 2,83 (s, 3H); MS: (M) = 353.

Przykład 7 - odnośnikowy (nie objęty zastrzeżeniami): 4-(3-Chloroanilino)-7H-pirolo [2,3 -djpirymidyna

133 mg (0,866 milimola) 4-chloro-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna [otrzymywanie - patrz: Chem. Ber. 112, 3526 (1979)] i 136 μΐ (1,3 milimola) 3-chloroaniliny ogrzewa się w temperaturze wrzenia w 4 ml n-butanolu przez 90 min. Ciemnozielony roztwór reakcyjny jest rozcieńczany etanolem i przesączany, póki gorący, przez węgiel aktywny. Zatężanie przez odparowanie, mieszanie w izopropanolu, odsączanie i powtórna krystalizacja z gorącego izopropanolu zawierającego małą ilość etanolu daje tytułowy związek; temp. topn. 230-233°C; 12,5 i 10,7 (2sb, 2H), 8,42 i 7,97 (2s, 2H), 7,67 (d, J=8, 1H), 7,48 (t, J=8, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,29 (d, J=8, 1 H). 6,93 (sb, 1H); FAB-MS: (M+H)⁺ = 245.

Przykład 8: 4-(3-Chloroanilino)-6-(bifen-4-ylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna

Zawiesina 220 mg (0,72 milimola) 4-chloro- 6-(bifen-4-ylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny z 151 μΐ (1,44 milimola) 3-chloroaniliny w 5 ml butanolu ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez całą noc. Wychłodzenie, przesączenie i odmywanie dużą ilością etanolu, i na końcu, heksanem prowadzi do uzyskania tytułowego związku;

^lH-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 12,46 (sb, 1H), 9,6 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 7,98 (d, J=8, 1H), 7.8 (m, 5H),7,52 i 7.38 (2t, J=8, każdy 2H), 7,30 (s, 1H), 7,08 (db, J=8, 1H); MS: (M)⁺ = 397.

Materiały wyjściowe przygotowywuje się w następujący sposób:

Etap 8.1: 2-Amino-3-etoksykarbonylo-5-(bifen-4-ylo)-lH-pirol

W atmosferze argonu 1,65 g (10 milimoli) chlorowodorku estru etylowego kwasu 2-amidynooctowego [otrzymywanie - patrz: Liebigs Ann. Chem. 1895 (1977)] wprowadza się do 10 ml etanolu i w temperaturze 0-5°C dodaje się 0,73 g (10 milimoli) etanolami sodowego. Jasnożółtą zawiesinę miesza się przez 20 minut i następnie dodaje się do niej 1,4 g (5 milimoli) 2-bromo-l-(bifen-4~ylo)etan-l -onu (2-bromo-4'-fenyloacetofenonu. Aldrich; Milwaukee/USA). Po 48 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, mieszanina reakcyjna jest zatężana przez odparowanie, zaś pozostałość przenosi się do octanu etylu i przemywa trzema porcjami wody i solanki. Fazy wodne są ekstrahowane dwukrotnie octanem etylu, a fazy organiczne są suszone nad MgSO4 i zatężabe przez odparowanie. Oczyszczenie na kolumnie

188 959

W atmosferze argonu 1,65 g (10 nilinoli) chlOTowodOTku estru etylowego kwasu 2-rmidyncoctowego [otrzymywanie - patrz: Liebigs Ann. Chen. 1895 (1977)] wprowadza się do 10 nl etanolu i w tenwerfturze 0-5°C dodaje się 0,73 g (10 nilincli) etanolami sodowego. Jrsnożółtą zawiesinę miesza się przez 20 minut i następnie dodaje się do niej 1,4 g (5 milinoli) 2-bromc-l-(bifen-4-yloietan-1-onu (2-bronc-4'-fenyloacetofenonu Aldrich; Milwaukee/USA). Po 48 godzinach nieszanir w temperaturze pokojowej, mieszanina reakcyjna jest zatężana przez odparowanie, zaś pozostałość przenosi się do octanu etylu i wyzenγwf trzemy porcjami wody i solanki. Fazy wodne są ekstrahowane dwukrotnie octanem etylu, y fazy organiczne są suszone nrd MgSO,} i zytężrne przez odparowanie. Oczyszczenie nr kolumnie chromatograficznej (SiO₂; octan etylu/heksan [1:1]) i mieszanie w mieszaninie eteru dilziipiopγlowego i heksanu daje tytułowy związek; tenp. topn. TLC-Rf = 0,17 (octan etylu/heksan [1:1]); FAB-MS: (M+H)+= 306.

Etap 8.2: 6--Blfen-4-yyo)-77Ί-pirolc[2,3-d]piryIpldyn-4-ol

766 ng (2,5 nilinola) a-apino-3-etoksyj;arbonylo-5--bifcn----loi)1lI-pirolu miesza się z 5 nl foncynidu, 2,5 nl DMF i 1,25 nl kwasu mrówkowego przez 20 godzin i w temperaturze 150°C. Mieszanina reakcyjny jest rozcieńczany izcpropfnclen i przesączany.

Po przemyciu izcwropfnolεn i heksanem otrzymuje się tytułowy związek; temp. topn. > 300°C; FAB-MS: (M+H)+ = 288.

Etrp 8.3 4-Chloyo-6--bifen-4-yloC-7H-piroio[2,3--ipilymidyna

W atmosferze gazu obojętnego 430,5 ng (1,5 milinolr) 6-(bifen-4-yl)-7H-piyolo[2,3-d]wiry'nidyn-4-olu w 6 ml tlenochlorku fosforu ogrzewa się w tεnpeyfturze wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlewana się do wody lodowej i octanu etylowego. Faza wodna jest oddzielana i ekstrahowany octanem etylu. Zatężanie fazy organicznej przez odparowanie i niesznie pozostałości w gorącej mieszaninie THr/izopiOpanol daje tytułowy związek; t^^hp. topn. 295-300^ (rozkład); FAB-MS: (M+H)+ = 306.

Przykład 9: 4--3-Ch1oro-anillno)-6--naft-2-y·loi)7H--iryioi[,3--ipilymidγrιf mg (0,35 nilinclf) 4-hlcyo-6-(naft-2-ylo)-7H-pilΌio[2,3-dipirynidγny i 73 μΐ (0,7 nilinolr) 3-©łoroaniliny w 8 nl butanolu ogrzewa się w tenweyfturzε wrzenia przez godzin. Po wychłodzeniu, przesączeniu i przemyciu lzcprowfnclem i heksanem otrzymuje się tytułowy związek; tenp. topn. 278-284°C; TLC-Rf= 0,5 (octan etylu/heksan [1:1]); FAB-MS: M+Fi = 371.

Materiały wyjściowe przygotowuje się w następujący sposób:

Etrp 9.1: 2-.Anino-3-etoksykabonylo-5-(nfft-2--loi--H-pirol

W atmosferze agonu, 834 mg (5 nilinola) chlorowodorku estru etylowego kwasu 2-ηιρΙdynooctowego |otrzymywanie - patrz: Liebigs Ann. Chem., 1895 (1977)] wprowadza się do 10 nl etanolu, i w temperaturze 0-5°C dodaje się 358 ng (5 nilnoli) etanolami sodowego. Jrsnożółtą zawiesinę miesza się przez 15 ninut i następnie dodaje się do niej 623 ng (2,5 nilinola) 2-bromo-l-(nfft-a-ylo)-ettfs---onu (2-bromo-2'-afCtonsftonu:. Aldrich; M.ilwaukee/USA). Pozostałość przenosi się do nieszrniny wody i octanu etylu i fazę organśczną oddziela się i przemywa trzena porcjami wody i solanki. Fazy wodne są ekstrahowane octanem etylu, y fazy organiczne są suszone nad MgSO4 i zrtężrne przez odparowanie. Oczyszczanie nr kolumnie chromatograficznej (SiO₂; octan etylu/heksrn [1:1]) i nieszynie w nieszyninie eteru die-tylowego i heksanu dfje tytułowy związek; tenp. topn. 149-151°C; TLC-Rf= 0,5 (octan etylu/heksan [1:1]); FAB-MS: (M+H)+ = 281.

Etap 9.2: 6-1Nrft-2-yloi-771-piroic[2,3-d]piyynid\n-4-cl

420 ng (1,5 nilinola) 2-ammc>-3-etoksykajbonγlo-5--najt-2--loC-1H-pirolu niesza się z 3 nl fonnanidu, 1,5 nl DMF i 0,75 nl kwasu mrówkowego w temperaturze 150°C przez 22 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczy się około 1 nl izopropynolu i przesącza. Po przenyciu etanolem, lzcpropynolen i heksanem ot^^.uje się tytułowy związek; tenp. topn. > 300°C;

‘H-NMR (200 MHz, DMSO-de): 12,2 (sb), 8,39 (s, 1H), 8,0 (n, 2H), 7,9 (n, 3H), 7,53 (n, 2H), 7,11 (s, 1 H),

Etrp 9.3: 4-Chłoro-6--naft-2-yl))77·I--iryk02,3-dipirymidyny

W atmosferze gazu obojętnego, 198,5 ng (0,76 milinolr) 6-(nrft-2-ylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-olu w 3 nl tlenochlorku fosforu ogrzewa się w tenpeyytuyzε wrzenia przez 5 godzin. Mieszaninę wlewa się do wody lodowej i mieszany przez 1 godzinę do zakończenia reakcji. Kryształy są odsączane i przemywane wodą. Roztworzenie surowego

188 959 produktu w mieszaninie THF i metanolu, filtrowanie przez węgiel aktywny, stężanie filtratu przez odparowanie, mieszanie pozostałości w izopropanolu i przemywanie heksanem prowadzi do uzyskania tytułowego związku; temp. topn. 268-269°C (rozkład); FAB-MS: (M+H)+ = 280.

Przykład 10: Bromowodorok 4-(3-chloroanilino)-6-(2-hydroksyfenylo)-7H-pirolo [2,3-dipirγmidyny

W osuszonej instalacji, w atmosferze argonu do 150 ml chlorku metylenu wprowadza się 6,72 g (19,16 milimola) -^-clhoroanilino-ró-P-metoksyfenylojtyH-pirolol-^-d^iymidyny. Do chłodzonej mieszaniny, w czasie 1 go<rz.iny. wkrapla się roztwór 18,4 ml i (191,6 milimola) trójbromku boru w 100 ml chlorku metylenu. Po trzech godzinach mieszania na łaźni lodowej, zawiesinę przelewa się do 0,5 1 wody schłodzonej loodom i odsącza. Pozostałość umieszcza się w octanie etylu i przemywa nasyconym roztworem NaUGO;, wodą i solanką. Fazy wodne są ekstrahowane dwukrotnie octanem etylu, a fazy organiczne są suszone nad MgS0-, zatężane przez odparowanie i po krystaiizacji z mieszaniny otanolu/hoksanu dają ty(300 MHz, DMSO-d₆): 8,41 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, J=8, 1H), 7,64 (d,

J=8, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,35 (d, J=8, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,04 (d, J=8,1H)l 6,95 (dd, J=8, 1H); FAB-MS: (M+H)⁺= 337.

tułowy związek Ή-NMR

Materiały wyjściowe są otrzymywane w następujący sposób;

Etap 10.1:2-Amino-3-etoksykarbonylo-5-(2-metoksyfenylo)-1 H-pirol

Analogicznie jak w etapie 8.1, 14,5 g (87 milimoli) chlorowodorku estru etylowego kwasu 2-amdynooctkwegk w 150 ml bezwodnego etanolu wprowadza się do 10 ml etanolu i w Γε^ςρ z 5.9 g (87 milimoli) etlηiokηηi sodowego i 10,3 g (44 milimoli) 2-bromk-l-(2-metoksyfenylo)-etan-l-onu (2-bromk-2'-metQksyacetofononu; Aldrich; Milwaukee/USA) otrzymuje się tytułowy związek; temp. topn. 128°C TLC-Rf = 0,25 (heksan/octan etylu [2:1])

Etap 10.2: 6--2-Metoksyfenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ol.

W atmosferze gazu obojętnego 7,66 g (31 milimoli) 2-amink-3-etoksykαl0knyio-5-(2-motoksyfenylo)-lH-pirolu z 63 ml formamidu, 31,5 ml DMF i 17,7 ml kwasu mrówkowego ogrzewa się w temperaturze 150°C przez całą noc. Postępując analogicznie jak w etapie 8.2 ktlpΊmuje się tytułowy związek; TLC-Rf^ 0,33 (heksan/octan etylu [1:1]).

Etap 10.3: 4-Chloro-6~-2-meto0tyγinyΊo)-7l·^-piioio[2,3-dipiilyηidyna.

W atmosferze argonu, 6,2 g (25,7 milimkla) 6-(2-metoksyfenyko)-7H-piiΌlk[2l3-d]pirymidyn-4-olu i 62 ml tlenochlorku fosforu ogrzewa się w temperaturze 125°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody lodowej i ekstrahuje trzy razy octanom etylu. Fazy organiczne przemywa się wkdąl roztworom NaHCOj i solanką, suszy nad MgSC^4 i zatęża przez odparowanie. Filtrowanie przez kolumnę z żelem krzemionkowym z octanem etylu daje tytułowy związek; TLC-Rf = 0,8 (heksan/octan etylu [1:1]).

Etap 10.4: 4-(3-Chloroanilmo)-6-(2-metoksyfenyki)-7H-piroio[2,3-dipiiymldyna.

6,6 g (25,4 milimola) 4-chlkro-6--2-metoktUγfeyloO)7H--iroOo02,3-dipii·ymidyny i 5,34 ml (50,8 milimkla) 3-chloroaniliny w 100 ml n-butanolu ogrzewa się w temperaturze wrzenia 15 przez 1,5 godziny. Mieszanina reakcyjna jest chłodzona, następnie filtrowana i przemywana eterem dietylowym i heksanem. Chromatografia kolumnowa t;^ąpu flash (SiCĄ; użyty suchy; heksan/octan etylu [2:1] —► etanol/aceton [1:1]) daje tytułowy związek; temp.topn. 221-222°C; TLC-Rf = 0,3 (heksan/octan etylu [1:1]); FAB-MS: (M+H) = 351.

Przykład 11: Bromowodorok 4-(3-chloroanilino)-6-(3-hydroksyfonylo)-7H-pirolo [2,3 - djpirymidyny

Analogicznie do przykładu 10, 4,53 g (12,91 milomola) 4-(3-chloraanilinoj-6-(3-motoksγ-jenylo)-7H-pir0io[2,3-dipirymidγnγ w 150 ml w chlorku metylenu poddaje się reakcji z 12,4 ml (129 milimkli) trójoromku boru w 150 ml chlorku metylenu dla otrzymania tytułowego związku: HPLC: tRe(Grad2o) = 10,5 min;

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de): 12,61, 10,07 i 9,68 (3sb, 3H), 8,35 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,76 (d, J=8, 1H), 7,31) (dd, J=8, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,12 (1H), 7,11 (s, 1H), 6,77 (m, 1H). Materiały wyjściowo otrzymuje się w następujący sposób:

Etap 11.2: 2jAmino-3-etoksykarbonylo-5--3-metoktyΊfenΊo)--H-pirol

Analogicznie jak w etapie 8.1, 14,5 g (87 milimoli) chlorowodorku estru etylowego kwasu 2-amidγnkoctowogo w 150 ml absolutnego etanolu poddaje się reakcji z 5,9 g (87 mi50

188 959 limoli) etanolami sodowego i 10,3 g (44 milimoli) 2-bromk-l-(3-metoksyfenylo)-etan-l-onu (2-bromo-3-metoksy-asctofenona; Jaossen) dla utworzonia tylułow'ogk związku; tomp. topn. 96-97°C; TLC-Rf = 0,2 (heksao/octao etylu [2:1]).

Etap 11.2: 6--3-Metoksyfenylo)-7H-pirolo [2,3-d]pirymIddd--4-ol

W kSłkoie gazu obojętnego, 7,19 g (29 milimoli) 2-amink-3-etoksykar0knyio-5-(metoksdfeodlk)-l H-pirolu w 59 ml formamidu, 29,5 ml DMF i 14,7 ml kwasu mrówkowego ogrzewa się w temperaturze 150°C przoz całą dkc. Opracowanie analogiczny jak w etapie 8.2 daje tytułowy związek; TLC-Rf = 0,3 (heksan/octan otylu [1:1]).

Etap 11.3: 4-Chlkro-6--3-mstor ssyf nsdlr)-7II-piir>io(2,3-d]piiymiI]ytsa

W środowisku bezwodnym, 5,28 g (21,9 milimola) 6--3-metoksyfedyk))-7H-pirklo[2,3-d'lpirymidyn-4-ohi i 53 ml tlonkchlkrka fosforu ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną. chłodzi się i filtruje. Pozostałość jest rozpuszczona w octanio otylu i przemywana roztworem NaHCOs, wiodą i solanką. Fazy wodno są ekstrahkW'one octanem otylu, suszono nad MgS04 i zarżano przoz odparowanie. Pozwala to otrzymać tytułowy ^Ιζ/οΙ; TLC-Rf = 0,73 (heksan/octan etylu [1:1]).

Etap 11.4: 4-(3-Chloroadilino)-6-(3-lmetoksyfenylk)-7H-piIΌio[2,3-d]piIr/lniddoa

5,68 g (21,9 milimola) 4-cjhoro-6--3-meto0sydfnylor-7H-pirkk)i2.3-d]piry'midydy i 4,59 ml (43,7 milimola) 3-chloroadilIod w 75 ml o-butanolu ogrzewa się w temperaturze wr/eoią pr/e/ 1,5 godzioy. Opracowanie analogiczny jak w etapie 10,4 prowadzi do tytułowego związku; temp. topn. 262-263°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 351.

Przykład 12: Brkmkwodkrek 4-(3-chloroamlino--6-(4-hddroksdfenylo--7H-pirolo[2,3-d]piindnidyoa

W środowisku bezwodnym, w temperaturze około 0°C, 6 ml trójbromku bOTu w 100 ml chlorku motylonu dodaje się w czasio 40 minut do 2,0 g (5,7 milimola) 4-(3-chlkrkanilink)6--4-metoksyfenylk)-7iI-pirolo[2,3-d]pirymidyoy w 60 ml chlorku motylonu. Po 21 godzinach mioszanią w temperaturze pokojowoj, mieszanina reakcyjna jest odfiltrowana. Surowy produkt jest wytrącany z filtratu przy użyciu około 1 litra heksanu, filtrowany i przemywany heksanom. Pozostałość pr/enosi się do 0,2 litra wody i 0,6 litra octanu etylu i zobojętnia 5% roztwrrem NaUCC©. Faza organiczna jest oddzielona, przemyła wodą i solanką, suszona nad MgS04 i /atożąna przez odparowanie. Krystalizacja z gorącej mieszaniny metanolu i heksanu prowadzi do tytułowego związku; z analizy kblIczknej dla CisHuNaOBrCl (+0,13 H2O) ktrzdmajo się: C 51,47%, H 3,36%, N 13,34%, Br 19,02%, Cl 8,44%; doświadczalnie wyznaczkno: C 51,58%, H 3,32%, N 13,37%, Br 19,29%, Cl 8,46%;

‘H-NMR (360 MHz, DMSOcó): 12,85 i 10,60 (2sb, 2H), 10,5-9,5 (sb), 8,37 (s, 1 H), 7,92 (s, 1H), 7,67 (d, J=8, 2H), 7,63 (d, J=8, 1H), 7,51 (dd, J=8, 1H), 7,33 (d, J=8, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,90 (d, J=8, 2H).

Materiały wyjściowe zostały pk/dgktowano w następujący sposób:

Etap 12.1: 2-AmIoo-3-etoksykarbondio-5--4-nmtoksyfenylor-lH-pikol

Anąlogiczolo, jak w etapie 8,1, 1,67 g (10 milimoli) chlorowodorku estru etylowego kwasu 2-asidynkkjtkWΌgo w 20 ml absolutnego etanolu poddaje się reakcji z 716 mg (10 milimoli) etanolami sodu i 1,145 g (5 ιμΙ^Η) bromku 4-metoksyfenacylu (Fluka; Buchs/Switzeklwsd) dla utworzynia tytułowogo związku; temp.torn. 141-142°C; TLC-Rf = 0,4 (heksao/rjtod etylu [1:1]) FAB-MS: (M+H) = 261.

Etap 12.2: 6-(4-Metoksy-ftnyl)-7H-pirolk[2,3-d]pirymidy-4-ol

W rs^ooie gazu obojętnogo, 611 mg (2,3 milimola) 2-anmk-3-etoksyksrbonyio-5-(4-motoksyfendlo)-1H-pirolu w 5 ml fnrmamidu, 2,5 ml DMF i 1,25 ml kwasu mkówSowogk ogrzewa się w temperaturze 150°C prze/ całą noc. Opracowanie analogiczny jak w etapie 8.2 prowadzi do uzyskania lytułkw.ogo związku; temp. topn. > 300°C; FAB-MS: (M+H)+= 242.

Etap 12,3: 4-Chlokk-6-(4-msto0sydenyll-7H-piroio[22-d]piiymiddOS

W środowisku bozw-Odoym, 121 mg (0,50 milimkla) 6--4-metoksyfendlo)-7H-pirolo[2.3-d]pirymIdyn-4-olu i 1 ml tlenochlorku fosforu ogrzewa się w temperaturze wrzenia przo/ 1,5 godziny. Mieszaninę ro^l^<^cyj^^^ą wlewa się do wody schłodzonej lodom i ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu. Fazy organiczno przemywa się trzykrotnie wodą i solanką, suszy oad MgS04 i zatęża przoz kdpakowaoie. Mieszanie po/kstałkści w etorze diotylowym prowadzi do uzyskania tytułowego /win/ku; temp.topn. 248-249°C; FAB-MS: (M+H)+ = 260.

188 959

Etap 12.4: 4-(3-Chloroαnilino--6-(4-metoksylenylo)-7H-piro)o[2,3-d]pirylm:dyna

Roztwór 95 mg (0,365 milimola) 4-cjllprp-6--4--mloPsyffnylo)-7FI-pirplo[2,3-d]pirymidyny i 77 μΐ (0,732 milimola) 3-chloroanilinn w 3 ml n-butanoiu i kilka kropli dMpU ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszanina reakcyjna jest chłodzona, rozcieńczana eterem dietylowym i izppoρpanplem i filtrowana; temp. topn. 294-295°C; FAB-M1S: (M+H)+ = 351.

Przykład 13: 4-(3-Cl·doroanilino--5-dimetyloaminomety)o-6-(4-hydrpksyfenylo)7H-pirolo [2,3 -d]pirnmidnna

W atmosferze argonu, 96,2 mg (0,52 milimola) jodku N,N-dimetylometylenoamoniowego (Fluka; Buchs/Switzerland) dodaje się do 134,7 mg (0,40 milimola) 4-(3-chlρroaniiino--6-t4-hydrΌksyfenylo)-7H-pirolo(2,3-d]pirymidnny w 4,8 ml bezwodnego/ THF i mieszaninę reakcyiną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Obróbka taka, jak opisano w przykładzie 3 i ponowna krystalizacja z gorącego etanolu prowadzi do uzyskania tytułowego związku; temp. topn. 269-271 °C; TLC-Rf = 0,31 (CHiCh/metanol [10:1]; MS: (M)+==393;

'H-NMR (500 MHz, DMSO-d*): 12,48,11,91 i 9,75 (3s, 3H), 8,32 i 8,25 (2s, 2H), 7,40 (d, J=8, 1H), 7,34 (1H), 7,32 (d, J=8, 2H), 7,00 (d, J=8, 1H), 6,89 (d, J=8, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,36 (s, 6H).

Przykład 14: 4-(3-Chloroanilino--5-dimetyloaminometyP--6-feny)o-7H-pirolo(2,3-d]pirymidnna

W atmosferze argonu, 898,2 mg (2,80 milimola) 4-(3-phloroanilino--6-feny)o-7H-pirolo[2,3-d]pirnmidyny w 33,6 ml bezwodnego THF ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez cala noc z 673,4 mg (3,64 milimola) jjodku N.N-dimetylometylenoamoniowego (Fluka; Buchs/Switzerland) Mieszanina reakcyjna jest podzielona między octan etylu i IN (= jednonormalny) kwas chlorowodorowy. Faza organiczna jest oddzielona i przemyta trzykrotnie wodą. Fazy wodne po ekstrakcji octanem etylu, zmianie odczynu na zasadowy po dodaniu stałego węglanu sodowego dają zawiesinę, do której dodawany jest octan etylu, po czym osad zostaje w fazie organicznej. Faza organiczna, dla zobojętnienia, jest trzy razy przemywana wodą a fazy wodne są ponownie ekstrahowane octanem etylu. Połączone fazy organiczne (zawiesiny) są zatęźane przez odparowanie.

Mieszanie pozostałości w eterze dietylowym prowadzi do uzyskania tytułowego związku; MS: (M)+ = 377;

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 12,57 i 12,12 (2s, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,5-7,3 (m, 3H), 7,04 (dm, J=8,1H), 3,79 (s, 2H), 2,38 (s, 6H).

Materiały wyjściowe zostały otrzymane w następujący sposób:

Etap 14.1: 6-Fenylo-7Π-pirplo[2,3-d]pirymidyn-4-ol

W osłonie gazu obojętnego 2,30 g (10 milimoli) 2-laaino-3-eloksykarbpnylo-5-1enylolH-pirolu [otrzymywanie - patrz: Synthesis, 272 (1987)] w 20 ml formamidu, 10 ml DMF i 5 ml kwasu mrówkowego sśę w 150°C przez 2-4 go^^^i^r^Y Mieszanina reakcyjna jest chłodzona i filtrowana i pozostałość jest przemywana mieszaniną izopropanolu i heksanu. Mieszanie w gorącym izopropanolu prowadzi do uzyskania tytułowego związku; temp. topn. > 300°C; FAB-MS: (M+H)+ = 212.

Etap 14.2: 4-Chloop-6-l^:enylo-7H-pirolo[2,3-d]pirrnaidyna

W środowisku bezwodnym, 1,795 g (8,5 milimola) 6-enyk)-7H-pioplo(2,3-d]pioyml1^-4-0-1 i 27 ml tlenochlorku fosforu ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Wlanie mieszaniny reakcyjnej do wody schłodzonej lodem, filtrowanie i przemywanie gorącą mieszaniną izopropanolu i heksanu prowadzi do uzyskania tytułowego związku; FAB-MS: (M+H) =230.

i Ύ υαΐϋΐΐΐΐνy V lVllJiU /Ai pilVi\J[.i-₃^ VłjjjAl jiilKł j AAA*

Zawiesinę 1,251 g (5,45 milimola) 4-chloTO-6—fnylo-PIl-piro)o)2,3-P]pirymidyny i 1,15 ml (10,9 milimola) 3-chlopoaniliny w 20 ml n-butanolu i 0,5 ml DMPU ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się i filtruje. Mieszanie pozostałości w gorącej mieszaninie THF i metanolu prowadzi do uzyskania tytułowego związku; temp.topn. 285-286°C; FAB-MS: (M+H)+ = 321.

188 959

Przykład 15: (Przykład odnośnikowy): 4-(3-Cłhoroίyrilmo)-pirymibo[4,5-b]mdnl

5.7 g (15 milimoli) N-Zerzylo-4-(3--glorocarilno)-pπaymιribn[4,5-b]indolu dodaje się do zawiesiny 7,6 g Zezwobnegn AICI3 w 50 ml toluenu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w 100°C przez 45 minut. Mieszanina reakcyjna jest chłodzOna do temperatury pokojowej, wlewana do wody schłodzonej lodem i mieszana przez około 30 minut, co powoduje wytrącanie się surowego produktu. Surowy produkt jest odfiltrowany pod próżnią i przemyty wodą. Filtrat jest odrzucany. Surowy produkt rozpuszg/y się w mieszaniniu THF i octanu etylu, przemywa 5% ro/twnrem wodorowęglanu sodowego, a następnie nónycnnym roztworem NaCl, suszy i ^tęża. Kryształy 4-(3--hlorocyniiro)-pirymidn[4,5-b]indolu wytrącają się po pozontawieniu w lodówce. Produkt całkowicie wytrąca się cykloheksanem. Dalsze ogzpszc/ymu prowadzi się przu/ rozpuszczeniu w octanie etylu. Tytułowy związek otrzymywany jest w postaci jasnoróżnwygh kryształów; temp. topn. > 260°C;

'H-NMR (360MHz, DN^O-ćU): 12,20 (s, pirol NH), 8,97 (s, anilina NH), 7,1-8,5 (m, aromαtng/nn H + H pirymidyny); FAB-MS: (M+H)+ = 295.

Sól HC1 (chlorowodorek)

2.8 g 4-(3--hlironmlmn)-pirymibn[4,5-b]indolu rozpuszcza się na gorąco w 400 ml THF i schładza do temperatury pokojowej, po czym miuszając bobaje się do niego 2,8 ml roztworu 5M HC1 w eterzu bietylnwym. Po bobamu około 250 ml uteru bietylnwego i schłodzeniu z użyciem łaźni lodowej, otrzymuje się ZezZyrwry. krystaliczny osad chlorowodorku 4--3--hloroanrlmo)-pia'midn[4,5-b]indolu. mający tump. topn. 280-286°C.

Materiały wyjściowe są otrzymywane w następujący sposób:

Etap 15.1: 4-HydInksp-5,6-trjramejy(lno---—zur/(onirolo[2,3--bpirymidyγ^a g 2—yninn-l-Zen/ylo-3—cyjano--,5,6,7--ejraahPromdolu (otrzymanego z 2-hy'droksycykloheknanonu, Zelrzplnymirp i dinitrplu kwasu malonowegn przy użyciu znanych metod (patrz H. J. Roth i K. Eger, Arch. Ph^maz. 308. 179[1975])) ogrzewa się w 100 ml 85% kwasu mrówkowego w temperaturze 110°C przez 5 gnb/in. Rn/twór reakcyjny chłodzi się przy użyciu łaźni lodowej wytrącając jasnoZIązowu kryształy. Zawiesinę wlewa się do około 200 ml wody schłodzonej lodem i miesza przez około 10 minut. Następnie osad jest odfiltrowany pod próżnią. Kaysztαłp przemywa się wodą, następnie heksanem i suszy się je. Otrzymuje się tptułowp związek o temp. topn. 104-105°C; FAB-MS: (M+H)+ = 280.

Etap 15.2: 4-3-Chlornymlirlo)-5,6-tutrametyleno-7-—zulry(op-rolo[2,3—rjpirymibpnα

0,65 g 4-choro-,6-tejramejy(euo---—zury'(onirolo[2,3-—jpirymibρry i 0,27 ml 3 chloroaniliny w 10 ml etanolu ngazewa się pod chłodnicą zwrotną przez 17 gnbzin. Bra/nwp roztwór zαtę/y się do suchości przez obpórowaniu, pnznstyłnść umieszgza się w octaniu etylu, roztwór w octanie utylu przemywa się do zobojętnienia roztworem wodorowęglanu sodowego i wody, suszy i zatęża przuz odparowanie. Pnznstałnść krystalizuje się z miuszaninp octan utylu/heksan. T^ulown związuk jest ntrzpmywarp w postaci białych kryształów o tump. topn. 145-147°C; FAB-MS: (M+H)⁺ - 389.

Etap 15.3: N-Benznlo-4--3--hloroaniilno)-pirymibo[4,5-b]inbol

14,1 g (62 milimola) 2,3-dichloro-5,6-—jcjyaαlO-'ll4--z.urochinonu (DDQ) dodaje się do roztworu 12,1 g (31 milimoli) 4-(3--łhoroίaΰlino)-5,6--ejrIónejy(eno-7--znr/Yopirolo[2,3—r|pirInm188 959 dyny w 260 ml toluenu. Ciemnoczerwony roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotnią przez 30 minut, a następnie chłodzi się do temperatury pokojowej. Nierozpuszczalną substancję odfiltrowuje się, a filtrat zatęża się przez odparowanie przy użyciu wyparki obrotowej. Surowy produkt jest oczyszcza się metoda chromatografii na żelu krzemionkowym (wymywanie mieszaniną. heksan/octan etylu), uzyskując bezbarwne kryształy tytułowego związku, mającego temp. topn. 174-176°C;

’H-NMR (360 MHz, CDCI3): 12,20 (s, pirol NH), 9,0 (s, anilina H), 7,0-8,6 (m, 13 H aromatycznych i 1H pirymidynowy), 5,66 (s, 2H, grupa benzylowa); FAB-MS: (M+H)+ = 385.

Przykład 16: Bromowodorek 4-(3-chloroanilino)-5-metylo-6-(4-hydroksyfenylo)-7H-ciiOk>[2,3-ćdpiirymidyny

Ty nilowy związek w postaci bezbarwnego proszku, jest otrzymywany analogicznie jak w przykładzie przez usunięcie grupy metylowej z 5 g (6,85 milimola) 4-(3-cMoro-anilino)-5-metyk)-6-f4-meeυksyfenyl)-7H-pirok>[2,3-d]pirylmidyny z 4,4 g trójbromku boru w 30 ml chlorku metylenu; temp. topn. 295-296°C;

*C-NMR (360 MHz, DMSO-dó): 11,85 (s, NH z pirolu), 9,68 (s, H fenolowy), 8,29 (s, NH z aniliny), 8,27 (s, H z pirymidyny), 7,94 (m, H aromatyczny), 7,42 (d, 2h aromatyczne), 7,35 (t, H aromatyczny), 7,06 (m, H aromatyczny), 6,90 (d, 2H aromatyczne), 2,58 (s, 3H); FAB-MS: (M+H)+= 351.

Sól HC1 (chlorowodorek)

Dla przygotowania soli HC1, 600 mg bromowodorku 4-(3-chloroanilirlo)-5-melyk)-6-(4-hydroksyfenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny rozpuszcza się na gorąco w 50 ml octanu etylu w temperaturze pokojowej, dodaje się IN NaOH do uzyskania pH = 9,5 po czym fazę organiczną dwukrotnie przemywa się wodą. Fazę organiczną suszy się i zatęża przez odparowanie, a pozostałość rozpuszcza się w 30 ml etanolu, i dodaje do tego 5N roztwór HC1 w etanolu. Mieszanie w temperaturze 0°C z dodatkiem eteru dwuetylowego pozwala uzyskać chlorowodorek 4-(3-chloroanilino)-5-metylo-6-)4-Cylł]rkssyeeylo)-CH-cirnlo[2,3-ć]piirymidyny, w postaci bezbarwnego proszku; temp. topn. 280-282°C.

Materiały wyjściowe są przygotowane w następujący sposób:

Etap 16.1: 4-Chloro-5-rneeylo-C-f4-mneo0syffnylol-CH-cirr>ol2,3-C]piryn^idyny

Analogicznie jak w etapie 1,3, tytułowy związek otrzymuje się z 4-hydroksy)5-metylo6--4-mneoksyfenylo))7H-pirolo[2,3-d.]pirymidyny przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia z tlenochlorkiem fosforu; FAB-MS: (M+H)+ = 274.

Etap 16.2: 4-(3-CΊ^klroanilino)-5)tmetylo-6-)4-mntoksylenyk)l-ClI-cirolol2,3-C]pirymidyna g 4-chk)rOl5lme-yfo-6-(4lmefokcmfenylolf7Hl0ic7lof2i3-djpirymiPynni y,45 mlchlmi roaniliny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, w 400 ml n-butanolu przez 20 godzin. Brązowy roztwór zatęża się z wytrąceniem pożądanego produktu. Roztwór przechowywuje się przez cala. noc w lodówce i produkt odfiltrowuje się pod próżnią i przemywa mieszaniną heksanu i octanu etylu, uzyskując tytułowy z.wiązek w postaci bezbarwnych kryształów; temp. topn. 265-268°C; FAB-MS: (M+H)+ = 365.

Przykład 17: 4-(3-Chloroanilmo)-6-(4-niitofenylo)-CH-piro>o[2,3-C]pirymidyna

Tytułowy związek w postaci rdzawobrązowych kryształów jest otrzymywany analogicznie jak w przykładzie 5 przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia 0,25 g (0,91 milimola) 4-chloro-6-(4-nitrofenyl)-7H-pπΌ>o[2,3-d]pilyynidyny z 0,19 ml 3-chloro<aiiliny w 5 ml n- butanolu; temp.topn. > 250°C;

'H-NMR (360 MHz, DMSO-d₆): 12,96 (s, NH z pirolu), 10,3 (s, NH z aniliny), 8,45 (s, H z pirymidyny), 8,24 (s, H aromatyczny), 7,18-8,4 (7H aromatycznych + 5H z pirolu); MS: (M)+ = 365. _

Materiały wyjściowe są otrzymywane w następujący sposób:

Etap 17.1: 2)Amino-3-etoksykarbonyło-5-)4-citro0fnylo)pirol

W suchej, trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu, 75 ml absolutnego etanolu i 6,5 g (390 milimoli) chlorowodorku estru etylowego kwasu 2-amidynooctowego [otrzymywanie patrz: Liebigs Ann. Chem., 1895 (1977)] schładza się do temperatury 0-5°C i dodaje się

2,65 g (390 milimoli) etanolami sodowego. Następnie dodaje się 5 g (195 milimoli) 2-bromoł)(4-mtrofenylo)-etan-l-onu, i pozwala się dojść mieszaninie reakcyjnej do temperatury pokojowej, a potem miesza się ją przez 48 godzin. Mieszanina redkcyjna jest następnie podzielona

188 959 między wodę i octan etylowy. Fazę z octanom otylu pIzzmyma się trzy razy wodą i raz nasyconym roztworem NaCl, suszy i filtruje, po czym filtrat zatęża się przzz odparowanie. Sporządza się jamiasinę czarwonobrązowaj pozostałości w heksanie i tytułowy związek wytrąca się w postaci surowego produktu (czystość 93%), który jost użyty w następnym etapie, bzz uprzedniego oczyszczania; MS: (M)+ = 275.

Etap 17.2: 4-Hydroksy-6--4-mjrobezylo)-7H-birolo[2,3-dJpπ·IOPidyna

2,5 g (97 milimoii) 2-amino-3-etokkokia'bonylo-5-(44mjrobeznlorpirolu, 19,4 ml formamidu, 9,7 ml DMF i 3,1 ml kwasu mrówkowego miesza się razem w temperaturze 150°C przzz 22 godziny. Do gorącej mieszanino reakcyjnej dodajo się 1 ml izbprbpyeblu. Mieszaninę rzakcySną chłodzi się i produkt, który się wytrącił, jost odfiltrowano. Produkt jast przemywany kolejno trzy razy 10 ml etanolu za każdym razom, dwa razy 10 ml izbarbaanoiu za każdym razom, i dwa razy 10 ml heksanu ze każdym razem, dając tytułowy związek w postaci rdzawbWrązomych kryształów·', stdsdmaey w eaotęaeym atepio; MS: (M)+ = 256.

Etap 17.3: 4-Chloro-6--4-mtrobenylo)-7H-pπΌlo[2,3-dJpilrynidyna

Analogicznie jak w atapiz 1.3, 4-chlbro-6--4-mtrofenylo)-bIί-birolo[2,3-dJpirymidoea jest otrzymywana przez ogrzewania 4-hydroksy-6--4-mtro-bezel)-bH-birnlor2,3-dJpirymidyno z POC1₃ (czystość 93%); tamp.topn. > 280°C; FAB-MS: (M+H)* = 275.

Przykład 18: 4--3-Cłύoroieπlino)-6-(4-bmmofenylo)-7H-biiolo[2,3-dJpiIymidyna 150 mg (0,41 milimola) 4-(3-chloroanilmo)-6-(4-amie(ofzny'io)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny uwOdornia się przzz 5 godzin z 50 mg niklu Raneya w 20 ml mieszaniny THF/matanol w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniom, do wytrącania się pożądanego produktu. Katalizator odfiltromuja się i pozostałość na filtizz przemywa się 15 gorącym THF. Filtrat zatęża się do suchości przez odparowywania. Surowy produkt oczyszcza się przzz kilkakrotna rozpuszczania w metanolu i wytrącania z mizszaniny THF/haksan, uzyskując tytułowy związek w postaci jasebWażbmych kryształów; tomp.topn. > 290°C;

(360 MHz, DMSO-d₆): 12,05 (s, NH z piroiu), 9,38 (s, NH z anilino), 8,31 (s, H z pirymidyny), 8,34 (s, H aromatyczny), 7,80 (d, H aromatyczny), 7,53 (d, 2H aromatyczna), 7,35 (t, H αromatyczny).7,05 (t, H aromatyczno), 6,90 (s, 5H z piroiu), 6,64 (d, 2H aromatyczno), 5,35 (s, NH2); MS: (M)+ = 335.

Przykład 19 - odnośnikowy (nie objęty zaotrzzżzniami): 4-(3-Chlbro-fenyklamino)9H-pirydo[3’,2i; 4.5]plrolo[2,3-d]piromidoea

H

W atmosferze azotu, mioszaninę 0,034 g (0,166 milimola) 4-chloro-9H-airsb do[3',2':4.5]-pirolo[2,3-dJpilrwPidyny (German Offaniagungsschrift Nr 1916050) i 0,524 mi (4,99 milimola) 3-cώoroiyeliny miesza się i ogrzewa w temperaturze 120°C przez 1 godzinę. Mieszaninę raak<^;yS^^^ chłodzi się do temperatury pokojowej i następnie dodaje jast do niej 5 ml etanolu. Po dalszym chłodzeniu do około 0°C, mioszaninę reakcySną. filtruje się i kryształy przemywa się ztenolam i suszy w waniunkach wysbklzj prożm. Otrzymany tytułowy związek topi się w temp. > 260°C; EI-MS: M = 295 (C15H10CIN5).

Przykład 20: Wodług reakcji opisanych w tym zgłoszeniu otrzymuje się eαotę’pującz związki [przykłady 20 a) - 20 c) stanowią. przykłady odnośnikowe):

a) (przykład odnośnikowy) chlorowodorek Wonzyljn'ljno-5,6-dimetylo-7H-alrolo[2,3- dtyiromidyny, tomp. topn. 115-117°C,

b) (przykład odnośnikowy) (R)-5,6-dimztwlo-4-[(l-fanylbztylo)ammo--7H-prolo[2,3-d]piwmidyna, tomp. topn. 206-208°C,

188 959

c) (przy-kłfd odnośnikowy) (S)-5,6-dimetyłc-4-1(l-ffeyllceeyo)anino]-7H-pirolo[2,3-d]wiιylnidy-pr, tenp. topn. 206-207°€\

d) (R.)-6-(4--ypinofenγlo)-4-1(l-fenyloetylo)aniso]-7H--iroio[2,3--ipilrγpidyny. temp. topn. 234-235°ί\ FAB-MS (M+H)+ = 330 (otrzymywana przez redukcję odpowiedniego nitrozwiązku nr niklu Raneya, analogicznie jak w przykładzie 18),

e) (Ś)-6-14--minofenγlc)-4-1[l-feεnloctyloiίαpino]-7H--iroio[2,3--ipiirypidyna, tenp. topn. 235-236°ί2 FAB-MS (M+H) = 330 (otrzymywana przez redukcją odpowiedniego nitrozwiązku na niklu Ryneia ysrlogijz.nle jrk w przykładzie 18),

f) 6-14-aminofenyΊo)-4-benzylappno-7H-pilΌio['2,3-d]piiγnpdysy (ctyzynywfny przez redukcję odpowiedniego nitrozwiązku nr niklu Rrneyr, analogicznie jak w przykładzie 18),

g) 6-(4-ammofenyy)-4-1[3-ch1ocy0eltzyyoiamino-77I-piroio[2,3-dipirymidynyl (otrzymywana przez redukcję odpowiedniego nitrozwiązku na niklu Raneya, analogicznie jrk w przykładzie 18),

h) (R)-6-(4-lypinofenyio--4- [ 1 -metoksyk^αiκosylobenzylc)]ίapino-7H-piroki [2,3 -djpirymidynr, (S)-6-(4-ajnnofenylo)-4-1(l-metoksykabonγlobenzylo)]-rnmo-7H-wiroio[2,3-d]prιyi) nldyna,

j)

6-14-acjtyγajpinolenγl)-4--3-ch1ocoaylllno)-77-1--iroioi'2,3-dipirymidynyl tenp.

topn. > 310°C; MS:(M)+ - 377

k) 6--4-karbampilmetoks}yenylo)-4--33chloroonilmsi)7H-piroioi[,33dipirymidyna, tenp. topn. 297-298°C,

l) 6-(4-aminoaenySo)-n-l3-metylopmtlno)-7'lni)ira1o[2i3lC[ai3ym]Pyyp. temp, iop n. 288-29O°C, (otrzymywany przez redukcję odpowiedniego nitrozwiązku na niklu Raneia, anrlogicznle jak w przykładzie 18),

m) 6-14-aminoif nyki)-4-13-chl0CO-4-Ωuojoamiinsi-77-I-pirokli[.33-ipirymidy'na, tenp.topn. > 300°C; MS: (M)+ - 353

n) 6--3-acetyklnpnofesγlc)-4--3-ch1oroalplln0)-7H-piloio[2,3--dipilyypidypa (ctrzγmγwany, korzystnie, analogicznie jrk w przykładzie 21), tenp.topn. > 300°C; MS: (M)⁺ = 377

o) 6-(3-amP3ofepyio)-njlC-c41o3oanilinojs7lSipirolo[2i3-d]ahyΓmdyna, jnmp. topn.

293-295°C, (otrzymywany przez redukcję odpowiedniego nitrozwiązku nr niklu Raneia analogicznie jak w przykładzie 18), .

p) 6-(4-kajboksnγpetoksyi^?enylc)-4--3-ch1orocnilπϊo)-7H-piroio[2,3--ipilyγpidyna, tenp. topn. 5 305-307°C,

q) 6--4-1beεsyloksykarbony'l.o.Pletokny]-fenyki-4--3-ch1orocniliso)-7H-plyolo[2,3-d]prrymldyna, tenp. topn. 263-265 °C,

r) 6-33 -k rrbap^oikpεetonsyfsnyk-)-4(33-chloro ρηίΙίηο--7Η-ρίΐΌ’ο [2,33-djfir^^nik^^^n^^i, tenp. topn. 283-285°^

s) 4-(3-chioroanllino)-6-(4-metoksykarbonylometoksγfenγlo)-7H-pirolo[a,3-d]wiyγmidyna, temp. topn. 262-264^ο€,

t) 4-(3-ch1oro;rnlliso)-6-(3-metoksykca'bonyIoIPetoksγfεsylo)-7H-pir<iki[a,3-d]pirypnidyna, temp. topn. 225-227°^

u) 6-karboksy-4-13-ch1orocmllno)-7H-piroio[2,3-dipiiyypidyny, tenp. topn. > 290°C; FAB-MS: (M+H)⁺= 289,

v) 4--3-chk^ro;fnillslo)-6-etoksyk;yboisy-lo-7k1-piιΌio[2.3-dipirymidyρal tenw.tcwn. > 290°C;

FAB-MS: (M+H)+ = 317,

w) 6-(N-n-bujylokabaPcilo)-4-(3-cjύoroiyńłinc)-7H-pirolo[2,3-dipirypidyna, temp. topn. 282-284°^ FAB-MS: (M+H)+ = 344,

4-(3-ch1ororsilino)-6-/4-^t0C;knykryQcnγQCfnylo)-7H-—π'0io[2.,3-dipiirypidyna, tenp.topn. > 300°C; FAB-MS: (M+H)^¥ = 393,

y) 6-(4-karbonsyεsyyio----33-jhloioαs.nlhoo-77l·1-prroi[[2.3-d]prrymiγs'na, temp.

topn. > 300°C, Rf= 0,47 (octan e^ylu/netanol [6:4]),

z) 6--benzy'loacPl1okjlrbonyio--4-(3-cj)l0TOanilisc)-7H-lPraio[2,3-dipilymidy'Pal temp, topn. (rozkład) 295°C; FAB-MS: (M+H) = 378, zr) --33-chiorosniiino)-6-3N-L3-lPetylobu1-1-yio]karbamoilo1-7I1-prcoi[[2,3-diplrpmidyna (porównaj przykład 45), tenp.topn.304-306°C; FaB-MS: (M+H)⁺ = 358.

188 959 zb) 5--ίarilmometylo)-4-(3--gloroamlmn)-7H-pirolo[2,3-d]pirymibyna, oraz zn) 5-(Z')-4--3--glocoarrllno)-6-mejyYo--H-—irolo[2,3-drpirymidyra

Wyżej wymienione związki w przykładach 20a, 20d, 20n, 20f, 20g, 201 i 20m, knrzpstnin są otIzpmnwαnn pI/nz redukcję odpowiedniego nitInzwia/ku na niklu Rannya, analogig/nin j ak w przykładzie 18.

Przykła2yl: 6-(4-Acejytaminnfunylo)-4-(3-chloroanilino)-7l·I-pirnlo[2,3-b]pirymidyna (porównaj przykład 20j)

0,05 ml (0,56 milimola) bezwodnika octowego dodaje się do zawiusinp 0,2 g (0,56 milimola) 6--4--minofeny(o)-4-(33-hlocanyrllno)-7H-pirolo[2,3-djpirymibyny w 0,5 ml pirydyny, po mieszaninę reakcyjną miusza się w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, do czmu, aż żaden materiał wyjściowy niu pozostaje w TLC. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 50 ml wody schłodzonym lodem, oraz osad nbfiltanwuju się i przemywa heksanem. Surowy produkt just og/ns/gzann metodą chromatografii kolumnowej na żulu kazemionkowpm.

Tyułowp związek wpkay:styizowuju się z mieszaniny THF/ngtαr ^ρΥζΟ^^ι; temp. topn. > 310°C;MS:(M)+ = 377.

Przykład 22: Następujące związki otrzymuje się analogicznie jak w przykłαbziu 1, lub w innych przykładach podanych dalej:

a) 4-(3 -chloroamlmo)-6-(4-propionylammo-furρY)-7H-pirolo [2,3 ^pirymidyna (ntIzympwana analogicznie jak w przykładzie 21); temp. topn. > 300°C; MS: (M)+ = 391,

b) 4--3--glolΌΣαnlmo)-6-(3-—raniony(ammo-fenpl)-7H-pirolo [2,3-drpirnmidpna (ot^zympwana analogicznie jak w przykładzie 21); temp. topn. > 300°C; MS: (M)+ = 391,

c) (R)-6-(4-acejyloamino-fenyl)-4- [(l-funyY-utyln)-ammo-7H-]-iroln[2,3 ^pirymidyna (nta^mywαnr aralogigznie jak w prz^kła^iu 21); tump. topn. 304-305°C; MS: (M)* = 371, (R)-4-[(l-fenpl-ety(o)-^aminn-6-(4-—roniony(lanmn-fenyl)-7H-pirΌlo[2,3-djpiiIpnibyna;

MS: (M)+ = 385 (porównaj przykład 28a) nrα/ (R.)-6-(3-aóejr(olymmo-fenyl)-4-[(l--fny(l-jy(oC)-mmo-—H-—^·alol2,3-—rpirIymibpna; temp.topn. 150-180°C; MS: (Mf = 371.

Przykład 23: 4--3-Chloroαrilmo—6-(4-izobutyτyYnyminoUenyYo--7H-pikilo[2,3-d]piIpmidyna

0,2 g (0,56 milimola) 6-(4--ιminofenplo)-4-(3--jdorolαrilino)-7H-pirnlo[2,3-^pirymidyny i 0,064 ml (0,62 milimola) chlorku kwasu masłowugo miesza się w temperaturze 0°C przuz 2 godziny z 1 ml Zuzwndnugn bimutyloacutamibu, do gzysu, gdy w TLC nie wykrywa się już suZstratu. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 20 ml wody schłobznruj lodem i produkt wytrąca się. Produkt ekstrahuje się z użyciem około 50 ml octanu etylu, około 2 ml THF i 20 ml 5% wodnego roztworu NaHCCj Fazę orgamczną przemywa się wodą, suszy i zatęża przez nbpαrnwαnie do wpkrystarizowania pożądanego związku. Osad odfiltrnwuje się i przemywa zimnym octanem etylu. Dodatkową ilość tytułowego związku ntIzpmuje się z rozrwnru macier/nstegn przez dodaniu heksanu; tump. topn. > 300°C; MS: (M)+ = 405.

Przykład 24: Następujące związki są nra/ympware ynalngigzriu jak w przykładzie 23:

a) 4-(3--glocolaniino)-6-(4-—iwnroiioanimofenplo)-7H-piaoln[2,3-d]pirymibnna; temp. topn. > 300°C;MS: (M)+ = 419,

b) 4-(3-cUoroaniIino)-6-[4-DL--2-lety(onzStna(iamino)funplo]-7H-pirnln[2,3-d]pπymidyna; 20 temp. topn. > 300°C; FAB-MS: (M+H)+ = 420,

c) 4-(3--glocoanjlinn)-6--4-izzwnreuy(oaminofenyln)-7H-piroln[2,3-djpirymibplra; temp. topn. > 300°C; MS: (M)+ = 419, oraz

d) 4-(3--hlocomuhro)-6-(4-izonzSyyyyonmiΩofUry'lo)-7H—ύlΌln[2,3-djpirymłdpra; temp. topn. >300°C;MS:(M)+ = 405.

Przykł ad d 25. 4-3-ChloΓΰαrllino)-6-(4-cjyYoamlnnfenylo)-7H-ρiΓGlG[2,3-d]ρirymibnnα

W temperaturze 5°C, 110 (j1 (1,93 milimola) aldehydu octowego dodaje się do 0,3 g (0,89 milimola) 6-(4--minofunylo)-4-(3--glocacarimo)-7H-pirolo[2,3-djp-rymidyny rozpuszgzonej w 15 ml THF i mieszaninę reakcyjną mies/a się w temperaturze 5°C przez 24 godziny (pomarańczowy roztwór). Następnie dodaje się 75 mg (1,15 milimola) cpjannZornwnborku sodowego. Roztwór reakcyjny miusza się przez dalsze 5 gnbzin w temperaturze pokojowej, a następnie zatęża się przuz odparowanie pod próżnią. Pnzostałnść przunosi się do octanu ety188 959 lu i pH doprowadza się do wartości 2 ze pomocą IN HC1. Fazę octanu etylu przemywa się wodą, suszy i zetęże przez odparowania. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatograficzną na kolumnie z żolem krzemionkowym. Tytułowy związek jast krystalizowany z mieszaniny motenbl/hoksαn, lub octan otylu/haksan; tamp.topn. 265-270°C; MS:(M)+ = 363.

Przykład 26: Następująca związki otrzymuje się analogicznie jak w przykładzie 25:

a) (R)-6-(4-dJetySo;Mninbfonyto)-4-[((-fenytoetyto)amlnb]-7H-piroto[2.3-d]pirwPidyna; tomp. topn. 286-287°C; MS: (M)+ = 386

b) 4-(3-chloroanliieo)-6)-(4-dimetytoamίeb.fzeoto)-7H-piroto[2,3-dJpirymidyna; temp, topn. 279-282°C; MS: (M)+ = 363 (utworzona podczas reakcji 6--4-amieofoeylo--4~(3-jhioroaeiiieo)-7H-pirok)[2,3-d]pirymi.donS'' z formaldehydom),

c) 4b3-bhloroanllino)-6-(3-etyloarpmofeeylb)-7H-pirIbo[2,3-bipilrynidyea; MS:(M)+ - 363, i f)-(4-bimeiyloαppeofaeylo)-4-[(l-faeylbatykr)emmD]-7H-pilrolo[2,3-dJpirynpdwna

Przykład 27: Redukcja następujących nltIOzmiązków na niklu Raneya, analogiczna jak w przykładzie 18, prowadzi do uzyskania następujących związków:

a) 6--4-bminoί'zeylb)-4-(3-msiylobeneyloίapino)-7H-birolo[2,3-bJpirym!dyna; temp. topn. 291-293°C; FAB-MS: (M+H)+ = 330,

b) (R)-6-(3-bminofanyto)-4--((-fenySoetyto)amino]-7H-biroto[2.₍3-dJpίrIynidyna, amorficzny, 25 FAB-MS: (M+H)· = 330,

c) (R.₎S)-6-(4-anίnofanyto)-4-[(l-(3-chtorofenyto)otyto)amino]-7H-airbto[2,3-d]pirymidyna, temp. topn. 281-283°C; FAB-MS: (M+H)+ = 364,

Przykład 28: Następująco związki są otrzymywana analogicznie jak w przykładzie 21:

a) (R)-4-[(l-fenytoztyto)amino]-6-(4-paoptonytoamlnofanyto)-7H-piroto[2,3-d]plrymidyna; (M+H)+ = 385 (porównaj przykład 22d),

b) (R)-4-[( 1 -fenyl(oetykl)appeo]-6--3-banbiiblyloamieofoey’lo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymlidyna; (M+H)'' = 385

Przykład 29: Następująca związki otrzymuje się analogicznio jak w przykładzie 23:

a) (R)-6-(3-izobutyrytoaminofenyto--4-[(l-faeytoatyto)amino]-7H-piroto[2,3-d]plrymidyna; temp. topn. 206-^^08°^^; FAB-MS: (M+H) = 400,

b) (R)-6-(4-izobutyrytoaminoaenyto)-4-[(l-fzeotoztyto)ammo]-7H-piroto[2,3-d]airynlidyna; temp. topn. 296-297°C; FAB-MS: (M+H)· = 400,

c) (R)-6-(4-piwatoitoαmino0enyto--4-[( 1 -fenytoetyto)amipb] ©Il-pkolo[[2,3-djpirymkiona; temp. topn. > 300°C; FAB-MS: (M+H)+ -414, oraz

d) (R)-6--3-biima1oilbepino0enylo--4-[(l-ίzny’k)zty'io)ammo]-7II-airoto|2,3-d]piromidsb na; temp. topn. 148-152°C; FAB-MS: (M+H)· = 414.

Przykład 30: 4-(3-Chtoroaellino--6-(4-etoksykarbonytoίZeyto)-7H-piroto[2.3-d]pirymidyna

900 mg (2,95 milimola) 4-cj^klIb-6--4-aiobkykaaronyyol'enylo)-7l·I-pirok)[2,3-d)piryppdyny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny z 0,63 ml (6 milimola) 3-chloroanilino i 22 ml n-butenolu. Tytułowy związek jost zarówno oczyszczany mztodą chromatografii na kolumnie z żalem krzemionkowym, jak toż krystalizowany z mieszaniny totrehydiofuran/eter dietwlowy; temp. topn. > 300°C; FAB-MS: (M+H)+ = 393.

Materiały wyjściowa są otrzymywana w następujący sposób:

Etap 30.1: 2-Appnb-3-eioksykarbonyl(o-5--4-btoOky0arbbbnlobfnylor-lH-pirbi

Analogicznie jak w etapie 8.1, 4,92 g (29,5 milimola) jhiorbmbdorku estru etylowego kwasu 2-amidyebb<jtbw'ago w 40 ml absolutnego etanolu poddajo się reakcji z 2,0 g (29,5 miiimola) etanolami sodowego i 4,0 g (14,8 ρϊΠ^Ιι) 2-bromb-(4-cioksykarboesyo)-ajztofzjjOnu z utworzeniom tytułowego związku; temp. topn. 150-151°C; MS: (M) -302.

Etap 30.2: 6-(4-Et<rksykarhonwlbfoeyto)-7H-alro^lb[2.3-d]pirymidse^^-4-bl.

Anetogicznia jak w otapio 82,2,6 g (8,6 milimola) 2-amieo-3-ctokoykαrWonyyo-5-(4-ztoksokarbonytofanyto)-lH-pirblu ogrzewa się w temperaturze 150°C, w ostoma gazu obojętnego przzz całą noc z 19 ml formamidu, 8 ml DMF i 0,6 ml kwasu mrówkowego.

Obróbka analogiczna jak w etapie 8.2 prowadzi do uzyskania tytułowego związku; temp. topn. > 250°C; FAB-MS: (M+H) = 284.

Etap 30.3:4-Chtoro-6--4-btobsoyaarobytofenyto)-7H-ba^,oto[2,3-dJpirymidyna

188 959

Analogicznie jak w etapie 8.3, 1,45 g 6-(4-ptoksykarbonylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pionlnidyr-4-olu w 15 ml tlenochlorku fosforu ogrzewa się w osłonie gazu obojętnego przez 2 godziny, i po obróbce otrzymuje się tytułowy związek; temp. topn. 250°C (rozkład): 44.0-15 Rf = 0,63 (octan etylu/heksan [1:1]); FAB-MS: (M+H)+ = 302.

Przykład 31: 4-(3-Chloroanilino--6-(3-etoksykαrbonnlofeny)oP-7H-piro)o[2,3-d]plr^idyna

Tytułowy związek otrzymywany jest analogicznie jak w przykładzie 30; temp. topn. > 300°C; TLC-Rf = 0,66 (octan etylu/heksan [1:1]); FAB-MS: (M+H)+ = 393,

Materiały wyjściowe są otrzymywane w następujący sposób:

Etap 31.1: 2-Amino-3-eloksykajbonylo-5--3-Pto0synajbbnyloPenylo)--l H-pirol

Tytułowy związek otrzymywany jest analogicznie jak w etapie 30.1; temp. topn. 136-137°C; TLC-Rf = 0,37 (octan etylu/heksan [1:1]); MS:(M)+ = 284.

Etap 31.2: 6-(3-Etoksykarbonnlpίenyl)-7II-pioplo)[2,3-d]pίrna/iolyn-4-ol.

Tytułowy związek Ptenmnwany jest analogicznie jak w Etapie 30.2; temp. topn. > 250°C; TLC-Rf= 0,29 (octan etylu/heksan [1: 1]); FAB-MS: (M+H) - 284

Etap 31.3: 4-Chloro/-6--3~ptoPsyyajOonykPenyl)-7H-piro)o[2,3-d]pirymidnna

Tytułowy związek otrzymywany jest analogicznie jak w etapie 30.3; temp. topn. >250°C; TLC-Rf = 0,62 (octan etylu/heksan [1:1]); FAB-MS: (M+H)+= 302.

Przykład 32: 4-(3-CώoroanilinoP-6-(4-karboksyfennlo)-7H-pioplp[2,3-d]piramidyna (patrz przykład 20y)

0,2 g (0,51 milimola) 4-(3-chloroanilino)-66-(4-etoksykarbonylofeny)o--7H-pirolp(2,3-d]pirymidyny, rozpuszczone w 1,2 ml absolutnego etanolu ogrzewa się pod chłodnicą i zwroOną z 62.Ί mg (1,52 milimola) WOodoroOknku litu, rozpuszczonego w 1 ml wody, do czasu aż w TLC nie będą występować żadne substraty (12 godzin). Roztwór schładza się do temperatury pokojowej i pH doprowadza się do wartości 2 za pomocą IN roztworu NaOH. Po wytrąceniu pożądany produkt jest odfiltrowany. Tytułowy związek powtórnie krystalizuje się z mieszaniny etanol/woda, lub THF/heksan; temp. topn. > 300°C; Rf = 0,62 (octan etflu/metanol [60:40]); FAB-MS: (M+H)+ = 365.

Przykład 33:4-(3-Chl<proa^iilino)-6-(3-kajboksyfenylo)l7IT-pirrPo[2,3-P ]pirymidnlia

Tytułowy związek otrzymywany jest analogicznie jak w przykładzie 32; temp. topn. > 300°C; Rf = 0,5 (octan etylu/metanol [60:40]); FAB-MS: M+fT - 365.

Przykład 34: 4--3-C^hl)roaniłmo)-6-(4-meloksγkarbonylofenylo)-7I4-piiΌ)o|2,3-d|pir^idyna

Zawiesinę 0,5 g (1,37 milimola) 4-(3-phloroanilmo--6p(4-kaoroksnfenyloP-7I4-pirow 100 ml metanolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny z 0,1 ml stężonego/ kwasu siarkowego. Roztwór zatęża się i miesza z mieszaniną metanol/eter dietylowy. Kryształy odfiltrowuje się i następnie wprowadza do mieszaniny metanol/woda.

Za pomocą roztworu kwaśnego węglanu sodowego pH zawiesiny doprowadza się do wartości 7-8. Dalej, miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Kryształy odfiltrowuje się pod próżnią, przemywa wodą, metanolem i eterem dietylowym i suszone. Tytułowy związek o/trzymuje się w postaci bezbarwnych kryształów, temp. topn. > 300°C; TLC-Rf = 0,6 (toluen/octan etylu [3:7]); FAB-MS: (M+H)+ = 378

Przykład 35: Następujące związki są otrzymywane analogicznie jak w przykładzie 34:

a) 4-(3-cjhoroanilmp)-6-(4-ρloPsyyaj0bnylofenylo)-7H-piro)o[2,3-d]pirrnmdyna; temp. topn. > 300°C; FAB-MS: (M+H)+ - 393,

b) 4-(3-pjhoroMiilmo)-6--4-propploksykίαbonylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidnna; temp. topn. > 250°C; Rf = 0,41 (octan etylu/heksan [1:1]); FAB-MS: (M+H)+= 407,

c) 4--3-phlopoorniino)-6--4-lzzpropyloPss'yajOrπylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]piϊymidyna; temp. topn. > 250°C; Rf = 0,41 (octan etylu/heksan [1:1]); FAB-MS: (M+H)+ = 407, i

d) 4--3-chk/roίαlilmoo)-6--4-lzo/Outyloksykarbonylofenyko)-7H-pirok/[2,3-d]pirymidnna; temp. topn. > 250°C; Rf = 0,48 (octan etylu/heksan [1:1]); FAB-MS: (M+H)+= 421.

Przykład 36: 4-(3-Chloroanilino)-6--4-Pimelykoamino/ka.rronylcfenyk)--7H-pirok)(2,3-d]pirymk]yna

369 mg (1,01 milimola) 6--4-Paj0oksyfenylp)-4--3-ρhlopoamlino)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny, 0,4 ml (2,3 milimola) dimetyloaminy i 0,3 ml (1,51 milimola) DEPC (Aldrich) w 10 ml

188 959

DMF miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Brązową zawiesinę rozcieńcza się wodą i filtruje, zaś krγsptηły przemywa się wodą, metanolom i eterem dietylowym. Tytułowy związek otrzymuje się w postaci bezbarwnych kryształów, temp. topn. > 250°C; FAB-MS: (M+H)+ = 392.

Przykład 37: 4-(3-CChoroanillno)-6-j4-didtΊoamiokαlbonγlofenyioj-7H-p.irolo[2,3-d]pirΊmidyna

Tytułowy związek jest otrzymywany analogicznie jak w przykładzie 8; temp. topn. > 250°C; FAB-MS: (M+H)+ = 420.

Przykład 38: Następujący związek jest otrzymywany analogicznie jak w przykładzie 25: 4-j3-chloroanilmo)-6-(3-diiηettΊoolminkfenylk)-7H-jproio|2.3-dipiiymidγna; temp. topn. 282-5 284°C;MS:(M)⁺ = 363.

Przykład 39: (R)-6-(4-Hydroksyfenγlo)-4-j(i-feny1oetylo)αmino]-7H-piroio[2,3-rl]pirymidyna

Tytułowy związek w postaci bezbarwnego proszku jest otrzymywany analogicznie jak w przykładzie 10 przez usunięcie grupy metylowej z (R)-6-(4-mcOoksyfenyko)-4-[(lferiyloetyk')amino]-7H-piroio[2,3-dJpiiymiryny za pomocą trójbromku boru; temp. topn. 216-218°C; MS:(M)+ = 331.

Materiały wyjściowo otrzymuje się w następujący sposób:

Etap 39.1: (IR)-6-(4-Metoksvfonj’ró)-4- j((—enyk:)kty1oO)αnino.)|-7H-pirok)[2,3-dipiiymidynα

Tyułowy związek jest otrzymywany analogicznie jak w przykładzie 8, lub 9 z 4-chk)ro6--4-nroróksyγenyko)-7H-piraio[2,3-dipirymldγny i (R)-(+)—-enylodyloaminy w n-bu-tanolu; temp. topn. 256-257°C; FAB-MS:(M+H)⁺ = 345.

Przykład 41: 4-(3-Chloroanilino--6-etoksykarbonylo-7H-pirolk[2,3-dipirγmirγnη

W atmosferze argonu, miesza się 29,0 g (128 milimoli) 4-chlkro-6-etoksykarbonylo-7Hpirolo[2,3-d]pnrjmidyny i 18,0 ml (171 milimoli) 3-chloroamliny w 430 ml n-butanolu w temperaturze 100°C przez 3 godziny (prawie rozpuszczona po około 1 godzinie, następnie tworzy grubą zawiesinę). Mieszaninę reakcyjną chłodzi do około 50°C, po czym dodaje się do niej 400 ml mieszaniny izoopropanol/heksan (1:1). Następnie mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, produkt odsącza się i przemywa ipopropηnklom i heksanom. Po wymieszaniu z eterom dietylowym uzyskuje się tytułowy związek:

Ή-NMR (DMSO-dć) 13,0 i 10,53 (2sb, 2HN), 8,48 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,78 (dm, J=8, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,45 (t, J=8,1H), 7,21 (dm, J=8, 1H), 4,37 (q, 3=7, 2H), 1,37 (t, J=7, 3H).

Materiały wyjściowo przygotowuje się w następujący sposób:

Etap 41.1: 2--Aηink-3,5-bis(etoksykiηbony1o)-lH-pirol

W temperaturze 0-5°C, 56,0 g (0,43 mola) estru etylowego kwasu 2-amidynooctowego [otrzymywanie - patrz: Liebigs Ann. Chem.,1561 (1981)] wprowadza się do 172 ml DMPU. Do tego, w czasie około 30 minut wkrapla się 56,0 ml (0,45 mola) estru etylowego kwasu 0lomopirogronowegkl po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 3 godziny'. Ciemnobrązowy roztwór reakcyjny wlewa się do 1 litra wody schłodzonej lodom i el^^t^t^^iu^ 1 litrem odanu dylowego i dwukrotnie 0.:5 l^tK^owj^i^i porcja™ octanu dylowego. Fazy organiczne przemywa się trzykrotnie wodą po 0,5 litra i solanką - 0,5 litra, suszy (Na2SO- i zatęża przez odparowanie. Oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej (Si02, heksan/octan etylu [1:1] i krystalizacja z mieszaniny eter dietylowy/hoksan daje tytułowy związek; temp. topn. 147-149°C; MS: (M)+= 226.

Etap 41.2: 6-Eΐoksykal0onyl-4-hydroksγ-7H-piroio[2,3-dipirymidγnα

W atmosferze gazu obojętnego, 51,5 g (227 milimola) 2-amink-3,5-bίs(otoksΊ'kal0onylo)-lH-pirolu, 455 ml formamidu, 227 ml DMF i 113 ml kwasu mrówkowego miesza się ύύτ 4-ζ-»*-ν-Λ*·<-« 4-111 /1 C&C'' w ailiiZjV jl*tv

Dr\»ł rntnłn ήτΛΙ+η ^»π,ιπ'οηΐ»Λα Ι·ζ>/4 rr-t ΓίΟ /4 Τ,'Λ-τ'νΛ tAOrnłi i _ . i owsl^^^ zoną zηnivuliię się do tvuipvitni.u ry 0-5^cC.. Filtrowanie i przemywanie izopropanolom prowadzi do otrzymania tytułowego związku;

'H-NMR (DMSO-d₆) 13-12 (2 HX), 7,99 i 7,11 (2s,-2H), 4,31 (q, J=7, 2H), 1,32 (t, J=7, 3H).

Etap 41.3: 4-Chlkrk-6-etoksykarbonΊ'lo-7H-piioio[2,3--dipii·ymidyna W atmosferze azotu, 32,0 g (154 milimoli) 6-etoksykar0onylk-4-hydroksΊ’-7I I-piralo[2,3--miesza się w temperaturze pokojowej z 308 ml (338 milimoli) POCfi i mie60

188 959 szając ogrzewa się w 120°C, co powoduje rozpuszczenie substancji stałej. Po 3 godzinach mieszania w 120°C, nadmiar POCI3 jest oddestylowywany (temperatura zewnętrzna 65°C; 15 mbar). Z pozostałości sporządza się zawiesinę w 50 ml wychłodzonego lodem toluenu, filtruje się ją i przemywa toluenem otrzymując tytułowy związek; temp. topn. 219-221 °C;

*H-NMR (DMSO-d«) 8,77 i 7,24 (2s, 2H), 4,39 (q, J=7, 2H), 1,36 (t, J=7, 3H).

Dodatkowa ilość produktu może być otrzymana z filtratu przez zatężenie przez odparowanie i następnie wymieszanie z mieszaniną octanu etylu i wody.

Przykład 42: 6-Karboksy-4-)33cCloorarπllno)-7H-pπΌ0o[2,3-d]pπyynidyna

Roztwór 25 mg (0,6 milimola) LiOH w 0,4 jil wody dodaje się kroplami do zawiesiny 95 mg (0,30 milimola) °-(3-cClooΌ-caniino)-6-ceoksyka·bonylo-7H-prroOo[2,3-d]prΓymidyny w 0,7 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 4,5 godziny, a następnie chłodzi z użyciem łaźni lodowej i zakwasza 0,6 ml IN roztworu HC1. Filtrowanie i przemywanie wodą daje tytułowy związek; HPLC: tRet(Grad2o) = 8,7; FAB-MS: (M+H)+ = 289.

Przykład 43: 6-)N-n-Bujylokarbamoilo)-4-(3-chloroanilmo)-7H-piro>o-2,3-d]pirymidyna mg (0,30 milimola) 4-(3-chloroanil.mo)-6-etoksykarbony0o-7H-pirolo-2,3-d]pirymidyny w 1 ml n-butykoaminy ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 20 godzin. Bladożółty roztwór zatęża się przez odparowanie, zaś pozostałość miesza się z izopropanolem, filtruje _ i pizemy-wa heksaaem, ootzzynując ttyułowy związek; temp, topn. 282-C88°C; TLC-Rf- 0,45 (CH2Cl₂/metanol [10:1]); FAB-MS: (M+Hf = 344.

Przykład 44: 6-Beenzyloaminokarbony0c-4-(3fChloroaniiino)-7H-piro0o-2,C-d]piIymidyna mg (0,30 milimola) 4-)3-cCloroamlmo)-6-etoksykarbonylo-7H)pirolo[2.3-d]pirymidyny i 0,5 ml benzyloaminy ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 27 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się w wodzie schłodzonej lodem, miesza z 1 ml izopropanolu i 1 ml heksanu, filtruje i suszy, otrzymując tytułowy związek; FAB-MS:

Przykład 45: °-(3-CłdoΓoanilino)-6-[N-(3-metylobut)l)ylo)karbamoi0of-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna (porównaj przykład 20za) mg (0,30 milimola) 4-(3-cdioro anilino)-6-etoksykarbonylo-7H)pirolo[2,3-d]pirymidyny w 1 ml (3-metykobut- f -cHaminy ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża. się przez odparowanie, pozostałość rozpuszcza się w THF, ponownie zatęża przez odparowanie, miesza z eterem dietylowym i filtruje, otrzymując tytułowy związek; temp. topn. 304-306°C; FAB-MS: (M+H)+ = 358.

Przykład 46: 4--3-Chl.oroanilino)-6-(N,N-dimetylokarbalnol>o)-7H-pioo>o-2,3-d'|pfrymidyna

W atmosferze azotu, 97,6 mg (0,338 milimola) 6-kiat·bokay-4-)3-cCloroanilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny wprowadza się do 7 ml DMF, i dodaje się do tego 119 mg (0,40 milimola) TPTU i roztwór 164 mg (33% w etanolu; 1,2 milimola) dimetyloaminy w 1 ml DMF. Po 2 godzinach do roztworu reakcyjnego dodaje się dalsze 30 mg TPTU, po czym roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 dni, a następnie wlewa do do 30 ml wody schłodzonej lodem, miesza, filtruje i przemywa wodą, po czy otrzymuje się tytułowy związek: HPLC: tRet(Grad2o) - 9,5; TLC-Rf = 0,38 (CH2Cl2/metanol [10:1]); FAB-MS: (M+H)+ = 316.

Przykład 47: 6)Άmmokarbony>o-°-(3-chlorolalilmo)-7H-pirolo[2,3-djpirymidyna mg (0,285 milimola) 4-(3cMoroaiilino)-6ćeo>kayka·lxonylo-7H-pirolo[2,3-d]piΓymidyny w 30 ml metanolu i około 5 g amoniaku ogrzewa się w autoklawie w temperaturze 120°C przez 48 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się żel krzemionkowy. Następnie mieszaninę zatęża się przez odparowanie, oczyszcza się w postaci proszku na kolumnie z żelem krzemionkowymi, i w końcu wymywa mieszaniną chlorek metylenu/metanol/THF (210:35:10). Filtrowanie z metanolem przez kolumnę z tlenkiem glinu (zasadową) i wymieszanie w octanie etylu prowadzi do uzyskania tytułowego związku:

HPLC: tRettGrad-o) = 8,1; TLC-Rf= 0,18 (CH2Cl2/metanol [10:1]); MS o wysokiej rozdzielczości: (M+H)+= 288,0669 (obliczona 288,0652).

Alternatywnie, tytułowy związek otrzymuje się w następujący sposób:

188 959

Mieszaninę 2,165 g (7,5 milimola) 6-karboksy-4-(3-chloroanilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny (porównaj przykład 42) w 60 ml THF i 10 ml DMPU ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut i następnie schładza do temperatury 0°C (-+ drobna zawiesina). Następnie, wkraplając dodaje się kolejno 824 μΐ (7,5 milimola) N-metylomorfoliny i 981 μΐ (7,5 milimola) chloromrówczanu izobutylowego w 10 ml THF. Po jednej godzinie, w temperaturze 0°C dodaje się ponownie 824 μΐ N-metylomorfoliny i 981 μΐ chloromrówczanu izobutylowego. Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę i następnie dodaje się kroplami do 70 ml nasyconego roztworu NH3 w dioksanie. Po 3 godzinach mieszaninę zatęża się pod próżnią. Pozostałość wlewa się do wody, osad filtruje się i przemywa wodą i wrzącym izopropanolem, co prowadzi do otrzymania tytułowego związku. Dodatkowa ilość produktu może być wyodrębniona z filtratu izopropanolowego.

Przykład 48: 4-(3-Chloroanilino)-6-hydroksymetylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna

W atmosferze azotu, 1,4 g (37 milimola) wodorku litowoglinowego dodaje się porcjami do 5,70 g (18 milimoli) 4-(3-chloroanilino)-6-etoksykarbonylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny w 300 ml THF. Po 2 godzinach mieszania w 50°C, 100 ml wody dodaje się kroplami do mieszaniny reakcyjnej, która następnie jest filtrowana przez celit. Do filtratu dodaje się wodę, po czym filtrat jest ekstrahowany trzyktotnie octanem etylu. Fazy organiczne przemywa się trzy razy wodą i solanką, suszone (MgSCfi) i zatężane przez odparowanie. Ponowna krystalizacja z izopropanolu prowadzi do otrzymania tytułowego związku: HPLC: tR_et(Grad₂o) = 8,2; TLC-Rf = 0,11 (CH₂Cl₂/metanol [10:1]); MS: (M)⁺-274.

Przykład 50: 4-(3-Chloroanilino)-6-formylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna

Na łaźni lodowej, 1,9 g dwutlenku manganu (85%) dodaje się do zawiesiny 715 mg (2,6 milimola) 4-(3-chloroanilino)-6-hydroksymetylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny w 170 ml chlorku metylenu, i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 20 ml DMPU. Po 1 godzinnym mieszaniu mieszaninę reakcyjną filtruje się przez Hyflo. Pozostałość filtracyjną miesza się ponownie z 50 ml mieszaniny chlorku metylenu i DMPU (1:1) przez 1 godzinę i znów filtruje. Obydwa filtraty łączy się, zatęza przez odparowanie i przenosi do mieszaniny octanu etylu z THF i wody. Fazy wodne są ekstrahowane dwukrotnie octanem etylu, a fazy organiczne są przemywane cztery razy wodą i solanką suszone (MgSO4) i zatężane przez odparowanie do objętości około 20 ml. Dodanie eteru dietylowego i przefiltrowanie prowadzi do uzyskania tytułowego związku; HPLC: tR_et(Grad₂o) = 10,1; TLC-Rf = 0,24 (CH₂C1₂/ metanol [10:1]).

Przykład 51: (R)-6-Etoksykarbonylo-4-[l-fenyloetyloamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna

W atmosferze N₂, 902 mg (4,0 milimola) 4-chloro-6-etoksykarbonylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny (etap 41.3) i 1,12 ml (8,8 milimola) l(R)-fenyloetyloaminy w 10 ml n-butanolu miesza się w temperaturze 150°C przez 17 godzin (początkowo roztwór, następnie gęsta zawiesina). Mieszaninę reakcyjną chłodzi się i po odfiltrowaniu i przemyciu izopropanolem i heksanem otrzymuje się tytułowy związek; HPLC: tR_et(Grad₂o) = 10,6; TLC-Rf = 0,49 (CH₂Cl₂/metanol [10:1]); FAB-MS: (M+H)⁺ = 311

Przykład 52: (R)-6-Metyloaminokarbonylo-4-[l-fenyloetyloamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna

W rurze do pieca Cariusa, 155 mg (0,50 milimola) 6-etoksykarbonylo-4-[l(R)-fenyletyloamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny i 2,5 mg (0,05 milimola) NaCN w 4 ml metyloaminy (33% roztwór w etanolu) ogrzewa się przez 30 godzin w temperaturze 50°C.

Mieszaninę rozpuszcza się w THF, dodaje do niej 25 ml wody i zatężania przez odparowanie do objętości około 25 ml. Otrzymane kryształy przefiltrowuje się i przemywa wodą. p™i,-fńrnq Irnzctali^a^ia f pnmppon ΊΡΗρ ΐ netami etvlu daie tvtnłowv związek: HPLC:

=' sa+LC-R; Ą7r(CH₂Wm+^U10_:l));FAB-MS:(M₊H)^ł = 296.'

Przykład 53: Następujące związki otrzymuje się w reakcjach analogicznych do opisanych w tym tekście:

a) (R)-6-karbamoilo-4-[ 1 -fenyloetyloamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,

b) (R)-6-cyjano-4-[ 1 -fenyloetyloamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna[otrzymywana ze związku a) jak wyżej]

188 959

c) 4-(3-chk)roOT^lino)-6-cyl:aso-7H-pirrko[2,3-d]pπkdnidyns [otrzymywana ze związku id kpisooogo w przykładzie 47; porównaj przykład 54],

d) (R)-6-1Όkmylo-4-[[lffOdlortyloamino]-7H-piioio[2,3-d]pir)dnidyda.

e) (n)6-OTninomotylo-4-[[lffonl-etyloominoi-7H-pirkior2,Z-d]pirnmidyna[orrzymywona zo zwin/ku d) jak wyżoj, przez aminkwanIe redukcyjne],

f) 6-aminometdlk-4--3-chlororsliIino)-7H-pirolo[2.3-d]piiymidyna [otrzymywana zo związku kpIsanogo w przykładzie 50 przez ^ιο^ιο^ redukcyjne],

g) 4-(3-chlororlOiink)--)--dimetyloaminometylo)-7H-pirolo[2,3-d]piIymidyna,

h) 6--dimetyloaminomotylo)-4-[[(R)-fonyloetylosmino]-7H-pirolk[2,3-d]phkynidyna,

i) ó--piperazynometylk)-4-[l(R)-fenylootyloamIno]-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyda, i

j) 4--3-chloroamiink)-6--piperrs:ynomotylo)-7H-pirolo[2.3-d]piryynidyoa.

Przykład 54: 4--3-Chloroanlłino)-6-cyjaok-7H-piroio[2.3-d]pirymidyna (porównaj przykład 53c)

Do 1,048 g (3,6 milimola) 6-ammokskbonyio-4-(3—:hloroanilino--7H-piroio[2,3-d]prymidyny (porównaj przykład 47) i 0,7 ml N,N-dimetyloacetamidu dodaje się 13 ml tlenochlorku fosforu. Po mieszaniu przoz 1 gkdzIdo w temperaturze pokojowej i przez 4 godziny w temperaturze 100°C mioszodIno wlewa się do chłod/osogo lodom nasyconego roztworu NsHC03. Ekstrakcja octaoem etylu (3x), przomywanie warstw organicznych nasyconym ro/twOTem NaHCO_?, wodą i solanką suszenio (Na₂S04) i zstożanIe prowadzi do otrzymania substancji substancji stałej. Oczyszczenio metodą chromatografii kolumnowej (Si02 octan etylu) i wymieszanie surowego produktu w eterze dietylowym i heksanie prowadzi do uzyskania tytułowego zwinzku; temp. topn. 284-287°C; TLC-Rf = 0,71 (CH₂Cl₂/metanol [10:1]); HPLC: tno,tGkwd₂r)=ll,8.

Przykład 55: 4--3-ChloroanilIno)-6-metoksymetylo-71I-piroio[2,3-d]piryinidyda Do schłodzonej lodem zawiosiny 82,5 mg (0,30 milimkla) 4-(3-chloroanIlmo--6-hydroSsymetylk-7H-pirolk[2,3-d]piinyniddny (porównaj przykład 49) w 5 ml etyru dIytylowygk dodaje się w atmosferze argonu 14 μ1 (0,15 mIlimkla) trójbromku fosforu. Po wymieszaniu przoz 18 godzin w temperaturze 0°C i 18 godzin w temperaturze pkkkjowoj (—► 4-(3-chloroaniidro--6-bromomolyhi-7H-pirolk[2.3-d]pirymidyoy), dodajo się 2 ml motanklu. Mieszaninę miesza się przoz 2 godziny i następnie dodaje się kroplami 1 ml metanolami sodowogo (5,4 molowego w motsoklu). Po 18 godzinach mioszanino zatęża się pod próżnią pkzkstałkść ponownie roztwarza się w metanolu, dodaje się żol krzemionkowy i mieszaninę odparowuje się do suchości. Otrzymany proszek umioszcza się na kolumnio chromatograficznej (Si0₂; CHCLL^^^^amol [2:1], zslożonie i wymywooio mieszaniną octan otylu/eter dietyłowy/heksan prowadzi do uzyskania tytułowogo związku; temp. topn. 226-230°C; TLC-Rf = 0,59 (CH2CI2/ metanol [10:1]); HPLC: ^0^2(,)=9,7.

Przykład 56: 6--N-tertlbbaylokiwb£anoilo)-4-(3-cjhoroasilino)-7H-piroio[2,3-d]pirymidyna

Do roztworu zawiorającogo 144 mg (0,50 milimola) 6-kwbokεy-^-(3-cjύorowilIoo--7H-pirolo[2.3-d]piIndmdyny (porównaj przykład 42) i 116 h1 (1,1 milimola) ΙοΛ^^Ιοςο^^ w 5 ml DMF, dodaje się 114 μΐ (0,75 milimkla) cyjaoofosfkmana dietylowego (Aldrich; Milwaukoo/USA). Po 4 god/inach mieszanIno reakc^ną wlewa się do wody chłodzonej lodem, miesza przez 30 minut, i w końcu filtruje. Pozoslalkść ponownie roztwarza się w izkpropanklu i filtruje po dodaniu węgla drzewnego. Zatężasie pod próżnią i przemywanie mieszaniną dichloromotad/oter diotdlkWd prowadzi do uzyskania tytułowego zwinzku; HPLC: latt(Grad2or=ll,4; FAB-MS: (M+H)+ = 344.

Przykład 57: 4-(3-CMorowilIoo)-6-(N,N-dimetylosmino-metyio--7H-prΌio[2,3-d]piι^Μιοι

Mioszaoino 109 mg (0,40 milimola) 4-(3-cj^loroaoilίno--6-formylk-7l·-piroio[2.3-d]pild'mIddnd (porównaj przykład 50), 110 μΐ (0,8 milimola) dimetyloaminy (33% roztwór w etanolu) i 50 μΐ (0,88 milimola) kwo^u octowego w 6 ml metanolu i 1 ml DMPU miesza się przoz 1 godzinę w temperaturze 50°C. Następnie dodaje się okoO 20 mg niklu Ranoya, po czym mios/wsIoo poddajo się awodordiodia w temperaturze 50°C. Katalizator odfIltrkwaje się, obficio przemywa się motanklem, a filtrat zatęża się. βozkstałość rozpuszcza się w octanie etylu i nasyconym roztworzy NaHC03, wodną warstwę oddziela się i dwukrotnie ekstrahuje octa188 959 nem etylu. Fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą i solanką, suszy (MgSO— i zatęża pod próżnią. Oczyszczenie na kolumnie chromatograficznej (Si0₂; CH₂Cl₂/metanpl [10:1 —> 8:1]) prowadzi do uzyskania tytułowego związku; TLC-Rf = 0,06 (CH₂Cl₂/metanol [10:1]); HPLC:tRl_t(Coad₂o)=7,2.

Przykład 58: Według reakcji opisanych w przemiotowym zgłoszeniu otrzymuje się następujące związki:

a) 6-iarboksy-4--3-phloooaniilnp)-5-malyll)-PH-piro)o)2,3-P]pirymidynę,

b) 4-(3-chloroanilino--6-fprmylo-5-metylp-7H-pirrlo[2,3-P]pirymidynę,

c) 4-(3-chloroanilino)-6-hydroksnmetylo-5-melylo-PH-pirrPo[2,3--]pirymidynę,

d) 5-karboksy-P--3-phlopoaniilno)-6-malylo-PII-pirolo[2,3-P]pirymidynę,

e) 4-(3-chloroamlmo--5-foomylo-6-metylp-7H--irrlo[2,3-P]pirymidynę,

f) 4-(3 -c Horoanilino)- 5 -hydroksymetnlp-6-metylo-7H-pirolo [IJ-P^rymidynę. Przykład 59: Kapsułki z suchą zawartością

5000 kapsułek, każda zawierająca jako składnik aktywny 0,25 g jednego ze związków o wzorze I, wymienionych w poprzednich przykładach, przygotowano w następujący sposób:

Skład
składnik aktywny	1150 g
talk	H0g
skrobia pszeniczna	120 g
stearynian magnezowy	80 g
laktoza	20 g
Sposób przygotowania: Wymienione substancje sproszkowuje się i przesiewa przez sito

wielkości oczek 0,6 mm. 0,33-gramowe porcje mieszaniny wprowadza się do kapsułek żelatynowych przy użyciu maszyny do napełniania kapsułek.

Przykład 60: Miękkie kapsułki

5000 miękkich żelatynowych kapsułek, każda zawierająca jako składnik aktywny 0,05 g jednego ze związków o wzorze I, wymienionych w poprzednich przykładach, zostało przygotowane w następujący sposób:

Skład składnik aktywny 250 g

Lauroglycor 2 litry .

Sposób przygotowania: Składnik aktywny sproszkowuje się i sporządza zawiesinę w Lauroglycol -u (laurynian glikolu propylenowego, Gattefos-se S.A., Saint Priest, Francja) 1 miele na mokro w pulweryzatorze do uzyskania wielkości cząstek około 1 -3 pm. Następnie, 0,419 gramowe porcje mieszanki wprowadza się do miękkich żelatynowych kapsułek przy użyciu maszyny do napełniania kapsułek.

Przykład 61: Miękkie kapsułki

5000 miękkich żelatynowych kapsułek, każda zawierająca jako składnik aktywny 0,05 g jednego ze związków o wzorze I, wymienionych w poprzednich przykładach, przygotowano w następujący sposób:

Skład składnik aktywny 250 g

PEG 400 1 litr

Tween 80 1 litr

Sposób przygotowania:

Składnik aktywny sproszkowuje się i sporządza się zawiesinę w PEG 400 (poli(gliko)l etylenowy) o masie cząsteczkowej od około 380 do około 420, Fluka, Switzerland) i Tween®80 (monoljurnnijn sorbitu pp11ρksnetn1enow'egp; Atlas Chem. Ind. Inc., USA, dostarczany przez Fluka, Switzerland) i miele się na mokro w pulweryzatorze do wielkości cząstek około l-3pm. Następnie 0,43-gramowe porcje mieszanki wprowadza się do miękkich kapsułek żelatynowych przy użyciu maszyny do napełniania kapsułek.

188 959

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 zgz

Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodna 7H-pirolo[2,3-d]piirynidyny o wzorze I

H

NH

0) w którym q oznacza 0 lub 1, n ma wartość od 1 do 3 przy q = 0, lub n ma wartość od 0 do 3 przy q = 1,

R oznacza chlorowiec, niższy alkil, hydroksyl, niższą grupę alkanoiloksylową, niższy alkoksyl, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy N-alkilokarbanoil, niższy N,N-dialkilokarbamoil, grupę cyjanową, aminową, niższą grapę alkanoiluaminową, niższą grupę alkiloaminową, niższą grupę N,N-dialkiloaminową lub trifluorometylową, przy czym gdy w cząsteczce występuje kilka rodników R, może on być taki sam lub różny od pozostałych,

a) Ri i R₂ niezależne od siebie nawzajem oznaczaj

a) fenyl podltawiony grnyą karbamoilometoksylową, karboksymetoysylowa, oenzybo sykarbonylometoksylową, niższą grupą alkoksykorbonylkmetkksylkwą, grupą fenylową, ^ίnową, nizszą grupą olkαokilkaminową, niższą grupą alkiloaminową niższą grupą N,N-dialkiloamiokwą, grupą hydroksylową, niższą grupą alkanoiloksylową, grupą karboksylową, nizszą grupą alkoksykarbooylową, grup^. karbamoilową, niższą gr^^rą N-alkilokαrbamoilową, niższą N,N-diαlkilokakbamoilkwą, grupą. cyjanową lub nitrową;

P) wodór, przy czym Ri i R2 nie oznaczają wodoru jednocześnie;

y) pirydyl oiopkdstowikny lub podstawiony chlorowcem lub niższą grupą alkilową;

5) N-bonzdlopiIy'dyn-2-dl; naftyl; grupę cyjanową; grupę karboksylową; niższą grupę alkoksyk^bi^^ylową; grupę karbamoilową niższą grupę N-alkiϊkkorbamoilkwą.; niższą grupę N,N-dialkilkkarbamkilową grupę N-benzylok;αrbamoilową; grupę formylową niższą grupę alkanoilrwą niższą grupę alkenylową; niższą grupę alkenyloksylową lub

ε) niższą grupę alkilową podstawioną so) chlorowcem, grupą aminową niższą grupą alkiloaminową grupą piperozynkwą, niższą grupą dialki^osminkwą, sp) grupą feoyloammową która jest ^podstawiona lub w grupie fenylowej podstawiona chlorowcem, niższym alkilem, hydroksylem, niższą grupLą alkoooilkksylową, niższym alkoksylem, karboksylom, niższym alkokεykarbknylom, korbomkilem, niższą grupą. N-alkilkkakbamoilkwą, niższą grupą N,N-dialkilokarbamoiiowcą grupą cyjanową, aminową niższą grupą αlkaooiloamioową, niższą grupą alkiloaminową, niższą grupą NNi-dialkiloaminową lub trifluoromotylom, sy) grupą, hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, grupą cyjanową, karboksylową, niższą grupą alkoksykarbonylową, grupą, karbamoilową, niższą grupą N-alkilokarbamoilową nizszą gnapąN,N-dialkilokarbamoilkwą merkaptanową lub e5) rodnikiem o wzorze Rj-S/O),,!-, w którym R3 ozooczo niższy alkil, m ma wartość 0, 1 lub 2, lub

188 959

b) gdy q = O jeden z rodników Ri i R₂ oznacza niepodstawioną niższą grupę alkilową lub niepodstawiony fenyl, zaś drugi z rodników oznacza jedną z grup wymienioną w podpunkcie

a) z wyłączeniem wodoru, lub

c) gdy q = 1, Ri i R₂, niezależnie od siebie nawzajem, oznaczają niepodstawiony fenyl lub jedną z grup wymienionych w podpunkcie a), oraz

Ró oznacza wodór, niższy alkil, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższą grupę N-alkilokarbamoilową lub niższą grupę Ν,Ν-dialkilokarbamoilową lub jej sól, z wyłączeniem związku o wzorze I, w którym n ma wartość 0 lub 2, q = 1, Rj i Rć oba oznaczają wodór, R₂ oznacza metyl, zaś R oznacza grupę metoksylowąpodstawioną w pozycji 3 i/lub 4.
2. Pochodna 7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny o wzorze I według zastrz. 1, znamienna tym, że q ma wartość 0 lub 1, n ma wartość od 1 do 3 gdy q = 0 lub n ma wartość od 0 do 3 gdy q = 1,

R oznacza chlorowiec, niższy alkil, hydroksyl, niższą grupę alkanoiloksylową niższy alkoksyl, karboksył, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższą grupę N-alkilokarbamoilową niższą grupę Ν,Ν-dialkilokarbamoilową grupę cyjanową aminową niższą grupę alkanoiloaminową niższą grupę alkiloaminową niższą grupę Ν,Ν-dialkiloaminową lub trifluorometyl, przy czym gdy w cząsteczce występuje kilka rodników R, może on być taki sam lub różny od pozostałych,

a) Ri i R₂, niezależnie od siebie nawzajem oznaczają

a) fenyl podstawiony grupą karbamoilometoksylową karboksymetoksylową benzyloksykarbonylometoksylową niższą grupą alkoksykarbonylometoksylową grupą fenylową aminową nizszą grupą alkanoiloaminową niższą grupą alkiloaminową niższą grupą N,N-dialkiloaminową grupą hydroksylową niższą grupą alkanoiloksylową grupą karboksylową nizszą grupą alkoksykarbonylową grupą karbamoilową niższą grupą N-alkilokarbamoilową niższą grupą Ν,Ν-dialkilokarbamoilową grupą cyjanową lub nitrową

β) wodór, przy czym Rj i R₂ nie oznaczają wodoru jednocześnie;

y) pirydyl niepodstawiony łub podstawiony chlorowcem lub niższą grupą alkilową

δ) N-benzylopirydyn-2-yl; nafty 1; grupę cyjanową grupę karboksylową niższą grupę alkoksykarbonylową grupę karbamoilową niższą grupę N-alkilokarbamoilową niższą grupę Ν,Ν-dialkilokarbamoilową grupę N-benzylokarbamoilową grupę formylową niższą grupę alkanoilową niższą grupę alkenyloksylową lub

ε) nizszą grupę alkilową podstawioną εα) chlorowcem, grupą aminową niższą grupą alkiloaminową grupą piperazynową, niższą grupą dialkiloaminową εβ) grupą fenyloaminową która jest niepodstawiona lub w grupie fenylowej podstawiona chlorowcem, niższym alkilem, hydroksylem, niższą grupą alkanoiloksylową niższym alkoksylem, karboksylem, niższym alkoksykarbonylem, karbamoilem, niższą grupą N-alkilokarbamoilową niższą grupą Ν,Ν-dialkilokarbamoilową grupą cyjanową aminową niższą grupą alkanoiloaminową niższą grupą alkiloaminową niższą grupą Ν,Ν-dialkiloaminową lub trifluorometylem, εγ) grupą hydroksylową grupą cyjanową karboksylową niższą grupą alkoksykarbonyłową grupą karbamoilową niższą grupą N-alkilokarbamoilową niższą grupą Ν,Ν-dialkilokarbamoilową lub εδ) rodnikiem o wzorze R3-S(O)_m-, w którym R3 oznacza niższy alkil, m ma wartość 1 lub 2, lub

b) gdy q = 0 jeden z rodników Ri i R₂ oznacza niepodstawioną niższą grupę alkilową lub niepodstawiony fenyl, zaś drugi z rodników oznacza jedną z grup wymienioną w podpunkcie a) z wyłączeniem wodoru, oraz

R₆, oznacza wodór, niższy alkil, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższą grupę N-alkilokarbamoilową lub niższą grupę Ν,Ν-dialkilokarbamoilową lub jego sól, z wyłączeniem związku o wzorze I, w którym n ma wartość 0 lub 2, q = 1, Ri i Rć oba oznaczają wodór, R₂ oznacza metyl, zaś R oznacza grupę metoksylowąpodstawioną w pozycji 3 i/lub 4.

188 959
3. Pochodna 7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny o wzorze I według zastrz. 1, znamienna tym, że q ma wartość 0 lub 1, n ma wartość od 1 do 3 gdy q - 0 lub n ma wartość od 0 do 3 gdy q = 1,

R oznacza chlorowiec, niższy alkil, hydroksyl, niższą grupę alkanoiloksylową niższy alkoksyl, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższą grupę N-alkilokarbamoilową niższą grupę Ν,Ν-dialkilokarbamoilową grupę cyjanową, aminową, niższą grupę alkanoiloaminową niższą grupę alkiloaminową niższą grupę Ν,Ν-dialkiloaminową lub trifluorometyl, przy czym gdy w cząsteczce występuje kilka rodników R, może on być taki sam lub różny od pozostałych,

a) Rj i R2, niezależnie od siebie nawzajem oznaczają fenyl podstawiony grupą karbamoilometoksylową karboksymetoksylową benzyloksykarbonylometoksylową niższą grupą alkoksykarbonylometoksylową grupą fenylową, aminową, niższą grupą alkanoiloaminową niższą grupą alkiloaminową, niższą grupą Ν,Ν-dialkiloaminową, grupą hydroksylową, niższą grupą alkanoiloksylową, grupą karboksylową, niższą grupą alkoksykarbonylową grupą karbamoilową niższą grupą N-alkilokarbamoilową niższą grupą Ν,Ν-dialkilokarbamoilową grupą cyjanową lub nitrową pirydyl niepodstawiony lub podstawiony chlorowcem lub niższą grupą alkilową N-benzylopirydyn-2-yl; naftyl; grupę cyjanową grupę karboksylową niższą grupę alkoksykarbonylową grupę karbamoilową niższą grupę N-alkilokarbamoilową niższą grupę Ν,Ν-diaJkilokarbamoilową grupę N-benzylokarbamoilową grupę formylową niższą grupę alkanoilową niższą grupę alkenylową niższą grupę alkenyloksylową lub niższą grupę alkilową podstawioną chlorowcem; grupę fenyloaminową która jest niepodstawiona lub w grupie fenylowej podstawiona chlorowcem, niższym alkilem, hydroksylem, niższą grupą alkanoiloksylową niższym alkoksylem, karboksylem, niższym alkoksykarbonylem, karbamoilem, niższą grupą N-alkilokarbamoilową niższą grupą Ν,Ν-dialkilokarbamoilową grupą cyjanową aminową niższą grupą alkanoiloaminową niższą grupą alkiloaminową niższą grupą Ν,Ν-dialkiloaminową lub trifluorometylem; niższą grupą alkoksylową grupą cyjanową karboksylową niższą grupą alkoksykarbonylową grupą karbamoilową niższą grupą N-alkilokarbamoilową niższą grupą Ν,Ν-dialkilokarbamoilową merkaptanową lub rodnikiem o wzorze R3-S(O)_m-, w którym R3 oznacza niższy alkil, m ma wartość 0, 1 lub 2, lub

b) gdy q = 0 jeden z rodników R) i R₂ oznacza niepodstawioną niższą grupę alkilową lub niepodstawiony fenyl, zaś drugi z rodników oznacza jedną z grup wymienioną w podpunkcie a) z wyłączeniem wodoru, oraz gdy q - 1 Rj oznacza wodór a R₂ oznacza niepodstawiony fenyl, oraz

R(, oznacza wodór, niższy alkil, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższą grupę N-alkilokarbamoilową lub niższą grupę Ν,Ν-dialkilokarbamoilową lub jej sól.
4. Pochodna 7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny o wzorze I według zastrz. 1, znamienna tym, że q oznacza 0 lub 1, n ma wartość od 1 do 3 przy q - 0, lub n ma wartość od 0 do 3 przyq=l,

R oznacza chlorowiec, niższy alkil, hydroksyl, niższą grupę alkanoiloksylową niższy alkoksyl, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy N-alkilokarbamoil, niższy Ν,Ν-dialkilokarbamoil, grupę cyjanową aminową niższą grupę alkanoiloaminową niższą grupę alkiloaminową niższą grupę Ν,Ν-dialkiloaminową lub trifluorometylową przy czym gdy w cząsteczce występuje kilka rodników R, może on być taki sam lub różny od pozostałych,

a) Ri i R₂ niezależnie od siebie nawzajem oznaczają fenyl podstawiony grupą karbamoilometoksylową karboksymetoksylową benzyloksykarbonylometoksylową niższą grupą alkoksykarbonylometoksylową grupą fenylową aminową niższą grupą alkanoiloaminową niższą grupą alkiloaminową, niższą grupą Ν,Ν-dialkiloaminową grupą hydroksylową, niższą grupą alkanoiloksylową grupą karboksylową niższą grupą alkoksykarbonylową grupą karbamoilową niższą grupą N-alkilokarbamoilową niższą grupą Ν,Ν-dialkilokarbamoilową grupą cyjanową lub nitrową wodór, przy czym Ri i R₂ nie oznaczają wodoru jednocześnie; pirydyl niepodstawiony lub podstawiony chlorowcem lub niższą grupą alkilową N-benzylopirydyn-2-yl; naftyl; grupę cyjanową grupę karboksylową niższą grupę alkoksykarbonylową grupę karbamoilową niższą grupę N-alkilokarbamoilową niższą grupę Ν,Ν-dialkilokarbamoilową grupę N-benzylokarbamoilową grupę formylową niższą grupę alkanoilową niższą

188 959 grupę aikenylowig niższą grupę alkenyloksylową lub niższą grupę alkilową podstawioną chlorowcem, grupą aminową, niższą grupą alkiloaminową, grupą piperazynową, niższą grupą dialkiloaminową, hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, grypą cyjanową, karboksylem, niższą grupą alkoksykarbonylową, karbamoilem, niższą grupą N-alkilokarbamodową, niższą grupą N,N-^i^:^:^^lokarba^oilową, grupą merkaptanową lub rodnikiem o wzorze Rj-Sty)),,,-, w którym R3 oznacza niższy alkil, m ma wartość 0, 1 lub 2, lub

b) gdy q = 0 jeden z rodników Ri i R2 oznacza niepodstawioną niższą grupę alkilową lub niepodstawiony fenyl, zaś drugi z rodników oznacza jedną z grup wymienioną w podpunkcie a) z wyłączeniem wodoru, lub

c) gdy q = 1, Ri i R2 , niezależnie od siebie nawzajem, oznaczają niepodstawiony fenyl lub jedną z grup wymienionych w podpunkcie a), oraz

Rf,. oznacza, wodór, niższy alkil, ni/.szy aikoksykarbonyi, karbmoih niższą grupę N-aakilokarbamoilową lub niższą grupę N,N-dialkiiokarbamoiiową, lub jego sól, z wyłączeniem związku o wzorze I, w którym n ma wartość 0 lub 2, q = 1, Ri i R₆ oba oznaczają wodór, R2 oznacza metyl, zaś R oznacza grupę metoksylową podstawioną w pozycji 3 i/lub 4.
5. Pochodna 7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny o wzorze I według zastrz. 1, znamienna tym, że q oznacza 0 lub 1, n ma wartość od 1 do 3 przy q = 0, lub n ma wartość od 0 do 3 przy q = 1,

R oznacza chlorowiec, niższy alkil, hydroksyl, niższą grupę alkanoiloksylową, niższy alkoksyl, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy N-alkilokarbamoii, niższy grupę cyjanową, aminową, niższy grupę alkanoiloaminową. niższą grupę alkiloaminową, niższą grupę N,N-^ićdikiloamino’^^^ą lub trifluorometylową, przy czym gdy w cząsteczce występuje kilka rodników R, może on być taki sam lub różny od pozostałych,

Ri oznacza wodór lub niższą grupą alkilową, podstawioną niższą grupą diaiklioaminową i R2 oznacza fenyl podstawiony grupą karbamoilometoksylową karboksymetoksylową, bcmzyloksykarbonylometoksylową. niższą grupą aikoksykabonylometoksylową, grupą fenylową, aminową, niższą grupą alkiloaminową, niższą grupa dialkiloaminową, niższą grupą alkanoiloaminową, hydroksylem lub grupą nitrową;

Ró oznacza wodór, niższy alkil, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższą grupę N-alkilokarbamoilową. lub niższą grupę N,N-dialkilokarbemoilową, lub jego sól, z wyłączeniem związku o wzorze I, w którym n ma wartość 0 lub 2, q = 1, Ri i R$ oba oznaczaaą wodór, R2 oznacza metyl, zaś R oznacza grupę metoksylową podstawioną w pozycji 3 i/lub 4.
6. Pochodna 7H-pίroio[2,3-d]piIymidyny o wzorze I według zastrz. 1, znamienna tym, że q oznacza 0, n ma wartość od 1 do 3,

R oznacza chlorowiec, niższy alkil, hydroksyl, niższą grupę alk^oiloksylową, niższy alkoksyl, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy N-ah^ilokarbi^moil, niższy N,N-dialkilokarbamoil, grupę cyjanową, aminową, niższą grupę alkanoiloaminową, niższą grupę alkiloaminową, niższą grupę N,N-dialkiloaminową lub trifluorometylową, przy czym gdy w cząsteczce występuje kilka rodników R, może on być taki sam lub różny od pozostałych,

a) Ri i Rr. niezależnie oż siebie nawzajem oznacojn fenyl podstawiony fenylem, grupą aminową, niższą grupą aikanoiloaminową, niższą grupą elkilbeminbwą, niższą grupą N,N-dialkiloeminomą, grupą hydroksylową, niższą grupą elkeeoiloksylomą, grupą karboksylową, niższą grupą elkoksykerbbnylbwą, grupą kerbypoiioWą, nizszą grupą N-ulklłbkarWyPoilową, niższą grupą N,N-dialkilbkerbamoilową, cyjanową lub nitrową; wodór, przy czym

Ri i R2 nie oznaczają wodoru jednocześnie; pirydyl elapodstewiony lub podstawibey chibrowcem lub niższą grupą alkilową; N-benzylopirydyn-2-s1; naftyl; grupę cyjanową grupę karboksylową; niższą grupę aikoksykerWbnylomą; grupę karb;ypoilbwą; niższą grupę bamoilową niższą grupę N,N-dielkiiokarbemoilb'wą; grupę formylową; niższą grupę alkanoiiową niższą grupę elkenylbmą niższą grupę alkenyloksylową iub niższą grupę alkilową chlorowcem, grupą aminową, niższą, grupą elkiibaminbmą, grupą piperazynową, niższą grupą

188 959 dialkiloaminową hydroksylem, niższym alkoksylem, grupą cyjanową, karboksylem, nizszym alkoksykarbonylem, karbamoilem, niższą grupą N-alkilokarbamoilową, niższą grupą N,N-dialkilokarbamoilową grupą merkaptanową lub rodnikiem o wzorze R₃-S(O)_m- w którym R.3 oznacza niższy alkil, m ma wartość 0, 1 lub 2, lub

b) jeden ϊ ronników Rj i R₂ o znaćza nicpodstawioną niżnzą grupę alUilową lub niepiodstawiony fenyl, zaś drugi z rodników oznacza jedną z grup wymienioną w podpunkcie a) z wyłączeniom wodoru, lub jogo sól.
7. Pochodna 7H-pirolo[2,3-djpirymidyny o wzorze I według zastrz. 1, znamienna tym, zo q oznacza 0, n oznacza, 1 lub 2,

R oznacza chlorowiec, przy czym gdy w cząsteczce występuje kilka rodników R, może on być taki sam. lub różny od pozostałych,

a) Ri i R2 , niezależnie od siebie nawzajem oznaczają fenyl podstawiony fenylem, grupą, aminową, grupą, hydroksylową lub nitrową wodór, przy czym Ri i R2 nio oznaczają wodoru jednocześnie; pirydyl; N-bonpylopilyd}m-2-yl; lub nizszą grupę alkilową podstawioną niższą grupą dialkiloaminową, lub

b) jeden z rodników R] i R2 oznacza niopodstawioną niższą grupę alkilową lub niepodstawiony fenyl, zaś drugi z rodników oznacza jodną z grup wymienioną w podpunkcie a) z wyłączeniem wodoru, lub jogo sól.
8. Pochodna 7H-]^^rolo[2,3-pnymidyny o wzorze I według zastrz. 1, znamienna tym, żo q oznacza 0, n oznacza 1 lub 2,

R oznacza, chlorowiec, przy czym gdy w cząsteczce występuje kilka rodników R, może on być taki sam lub różny od pozostałych,

Ri oznacza wodór lub niższą grupę alkilową, niopodstawioną lub podstawioną niższą grupą tlialkiloaminową, zaś R2 oznacza fonyl podstawiony fenylem, grupą aminową, hydroksylową. lub nitrową; N-bonzylopirydyn-2-yl; lub naftyl, lub jogo sól.
9. Pochodna 71I-pirolo[2,3-d]pilymiryny o wzorze I według zastrz. 1, znamienna tym, żo q oznacza 0 lub 1, n ma wartość 1 lub 2 przy q = 0, lub n ma wartość od 0 do 2 przy q = 1,

R oznacza chlorowiec lub niższy alkil, przy czym gdy w cząsteczce występuje kilka rodników R, możo on być taki sam lub różny od pozostałych,

Ri oznacza wodór lub niższy alkil, niepodstawiony lub podstawiony niższą grupą dialkiloaminową, zaś R2 oznacza fenyl podstawiony kalOamoilomotoksylowę, karboksymetoksylową, bonzyloksykarbonylomotoksylową, niższą grupą alkoksykarbonylomotoksylową, nizszą grupą. alkoksykarb^^^^^ową, gruptą karboksylową, niższą grupą N,N-dialkfiokarbamoilową, grupą, fenylową, aminową, niższą grupą alkilkaminowę, niższą grupą dialkilkaminkwą, niższą alkanoiloaminową, grupą hydroksylową lub nitrową; niższą grupę hydroksyalkilową, niższą grupą. aminoalkilkwą, niższą grupę alkilkaminoalkilową, niższą grupę noalkilową, grupę formylową, cyjanową, karboksylową; niższą grupę alkoksykarbonylową; grupę karbamoilową, niższą grupę N-^al^:^^oka^l^i^i^(^i^^'^ią niższą grupę NN-dialknokarbamoilową, grupę pirydylową; grupę N-benzylokarbamoilkwę, N-0onzylopirydyn-2-yl; lub naftyl, oraz

Rs oznacza wodór, metyl lub niższy alkoksykarbonyl, lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól.
10. Pochodna 7łl-pilolk[.2,3-djpiir'midyny o wzorze I wodług z-astrz. 1, znamienna tym, że q oznacza 0 lub 1, n oznacza 1 lub 2 gdy q = 0, lub n oznacza od 0 do 2 gdy q = 1,

R oznacza chlorowioc, przy czym gdy w cząsteczce występuje kilka rodników R, może on być taki sam lub różny od pozostałych, oraz

Ri oznacza wodór lub niższy alkil, niopodstawiony lub podstawiony niższą grupą dialkilkaminkwą, zaś R2 oznacza fonyl podstawiony grupą karbamoilomotoksylową, kar0oksymetoksylową, benzyloksykarbonylomotoksylową, grupą metoksykarbonylomotoksylową. grupą, otoksykarbonylową, grupą karboksylową, fenylową, aminową, acotaminową, hydroksylową.

188 959 lub nitrową; karboksyl; etoksykarbonyl; niższą grupę N-aUdlokarbćunoilową pirydyl; N-benzylopirydyn-2-yl; lub naftyl, oraz

Ró oznacza wodór, metyl lub metoksykarbonyl, lub jego sól.
11. Pochodna 7H-pirolo[2,3-d]pirynidyny o wzorze I według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 9, albo 10, znamienna tym, że q oznacza 1.
12. Pochodna 7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny o wzorze I według zastrz. 1, znamienna tym, że jest wybrana spośród:

4-(3-hlOroanilino)-6-(piryd-2-ylo)-7H-pirolo[2.3-djpirymidyny, chlorowodorku 4-3-chlOroanilino--6-(piryd-2-yo)-7IH^f^ii^cd(^o[^.3-d]f^ii^;^7mdyny, 4—3-choroaniiino)-5-dimetyloaminometylo-6-(piryd-2-ylo)-7H-pirolo[2,3-jpirymidyny, 4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-6-(pπyd-2-ylo)-7H-pirok)[2,3-djpiir^mdyny, 4-(?vchloroa^ilino)-5-metyk)-6v(piryd-2-ylo))7II-pirok02.3-djpirγmidyny, bromowodorku, 4-(3 -cłhoroianilino)-5 -im^tylo-6-(i^-^t^b^ni^z^4opir^YdYr^-2^^-lo)-7'H-pirolc^-[2,3 ^pirymidyny, 4-(3-cłhoro-4-fluoroίmilmo)-5-metylo-6-(piryd-2-ylo))7H-pirolol2,3-djpπyymdyny, 4-(3-chloroanilmo)-6-(naΓt-2-ylo)-7H-pirolo[2,3-djpiirγmidyny,

4-^-οΜοκ^ΐΗηο)^⁴.-!rydroksyenylo^H-iprolop©--^!^^!^', 4-(3-chloroίarilino)-6-(3-hydroksyfenylo)-7H-pirolo[2,3-djpiΓγmidyny, 4-(3-chloroanilino)-6-(4-hydroksyfenylo)-7H-pirolo[2,3-djpirynidyny, 4-(3-chloroίanilino)-5-dimetyloammιoπletylo-6-(4-hydroksΐenylo)-7H“pirolc[2,3-djpirymidyny,

4-(3-chkooanilino)-5-dimetyloamίnoπ^eΐγlo-6:>-feIrylo-7H-pir0lo[2,3-djpirymidγny,

4-(3-chocoarrlmc)-5-metykc-6k4-hyyjoCsy(enr’(oC)7H-pirolol2,3-d]pirymidyrly,

4-(3 Ι-ρίΓοΙ^.© ^pirymidyny, oraz

4-(3-chloroanilino)-6-(4-aminιcίerγkc)-7H-pirolo[2,.3-d]pirymidγry; oraz ich farmaceutycznie akceptowalnych soli addycyjnych z kwasami.
13. Pochodna 7H-pirolo[2,3-d]pirymidyrγ o wzorze I według zastrz. 1, znamienna tym, że jest wybrana spośród:

a) (R)-6-(4-aminofenylo)-4-[[-feny(oety(o)ammc]-7H-pirolc[2,3-djpiiryImdyny,

b) (S)-6--4-aniinoferydc)-4-[[(-feny(oetylo)ammo]-7I I-pirolc[2,3-djpίrymidyrly,

c) 6-(4-aminofenyic)-4-belryloammo-7H-pirolo[2,3-d]pirynidyny,

d) 6--4-aminolenylo)-4-[(3-chklco0enry(oCamino]--7H-pirolo[2,3-djpirymidyry,

e) (R)-6-(4-armnofenylo))4-[((-metoksyk^u·^bcny(obenzylo)]amino-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny,

f) (S)-6-(4-aπmlofeny(^o)-^(l-met^oksykaτbbnn(oberrz4o)]aImnc-7H-pirolo[2,3-d]pirγmidyny,

g) 6-(4-acety(olaninofenylo)-4-(3-chloroamlinc)-7H-pirolo[2,3-djpiiIynidyny,

h) 6--4-karbamo ilometoksyfenylo)-4-(3-chloroanilmc)-7H-pirolo [2,3 ^pirymidyny,

i) 6--4-ammoferykc)-4-(3-metyloanilmo)-7H-pirokc[2,3-djpirymidγnγ,

j) 6-(4-aminofenylc)-4-(3-chloro-4-fluococarhno)-7H-pirolo[2,3-d]pirrynidyny

k) 6-(3-acetylcaminofenylo)-4-(3-chloroanilino)-7H-pirolo[2,3-djpirymidyny,

l) 6-(3 -ίanincfenylo)-4-(3 - chhoroianilino)-7H-pirolo [2,3-d jpirymidyny,

m) 6-(4-k£r·boks;γnetoksyfenylo)-4-(3-chlocoomilno)-7H-pirolo[2,3-djpirγnidyny,

n) 6--4-[benzγ(oksykarbcrylometoksγ]ferylo)-4-(3-chk>roanilino)-71 l-pirolo[2,3-d]pirymidyny,

o) 6--3-karbamoiiometoksyfenylo)-4--3-chlococnrlino)-7H-pirolol2,3-djpirymid;yry,

p) 4-(3-chloroίarilmo)-6-metoksykarbonylcmetoksyfenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirγmιidyny, qA 4-(3-ch1oroHnilino)-6-(3-m£toksykHrbonyIometoksyf£nylo)-7H-piroior2,3-d]pirynńdyny,

r) 6-karboksy-4-(3-chlocoaaiimc)-7H-pirolc[2,3-d]pirymidyny,

s) 4-(3-cłdoro<arilino)-6-etoksykaIbonylo-7H-pirolc [2,3-djpirynidγny,

t) 6--N-n-bbty'(okarbamcilo04-(3-chlolΌaniiino)-7H-pirolo[2,3-djpirymidyry,

u) 4-(3-chloroίarilino)-6-(4-etoksyk^r·bony(ofenylo)-7H-p^Όlo[2,3-djpπrynidyny, y) 6-(4-karboksyίenylo)-4--3-chlocoaniimc)-7^l-pirolo[2,3-djpiry(nidyry,

w) 6-(N-berιzy(okarbamoilo)-4-(3-chloroanilmo)-7I I-pirolo[2,3-djpirγmidyry,

x) 4-(3 -chklroanilino)-6-(N-[3 -metylubut-1 -y(olkarb£anoilo)-7H-pirolo [2,3 ^pirymidyny,

188 959 oraz ich farmaceutycznie akceptowalnych soli.
14. Pochodna 7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny o wzorze I według zastrz. 1, znamienna tym, ze jest wybrana spośród:

a) 4--3-chloroanilino)-6--4-ppopionyloaminofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny,

b) 4-(3 -cii 1 oroanili no--6-(3-propionyloaminofenylo)-7H-pirolo [2,3 --^pirymidyny.

c) (R)-6--4-PCCtyloominofenylo)-4--(l-fenyloetylo)amitlo]-7H-pirolp[2,3-d]pirymidyny,

d) (R)-4-[(fenyloetylo)amino]-6-(4-prooionyloć^ninpίenylo)-7H-pirolp[2,3-d]piio™idyny,

e) (R)-6-(3-Pcetylopminofenylo')-4--[l-Pfnnl0Ptylo)aminpj-7l·I-pirolp[2,3-d'jpioyolidyny,

f) 4-(3-chlopoanilino)-6--4-izzbbtyτyloaminofenylo)-7II-pirolo[2,3-p]piryTOidyny,

g) 4-(3-phlopnniilno)-6-(4-piwaloiioaminpfenylp)-7H-pirolp[2,3-d]pirymidyny,

h) 4-(3-phlopoanilinp)-6-[4-(DL-P-metyloPbtyroloarnmp))fenylo--7H-piroloί2,3-d]pirymidyny,

i) 4-(3-cłllopo^^^imp)-6-(4-izzwaleryloaminofenylp)-7H-pilΌlp[2,3-d]pirynlidyny,

j) 4--3-c.hlopoaniiinp)-6-(3-izopLUyΓyl0amint)fenylp)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny,

k) 4-(3-płhoroίalilip)-6-(4-ptyloominofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny.

l) 6--4-ptyloaminofenyk)P-4- [(1 -fenyloetylojamino] -7łH-pirolo [2,3-djpirymidyny,

m) 4--3-phloroanilmp)-6--4-Pimetyloca'ninofenylp)-7H-pioplo[2,3-d]pirymidyny,

n) 4-(3 -chloroanilino)-6-(3-ptyloaminofenylo)-7H-pirolo [:2,3 -dj^irymiidyn^y,

o) 6--4-Pimetyloaminof'enylp)-4-[(l-Penyloeΐylp)amino]-7H-pirolp[2,3-d]pirymidyny, oraz ich farmaceutycznie akceptowalnych soli.
15. Pochodna 7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny o wzorze I według zastrz. 1, znamienna tym, że jest wybrana spośród:

6-(4-aπlinofenylo)-4-p3-metylobenzylo)-7Hpprolp[2,3-d]pirymidyny, (R)-6--3-prninofenylp)p4--[(l-fenyloetylo)amino]-7H-pioolp[2,3-d]pirymidyny, (R, S)-6--4-pminoPfnylo)P-[-[--3-phlopoPfnnlo)eΐylo)ίuninp]-7II-pirolo[2,3-P]piryrnidyny, (R)-4-[(l-fenylpetylp)amino]-6-(4-propionyloaminofenylo--7II-pirplo[2,3djpirymidyny, (R)-6--3-izzbut^τylo;uninpfenylp)-4-[(l-fenyloeΐylo)ammo]-7H-pirplo[2,3-]pirymidyny, (R)-6--4-izobutJτylo<Mninpfenylp)-4-[(l-fenyloetylρ)amino]-7H-pirplp[2,3-]pirynidyny, (R’p6p4-piwaloilpaminofenylo--4-((l-f'enyloetylp)amino]-7H-pirolp[2,3-d]pioymidyny, (R)-6--3-piwaloilpaminpfenylo--4-((l-fenyloetylp)amno;]]-7H-pioolo[2,3-d]pirymidyny,

4--3-phlor0anilino)-6-(3-ptoPsyyarOonylofenylo)-7H-pirolo(2,3-d]pirymidyny,

4-(3-phloroanilinp)-6-(3-ParOoksyfenyio)-7H-pirolp[2.3-d]pioymidyny,

4--3-phkpoanilinp)-6--4-p^etoPsyyar0onylofenylp)-7l·I-piroło[2,3-d]pirymidyny,

4-(3-phlopo^a'lilinp)-6-P4-propploksyk£u·bonylofenylp)-7H-pirolρ[2,3-d]piIymidyny,

4-(3-phloPO^unlino)-6--4-izzpropyloksykarbonylpfenylp)-7H-pirolp(2,3-d]pirymidyny,

4--3-phlopoaniiinp)-6-P4-izzPutyloksykarbonylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny,

4--3-chlopoaniiίnp)-6--4-Pimetylopminokarbonylofenylo)-7II-pirplp(2,3-d]pirymidyny.

4--3-chlopopniiinp)-6--4-Pietylopminokarbonylofenylp)-7H-pirok)[2,3-d]pirymidyny, (R)-6-(4-dietyloaminofenyloP-4- [(1 -fenyloetylo)amino]-7H-pirolo [2,3 ^pirymidyny,

4-(3 -cłύoroanilinop-6-(3 -dimetytoammpfenylo)-7H-pirplo[2,3 -ddpirymidyny, 4--3-phloroanilmo)-5-dimetyloaminometylp-6-(4-hydrpksyfenylo)-7H-pirplo[2,3-djpirymidyny,

4-(3-Pichloroanilinp)~6--N,N-dimetylokarbamoilo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny',

6pαninpkaobonylp-4--3-phloroanilmp)-7H-pirplp[2,3-d]pirymidyny,

4--3-phlolΌanilino)-6-p^etyloaminokarbpnyio-7H-pirolo[2,3-P]pirymidyny,

4-(3 -cłdoroanilinoj^-hydroksymetylo^H-pirolo [2,3 -ddpirymidyny,

4-(3-ρhloroanilinG--6-formylo-7H-pirolo[2,3-d]piIymϊidyny, (R)-6-etoksykarbonylo-4-[(-Pfnylopΐyioamίnoj-7H-pίrolo(2,3-d]pirynlidyny, (R)-6-metyloaminpkarł)pnylo-4-[ 1-fenyłoetylpamino]-7H-pl·IΌlo [2,3-ddpirymidyny, (R)-6-karbamoilo-4-[(-ίenyk)etyloamiIK)j-7H-pilΌlo(2,3-d]pirymidyny, (Rj^-cyjano^^ 1 -fenyloetyloamino^H-pirolo^S-djpirymidyny, 4--3-chloroamlino)-6-cyjanp-7H-pirolp(2,3-d]pirymidyny, (R)-6-formylo-4--l-ffnyloetyloaminpj-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny, (Ri^-ammometylo-^ł-l’ 1 -fenyloetyloamino]-7H-pirolρ[2,3-d]pirymidyny,

188 959

6-iuninometylo-4-(3-clJoroanilno)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny,

4-(3-chloroanilino)-6-(dimetyloaminometylo)-7H-pirolo[2,3-dJpirymidyny, (R)-6-(dimetyloamnlometyloC-4-[l-fenyloetyloamino]-7H-pίrolo[2,3-d]pirymidyny, (R)-6-(jpiperazynometylo)-4-[l-fenyloetyloamino]-7H-pirolo[2,3-dipnrynidyny,

4-(3-chloroanilmo)-6-Cpiperazynometylo)-7H-pirolo[2,3-djpirymidyny,

4-(3-clhoroanilino)-6-metoksymetykc7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny,

6ftNcerttCutylokarbarn(lik))-4--3-chloloamlino)-7H-cii'c>kl[2,3--dpiryτnidyny,

4-(3-chloroanilino)-6-(N,N-dimetyloaminometylo)-7H-pirolo[2,3-d]piirynidyny,

6-karboksy-4-C(-cCloroaniiino)-5-metylo-7H-cirolo[2,3-d]piiymidyny,

4-(3-clhoro<aιlilino)-6cformylo-5cmetyloc7H-piiΌl^o[2,3cd|pirynidyny,

4- (3-clhoroanilinoC-6-hydroksymetylo-5-metylo-CH-cirolo[2,3-Cipirymidyny,

5- karboksy-4--((-cCloroaniiin())-6-metylo-7H-cirolo[2,3-dipiryrmdyny,

4-(3-cHoroamlinoC-5-formylo-6-metylo-7H-pirolo[2,3-dipirymidyny.

4-(3-chloroanilinoC-5chydroksymetylo-6-metylo-7H-cirr>lo[2,3-dipirymidyny, oraz ich farmaceutycznie akceptowalnych soli.
16. Pochodna 7H-pirolo[2,3-d]piiryTnidyny o wzorze I według zastrz. 1, znamienna tym, że jest (R)-4-[(l-fenyloetylo)amino]-6-(3-cropionylolamnofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynąlub jej farmaceutycznie akceptowalną solą.
17. Pochodna 7H-pirolo[2,3-d]p.irymidyny o wzorze I według zastrz. 1, znamienna tym, że jest (R)-6-(4-hydrokss'fenylo)-C--(l-Cenyloetylolamino]-CH-cirolol2,3-Cipirymidyną lub jej farmaceutycznie akceptowalną solą.
18. Zastosowanie pochodnej 7H-piroM_2,3-d]pirymidyny o wzorze I określonej w zastrz. 1 lub jej farmaceutycznie akceptowalnej soli.
19. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera pochodną 7H-pirolo[2.3-d]piryrnidyny o wzorze I określonym w zastrz. 1 lub jej farmaceutycznie akceptowalną sól razem z nośnikiem farmaceutycznym.
20. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia nowotworów u zwierząt ciepłokrwistych włącznie z człowiekiem, znamienna tym, że zawiera pochodną 7H-pirolo[2,3-d]pirymdyny o wzorze I określonym w zastrz. 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól w dawce skutecznej wobec nowotworów, razem z nośnikiem farmaceutycznym.
21. Zastosowanie pochodnej 7II-pirolo[2,3-dipίrymidyny.o wzorze I określonym w zastrz. 1 lub jej farmaceutycznie akceptowalej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do zastosowania w chemioterapii nowotworów.
22. Sposób wytwarzania pochodnej 7H-piIΌkl[2,3-dipirymidyny o wzorze I w którvm a oznacza 0 lub 1.

* a. ' n ma wartość od 1 do 3 przy q = 0, lub n ma wartość od 0 do 3 przy q = 1,

R oznacza chlorowiec, niższy alkil, hydroksyl, niższą grupę alkanoiloksylową niższy alkoksyl, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy Nć^H^i^okarbm^ioil, niższy N,N-dialkilokarbamoil, grupę cyjanową, aminową, niższą grupę alkanoiloaminową niższą grupę alkiloaminową, niższą grupę N,N-dialkiloaminową lub trifluorometylową przy czym gdy w cząsteczce występuje kilka rodników R, może on być taki sam lub różny od pozostałych,

188 959

a) Ri i R.2, niezależnie od siebie nawzajem oznaczają

a) fenyl podstawiony grupą karbamoilometoksylową, karboksymetoksylową, benzyloksykarbonylometoksylową, niższą grupą alkoksykarbonylometoksylową, grupą fenylową, aminową, niższą grupą alkanoiloaminową, niższą grupą alkiloaminową, niższą grupą N,N-dialkiloaminową, grupą hydroksylową, niższą gru.p;ą alkanoiloksylową, grupą karboksylową, niższą grupą alkoksykarbonylową, grupi^ą karbamoilową, niższą grupą N-alkilokarbamoilową, niższą grupą N,N-dialkilokarbamoilową, grupą cyjanową lub nitrową;

P) wodór, przy czym Ri i R2 nie oznaczają wodoru jednocześnie;

y) pirydyl niepodstawiony lub podstawiony chlorowcem lub niższą grupą, alkilową;

8) N-benzylopirydyn-2-yh naftyl; grupę cyjanową; grupę karboksylową; niższą grupę alkoksykarbonylową; grupę karbamoilową; niższą grupę N-alkilokarbam0ilową; nizszą grupę N,N-dialkilokarbamoilową; grupę N-benzylokarbamoilową; grupę formylową; niższą grupę alkanoilową; niższą grupę alkenylową; niższą grupę alkenyloksylową lub,

s) niższą grupę alkilową podstawioną sa) chlorowcem, grupą aminową, niższą grupą, alkiloamową, grupą piperazynową, niższą grupą dialkiloaminową, eP) grr^^ją fenyloaminową, która jest niepodstawiona lub w grupie fenylowej podstawiona chlorowcem, niższym alkilem, hydroksylem, niższą grupą alkanoiloksylową, niższym alkoksylem, karboksylem, niższym alkoksykarbonylem, karbamoilem, niższą grupą N-alkilokarbamoilową, niższą grupą N,N-^iaśl<ilokarb;^um^^lową, grupą cyjanową, aminową, niższą grupą alkanoiloaminową, niższą grupą alkiloaminową, niższą grupą N,N-dialkiloaminową lub trifluoiΌnetylen, εγ) grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, grupą cyjanową, karboksylową, niższą grupą alkoksykarbonylową, grupą karbamoilową, niższą grupą N-^H^ilokarh^nm^oilową, niższą grupą N,N-dialkilokarbamoilową, merkaptanową lub s8) rodnikiem o wzorze R₃-S(0)_m- w którym R₃ oznacza niższy alkil, m ma wartość 0, 1 lub 2, lub gdy q = 0 jeden z rodników Ri i R2 oznacza niepodstawioną niższą grupę alkilową lub niepodstawiony fenyl, zaś drugi z rodników oznacza jedną z grup wymienioną w podpunkcie a) z wyłączenlen wodoru, lub gdy q = 1, Ri i R2 , niezależnie od siebie nawzajem, oznaczają niepodstawiony fenyl lub jedną z grup wymienionych w podpunkcie a), oraz

R$ oznacza wodór, niższy akil, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższą grupę N-iOkilokarbamoilową lub niższą grupę N,N-dialkilokarbamoilową, lub jej sól, z wyłączeniem związku o wzorze I, w którym n ma wartość 0 lub 2, q = 1, Ri i R^ oba oznaczają wodór, R2 oznacza metyl, zaś R oznacza grupę metoksylową podstawioną, w pozycji 3 i/lub 4, znamienny tym, że

a) prowadzi się reakcję pochodnej pirolo[2,3-d]]^i^:t^mid^y o wzorze II w którym X oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, Z oznacza wodór lub niższy l-taryloalkil, zaś pozostałe podstawniki są takie, jak zdefiniowano dla związków o wzorze I, przy czym jakiekolwiek wolne grupy funkcyjne występujące w rodnikach Ri i R2 zabezpieczone są- jeżeli jest to konieczne - łatwo usuwalnymi grupami zabezpieczającymi, z aminą o wzorze III

188 959 (151) (R)„ \=/~ (CHR₆)~~N w którym rodnik R, Rć, n i q są tekie, jak zdefiniowano dla związków o wzorze I, przy czym jakiekolwiek wolne grupy fuekcyjeo występujące w rodniku R zabezpieczone są - jeżali jest to konieczne - łatwo usuwalnymi grupami zabezpieczającymi, po czym usuwa się wszystkie grupy zabezpieczażące występujące w produkcie pośrednim, oraz - jeżeli jest obecny także niższy rodnik 1-aeyloalldlowy Z, iub

b) prowadzi się reakcję pochodnej pirblb[2,3-djpirymidyn-4-onowaj o wzorze IV w którym Z' oznacza niższy 1-ηιύ1ο31Ν1.. zaś Rj i R2 są takie, jak zdefiniowano powyżej dia związków o wzorze I, przy czym jakiokoiwiok wolne grupy funkcyjne występujące w rodnikach Ri i R2 zabezpieczone są - jeżali jest to konieczne - łatwo usuw-alnymi grupami zabezpieczającymi, z aminą o wzorze III, w obecności środka bdmedeiejączgo i aminy trzeciorzędowej, a następnie usuwa się wszystkie grupy zabezpieczające występujące w produkcie pośrednim, lub

c) w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym Ri oznacza dimatyloemtnometyl, zaś pozostałe podstawniki są tekia, jak zdefiniowano powyżej dla związków o wzorze I, prowadzi się reakcję jodku N,N-dimotylbmatylaeoemoniowago ze związkiem o wzorze I, w którym R2 oznacza wodór, zaś pozostałe podstawniki są takio, jak zdefiniowano powy/ej dla związków o wzorze I, przy czym jakiekolwiek wolne grupy funkcyjne występujące w rodnikach Ri i R2 zabezpieczone są - jeżeli jast to konieczne - łatwo usumelesmi grupami zabazpioczejącsmi, po czym usuwa się wszystkie grupy zabazpiaczejąca występująca w produkcie pośrednim, iub

d) w przypadku mytmerzenie związku o wzorze I, w którym co najmniej jeden z rodników R, Ri i R2 oznacza hydroksspbdstewibny fenyl, zaś pozostała podstawniki są takia, jak zdefiniowano pbwyżoZ dla związków o wzorze I, prowadzi się reakcję trójbromku boru za związkiem o wzorze I, w którym co najmniej jeden z rodników R, Ri i R2 oznacza motoksypodstawiony fenyl, zaś pozostałe podstawniki są tykie, jak zdefiniowano pbwy/ęj dla związków o wzorze 1, przy czyim jakiekolwiek woina grupy funkcyjne występująca w rodnikach R, Ri i R2 zabezpieczono są-jo'żali jest to konieczne - łatwo usuw-nlnymi grupami zeWozpleczyjącyml, po czym usuwa się wszystkie grupy zabezpieczające występująca w produkcie pośre<dnim, iub

e) w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym co najmniej jadon z rodników R, Ri i R2 oznacza eminbpodstawibny fonyl, zaś pozostało podstawniki są takia, jak zdefiniowano dowyżaj dla związków o wzorze I. ^oddaia sia katalitycznemu uwodornianiu zwiazok o wzorze I, w którym co najmniej jodan z rodników R, Ri i R2 oznacza nitropodstawiony fonyl, zaś pozostała podstawniki są. takie, jak zdefiniowana powyżok dla związków o wzorze I, przy czym jakiekolwiek wolno grupy funkcyjna występująca w rodnikach R, Ri i R2 zabezpieczona są-jażali jost to konieczno - łatwo usuwalnymi grupami zabezpieczającymi, po czym usuwa się wszystkie grupy zabezpieczająco występująca w produkcie pośrednim, a następnie, po przeprowadzaniu procesu wodług jodnago z wariantów a) - a) - jożali jast to konieczna do otrzymania soli - przekształca się uzyskany związek o wzorze I w postaci

188 959 czystej w sól, lub - jeżeli jest to konieczne do otrzymania związku w postaci czystej przekształca się uzyskaną sól związku o wzorze I w związek w postaci czystej.
23.wytwarzania pochodnej 7H-piroio[2,3-d]p;rymidyny o wkoroe aa w którym n oznacza 1 do 3,

R oznacza chlorowiec, niższy alkil, hydroksyl, niższą grupę alkaokiloksylkwą, niższy alkoksyl, karboksyl, niższą grupę alkoksykarbonylową, karbamoil, niższą grupę N-alkilokarba moilową niższą grupę N,N-dialkilkksrbomkilkwą, grupę cyjanową, omiokwą, niższą grupę alkoooilkaminową, niższą grupę alkilkominową, niższą grupę N,N-dialkilkamioową lub triflukrkmotyl, przy czym gdy w cząsteczce występuje kilka rodników R, może on być taki sam lub różny od pozostałych,

a) Ri i R-2, niezależnie od siebie nawzajem oznaczają fenyl podstawiony fenylem, grupą aminową, niższą grupą αlkaokiloamiokwą, niższą grupą αlkiloomiokwą, niższą grupą N,N- dialkiloammową, hydroksylem, niższą grupą alkαnoilkksylkwą, grupą karboksylową, niższą grupą alkkksykarbonylową, grupą karbamoilkwą, niższą grupą. N-alknokarbamoilow©, niższą gmpą N,N-dialkilokarbamoilkwą, grupą grupą cyjanów© lub nitrową; wodór, przy czym Ri i R2 nie oznaczają wodoru jodnoczyśoio; pirydyl oiepkdstαwikny lub podstawiony chlorowcem lub niższą grupą alkilową; N-bonzylopirydyn-2-yl; naftyl; grupę cyjanową; grupę karboksylową; niższą grupę alkoksykarbonylową; grupę kαrbαmoilkwą; niższą grupę N-alkilokarbamoili)weą nizszą grupę N,N-dialkilokαkbamoilkwą; grupę formylową niższą grupę alkaokilkwą, niższą grupę alkooylkwą, niższą grupę alkenyloksylow© lub niższą grupę alkilową podstawioną chlorkwcom, grupą, aminową, niższą gri^^^ą αlkilkαmioową, grupą piperazyoową, niższą grupą dialkiloaminkwą, grupą hydroksylową, niższą grupą, alkoksylową, grupą cyjanową, karboksylową, nizszą grupą alkoksykarbrnylową, gr^^^ą kαrbamkilową, niższą gri^^^ N-alkilokarbamoilową, niższą grupą N,N-dialkilokαrbαmoilkwą, morkapΐanową lub rodnikiem o wzorze R3-S(0)m-, w którym R3 ozosczo niższy alkil, m ma wartość 0, 1 lub 2, lub

b) jeden z rodników Ri i R2 oznaczo niepkdεtawαoną niższą grupę alkilową lub οϊο^]^wiony fenyl, zaś drugi z rodników oznacza jedną z grup wymienioną w podpunkcie a) z wyłączeniem wodoru, łub jej soli, znamienny tym, że

a) prowudzi sśę retSccję pochodnej pirolo[2,3-d]pirymidyny o wzorze II w którym X oznacza, odpowiednią grupę odchodzącą Z oznacza wodór lub niższy 1-aryk>alkil, zoś pozostałe podstawniki są takie, jsk zdefiniowano dla związków o wzorze la, przy czym jakiekolwiek wolne grupy funkcyjne występujące w rodnikach Ri i R2 zabezpieczone są188 959 jożoli jest to konieczno - łatwo usuwalnymi grujpami zabezpieczającymi, z pochodną aniliny o wzorze Ilia w którym R i n są takie, jak zdefiniowano powyżej dla związków o wzorze la, przy czym jakiekolwiek wolno grupy funkcyjne występujące w rodniku R zabezpieczono są - jożoli jest to konieczne - łatwo usuwalnymi grupami zabezpieczającymi, po czym usuwa się wszystkie grupy zabezpieczająco występujące w produkcie pośrednim, oraz -jeżeli jest obecny - także niższy rodnik ^^^^o£^Udlowy Z, lub

b) prowadzi się reakcję pochodnej piroio[2,3-d]pirymid}n--4-knu o wzorze IV w którym Z' oznacza niższy 1 -M-yloafkil, zaś Ri i R2 są takie, jak zdefiniowano powyżej dla związków o wzorze la, przy czym jakiekolwiek wolne grupy funkcyjne występujące w rodnikach Ri i R2 zabezpieczone są - jeżeli jest to konieczne - łatwo usuwalnymi grupami zabezpieczającymi, z fenyloaminą o wzorze nia przedstawionym, powyżej, w obecności środka odwadniającego i aminy trzeciorzędowej, po czym usuwa się wszystkie grupy zabezpieczające występujące w produkcie pośrednim, lub

c) w przypadku wytwarzania związku o wzorze la, w którym Ri oznacza dimetyloaminometyl, zaś pozostałe podstawniki są takie, jak zdefiniowano powyżej dla związków o wzorze la, prowadzi się reakcję jodku N,N-dimetylkmelylenoamkmkW'egk ze związkiem o wzorze la, w którym Ri oznacza wodór, zaś pozostałe podstawniki są takie, jak zdefiniowano powyżej dla związków o wzorze la, przy czym jakiekolwiek wolne grupy funkcyjne występujące w rodnikach Ri i R2 zabezpieczone są-i^i^^^i jest to konieczne łatwo usuwalnymi grupami zabezpieczającymi, po czym usuwa się wszystkie grupy zabezpieczające występujące w produkcie pośrednim, lub

d) w przypadku wytwarzania związku o wzorze la, w którym co najmniej jeden z rodników R, Ri i R2 oznacza hydroksypodstawikny fenyl, zaś pozostałe podstawniki są takie, jak zdefiniowano powyżej dla związków o wzorze la, prowadzi się reakcję trój bromku boru ze związkiem o wzorze la, w którym co najmniej jeden z rodników R, R| i R2 oznacza metoksypodstawikny fenyl, zaś pozostałe podstawniki są takie, jak zdefiniowane powyżej dla związków o wzorze la, przy czym jakiekolwiek wolne grupy funkcyjne występujące w rodnikach R, Ri i R2 zabezpieczone sa - jeżeli jest to konieczne - łatwo usuwalnymi grupami zabezpieczaj ącymi, po czym usuwa się wszystkie grupy zabezpieczające występujące w produkcie pośrednim, lub

e) w przypadku wytwarzania związku o wzorze la, w którym co najmniej jeden z rodników R, Ri i R2 oznacza aminopodstawiony fenyl, zaś pozostałe podstawniki są takie, jak zdefiniowane powyżej dla związków o wzorze la, poddaje się katalitycznemu uwodornieniu związek o wzorze la, w którym co najmniej jeden z rodników R, Ri i R2 oznacza nitropodsta14

188 959 wiony fenyl, zaś pozostała podstawniki są takio, jak zdefiniowano pbmyżzZ dla związków o wzorze la, przy czym jękiakoiwiak wolna grupy funkcyjni występująca w rodnikach R, R, i R2 zabezpieczona są-jażoli jast to konieczno - łatwo usumaleomi grupami zabezpieczającymi, po czym usuwa się wszystkie grupy zyWazpiaczaZąca występująca w produkcie pośrednim, a następnie, po przeprowadzaniu procesu według jednego z wariantów a) - a) -jożoli jost to konieczno do otrzymania soli - przekształca się uzyskany związek o wzorze la w postaci czystej w sól, iub - jeżeli jost to konieczna do otrzymania związku w postaci czystej przekształca się uzyskana sói związku o wzorze la w związek w postaci czystej.
24. PocPodho pjjolo[0,/^pirymidyny o woowze Ikr w którym X' oznacza hydroksyl lub odpowiednią grupę odchodzącą,

Z oznacza wodór iub niższy ^^^ιι0ι₃^11Κ1ιΙ,

Ri oznacza wodór lub niższy alkil, który jast niapbdstymiony lub podstawiony niższą grupą, dielklibymlnową, zaś

R2 oznacza

a) fonyi podstawiony grupą karbamoliomatbksylbwą, kerWoksymotoksylomą, Waezyloksykarbonylomatoksylową, niższą grupą. eikbksykeIbonylbmatbksylbmą, grupą, fenylową, aminową, niższą gr^^^ą elkeebiioamleową, niższą grupą alkiloaminową, niższą grupą N,N-dialklioemiebwą, grupą hydroksylową, niższą grupą, elkyeoiloksylbwą, grupą karboksylową, niższą grupą elkoksykerbonylbwą, grupą kerbamoilbwą, niższą grupą N-alkiibkaIbamoiiową, niższą grupą N,N-dielkilokarbamoilbwą, grupą cyjanową lub nitrową;

b) pirydyi niopbdstawioey lub podstawiony chlorowcem lub niższą grupą alkilową;

c) N-bonzylbpiIydsel-2-yί; naftyl; grupę cyjanową; grupę karboksylową niższą grupę elkoksykerbonylow<ą grupę keIWemoilbwą; niższą grupę N-alkilbkarbamoilow-'ą; niższą grupę N,N-dialkiiokerbambilową; grupę N-benzyk)karbamoilową; grupę fbrmylbwą; niższą grupę aikanolibmą; niższą grupę alkonylową; niższą grupę alkonyloksylową; lub

d) nizszą grupę alkilową podstawioną

a) chlorowcem, grupą aminową, nizszą grupą alkilbeminomą, grupą piparezynową, niższą grupą dialkiloamieową,

P) grupą fanylbemmową, która jost niopodstawibna lub w grupio- fenylowej podstawiona chlorowcom, ni/szym alkilom, hydroksylem, niższą grupą alkanoiloksyiomą, niższym alkoksolam, kyrbok^yizm, niższym alkbksykyIbonylam, karbapoilam, niższą grupą N-alkifekerbemoilową. niższą grupą N,N-dialkilokarbamoilową, grupą cyjanową, aminową, niższy grupą alkanoiibaminową, niższą grupą alkiloaminową. niższą grupą N,N-dialkilbaminową lub trifluoromotylam.

o) hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, grupą cyjanową, karboksylową, niższą grupą alkoksokaIboeolbwą, grupą kerbamoilową. niższą grupą. N-a1kilbkerbamoilową, nizszą grupą N,N-dialkilokerbambilową, mzrkaptanową lub

8) rodnikiem o wzorze R3-S(0)p-, w którym R3 oznaczę niższy alkil, m ma wartość 0, 1 iub 2, pochodną. zawierająca w pozycji 4 grupę ketonową będąca teutomaram związku o wzorze Ilia, w którym X' oznacza hydroksyl, lub joj sói.

188 959
25. Pochodna pirolu o wzorze XI którym Z oznacza wodór lub niższy 1 -11x11^1^1,

a) Ri oznacza wodór lub niższy alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony niższą grupą dialkiloaminową, zaś

Ri oznacza

a) fenyl podstawiony grupą karbamoilometoksylową, karb^jk^t^tc^lki^s^ll^^^ią benzyloksykarbony lorneto ksy lową, niższą grupą alkoksykjrbonylometoksslowćą grupą fenylową aminową, nizszą grupą alkanoiloaminową, niższą grupą alkiloaminową niższą grupą N,N-dialkiloaminową grupą hydroksylową niższą grupą alkanoiloksylową. grupą karboksylową, niższą grupą, alkoksy-karbonylową, grupą karbamodową, niższą grupą N-aUklokarbamoilową nizszą grupą N,\--iiajkiloka:rban)oilową, grupą cyjanową lub nitrową;

β) pirydyl niepodstawiony lub podstawiony chlorowcem lub niższą grupą alkilową γ) N-benzyiopm'ydyn-2-yl; naftyl; grupę cyjanową grapę karboksylową; grupę karbamoilową; niższą grupę N-dkilokarbamodową nizszą grupę N,N-^ii^i^lkilokarb^o^lową; grupę N-bemzylokabamoilową grupę formylową; niższą grupę alkanoilową niższą grupę alkenylową·. niższą grupę alkenyloksylową lub

5) niższą grupę alkilową podstawioną

8a) chlorowcem, grupą aminową, niższą grupą alkiloaminową, grupą piperazynową, niższą grupą dialkiloa^ino^^

5P) grupą feny^^^^^imi^n^^o^ią która jest niepodstawiona lub w grupie fenylowej podstawiona chlorowcem, niższym alkilem, hydroksylem, niższą grupą alkanoiloksylową, niższym alkoksylem. karboksylem, niższym alkoksγkarbonγlen. karbamoilem, nizszą grupą N-alkilokarbamoliową, niższą grupą Ń,N-^dćhl^i^okai^l^tum^iil^o^wą grupą cyjanową, aminową, niższą grupą alkanoiloaminową, niższą grapą alkiloaminową. niższą grupą N,N-^i^^]^l^iloa^inow^ lub trifluoronetylen,

8γ) grupą hydroksylową niższą grupą alkoksylową, grupą cyjanową, karboksylową, karbamoilową niższą grupą N-alkilokarbćjnoilo'w_cą, niższą grupą N,N-dialkilokarbMmoiiową lub

58) rodnikiem o wzorze R3-S(0)m- w którym R3 oznacza niższy alkil, m ma wartość 0,

1 lub 2, zaś

Rs oznacza grupą cyjanową lub alkoksykarbonylową z wyjątkiem związków o wzorze XI, w którym Z oznacza wodór, Ri oznacza metyl,

R2 oznacza etyl podstawiony gru^^, R₃-!S(0)m-, w której rodnik R₃ oznacza metyl, zaś m oznacza 0 i R5 oznacza grupę cyj^ano^wą, lub w którym Z oznacza wodór, Ri oznacza metyl, R2 oznacza fenyl podstawiony grupą hydroksylową i R5oznacza grupę cyjanową. lub jej sól.

Wynalazek dotyczy pochodnych 71I-pirol.o[2,3-d]pirymidyny, sposobów i nowych półproduktów do ich wytwarzania, do zastosowania w preparatach farmaceutycznych zawierających takie pochodne, jak tez do zastosowania tych pochodnych jako leków.

Ihrolo[2,3-d]piryimidyn)· i ich prekursory są znane w stanie techniki z szeregu publikacji: Marquet i in. (Chemie Therapeutique 6, 1971, 427-438) otrzymali szereg pirolo[2,3-d]pirymidyn i zbadali ich działanie antymitotyczne w sklonowanych komórkach chomika.

188 959

W opisie EP 0682027 ujawniono pirO^o[2,3^^]]^iirymidyny o działaniu antyproliferacyjnym. W opisie WO 95/19774 opisano różne związki Oicyidiczne. włącznie z pirolo[2,3-d]pirymidynami zdolnymi do hamowania kinaz tyrozynowych rodziny receptorów·' naskórkowego czynnika wzrostu (EGF). W opisie WO 96/10028 ujawniono pirolo[2,3-d]pirymidyny, które są skuteczne jako inhibitory białka kinazy tyrozynowej. Podstawione w pozycji 2-amino-3-cyjano-4-metyiopirole podobne do tych, które stosuje się jako produkty przejściowe przy otrzymywaniu związków według wynalazku, zostały opisane przez Mattson'a i in. (Synthesis, 1979, 217-218). Związki tricykliczne, zawierające azot zostały opisane w WO 95/19970 jako zdolne do hamowania kinaz tyrozynowych rodziny receptorów EGF.

Przedmiotowy wynalazek dotyczy pochodnej 7H-pirolk[2,3-d]pi.rymidyny o wzorze I w którym q oznacza 0 lub 1, n ma wartość od 1 do 3 przy q = 0, iub n ma wartość od 0 do 3 przy q - 1,

R oznacza chlorowiec, niższy alkil, hydroksyl, niższą grupę alkanoiloksylową, niższy alkoksyl, karbok^l, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy N-aikilkkarbamoil, niższy HN-dialkilokarbamoil, grupę cyjanową, aminową, niższą grupę alkankilkaminową, niższą grupę alkiloaminową, niższą grupę N,N-dialkiloaminową lub triflukrometylow£ą przy czym gdy w cząsteczce występuje kilka rodników R, może on być taki sam lub różny od pozostałych,

a) Ri i R2, niezależnie od siebie nawzajem oznaczają

a) fenyl podstawiony grapą karpąmoilomktoksylową knrąoksymetoysytow'u, bmizyloksykarbonylometoksylowią niższą grupą alkoksykarbonylometoksylowią grupą fenylową, aminową, niższą grupą alkanoilkaminkwą, niższą grupą alkiloaminową, niższą grupą kiloaminkwę, grupą hydroksylowEą niższą grupą ylkanoiloksylową, grupą karboksylową, niższą grupą alkoksykabonylową, grupą karbamoilową niższą grupą N-aikilokarbamoiiow'ą. niższą grupą N,N-rialkilokarOamoilową, grupą, cyjanową lub nitrową;

β) wodór, przy czym Ri i R2 nie oznaczają wodoru jednocześnie;

γ) pirydyl niepodstawikny lub podstawiony chlorowcem lub niższą grupą alkilową;

8) N-benzγlopirydyn-2-γl; nafty1; grupę cyjanową grupę karboksylową; niższą grupę alkoksykarbonylową; grupę karbamoilową; niższą grupę N-alkilokarbamoilową; niższą grupę N,N-dialkilkkarbamoilkwą; grupę N-benzylokarbίanoilowę; grupę formylową; niższą grupę alkanoilową; niższą grupę alkenylową; niższą grupę alkenyloksylową lub

s) niższą grupę alkilową podstawioną, sa) chlorowcem, grupą aminową, niższą grupą alkiloaminową, grupą piporazynową. niższą grupą dialkilkαminową, s(3) grupą fenyloaminową która jest niepkdstawikna lub w grupie fenylowej podstawiona chlorowcem, niższym alkilem, hydroksylem, niższą grupą alkanoiłoksylową niższym alkoksylem, karboksylem, niższym alkoksykarbonylem, ka-barnonom, niższą grupą. N-alkilokarbamoUową, niższą grupą N,N-diaikilokarb^αnoilow'ą grupą cyjanową, aminową, niższą grupą alkanoilkaminkwą niższą grupą alkilkaminkwą, niższą grupą N,N-diaikiloaminową lub trifluorometylem, sy) grupą hydroksylow<ą niższą grupą alkoksylową, grupą cyjanową, karboksytową niższą grupą, alkoksγkarbonylową, gn^u^ćą, karbamoilową, niższą grupą 'N-aikilok.arbamoiiową, niższą N,N-dialkilkkarbjmoilową, merkaptanową lub

188 959 s8) rodnikiem o wzorze R3-S(0)m-, w którym R2 oznaczo niższy alkil, m ma wartość 0, 1 lub 2, lub

b) gdy q = 0 jeden z rodników Ri i R2 oznacza oiepkdstowiona niższą grupę alkilową lub niopkdstawiony fenyl, zoś drugi z rodników oznacza jedną z grup wymienioną w podpunkcie

a) z wyłączeniem wodoru, lub

c) gdy q - 1, Ri i R2 , niezależnie od siebie nawzajem, oznaczaj oiepodstαwikny fenyl lub jedną z grup wymienionych w podpunkcie a), oraz

R₆ oznaczo wodór, niższy alkil, niższy alkoksyk^^b^^yl, ΚαΛαοιοΙ, niższą grupę N-alki lokarbo^i^ii^o^^ lub niższą grupę N.N-dialkilokarbamoilkwą lub jej sól, z wyłączeniem związku o wzorze I, w którym n ma wartość 0 lub 2, q - 1, oba oznaczają wodór, R2 oznacza, metyl, zaś R oznaczo grupę motkksylowąpkdstaw'ioną w pozycji 3 i/lub 4.

Przedrostek „niższy” używany w opisie powyżej i poniżej oznacza rodnik zawierający 5 maksymalnie do 7 atomów węgla włącznie, szczególnie rodnik zawierający maksymalnie do 4 atomów węgla włącznio, a przede wszystkim rodnik o 1 lub 2 atoniach węgla.

Korzystnie „n” ma wartość 2, lub korzystnie 1. Kiedy występuje tylko jeden podstawnik R, znajduje się on korzystnie w pozycji 3- pierścienia fenylowego. Kiedy występują dwa podstawniki R, zajmują one korzystnie pozycje 3- i 4-,

Chlorowiec R oznacza brom, jod, lub korzystnie fluor lub chlor. Kiody o ma wartość 1, R korzystnie oznacza chlor.

Niższy alkil oznacza na przykład metyl.

Niższy alkanoilkksyl oznacza na przykład acetoksyl.

Niższy alkoksyl oznacza na przykład motkksdl.

Niższy αlkoksdkαrbkoyl oznaczo na przykład motkksykarbknyl.

Niższy N-alkilkkαrbamoil oznacza na przykład N^n-butylo)karbamoil. lub N-(3-me0ylobat-l-ylo)karbamkil.

Niższy N,N-dialkilkkarbamkil oznacza na przykład N,N-dimetylokarbamoil.

Niższa grupa αlkookilaminkwa oznacza na przykład grupę acotyloamiokwą.

Nizsza grupa alkilaminowa oznacza na przykład grupę metyloaminową.

Nizsza grupa NN-diałkilammowa oznacza na przykład grupę dimetylamInkwą.

Niższy alkoksykarbonylometoksyl oznacza na przykład motkksykarbonylkmotoksdl.

Podstawiony fenyl Ri lub R2 może zawierać joden lub większą liczbę, locz korzystnie nie więcej niż trzy podstawniki, które mogą być takie same lub różne. Podstawiony fenyl Ri lub R2 zawiera korzystnie tylko jeden podstawnik, który może znajdować się w pozycji orto-, met^- lub korzystnie w pozycji para-.

Feoylopodstawikoy fenyl Ri lub R2 oznacza na przykład bifonylyl, korzystnie 4-Ν1'οοι1ιΊ.

Pirydyl oznacza na przykład 2-pirydyl.

Chlorowiec w rodniku Ri lub R2 oznacza fluor, brom, jod lub korzystnie chlor.

Naftyl oznaczo no przykład 2-naftyl.

Niższy alkenyl oznacza na przykład winyl, prop-l-ooyl lub prop-2-enyl (allil).

Niższy akooylkksyl oznaczo na przykład windloksyl. prkp-l-enyloksyl. lub prop-2-enyloksyl (alliloksyl).

Podstawiony niższy alkil Ri lub R2 może zawierać jeden lub większą liczbę, locz korzystnio nie więcej niż trzy podstawniki, któro mogą być identyczno lub różno. Podstawiony niższy alkil Rjlub R2 korzystnie zawiera tylko joden podstawnik.

Niższy alkil Ri lub R2 podstawiony przoz aminkfonyl, który jest oiopkdstαwiooy lub podstawiony w grupie fenylowej przoz chlorowiec, niższy alkil, hydroksyl, niższy alkankiloksyl, niższy alkoksyl, karbkksyl, niższy alkkksykarbooyl. korbamoil, niższy N-alkilkkarbamoil. niższy N,N-dialk.ilokarbamoil, grupę cyjanową aminową, niższą grupę alkoαokilkαmioową, niższą grupę αlkiloamiokwą, niższą grupę N.N-dialkilkaminow'ą lub przoz tkIflaoromotyl, oznacza w szczególności motyl, który jest podstawiony w ton sposób, na przykład onilinometyl, lub 4-rnetokss'aniilnkmotdl.

^^^-/^ll^i^^^^^ylon C4-C10 oznacza dwuwartkściowd rodnik bata-1.3-diookwy. w którym każdy z końcowych atomów węgla (o numerach 1 i 4) ma wolną W''αrtośeikWkść walencyjną

188 959 i może być podstawiony przez niższy alkil, jednakże rodnik w całości nie zawiera więcej niz atomów węgla, na przykład buta-l^-dien-l^-ylen.

Aza- ,4-aakadienylen zawierający do 9 atomów węgla oznacza 1.4-aakadienylen C4-C10, jak zdefiniowano wyżej, w którym przynajmniej jeden atom węgla, korzystnie atom węgla w łańcuchu butadienowym, a zwłaszcza końcowy atom węgla łańcucha butadienowego, został zastąpiony przez atom azotu, na przykład 1-aza-l,4-clkadienylen, a zwłaszcza l-azai-buta-U-dien-l,4-ylen. Aza^-1,4^^H^^(^ii^^ylen korzystnie zawiera od 1 do 3 atomów azotu, a w szczególności tylko jeden. l-Aza-buta-1 J-dien-lA-ylen zawierający tylko jeden atom azotu korzystnie jest przyłączony poprzez ten atom azotu do atomu węgla układu pierścienia 7H-pirolo [2,3 ^pirymidyny.

Sole związków o wzorze I oznaczają zwłaszcza sole addycyjne z kwasami organicznymi, lub nieorganicznymi, a szczególnie nietoksyczne, farmaceutycznie akceptowalne sole. Odpowiednim kwasem organicznymi jest na przykład kwas węglowy (korzystnie w postaci węglanów lub wodorowęglanów); kwasy chlorowcowodorowe takie, jak kwas solny; kwas siarkowy; lub kwas fosforowy. Odpowiednimi kwasami organicznymi są na przykład kwasy karboksylowe, fosfonowe, sulfonowe lub amidosulfonowe, na przykład kwas octowy, kwas propionowy, kwas kaprylowy, kwas kaprynowy, kwas laurylowy, kwas glikolowy, kwas mlekowy, kwas 2-hydroksymaslowy, kwas glukonowy, kwas glukozomonokarboksylowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas adypinowy, kwas pimelinowy, kwas suberynowy, kwas azelainowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas glukarynowy, kwas galaktarynowy, aminokwasy takie, jak kwas glutaminowy, kwas asparaginowy, N-metyloglicyna, kwas acetyloaminooctowy, N-acetyloasparagina, lub N-acetylocystyna, kwas pirogronowy, kwas acerylooctowy, fosfoseryna, kwas 2- lub 3-glicerynofosforowy, kwas glukozo-6-fosforowy, kwas glukozo-1-fosforowy, kwas fruktozo-Ló-bis-fosforowy, kwas maleinowy, kwas hydroksymaleinowy, kwas metylomaleinowy, kwas cykloheksylokarboksylowy, kwas adamantylokarboksylowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas 1- lub 3-hydroksynnaflyk)-2-karboksylowy, kwas 3,4,5-^i^i^:m^^^:k^^b^^zoesowy, kwas 2-fenoksybenzoesowy, kwas acetoksybenzoesowy, kwas 4-aminosalicylowy, kwas ftalowy, kwas fenylooctowy, kwas migdałowy, kwas cynamonowy, kwas nikotynowy, kwas izonikotynowy, kwas glukoronowy, kwas galakturonowy, kwas metano- lub etanosulfonowy, kwas 2-hydroksyTOetanosulfonowy, kwas etano-1,2-dwusulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas naftalenosulfonowy, kwas 2-, 3-, lub 4-metylobenzenosulfonowy, kwas metylosiarkowy, kwas etylosiarkowy, kwas dodecylosiarkowy, kwas N-cykloheksylosulfonowy, kwas N-metylo-, N-etylo- lub N-propyiosuIfonowy lub inne organiczne kwasy protonowe takie, jak kwas askorbinowy.

Związki o wzorze I posiadające przynajmniej jedną wolną grupę karboksylową są zdolne do tworzenia soli wewnętrznych lub soli metali lub soli amoniowych takich, jak sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, na przykład sole sodowe, potasowe, magnezowe, czy wapniowe, lub sole amoniowe z amoniakiem lub odpowiednimi aminami organicznymi takimi, jak monoaminy trzeciorzędowe, na przykład trietYloamina lub tri(2-hydroksyetylo)amina lub zasady hetero cyklic-zne, na przykład N-etytapiperydyna, czy N,NCdimetyiopiperazyna.

Dla celów wyodrębniania lub oczyszczania możliwe jest również stosowanie niedopuszczalnych farmaceutycznie soli, na przykład pikrynianów czy nadchloranów. Tylko sole, które są farmaceutycznie dopuszczalne i nietoksyczne (w odpowiednich dawkach) są stosowane dla celów leczniczych i z tego powodu te sole są tu preferowane.

Ze względu na ścisłe powiązania nowych związków w czystej postaci i w postaci st^oli, włącznie z tymi solami, które mogą być użyte jako substancje pośrednie, na przykład w oczyszczaniu lub identyfikacji nowych związków; zrozumiałe jest, że wszystko, co dotyczy nowych związków, dotyczy również odpowiadających im soli, jako odpowiednie i wskazane.

Związki o wzorze I mają cenne własności użyteczne farmakologicznie. W szczególności wykazują one specyficzne działania hamujące, które są interesujące z farmakologicznego punktu widzenia. Są one szczególnie efektywne jako inhibitory proteinowej kinazy tyrozynowej i/lub (ponadto) jako inhibitory proteinowych kinaz seryny/treoniny; wykazują one, na przykład, silne hamowanie aktywności kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu naskórkowego (EGF) i kinazy c-erbB2. Te specyficzne wobec receptorów działania enzymów

188 959 odgrywają kluczową rolę w transmisji sygnału w wielu rodzajach komórek ssaków, włącznie z komórkami ludzkimi, zwłaszcza komórek nabłonka, komórek y^^rs;emu odpornościowego i komórek centralnego i obwodowego układu nerwowego. Na przykład, w różnych typach komórek, indukowana przez EGF aktywność związanej z receptorem proteinowej kinazy tyrozynowej (EGF-R-Π^^) wymagana jest jako warunek wstępny dla podziału komórek, a więc dla proliferacji populacji komórek. Wzrost ilości specyficznych wobec receptorów eGf inhibitorów kinazy tyrozynowej hamuje proliferację komórek. To samo stosuje się analogicznie do innych kinaz proteinowych wymienionych tutaj powyżej i poniżej.

W dodatku do tego lub zamiast hamowania proteinowej kinazy tyrozynowej receptora EGF, związki o wzorze I hamują też w różnym stopniu inne proteinowe kinazy tyrozynowe, które są włączone w transmisję sygnału regulowaną czynnikami troficznymi, na przykład, kinazę abl, szczególnie kinazę v-abl, kinazy z rodziny src, szczególnie kinazę c-^i-c, lek, fyn; inne kinazy z rodziny EGF, na przykład kinazę c-erbB2 (HER-2), kinazę c-erbB3, kinazę cerbB4; członków rodziny proteinowych kinaz tyrozynowych receptora PDGF, na przykład, kinazę receptora PDGF, kinazę receptora CSF-1, kinazę receptora Kit, kinazę receptora VEGF (np.KDR i Flt-1) i kinazę receptora FGF; kinazę receptora czynnika wzrostu insuliny (kinaza IGF-1), i kinazy seryny/treoniny, na przykład proteinową kinazę C lub kinazy cdc, z których wszystkie biorą udział w regulacji wzrostu i transformacji komórek ssaków, włącznie z komórkami ludzi.

Hamowanie proteinowej kinazy tyrozynowej specyficznej wobec receptora EGF (ECFR-TPK) może być przedstawione przy użyciu znanych metod, na przykład prz użyciu domeny wewnątrzkomórkowego rekombinanta receptora EGF (EGF-R iCD; patrz, na przykład, E. McGlynn i inni. Europ. J. Biochem. 207, 265-275 (1992)). Porównane z próbką kontrolną nie zawierającą inhibitora, związki o wzorze I wykazały 50% (IC50) hamowanie aktywności enzymu, na przykład, przy stężeniu od 0,0005 do 1 μΜ, szczególnie od 0,001 do 0,1 μΜ.

Działanie związków o wzorze I na stymulowaną za pośrednictwem EGF komórkową fosforylację tyrozyny może być określone w linii komórek ludzkiego raka naskórka A431 za pomocą testu ELISA, co opisano w U. Trinks i inni, J. Med. Chem. 37:7, 1015-1027 (1994). W tym teście (EGFR-ELISA) związki o wzorze I wykazały IC50 wynoszące od około 0,001 do 1 nM.

Stymulacja nieaktywnych komórek BALB/c3T3 przez EGF szybko zwiększa ekspresję fos mRNA. Wstępne poddanie tych komórek działaniu związku o wzorze I przed stymulacją przez EGF hamuje ekspresję c-fos na poziomie IC50 wynoszącym od około 0,001 do 0,1 jaMM.

Procedura testu jest podobna do opisanej przez U. Trinks'a i innych, J. Med. Chem. 37:7, 1015-1027(1994).

Również w zakresie mikromolowym związki o wzorze I wykazują, na przykład, hamowanie wzrostu komórek linii komórkowych zależnych od EGF, na przykład, naskórkowej linii komórek keratynocytowych myszy BALB/c (patrz Weissman, B.A., i Aaronson, S.A., Celi 32, 599 (1983)) lub linii komórkowej A431, które są. uznane jako użyteczne standardowe źródła komórek naskórkowych zależnych od EGF (patrz Carpenter, G., i Zendegni, J. Anal. Biochem. 153, 279-282 (1985). W znanej metodzie testowania (patrz Meyer i inni, Int. J. Cancer 43, 851 (1989)) hamujące działanie związków o wzorze I jest określone, w skrócie, następująco: komórki BALB/MK (płytka do mikromiareczkowania o 10 000 zagłębień) przenosi się na płytki do mikromiareczkowania o 96 zagłębieniach. Badane związki (rozpuszczone w DMSO) dodaje się w seriach stężeń (serie rozcieńczeń) w taki sposób, że końcowe stężenie DMSO nie jest większe niż 1% (obj.). Po dodaniu, płytki inkubuje się przez trzy dni, podczas których kultury kontrolne bez związku testowego poddaje się przynajmniej trzem cyklom podziału komórki. Wzrost komórek MK mierzy się przy pomocy zabarwienia błękitem metylenowym: po inkubacji komórki są utrwalane aldehydem glutarowym, przemywane wodą i zabarwiane 0,05% błękitem metylenowym. Po etapie przemywania barwnik wypłukuje się 3% HC1 i mierzy się gęstość optyczną na zagłębienie płytki do mikoomiaoejzkpwania przy użyciu Titertek Multiskan przy 665 nm. Wartości IC50 są określane za pomocą systemu komputerowego przy użyciu wzoru:

IC50 ~ [(ODtest-OD_stat)/(OD_kontro,-OE>_st_art)] X 100

188 959

Wartość IC50 w tych doświadczeniach oznacza stężenie omawianego, badanego związku, które powoduje, że liczba komórek jest o 50% niższa od tej otrzymanej przy użyciu próby kontrolnej bez inhibitora. Związki o wzorze I wykazują działanie hamujące w zakresie mikromolowym, na przykład IC50 około od 0,1 do 1 μΜ.

Związki o wzorze I wykazują hamowanie wzrostu komórek nowotworowych również in vivo, jak pokazano, na przykład, w teści opisanym poniżej: test jest oparty na hamowaniu wzrostu ludzkiego raka naskórka A431 (ATCC Nr CRL 1555; American Type Culture Colection, Rockville. Maryland, USA; patrz Santon, J. B., i inni, Cancer Research 46, 4701-4705 (1986) i Ozawa, S. j inni, J. Cancer 40, 706-710 (1987)), który przeszczepia się samicy nagiej myszy BALB/c (Bomholtgard, Denmark). Nowotwór ten wykazuje wzrost, który koreluje ze stopniem odpowiedzi receptora EGF. W doświadczeniu nowotwory mające objętość około 1 cm wyhodowane in vivo są chirurgicznie usuwane zwierzętom doświadczalnym w warunkach sterylnych. Nowotwory rozdrabnia się i sporządza zawiesinę w częściach objętościowych (w/v) soli fizjologicznej buforowanej fosforanem. Substancję wstrzykuje się podskórnie (0,2 ml/mysz w soli fizjologicznej buforowanej fosforanem) w lewą pachwinę zwierzęcia. Alternatywnie, można wstrzykiwać 1 χ 10⁶ komórek z kultury in vitro w 0,2 ml soli fizjologicznej buforowanej fosforanem. Leczenie testowanymi związkami o wzorze I rozpoczyna się 5 lub 7 dni po przeszczepie, kiedy nowotwór osiąga średnicę 405 mm. Związek testowany w doświadczeniu podaje się (w różnych dawkach dla różnych grup zwierząt) raz dziennie przez 15 kolejnych dni. Wzrost nowotworu jest określany przez mierzenie średnicy nowotworu wzdłuz trzech osi wzajemnie do siebie prostopadłych. Objętości nowotworu są obliczane przy użyciu znanego wzoru p χ 1 x D²/6 (patrz Evans, B. D., i inni, Brit. J. Cancer 45, 466-8 (1982)). Wyniki podaje się jako stosunek procentowy objętości nowotworu u zwierzęcia leczonego do objętości nowotworu u zwierzęcia nieleczonego (kontrolnego) (T/C x 100 = T/C%). Przy dawce od 3 do 50 mg/kg składnika aktywnego zaobserwowano wyraźne zahamowanie wzrostu nowotworu, na przykład wartości T/C % poniżej 10, co wskazuje na silne hamowanie wzrostu nowotworu.

Równie dobrze bądź zamiast hamowania proteinowej kinazy tyrozynowej receptora EGF, związki o wzorze I hamują też inne proteinowe kinazy tyrozyno we, które są włączone w przekazywanie sygnału, w którym to przekazywaniu pośredniczą czynniki troficzne, na przykład, kinazę abl. szczególnie taką, jak kinaza v-abl (IC50 na przykład od 0,01 do 5 μΜ), kinazy z rodziny kinaz src takie, jak w szczególności kinaza c-src (IC50 na przykład od 0,1 do 1,0 μΜ) i kinaza c-erbB2 (HER-2), i kinazy seryny/treoniny, na przykład, proteinową kinazę C, wszystkie, które są włączone w regulację wzrostu i transformację w komórkach ssaków, włącznie z komórkami ludzkimi.

Wyżej wymienione hamowanie kinazy tyrozynowej v-abl jest określone metodami N. Lydoria i innych, Oncogene Research 5, 162-173 (1990) i J. F. Geissler'a i innych, Cancer Research 52, 4492-4498 (1992). W tych metodach jako substraty zastosowano [Var]-angiotensynę II i [γ-³²Ρ]-ΑΤΡ.

Hamowanie kinazy tyrozynowej c-erbB2 (HER-2) może być określone, na przykład, analogicznie do metody użytej dla EGF-R-TPK (patrz C. House i inni, Europ. J. Biochem.140, 363-367 (1984)). Kinazę c-erbB2 można wyodrębnić i określić jej działanie za pomocą znanych opisów, na przykład, zgodnie z T. AJriyama i innymi, Science 232,1644 (1986).

Związki o wzorze I, które hamują aktywność kinazy tyrozynowej receptora EGF, lub innych wymienionych proteinowych kinar tyrozynowych są użyteczne, na przykład, w leczeniu nowotworów łagodnych lub złośliwych. Są one zdolne spowodować cofnięcie się nowotworu i przeciwdziałać tworzeniu się przerzutów i powiększaniu się mikroprzerzutów. Mogą być stosowane zwłaszcza w przypadku hiperproliferacji naskórkowej (łuszczycy), w leczeniu nowotworów o charakterze nabłonkowym, np. nowotworów piersi i w leczeniu białaczki. Dodatkowo, związki o wzorze I (szczególnie nowe związki) mogą być użyte wleczeniu tych chorób systemu odpornościowego, w których włączone jest kilka lub w szczególności poszczególne proteinowe kinazy tyrozynowe i/lub (ponadto) proteinowe kinazy seryny/treoniny; związki o wzorze I mogą również być użyte w leczeniu tych chorób centralnego lub obwodowego układu nerwowego, w których przekazywanie sygnału jest zakłócone przez kilka prote188 959 inowych kinez tyrozonowych lub w szczególności przzz pojedynczą, proteinową kinazę tyrozynową, i/lub (dodatkowo) prbtzinbwą(a) kinezą(y) sorwny/traoniny.

Związki według wynalazku mogą być używana zarówno samodzielnie, jek rómeia/ w połączeniu z innymi związkami aktywnymi farmakologicznie, na przykład, razem z inhibitorami oezwpów syntezy polieminowoj, inhibitorami kinazy proteinowej C, inhibitorami innych kinez tyrozwjomoch, cytokinemi, regulatorami antwwzrostowwpl, na przykład TGF-a, iub INF-P, inhibitorami arbmatyzo, eetodostrogenaml i/lub lokami cytostatycznymi.

W podanym pbni/zZ opisie korzystnych przedmiotów wynalazku ogólno określania mogą być zastąpiona, tam gdziz to właściwo i korzystno, przzz określania bardziej szczegółowa, podana na początku.

Korzystnie przedmiotem wynalazku jast pochodna 7H-pirblo[2,3-dipiIymidyny o wzorze I, w którym q ma wartość 0 lub 1, n ma wartość od 1 do 3 gdy q = 0 iub n me wartość od 0 do 3 gdy q = 1,

R oznacza chlorowiec, niższy elkii, hydroksyl, niższą grupę elkenoiioksylomą niższo alkoksyl, kerboksyl, niższy αΙΝ^οΚαΛποΙ, karbamoil, niższą grupę N-a1kilbkerbarπollb\vą, niższą grupę N,N-dia1kilokarbarpoiiową, grupę cyjanową, aminową niższą grupę alkanoiloaminową, niższą grupę alkilbaminową, niższą grupę N,N-dialkilbamieową lub trifluoromatyi, przy czym gdy w cząstzczcz występuje kilka rodników R, ιρμο on być taki 0 sam lub ró/ny od pozostałych,

e) Ri i R2, nlazalz/nla od siabio nawzajem oznaczają

a) fenyl podstawiony grupą kerWambiiomatoksylbwą karboksomatoksylową, boezoloksykybonylomotoksylową niższą grupą elkoksokarbonylomztbksolową, grupą fenylową aminową niższą grupą alkanbilbeminową niższą grupą, elkitoeminową niższą grupą N,N-dielkiloaminową, grupą, hydroksylową niższą grupą alkanoiloksylową, grupą karboksylową, niższą grupą eikoksykarbbnytową grupą kerbamoilową niższą grupą N-alkilokerbamoiiową, niższą grupą N,N-dia1kitokarbamoiiow'ą, grupą cyjanową lub nitrową

P) wodór, przy czym Ri i R2 nio oznaczają wodoru jednocześnie;

y) pi^yl niapbdstawibny iub podstawiony chlorowcem lub niższą grupą, alkilową

8) N-bonzylopirydsni^-yl; naftol; grupę cyjanową grupę karboksylową niższą grupę alkoksokarbbnylomą grupę karWamoilbwą niższą grupę N-^kitokerbamoitomą niższą grupę N,N-dialkitokerbenoitomą grupę N-benzylokiebamoitową; grupę formylową; niższą grupę alkanoiiową niższą grupę alkanyioksylową lub

z) nizszą grupę alkilową podstawioną.

oa) chlorowcem, grupą aminową niższą grupą, alkilbaminbwą, grupą piparazonomą niższą grupą dialkilbaminbwą, sp) grupą, fonytoeminową która jast elapbdstawiona iub w grupio fenylowej podstawione chlorowcom, niższym alkilem, hydroksylom, niższą grupą alkanblloksolową niższym elkoksylam, kerboksylom, niższym eikoksykeIWbeylom, karWamoilom, niższą grupą. N-^U^^lokerbienoiiową niższą grupą N,N-dialkiiokarWemoilową gr^^ćą cyjanową aminową niższą grupą alkaeoiioamiebwą, niższą grupą elkitoeminową, niższą grupą N,N-dia1kiloeninową lub trifluoromatylam, sy) grupą hydroksylową grupą cyjanową, karboksylową, niższą grupą. alkbksykerWbnoiową grupą karbamoitową, niższą grupą. N-alkitokerbamoitową, niższą grupą. N,N-diaikilokerbamoilową lub s8) rodnikiem o wzorze R₃-S(0)p-, w którym R3 oznacza niższo alkil, m ma wartość 1 lub 2, iub

b) gdy q = 0 jeden z rodników Ri i R2 oznaczę niopodstawtona niższą grupę alkilową lub eiopbdstawibny fenyl, ześ drugi z rodników oznacza jedną z grup wymienioną, w podpunkcie e) z wwłączoniam wodoru, oraz

Rf oznaczę wodór, niższy alkil, ei/szy elkoksykarbonwl, kerbamoil, niższą grupę N-alkilokarbamoilową lub niższą grupę N,N-dielkitokerWembitową lub jago sól, z wyłączeniom związku o wzorzo I, w którym n ma wartość 0 lub 2, q = 1, Ri i R2 oba oznaczają wodór, R2 oznaczę motyl, ześ R oznacza grupę metoksylową podstawioną w pozycji 3 i/lub 4.

188 959

Również korzystnie, przedmiotem wynalazku jest pochodna 7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny o wzorze I, w którym q ma wartość 0 lub 1, n ma wartość od 1 do 3 gdy q = 0 lub n ma wartość od 0 do 3 gdy q = 1,

R oznacza chlorowiec, niższy alkil, hydroksyl, nizszą grupę alkanoiloksylową niższy alkoksyl, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższą grupę N-alkilokarbamoilową niższą grupę Ν,Ν-dialkilokarbamoilową grupę cyjanową aminową niższą grupę alkamoiloaminową niższą grupę alkiloaminową niższą grupę Ν,Ν-dialkiloaminową lub tmifluorometyl, przy czym gdy w cząsteczce występuje kilka rodników R, może on być taki sam lub różny od pozostałych,

a) R] i R₂ niezależnie od siebie nawzajem oznaczają fenyl podstawiony grupą karbamoilometoksylową karboksymetoksylową benzyloksykarbonylometoksylową niższą grupą alkoksykarbonylometoksylową grupą fenylową aminową niższą grupą alkanoiloaminową niższą grupą alkiloaminową niższą grupą Ν,Ν-dialkiloaminową grupą hydroksylową niższą grupą alkanoiloksylową grupą karboksylową niższą grupą alkoksykarbonylową grupą karbamoilową niższą grupą N-alkilokarbamoilową niższą grupą Ν,Ν-dialkilokarbamoilową grupą cyjanową lub nitrową pirydyl niepodstawiony lub podstawiony chlorowcem lub niższą grupą alkilową N-benzylopirydyn-2-yl; naftyl; grupę cyjanową grupę karboksylową niższą grupę alkoksykarbonylową grupę karbamoilową niższą grupę N-alkilokarbamoilową niższą grupę Ν,Ν-dialkilokarbamoilową grupę N-benzylokarbamoilową grupę formylową niższą grupę alkanoilową niższą grupę alkenylową niższą grupę alkenyloksylową lub niższą grupę alkilową podstawioną chlorowcem; grupę fenyloaminową która jest niepodstawiona lub w grupie fenylowej podstawiona chlorowcem, niższym alkilem, hydroksylem, niższą grupą alkanoiloksylową niższym alkoksylem, karboksylem, niższym alkoksykarbonylem, karbamoilem, niższą grupą N-alkilokarbamoilową niższą grupą Ν,Ν-dialkilokarbamoilową grupą cyjanową aminową niższą grupą alkanoiloaminową niższą grupą alkiloaminową niższą grupą Ν,Ν-dialkiloaminową lub trifluorometylem; niższą grupą alkoksylową grupą cyjanową karboksylową niższą grupą alkoksykarbonylową grupą karbamoilową niższą grupą N-alkilokarbamoilową niższą grupą Ν,Ν-dialkilokarbamoilową merkaptanową lub rodnikiem o wzorze R3-S(O)_m-, w którym R₃ oznacza niższy alkil, m ma wartość 0, 1 lub 2, lub

b) gdy q = 0 jeden z rodników Ri i R₂ oznacza niepodstawioną niższą grupę alkilową lub niepodstawiony fenyl, zaś drugi z rodników oznacza jedną z grup wymienioną w podpunkcie

a) z wyłączeniem wodoru, oraz

c) gdy q = 1 R[oznacza wodór a R₂ oznacza niepodstawiony fenyl, oraz

R$ oznacza wodór, niższy alkil, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższą grupę N-alkilokarbamoilową lub niższą grupę Ν,Ν-dialkilokarbamoilową lub jej sól.

Korzystnie przedmiotem wynalazku jest także pochodna 7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny o wzorze I, w którym q oznacza 0 lub 1, n ma wartość od 1 do 3 przy q = 0, lub n ma wartość od 0 do 3 przy q = 1,

R oznacza chlorowiec, niższy alkil, hydroksyl, niższą grupę alkanoiloksylową niższy alkoksyl, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy N-alkilokarbamoil, niższy N,N-dialkilokarbamoil, grupę cyjanową aminową niższą grupę alkanoiloaminową niższą grupę alkiloaminową niższą grupę Ν,Ν-dialkiloaminową lub trifluorometylową przy czym gdy w cząsteczce występuje kilka rodników R, może on być taki sam lub różny od pozostałych,

a) Ri i R_₂, niezależnie od siebie nawzajem oznaczają fenyl podstawiony grupą karbamoilometoksylową karboksymetoksylową benzyloksykarbonylometoksylową niższą grupą alkoksykarbonylometoksylową grupą fenylową aminową niższą grupą alkanoiloaminową niższą grupą alkiloaminową niższą grupą Ν,Ν-dialkiloaminową grupą hydroksylową niższą grupą alkanoiloksylową grupą karboksylową niższą grupą alkoksykarbonylową grupą karbamoilową niższą grupą N-alkilokarbamoilową niższą grupą Ν,Ν-dialkilokarbamoilową. grupą cyjanową lub nitrową wodór, przy czym Ri i R₂ nie oznaczają wodoru jednocześnie; pirydyl niepodstawiony lub podstawiony chlorowcem lub niższą grupą alkilową N-benzylo188 959 piIydyn-2-yl; naftyl; grupę cyjanową; grupę krIboksylową niższą grupę alkoksykarbonylową; grupę karbamoilową; niższą grupę N-aakilokarbamoilową; niższą grupę N,N-dialkik)karbamoilową; grupę N-benzylokaΓbiamoilnwą; grupę fnrmγlnwą; niższą grupę alkaroilnwą; niższą grupę alkenylową; niższą grupę alkenylkksylcwą lub niższą grupę alkilową podstawioną chlorowcem, grupą aminową, niższą grupą alkiloaminową, grupą piperazynową, niższą grupą dialkilnaminową, hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, i grypą cyjanową, karboksylem, nizszą grupą alknksykαrborylnw¾ karbamoilem, nizszą grupą N-ill^i Iową, niższą grupą N,N-dialkilokarbamoilową grupą mmkaptanową lub rodnikiem o wzorze R3-S(0)_m-, w którym R3 oznacza niższy alkil, m ma wartość 0, 1 lub 2, lub

b) gdy q = 0 jeden z rodników R] i R2 oznacza mepodstawOną niższą grupę alkilową lub niepodstawikny fenyl, zaś drugi z rodników oznacza jedną z grup wymienioną w podpunkcie

a) z wyłączeniem wodoru, lub

c) gdy q = 1, Ri i R2 , niezależnie od siebie nawzajem, oznaczają niepodstawiony fenyl lub jedną z grup wymienionych w podpunkcie a), oraz

Ró oznacza wodór, niższy alkil, nizszy alkoksykaIłbcnyl, karbamoil, niższą grupę N-afkilokarbamoilową lub niższą grupę N,N-dialkiiokarbamoilcwą, lub jego sól, z wyłączeniem związku o wzorze I, w którym n ma wartość 0 lub 2, q = 1, Ri i Re oba oznaczaj wodór, R2 oznacza metyl, zaś R oznacza grupę metoksylowaą podstawioną w pozycji 3 i/lub 4.

Korzystnie przedmiotem wynalazku jest również pochodna 7H-pirolo[2,3-djpirymidyny o wzorze I, w którym q oznacza 0 lub 1, n ma wartość od 1 do 3 przy q = 0, lub n ma wartość od 0 do 3 przy q = 1,

R oznacza chlorowiec, niższy alkil, hydroksyl, niższą. grupę alkαnniloksylnwą, niższy alkoksyl, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy ^α^^η^ιηοΩ, niższy N,N-dialkilckarbamoil, grupę cyjanową, aminową, niższą grupę alkanniloaminnwą, niższą grupę alkiloaminową, niższą grupę N,N-diarkiloαminnw'ą lub trifluorometylową, przy czym gdy w cząsteczce występuje kilka rodników R, może on być taki sam lub różny od pozostałych, R] oznacza wodór lub niższą grupą alkilową, podstawioną niższą grupą dialkiloaminową, i R2 oznacza fenyl podstawiony grupą karbamcilcmetoksylową, karboksymetoksylową, beIr/Ά'loksγkaIbonγlometkksγlkW''ą, niższą grupą alkoksykabonylometoksylową grupą fenylową, aminową, niższą grupą, alkiloammową, niższą grupą, dialkilnaminnwą, niższą grupą alkαnnilnaminową, hydroksylem lub grupą nitrową; I® oznacza wodór, niższy alkil, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższą grupę N-iridlnka;·b^αmoliową lub niższą, grupę N,N-dialkilokarbamoilową, lub jego sól, z wyłączeniem związku o wzorze I, w którym n ma wartość 0 lub 2, q = 1, Ri i Rć oba oznaczaj wodór,

R2 oznacza metyl, zaś R oznacza grupę metoksylową podstawioną w pozycji 3 i/lub 4.

Korzystnym przedmiotem wynalazku jest także pochodna 7II-pirolo[2,3-d]pirymidγIry o wzorze I, w którym

Q oznacza 0, n ma wartość od 1 do 3,

R oznacza chlorowiec, niższy alkil, hydroksyl, niższą grupę alkanoiloksylową, niższy alkoksyl, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy N-dł^ilokarbamoil, ni-rc-zir KT NF.Mal Ir i 1nVarłhnmni 1 σηιτν» pviannwa irnuOwwA/fi niższa arune alkanoiloaminoHIZjUZ-i j 1 » jX ) SłlUll.l.iiwił.łAi y Uxxxv>xx) j·* γ J J — -------χ CJ“ JT t. — wą, niższą grupę alkiloaminową, niższą grupę N,N-diarkilnamirnwą lub trifluornmetylnwą, przy czym gdy w cząsteczce występuje kilka rodników R, może on być taki sam lub różny od pozostałych,

a) Ri i R₂. niezależnie od niebie nawzajem ozj^aczajnfenylponytaw^{^}lony ft^nnl^Ym, yumą uminow-ą, nizszą grupą alkanoilotaninową, niższą grupą alkilnaminow·ą niższą grupą N,N-dialkiinamirowąl grupą hydroksylową, niższą grupą αlkannilnksyiowąl grupą karboksylową, nizszą grupą alkoksykarbonylową, grupą karbanoiiowtą niższą grupą N-ńl^ilokarbiamoilową,

188 959 niższą grup^ N,N-dialkilkkarbamoiłkwą, grupą cyjanową lub nitrową; wodór, przy czym Ri i R2 nio oznaczaj wodoru jednocześnie; pirydyl nIopodstαwikny lub podstawiony chlorowcom lub niższą gri^^ią alkilową; N-bodaylkrirydyn-2-yl; naftyl, grupę cyjanową; grupę karboksylową niższą grupę alkoksykorbooylkwą; grupę karbomilową; niższą grupę N-alkilokarbamoilową niższą grupę N.N-dialkilokarbαmkilową; grupę frkmylkwą niższą grupę alkanoilową niższą grupę alkonylową niższą grupę alkonyloksylową lub niższą grupę alkilową chlorowcom, grupą ammow;^. niższą grupą alkiloaminkwą. grupą piporazdoową, niższą grupą dialkilkaminkwą, hydroksylom, niższym alkoksylom, grupą, cyjanową, korboksylom, niższym alkoksykarbonylom, karbamoilom, niższą grupą N-alkiIokarbamoilkwą. niższą grupą N,N-dialkilokαrbwnoilową₍ grupą morkaptanową lub rodnikiem o wzorze 'R3-S(0D),s- w którym R3 oznacza niższy alkil, m ma wartość 0, 1 lub 2, lub

b) jeden o rodników Rj i R₂ oznacza nicponitawioną wioszą grupę alkUową lob nicponi stawiony fenyl, zaś drugi z rodników oznaczą jedną z grup wymienioną w podpunkcie a) z wyłączeniom wodoru, lub jogo sól.

Korzystnie przedmiotom wynalazku jost ponadto pochodna 7H-pirklo[2.3-d]pirymidyod o wzorzo 11 w któ:ndn q kaoacza 0, 5 o kadącza 1 lub 2,

R oznacza chlorowiec, przy czym gdy w cząsteczce występuje kilka rodników R, może on być taki sam lub różny od pozostałych,

a) Ri i R2, niozalożnio od siebie nawzajem oznaczaj fenyl podstawiony fenylom, grupą aminową, grupą hydroksylową lub nitrową; wodór, przy czym Ri i R2 nie oznaczają wodoru jednocześnio; pirydyl; N-boozylopiiy'dyn-2-yl; lub niższą grupę alkilową podstawioną niższą grupą, dialkilub

b) jodon z rodników Ri i R2 oznaczą niopodstawioną niższą grupę alkilową lub niopodstawiood fenyl, zaś drugi z rodników oznaczą jedną z grup wymienioną w podpunkcie a) z wyłączeniom wodoru, lub jogo sól.

Ponadto, korzystnie przedmiotom wynalazku jost pochodna 7H-pirolk[2,3-d]pirymidyny o wzorce i, w Otórym q oznacza 0, n oznacza 1 lub 2,

R oznaczą chlorowiec, przy czym gdy w cząsteczce występuje kilka rodników R, może on być taki sam lub różny od pozkstołdch,

Ri oznaczą wodór lub niższą grupę alkilową, dio.pkdstawioną lub podstawioną niższą grupą dialkilkaminową, zoś R₂ kadacaα fenyl podstawiony fenylom, grupą aminową, hydroksylową lub nitrową; N-bonzylkpiϊd^,dyϊ/-2-dl; lub οοΛι© lub jogo sól.

Korzystnio przedmiotom wynalazku jost również pochodna 7H-pirolk[2,3-d]pirymidynd o wworce i, w Otórym q oznacza 0 lub 1, n ma wartość 1 lub 2 przy q = 0, lub n ma wartość od 0 do 2 przy q = 1,

R oznacza chlorowiec lub niższy alkil, przy czym gdy w cząsteczce występuje kilka rodników

R, możo on być taki sam lub różny od pozostałych,

Ri oznacza wodór lub niższy alkil, diopodstowikny lub podstawiony niższą grupą dislkiloamioową. zaś R2 oznacza fonyl podstawiony gri^^ią karbamkilkmotoksylkwn, karboksymotkksylow¾ bodadloksykarbonylkmotkksylown, niższą grupą alkoksykarbonylową motoksylową, niższą gir^^^ą αlkoksykαrbknylkwn, grupą karboksylową, niższą grupą N,N-dialkiioklrrbamoilkwn, grupą fenylowy aminową, niższą grupą αlkilkominową. niższą grupą dialkiloaminową, niższą alkanoiloaminową, grupą hydroksylową lub nitrową; niższą grupę hydrokiyalkilkwn. niższą grupą smidkalkIlową. niższą grupę αlkIloominoalkilown. niższą grupę pi.porszdnoalkilową. grupę formylkwą. cyjanowy karboksylową; niższą grupę alkoksykorbonylową; grupę karbanoilkwą. niższą grupę N-alki]okαrbamoilkwą; niższą grupę N,N-dial188 959 kilokarbamoilową, grupę pirydylową; grupę N-benzylokarbamoiloW'ą, N-benzγllk-pίrγ'dyn-2-y.l; lub naftyl, oraz

Rś oznacza wodór, metyl lub niższy alkoksykjrOknγl, lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól.

Korzystnie przedmiotem wynalazku jest także pochodna 7H-pirolk[2,3-d]piΓγnidγny o wzorze I, w którym q oznacza 0 lub 1, n oznacza 1 lub 2 gdy q = 0, lub n oznacza od 0 do 2 gdy q = 1,

R oznacza chlorowiec, przy czym gdy w cząsteczce występuje kilka rodników R, może on być taki sam lub różny od pozostałych, oraz

Ri oznacza wodór lub niższy alkil, niepkrstαwikny lub podstawiony niższą grupa dialk^aminową, zaś R2 oznacza fenyl podstawiony grupą, kαrbηmoilometkksylkwą karboksymetoksylową, Oenzyloksykalbknylkmeloksγ^;lową, grupą, metkksγkarbonylometkksylkwą, grupą, etoksykarbonylową, grupą karboksylową, fenylową, aminową, acefcaminkwą hydroksylową lub nitrową; karboksyl; otoksykarbonyl; niższą grupę N-aikilokarbamoilkwę.; pirydyl; N-bonzylopily^Irlyn-2-yl; lub naftyl, oraz

Ró oznacza wodór, metyl lub metoksyk^bonyl, lub jego sól.

Korzystnie przedmiotem wynalazku jest równier pochodna 7H-pirolk|2,3-d]pirymidγnγ o wzorze t, w którym q oznacza 1.

Korzystnie przedmiotem wynalazku jest ponadto pochodna 7H-pirolk[2.3-d]pi:rγmidynγ o wzorze I, wybrana spośród:

4-(3-chloroanilino--6-(pirγd-2-jjo)-7H-pirolo[2,3-dipπymidyny, chlorowodorku

4-(3-jhkiroanilino--6-(pily·d—2-ylo)-7I ^-piro1k[2,3-dipirymidγnγ.

4--(3-jłdoi·oamlino)-5-dimetyloaminometyio-6-(piryd-2-jγo))7H-piroio[2,3--ipilγmidγny,

4-j3-chloro-4--iuoiΌanilino)-6-(piryd-2-ylo.)-7H--iroilk2,3-dipiiymiryny.

4-(.3-jhoroanilino--5-melylo-6-(piryd-2-ylt))-jH-pirokk2,3-dipiryγnirγ^rny, Orkmowodkru.

4-(3-jhtóroαnilino--5-metylo-6-(.N-benzylkpirγryn-2-ylo)-71i--iioio-|'2,3--ipirymidγ'ny,

4-(3-cHoroanllino)-4-fluoroηniiioo--5-metyio-6-(piryd-2--lo))7H--poio[2,3-dipiilγmidγny.

4-(3-chloroanilino--6-(naft-2-ylo)-7Ii-piroki|2,3-dipirymidγny.

4-j3-jhloroanilino)-6-(2-hyγiroksyfenyk))-7H-piroio[2,3-d.ipirynlidyny,

4-(3-jhloroanilino)-6-(3-hydroksyfenylo)-7H-pirolo[2.3-dipirymidγny,

4-(^:3-choroanilino)-6-(4-hydroksyienylo)-7H-piroio[2,3-djpirymidyny,

4-(3-chloroanilino)-5-dimelγloaminomelyio-6-(4-hyrrkksyfenγio)-7I I-pirolo|2,3-d]pirγmidyny,

4-(3-jhloroanilino)-5-dimetγikammometykj-6-i'enylk-7iI--iiok)[2,3-d'|piryn^idyny.

4-j3-chkkroanilinoj-5-metγio-6--4-hydro0.tyγfnylo)-7H--irok)[2,3--ipiiymidyny,

4-(3-chloroanilino)-6-(4-nitrofenylo)-7H-pirolk[2,3-dipiIrγnidyny, oraz

4-(3-chloroanilino)-6-(4-&:ninkfenylk)-7H-pirolo[2,3-dipirγnidyny. oraz ich farmaceutycznie akceptowalnych soli addycyjnych z kwasami.

Ponadto, korzystnie przedmiotem wynalazku jest pochodna 7H-pirolk[2,3-d]pirymidyny o wzklpe I, wybrana spośród:

A) (R)-6-(4-ajmnofenylo)-4-j((-fenyloetylo)amino]-7H-piroio[2,3-dipiilyrnidyny.

b) (S)-6--4-aminofenylo)-4--((-fenyloetylo)amink]-7H-piroio[2,3-dipπly:nidyny.

c) 6-(4-amninofenylo)-4-benz\ioamino-7Ii-pirklk[2,3-dipirymirynγ,

d) 6--4-amłnofcnylo)-4-[[3-jh.lorokennyk^)an^ink]-7H--iiokk.2,3--ipiiymidyny,

e) (R)-ó--4-jjmnofenylo)-4- [( i tmetoktyγajbokyίobenzyiυ)] anπnk-7!ί-pirυhk2.3 - djpitymidyny,

f) (S)-6--4-αηιϊηοίόη\γΌ)--1--[ l-metoktyk)ηlonylobelnpyik)]aminlo-7H-pirolo [2,3 -d]pirymidyny,

g) 6--4-aαctylo£αmnofenylo)-4--3-jhlokoiαliiink)j7H-piioio[2,3-dipiirγnidyny.

h) 6-j4-kajbamoilkmetoksyfenγio.)-4-(3-jhloroaniilno)-7II-piro1o[2,3-di.pirymidyny,

i) 6--4-aminofenγlk)-4-j3-metyloanilino)-7H-pirolk[2,3-dipirymidyκly,

j) 6-(4-jminofenylk)-4-j3-c^ύokO-4-flfUkOkηiiino)-7H--irlko[2,3-dipiirγnidγny,

188 959

k) 6--3-pcetylopminofenylp)-4--3-phloPoaniiinp)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny,

l) 6p3-pminofenylp)-4p3-phlopopniiino)-7H-pπΌlp[2,3-d]pioymidyny,

m) 6--4-PajboPsymetoksJt^:enylo)-4--3-phlopoρnilino)-7H-pirolp[2,3-d]piIytnidyny,

n) 6-(4--benzyloksyk^n:bonylpmetoksy]fenylo)-4-(3-cjdoroanilino--7H-pirΌ)o[2,3-d]pirymidyny,

0) 6-(3 -karbamoilometoksyfeny)o--4-(3 -c hloroanilino)-7H-pirolp [2,3 ^pirymidyny,

p) 4-P3-phloPO¢Uliiinp)-6-metoksykeubonylometpksyfenylo)-7H-pirolp(2,3-d]pirymidyny,

q) 4--3-phlopoίaulino)-6--3-metoPsykajr)onylometoksyfenylo)-7H-pirolo[2,3-d]piiOl^^idyny,

r) ó-karboksy%-p3-phlopopnilino)-7Jl-pirolo[2,3p^]pirymidyny,

s) 4-(3-phkocoaulinp)-6-etoksykarbonylp-7FI-pirolp(2,3-d]pirymidyny,

t) 6pN-n-Pbtylo0εα0amo)lo)-4--3-phk)POPailino)-7FI-pirolo|2,3-d]pirymidyny,

u) 4--3-phloPoanilino)-6--4-ptoPsynaj0onylo)enylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny,

v) 6p4-PajObksy.fenylo)-4p33phlopopnilino)-7Π-pirolo [2,3-dd pirymidyny,

w) 6--benzylokarbamoilo)-4-(3-phloroajhIIno)-7FI-pirolp[2,3-d]pirymidyny,

x) 4p3-chloroanilino)-6pN-[3-metyloOuttl-pto]kajbam₀ilo)-7Π-piroko[2,3-d]pirymidyny oraz ich farmaceutycznie akceptowalnych soli.

Również korzystnie przedmiotem wynalazku jest pochodna 7II-pioolo[2.3-d]pirymidyny o wzorze I, wybrana spoóśód:

a) 4p3-phlopoaniiinp)-6p4-prooionyloaj·ninofenylo)-7II-pirolo(2,3-d]pirymidyny,

b) 4-(3-phlopo£nΰlino)-6-P(-propionylo^nainofenylo)-7H-pirolp[2,3-d]pirymidyny,

c) (R)-6p4-pcctyloominofenylo)-4--(l-Pfnyloetylo)amino]-7H-piIΌlo[2,3-d]pi]rlmidyny,

d) (R)-4-[(fenytoetylo)amino]-6--4-piopiopylo^uninpfenylp)-7H-pioolo[2,3-d]pirymidyny,

e) (R)-6P3-ajetγloaminofenyk)--4-|( 1 -fenyloetylo)amino]-7H-pioolp[2,3-d]pirymidyny,

f) 4--3-phlopo)aύiino)-6--4-izoPuttnrno£^ainofenylo)-7H-pioplp[2,3-d]pirymidyny,

g) 4-(3 -cjlloroanilmo)-6--4-piw’'ajo)loaminofenylo)-7H-pirolo pj-ddpirymidyny,

h) 4p3-pjdoPί)ίmilino)-6-I4-(DL-P-metγy)Pbt\y'lopmino)fenyk)]-7H-piro)p[2,3-ipiioτnίdyny,

i) 4p33phlorc>aj·lilino)-6--4-izzpγajeroloaminofenylρ)-7H-pioolo (2,3-d]pirnmidyny.

j) 4--3-phlopoajnlino)-6--3-izzPbtyryk)aminofenylp)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidγny,

k) 4-(3 - jdoPO£milinp)-6--4-ptylopminofenylo)-7H-pirolo [2,3-d]pirnmidyny,

l) 6--4-ptyloominoffnylo)-P-P( 1 --fnyklPtykpamiIK)]-7II-pir(Po(2,3-P]pirγmidyny

m) 4--3-phlopoanilino)-6--4-Pimetyk)aminofenylo)-7II-pirolp|2,3-d]pioymidγny,

n) 4--3-chlopoaniiino)-6--3-ptylopminofenylo)p7H-piro)o[2,3-d]pirymidγny,

o) ó-ty-dimet-doaminolenγlof-4-[(l-fenγlpftγlo)aminoj-7][I-pirolo[2,p-0|piryuudγna. oraz ich farmaceutycznie akceptowalnych soli.

Korzystnie przedmiotem wynalazku jest ponadto pochodna 7II-pilΌkr(2,3-d]pirymidynn o wzorze 1, wybrana spośród:

6--4-pminofennlo)-4--3 -matylobem:ylo)-7H-pirolo pj-d^arymidyny, (R)-6--3-pminofenylo)-4--[(l-fenyk)etylo)aminp]-7H-pirolp[2,3-d]pirymidyny, (R, S)-6--4-pjanoPf nyk))-P-- [ --3-chłopoPfnylo')etykpamino] -7H-pirok) [2,3 -d]pirymidyny.

(R)-4-[(l-fenyloetylo)amino]-6--4-propionyloίjainofenylo)-7H-pkolp[2,3-d]pirnιaidyny, (R)-6--(-izoPutytylopnanofenylo)4-[(l-fenylpetylo)aalnιo]-7H-pioplp[2,3-d]pirymidnny, (R)-6--4-izzPuttnrnoίamnpfenylo)-4-[(l-fenyloetylp)amino]-7H-pirolo[2,3-d]piΓnaidyny, (2)-6--4-piwajo)loamiIκfenyloP4-j(l-fennkκtyk^)aminoj-7FI-pirolo(2₁3-d]pirnnhdyny, (R)-6--(-piwajo)lo;aainofennlp)-4-[(l-fenyloetylρ)amino]-7H-pirplp(2,3-d]pirymidyny,

4-(3-chlopoaniiino)-6--3-PtoPsγyaj0onylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny,

4p3-phkpίPjnilino)-6--3-kaj0oksyfenγίo)-7H--iπPp[2,3-d]pirymidyny,

4--3-phloroajulino)-6-(4-matoksyk£u·bonylofenylo)-7H-pirolp[2,3-d]piIymidnny,

4-(3-phlopo)^ύiino⁾-6-^-4-^-ro^py^loksykaj^oony^lo^fenylo)-7H-pⁱrolo(2,³-d]pⁱionaidnny

4--3-phlopoaniiinp)-6--4-izzpropyloksyk^u·bonylofenylo)-7H-pkplo[2,3-d]pirnmidyny,

4--3-phlopo£miiinp)-6--4-izoPutyloksyk^ubonylofenylp)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny,

4--3-phlopoΣmilinp)-6--4--imatylopminokarbonylρfenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny,

4--3-phlopo^^'^lino)-6--4--ietylopnaaokίj·bonylρfenylp)-7H-pirolo(2,3-d]pirymidyny, (R)-6--4-Pieΐyloaminofenylo--4-[(1 -fenyloetylp)ammo]-7H-pirolp [2,3-d]pionmidyny,

4--3vphlopopniiino)-6--3-Pimatyloaminofennio)-7H-pirolo[2,3-d]piirntaidyny,

188 959

4--3-cCloroanilino)-5cdimetyl(nΉninnmelylc-6-(4-hydroksyf'enyk>--7H-pirolo[2.3-d]pirymidyny,

4-(3 lino)-6-fN,N-dimetylokarbamoilo)-7H-pirolo [12,3 -d |pirymidyny,

6-aminok.arbonylo-4-(3-chloroanilmo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny,

4-(3-clllorolalilino)-6-metyloa:minokarbonylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny,

4-(3-chloroanilino)-6-hydroksymetyk>-7H-pilΌk> [2,3-djpirymidyny,

4-(3-chkoΌ^anilino)-6)formylo-7H-piΓolo[2,3-d]pirymidyny, (R)-6-etoksykarbonyoo-4- [ 1 -fenyloetyloamino^H-pirolo [:2,3 ^ρίΓνη^γπγ, [ 1 - fenyloetyloamino] -7H-pirolo [2,3-d]pirγmidyny, (R)-6-karbamoilo-4c [ 1 -fenyloetyloamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirymdyny, (R.)-6-cyjano-4-1 -fenyloetyloamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirymdyny,

4-(3 -chloroanilirloC-6-cyjano-7H-pirolo [2,3 (R)-6-formylO)4-)l)fenyloetyloamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirymίdyny, (R)-6-mninomety'lo-4-[l)fenyloetyloamino]-7H-pirolo[2,3-d]piry:midyny,

6-aιmmometylo-4-(3-chloroanilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny,

4-(3-clllolOlmiiino)-6-)dimetyloaminometylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny, (R)-6--dimetyloaminometylo--4-[l-fenyloetyloamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirynidyny, (R)-6-(piperazynometylo)-4-[ 1-fenyloetyloamino]-7H-piIΌlo[2,3-d]pirymidyny,

4-(3 -chlor0amlmo)-6-(piperazymometylo)-7I I-pirolo [:2,3 ^pirymidyny,

4-(3-chloroanilmo)-6-metoksymetyΊo-7H-pirokl[2,3-d]pirymidyny,

6--N-ferttCllrydokajbarnoilo))4-)3-chk)loaniimo)-7II-pirolo[2,3-d]pirymidyny,

4-(3-cCloro£alilino)-6-)N,N-dimetyloaminometylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirynidyny,

6-karb(lksy-4-)3-chkκoanilmo)-5-metγlo-7II-cirolo[2,3-d]pirymidytny,

4-(3 -chloroamlmo)-6~formylo-5-metylo-7H-pirolo [2,3-djpirymidyny,

4- )3-cCloloanilino)-6-hydroksymetylo-5-met.ykl-CH-cirok)[2,3-d]pirym^dyny,

5- karboksy-4-f3-cCloroarlilino)-6-mety]o-7U-cirol0[2,3-C]pirymidyny,

4--3-cbk)roanilino)-5)formyk^-6-metylo-7H-piIΌk)[2,3~-l]piryrnidyny,

4-(3-chloIΌanilino)-5)hydroksymetylo-6-metylo-7H-cirolo[2,3-d]pirynidyny, oraz ich farmaceutycznie akceptowalnych soli.

Korzystnie przedmiotem wynalazku jest także (R)-4-f(l-fenyloetylo)aminof-6-(3-plΌpionyloaminofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna lub jej farmaceutycznie akceptowalna sól.

Korzystnie przedmiotem wynalazku jest także (R)-6-(4-hydroksyfenylo)-4-f(l)fenyloetylo)jmino]-7H-pirolo[2,3-d]pirynidyna lub jej farmaceutycznie akceptowalna sól.

Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej 7H-pirolo[2,3-d]pirymndyny o wzorze I lub jej farmaceutycznie akceptowalnej s^oli do wytwarzania leku do leczenia człowieka lub zwierzęcia.