CZ20013465A3 - Aminopyrimidiny jako inhibitory sorbitoldehydrogenasy - Google Patents

Aminopyrimidiny jako inhibitory sorbitoldehydrogenasy Download PDF

Info

Publication number
CZ20013465A3
CZ20013465A3 CZ20013465A CZ20013465A CZ20013465A3 CZ 20013465 A3 CZ20013465 A3 CZ 20013465A3 CZ 20013465 A CZ20013465 A CZ 20013465A CZ 20013465 A CZ20013465 A CZ 20013465A CZ 20013465 A3 CZ20013465 A3 CZ 20013465A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
group
alkoxy
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ20013465A
Other languages
English (en)
Inventor
Margaret Yuhua Chu-Moyer
Jerry Anthony Murry
Banavara Lakshmann Mylari
William James Zembrowski
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20013465A3 publication Critical patent/CZ20013465A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Aminopyrimídiny jako . inhibitory sorbitoldehydrogenasy
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů pyrimidinu a použití těchto derivátů a příbuzných sloučenin k inhibici ' sorbitoldehydrogenasy (SDH), ke snižování hladiny fruktosy nebo · k léčbě komplikací diabetů j.ako je diabetická neuropatie, diabetická retinopatie, diabetická nefropatie, diabetická kardiomyopatie, diabetická mikroangiopatie a'diabetická makroangiopatie savců. Vynález se rovněž vztahuje na farmaceutické kompozice obsahující uvedené deriváty pyrimidinu a příbuzné sloučeniny. Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující kombinaci inhibitoru sorbitoldehydrogenasy obecného vzorce (I) a inhibitoru aldosareduktasy· a použití těchto kompozic k léčbě nebo prevenci komplikací diabetů u savců. Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující kombinaci inhibitoru sorbitoldehydrogenasy obecného vzorce (I) a inhibitoru NHE-1 a použití těchto kompozic k omezení poškození tkání následkem ischémie a zejména k prevenci perioperativního ischemického poškození ......myokardu.
Dosavadní stav techniky
S.Ao a sp., Metabolism, 40, 77-87 (1991) prokázali, že při farmakologicky vyvolaném snížení' koncentrace fruktosy v nervech diabetických krys dochází k významnému zlepšení jejich funkce (založenému na rychlosti nervového přenosu) a že uvedená zlepšená funkce souvisí více se snížením.koncentrace fruktosy v nervu než se snížením sorbitolu v nervu. Podobné výsledky uvádějí N.E..Cameron a M.A.Cotter, Diabetic Medicine, 8, Suppl.l, 35A-36A (1991). V obou výše uvedených případech·
bylo sníženi koncentrace fruktosy dosažené použitím vysokých dávek inhibitorů aldosareduktasy, které inhibuji tvorbu sorbitolu, prekurzoru fruktosy, z glukosy prostřednictvím enzymu aldosareduktasy.
V U. S.patentech, č. 5, 138-, 058, a 5,215,990, které jsou
včleněné do tohoto textu odkazem,, jsou uvedené sloučeniny
obecného vzorce R\ XR3 N I ΊΓ R ,xAN'íÁ>R.
kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený v příslušných pracech. Uvedené sloučeniny jsou popsané prostředky pro hodnocení inbitorů aldosareduktasy prostřednictvím aktivity uvedených sloučenin akumulovat sorbitol.
Ve vydaných U.S.patentech č.5,728,704 a 5,866,578, které jsou včleněné do tohoto textu odkazem, se uvádějí sloučeniny obecného vzorce A
A kde R1 až R5 mají význam uvedený v příslušných popisech.
Kromě toho se v·U.S. 5,728,704 uvádí, že uvedené sorbitoldehydragenasové sloučeniny jsou prospěšné při léčbě komplikací diabetů.
Deriváty pyrimidinu obecného vzorce A uvedeného níže a jejich farmaceuticky přijatelné sole snižují hladiny fruktosy v tkáních savců které diabetes postihuje (např. tkáň nervů, ledvin, a sítnice) a jsou vhodné pro léčbu a prevenci komplikací diabetů popsaných výše. Uvedené sloučeniny nebo jejich metabolity in vivo, jsou inhibitory enzymu sorbitoldehydrogenasy, který katalyzuje oxidaci sorbitolu na fruktosu. '
Podstata vynálezu
Vynález se vztahuje na sloučeninu obecného vzorce (I)
I její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva, kde
R1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující formyl, acetyl, propionyl, karbamoyl nebo -C(OH)R4R5;
R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, methyl, ethyl a hydroxy-(C1-C3) alkyl;
R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík (C1-C4) alkyl nebo (C1-C4) alkoxy;
R3 znamená radikál obecného vzorce ze skupiny:
• · kde uvedený radikál R3a je v kruhu dále substituovaný substituenty R'6, R7 a R8;
uvedený radikál R3b je v.kruhu dále substituovaný substituenty R18, R19 a R20; , ...
G, G1 a G2 jsou samostatné a každý znamená vodík a R6 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C4)alkyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, hydroxy- (Ci~ C4)alkyl nebo fenyl případně nezávisle substituovaný až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(CiC4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl nebo (C1-C4) alkoxy, kde uvedený (C1-C4) alkyl v definici R6 a uvedený (C1-C4) alkoxy v definici R6 je případně a nezávisle substituovaný áž pěti atomy fluoru; R7 a R8 každý nezávisle znamená vodík nebo (C1-C4)alkyl; nebo . G a G1 jsou spojené.a znamenají (C1-C3)alkylenovou skupinu, a R6, R7, R8 a G2 znamenaji-- vodík; nebo
G1 a G2 jsou spojené a znamenají (C1-C3)alkylenovou skupinu, a R6, R7, R8 a G znamenají vodík;
q znamená 0 nebo 1;
X znamená kovalentní vazbu, skupinu'ze skupiny zahrnující
- (C=NR10)-, oxykarbonyl, vinylenylkarbonyl, oxy(CiC4) alkylenylkarbonyl, (C1-C4) alkylenylkarbonyl, (C3C4)alkenylkarbonyl, thio(C1-C4)alkylenylkarbonyl, vinylenylsulfonyl, sulfinyl-(C1-C4)alkylenylkarbonyl, sulfonyl(C1-C4) alkylenylkarbonyl nebo karbonyl (C0-C4) alkylenylkarbonyl; kde skupiny zahrnující oxy(C1-C4)alkylenylkarbonyl, (Ci~
C4) alkylenylkarbonyl, (C3-C4) alkenylkarbonyl, thio(CiC4)alkylenylkarbonyl ve významu X jsou každá případně a nezávisle substituované až dvěma (Ci~C4) alkýlovými, benzylovými nebo Ar skupinami; uvedená vinylenylsulfonylová a uvedená vinylenylkarbonylová skupina ve významu X jsou případně a nezávisle .substituované na jednom nebo dvou vinylenylových atomech uhlíku skupinou ze skupiny zahrnující (C1-C4)alkyl, benzyl nebo Ar; a uvedená karbonyl(C0-C4)alkylenylkarbonylová skupina ve významu X je případně nezávisle substituovaná až třemi skupinami ze skupiny zahrnující (C1-C4)alkyl, benzyl nebo Ar;
R10 znamená vodík nebo C1-C4) alkyl;
R9 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (C3C7) cykloalkyl, Ar1- (C0-C3) alkylenyl nebo (Ci-C6) alkyl s případnou substitucí až pěti atomy fluoru; s výhradou, že když q=0 a X znamená kovalentní vazbu, oxykarbonylovou nebo (C1-C4) alkylenylkarbonylovou. skupinu, tak R9 neznamená (Cj.C6) alkylovou skupinu;
Ar a Ar1 nezávisle znamenají plně nasycený, částečně nasycený nebo plně nenasycený pěti- až osmičlenný kruhpřípadně obsahující až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo bicyklický kruh obsahující dva kondenzované nezávisle zvolené částečně nasycené, plně nasycené nebo plně nenasycené pěti- až sedmičlenné kruhy, které, každý samostatně, mohou případně obsahovat až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík, nebo tricyklický kruh obsahující tři kondenzované nezávislé zvolené částečně nasycené, plně nasycené nebo plně nenasycené pěti- až sedmičlenné kruhy, které, každý samostatně, mohou případně
obsahovat až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík, kde uvedený částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený monocyklický kruh, bicyklický kruh nebo tricyklický případně obsahuje jednu nebo dvě oxoskupiny jako substítuenty na atomu uhlíku nebo jednu nebo dvě oxoskupiny jako substítuenty na atomu síry.
- Ar a Ar1 jsou případně nezávisle substituované na atomu uhlíku nebo dusíku, na jednom kruhu v případě monocyklické skupiny, nebo na jednom nebo na obou kruzích v případě bicyklické skupiny, nebo na jednom, dvou - nebo třech kruzích v případě tricyklické skupiny, celkem, až .čtyřmi substítuenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující R11, R12, R13 .a R14; .kde R11, R12, R13 a R14 znamenají samostatné skupiny a každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující halogen, formyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Οι-Οθ) alkylenyloxykarbonyl, (Ci~ C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, C (OH) R15R16, naftyl, fenyl, imidazolyl, pyridyl, triazolyl, morfolinyl, (C0-C4)alkylsulfamoyl,
N- (C0-C4) alkylkarbamoyl, N, N-di- (C1-C4) alkylkarbamoyl, N-fenylkarbamoyl, N- (C1-C4) alkyl-N-fenylkarbamoyl, N,N-difen.ylkarbamoyl, (C1-C4) alkylkarbonylamido, (C3-C7) cykloalkylkarbonylamido, fenylkarbonylamido, piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, kyan, benzimidazolyl, amino, anilino, pyrimidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, thienyl, thiazolyl, benzothiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroisochinolyl, benzoxazolyl, pyridazinyl, pyridyloxy, pyridylsulfanyl, furyl·, .
8- (C1-C4) alkyl-3, 8-diaza[3.2 . ljbicyklooktyl, 3,5-dioxo-l, 2,4-triazinyl, fenoxy, thiofenoxy, (C1-C4)alkylsulfanyl, (CxC4) alkylsulfonyl, (C3-C7) cykloalkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedené skupiny ze skupiny zahrnující naftyl, fenyl, pyridyl, piperidinyl, • 9 ΦΦ MM ·♦ »Φ ·· Φ· Φ Φ Φ · Φ · » φ φ φ Φ Φ · - · • ····· ΦΦΦ Φ . Φ Φ ΦΦΦΦΦ· φφ» φφφ »» · φφ φφφφ benzimidazolyl, pyrimidinyl, thienyl, benzothiazolyl, pyrrolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroisochinolyl, benzoxazolyl, pyridazinyl, pyridyloxy, pyridylsulfanyl, furyl, thiofenoxy, anilino a fenoxy ve významu R11, R12, R13 a R14 jsou případně substituované až třemi substituenty které znamenají skupiny nezávisle -zvolené -ze. skupiny zahrnující hydroxy,........
halogen, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (Ci~ C4)alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (CiC4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedené skupiny ze skupiny zahrnující imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, th-iazolyl a pyrazolyl ve významu R11, R12, R13 a R14 jsou případně substituované až dvěma substituenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(Ci-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(Ci~ C4)alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedená morfolinylová skupina ve významu R11, R12, R13 a R14 je případně substituované až' dvěma substituenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující (Ci~ C4) alkyl; kde uvedená pyrrolidinylová skupina ve významu R11, R12, R13 a R14 je případně substituované až dvěma substituenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny' zahrnující hydroxy, hydroxy- (C1-C3) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (CiC4)alkyl, (C1-G4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedená piperazinylová skupina ve významu R11, R12, R13 a R14 je případně· substituované až třemi substituenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující (Ci-‘ C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, hydroxy- (C1-C3) alkyl, fenyl, pyridyl, (C0-C4) alkylsulfamoyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedená triazolylová skupina ve významu
R11, R12, R13 a R14 je případně substituované skupinou ze skupiny
« • »· ···# • 9 • 9
·· • · • 9 9 • 9 ·
• 4 • 9 9 » •
•
• • • • · 9 9 •
·*· ·♦· ·· 99
zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(Ci~C4) alkyl, (CiC4) alkoxy^ (C1-G4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedená tetrazolylová skupina ve významu R11, R12, R13 a R14 je případně substituované skupinou ze skupiny zahrnuj ící - hydroxy- (C2-C3) alkyl nebo .JC1-C4). alkyl· případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a kde uvedená fenylová a pyridylová skupina, které jsou případnými substituenty na piperazinové skupině ve významu R11, R12, R13 a R14 jsou případně substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (Ci~C4) alkoxy-(Ci~ C4) alkyl, (Cx-C4) alkyl případně .substituovaný až-pěti atomy fluoru a - (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; nebo
R a R na sousedících atomech uhlíku jsou spojené a znamenají -CH2OC (CH3) 2OCH2- nebo -O-(CH2)p-0-, a R13 a R14 jsou samostatné a každý nezávisle znamená vodík nebo (Ci~ C4) alkylovou skupinu;
p znamená 1, 2 nebo 3; . ·. ...
16
R a R jako samostatné skupiny každá nezávisle znamena skupinu ze skupiny Zahrnující vodík a (C1-C4)alkylovou skupinu případně substituovanou až pěti atomy fluoru; nebo R15 a R16 jsou samostatné skupiny a R15 znamená vodík a R16 znamená skupinu- ze skupiny zahrnující - (C3-C6) cykloalkyl,' hydroxy-(CiC3) alkyl, fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, -furyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, benzothiazolyl nebo benzoxazolyl; nebo R15 a R16 jsou spojené a znamenají (C3Cg)a1kylenovou skupinu;
G3, G4 a G5 jako samostatné skupiny každá znamená vodík; r znamená 0; R18 skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C4) alkyl/ (C1-C4) alkoxykarbonyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, hydroxy-(C1-C4) alkyl nebo fenyl případně nezávisle substituovaný až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, . hydroxy- (C.1-C4).alkyl, (C1-C4) alkoxy- (ChC4) alkyl, (C1-C4) alkyl, nebo (C1-C4) alkoxy, kde uvedený (CxC4) alkyl ve významu R6 a uvedený (C1-C4) alkoxy ve významu R6 jsou případně a nezávisle substituované až pěti atomy fluoru; a R19 a R20 každý nezávisle znamená .(C1-C4.) alkylovou skupinu; nebo
G3, G4 a G5 jako samostatné skupiny každá znamená vodík; r znamená 1; R18 skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (Cx-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl, (C1-C4) alkoxy- (Cx-C4) alkyl, hydroxy-(Cx-C4) alkyl nebo fenyl případně nezávisle substituovaný až třemi skupinami ze skupiny'zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(0χ-04) alkyl, (Cx-C4) alkoxy-(ΟχC4)alkyl, (Cx-C4)alkyl nebo (C1-C4) alkoxy, kde uvedený (Cx~ C4) alkyl ve významu R6 a uvedený (C1-C4) alkoxy ve významu R6.. jsou případně a nezávisle.substituované až pěti atomy fluoru; a R19 a R20 každý nezávisle znamená vodík nebo (C1-C4) alkylovou skupinu; nebo . . . ..
G3 a G4 jsou spojené a znamenají (C1-C3) alkylenovou skupinu; r znamená 0 nebo 1; a R18, R19, R20 a G5 znamenají vodík; -nebo - ·.. · - . .
G4 a G5 jsou spojené a znamenají (CX-C3) alkylenovou skupinu; r znamená 0 nebo 1; a R18,· R19, R20 a G3 znamenají vodík;
R17 znamená skupinu ze skupiny zahrnující SO2NR21R22, CONR21R22, (C1-C6).alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkylkarbonyl, Ar2-karbonyl, (Ci-C6) alkylsulfonyl, (Ci-Cg) alkylsulfinyí,
Ar2-sulfonyl,. Ar2-sulf inyl a (Ci-C6) alkyl;
R21 a R22 jako samostatné skupiny, každý nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Ci~C6)alkyl, (C3-C7) cykloalkyl- a Ar2- (C0-C4) alkylenyl; nebo . R21 a R22 jsou spojené a společně s atomem dusíku ke: kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, azepinyl, azabicyklo[3.2.2]nonanyl, azabicyklo[2.2 . Ijheptyl, 6, 7-dihydro-5H-dibenzo[c, ejazepinyl,
1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl nebo 5,6,7,8-ťetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidinyl; kde uvedený azetidinyl ve významu R21 a R22 je případně nezávisle substituovaný jednou skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený pyrrolidinyl, piperidinyl, azepinyl ve významu R21 a R22 je případně nezávisle substituovaný až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený morfolinyl ve významu R21 a R22 je případně substituovaný až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený piperazinyl ve významu R21 a R22 je případně nezávisle substituovaný až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze
skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, (Ci~ C4) alkoxykarbonyl a. (C1-G4) alkyl· případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl a uvedený 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidinyl ve významu R21 a R22 jsou případně nezávisle substituované až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze 'skupiny zahrnuj ící hydroxy,amino, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (G1-C4) alkoxy- (CiC4) alkyl, (C1-C4) alkyl ' případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a uvedený 6‘, 7-dihydio-5H-dibérízo[c, ejazepinyl ve.' významu R21 a R22 je případně nezávisle substituovaný až čtyřmi skupinami nezávislé zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (Ci— '
C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (Ci-C4)~alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený pyrimidinyl, pyridyl a fenyl které jsou případnými substituenty na uvedeném piperazinu ve významu R21 a R22 jsou případně substituované až třemi skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl, případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4) alkoxy přípacině substituovaný až pěti atomy fluoru;
Ar2 nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny uvedené výše pro Ar a Ar1;
Uvedený Ar2 je případně nezávisle substituovaný způsobem uvedeným výše pro Ar a Ar1; R23 znamená CONR25R26 nebo SO2R25R26, kde R25 znamená vodík, (C1-C4) alkylovou skupinu nebo Ar3- (C0-C4) alkylenylovou skupinu a
R znamená Ar - (C0-C4)alkylenylovou skůpinu; s výhradou, že když Ar3 znamená fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou skupinu, tak R23 nemůže.znamenat CONR25R26 kde R25 znamená vodík nebo Ar3 a R26 znamená Ar3; .
R24 znamená skupinu, ze-skupiny zahrnující vodík, (Cj.C4) alkyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, .hydroxy-.(C1-C4).alkyl nebo fenyl případně ; substituovaný, až třemi skupinami zvolenými ze skupiny .zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-{Ci-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl · .nebo (C1-C4) alkoxy kde uvedený. (C1-C4) alkyl ve významu R6 nebo _ (C1-C4) alkoxy ve významu R6 je případně. substituovaný'až pět i - . atomy fluoru; .
Ar3 nezávisle znamená skupinu uvedenou výše pro Ar a Ar1 ;
kde uvedený.Ar3 je případně nezávisle substituovaný způsobem popsaným výše pro Ar a Ar1;
R27 znamená vodík nebo (C1-C4) alkylovou skupinu;
O 9 Q
R a R každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy,. halogen, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (Ci~ . C4) alkoxy-(C1-.C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru, (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru, fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxa.zolyl, fenoxy, thiofenoxy, SO2NR30R31, CONR30R31 nebo NR30R31; kde uvedené skupiny ze skupiny zahrnující thienyl, pyrimidinyl/ furyl, thiazolyl a oxazolyl ve významu R28 a R29 jsou případně substituované až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (Ci~· C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluóru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a kde skupiny ze skupiny.zahrnující fenyl, pyridyl, fenoxy a thiofenoxy ve významu R28 a R29 jsou případně substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (Ci— C4)alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru, (C1-C4) .alkoxy případně-substituovaný až pěti atomy fluoru;
O Λ O 1
R a R každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C4) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl* nebo fenyl, kde- uvedená fenylová- skupina je případně substituovaná až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (Ci~C4)alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až- pěti atomy fluoru; nebo ·
R30 a R31 společně, s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoři skupinu ze skupiny zahrnující indolinyl·, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl nebo morfolinyl; kde uvedená pyrrolidinylová a piperidinylová skupina ve významu substituentů R30 a R31 je případně substituovaná až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(CiC4).alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo' (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluorů; a kde uvedená indolinylová a piperazinylová skupina ve významu substituentů R30 a R31 je případně substituovaná až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkóxýkarbonyl; (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti- atomy fluoru; a kde uvedená morfolinylová skupina ve významu substituentů R30 a R31 je případně substituovaná až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (CiC4)alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Ci~ • · ·· ···· ·»' ·· • · ·· ·· · ····
C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
A znamená N případně substituovaný vodíkem nebo (Ci~
C4)alkylovou skupinou a B znamená karbonylovou skupinu; nebo A znamená karbonylovou skupinu a B znamená N případně substituovaný vodíkem nebo (C1-C4)alkylovou skupinou;
R32 znamená vodík nebo (C1-.C4) alkylovou skupinu; .
R33 znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, oxazolyl, benzyl, chinolyl, isochinolyl, ftalizinyl, chinoxalinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzofuranyl nebo benzothienyl; kde uvedený fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, oxazolyl, benzyl, chinolyl, isochinolyl, ftalizinyl, chinoxalinyl,. benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzofuranyl a benzothienyl ve významu R33 jsou případně substituované' až třemi skupinami ze skupiny zahrnující fenyl, fenoxy, NR34R35, halogen, hydroxy, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy. fluoru, nebo (C1-C4) alkoxy. případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
R34 a R35 každý nezávisle, znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C4) alkyl, fenyl nebo fenylsulfo.nyl; kde uvedená fenylová skupina a. fenylsulfonylová skupina ve významu R34 a R35 jsou případně substituované až třemi skupinami ze skupiny zah-rnuj.ící. halogen,, hydroxy, (C1-C4.) alkyl, případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
D znamená CO, CHOH nebo CH2;
E znamená O, NH nebo S;
37· ·
R a R jako jednotlivé skupiny každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyan, hydroxy, amino, (Οχ-Οβ) alkylamino, di (C.i-Cg).alkylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, (Cx-CJ alkoxy-(Ci~C4)alkyl, hydroxy-(C1-C4).alkyl, Ar4, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; · -
R38, R39 a - R40 každý nezávisle . znamená vodík nebo (Cx-Cí)-alkyl;
Ar4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl nebo pyridazinyl; kde uvedený Ar4 je případně substituovaný až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; nebo.
R a R společně.s atomy uhlíku ke. kterým, j sou připojené znamenají -0-(CH2) t-0~;
t znamená 1, 2 nebo 3;
Y znamená (C2-Cg)alkylenovou skupinu;
R44, R45 a R46 každý nezávisle znamená vodík nebo (Οχ-Οβ) alkylovou skupinu;
man každý nezávisle znamená 1, 2 nebo 3 s výhradou, že součet m a n je 2, 3 nebo 4;
• · ··♦··· ·· ·· ·· ·· · · · · · · · • ····· ··· · • · ··· ··· ·<· ··· ·· * ·· ···· k znamená O, 1, 2, 3 nebo 4;
Y znamená· kovalentni vazbu, karbonylovou, sulfonylovou nebo oxykarbonylovou skupinu; . ..
R43 znamená skupinu ze skupinyzah.rnujici.iC3C?) cykloalkyl, Ar5-(C0-C4) alkylenyl, NR47R48 nebo (Gi-C-g) alkyl případně substituovaný jedním.až. pětiatomy fluoru;
s výhradou, že když Y1 znamená kovalentni vazbu nebo oxykarbonylovou skupinu, tak R43. neznamená NR47R48;
R47 a R48 v případě že znamenají samostatné skupiny, každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ar5, (.Ci-C6) alkyl a Ar5- (Co-C4) alkylenyl; nebo
R47 a R48 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, azepinyl, azabicyklo[3.2·. 2]nonanyl, azabicyklo[2.2 . ljheptyl, 1,2,3,4tétrahydroisóchinolyl, 6,7-dihydro-5H-dibenzo[c, ejazepinyl nebo 5, 6, 7,8-tetrahydropyriďo[4,3-d]pyrimid'iňyl; kde uvedená azetidinylová skupina ve významu R47 a R48 je případně substituovaná jednou skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (Cx-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4)alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1.-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená pyrrolidinylová, piperidinylová a azepinylová skupina' ve významu R47 a R48 jsou případně substituované až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(Ci— C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená morfolinová skupina ve významu R47 a R48 je případně substituované až dvěma • · ·· φφφφ φφ φφ • Φ ®4 · Φ 4 4 444 • · 444 φ φ· • 4 444444
444 4 44 44 φ φφ φφφφ skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(Οχ-Οή) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená piperazinylová,
1,2,3,4-tetrahydroisochinolylová a 5,6,7,8-tetrahydro[4,3djpyrimidinylová skupina ve' významů R47'a'R48 jsou' případně substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino/'halogen, hydroxy-(C1-C4)'alkyl', (C1-C4) álkoxy(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru, nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy' fluoru; a uvedená 6, 7-dihydro-5H-dibenzo[c, e.Jazepinylová skupina ve významu R47 a R48 je případně substituovaná až čtyřmi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
Ar5 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupin výše uvedených pro Ar a Ar1 ;
Ar5 je případně'nezávisle substituovaný způsobem popsaným výše pro Ar a Ar1;
R42 a R42a každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (C3~C6) cykloalkyl, Ar6- (C0-C3) alkylenyl, Ar6(C2-C4) alkenyl, Ar6-karbonyl nebo ' (Ci-C6) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
Ar znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupin výše uvedených pro Ar a Ar1 ; . .
Ar6 je případně nezávisle substituovaný způsobem popsaným výše pro Ar a Ar1; a
R41 a R41a každý nezávisle znamená vodík nebo (Ci~
C4)alkylovou skupinu.
Výhodná skupina sloučenin obecného vzorce (I) označená .jako skupina A, zahrnuje, sloučeniny obecného vzorce- (I) , jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin nebo' uvedených proléčiv, kde
R3 znamená skupinu- obecného vzorce
substituovanou R18, R19 nebo R20;
G3, G4 a G5 jsou samostatné skupiny a každá znamená vodík, r znamená 0 a R18 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl nebo fenyl případně substituovaný až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halog'en, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-.C4) alkoxy- (Ci~ C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; R19 a R20 každý nezávisle znamená (C1-C4) alkylovou skupinu;
G3, G4 a G5 znamenají samostatné skupiny kde každá znamená vodík, r znamená 1;. a R18 znamená skupinu ze' skupiny zahrnující vodík, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl nebo fenyl případně substituovaný až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, ' (C1-C4) alkoxy- (Ci~ C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy • · ·· <·· ·♦ ·· ·· ·· · · · ·+·· • 9 9 9 9 9 99
999 999 99 · «»·**· fluoru; R19 a R20 každý nezávisle znamená vodík nebo (Ci~ C4) alkylovou skupinu; · · '' nebo G3 a G4 jsou spojené a tvoří (C1-C3) a.lkylenovou skupinu; r' znamená 0 nebo 1; a R18, R19, R2·0 a- G5 znamenají vodík;, nebo . -4-:-. ··.-.·· ·· - - ·.· -· · -.--.1 >··’— ·-'<
nebo G4 a G5 j sou spojené a tvoří. (C1-C3) alkylenovou skupinu; r znamená 0 nebo 1; a R18, R19, R20 a G3. znamenají vodík; - .R17 znamená skupinu ze skupiny zahrnující SO2NR21R22, CONR21R22, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci~Ce) alkylkarbonyl, Ar2-karbonyl, (Οχ-Ο6) alkylsulfonyl, (Ci-Ce) alkylsulfinyl, Ar2-sulfonyl, Ar2-su.lfinyl a (Οχ-Οβ) alkyl; '
R21 a R22 v případě že jsou samostatné skupiny každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Ci-Ce) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl a Ar2- (C0-C4) alkylenyl; nebo - ’ - - ·
R21 a R22 jsou spojené a společně s atomem dusíků ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, azepinyl, azabicyklo[3.2.2]nonanyl, azabicyklo[3.2 . ljheptyl, 6, 7-dihydro-5H-dibenzo[c, ejazepinyl,
1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl nebo 5,6,7,8-tetrahydro[4,3djpyrimidinyl; kde uvedená azetidinylová skupina ve významu R21 a R22 je případně nezávisle substituovaná jedním substituentem který znamená skupinu ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedená
• 9 99 ···· • to ··
«· « · • • « • • • ·
to • • · • 9 L«
• • 9 • · • • to
• · to 999 • to • « 9 • •to·
pyrrolidinylová, piperidinylová, morfolinylová a azepinylová skupina ve významu R21 a R22 jsou případně nezávisle substituované až dvěma substituenty, který znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl·,. (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti,atomy fluoru nebo- (C1-Ó4) alkoxy ,· případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedená . morfolinylová skupina ve významu R21 a· R22 je případně substituovaná až dvěma substituenty·,, kde každý znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo.(C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená piperazinylová skupina ve významu R21 a R22 je případně nezávisle substituovaná až třemi substituenty, které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl a (C1-C4)alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedené 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylová a 5,6,7,8tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidinylová skupina ve významu R21 a R22jsou případně nezávislé substituované až třemi substituenty ;které nezávisle znamenají* skupiny zvolené ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, halogen, hydroxy-(C1-C4)alkyl, ’ (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená pyrimidilová, pyridylová a fenylová skupina, které mohou znamenat substituenty na uvedené, piperazinové skupině ve významu’R21 a R22,' mohou'být případně substituované třemi substituenty, které znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a uvedená 6,7dihydro-5H-dibenzo[c, ejazepinylová skupina ve významu R21 a R22 je případně substituovaná až čtyřmi substituenty, které nezávisle znamenají skupiny .zvolené ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, halogen, hydroxy-(C1-C4)alkyl,.
(C1.-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C.1-.C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4) a-lkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru. . .. .. ...... .
Další výhodnáskupina -sloučenin obecného vzorce (I),. označená jako skupina B, zahrnuje sloučeniny, obecného vzorce (I.) , jejich proléčiva a. farmaceuticky přijatelné .sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, kde
R3 znamená -
R23 znamená CONR25R26 nebo .SO2R25R25, kde R25 . znamená vodík., (C1-C4) alkylovou skupinu nebo. Ar3- (C0-C4) alkylenylovou skupinu a R26 znamená Ar3- (C0-C4) alkylenylovou skupinu; s, výhradou,. že když Ar3 znamená fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou skupinu, tak R23 nemůže znamenat CONR25R26 kde R25 znamená vodík nebo Ar3 a R26 znamená.Ar3; ..
R24 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (CiC4).alkyl, - (C1-C4) alkoxykarbonyl, nebo fenyl případně substituovaný až třemi (C1-C4) alkylovými skupinami s případnou substitucí až pěti atomy fluoru, (C1-C4)alkoxyskupinami s případnou substitucí až pěti atomy fluoru, halogenskupinami, nebo hydroxy- (C1-C3) alkylovými skupinami.
Další výhodná skupina sloučenin obecného vzorce (I), označená jako skupina C, zahrnuje·sloučeniny obecného vzorce (I), jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených: proléčiv, kde
R3 znamená
R27 znamená vodík , nebo Ci~C4) alkylovou skupinu; .
R28 a R29 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, halogen, hydroxy-(Ci-C4)alkyl, (Ci~
C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (Ci-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru, (Ci~C4) alkoxy případně .substituovaný až .. pěti . atomy fluoru, fenyl, pyridyl,.pyrimidinyl, .thienyl, furyl, .. thiazolyl, oxazolyl, fenoxy, thiofenoxy, SO2NR30R31, .CONR30R31 nebo NR30R31; kde uvedené skupiny ze skupiny zahrnující thienyl, pyrimidinyl, furyl, thiazolyl a oxazolyl ve významu R a R jsou případně substituované až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(C1-C4)alkyl, (Ci-C4) alkoxy-,(Ci~C4) alkyl., (Ci-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Ci~C4.) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a kde skupiny ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, fenoxy a thiofenoxy ve významu R a R' jsou případně substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydřoxy, halogen, hydroxy-(Ci-C4)alkyl, (Ci-C4) alkoxy-(Ci-C4) alkyl, (Ci-C4) alkyl případně substituovaný • · ······ · · «· ·· · · · · · · ·· · • * · · · · · · • ····· ··· · • · ··· ··· ··· ··· ·· · ·· ···· až pěti atomy fluoru, (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
R30 a R31 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující (C1-C4)alkyl, (C3-C7) cykloalkyl nebo-fenyl, kdeuvedená fenylová . skupina .je případně, substituovaná, až .třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(CiC4) alkyl, · (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl-,- (C1-C4) alkyl případně ^substituovaný až pěti atomy fluoru mebo- (C1-C4).alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; nebo·
R30 a R31 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující indolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl nebo morfolinyl; kde uvedená pyrrolidinylová a piperidinylová skupina ve významu substituentu R30 a R31 je případně substituovaná až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(CiC4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(Ci~C4) alkyl, (Cx-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Cx-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a kde uvedená indolinylová' a piperazinylová skupina ve .významu, substituentu R30 a R31 je případně substituovaná až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, aminohydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomyfluoru; a kde uvedená morfolinylová skupina ve významu substituentu R30 a1 R31 je1 . .
případně substituovaná až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (CiC4)alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (CiC4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru.
Ještě další výhodná skupina sloučenin obecného vzorce (I) , označená jako skupina D, zahrnuje .sloučeniny obecného vzorce (I), jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, kde
R3 znamená .
A znamená N.případně substituovaný·vodíkem.nebo · (C4-C4)alkylovou skupinou a B znamená karbonylovou skupinu;
nebo ..... .......
; ,A znamená karbonylovou skupinu a B znamená_N případně substituovaný vodíkem nebo (C1-C4) alkylovou ·. skupinou;
R32 znamená vodík nebo (C1-C4)·alkylovou. skupinu;
R33 znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl,· pyrimidinyl, t-hiazolyl, oxazolyl,.' benzyl, chinolyl, isochinolyl, ftalizinyl, chinoxalinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzofuranyl nebo.benzothienyl; kdéuvedený. ·' fenyl, pyridyl,.. pyrimidinyl, thiazolyl·,. oxazolyl, benzyl, chinolyl, isochinolyl, ftalizinyl, chinoxalinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzofuranyl a benzothienyl·. ve významu R33 jsoú případně substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující fenyl, fenoxy, NR34R35, halogen, hydroxy, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl
případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Οχ-Ο4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru;-R34-a R35 každý nezávisle znamená skupi'nu ‘ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C4)alkyl, fenyl nebo fenylsulfonyl; kde uvedená fenylová skupina a fenylsulfonylová.skupina ve významu R34 a. R35 jsou případně substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující halogen,- hydroxy, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný'až pěti atomy fluoru. . .·Ještě další výhodná skupina sloučenin obecného vzorce (I), označená jako skupina E, zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo.uvedených proléčiv, kde
R3 znamená . ..
D znamená CO, CHOH nebo CH2;
E znamená 0,.. NH nebo S;
6 37'
R a R jako jednotlivé skupiny každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující. vodík, halogen, kyan, hydroxy, amino, (Cj-Cg) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl,
hydroxy- (C1.-C4) alkyl, Ar4, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy' fluoru;
, .· R3?, R39 a R40 každý nezávisle znamená vodík nebo (C1-C4) -alkylovou .skupinu; ; ,
Ar4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidiny.l, . pyrazinyl nebo-.pyrida-zinyl; kde uvedený. Ar4 je případně substituovaný až třemi .skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, halogen, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; nebo
R36 a R37 společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené znamenají -0- (CH2) t-0-;
t znamená .1, 2 nebo 3. . . .
Ještě další výhodná skupina sloučenin obecného vzorce (I), označená jako skupina F, zahrnuje sloučeniny, obecného vzorce (I), jejich proléčiva a farmaceutický přijatelné sole uvedených.sloučenin nebo uvedených proléčiv, kde
R3 znamená
nebo
Y znamená- (C2-C6) alkylenovo.u skupinu;
R44, R45 a R46 každý nezávisle znamená vodík nebo (C1-C4) alkylovou skupinu;
man každý nezávisle znamená 1,2 nebo 3 s výhradou, že součet m a.n je 2, 3 nebo. 4; ... . ...
k znamená 0 až 4;
Y1 znamená kovalentní vazbu, karbonylovou, sulfonylovou nebo oxykarbonylovou skupinu; >·/
R43 znamená skupinu ze skupiny zahrnující .. :· (C3-C7) cykloalkyl., Ar5- (C0-C4) alkylenyl, NR47R48 nebo (Ci-C6) alkyl případně substituovaný jedním až pěti atomy, fluoru; s výhradou, že když Y1 znamená kovalentní vazbu nebo oxykarbonylovou skupinu, tak Ř43 neznamená NR47R48;
R47 a R48 jako samos.tatné skupiny, každý nezávisle, znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ar5, (Ci~C6) alkyl a Ar5- (C0-C4) alkylenyl; nebo
R47 a R48 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, azepinyl, azabicyklo[3.2.2]nonanyl, azabicyklo[2.2 . ljheptyl, 1,2,3,4tetrahydroisochinolyl, 6,7-dihydro-5H-dibenzo[c, e]azepinyl nebo 5, 6, 7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidinyl; kde uvedená azetidinylová skupina ve významu R47 a R48 je případně, substituovaná jednou skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4)alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená pyrrolidinylová, piperidinylová a azepinylová skupina ve významu R47 a R48 jsou případně substituované až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(Ci~ C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená morfolinová skupina ve významu R47 a R48 je případně substituované až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená piperazinylová,
1,2,3, 4-tetrahydroisochinolylová a 5,6,7,8-tetrahydro[4,3djpyrimidinylová skupina ve významu R47 a R48 j sou. .případně substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a uvedená 6,7-dihydro-5H-dibenzo[c, e]azepinylová skupina ve významu R47 a R48 je případně substituovaná až čtyřmi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, halogen, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru.
Výhodná skupina sloučenin v rámci sloučenin skupiny F, označená jako skupina FA zahrnuje ty sloučeniny, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, kde
R1 znamená (R)-1-hydroxyethylovou skupinu;
R2 znamená vodík;. .
k znamená 0;
Y1 znamená kovalentní vazbu; a
R43 znamená '4-p.yrimidinylovou skupinu substituovanou' v poloze 2 1-hydroxymethylovou skupinou.
Výhodná skupina sloučenin v rámci sloučenin skupiny FA, označená jako skupina FB zahrnuje ty sloučeniny, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, zahrnující IR-(4-{Γ-[2-(IR-. -hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl]-[4,4']bipiperidinyl-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol.
Další výhodná skupina sloučenin označená jako skupina G zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce (I), jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo, uvedených proléčiv, kde:
* · 19·· 9* 99 · 9 · · · ··· • 9
99··
R3
nebo ··
R42 a R42a 'každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze zahrnující vodík, (C3-C7)cykloalkyl, skupiny
Ar6- (C0-C3) alkylenyl, Ar6-(C2-C4) alkenyl, Ar6-karbonyl nebo.
(Ci~C6) alkyl případně substituovaný, až pěti atomy fluoru; a
R41 a R41a každý nezávisle znamená vodík nebo (C1-C4) alkylovou skupinu.
Ještě další výhodná skupina sloučenin.označená jako skupina H zahrnuje ty sloučeniny obecného.vzorce (I), jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, kde:.
R1 znamená C(OH)R4R5, kde R4 a R5 každý nezávisle znamená vodík nebo methylovou skupinu; - ..... :
R2 znamená vodík; .
R3 znamená.
kde uvedený R3 je substituovaný
R6, R7 nebo R8;
G, G1 a G2 jsou samostatné skupiny a každá znamená vodík a
R6 znamená vodík nebo (C1-C4)alkylovou skupinu; R7 a R8 každý nezávisle znamená vodík nebo (C1-C4)alkylovou skupinu; nebo • · ·« «·«· ·Φ ·Φ • · φ · * * φ · · · φ · · φφφ φφφ • φφ φ φ· φφφφ
G a G1 jsou spojené a tvoři (C1-C3).alkylenovou skupinu, a
R6, R7, R8 a G2 znamenají vodík; nebo
G1 a G2 jsou spojené a tvoří (C1-C3) alkylenovou skupinu, a
R6, R7, R8 a G znamenají vodík; , . . .· . q znamená 0 nebo 1;· .·
X znamená skupinu ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu, oxykarbonyl, vinylenylkarbonyl, oxy(C1-C4)alkylenylkarbonyl, thio(C1-C4)alkylenylkarbonyl nebo vinylenylsulfonyl; kde uvedená vinylenylkarbonylová a uvedená vinylenylsulfonylová skupina ve významu X jsou případně substituované na jednom -nebo na dvou atomech uhlíku vinylenylové skupiny (Ci~ C4)alkylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo Ar; uvedená oxy (C1-C4) alkylenylkarbonylová a thio (C1-C4) alkylenylkarbonylová skupiny ve významu X jsou případně substituované až dvěma (Ci~ C4) alkylovými skupinami,, benzylovými skupinami nebo. Ar;.
R9 znamená skupinu, ze skupiny zahrnuj íci (C3-C7) cykloalkyl, Ar1- (C0-C4) alkylenyl nebo (Ci-C6) alkyl s případnou subst itucí až pěti atomy fluoru; .
Ar1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, chinolyl, isochinolyl, chinaz.olyl, chinoxalyl, ftalazinyl,, cinnolinyl, naftyridinyl, pteridinyl, pyrazinopyrazinyl, pyrazinopyridazinyl, pyrimidopyridazinyl, pyrimidopyrimidinyl, pyridopyrimidinyl, pyridopyrazinyl, pyridopyridazinyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl,
• · • 9 9··9 9* • 9
• · • 4 • « • 9 • 9
• • • • 9 • ·
• • « 9 · • · 9 •
• • • • · • • 9
99· 99 · ·· 9 ·· 9999
benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl., . pyrrolopyridyl, furopyridyl, thienopyridyl, .imidazolopyridyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl, pyrazolopyridyl, isoxazolopyridyl, isothiazolopyridyl, pyrrolopyrimidinyl, furopyrimidinyl, thienopyrimidinyl, imidazopyrimidinyl., oxazolopyrimidinyl, thiazolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, isoxazolopyrimidinyl, isothiazolopyrimidinyl, . pyrrolopyrazinyl, furopyrazinyl, thienopyrazinyl, imidazolopyrazinyl,. oxazolopyrazinyl, thiazol.opyrazinyl, pyr-azolopyrazinyl, isoxazolopyrazinyl, isothiopyrazinyl, isothiazolopyrazinyl, pyrrolopyridazinyl, furopyridazinyl, thienopyridazinyl, imidazolopyridazinyl, oxazolopyridazinyl, thiazolopyridazinyl, pyrazolopyridazinyl, isoxazolopyridazinyl a isothiazolopyridazinyl; a uvedený Ar1 je případně substituované jak je popsané výše.
Výhodná skupina sloučenin v rámci sloučenin skupiny H, označená jako skupina HA zahrnuje ty sloučeniny, 'jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, kde:
X znamená skupinu ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu, oxykarbonyl, vinylenylkarbonyl případně substituovaný na jednom nebo na dvou atomech uhlíku vinylenylové skupiny (Ci— C4)alkylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo Ar; ....
R9 znamená Ar1-(Có-C4) alkylenylovou skupinu;
Ar1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolyl, chinoxalyl, furyl, thienyl, indolyl,
• ·· ···· ·· ·· • · ·· · · ♦ · · • ··· ♦ · · • · · · · · · ··· ·· · ······ benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazólyl, benzothiazolyl, furopyridyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl, thienopyridyl, furopyrimidinyl, thienopyrimidinyl, oxazolopyrimidinyl a thiazolopyrimidinyl; kde uvedený Ar1 je případně substituovaný jak je uvedené výše a v nároku Γ.·
Výhodná skupina sloučenin v rámci.sloučenin skupiny HA, označená jako skupina HB zahrnuje ty sloučeniny, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, kde: · . .. .....
R2 znamená vodík;
R4 znamená vodík nebo methylovou skupinu;
R5 znamená methylovou skupinu;
G, G1 a G2 znamenají vodík;
R- a R7 každý nezávisle znamená vodík nebo methylovou skupinu; .. .... , .......... . .......
R8 znamená vodík.
Výhodná skupina sloučenin v rámci-· sloučenin skupiny HB, označená jako skupina HC zahrnuje ty sloučeniny, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, kde:
R1 znamená (R)-1-hydroxyethylovou skupinu; a
• ·
Výhodná -sloučenina v rámci skupiny-HC je.sloučenina ve které R9 znamená 2-furo[3,2-c]pyridylovou skupinu, její proléčivo a fármaceuticky přijatelná- sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva. Další výhodná sloučenina v rámci skupiny HC j'e sloučenina ve které R9 znamená 2-(4-chlorfuró[3,2-é]pýridyl)-skupinu, její proléčivo a farmaceuticky·přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího'proléčiva. 1 '
Další výhodná sloučenina v rámci skupiny HC je sloučenina ve které R9 znamená 2-(4-pyrrolidin-l-yl-furo[3,2-c]pyridyl)skupinu, její proléčivo a farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci skupiny HC je sloučenina ve které R9 znamená 2-(4-morfolin-4-ylfuro[3,2-c]pyridyl)skupinu, její proléčivo a farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci skupiny HC je sloučenina ve které R9 znamená 2-imidazo [1,2-a]pyridylovou skupinu, její proléčivo a farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Výhodné sloučeniny v rámci skupiny HC zahrnují furo[3,2-c]pyridin-2-yl-{4-[2- (lR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl]-3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl}methanon; (4-chlorfuro[-3,2-c]pyridin-2-yl-{4-[2- (lR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl]-3R, 5S-dimethy.lpiperazin-l-yl}methanon; {4-[2-(lR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl]-3R, 5S-dimethylpiperazin-l• · · · • ·
-yljmethanon; {4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-3R, 5S-dimethyl'piperazin-l-yl}-(4-morfoliň-4-yl-fúro[3,2-c]pyridin-2-yl)methanon; a {4-[2-(lR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl]-3R, 5S-dimethylp.ipeřazin-l-yl}imidazo[l, 2-a]pyridin-2-yl-methanon.
Další výhodná skupina sloučenin v rámci sloučenin skupiny HB, označená jako skupina HD zahrnuje ty sloučeniny, jejich próléčiva a fa-rmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, kde:
R1 znamená (R)-1-hydroxýeťhylovou skupinu; a
R3 znamená
Výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HD je sloučenina ve které R9 znamená. 2-furo[3,2-c]pyridylovou skupinu, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny neb-o jejího próléčiva. .
Zvláště výhodná sloučenina v rámci skupiny HD je furo[3,2-c]pyridin-2-yl-{4-[2- (lR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl]-2R, 6S-dimethylpipe.razin-l-yl}methanon. , t .. .
Další výhodná skupina sloučenin v rámci sloučenin skupiny
HB, označená jako skupina HE zahrnuje ty sloučeniny,, jejich próléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, kde:
• · · · · · ·» • · * · · • · · · · • · · · ·
......... ·· • · • ·
R1 znamená (R)-1-hydroxyethylovou skupinu; a
R3 znamená
Výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HE je sloučenina, ve které R9 znamená 3T-pyridylovo.u skupinu, její proléčivo nebo farmaceuticky, přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HE je .sloučenina ve které R9 znamená 3-(2-methylpyridyl)-skupinu, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HE je sloučenina ve které R9 znamená skupinu 3-(2-chlorpyridyl), její 'proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná.sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva. ... . _
Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HE je sloučenina ve které R9 znamená 3-(6-methylpyridyl)-skupinu, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Výhodné sloučeniny v rámci skupiny HE zahrnují pyridin-3-yl-ešter kyseliny 4-[2-(IR-hydroxyéthyl)pyrimidin-4-yl]-2R, 6Sdimethylpiperazin-l-karboxylové kyseliny; 2-methylpyridin-3-yl-ester kyseliny 4—[2—(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R, 6Sdimethylpiperazin-l-karboxylové kyseliny; 5-chlorpyridin-3-yl-ester kyseliny 4 —[2—(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R, 6S38
dimethylpiperazin-l-karboxylové kyseliny; a 6-methylpyridin-3-yl-ester kyseliny 4—[2—(1-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R, 6Sdimethylpipera-zin-l-karboxylové kyseliny.
Další výhodná skupina sloučenin v rámci sloučenin skupiny HB, označená jako skupina HF zahrnuje ty sloučeniny, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, kde: - '
R1 znamená (R)-1-hydroxyethylovou skupinu; a -
Výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HF je sloučenina ve které R9 znamená 2-thienylovou skupinu, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Zvláště výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HF je (E) —1 — {4—[2 — (lR-hydroxyethyl) pyrimidin-4—yl]-2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl}-3-thiofen-2-yl-propenon.
Další výhodná skupina sloučenin v rámci sloučenin skupiny HB, označená jako skupina HG zahrnuje ty sloučeniny, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených’ proléčiv, kde:
R1 znamená (R)-1-hydroxyethylovou skupinu; a
R3 znamená
R9 znamená pyrimidinylovou nebo triazinylovou. skupinu; kde uvedená pyrimidinylová-nebo triazinylová skupina ,je případně substituovaná až dvěma.skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, (C1-C4) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, (C1-C4) alkoxy hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-( (C1-C4) alkylenyl, fenyl, piperazinyl případně substituovaný (C1-C4)alkylovou skupinou nebo imidazolyl případně substituovaný až dvěma (C1-C4) alkylovými skupinami.
Výhodná skupina sloučenin v rámci sloučenin skupiny HG, označená jako skupina HH zahrnuje ty sloučeniny, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv,· ve kterých: R9 znamená pyrimidin-2-yl případně substituovaný.'až dvěma skupinami ze s.kupiny zahrnující (C1-C4) alkyl,.. hydroxy-(C1-C4) alkyl nebo (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl.
Výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny: HH je sloučenina ve které R9 znamená 4,6-dimethylpyr.imidin-2-ylskupinu, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HH je sloučenina ve které R9 znamená skupinu 4-methoxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HH je sloučenina ve které R9 znamená skupinu 4-hydroxymethyl-6-. -methylpyrimidin-2-yl, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Výhodná skupina, sloučenin.v rámci sloučenin skupiny HH zahrnuje lR-{4-[4-(4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl]pýrimidi'n-2-yl}ethanol; lR-{4-[4- (4- -methoxymethyl-6-meťhylpyrimidin-2-yl·) -3R,’5SL-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol; a lR-{4-[4-(4-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol.
Další výhodná skupina sloučenin v rámci sloučenin skupiny HG, označená jako skupina HI zahrnuje ty sloučeniny, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, ve kterých: R9 znamená pyrimidin-4-yl případně substituovaný až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující (Ci-C4) alkylpiperazin-l-yl nebo imidazolyl; kde uvedená imidazolylová skupina je případně substituovaná až dvěma (Ci-C4)alkylovými skupinami.
Výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HI je sloučenina ve které R9 znamená 2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl-skupinu, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HI je sloučenina ve které R9 znamená 2-(4-ethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl-skupinu, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
η ··· ··· ·· · ·*
Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HI je sloučenina ve které R9 znamená. 2-(4-methylimidazol-l-yl)-. pyrimidin-4-yl-skupinu, jeji proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl-uvedené sloučeniny nebo jejího prol.éčiva._
Další výhodná sloučenina v.rámci.sloučenin, skupiny HI je . .sloučenina ve které. R9 znamená 2-(2-methylimidazol-l-yl).- .
f pyrimidin-4-yl-skupinu, její-proléčivo· nebo farmaceuticky . přijatelná sůl uvedené sloučeniny .nebo jejího proléčiva..
Další výhodná sloučenina- v rámci sloučenin skupiny HI je sloučenina ve které R9 znamená .2-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)pyrimidin-4-yl-skupinu, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HI je sloučenina , ve . které. R9. znamená .2- (4-isopropylpiperazin-l-yl) pyrimidin-4-yl-skupinu, její proléčivo nebo farmaceuticky .přijatelná sůl·uvedené.sloučeniny nebo.jejího proléčiva.
Výhodné sloučeniny v rámci skupiny HI zahrnují .
IR- (4-{3R, 5S-dimethyl-4-[2- (4-methylpiperazin-l-yl) pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;’· lR-(4-{4-[2- (4-ethylpiperazin-l-yl) pyrimidin-4-yl]-3R, 5S-diméthylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
IR- (4-{3R, 5S-dimethyl-4-[2- (4-methylimidazol-l-yl) pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
IR- (4-{3R,. 5S-dimethyl-4-[2- (2-methylimidazol-l-yl). pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
. IR- (4-{4-[2- (2,4-dimethylimidazol-l-yl) pyrimidin-4-yl]3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl )· ethanol; a * 0. · · · · · ·' . * · • · · ♦ ' '· 9 9'
IR- (4 —{4—[2— (4-isopropylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl]-3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl}pyřimidin-2-yl) ethanol·;
Další výhodná skupina sloučenin v rámci sloučenin;skupiny HG, označená jako skupina HJ zahrnuje ty sloučeniny, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučeninnebo uvedenýchproléčiv, ve kterých: R9 znamená skupinu [1,3,5]triazin-2-yl případně substituovanou až dvěma skupinami' zé skupiny- zahrnující hydroxy, ’(Ci-C4)'alkyl,' '(C3-C7) cykloalkyl, (C1-C4) alkoxy,' hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkylpiperazin-l-yl nebo fenyl.
Výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HJ je sloučenina ve které R9 znamená 4-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-[1,3,5]triazin-2-yl, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl- uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HJ je sloučenina ve které R9 znamená 4,6-dimethyloxy-[1,3,5]triazin-2-yl, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HJ je sloučenina ve které R9 znamená 4-ethoxy-6-methyl-[1,3, 5]triazin-2-yl, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HJ je sloučenina ve které R9 znamená 4-isopropoxy-6-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
·:· · · •· · •· · • ·· • · · · · ·
Dalši.výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HJ je sloučenina ve které R9 znamená 4-fenyl-[-l, 3, 5]triazin-2-yl, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Da-lší výhodná sloučenina .v. rámci .sloučenin .skupiny HJ je sloučenina ve které R9 znamená 4-hydroxymethyl-6-methoxy
-[1,3,5]triazin-2-yl,· její proléčivo 'nebo' farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HJ je sloučenina ve které R9 znamená 4-isopropoxy-6-methoxypřijatelná
-[1,3, 5]triazin-2-yl, její proléčivo nebo farmaceuticky sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HJ je ve které R9 znamená 4-isopropyl-[l, 3,5]triazin-2-yl, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny
Další sloučenina nebo jejího proléčiva.
Další sloučenina výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HJ je ve které R9 znamená 4-ethyl-6-methoxy-[1,3, 5]triazin-2-yl, její proléčivo .nebo farmaceuticky sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
přijatelná výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HJ je ve které R9 znamená 4-cyklopropyl-[l, 3,5]triazin-2-yl, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny
Další sloučenina nebo jejího proléčiva.
Další sloučenina výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HJ je ve -které R9 znamená 4,6-dimethyl-[l, 3, 5]triazin-2-yl,
její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
.Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HJ je sloučenina ve které R9 znamená 4-methyl-6-fenyl-[1,3, 5]triazin-2-yl, její proléčivo-nebo farmaceuticky . přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
-Výhodné sloučeniny v rámci skupiny HJ- zahrnuj i.
IR- (4-{3R, 5S-dimethyl-4-[4-methyl-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -[1,3, 5]triaziri-2-yl]piperazin-l-yÍ}pyrimidin-2-yl) ethanol;
lR-{4-[4- (4-methoxy-6-methyl-[l, 3,5]triazin-2-yl) -3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol ;
lR-{4-[4- (4,6-dimethoxy-[l, 3, 5.]triazin-2-yl) -3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
lR-{4-[4-(4-ethoxy-6-methyl-[l, 3,5]triazin-2-yl)-3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
IR-{4-[4- (4-isopropoxy-6-methyl-[l·, 3,5]t riazin-2-yl) -3R, 5S-dimethylpipera z in-l-yl]pyrimidin-2-yl} ethanol ;
lR-{4-[3R, 5S-dimethyl-4- (4-fenyl-[l, 3,5]triazin-2-yl) piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethariol;
lR-{4-[4- (4-hydroxymethyl-6-methoxy-[l, 3,5]triazin-2-yl) -3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
lR-{4-[4- ( 4-isopropoxy-6-methoxy-[l, 3,5]triazin-2-yl) -3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol ;
lR-{4-[4- (4-isopropyl-[l, 3,5]triazin-2-yl) -3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol ;
lR-{4-[4- (4,6-dimethyl-[l, 3,5]triazin-2-yl) -3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;.
lR-{4-[3R, 5S-dimethyl-4- (4-methyl-6-fenyl-[l, 3,5]triazin-2-yl) piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;· lR-{4-[4- (4-cyklopropyl-[l, 3,5]triazin-2-yl) -3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol; a lR-{4-[4- (4-ethyl-6-methoxy-[l, 3,5]triazin-2-yl) -3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol.
Další výhodná skupina sloučenin v rámci skupiny HB označená jáko skupina HK, zahrnuje ty sloučeniny, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, ve kterých:
R1 znamená skupinu (R)-1-hydroxyethyl;
R3 znamená
R9 znamená pyrimidinylovou nebo triazinylovou skupinu, kde uvedená pyrimidinylová nebo triazinylová skupina je případně substituovaná až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, (C1-C4) alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (Ci~C4) alkoxy, hydroxy-(Ci-C4) alkyl, (Ci~C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, triazolyl, acetyl, morfolinyl/ (C1-C4) alkylpiperazinýl, fenyl nebo
I imidazolyl s případnou substitucí až dvěma (C1-C4)alkylovými * skupinami.
Výhodná skupina sloučenin v rámci skupiny HK označená jako skupina HL, zahrnuje ty sloučeniny, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, ve kterých: R9 znamená skupinu pyrimidin-2-yl případně substituovanou až dvěma (CiC4)alkylovými, hydroxy-(C1-C4)alkylovými nebo triazolylovými • - · · · · • · · · · • · · · · ·· · ·· skupinami
Výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HL je sloučenina ve které R9 znamená 4,6-dimethylpyrimidin-2-yl, její proléčivo nebo farmaceuticky'přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin , skupiny HL je sloučenina ve které R9 znamená 4-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího .proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HL je sloučenina ve které R9 znamená 4—[1,2,4]triazol-l-yl-pyrimidin-2-yl, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Výhodné sloučeniny v rámci sloučenin skupiny HL zahrnují:
lR-{4-[4-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
lR-{4-[4- (-4-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl) -2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol; a lR-{4-[2R, 6S-dimethyl-4- (4-[l, 2,4]triazol-l-ylpyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
Další výhodná skupina sloučenin v rámci skupiny HK označená jako skupina HM, zahrnuje ty sloučeniny, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné 'sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, ve kterých: R9 znamená skupinu pyrimidin-4-yl případně substituovanou až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující (C1-C4) alkyl, . hydroxy- (C1-Č4) alkyl, acetyl,
morfolinyl, (C1-C4) alkylpiperaziňyl, triazolyl nebo imidazolyl s případnou substitucí až dvěma (C1-C4)alkylovými skupinami.
Výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HMje sloučenina ve které R9 znamená 2,6-dimethylpyrimidin-2-yl, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná, sůl.uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HM je sloučenina ve které R9 znamená 2-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-4-yl, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva..
Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HM je sloučenina ve které R9 znamená 2-acetylpyrimidin-4-yl, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HM je sloučenina .ve -které R9 znamená 2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-yl, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HM je sloučenina ve které· R9 znamená 2-(4-methylpipérazin-l-yl)pyrimidin-4-yl, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HM je sloučenina ve. které R9 znamená 2-[l, 2,4]trazol-l-ylpyrimidin-4-yl, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
·· ···· ·♦ ·· • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· * ·· ··♦·
Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HM je sloučenina ve které R9 znamená 2-(lS-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HM je sloučenina ve které R9 znamená 2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HM je sloučenina ve které R9 znamená 2-(4-ethylpiperazin-lyl).pyrimidin-4-yl, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HM je sloučenina ve které R9 znamená 2-(4-methylimidazol-l-yl)pyrimidin-4-yl, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci sloučenin skupiny HM je sloučenina ve které R9 znamená 2-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)pyrimidin-4-yl, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Výhodné sloučeniny v rámci skupiny HB zahrnují:
• lR-{4-[4-(2, 6-dimethylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl}ethanol;
IR- (4 — {4—[2— (lR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl]-2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol ;
lR-{4-[4-(2-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpipera z in-l-yl]pyrimidin-2-yl} ethanol;
···
IR- (4 —{4—[2— (lS-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
(4—{4—[2 — (lR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl]-3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanon;
lR-{4-[2R,6S-dimethyl-4-(2-morfolin-4ylpyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;.
IR-(4-{2R,6S-dimethyl-4[2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
lR-{4-[2R, 6S-dimethyl-4-(2 —[1,2,4]triazol-l-ylpyrimidin-4-yl) piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
IR- (4 — {4—[2 — (lR-hydroxyethyl) pyrimidin~4-yl]-2R, 6R-dimethylpiper-azin-l-yl}pyrimidin-2-yl) ethanol;
IR- (4 —{4—[2— (4-ethylpiperazin-l-yl) pyrimidin-4-yl]-2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
IR- (4-{2R, 6S-dimethyl-4-[2- (4-methylimidazol-l-yl) pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl) ethanol; a
IR- (4 — {4 — [2 — (2,4-dimethylimidazol-1-yl) pyrimidin-4-yl]-2R, 6S-dimethýlpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl) ethanol'. '
Další výhodná sloučenina v rámci skupiny HB je sloučenina, ve které R1 znamená (R)-1-hydroxyethylovou skupinu;
R3 znamená skupinu obecného vzorce
a R9 znamená 2-(lR-hydroxyethylpyrimidin-4-ylovou skupinu, její proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
a.
·· * * • · · 9 · · • · · · • · · ····
Výhodná skupina sloučenin v rámci skupiny HK označená . jako skupina HN, zahrnuje ty sloučeniny, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, ve kterých R9 znamená skupinu [1,3,5]triazin-2-yl případně substituovanou až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, (C1-C4) alkyl,- (C3-C7) cykloalkyl, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, morfolinyl nebo fenyl. ·
Výhodná sloučenina v rámci skupiny HN je sloučenina ve které R9 znamená 4-morfolin-4-yl[1,3,5]triazin-2-ylovou skupinu, jeji proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci skupiny HN je sloučenina ve které R9 znamená 4-methoxy-6-methyl[1,3,5]triazin-2-ylovou skupinu, jeji proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci skupiny HN je sloučenina ve které R9 zna.mená 4,6-dimethoxy [1,3,5] triazin-2-ylovou skupinu, její proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl. uvedené sloučeniny nebojejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci skupiny HN je sloučenina ve které R9 znamená- 4-fenyl [1,3, 5] triazin-2-ylovou skupinu, její proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci skupiny HN je sloučenina ve které R9 znamená 4-cyklopropyl[1,3,5]triazin-2-ylovou skupinu, její proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl ·· * ··· · uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina.· v rámci skupiny HN je sloučenina ve které R9 znamená 4,6-dimethyl[1,3,5]triazin-2-ylovou skupinu, její proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl •uvedené .s.lou.čeniny .nebo, .jejího proléčiva.
.. ...Další výhodná sloučenina V rámci skupiny HN j e sloučenina ve které R9 znamená 4-hydrox.ymethyl-6-fenyl[l,3,5]triazin-2-ylovou skupinu,.její proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina, v rámci skupiny HN je.sloučenina ve které R9 znamená 4-methoxy-6-methoxymethýl[1,3,5]triazin-2-ylovou skupinu, její proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci skupiny HN je sloučenina Ve které R9 znamená 4-methyl.[l, 3, 5] triazin-2-ylovou skupinu, její^proléčivo·, .nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci skupiny HN je sloučenina ve které R9 znamená 4-methoxymethy.l~6-fenyl [1,3,5] triazin-2-ylovou skupinu, její proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva. ...
.Výhodné sloučeniny v rámci skupiny HN zahrnují:
lR-{4-[2R,6S-dimethyl-4-(4-morfolin-4-yl[1,3, 5]triazin-2-yl) piperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol;
lR-{4-[4-(4-methoxy-6-methyl[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol;
• · ··· ··· ·· · ·· lR-{4- [4- ( 4 , β-dimethoxy [1,3, 5] triazin-2-yl) -2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol ;
lR-{4-[4-(4-cyklopropyl[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6Š-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimÍdin-2-yl}ethanol;
lR-{4-[4-(4,6-dimethyl[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1 -y 1 ] pyrimidin-2-yl}ethanol;
lR-{4-[4-(4 -hydroxymethyl-6-fenyl[1,3,5]triazin-2-yl)-2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol;
lR-{4- [.4--(4-methoxy-6-methox.ymethy.l.[.l, 3,5]triazin-2-yl)-2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
lR-{4-[4-(2R,6S-diméthýl-4-(4-methyl[1,3,5]triaz.ih-2-yl)-piperazin-1-yl]pyrimidin-2-yl[ethanol;
.....lR-{4- [4- (4-methoxymethyl-/6-f enyl [1,3,5] triazin-2-yl) -2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol; a lR-{4-[2R,6S-dimethyl-4-(4-fenyl[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol.
Další výhodná skupina sloučenin -v rámci skupiny HB označená jako skupina HO,. zahrnuje ty sloučeniny, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, ve kterých: , ,·' R1 znamená (R)-1-hydroxyethylovou skupinu; . ; .
R3 znamená skupinu- s .- - . · /
6• · · · · · ·
......... ··
R9 znamená skupinu ze skupiny zahrnující pyrimidinyl, chinoxalyl a Q.xazolopyridyl, případně substituovanou až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy a hydroxy (C1-C4) alkyl. - ......
Výhodná sloučenina v rámci skupiny HO je sloučenina ve které R9 znamená 4-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-ylovou skupinu, její proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci skupiny HO je sloučenina ve které R9,znamená 2-hydroxymethylpyrimidin-4-ylovou skupinu, její proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci skupiny HO je sloučenina ve které R9 znamená 2-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-4-ylovou skupinu, její proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci skupiny HO je sloučenina ve které R9 znamená skupinu 2-(oxazolo[5,4-b]pyridyl), její proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny-nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci skupiny HO je sloučenina ve. které R9 znamená skupinu 2-(oxazolo [4,5—b]pyridyl) ,. její proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Další výhodná sloučenina v rámci skupiny HO je sloučenina ve které R9 znamená 2-chinoxalylovou skupinu, její proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
Výhodné sloučeniny v rámci skupiny. HO zahrnují:
lR-{4-[4-(4-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-3S-methylpiperazin-l-yl ] pyrimidin-2-yl}ethanol; .......
lR-{4-[4-(2-hydroxymethylpyrimidin-4-yl)-3S-me t hy lpipera z in -1 -y 1 ] pyrimidin-2-yl} ethanol ;
lR-{4-[4-(2-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-4-yl)-3S-methy lpipera z in-1 -y 1 ] pyrimidin-2-yl} ethanol ;
IR-[4-(3S-methyl-4-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-piperazin1-yl)pyrimidin-2-yl]ethanol;
IR-[4-(3S-methyl-4-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-piperazin1-yl)pyrimidin-2-yl]ethanol; a
IR-[4-(3S-methyl-4-chinoxalin-2-yl-piperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethanol.
Další výhodná skupina sloučenin v rámci skupiny HB označená jako skupina HP, zahrnuje ty sloučeniny, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, ve kterých:
R1 znamená (R)-1-hydroxyethylovou skupinu;
R3 znamená skupinu
R9 pyrimidinylovou skupinu případně substituovanou až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující (C1-C4.) alkyl, (CxC4) alkoxy a hydroxy (C1-C4) alkyl.
Výhodná sloučenina v rámci skupiny HP je sloučenina ve které R9 znamená 2-(lR-hydroxyethyl) pyr-imldín-4-ylovou skupinu, její proléčivo, nebo .-farmaceuticky přijatelná sůl uvedené, sloučeniny nebo jejího proléčiva. . . .
Výhodná sloučenina v rámci skupiny HP je IR- (4 —{4—[2- (lR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl] -2R-methylpipera-zin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol.
Další výhodná skupina'sloučenin v rámci skupiny HB o-značená jako skupina HQ, zahrnuje ty sloučeniny, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, ve kterých:
R1 znamená (R)-1-hydroxyethylovou skupinu;
R3 znamená skupinu ·'
R9 pyřimidinylovou 'skupinu případně substituovanou až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující (C1-C4)alkyl, (Ci~ C4) alkoxy a hydroxy (C1-C4) alkyl.
Výhodná sloučenina v rámci skupiny HQ je sloučenina ve které R9 znamená 2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-ylovou skupinu, její proléčivo., nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené ·
sloučeniny’nebojejího proléčiva·: . ..
Zvláště výhodná-^sloučenina v rámci skupiny-HQ ;je (4 — {4 — [2 — (lR-hydroethyl) pyrimidin-4-yl] -2R.;.5S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethánól. ’
Další výhodná skupina sloučenin v rámci' skupiny' HB označená jako skupina HR, zahrnuje'ty sloučeniny, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole'uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv,· ve kterých: · ‘ . .
R1 znamená (S) -1-hydroxyethýlovou skupinu;
R3 znamená skupinu ..
R9 pyrimidinylovou skupinu případně substituovanou až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující (C1-C4) alkyl; (Ci— C4)alkoxy a hydroxy (C1-C4) alkyl.
Výhodná sloučenina v rámci skupiny HR je sloučenina ve' · které R9 znamená 2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-ylovou skupinu, její proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná'sůl' uvedené ’ sloučeniny nebo.jejího proléčiva.
Zvláště výhodná sloučenina v rámci skupiny HQ je
1S— (4 —{4—[2—(lR-hydroethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol.
Ještě'další''výhodná ' skupina sloučenin v rámci skupiny HB označená jako skupina HS,· zahrnuje ty sloučeniny, jejich proléčiva a farmaceuticky'přijatelné sole uvedenýchsloučenin nebo uvedených proléčiv, ve?kterých:
1 ' ' '-?>· ·?
.....R1 znamená acetylovou skupinu; - - > _ . .
R3 znamená· skupinu -. .
R9 pyrimidinylovou skupinu případně substituovanou až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující (C1-C4)alkyl, (CiC4) alkoxy, acetyl a hydroxy (C1-C4) alkyl.
Výhodná sloučenina v rámci skupiny HS je sloučenina ve které R9 znamená 2-acetylpyrimidin-4-ylovou skupinu, její proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené . sloučeniny nebo jejího proléčiva. ' .
Výhodná sloučenina v rámci skupiny HS je sloučenina, ve které .R9 znamená 2-.( lR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-ylovo.u . skupinu, jeji proléčivo’, . nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo,jejího proléčiva. ·. g- ' .. . · · ·. . <
Zvláště výhodné sloučeniny v rámci skupiny HS zahrnují:
1—{4—[4-(2-acetylpyrimidin-4-yl)-2R*,6S*-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanon a
1- (4-{4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl)-2R, 6S99 99
-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanon.
Farmaceutická kompozice'označená jako kompozice’Á,' která obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I), její proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedené sloučeniny 'nebo' ' uvedeného proléčiva a ‘farmaceuticky «přijatelný ..nosič -nebo, ředidlo. .
Způsob inhibice sorbitoldehydrogenasy u savců ,u kterých je uvedená inhibice potřebná, který zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo'jejího proléčiva danému savci v množství které je účinné pro inhibici sorbitoldehydrogenasy.
Způsob léčby diabetů savců trpících diabetem zahrnující podávání sloučeniny obecného vzorce (Ί), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva danému savci v množství které je účinné pro uvedený účel. ' · .·
Způsob léčby nebo prevence komplikací diabetů savců označený jako způsob A, zahrnující podávání sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva· nebo farmaceuticky' • přijatelné soli uvedené sloučeniny'nebo jejího proléčiva danému savci v množství které je účinné pro uvedený účel.
Způsob podle způsobu
A, kde .uvedený savec trpí diabetem.
Způsob podle způsobu je diabetická neuropatie.
A, kde uvedenou komplikací diabetů
Způsob podle způsobu
A, kde uvedenou komplikací diabetů
♦ ·· • 4
• · • · • • · • 9 '9
• • • 9 · • ’· 9'
•
• • • • 9 • 9 '·
·· · • · · • · • • · • · · ·
je diabetická’nefropatie’. '.......... ....... '
Způsob podle způsobu A, kde uvedenou komplikaci diabetů je diabetická retinopatie.
· Způsob podle způsobu; A·, kde.-.uvedenou komplikací diabetů jsou, vředy na noze.
Způsob podle způsobu .A,, kde uvedenou komplikací diabetů je kardiovaskulární porucha. . , .. . - - . . ,·
Farmaceutická kompozice označená jako kompozice B, .která obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I), její proléčivo; nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva a inhibitor aldosareduktasy, jeho proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedeného, inhibitoru aldosareduktasy nebo uvedeného proléčiva.
Kompozice druhu kompozice B která navíc obsahuje . farmaceuticky přijatelný nosič-nebo ředidlo. Způsob léčby diabetů, savců-trpících diabetem zahrnující podávání účinného mno.ž.ství sloučeniny obecného vzorce -(I), jejího proléčiva nebo ...farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny .nebo jejího proléčiva,· a inhibitoru · - . . · aldosareduktasy, proléčiva uvedeného inhibitoru aldosareduktasy nebo farmaceuticky přijatelné 'soli, uvedeného inhibitoru aldosareduktasy. nebo .uvedeného proléčiva danému savci.
Způsob léčby nebo prevence komplikací diabetů u savců označený jako způsob B, zahrnující podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo • · ·· · · · · farmaceuticky přijatelné 'soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, a inhibitoru aldosareduktasy, proléčiva uvedeného -inhibitoru aldosareduktasy nebo farmacéuticky přijatelné soli uvedeného inhibitoru aldosareduktasy nebo uvedeného proléčiva danému savci. ; .Způsob podle způsobu B, kde uvedený savec trpí diabetem.
Způsob podle způsobu B, kde .uvedenou komplikací. diabetů. je diabetická neuropatie. . ' . ... .....
Způsob podle .způsobu B,> kde -uvedenou komplikací- diabetů je diabetická nefropatie.
Způsob podle způsobu B, kde uvedenou komplikací diabetů je diabetická retinopatie.
Způsob podle způsobu B, kde uvedenou komplikací diabetů jsou vředy na noze. . · ·..·.
Způsob podle způsobu B, kde uvedenou komplikaci diabetů je kardiovaskulární porucha. . «
Farmaceutická kompozice označená jako kompozice C, která; obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I), její proléčivo, nebofarmaceuticky přijatelnou sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva a inhibitor výměny iontů sodíku a vodíku (NHE-1), proléčiva uvedeného inhibitoru .NHE-1 nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedeného inhibitoru NHE-1 nebo jeho proléčiva.
Způsob léčby ischémie u savců trpících ischémií zahrnující podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce'“'(Γ); jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné .soli, uvedené, sloučeniny nebo jejího proléčiva, a inhibitoru výměny iontů, sodíku a vodíku (NHE-1) ,- .proléčiva uvedeného ,, inhibitoru NHE-1 nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedeného
- . .inhibitoru NHE-1 nebo uvedeného proléčiva danému .savci·. · . ·
Způsob podle způsobu C kde uvedené ischémie jeperioperační ischémie myokardu.
Způsob léčby nebo .prevence, komplikací diabetů u savců označený jako způsob D, zahrnující podávání účinného množství . sloučeniny obecného, vzorce (I) , jejího proléčiva nebo ·.
farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího·proléčiva, a inhibitoru výměny iontů sodíku a vodíku (NHE-1), proléčiva uvedeného inhibitoru NHE-1 nebo farmaceuticky .
přijatelné soli uvedeného inhibitoru NHE-1 nebo uvedeného proléčiva danému savci.
Způsob podle způsobu D, kde uvedený savec trpí diabetem.
. .. . Způsob podle způsobu D,. kde uvedenou .komplikací diabetů, je diabetická neuropatie. ;.
. .. Způsob podle způsobu D,.. kde uvedenou komplikaci..diabetů .
... .--je diabetická- nefropatie. < ..· ', ·.
·· · ·.· Způsob podle způsobu D, kde .uvedenou komplikaci -diabetů je diabetická, retinopatie. .
Způsob podle způsobu D, kde uvedenou komplikací diabetů jsou vředy na noze.
• • · · ···♦ ·· 9 9
·♦ 9 · « • • • 9 • ·
• • • • • • •
♦
• 9 • • • • • •
*· · 99 9 99 . • 99 • · · ·
Způsobpodle způsobu Bý kde uvedenou komplikaci diabetů je „kardiovaskulární porucha.
λ: ..Způsob léčby diabetů u savců trpících .diabetem zahrnující podávání účinného množství sloučeniny obecného- vzorce (I), jejího proléčiva. nebo farmaceuticky-.přijatelné.soli.uvedené . sloučeniny nebo· jejího.proléčiva, a inhibitoru výměny iontů-., sodíku a. vodíku' (NHE-1), proléčiva uvedeného inhibitoru NHE-1 nebo farmaceuticky .přijatelné soli .uvedeného inhibitoru NHE-1 nebo, uvedeného . proléčiva..danému, savci ..
. . Kit „obsahující:... ; ... ..
a. sloučeninu obecného vzorce (I), její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedené sloučeniny nebo jejího, proléčiva v první jednodávkové formě;
b. inhibitor aldosareduktasy, jeho proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedeného inhibitoru aldosareduktasy nebo uvedeného proléčiva ..aldosareduktasy v druhé jednodávkové formě; a .=...........
c. nádobku. .
Kit ..obsahuj ící.: '.
. a. -sloučeninu obecného vzorce. (I)., j-eji proléčivo -nebo. farmaceuticky přijatelnou sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva v první jednodávkové formě;
b. inhibitor výměny iontů sodíku a vodíku (NHE-1), jeho proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedeného inhibitoru NHE-1 nebo uvedeného proléčiva inhibitoru NHE-1 v druhé’ jednodávkové formě;' a
c. nádobku. 4 ' ' ·Způsob inhibice sorbitoldehydrogenasy u savců u kterých
.. je to -potřebné, kde uvedený způsob je označený jako způsob E,· který zahrnuje .podáváni' kompozice A danému s-avci. . < Způsob podle způsobu E, kde uvedená ischémie je perioperativni ischémie myokardu. .· . :·...
.. - Způsob léčby ischémie. u savců trpících ischémií který zahrnuje podávání kompozice C danému savci.
- Způsob léčby nebo prevence komplikací diabetů u savců označený jako způsob F, který zahrnuje podávání kompozice A danému savci.
Způsob podle způsobu F kde uvedený savec trpí diabetem.
. Způsob léčby nebo prevence komplikací diabet-u u .savců označený jako způsob G, který zahrnuje podávání kompozice B danému savci. ' • Způsob-podle způsobu -G kde uvedený savec trpí diabetem.
.- Způsob léčby nebo prevence komplikací diabetů-u savců · .označený jako způsob H; který zahrnuje podávání kompozice C danému savci.
Způsob podle způsobu H kde uvedený savec trpí diabetem.
Sloučenina obecného vzorce (I), její proléčivo nebo
farmaceuticky přijatelná sůl’, uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva, kde
R1 -C(.OH)R4R5, kde R4 a R5 každý nezávisle znamená vodík nebo methylovou skupinu;
R2 znamená vodík; ' ’’ . - ... .
.R3 znamená
nebo (CH2)k
N . kde piperazinyl v R3 je substituovaný substituenty R6, R7 nebo R8;
G, G1 a G2 jsou samostatné a každý znamená vodík a R6 ..znamená vodík nebo (C1-C4) alkylovou skupinu; R7 a R8 každý nezávisle znamená vodík .nebo ..(C1-C4) alkylovou skupinu; nebo
G a ..G1 jsou spojené a znamenají (C1-C3) alkylenovou skupinu, a R6, · R7, R8 a G2 znamenají vodík; nebo
G1 a G2 jsou spojené a znamenají (C1-C3) alkylenovou skupinu, a R6, -R7, R8 a G znamenají vodík;. - ' ' q znamená 0 nebo 1;
X znamená, kovalentní vaz.bu, skupinu ze skupiny zahrnující oxykarbonyl, vinylenylkarbonyl, oxy(C1-C4)alkylenylkařbonyl, thio (C1-C4)alkylenylkarbonyl a vinylenylsulfonyl; kde uvedená
9 ··«· ·♦
• · • • • • • ·
• • • • • • • •
• • • • • • • •
·« · ··· .·· • ·* ·· * ·
vínylenylsulf onylová^a'“uvedená vinylenylkarbonylová skupina ve významu X jsou případně a.nezávisle substituované na jednom nebo dvou vinylenylových atomech uhlíku skupinou ze- skupiny zahrnující (Ci~C4) alkyl, benzyl nebo Ar; a uvedená oxy (Ci-C4).alkylěnylkarbonylová skupina a uvedená · thio.(Ci-C4) alkylenylkarbonylo.vá skupina · ve významu X jsou .. případně-substituované až dvěma-skupinami ze skupiny zahrnující (Ci~C4) alkyl, benzyl nebo Ar;
* R9 znamená skupinu ze skupiny:zahrnující (C3- . .
C7) cykloalkyl, Ar1-(C0-C3) alkylenyl nebo (Ci-C6) alkyl s případnou substitucí až. pěti atomy fluoru; ' .......
Ar1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolyl, chinoxalyl, ftalazinyl, cinnolyl, naftyridinyl, pteridinyl, pyrazinopyrazinyl, pyrazinopyridazinyl, pyrimidopyridazinyl, pyrimidopyrimidinyl, pyridopyrimidinyl, pyridopyrazinyl, pyridopyridazinyl, pyrrolyl, furanyl, .thienyl,· imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazo.lyl., .isothiazolyl,...triazolyl,-.-oxadiazolyl, thiadiazolyl·., tetrazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolýl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzisoxazolyl.benzřsothiazolyl, pyrrolopyridyl, - furopyridyl, thienopyridyl,.. imidazolopyridyl-, - oxazolopyridyl, thiazolopyridyl, pyrazolopyridyl, isoxazolopyridyl, isothiazolopyridyl •pyrrolopyrimidinyl, furopyrimidinyl, thienopyrimidinyl, imidazolopyrimidinyl, oxazolopyrimidinyl, thiazolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, isoxazolopyrimidinyl, isothiazolopyrimidinyl, pyrrolopyrazinyl, furopyrazinyl, thienopyrazinyl, imidazolopyrazinyl, oxazolopyrazinyl, thiazolopyrazinyl, pyrazolopyrazinyl, isoxazolopyrazinyl, isothiazolopyrazinyl,
». ·· ·«*· 9* 4t ·· ·· 9 9 ····· • · 9 9 9 9 9 4
9 4 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 «·· gg ··· 999 99 9 999999 'pyrrolopyridázinyl“ furopyridazinyl, thieriopýřidazinyl, .
imidazolopyridazinyl·./. oxazolopyridazinyl, thiazolopyrida.zinyl, pyrazolopyridazinyl, išoxazolopyridazinyl a isothiazolopyridazinyl; a
·.·,. . .. .uvedený Ar1 je ^případně .sub.stiuoyaný jak je .,pops.a.né..· .výš.e.;· ,.
k znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4;
Y znamená.kovalentní. vazbu, skupinu ze.skupiny zahrnující karbonyl, sulfonyl a oxykarbonyl;...
R43 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (C3-C7) cykloalkyl, Ar5-(C0-C4) alkylenyl, NR47R48 nebo (Ci-Cg) alkyl s .případnou substitucí jedním až. pěti atomy ..fluoru; . ..
s výhra.dou, že pokud Y1 znamená kovalentní vazbu nebo oxykarbonylovou.-skupinu, pak R43 neznamená NR47R48;
R47 a R48 jsou samostatné skupiny a každý z nich nezávisle znamená skupinu >.ze-..,skupiny zahrnující vodík, · Ar5, (Ci-Cg) alkyl, , a. Ar5-,(C0-C4) alkylenyl;. ..nebo ._____ ______ .... -..i... .. ,
R47 a R48 jsou spojené a s atomem dusíku ke- kterému jsou .připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující- azetidinyl, .
pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, azepinyl, azabicyklo[3.2.2]nonanyl, azabicyklo[2.2.1]heptyl, 1,2,3,4-tetřáhydróisOchinolyl, 6, 7-ďihydro--5H'-dibenzo [c; e] azépinyl ’a
5,6,7,8-tetráhydropyrido[4,3-d]pyrimidyl; kde uvedené azetidinylová ve skupina ve významu R47 a R48 jsou případně substituované jednou skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(Ci-C4) alkyl, (Ci-C4) alkoxy-(Ci-C4) alkyl, (Ci-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (Ci~C4)alkoxy rn · · · · ·
Ό/ ······ ··· případně substituovaný'až'-pět Vatomy fluoru; uvedená . .. . pyrrolidinylová, piperidinylová-a azepinylová skupina ve .....
• významu R47 a R48 j sou případně substituované až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující.. hydroxy, amino, hydroxy- (0χ-04) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4/alkyl,. (C1-C4) alkyl případně substituovaný ;,... . ·,-až..-pěti , atomy fluoru ;neb.o (C1-C4) alkoxy . případně., substituovanýaž pěti atomy fluoru; · uvedená .morfol-inová skupina ve významu R47 a R48 je případně' substituovaná až dvěma substituenty nezávisle zvolenými.ze. skupiny zahrnující hydroxy-(C1-C4) alkyl, . . .. .. (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl,, .(,Ci~C4) alkyl, případně, substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená piperazinylová, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylová a 5, 6, 7,8-tetrahydro [·4,3-d] dipyrimidylová skupina ve významu .R47 a R48 jsou případně substituované až třemi skupinami-ze skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (ΟχC4)alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a uvedená 6>, 7-dihydro-5H-dibenzo [c, e] azepinylová skupina -ve významu ,R47,..a-R48· j sou .případně' substituované ad:
..čtyřmi ,skupinami ze . skupiny.. zahrnuj ící...hydroxy, . amino,,. .., halogen, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (Cx-C4)'alkyl, (Οχι C4)alkyl případně substituovaný až pěti, atomy fluoru nebo ,(0χC4)alkoxy případně, substituovaný až .pěti atomy fluoru;..
Ar5 znamená skupinu - nezávisle zvolenou -ze skupin popsaných výše pro Ar1 a·. Ar·;·..· , · ... .·.··..-· -+--.
Ar5 je případně nezávisle substituovaný způsobem popsaným výše pro Ar a Ar1.
Sloučenina zvolená ze skupiny sloučenin·zahrnujících:
• · ······ ·· ·· ·· ·· · · · · · · · • ····· · · · · • · ··· ··· ··· ··· ·· · ·· ····
1R- (4-{Γ- [2- (IR-hydrox-yethyl) pyrimidin-4-yl] — [4,4'] — *-tíxpiperidinyl-l-yl'}pyrimxdin-Ž-y'l) ethanol; ' fůro[3,2-c]pyridin-2-yl-{4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin4-yl]-3R, 5S-dimethyípiperazin~l-yl}methanon;
(4-chlorfuro[3,2-c]pyridin-yl)-{4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-3R, SS-dimethylpiperazinpl^ylJmethanpn;
{4 —,[2— (lR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl] -3.R, 5S-dimethyl- piperazin-l-yl},- (4-pyr.rolidin-l-yl-furo. [3, 2-c]pyridin-2-yl) - , ........
.methanon; ...... . ..... ....... - ..· {4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl}-'('4-morfolin-4-yl-furo [3,2-c] pyridin-2-yl) methanon;
{4-[2-(lR-hydroxyéthyl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl}-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-methanon;
fůro[3,2-c]pyridin-2-yl-{4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl}methanon;
pyridin-3-yl-ester 4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]_i?-2R, es-dimethylpiperazfn-.l-karboxylové „kyseliny;
2-methylpyridin-3-yl-ester 4-[2-(lR-hydroxyethyl)- pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-karboxylové kyseliny; . _ . ... , .
5-chlorpyridin-3-yl-ester ;4-[2-(lR-hydroxyethyl)- pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-karboxylové kyseliny;
.6-methylpyridin-.3-yl-e.ster 4-[2.t (lR-hydroxyethyl). .
pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-karboxylové kyseliny;
(E)-l-{4- [2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl}-3-thiofen-2-yl-propenon;
lR-{4-[4-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
lR-{4-[4-(4-methoxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-3R,5S-diméthylpiperazin-l-yl] pyrim'idin-2-yl}*ethanol ;
lR-{4-[4-(4-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol ;
IR-(4-{3R,5S-dimethyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
• - IR—(4—{4—[2—(4-ethylpiperazin-1-yl)pyrimidinr4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin~2-yl)ethanol;
IR-(4-{3R, 5S-dimethyl-4-[2-(4-methylimidazoT-l-yl)pyřimidin-4-yl]piperazin-1—yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
IR-(4-{3R,5S-dimethyl-4-[2-(2-methylimidazól-l-yljpyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
IR-(4 — {4—[2—(2,4-dimethylimidazol-l-yl)-pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
IR-(4-{4-[2-(4-isopropylpiperazin-l-yl)-pyrimidin-4-yl]-3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
1R-(4-{3R; 5S-dimethy1-4-[4-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl) -[1,3, 5]triazin-2-yl]pipěrazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
lR-{4-[4-(4-methoxy-6-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R, 5S-dimethylpiperazin-1-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
IR-{4-[4-(4,6-dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R, 5S-dimethylpiperazin-1-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol ;
lR-{4-[4-(4-ethoxy-6-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R, 5S-dimethýlpipeřaziri-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol; · lR-{4-[4-(4-isopropoxy-6-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
lR-{4-[3R, 5S-dimethyl-4-(4-fenyl-[1,3,5]triazin-2-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
IR-{4-[4-(4-hydroxymethyl-6-methoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R, 5S-dimethylpiperazin-1-y1]pyrimidin-2-yl}ethanol;
• · ··· · n r\ · · · · · /U ········· lR-{4-[4-(4—isopropoxy-6-methoxy-[1,3, 5]triazin-2-yl)-3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl']pyrimidin-2-yl}ethanol;
lR-{4-[4-(4-isopropyl-[1,3,5]triazin-2-yl) -3R, 5S-dimethylpiperazin-1-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol ;
lR-{4-[4-(4-ethyl-6-methoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol;
.. . · lR-{4-[4-(·4,6-dimethylpyrimidin-2-yl).-2R, 6S- ·- : .
-dimethylpiperaz i-n- 1-yl ] pyrimidin-2-yl} ethanol;
' lR-{4-[4-(,4-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-2R; 6S-
-dimethylpiperaz in-l-yl ] pyrimidin-2-yl} ethanol;
lR-{4- [2R, 6S-dimethyl-4- (4- [1,2,4] triazol-l-yl-pyrimidin-2-yl) piperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol;
lR-{4-[4-(2, 6-dimethylpyrimidin-4-yl)-2R, 6S-dime thy lpipera z in- 1-yl ] pyrimidih-2-yl} ethanol;
IR-(4-{4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
lR-{4-[4-(2-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-4-yl)-2R, 6S--dimethylpiperazin-1 -yl] pyrimidin-2-yl}ethanol;
IR-(4-{4-[2-(IS-hydroxyethyl j pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyriiríidin-2-yl) ethanol;
1S-(4 — {4 —[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-ylJpyrimidin-2-yl·) ethanol.;
—{ 4 —[4-(2-acetylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpip-erazih-l-yí];pyr'imidin-2-yl}ethahon; ·'
1RS-(4 — {4 —[2-(lRS-hydřoxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
(4-{4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanon;
lR-{4-[2R, 6S-dimethyl-4-(2-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
·· ···· ·· ·· • · · · < · • · · · ·
IR- (4-{2R/ 6S-dimethyl-4--[2- (4-methylpiperazin-l-yl) pyrimidin-4-yl] piperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl) ethanol;
lR-{4-[2R,6S-dimethyl-4-(2— [1,2,4]triazol-l-yl-pyrimidin-4-yl) piperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol ;
IR-(4—{4—[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,5R-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
IR- .(.4-(4-[2-( ^-ethylpiperazin-rl-yl) pyrimidin-4-yl ].-2R, 6S-?
-dimethylpiperazin-l-yl}p.yrimidin-2-yl) ethanol;-. ., • - lR-(4-{2R,6S-dimethyl-4-]2-(4-methylimidazol-l-yl·)pyrimidiri-4-yl ] piperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl) ethanol;
IR-(4—{4 —[2-(2,4-dimeťhylimidazol-l-yl)pyrimidin-4-yl]-2R, 6S-dimethylpi'perazin-l—yl}pyrimidin-2-yl) ethanol;
lR-{4-[2R, 6S-dimethyl-4-(4-morfolin-4-yl-[1,3,5]triazin-2-yl) piperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol;
lR-{4-[4-(4-methoxy-6-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl) -2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
:lR-{4-i[4-(4,6^dimethoxy-[l,.3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl ] pyrimidin-2-yl}ethanol·;
lR-{4-[2Ř-, 6S-dimethyl-4-(4-fenyl-[1,3, 5] triazin-’
-2-yl) piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
lR-{4-[4-(4-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-3S-methylpiperaz.in-l-yl] pyrimidin-2-yl}e.thanol; . ·;
,lR-{4-[4-(2-hydroxymethylpyrimidin-4-yl)~ 3S-methylpiperazin-l-yl1] pyrimidin-2-yl}ethanol; · lR-{4-[4-(2-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-3S-methylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol;
IR-[4-(3S-methyl-4-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)pyrimidin-2-yl]ethanol;
IR-[4-(3S-methyl-4-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)pyrimidin-2-yl]ethanol;
IR-[4-(SS-methyl^-chinoxalin^-yl-piperazin-1-yl) pyrimi.din-2-yl] ethanol; . r ,,,..,....·. . , . . ..
. (4-{4-[2-(lR-jhydroxyethyl) pyrimidin-4-yl]-2R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl}p,yrimidin-2-yl) ethanol;
lR-{4- [4 - (4,6-dimethyl- [l,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
lR-{4-[3R, 5S-dimethyl-4- (4-rmethyl-6-fenyl- [l,3,5]triazin-2-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanoí;
lR-{4-[4-(4-cyklopropyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperaz.in-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol; . ..
lR-{4- [4- (cyklopropyl- [1,.3,5] triazin—2-yl) -2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl] pyr imi.diri-2-yl} ethanol ;
IR— { 4 — [ 4, — (4,5-dimethyl- [1,3, 5] triázin-2-yl) -2R, 6S-dimethylpiperázin-1-y1]pyrimidin-2-yl}ethanol;
lR-{4-[4-(4-hydroxymethyl-6-fenyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperázin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
lR-{4- [4- (4-methoxy-6-methoxymethyl- [1,..3,5] triazin-2-yl) -2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
. lR-{4- [2R, 6S-dimeth.yl-4- (4-methyl-[Ί, 3, .5.] triazin-2-yl) -piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
lR-{4-[4-(2-acetylpyrimidin-4-yl)-2R*, 6S?-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-y.l}ethanon; ., .
1-(4-{4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpiperazi.n.-1-yl.] pyrimidinv2-yl}.ethanpn; .,, lR-{4- [4- (4-methoxymethyl-6-fenyl- [1,.3, 5] triazin-2-yl) -2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol; a
1S- (4 —{4 —[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol.
Sloučenina obecného vzorce (IA) kde:
R1 znamená C-(OR80) R4R5, kde R80 znamená skupinu nezávisle zvolenou, ze skupiny zahrnující (Ci^C4) alkyl, benzyl, (Ci-Cé).alkylkarbonyl a fenylkarbonyl, kde uvedená benzylová skupina a uvedená fenylová skupina,jsou případně substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující (Cx-C4)alkyl, ... .
(Ci-C4) alkoxy, halogen, a nitro; .
R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, methyl, ethyl a hydroxy-(C!-C3)alkyl;
R2 znamená skupinu ze skupiný zahrnující vodík, (Ci-C4) alkyl a (Ci~C4) alkoxy;
N
• · ·· ··
• · • · • • • ·' · ♦·
• • • • • • ·
* • • • • • • ·
• · · • · · ·· • • · ····
kde uvedený radikál obecného vzorce R3a je substituovaný substituenty R6, R7 a R8; .
a. kde uvedený. radikál obecného vzorce R3i> je substituovaný· substituenty R18, R19 a R20; - - ;
G, G1 a G2 mohou., být. samostatné skupiny a každá z nich znamená vodík a R6 znamenáskupinu ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, hydroxy-(C1-C4) alkyl nebo fenyl s případnou nezávislou, substituci až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl nebo (C1-C4) alkoxy, kde uvedený (C1-C4) alkyl ve významu R6 a uvedený (C1-C4) alkoxy ve významu R6 jsou případně a nezávisle substituované až pěti atomy fluoru; R7 a R8 každý nezávisle znamenají vodík nebo (C1-C4)alkylovou skupinu; nebo
G a G1 jsou· spojené a znamenají (C1-C3) alkylenovou skupinu: a R6, R7, R8 a G2 znamena j i . vodí k; , nebo ......
G1 a G2. j sou' spojené a znamenají (C1-C3) alkylenovou skupinu a R6, R7, R8 a G znamenají vodík;
q. znamená 0 nebo 1;
X znamená kovalentní vazbu, skupinu ze skupiny, zahrnující -(C=NR10)-, oxykarbonyl, vinylenylkarbonyl, oxy (C1-C4) alkylenylkarbonyl, (C1-C4) alkylenylkarbonyl, (C3-C4) alkenylkarbonyl, thio (C1-C4) alkylenylkarbonyl, vinylenylsulfonyl, sulfinyl-(C1-C4)alkylenylkarbonyl, sulfonyl(C1-C4)alkylenylkarbonyl nebo karbonyl (C0-C4)alkylenylkarbonyl;
·· ····
kde skupiny zahrnuj ící 'oxy (Ci'-C4) alkylenylkarbonyl, (C;C4)alkylenylkarbonyl, (C3-C4) alkenylkarbonyl, thi.o(CiC4)alkylenylkarbonyl ve významu- X jsou každá případně a nezávisle substituované až .dvěma (Ci~C4) alkylovými,. benzylovými nebo Ar skupinami; uvedená vinylenylsulfonylová a uvedená • vinylenylkarbonylová. skupina ve ..významu. X-j šou případně a nezávisle substituované na jednom nebo dvou vinylenylových atomech uhlíku skupinou ze skupiny zahrnující (C1-C4)alkyl, benzyl nebo Ar;, a uv.edená karbonyl (Co~C4) alkylenylkarbonylová skupina ve významu ,X je případně nezávisle substituovaná.,až třemi skupinami ze skupiny zahrnující (C1-C4)alkyl, benzyl nebo Ar; . .. · - .... . . . - ...
R10 znamená vodík nebo C4-C4) alkylovou skupinu;
R9 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (C3-C7) cykloalkyl, .Ar1-(C0-C3) alkylenyl nebo (Ci-Cě) alkyl s případnou substitucí až pěti atomy fluoru; s výhradou, že když q=0 a X znamená kovalentní vazbu, oxykárbonylovou nebo (C;-C4)alkylenylkarbonylovou skupinu, tak R9 neznamená (C4—Cg) alkýlovou skupinu; .......
Ar a Ar1 nezávisle znamenají plně nasycený, .částečně nasycený nebo plně nenasycený pěti-, až osmičlenný kruh případně obsahující .až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo bicyklický kruh obsahující dva kondenzované nezávisle 'zvolené částečně nasycené, plně nasycené nebo plně-nenasycené pěti- až sedmičlenné kruhy, které, každý samostatně, mohou případně obsahovat až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík, nebo tricyklický kruh obsahující tři kondenzované nezávislé zvolené částečně nasycené, plně nasycené nebo plně nenasycené pěti- až sedmičlenné kruhy, které; každý samostatně, mohou případně obsahovat až č-tyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík·, kde uvedený částečně 7 nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený monocyklxcký kruh, bicyklický kruh nebo tricyklický případně obsahuje jednu
r.ebo dvě oxoskupiny. jako .substituenty. na atomu.uhlíku 'nebo jednu nebo dvě oxoskupiny jako-substituenty na atomu- síry.
Ar a Ar1 jsou .případně ..nezávisle substituované na atomu uhlíku nebo dusíku, na, jednom.kruhu v případě mono cyklické.....
skupiny, nebo na jednom nebo--.na obou kruzích v případě bicyklické skupiny, nebo na jednom, dvou nebo třech kruzích v případě tricyklické skupiny, celkem-až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující R11, R12, R.13 a. R14; kde R11, R12, R13 a R14 znamenají samostatné skupiny a každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující halogen, formyl, (Ci-C,6.).alkoxykarbony.l, . (Ci-C6) alkylenyloxykarbonyl, (Ci~ C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, C(OH) R15R16, naftyl, fenyl, imidazolyl, pyridyl, triazolyl, morfolinyl, (C0-C4)alkylsulfamoyl,
N- (Co-C4) alkylkarbamoyl·, N., N-di- (C1-C4) alkylkarbamoyl,. N-fenylkarbamoyl, N- (C1-C4) alkyl-N-f.enylkarbamoyl, N,N-difenyl- . karbamoyl, (C1-C4) alkylkarbonylamido, (C3-C7).cykloalkylkarbonylamido, fenylkarbonylamido, piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, kyan, benzimidazolyl, amino, anilino, .. pyrimidinyl, oxazolyl, isoxazolyl,· tetrazolyl, thienyl,. ;
thiazolyl, benzothiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroisochinolyl··, benzoxa-zolyl,. pyridazinyl, pyridyloxy, pyri.dylsulfanyl, furyl, 8-(CiC4) alkyl-3, 8-diaza[3.2 . l]-bicyklooktyl, 3,5-dioxo-l, 2,4triazinyl, fenoxy, thiofenoxy, (C1-C4)alkylsulfanyl, (Ci~ C4) alkylsulfonyl, (C3-C7) cykloalkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C!-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedené skupiny ze
• 4 4· • 4·· • 4 • 4
♦ · • · • · 4 • 4 4 •
• • • · 4 • 4 •
• • • · 4 4 4 4
• · 4 • · · ·· 4 4 4 444 4
. skupinyzahrnujícínaftyl, fenyl, pyridyl, piperidyl., '
..... benzimidazolyl, pyrimidinyl, thienyl, benzothiazolyl, ... . pyrrolyl, tetrahydrochinolyl, tétrahydroisochinolyl, .
•z benzoxazolyl, pyridazinyl, pyridyloxy, pyridylsulfanyl:, furyl, thiofenoxy, anilino a fenoxy ve významu R11,. R12, R13 .á” R14 jsou
.. .případně substituované až třemi substituenty .které ,znamenají skupiny’nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (Ci~ C4) alkyl -.případně substituovaný až pěti atomy fluoru, a. (Ci• C4.).alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru.; kde. uvedené skupiny ze skupinyzahrnující imidazolyl, oxazolyl, is.oxazolyl, thiazolyl a pyrazolyl ve významu. R11, . R12, R13 a R4 jsou případně substituované až dvěma substituenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující . hydroxy, halogen, hydr.oxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (CxC4)alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti, atomy fluoru a (C1-C4) alkoxy .případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedená morfolinylová skupina ve významu R11, R12, R1?; a R14 je. případně substituovaná až dvěma substituenty které, znamenají skupiny., nezávisle zvolené ze. skupiny zahrnující (Ci. C4) alkyl; kde uvedená pyrrolidinylová skupina ve významu R11,
R12, R13 a R14 je případně substituovaná až dvěma substituenty .
.které znamenají skupiny, nezávisle zvolené ze .skupiny . ' zahrnující hydroxy, hydroxy-(C1-C3) alkyl., JC1-C4) alkoxy- (Ci-.
>C4).alkyl, (.C1-C4) alkyl případně-substituovaný- až pěti -atomy., fluoru a (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy .- fluoru; -kde uvedená piperazinylová skupina' ve: významu'R·11, R1·2,R13 a R14 je případně substituovaná’ až třemi substituenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující (Ci~
C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, hydroxy-(C1-C3) alkyl, fenyl, pyridyl, (C0-C4) alkylsulfamoyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedená triazolylová skupina ve významu · to •to toto·· ·· ·· • to · to · to • · · · to • · · · · · • · to · · · <· · ·· ····
- ρΗγ·^12—· Ru a R14“jé'případně substituovaná'skupinou ze skupiny..zahrnující, hydroxy, halogen, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (Ci- C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl·-případně substituovaný-až
..pěti atomy fluoru a (C1-C4) alkoxy. případně substituovaný až .... .·,.
pěti atomy fluoru; kde uvedená tetrazolylo.vá skupina ve . \ . významu . R11, R12,. R13. a R14 . j e případně,.-substituovaná .skupinou ze . .
• skupiny za-hrnuj ící hydroxy-(C2-C3) aikyl nebo (C1-C4) alkyl
- případně substituovaný až pěti atomy fluoru;-a.kde uvedená. . .· .fenylová a pyridylová skupina.,, které, jsou případnými
.. substituenty na .piperazin.ové skupině ve významu R11, R12, R13 a. . . . ...
,R14 jsou případně substituované až třemi.skupinami ze skupiny zahrnuj ící .hydroxy,.. halogen,.^hydroxy-(C1-C4) alkyl, (Ci—
C4) alkoxy-(C1-C4) allcyl, (C1-C4) alkyl případně-substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až..
pěti atomy fluoru; nebo ..
R11 a R12 na.sousedících, atomech.uhlíku jsou spojené a znamenají -CH2OC (CH3) 2OCH2- nebo -0-(CH2) p-0-, a R13 a R14 jsou samostatné a každý nezávisle ...znamená vodík nebo. (Ci— . ,C4) alkylovou skupinu; .
-·. p znamená· 1, 2 nebo 3;. .. . , - .
.. . R15 a R16 jako samostatné skupiny každá. nezávisle znamená .
„skupinu ze skupiny zahrnuj ící'.vodí k a (C1-C4) alkylovou-skupinu . -.--.
případně substituovanou až pěti atomy fluoru; nebo R15 a R16 .
, jsou samostatné skupiny a R15 znamená vodík a -R16- znamená. · .. .
skupinu ze.skupiny zahrnující. (C3-C6·) cykloalkyl, hydroxy-(CiC3)alkyl, fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, benzothiazolyl nebo benzoxazolyl; nebo R15 a R16 jsou spojené a znamenají (C3-C6) alkylenovou skupinu;
• • ·· ·»·· ·· ·«
• « • · • • • • • • 9
• • • • • • • 9
9
• • • • • • 9
·· · ··· ·· 9 • · 999 9
G3,* G4'a G5jsou samostatné skupiny a každá znamená vodík;
r znamená 0;..R18 skupinu ze skupiny zahrnující vodík,
- (G.1-C4).alkyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl, (C1-C4) a-l/koxy- (C1-C4) alkyl, hydroxy-(C1-C4) alkyl nebo fenyl s případnou nezávislou substitucí až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, .
halogen, hydroxy-(C;-C4) alkyl, (CtCJ alkoxy-(Ci-CJ.alkyl, . (C3- ... ·.C4) alkyl nebo XC1-C4) alkoxy, kde uvedený /C1-C4) alkyl ve významu R-6 a uvedený (C1-C4) alkoxy ve významu R- jsou případně, a nezávisle substituované až pěti atomy, fluoru; a R19 a R.20 každý, nezávisle znamená (C1-C4) alkylovou. skupinu; nebo ,. .
. G3, G4 a G5 jako samostatné skupiny každá znamená.vodík; r -znamená 1; R18 skupinu ze skupiny zahrnující vodík, .(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl,.. hydroxy-(C1-C4.) alkyl, nebo fenyl s případnou nezávislou substitucí až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, .halogen, hydroxy-(C1-C4.).alkyl.,. (.C1-C4) alkoxy-(Ci-C4) alkyl, (Ci— C4) alkyl nebo (C1-C4) alkoxy, kde uvedený (C1-C4) alkyl ve významu , R a uvedený (C1-C4) alkoxy ve. významu R jsou případně a nezávisle substituované až pěti atomy fluoru; a R19 a R20 každý* nezávisle znamená vodík nebo.(C1-C4)alkylovou skupinu; nebo
.. G3 a G4 jsou spojené a znamenají (C1-C3) alkylenovou skupinu; -r znamená 0 nebo 1; a R18, R19, R20 a G5 znamenají vod.ík; nebo ... .. ..
•G4 a G5 jsou spojené a znamenají (Ci-Csýalkylénbvou - skupinu; r znamená 0 nebo 1; a R18, R19, R20 a; G3 znamenají . · vodík-;
R17 znamená skupinu ze skupiny zahrnující SO2NR21R22, CONR21R22, (Ci~C6) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkylkarbonyl, Ar2-karbonyl, (Ci-Cé) alkylsulfonyl, (Ci-C6) alkylsulfinyl,
• • ·· Vlil 9*
• · • · • 9 • • · • ·
• 9 • · « « ·
• • • · • • 9 •
·« · 999 ·· • 9 · 999·
Ar2-sulfohyr, Ár2-sulfinyl a ' (C-!-C6) alkyl;.................. .
2122 ' R a R jako samostatné skupiny každý nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík,· ,5(Ci-C6) alkyl, t(£3-C7)’cykloalkyl a Ar2-(C0-C4) alkylenyl; nebo r • ,R?1 a R22 jsou spojenéspolečně s‘atorném dusíku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl,--pipera-zinyl, morfolinyl, azepinyl, azabicyklo[3; 2.2]nor.ar.yl, azabicyklo[2.2 . ljheptyl, 6, .7-dihydro-5H-diberizo[c, ejazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinólyl nebo 5,6,7,8-tetrahydrcpyrido[4,3-d]pyrimidinyl; kde uvedený azetidinyl ve významu R21 a R22 je případně nezávisle substituovaný jednou skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(C].-C4) alkyl, (Ci-C4) alkoxy(Ci-C4) alkyl, (Ci-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (Ci-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený pyrrolidinyl, piperidyl, azepinyl ve významu R21 a R22 je případně nezávisle substituovaný až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(Ci-Č4) alkyl, (Ci-C4) alkoxy- (Ci~C4j alkyl,’ (Ci-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (Ci~C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený morfolinyl ve významu R21 a R22 je případně substituovaný až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy-(Ci-C4) alkyl, (Ci-C4) alkoxy-(Ci~C4) alkyl, (Ci-C4) alkyl případně substituovaný az pěti atomy fluoru a (Ci-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený piperazinyl ve významu R21 a R22 je případně nezávisle substituovaný až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze. skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, (CiC4)alkoxykarbonyl a (Ci~C4)alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl a
• Φ ···· •>
Φ· • ΦΦ • ·Φ • Φ ·Φ φ · · φ φ φ · • · φ φφφ •· φφφφ uvedený ·5, 6, 7,8-tetrahydropyriďo[4,3-d]pyrimidinyl ve významu
R a R jsou pri-padně nezávisle substituované až třemi skupinami nezávisle -zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(CiC4) alkyl, ' (C1--C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4) alkoxy případně substituovaný-až pěti atomy .....
fluóru; a uvedený '6,' 7'-dihyčÍró-5H-dibenzo[c) ejazepinyl ve......V.
významu- R21 a R22 je případně nezávisle substituovaný až čtyřmi ‘skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující 'hydroxy*· amino, halogen, -hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C;-C4) alkoxy- (Ci- ' . .·
C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (Ci-C4) alkoxy případně substituovaný -až ‘ pěti atomy fluoru; uvedený pyrimidinýl, pyridyl a' fenyl které jsou’' případnými substituenty na uvedeném piperazinu ve významu R21 a R22 .jsou případně substituované až třemi skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(C3.-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl,.....(C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; Ar2, ne.závisle znamená skupinu zvolenou z’e skupiny uvedené výše pro Ar a Ar1;
Uvedený Ar2 je případně nezávisle.substituovaný způsobem uvedeným výše pro Ar a Ar1;' -‘
R23 znamená CONR25R25 nebo SO2R25R26,' kde R25 znamená vodík, (Ci— C4) alkylovou skupinu nebo Ar3- (C0-C4) alkylenylovóu skupinu a R znamená Ar - (C0-C4)alkylenylovou skupinu; s výhradou, že když Ar3 znamená fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou skupinu, tak R23 nemůže znamenat CONR25R26 kde R25 znamená vodík nebo Ar3 a R26 znamená Ar3;
......'R24-znamená' skupinu'ze “skupiny zahrnuj íci vodík” (Ci-...... C4) alkyl, (Ci-C4..) alkoxykarbonyl, (Ci~C4) alkoxy-(Ci-.C4)-alkyl, hydroxy-(C1-C4) alkyl nebo fenyl s případnou substitucí až třemi skupinami zvolenými.ze skupiny zahrnující hydroxy, /-.halogen, . hydroxy-·(,Ci.-C4) alkyl, (Ci-C4) alkoxy-(Ci-C4) alkyl, (Ci-C4) alkyl. .nebo (Cx-C4) alkoxy kde uvedený . (Cx-C4) alkyl vs.. významu. R6-nebo .
(Ci-C4).alkoxy .ve významu >R6 je případně, substituovaný až pěti ..atomy fluoru;... ‘ ; ? . ... .... ..
Ar3 nezávisle...znamená . skupinu uvedenou výše pro Ar a Ar1 ;
a uvedený. Ar3 je případně nezávisle substituovaný způsobem popsaným výše pro Ar a Ar1; - “
R27 znamená vodík nebo. (Cx-C4) alkylovou skupinu;
R a R každý nezávisle, znamená skupinu ze .. skupiny zahrnující vodík, hydroxy, halogen, hydroxy-(Cx-C4)alkyl, (Ci~ C4) alkoxy-.(Ci-C4) alkyl, (Cx-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru, (Ci-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru, fenyl, pyridyl,. pyrimidinyl, thienyl, .furyl, .. thiazolyl,... oxazoly!, fenoxy, thiofenoxy, SO2NR30R31, CONR30R31 nebo NR30R31; kde uvedené skupiny ze skupiny zahrnující thienyl, pyrimidinyl, furyl, thiazolyl a oxazolyl ve významu R28 a R29 jsou případně substituované, až. dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(Cx-C4) alkyl, (Cx< C4) alkoxy- (Cx-C4) alkyl, (Cx-C4) alkyl případně, .substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Ci~C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a kde skupiny ze skupiny·zahrnujici fenyl, pyridyl, fenoxy a thiofenoxy ve významu R28 a R29 jsou případně substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy- (Ci~C4) alkyl, (Cx-C4) alkoxy- (CxC4)alkyl, (Cx-C4)alkyl případně substituovaný až pěti'atomy ·· ····
fluoru,' (C-;-C'4) alkoxy případně?'substituovaný* až'pěti “atomy ’ fluoru; ........ ... . .
R30 a R31 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnuj ící:-vodík, (C1-C4) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl nebo fenyl, kde uvedená fenylová skupina...je-případně substituovaná až ... třemi skupinami -ze skupiny ·zahrnujici hydroxy; halogen, hydroxy-(Ch-CJ alkyl, . (C1-C4). alkoxy- (C1.-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl < případně, substituovaný až pěti atomy fluoru , nebo (C1.-C4) alkoxy ..případně substituovaný až pěti atomy .fluoru;., nebo.
R a R společně s atomem .dusíku ke .kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující indolinyl,. pyrrolidinyl, „piperidyl, piperazinyl nebo morfolinyl; kde uvedená pyrrolidinylová a piperidylová skupina ’ ve,, významu substituentu R30 a R31 je případně substituovaná až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(CjC4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný 4až. pěti ..atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy. případně, substituovaný až. pěti .atomy fluoru; -a kde ^uvedená indolinylová a. píperazinylová skupina ve významu substituentú R30....a R31 je., případně substituovaná .až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkyl, (Ci-C4)alkoxykarbonyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4).alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a kde uvedená morfolinylová. skupina ve významu· substituentú' R30 a R31 je··, případně substituovaná až dvěma skupinami nezávisle .zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy- (C1-C4) alkyl, (Cx-C4) alkoxy-(Ci,C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
·· ···· ·· ·· • · · · ·
......A' znamená*'N“přípádhě~substituovaný vodíkem nebo ”(Ci~
C4) alkylovou skupinou a B znamená karbonylovou skupinu; nebo A znamená karbonylovou skupinu a-B znamená N případně ’. substituovaný vodíkem.nebo (Ci~C4)alkylovou skupinou;
. -R32 znamená vodík .nebo.. ,(Ci-C4) alkylovou skupinu;. .
R33 znamená skupinu .ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, .pyrimidinyl,.. thiazolyl, oxazolyl,. benzyl, chinolyl., .. .
isochinolyl, ftalizinyl, ..chinoxalinyl, benzothiazolyl, . ... . benzoxazolyl, benzofuranyl nebo benzothienyl; kde uvedený fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl,. oxazolyl·,- benzyl., chinolyl, isochinolyl, ftalizinyl, chinoxalinyl·, , benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzofuranyl a benzothienyl ve významu R33 jsou případně substituované, až třemi skupinami ze skupiny zahrnující fenyl, fenoxy, NR34R35, halogen, hydroxy, hydroxy-(Ci-C4) alkyl, (Ci-C4) alkoxy-(Ci-C4) alkyl,. ,.(Ci-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4)alkoxy případně substituovaný až .pěti.atomy fluoru;
..R34 a R35 každý, nezávisle znamená skupinu .ze skupiny.. , , .
zahrnující vodík,'' (Ci-C4) alkyl, fenyl nebo fenýlšulfonyl; kde uvedená fenylová 'skupina a fenylsulfonylová skupina ve významu R34 a R35 jsou případně, substituované až třemi -skupinami ze skupiny, zahrnující halogen, hydroxy, -(Ci--C4) alkyl, případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný, a-ž-pěti, atomy fluoru; ·, . . . .
D znamená CO, CHOH. nebo CH2;
E znamená 0, NH nebo S;
• ·
Q zr o “7 , ' R ’a R ' znamenajíl.samostatné' skupiny kde každý nezávisle .znamená skupinu .ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyan,: .... hydroxy, amino, (Ci-C6) alkylamino,. di (Ci-C6) alkylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl,· ’ hydroxy-(C1-C4) alkyl, Ar4, (C1-C4) alkyl případně substituovaný a.ž pěti atomy -f luoru, neb.o., ,(Ci-.C4) alkoxy. případně .substituovaný až pěti atomy fluoru; - ; . - .
R ,.„R a. R. . každý. nezávisle znamená, vodík nebo (C1-C4)-alkylovou skupinu; . .
Ar4 znamená.skupinu, ze. skupiny, zahrnuj ící. fenyl, .-furyl, thienyl, pyridyl·, . pyrimidinyl, pyrazinyl.nebo pyridazinyl; kde, uvedený Ar4 je případně.substituovaný až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, (C1-C4.) alkoxy-(C1-C4) alkyl, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1.-C4) alkoxy případně . substituovaný až pěti atomy fluoru; nebo / '·
637
R ,a R společně s atomy uhlíku- ke kterým j-sou připojené znamenaj í -O-(CH2) t -0-; ..... ... . ...
t znamená'1, 2 nebo..3; .·.·.
·.. Y. znamená .(C2-C6) alkylenovou skupinu;
-. R44·,. R45. a <.R46 každý, nezávisle znamená vodík nebo (Ci-Cg) alkylovou skupinu; - man každý nezávisle znamená 1, 2 nebo 3 s výhradou, že součet m a n je 2, 3 nebo 4;
k znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4;
.., - . . Y znamená'kovalentní vazbu, karbonylovou, sulfonylovou nebo oxykarbonylovou skupinu; ' ·'
R43 znamená skupinu.ze·skupiny zahrnující (C3-C7) cykloalkyl, ..Ar5- (CotC4)alkylenyl,-. NR47R48 ,nebo (0χ-06) alkyl·., případně substituovaný jedním až.pěti’atomy fluoru;
s výhradou, že když Y1 znamená kovalentní vazbu.nebo oxykarbonylovou skupinu,: tak R43 neznamená NR47R4.8;
R47 a R48 v případě že znamenají samostatné skupiny, každý nezávisle, znamená, skupinu ze. skupiny, zahrnující vodík, Ar5, - (0χ-06) alkyl a Ar5-(Cc-C4) alkylenyl; nebo.. - - . . . R47 a R48 společně s:-atomem dusíku ke kterému jsou. .
připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl.,.. piperazinyl, morfolinyl, azepinyl, azabicyklo[3.2.2]nonanyl, azabicyklo[2.2 . ljheptyl, 1,2,3,4tetrahydroisochinolyl, 6,7-dihydro-5H-dibenzo[c, ejazepinyl' nebo ’5, 6, 7,8-tetrahydrópyrido[4,3-d]pyrimidinýl; kde uvedená azetidinylová skupina ve významu R47 a R48 je' případně substituovaná jednou skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(0χ-04) alkyl, (0χ-04) alkoxy- (Cx~Č4) alkyl, (Cx-C4)alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Cx~C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená pyrrolidinylová, piperidylová a azepinylová skupina ve významu R47 a R48 jsou případně'substituované'až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(Cx-C4)alkyl, (Cx-C4) alkoxy-(Cx-C4) alkyl, (0χ-04) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (0χ-04) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená morfolinová skupina ve významu R47 a R48 je případně substituované až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy-(Cx~C4)alkyl, (Οχ88
C4) alkoxy-(Ci'-C4) alkyl, ' (Ci-C4) alkyl případně substituovaný áž' pěti atomy fluoru nebo. (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená· piperazinylová, 1,2,3,4tetrahydroisochinolylová ' a 5, 6, 7, 8-tetrahydro[4,3djpyrimiďinylová skupina've'významu R47 a R48 jsou případně -substituované áž třemi skupinami ze skupiny.zahrnující ' ' ' hydroxy, amino, Halogen, hydroxy- (Ci'-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy(C1-C4) alkyl,' (C1-C4) alkyl případně’ substituovaný až pěti’ atomy fluóru riebo '(C1-C4) alkoxy'případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a uvedená 6,7-dihydro-5H-díbenzo[c, e]ázepinylbvá skupina ve významu R47 a R48 je případně substituovaná až čtyřmi skupinami ze'skupiny zahrnující hydroxy, amino,' halogen, hydroxy- (C1-Č4) alkyl, (Č1-Č4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
Ar5 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze’ skupin výše uvedených pro Ar a Ar1 ;
Ar5 je případně nezávisle substituovaný způsobem popsaným výše pro Ar a Ar1; · ř · ' ‘ R42 a R42a každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (C3-C6) cykloalkyl, Ar6- (C0-C3) alkylenyl, · Ar6- . (C2-C4) alkenyl,. Ar6-karbonyl -nebo (Cý-Cg) alkyl případně substituovaný .až pěti atomy fluoru;
Ar6 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupin výše uvedených pro Ar a Ar1 ;
Ar6 je případně nezávisle substituovaný způsobem popsaným výše pro Ar a Ar1; a
• · O e to toto to ·· ··
·· ·· • · • · • · • · • · • • • • · • · • · • · to • •
• toto to to to • to • • to • · · ·
R41'a R41a” každý' nezávisle znamená' vodík, nebo (Ci~
C4)alkylovou skupinu. . „„.„-Λ.,
Sloučenina obecného vzorce (IA) zvolená ze skupiny zahrnuj ící: .d , ’ - .
1(R)-(4 — {4 —[2-(lR-butyryloxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl}pýrimidin^2-yl)ethyl-butyrát;
1(R)-(4—{4—[2-(IS-butyryloxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethyl-butyrát;
l(S)-(4-{4-[2-(lR-butyryloxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethyl-butyrát;
(E)-lR-{4-[4-(2-methyl-32-fenylakryloyl)piperazin-1-yl]pyrimidin-2-yl}ethyl-acetát; .
(R)-1-[4-(4-chinoxálin-2-yl-piperazin-l-yl)pyrimidin.-2yl]ethyl-acetát;
1(R)-(4 — {4 —[2-(1-(RS)-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R, 6S-dimethylpip'erazin-l-yl}pyrimidin-2-yl) ethyl-butyrát ;
.. . .1-(RS) - ( 4-{4-[2-(lR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-y.l] -.....
-3R, 5S-dime’thylpiperazin-l-yl}pyrimídin-2-yl) -ethyl-butyrát;
1(R)-[4-(3S-methyl-4-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-piperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrát;
' 1 (R)-{4-[3R, 5S-dimethyl-4-(4-methyl-6-fenyl-[1,'3,5] triazin-2-y1)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrát;
1(R)-{4-[4-(4-cyklopropyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrát ;
1(R)-{4-[ 4 -(4-cyklopropyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrát ;
1(R)—{4 — [4 — (4,6-dimethyl-[1,3,5-triazin-2-yl)-2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrát;
1(R)—{4—[4—(4-hydroxymethyl-6-fenyl-[1,3,5]triazin-290
-yl) -2R, 6S-dimethylpi.perazin-l-yl] py,rimidin-2-yl}ethyl-butyrát;
(R) —{4— [4— (4-methoxy-6-methoxymethyl- [1,-3,5] triazin-2yl)-R,6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrímiďin-2-yl}ethyl-butýrát; a
1(R)-{4-[2R,6S-dimethyl-4-(4-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrát.
Vynález se vzorce (IB) rovněž vztahuje na společné proléčivo obecného
R1 znamená acylový radikál aldosareduktasy;
karboxylové kde R81 znamená nezávisle zvolený kyseliny inhibitoru znamená-skupinu ze- -skupiny d c '
R a R každý nezávisle zahrnující vodík, methyl,.ethyl nebo hydroxy-(C1-C3)alkyl;
R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík', (C1-.C4) alkyl a .-.(Ci-C4) alkoxy;
R3 znamená radikál obecného vzorce:
N
kde uvedený, -radikál obecného vzorce R3a-.-.je; substituovaný substituenty R6, .R7 a R8; · a kde uvedený radikál obecného vzorce’R3b : je substituovaný substituenty R18, R19 a R20; . - '
G, G1 a G2 znamenají samostatné skupiny a·, každá z. nich znamená vodík a R6 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl, . (C1-C4) alkoxy.-.(C1-C4) alkyl, hydroxy-(C1-C4) alkyl nebo fenyl s případnou nezávislou substitucí až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy- (Ci-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (Ci-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl nebo (C1-C4) alkoxy, kde uvedený (C1-C4) alkyl ve významu R6 a uvedený (C1-C4) alkoxy ve významu. R6 jsou případně a nezávisle substituované až pěti atomy fluoru; R7 a R8 každý nezávisle znamenají vodík.nebo (C1-C4)alkylovou skupinu; nebo
Ga G1 jsou spojené a znamenají (C1-C3)alkylenovou skupinu a R6, R7, R8 a G2 .znamenáji vodík; nebo
G1 a G2 jsou spojené a znamenají (C1-C3jalkylenovou skupinu 6 7 8 a R , R , R a G znamenají vodík;
q znamená 0 nebo 1; .
X znamená kovalentní vazbu,- skupinu ze skupiny zahrnující -(C=NR10)-, oxykarbonyl, vinylenylkarbonyl, oxy (C1-C4) alkylenylkarbonyl, (C1-C4) alkylenylkarbonyl, (C3-C4)alkenylkarbonyl, thio(C1-C4)alkylenylkarbonyl, vinylenylsulfonyl, sulfinyl-(C1-C4)alkylenylkarbonyl, sulfonyl(C1-C4)alkylenylkarbonyl nebo karbonyl(Co-C4)alkylenylkarbonyl; kde skupiny zahrnující oxy(C1-C4)alkylenylkarbonyl, (Cx93
C4) alkylenylkarbonyl; (C3-C4) alkenylkarbonyl; thio (C2C4) alkylenylkarbonyl. ve^významu X jsou každá, případně a nezávisle substituované-.až dvěma (C1-C4) alkylovými, benzylovými nebo Ar skupinami; uvedená vinylenylsulfonylová a uvedená vinylenylkarbonylová skupina ve. významu X. j sou -případně a nezávisle substituované na jednom nebo dvou,vinylenylových . atomech uhlíku skupinou ze skupiny zahrnující (C1-C4)alkyl, benzyl nebo Ar; a uvedená karbonyl(Co-C4)alkylenylkarbonylová skupina ve významu.X je případně, nezávisle substituovaná až třemi, skupinami ze skupiny zahrnující (C1.-C4) alkyl, ..benzyl nebo. Ar; .
R10 znamená vodík nebo C1-C.4) alkylovou skupinu;
. R9 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (C3-C7) cykloalkyl, Ar1-(C0-C3) alkylenyl nebo (Ci-C6) alkyl s případnou substitucí až pěti atomy fluoru; s výhradou, že když q=0.a X znamená kovalentní vazbu, oxykarbonylovou nebo (C1-C4)alkylenylkarbonylovou skupinu, tak R9.neznamená (.C-.-Cg) alkylovou skupinu; >
Ar a Ar1 nezávisle znamenají plně nasycený, částečně nasycený nebo plně nenasycený pěti- až osmičlenný kruh případně obsahující až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo bicyklický kruh., obsahující dva kondenzované nezávisle zvolené částečně nasycené, plně-nasycené nebo plně nenasycené pěti- až sedmičlenné kruhy, které, . každý samostatně, mohou případně obsahovat až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík, nebo tricyklický kruh obsahující tři kondenzované nezávislé zvolené částečně nasycené, plně nasycené nebo plně nenasycené pěti- až sedmičlenné kruhy, které, každý samostatně, mohou případně *· ··«· ·· ·· • · '· ♦ · obsahovat až~čtyři heteroatomy nezávisle-zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a -kyslík, kde uvedený částečně, nasycený, plně nasycený;--nebo., plně nenasycený monocyklický kruh, bicyklický kruh nebo.tricyklický kruh případně'obsahuje jednu nebo dvě oxoskupiny jako substituenty-na at-omu . uhlí ku nebo jednu nebo dvě. oxoskupiny,. jako substituenty,na.atomu, ...
síry. ....
. .Ar a. Ar1 jsou. případně .nezávisle substituované na atomu uhlíku, nebo dusíku, na jednom kruhu v případě monocyklické skupiny, nebo na.jednom nebo na obou kruzích v případě,, bicyklické skupiny,, nebo na jednom, dvou nebo třech kruzích v případě.tricyklické skupiny, celkem až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující R11, R12, R13 a R14; kde...R11, R12, R13 a R14 znamenají samostatné skupiny a každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující halogen, formyl,. (Οχ-Οθ) alkoxykarbonyl, . (Οχ-Οθ) alkylenylpxykarbonyl, (ΟχC4) alkoxy-(0χ-04) alkyl, C (OH) R15R16, naftyl, fenyl/ imidazolyl, pyridyl,. triazolyl, morfolinyl, , (C0-C4)alkylsulfamoyl,
N— (C0-C4) alkylkarbamoyl,.^N, N-di- (0χ-04) alkylkarbamoyl., N-fenyl- . karbamoyl, N-(0χ-04) alkyl-N-fenylkarbamoyl, N,N-difenylkarbamoyl, (0χ-04) alkylkarbonylamido, (C3-C7) cykloalkylkarbonylamido,.· fenylkarbony.lamido, piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, kyan, benzimidazolyl, amino, anilino, . . -pyrimidinyl, oxazp.lyl, isoxazolyl, tetrazolyl, thienyl,·. thiazolyl, benzothiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, tetrahydrochinolyl., tetrahydroisochinolyl,, benzoxazolyl.,, pyridazinyl, pyridyloxy, pyridylsulfanyl,. furyl, 8—(0χ— C4) alkyl-3,8-diaza[3.2 . l]-bicyklooktyl, 3,5-dioxo-l,2,4triazinyl, fenoxy, thiofenoxy, (0χ-04)alkylsulfanyl, (ΟχC4) alkylsulfonyl, (C3-C7) cykloalkyl, (0χ-04) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (0χ-04)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedené skupiny ze
9 9 9999 ·· ··
• · * 9 9 ř· 9 • * • •
• 9 • · 9 • • •
• 9 • · 9 • • •
··· 99 9 9 9 « • · 9 · · •
'skupiny zahrnuj ící’naftyl,' fenyl, pyridyl, piperidyl·','. benzimidazolyl,. pyrimidinyl·, - t.hienyl, benzothiazolyl·,.·pyrrolyl, tetrahydrochinolyl·, -tetrahydroisochinolyl·,- · · benzoxazolyl, pyridazinyl, pyridyloxy, pyridylsulfanyl·,- furyl, thiofenoxy, anilino a fenoxy ve-významu R11, R12,- R13 a- R14 jsou případně, substituované .až třemi .sub,stituenty. které znamenají, skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-.(Ci-C4) alkyl, (Ci-C4) alkoxy- (Ci-C4\alkyl, . (CjC4) alkyl případně substituovaný, až pěti atomy ..fluoru a (CiC4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde. uvedené skupiny ze skupiny.zahrnující. imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl-a. pyrazolyl ve významu R11, R12, R13 a R14 jsou případně substituované až dvěma- substítuenty.-..které-znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy- (.C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(CiC4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru.a (C1-C4)alkoxy případně substituovaný:až pěti atomy fluoru; kde uvedená morfolinylová skupina ve významu R11, R12, R13 a R14 je případně. substituovaná až dvěma substítuenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující (CxC4) alkyl; kde uvedená pyrrolidinylová skupina ve významu R11, R12, R13 a R14 je případně substituovaná až . dvěma substítuenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny' zahrnující hydroxy, hydroxy-(C!-C3) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (Cj— C4) alkyl., (C1-C4) alkyl-, případně substituovaný až-, pěti atomy·, fluoru a (C1-C4.) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; . kdeuvedená.piperazinylová skupina ve významu R11, R12, R13 a R14 je případně substituovaná -až třemi substítuenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující (Ci~ C4) alkoxy-(Ci~C4) alkyl, hydroxy- (C1-C3) alkyl, fenyl, pyridyl, (C0-C4) alkylsulfamoyl, (Ci~C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedená triazolylová skupina ve významu
·· *·>· ·· ·· • · 9 ·· · • · ·· · • · · · · · · • 4 ·· · · ·· · ·· ····
R11, R12;-R13 ’a R14 je případně’ substituovaná'skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(Ci~C4) alkyl, (Cit ·'.
C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (Cj-C,-laiky!.· případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (Ci-C4) alkoxy;.případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedená tetrazolylpvá·skupina ve·· významu. R11, R12, R13 a . R14 - j.e případně, .substituovaná skupinou ze.....
skupiny zahrnující hydroxy-(C2-C3) alkyl nebo (Ci-C4) alkyl případně substituovaný až pěti, atomy, fluoru; a kde uvedená . .. fenylová a. pyridylová skupina, které j sou; .případnými .
substituenty na piperazinov.é skupině'v.e. významu R11, R12, R13 a. R14 jsou případně substituované až třemi.skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen,. hydroxy- (Cj-C^) alkyl., (CxC4) alkoxy-(Cx-Č4).alkyl, (Cx-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (Cx-C4) alkoxy případně substituovány až pěti atomy fluoru; nebo - . .-.
12
R a R. na sousedících atomech . uhlí ku jsou spojené a. znamenají -CH2OC (CH3) 2OCH2- nebo -0- (CH2)p-0-, a R13 a R14 jsou .samostatné a každý nezávisle znamená vodík nebo. (Ci—
C4) alkylovou skupinu; řo·; ’ . .
p znamená 1, 2 nebo 3; .' v’ ...'
R15 a R16 jsou samostatné .skupiny a .každá nezávisle znamená skupinu ze... skupiny zahrnující vodík- a (Cx-C4) alkylovou skupinu·/ případně substituovanou až pěti atomy fluoru; nebo R15 a R16 jsou samostatné, skupiny; a R15 znamená, vodík a -.R1®- znamená ·. ... ·. skupinu ze skupiny zahrnuj ici . (C3-C5) cykloalkyl,../hydroxy- (CxC3)alkyl, fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, benzothiazolyl nebo benzoxazolyl; nebo R15 a R16 jsou spojené a znamenají.
(C3-C6) alkylenovou skupinu;
• 9 9 9 99 9 9 • 999 9 9 9 9 9· 99 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 9 '9 9 •9 9 9
.·...':' G3,-. G4;a“ G5‘“j sou samostatné' skupiny a každá-znamená vodík;..
., . r znamená 0; R18 skupinu ze skupiny .zahrnující vodík,.. ...
-- i (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl·,· (Gi-Cz) alkoxy- (C1-C4) alkyl/ .hydroxy-(C1-C4) alkyl nebo fenyl s případnou nezávislou r .
- - substitucí až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, ,.. halogen,, hydroxy- (C1-C4) alkyl·,. (C1-C4) alkoxy- CC1-C4.) alkyl., , (Cx.: C4) alkyl, nebo (C1-C4) alkoxy, · kde uvedený (C1-C4) alkyl vé významu
... R6 a uvedený (C1-C4)?alkoxy ve významu R6.:jso.u případně a ..
nezávisle substituované, až pěti atomy fluoru; a R19 a. R20 .každý nezávisle znamená (C1-C4) alkylovou.. skupinu; ..nebo·
G3, G4 a G5 jako samostatné .skupiny každá znamená vodík; r ..-.znamená 1; -R18 skupinu ...ze skupiny. zahrnující vodík, ,·.·-,·.. / ' (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, hydroxy-.(C1-C4) alkyl nebo fenyl s případnou nezávislou substitucí až -třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(C.1-C4) alkyl, (C1-C.4) alkoxy.-.;(Ci-C4) alkyl·,... (CxC4) alkyl nebo (C1-C4) alkoxy, kde uvedený (C1-C4) alkyl ve významu R6 a. uvedený (Ci-C4).alkoxy ve.· .významu R6 jsou případně. a
...nezávisle substituované ..až pěti atomy fluoru; a R19 a R20 každý nezávisle znamená vodík nebo (C1-C4). alkylovou skupinu; nebo
G3 a G4 jsou spojené, a’ znamenají (Ci-C3)alkylenovou .· . skupinu; r znamená 0 nebo 1;. a R1.8, .R19, R20 a G5 znamenají . . .vodík·; nebo . ; .f. :. ,. , ... .
., G4 a. G5 jsou spojené a.: znamenají (-61-03)-alkylenovouskupinu; r znamená 0 nebo Ί; a R18, .R19,;R20 a G3 znamenají vodík;
R17 znamená skupinu ze skupiny zahrnující . SO2NR21R22, CONR21R22, (Ci-Cé) alkoxykarbonyl, (Ci-Οβ) alkylkarbonyl, Ar2-karbonyl, (Ci~Cfi) alkylsulfonyl, (Ci-Ce) alkylsulf inyl,
• · 11 ···« • · 9 ·· • * · ·
♦ · • ··» • · 9 99 · • · » 99 9999
Ar2-sulf ony.?, Ar2-sulfinyl a (C-.-Cg) alkyl;
· R21 a R?2 jako samostatné skupinykaždý nezávisle znamenají· skupinu zvolenou ze skupiny zahrnuj ící.. vodík, (Ci~C6) alkyl·,. '(C3-C7) cykloalkyl a Ar2-(C0-C4) alkylenyl; nebo . ‘ ' z ·. R21 a R22 jsou spojené a společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoři skupinu..ze skupiny zahrnující . azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl,.....piperazinyl,, morfolinyl, azepinyl, azabicyklo[3.2.2]nonanyl, azábicyklo[2.2 . ljheptyl,
6,7-dihydro-5H-dibenzo[c, ejazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl nebo 5,'6', 7,8-tetrahydrppyrido- .
[4,3-d]pyrimi'dinyl; kde'uvedený'azetidinyl ve významu R21 a á22 je případně nezávisle substituovaný jednou skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4) alkoxy(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4) alkoxy případně substituovaný áž'pěti atomy fluoru; uvedený pyrrolidinyl, piperidyl, azepinyl ve významu R21 a R22 je případně nezávisle substituovaný až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(C1-C4) alkyl,' (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený morfolinyl. ve významu R21 a R22 je’ případně substituovaný až dvěma skupinami’ nezávisle zvolenými zé skupiny zahrnující hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4jalkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený piperazinyl ve významu R21 a R22 je případně nezávisle substituovaný až třemi skupinami nezávisle zvolenými' ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, (Ci~
C4)alkoxykarbonyl a (C1-C4)alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl a ·· ··«· ·· *« • · · · · · · • « · · · · uvedený 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidinyl ve významu
R21 a R22 jsou případně nezávisle substituované až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, amino,* halogen, hydroxy- (Ci~C4) alkyl, (Cx-C4!) alkoxy- (Ci~ 1 C4) alkyl, (Ci-C4) alkyl případně substituovaný ‘až pěti atomy ' fluoru a (Cx-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a' uvedený 6, 7-di'hydro-5H-diběnžo[c, ejazepinyl ve významu R21 a R22 je případně nezávisle substituovaný až čtyřmi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnujicí'hydroxy, amino, halogen, hydroxy- (Ci-C4)alkyl, (C-.-C4) áÍkóxý-‘(CxC4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený pyrimidíhyl, pyridyl a fenyl' které jsou případnými substituenty na uvedeném piperazinu ve významu R21 a'. R22 jsou případně substituované až třemi. skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (Cx-C4) alkoxy-(Cx-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; '· .Ar2 nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny uvedené výše pro Ar a Ar1;
Uvedený Ar2 je případně nezávisle substituovaný způsobem uvedeným výše pro Ař a Ar1; . ' - ‘ ,R23 znamená CONR25R26 nebo SO2R25R26, kde R25 znamená vodík, (C1-C4) alkylovou skupinu nebo Ar3-(C0-C4) alkylenylovou skupinu a R26 znamená Ar3-(Co~C4) alkylenylovou skupinu; s výhradou, že když Ar3 znamená fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou skupinu, tak R23 nemůže znamenat CONR25R26 kde R25 znamená vodík nebo Ar3 a R26 znamená Ar3;
f fa
100
• t· ···· ·· ··
• · • • • • • •
• • · • • •
• • • • e • •
··· • r »· ···
4 '
R znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (Qi~ C4) alkyl, -(Ci-C4) alkoxykarbonyl, (C1-C4) alkoxy-' (C1-C.4) alkyl, hydroxy-(C1-Č4) alkyl nebo fenyl s připadnou substitucí až třemi skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4.) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl nebo (C1-C4) alkoxy kde uvedený (C:-C4) a.lk-yl ve .významu R6 nebo (C1-C4) alkoxy ve významu R6.je připadne substituovaný.až pěti atomy'fluoru; ·.·-·· · : * -. ·' , Ar3. nezávisle znamená skupinu uvedenouvýše pro Ar - a'Ar1 ;
; :a uvedený Ar3 je případně nezávisle substituovaný způsobem popsaným výše, pro Ar a Ar1; · <
. R27 znamená vodík nebo (C1-C4.) alkylovou skupinu; . .
R a R každý nezávisle- znamená skupinu- ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, halogen, hydroxy-(C1-C4)alkyl, (Ci— C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti 'atomy fluoru, . (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru, fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, ...thienyl, f.uryl, . . , thiazolyl,-oxazolyl, fenoxy, thiofenoxy, SO2NR30R31, CONR30R31 nebo NR30R31; kde uvedené skupiny ze skupiny zahrnující thienyl, pyrimidinyl, furyl, thiazolyl a oxazolyl ve významu R28 a.. R29 jsou případněsubstituované až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(C1-C4)alkyl, (CiC4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4.) alkyl případně subšťítuovahý -až- . pěti atomy , fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně · substituovaný a-ž pěti atomy fluoru; a kde skupiny ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, fenoxy a thiofenoxy ve významu R28 a R29 jsou případně: substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (Ci~C4) alkoxy- (CiC4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy • · « ·
• · · · · · · · · · · · · • · · · · · • ·· · ······
101 fluoru, (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; --. ’
R30 a R31 každý nezávisle znamená, skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C4) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl nebo fenyl, kde uvedená fenylová.skupina je případně substituovaná až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný, až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; nebo
R30 a R31. společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené společně tvoří skupinu ze skupiny, zahrnující indolinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperažinyl nebo morfolinyl; kde uvedená pyrrolidinýlová a piperidylová skupina, ve významu substituentů R30 a R31 je případně substituovaná až dvěma, skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti'1 atomy fluoru; a kde uvedená indolinylová a piperazinylová. skupina-ve významu s.ubstituentů R30 a R31 je případně substituovaná až třemi skupinami ze skupiny zahrnující ·,hydroxy, . amino, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl, (C1-C4) alkyl· :případně ; substituovaný až pěti' atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a kde uvedená morfolinylová skupina-ve významu substituentů R30 a R31 jepřípadně substituovaná až’ dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(CxC4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
102
A znamená N případně substituovaný vodíkem nebo (Ci~
C4) alkylovou skupinou a B„znamená karbonylovou skupinu; nebo A znamená karbonylovou skupinu a B znamená N případně substituovaný vodíkem nebo - (Ci-C4) alkylovou skupinou;·
R32 znamená, vodík nebo .(Ci~C4) alkylovou skupinu; . . . .
. R3.3 . znamená· skupinu ze skupiny zahrnující .fenyl, pyridyl., pyrimidinyl, thiazolyl, oxazolyl, benzyl, chinolyl, isochinolyl,ftalizinyl,„chinoxalinyl, benzothiazolyl·,· benzoxazolyl, benzofuranyl nebo benzothienyl; kde uvedený fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, oxazolyl, benzyl, chinolyl, isochinolyl,.. ftalizinyl, chinoxalinyl,. ... benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzofuranyl a benzothienyl ve významu.R33 jsou případně substituované.až třemi skupinami ze skupiny zahrnující fenyl, fenoxy, NR34R35·, halogen, hydroxy, hydroxy-(Ci~C4) alkyl, (,Cj-C4) alkoxy- (Cj.-C4) alkyl, (Ci~C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Ci~C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; ...
R34 a R35 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodí-k, . (Ci-C4) alkyl, fenyl nebo fenylsulfonyl; kde uvedená fenylqvá skupina<a fenylsulfonylová skupina ve-významu R34 a . R35 jsou případně.substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, (Ci~C4)alkyl, případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Ci~C4)alkoxy případněsubstituovaný až pěti atomy > fluoru; · ·., -.
D znamená CO, CHOH nebo CH2;
E znamená O, NH nebo S;
103 • · · · · · • · · ·· ····
37
R a R znamenají samostatné skupiny kde každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny.zahrnující vodík, halogen,· kyan, hydroxy, amino, (Ci~C6) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino,. - pyrrolidino, piperidino, morfo-lino, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, hydroxy-(CJ-CJ alkyl, Ar4, (C1-C4.) alkyl případně ,-substituovaný až. pěti atomy fluoru, nebo (C.1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
R38, R39 a R40 každý nezávisle znamená vodík nebo (C1-C4) -alkylovou skupinu; . . . ..
Ar4 znamená, skupinu ze skupiny. zahrnuj ící fenyl., furyl, thienyl, pyr.idy.l,· pyrimidinyl, pyrazinyl nebo pyr.idazi.nyl; kde . uvedený Ar4 je případně substituovaný až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy,” (C1-C4) alkoxy- (C1.-C.4) alkyl·, halogen, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (CJ-CJ alkyl případně substituovaný až. pěti atomy,.,fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; nebo
6 37 . . R a R společně ,s atomy uhlíku ke kterým j sou..připoj ené znamenají -O-(CH2) t~O-;
• t znamená 1,- 2- nebo 3; · - v ,
... Y. znamená (C2-C'6) alkylenovou. skupinu; , .. . .-.
R44, R45 a R46 každý nezávisle znamená. vodík. nebo (Cj-Cg) alkylovou skupinu; ;
man každý nezávisle znamená 1, 2 nebo 3 s výhradou, že součet m a n je 2, 3 nebo 4;
k znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4;
104
Y znamená kovalentní vazbu,—karbonylovou, sulfonylovo.u nebo-oxykarbonylovou skupinu;,“·· ' ..-. - . - .·
R43 znamená skupinu ze skupiny zahrnující - •i (C.3-C7) cykloalkyl, Ar5-(C0-C4) alky-l-enyl, NR47R48 nebo (Ci,-C6) alkyl, případně, substituovaný jedním až pěti atomy fluoru;
s výhradou,, že když Y1 znamená kovalentní vazbu.nebo . oxykarbonylovou skupinu, tak R43 neznamená NR47R48;
R47 a R48 znamenají samostatné skupiny, a každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ar5, (Cj-Cg/alkyl a Ar5-.(C0-C4) alkylenyl; nebo. . ......
R47 a R48 jsou spojené a společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující azetidinyl, pyrrolidinyl., piperidyl, pi.perazinyl, morfolinyl, . azepinyl, azabicyklo[3.2.2]nonanyl, azabicyklo[2.2 . ljheptyl,
1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl, 6,7-dihydro-5Hdibenzofc, ejazépinyl nebo 5, 6,7ý’8-tetrahydropyrido[4,3djpyrimidinyl; kde uvedená' azetidinylová skupina ve významu R47 a R48 je případně substituovaná jednou skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, ámino, hydroxy-(C1-C4)alkyl, (C1-Č4)alkoxy(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Cx-C4) alkoxy případně substituovaný až'pěti atomy' fluoru; uvedená pyrrolidinylová, piperidylová a azepinylová skupina ve významu R47 a R48 jsou případně substituované až dvěma.skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená morfolinová skupina ve významu R47 a R48 je případně substituované až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy• φ · ·
105 (C1-C4) alkyl, (Ci~C4) alkoxy-(Ci-C4) alkyl, (Ci-.C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru' iiebo (Ci-C4) alkoxy případně’ substituovaný až pěti atomy fluoru;' uvedená piperazinylová',
1,2,3,4-tetrahydroisochinolylová a' 5, 6, 7,8-tetrahydro[4','3d]pyrimidinylová skupina, ve významu R47 a R48 jsou případně· substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, halogen, hydroxy-(Ci~C4)alkyl, (Ci~C4)alkoxy- (Ci-C4) alkyl, (Ci~C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Ci~C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a uvedená 6,7-dihydro-5H-dibenzo[c, ejazepinylová skupina ve významu R47 a R48 je případně substituovaná až čtyřmi skupinami ze skupiny zahrnující.hydroxy, amino, halogen, hydroxy- (Ci-C4) alkyl, (Ci~C4) alkoxy- (Ci~C4) alkyl, (Ci~C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Ci~C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
Ar5 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupin výše uvedených pro Ar a Ar1. ;
Ar5 je případně nezávisle substituovaný způsobem popsaným výše pro Ar a Ar1;
R42 a R42a každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (C3-C6) cykloalkyl, Ar6- (C0-C3) alkylenyl, Ar6(C2-C4) alkenyl, Ar6-karbonyi nebo (Ci-Cg) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru; ...
Ar6 znamená skupinu nezávisle ‘zvolenou ze skupin· výše uvedených pro Ar a Ar1 ;
Ar6 je případně nezávisle substituovaný způsobem popsaným výše pro Ar a Ar1; a
106
R41 a R41a každý nezávisle znamená vodík nebo (Cj. Cz,.) alkylovou skupinu.
.Výhodná skupina sloučenin v rámci sloučenin obecného· vzorce (IB) zahrnuje sloučeniny, ve kterých R81 znamená acylový .radikál ponalr.estatu, tolrestatu, zenara.sta.tu,. zopolrestatu, 7 epalrestatu, ZD5522 nebo sorbinilu. ·
Zvláště výhodná společná proléč.iva podle vynálezu zahrnují sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující
IR-[4-(4-chinoxalin-2-ylpiperažin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethylester kyseliny (E) -'[.4-oxoc3- (5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl) -.3,4-dihydroftálazin-l-yl] octové . kyseliny a lR-{4-[4-(3-thiofen-2-ylakryl.oyl) piperazin-1-
-yl)pyrimidin-2-yl]ethylester kyseliny (E)-[4-OXO-3-(5-trifluormethylbenzo-thiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydroftalazin-l-yl]octové kyseliny.Vynález s.e rovněž vztahuje na meziproduktové. sloučeniny mající obecný vzorec (Z)
Ještě dále je vynález zaměřen na meziproduktové sloučeniny zahrnuté ve skupině označené AA, které mají obecný vzorec (ZZ):
OH
107 . .kde R100 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Cj.Cg) alkyl, benzyl a fenyl, kde uvedený benzyl··. a fenyl jsou případně substituované až třemi skupinami:ze skupiny zahrnující halogen a (C1-C4)alkyl. · .
Výhodná skupina.sloučenin ze- skupiny AA označená jako skupina AB zahrnuje sloučeniny, ve kterých R100 znamená (CiC4) alkylovou skupinu. ... .
Ještě výhodnější sloučeniny v rámci , .skupiny AB jsou sloučeniny, ve kterých R100 znamená.butylovou nebo ethylovou skupinu.. . : . .... ' ..... . -.
- .Vynález se dále vztahuje na sloučeninu obecného vzorce (ZZZ)
kde: .
kde R100 znamená skupinu ze skupiny zahrnující -(Ci— Os)alkyl, benzyl a fenyl, kde uvedený benzyl a fenyl jsou případně substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující halogen a (C1-C4)alkyl; a
R101 znamená vodík nebo chránící skupinu aminoskupiny.
108
Výhodná skupina sloučenin vzorce (ZZ.Z) označená jako skupina'AC zahrnuje sloučeniny, ve kterých R10°- znamená (C1-C4) alkylovou skupinu a R101 znamená benzylovou nebo terc-butyloxykarbonylovou skupinu. . Výhodná skupina.· sloučenin v rámci skupiny sloučenin AC • zahrnuje sloučeniny ve kterých R100 znamená·-butylovou nebo ethylovou skupinu a R101 znamená. benzylovou skupinu. ·
Další výhodná skupina sloučenin v rámci skupiny sloučenin AC zahrnuje sloučeniny -ve kterých R100 znamená butylovou nebo ethylovou skupinu a R101 znamená terc-butoxyoxykarbonylovou skupinu. · •Vynález je rovněž zaměřen na způsob přípravy sloučeniny · obecného vzorce (Z) :
Z zahrnující:
. a) reakci (R) - (+.)-2-hydroxypropionamidu s triethyloxonium-tetrafluorborátem v rozpouštědle pro reakci inertním při době reakce',10 minut až. 24 hodin při- teplotě Ό ,0C až teplotě místnosti za tvorby příslušného imidátu;
b) reakci uvedeného imidátu s bezvodým amoniakem v rozpouštědle pro reakci inertním při době reakce 2 hodiny až hodin při teplotě 0 °C až teplotě místnosti za tvorby (R)~(+)-2-hydroxypropionamidin-hydrochloridu; a
• ·· 94 ·Μ· • · · * ·· • • «
• • · · « · · • •
• • · · · • •
• v ·*· «· t· ·*··
109
c) .reakci uvedeného (R)-(+)-2-hydroxypropionamidin-hydrochloridu se sodnou soli ethyl-3-hydroxyakrylá.tu a vhodnou bázi v rozpouštědle pro reakci inertnim-.za tvorby uvedené sloučeniny obecného vzorce (Z).
.Vynález se rovněž vztahuje na farmaceutickou kompozici, označenou jako kompozici AA, obsahující- sloučeninu podle nároku 1, její proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedeného proléčiva nebo uvedené sloučeniny, a inhibitor , . glykogenfosforyl.asy (GPI) 'proléčivo uvedeného.- GPI nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedeného: GPI. nebo, jeho proléčiv,a... : .. ..
Vynález je rovněž zaměřen na kit obsahující:
a) sloučeninu podle nároku .,1, její.. proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedeného proléčiva nebo uvedené sloučeniny v první jednodávkové«lékové formě;
b) inhibitor glykogenfosforylasy (GPI), jeho proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedeného proléčiva nebo uvedeného GPI ve· druhé jednodávkové lékové formě; a
c) obal ...·:
Vynález -je rovněž zaměřen na způsob léčení nebo , prevence komplikací diabetů u savců, který zahrnuje podávání' farmaceutické kompozice AA danému savci.
Vynález je rovněž zaměřen na způsob léčení hyperglykémie u savců, který zahrnuje podávání farmaceutické kompozice AA danému savci.
110
Vynález je .rovněž zaměřen na způsob léčeni ischémie savců trpících ischémií, který.· zahrnuj e podávání farmaceutické kompozice-AA danému savci. - . ;
Vynález je rovněž zaměřen na způsob léčení diabetů u . savců,, který zahrnuje podávání .'farmaceutické kompozice ΆΆ danému savci.... ... .. . ... .
Vynález jé rovněž zaměřen na způsob léčení diabetických, komplikací u savců, který zahrnuje podávání sloučeniny obecného, vzorce (I), jejího proléčiva nebo., farmaceuticky přijatelné ...soli .uvedené sloučeniny nebo- jejího proléčiva a inhibitoru .glykogenfosforylasy (GPI), proléčiva uvedeného GPI nebo farmaceuticky přijatelné soli..uvedeného.. GPI nebo jeho proléčiva danému savci.
Vynález je rovněž zaměřen na způsob léčení hyperglykémie savců, který zahrnuje podávání sloučeniny obecného, vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli- uvedené sloučeniny nebo, jejího proléčiva a inhibitoru glykogenfosforylasy (GPI)., proléčiva uvedeného GPI nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedeného GPI nebe jeho ' proléčiva danému savci.
Vynález.je rovněž zaměřen na způsob léčení ischémie savců, který zahrnuje podávání sloučeniny, obecného vzorce (I),·· jejího .proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli· uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva a inhibitoru glykogenfosforylasy (GPI), proléčiva uvedeného GPI nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedeného GPI nebo jeho proléčiva danému savci.
Vynález je rovněž zaměřen na způsob léčeni diabetů savců, který zahrnuje podáváni sloučeniny obecného vzorce (I) ,·-jej ího proléčiva nebo- farmaceuticky přijatelné soli uvedené’?·” + sloučeniny nebo j.ejiho proléčiva a inhibitoru glykogenfosforylasy (GPI), proléčiva uvedeného GPI nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedeného GPI nebo jeho., proléčiva danému -Savci.. * '· ·. Vynález rovněž zahrnuje sloučeniy značené isotopem., které jsou totožné se. sloučeninami, podle obecného vzorce (I).-až na. skutečnost, že jeden nebo více atomů je nahrazeno atomem o atomové hmotnosti nebo o. hmotnostním, čísle., jiným než jsou obvyklé při přirozeném výskytu’. Příklady isotopů které je možné včlenit do sloučenin podle vynálezu zahrnují isotopy vodíku, Uhlíku,- dusíku, kyslíku, fosforu, síry, fluoru a chloru jako je v příslušném pořadí 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35P, 18F, a 35C1. Vynález zahrnuje tyto sloučeniny . podle vynálezu, jejich proléčiva, a farmaceuticky přijatelné sole, uvedených-sloučenin nebo uvedených farmaceuticky · přijatelných solí·./ které obsahují výše uvedené’ isotopy a/nebo další isotopy dalších 'atomů... Určité isotopy značené sloučeniny podle vynálezu.,’ například sloučeniny obsahující radioaktivní isotopy jako je 3H a 14C, jsou vhodné ve stanoveních distribuce léčiva a/nebo stanovení distribuce do cílené substrátové tkáně. Tritiované t j . 3H isotopy a isotopy uhlíku 14 t j . 14C, jsou zvláště vhodné z hlediska'jejich snadné přípravy -a výhodné detegovatelnost-i. Kromě toho, substituce těžšími isotopy, jako deuteriovanými, tj. pomocí 2H; může poskytnout určité terapeutické výhody vyplývající z vyšší metabolické stability, například ze zvýšeného poločasu in vivo nebo ze sníženého požadavku na dávkování, což může být v určitých případechz výhodné. Isotopicky značené sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu a jejich proléčiva je možné
112
připravit způsobem popsaným níže ve schématech přípravy a/nebo v příkladech a přípravách/ nahrazením neisotopového reakčního prostředku snadno dostupným isotopově značeným prostředkem./
Výraz snížení ‘znamená částečnou prevenci nebo takovou prevenci, která i když převyšuje -stav bez podání sloučeniny nebo stav s podáním placeba, je“menší' než v. podstatě celková 100% prevence. · - ·
Výraz poškození následkem ischémie použité v tomto textů se vztahuje na stav přímo související Se sníženým průtokem krve ke tkáním 'způsobeným' například sraženinou nebo obstrukcí krevních cév zásobujících krví danou tkán'což vede mezi jiným ke sníženému přívodu kyslíku k takové tkáni, zhoršené funkci tkáně dysfunkci tkáně as/nebo nekróze tkáně. Alternativně, při kvantitativně přiměřeném průtoku krve nebo přiměřené perfuzi orgánem může být schopnost krve nebo·perfuzního média přenášet kyslík snížená, například v hypoxickém prostředí, takže dochází ke' snížení1 přívodu’·kyslíku do tkáně, a následnému '.zhoršení funkce tkáně, dysfunkci tkáně a/nebo k nekróze 'tkáně.
Výraz léčení, léčit’nebo léčba použitý v tomto popisu zahrnuje preventivní (například profylatickou) á paliativní léčbu.
Výraz farmaceuticky přijatelný znamená, že nosič, ředidlo, přísady a/nebo sůl musí být kompatibilní s dalšími složkami přípravku a nesmí být pro příjemce škodlivé.
Výrazem proléčivo se označují sloučeniny které jsou prekurzory léčiva, a ze kterých se podání léčivo uvolňuje in vivo- některými chemickými nebo fyzikálními procesy (konverze proléčiva na léčivo probíhá například uvedením proléčiva do • toto · · · · • · ·· · • · · ·
113 styku s prostředím o fyziologické.hodnotě pH nebo účinkem ,, .enzymu) . . . v;.-λ. > .‘ . ; · Vynález je dále zaměřen na sloučeniny které jsou společným proléčivem inhibitorů aldosareduktasy a
......so.rbit.oldehydroge.nasy. Výraz společné., proléčivo znamená, že . .. . .sloučenina obsahuje dvě aktivní. složky, v tomto případě inhibitor aldosareduktasy a inhibitor sorbitoldehydrogenasy, kde uvedená sloučenina se po podání štěpí na dvě samostatné .aktivní· složky. Uvedená společná proléčiva..inhibitoru .
.... aldosareduktasy a sorbitodehydrogenasy je možné připravit . . stadardními ester.if ikačními . způsoby .známými .pracovníkům .v oboru........ . ...... ·..
Výraz alkylen znamená nasycený uhlovodík (s přímým nebo s rozvětveným řetězcem) ve kterém na každém z terminálních
- .....atomů uhlíku je. odstraněný atom vodíku. Příklady těchto skupin (se zahrnutím délky řetězce pro daný příklad) zahrnují •methylen, ethylen, propylen, -butylen, pentylen, hexylen,
- heptylen. -1 ·'·'· ’· .· ’·'····· 1
Příklady halogenu zahrnují chlor, brom, jod a fluór.
Výraz alkyl znamená nasycený uhlovodík s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Příklady alkylových skupin (sé zahrnutím délky řetězce-· pro ^daný příklad) zahrnují methyl, ethyl, propyl,· isopropyl, butyl, sek-butyl, - terc-butyl, pentyl, isopentyl,. neopentyl, terc-pentyl, 1-methylbutyl, 2methylbutyl, 3-methylbutylhexyl, isohexyl, heptyl a oktyl.
Výraz alkoxy znamená nasycenou alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem navázaný přes atom kyslíku. Příklady alkoxylových skupin (se zahrnutím délky • ·· ··· · ·· ·♦ • · · · · ti ti ti ti • · · ti ti titi
114 řetězce pro daný přiklad), zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy;,. terc-butoxy, pentoxy,, isopentoxy, neopentoxy, terc-pentoxy·, hexoxy, isohexosy,heptoxy a oktoxy.
Je nutné -si uvědomit, že jestliže., karbocyklická nebo, heterocyklická . skupina může, být navaz.aná nebo jinak připojená . k.danému substrátu...přes různé kruhové, atomy bez vyznačení .......
specifického.místa, připojení, pak připadaji.v. úvahu všechna možná místa připojení ať .je to atom uhlíku .nebo, trojmocný. atom dusíku. Například výraz pyridyl.'znamená. 2^, 3+ nebo 4pyridyl, výraz thienyl -znamená 2- nebo 3-thienylů a podobně.
Výraz farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje netoxické ahiontové sole obsahuj íc-í ánionty jako j sou ” (ale bez omezení jen na ně) chlorid, bromid,'jodid, sulfát, hydrogensulfát, fosfát, acetát, maleinát, fumarát, oxalát, laktát, tartrát, ' citrát, glukonát, methansulfonát a 4-tolouensulfonát. Jestliže . sloučenina- obsahuje více než jednu bazickou skupinu, · tak 'mohou ... ' existovat vícesytné sole' (například di-sóle) . Uvedený výraz rovněž zahrnuje netoxické kationtové sole zahrnující (ale bez #r· omezení jen na ně) sole sodné, hořečnaté a amonné nebo sole obsahující protonizovaný- bezathin. (N, N'-dibenzylethylendiamin), cholin, ethanolamin, diethánolamin, ethylendiamin, meglamin (N-methylglutamin), benethamin ' (N-benzylferíethylamin) , piperazin nebo tromethamin (2-amino-2~hydroxymethyl-l,3propandiol)... ' ' . ‘
Výrazy rozpouštědlo pro reakci inertní a inertní rozpouštědlo znamenají rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel které neinteragují s výchozími složkami, reagenčními prostředky, meziprodukty nebo produkty způsobem které by měly nežádoucí účinky na výtěžek požadovaného produktu.
115
.Chemikovi' zkušenému v oboru .i>ude zřejmé, že některé sloučeniny obecného vzorce- (I-R-podle vynálezu obsahuji jeden nebo více atomů které mohou mít zvláštní stereochemickou nebo geometrickou konfiguraci-yumožňu-jlei vznik stereoisomeru a konfiguračních isomerů. Všechny tyto isomery a. směsi vynález zahrnuje. Sloučeniny obe.cného vzorce , (I),.mohou být. chirální . V těchto případech je. výhodné,, .když .R1 má- konfiguraci R. . Vynález rovněž, zahrnuje,hydráty sloučenin obecného, vzorce (I).
Chemikovi zkušenému v oboru bude rovněž zřejmé, že některé sloučeniny obecného.vzorce (I) podle.vynálezu mohou . existovat v t.automerní . formě, t j . . v rovnovážném stavu -mezi dvěma isomery ve vzájemně se ustavujícím rychlém rovnovážném stavu. Obvyklým příkladem tautomerie je keto-enol tautomerie tj .
A*
O
Příklady sloučenin, které mohou být ve formě tautome.rů zahrnují hydroxypyridiny, hydroxypyrimidiny a hydroxychinoliny. Další příklady budou pracovníkům v oboru zřejmé. Vynález zahrnuje všechny takové tautomery a jejich smě s i.
DMF znamená N,N-dimethylformamid. DMSO znamená dimethylsulfoxid. THF znamená tetrahydrofuran.
Jestliže ve struktuře cyklického radikálu je znázorněná vazba směřující z vnějšku kruhu směrem dovnitř, obvykle se tím v oboru rozumí, že tato vazba může být na každém atomu kruhu
který má dostupné vazebné místo. Například vzorec
116 znamená.kterýkoliv nebo všechny .následující radikály:
Další rysy a výhody vynálezu budou jasné z popisu a z připojených patentových nároků vynálezu. . ... .. ,
Podrobný popis vynálezu
Obecně je možné sloučeniny obecného vzorce (I).. připravit způsoby v oboru obecně známými,;-.zřejmými zejména V souvislosti s připojeným popisem. Některé způsoby, přípravy sloučenin obecného vzorce' (I) . podle7 vynálezu j sou -uvedené jako další rysy vynálezu, a jsou znázorněné' následujícími reakčními schématy. Další způsoby jsou popsané v pokusné části zahrnující příklady provedení. .
Schéma 1
1-1
R3-H
1-2
- (0
117
Sloučeniny obecného vzorce (1-3)(tj.vzorce,I) se připraví způsobem podle schématu 1, zejména způsobem popsaným níže.
Sloučeniny obecného vzorce ·( 1-3)- -se připraví výtěsňovací reakcí pyrimidinu obecného vzorce (1-1). kde R1 a .R2 mají význam popsaný výše.· Lv je odštěpitelná skupina zvolená, ze.- skupiny zahrnující fluor,, chlor, brom, ' jod,. thiomethyl, methylsulfon, nebo OSO2J kde J znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Ci-Cgjnižší alkyl, trifluormethyl, pentaf.luormethyl, fenyl případně .. substituovaný až třemi skupinami ze skupiny zahrnující (Ci-C.4).alkyl, nitro, nebo, halogen. Odštěpitelná skupina, Lv se nahradí aminem obecného .vzorce (1—2). kde R3 má význam uvedený výše. Reakce se provede v přítomnosti nevodné baze, výhodně v přítomnosti organického aminu, nebo anorganické baze. Výhodné organické baze zahrnují triethylamin, pyridin, dimethylaminopyridin-a. N, Ν'-diisopropylethylamin (Hunigova. . baze). Výhodné anorganické baze zahrnují uhličitany alkalických, kovů jako je uhličitan-sodný.-nebo draselný a hydrogenuhličitan sodný nebo draselný. Zvláště výhodná anorganická baze je uhličitan draselný. Zvláště výhodný .. organický amin je triethylamin. Alternativně je možné jako bázi použít přebytek reagujícího aminů vzorce (lr2j. Reakce se . provede v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v. rozpouštědle pro reakci inertním. Výraz rozpouštědlo pro'reakci inertní v tomto popisu znamená, že uvedené rozpouštědlo neinteraguje s výchozími složkami,' regeňčňimi’přostředky, meziprodukty nebo produkty způsobem který by nežádoucím směrem ovlivnil výtěžek požadovaného produktu. Výhodná rozpouštědla pro reakci inertní zahrnují vodná média, pyridin, (Ci~C4) alkohol, (C2-C8) glykol, halogenuhlovodík, alifatický/aromatický uhlovodík, etherové rozpouštědlo, polární aprotické rozpouštědlo, ketonové rozpouštědlo nebo jejich kombinace. Doba reakce se pohybuje od ν· ·*·· ·· ·· • · · t
Q * »'· ·· · ·« no *·» ·· · ·· ·*·♦ minut do 3 dnů a reakční teplota je v rozmezí od O °C dot
180 °C. Vhodně .se...„re akce provede přiλteplotě.zpětného toku rozpouštědla použitého k reakci. Reakcevse-výhodně -.provede při tlaku místnosti.- Výraz tlak místnosti použitý v tomto textu znamená tlak v laboratoři ve -které..--se reakce provádí. Výraz Teplota mís.tno-sti.....použitý .v tomto textu..znamená teplotu. .
v laboratoři ve .které se reakc.e provádí..
Pokud R1 obsahuje hydroxylovo.u skupinu, uvedená hydroxylová skupina, může nebo nemusí být chráněná. Pokud.je . hydroxylová skupina chráněná, chránící, skupina může být .každá vhodná skupina„pro chránění hydroxylové skupiny. Podmínky, „vhodné k. .sejmutí případných hydroxylové skupiny chránící .. .... . .
skupiny.v R1 sloučenin obecného vzorce (1-3) jsou následující. Pokud chránící skupina tvoří ester, odstranění esterových chránících skupin se provede za bazických podmínek s použitím „anorganických hydroxidů -nebo uhličitanů, výhodně s použitím .. hydroxidu lithného, hydroxidu’sodného, hydroxidu draselného nebo uhličitanu draselného. Reakce, se.výhodně provede v rozpouštědle ,p.ro reakci inertním, výhodně v alkoholovém ;
rozpouštědle. Zvláště výhodné je použití methanolu nebo methanolu ,v. kombinači s korozpouštědly. jako, je voda,, tetrahydrofuran·nebo dioxan. Doba reakce-je v rozmezí od 15 minut' do 24 hodin a reakční teplota-je v .rozmezí od 0 °C do 100 °C nebo. teploty .zpětného toku použitého.rozpouštědla (rozpouštědel). Alternativně je možné štěpení esteru provést za kyselých podmínek.. Výhodné , je .použití vodné kyseliny chlorovodíkové, obecně o koncentraci od 2 mol/1 až ke koncentrované kyselině, s korozpouštědlem nebo bez něj . Pokud se použije korozpouštědlo, výhodně je jím dioxan nebo methanol. Doba reakce je od 4 hodin do 3 dnů a reakční teplota je v rozmezí od 0 °C do 60 °C.
• · ··· ··· ··· ··· ·· · ·· ·Φ··
119
Pokud chránící skupina tvoří alkylether,· odstranění uvedené alkyletherovéchránící skupiny se provede'v oboru dobře známými dealkýlačními způsoby. Například'je možné alkyletherovou skupinu štěpit reakcí bromidem boritým nebo s diethylbromidem boru v rozpouštědle pro 'reakci inertním, výhodně v halogenovaném rozpouštědle. Jak.bude pracovníkům v oboru zřejmé, k usnadnění reakce je-výhodné pužít jako pufr triethylamin. Doba reakce se pohybuje v rozmezí- od 15 minut do 24 hodin a reakční teplota v rozmezí od 0 °C do 60 °C. Kromě toho chránící skupinu ve formě bezyletheru lze sejmout standardní nebo přenosovou hydrogenolýzou- s použitím palladiového katalyzátoru jako je palladium.na uhlíku. Hydrogenolyzační reakce se provede v atmosféřevodíku při tlaku do 50 psi (344,7 kPa), v rozpouštědle pro reakci inertním, výhodně v methanolu. Zdrojem vodíků může být plynný vodík, amonium-formiát, trialkylamonium-formiát nebo čýklohexen. -Reakční teplota- je v rozmezí.od'teploty místnosti do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Doba reakce je v rozmezí od 15 minut do 24 hodin.
Pokud chránící skupina tvoří s.ilyletherovou skupinu, odstranění silylětherové skupiny se.-provede za- kyselých podmínek, výhodně š použitím kyseliny chlorovodíkové okoncentraci 1 mol/1 až & mol/1·. Uvedenou deprotekci je možné provést v přítomnosti rozpouštědla jako je methanol nebo . , tétrahydrofuran. Reakční doba je v rozmezí od-2 hodin do. 48 -hodin a reakční teplota’je v rozmezí od 0 °C do. 100 °C.
Alternativně je možné silyletherovou chránící skupinu odstranit deprotekci pomocí fluoridu·. V tomto případě se deprotekce provede s použitím tetrabutylamonium-fluoridu nebo jednoho nebo více zdrojů kyseliny fluorovodíkové v rozpouštědle pro reakci inertním. Výhodné je použití .etherových rozpouštědel jako je diethylether, dioxan, nebo
120
tetrahydrofuran, kde zvláště výhodný je tetrahydrofuran. Doba reakce jev rozmezí od...Q °C do teploty zpětného -to ku použitého rozpouštědla. Další .-způsoby odstranění výše-.uvedených chránících skupin jsou v.oboru dobře známé;a js,ou popsané v práci autorů Greene T..W,, Wuts >P.G.M.., Protective Groups in Organic Synthesis, 2.yydá,ní; Joh.n Wiley and Sons I-nc. ; .New · York, 1991. V uvedené práci- je možné.nalézt i další vhodné skupiny pro chránění hydroxyskupiny a . způsoby jejich sejmutí . Výhodné je, když ve schématu 1. R3 znamená κ^Άιη,η,ο,ρ a ¢. Sloučeniny obecného vzorce. . (1-2) .podle uvedeného schématu reagují se sloučeninami obecného vzorce (1-1) . -Sloučéniny obecného vzorce (1—2) ve kterých. R3 znamená R3k'.1'.rn'n'°'p nebo q jsou obchodně dostupné nebo . je. možné, je připravit , způsoby obecně + známými v oboru. -· ... Schéma 2
2-4
121
Podle schématu 2 je možné připravit sloučeniny obecného vzorce (2-7), zejména způsobem popsaným níže.
V případě, kdy R27 znamená H,-sloučenina obecného·vzorce (2-1), ethyl-l-benzyl-3-Oxo-4-piperidin-karboxylát- . hydrochlorid, sloučenina která je obchodně.dostupná u firmy Aldrich se kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce (2-2) za tvorby sloučeniny „obecného., vzorce... (2-3) . Sloučeniny obecného vzorce (2-1), ve kterých R23 neznamená H, je možné připravit způsoby v.oboru obecně známými. Reakce se provede v přítomnosti přebytku baze ze skupiny zahrnující nevo.dné baze,, organické. aminy a anorganické,.baze. .Výhodné.organické aminy jsou triethylamin a•pyridin, Výhodné nevodné baze . zahrnují (Ci-C4) alkoxidy alkalických kovů. Výhodně'.anorganické baze .zahrnují uhličitan draselný. .Reakce se provede ... ? v rozpouštědle pro. reakci inertním. Mezi výhodná rozpouštědla patří (Ci-C4) alkoholy, aromatické nebo alifatické'uhlovodíky, .polární aprotická rozpouštědla; halo,gované uhlovodíky <a etherová rozpouštědla. Zvláště výhodně se .použijí (Ci-C4)alkoholy. Doba reakce je v rozmezí od 2 hodin do 3 dnů.
Reakční teplota je v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Reakce se výhodně provede při tlaku místnosti ale je možné ji provést při tlaku až do 250 psi (1723,7 kPa).
122
Sloučeniny obecného vzorce (2-4) se připraví ze sloučenin obecného vzorce (2-3) konverzí sloučeniny obecného vzorce (2-3) na aktivovanou sloučeninu obecného vzorce 1(2-4)·, kde skupina Lv1 se zvolí ze skupiny zahrnující fluor.,' -chlór, brom, . .jod,, .-trifluormethansulfonát,. (C;-C6) glkylsulfonát nebo^ fenyls-ulfonát, kde uvedená -fenylová skupina· je--případně substituovaná až třemi skupinami’ ze skupiny zahrnující > (C1-C4)alkyl, halogen a nitro. Provedení zahrnuje reakci sloučenin obecného vzorce (2+3) s 'chloračním prostředkem jako je oxychlorid fosforu .a/nebo-chlorid-fosforečný a získají se. tak sloučeniny obecného vzorce (2-4) kde Lv znamená· chlor. Reakce se provede.· při tlaku místnosti bez rozpouštědla nebo v rozpouštědle pro reakci inertním, výhodně v halogenovaném uhlovodíkovém rozpouštědle při teplotě v.rozmezí oď teploty místnosti do 180 °C. Zpracováním takto vzniklé chlorované sloučeniny s. vhodnou minerální kyselinou se získá sloučenina obecného vzorce (2-4), kde Lv znamená brom nebo jod. S.ulfonát sloučeniny vzorce. (2-4).-se připraví reakcí sloučeniny vzorce (2-3) s .chloridem sulfonové kyseliny nebo jejím anhydridem ' v přítomnosti organické aminové, baze, . výhodně, triethylaminu , nebo, pyridinu. V určitých případech je nutné,- jak bude < pracovníkům v oboru zřejmé.,' přidat k. reakční směsi ’ ~-. katalyzátor.. Výhodný katalyzátor je-v uvedených případech 4-dimethylaminopyridin. Tato reakce se provede- při tlaku · L místnosti v rozpouštědle pro reakci inertním, výhodně v pyridinu, halogenovaném uhlovodíku jako j-e ‘chloroform,· dichlormethan nebo.tetrachlormethan, aromatický -nebo alifatický uhlovodík, etherové rozpouštědlo nebo jejich směsi. Reakční teplota je v rozmezí od -20'°C do 100 °C a doba reakce je v rozmezí od 15 minut do 1 dne.
123
Sloučeniny obecného vzorce (2-5) ve kterých R29 má výše .uvedený význam se připraví ze sloučenin obecného vzorce (2—4). redukční reakcí nebo vytěsňovací.reakcí skupiny Lv1 - . · nukleofilem. Uvedená redukce se provede vhodným redukčním prostředkem, výhodně formiátem amonným nebo plynným ..vodíkem, při provedení reakce v inertním rozpouštědle. Redukce se; , provede v,přítomnosti palladiového katalyzátoru při tlaku místnosti nebo .při tlaku vodíku, do .50 psi (.344,. 7 . kPa) . .Výhodná skupina, rozpouštědel zahrnuje (C1-C4) alkoholy jako, je methanol a, ethanol, a etherová rozpouštědla jako je diethylether, . dioxan a tetrahydrofuran. Vytěsnění nukleofilem je možné provést přímým přídavkem nukleofilu nebo samostatnou předpřípravou.nukleofilního prostředku, nebo. in.sítu z prekurzoru nukleofilního prostředku. Výhodné nukleofilní prostředky . zahrnují organické sloučeniny hliníku, boru, mědi, cínu, zinku nebo Grignardovo činidlo; R29-H; nebo v případě kdy R29 obsahuje hydroxylovou nebo thiplovou skupinu, ani.pnt R29. Výraz ,... . .
organická sloučenina ve výrazech organická sloučenina hliníku, boru, mědi, cínu.a zinku znamená., že . zahrnuje organický radikál ,R . . Pracovníkům. zkušeným .v-oboru bude,· zřejmé, že. k provedeni určitých vytěsňovacích reakcí je. potřebné použít, katalyzátory, na bázi přechodových kovů. Pokud.je to zapotřebí, je možné < t použít.^ katalyzátory na bázi -přechodových kovů zahrnuj ících komplexy palladia (0), palladia (II) a niklu (0),. Výhodný, -y katalyzátor, je palladium(II)bis (difenylfpsfinobutan.)dichlorid,. Kromě toho může být nutné použít v uvedené · vytěsňovací reakci vodnou nebo nevodnou bázi. Mezi výhodné baze pro uvedený účel , patří uhličitan sodný, hydrid·.'sodný, triethylamin, a natrium-terc-butoxid. Reakce se provede při tlaku místnosti v rozpouštědle pro reakci inertním jako je halogenovaný uhlovodík, aromatický nebo alifatický uhlovodík, ether nebo polární aprotické rozpouštědlo nebo jejich kombinace. V určitých případech se jako rozpuštědlo nebo ·· ····
124 . korozpouštědlo použije (C1-C4) alkohol. Teplota reakce je -'v rozmezí-od -20 °C do teploty zpětného toku použitého '‘rozpouštědla. Doba reakce je v rozmezí od 1 hodiny do 3 dnů. ·
Sloučeniny obecného vzorce (2-6)' se připraví sejmutím: '
- benzylové chránící skupiny ze sloučeniny, vzorce (2-3) nebo · - -. .· (2—5) . Uvedená transformace se provede s volnou -baží nebo
-s předem připravenou hydrochloridovou solí nebo podobnou solí, za podmínek standardní nebo přenosové hydrogenolýzy.
. . Katalyzátory, které , je možné při hydrogenolýze.·.použít . . .
zahrnují, ale bez omezení genna ně, palladium na uhlíku, hydroxid palladnatý na uhlíku-a oxid platičitý. Reakce se .
• provede v rozpouštědle pro reakci i-nertním,--výhodně v methanolu nebo v ethanolu a při reakční teplotě v rozmezí-od ;;teploty místnosti do teploty' zpětného toku použitého . · — . ' rozpouštědla. 'Jako zdroj vodíku se použije plynný vodík,
.. formiát amonný,, trialkylamonium-formiát. nebo, cyklohexen. Doba •reakce je v rozmezí od 15 minut do 3 dnů. Obecně se reakce provede při tlaku místnosti, ale je možné použít tlaky až do
-i 5Ό psi (344,7 kPa)i Alternativně,.ge-li to vhodné, se benzylová skupina odstraní dvoustupňovou chlopformiátem indukovanou acylační dealkylaci. Tato reakce zahrnuje reakci· · ů. ' š derivátem chlorformiátu·? za' vzniku karbamátu a. následné / ' šťěpení karbamátu. 1' když tato reakce se výhodně provede s. 1. .chlorethyl-chlorformiátem s katalýzou jodidem sodným, pracovníkům v oboru bude zřejmé, že v určitých případech není katalýza potřebná. Reakce .se provede při-teplotě-místnosti v rozpouštědle pro reakci inertním-.jako je halog.enuhlovodík, aromatický nebo alifatický uhlovodík, keton, ether nebo polární aprotické rozpouštědlo. Reakční teplota je v rozmezí od -78 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla, a doba reakce je v rozmezí od 15 minut do 1 dne. Štepení vzniklého karbamátu připraveného reakcí s 1-chlorethyl125 chlorformiátem se provede jeho expozici methanolu nebo ethanolu při. tlaku místnosti a získají, se. tak sloučeniny ..obecného vzorce (2-6) ve formě hydrochloridové soli. Reakce probíhá při teplotách v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla a doba reakce*jev rozmezí od .15. minut do 1 dne. Podmínky.....deprotekce jiných karbamátů lze, nalézt v práci, autorů Greene Ť-.W·. , Wuts P.G.M.,· Protective Groups in. Organic.Synthesis, 2. vydání, John Wiley and Sons lne.: New. York, 1991, str. 31.5-348... ....
Sloučeniny obecného vzorce (2-7) ,se.připraví.vytěsňovací reakcí aminu (2-6) způsobem.polda schématu 1, kde amin (2-6).· je ekvivalentní R3-NH.... ... , ... . .1
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce (2-7), -kde R29 má význam uvedený -výše, připraví se sloučenin obecného .vzorce ..(2-3) , .kde R29 znamená OH sledem reakcí znázorněných níže ve schématu 2a, kde podmínky provedení jsou stejné jako v reakcích podle ..schématu 2. ...
2a-2
126
Sloučeniny obecného -vzorce (2.-2) použité ve-způsobech' ' podle schémat 2 a 2a uvedených výše jsou obchodně dostupné, nebo je možné je připravit způsoby známými >v oboru jako jsou způsoby popsané v p.ráci Marche,, J. Advanced Organic Chemistry,
John Wiley and Sons.:
New .York, 1985, str... 359, 374.
Schéma 3
3-3
99
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9999
9999
obecného vzorce
Sloučeniny znázorněným výše ve schématu 3, popsaným,níže. . .. ' /.....
se připraví zejména .způsobem blíže (3-5) způsobem
Sloučeniny obecného vzorce (3-3) se připraví kondenzací sloučeniny obecného vzorce (3—1) se-ι sloučeninou Obecného vzorce (3-2)·.. Pokud R38 a R39 znamenaj í H, sloučenina.obecného vzorce (3-1). je l-benzyl-4-piperidon, který je obchodně . .
dostupný u firmy Aldrich.. Sloučeniny obecného vzorce (3-2) jsou, buď obchodně dostupné, nebo je možné je připravit -způsoby· známými v oboru zejména způsoby uvedenými v práci .'.Marche, J.Advanced Organic Chemistry, 3.vydání; John Wiley and Sons lne.: New York 1985, str.499-500. Reakce se provede při tlaku místnosti v přítomnosti sekundárního aminu. Obvykle se použije přebytek sekundárního, aminu, výhodně pyrrolidinu, piperidinu, morfolinu nebo diethylaminu. Zvláště výhodný sekundární amin
128 je pyrrolidin, Reakce se provede v rozpouštědle pro reakci inertním, výhodně.v (Ci-C4)alkoholu, aromatickém-nebo alifatickém uhlovodíku, polárním aprotickém rozpouštědle, halogenuhlovodíku nebo v etheru. Zvláště výhodné rozpouštědlo je ethanol. -Doba reakce je v rozmezí od 2 hodin do 3 dnů a . reakční teplota, je v rozmezí od teploty místnosti,• do-teploty zpětného toku použitého, ro.-zpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce (3-4) se připraví odstranním benzylové chránící skupiny ze. sloučenin (3-3). Uvedená , transformace se provede analogickým způsobem jaký-je popsaný výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce (2-6).
Sloučeniny obecného vzorce (3—5) se připraví vytěsňovací reakcí aminu (3-4) způsobem popsaným“ ve schématu.1, kde amin (3—4) je ekvivalent! R3-NH.
Schéma 3a
3a-1
3-5
3a-2
129
9 99 9999 99
·« 99 9 9 9 9 9 9 9
• 9 9 9 9 9 9 «>
• 9 9
• 9 9 9 9 9 9 9
··· 999 99 « 99 999 9
Sloučeniny obecných vzorců ,(3a-l) a (3a-2) se-připraví způsobem znázorněným ve schématu 3a ze sloučenin obecného vzorce (3-5). Sloučenina (3a—1) se připraví redukcí sloučeniny vzorce (3-5) běžným redukčním prostředkem jako je například . tetrahydroboritan sodný, hydrid lithno-hlinitý nebodiisobutylalumihiumhydrid.·Další' redukční prostředky schopné účinně redukovat keton na alkohol jsou pracovníkům v oboru dobře známé (např. Larock R.D., Comprehensive Organic - . Transformations, VCH Publishers, lne.: New York, 1989,· str. 527-547) .. Podobně, sloučeniny .obecného vzorce (3a-2) se připraví ze sloučenin obecného vzorce (3-5) jejích redukcí redukčními prostředky schopnými plně redukovat keton až na methylenovou/skupinu; Výhodný takový redukční prostředek je komplex chlorid híinitý/boran-terc-butyl.Další vhodné redukční prostředky jsou pracovníkům v oboru známé (např.
_ J.Org. Chem. 19-89, 54, 4350; Larock R.D., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, lne.: New York, 1989, str.3537). Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že transformace (3-5) na. (.3a-l) nebo (3a-2)’mohou být provedené v různých stádiích podle schématu .,3 ...v. závislosti na dynamice zvoleného ..
konkrétního systému. ......
Alternativně sloučeniny obecného vzorce (-3-5), ve kterých , R38 a R39. znamenají -vodík, lze .připravit z piperidonmonochloridu mónohydrátu způsobem analogickým způsobu ' . popsanému v-e schématu 1, kde amin, obecného vzorce (3-6) je ·'· ' · ekvivalentní sloučenině R3-NH a kde uvedeným způsobem’ se-’ připraví sloučeniny obecného vzorce (3-7). Sloučeniny vzorce (3-7) pak lze podrobit reakci se sloučeninami obecného vzorce (3-2) způsobem analogickým způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (3-3) za vzniku sloučenin obecného vzorce (3-5).
• ·
Schéma 4
130 i
4-1 a r»nhnh2
4-2 4
RmNHNH2
4-2
alkyl-Lv2 ) 4-3 wíkde A = NH‘a. B = CO I nebo .
4-3 kde A = CO a. B = NH (C,-C4)alkyl-Lv2 4-3 j kde A = N-alkyl at B = CO
-------------------►· nebo r
4-3 i kde A = CO a Β = N - alkyl
.Sloučeniny obecného vzorce. (4-5) se připraví, způsobem znázorněným ve.'schématu 4 a podrobněji popsaném níže.
Sloučeniny obecného vzorce (4-3) se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce (4-2) se sloučeninou obecného vzorce (4-1) nebo (4-la). Sloučeniny obecného vzorce (-4-1) a
131 • · ······ ·· ·· • · · · ·· · · · · · • · ♦ · · · · · • ····· · · · · * · ··· ··· ··· ··· ·· · ·· ···· (4-la) se. připraví způsoby v oboru obecně známými. Jestliže R32 znamená vodík, 1-terc-butylester, 3-ethylester 4-oxopiperidin1·, 3-dikarboxylová kyseliny se kondenzuje se sloučeninou ' ; obecného vzorce (4-2)Za připraví se tak sloučenina (4-3).
Uvedené sloučeniny, obecného vzorce (4-2) jsou obchodně snadno · . dostupné, j sou popsané, .v literatuře, -nebo..je možné je· . ; připravit standardními způsoby, rovněž známými pracovníkůmv oboru. Výhodné·podmínky k přípravě sloučenin obecného vzorce ,(4-3) ze sloučeniny obecného vzorce. (4-1), kde A znamená CO a B. .znamená NH nebo ze sloučeniny obecného· vzorce· (4-la)·, kde A znamená NH a B znamená znamená CO lzenalézt v práci Marche, J.Advanced Organic Chemistry, 3,vydání;. J.ohn Wiley and Sons lne.: New York 1985, str.. 1163. Reakce se provede· při tlaku místnosti a v rozpouštědle pro reakci inertním. Výhodná taková rozpouštědla zahrnují vodná média, (Ci~C4)alkohol, ledovou kyselinu octovou, aromatický nebo alifatický uhlovodík, polární aprotické rozpouštědlo, halogenovaný uhlovodík a ethery nebo jejich kombinace. Doba reakce je v rozmezí od 2 hodin do .3 dnů.a reakční teplota je v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla.·: /. .. V určitých případech..,', který bude pracovníkům v oboru .zřejmý, je možné použít případný'·druhý stupeň s použitím vodné' nebo nevodné baze. Uvedený-druhý stupeň se provede při tlaku místnosti a v rozpuštědlé'· pr.o reakci inertním. Výhodná. taková rozpouštědla zahrnuj i; .vodná média,· (Ci--C4) alkohol, ledovou kyselinu octovou, aromatický nebo alifatický uhlovodík, polární, aprotické/.rozpouštědlo, halogenovaný uhlovodík a ’ ethery nebo jejich kombinace. Doba, reakce je v rozmezí od 2‘ hodin do 3 dnů a reakční teplota je v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce (4-3) kde B znamená CO a A znamená N-alkylovou skupinu nebo kde B znamená N-alkylovou • ·· ···· ·· ·» • · · · · ···
132 skupinu a A znamená CO se. připraví alkylací sloučenin obecného -vzorce (4-3) kde B znamená· C0‘ á A znamená NH nebo kde B ·znamená NH a A znamená. CO; ’ Reakcí s'-vhodnou baží se připraví anion uvedených sloučenin . (4-3) . Výhodné baze zahrnují hydrid' sodný a natrium-hexámethyldisilazid, ačkoliv kde to podmínky umožňují podle posouzení., pracovníka zlušeného. v oboru,· je
-možné použít i jiné baze. Reakce se -provede v rozpouštědle pro ..reakci inertním, výhodně v etheru jako je tetrahydrofuran,· „diethylether, dioxan nebo digl.ym, nebo..polárním aprotickém . .rozpouštědle jako je dimethylf ormamid. Reakce. probíhá při . ..tlaku místnosti a při teplotách, v rozmezí od -100 °.C do . .··-·
... teploty místnosti. .Doba reakce j.se od-10 minut do 2 hodin.
• •Přídavek (C1-C4) alkylhalogenidů nebo (C1-C4) alkylsulfonátů jako· je mesylát, tosylát. nebo nosyláu k anionu sloučeniny (4-3) se provede při tlaku místnosti·a při teplotách v rozmezí od -20.
°C do 50 °C. Doba,reakce je v rozmezí od 10 minut do 1 dne.
Sloučeniny obecného vzorce (4-4) se připraví ze sloučenin obecného, vzorce (4-3) kde A znamená N-alkylovou skupinu a B znamená CO nebo kde A znamená CO a B' zn-amená 'N—alkylovou „ .
. skupinu přes kyselinou -katalyzovanou deprotekci Boc karbamátu-.
— za standardních podmínek/' například s- použitím kyseliny ’ ' chlorovodíkové nebo kyseliny trifluoroctové v rozpouštědle pro , reakci inertním nebo'bez použití rozpouštědla. Uvedené podmínky jsou v oboru obecně-známé. Příklady podmínek uvedené reakci jsou popsané v práci autorů Gřeéne T.W., Wuts P.G.M., Protective Groups’in Organic Synthesis, 2.vydání; John- Wiley
..and Sons lne . : New : Y-ork, 1991, str. 327-330. A
Sloučeniny obecného vzorce (4-5) se připraví vytěsňovací reakcí s aminem (4-4) způsobem popsaným ve schématu 1, kde amin (4-4) je ekvivalentní R3-H.
• · · · .Schéma^ 5 ·' 9
133
... Sloučeniny obecného vzorce (5-4), kde X znamená kovalentni vazbu a G, G1, G2,-jq, · R'1/· R2, R6,: R7 a R8 mají výše uvedený. význam se připraví .způsobem znázorněným, ve. výše ..
uvedeném schématu 5 a zejména způsobem samostatně popsaným níže.' - ' /' ’. ' - .v .··. .í
Sloučeniny .obecného vzorce -;5-3) se připraví reakcí sloučeniny obeOného vzorce (5-1) se sloučeninou obecného vzorce (5r2),-kde Prť znamená případnou amin chránící skupinu zvolenou-ze skupiny zahrnující benzylovou· skupinu a CO2R90·, ‘kde R znamena skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující (C1-C4) alkyl,. (C1-C4) allyl, trichlorethyl a ethyl substituovaný až dvěma skupinami (C1-C4)alkoxy. Sloučeniny obecného vzorce (5-1), kde R9 znamená Ar1 a Lv3 znamená halogen, (C1-C4) alkylsulf id, (C1-C4)alkylsulfon, trifluormethansuIfonát, (Ci-Cg)alkylsulfonát
134
» • · • ·' · ·· · • · · ·· ·· • ·· ·
• • · · • · ·
• · • ·'· • · · • · · · · ·
nebo fenylsulfonát, kde uvedený -fenyl je případně substituovaný až třemi skupinami·-ze skupiny zahrnující halogen, nitro' nebo (C1-C4) alkyl, jsou obchodně dostupné nebo je možné‘je snadno připravit způsoby v oboru obecně známými. Například při přípravě sloučenin 'obecného vzorce (5-1) ve kterých Lv3 znamená chlo-r, se sloučenina-vzorce.Ar1-OH nebo její tautomer Ár1-(=0) se.-nechá reagovat. s chlóračním prosťředekm jako je oxichlorid fosforu a/nébo· chlorid fosforečný. Chlorace se provede při tlaku místnosti za . nepřítomnosti rozpouštědla nebo v rozpouštědle pro reakci .inertním, výhodně v halogenovaném uhlovodíku;-při teplotách v rozmezí od teploty místnosti co 18 0 °C. .Zpracováním· chlorované sloučeniny s vhodnou minerální kyselinou se· získají sloučeniny obecného vzorce (5-1), ve kterých Lv3 znamená brom nebo jod. Sloučeniny obecného’vzórce (5-1) , ve kterých Lv3 znamená trifluormethansulfonát, (Ci-Cg)alkylsulfonát nebo fenylsulfonát se připraví ze sloučeniny vzorce Ar1-0H-nebo její tautomerní formy Ar1-(=0), reakcí s chloridem sulfonové kyseliny nebo jejím anhydridem.v přítomnosti baze, výhodně .•organického aminu jako je triéthylamin, N,N'- ' . diisopropyl-ethylamin nebo pyridin. V určitých případech bude .'potřebné,, jak bude pracovníkům' v oboru zře jmé,'použit ' k provedení reakce katalyzátor. Výhodný katályzátor je v takových případech 4-dimethylaminópyřidin. Reakce še provede’ při tlaku v místnosti v rozpouštědle pro reakci 'inertním jako je pyridin, halogenovaný uhlovodík, aromatický-nebo alifatický
- uhlovodík, ether nebo'1 jejich kombinace. Reakční teplota je ' ' v rozmezí od -20 °C do 1Ό0 °C a doba reakce- je od 15 minut 'do 1 dne. Sloučeniny obecného vzorce (5-1) ve kterých Lv3 znamená thiomethylovoů skupinu se připraví reakcí sloučeniny vzorce Ar1-SH nebo její tautomerní formy Ar1-(=S) s methyljodidem nebo dimethylsulfátem v přítomnosti anorganické baze, výhodně uhličitanu draselného. Uvedené reakce se provedou při tlaku
135 místnosti v přítomnosti rozpouštědla-pro reakci inertního, výhodně v-etheru nebo v polárním-aprotickém rozpouštědle. Zvláště výhodné polární aprotické-rozpouštědlo je dimethylformamid při teplotě od 0. .°C..do 100 ’° . Sloučeniny obecného vzorce (5-1) ve kterých 'Lv3' znamená methylsul.f on, se .připraví ze sloučeniny (5-1) ve které.Lv3 znamená : thiomethylovou skupinu-oxidapí způsoby v oboru“ obecně známými, .zejména způsoby uvedenými- v práci Marche, J.AdvancedOrganic1 Chemistry. ,3-vydání; John .Wiley and Sons.: New York 1985,. str. 1089-1090. ,..· . -· . .
.Reprezentativní skupina sloučenin obecného-vzorce. (5-1) které jsou obchodně·dostupné nebo které lze.připravit způsoby analogickými způsobům popsaným v/.literatuře zahrnuje . 4-chlorpyridin (Aldrich, P.O.Box 355, Milwaukee, Wisconsin 53201, USA), 3-chlor-6-methylpyridazin. (Maybridge, c/o Ryan , Scientific, _44š Long Point Road, .-Suitě D, Mount Pleasant,
South Carolina 29464, USA), 2-chlorpyrazin (Aldrich),
2,6-dichl.orpyrazin , (Aldrich) , 3-.chlor-2,5-dimethylpyrazin (Aldrich)..,A-2,4-dichlorpyrimidin (Aldrich)-, 4,6-·.·· dichlorpyrimidin (Aldrich) , 4-chlor-2-methylpyrimidin . (Chem. Ber... 1904 , 37, 3641) ,. 4-chlor-6-methylpyrimidin (Chem. Ber.· 1899, . 32, 2931) , 4-chlor-2, 6-dimethylpyrimi-din (J.Am.Chem.Soc. 1946,. 68, 1299), . 4-chlor-2,6. bis ( trif luormethyl)pyrimidin (J. Org.. Chem. 1961, 26, 4504), 4-chlor-2-methylsulfanylpyrimidin .(Aldrich), 4-chlor-2methpxymethylpyrimidin (U.S.patent 5 .215 990), 1-chlor- , isochinolin (J.;Am. Chem. Soc ./ 194 6, 68, 1.299), 2-chlorchinolin (Aldrich), 4-chlorchinazolin (J.Am.Chem.Soc. 1909, 31, 509), 2-chlorchinoxalin (U.S.patent 2 537 870), 2-chlor-3-methylchinoxalin (Aldrich), 2,6,7-trichlorchinoxalin (J.Chem.Soc.Chem.Commun. 1956, 4731), 4-chlorpteridin (J.Chem.Soc.Chem.Commun. 1954, 3832), 7-chlorpteridin
136 • · ······ ·· ·· ·· «· ♦ · · · · · · • · · · · · · · • · «·· · · · ··· ··· ·· « ·· ···· (J.Chem.Soc.Chem.Commun. 1954; 3832), a 6-chlor-9H-purin (Aldrich) . Další, sloučeniny obecného, vzorce (5-1-)· je možné připravit obecně - známými v oboru nebo''způsoby analogickými způsobům popsaným v předcházejících citacích.
Sloučeniny obecného vzorce- .(5-3) ?se .připraví .. vytěsňovací reakci sloučeniny obecného vzorce (5-1).' s aminem· obecného vzorce (5-2)... Uvedená ..reakce se provede, v přítomnosti, nevodné baze výhodně, v. přítomnosti organického ..aminu jako je pyridin, 4-diethylamino.pyridin, triethylamin nebo
N, N'-diisopropylethylamin; anorganické baze jako je’uhličitan neno hydrogenuhličitan draselný- nebo sodný; alkoxi-d .....
alkalického kovu jako je terc-bůtoxid draselný. Alternativně je jako bázi možné použít přebytek reagujícího aminu (5-2).
V případech kdy odštěpitelná skupina’Lv3 je neaktivovaná, nebo ve specifických případech které budou pracovníkům v oboru zřejmé, může-být potřebné k provedení reakce použít katalyzátor na bázi přechodového kovu jako je palladium (0), palladium.(II); nikl (0) -nebo -nikl (II) společně s fosfinovými . ligand.y j ako je 2,2'-bis (difenylfosfino)-1,l'-binaftyl (.BINÁP).. . .....
Podrobnější údaje týkající se uvedené reakce ' j sou* dostupné v následujících pracech: J.Org.Chem. 199ý',~ 62, 126'4;
J.Ořg.Óhem. 1997, 62, 1568; SynLett 1997, '329. Uvedenou reakci je možné provést bez použití rozpouštědla nebo v rozpouštědle pro reakci inertním.' Výhodná rozpouštědla''prd'' reakci 'inert žní zahrnují vodná, média, (C1-C4) alkohol, (C2-C6) glykol, halogenuhlovodík, alifatický' nebo'aromatický uhlovodík, ether, polární aprotičké' rozpouštědlo, keton nebo' jejich kombinace. Doba reakce je v rozmezí od 15 minut do 3 dnů a reakční teplota je v rozmezí od 0 °C do 180 °C nebo do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Reakce se výhodně provede při tlaku místnosti.
• · ······ ·· 4'4
4 4 · 4 · · 4 · 4 4
137
V určitých případech, které budou pracovníkům v oboru zřejmé, může být„potřebné.transformovat stávající funkčnískupiny v Ar1 sloučeniny (5-3). při přípravě sloučenin obecného vzorce (5-4)..Tento případ nastává například zejména v těch případech, kdy R9 ve sloučenině (5-3) zahrnuje aromatický nebo heteroaromat ický halogenid,. (Ci-C4) alkylsulfonát nebo tri-flát. Uvedené sloučeniny obecného vzorce -(5-3) ve kterých Ar1 obsahuje až dva substituenty .zvolené ze .skupiny zahrnující halogenid, (C1-C4.) alkylsulfonát. nebo triflát je možné převést na. sloučeninu obsahujici.Ar1 kde uvedený halogenid, (Ci·C4)alkylsulfonát nebo triflát je.převedený na jinou funkční skupinu redukční, reakcí nebo .vytěsňova.cí reakcí uvedeného halogenidu, . (C1--C4.) alkyl sul fonátu nebo triflátu nUkleofilem. Redukční reakce se provede redukčním prostředkem, výhodně amonium-formiátem nebo, plynným vodíkem v rozpouštědle pro reakci inertním. Redukce se provede v přítomnosti palladiového katalyzátoru při.-., tlaku v místnosti nebo při tlaku vodíku až do 50 psi (344,7 kPa).,Výhodná rozpouštědla zahrnují (C.1-C4) alkoholy jako, je methanol a- ethanol a etherová rozpouštědla jako. je-diethylether, .dioxan a tetrahydrofiuran. Vytěsňovac.i reakce nukleofilním prostředek se provede přímým přídavkem uvedeného prostředku nebo předem připraveného· nukleofilního prostředku nebo prostředku připraveného in šitu z prekurzoru nukleofilu. Výhodné nukleofilní prostředky zahrnují organické sloučeniny hliníku, boru, mědi, cínu, zinku nebo Grignardovo činidlo; R11-oxid nebo Rxl-thioxid; nebo anilinové deriváty které jsou .rozsahu významu R11. Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že v určitých případech bude potřebné ·· k provedení reakce použít katalyzátory na bázi přechodových kovů. Pokud to je nutné, jako katalýzátory na bázi přechodových kovů se použijí komplexy palladia · (0), palladia (II), niklu (0) a niklu (II). Výhodným katalyzátorem je bis(difenylfosfinbutan)-dichlorid. K provedení vytěsňovací
138 reakce může také být potřebné použití vodné nebo nevodné baze. Mezi takové výhodné baz .patří uhličitan sodný, hydrid sodný,.-triethylamin a· terc-butoxid sodný. Reakce se provede při tlaku místnosti v rozpouštědle pro reakci inertním jako je halogenuhlovodík.,:< aromatický nebo alifatický uhlovodík, ether .nebo polární apro.tické. rozpouštědlo, nebo jejich, kombinace... -. .... V některých.případech .se·jako rozpouštědlo nebo korozpouštědlo použi je (C1-C4) alkohol.·. Reakční teplota , j e· v rozmezí od -20 °C do, teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Doba reakce je v rozmezí od 1 hodiny do 3 dnů. Případně použité chránící skupiny ve., sloučeninách . . obecného vzorce (5-3) se. odstraní--způsoby, popsanými . výše nebo způsoby obecně známými, v oboru zejména způsoby popsanými v práci: Greene T.W., Wuts P.G.M., Protective Groups in Organic Synthe-sis, 2.vydání; John Wiley and Sons lne. : New York 1991. ,;7. . ... .
Sloučeniny obecného vzorce (5-4) se připraví vytésňovací reakcí aminu (5-3) způsobem .popsaným ve schématu 1 kde amin· (5-3) je ekvivalentní R3-NH. Reprezentativní skupina aminů... obecného vzorce (5 — 3) které jsou .obchodně dostupné nebo které je možné připravit způsoby popsanými v literatuře zahrnují 1-fenylpiperazin. (Aldrich), řl-pyridin-2-yl-piperazin.
(Aldrich)., 3-pipe.razin-l-yl-benzo [dj.isoxazól (J.Med.,Chem.
1986, 29, 359), 3-piperazin-l-yl-benzo[d]isothiazol (J.. Med.Chem.· 1986,29, 35-9), 2-piperazin-l-yl-chinazolin (J.Med.Chem. 1981,24, 93), l-naftalen-2-yl-piperazin’ (viz Tetrahedron Le-tt. 1994, 35, 7331) a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin (viz Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7331). Další sloučeniny obecného vzorce (5-3) je možné připravit způsoby v oberu obecně známými nebo způsoby obdobnými zůsobům popsaným ve výše citovaných pracech.
··· ··· «'· » ·· ····
139
Alternativně je možné sloučeniny obecného vzorce -(5-4) reakcí sloučenin obecného'vzorce (5-1) se sloučeninami ' ‘ obecného vzorce (5-5) za podmínek uvedených výše pro přípravu sloučenin (5—3). Sloučeniny obecného vzorce.(5-5) le možné připravit, způsobem .obdobným způsobu-použitému, k přípravě . -· sloučenin obecného -vzorce·· (1-3) ,·· . . Sloučeniny obecného vzorce (5-4) ve kterých X znamená skupinu ze skupiny zahrnující oxykarbonyl, vinylenylkarbonyl, oxy (C1-C4) alkylenylkarbonyl, (C1-C4) alkylenylkarbonyl, . (C3-C4) alkenylkarbonyl, thio (C.1-C4) alkenylkarbonyl, --.·· vinylenylsulfonyl nebo- karbony1(C0-C4)alkylenylkarbonyl; kde každá z uvedených skupin ze skupiny zahrnující oxy (C1-C4) alkylenylkarbonyl', (C1-C4) alkylenylkarbonyl, · (C3-C4) alkenylkarbonyl a thio (C1-C4) alkenylkarbonyl ve významu X je případně a nezávisle- substituovaná až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující (C1-C4)alkyl, benzyl nebo Ar; každá vinylenylsulfonylová a vinylenylkarbonylová skupina ve významu X- je případně a nezávisle-substituovaná až třemi skupinami zeu.skupiny zahrnující (C1-C4) alkyl, benzyl. nebo Ar, se rovněž ^připraví způsobem podle . schématu- 5 které je znázorněné výše a .způsobem podrobněji popsaným níže.
Sloučeniny obecného vzorce.,(5-4) kde. X má význam uvedený · v odstavci uvedeném výše se připraví'reakcí sloučeniny obecného vzorce (5-5)-- se sloučeninou obecnéhovzorce (5-1), kde R9 má význam uvedený výše, X má význam uvedený.
v předcházejícím odstavci a Lv3 znamená chlor. Reakce se provede za bezvodýčh podmínek v přítomnosti nevodné baze která je ze skupiny zahrnující organické aminy jako je triethylamin,
N, N'-diisopropylethylamin a pyridin a jejich deriváty. Reakce se obecně provede v rozpouštědle pro reakci inertním. Výhodná ·< ···· ·· ·· '· · · ·- ♦
140 rozpouštědla zahrnuji halogenovaný uhlovodík, alifatický nebo aromatický uhlovodík, ethery,?..ethyl-acetát, pyridin a jejich kombinace. Doba reakce je v-.rozmezí od -15 minut do 24 hodin a teplota reakce je v rozmezí od 0 °C do 80 °C nebo do teploty zpětného toku použitého?rozpouštědla. Reakce se výhodně provedou při teplotě pd 0 ýC do .teploty .místnosti při tlaku _ v místnosti. Odstranění případných chránících.· skupin se provede způsobem popsaným ve,, schématu I._ .
..Sloučeniny obecného vzorce (5—4) ve kterých X znamená.. . skupinu ze skupiny zahrnující vinylenylkarbonyl, oxy (C1-C4) alkylenylkarbonyl, .(C1-C4) alkylenylkarbonyl, ,.r .. (C3.-C4) alkenylkarbony 1, thio (C2-C4) alkenylkarbonyl,. nebo . , ... karbonyl (C0-C4) alkylenylkarbonyl; kde každá z uvedených skupin ze skupiny zahrnující oxy (C1-C4) alkylenylkarbonyl,, (C1-C4) alkylenylkarbonyl, (C3-C4) alkenylkarbonyl a thio (C2-C4) alkenylkarbonyl rve.významu X je případně a nezávisle substituovaná až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující (C1-C4) alkyl, benzyl nebo Ar; a uvedená vinylenylkarbonylové. skupina ve významu X je př,ípa.dně av nezávisle. substituovaná . až. třemi skupinami ze skupiny zahrnující (C1-C4)alkyl, benzyl nebo Ar, ..se rovněž připraví, způsobem; podle schématu 5 které , je ·. znázorněné výše a způsobem-podrobněji popsaným níže.
Uvedené sloučeniny.obecného vzorce -(.5.-4 ) se připraví reakcí sloučeniny obecného.vzorce (5—5). se sloučeninou vzorce R9-X-Lv3 kde R9 >má.význam.uvedený výše, X má. význam uvedený v předcházejícím odstavci a Ev3 znamená OH.- Reakce se provede v přítomnosti kondenzačného prostředku, výhodně dicyklohexylkarbodiimidu nebo 1- (3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid-hydrochloridu jak je popsané v J.Amer.Chem.Soc. 1996, 118, 4952. Reakce se provede v rozpouštědle pro reakci inertním. Výhodná rozpouštědla
141
zahrnuji halogenuhlovodík, alifatický nebo aromatický uhlovodík-a ethery. Zvláště výhodná-rozpouštědla zahrnují dichlorměthán a chloroform. Další-kondenzační prostředky které je možné použít zahrnují prostředky známé’v oboru zahrnující, ale bez omezení jen na ně, '-‘různé' fosfinové prostředky, ethylchlorformi-át- a .N-hydroxysukcinimid.. .-Tyto .prostředky a způsoby.. . jsou popsané v Compéndium'of Organic Synthetic Méthods (Ed., I.T.Harrison a Š.Harrison, John Wiley & Sons). Spěcífické práce z této oblasti jsou uvedené v: J.Org.Chem. 1971, 36, 1305; Bull .'Soc. Chim. Fr., 1971/3034; Bull.Chem.Soc.Japan, 1971, '44, 1373; Tetrahedron Lett., 1973, 28, 1595; Tetrahedron ‘Lett., '1971, 26, 2967; a v J. Med. Chem.', 1968/ 11, 534. Odstranění případných chráničích skupin se provede způsobem popsaným ve schématu I. ,.’···
Sloučeniny obecného vzorce (5-4) ve kterých X znamená kovalentní vazbu a R9 znamená ' XC3-C7) cykloalkylovou nebo Ar1- (C1-C3)alkenylovou skupinu se rovněž připraví způsobem podle schématu 5 a podrobněji”popsanéhd níže.
Sloučeniny obecného vzorce -(5-4) ve kterých X znamená kovalentní vazbu a R9 znamená (C3-C7) cykloalkýlovou nebo Ar1- (C1-C3) alkenylovou skupinu’’ se připraví reakcí sloučeniny
znamená (C3-C7) cyklóalkylovóu nebo 'Ar1-(Ci-C3) alkenylovou skupinu sa Lv3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující halogen, methansulfonát, p-tolůensulfonát nebo trifluormethansulfonát. Reakce.se provede za bezvodých podmínek v přítomnosti nevodné , baze která je ze skupiny zahrnující organické aminy jako je triethylamin, N, N'-diisopropylethylamin a pyridin a jejich deriváty. Reakce se obecně provede v rozpouštědle pro reakci inertním. Výhodná rozpouštědla zahrnují halogenovaný uhlovodíky, alifatické nebo aromatické uhlovodíky, ethery,
142
Φ · ··' φφφφ Φ· φφ «· · · · φ φ φ ♦ φ φ φ · · · · φ · · • · φ · · · · φ * · φ φφφφ ethyl-acetát, pyridin a jejich kombinace. Doba reakce je v rozmezí.od 15 minut do 24 hodin a .teplota reakce je v rozmezí..od -20 °C do 80 °C nebo · do·.· teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Reakce.·-se výhodně provedou při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla......a .při tlaku v místnosti. Odstranění-případných chránících skupin se. provede ,způsobem, popsaným, ve·· schématu I,.
Schéma 6
6-2b
6-5
143 • · .··'···· ·· ·· .· 4 · 4 4 '4· 9 4 · · 4 ě e ··· · · · • 4 ··· 4·· ··· ··· ·· v· ·· ····
Sloučeniny-obecného vzorce (6-5.), '.kde G^G/.-G2, q, R1, R2, R6, R7 a R8 mají-význam uvedený výše-se'připraví' způsobem podle schématu 6, specificky způsobem popsaným-níže. ’ . - -Τ'.
Sloučeniny--obecného vzorce .(6-1).se .připraví, z.-aminu . . obecného vzorce (5-2), kde Prt znamená--případnou •amin-chránící skupinu zvolenou ze skupiny zahrnuj ící-benzyl CO2R90, kde R90 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující (C1-C4)alkyl, (C1-C4) allyl, trichlore.thyl a benzyl substituovaný až dvěma alkoxylovými. skupinami. Výhodný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (6-1) je popsaný v Tetrahedron Lett. 1993, 48, 7767, nebo v J.Org.Chem. .1997, .62, 1540. - · > ·
Sloučeniny obecného vzorce .(6-3)' sé připraví, kondenzací β-diketonů nebo β-ketoesterů obecného vzorce (6—2b), kde R11 a R12 jsou nezávisle substituované jak'je popsané výše, nebo sloučenin obecného vzorce (6-2a) kde Lv4 znamená například skupinu ze skupiny zahrnující hydroxy, chlor'nebo dimethylaminoýi s guanidiny obecného 'vzorce (6-1). Reakce se provede,v přítomnosti vodné nebo neyodné baze, výhodně v přítomnosti 'hydroxidu draselného nébo sbdného nebo.alkoxidu draselného nebo sodného, triethylamínu,’· pyridinu, -4- . s ' dimethylaminopyridinu, uhličitanu dr.ase-lného nebo sodného nebo hydrogenuhličitanu draselného nebo sodného. Reakce se provede v rozpouštědle inertního pro reakci, výhodně ve vodném prostředí, jako je' je (0χΏ04) alkohol, (C2-C6) dialkohol, ’ aromatický uhlovodík, polární aprotické rozpouštědlo nebo jejich kombinace. Doba reakce jev rozmezí od 2 hodin do 3 dnů a teplota reakce je v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětbného toku použitého rozpouštědla. Reakce se výhodně provede při tl-aku místnosti ale je možné ji provést při tlaku až do 250 psi (1723,7 kPa).
144
Sejmuti případných chránících skupin,ze sloučenin' obecného vzorce, (..6-3-)., a získání sloučenin-obecného vzorce (64) se provede způsobem popsaným výše.·· ;
Sloučeniny obecného vzorce (6-5) se .připraví,vytěsňovací reakcí s použitím, aminu (6-4), způsobem .podle schématu 1,- kde . amin (6-4) je ekvivalentní R3-NH. . .
Alternativně,se sloučeniny obecného vzorce (6-5) připraví ze sloučenin obecného vzorce (5-5) přes přípravu sloučeniny obecného vzorce (6-6) nebo reakcí se sloučeninami (6-2a) nebo. (6-2b) způsobem znázorněným výše ve schématu 6. Sejmutí případných chránících skupin se provede, způsobem znázorněným ve schématu 1. Sloučeniny obecného vzorce (5-5) se připraví způsobem popsaným výše.
Schéma 7
145
R21NCO
7-6 nebo
7-8
Sloučeniny obecného vzorce (7-4), kde G3, G4, G5, r, R1, · R2,.R18, R19 a .R20.mají význam popsaný výše, se připraví způsobem podle schématu 7, specificky způsobem pops-aným níže.
> ' rSloučeniny obecného vzorce (7-1) se připraví reakcí aminu obecného vzorce (7—0) s fosgenem nebo se sloučeninou ekvivalentní fosgenu.jako je,trifosgen. Pro popsanou reakci jsou rovněž vhodné sloučeniny obecného vzorce (7-1) ve kterých chlor-skupina je nahrazená imidazolovou skupinou. Tyto sloučeniny se připraví reakci aminu obecného vzorce (7-0) s karbonyldiimidazolem. .Reakce se provede za bezvodých podmínek v přítomnosti nevodné baze..Výhodné takové baze zahrnují triethylamin a další terciární aminy'apyridin a. jejich deriváty.. Reakce se provede v rozpouštědle pro reakci inertním při teplotě -78 °C až 80 °C.nebo při teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla při době reakce-od 15 minut do 24 hodin.
Výhodná rozpouštědla pro uvedenou'-reakci· zahrnuj i halogenovaný uhlovodík, alifatický nebo aromatický uhlovodík, ether, ethyl-acetát, pyridin nebo jejich kombinace. Reakce se výhodně provede při teplotě v rozmezí 0 °C až do teploty místnosti při tlaku v místnosti.
• ······ ··©φ ·· ♦ · · ···9
Ο φ © © · · Φφ
146 • · ΦΦΦΦΦ© ··· ··· ©· © ©·©·φ©
Sloučeniny obecného vzorce (7-4) se připraví reakcí karbamoylchloridů obecného vzorce (7-1) s aminy obecného vzorce (7-3) kde R21 a R22 mají význam uvedený výše. ' Reakci lze provést bez použití rozpouštědla nebo v rozpouštědel pro reakci inertním. Výhodná rozúpouštědla zahrnují vodná rozpouštědla,. (C1-C4) alkohol, . (C2-C6) dialkohol, aromatický neboalifatický uhlovodík, ether, polární aprotické rozpouštědlo, keton, pyridin nebo jejich kombinace. Doba reakce je v rozmezí od 15 minut do 3 dnů a reakční teplota je v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Reakce se výhodně provede při tlaku v místnosti. Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že k-provedení reakce může být potřebné použití 'baze. V uvedených případech se jako baze výhodně pouzíji hydroxid draselný nebo sodný, triethylamin a další terciární aminy, pyridin a jeho deriváty a anorganické baze'jako je uhličitan draselný nebo sodný. Sejmutí případných chránících skupin zahrnutých v R1 se- provede způsobem popsaným ve schématu ._ 1.
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce (·7-4) připravíze sloučenin obecného vzorce (7-0) reakcí isokyanátů obecného·, vzorce (7-6) s.Tkarbamoylchloridy obecného vzorce (7--8). Uvedené isokyanátý ,jsou’obchodně dostupné, jsou popsané v literatuře-nebo je možné je připravit standardními způsoby obecně známými v .oboru zejména způsoby .popsanými v, práci ; .
Marche, J.Advanced Organic Chemistry, 3.vydání; John Wiley · and Sons lne. :. New York,· 1985, str.' 1166.- Výhodně se uvedené isokyanáty připraví Curtiovým'přesmykem vhodného, azidu kyseliny'. Uvedené karbamoylchloridy se připraví způsoby analogickými způsobům popsaným pro přípravu sloučenin obecného vzorce (7-1) podle schématu 7. Sejmutí případných chránících skupin zahrnutých v R1 se provede způsobem popsaným ve schématu • 9 99 999* 99 9'
Μ ·· 9 9 9 9 « 9 β
9 9 ® * 9 9 9
147
9 9 9 9 9 9 #
999 999 99 9 99 9999
Γ.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující radikál· R3c se připraví způsobem podle schématu 7 s použitím odpovídajících výchozích složek a reakčních· činidel..· , 7 ·
Schéma 8
níže.
Sloučeniny obecného vzorce (8-5) se připraví způsobem znázorněným ve schématu 8 a specifičtěji způsobem popsaným
148
• • ·· • tititi • ti • ti
'· 9 • · • ti ti ti • • ti
• 0 • 0 ti ti ti ti
• ti ti ti • • •
··· ··« -ti ti • ti · • ···
Sloučeniny obecného vzorce (8-2) je možné snadno připravit z obchodně dostupných -fenethylaminů obecného vzorce (8-la) a formaldehydu obecného vzorce R27-CHO způsobem podlé Pičtet-Spenglera. Přehledná práce' o Pictet-Spenglerově reakci je uvedená v Chem.Rev. 1995, 95, 1797. Rovněž je možné použit podobný způsob přes.. 1, 2,3,4-tetrahydrpisochinoliny s. použitím .Bischler-Napieralskiho reakce popsané v práci Marche,
J.Advanced Organic Chemistry, 3.vydání; John Wiley and Sons,: New York, 1985., 495, s následnou redukcí vzniklého iminu provedenou standardním způsobem.. . .
Sloučeniny obecného- vzorce. (8-4) .se připraví ze- sloučenin obecného vzorce (8 — 3) elektrofilní substitucí aromatického kruhu vhodným elektrofilním prostředkem. Obecně je uvedený typ reakce popsaný'v práci Marche, J.Advanced Organic. Chemistry, 3.. vydání; John Wiley and Sons.: New York, 1985,. 447-511.
Sloučeniny obecného vzorce 8-2 je možné rovněž připravit sejmutím chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce (8-4).. -Chránící skupinou je výhodně, „t-rifluoracetamid, který, je možnéodstranit za bazických podmínek s použitím anorganických. , hydroxidů nebo, karbonátů v rozpouštědle pro reakci inertním. Vhodná taková rozpouštědla zahrnují ;(Ci-C4)alkoholy, výhodně methanol.. Případně je možné použít jedno nebo více
.. korozpoušfědel výhodně -zvolených ze skupiny zahrnující vodu, ..
tetrahydrofuran a dioxan. Doba reakce je v rozmezí od -15 minut
UU hodin a reakční teplota je v rozmezí od 0
nebo.teploty zpětného toku použitého rozpouštědla-nebo rozpouštědlového systému. Reakce se výhodně.provede při teplotě místnosti. Další reakční podmínky pro sejmutí trifluoracetamidových skupin a pro sejmutí dalších vhodných chránících skupin je možné najít v práci autorů Greene T.W.,
Wuts P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis,
149 φ · 99 ··
99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 ··· 9 9 ·
Μ· ··· 99 · ·· 9999
2.vydáni.: John Wiley and Sons lne.: New York, 1991.
' Sloučeniny obecného vzorce (8-4) .se připraví připojením
-.chránící skupiny ke sloučeninám obecného vzorce (8-2) , · ...,-,
Výhodnou chránící skupinou je trifluoracetamídová nebo ,terc,. butoxykarbonylová. (BOC.) skupina . Chránící ..skupina . se připojí... . . reakcí sloučeniny obecného vzorce .(8-2)- ...
s trifluoracetylchloridem nebo di-terc-butyl-dikarbonátem nebo jejich ekvivlaentem v přítomnosti baze, výhodně triethylaminu nebo pyridinu.. Reakce se provede. v. rozpouštědle pro reakci inertním. Mezi výhodná rozpouštědla patří.ethery jako je.
. tetrahydrofuran,. d.iethylether,. .dioxan nebo dimethoxyethan;.......
halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, nebo tetrachlormethan; a aromatické nebo alifatické uhlovodíky jako . je benzen, toluen nebo, hexany. Doba reakce, je v rozmezí od 15'.. minut do 3 dnů. a reakční teplota je v rozmezí od .0 °C. do tepltoy zpětného.toku použitého rozpouštědla. Reakce se .6 výhodně provede při tlaku v místnosti. Další podmínky pro chránění aminů trifluoracetamidovými nebo tercbutoxykarbonylovými skupinami: rovněž jako-.-další, .vhodné -¾ . .chránící skupiny lze nalézt.v..práci autorů Greene T.W., Wuts 'P.G.M., -Protective Groups in Organic Synthesis, 2..vydání. : John Wiley and Sons lne , New York, 1991. ' .
Manipulací se substituenty R28 a R29 se získají, isochinoliny se změněnými substituenty. Výhodně se použijí > křížové kopulační reakce sloučeniny obecného vzorce (8-4). katalyzované přechodovým kovem, kde R28 nebo R29 je: bromid nebo triflát a převedou se tak sloučeniny obecného vzorce (8-4), kde R28 nebo R29 mají výše uvedený význam.- Tato reakce se provede způsoby v oboru známými, zejména způsoby popsanými v Tetrahedron, 1998, 54, 263 pro Stilleho-Suzukiho reakce a v Acc.Chem.Res. 1998, 31, 805 pro Buchwaldovy aminační reakce.
♦ v, (' 150
• 0 »0 9000 • 0 - 00
• 0 09 • * • • 0 9 0
9 0 9 · 9 9 • O
• 9 9 9 O 9 9 0 9 0
• • • 9 9 0 9 <’
• 99 990 0· 0 • 0 • »90
Sloučeniny obecného vzorce (8-5) se připraví vytěsňovaci..
'•reakcí s použitím aminu (8-2) podle .schématu 1, kde amin (8-2)·'-je. ekvivalentní R3-NH. tb*
Schéma 9 . ? - <
O
9-2
Sloučeniny, obecného vzorce (9-3)se připraví obecným způsobem popsaným ve schématu 2 s použitím ethyl-l-benzyl-4-oxo-3-piper.idinkarboxylát-hydrochloridu (9-1). .jako výchozí složky. V určitých případech, kdy R2S znamená H, se jako výchozí složka· použije N-terc-butoxyka.rbonyl-3-: ·.= . v ' (dimethylaminomethylen)-4-piperidon ((9-2), Chemical Abstracts 121:157661). '
Schéma 10
151
O
R33,^S*N'NH2 H
10-3 -
Cbz
10-4
10-5
10-6
Sloučeniny obecného vzorce (10-6) kde R1, R2, R32 a R33 .mají význam uvedený výše- se připraví způsobem popsaným ve schématu 10 a specifičtěji popsaným níže.
v . ‘Sloučeniny obecného 'vzorce (10—2) kde R91 znamená (C1-C4).alkylovou skupinu se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce (10-1) kde Cbz znamená;benzyloxykarbonylovou skupinu s O-alkylačním prostředkem. Výhodná sloučenina obecného vzorce (10.-1) j e benzylester 3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny. Výhodný O-alkylační· prostředek jetriethyloxoniumtetrafluorborát. Reakce se provede při tlaku v místnosti v rozpouštědle-pro reakci inertním. Výhodná rozpouštědla zahrnují aromatické a alifatické uhlovodíky,halogenované‘ uhlovodíky a ethery. Zvláště výhodné’ rozpouštědlo je dichlormethan. Doba reakce je v rozmezí od 2 hodin do 3 dnů a reakční teplota je v rozmezí od -100 °C do teploty místnosti.
Sloučeniny obecného- vzorce (10-4)) se připraví kondenzací
152 sloučeniny obecného, vzorce (10-2) se sloučeninou obecného vzorce, :(10-3) . Uvedené sloučeniny obecného vzorce (10-3) jsou obchodně'dostupné', jsou popsané v literatuře nebo se snadno připr.avi · přes standardně provedenou amidaci/hydrazinu a aktivaci karboxylové kyseliny jako je chlorid karboxylové -”· ' .kyseliny. Tyto, reakce· j sou. v oboru obecně známé i ·· Kondenzace se . -..výhodně provede při tlaku -v místnosti i kdy-ž je možné, je-li to potřebné, použít tlaky-až do 250 psi (1723,8 kPa) . .Reakce se provede v rozpouštědle pro reakci inertním, výhodně v rozpouštědle zvoleným ze skupiny zahrnující (C1-C4)alkoholy, aromatické a alifatické uhlovodíky, polární' aprotická média, .halogenované uhlovodíky a.ethery, nebo jejich kombinace.
Reakce se provede při teplotách v rozmezí od teploty místnosti ' do T8C °C. Doba reakce je od 2 hodin do 3 dnů. Ů '
Sloučeniny obecného vzorce (10-5) se připraví ze sloučenin obecného vzorce-1-( 10-4) prostřednictvím Lewisovou ; kyselinou katalyzovaného štěpení nebo hydrogenolýzou Cbz karbamátu . za...standardních podmínek, v oboru dobře známých, •zejména, podmínek popsaných' v práci autorů Greene T;W., Wuts P.G.M.,. Protective Groups in Organic. Synthesis ,· 2 ..vydání . : ·>' John Wiley and Sons lne. : New York, -1991. ‘ ’ . . Sloučeniny obecného vzorce (10-6·). se připraví 'vytěsňovací reakcí s použitím aminu .obecného vzorce (10-5) způsobem popsaným ..ve schématu 1,- kde- -amin (10-5) je ekvivalentní R3-NH.
• ·
153
Sloučeniny^ ^obecného vzorce (11 — 4) kde R1, R2, R36, R37, R38, R39 a R40 se· připraví způsobem znázorněným ve schématu 1;1 a specifičtěji popsaném níže.. .......
Jestliže R38 a R39 znamenají vodí-k; l-benzyl-4-piperidon (3-1) obchodně dostupný u firmy Aldrich -se·, kondenzuje se sloučeninou vzorce (11-)- která je buď obchodně dostupná nebo je v-oboru běžně známá-a připraví se tak sloučeniny obecného vzorce (11-2). Jestliže R38· a R39 neznamenají vodík, 'sloučeniny obecného vzorce (3—1) je možné připravit způsoby v oboru obecně známými. Reakce se provede při tlaku v místnosti bez rozpouštědla nebo s použitím rozpouštědla pro reakci inertního. Výhodná rozpouštědla zahrnují (C1-C4)alkoholy, aromatické nebo alifatické uhlovodíky, polární aprotická rozpouštědla, halogenované uhlovodíky a ethery. Doba reakce je
154 rozmezí od 2 hodin do, 3 dnů a reakční teplota je v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla.,..Specifičtější podmínky lze nalézt v 'Indián J.Chem. 1976, 14B, 984 a v J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1 1984, 24 65. , ...
Sloučeniny obe.cného. vzorce (.11-3) se připraví odstraněním benzylové chránící . skupiny, ze sloučeniny (11-2) způsobém · analogickým způsobu popsanému výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce (2-6). .... ..
Sloučeniny obecného vzorce (11-4). se .-připraví vytěsňovací reakcí s použitím aminu obecného.,'vzorce (11-3) způsobem popsaným ve .schématu 1, kde amin (11-3) je ekvivalentní sloučenině R3-H.·
Schéma ,12
R23.LV4
12-2a
Φ 9 · · φφ ΦΦ Φ · · ΦΦΦ Φ · φ Φ ® · · «
9 Φ Φ 9 · Φ9Φ Φ
Φ 9 φ 9 Φ ΦΦΦ
155 ...............
Sloučeniny obecných vzorců (12-3) a (12-3a) kde'R1'7, a R23 znamenají skupiny ze skupiny zahrnující (0χ-06)alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkylkarbonyl, . Ar2-karbonyl, (Οχ-Οε) alkylsulfonyl, Ar2-sulfonyi .nebo'Ar2-sulfinyl, .se připraví způsobem znázorněným ve'schématu- 12 a specifičtěji -popsaným níže.' ' ’
Sloučeniny obecných vzorců (12-3) a (12-3a), kde R17 a R23 mají význam podle výše uvedeného odstavce se připraví kondenzací.se sloučeninami obecného- vzorce (12—2) a (12-2a), kde Lv4 znamená chlor. Příklady sloučenin obecných vzorců (122) a. (12-2a) zahrnuji-.(Ci-C6) alkoxyCOCl, (0χ-06) alkylCOCl, '
- Ar2-COCl, (Ci-C-6-) alkylSO2Cl, Ar2-SO2Cl, nebo Ar2-SOCl. Reakce se .provede za bezvodých podmínek v přítomnosti nevodné baze ze skupiny zahrnující organické aminy jako je triethylamin,
N, N'-diisopropylethylamin a pyridin a jejich deriváty. Reakce se provede v rozpouštědle pro reakci' inertním. Výhodná rozpouštědla pro výše uvedenou reakci zahrnují halogenované uhlovodíky, alifatické nebo aromatické uhlovodíky, ethery, ethyl-acetát, pyridin' a jejich kombinace. Doba reakce je v rozmezí od 15 minut do 24 hodina reakční teplota jě v rozmezí od 0. °C db 80’°C nebo do teploty zpětného toku použitého rozpuštědlá. Reakce se výhodně provede přiteplotě ,v rozmezí od 0°C· do teploty místnosti a při tlaků * ’ v místnosti. Odstranění'· případných' chránících s'kupin se '' provede způsobem popsaným ve schématu 1.
Sloučeniny obecných vzorců (12 — 3) a (12-3a) kde Ř17 a R23 znamenají (Οχ-Οβ) alkylkarbonyl· nebo Ar2-karbonyl je možné rovněž připravit podle schématu 12 způsobem podrobněji popsaným níže.
Sloučeniny obecných vz-orců (12-3) a (12-3a) kde R17 a R23
156 • · · · · · · · • · · · · ··· ··· · · · ·· 9 · · ··· · znamenají (Ci-C6) alkylkarbonyl'nebo Ar2-karbonyl se připraví kondenzační reakcí se •-sloučeninou obecného vzorce (12-2) -nebo *, respektive (12-2a·)-.,’ kde Lv4 znamená hydroxylovou skupinu v přítomnosti .kondenzačního prostředku jako je dicyklohexylkářbodiímid nebo 1-.(3-dimethylaminopropyl)-3-. -ethyl-karbodiimid-hydrochlorid. Reakce se provede- -v rozpouštědle pro reakci inertním. Výhodná rozpouštědla zahrnují halogenované uhlovodíky, alifatické/áromatické' ' uhlovodíky a ethery. Zvláště výhodnými rozpouštědly js.oů dichlormethan a chloroform. Je možné ..použití -i další kondenzační prostředky známé pracovníkům v oboru které . zahrnují,, ale nejsou omezené jen; na. ně,· různé., fosfinové/V ' • prosdtředky, ethyl-.chlorformiát a N-hydróxysukcinímid.
Odstranění případných chránících skupin se provede'způsobem znázorněným ve schématu I. . . .. . ....—
·. Sloučeniny obecného vzorce (12-3) kde R17 znamená (Ci-C6)alkylovou skupinu.se rovněž připraví způsobem znázorněným ve schématu 12 a specifičtěj i. popsaném ní že-.
Sloučeniny obecného-vzorce (12-3) kde _R17 znamená ' · (Οχ-Οβ)alkylovou skupinu se-připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce .(12-1) se sloučeninou obecného vzorce (12-2) kdeR17 znamená (C17C4) alkylovou skupinu a Lv4 znamená -'skupinu ze skupiny zahrnu jící .Cl,-Br,';-I, methansulfonyloxy, p-toluensulfonýloxy nebo trifluormethanšulfonyloxy. Reakce se •provede za bezvodých podmnek' v přítomnosti nevodné baze kterou
..je baze ze skupiny zahrnuj ící . organické aminy j ako.’ je triethylamin, Hunigova baze a pyridin a jejich deriváty.
Reakce se provede v rozpouštědle pro reakci inertním. Výhodná rozpouštědla pro výše uvedenou reakci zahrnují halogenované uhlovodíky, alifatické nebo aromatické uhlovodíky, ethery, ethyl-acetát, pyridin a jejich kombinace. Doba reakce je
157 • · ·« ···· 9999 * 9 9 9 9 :'· 9 9 9· ·· • 9 9 9 9 9 9 99 9
9 9 9 9 99 9
999 999 9 9 9 9 9. 99 9 9 v rozmezí od 15 minut. do-.24-hodin a reakční teplota je -,v rozmezí od teploty .místno.sti do,. 80 °C nebo do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Reakce se výhodně ·‘ provede při teplotě místnosti a při tlaku v místnosti., . Výchozí složky a činidla .pro přípravu .výše popsaných , ..
sloučenin jsou rovněž snadno dostupné; nebo je pracovníci .
v. oboru snadno -připraví , způsoby v oboru obecné známými . : Například, mnoho, sloučenin použitých pro výše uvedený účel . jsou sloučeniny příbuzné sloučeninám vyskytujícím se v. přír-odě nebo . to jsou jejich deriváty, a j.sou to tedy.,sloučeniny .které mají velký vědecký i. obchodní význam a, z..tohoto,důvodu jsouobchodně.dostupné nebo jsou popsané v literatuře.nebo je možné snadno připravit z obchodně dostupných složek způsoby popsanými v literatuře.·
Sloučeniny podle- předloženého vynálezu, inhibují tvorbu sorbitoldehydrogenasy a jako takové mají využití při léčbě diabetických komplikací, zahrnujících,, ale bez omezení na uvedené komplikace, onemocnění jako je diabetická1 nefropatie, diabetická neuropatie,.. diabetická retinopatie, diabetická mikroangiopatie a diabetická makroangiopatie a diabetická kardiomyopatie. Vhodnost sloučenin.podle vynálezu jako léčiv při léčbě chorob uvedených/v tomto popisu pro savce (např. člověka), jako j.sou napři kl-ad., komplikace . diabetů jako,-je ' diabetická kardiomyopatie, diabetická'neuropatie, diabetická nefropatie, diabetická retinopatie/ diabetická mikroangiopatie a diabetická makroangiopatie se prokazuje aktivitou sloučenin obecného vzorce (I) podle vynálezu v konvenčních stanoveních. Uvedená stanovení rovněž umožňují srovnání aktivit sloučenin obecného vzorce (I) podle vynálezu s aktivitami dalších známých sloučenin. Výsledky těchto srovnávacích stanoveni jsou vhodné pro určení dávkování sloučenin savcům včetně člověka
158 • · při léčeni uvedených chorob.·-'· · ·:
Stanoveni aktivity SDH G:· ' ' ” m
V uvedeném stanoveni se použijí samci krys Sprague-Dawley (350-400,g). 0 skupiny krys-se indukuje+injekčním podáním. .
streptozocinu 85 mg/-kg do ocasní /žíly * diabetes . Za dvacetčťyri -hodin se čtyřem skupinám· diabetických 'krys podá· orální sondou’ jedna dávka -testované· sloučeniny podle vynálezu (0,001 až 100” mg/kg). Za 4-6 hodin po podání.léčiva se zvířata usmrtí a .odebere se jejich krev a tkáň sedacího nervu. -.Tkáň a buňky se extrahují·, 6% kyselinou chloristo.u. : rSorbitol v erytrocy.tech a v nervové tkáni se stanoví modifikovaným způsobem pod.le R·. S. Clementse a sp. (Science, 166: 1007-8, 1969). Do systému pro stanovení obsahujícího jako konečnou koncentraci 0,0’33 M glycinu, pH 9, 4, ' '800 mM βnikotinadenindinukleotidu a· 5 jednotek/ml sorbitoldehydrogenasy se -přidájí-alikvotní podíly tkáňových • extraktů. :Po 30 minutách inkubace při teplotě místnosti ,'sé. ' stanoví fluorescence vzorku...s použitím fluorescenčního - ·' ’’ spektrometru a excitační“' vlnové délky 366 nm a- emisní vlnové délky 452 'nm. Po odečtení hodnot'-příslušných slepých vzorků se’ stanoví množství s.orbitoltu v-každém vzorku lineární regresi' s použitím hodnot získaných'-se·sťándardy^sóřbitolu ' zpracovanými stejným‘způsobém’ jako tkáňové extrakty.
... Frukťósa se stanoví modifikovaným -způsobem popsaným' v práci Ameyama M. , 'Methods in Enzymology, 89: 20-25 (1982). Resazurin še použije místo ferikyanidu. Do systému pro stanovení obsahujícího jako konečnou koncentraci 1,2 M kyseliny citrónové, pH 4,5, 13 mM resazurinu a 3,3 jednotek/ml fruktosadehydrogenasy a 0,068 % Tritonu X-100 se přidají
159 • · alikvotní podíly tkáňových extraktů. Po 60 minutách inkubace při teplotě místnosti se stanoví fluorescence vzorku s použitím fluorescenčního spektrometrua excitační vlnové délky 560 nm a emisní vlnové·.délky 580 nm. Po odečtení hodnot příslušných slepých vzor-ků .se' stanoví množství fruktosy .. .
,v každém -vzorků-.lineární regresí s použitím hodnot získaných,· sestandardy fruktosy zpracovanými stejným způsobem jako tkáňové extrakty. · j .. . , ·'
.. Stanovení aktivity SĎHse provede modifikovaným způsobem popsaným U.Gerlachem v Meth.odology-of Enzymatic Anályzes, v edici H. U . Bergmeyera,· 3, :112-117 /1983)-. Do systému pro ’ stanovení obsahujícího jako- konečnou koncentraci 0,1 M tlumivého roztoku fosforečnanu, draselného,· pH 7,4, 5 mM NAD, 20 mM sorbitolu a 0,7 jednoťek/ml sorbitoldehydrogenasy- se přidají alikvotní podíly séra nebo moči. Po inkubaci po dobu 10 minut při -teplotě místnosti se změří střední změna absorbance vzorku při 340 nm. SDH aktivita se vyjádří jako miliOD34o/minuta (OD340 = absorbance při 340 nm) . : ·
Jako druhou sloučeninu (účinnou složku) je možné v kombinační terapii použít;, každý inhibitor aldosareduktasy. ' Výraz inhibitor aldosareduktasy -znamená sloučeniny, které inhibují biologickou konverzi-glukosy na sorbitol enzymem,· aldosareduktasou .· Uvedenou. inhibíci Ίze snadno stanovit standardními metodami znanými v oboru (J.Malone, Diabetes, 2_9:861-864', 1980. Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabétic Control) . Níže jsou uvedené různé inhibitory aldosareduktasy s příslušnými citacemi, nicméně pracovníkům v oboru budou známé i další inhibitory aldosareduktasy. Popisy U.S.patentů uvedených níže jsou do tohoto textu včleněné odkazem.
V závorkách jsou uvedené generické USÁN názvy těchto sloučenin nebo další názvy těchto sloučenin tam kde to je aktuální,
160
• • to • • to to toto to • · to • · · • • toto • to • to •
• • toto • • •
• to • to to • · · • to, • to ·
společně s patentovou literaturou, týkájící-se uvedené sloučeniny. - ·..··*·.o* : Aktivitu inhibitoru aldosareduktasy v tkáni je možné určit stanovením množství inhibitoru:, aldosareduktasy,. které je. .potřebné.,·ke- snížení . tkáňového ;so-rbi.tolu· (-t j. λ‘množství- · v.· inhíbujíciho další tvorbu -sorbitolu. následkem blokování aldosareduktasy)·, nebo sní žení.,· tkáňové fruktosy (inhibici tvorby sorbito-lu následkem blokování, aldosareduktasy a následně, tak tvorby fruktosy) . Bez vazby na kcnktrétni teorii nebo mechanismus se předpokládá, -že uvedený inhibitor aldosareduktasy inhibici aldosareduktasy zabraňuje nebo snižuje, ischemické poškození jak..je-popsané níže. · '
Podle výše uvedeného, ...pří klady inhibitorů aldosareduktasy vhodné pro použití v kompozicích a způsobech podle vynálezu zahrnuj.·..!, .následuj ící sloučeniny :·
1. ( 3-(4-brom-2-f luorbenzyl.)-3, 4-di-hydro-4-oxp-l-ftalaz.inoctová kyselina (ponalrestat, US 4,251,528);
.·· .2. N- [,[ (5-trif luormethyl) νβ-methoxy-l-naftalenyl] thioxomethyl] -N-methylg'lycin (tolrestat, US 4,6 0 0,772 4);·' . 3. 5-[ (Z, E) -β-methylcinhamylideh] -4-cxo-2-thioxc-3-thiazolidenoctová kyselina (epalřestať, US'4-/464} 382/ US 4,791, 126', US' 4,831,045) ;'
4. 3-(4-brom-2-fluorbénzyl)-7-chlor-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-chinazolinoctová kyselina (zenarestat, US 4,734,419 a 4,883,800);
5. 2R, 4R-6,7-dichlor-4-hydroxy-2-methylchroman-4-octová • ····«« «β e* • ♦ · · · · · · ·
161 kyselina (US 4,883,410); · ··
6. 2R,4R-6,7-dichlor-6-fluor-4-hydroxy-2-methylchroman-4-octová kyselina (US 4,883,410.
, - * v, *·
j. . --,7.,-, 3, 4-dihydro-2, 8-diisopropyl-3.-oxo-2H-l·, ,4-benzoxazin- „
-4-octová kyselina (US 4,771,050); ·. < , · ·.
8. 3,4-dihydro-3-oxo-4-.[ (4,5,7-trifluor-2-benzo- jthiazolyl)methyl)-2H-1,4-benzpthiazin-2-octová kyselina (SPR-
210,. US 5,252,572) ; . ·--. >
9. N-[3,5-dimethyl-4-[(nitromethyljsulfonylj fenyl]-2-methylbenzenacetamid (ZD5522,. US ...5,27 0,342 a US 5,430,060);
. (S) -6^-fluorspiro [chroman-4,4'-imidazolidin] -2,5'-dion (sorbinil, US 4,130, 714) ; :71
11. d-2-methyl-6-fluorspiro (čhroman-4',.4'-imidazolidin) -2', 5'-dion '(US 4,540,704);' . 12. 2-fluorspiro (9H-fluoren-9, 4'-imidazolidin)-2', 5'-dion (US 4,438,272);
. 2,7-ďif luorspiro (9H-fluoren-9, 4'-imidazolidin) -2', 5'-dion (US 4,436,745 a US 4,438,272);
14. 2,7-difluor-5-methoxyspiro(9H-fluoren-9, 4'-imidazolidin)-2', 5'-dion (US 4,436, 745 a US 4,438,272);
15. 7-fluorspiro(5H-indenol[1,2-b]pyridin-5,3'-
-pyrrolidin)-2,5'-dion (US 4,436,745 a US 4,438,272);
162
16. d-cis-6.'-chlor-2', 3'-dihydro-2'-methyl- spiro(imidazoíidin-4,4'-4'H-pyrano[2,3-b]pyridin)-2,5-dion (US 4,980,357) ; ; - 5 17 ; spiró [imídázóliďín-4', 5' (’6H) chindlin] -2,5-dio’n-3'-chlor-7', 8'-dihydro-7'-methyl-(5'-cis) (US 5,066,659);
18. (2S, 4S)-6-fluor-2', 5'-dioxospiro (chroman-4,4'-imidazolidin)-2-karboxamid (US 5,447,946); a
19. 2-[(4-brom-2-fluorfenyl)methyl]-6-fluorspiro- [isochinolin-4 (1H) -3'-pyrrolidin] -1,2', 3, 5' (2H) -tetron (ARI-509, US 5,037,831) . . . .
Další inhibitory aldosareduktasy,.zahrnuji sloučeniny. . obecného vzorce (ARI),
O
E ARI nebo jejich farmaceuticky přij.atelné sole.., kde · .. ; .
. Z ve sloučenině obecného, vzorce (ARI). znamená·0'nebo S;
R1 ve sloučenině obecného vzorce (ARI) znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu která je in vivo odstranitelná za tvorby sloučeniny obecného vzorce (ARI) ve které R1 znamená OH; a
X a Y ve sloučenině obecného vzorce (ARI) mají stejný • 9 9999
99 e 9 9 9099
9 « 9 9 9 0 9 r ~ 99999 999 lOj 999 999 99 9 99 9999 nebo různý význam a znamenají skupiny ze skupiny zahrnující vodík, trifluormethyl, fluor a chlor. - Výhodná podskupina sloučenin v rámci-výše .uvedené skupiny inhibitorů aldosareduktas zahrnuje sloučeniny ..uvedené výše pod čísly 1, 2; 3,. 4, 5, -6, 9, 10 a 17. a následuj.ící sloučeniny . ·. obecného vzorce (ARI) : · . ;
20. 3,4-dihydro-.3- (5-fluorbenzothiazol-2-ylmethyl) -4-
-oxoftalazin-l-yloctová kyselina [R1=hydroxy; X=F; Y=H]; .....
21. 3-(5,7-difluorbenzothiazol-2-ylmethyl) -3, 4-dihydro- -4-oxoftalazin-l-yloctová kyselina [R-=hydroxy; X=Y=F];
. 3-(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl).-3,4-dihydro-4-oxoftalazin-l-yloctová kyselina [R1=hydroxy; X=C1; Y=H];
23. 3-(5,7-dichlorbenzothiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxoftalazin-l-yloctová kyselina [R1=hydroxy;- X=Y=F] ; .
24. 3,4-dihy.dro-4-oxo-3-(5-tr-ifluormethylbenzoxazol-2-ylmethyl)ftalažin-l-yloctová kyselina . [R1=hydroxy; X=CF3; Y=H] ;
25.. 3, 4-dihydro-3- (5-fluorbenzoxazol-2-ylmethyl) -4-oxoftalazin-l-yloctová kyselina [R1=hydroxy;.· X=F'·;:.' Y=H] ; - - .
26. 3- (5, 7-difluorbenzoxazol-2-ylmethyl)'-3, 4-dihydro- '' -4-oxoftalazin-l-yloctová kyselina [R1=hydroxy; X=Y=F] ;
27. 3-(5-chlorbenzoxazol-2-ylméthyl)-3,4-dihydro-4-oxoftalazin-l-yloctová kyselina [R1=hydroxy; X=C1; Y=H];
164
« 9 © · 9 M ···· ♦ · · ·· • · ·· 9 9
• • · · • · •
• · ··· ·· · ©···
28. 3-(5,7-dichlorbenzoxazol-2-ylmethyl)-3, Λ-άίί^ότο- ^-οχοί talazin-l-yloctov.á kyselina [R1=hydroxy;-'X=Y-=F] ; ·
29. zopolrestat; 1-ftalazinoctová kyselina, 3,-4-dihydro-4-OXO-3-[[5-(trífluormethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-
·.< Ύ. ;[R1=hydroxy; X=trifluorir.ethyl; -Y=H].- : '- · = .Ve sloučeninách-20-23 a 29 Z znamená S.· Ve sloučeninách
·. 24-28 Z znamená -0. . - ...... .........
Z výše uvedené podskupiny jsou zvláště výhodné sloučeniny 20 až 2 9, kde ještě výhodnější je sloučenina 29. .....Zejména výhodným inhibitorem aldosareduktasy je 1-ftalazino.ctová kyselina, 3,4-dihydro-4-oxo+3-[[5-(trífluormethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-.
Výraz acylový radikál inhibitoru aldosareduktasy obsahujícího karboxyl-ovou funkční skupinu znamená- každý zvýše uvedených inhibitorů -aldosareduktasy který obsahuje místo karboxylové funkční skupiny karbonylový radikál*.
Sloučeniny podle vynálezu které jsou inhibitory aldosareduktasy jsou snadno dostupné nebo je možné je' pracovníky zkušenými v oboru snadno připravit s použitím způsobů běžně užívaných v organické syntéze zejména s přihlédnutím k příslušným specifickým popisům v patentové literatuře.
Použité množství inhibitoru aldosareduktasy podle vynálezu lze volit tak aby toto množství bylo účinné pro uvedené aktivity podle vynálezu. Účinná dávka inhibitorů aldosareduktasy podle vynálezu je obvykle v rozmezí od asi 0,1 ·«·· • Φ ·♦ ♦ · Φ Φ 9 φ ♦
Φ Φ ΦΦΦ ΦΦ>
255 ··· **’ ·· · ’· ·*·· mg/kg/den až 100 mg/kg/den podané v jedné nebo v- rozdělených dávkách, výhodně v rozmezí. -0,1 mg/kg/den až. 20 mg/kg./den podané v jedné nebo v rozdělených dávkách.
Jako druhou sloučeninu (účinnou složku)-;--v?.kombinační .terapii, podle vynálezu je..možné použít, každý inhibitor výměny.: - ; 'iontů .sodík-vodík (NHE-1) . Výraz inhibitor NHE-1 zahrnuje ' sloučeniny které inhibujó výměnný* transportní systém sodík/proton (Na+/H+) a proto-jsou uvedené sloučeniny vhodné jako léčebný nebo profylaktický prostředek pro choroby vyvolané nebo zhoršující--se zrychlením výměny sodík/proton .(Na+/H+) .v transportním systému jako jsou například
-kardiovaskulární choroby [například aterosklerózá, hypertenze, ' arytmie (např. ischemická arytmie, arytmie následkem.infarktu myokardu, zástava srdce, dysfunkce myokardu,-.arytmie po PTCA nebo po trombolýze atd.), angína pectoris, hypertrofie srdce, infarkt myokardu, srdeční selhání(např. kongesťivrií srdeční selhání, akutní srdeční selhání, hypertrofie srdce atd.), restenóza po PTCA, PTCI, šok (např. hemoragický ‘šok,...
endotoxinový šok atd.)], ledvinové poruchy (např. diabetes mellitus, diabetická nefropatie, akutní is.chemické-.selháni ledvin atd.), choroby orgánů spojené .s ischémií 'nebo ' ’s ischemickou reperfúzí [např,. poruchy srdečního .svalu' spojené s ischemickou reperfúzí, akutní selhání ledvin, nebo,poruchy indukované chirurgickým zákrokem jako jsou -operace vytvářející ’ ‘ ' koronární bypa.ss (CABG) , vaskulární chirurgické operace, transplantace orgánů, nekardiální operace nebo' perkutánní transluminální koronární angioplastika (PTCA) ]., cerebrovaskulární choroby (například mrtvice ischémického původu, mrtvice hemoragického .původu atd.), cerebroischemické choroby (např. poruchy spojené s mozkovým infarktem, poruchy vyvolané následkem krvácení do mozku, edém mozku). Inhibitory NHE-1 je možné rovněž použít jako prostředky pro ochranu
16699«· •· »· · •·
999999
999999
99
9·
99
99
99·
9 99
99
9 99
99
999999 myokardu během operaci souvisejících se zavedením koronárního bypassu (CABG) , při vaskulárních operacích, pe.rkutánní <- ·. . transluminální koronární angioplastice (PTCA), PTCI, transplantaci orgánů nebo při nekardiálních operacích. .,·- . Vhodnost inhibitorů NHE-1 jako léčiv pro léčbu chorob.savců -.(včetně, -člověka) jako··.·.j sou choroby·' vyjměnovanér.-v .tomto:-·popisu; .například: pro ochranu myokardu během operace nebo, pro'ochranu · myokardu u. pacientů s. vyvíjející se srdeční nebo mozkovou ; příhodou nebo pro- stálou kardioprctekci-u pacientů- . · s diagnostikovanou ischemickou. chorobou·srdeční nebo pacientů u kterých je riziko vzniku, -is.chemické choroby srdeční,· srdeční., dysfunkce; nebo : zástava srdce,- se prokazuje ;konvenčnimi prekl-inickými stanoveními kardioprotekce [viz in. vivo . ‘' stanovení popsané v práci autorů Klein H. a sp.·,. Circulation 92:912-917 (1995) stanovením na .izolovaném ..srdci·.podle . Scholze W. a sp., Cardiovascular Research 29:260-268 (1995); stanovením antiarytmických účinků popsaném v práci^autorů Yasutake M. a sp., Am.J.Physiol., 36:H2430-H2440 (1994); NMR stanovením popsaným v práci autorů Kolke a sp.-, J.Thorac.,, Cardiovasc.Surg., 112 : 7.65-77-5' (1996)] . a dalších in vivo a. in vitro stanoveních popsaných níže. Tato stanovení . rovněž · umožňuji srovnání aktivit sloučenin podle vynálezu -obecného vzorce (I) s aktivitami jiných známých sloučenin. Výsledky1 .· těchto srovnání js.ou,vhodné k určení dávek u .savců,,, včetně. · lidi; ,pr.o léčbu uvedených chorob. . .·< ,. <,;·,·. I;
Inhibitory NHE-1. jsou popsané'· v US patentu.,č; 5,698,581,’ v evropské publikované 'patentové přihlášce č.EP 803 501 Al, v mezinárodních publikovaných patentových přihláškách č. WO 94/26709 a PCT/JP97/04650, kde každý z výše uvedených patentových spisů je včleněný do tohoto textu odkazem. Inhibitory NHE-1 uvedené ve výše uvedené patentové literatuře mají využití v kombinacích podle vynálezu. Uvedené inhibitory φ · φ φ · φ ., .·-t -ΝΗΕ-1. jes možné připravit způsoby popsanými v uvedených · . patentových spisech. ,c :-r.. .
?..· . Výhodné inhibitory NHE-1 zahrnují sloučeniny obecného-.. .
, vzorce NHE, . . .. . J
167
NHE jejich. próléčiva nebo farmaceuticky,.přijatelné ..sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, kde ./
Z ve sloučenině Obecného vzorce NHE-znamená -přes 'uhlík připojený pětičlenný, diaza-, dinenasycený kruh obsahující dva sousedící atomy„dusíku, kde uvedený kruh je připa.dně mono-,., di- nebo trisubstituovaný až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze. skupiny zahrnuj ící R1, R2 a R3; nebo ; Z ve sloučenině obecného vzorce NHE,;znamená uhlíkem.
• připojený pětičlenný, triaza-, -dinenasycený .kruh, .kde..uvedený +
... kruh je případně:..mono-, .nebo ...di.substituovaný až dvěma
- substituenty .nezávisle zvolenými'-ze· skupiny, zahrnuj ící R4 a· R5;
-,- kde R1,- R2,..'.R3, R?.a. R5 ve sloučenině.· obecného vzoř.ce-NHE
.. každý nezávisle znamenaji .skupinu ze skupiny zahrnující vodík, v.
hydroxy-(Ci-C4) alkyl, (Ci~C4) alkyl, (Cx-C4) alkylthio, (C3-C4) cykloalkyl, (C3-C7) cykloalkyl (Cx-C4) alkyl, (Gx-C4) alkoxy, (Cx-C4) alkoxy (Cx-C4) alkyl, mono-N- nebo di-N, N- (Cx~C4) alkylkarbamoyl, M nebo M-(Cx~C4) alkyl, kde každá z uvedených (Cx~C4)alkylových části je případně substituovaná jedním až devíti atomy fluoru; každá z uvedených (Cx-C4j alkylových nebo (C3-C4) cykloálkylových skupin je případně mono- nebo disubstitovaná. skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny
168 zahrnující hydroxy, (C1-C4) alkoxy, (Ci-C4) alkylthio,
... (C1.-C4) alkylsulfinyl, (C1-C4) alkylsulfonyl, (C1-C4) alkyl, mono-N- nebo di-N, N-(C1-C4) alkylkarbamoyl, nebo mono-N- nebo di-N,N-(C1-C4) alkylaminosulfonyl; a uvedený . (C3-C4) cykloalkyl· případně obsahuje jeden až sedm atomů fluoru; .
..kde M ve sloučenině obecného vzorce NHE znamená částečně ,· - nasycený, plně.nasycený nebo plně nenasycený pětičlenný až' ’ osmičlenný kruh případně obsahující·jeden až tři heteroatomy
,.· , nezávisle zvolené ze skupiny ·. zahrnujícr kyslík; síru, a- dusík, nebo- bicyklický. kruh obsahující dva -.částečně nasycené, plně nasycené nebo plně- nenasycené-tříčlenné až šestičlenné kruhy,
-. které mohou samostatně případně obsahovat jeden až čtyři .i - , heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík,· . . síru a kyslík; · . . .·. .·...... „ ... .
kde skupina M- ve sloučenině obecného vzorce NHE je případně substituovaná na jednom kruhu pokud tato skupina
- . je monocyklická, nebo na jednom nebo na obou; kruzích pokud
- tato .skupina - j e bicyklická, na· atomu-, uhlí ku nebo dusíku ařž
.. . ..třemi substituenty.nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující. '
R% R7· a R8, kde jeden z R6, R7'a R8 znamená případně částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycerný tříčlenný až sedmičlenný kruh případně obsahující jeden až tři heteroatomy ; >:. .. . nezávisle zvolené ze skupiny -zahrnujici 'kyslík, .siru a dusík, -f 7 případně substituovaný (C1-C4)alkylovou skupinou a dále kde R6, R a K* případně znamenají skupinu ze skupiny zahrnující hydroxy, nitro, halogen, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkoxykarbonyl, (C1-C4) alkyl, formyl, (C1-C4) alkanoyl, (C1-C4) alkanoyloxy, (C1-C4) alkanoylamino, (C1-C4) alkoxykarbonylamino, sulfonamido, (C1-C4)alkylsulfonamido, amino, mono-N- nebo di-N, N- (C1-C4) alkylamino, karbamoyl, mono-N- nebo di-N, N- (C1-C4) alkylkarbamoyl, kyan, thiol, (C1-C4) alkylthio,
169 ·· · ··· (C1-C4) alkylsulfinyl, (C1-C4) alkylsulfonyl, mono-N- nebo , di-N, N- (C1-C4) alkylaminosulfonyl, (C2-C4). alkenyl, (C2-C4) alkynyl, nebo (C5-C7) cykloalkenyl, ..
kde uvedené (Ci~C4) alkoxy, (C1-C4) alkyl, · (C1-C7) alkanoy-1, ; (C1-C4) alkylthio, .mono-N- nebo di-N, N-(Cj-CJ alkylamino nebo .(C3-C7) alkyl-skupiny. ve významu substituentů R6, R7 .a R8 js.ou ^případně mono-substituované skupinou nezávisle ;zvolenou:.ze -skupiny, zahrnující hydroxy, (C1-C4) alkoxykarbonyl,-:
. (C3-C7).c.ykloalkyl, (Ci-C4) alkanoyl-, (-Ci,-G4) alkancylamino, .·. ... (C1-C4) alkanoyloxy-,, (C.i-.C4 ) alkoxykarbonylamino, . sulfonamido, , (Ci~C4) alkylsulfonamído, amino., mono-N- nebo .
- di-Ν,Ν-(Ci-C4) alkylamino, karbamoyl, mono-N- nebo
..,di-N,N- (Ci-C4) alkylkarbamoyl, kyan, thiol, nitro, ;(Cj-C4) alkylthio, (C1-C4) alkylsulfinyl, - (C1-C4) alkylsulfonyl nebo mono-N- nebo di-N,N- (C1-C4) alkylaminosulfonyl nebo jsou , .--případně substituované jedním až devíti·-atomy fluoru.
? Zvláště výhodné inhibitory. NHE-1 jsou sloučeniny ze skupiny zahrnující: -1.
,... [1-(8-bromchinolin-5-yl;—5-cyklopropyl-lH—pyrazol—:
,· -4-karbonyl] guanidin; [1- (6-chlorchinolin-5-yl)-5-cyklopropyl...-l,H-p.yrazol-4-karbonyl] guanidin; [1-(indazol-7-yl)-5-cyklopropyl-lH-py.razol-4-karbonyl] guanidin'; ' ....
[1- (benzimidazol-5-yl) -5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin; [l- (-1-isochinolyl) -5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4‘-‘. .. ' ’ -karbonyl]guanidin; [5-cyklopropyl-l-(4-chinolyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin; [5-cyklopropyl-l-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-karbonyl]guanidin; [1-(indazol-6-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin; [1-(indazol-5-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin; [1-(benzimidazol-5-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin; [1-(1-methyl• '· · ·' · · · · ·· ·· • · * · · · · · · · · e 9 9 9 9 9 9 ·
170 benzimidazol-6-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]gua.nidin;
1-(5-chinolyl)-5-propyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin;
1-(5-chinolyl)-5-isopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin;
. [.5-ethyl-l-( 6-chinolyl)-lH-pyrazol-4-karbohyl ] guanidin; >
ly(2-methylbenzimidazol-5-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbony!]guanidin; [ 1,-.( 1,4^benzodioxan-6-y'L).-5-ethyl-lH-py.razpl-4T
-karbonyl] guanidin; · [ 1-(benztr.-azol-5-yl·)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guani-din; [1-(3-chlpr-indazol-5-yl)-5-..- .· . -ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin; [ 1 - (5-chinolyl) -5- .
, -butyl-lH-pyrazol-4-karbpnyl]guanidin; .[5-ρηοργ1-1·-(6,-chinolyl)-lH-pyrazo.l--4-karbonyl] guanidin; .·..[5-isopropyl-l- ( 6-chinolyl) -l.H-pyrazol-4-karbonyl] guanidin; . [1- (2-chlor-4-methylsulfonylfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl].-guanidin; [1-(2-chlorfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4.. -karbonyl] guanidin;. [1- (2-.trifluormethyl-.4-fl.uorf enyl) -5- , /.,..
-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin; [l-(2-bromfen-yl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyb] guanidin;
[1- (2-.fluorfenyl) -5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4karbonyl]guanidin; [1-(2-chlor-5-methoxyfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin·.; [1- (2-chlor-4-methylaminosulfonylfenyl) -5-cyklopropy.l-lH-pyraLZol-4..-karbonyl] guanidin;
[ 1-(2,5—dich-lorfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4- -karbonyl] guanidin;, [1- (2,3-dichlorfenyl) -5-cyklopropyl-lH-pyraz.ol-4-karbonyl] guanidin; [.1- (2-chlor-5-aminokarbonyl-.
fenyl)-5-cyk:lopropyl.-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin; / [1- (2-chlor-5-aminós.ulfonylfenyl) -5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4- -karbonyl] guanid-in; [l-(2-fluor-6-trif luormetnylf enyl) -5- '. ·'
-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin; [1-(2-chlor- .. -5-methylsulfonylfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin; [1-(2-chlor-5-dimethylaminosulfonylfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin; [l—(2—
-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin; [1-(2-chlorfenyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4171
-karbonyl].guanidin;*. [5-methyl-l-(2-trifluormethylfenyl)-1H-pyraz.ol+-4-karbonyl·] guanidin; [5-ethyl-l-fen-yL--lH-pyrazol- ·
-4-karbonýl] guanidin; [ 5-cyklopropyl-l-(2-tr-if luormethylfen.yl).,-lH-pyrazol-4-karbonylguanidin; [5-cyklopropyl-l- ;'·'·
-fenyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin; [5-cyklopropyl-l- Mt ?.·
-.12, 6-di.c.blqr fenyl) -lH-pyrazol-4-karbonylguanidin :nebo · n ;
T jejich' farmaceuticky. přijatelné sole. * ' . .-... .
..· Výhodné a zvláště výhodné inhibitory NHE-1 popsané 've výše uvedených-..dvou odstavcích je možné připravit způsoby . ‘ popsanými v mezinárodní .patentové přihlášce- č. PCT/IB99/C0206 nebo způsoby popsanými níže,, kde proměnné symboly v v následujících schématech a popisech'jsou-Vztažené pouze na ·· :->' sloučeniny NHE-1.
9 9 t Schéma I !
Schéma II
ll-d
t
lll-a
R5 NH2 IV-a
IV-c
173 • · · ·· ·
·· · · c«
Schéma III
lll-b cicoco2r
ClCOCOjR
R5 NH2 - iv-b
ϊ
174
·· ····
175 r·. 9 •9 9999
7· ,Schéma VI
Vl-c
Schéma VII
Vll-b
R3NHNH2
VIII-c
Vlll-d
176
Schéma VIII
0
r2”/ LiN(SiMě3j2
(CO2R)2
R1 -
Vlll-a
Vlll-e
Podle schématu-I se -sloučenina obecného vzorce (I-a), kde
R4 má význam popsaný výše pro sloučeninu obecného vzorce (NHE) rozpustí.nebo suspenduje ve vodném roztoku alkalického kovu (např. hydroxid sodný 1 mol/1) současně získaná směs se přidá k vodnému roztoku s dusitanem sodným a kyseliny (např. 10% obj ./obj . roztoku“ asi 0 °C do asi 5 °C na asi 30 minut.až asi 1 hodinu. Získaná směs se zfiltruje a získá se tak oxim obecného vzorce (I-b).
Alternativně se sloučenina obecného vzorce (I-a) rozpustí v kyselině octové/kyselině propionové v poměru 1:1 a při asi 0 °C se přidá tuhý dusitan sodný. Reakční směs se míchá asi 2 hodiny při 0 °C a pak se vlije do ledové vody a filtrací se ·· ···♦
177 oddělí oxim obecného vzorce (I-b).
Reakcí sloučeniny obecného vzorce -(I-b) se sloučeninou obecného vzorce (I-c), kde R5 má. význam uvedený výše pro sloučeninu obecného vzorce NHE, v protickém rozpouštědle jako je ethanol ,při. teplotě od.asi.-50 °C-do asi 110 °C.při době·. ’’ reakce od asi 10 minut do asi 1 hodiny se získá hydrazon obecného vzorce (I-d) .· . · .
:Hydrazon obecného vzorce (I-d) se cyklizuje a hydrolyzuje v alkoholovém rozpouštědle, jako je 2-ethoxyethanol za bazických podmínek (např. „v přítomnosti hydroxidu draselného) při teplotě od asi 100 °Cdo asi 175 °C adobě reakce asi 1/2 hodiny až asi 3 hodiny.na triazol obecného vzorce (I-e) jehož okyselením se pak získá triazol-kyselina obecného vzorce (Ιέ).
Kyselina obecného vzorce (I-e) se pak kondenzuje s guanidinem·. v , přítomnosti-vhodného kondenzačního prostředku. Vhodný kondenzační prostředekje prostředek, jehož pomocí se karboxylová kyselina transformuje na reaktivní složku která reakcí s aminem tvoří amidovou vazbu. ' <· '
Kondenzační prostředek může být takový prostředek, .jehož pomocí proběhne při smísení karboxýlové; kyseliny a guanidinu kondenzační reakce v jedné'nádobě. Příklady kondenzačních prostředků zahrnuj·! 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid-hydrochlorid-hydroxybenzotriazol (EDC/HBT), dicyklohexylkarbodiimid/hydroxybenzotriazol (HBT), 2-ethoxy-lethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ) a diethylfosforylkyanid. Kondenzace se provede v inertním rozpouštědle, výhodně v aprotickém rozpouštědle, při teplotě od asi -20 °C do asi 50 °C a době reakce asi 1 h až 48 h,
178
• • · ·· ···· • * < ·· ·· • · · ·
• · • • · · • · · • 9 9 • · · ·· ····
v přítomnosti přebytku guanidinu jako baze. Příklady rozpouštědel zahrnují acetonitril, dichlormethan, dimethylformamid a chloroform.a, jejich směsi.
Jako kondenzační proshřéde.k' také je možné použít ..prostředek-,. kterým. se,.karboxylová; kyselina .převede, na. .
aktivovaný meziprodukt který se-.v prvním stupni izoluje a/nebo připraví a pak se. v druhém st.upni nechá reagovat s guanidinem. Příklady takovýchto kondenzačních prostředků a aktivovaných meziproduktů zahrnují„ thionylchlorid .nebo oxalylchlorid, ... jejichž-.použití vede k chloridu kyseliny, fluorid kyseliny . kyanurpvé kterým , s.e připraví .fluorid . kyseliny -nebo-'.a-lkyl-: , chlorformiát jako je isobutyl-- nebo. isopropenyl-chl-orformiát nebo anhydrid kyseliny pr.opansulf onové (PPA) (s terciární aminovou baží) jejichž použitím..se připraví směsný anhydrid karboxylové kyseliny, nebo karbonyldiimidazol jehož použitím se připraví acylimidazol. Jestliže se jako kondenzační prostředek použije oxalylchlorid, výhodné je použít malé množství dimethylformamidu jako korozpouštědla společně . s dalším rozpouštědlem (jako je ·dichlormethan) pro katalýzu tvorby, .chloridu kyseliny. Získaný.aktivovaný derivát kyseliny lze kondenzovat smísením s přebytkem guanidinu v vhodném rozpouštědle společně s vhodnou baží. Vhodné kombinace . ' .rozpouštědlo/baze zahrnují například dichlormethan,.
..dimethylformamid nebo acetonitril nebo j ej ich -směsi v přítomnosti přebytku guanidinu jako baze·.' Další vhodné kombinace rozpouštědlo/ba.ze· zahrnují vodu nebo (Cx-C5) alkohol. ' nebo jejich;směs společně s korozpouštědlem gáko je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo dioxan a s baží jako je hydroxid sodný, draselný nebo lithný, kde uvedená baze je v množství dostatečném pro neutralizaci kyseliny uvolněné reakcí. Použití uvedených kondenzačních prostředků a vhodný výběr rozpouštědel a teplot je pracovníkům v oboru známé, nebo
ΦΦ ··»<
179 ·♦ ·» φ φ φ φ Φ · 9 9999 • Φ Φ · 9 · · ·
Φ · Φ · Φ Φ ΦΦ· · • 9 ΦΦΦ ΦΦΦ φΦΦ ΦΦΦ ΦΦ « «· ΦΦ·· je možné uvedené údaje snadno nalézt v literatuře.- Tyto a další příkladné podmínky vhodné prokondenzaci karboxylových kyselin j sou. · popsané v pracech Hoben-Weyl, Vol.XV, část II,
E.Wunsch, Ed ., G.Theime Verlag, 1974, .'.-Stuttgart; M.Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, ,’Spřinger-Verlag, Berlin .1984; a The, Peptides, Analys:s, Synthesis and Biology ;(ed. E. Gross a J.Meienhofer), Vol.1-5' (Academie' Press, N.Y 197’9-1983).
Podle schématu I-I se-proimární amin obecného vzorce (II..a) kde R5 má význam popsaný výše -pro sloučeninu obecného vzorce (NHE) nechá reagovat s a-diazo-p^ketoestérem obecného vzorce
- (Il-b), kde- R4 má význam popsaný výše pro sloučeninu'obecného “ vzorce (NHE), a R'znamená nižší alkylovou skupinu, v přítomnosti chloridu titaníčitého- způsobem analogickým — způsobu popsanému v práci Eguchi- S. a sp.,· Synthesis 1993, 793 za vzniku esteru triazolkarboxylové kyseliny obecného vzorce (II-c) . Ester obecného vzorce (II-c) se převede reakcí' s guanidinem v alkoholovém rozpouštědle při teplotě od asi 60 -.do asi. 110 °C, výhodně při teplotě zpětného toku v methanolu, při době řéakce oď-8 do ' 20 hodin 'přímo ná acylguanidin obecného vzorce (Il-d) . ' · ·
Podle schématu III se sloučenina obecného--vzorce (III-a),' * kde· R4· a R5 ma j í vy seu ρχο sloučeninu obecného vzorce. (NHE) zpracuje s Lawessonovým'činidlem (tj ‘. '-2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difósfetaň-2,4-disulfid) v aprotickém rozpouštědle jako je diméťhoxyethaň při''teplotě oď asi20 °C do -asi 120 -°C při době reakce od asi 1 do ási 8 hodin. Získaný thioamid se zpracuje s alkylačním prostředkem jako je methyljodid v polárním, inertním rozpouštědle jako je aceton, výhodně při teplotě, místnosti a době reakce od asi osmi hodin do asi čtyřicetiosmi hodin. Získaná sloučenina se nechá reagovat s bezvodým hydrazinem v alkoholovém ·· *· · « · · β ϊ
180 « · rozpouštědle při teplotě od asiO °C do asi 25 °C při'době reakce od asi jedné do asi 8 hodin a připraví, se .tak sloučenina obecného vzorce (ΙΙΙ-b) (způsob je obdobný způsobu popsanému autory Doyle a Kurzer, Synthesis, 1974,- 583) .
,t. Sloučenina, obecného^ vzorce.^ (III-b)v se zpracuje ,- ..
s monoalkyloxalylchloridem v aprotickém rozpouštědle-při teplotě od asi 25 °C do asi 50 °C s dobou reakce od asi jedné do osmi hodin.a získá se,tak ester karboxylové kyseliny obecného vzorce (.III-c) , kde R znamená nižší.-..alkylovou skupinu. Ester obecného vzorce (III-c) se převede reakci .
s guanidinem . v.'alkoholovém rozpouštědle .. při teplotě cd asi 60 do asi .11.0 °C, výhodně při teplotě, zpětného toku v methanolu, při době reakce od 8 do 20 hodin.přímo na triazolkarbonylguanidiny obecného vzorce (IlI-d).
Podle schématu .IV se sloučenina .obecného vzorce (IV-a) kde R5 má význam uvedený výše pro sloučeninu obecného vzorce (NHE) zpracuje s methyljodidem v inertním .rozpouštědle při , teplotě místnp.sti při době reakce od, čtyř, do .dvacetičt-yř hodin. Získaná sloučenina se nechá reagovat, asi jednu až osm hodin s bezvodým R4-hydrazinem. (kde R4 .má yýznam uvedený výše pro sloučeninu obecného vzorce NHE) ,-v alkoholovém .rozpouštědle při teplotě od asi 0 °C do asi 25 °C a získá-se amidrazon obecného vzorce (IV.-b). (způsob .je. .obdobný, .způsobu popsanému autory Doyle a Kurzer, Synthesis, 1974,- 583).
Sloučenina obecného vzorce ; (IV-b) se zpracuje s monoalkyloxyoxalylchloridem v aprotickém rozpouštědle při teplotě asi 25 °C až asi 50 °C při době zpracování asi 1 až 8 hodin a získá se tak ester karboxylové kyseliny obecného vzorce (IV-c), kde R znamená nižší alkylovou skupinu. Ester obecného vzorce (IV-c) se kondenzuje s guanidinem
181
v alkoholovém rozpouštědle při teplotě od asi-60 do asi 110 °C, výhodně při teplotě zpětného toku v methanolu, .při době reakce od 8 do 20 hodin přímo na triazolkarbonyl-guanidiny obecného vzorce (IV-d) . 1' . . .
Podle schématu,.V, se,.sloučenina obecného, .vzorce . (V-a)., kde .R1 má význam popsaný výše pro - sloučeninu obecného vzorce- (NHE)· spo j i ,.s přebytkem (CH3O) 2C (R3) N (CH3) 2 (N,N-dimethylamiddimethylacetál) kde R3 má význam uvedený výše pro sloučeninu obecného vzorce (NHE), případně v přítomnosti kyselého katalyzátoru jako., je kyselina p-toluensulfonová,. při teplotě asi 90 až 110 QC. na asi jednu až asi. dvě hodiny, a připraví se. .tak výše uvedená. sloučenina.obecného vzorce ,-(V-c) .
Sloučenina obecného vzorce (V-c.) se cyklizuje se sloučeninou obecného vzorce (V-d), kde R2 má význam popsaný .výše pro sloučeninu obecného vzorce (NHE), v inertním prostředí jako je ethanol při teplotě od asi 20 °C do asi 30 °C při době cyklizační reakce asi 5 minut až asi. 1 hodina, s následným zahříváním při teplotě od asi >70 °C do asi 110 °C s dobou zahřívání asi dvě hodiny až asi. .čtyři, hodiny,, kde uvedeným· způsobem-se připraví pyrazol obecného vzorce. (V-f) .
Alternativně se podle schématu V sloučenina, obecného vzorce (V-a) , kde.R1 má význam uvedený výše, pro sloučeninu, obecného vzorce (NHE) spojí s triethylorthoesterem (tj .· RC(OEt)3, kde R má význam uvedený výše pro sloučeninu obecného vzorce NHE) a s acetanhydridem při teplotě od.asi 120 °C do asi 150 °C na asi dvě až pět hodin a získá se tak sloučenina obecného vzorce (V-b).
Sloučenina obecného vzorce (V-b) se cyklizuje se sloučeninou obecného vzorce (V-d), kde R2 má význam popsaný
182
výše pro sloučeninu obecného vzorce (NHE) za., získáni pyrazolu obecného vzorce (V-c) ..·. rýc-' .. ....
Pyrazol obecného vzorce (V-c) se hydrolyzuje baží jako je hydroxid sodný nebo hydroxid lithný v rozpouštědle jako je v.oda a/nebomethanol-a/nebo, THF, vhodně při, ,te.pl.otě ..místnosti .. nebo při zvýšené teplotě (např·. při teplotě zpětného, toku) po· asi jednu hodinu až. pět- hodin za získání kyseliny obecného vzorce (V-f) .. ... ., .
..Kyselina obecného vzorce ...(.V-f.) se . kondenzuje ,.s. guanidine.m v přítomnosti .kondenzačního. .prostředku., jak je . popsané výše pro kondenzaci kyseliny.,obecného.- vzorce (I-e) .a.guanidinu. Podle jednoho provedení se kyselina obecného vzorce. (I-f) aktivuje thionylchloridem při teplotě od asi 60 ,°C do asi 90 °C po asi 1.5 minut až po asi 2 hodiny. Získaný aktivovaný chlorid kyseliny se spojí s .guanidin.em-hydrochlori.dem a s anorganickou baží (např.hydroxid sodný) v bezvodém tetrahydrofuranu a případně methanolu a/nebo vodě,.. Pak se .roztok zahřívá, výhodně při teplotě zpětného toku, po. asi jednu hodinu až asi osm1 . hodin a připraví se tak „sloučenina obecného- vzorce , (V-g). .
Podle, schématu V je možné alternativně několika způsoby převést sloučeninu obecného vzorce (V-e) přímo na sloučeninu obecného vzorce (V-g). Například, je možné sloučeninu vzorce . (V-e). zahřívat v přítomnosti přebytku guanidinu. v polárním aprotickém rozpouštědle g-ako .je. například methanol -nebo · · isopropanol .při vhodné teplotě, výhodně 'při teplotě zpětného toku po asi jednu až asi sedmdesátdvě hodiny. Uvedenou transformaci je také možné provést opakovaným odstraňováním rozpouštědla, například asi čtyřnásobným odstraněním ethanolu nebo toluenu ze směsi sloučeniny obecného vzorce (V-e) a přebytku guanidinu při tlaku od asi 1 do asi 100 mm Hg (133,3
183
9 9 .Pa až 13332 Pa) při teplotě od asi 25 °C do asi 95°C.
Uvedenou reakci je také, mo.žné provést bez rozpouštědla , zahříváním směsi sloučeniny.obecného vzorce (V-e) a přebytku guanidinu při teplotě o.d. asi 100 °C do asi .180. °C případně při. tlaku od asi I do 100 mm Hg (.133,3 Pa až 13332 Páj po asi 5 .minut až asi, 8 hodin. . .. ··, ;. · ? ·ν
Podle schématu- VL-sloučenina obecného vzorce (VI-a), kde
R3 má význam.uvedený výše pro sloučeninu .obecného vzorce (NHE), se nechá reagovat. se sloučeninou. obecného vzorce (Vl-b), kde R1 a R2. mají význam: popsaný., výše, pro sloučeninu obecného-vzorce ·, (NHE), y aprotiqkém rozpouštědle při teplotě-od. asi 0. ’C do ...
asi 25.. °C po · asi .dvě hodiny až po asi dvacetčtyři .hodin v^přítomnosti vhodné aminové baze jako je .triethylamin za tvorby, sloučeniny '.obecného vzorce (VI-c).- v
Získaná sloučenina obecného vzorce (VI-c) se pak hydrolyzuje a kondenzuje s guanidinem s použitím některého ze způsobů které jsou popsané . předchozích schématech .jako je . způsob s použitím karbonýldiimidazolu za získáni-sloučeniny ' obecného vzorce (Vl-d) ... . . .....
r.<. Podle schématu VII/se hydrazin obecného vzorce (VlI-a) , kde. R má význam uvedený výše-pro sloučeninu obecného vzorce .. v (NHE) nechá reagovat s vhodnou Sloučeninou- obecného-vzorce v ·(VII-b). za vzniku esteru pyrazolu obecného: vzorce (VII-c) , -kdé .> znamená nižší alkylovou skupinu,způsobem podle autorů·Bajnati ,. , A. a Hubert-Habarť Μ. , . Bull. Soc ,’Chim .France 1988,. 540. Získaný ester pyrazolu se převede na acylguanidin obecného vzorce (VlI-d) hydrolýzou a kondenzací způsobem popsaným výše.
Podle schématu VIII se sloučenina obecného vzorce (VIIIa) , kde R2 a R1 mají význam popsaný výše pro sloučeninu
184 • ·' ···· ·· ·· • « · ··.··« · · · · · • · · · · · ·· · ·· ···· obecného vzorce (NHE) převede na lithnou sůl sloučeniny (VIII,.b) , kde R znamená nižší al-kylovou skupinu, způsobem popsaným · v J.Het.Chem. 1989, 26, 1'38 9 . -'Lithná sůl sloučeniny.'vzorce (VlII-b) se spojí s hydrazinem obecného vzorce.í(VIII-g), kde R3 má význam popsaný výše pro sloučeninu obecnéhóůvzorče.(NHE) .v.inertním rozpouštědle jako je-ethanol,·· v přítomnosti. · ·.· minerální kyseliny, při teplotě od-asi 20 °C-.do asi-30 °C .,na asi pět minut až asi jednu hodinu a potom se reakční směs ' zahřívá při teplotě, od asi 70 °C do asi 110 °C -po dvě hodiny až., asi čtyři hodiny za tvorby sloučeniny obecného-vzorce (VlII-d) a současně. pyrazolu (VIII-e) .- Sloučenina-obecného vzorce (VIII-d) a pyrazol obecného vzorce (VlII-e) se převedou ... na sloučeninu obecného vzorce (VIII-f)· a acylguanidin- obecného ’ vzorce (VlII-g) v uvedeném pořadí hydrolýzou a kondenzaci způsoby popsanými výše. Při aplikaci některých způsobů, vhodných pro přípravu sloučenin popsaných v tomto;popisu může být nutné ..chránit počátečně přítomné funkční skupiny- (např. primární amin, sekundární amin, karboxylovou skupinu v prekurzorech sloučeniny vozrce I) . Potřeba takovéto ochrany je. závislá--n-a podstatě : dané/ skupiny;-: a- podmínkách pří-právy.·4. ... -
Pracovnici v oboru případnou potřebu zavedení chránících skupin snadno posoudí-. Použití způsobů zavedení/sejmutí chránících skupin, je rovněž v rámci schopnosti pracovníků' zkušených v oboru. Obecný popis chránících skupin.·a(jejich použit.!, je uvedené v.,práci T.W.Greene,-·.Protécti-ve Groups· in- - ’ Crganic Synthesis, John Wiley & Soris, New York, 19'91. '
... Sloučeniny . obecného vzorce' .(I) podle vynálezu při použití v kombinaci s inhibitory NHE-1 inhibují výměnný transportní systém sodík/proton (Na+/H+)a proto jsou vhodné jako léčebný nebo profylaktický prostředek pro choroby vyvolané nebo zhoršující se zrychlením výměny sodik/proton (Na+/H+) v transportním systému jako jsou například kardiovaskulární • · · · · · choroby [například ateroskleróza, hypertenze, arytmie (např. ischemická arytmie, arytmie následkem infarktu myokardu,' ;> zástava srdce, dysfunkce myokardu,“-·arytmie po PTCA nebo po trómbolýze atd.), angína pectořis’’, hypertrofie srdce,· infarkt myokardu, srdeční selhání (např. kongestivní srdeční selháni, akutní ..srdeční· selhání, ...hypertrOíie· srdce-atd.O^restenóza po .PTCA, . PTCI·, šok (např. hemoragický šok, endotoxinový šok atd.)-],· ledvinové poruchy -.(např. diabetes mellitus, diabetická nefropatie, akutní -ischemické·· selhání ledvin atd./) , choroby „orgánů spojené· s ischémii nebo. s ischemickou reperfuzi [např.·.· . .poruchy, srdečního svalu spojené s ischemickou reperfuzi, .akutní selhání, ledvin nebo poruchy, indukované chirurgickýmzákrokem jako jsou operace vytvářející· koronární1 bypáss (CABG), vaskulární chirurgické operace, transplantace· orgánů,. nekardiální operace,-nebo perkutánní transluminální koronární angioplastika (PTCA)], cerebrovaskulární choroby (například mrtvice ischemického původu, mrtvice hemoragického'původu atd.), cerebroischemické choroby (např. poruchy spojené
-s mozkovým infarktem, poruchy vyvolané .následkem krvácení do -··., .mozku nebo edém mozku) . ’ - · . NČ ./ ·... :·.
Výhodně lze sloučeniny podle vynálezu použít společně s .inhibitory NHE^l jako prostředky proochranu myokardu před, <v průběhu nebo po operacích souvisejících se zavedením · - ··’' .'.koronárního· bypassu (CABG), při-vaskulární.ch operacích,'· --· '-·.
•perkutáhní· transluminální koronární angioplastice (PTCA),. transplantaci orgánů nebo při·nekardiálních'operacích.
Výhodně je možné sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu použít v kombinaci s inhibitory NHE-1 jako léčiv pro ochranu myokardu u pacientů s pokračujícími srdečními (akutní koronární syndromy např. infarkt myokardu nebo nestabilní angína) nebo mozkovými ischemickými příhodami (např. mrtvice).
• · ·
186 , . , Výhodně je možné sloučeniny.obecného vzorce (I) podle, vynálezu použít v kombinaci s inhibitory NHE-1 jako léčiv, pro urvalou ochranu myokardu u pacientů ;S diagnostikovanou. ....
ischemickou chorobou srdeční (např. po infar.ktu myokardu· nebo , . u pacientů, s . nestabilní, angínou) .nebo ,u. .pacientů. s . vysokým .,.,· rizikem—infarktu myokardu (věk nad· 65 let a dva nebo·, více · rizikových faktorů pro ischemickou chorobu srdeční) . . · ·
Kromě toho, kombinace sloučenin.obecného, vzorce. (I) s inhibitory ·ΝΗΕ-τΙ má silný.inhibiční účinek na proliferaci buněk, například., na proliferaci f.ibriplastů a proliferaci buněk hladkého svalu krevních, cév-.. Proto kombinace sloučenin obecného vzorce (I) podle vynálezu s inhibitory NHE-.l je;
.cenným terapeutickým prostředkem pro léčbu chorob,..ve kterých proliferace buněk představuje primární nebo sekundární příčinu a uvedené kombinace je proto mo.žné použít ..jako antiaterosklerotické prostředky a jako prostředky vůči pozdním komplikacím diabetů, zhobným. nádorovým onemocněním, fibrózním
.. chorobám jako je- fibróza plic,. fibróza jater nebo fibróza ledvin, glomerulární nefřoskl.eróza, hypertrofie nebo
•...hyperplazie orgánů, zejména -hypertrofie nebo hyperplazie. · · prostaty, plicní fibróza, komplikace diabetů nebo recidivující.
vzúžení po PTCA nebo choroby vyvolané poškozením /
..endotheliálních buněk. . . , . . , ... .
Vhodnost kombinace sloučenin podle, vynálezu s inhibitory NHE-1 jako léčiv pro léčbu chorob které jsou v tomto popisu jmenovitě uvedené pro savce (např. člověka) jako je například ochrana myokardu během operace nebo ochrana myokardu u pacientů s pokračujícími srdečními nebo mozkovými ischemickými příhodami, nebo trvalá ochrana myokardu u pacientů s diagnostikovanou ischemickou chorobou srdeční, při dysfunkci ··· ·
187 .:. .:. ·..· :
srdce nebo zástavě srdce se prokazuje aktivitou uvedené ·. kombinace . v konvenčních preklinických -.s-tanovenich . —„-.-A ykardioprotekce [viz in vivo stanovená·'-popsané v práci autorů., j y' y_ ....Klein H. a sp. , Circulation 92 : 912-917. ,(1995,) ; stanovením·'na ..
,; /izolovaném srdci podle Scholze W. a sp. / Cardiovascular .t? , .J « Re§earch. 29.: 2.60-26.8 4,1995).; .stanovením-antiarytmických. účinků·,.· popsaném v. práci -autorů Yasutake ‘ M. -’a·'sp. , Am. J. Physiol·.· , .36: H2430-H2440 (1994·)·; NMR .stanovením’-popsaným v práci autorůKolke a sp.,J.Thorac, Cardiovasc.Surg., 112:765-775 (1996)] a
... dalších in vivo a in vitro stanoveních popsaných níže. Tato.· ,
...... stanovení rovněž umožňuj i. .srovnáni aktivit-sloučenin podle ... . ,,. vynálezu obecného .vzorce .(.I) ,s„..aktivitami jiných známých .
..•..λ·..·., sloučenin. Výsledky ..'těchto -srovnáni jsou-vhodné- k určení dávek*.....
- pro savce,, zejména lidi, pro léčbu uvedených chorob. V. - ;
Stanovení inhibiční aktivity na lidský NHE-1
Způsoby stanovení inhibiční aktivity na lidský NHE-1 a velikosti této inhibice js.ou založené -na způsobech popsaných
... Watsonem a sp.·, Am. C.Physiol. , 24 : G229-G238, 1991, ve· kterých ' se. zjišťuje obnova intracelulární hodnoty.pH zprostředkovaná
v.- NHE. .po. okyselení intracelulátního prostředí. V uvedených ·-..
{•• stanoveních se' na .96jamkové? destičky. nanesou fibroblastý v ' 7' . .. stabilně exprimující lidský NHE-1 (50-.000/jamka)· (Couňillon L,.'..··,' • -,a . sp. , ?Mol . Pharmacology. , 44:1041-1045 (1993)) a ponechají se.. --·. růst do konfluence v půdě pro tkáňové kultury (DMEM s vysokým >· ; obsahem glukosy, -1.0% fetální hovězí sérum, 50 .p-/ml· penicilinu · a streptomycinu). Konfluentni destičky selinkubuji 30 minut při 37 °C s pH senzitivním fluorescenčním indikátorem BCECF (5 μΜ; Molecular Probes, Eugene, OR). Buňky obsahující BCECF se pak inkubují 30 mint při 37 °C v médiu tlumícím kyselinu (70 mM cholin-hydrochloridu, 50 mM NH4C1, 5 mM KC1, 1 mM MgCl2, 1,8 mM CaCl2, 5 mM glukosy, 10 mM HEPES, pH 7,5)' pak se desky ··' ···· ·· ·· • «I · · · · • · · · ·
188 vnesou do přístroje pro hodnoceni fluorescence Fluorescent Imaging Plate -Reader (Molecular Devices CA). Fluorescence BCECF se sleduje při exicitační a emisní'vlnové délce 485 nm a· '525 nm. Intracelulární acidifikace seiničiuje rychlým 'vyměněním média tlumícího kyselinu za médium pro sledování ‘ obnovy pH (120 rhM NaCl, 5 mM KCl,--l' mM MgClý,''T/8 mM CaCl2, 5 i mM HEPES, ’pH 7,5) ± hodnocená kombinace složek, a NHE zprostředkovaná obnova intracelulárního pH se sleduje jako následné zvýšení fluorescence BCECF závislé' na čase. Účinnost kombinace sloučenin obecného vzorce (I) podle vynálezu ? s inhibitory NHE-1 se výpočte určením hodnoty která redukuje obnovu inttracelulářní 'hodnoty pH o 50 %. Za uvedených podmínek referenční inhibitory NHE amilorid a HOE-642 vykázaly hodnoty IC50 pro lidský NHE-1 v uvedeném pořadí 50 μΜ a 0,5’ μΜ.
Pro informaci je potřebné uvést poznatek, že krátká období ischémie myokardu s následnou reperfúzí koronárních arterií chrání srdce před těžkou ischémií myokardu (Murry a sp., Circúlation 74:1124-1136, 1986). '' .....
Terapeutické účinky kombinace sloučenin obecného vzorce (T) podle vynálezu s inhibitory NHE-1 pro prevenci poškození srdeční tkáně následkem ischemického inžultú je možné prokazovat in vitro způsoby popsanými v práci autorů Liu a sp.· (Cardiovasc.Rés.,’28:1057-1061, 1964), specificky způsobem popsaným v tomto popisu. Kardioprotekci, vyjádřenou formou snížením velikosti infarktu myokardu, lze indukovat farmakologický š použitím agonistů receptorů adenosinu ná izolovaném retrográdně perfundovaném králičím srdci jako je in vitro model ischemicky prekondiciovaného srdce (Liu a sp., Cardiovasc.Res., 28:1057-1061, 1994). Pomocí in vitro testu popsaného níže se prokazuje, že hodnocená sloučenina nebo v tomto případě kombinace sloučenin (tj. kombinace sloučeniny • · · ·
189 obecného vzorce (I) .s antagonistou NHE-1) může mít při podání . do izolovaného králičího srdce rovněž kardiopr.otektivní účinky,;· tj . snižovat velikost oblasti postižené’»infarktem myokardu...Účinky hodnocené kombinace se srovnávají s použitím ischemické. prekondiciace srdce a agonisty adenosinu A1/A3, '.
APNEA , (N6t.[2-(.4-amin.ofenyl),ethyl].ade.nps,in) ,..j.kde..u, uvedené. ... .
.sloučeniny bylo prokázané, že farmakologicky indukuje na izolovaném králičím srdci kardioprotektivní účinky (Liu a sp., . .Cardiovasc.Res . , 28:1057-1061, 199.4) .., Přesný postup je. popsaný níže,. - . .,..··..·.·...’·.
Postup použitý v .uvedených pokusech je. přesně podle .postupu popsaného autory Liu a sp., Cardiovasc.Res.-,· 28:10571061, 1994. Samci králíků New Zealand White .(3-4 kg)· se . anestezují pentobarbitalem. sodným (i.v. 30 mg/kg). Po dosaženi hluboké anesteze (absence očního niktitačniho reflexu) se provede intubace a zavádí se 100% O2 s použitím pozitivního tlaku ventilačního prostředku. Pak se provede thorakotomie levé, strany, ,,obnaží se srdce a okolo, hlavní větve levé koronární‘arterie ve vzdálenosti-asi-2/3 o.d-'srdečního hrotu se umístí klička (hedvábná nit 2-0). Pak se srdce vyjme z hrudníku a rychle (<30 s) se umístí'do Langendorffovy aparatury. Pak'se srdce necirkulačním způsobem retrogřádně perfundujé modifikovaným Krebsovým roztokem (NaCl 118,5 mM,
- KC1 4,7 mM; MgSO4 1; 2 mM, KH2PO4 1,2 mM, NaHCO3. 2 4,8 mM,. CaCl2 2,5 mM.a glukosa 10 mM) při konstantním tlaku 80 mm Hg.
<J .(10 666 Pa) a teplotě 37- °C, Hodnota pH perfuzátu se' udržuje na 7,4-7,5 probublávánim směsí 95. %' Ó2/5 % CO2. Teplota srdce · se přesně řídí udržováním teploty zásobníků fyziologického roztoku na požadované hodnotě a krycím vodným pláštěm s řízenou teplotou okolo trubiček pro perfúzj! i okolo izolovaného srdce. Intraventikulární balónek se nafoukne tak, aby se docílil systolický tlak 80-100 mm Hg a diastolický tlak
190 ··' ···♦ ·· ·· ti · · ♦ ·♦ • ti β ·· • · · · · • ti · ·♦···· < 10. mm Hg,-Rovněž se kontinuálně pomocí in line.zařazené sondy monitoruje cel-kový koronární průtok který ,se normalizuje na hmotnost srdce. R“ /1, .Srdce se uvádí do rovnovážného stavu , po 30 minut, kde pó . - uvedené-době .-musí- vykazovat v -levém -ventrikulu·· stabilní --· .hodnoty tlaku uvedené výše .'.Jestliže srdeční frekvence klesne pod 180 .úderů za minútu během ‘kteréhokoli okamžiku' před- 30 -minutovým obdobím lokální ischémie, -počne se .až-, po - zbývá j ící průběh pokusu s kardiostimulaci na asi 200 tepů za minutu. Ischemická prekondiciace se indukuje úplným· přerušením srdeční •perfúze (celková ischémie) ,na .5 ..minut s -následr.ou reper-fúzí po.· 10 minut. Lokální ischémie se •realizuje utěsněním .smyčky okolo koronární arteriální větve. Po 30 minutáchlokální ischémie se smyčka uvolni a. srdce se dalších 120~ minut reperfunduj.e. Farmakologická kardioprotekce se vyvolá in-fúzí hodnocené kombinace, tj. kombinace sloučeniny obecného vzorce (I) s inhibitorem·NHE-1 v předem určených koncentracích s počátkem infúze 3Ό minut před lokální ischemizaci srdce-a s pokračováním až do konce- 120 - období reperfúze. Na srdcích použitých k aplikaci hodnocené kombinace, se .neprovádí ischemická prekondiciace. Referenční sloučenina, APNEA ('500 nM) se perfunduje do·srdce (u kterých, nebyly -aplikovaná . hodnocená, sloučenina) během5 minutového období končícího 10 minut před 30 minutovým obdobím lokální ischémie.
.3 . Po. 120 minutách reperfúze se smyčka7 okolo koronárních tepen utáhne a srdcem se perfunduje 0,5% suspenze obsahující fluoreskující částice síranu zinečnato-kademnatého .(1-10 μΜ) Duke Scientific Corp. (Palo Alto, CA); uvedeným postupem se vybarví celý.myokard s výjimkou rizikových ploch pro vývoj infarktu. Pak se srdce vyjme z Langendorffovy aparatury, toto ···· ···· • to ·♦ to • to · · ·*
191 vysuší se savým papírem,zabalí se do hliníkové folie a uchová se přes noc.při -20 °C..Následující den se srdce rozřeže na příčné řezy..-.směřující od,-hrotu ke komorám o tlouštc-e .2;mm. Řezy se pak barví 20 minut při 37 °C 1% trifenyltetražolium. chloridem (TTC) ve fosforečnanem tlumeném solném roztoku.
. .Protože TTQ freag,uje s ,žiyou, tkání _.( obsahující.. NAD-dependentní dehydrogenasu), aplikace-tohoto barviva umožňuje rozlišení mezi, živou tkání .. (červeně, zbarvená).· a mrtvou tkání - .
(nev.ybarvená tkáň postižená infarktem) . Infarktová, tkáň (žádné .barvivo) a riziková, plocha pro vývoj infarktu (žádné. . . .
., fluoreskující částice) se vypočtou, v každém řezu p.r.o' levou . komoru pomocí předem kalibrovaného analyzátoru, zobrazení. , . K normalizaci; ischemického poškození se kvůli rozdílům .... . v rizikových., plochách pro . vývoj infarktu mezi . jednotlivými, srdci výsledky.. vyjádří jako , poměr plochy postižené infarktem vůči rizikové ploše pro vývoj infarktu (% IA/AAR). Všechny . údaje se vyjádří jako průměr ±.,,SE«a statisticky .se.,, vyhodnotí .
Mann-Whitneyovým neparametrickým testem s Bonferroniho korekcí ( '
-pro vícenásobná -srovnání. Hladina významnosti je p<0,05.
·. · -Výsledky . ve · výše uvedeném-hodnocení in vitro·:prokazuj i, ·.. že kombinače· sloučeniny podle vynálezu s.·-inhibitorem NHE-1’ indukují vzhledem'· ke kontrolní skupině významný - ’ · kardioprotekt-iv-ní účinky. . , ·' ...-.
Terapeutické účinkykombinace sloučeniny obecného vzorce ' - (I) podle vynálezu s inhibitorem NHE-1 pro- prevenci poškození srdeční tkáně ke-kterému jinak dochází po dschemickém inzultu je také možné prokázat in vivo způsoby popsanými autory Liu a sp. (Circulation, Vol.84:350-356, 1991) specificky způsobem popsaným níže. V uvedených stanoveních in vivo se hodnotí kardioprotekce po podání hodnocené kombinace, tj. sloučeniny obecného vzorce (I) společně s inhibitorem NHE-1 vzhledem ke
192 • φφ· φφφ· ·· • · ® φ φ β' '·' • φ φ · β © • · φ φφφ • Φ · ······ kontrolní skupině- která obdrží pouze vehikulum, kterým je solný roztok. .Ka-rdioprotektivni účinek se zjišťuje rozsahem sníženi velikosti infarktu myokardu, kde uvedený účinek-lze indukovat farmakologický podáním agonistů receptoru adenosinu in.taktním ane.stezovaným králíkům v modelu ischemicky prekondiciovan-ého myokardu -in ,situ . (Liu a sp.-Circula?ti-pn.·.... ·,84·: 35Ό-356·, 1991)· . V těchto dn -vivo stanoveních se zjišťuje, •zda kombinace sloučeniny obecného vzorce (I) sinhibitorem ..NHE-1 .podle vynálezu může farmakologický indukovat .
kardioprotekci, tj. redukovat velikost infarktu.myokardu po parenterálnim -podání uvedené kombinace intaktním ane.stezovaným králíkům. Účinky kombinace sloučeniny.obecného -vzorce (I)
-podle vynálezu s inhibitorem NHE-11 -lze porovnat s išchemickou prekondi.ciací y. srdce a s použitím agonisty adenosinu Al, N6-l-·· ·(fenyl-2R-isop.rópyl) adenosinu (PIA) u kterého bylo prokázané, že farmakologický. indukuje kardioprotekci na intaktních anestezovanýchrkrálících ve studii in šitu. (Liu a sp.. Circulation 84:350-356, 1991). Způsob stanovení je popsaný níže. i ... . '. * - . - - . -.·- - ...
Operace: samci králíků New Ze.aland White (3-4 ..kg), se , . anestezuj i pen-tobarbitalem sodným (30 mg/kg, !i-.y.),. Pak.se provede ventrálním,.středním.·'cervikálním řezem' tra.cheotomie a ' králíci se ventilují 100% kyslíkem za pozitivního, tlaku ventilace. .Pak. se ,do. le.vé jugulární vény zavede kat.etr pro . podání léčiva ,a- do levé karotidy katetr pro měření krevního tlaku.. Pak se -thorakotomií levé strany srdce obnaží a okolo hlavní větve levé koronární arterie se zavede·- klička (hedvábí 00). Ischémie se indukuje těsným utažením kličky a jejím zajištěním. Uvolněním kličky se umožní reperfúze do ovlivňované části. Ischémie myokardu je charakterizovaná regionální cyanózou; reperfúze je charakterizovaná reaktivní hypertermií.
193
Postup: Z koušjca .(.se,., zaháj i, -jakmile arteriální tlak a. ...
/'/srdeční frekvence ,j:sou'stabilní-nejméně 30 minut. Ischemická
1. i t prekondiciace .se- indukuje utěsněním koronární arterie na 5 • minut .s následn-ou -10-minutovou reperfúzí. Farmakolog.ická prekondiciace. „se indukuje infúzí ...hodnocená kombinace .tj . .... , kombinace sloučeniny, obecného vzorce ..·(I). podle .vynálezu.,
.. s-inhibitorem NHE-1 ..během například 5 minut s přestávkou 10 , minut.před, dalším.zákrokem nebo infúzí agonisty adenosínu, PIA ....... .. (0, 25 mg/kg) , .Po ischemické prekondiciaci., f a tma ko logické.... .
prekondiciaci nebo, .žádné ..prekondiciaci.. .(.nekondiciovaná skupina, kontrolní . skupina ošetřená, vehi.kulem). se. _ arterie .. zaškrtí na 30 minut a pak se reperfunduje... 2 hodiny ..aby se .. vyvolal infarkt myokardu. Hodnocená.kombinace a PIA se , rozpustí v solném roztoku a podávají se v dávce 1 až'5 mg/kg.
.. Vybarvení. (Liu a. sp., Circulatiop 8,4:350-356,. 1991): Po 2 hodinovém období reperfúze se srdce rychle vyjmou a zavěsí se do Langendorff.o vy aparatury a promývají se 1 minutu fyziologickým solným roztokem zahřátým na tělesnou teplot,u (38
°.C) . Hedvábný steh... použitý jako smyčka se pak těsně zaškrtí okolo arterie a srdce-se promývají. 0,5% suspenze ..obsahujúci fluoreskující částice síranu zinečnatO-kademnatého (l-10;-μΜ) Duke Scientific Corp., (Palo Alto, CA) kde uvedeným způsobem se vybarví celý, myokard.. s>.výjimkou rizikových ploch pro vývoj infarktu (nef luoréskuj ící oblsa-t komory). -. Pak se srdce rychle.
• 'Zmrazía uchová· se pres noc pri _?n °r
Následující· den se /srdce rozřeže, na řezy o tlouštce 2- mm a uvedené řezy-se pak barvi 1% trif eny.ltetrazolium-chloridem (TTC).
Protože TTC reaguje s živou tkání aplikace tohoto barviva umožňuje rozlišení mezi živou tkání (červeně zbarvená) a mrtvou tkání (nevybarvená tkáň postižená infarktem). Infarktová tkáň (žádné barvivo) a riziková plocha pro vývoj infarktu (žádné
194
fluoreskující částice) se-. vypočtou- v .každém řezu pro levou .komoru pomocí předem .kál.ibrovánéhp.· analýzátoru zobrazení.
’·/>·v'K?normalizaci ischemickěhó~poškození se kvůli rozdílům r.·· .' v’rizikových plochách pro-vývoj infarktu mezi jednotlivými srdci výsledky vyjádří jako poměr plochy postižené infarktem .--vůči, .rizikové ploše pro. vývoj infarktu : , IA/AAR)V Všechny .
' údaje se 'vyjádří'jako průměr ± SE a statisticky se vyhodnotí programem ANOVA- s jedním faktorem-nebo Mann-Whitnéyovým néparametrickým'těstem. Použije se hladina významnosti p<0,05.
Kombinaci sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu' ’* ' s inhibitorem NHE-1'lže ž hlediska jejich prospěšnosti'' na ' sníženi nebo zabránění'1'ischemického poškození hodnotit na ’r jiných‘tkáních než srdečních, například na mozku nebo ňá játrech, s použitím způsobů popsaných v odborné literatuře.” Kombinaci sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu ‘ s inhibitorem NHE-1 v těchto testech lze' podávat výhodným způsobem podávání ve vhodnén vehikulu pro podání ve výhodnou dobu podávání buď.před ischemickou příhodou, během isčhemické příhody nebo..po ischémičké příhodě '(řepérfúzní perioda) během ’ kteréhokoliv z‘-níže popsaných stupňů pokusu; LProspěšnost kombinace inhibitorů NHE-1 a sloučenin /λ oó Τί ττ’Ύ v-/-· o poškození mozku lze prokazovatnapříklad’u savců způsobem popsaným Parkem 'a šp. (Ánn. Neurol.', 1988; 24:543-551). Při použití' způsobů popsaného Parkem a!sp. se dospělí samci krys Sprague Dawley aněstezují nejprve 2% halothanem a pák mechanickou ventilací směsí oxid dusný-kyslík (70 % : 30 %) obsahující 0,5 -1 % halothanu. Pak se provede tracheotomie.
Tepový objem ventilátoru se upraví tak, aby udržoval arteriální tlak oxidu uhličitého na asi 35 mm Hg a adekvátní arteriální oxidaci (PaO2 > 90 mm Hg) . Tělesnou teplotu lze ·· ····
195 sledovat rektálním teploměrem a zvířata udržovat normotermická, je-li to nutné.-,i· zahříváním. Pak se zvířata pod operačním mikroskopem podrobí subtemporální kranioektomii k obnažení levého středního mozkového arteriálního kmene (MCA) a exponovaná arterie s.e, mikrobipolárně okluduje k dosažení velkých ischemických. lézí y.kortexu, a, v.ba.zálních gangliích mozku. Za..tři hodiny .po okl.uzi MCA se.. krysy ,-uvedou do. hluboké , anesteze 2,% halothanem a provede.se thorakotomie. k provedení infúze heparinizovaného solného roztoku do levého ventrikula. Výtok se odděluje incizí v pravé síně. Po promytí solným roztokem se provede promytí. asi 200 ml roztoku .obsahujícího 4,0% formáldehyd, ledovou..kyselinu octovou a absolutní methanol, (-FAM; 1:1:8 obj . /obj . /obj . ) , pak se zvířata dekapituj.í a hlavy se uchovají ve fixačním-prostředku 24 hodin. Pak.se mozek vyjme, oddělí se, vnese se do parafinového vosku a a příčně se rozřeže (asi 1Ό0 příčných řezů tlouštky 0,2 mm na jeden mozek). Pak se řezy vybarví .hematoxylin-eosinem nebo Luxolovou modří pravou, a hodnotí se ve světelném mikroskopu k identifikaci a kvantifikaci ischemického pioškození s,'použitím předem kalibrovaného analyzátoru obrazu. Objemy a plochy ischemického poškození se vyjádří v absolutních jednotkách (mm3 a mm2) a..jako procenta celkové, hodnocené. . oblasti. Hodnocení účinku kompozic a způsobů podle vynálezu naredukci ischemického poškození: mozku indukovaném okluzí MCA spočívá zejména v redukci plochy nebo objemu relativního nebo absolutního ischemického poškození mozku zjištěného v řezech mozků krys ošetřené skupiny ve srovnání s poškozením' zjištěným v řezech mozků krys kontrolní skupiny ošetřené placebem.
Další způsoby které je alternativně možné využít k prokázání využitelnosti vynálezu k redukci ischemického poškození mozku zahrnuje způsoby popsané v pracech zahrnujících: Nakayama a sp., Neurology 1988, 38:1667-1673;
196
Memezawa a sp., Stroke 1992, 23:552-559; Folbergrova a sp., Proc.-Natl .Acad. Sci 1995, 92:5057-5059; a Gotti a sp., Brain Res.::-1990,. 522-:2 90-307. - ty?.><·. Prospěšnost kompoziot a .způsobů podle vynálezu redukovat ischemické, poškozeni jater je.možné prokázat, .například u savců,- způsobem .podle Y.o.koyama. a sp. .. (Am._ J. Physiol. . 19'90;
258 :.G564-G.57O.) . Při. použiti způsobu podle Yokoyama a sp.., se . samci lačných .dospělých,krys Spraguie Dawley anestezují pentobarbitalem.sodným (40 mg/kg i.p.) a pak se zvířatům provede tracheotomie a zavede se mechanická ventilace vzduchem z místnosti. Pak se zvířatům provede extirpace jater, umístí se pokusné komory za životních podmínek udržované na konstantní teplotě (37 °C) a .po.rtální žílou se perfuhduje za konstantního tlaku 15 cm H20, modifikovaný, hemoglobinu prostý Krebsův-Hensel-eitův půfr. (v mM: 118 NaCl, 4,7 KC1, 27 NaHCC>3,
2,5 CaCl2, 1,2 MgSO4, 1,2 KH2PO4, 0,05 EDETA a 11 mM glukosy s přídavkem 300 j. heparinu). Hodnota pH perfuzátu se udržuje .na 7,4 zaváděním plynné směsi 95 % 02 - 5 % C02 do pufru. Každé . játrp.;-se perfunduje s použitím , průtokové ryghlosti 20 ml/min jednocestným promytím s 30 minutovým vymytím a rovnovážnou periodou (preischemická perioda) , pak následuje 2 hodinová . .. perioda celkové ischémie a pak--2 hodinová, perioda. r.eperfúze za podmínek totožných s preischemickou .periodou. Během preischemické periody,. bezprostřední; po okluzivni. ischemické periodě a každých 30 minut během dvouhodinové reperfúzni periody se, odebírají .vzorky (20 .ml) perfuzátu._ Vzorky perfuzátu. se hodnotí přítomnost hepatocelulárních enzymů, například aspa.rtátaminotransferasy (AST) , alaninaminotransferasy (ALT) a laktátdehydrogenasy (LDH) , které kvantitativně odrážejí stupeň ischemického poškození jaterní tkáně během testu. Aktivity AST, ALT a LDH v perfuzátu je možné stanovit několika způsoby, například *· ·*··
reflektometrickým způsobem s použitím automatického analyzátoru- Kodak Ektachem 500 popsaným v práci, autorů Nakano a sp. (Hepatology 1995; 22:539 — 545)·. Účinek -kompozic a způsobů podle vynálezu na redukci ischemického poškození jater indukovaného -okluzí se zjišťuje?redukcí uvolňování hepa.tocelulárníc.h. enzymů bezprostředně pp .okluzní, periodě . a/nebo -během postis-chemické- reperf-úzní periody -.
v perfundovaných „játrech.krys oše.třené skupiny .ve srovnání
s.jejich.uvlpňováním v játrech . krys kontrolní skupiny ošetřené placebem...
Dal.ši způsoby a parametry .které lze alternativně „použít k prokázání prospěšnosti kompozic a způsobů podle vynálezu na . snížení·ischémií -vyvolaného poškození jater jsou způsoby zahrnuté v práci popsané autory- Nakano a sp. (Hépatoiogy 1995;. 22:539-545). '
Jakou druhou sloučeninu lze podle vynálezu použit také každý inhibitor glykogenfosforylasy. Výraz glykogenfosforylasa zahrnuje·-každou substanci nebo prostředek nebo .každou kombinaci substancí nebo-prostředků,,které redukují, retardují nebo eliminují enzymatické účinky gl-ykogenfosforylasy. Obecně/.
známý enzymatický· účinek 'glykogenfosforylasy--spočívá '. ' v degradaci glykogenu katalyzovánímýreverzibilní reakce makromolekulového glykogenu a anorganického fos.fá.tu na glukosa-l-fosfát a makromolekulu glykogenu kratší -o jeden glukosylový zbytek než-mápůvodní makromolekula glykogenu (ve směru glykogenolýzy) . . Uvedené účinky je možné snadno-stanovit ·. standardními způsoby známými v oboru (například způsoby popsanými níže)·. Více takovýchto sloučenin je popsaných v následujících PCT patentových přihláškách: publikovaná PCT přihláška WO 96/39384 a WO 96/39385. Pracovníkům v oboru však budou jistě známé i další inhibitory glykogenfosforylasy.
198
Sloučeniny obecného vzorce (I),.jejich proléčiva, společná proléčiva sloučenin obecného-vzorce (-1). a inhibitorů aldosareduktasy, farmaceuticky přijatelné soli- všech výše uvedených sloučenin a farmaceutické k-ompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce (1).., j e j i . proléčivo nebo ... farmaceuticky přijatelnou sůl. ..uvedené, .sloučeniny... .n.ebo· uvedeného proléčiva .a. buď a) .inhibitor.aldosareduktasy, . j.eho , proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedeného inhibitoru aldosareduktasy nebo jeho proléčiva, b) inhibitor NHE-1, jeho, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedeného inhibitoru, NHE-1 nebo.uvedeného proléčiva, nebo inhibitor glykógenfosforylasy, jeho .proléčivo nebo; . ;
farmaceuticky přijatelnou sůl uvedeného inhibitoru glykógenfosforylasy nebo uvedeného ..proléčiva se v tomto popisu souhrnně označují jako účinné sloučeniny a kompozice podle vynálezu. “i ·
Účinné sloučeniny a kompozice·podle vynálezu lze subjektu, kterého je -potřebné léčit podávat obvyklými způsoby podávání zahrnujícími podání orální, parenterální atopické. Obecně se sloučeniny obecného vzorce (I) a jej ich’-farmaceuticky přijatelné sole podávají léčenému subjektu orálně nebo parenterálně v dávkách asi 0,001 až asi'100 mg/kg tělesné hmotnosti denně,' výhodně od 0-, 01 do ,10 mg/kg v jedné nebo v rozdělených dávkách. Společná proléčiva sloučenin obecného vzorce (I) a inhibitorů aldosareduktasy se Obecně podávají subjektu kterého’ je potřebné ‘léčit’ orálně nebo parenterálně v dávkách asi 0,001 až asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně, v jedné nebo v rozdělených dávkách. Kompozice obsahující jak sloučeninu obecného vzorce (I)’ tak inhibitor aldosareduktasy se obecně podávají subjektu kterého je potřebné léčit orálně nebo parenterálně v dávkách asi 0,001 až asi 100 mg/kg tělesné φ
199 • Φ ·.
« *φ 99 ·· • · « · 9 1 9 • » · · ♦ ·
hmotnosti každé účinné složky (tj. sloučeniny.obecného vzorce (I) a inhibitoru-a-ldosareduktasy) denně, výhodně od.asi 0,01 do asi 10 mg/kgl'YKóm'pozice obsahující ják’*sloučeninu'obecného vzorce (I) tak inhibitor NHE-1 se obecně/podáváj i 'subjektu kterého je pot-řebné -léčit orálně nebo, parenterálně v dávkách . mezi asi 0,001 až.-10-0- mg uvedené sloučeniny obecného, vzorce - (I) na kg tělesné hmotnosti a den a v dávkách asi-0,Ό01-- až-100 mg/kg/den inhibitoru NHE-1. .Zvláště- výhodná dávka obsahuje.
mezi asi .0,01 á.ž 10,mg/kg/den uvedené sloučeniny obecného . vzorče (I) a mezi asi 0,,01 -až 50 mg/kg/den uvedeného inhibitoru NHE-1.. Kompozice obsahující jak sloučeninu obecného vzorce (I). tak „inhibitor glykogenfosforylasy se obecně ' podávají subjektu kterého je potřebné-léčit orálně nebo . ' ....
parenterálně v dávkách mezi asi 0,001. až. 100 mg uvedené sloučeniny obecného vzorče (I) na kg tělesné hmotnosti á den“a v dávkách asi 0,005 až 50 mg/kg/den inhibitoru glykogenfosforylasy, výhodně v dávce 0,,01 až 10 mg/kg/den . , , uvedené sloučeniny obecného vzorce (I) a v dávce 0,01 až 25 mg/kg/den,.a nejvýhodněji v dávce 0,01 až.10 mg/kg/den uvedené
- -.sloučeniny. obecného vzorce (I) a 0,l až 15 -.mg/kg/den- uvedeného . ... inhibitoru glykogenfosforylasy. Nicméně, v., .určitých případech. , bude nutné, v závislosti -na stavu léčeného subjektu provést . : j isté ..odchylky v·'dávkování. V každém případě, vhodnou dávku .
• jednotlivému subjektu určí· osoba odpovědnaýzá léčbu.
Účinné sloučeniny a kompozice -podle vynálezu se podávají .
v jedné nebo ve více· dávkách. Vhodné farmaceutické nosiče zahrnují inertní tuhá ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické kompozice připravené spojením účinných sloučenin obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelných nosičů se pak snadno podávají v různých lékových formách jako jsou tablety, prášky,
200
• 9 ·· ···’ 99 99
GG 16 • e • 9 • • ·
9 • • · • 9 • •
G •
G G • · • • • •
··· ··· ·· • ·· GG· ·
pastilky, sirupy, injekční roztoky .a podobně. -Uvedené. . farmaceutické kompozice mohou, je-li to žádoucí,—obsahovat další přísady j a kó'·'jsoú'lar©matické pří sady ,ť .pojivá, příměsy a podobně. Pro orální podání jsou vhodné tablety,obsahující různé přísady jako je natrium-cifrát, uhličitan vápenatý a fosforečnan- vápenatý- společně s různými prostředky . .
''podporujícími rozpadávost jako je škrob, kyselina alginová--a -> · Určité komplexní křemičitany, společně s po jívy j a-ko je . polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská guma. Kromě
- toho se často pro lepší· tabletování používají kluzné prostředky jako je· magnesium-stearát, natrium-laurylsulfát a talek. Tuhé kompozice podobného typu-je možné rovně použít jako náplně -do-měkkých nebo- tvrdých želat-inových tobolek.: Výhodné prostředky’ pro výše-uvedený účel zahrnují laktosu nebo mléčný cukr a polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Je-li potřebné připravit vodné suspenze nebo tinktury pro orální podání,-.je možné nezbytnou-účinnou složku, spojit s různými sladidly nebo aromatizujícími prostředky, barvivý nebo pigmenty a je-li.to potřebné·,s,-emulgačními nebo se suspendačními prostředky·, společně s ředidly jako je voda,
...ethanol, propylenglykol, glycerin a- j ej ich, kqmbina.ee .
Pro' pa rent erá lni podání je možné použit' roztoky účinných sloučenin a kompozic podle vynálezu v sezamovéx nebo •podzemnicovém oleji, ve-vodném propylenglykolu nebo ve formě
- sterilních vodných roztoků. Uvedené roztoky by-měly být v'případe potřeby-vhodné’-pufxuvane a, tekutina < V,,, ,
LcQen± 'ioy iiic-LQ být nejprvé isotonizovaná pótřebným-.mnóžstvím soli nebo glukosy. Z uvedených roztoků jsou zejména vodné roztoky zvláště vhodné pro intravenózní, intramuskulární, subkutánní a intraperitoneální podání. Všechna sterilní vodná-média uvedená pro výše uvedený účel jsou snadno dostupná a je možné je připravit standardními obecně známými způsoby.
• · · · • · om ····· · zUi ··· ··· ·· · ·
Sloučeniny,.obecné.ho vzorce (I) je možné podávat, jakými kol i v-.způsoby kterými se sloučenina podle .vynálezu výhodně^tranépprtuje k požadované tkáni (např. nervu, ledvinám,, retině,a/nebo srdeční tkáni). Uvedené způsoby zahrnují p.pdán.í, orální,, .pausenterální, intraduodenální :atd. Obecně.se sloučeniny podle vynálezu podávají v jedné (např. jednou denně.)., nebo ve více dávkách nebo, kontinuální infúzí.
Kompozice podle vynálezu obsahující sloučeninu obecného, vzorce (I) v kombinaci s inhibitorem NHE-1.jsou vhodné například k redukci nebo .k minimalizaci škodlivého.vlivu . působícího přímo.na určitou tkáň která může být náchylná k ischemicko/reperfúznímu poškození (např. srdce, mozek, plíce, ledviny,' játra, střeva, kosterní svalý, retina) v důsledku isčhemické příhody (např. infarkt myokardu). Uvedená kompozice se proto vhodně použije profylakticky k zabránění (tj. prospektivně nebo profylakticky), k zmírnění nebo'k zastavení poškození tkáně (např. tkáně myokardu) u pacientů s,. rizikem, ischémie (např. ischémie myokardu) .
Obecně se sloučenina obecného vzorce (I) podle vynálezu podává orálně- nebo parenterálně (např. intravenózně, intramuskulárně, subkutánně nebo intramedulárně) . Také může být indikované podání topické, například v případech kdy pacient má gastrointestinální potíže nebo když léčivo je podle rozhodnutí ošetřujícího lékaře nejvhodnější aplikovat na povrch tkáně nebo orgánu.
Velikost dávky a časový režim podávání uvedených sloučenin však bude pochopitelně záviset na subjektu který bude léčen, na závažnosti postižení, na způsobu podání a na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Protože jednotliví pacienti se
202
od sebe liší, dávky ..uvedené níže jsou pouze vodítkem a lékař může titrovat pacienta dávkami léčiva aby dosáhl účinku který pro pacienta bude pokládat?zanejvýhodnější. Při popuzování intenzity léčby,musí lékař zvažovat různé faktory jako je věk pacienta, .zahrnout prodělané choroby i současně přítomné další choroby... . ........ . . . ,
Například podle jednoho způsobu aplikace, sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu je možné podávat předoperačně (například v době v rozsahu 24 hodin před operací například operací srdce), během . operace nebo po operaci (např. v rámci 24 hodin po operaci) v. případech kde ..existuj e riziko, ischémie myokardu.. Sloučeniny.obecného vzorce (I) je .rovněž možné podávat trvale v denním režimu.
.Sloučeniny podle vynálezu se obecně podávají ve formě farmaceutické.,kompozice obsahující nejméně jednu ze sloučenin obecného vzorce (i) podle vynálezu společně s farmaceuticky přijatelným vehikulem nebo ředidlem. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce ,.(I) je tedy-možné podávat individuálně nebo společně v každé vhodné lékové formě pro orální, parenterální, rektální nebo trasdermální podání.. ' .
Pro účely transdermálního podání (např. topického) podání se připraví, zředěné sterilní vodné nebo částečně vodné roztoky (obvykle o. koncentraci asi. 0,1 %... až 5..%) jinak podobné výše uvedeným roztokům oro Darenterální Dodání.
J ± -L· X
Způsoby přípravy různých farmaceutických kompozic obsahujících určité množství účinné sloučeniny jsou známé nebo budou pro pracovníky v oboru zřejmé podle popisu předloženého vynálezu. Příklady způsobů přípravy farmaceutických kompozic je popsaná např. v Reminqton's PharmaceuticalSciences, Mack
203
Publishing Company, Easton, Pa-, 19.vydání (1995).
Farmaceutické; [kompozice podle vynálezu mohou obsahovat' ” například 0,00.01 % - .95 % sloučeniny (sloučenin) podle • vynálezu. V každém případě kompozice nebo přípravek určené
_. k,podáváni, obsahují ta.kové, množství sloučeniny . (sloučenin). - . ... podle vynálezu, které je účinné pro léčení choroby/stavu
..subjektu který, ma- být léčen, ... - 9.
Dvě různé sloučeniny- v kombinaci podle vynálezu je- možné . společně podávat.současně,nebo sekvenčně v kterémkoli pořadí nebo ve formě jedné farmaceutické kompozice obsahující r sloučeninu obecného vzorce (I) a inhibitor aldosáreduktasy jak. je popsané výše nebo inhibitor glykogenfósfórylasy jak je popsané výše nebo kardiovaskulární prostředek.
Protože předložený vynález zahrnuje aspekt týkající se léčení choroby/stavu popsaného v tomto popisu s použitím kombinace účinných složek-., které je možné podávat samostatně, vynález rovněž zahrnuje spojení samostatných farmaceutických .kompozic do formy kitu. Uvedený, kit obsahuje dvě. samostatné farmaceutické kompozice: sloučeninu1'obecného vzorce (I) její proléčivo nebo sůl'uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva a druhou sloučeninu.popsanou výše.-Uvedený kit obsahuje · , prostředky pro- uchovávání , oddělených kompozic jako je nádobka, dělená lahvička nebo-oddělené-balení· ve fólii. Obvykle kit
- obsahuje-instrukce'pro podávání jendnotlivých složek. Forma ·kitu je zvláště výhodná při podávání různých lékových forem (např·; pro orální a parenterální podání), které se podávají v· různých intervalech podávání, nebo když ošetřující lékař chce stanovit dávkování jednotlivých složek titrací pacienta.
Příkladem kitu je takzvané blistrové balení. Blistrové • · ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · · o o e e e · · ·
204 balení je v obalové technice dobře známé a jeho používání je
- široce rozšířené pro balení léčivých jednodávkových přípravků· .. '•(tablety, tobolky a-podobně) . Blistrové balení obvykle tvoří · destička z realtivriě tuhého materiálu pokrytá fólií výhodně z -transparentníhoýjplastového materiálu. Během procesu balení . s-e. v. plastické - fólii, vytvoří výstupky.,Uvedené výstupky maj.ívelikost a- tvar ve formě tablet nebo -tobolek určených k balení,. Pak se tablety nebo tobolky umístí do uvedených výstupků a destička z poměrně tuhého materiálu se přilepí proti plastové fólii · stranou opačnou ke, straně ve které jsoupřipravené výstupky. Výsledkem je, že tablety nebo tobolky-......
jsou uzavřené ve. výstupcích mezi plastovou fólií a destičkou.. Pevnost destičky je.-yýhodně taková, aby tablety nebo tobolky mohly být z blistrového balení vyjmuté manuálně pomocí tlaku na výstupky, čímž se·.· v destičce v. místě výstupku vytvoří otvor. Uvedeným otvorem je možné tsbletu nebo tobolku vyjmout.
Může být rovněž žádoucí aby kit obsahoval pomůcku pro .· paměť,, např. ve formě číslic-poblíž tablet nebo tobolek, kde uvedená čísla odpoví-daji, dnům v dávkovacím* režimu kdy dané :.
. označené tablety nebo tobolky se mají podat. Dalším příkladem takové pomůcky pro paměť je kalendář:vytištěný na kartičce, např. ve formě první ' týden,' pondělí, úterý .. atd., druhý týden, pondělí, úterý.'. atd.' Další obměny uvedených pomůcek pro” zapamatováni dávkování jsou zřejmé.' Denní dávka může zahrnovat jednu tabletu nebo tobolku nebo několik pilulek nebo tobolek které jsou určené k podání v daném dnu. Denní dávka sloučeniny obecného vzorce (I) může rovněž zahrnovat jednu tabletu nebo tobolku zatímco denní dávka druhé sloučeniny může zahrnovat několik tablet nebo tobolek a naopak. Uvedené pomůcky pro napomáhání dodržení dávkování by měly takovéto skutečnosti obsahovat.
• · · · · · ·* ·· • · · · · ·
205
Další specifické provedení vynálezu zahrnuje dávkovač navržený k dávkování denních.· dávek j ednou denně aby se •zajistilo určené použít i ..· Výhodně j e .dávkovač opatřen pomůckou-·· ·.· pro .paměť, aby se ještě více‘.usnadnila kompliance s režimem ·. .· dávkování. Přikladeim-uvedené pomůcky pro paměť je mechanické počítadlo indikující počet vydaných denních dávek. Dalším . . .......
příkladem paměťové pomůcky- je baterií*napájená mikročipová .paměť spojená napřiklad ,s .displeyem z tekutých krystalů nebo se zvukovým signálem.kde je možné odečíst kdy byla vydaná poslední dávka a/nebo upozorňující na potřebu, vzít si další dávku. ....
. . Sloučeniny obecného.-vzorce (I) podle vynálezu se obecně podávají ve vhodných přípravcích. Níže jsou uvedené příklady léčivých přípravků,, .které však jsou pouze ilustrativní a rozsah vynálezu nijak neomezují.
V níže uvedených příkladech přípravků výraz účinná složka znamená sloučeninu (sloučeniny) podle vynálezu.
' Přípravek 1: želatinové · tobolky '.
Tvrdé želatinové tobolky 'se připraví následovně:
složka ' . 'množství' (mg/tobolka) účinná složka · 0,25-100 škrob NF0-650 škrob ve formě sypkého prášku0-50 tekutý silikon' 350 cSt (350.10“2 m2.s_1)0-15
206
Tablety se připraví s použitím složek, uvedených níže:
Přípravek 2: tablety
složka ’ x»· < - - množství (mg/tableta)
účinná složka · ·’ -0,25-100
celulosa mikrokrystalická 200-650
oxid, křemičitý. připravený spalováním 10-650
kyselina, stearová : 5-15
..... .Jednotlivé složky se smísí ..a slisuj i se do formy ...tablet.
. Alternativně se tablety s obsahem 0,25.-100 mg účinné ' složky v jedné tabletě připraví následovně:
Přípravek 3: tablety
složka .-i . . ;:. .·. . množství (mg/tableta)
účinná složka 0,25-100
škrob .. · . . ;· 45 .
celulosa mikrokrystalická . =. 35
polyvinylpyrrolidon (10%.. roztok ve vodě) 4
sodná sůl karboxymethylcelulosy 4'5 ;·
magnesium-ste.arát - * . η, s f
talek : 1
Účinná složka, škrob a celulosa přes síto č.45 mesh podle
U.S. normy a intenzivně se promísí. Získaný prášek se smísí s roztokem polyvinylpyrrolidonu a pak se proseje sítem č.14 • · ······ ·· ··
ΦΦ ·· Φ · Φ · e c ®
207 mesh podle U.S. normy. Získané, granule se .pak vysuší při 50-60 °C a prosejí se sítem č.18 mesh podle U.S.normy. Pak se ke granulím přidá sodná sůl karboxymethylcelulosy, magnesiumstearát a-talek, které byly.předem-prosety sítem č.60 podle U.S.normy, směs se promísí;<a ,slisuje na tabletovačce na tablety.· . . - ..... , . .. .
Suspenze s :·obsahem 0,25-100 mg .účinné složky v 5 .ml suspenze se připraví následovně:
Přípravek 4: suspenze
-složka . .·. 7 . ...-·.··..... c. . ,. ; množství (mg/5 ml)
účinná ...složka . · . - , 0,25-100 mg .
sodná sůl karboxymethylcelulosy 50 mg
sirup 1,25 mg
roztok kyseliny benzoové 0,10 ml
aromatizující přísada q.v.·
barvivo;' r. . g.v.
přečištěná voda _ ,, .. .. ,, . 5 ml
Účinná složka se proseje sítemíč.45 mesh podle U-.S.normy a smísí se se sodnou solí...karboxymethylcelulbsy1 a .sirupem za vzniku jemné pasty. Pak se-přidá roztok kyseliny benzoové, aromatizující přísada -a barvivo
zředí malým množstvím vody a získaná směs se promíchá. Pak se přidá voda potřebná k doplnění na předepsaný objem.
Roztok pro přípravu aerosolového přípravku se připraví z následujících složek:
208
Přípravek ·5 -^-aerosol složka ·,·; --.množství (%· hmotnostní) účinná - složka..0,25 ethanol' ... .. . 25,75·.
propelent 22 (chlordifluormethan) .· - · . 74,00 Účinná složka se smísí s ethanolem a směs se přidá k podílu propelentu 22 ochlazeného na.,-30 °.C a .převede se do plničky. Potřebné množství se pak~ rozplní do nádobky -- z ..nerezavějící oceli a zředí se zbývajícím podílem propelentu. Na nádobku se pak upevni ventil. ..
Čípky se připraví následujícím způsobem:Přípravek 6: čípky .... - . · ......
složka ·· ..... ... ...... _ .. množství (mg/čípek) účinná složka -250 glyceridy nasycených mastných kyselin ;-2000
Ucrnná složka se proseje sítem č.60 podle u .S.normy a
suspenduje se v.glyčeridech nasycených mastných kyselin s použitím minimálního potřebného ohřevu. Pak se směs vlije do formy pro čípky pro nominální hmotnost 2 g a nechá se vychladnout.
Intravenózní injekční přípravek se připraví následovně:
209
Přípravek 7: intrávenozní roztok
složka . .-..množství
účinná složka ; = : 2.5 .mg — 10- 000 mg
isotonický solný roztok 1000. ml.
Roztok obsahující výše uvedené složky se pacientovi podává intravenózně.
Účinná složka uvedená výše může'být-rovněž kombinací složek.
Obecné pokusné podmínky
Teploty fání byly stanoveny na přístroji pro stanovení teploty-tání v -kapiláře Thomas-Hoover a získané hodnoty jsou nekorigované.-:H NMR spektra byly získané na přístroji Bruker AM-250 (Bruker.. Co.-, Billerica,. .Massachusetts) , Bruker AM-300, Varian XL-300.. (Varian Co., Palo Alto, Caiifornia) , nebo Varian Unity 400 při'asi 23 °C při frekvenci 250, 300 nebo 400 MHz pro-proton. ‘Chemické-posuny jsou uvedené v'ppm (δ, počet dílů v jednom.milionů dílů) :vzhledem'.ke. zbytkovému'chloroformu (7,26 ppm), dimethylsulfoxidu (2,49 ppm) nebo methanolu (3,30 ppm).jako internímu’standardu.'Tvary'píku a deskriptory tvaru plků jsou označené-následovně: s, singlet;-d, dublet;’ t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; c, komplex; br, široký; app, zjevný. Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením byla zaznamenaná s použitím ionizace termospray (TS) na hmotnostním spektrometru Fisons (nyní Micromass) Trio 1000 (Micromass lne., Beverly, Massachusetts), s použitím chemické ionizace
210 (Cl) na spektrometru Hewlett Packard 5989A Particle Beam Mass Spectrometer (Hewlett Packard Co., Palo Alto, California), nebo s chemickou -ionizaci za atmosferického tlaku (APCI) na spektrometru Fisons (nyní Micromass) Platform, II. Optická otáčiyost byla, stanovena na polarimetru Perkin-Elmer 241 MC (Perkin-Elmer·, No.-r.wal-k> Connecticut )_.· s použitím kyvety. 10 .cm při asi 23 °C'v koncentraci a v rozpouštědle uvedeném--v daném příkladu. ' 7 / Kapalinová chromatograf i.e na sloupci .byla provedená s použitím .nuceného, průtoku (rychlá chromátograf.ie) s použitím.. . rozpouštědla uvedeného v příkladu na skleněných kolonách buď . .. na Baker Silica Gel (40 μπτ, J.T.Baker,·Phí.llipsburg, -New·- · j · Je.rsey) nebo na Silica Gel 60 (EM Sciences, G.ibbstown, New Jersey) nebo s použitím nízkého tlaku dusíku nebo vzduchu, na kolonkách Flash 40™ nebo Flash 12™ (Biotage Charlottesville, Virginia). Radiální chromatografie byla prováděná na Chromatronu (Harrison Research, Palo Alto, California). Výrazy zahuštění, a odpaření se-vztahují na odstraněnírozpouštědlana' rotační· vakuové, odparce při tlaku umožňujícím.'odsávání vody nebo při obdobných tlacíchgenerovaných-například zařízeními -·. Bůchi B-171 Vacobox (Brinkmann Instruments, lne. , Westbury, .. .
New York) nebo Bůchi B-177 Vacobox- s použitím’teploty lázně 50 °C nebo-menší'. Reakce ve kterých je potřebné použít plynný ·;. vodík o tlaku, větším než. 1. atm (1.01., 325 kPa) :se provádějí - .· v'.Parrově hydrogenační aparatuře (.Parr Instrument Co/, Moline, Illinoisj ; Pokud není’uvedeno jmak,. p'oužitá 'reakční činidlajsou z obchodně dostupných zdrojů.’ Zkratky d, h, a'míň znamenají v příslušném pořadí den, (dny), hodinu (hodiny) a minutu (minuty).
(R) -1- [4- (4-chinoxalin-2-ylpiperazin-l-y.l·)py.rimidin-2-yl] 211
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 , . ethanol
Stupeň A: . (R)—1—.[4—(4-chinoxalin-2-ylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-acetát. K roztoku JR)-1-(4-chlorpyrimidin-2-yl)ethylracetátu (připraví se způsobem popsaným v přípravě 5, 7,3 g, 36,2 mmol) v isopropanolu (240 ml) se přidá triethylamin (1.0,1 ml, 72,4 mmol) a potom 2-(lpiperažinyl)chinoxalin (10,1 g, 47,1 mmol; J.Med.Chem. 1981, .24, 93). Získaná směs .se míchá při teplotě místnosti, přes noc a pak se zahustí. .Zbytek se zředí nasyceným.;,, vodným . , ..
hydrogenuhličitaném ^sodným a extrahuje se chloroformem (5. x),. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným,,, zfiltruji se, .odpaří .se a.přečištěním rychlou chromatografii na sloupci (2 % methanol/chloroform) se získá 12,4 g (91.%) titulní .sloučenina podle příkladu 1, stupně A ve. formě (ž 1.14té, pěny.
-H NMR (CDC13, 250 MHz) δ, 8,61 (s, 1H),.8,27 (d, 1H) , -7,91(dd, 1H), 7,72 (dd,- 1H) , -7, 61(d, 1H) , 5,70 (q, 1H·),, 3,.9.6-3, (d, 3H) ; MS (CI/NH3). 379 (MH+) .
(tu, ΊΗ) , 7·, 44 (tu,. 1H) , 6, 43 (c, 8H) , 2,18- (s, 3H) , 1,61
Stupeň B: (R)-1-[4-(4-chinoxalin-2-ylpiperazin-l-yl)Pyrimidin-2-yl]ethanol. K roztoku (R)-1-[4-(4-chinoxalin-2-ylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-acetátu (připraví se
212 ·· ···· způsobem podle přikladu 1, stupně A, 14,1 g, 37,2 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/voda/methanol v poměru 3:1:1^(375 ml) se přidá hydrát hydroxidu.lithného (4,7 g, 112 mmol). Směs se míchá 1 h 45 min při teplotě místnosti, zahustí se a extrahuje se chloroformem. Spojené organické extrakty ..ee vysuší síranem sodným, zfiltrují .se, odpaří .se. a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (2 x; 2 % methanol/chloroform) se získá po trituraci s hexany . 11,3 . g (90 .%). titulní, sloučeniny ve formě bledě žluté tuhé hmoty. T.t. : 106,/5-108 °C; 1H NMR (CDCI3, 250 MHz) δ, 8,62 (s, 1H), 8,26 (d, 1H) , ..7,92 (dd, 1H) , 7,72 (dd, 1H) , 7,61 . ,(td;. 1H), 7,44.(td, 1H) , 6, 45 . (d, 1.H) , 4,75 (m, 1H) , 3,95-3,85. (c, 8H) , 1,54 (d, -3H) ; ...MS (C1/NH3) 337 (MH+) ; [a] D +1’5, 3 (c 2,3, MeOH) . .· - -t···.· Příklad 2 .>-· J : ·· ’ (R) -1- [4- (4-oxazolo [5,4-c]pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)1pyrimidin-2-yl] ethanol -
. . - Stupeň A:-.. (R)-1- [4-(4-oxazol-o [5, 4-c] pyridin--2--/1- piperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrát. . K- roztoku ·.·.'
2-(l'-piperazinyl ) oxazolo [5,4-c] pyridinu (,775 ’mg, 3,8 mmol; J.Org-.Chem. 1995, 60, 5721) v'·isopřopanolu .(38 ml)' se přidá ; (R)-1-(4-chlorpýrimidin-2-yl) ethyl-butyrát; (připraví-se , způsobem popsaným v přípravě 7, 868 mg, 3,8 mmol) a potom triethylamin (1,6 ml, 11,4 mmol). Směs se zahřívá přes noc přiteplotě zpětného toku, ochladí se na teplotu místnosti a odpaří se. Zbytek se zředí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se chloroformem (3 x).
213
Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se, odpaří se a přečištěním,rychlou chromatografií na sloupci (2 x; 3 % methanol/chloroform potom 6—>8 % methanol/ethylacetát, kde šipka —> znamená gradientovou eluci)·' 'se získá 1,2 g (79 %) titulní sloučeniny podle -příkladů 2, stupně.5A've formě bledě žlutého oleje který stáním tuhne·. . ůl NMR, (CD.CI3, 250 MHz) δ,'8,57 ' (s,‘ 1H) , 8,39 (d, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 7/30 (d,’ 1H) , 6,44 (d, 1H), 5,70 (q,:'lH), 3,85 (s,' 8H)/' 2,42 (t, 2H) , 1,78-1, 61 (c, 8H), 1,60 (d, 3H), 0,98 ( t,' 3H); MS (APCI) 397 (MH+) .
Stupeň B: (R)-1-[4-(4-oxazolo[5,4-c]pyridin-2-ylpiperazin—1-yl) pyrimidin-2-yl] ethanol. K roztoku ' ·· (R)-Ί-[4-(4-oxazolo[5,4-c]pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)-' pyrimidin-2-yl]eťhyl-butyrátu (připraví se způsobem'podle příkladu 2, stupně A, 1,2 g, 3,0 mmol) v methanolu* (30 ml) se přidá uhličitan draselný (823 mg, 6,0 mmol).. Získaná směs se míchá 5 hodin při teplotě- místnosti,' zředí se nasyceným vodným chloridem amonným, zahustí se a extrahuje se chloroformem (3 x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se, odpaří- se a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (6 % methanol/chloroform) se získá po trituraci . s hexany 915 mg (9.4 %)‘ titulní sloučeniny podle příkladu 2, stupně A ve formě 'bílé tuhé hmoty. T.t. 181-183 °C. ’ή NMR (CDCI3, '300 MHz) δ’, 8,54 (d, 1H) , 8,35 (d, 1H) , 8,25 Rd,' 1H) , 7,27- (dd, 1H), 6,44 (Ů, 1H), 4,71'(q, ŮH) , 4,25 (br- s,ŮH) ,' 3,85-3,83 (c, 8H), 1,50 (d, 3H) ; MS (APCI) 327 (MH+) [cc]D + 15,3 (c‘0,5, MeOH).’ '
Příklad 3
IR- (4-{l'- [2 - (lR-hydroxyethyl) pyrimidin-3-yl] -[4,4']bipiperidinyl-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol
'··· to·' «to • · · w « * · · e • · · · • ·· ····
214
• • to
·· ·· • •
• • *
•
• • • •
toto· ··· ··
- Směs (R)-1-(4-chlorpyrimidin-2-yl)ethanolu (připraví se způsobem popsaným v přípravě 10,' 10Ó mg, 0,63 mmol), 4,4'-bipiperidin-dihydrochloridu (76 mg, 0,32 mmol) a triethylaminu (0,44 ml, 3,2 mmol) v-isopropanolu ’ (3- ml) se zahřivávpřes noc při- teplotě zpětného toku a· pák -se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a. extrahuje ’se chloroformem (4 x) . . Spojené organi-cké extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltruji se, odpaří se a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci · (Biotage Flash 40S?, 5 % methanol/chloroform) se získá'110 mg' titulní sloučeniny ve., formě bílé· tuhé hmoty. T.t.. 144-153- °C; 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ, 8,14' (d, 231,6,36 (d, 2H)', 4,67 (q, 2H), 4,53-4,28 (c, 4H) , 2,84 (t, 4H) , 1,82 (d, 4H·) , 1,49 (d, 6H) , 1, 43-1, 40·· (c, 2H) , ' 1,30-1·, 18 (c, 4H) ; MS · (APCI) 413 (MH+) ;
[a]D +22,6 (c 1,0, MeOH).
Příklady 4 až 8
Sloučeniny podle příkladů 4 až 8 se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 3 s použitím vhodných výchozích složek.
Příklad 4 · ·· . ‘ .·
IR- (4 —{4 —[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yÍ]-2R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol
215
T.t. 153-155 °C; XH NMR (CDCI3, 4,00 MHz) δ 8,23 (d, 2H),
6,40 (d, 2H), 4,71 (m, 2H) , 4,28 (ďd, 2H), 3, 51-3,45 (c, 4H),
1,51 (d,. 6H), 1,23 (d, 6H) ; MS (APCI) 359 (MH + ) ; [a]D tl8,6 . (c
1,2, CHCI 3) ·
Příklad
N-spojovací skupina-N
t.t. (°C). MS(MH+)
5 N, N'-ethylendiamin 141-143 333
6 [1,4]diazepan 136-138 345
7 . 4,4'-ethylenbipiperidin-/ 4 41 . -
8 methylpiperidin-4-ylmethylamin 3 7 3
Příklad 9 , (R) -1- [4- (4-oxazolo [5, 4-b] pyridi.n-2-ylpiperazin-l-yl) pyrimidin-2-yL]ethanol
OH
Stupeň A: 2-(1-piperazinyl)oxazolo[5,4-b]pyridin. Směs
2-(thiomethyl)oxazolo[5,4-b]pyridinu (9,2 g, 5-5,5 mmol;
216
• • · • · ··· · • · · ·· ·· • · · ·
• · • • · · • · · • · · • · · • · · · · ·
J.Org.Chem. 1995, 60, 5721) a piperazinu (23,9 g, 277 mmol) s.malým množstvím ethyl-acetátu, který se použije ke spláchnuti sloučeniny ze stěn nádobky’, se zahřívá 1,5 h při 90.· -°C. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti, zředí se -·· 20 % .nasyceného vodného roztoku hydřogenuhličitanu sodného a . extrahuje· se„ chloroformem (4. x).„ . Spojené-organické .extrakty se: · promyjí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (1 x), ,· vysuší- síranem sodným, zfiltrují se,'-odpaří- se a. přečištěním.- j · rychlou chromatografií na sloupci (3->5. % .methanol/chloroform +.
% hydroxidu amonného) se získá 9,1 g'(81 %) titulní . sloučeniny podle příkladu 9 stupně A ve.formě špinavě bílé tuhé hmoty, td NMR (CDC13, -300 -MHz) δ 7,92 (dd, 1H) , 7,55 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 3,74-3,70 (c,'4H),- 3,02-2,97 (c, 4H) ; MŠ (APCI) 205 (MH+) .
Stupeň B: (R)-1-[4-(4-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-ylpiperazin-l-yl) pyrÍmídin-2-yl] ethyl-bútyrát .· . K’ roztoku (R)-1(4-chlorpyrimidin-2-yl)ethyl-butyrátu (připraví se způsobem popsaným v přípravě 7, 6,8 g, 29,9 mmol) a triethylaminu (12,5 'ml, 89,6 mmol) jv isopropanolu (100 ml)'se přidá 2— (1— ” - ..
' piperazinyl) oxazolo [5, 4-b]pýtidin (připráví se způsobem ·.?' popsaným v příkladu 9, stupni A, 6,1 g, 29,9- mmol)... Směs se ' .
mícha přes noc při teplotě zpětného toku, pak se ochladí na \ teplotu místnosti’a odpaří se. Zbytek se zředí'nasyceným.
vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se chloroformem '' (3 x). Spojené organické extrakty se.vysuší síranem sodným, zfiltrují se, odpaří se a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (l,5->2 % methanol/chloroform) se získá 11,1 g (94 %) titulní sloučeniny podle příkladu 2, stupně B ve formě žlutého oleje který stáním tuhne. 3Η NMR (CDC13, 250 MHz) δ 8,28 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H) , 6,44 (d, 1H) , 5,70 (q, 1H) , 3,85 (app s, 8H) , 2,42 (t,· 2H) , 1,78-1,61 (c, 8H), 1,60 (d, 3H) , 0,98 (t, 3H); MS (APCI) 397
217 «' ·
(MH+) v •J. Stupeň'C:-(R)-l-[4-(4-.oxazolo[5,4-b‘]pyri-din-2-yl.+ .pip.erazin-l-yl) pyrimidin-2-yl] ethanol. K roztoku (R)-1-[4-(4-·--.--.-+-’ ;++ roxazolo [5, 4-b] pyridin-2-ylpiperazin-l-yl),pyrimidin-2- .yl] ethyl-butyr-átu · (připraví se: způsobem'popsaným-v při-kladu 9 ’<'?
stupni B, 11,0'g, 27, 6 mmol) v dioxaňu (11,5 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlrovodiková (23'ml, 27 6 mmol) .''
Získaná směs se míchá přes noc při,,teplotě místnosti,·' , zneutralizuje se vodným hydroxidem sodným '6 mol/1· ai extrahuje se chloroformem (3 x) . .Spojené organické’-'·extrakty:..'se vysuší ·'·' · ,síranem sodným,-z filtru jí. se, <;o.dpaří .se—a· přečištěním rychlou .·--· : chromatografií na sloupci' (3,5 % methanoT./chlorofórm) se získá · ' ’
8,4 g (93 %) titulní sloučeniny ve formě bílé tuhé hmoty. T.t. ?
. 153-156 °C; TH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,25 (d, 1H) , 7,95 (dd, -'· · 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,15 (dd/ 1H) , 6,45 (d, 1H) , 4,72 (q, 1H) , '' 4,25 (br s, 1H) , 3,85-3,'82 (c, 8H) , 1,51 (d, 3H) ; MS (CI/NH3) 327 (MH+) ; [a]D +16,1 (c 1,0, MeOH) .
Příklady 10 až 15 . ... .' . .
·' Sloučeniny podle příkladů 10 až 15 se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 9 š použitím vhodných' výchozích složek. : ' '.
R1
Zý
218
Přiklad . -X-Ar1 - - R1 - ;-t. t. ( °C) MS(MH+)
10 ÍL. 12; 13 14 15 oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl px.azolo. [5,4-c] pyridin-2-yl oxazolo[5,4-c]pyridin-2-yl. oxazolo [5, 4-c]pyridin—2-yl chinoxalin-2-yl - (5-jod)benzoxazol-2-yl (R) -CH (CH3) O.H -(CH3)2OH . (±) -CH.(CH3.).OH (S) -CH (CH3)OH (±) -CH(CH3 )OH (R)-CH '(CH3)OH .17 8-180 181.-18 4 .153.-158. . .175-17 9 102-105 ·.. i · 327 341 327 . r. J .327. y· 337 r 452
Přiklad -16 - '' ’' ' ·· '
IR- [4- (3S-methyl-4-oxazolo [5,4-b] pýridin-2-yÍp'iperazin-l-yl) pyrimidin-2-yl]ethanol ·'?“·. - v·/' . y:v-·-. . .· u .. . ·.
Stupeň A: (S)-2-(4-benzyl-2-methylpiperazin-l-yl)oxazolo[5,4-b]pyridin; Směs 2-(thiomethyi)oxazolo[5,4 —b]pyridinu (44 g, 264 mmol;' J.Org.Chem. 1995, 60, 5721) a (S) -l-benzyl-3-methylpiperazin (25 g., 132 mrhol; J.Org.Chem. 1995,' .60, .4177) se -míchá při 130 °C 3 dny, pak se ochladí ná teplotu místnosti a přečištěním rychlou chromatografii na sloupci (17^->83 % ethyl-acetát/hexany) se získá 30 g (74 %) titulní sloučeniny podle příkladu 16 stupně A ve formě tmavě žlutého oleje. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,89 (d, 1H), 7,53' (d,
1H) , 7, 34- -7,25 (c, 5H), 7,10 (dd, 1H), 4,45 (m, l'H j , 4,11 (d;
1H) , 3, 59 (d, 1H) , 3,52-3,45 (c, 8H), 2,90 (d, 1H) , '2,73 (d,
1H) , 2, 32 (dd,. 1H) , , 2,21 (td, 1H), 1,41 (d, 3H) ; MS (APCI ) 309
(MH+)
«> « η q ····.· ·
Stupeň Β: (S)-2-(2-methylpiperazin-l-yl)-oxazolo[5,4-b]pyridin. K roztoku (S)-2-(4-benzyl-2-methylpiperazin-l-yl)oxazolo[5,’4-b]pyridinu (připraví se způsobem popsaným v přikladu : 16. stupni A, 30 g, 97 mmol) v methanolu ‘ (97'0 ml) se přidáýchlorovodík (5,85 mol/1 v methánolu,. 20 ml,,116 mmol), amonium-f o-rmiát. (12-2 g,,·-..1,:95-mol) a 10% p-alladů-um..: na;. uhlí ku- . (60 g, 200 % hmotnostních·). Získaná směs se.míchá při teplotě zpětného.toku 50 minut, pak se ochladí a. zfiltruje se přes Celit.. Filtrát se zahustí, zředí se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným .a. extrahuje se. chloroformem (1 x) a potom směsi 10 %-isopropanol/chloroform (4 x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem, sodným a odpařením.,·se získá 16 ,g. (7 6. %) titulní sloučeniny, podle příkladu 16 stupně B ve formě zeleného oleje. τΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,89 (m, 1H)...,. 7,53 (m, 1H)-, 7,0.9 (m, 1H)., 4,42 (m,.lH), 4,11 (d, 1H) , 3,35 (td, 1H), 3,09-3,03 (c, 2H), 2,85 (d, 1H), 2,82 (td, 1H), 1,38 (d,· 3H) ; MS (APCI) 219 (MH+) .
Stupeň C : IR- [4- (3S-methyl-4-oxazolo [5,4-b.J pyr.idin-2-ylpiperazin-l-yl) pyrimidin-2-yl] ethyl-butyrát... Směs (S) -2-(2-methylpiperazin-l-yl) -oxazolo [5, 4-b] pyridinu- -(připraví se způsobem .popsaným v příkladu 16 stupni. B,· 10 g,· 45,9 mmol), (R)-1-(4-chlorpyrimidin-2-yl)ethyl-butyrátu (připraví se způsobem popsaným- v přípravě 7,- 9,5 g, 41,7 mmol) a ' triethylaminu. (17> 3 ml, 125 mmol) v isopropanolu (230 ml) se zahřívá 30 hodin při teplotě zpětného toku, zředí se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se chloroformem (4 x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se, odpaří se a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (1,5 % methanol/chloroform) se získá 16 g (93 %) titulní sloučeniny podle příkladu 16 stupně C ve formě žlutého oleje. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,23 (d, 1H),.7,93 (dd, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H) , 6,39 (d, 1H) , 5,67 (q, 1H) , 4,61
220
(m, 1H) , 4,42 -(m, 1H) , 4,.28 (m, 1H) , 4,18 (dt, 1H) , 3,51 (td, 1H), 3,41 (dd, · 1H) , 3, 17·. (td, 1H) , 2,39 (t, 2H) , 1,7.2-1,59 (c, 2H) , 1,57 (d.,-.?3H)·,' '1,30 Cd, 3H) , 0,95 (t, 3H) ; MS:.‘(APCIj 411 (MH+) . . . . ·:
.. , < Stupeň-D: . (4-·.(3S-methy.l-4-.oxa zclo.[5,4-b]pyrídin-2-yipíperazin-l-yljpyrimidin-2-yl]ethanol. Směs IR-[4-(CS-methyl^-oxazolo [5-, 4-b] pyridin-2-ylpiperazin-T-yl) pyrimidin-2•-yl] ethyl-butyrátu (připraví se způsobem popsaným--v přikladu ,16 stupni C, 16 g, 39,0 mmol). a .uhličitan draselný (TO, 8 g,. 78,1 mmol) v methanolu (195 ml)· se-míchá 4 hodiny spři .teplotě místnosti, zředí se nasyceným vodným roztokem ,·, . . . ý hydrogenuhličitanu sodného a-extrahuje se. chloroformem (1 x) a potom směsi .10 .,% isopropanol/chloroform (3 x) . Spojené, organické extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se, : odpaří se a .přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (1—»2, 5 % methanol/chloroform) -se získá bílá pěna jejíž rekrystalizaci z etheru/chloroformu se získá 8,9 g (67 %) titulní sloučeniny ve formě bílé tuhé hmoty... T.t, T47-149 °C;
NMR (CDCI3, 400-MHz) δ 8,24 (d, 1H) , 7, 94 (dd, 1H) , 7,58 (d,
lHj , 7,14 (dd, 1H), 6, 42 (dý 1H), 4,72 (m, TH) > -4,64 (m, 1H ) , '
4,42 (m, 1H) , 4,32 (m, 1H ), 4 ,25 Cd, 1H), 4,21 (dt, 1H):, 3, 54
(td, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,24 (td, 1H), 1,51 (d, 3H) , 1,33 (d,
3H) ; MS (APCI) 4TI (MH+) ; | [oc]d +70,4'(c 1,1, MeOH).
Příklady 17 až’ 25 ’ '
Sloučeniny podle příkladů 17 až 25 se připraví' z vhodných výchozích slož.ek způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 16.
Příklad 17 • · · ·
221
IR-[4-(3S-methyl-4-chinoxalin-2-ylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl] ethanol .
’ - ;H NMR. (CDC13, 400 MHz) δ 8-,56 (d, 1H) , 8,23 (d, 1H) , 7,89 ’ (d,..lH), 7,69 (t, 1H), 7,41 (t, 1H), 6,42 (d, 1H) , 4,.78'(lťi,
1H), 4,73 (m, 1-H) ,· 4,43 (m, 1H) , 4,38-4,23 -(c, 2H) , 3, 64-3,52 (c, 2H) , 3,38 (m, 1H)., 1,52 (d, 3H), -.1,30 (d, 3H) ; MS.-(APCI)
351 (MH+) ; [ajD + 57,0 (c 1,2, CHCI3). ;
Přiklad 18 . y ..’·· ‘ + ·-lR-{4-[4-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-3S-methylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol
Me
OH
2H NMR (CDCI3, 4 00 MHz) δ ;8,18 (d, 1H) , 6,37 (d, 1H), 6,30
(s, 1H) , 5,04 (m, 1H), 4,70 (q< 1H) , 4,60 (dt, 1H), 4,37 (br
S, 1H), 4,36-4,12'(c, ’2H) , 3 ,40 (dd, 1H), 3,34 (td, 1H)., 3,16
(td , 1H), 2,28 (s, 6H) . 1,51 (d, 3H) , 1,16 (d, 3H); MS (APCI)
329 (MH+) ; [a] D +78,81 (c 1,6, MeOH). '
Přiklad 19 lR-{4-[4-(2-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-4-yl)-3S-methylpiperazin-l-yl’] pyr imidin-2-yl} ethanol '· ·
222
í. ‘ . - ; . > /.. .T ’ ’’ '
XH NMR (CDC13, 4 00 MHz) δ 8,2'3- (d, 1H), 6,38 (ď, 1H), 6,23
(s, 1H), 4,71 (q, 1H) , 4,58 (s, 3H) , 4,36-4,18 (c, 4H), 3,86 '
(br- s, ’,ΙΗ) , 3,5-7 (dd, 1H) , 3 ,4.6 (td, 1H), 3,32 (td, 1H),'2,38
(s, 3H), 1,51 (d, 3H) , 1,22- (d, 3Hj ; MS (APCI) 34 9 (MH4) ; [alD
+ 72,:6 (c 1,1, MeOHj .
Přiklad 20 ’'/'/.'7' ' ·
IR-[4-(3S-methyl-4-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylpiperazin-l-yl) pyrimidin-2-yl]-eth-a;nol'
T.t. 158-161 °C; XH NMR (CDClj, 400 MHz) δ 8,22-8,15 (c,
2H), 7,40 (dd, 1H), 6,86 (dd, 1H) , 6,40 (d, lH)/4,65 (m, 1H) , 4, 61 (m, 3H), 4,44-4/20 1 (c, Í3H) , 4,18 (dt, 1H) , 3,'50 (td, 1H) ,
3,41 (dd, 1H) , 3,19 (td, 1H), 1,45 (d, 3H), 1,26 (d, 3H); MS (APCI) 341 (MH+) ; [ocjD+'58,2 (cl,l, MeOH).
Příklad 21 .· .
IR-[4-(3S-methyl-4-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-ylpipěrazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethanol
N ·· • · · · · ·
223
XH NMR (CDC13, 4 00 MHz)- Ó ; 8, 68 hd, 1H) , 8,32 (d, 1H), 8,24'
(d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6, 42 (d, 1H) , 4,71 (m, 1H) , 4,60 (m,
1H) , 4,42 (m, 1H), 4,32-4,23 (c, 2H) , 4,17 (dt, 1H) , 3,56 (td,
1Η), 3,47 (dd, 1Η) , 3,24 (.t.d, 1Η) , 1,51 (d,3H), 1,32 (d,3H); MS ' (APCI) 341 (ΜΗΤ) ; ί oc] D +57,9 ’ (ο '1, 6; MeOH) . ' ’;
Přiklad 22 .IR“[4-(3S-methyl-4-oxazolo[5,4-c]pyridin-2-ylpiperazin-l-yl) pyrimidin-2-yl]ethanol ' '·
XH NMR (CDCls, 400 MHz) δ. 8., 56 (s., 1H) ,_ .8,37 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 4,72 (m/ 1H) , 4,65 (m, 1H), 4,45 (m, 1H) , 4,29 (m, 1H)', 4,26-4,20 (c, 2H), 3,58 (tď, 1H), 3,48 (dd, 1H) , 3,26 (td, 1H), 1,51 (d,· 3H) , 1,34 (d, 3H) ; MS (APCI) 341 (MH+) ; [a]D'+61,1 (c 1,0, MeOH) .
X-Ar1
Příklad
C* t.t. (°C) MS (MH+)
23 chinoxalin-2^yl R 351
24 (2- [C (CH3) 2OH] ) pyrimidin-4-yl S 359
25 benzoxazol-2-yl S 340
9« ····
• ·
224
Přiklad 26 · --
IR-(4-{4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-ýl)ethanol
Me
Me
OH
OH ' b Způsob 1: K roztokuhlR- [4-(2R, 6S-dimeťhylpijperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrátu (připraví se způsobem popsaným v přípravě 4, 7-2,8 g, 238 mmol):a triethylaminu (50 ml, 357 mmol) v isoprópariblú (793 ml) se přidá (R)-1-(4-chlorpyrímidín-2-yljethyl-butyráť(připraví se způsobem popsaným v přípravě 7, 54,3 g, 238 mmol). Získaná směs se míchá při teplotě zpětného toku 12 h a pak se .zahustí. .. Zbytek se rozpustí ve směsi tetrahydrofuran/methanol/voda v poměru .
·.·· 3 >1:1 -(1200 -ml) a přidá se hydrát hydroxidu lithného (60 g,·
- ' 1/43 mol) . Směs se míchá. 2,5'..h,při teplotě místnosti, částečně ·· se zahustí, zředí se nasyceným vodným hydrogénuhličitanem sodným a extrahuje se směsí 10'% isoprópaňol/chloroform (6 x).
Spojené organické extrakty se—vysuší síranem sodným, zfiltrují se a odpaří se. Zbytek se· zředí- směsí ethyl-acetát./methanol v poměru 1:1 (1100 ml) a míchá' se -1 h při teplotě místnosti.
Sraženi se oddělí filtrací a filtrát se zahustí na asi 850 ml. Za jednu hodinu se vytvoří další podíl sraženiny, která se odfiltruje. Filtrát se opět částečně zahustí a přidá se ethylacetát. Za jednu hodinu se opět vytvoří další podíl sraženiny, která se opět odfiltruje. Postup se opakuje ještě jednou a získá se celkem 65,9 g (77 %) titulní sloučeniny ve formě bílé tuhé hmoty. T.t. 163-164,5 °C; 4Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,24 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 6,46 (d, 1H) , 6,36 (d, 1H) , 4,7'4-4,70
225 φ · - 99 9999 99 99
9 9 9 9 9, · ΦΦΦ· φ Φ ΦΦΦ · · ♦Φ 9 Φ Φ · Φ ΦΦΦ Φ φ Φ ΦΦΦ ΦΦ Φ
ΦΦΦ Φ Φ · 9 9 Φ ΦΦ ΦΦΦΦ (c, 2Η) , 4,70-4,50 (c, 2Η), 4,50-4,30 (c, 2Η) , 4,30 (d, 1Η) , 4,27./d, 1Η) ,. 3,31 (do, 2Η), 1,51 (d, 6Η), 1,26 (d, 6Η) ; MS (APCIj. 359 (ΜΗ+) ; [a]D +42,3 (c- 1,0, MeOH)'.
Způsob 2, s.tupeň A: -IR-(4^-(4-[2-(lR-butyryloxyethyl) - pyrimidin-4-yT]-2R, 6S-dimethylpipe.razin-í-yr}pýriiiiidin-2-ýl) - : ' ethyl-butyrát. K roztoku (R)-2-(1-butyryloxyethyl)-3Hpyrimidin-4-onu (828 g, 3,9 mol) v dichlormethanu (50 1) se přidá triethylamin (576 ml, .4/1 mol) a získaný roztok se •ochladí na 5 °Č. Pak se přidá pomalu přidá roztok anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové (72'9 ml, 4,3 mol) ' v dichlormethanu (6 1) tak, aby vnitřní teplota zůstávala ’ ' ' menší .než 10 °C. Po skončeném-přídavku se pomocí TL‘C‘posoudí zda reakce proběhla úplně a pak' s'e reakční směs zalije vodou (5., 3 1). Organická vrstva se' oddělí, promyje se vodou (20 1) a nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (20 1) a vysuší se síranem sodným. Získaný roztok se pak... pomalu přidá ..k....roztoku.....
IR-[4-(2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethylbutyrátu-diben-zoyl-L-tartrátu (připraví se' způsobem popsaným ..v.přípravě 15, 2,49 . kg,.-...3,75 mol) a rrierhylaminu (1,6 1, 11.,.-6- . .. ... mol) v dimethylacetamidu (18 '1)' způsobem, aby vnitřní teplota '* zůstala pod 10 °C. Získaný roztok se míchá 12 h pří 10 °C a pak se zředí ethyl-acetátem (40 1; a vodou (27 1). Vodná .vrstva se odstraní a organická 'vrstva'· se dvakrát promyje vodou (40 1) a jednou solným roztokem (20 1) a vysuší se síranem ‘ ' sodným. Získaný· roztok-se částečně zahustí '(8 1) a přidají se. hexany (23 1). Vzniklá suspenze- se pak nechá 12 h granulovat a • ;pak se'^zfiltruje přes vatu. Tuhé podíly se vysuší ve vakuu (40·. · °C) a získá se tak 1178 -g (63 %) titulní sloučeniny podle příkladu 26, způsobu 2, stupně A ve formě bílé tuhé hmoty.
Hodnoty 1H NMR a MS této sloučeniny jsou shodné s hodnotami získanými v příkladu 266.
226
Způsob 2, stupeň B: IR-(4-{4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4'-yl] -2R, 6S-dimethylpipefážín-l-yÍ}pyrimidin-2-yl) - ethanol. K roztoku IR-(4-{4-[2-(lR-butyryloxýethyl)pyrimidin-4-yl] -2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl) ethyl-butýraťu'(připraví' se' způsobem podle příkladu 26, způsob 2, stupéň'Á, 1140 g, 2,28 mol) v ísopropanolu (11,4 íj se přidá při teplotě místností140% vodný hydroxid draselný (800 mi). Získaný roztok se míchá 16 hodin a pak se zředí vodou (5 1) a dichlormethanem (41). Organická vrstva se oddělí á vodná vrstva sé extrahuje dichlormethanem (4 1). Spojené organické vrstvy se pak' dvakrát promyji vodným hydroxidem sodným 1 mol/1 (10 1) a'dvakrát vodou (5 1) částečně se zahustí (5 1), zředí se ethyl-acetátem (4 1) á' pak s'e znovu- částečně zahustí· ·( 6 1), Přidají se hexany (10 1) a- získaná kaše se míchá za zahřívání při teplotě zpětného toku 12 h, 'ochladí se na teplotu místnosti a zfiltrují se. Získaná tuhá hmota se vysuší ve vakuu a získá se tak 758 g (93 %) titulní sloučeniny -ve.....formě -.....-........
bílého tuhého produktu. Hodnoty t.t., 1H NMR, MS a optické otačivosťi· získané- sloučeniny jsou' shodné' s hodnotami ':·'· uvedenými· v příkladu· 2 6, způsob 1.- ·—' - ----------------- · —
Příklady 27 až. 62 · -Sloučeniny podle příkladů 27 až 62 se připraví z-vhodných výchozích složek způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 2 6. · · “ '·’ • Přiklad 27 ‘lR-{4- [4- (4,6-dimethylpyrimí'din-2-yl) -2R, 6S-diméthylpiperazin-1-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol
OH
Φ· ····
227
T.t. 150,5-1.52 °C; 1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ ‘8,14 (d, 1H) ,
6,62 (.d, 1H)', '6,46 (d, 1H) , 6,40 (s, -1H) ,. 4,83 (d, 2H) ,4,72-
4,52 (c, 3H),.3,30 (dd, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,46 (d, 3H), 1,23 (d, 6H) ; MS (A-PGI-) 343 (MH+); <ď D- + 12,0 (c 1,3, MeOH).
Přiklad 28IR- [4 - (2R, 6S-dimethyl-4-oxazolo [5, 4-c],pyřidin-2-ylpi.pérazin-l-yl)pyrimidin-2-yl].ethanol ''
XH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8; 53 (d,· 1H) ,' 8,28 (d, 1H) , 8,20
d, ,.lH.)..z.. 7., 34 ..(.dd, I.H.).,. 6,68 (d,. 1H.).., .4., 90 -4,72 (c, 2H), -4,69
q. 1H), 4,32 (d, 2H), 3,56 (dd, 2H) , 1,47 (d, 3H), 1,33 (d,
6H) ; MS' (APCI) 3'43 (MH~) ; [oc] D :+8,1'(c 1,3, MeOH) . ..·.
Přiklaď 29 ' ' .......
lR-{4-[4-(4-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol
T.t. 139-141 °C; ΧΗ NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,24 (d, 1H) ,
6,51 (d, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 4,90 (m, 1H) , 4,84 (d, 2H) , 4,774,53 (c, 2H), 4,55. (s, 2H) , 3,24 (dd, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 1,61
228 (d, 3H) , 1,32 (d, 6H) ; MS (APCI) 359 (MH+) ; ‘ [oc] D +14,8 (c 1,0,
MeOH).
Příklad 30 lR-{4- [4- (2,6-dimethylpyrimidin-4-yl·) +2R, 6S- '·
-dimeťhylpiperazíri-l-yr-Jpyřimidin-2-yI} ethanol
7H NMR (CDC13, 300 MHz) Ó 8,22 (d, <Hj, '6, 36 (d, 1H) , 6,26
(s, 1H), 4,71 (m, 1H) , 4,.65-4,50 (c, 2H),' 4,42- 4,28 (c, 3H) ,
3,24 (dd, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,52 (d, 3H), 1,26
(d, 6H); MS (APCI) 343 (MH+) ; [aj D +11/4 (c 0,8, MeOH).
Příklad 31 ·
TR-[4-(2Ř, 6S-dimethyl-4-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylpiperazin--1-yl)pyrimidin-2-yl]ethanol ''........... ......~ ......... ' ......
OH
T .t. 231- 233 °C ; 1H NMR (CDCI3, .4.00 MHz) δ 8,26-8,23 (c,
2H) , 7,47 (d , 1H) , 6; 94 (dd , 1H) , 6,39 (d, 1H), 4,75-4,53 (c,
2H) , 4,72 (q , 1H), 4·, 35' (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,44 (dd, 2 Η) ,
1,51 (d, 3H) , 1,34 (d, 6H); MS (APCI) 355 (MH+) ; [a]D +8,0 (c
0,8, MeOH).
tr *···
229
0· · • 0 »· «0 0
0
Příklad 32 · lR-{4-[4-(2-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-4-ýl)-2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol
. XH NMR (CD3OD, '300· MHz) δ 8,16 (d,lH), 6,66 (s, 1H) , 6,63 (d, 1H) , 4,85-4,63' (c, 2H), 4,67 (q, 1H), 4,58 (d, 2H) , 4,50 (s, 2H) , 3,26 (dd, 2H) , 2,35 (s, 3H) ,' 1,46 (d/ 3H) , 1,24 (d, 6Hj ; MS (APCI) '359 (MH+) ; [ď] D +11, 8 ' (c 0,'9, MeOH) . '
Příklad 33
IR-[4-(2R,6S-dimethyl-4-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-ylpiperazinΊ-yl) pyrimidín-2-yl] ethano-1....... .........................
T.t. 204-207 °C; LH NMR' (CDC13., 400 MHz)' δ 8,25 (d, 2H) ,
7,95 (dd, 1H) , 7,59 (dd, 1H) , 7,15 .(dd, 1H) , 6,39 (d, 1H) ,
4,80-4,57 (c, 2H), 4,73 (q, 1H), 4,30 (d, 2H), 3,42 (dd, 2H) ,
1,51 (d, 3H) , 1,35 (d, 6H) ; MS (APCI) . 355 (MH+) ; [ot]D +7,5 (c
0,7, MeOH).' '
Příklad 34
2-(4-(4-(2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl] -3R, 5S-
-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)propan-2-ol
230
to to to· ···· «to • to
• ® • 9 • · · • to • ·
• • • · to
• SC ·«· • to · • to • •toto
Me
T.t. 138-140 °C; 3H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,23 .(d, 2H) ,
6,45 (d, 1H) , 6,36 (d, 1H) , 4,86. (s, 1H) , 4,70 (m, 1H), 4,67-
4,33 (c, 4H) , 4,30 .(d, 1H),. 3,3.1 .(dd,. 2H)., 1,-53 ..(s, 6H) , 1,51
(d,- 3H) , 1,25 (dz 6H) ; . MS (APCI) 373 (MH+) ; [a] D , +15, 5' (c 1,2,
MeOH) .. .
Přiklad 35
lR-{4- [4- (4-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl) -2S-methylpiperazin-l-yl ] pyrimidin-2-yl}ethanol
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,18 (d, 1H) , 6,36 .(d, 1H) , 6,32
(s, 1H) , 4, 69 (q, 1H), 4, 60-4,53 (c, 3H) , 4,52 (s, 2H) , 4, 38-
4,18 (c, 2H) , 3,63' (m, 1H) ,. 3,40-3,29 (c, 2H) , 3,24 (m, 1H) ,
2,32 (s, 3H) , 1,49 (d, 3H) , 1,20 (d, 3H) ; MS- (APCI) 345 (MH+) ;
[a] D + 66, 5 (c 1,0, MeOH).
Přiklad 36 lR-{4-[4-(4-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-2R
-methylpiperazin-l-yl ] pyrimidin-2-yl}ethanol β β
ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,21 (d, 1Η) , 6.-,37 (d, 1Η) , 6, 33. (s, 1Η),.'4·,72 (m, 1Η) , 4,67-4,54 (c, 3Η), 4,54 (s, 2Η) , 4,34 (d, 1Η), 4,20 (d, 1Η), 3,58 (br s, 1Η), 3,42-3,32 · (c, 2Η) , 3,26 (td, 1Η) , 2,34.(s, 3H) , 1,51 · (d, 3H) ,. ..1., 21 . (d,.. 3H) ; MS (APCI.) 345 (MH+) ; [oc]D -35,.0 (c 1,1., MeOH).
Přiklad 37 lR.-{4-[4-(2-hydroxymethylpyrimid.in-4-yl)-3S- ... -methylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-ýl}.ethanoj: ’
T.t. 178-18Γ °C; XH NMR (CDC13, 4 00 MHz) δ 8,23 (d, ,2H) , 6,38 (d, 2H), 4,60 (q, 1H) , 4,60 (s, 2H) , 4,56 (m, .1H) , 4,284,15 (c, 4H) , 3,72. (brs, 1H) , 3,58 (dd, 1H), 3,48 (m, ‘ 1H), .3,33 (td, 1H), 1,51 (d, 3H) , 1,23 (d, 3H) ; MS (APCI) 331 (MH+) ;
[a]D +88,.9 (c 1,1, MeOH). ...
Příklad 38
IR-(4-{4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2S-methylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl) ethanol
232
„T.t. 158-160 °C; ^NMR (CDCI3, 400 MHz) δ ,8,24 (d, 2H) ,
6, 39 (d,. 1H) ,’ 6,38. (d, 1Η),·4,7Γ (m, 2H) , 4,55 ,.(br s, 1H) ,
4,32-4,16 (c, 5H) 3, 60 (dd, 1H), 3,48 .(.td, 1H)., 3,38 (td,
1H), 1,52, (d, 6H) , 1,24. (d, ..3H) ; MS (APCI) -345 ,(MH+.) ; [a]D „ + 82,5 (c 1,0,· MeOH) . - . y: .
Přiklad 39
IR- (4-{4-[Σ.-ΑΙΗ-Ι^ΓΟχγθ^γΤΙργΓίιτ^ίη^-γΙ] -2R- , .
-methylpiperazin-l-yl}pyriinidin-2-yl) ethanol ; - . +
T.t. 155-157 °C; XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,2.4; (d, 2H) ,..
6, 39 (d, 1H), 6, 38 (d, ΊΗ) , 4,73 (m, 2H) , 4,58 (br s, 1H),
Δ 79. Λ f 74,16 (c, 5H) , 3,59. .(dd, 1H)·, 3,50 (m, 1H) , 3,38 ,(m,( 1H) ,
1,52 (d, 6H) , 1,25 (d, 3H); MS (APCI) 345 (MHŤ) ; [a]o -30,4 (c
0,9, MeOH) .
Přiklad 40
IR- (4—{3— [2- (lR-hydroxyethyl)pyr'imidin-4-yl] -3, 9-diazabicyklo[3.3.1]non-9-yl}pyrimidin-2-yl) ethanol • · · ·
233
T.t., 151-158 °C; XH NMR (CDC13, 400 MHz)' δ 8,24. (d, 2H) ,
6, 42 (d, 1H) , . 6,41 (d, 1H), 4,72 (m, 2H).;. 4,48-4,18 (c,.’2H),·.
4,29 (dd, 2H) , ,3,28 (d, 2H) , 2,03 (m, 1H:) ,1,98-1,82 (c,.4H),
1,-58 (m, 1H).„ . 1,51 (d,·.. 3H) , 1, 50 (d, 3H) ; MS (APCI).. 37-1 (MH+) ;
[a]D +27,6 (c 0,9, MeOH).
Příklad 41 .
IR- (4-(4- [2- (lS-hydroxyethyl.)pyrimidin-4-yl] -2R, 4S-dimethylpiperažin-l-ýl}pyrimidin-2-yl)ethanol
T. t. 222-223, 5 °C; . XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,24 (d, 1H) ,
8,23 (d, 1H), 6,46 (d, 1H) , 6,36 (d, 1H) , 4,75-4,51 (c, 4Ή) ,' . 4,50-4,30 (c, 4H), 3,31 (dt, 2H), 1,51 (d, 6H) , 1,26 (d, 6H); MS (APCI) 359 (MH+) ; [cc]D -3,4 (c 0,5, CHCI3) . '
Přiklad 42 ·
1S— (4 — {4—[2—(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl·)ethanol
234
T.t. 224-226 °C; XH NMR (CDC13,--400 MHz) δ 8,24 (d, 1H) ,
8,23 (d, 1H), 6,46 (d, 1H) , 6,36 (d,. ,1H) , 4,7 6-4,51 (c, 4H) , 4,50-4,23 (c, 4H) , 3,33 (dt, 2H), 1,51 (d, 6H) , 1,25 (d, 6H) ;
-MS (APCI) 359 (MH+) ; [a]D +64,2 (c 0,5, CHCI3) . . .
'Přiklad 4 3 ' · -··'·
1S-(4-{4-[2-(lS-hydřoxyethyl)pyrimiďin-4-yl]-2R, 6S'-dimethylpiper-azin-l-ylJpyrimidin-Ž-yl)' ethanol
T.t. 164-165,5 °C; _1Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,24 (d, 1H) ,
8,23 (d, 1H) , 6,46 (d, 1H) , 6,36 (d, --1H)-,4-,-7-5-4,51 (c, 4H) , 4/50-4,23 (c, 4H), 3, 47-3,28 (c, 2H), 1,51 (d, 6H) , 1,25 (d, 6H) ; MS (APCI) 359 (MH+) ; [oc] 3 -43,8 (c 1, 0, MeOH).
Příklad 44
1RS- (4-{4-[2-(IRS-hydroxyethyí) pyrimidin-i4-yl] -2R*, 6S*-dimethylpiperazin-l-yl}pyriinídín-2-yl) ethanol
T.t. 180-186 °C; XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,24 (d, 1H) ,
8,23 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,75-4,51 (c, 4H),
4,50-4,23 (c, 4H) , 3,47-3,28 (c, 2H), 1,51 (d, 6H) , 1,25 (d, ····
235 e ě
6H) ; MS (APCI) 359 (MH+) Přiklad 45 -A*
1- (4-{4- [2- (lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R, 6.S-dimethylpiperazin-l-yi}pyrim.idin-2-yl).ethanem .
T.t. 123 -127 0 C; XH NMR . (CDC13, 400 MHz) δ 8,41 (d, 1H)
8,2.4 ,(d, 1H) , 6,56 (d , 1H), 6, 47 (d, 1H), 4,75-4,53 (c, 3H)
4,52-4,28 (c, 2H) , 4, 26 (m, 1H) , 3 ‘, 3( 5-3,29 (c, 2H) , 2,68 (s
3H),1,51 (d, 3H) , 1, 28- (d, 6H) ; 'MS (APCI). 357 (MH_ ); [ocJd
+19,4 (c 1,0, MeOH)
Příklad 46 l-(4-{4-[2-(lR-hydřoxyethyl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanon
Me
T.t. 150 -164 ‘ ’C; 1 H NMR (CDC13, 400 MHz)'δ 8,40 (d, 1H) ,
8,24 (d, 1H) , 6, 66 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,74- 4,52 (c, 3H) ,
4,51- -4,31 (c, 2H) , 4,29 (m, 1H) , 3,36 (dd, 2H)', 2,69 (S, 3H) ,
1,51 (d, 3H), 1,27 (d, 6H); MS (APCI) 357 (MH+ ); [a] d +21,8 (c
1,1, MeOH).
236
Přiklad 47
IR-(4-{4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl·]-2R, 6R-dimeťhylpiper’azin-l-yl}pyrimidin-2-yl) ethanol
Me
T.t. 168 -171 °C; :H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,27 (d, 1H),
8,23 (d, 1 H) , 6, 33 (d, 1H) , 6 , 30 (d, 1H), 4,78-4,69 (c, 2H),
4,68- -4,28- (c, 5H) , 3,83-3,69 (c, 2H) , , 3,54. (m, ΊΗ) , ' 1,53 (d,
3.H) , 1,52· (d, 3H) , 1,43-1,22 (c, 6H) \ ; MS (APCI) 359 (MH+) ;
fa] d- + 92,2 (c 0,5, MeOH). ;
Příklad 48
IR- (4—{4—[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin^4-yl]-2S, 6S-
-dimethylpiperazin-l-yl}pyriinidin-2-yl) ethanol
T.t. 168-178 °C; TH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,26 (d, 1H) ,
8,23 (d, 1H) , 6,32 (d, 1H) 9 a f A > (d, 1H), 4,78-4,68 (c, 2H),
4,65- •4,27 (c, 5H) , 3,82-3, 71 (C, 2H)„ '3,55 (m, 1'H) , 1,52 (d,
3H) , 1,51 (d, 3H) , 1,43-1, 20 (c, 6H) ; MS (APCI) 359 (MH+) ;
[a] D -32,4 (c 0,7, MeOH) .
237
Přiklad X-Ar1 R6 R7 \t.t. (°C) MS (MH+)
49 benzpxazol-2-yl (R) -Me. (S)-Me 354
50 benzothiazol-2-yl (R)-Me (S)-Me 370
51 oxazolo[4,5-ς]- pyridin-2-yl . (R)-Me (S) -Me v . 355
52, chinoxalin-2-yl (R)-Me H 351
53 chinoxalin-2-yl (S)-Me H 351
54 chinoxalin-2-yl (R)-Me (S)-Me 365
55 (4,6-dimethyl)- pyrimidin-2-yl H H . 132-133 315
56 (4,6-dimethyl)- (S)-Me H 329
pyrimidin-2-yl
57 (2,6-dimethyl)pyrimidin-2-yl H H 125/5-127 314
58 (2-hydroxymethyl)- pyrimidin-4-yl (S)-Me H 146-148 331
59 (2-hydroxymethyl)- pyrimidin-4-yl (R)-Me (S)-Me 168-171 345
60 (2-hydroxymethyl-6methyl)- pyrimidin-4-yl (S)-Me H 345
238
r, ·
Přiklad
X-Ar1
t.t.(°C) MS (MH+)
61 (4-hydroxymethyl-6-methyl)- 357
i pyrimidin-2-yl
62 (R)-[2-(1-hydroxyethyl)]pyrimidin- -4-yl 357
Příklad 63
1—{4—[4-(2-acetylpyrimidin-4-yl)-2R*,6S*-dimethylpiperazin-1-yljpyrimidin-2-yl}ethanon ~
Směs lřS-(4-{4-[2-(lR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl]-2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanolu (připraví se způsobem popsaným v příkladu 42, 1,05 g, 2,93 mmol) a oxidu manganičitého (5,15 g, 59,3 mmol) v dichlorethanu (28 ml) se zahřívá 7 h při teplotě zpětného toku a pak se zfiltruje přes Celit (za horká). Filtrát se zahustí a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (Flash 40M™, 5 % methanol/chloroform) se ve formě bílého tuhého produktu získá 0,67 g (64 %) titulní sloučeniny. T.t. >235·°C (za rozkladu); 4H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,42 (d, 1H) , 8,41 (d, 1H) , 6,68 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 4,81-4,36 (c, 4H), 3,39 (dd, 2H) , 2,69 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,29 (d, 6H); MS (APCI) 355 (MH+) .
239
Příklad 64 .
lR-{4-[4-(4-hydróxýmethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-3R, 5S-dimethylpiperazin-1-y1]pyrimidin-2-y1}ethanol
Stupeň A: lR-{4-[4-(terc-butoxykarbonylamino-terc-butoxykarbonyliminomethyl)-3R,5S-dimethylpípérazin-l-yl]pyrimidin-2yl}ethyl-butyrát. Ke směsi lR-['4-(3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl)-pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrátu (připraví se způsobem popsaným v přípravě 3, 10 g, 32,7..mmol) , N, Ν'-bis (tercbutoxykarbonyl )thiomočoviny (8,6 g, 32,7 mmol; Synth.Commun. 1993, 23, 1443) a triethylaminu (9,0 ml, 65,4 mmol) v dimethylformamidu (110) ml se při 0 °C přidá chlorid rtuťnatý (9,8 g, 36,0 mmol). Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, zředí se ethyl-acetátem a promyje se vodou (3 x) a solným roztokem (1 x). Organická fáze se vysuší síranem sodným.,:, zfiltruje se a odpařením se získá ve formě žluté pěny 17,9 g (100 %) sloučeniny podle příkladu 64 stupně
A. JH NMR (CDC :i3, '300 MHz) δ 9,61 (s, 1H) , 8,19 ; (d, 1H) , 6, 37
(d, 1H) , 5, 66 •(q, 1H), 4,51-4,14 (c, 4H) , 3,36- 3,23 (c, 2H) ,
2,37 (t, 2H) ,. 1,'7 5-1,60 (c, 2H), 1,55 (d. 3H) , Ί _ 4 Q — f (S, 9H) ,
1,46 (s, 9H) , 1,28 (d, 3H), 1,26 (d, 3H) , 0, 94 (t, 3H) ; MS
(APCI) 549 (MH+) .
Stupeň B: IR-[4-(4-karbamimidoyl-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrát-trifluoracetát. Směs lR-{4[4-(terc-butoxykarbonylamino-terc-butoxykarbony1-iminomethyl)240
3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrátu (připraví se způsobem podle příkladu 64 stupně A, 17,9 g, 32,7 mmol) ve směsi dichlormethan/kyselina trifluoroctová (300.ml) v poměru 3 : se míchá přes noc při teplotě místnosti .a zahuštěním se ve formě oleje získá.~36 g titulní sloučeniny podle příkladu 64 stupně B, kde získaný produkt se přímo použije k dalšímu zpracování. _ XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,24 (ď, 1H) , 7,25 (d, 1H) , '5,'69 (q, lHj , 4,19-4,10 (c, 4H) , 3,79-3,42 .(c, 2H) , 2,45 (t, 2H) , 1,67-1,45 (c, 2H) ,
1,63 (d, 3H), -1-, 32-1,25 (c; 6H) , 0,95 (t, 3H);'MS (APCI) 349 . (MH+) .
Stupeň G.:· TR-{4,r [4-(4-methoxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl) -3R,5S-dimethýlpipérazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol Přídavkem kovového .sodíku (3,8 g, 160 mmol) k isopropanolu (160 ml) a zahříváním při teplotě zpětného toku až do rozpuštění se připra-ví isopropoxi-d sodný -1 mol/1. K roztoku isopropoxidu sodného/isopropanolu zahřívanému na teplotu .zpětného toku přidá IR-[4-(4-karbamimidoyl-3R,5S-dimethyl-piperazin-l-ylj pyrímídin-2-yl]ethyl-butyrát-trifluoracetátu (připraví se způsobem podle příkladu .64 stupeň -B, teoreticky 32,7. mmol) a za 1 h l-metho.xypentan-2,4-dion (21,2 g, 163 mmol; J.Am. Chem. Soc. 1944, 22, ,2092). Za 12 h se přidá další podíl isopropoxidu·sodného (1 mol/1 v isopropanolu, 65 ml, 65 mmol). Reakční směs se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku, pak se ochladí na teplotu místnosti a zředí se vodou (100 ml). Potom.se přidá hydrát hydroxidu lithného .(6,9 g,. 163 mmol) ..a směs se míchá 3 hodiny, zahustí se a extrahuje se směsí 10 % isopropanol/chloroform (3 x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se, odpaří se a přečištěním rychlou chromatografii na sloupci (1—>2,5 % methanol/chloroform) se získá 10,5 g (87 %, 2 stupně) titulní sloučeniny podle příkladu 64 stupně C ve formě žlutého tuhého ··♦ • ·;
241
produktu. XH NMR (CDC13, 4Ό0 MHz) δ • 8,18 (d, 1H) , 6, 54 (s, 1H) ,
6,4 3 (d, 1H), 5,00-4,94 (o, 2H) , 4, 69 (m, 1H), 4,37 -4,34 (c, .
2H) , 4,33 (s, 2H), 3,45-(s, 3H) , 3/ 29-3,23 (c, 2H) , 2,33 (s,
3H) , 1,51 (d, 3H),. 1,2.0. (s, 6H) ; MS (APCI) 373 (mh+: ) .
-'••Stupeň .D:· lR-{4-[.4-, (4-hydr.oxymethyl-6-methylpyriinidin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l+yl]pyrimidin-^-yl}ethanol.
K roztoku lR-{4-[4-(4-’methoxymethyl-6-methylpyrimiřiin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}éthanolu (připraví se způsobem podle příkladu 64, stupně C, 8,0 g, 2Í,5 mmol) v dichlormethanu (150 ml) se při 0 °C přidá bromid boritý (1 mol/1 v dichlormethanu, 64,3 ml, 64, 3 mmol). Získaná'směs' sé míchá'· přes''noc za ohřevu na teplotu místnosti a pak se reakce přeruší'opatrným zalitím nasyceným, vodným' ’ hydrogenuhličitanem sodným. Vrstvy se oddělí a vodná fáze sé extrahuje směsí .10 .% isopropanol/chloroform (3 x) . Spojené ..........organické -extrakty se promyjí solným roztokem (1 x),vysuší se síranem sodným, zfiltruji se a odpaří se. Získaný tuhý zbytek + .,-se-..zahřívá s ethyl-ácetátem při teplotě zpětného toku a··· •zfiltruje se (za · horka) ·.-· Tento-postup-se zopakuje a spojené filtráty se zahustí na co’nejmenší objem. Po ponechání přes ... noc se tuhý podíl triolově hnědého vzhledu odfiltruje. .Filtrát se opět ponechá přes noc. v klidu při teplotě místnosti'a- získá se další podíl požadovaného produktu, a celkem se tak-získá ve formě tuhého produktu .tříslově hnědého vzhledu 6,0 g (78 %)
titulní s loučeniny. T.t.' 149-151 °C; 4Η NMR (CDCI3, 400 MHz) δ
8> 19 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,02-4,96 (c, 2H),
4,71 (q« 1H), 4,53 (s, 2H), 4,50- •4,23 (c, 2H), 3,31-3,25 (c,
2H) , 2,33 (s, 3H), 1,51 (d, 3H), 1,23 (s, 6H); MS (APCI) 359
(MH+) ; [oc]D + 18,9 (c 1,1, MeOH).
Příklady 65 až 74
242
Sloučeniny podle příkladu 65 až 7.4 se připraví z vhodných výchozích složek způsobem analogickým .způsobu popsanému v příkladu 64.
Příklad 65 (R)_-l-{4- [.4- (47-hydroxymethyl-6.-methylpyrimidin-.2-yl)
-piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol
T.t. 139-140
Ή NMR
4,71 (m, (CDC13,
1H) ,
1H).,
6,41 (d, 1H) , 6,37 (s,
4,54 (s, 2H), 4,32
4H).,.
3,78-3,68 (c,
4H ),...3,65 (br.. s,.......
3H); MS (TS) +21, 6 (c .2,0, MeOH) .
Příklad 66 lR-{4- [4- (4., 6-dimethylpyrimidin-2-yl) -3R,.5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl·}ethanol
T.t. 141,5-142,5 °C; XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,17 (d,
1H), 6,43 (d, 1H), 6,28 (s, 1H) , 5,03-4,97 (c, 2H) , 4,70 (q,' 1H), 4,44-4,18 (c, 2H) , 3,32-3,20 (c, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,50 '··
(d, 3H), 1,20 (d, 6H); MS (APCI)-343 (MH+) ; · [oc] D +19,2 (c 1,1,
MeOH). · ·
Příklad 67 lR-{4- [4- (4-methoxymethyl-6+inethylpyrimidin-2-.yl) -3R, 5S-dimethylpípeřaziň-l-yÍlpyri'midi’n-2-yÍ}'eťhanol· ;-·
-/.Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,. 18 (d, 1H),.;,6,55 (s, 1H)., 6,43
(d, 1H) , 5,02-4,93 (c, 2H), 4,69 (m, 1H) , 4,43-4,20 (c, 2H),
4,36 (d, 1H), 4,33 (s,.2H), 3,46 (s, 3H) , 3,30-3,21 (Q, 2H),
2,34 ,(s.,. 3H) ,..1, 51 (d, 3H) , -1,-2-0..... (d, 6H) ;--MS (APCI). - 37 3 (MH4) ;
fec] d + 16 ,0 (c 0,9, MeOH).
Přiklad 68 ...... ..... ........................
lR-{4-[4-(4-hydroxymethyl-6-méthylpyrimidin-2-yl)-3R-methylpiperazin-l-yl ] pyrimídin-2-yl}ethanól.....
NMR (CDC13, 4 0.0 MHz) δ 8,17 (d, 1H) , 6,36 (d, 1H),’6,32 (s, 1H) , 4,98 (m, 1H), 4,69 (q, 1H), 4,58 (dt, 1H) , 4,51 (s,
2H), 4,37-4,11 (c, 3H), 3,62 (br s, 1H), 3,48-3,36 (c, 2H),
3,18 (td, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,49 (d, 3H), 1,17 (s, 3H); MS
244
(APCI) 359 (MH+) ; [a]D -40,6 (o 1,0, MeOH).
Přiklad 69 · lR-{4-[4-(4-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-3S-methylpiperazin-l-ýl] pyrimidih-2-yl}ethanol
7H NMR (CDCls, 400 MHz) δ 8,17 (d,· 1H) , 6,36 (d, 1H) , 6,33 (s, 1H) , · 4,99 (m, 1H) , 4 , 69 (q, ΙΕ) , .'.4,58 (m,. 1H) , - 4,52 (.s,
2H), 4,40-4,11 (c, 3H), 3,60 (br s,. 1H), 3, 45-3,34. (c, 2H), 3,19 (td, 1H) ,' 2,32 (s, 3H) , 1,49 (d, 3H) , 1,16 (s, 3H) ; MS (APCI) 359 -(MH+) ;.....[CX] D +68,1 (c.....0,7,......MeOH) . -.....-..................
Přiklad R11
R7 R6 t.t. (°C) MS (MH+)
70 H OH 3Ř-Me 5S-Me 331
71 Me OH. 3R-Me 5S-Me 231-232 345
72 Ph OH ' ,3R-Me 5S-Me 407
73 Me ethoxymethyl 3R-Me 5S-Me 387
74 Me ethoxymethyl 2R-Me 6S-Me 106-108 387
Přiklad 75 (R)-5-[2-(l-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-l-methyl-2245 • · · · · · ·· · ·· ····
-chinoxalin-2-yl-l, 2,4,5,6, 7-hexahydropyrazolo [4.., 3-c] pyridin-3-on . .
Stupeň A: Terc-butylester 3-oxo-2-chinoxalin-2-yl-1,2,3,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny. K roztoku 1-t.erc-butylesteru, 3-ethylesteru . 4-oxopiperidin-l,3-dikarboxylové kyseliny (500 mg, 1,8.4 mmol; Tetrahedron 1994, 50, 515) v toluenu (10 ml) se přidá chinoxalin-2-yl-hydrazin (295 mg, 1,85 mmol; Heterocycles 1985, 23, 2603). Získaná směs' se míchá přes noc při teplotě zpětného toku, ochladí se teplotu místnosti a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (.25^75 % ethylacetát/hexany) se získá ve formě světle oranžové tuhé hmoty 600 mg (89 %) titulní sloučeniny podle příkladu 75 stupně A. 1H NMR (CDCI3, .250 MHz, směs tautomerů v poměru 5:1) δ 11,94 (br s, C,83H), 10,16 (s, 0,17H), 9,57 (s, 0, 83H) ,_ 8,13 (dd, 1H), 7,91-7,69 (c, 3H) , 4,45 (s, 1,·66Η)., 4,33 (s, 0,34H), 3, 79-3,72 (c, 2H), 2,82-2,72 (c, 2H) ,. 1,52 (s, 9H) ; MS (APCI) 368 (MH+) . ' ’· ·
Stupeň B: Terc-butylester l-methyl-3-oxo-2-chinoxalin-2-yl-l, 2,3,4,6, 7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny. K roztoku terc-butylesteru 3-oxo-2-chinoxalin-2ryl-l,2,3,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny (připraví se způsobem popsaným v příkladu 75 stupni A, 250 mg, 0,68 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se při' 0 °C v atmosféře dusíku přidá hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 41 mg..,_l,02 mmol) . Za 10 minut se přidá jodmethan (51 pl, 0,82 mmol). Směs se míchá 2 h při 0
246 °C, pak se reakce přeruší zalitím nasyceným vodným . hydrogenuhličitanem sodným, a směs se extrahuje ethyl-acetátem (4 x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se, odpaří se a přečištěním, .rychlou chromatografií na sloupci (40 %. ethyl-acetát/hexariy) sé ve.formě žluté pěny získá 164; mg (63 .%) titulní sloučeniny-podle příkladu .75 stupně Β. ΤΗ NMR (CDC13, 250 MHz) δ 9,71 (s, 1H) , 8,15 (dd, 1H)., 8,02 (m, IHj , 7,80-7,70 (c, 2H) , 4,29 (s, 2H) , 4,14 (t, 2H) , 3,79 (s,.3H), 2,72-2,67 (c, -2H) , 1,-50 (s, 9H) ; MS· (APCI) 382 (MH+) . ..... . .
Stupeň C: l-methyl-2-chinoxalin-2-yl-l, 2,3,4,6, 7-hexahydropyrazo.lo [4,3-c] pyridin-3-on-hy.d.rochlorid. K .roztoku terc-butylesteru l-methyl-3-oxo-2-chinoxálin-2-yl-l, 2,3,4,6, 7-hexahydropyrazolo [-4,3-c] pyridin-5karboxylové kyseliny (připraví se způsobem podle příkladu 75, stupně B, 279 mg, 0,73 mmol) v methanolu. (6 ml) se přidá chlorovodík (5,85 mol/1 v methanolu, 1,25 ml, 7,3 mmol). Získaná směs se..., zahřívá ' 30 min při 60 °C, ochladí se na teplotu místnosti a zahuštěním se získá. 249 mg (více.než 100 %) titulní sloučeniny podle příkladu 75 stupně C ve formě tmavě červení tuhé hmoty. 1H NMR (CD3OD, 250’MHz) δ 9,45 (s, 1H) , 8,13 (dd, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,91-7,83 (c, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,64 (t, ,2H) , 3,56 (s, 3H), 3,12 (t, 2H); MS (APCI) 282 (MH+) .
Stupeň D: (R)-l-[4-(l-methyl-3-oxo-2-chinoxalin-2-yl-1,2,3,4,6,7-hexahydrOpyrazolO [4,3-c]pyridin-5-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrát. K míchanému roztoku l-methyl-2-chinoxalin-2-yl-l,2,3,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on-hydrochloridu (připraví se způsobem podle příkladu 75 stupně C, 175 mg, 0,55 mmol) a (R)-1-(4-chlorpyrimidin-2-yl)-ethyl-butyrátu (připraví se způsobem popsaným v přípravě 7,
247 ·♦ ····
126 mg, 0,55 mmol) v isopropanolu (6 ml)se,přidá triethylamin (230 μΐ, 1,66 mmol) .; Získaná směs se zahřívá .přes. noc..při teplotě zpětného toku,, -ochladí se na teplotu místnosti, a odpaří se. Zbytek se zředí nasyceným vodným . .
hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje+se.chloroformem (3 x). Spojené organické extrakty, se vysuší ..„síranem „sodným,.·, zfiltruj i se, odpaří se a přečištěním rychlou chromatografií.na sloupci (1,5 % methanol/chloroform) se získá.ve formě, žlutého oleje 248 mg (95 %) titulní sloučeniny podle příkladu 75 stupně D.
XH NMR (CDC13, 250 MHz) δ 9,70 (s, 1H),..8,29 (d, 1H) , 8,15' (dd, 1H), 8,03 (m, 1H),- 7,82-7,70 (c, 2H), 6,48 (d, 1H), 5,72 (q, 1H) , 4,36 (s,· 2H) ,.. .4,35-4,15 (c, 2H) , 3,42 (s,.3H), 2,77-2,82 (c,. 2H) , 2,43 (t, 2H) , 1, 79-1, 60 (c, . 2H) ,, 1, 61 (d,„ 3H) ; MS .(APCI) 474 (MH+) . ..·· ..... .
Stupeň E: (R)-5-[2-(1-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-1-methyl-2--chinoxalin-2-yl-r,'2,3,4,6, 7-hexáhydropyrazolo[4,.3-c] pyridin-3-on. K roztoku (R)-1-[4-(l-methyl-3-oxo-2-chinoxalin-.2-yl-l.„2, 3,’4,,6,'7-hexahydropyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrátu- (připraví se způsobem: podle příkladu 7 5 s.uupně D,. 248 mg, 0,52 mmol.). . ve směsi methanol./tetrahydrofuran v poměru 5:2 (7 ml) se přidá uhličitan draselný (218 mg, 1,57 mmol). Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se odpaří. Zbytek se zředí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se chloroformem (3 x). Spojené organické.extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se, odpaří se a přečištěním rychlou chromatografií (1,5—>3 % .methanol/chloroform) se ve formě bílé tuihé hmoty získá 150 mg (71 %) titulní sloučeniny. T.t. 217219 °C (za rozkladu); 3H NMR (CDC13, 250 MHz) δ 9,66 (s, 1H) ,
8,25 (d, 1H) , θ, 12 (dd, 1H) , 7,99 (m, 1H), 7,68-7,78 (c, 2H),
6,47 (d, 1H) , 4, 72 (1/ 12H) , 4,32 (s, 2H), 4,19-4,14 (c, 2H),
3,41 (s, 3H) , 2, 80 (t, 2H) , 1,51 (d, 3H); MS (APCI) 404 (MH+) ;
248
• • toto «· ··
'· · • to • • • • · • ·
• to • • • • · to
•
• to. • • • • · to
• toto • •to ·· • • · ·· · ·
[a]D +13,4 (c 1,5, CHC13·) .
Přiklad 7 6 a 7'7- ά
Sloučeniny podle příkladů 76. a 77 sepřipraví z vhodných ·,·;_ výchozích složek· způsobem'-obdobným způsobu popsanému ? ·-v příkladu 7 5. ' ’ .
Příklad A · R33 B ..·. · t.o (°C) . MS (MH’)
76 N-Me benzothiazol-2-yl CO 17 6-178' 409
77 .- CO . chinoxalin-2-yl - N-Me 201-204 (za 404
rozkl.)
Příklad 78 . — · · +::.7+/ . ů (R) -6-chlor-l'- [2-:- ( 2-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl-] spíro[chroman-2,4'-pipeřidin] -4-on '' ' ?·
Stupeň A: β-chlorspiro[chroman-2, 4'-piperidin]-4-on-hydrochlorid. K roztoku l'-benzyl-6-chlorspiro[chroman-2,4'-piperidin]-4-on (300 mg, 0,88 mmol, Chem.Pharm.Bull. 1981,
29, 3494) v acetonu (5 ml) se při 0 °C přidá
1-chlorethylchlorformiát (0,29 ml, ,64 mmol). Získaná směs se
Φφ •
φ φ
φ φφφφ
249
• φ Φ ΦΦ • φφφ • • • φ
• • Φ Φ
• Φ • φ φ
• Φ ΦΦΦ φφ •
·· φ* φ φ φ ohřeje na teplotu místnosti, míchá se přes noc a zahustí. Přečištěním zbytku rychlou ^chromatografií na sloupci (10—>20 % ethyl-acetát/hexany) se získá jako meziprodukt karbamát, který se zahřívá 1 h při teplotě·zpětného toku v methanolu.· .Odpařením reakční směsi se ve formě bezbarvé tuhé hmoty získá 1.4 9 mg (59 %) .titulní- sloučeniny· podle ..příkladu /7B-' stupně-A. 'ΧΗ·
NMR (CD3OD, 250 MHz) δ 7) 77' (d,’1H), 7,58 (dd, 1H) , 7,15 (d,
1H), 3,33 (nezřetelný., 4H) , 2,90 (s,.2H), 2,46-2/20.. (c, 2H) , 2’,04-l,81 (c, 2H); MS (APCI) 252, 254: (MH+) .·
Stupeň B: (R) -1'-[2- (1-butyryloxyethyl)pyrimidin-4-yl]-6-chlorspiro [chřoman-2,4'-píperidin]i-4-on. Kroztoku
6-chlorspiro [chroman-2,4'-piperidin] -4-on-hydrbchlof iďu .(připraví se způsobem popsaným v příkladu 78 stupni A, 175 mg, 0,61 mmol) v isopropanolu (5 ml) se přidá. (R)-1- (.4-chlorpyrimidin-2-yl)ethyl-butyrátu (připraví se způsobem popsaným v-přípravě 7, 160 mg, 0,70 mmol) a- potom triethylamin (0,29 ml, 2,1 mmol). Získaná směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě zpětného toku, zahustí se a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (1 % methanol/chloroform) se ve formě.žlutého oleje~ získá 270 mg (100 %) titulní sloučeniny podle příkladu 78 stupně B. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,19 (d, 1H),-7,83 (d, 1H) , 7,44 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,64 (q, 1H) , 4,18 (app s, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,72 (s, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,10 (d, 2H), 1,71-1,60 (c, ,4H), 1,55 (d, 3H) , 0,94 (t, 3H) ; MS (APCI) 444, 446 (MH+) ....
Stupeň C: (R)-6-chlor-l'-[2-(1-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl] spiro [chroman-2,4'-piperidin]-4-on. Směs’ (R)-1'- [2-(1-butyryloxyethyl)pyrimidin-4-yl]-6-chlorspiro[chroman-2,4'-piperidin]-4-onu (připraví sezpůsobem popsaným v příkladu 78 stupni B, 270 mg, 0,61 mmol) a hydrátu hydroxidu lithného (80
mg,. 1,83 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/methanol./voda v poměru
250
9 99 9999
99 9 9 9
• • · 9
9 4 · 9 9
• 9 · 9
999 9· ·
• 9 49
9 9 9
9 9 • 99 9 • · 9 •9 9999 organická rozpouštědla odpaří.azzbytek se extrahuje ... chloroformem (4 x) . Spojené organické extrakty se vyys.uší, síranem sodným, zfiltrují se, odpaří se ,„a přečištěním·, rychlou chromatografií na sloupci (ethyl-acezárú sc ve -formě- _.
červenavé .pěny získá 41 mg (18 %) titulní sloučeniny. 1H NMR. (CDC13, 30.0 MHz) δ 8,19 (d, 1.H) , '7,82'(d, 1H) , 7,44 .(dd, 1H) ,
6,96 (d, 1H), 6,40 (d, 1H) , -4,65 (q, 1H) , 4,20 '(app s, 2H) , 3,42-3,32 (c, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,14 (d, 2H) , 1, 67 (td, 2H) , 1,48 (d, 3H)-; MS (APCI) 374, 37.6 . (MH+) ; [a]D +12,6 (c 0,5,
MeOH).
Příklady 79 až 85
Sloučeniny podle příkladů 79 a 85 se připraví z vhodných výchozích složek způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 7.8.
79 6 —Ph H ch2 402
80 6-Ph . H CHOH 418
81 6-Ph H CO 416
82 6-OMe H CO 156,5-157,5 37 0.
83 7-Br H CO 418,420
84 5-Cl 6-C1 CO 408,410
85 6-OMe 7-OMe CO 400
Přiklad 86 pyrimidin-7-yl)pyrimidin-2-yl ]ethanol
•• • Stupeň A: 7-benzy.l-2-methyl-5, 6, 7,8-tetrahydro-3H-pyrido [3,4-d] pyrimidin-4-on. .. Přídavkem kovového sodíku (5,7 g, -247 mmol) k absoultnímu ethanolu (141 ml) se připraví roztok ethoxidu sodného v ethanolu. .Po rozpuštění veškerého -kovového sodíků se přidá ethyl-1—be.nzyl-3-oxo-piperidin- karboxylát-hydrochlorid (21· g,' 70,5. mmol) a potom acetamidin-hydrochlorid (13,3 g, 141.. mmol) . Získaná směs se pak zahřívá za míchání 1 h při teplotě .zpětného toku, pak se ochladí na teplotu -místnosti a zahustí se. Zbytek se rozpustiv nejmenším možném množství vody a hodnota pH se upraví na asi 7 ledovou kyselinou octovou. Vzniklá žlutá.sraženina se odfiltruje, promyje se vodou '(3 x) , suší se vzduchem 2 hodiny, pak .se suší ve vakuu .přes noc a- ve formě žlutého tuhého produktu se tak.získá 17,1.g (95 %) titulní, sloučeniny podle příkladu 38 stupně A. NMR (CDC13,‘ 250 MHz) δ 7,-35-7,25 (c, -5H) , 3,70 (s,- 2H), 3,42. (s„ 2H) , . 2, 73-2, 64 (c, 2H) , 2,64-2,60 (c, 2H) , 2,41 (s, 3H); MS (APCI)' 256 (MH+) - '
Stupeň B: 7-bénzyl-4-chlor-2-methyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin. 7-benzyl-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on (připraví se způsobem popsaným v příkladu 86 stupni A, 17,1 g, 67,0 mmol) se suspenduje.
v oxichloridu fosforu (66 ml, 335 mmol). Získaná směs se míchá při teplotě, zpětného toku 1 h, pak se ochladí na teplotu místnosti a pak se odpaří s toluenem. Zbytek se opatrně zředí
252 směsí led/voda/chloroform a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se -exiřraii u j e-chio rc f o rmem (□''xý-a; spojeně orga-nické extrakty se promyjí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (1 x) a vodou (1 x), vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a odpařením se ve formě hnědého .oleje .získá titulní sloučenina podle přík.ladu ,8 6 stupně. B, která se použije y dalším stupni bez dalšího čištění. XH NMR (CDCi3, 250 MHz) δ 7,36-7,23 (c, 5H) , 3',73 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,63 (app s, 4H) , 2)36 (s, 3H) ; MS (APCI)274, 276 (MH+) . ' .Stupeň C: 7-benzyl-2-methyl-4-fenyl-5,8-dihydro-6H-pyrido-.[3,4-d] pyrimidin . K·· suspenzi. 1,4-dif enylf osf rnbutanu (1, 43 g, 3,35 mmol) v toluenu (50 ml) se přidá' bis(benzonitril)palladium(II)chlorid (1,28 g, 3/35 mmol). Získaná směs se míchá 25 -min při teplotě místnosti a pak se· přidá k suspenzi 7-benzyl-4-chlor-2-methyl-5,8-dihydro-6H-pyrido [-3, 4-d] pyrimidinu (připraví se způsobem podle'příkladu 86 stupně B, s předpokládanými 67,0 mmol) a kyseliny fenylborité (10,.6 g, 87,1 mmol) ve směsi absolutního ethanolu -'(4 0. ml)'-/ toluenu· (175 ml) , a vodného uhličitanů sodného 2 mol/í (33,5 ml). Tato směs se míchá za zahřívání při teplotě .zpětného toku 6,5 h, pak se ochladí na teplotu místnosti a míchá ae ~2,5 dne a.pak se zfiltruje přes vrstvu Celitu. Filtrát se zahustí a zbytek se, zředí, vodou a extrahuje se chloroformem (3 x). Spojené.organické extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se, odpaří se a přečištěním rychlou chromatografií ná sloupci (45->50 % ethyl-acetát/héxany) se ve formě žlutého oleje získá'16,5 g (78* %, ve dvóu stupních) titulní sloučeniny podle příkladu 86 stupně C. 7Η NMR (CDC13, 250 MHz) δ 7,57-7,54 (c, 2Ή) , 7,48-7,24 (c, 8H), 3,71 (app s, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,71-2,67 (c, 2H), 2,69 (s, 3H); MS (APCI) 316 (MH+) .
253
,., , — S tupeň-D :ΐ—2 - me i_ h y 1’ - 4 -1 en ýl - 5, 8 - d fh y d r o - 6 H - p y r ícl o [3,4-d]pyrimidin- Přídavkem chlorovodíku (1,9.mol/1 v methanolu,· 31,1 ml, 51,1 mmol) k.roztoku 7-benzyl-2-methyl-4-fenyl-5, 8-dihydro-6H-pyriclo,i3.,.4-d] pyrimidin (připraví se .způsobem popsaným , v příkladu..,, .8 6 stupni. C„ 16, 5 -.g 52,2. mmol) ..
v methanolu (75-ml) se in šitu připraví 7-benzyl-2-methyl-4-fenyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-hydrochloridu- Po 10 minutách míchání při teplotě místnosti vznikne sraženina, a přidá se dalšípodil methanolu (100 ml) aby vznikl homogenní roztok. K-této, směsi se pak přidá, kaše 10% palladia: na .uhlíku (3,3 ,g, 20., % hmotn..) v methanolu ;a potom amoniumrformiát - (16,5.. g, 261. mmol) . -Získaná směs se míchá 5 h při . teplotě zpětného toku, pak se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se přes -Celit. Filtrát se odpaří, zředí s;e nasyceným vodným.· hydrogenuhličitanem sodným a. extrahuje se chloroformem (3 x).
Spojené organické- extrakty se vysuší síranem sodným,-zfiltruji se, odpaří se a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (3 .% methanol/chloroform + 1 % hydroxidu amonného) · se ve formě špinavě. bílé tuhé hmoty získá 6, 7-· g (5-7 %) titulní sloučeniny .podle pří kladu - 8 6, stupně D a . ve... f ormě , žlutého gumovitého produktu 2,4 g (19 .%) 7-formyl-2-methyl-4-fenyl-5,8-dihydro-6H-pyrido.[3,4rd] pyrimidinu. Zpracováním 7-formylovaného . .vedlejšího produktu,, s methanolickým,chlorovodíkem při teplotě., místnosti přes noc a s následuj ícim·, zpracováním s vodou a chromatografií na sloupci se získá dalších 1,4 g (12 %) titulní sloučeniny podle příkladu 86 stupně D. NMR.(CDC13, 250 MHz) 5 7,55-7,40 (c, 2H),.4,09 (s, 2H) , 3,05 (t,'2H), 2,75 (t, 2H), 2,79 (s, 3H); MS (APCI) 226 (MH+) .
Stupeň E: (R)-1-[4-(2-methyl-4-fenyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrát.
K roztoku 2-raethyl-4-fenyl-5,8-dihydro-6H-pyrido-
254 [3,4-d]pyrimidinu (připraví se způsobem popsaným v.příkladu 86 -st-upn-i—STST-gTT-gůyč-^mmoT) VTs op r op a n o 1-u -'(-12 5 ml) se přidá (R)-1-(4-chlorpyrimidin-2-yl)ethyl-butyráť (připraví se způsobem popsaným v přípravě 7, 6,8 g,· - 30:-.mmol) a potom triethylamin (12,5- ml, 89,9 mmol)..'· -Získaná- směs se míchá při teplotě zpětného toku. 8 h, přes.se nechá- vystydnout na teplotu místnosti a odpaří se. Zbytek se_.zředí'nasyceniým vodným · hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje-se ethyl-acetátem (3 x) . Spojené organické- extrakty se- vysuší síranem sodným, zfiltrují se, odpaří se a přečištěním rychlou chromatografií na.sloupci (2.% methanol/ethyl-acetát) se ve formě žlutého- oleje.získá 11,0 ..(88 %.) titulní ^sloučeniny/podle .přikladu -86, stupně E. :H NMR (CDC1'3, 250 MHz) δ 8,28 (d, 1H) , 7,62-7,40 (c,'
5H) , .6, 45 (d, 1H) , 5,69 (q. 1H) , 4,78 (s,. 2H) , 3,93 (app s,
2H) , 2-, 95 (t, 2H ) , ' 2,77 (s, 3H),, 2,4 0 (t, 2H) ,· 1,77-1, 63 (c,
2H), 1, 60 (d, 3H) , 0,98 (t, 3H); MS (APCI] 1 418 (MH+) .
Stupeň F: (R)-1-[4-(2-methyl-4-fenyl-5,8-dihydro-6H-py.rido [3, 4-d..] pyrimidin-7-yl)'pyrimidin-2-yl] ethanol. K roztoku (R)-1-[4-(2-methyl-4-fenyl-5,8-dihydřo-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl·)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrátu (připraví se způsobem' popsaným v příkladu 86 stupni E, 11,0 g, 26,4 mmol) v dioxanu' (13. ml) -se- přidá koncentrovaná-..kyselina .chlorovodíková · (22 ml, -264 mmol) . Směs -se.-míchá při teplotě místnost-i přes noc, pak se ochladí'· na 0 ,OC; zneutralizu j e se pomalým přídavkem vodného hydroxidu sodného. 6 mol/1.a .
extrahuje se ethyl-acetátem (.4 x) .-.‘Spojené.· organické extrakty . se vysuší síranem sodným, zfiltrují se, odpaří se a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (2—>5%methanol/ethyl-acetát) se získá olej jehož triturací s hexany se ve formě bílého tuhého produktu získá 8,0 g (88 %) titulní sloučeniny. T.t. 114-116 °C; 4H NMR (CD3OD, 250 MHz) δ 8,26 (d, 1H), 7,62-7,47 (c, 5H), 6,52 (d, 1H), 4,79 (s, 2H) , 4,66 (q, ·· ····
255
1H) , 4,24 (br s, 1H) , 3, 90-3,80 (c, 2H) , .7,95 (t, 2H)·, 2,70 —3)7“MS“(APCT )~34'8’'(MH+ )> ýa] D. +15,6 (c 1,0,. MeOH) . - - ’*
..Příklady 87 až 100 - .1* - / ’ .
Sloučeniny podle příkladů 87 až. 100.se připraví· z·vhodných výchozích'složek způsobem'obdobným způsobu popsanému v příkladu -86. '* 1
Příklac R36 r37 t.t· (°C) MS (MH+)
87 H Ph . 72-74' .. ·.-· 334
88 Ph ··· H -·. · · i- -r- -' 334'
89 Ph - : - •Et-·· ·*.·· · ><«·· 3 62-
90 Ph- . NH2 225-238 (rozklad) 34 9 ·
91 Ph . Ph 73-75·' . ·.;· - 410 .
92 -Ph 1 ,· 4-pyridyl 411
93 (4-OMe)Ph Me 62-64 . . .-····. - 37 8
94 (4-F) Ph Me 55-58 : 366
95 (4-Cl) Ph). Η'' ' * 3687,370 :
96 OMe Me . - 302
97 OPh Me 156-158 364
98 SPh Me 103-105 380
99 N-indolyl Me 128-131 . 389
100 NMe2 Et 329
• · ’ · • ·
··· ·*· β 6 · « · ··· ·
256
-Ρř-lA-l·áa-mruí--” . Γ’7.> ' ..... , , {4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dime'thylpiperazin-1-yl}-(2-fenyl-7,8-diHydro-5H-pyrido[4,3-d]pyřimidin-5-yl)methanon Ve ' 9 : '
OH
-Stupeň A: terc-butylestér 4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny. Směs monoHydrátu 4-piperidon-hydrochloridu (9,22 g, 60 mmol) a di-teřc-butyídíkarbonátu (10, 9 g., 50 mmol) ve směsi díchlormethan/nasycený vodný hydrogenuhličiíťan· sodný v poměru 1:1(100 ml) se míchá 15,5 h při teplotě místnosti. Vrstvy se pak oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem (3 x). Spojené organické extrakty se promyjí vodnou 1 N kyselinou fosforečnou (3 x), vysuší se síranem sodným a odpařením se získá.10,0 (100%) titulní sloučeniny podle'příkladu 101 stupně A ve formě bílého' tuhého produktu. 1H NMR’ (CDClš, 400 MHz) δ 3,70 (t, 4H) , 2,42 (t, 4H) , 1,47 (s, 9H).'
Stupeň B: terc-butylester 3-dimethylaminomethylen-4-‘ -oxopiperídin-i-karboxylóvé kyseliny.' K roztoku' tercbutylesteru 4-óxopiperidin-l-karboxylové'kyseliny (připraví se způsobem popsaným v příkladu 101 stupni A, 4,0 g, 20,0 mmol) v‘dimethylformamidu (40 ml) se přidá terc-buťoxybis(dimethylamino)methan (4,35 ml, 22 mmol). Získaná směs se zahřívá 15 hodin při teplotě zpětného toku, zředí se vodou a extrahuje se ethyl-acetátem (5 x). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (3 x) a solným roztokem (1 x), vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a odpařením se získá 3,64 g (72 %) titulní sloučeniny podle příkladu 101 stupně B ve formě
•v ·* • « « « • * ♦ • · 9 <· ····
257 hnědého oleje, kde produkt.je dostatečně čistýk-jeho použiti . -v”náršTědújiúTrr^tuphiT^H^NMR'(CDC13, 400 MHz)’ δ 7, 47 (s~, 1H) ,-' ”
4,53 (s, 2H), 3,58 (t, . ;4H).; <3, 09 (s, 6H) , 2, 43 .. (t, 2H) , 1,46 (s, 9H) ; MS (APCI) 255 (MH+).. . ..... C- . ’ τ Stupeň C:. terc-butylester 2-f enyl-7 ,-8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny. Směs terc-butylesteru
3-dimethylaminomethylen-4-oxopiperidin-l-karboxylově kyseliny (připraví se způsobem popsaným v příkladu 101 stupni B, 509 mg, 2,0 mmol), benzamidin-hydrochloridu hydrátu (470 mg, 3,0 mmol) a ethoxidu -sodného .(1-mol/1 v-ethanolu, -6, 0 ml,. 6-, 0 unmol) v. absolutním ethanolu -(4 ml) se zahřívá při.'teplotě zpětného toku asi'3dny,·. ochladí se nat eplotujmi-s.trios ti a zahustí se. Zbytek se zředí nasyceným vodným ' ' .
hydrogenuhličitanem sodným ..a-extrahuje se. chloroformem (-3 x) . Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se, odpaří se -a-přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (Biotage Flash 40S™, 10—>15 % ethyl-acetát/hexany) se získá 304 mg (49 %)- titulní sloučeniny·podle příkladů 101 stupně C ve formě žlutého oleje.“ ;1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,52 (s, 1H) , 8,40-8,38 (c, 2H), 7/50-7,44 (c, 3H), 4,62 (s, 2H)3 3,78 (t, 2H) , 3,02 (t, 2H)', 1,50 (s, 9H) ; MS (APCI) 312 (MH+) .
Stupeň D2-fenyl-7,8-dihydřo-5H-pyrido [4,3-dýpyrimidinrhýdrochlorid. K roztoku terc-butylesteru 2-fenyl-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny (připraví se' způsobem popsaným v příkladu 101 stupni ,304 mg, 0,98.mmol) v ethyl-acetátu (2 ml) se přidá chlorovodík . (2,5 mol/1 v ethyl-acetátu, 3,9 ml, 9,76 mmol). Získaná směs se míchá 16 h pži teplotě místnosti a zahuštěním se ve formě bledě žluté tuhé hmoty získá 256 mg (více než 100 %) titulní sloučeniny podle příkladu· 101 stupně D. XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,75 (s, 1H), 8,42-8,38 (c, 2H), 7,51-7,45 (c, 3H), 4,48 (s, 2H) , 3,68 ··· ···<
258 (;t, ,2H), 3, 55-3,25 (nezřetelný, 2H) ; MS (APCI) 212 (MH+) .
Stupeň E: IR-[4-(4-chlorkarbonyl-3R,SS-dimethylpiperazin- . -1-yl) pyrimidin-2-yl] ethyl-b.utyrát. K roztoku IR- [,4- (3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrátu , .. (připraví se způsobem ;popsaným-v přípravě.. 3.,.. J., 36; gy :.4 ,.44 mmol) v dichlormethanu (22 ml) se při 0 °C v.atmosféře..dusíku přidá pyridin (0,36.ml, 4,-44 mmol.) ,a potom trifosgen (883 mg,
2,97 mmol). Získaná směs.se míchá za zahřívání na teplotu místnosti 1,5 hodiny a pak se zalije nasyceným vodným hydrogenuhličitanem. sodným-. - Vrstvy se oddělí a vo<dná vrstva extrahuje .chloroformem vysuší síranem sodným, se .
rychlou chromatografii se získá 1,,59 g - (97-,%) (3.x).., Spojené organické extrakty,, se.
zfiltrují se, odpaří se a přečištěním na sloupci (1—->2 % methanol·/chloroform) titulní sloučeniny podle, příkladu 101
stupně E ve formě hnědého oleje. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,23
(d, 1H)., 6, 39 (d,- 1Ή) , 5, 66 (q, 1H) j 4,54-4,47 (c, 2H), 4,35
(m, 1H) , 4,.25 (m, 1H), 3,20 (dt, 2H), 2,38 (t, 2H), 1,72-1,62
(,c, 2H) , 1, 56 (d, 3H), 1,31 (d, 3H), 1,30 (d, 3H):, 0,95 (ť,
3.H) MS (APCI) 369 ', 371 (MH+) . *.' -
Stupeň F: . {4- [2- ( lR-hydroxyethyl )pyrimidin-4-yl]-2R,6S-
-dímethylpiperazin-l-yl}-(2-fenyl-7,8-dihydro-5H-pyridó[ 4,3-d]pyrimidin-5-yl)methanon. Směs 2-fer.yl-7,8-d.ihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-hydrochloridu (připraví sé způsobem popsaným v příkladu 10 stupni D, 160 mg, ' 0,65 mmol) ,' IR-[4-(4-chlorkarbonyl-3R,5S-dimethýlpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyráťu (připraví způsobem popsaným v příkladu 101, stupni E, 200 mg, -0,54 mmol) a triethylaminu (0,19 ml, 1,36 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se míchá 3 hodiny při teplotě zpětného toku, pak se přes noc nechá vychladnout na teplotu místnosti a zahustí se. Zbytek se zředí ve směsi methanol/voda v poměru 4:1 (5 ml) a přidá se hydrát hydroxidu lithňého (114
259 mg, 2,71 mmol). Získaná směs se míchá 2,5 h. zahnw+í qq-a ............
rozdělí se mezi nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a chloroform. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje směsí % isopropanol/chloroform (3’x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se, odpaří se a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (2—>5 % methanol/chloroform) se získá 183 mg (71 %) titulní sloučeniny
ve formě bílé pěny. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,56 (s, 1H),
8,41-8,39 (c, 2H), 8,20 (d, 1H) ,. 7,50-7,46 (c. 3H), 6, 38 (d,
1H), 4,71 (s, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,'28. (d, 1H) , 3,89 (t , 2H), ,.
3,83 (d, 2H), 3,60-3,56 (c, 2H), 3,46-3,39 (c, ,2H) , 3, 0 9 bt,
2H), 1,50 (d, 3H), 1,18. .(d, 6H) ; MS (APCI) 212 (MH+) ;-· [ cc ] d - + 6,1
(c 1,8, CHC13) .
Příklady 102 až 110
Sloučeniny podle příkladů 102 až 110 se připraví z vhodných výchozích složek způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 101. ,.-..·.· ..
260
PriVI arí . D22 π>21 π 18 ^19 J_ / 0 z—· x ....... _ . < » . z-. - > -w - ▼-* 4- Λ
102 chinolin-2-yl H 3R-Me 5S-Me 172-174,5 407
130 chinolín-3-yl H 2R-Me .. 6S-Me 407
104 chinolin-4-yl H 3R-Me 5S-Me 407
.105 chinolin-6-yl H 3R-Me.. 5S-Me.. 407
106 pyridin-3-yl- pyridin 2R-Me 6S-Me 462
-methyl -3-yl- -methyl
Přiklad
R18
NR21R22
107 2-amino-7,8-dihydro-5H- -pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl 2R-Me 6S-Me 225-228 .413
108. 2-(1-hydroxy-l-methylethyl)- -7,8-dihydro-5H-pyrido- . -2R-Me 6S-Me 456
[4,3-d]pyrimidin-6-yl
109 5,7-dihydrodibenzo[c,e]azepin-6-yl 2R-Me 6S-Me .458
110 4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-3R,5Sdimethylpiperazin-l-yl 3R-Me 5S-Me h 499 . <0
Příklad 111
1! k-/ (E)-IR-{4-[4-(2-fenylethensulfonyl)piperazin-l-yl] pyrimidin
-2-yl}ethanol
Stupeň A: (E)-lR-{4-[4-(2-fenylethensulfonyl)piperazin-1-
261
-yl]pyrimidin-2-yl}ethyl-acetát. K roztoku (R)-1-[4-piperazin^Ť^yŮt^yTlTmiTliTr^H^yin^tHyT^^c e ta'tN^( prT p r a v í~s'e~z působ ém : “ popsaným v přípravě 2, 0,25 g, 1,0 mmol) a-, triethylaminu (0,10 g, -1,.0 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá při teplotě místnosti β-styren-sulfonylchlorid (0,21 g, 1,0 mmol) a reakční 'směs se pak mí-chá 1 h. Pak se směs zředí vodou a dvakrát se extrahuje ethyl-acetátem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a filtrát se zahustí na olej, jehož přečištěním rychlou chromatografií (dichlormethán:methanol
9:1) se ve formě oleje získá 0,15 g (34 %) titulní sloučeniny podle příkladu 111 stupně A. NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,48 (d, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,23 (m’,‘4H), 3,84 (m, 4H) , 5,61 (q, 1H) , 6,40 (d, 1H), 6,65 (d, 1H) , 7,39-7,52' (m, 6H)’, 8,21 (d, 1H); MS (TS) 417 (MH+) .
Stupeň Β: (E)-lR-{4-[4-(2-fenylethensulfonyl)piperazin-1-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol. K roztoku (E)-lR-{4-[4-(2-fenylethensulfonyl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethyl-acetátu (připraví se způsobem popsaným v příkladu 111 stupni A, 0,14 g, 0,33 mmol) v methanolu (1 ml) se při teplotě místnosti ..přidá vodný hydroxid draselný 6 mol/1 (0,25 ml). Reakční směs se míchá 3 h a pak se zředí ethyl-acetátem a dvakrát se promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním se ve 'formě bílého tuhého produktu získá 0,09 g (69 %) titulní sloučeniny. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) .'-Šl,48 .(d, 3H)·, 3,23 (m, 4H), .3,84 (m, 4H) , 4,20 (brs, 1H) , 4,71 (q, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,39-7,52 (m, 6H) , 8,21 (d, 1H) ; t.t. 68-70 °C; MS (TS) 375 (MH+) ; [a] D +2θ', 9 ' (c 1,0, MeOH).
Příklady 112 a 113
262 . Sloučeniny podle příkladů 112 a 113 se.připraví z^vůodhych^výchO^zúxh^slO^žek^způsobem^bliobTíym^žpů^soJoů popsanému v příkladu 111. ů
HO
Příklad R18 R1S . R17 · . t.t. (°C) MS (MH*)
112 (R)-Me (S)-Me isopropylsulfonyl 152-154 343
113 (R)-Me (S)-Me 1-methyl-lH-imidazol— 4-ylsulfonyl 157-158 381
Příklad 114 . .
lR-{4-[5-(4-brombenzensulfonyl)-2R,5S-diazabicyklo[2.2.1]— hept-2-yl] pyrimidin-2yl}ethanol '
HO
Stupeň A: IR-[4-(2R,5S-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)pyřimidin-2-yl]ethyl-butyrát. K suspenzi 2,5-diazabicyklo- [2.2.1]heptan-dihydrobromidu (7,57 g, 88,0 mmol; Šynthesis 1990, 10, 925) v dichlormethanu (90 ml) se. přidá
1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (13,7 g, 90 mmol) a promíchá se do homogenního vzhledu. Pak se přidá roztok (R)-1-(4-chlorpyrimidin-2-yl)ethyl-butyrát (připraví se způsobem popsaným v přípravě 7, 10,2 g, 45 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a reakční směs se zahřívá 14 hodin při teplotě zpětného toku za
263 mícháni.· Pak se směs·, zfiltruje a promyje se nasyceným vodným hýcirogěnžuhTičTtanem' sodným'.......'Organická vrs’tva se vysuší síranem sodným a zfiltruje se. Filtrát se zahustí a; přečištěním surového produktu rychlou chromatograf ií . (9 :1-τ>5 :1 . dichlormethan:methanol) se ve formě oleje získá 6,75 g (51 %) titulní sloučeniny podle příkladu 114 stupně A. NMR (CDC13, 300MHz) δ 0,92·(t, 3H), 1,54 (d,.3H), 1,68-1,78·(m, 5H), 2,68 (t,. 2H) , 3,38 (m, 1H) , 3,76 (m, 3H) , 4,42 (m, 1H), 5,35 (q, 1H) , 6,16 (d, 1H) , 8,12 (d, 1H); MS (Cl) 291 (MH+) .
Stupeň B: lR-{4-[5-(4-brombeňzensulfohyl)-2R,’5S-diazabicyklo- [2.2.1] hept-2-yl]pyrimidin-2yl}ethyl-butyrát. K roztoku IR-[4-(2R,5S-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)pyrimidin-2-yl]- •ethyl-butyrátu (připraví se způsobem popsaným v příkladu 114 stupni A, 0,58 g, 2,0 mmol) a triethylaminu (0,22 g, 2,2 mmol). v chloroformu (10 ml) se přidá 4-brombenzensulfonylchl-orid (0,56 g, 2,2 mmol) a reakční směs se míchá 16 h při teplotě místnosti. Směs se pak jednou promyje vodou, jednou-solným roztokem, vysuší se síranem, hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním filtrátu se ve formě čirého oleje získá 0,92 g (90 %) sloučeniny podle příkladu 114 stupně B. rH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,92 (t, 3H),1,54 (d, 3H) , 1, 68-1,78. (m, 5H) , 2,68 (t, 2H) , 3,25 (m, 1H), 3,46 (m, 3H) , 4,28 (m, lH.j ,. 5,25 (q, 1H) ,
6,16 (d, 1H), 7,58-7,64 (m, 4H), 8,12 (d, 1H); MS (Cl) 510 (MH+) .
Stupeň C: lR-{4-[5-(4-brombenzensulfonyl)-2R,5S-diazabicyklo- [2.2.1] hept-2-yl]pyrimidin-2yl}ethanol. K roztoku IR-{4-[5-(4-brombenzensulfonyl)-2R,5S-diazabicyklo-[2.2.1]hept-2-yl]pyrimidin-2yl}ethyl-butyrátu (připraví se způsobem podle příkladu 114 stupně B, 0,85 g, 1,6 mmol) ve směsi tetrahydrofuran:methanol v poměru 2:+ (10 ml) se při teplotě
264 místnosti .přidá vodný.. hydroxid draselný 6 mol/1. Roztok se vodou. Organic-ká vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se, filtrát se zahustí na.viskózní olej jehož přečištěním rychlou chromatografií (9:1 dichlormethan: methanol) .se ve formě bílé.pěny.získá 0,49 g. (66 %) titulní sloučeniny. 1H: NMR (CDCI3, . 300 MHz) δ 1,54 (d, 3H) , 1,68 (m„. 5H) , 1,8 (m, 2H) , 3,2-5 (m, 1H) , 3,46 (m, 3H) , 4,28 (m, .lH), 4,78 (q, 1H), 6,16 (d, ,1H) ,. 7, 64 (m, 4H)., 8,12 (d, 1H) ; t.t. 83-88 °C; MS (Cl) 440 (MH+) ; [a]D-49,2 (c 1,0,
MeOH). .
Příklady. 115 ..až 120
Sloučeniny podle příkladů 115 a 120 se připraví z vhodných výchozích složek způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 114.
Příklad . R17 t.t. (°C) MS(MH+)
115 4-chlorfenylsulfonyl 83-88 395,397
116 2-thienylsulfonyl 84-86 367
117 2-(5-chlorthienyl)sulfonyl 62-64 401,403
118 4-karboxamidoylfenylsulfonyl 148-151. 404
119 4-(terc-butylfenyl)sulfonyl 72-75 417
120 N,N-dimethylsulfamoyl 110-111 328
265 . -,r,|,T’·—:-----/ ' - '- ..........^^-77^77^^ {4-[4-(pyrrolidin-l-sulfonyl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}methanol A·.··.·· t ...
Stupeň A: 2-methoxymethyl-4-[4-(pyrrolidin-l-sulfonyl)piperazin-l-yl]pyrimidin. K roztoku 2-methoxymethyl-4-piperazin-l-ylpyrimidinu (připraví se způsobem podle přípravy 1, 2,08 g, .10 mmo.l) a triethylaminu (1,01 g, 10 mmol) v tetrahydrofuranu . (20 ml) se přidá při 0 °C N-pyrrolidinsulfonylchlorid (1,69 g, 10 mmol) a míchá se 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs zředí ethyl-acetátem a ;dvakrát se promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a filtrát se zahustí na olej, jehož přečištěním rychlou chromatografií (dichlormethan:methanol 95:5) se ve formě čirého oleje získá
3,24 g (93 %) titulní sloučeniny podle příkladu 121 stupně A. ΧΗ NMR (CDC13, .300 MHz) δ 1,81-1,85 (m, 4H), 3,12-3,18 (m, 8H), 3,59 (s, 3H), 3,81 (m, 4H), 4,43 (s, 2H), 6,71 (d, 2H), 8,18 (d, 1H) ; MS (TS)' 342 (MH+) . :
Stupeň B: {4-[4-(pyrrolidin-l-sulfonyl) piperazi-n-1-yl]pyrimidin-2-yl}methanol. K roztoku 2-methoxymethyl-4-[4-(pyrrolidin-l-sulfonyl)piperazin-l-yl]pyrimidinu (připraví se způsobem popsaným v příkladu 121 stupni A, 3,1 g, 9,4 mmol) v dichlormethanu (47 ml) se přidá při 0 °C bromid boritý (1 mol/1 v dichlormethanu, 19 ml, 18.,7 mmol) a reakční směs se • · ·» »··· ·· ·· ·· ·· · · · « · · • J · · · · · ··· ··· ·»*· · *··*··«
266 pak míchá 2 hodiny při teplotě-, místnosti. Pak se směs dvakrát pr om.y j e “na s y c e n ýnT v odn ýnfhy dr o geηύΈΓϊ’δΐtánení so'dnym''á organická vrstva.se' oddělí', -vysuší se síranem hořečnatým, ?
zfiltruje se-a fi-trát se zahustí olej, jehož krystalizací z isopropyletheru se ve formě bílého tuhého produktu získá 2,43
-g (7.7 %.) titulní-sloučeniny. ΧΗ NMR . (CDC13, 300 MHz) δ 1,82 (m,
4H), 3,15 (m, 8H) , 3,81 (m, 4H) , 4,-35 (d, 2H) , 4,83 (t, 1H) ,
6,71 (d, 1H), 8,18 (d,lH); t.t. 128-131 °C; MS(ČI) 328 (MH+) .
Příklady 122 až 125 ...
Sloučeniny podle- příkladů 122 .až 125 se připraví- - z vhodných výchozích složek způsobem obdobným způsobu popsanému v. příkladu .121.
Příklad R1
R17 ‘ ’ t.t.(°C) MS (MH+)
122 CH2OH 2.,.5-dimethylpyrrolidin-l-ylsulfonyl · · ' . 128-131 356
123 ch2oh piperidin-í-ylsulfonyl 141-142 342
124 (R)-CH(Me)OH azabicyklo[3.2.1]oktan-8-ylsulfonyl 111-112 382
125 (R)-CH(Me)OH azabicyklo[3.2.1]oktan-3-on- -8-ylsulfonyl 113-114 396
Příklad 126 • to·· ·· »· • * · · · • to · ’ to • · · · • ·· ····
r • ··
·· ·♦ v
♦ • • •
• • • •
··· ··· ··
267 (E) -l-{4- [2 - (lR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl]piperaz.in-l-yl}- .
=2 -měΐΉyl~3~fenyi'propeπόπ ; /-~ ' ~~
Stupeň A:, (E) -lR-{4- [4- (2-methyl-3-fenylakryloyl) piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethyl-acetát. K roztoku (R) — 1 — (4-piperazir.-l-ylpyrimidin-2-yl) ethyl-acetátu (připraví se způsobem popsaným v přípravě 2, 0,54 g, 2,lmmol) a kyseliny a-methyls7kořicové (0,34 g, 2,1 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá při teplotě místnosti 1-hydroxybenzotriazol (0,50 g, 3,6 mmol) a potom 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,45 g, 2,4 mmol) a reakční směs se míchá 48 h. Směs se jednou promyje vodou, jednou se promyje vodným nasyceným chlordem sodným,.vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a filtrát se zahustí na olej jehož přečištěním rychlou chromatografií (dichlormethanímethanol 9:1) se ve formě čirého viskózního oleje získá 0,53 g (63 %) titulní sloučeniny podle příkladu 126 stupně A. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,51 (d, 3H), 2,14 (s, 3H),'2,18 (s, *3H) , 3,75 (m, 8H), 5,68 (q, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,59' (s, 1H), 7,25-7,43 (m, 5H), 8,23 (d, 1H); MS (Cl) 395 (MH+) ; [a]D+38,6 (c 1,0, MeOH).
Stupeň B: (E)—1 —{4—[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}-2-methyl-3-fenylpropenon. K roztoku (E)-lR-{4-[4-(2-methyl-3-fenylakryloyl)piperazin-1-yl]pyrímíďin-2-yl}ethyl-acetátu (připraví se způsobem popsaným v příkladu 126 stupni A, 0,51 g, 1,3 mmol) v methanolu (5 ml)
268 se při teplotě místnosti-,-přidá vodný -hydroxid draselný 6 mol/1 j-r-m I-; t—? o - j ě d n o h o dino vémr mře ta ňi~+sě~řóžt o'k~ zřě’d T~ethy 1~ : ” acetátem a dva-krát se promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním filtrátu se získá ve formě bílého tuhého produktu 0,25 g. (55%) titulní.,. sloučeniny. 1H; NMR (CDCI3, 300 MHz) δ
1,51 (d, 3H) , 2,14. (s, 3H) , 3,75 (m, 8H) , -4,22 (brs, 'lH), 4,71 (q, 1H),-6,41 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,25-7,43 (m, 5H) , 8,23 (d, 1H) ; t.t. 119-121 °C; MS (Cl) 353 (MH+) ; [a]D +16,0 (c 1, 0, MeOH) . . . . ..
Příklady 127 až-129 * - · - ··· ·-,+>
. . Sloučeniny podle, příkladů 127 až 129 se připraví .z vhodných výchozích složek způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 126.
Příklad Ar1' R6 ť R7 t.t.(°C) MS (MH+)
127 thien-2-y.l Η , ' · H 104-106 345
128 thien-2-yl (R)-Me (S))-Me 69-73 373
••“Me ·· ·· •· · · •· · • · ·
269
Třrkxa/ď . t- .‘t. ' Γο'
MS (MH+y
12 9 ·< 4-(o-tolylkarbamoyl)fenyl 98-103 44 6
Přiklad 130 ...., (E) -3-b.enzófurán-2-yl-l-{4- [2- (lR-hydróxyéthyl).pyrimidin-4-yl]-2R, 6S-dimethylpipérazin-l-yl}propenoh
Stupeň A: (E)-lR-{4-[4-(3-benzofuran-2-ylakryloyl)-3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrát. K roztoku IR-[4-(3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-ýl]ethyl-butyrátu (připraví se způsobem popsaným v přípravě 3, 0,79 g, 2,6 mmol) a triethylaminu (0/26 g, 2,6 mmol) ' v dichlormethanu (90 ml), se přidá (E)-3-ben.zofuran-2-ylakryloylchlorid (0,54 g, 2,6 mmol) a reakční směs se míchá 16 h při teplotě místnosti a pak.2,5 h při teplotě zpětného toku. Pak se směs postupně promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou a organická vrstva se vysuší síranem sodným a zfiltruje se. Filtrát se zahustí na surový produkt, jehož přečištěním rychlou chromatografií (dichlórmethan:methanol 9:1) se ve formě viskózního oleje získá 0,79 g (54 %) titulní sloučeniny, podle příkladu 130 stupně A. XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,95 (t, 3H) , 1,40 (d, 6H), 1,56 (d, 3H) , 1,67 (q, 2H), 2,38 (t, 2H), 3,25 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 5,66 (q, 1H), 5,95 (d, 1H) , 6,40 (d, 1H), 7,14-7,37 (m, 5H), 8,06 (d, 1H), 8,22 (d, 1H); MS (Cl) • ·
477 (MH+) ; [a]D +49,1 (c 1,0, MeOH)'.
Stupeň Β: (E)-3-benzofuran-2-yi-l-{4-[2-(IR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl] -2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl}propenon.
K roztoku (E)-lR-{4-[4-(3-benzofuran-2-ylakryloyl)-3R, 5S-dimethylpiperazin-1-yl] pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrátu (připraví se způsobem popsaným v příkladu'130 stupni A, 0,51 g, 1,1 mmol) v methanolu (5 ml) se při teplotě místnosti přidá vodný. hydroxid- draselný 6 mol/1 (1 ml). Po j ednohodinovém míchání se roztok zředí ethyl-acetátem a dvakrát še promyje vodou'. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním filtrátu se získá ve formě bílého tuhého produktu 0,49 g (75 %) titulní sloučeniny.
NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,40 (d, 6H) , l,56 ' (d, 3H) , 3,25 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 4,68 (q, 1H), 5,95 (d, 1H),
6,40 (d, 1H), 7,14-7,37 (m, 5H), 8,06 (d, 1H), 8,22 (d, 1H) ;
t.t. 80-82 °C; MS (ČI)'407 (MH+) ; [a]D +17,7 (c 1,0, MeOH).
Příklad 131
Cykloh.exyl-{4- [2 - (IR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl ] -2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl}methanon
Stupeň A: IR-[4-(4-cyklohexankarbonyl-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrát. K roztoku
IR-[4-(3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrátu (připraví se způsobem popsaným v přípravě 3, 306 mg, • 9
271 • · ·
1,0 mmol) a triethylaminu (230 mg, lj 2 mmol)·’· v dichlormethanu TrČTml) se při teplotě místnosti přidá· cyklóhexankarbonylchlorid-..( 16.1. mg, 1,1 mmol). Po jednohodinovém míchání se směs promyje vodou a dichlormethanová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje se. Zahuštěním filtrátu se ve formě oleje získá 388 mg (94 %) titulní·’ sloučeniny.•1H NMR (CDC13,·
300 MHz)
6H) , 1, 54' (d, ..3H) , 1,5
1,83 (m,
5,52 (q,
375 mg, 9,0 mmol) místnosti přidá
Stupeň B: Cy.klohexyl-{4-[2-(lR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl}methanon. K roztoku IR-[4-(4-cyklohexankarbonyl-3R,5S-dimethyl-piperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrátu (připraví se- způsobem popsaným v příkladu 131 stupni Á, v methanolu (5 ml) se při teplotě vodný hydroxid draselný 6 mol/1 (0,5 ml) a reakční směs se míchá 4 hodiny. Pak se reakční směs zahustí, zředí se vodou a extrahuje se dichlormethaném. Extrakt se dvakrát promyje vodou, vysuší se síranem-horečnatým a odpaří se na Krystalizací surového produktu z ethyletheru se ve bílého tuhého produktu získá 106 mg (34 %) titulní 1H NMR (CDC13,
1,2-1,4 (m,· 6H) , 1,55 (d,
1,8 (m, 10H),
2,46 (m, olej .
.formě sloučeniny.:
3H) , 1,66,43 (d, (Cl) 347 (MH+) ; [a]D +18,4' (c 1,.0, MeOH).
Příklad 132
Fůro [3,2-c] pyridin-2-yl-{4- [2- (lR-hydroxyethyl) pyrimid-in
-4-yl]-2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl}methanon
272
Stupeň Á: 7-chlorfuro[3,2-c]pyridin-2-karboxylová kyselina. K roztoku butyllithia (2,5 mol/l.v hexanech, 17 ml, 42', 6 mmol) v bezvodém ethyletheru. (90 ml) se po kapkách přidá v atmosféře dusíku při -78 °C roztok 4-chlorfuro[3,3-c]pyridinu (5,81 g, 37,8 mmol; J.Heterocycl.Chem. 1975, 12, 705) v ethyletheru (85 ml). Zís-kaná směs se míchá 1,5 h při -65 °C a p.ak se vlije na suchý led (100 ml) , ohřeje se na teplotu místnosti a pak se zalije.vodou. Oddělená organická vrstva se ještě extrahuje vodou a spojené vodné vrstvy se okyselí na pH 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a získá se tak ve formě bílého tuhého produktu 3,33 g (45 %j titulní sloučeniny podle příkladu 132 stupně A. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,69 (š, 1H),‘7,85 (d, 1H) , 8,42 (d, 1H) ; t.t.' 233235 °C (za rozkladu); MS(Cl) 153 (MH+-CO2) . ·
Stupeň B: Chlorid 7-chlorfuro [3, 2-c] pyridin-2-ka-rboxylové kyseliny. 7-chlorfuro[3,2-c]pyridin-2-karboxylové kyselina (připraví se způsobem popsaným v-příkladu 132 stupni A,· 8,94 g, 45,2 mmol) se spojí s thionylchloridem (30 ml) a uhličitanem sodným (9,59 g, 90,5 mmol) a reakční směs se zahřívá v atmosféře dusíku při teplotě zpětného toku 16 hodin. Ochlazená směs se zředí dichlormethanem a zfiltruje se. Odpařením filtrátu se ve formě oranžového oleje získá 9,19 g (94 %) titulní · sloučeniny podle příkladu 132 stupně Br Získaný · · • · ······ • · · · · · · <
• · · · · • · · · · · · oqo ····· '
Z, / ϋ ······ · · · chlorid kyseliny se přímo použije dále ..bez·, dalšího, čištění.
Stupeň ClR-{4-[4-(4-chlorfuro [3,2-c] pyridin-r2-karbonyl) -3R, 5.S-dimethylpiperazin-l-yl ] pyrimidin-2-yl] ethyl-butyrát. K roztoku IR- [4—(3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl) pyrimidin-Ž-yl-J ethyl-butyrátu (připraví ;se způsobem popsaným v přípravě 3,. 13,04 g, 42,5 mmol) ,a. triethylaminu (8,61 g/ 85,1.mmol) v dichlormethanu (90 ml) se,přidá 7-chlorfuro[3,2-c]pyridin-2-karboxylová kyselina (připraví se způsobem popsaným v příkladů 132 stupni B, 9,1 g, 84,0 mmol) a -reakční směs se míchá pří teplotě místnosti 2 -h. Směs se pak postupně promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným-a vodou'a organická vrstva se se vysuší síranem sodným a zfiltruje se. Filtrát se zahustí a přečištěním surového produktu rychlou chromatografií (dichlormethan:methanol 9:1) se ve formě viskózního oleje získá 18,9 g (91 %) titulní sloučeniny podle příkladu 132 stupně C. XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,95' (t, 3H) ,
1,40 (d, 6H), 1,56 (d, 3H), 1,67 (m, 2H), 2,38 (t, 2H),3,25 (d, 2H) , 4,33 .(m, 2H) , 4,75 (m, 2H) , 5,66 (q, 1Ή) , 6,40(d,
1H), 7,33 (s, 1H), 7,41 (d, . 1H) , .8,23. . (d, . 1E) 8,35 (d,1H) ;
MS(CI) 487 (MH+); [a]D+33,3 (c l,0, MeOH).
Stupeň D: lR-{4-[4-(furo[3,2-c]pyridin-.2-karbonyl)-3R,5S-dimethylpiperaz.in-1-yl ] pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrát. K roztoku lR-{4- [4- (4-chlor.furo [3,2-c]pyridin.-2-karbonyl).'-3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidín.-2-y 1}ethyl-butyrát-u (připraví se způsobem podle příkladu 132 stupně C, 18,-6 g, 38,4 mmol) v ethanolu (160 ml) se přidá uhličitan sodný (4,07 g, 38,4 mmol) a 10% palladium na uhlíku (6,10 g, 33 % hmotn.). Získaná směs se hydrogenuje 6 h při tlaku 50 psi (344,7 kPa) v aparatuře podle Paara. Pak se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří na olej jehož přečištěním rychlou
274 • · · · · ·
chromatografií (dichlormethan:methanol 9:1) .-se ve formě
-žiruté h o~ oú^'j'e'^á*s'fcá--i’47^--g—('8 2~% j—ÍTtumní-· s ϊο u č e n in y -po dire—«ί—— příkladu 132 stupně D. NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,95 (ť, 3H) ,
1,40 (d, 6H) , 1,56 .(d, ,,3H) , 1, 67 (q, ,2H) , ,2,-38--(t, 2H) , 3,25 (d,. 2H) , 4,33 (m, 2H) , 4,75 (m, 2H) ,. 5, 68 (q,_ 1H) , 6,40 (d, 1H ) ,. 7,3.7 (s., ; 1H) ,/.7.,.48, (ď, 1H) ,· ,-8,2.2: (d,.;„,lH)v.· .9, 04 (s,„l-H)·; ·
MS(CI) 452 (MH'); [a]D +36,7 (c 1,0, MeOH). ·’ . .
Stupeň E: Fůro[3,2-c]pyrídin-2-yl-{4-[2-(lR-hydroxyethyl):pyrimidin-4-yl] -2R, 6S-dimethylpiperaz'in-l-yl}methanon.
lR-{4-[4-(fůro[3,2-c]pýridin-2-karbonyl)-3R, 5Š-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrát (připraví se způsobem popsaným v příkladu 132 stupni 5,48 g, 12,1 mmol) se spojí s koncentrovanou- kyselinou chlorovodíkovou (15 ml) a míchá se při teplotě místnosti místnosti 6 h.· Směs se pak vlije do chladného vodného hydroxidu sodného 6 mol/1 a extrahuje se dvakrát ethyl-acetátem. Organický extrakt se pak jednou promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se na pěnu, jejíž krystalizací z isopropyletheru se ve formě bílého ' tuhého produktu získá 3,33 g (72 %)~' ťitulň£~sl6učeniny’. 1H NMŘ
(CDCI3, 300 MHz) δ i 1,4 3 (d, 6H) , 1,52 (d, . 3H) , .3, 37 (m, . 2H) ,
4,38 (m, 2H) , '4,71 (q. 1H) , 4,83 (m, 2H) , 6,43 (d, 1H), 7,38
(s, 1H) , 7,47 (m, 1H), 8,22 (m, 1H) , 8,54 (d, 1H), 8,58 (d,
1H), 9,04 (s,;lH); t.t. 142- -143 °C; MS(Cl) 382 (MH+) ; [a]D -
+15,9 (c 1,0, MeOH) - · .....
Příklad 133 . - {4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-(4-pyrrolidin-1-ylfůro[3,2-c]pyridin-2-yl)methanon • ·· ···· ·· ·· ·· · · · · ·· ♦ • · · · · · ·
Roztok lR-{4-[4-(4-chlorfuro[3,2-cjpyridin-2-karbonyl) -3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethyl-butyr.átu (připraví sézpůsobem popsaným v příkladu-132 stupni' C, 0/046 g,’ 0,11 mmol·) v pyrrolidinu (0, 037 ml, 0, 44 mmol) se zahřívá 14 h při teplotě zpětného toku a odpařením se ve formě tuhého produktu tříslového zbarvení získá 0,04g (-80 %) titulní sloučeniny. XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ\1,43 (d, 6H) ,
1,53 (d, 3H), 2,08 (m, 4H), 3,43 (m, 2H), 3,77 (m, 4H), 4,43 (m, 2H), 4,71 (q, 1H),.4,92 (m, 2H) , 6,43. (d, 1H) , 6,70 (d, 1H)·, 7,60 (s, 1H) ,. 8,08 (d, 1H) , 8,23 (d, 1H) ; MS (Cl) 451 (MH+) . ’
Příklady 134 až 15$
Sloučeniny podle příkladů 140 a 142 až 158 se připraví z vhodných výchozích složek způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 131. Sloučenina podle příkladu 141 se připraví z vhodných výchozích složek způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 133.
e
276
τ řřkTá d“----...............---:-—-——k1 — κ19~t*r ťT“.( “ c j-M sýMřr-)
134 cyklopropylkarbonyl- ? 2R-Me 6S-Me 110-111 305
135 cyklobutylkarbonyl 2R-Me 6S-Me. 134-135 319
136 cyklopentylkarbonyl 2R-Me s 6S-Me.... 199.-200 . 333
137 terc-butylkarbonyl, .. 2R-Me ·. 6S-M.e 168.-16.9 321
277
•př ad .............. ΆΤ” 1 ,IU''· 1 .......m o ............. K t—t— y—
138 ben.zofuran-2-yl 1· . 2R-Me 6S-Me 124-126 381
139 fůro [3,2-c] pyridin-2-yl s,. - H H 55-56 , 354
140 fůro[3,2-c]pyridin-2-yl 3R-Me 5S-Me • i- 1 . - 382
.141 •morfolin-4-ylfuro- · .. ·.,; . . [3,2-c]pyridin-2-yl 2R-Me .6S-.Me. . 467
142 furo[2,3-c]pyridin-2-yl 2R-Me 6S-Me 129-131 · 382
143 5-chlorbenzofuran-2-yl H H 387,389
144 5-chlorbenzofuran-2-yl 3R-Me 5S-Me 114-116 415,417
145 5,7-dichlorbenzofuran- -2-yl ' . , 2R-Me 6S-Me, 136-137 450,452
146 5,7-dichlorbenzofuran- -2-yi 3R-Me 5S-Me 152-153 450,452
147 5-nitrobenzofuran-2-yl 2R-Me. 6S-Me.. 153-154 426 .
148 5,7-dimethylbenzofuran- -2-yl 3R-Me 5S-Me 134-136 409
149 5-methoxybenzofuran-2-yl 3R-Me 5S-Me 137-138 411
150 5-methoxybenzofuran-2-yl 2R-Me 6S-Me 118-119 411
151 imidazótl, 2-a]pyridin-2-yl H H 149-150 353
152 imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl 3R-Me 5S-Me 171-173 381
153 imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl 2R-Me 6S-Me . 147-149 381
154 . '6-chlorimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl 2R-Me 6S-Me 76-84 416,418
155 6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl 3R-Me 5S-Me 164-165 395
156 benzoxazp.l-2-yl 2R-Me 6S-Me 126-127. 382
157 4-kyanfenyl 2R-Me 6S-Me 90-100 366
158 6-hydroxypyridazin-3-yl 2R-Me 6S-Me 359
278
• • • · MM ·»
• · • · • « • « • • ·
• • • · • • • •
•
• • · • • • •
·· · ··· ·· • • · • · · ·
yPřirki-ad^hrSú ................................................. iij·* ·' ...........—1 l-{4-[2- (lR-hydroxyethyl) pyrim.idin-4-yl] -2R, 6S-dimethyl- ·: -piperazin-l-yl-l-yl}-2- (6-methylpyrídin-3-yloxy) ethanorr
Mě
Stupeň A: IR-[4-(4-chloracétyl-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrát. K roztoku IR-[4-(3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrátu ' . - · (připraví se způsobem popsaným v přípravě 3, 9,69· mg, 31,3 mmol) a triethylaminu (4,74 g, 46,9 mmol) v chloroformu (150 ml) se při 0 °C přidá po kapkách chloracetylchlorid (3.,00 ml, 37,6 mmol) a pak se reakční směs míchá 12 hodin v atmosféře dusíku. Pak se směs postupně promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou, organická vrstva se vysuší.; síranem sodným', ' zpracuje' se s aktivním uhlím a zfiltruje se. Filtrát se zahustí na olej, jehož přečištěním rychlou chromatografií (dichlormethan:methanol 9:1) se ve formě oleje získá 8,98 g (75 %) titulní sloučeniny podle příkladu 159 ' stupně Ά. H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,96 (d, 3H) , 1,32 (d, 6H) , 1,59 (d, 3H), 1,71 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,28 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,35' (m, 4H), 5,68 (q, 1H), 6,41 (d, 1H), 8,23 (d, 1H) ; MS (ČI) 383, 385 (MH+) .
Stupeň B:IR- (4-{3R,5S-dimethyl-4-[(6-methylpyridin-3yloxy)acetylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrát. K suspenzi hydridu sodného (60% disperze~oleji, 0,05 g, 1,3 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá při 0 °C v atmosféře dudíku roztok 6-methyl-3-pyridinolu (0,14 g, 1,3 mmol)
279
• · ·· 999· • 9 99
• ♦ • · • • 9 • • 9 9
• • • • 9 • • •
9
9 • • • 9 • • •
99 9 ··· • · 9 « · ·· 9 ·
v— —(-3-1111-)-a—mřchá~se—'OT^h^zá^óŤiřŠtíTňů” teplotu místnosti. Pak se přidá roztok. 1.R- [4-(4-chloracetyl-3R, 5R-dimethylpiperazin-l-yl) pyrimidin-2-yl] ethyl-butyrá.tu (připraví se způsoberm popsaným v příkladu 159 stupni A, .0,40 g, 1,1 mmol) v tetrahydrofuranu (2_ ml). a reakční směs _ se zahřívá 1 h při teplotě zpětného toku. Pak se směs zředí dichlormethanem, promyje se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší ..se. síranem .sodným a zfiltruje se. Filtrát se odpaří , na olej, jehož přečištěním příkladu rychlou chromatografií (dichlormethan:methanol 9:1) se ve formě oleje získá 0,31 g.(66 %) titulní sloučeniny podle
159 stupně B.
XH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,96 (ď, 3H) ,
1,32 (d,
6H) ,
1,59 (d,
3H) , (s, 3H),
3,28 (m,. 2H) ,
3,78
Stupeň C: l-{4-[2-(l.R-hydroxye,thyl.) pyrimidin-4-yl]-2R, 6S-dimethylpíperazin-l-yl-l-ylj-2- ( 6-méthylpyridin-3-yloxy) ethanon. IR- (4-{3R, 5Š-dimethyl-4-[ ( 6-meťhylpyridin-3- -yloxy)acetyipiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrát (připraví se způsobem popsaným v příkladu 159 stupni B, 0/30 g, 0,65 mmol) se spojí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (3 ml) a reakční směs se míchá 6 h při teplotě místnosti. Pak se směs zneutralizuje vodným hydroxidem 'sodným 6 mol/1 na pH 9 a dvakrát se extrahuje ethyl-acetátem. Organický extrakt se jednou promyje vodou, vysuší se síranem sodným a zfiltruje se. Filtrát se zahustí na olej jehož přečištěním rychlou chromatografií (dichlormethan:methanol 9:1) se ve formě bílé pěny získá 0,14 g (55 %) titulní sloučeniny. XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,38 (d, 6H), 1,55 (d, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,76 (s, 2H) , 4,35-4,65 (m, « · ·· «·«* ♦· ·· ·· »9 · » * ’ * · • · · · * · ·
280 • · ··· · · ♦ ·«· ··· ·· * ·· ····
4H) , 4,67 (q, 1H) , 6,38 (d, 1H) , 6,83 (m, 1H), 7, 11 (m, 1H),
8,08 (d, .1H), 8,21 (d, 1H); t.t. 55-65· °C·; MS(Cl) 330 (MH+) ;
[oc] D +16,0 (ď 1,0, MeOH). A? , ;
Přiklad 160
1έ-{4- [2-('lR-hydroxyethyl) pyrimidírú-4-ylý-TR, 6S-dimethylpiperazin-l-yl-l-yl}-2-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)ethanon.
Me
5 Sloučenina podle příkladu 160 se připraví z vhodných výchozích složek způsobem ahálogickým 'způsobu' popsanému v příkladu 159. XH NMR(CDC13, 300 MHz) δ 1,38 (m, 6H), 1,48 (d, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,35 (m, 4H), 4,65-4,97 (m, 3H) , ‘6,28 (d, 1H), 6,93 (m, 1H) , 7,11 (m, 1H) , 8,21 (d, 1H), 8,45 (m, 2H); t.t. 60-70 °C; MS(CI) 38 9 (MH+) ; [oc]D+16,8 (c' 1, Ó, MeOH) . ' ' ’’ ' '
Příklad 161
Fenylester 4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-karboxylové 'kyseliny
Stupeň A: Fenylester 4-[2-(lR-butyryloxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R, 6S-dimethylpiperazin-l-karboxylové kyseliny.
281
K roztoku IR-[·4-(3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl) pyrimidin-2-.yl] ethyl-butyrátu (připraví se způsobem popsaným v přípravě 3, 0,30 g, 0,98 mmol ).·· a t-riethylaminu (0,20 g, 1,9 mmol) v dichlormethanu (5 ml) ,-se .přidá fenylchlorformiát (0,76 g, 4,8 mmol) a reakční-směs sé míchá.·'v atmosféře dusíku-2,h při teplotě .místnqsti.. . Pak^se směs postupně promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou a organická vrstva se vysuší'gíranem sodným a zfiltruje se. Zahuštěním filtrátu se získá olej jehož přečištěním rychlou chromatografií (dichlormethan:methanol 9:1) se ve formě oleje získá 0,35 g (84 %)·titulní sloučeniny podle příkladu 161 stupně A. 1H NMR (CDC13, 300 .MHz), δ 0,96' (d, 3H) , . 1,32 (d, 6H) , 1,59 (d, 3H), 1,71 (q, 2H) , 2,40 (t,2H), 3,28 (m,· 2H) , 4,35 -(m, ,4H) , 5,68 (q, 1H) ,6,41' (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,22 (m, 1H) , 7,35. (m, 2H).., 8,23 (d, - 1H) ; MS (Cl) 427 ..
(MH+); [a]D +39,6 (c 1,0, MeOH). '
Stupeň B: Fenylester 4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-karbóxylové· kyseliny.
Fenylester 4-[2-(lR-butyryloxyethyl)pyrimÍdin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-karboxylové kyseliny /připraví se způsobem popsaným v příkladu 161 stupni A,- .0,31 g, 0,70 mmol) se;spojí .s koncentrovanou kyselinou chlovodíkovou (5 ml) a reakční směs- se míchá 6 h při teplotě místnosti. Pak se směs zneutralizuje vodným hydroxidem sodným 6 mol/1 na pH 9 a dvakrát se extrahuje ethyl-acetátem. Organický extrakt se jednou promyje· vodou, vysuší se síranem sodným a zfiltruje se. Filtrát se zahustí na olej jehož přečištěním rychlou chromatografií (dichlormethan:methanol 9:1) se ve formě bílé tuhé hmoty získá 0,12 g (81 %) titulní sloučeniny. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,41 (d, 6H) , 1,51 (d, 3H) , 3,34 (m’ 2H) , 4,43 (m, 2H), 4,52 (m, 2H) , 4,71 (q, 1H-) , 6,46 (d, 1H) , 7,12 ·· ·· ·· • · · · · • · · · •*Me
282 (-C 1,0, MeOH) .
Přiklad.. 16.2
4-[2-(IR-hydroxyethyl)pyri• · · · ,1H) , 7,35 (m, 2H) ,
Me
Pyridin-3-ylester
.. midin-4-yl] -2R, 6S-dime.thylpiperazinTl-karboxylové 'kyseliny
Stupeň A: 4-[2-(lR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl] -2R,.6S-dimethylpiperazin-l-karbonylchlorid. K roztoku IR-[4-(3R,5S- . .· · -dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrátu·'.
(připraví se- způsobem popsaným v přípravě 3, --3, 61 g, 11,8 mmol) .a pyridinu (0,93 g, 14.,8 mmol) . v dichlormethanu.- (50 ml) _ se přidá trifosgen (1,17·g, -3,9 mmol) a reakční směs se míchá v atmosféře dusíku 16 h při teplotě místnosti. Pak se směs postupně promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem .sodným a<. . vodou a organická vrstva se vysuší síranem sodným a zfiltruje se. Zahuštěním filtrátu se získá olej jehož přečištěním rychlou chromatografií (ethyl-acetát) se ve formě žlutého oleje získá .2,12 g (51 %) titulní sloučeniny ^podle příkladu 1'62 stupně . 6H), 1,56
3,88-4,40
A. 3H NMR. (CDC13, 300 MHz) i 5 0,.90 ‘(d '> 3H) , 1-, 31 (d,
(d, 3H) , 1,68 (m, 2H) , 2,38. (t, -2H) , 3,21 (m, 2H) ,
(m, 4-H), 5-,66 (q, 1H) , 6,43 Cd, 1H), 8,22 (d, 1H) ;
MS (Cl) 369,371 (MH+) .
Stupeň B: ‘Pyridin-3-ylester {4-[2-(lR-butyryloxyethyl)pyrimi.din-4-yl]-2Ř, 6S-dimethylpiperazin}-l-karbonylové
.. kyseliny. -K suspenzi hydridu .sodného (60% disperze voleji, · '
0,046 g, 1,15 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (8 ml) se přidá při 0 °C. 3-hydroxypyridin (0,11 g, 1,15 mmol) . Po získání homogenního roztoku se přidá při 0 °C roztok 4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-karbonylchloridu (připraví se způsobem popsaným v příkladu 162 stupni A, 0,36 g, 0,96 mmol) v tetrahydrofuranu (3' ml), • · to to to to ·· ·'· • · · · · · · • to · · · · ··· · · · · ··· · · · ·· to ·· ····
283 směs se nechá ohřát na<-teplotu místnosti a pak se zahřívá 6 h při teplotě zpětného toku. Směs se pak zalije vodou-a dvakrát se extrahuje ethyl-acetátem. Spojené organické .pó.ďíly se vysuší síranem- sodným a zfiltrují se. Filtrát se zahustí.na olej jehož·' přečištěním rychlou chromatografií (ethyl-acetát) se ve. polotuhé hmoty získá 0,31 ,g.(78s%.) titulní sloučeniny podle příkladu 162- stupně B. 1H NMR (CDC13, 300‘MHz) δ 0,90 (t,
3H) , 1,35 ‘ (rá,· 6H ), 1, 61 (d, 3H) T, 69 (m, 2Ή) , ' 2, 41 (u, 2H),
3,30 (m, 2H), 4, 11- -4,38 (m, 4H)-,· 5, 69 (q, 1H) , - 6',41 (d, 1H)',
7,32 (m, 1H) , 7, 52 (m, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 8,4 6 (d, 1H); MS(Cl)
428 (MH+) *··:: ...
Stupeň C; ’Pyrídin-3-ylestei 4-[2-(-lR-hydroxyethyl) - ’ pyrimidin-4-ýl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-karboxylově kyseliny. Pyridin-3-ylester {4-[2-(lR-butyrylcxyethyl)- ? pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin}-l-karbonylové kyseliny (připraví se způsobem popsaným v příkladu 162 stupni B, 0,31 g, 0,70 mmol) se' spojí s koncentrovanou kyselinou chlovodíkovou (5 ml) a reakční směs se míchá 6 H’pří'teplotě místnosti. Pak še směs zneutralizuje vodným hydroxidem sodným 6 mol/1 na pH 9 a dvakrát se extrahuje 'ethyl-acetátem.· Extrakt se jednou promyje vodou, vysuší se síranem sodným a zfiltruje se. Filtrát se’ zahustí na olej jehož přečištěním rychlou chromatografií (dichlormethan-.methanol 9:1) .se ve'formě bílé tuhé hmoty získá 0,12 g (8’1’ %)' titulní sloučeniny. ΤΗ NMR (CDCI3, 300 MHz) δ '1,41 (ď, 6H) , 1,51 (d, 3H) , 3,33 (m, 2H) , 4,25-4,45 (m, 4H), 4,71 (q, 1H),6,43 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,56 (m, 1H) , 8,23 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 8;48 (d,” 1H) ; MS(CI) 358 (MH+) ; [a]D +18,5 (c 1,0, MeOH) .
Příklad 163
Pyridin-3-ylester 4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R-fenylpiperazin-1-karboxylové kyseliny ·· ····
284
.Stupeň A:' .IR- [4-(3R-fenylpiperazin-l-.yl) pyrimidin-2-yl] ethyl-butyrát, K roztoku (R) -2-fenylpiperazinu (0,48 g, 3,0mmol) , Indián. J. Chem. Séct. B 1994, 33, 285.) a triethy.laminu (1,21 g, 12,0 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml)., se přidá (R)-1-(4-chlorpyrimidin-2-yl)ethyl-butyrát (připraví se. způsobem popsaným v přípravě 7, 0,68 g, 3,0 mmol) a reakční směs.se.míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs vlije do. nasycené vodného. hydrog.enuhličitanú sodného a extrahuje se ethyl-acetátem. Spojené organické podíly se vysuší síranem sodným a zfiltrují se. Zahuštěním filtrátu se získá surový produkt, jehož přečištěním rychlou chromatografii (dichlormethan:methanol 95:5) se získá ve. formě viskózního oleje 0,70 g ,(67 %) titulní sloučeniny podle příkladu 163 stupně A. NMR .(CDC13, 300 MHz) , δ 0,.95 (t, -3H) , 1,-5.6 (d, 3H). ,1,67 (m, 2H), 2,40 (t,- 2H) , 3,55 (m, 2H) , 4., 0 . (m, 2H) , 4,32 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,69 (q, 1H), 6,49 (d, 1H) , 7,40 (m, 5H), 8,21 (d,_ 1H) ; MS (Cl) 355 (MH+). ...
Stupeň B: Pyridin-3-ylester 4-[2-(lR-butyryloxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R-fenylpiperazin-l-karboxylové,kyseliny.' K roztoku IR-[4-(3R-fenylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrátu (připraví se způsobem podle příkladu 163 stupně A, 0,22 g, 0,6 mmol) a triethylaminu (0,31 g, 3,1 mmol) v toluenu (5 ml) se přidá dipyridyl-3-yl-karbonát (0,67 g, 3,1 mmol) a reakční směs se zahřívá 3 h při teplotě zpětného toku. Směs se pak vlije do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu • · · · sodného, organická .vrstva se oddělí a vodná vrstva se . extrahuje ethyl-acetátem. .Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a.zflitrují se. Filtrát se zahustí, získá se surový produkt-'jehož přečištěním rychlou chromatografií (dichlormethan:methanoll 9:1) se ve formě žlutého oleje získá 0,22g (73 %) titulní, sloučeniny.-podle .pří kladu .1.63. stupně - B.. MS (Cl) 476 (MH+) . -
Stupeň C: Pyridin-3-ylester 4-[2-(lR-hydroxyethyl.)-- . py.rimidin-4-yl] -2R-fenylpiperazin-l’-karboxylové kyseliny . . Pyridin-3-ylester . 4- [2- (lR-butyrylpxyethyl) pyrimidin-4-yl·] -2R-fenylpiperazin-l-karboxylové· .kyseliny, (připraví. se způsobem popsaným v příkladu 163 stupni-B, 0,21' g, 0,44 mmol) se spojí, s koncentrovanou·,kyselinou chlovodíkovo.u (2 ml) a reakční směs se, míchá' 6 h .při «teplotě místnosti.. Pak .se směs zneutralizuje vodným hydroxidem sodným 6 mol/1 na pH 9 a dvakrát se extrahuje ethyl-acetátem. Spojený extrakt se . jednou promy.je. vodou, vysuší se síranem sodným a zfiltruje se. Filtrát se zahustí na olej -jehož přečištěním rychlou, chromatografií(dichlormethan:methanol 9:1) se.ve formě-bílé tuhé, hmoty:získá 0,13. g (73 %) titulní sloučeniny. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,55 ,(d, 3H) , 3,-55 (m, 2H), 4,-0 (m, 2H) , 4,32 (m,. 2H), 4,71 (m, 1H), 4,75 (q., 1H) , 6,40 (d, 1H) , . 7,18-7,41 (m, 7H) , 8,24 (d, 1H) , 8,35 (br s, 1H) ,- 8,45 (d, 1H) ; MS (Cl) 406 (MH+) .
Příklady 164 'až 173
Sloučeniny podle příkladů 164 až 173 se připraví z vhodných výchozích složek způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 163.
• · · ·
286
Příklad R7 . ,R6 Ar1, t.t.(°C) MS (MH+)
164 3R-Me 5S-Me fenyl 357
.165 3R-Me 5S-Me; 2-methylpyr.idin-3.-yl.... :.· 65-75 - 372.
166 • H H ....... pyridin-3-yl 107-110 · 330- .
167 3R-Me ’5S-Me? •2-chlórpyridin—3-yl · 60-70 392,394
168 3R-Me 5S-Me 5-chlorp.yridin-3-yl .... 6.5-69 · . 392,394
169 3R-Me 5S-Me- isochinolin-5-yl 60-70 407
17 0 3R-Me 5S-Me 4-chlorpyridin-3-yl 60-70 392,394-
171 3R-Me 5S-Me 6-methylpyridin-3-yl 60-70 372
17 2 2RS- . H . pyridin-3-yl 38 8 -
,CH2OMe * a; a Ύ·'·
.17 3 2RS- . CO2Et H . pyridin-3-yl ... . ... 4 02.... ,·.·-
Přiklad 174 .
(R (-4-benzyl-1-.(2- (1-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl] piperidin-4-ol ’ ·
I í
HO
287
Stupeň A: (R)-1-[4-(,4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)— pyrimidin-2-yl ] ethyl-acetát .* K roztoku. 4-benzyl-4-hydroxypiperidinu (0,-95 g, 5,0 mmol) a triethylaminu (0,51 g, 5,0 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá (R)-1-(4-methansulfonyloxypyrimidin-2-yl)ethyl-butyráb (připraví se.způsobem popsaným v přípravě 8, 1,23 g, 4,0 mmol) a· reakční směs se míchá 18 h při'teplotě místnosti. Směs -se jednou promyje .--vodou, jednou nasyceným vodným chloridem sodným a organická vrstva se vysuší síranem .sodným-.a zfiltruje se. Filtrát se .-zahustí- na oleje jehož přečištěním rychlou chromatografií ----...-.,/dichlormethan: methanol· 95 >5) .se ve,formě.viskózního oleje. získá 0,99 g (52 %) titulní sloučeniny-podle příkladu 174 stupně A. 3H NMR (CDC13, '300 MHz) δ 0,95 (t, 3H) , 1,53 (d, 3H) , 1,65-1,78 (m, 4H) ,, 1, 88 ' (m, 2H) , - 2,08 (m, 2H) , 2,48- (t, 2H) , . .... 3,45.(m, 2H), 4,42 (br s, 1H), 5,68 (q, 1H), 6,41 (d, 1H), '7, 30-7,48 (m, -5H), 8,18 (d, 1H) ; MS(CI) 384· (MH+) . .Stupeň Ar (R (-4-benzyl-l-[2-(1-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl] piperidin-4-ol. K rozteku (R)-l-[4-(4-benzyl-4- ·
- ,-hydroxypiperidin-l-yl).pyrimidin-2-yl] ethyl-butyrátu ('připraví-se způsobem- popsaným v příkladu 174, stupni A, 0,20 g·, 0,52 mmol) v methanolu (5 ml;) se přidá vodný hydroxid sodný 1 mol/1 a reakční siměs se míchá· 4 h při teplotě místnosti. Směs se , pak zředí dichlormethanem a promyje se jednou vodou, jednou nasyceným vodným chloridem sodným a organická vrstva se vysuší síranem sodným a zfiltruje se. Odpařením filtrátu se ve formě pěny získá 0,12 g (68 %) titulní sloučeniny. 1H NMR (CDCI3, 300·. MHz) δ 1,49 (d, 3H), 1,74 (br s, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,42 (brs, 1H), 4,71 (q, 1H), 6,43 (d, 1H) , 7,33-7,48 (m, 5H) , 8,21 (d, 1H) ; MS(CI) 314 (MH+) .
• · ·
288
Přiklad 175 (R) -4-fenyl-l- [2 — (l-hydroxyethyl):pyrimidin-4-yl] piperidin-4-ol
_ Sloučenina „podle .pří kladu 175 se připraví s použitím vhodných výchozích složek způsobem...analogickým způsobu popsanému v příkladu 174;. t.-.t. 114. °C;. MS-(CI.) 300: (MH+) .
Příklad- 176 - ......... , (R) -l-{4- [4- (3-chlorbenzyl'iden) pipe.ridin-1-yl] pyrimidin-2-yl}.. ethanol .- .,·.·.. . ·.
Stupeň A: Terc-butylester 1- [4-^- (3-chlOrbenzyliden) piperidin-l-yl]karboxylové- kyseliny. K suspenzi. 4-chlorbenzyl. trifenylfosfonium-chloridu- (.4,2-3 g, 10,0 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se přidá- v atmosféře dusíku při. 0 °C butyllithium v hexanech (2,5 mol./l v 'hexanech, 4,4 ml, 11,0 mmol) s směs se-míchá 0,5 h. Pák, sé při teplotě 10-15 °C přidá roztok terc-butylesteru 4oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny (připraví se způsobem popsaným v příkladu.101 stupni A, 1,99 g, 10,0 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se ohřeje na teplotu místnosti. Pak se směs odpaří na olej jehož přečištěním rychlou chromatografií (hexany-ethyl-acetát 9:1) se ve formě oleje získá 2,63 g (85 %) sloučeniny podle «· ♦ '289 .:. .:. %.· :
přikladu 176 stupně Ά. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) Ó 1,39 (s, 9H) ,
2,48 (m,- '2H), 2,57 (m, 2H) , 3,-68-3/82 ·. (m, r4H) , 6,36 (s, 1H) , 7,08 (m, 1H), 7,12-7,28 (m, 3H) ; MS (Cl) 3’08 (MH+) .
Stupeň B: 4-(3-chlorbéhzylide.n).-piperidin-hydrochlorid.
K .roztoku, terc-butylesteru l-.[4-(3-chlo-rbenzyliden)·piperidin-l-yl] karboxylo.vé kyseliny (připraví še způsobem popsaným v příkladu 176, stupni Ά, 2,5 g, 8,1 mmol) ' v dichlormethanu (-20 ml) se při teplotě místnosti přidá chlorovodík (4 mol/1 v dioxanu,.4,0 ml, 16,0 mmol) a 'reakční směs se míchá-4 hodiny. Pak se směs odpaří do‘sucha, suspenduje se v- ethyletheru a-filtrací se ve formě bílého ', tuhého produktu oddělí 1,63 g (82 %) titulní sloučeniny podle příkladu 176 stupně B. !.H NMR - ÍCDCI3/D2C , 300 MHz) δ''2·, 48 (m, 2H), 2,57 (m, 2H) , 3,63-(m, 2H) , - 3,77 (m, 2H) , 6,36 (s, 1H) , 7,10 (m, 1H), 7,12-7,28 (m, 3H); t.t. 147-151 °C.
Stupeň C: (R)—1—{4—[4-(3-chlorbenzyliden)piperidin-l-yl]pyrimiďin-2-yl}ethyl-butyrát. K roztoku 4-(3-chlorbenzyliděn)piperidin-hydrochloridu (připraví se způsobem popsaným v příkladu 176, stupni B, 0,4c g, 2,0 mmol) a triethylaminu (0,61 g, 6,0 mmol) v dichlormethanu'(10 ml) .’se’přidá (R)-1- ('4-chlorpyrimidin-2-yl) ethyl-acetát (připraví se způsobem popsaným v přípravě 5, 0,54 g, 2,2 mmol) a reakční se směs se míchá 12 h při teplotě místnosti. Směs se pak postupně promyje nasyceným vodným hydrógehuhličitanem' sodným a vodou a organická vrstva se promyje' síranem sodným a zfiltruje' se. Fiktráť se zahustí, získá se surový produkt jehož přečištěním ‘ rychlou chromatografii (dichlormethan:methanol 95:5) se získá ve formě viskózního oleje 0,64 g (80 %) titulní sloučeniny podle příkladu 176 stupně C. XH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,95 (d, 6H), 1,51 (d, 3H), 1,68 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,47-2,64 (m, 4H) , 3, 67-3,75 (m, 4H) , 5,68 (q, 1H) , 6,36 (s, 1H) , 6,40 (d,
1H) , 6,98 (m, ΪΗ) , 7,12-7,28 (m, 3H) ,... 8,18 (m,_. 1H) ; MS(CI) 400 (MH+) .
Stupeň D: (R)-l-{4-[4-(3-chlorbenzyliden)piperidin-1-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol. -K 'roztoku -(R) -l-{4- [4- (3-chlor? benzyliden) pipéřidin-l-yl] pýřimiďíň-2-yl}ethyl-bůtý'rátu''' (připraví se způsobem popsaným v příkladu 176 stupni fC, 0,62 g, 1,55 mmol) v methanolu (8 ml) se přidá vodný roztok hydroxidu sodného 1 mol/1 (1' ml) a reakční směs se míchá 4 h 'při teplotě místnosti. Pak se 'směs zředí chloroformem a jednou·, se promyje vodou, jednou nasyceným vodným'· chloridem sodným a organická 'vstva še'vysuší síranem sodným a zfiltruje se. ' ; Zahuštěním filtrátu se získá surovýprodukt jehož přečištěním rychlou chromatografií (dichlorméthahrmethanol 95:5) se ve formě bílého tuhého produktuzíská 0,31 g (61 %) titulní
slout ženiny. 1H NMR (CDC13, - 300 MH ž) δ 1,51 (d, 3H), 2,46 (m,
2H) , 2,56 (m, 2H) ,. 3,07 (m, 2H), 3,77 (m, 2H) , 4,35' (d, ’ 1H) ,
4, 69 (q, 1H), 6, 36 (s, 1H), 6,40 (d, 1H) , '7,07 (m, 1H), '7,12
7,28 (m, 3H) , :8,18 ‘ (m, 1H); t.t. 45-55 °C; MS ( Cl) 330 (MH+) ;
[a] D +16,8 (c, 1,0, MeOH).
Příklady 177 až 181 ' ·
Sloučeniny podle příkladů 177 až 1’81 se připraví z vhodných výchozích složek způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 176.
<>
291
Přiklad · R42 R42a . t ..t..( ?C) MS (MH+)
177 4-chlorfenyl H 330,332
178 (E) -2-fen,ylethen-l-yl H cí, 322
179 benzoyl,. H ; .44-59 324
180 . fenyl m . ·. /.. , · fenyl. 108-109; .372 -
181 fenyl pyridin-2-yl 98.-101 ·.. 373 :
Příklad- 182 ··.·. ...
(R) -1— [4- (4^pyridin-2-ylmethylpipera.zin^l-yl·) pyrimidin-2-yl] et.hanol- ·, · . .- ; : ··. . .... . .
Stupeň A: (R)-1-[4-(4-pyridin-2-ylmethylpiperazin-l-yl]ethyl-acetát .., K roztoku (R) -1-[4-piperazin-l-^yl) pyrimidin-2-yl]ethyl-acetátu (připraví se způsobem popsaným v přípravě 2, 1,55. g, 6,2 mmol) a triethylaminu (0,86 ml, 6,2 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá.-,při teplotě místnosti 2-pikoylchlorid-hydrochlorid (1,01 g, 6,2 mmol) a.reakční směs se míchá 1 h. Pak.se směs zředí vodou a dvakrát se extrahuje ethyl-acetátem. Spojené extrakty se vysuší . síranem hořečnatým, zfiltruji.se a filtrát se zahustí na oleje jehož í přečištěním rychlou chromatografií (dichlormethan:methanol 95:5) se získá 0,98 g (46 %)' titulní sloučeniny podlé příkladu 182 stupně A. XH NMR (C.DC13, 300 MHz) δ 1,58 (d, 3H)., 2,15 (s, 3H), 2,62 (t, -4H), 3,72 (t, 4H) , 3,75 (s, 2H) , 5,67 (q, 1H) , 6,35 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,62 (d, 1H) ; MS(CI) 342 (MH+) .
····
292
Stupeň B: (R)-1-[4-(4-pyridin-2-ylmethylpiperazin-lyl) py.rimidin-2-yl] ethanol. K roztoku (R).-1-4-4-(4-pyridin-2-ylmethylpiperazin-l-.yl] ethyl-acetátu (připraví se způsobem popsaným v pří kladu--182 stupni A, 0,14 g,. .0,33 mmol) v dioxanu (6 ml) se při teplotě místnosti přidá .vodný hydroxid sodný 6 mol/1 (0,5 ml) . ...Reakční. směs , se míchá 3. hodiny,, pak se roztok zředí ethyl-acetátem a dvakrát se promyje vodou../Organická vrstva'se oddělí, vysuší se síranem' hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním filtrátu se ve formě bílého tuhého produktu získá
0,09 g (60 %) titulní sloučeniny. XH NMR (CDC13,;,300 MHz) δ.
1H) , 6,37 (d, 1H) ,. 7,22 (d,
1H),-7,41 (d, 1H), 7,69 (m, 1H),
8,21 (d, 1H), 8,58 (d, 1H) ; t.t. 68-70 °C; MS(Cl) 300 (MH+) ;
[ία]D +16,2 (c 1,0, MeOH). : .17 -/
Příklady 183 až 187
Sloučeniny podle příkladů 183 až 187 se připraví z vhodných: výchozích složek způsobem obdobným způsobů popsanému v příkladu 182. : '- .7 '
Přiklad
183 fenylmethyl / 299
184 isochinolin-2-ylmethyl 350
185 benzothien-2-ylmethyl 355
186 benzothiazol-2-ylmethyl 356
187 benzofuran-2-ylmethyl' 339
·· ···· • -ti
293
Příklad 188 . . . .. .
.lR-{4- [2R, 6S-dimethýl-’4-:(2- [1,2,4] triazol-r-ylpyřimidin-4-yl) piperazin-l-yl] pýrimidin-2-yl}ethanoí ·.''
Me .' · Stupeň A: ' 4-(3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl)-2-rr.ethan- sulfonylpyrimidih. K roztoku cis-2,6-dimeťhylpiperazinu (10,7 g,, 94,1 mmol) a triethylaminu (9,52 g, 94,.1 mmol).
v chloroformu (300 ml) se při teplotě-místnosti přidá 4-chlor-2-methansulfonyípyrimídin (15,1 g, 78,4 mmol; Heterocycles 1985, 23, 611) a reakční směs se míchá 1 h.Pak se směs rozdělí pomocí vodného nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a oddělená organická vrstva se 'jednou promyje -vodou, 'jednou se promýje nasyceným vodným chloridem sodným anorganická vrstva se vysuší síranem· sodným a zfiltruje ’se. Filtrát se odpaří na oranžový tuhý -zbytek který se uvede do kaše s eťhyletherem a filtrací se ve formě bílého tuhého produktů získá’ 15,4 g (73 %) titulní sloučeniny podle příkladu 188 stupně A. NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1,01 (m, 6H), 2,35-2,78. (m, 4Hj, 2,85 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 8,2 (d, 1H); t.t. 182-183 °C; MS (Cl) 301 (MH+)‘.
Stupeň B: 4-(3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl)-2-[1,2,4]triazol-l-ylpyrimidin. Ke kaši hydridu sodného (60% disperze v oleji, 0,37 g, 9,4 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se při 0 °C v atmosféře dusíku přidá roztok 1,2,4-triazolu (0,67 g, 9,4 mmol) v dimethylformamidu (4 ml). Za 10 min se přidá po
294
• · · ··' • · · • ·
• · · • · ·
• · 99 9. • · · · ♦
kapkách roztok 4-(3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl)-2-methansulfonylpyrimidinu (připraví se způsobem popsaným v. příkladu 188 stupni A, 2,54 g, 9,4 mmp-i) v horkém dimethylformamidu (5 ml) a reakční směs se míchá 2 h.při teplotě..místnosti. a pak se zahřívá 0,5 h při 100 °C. Pak se směs zalije .nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a; dvakrát se extrahuje .ethylacetátem. Spojené extrakty se jednou promyjí vodou, . jednou nasyceným vodným chloridem -sodným a pak -se organická vrstva vysuší síranem sodným a- zfiltruje se. Filtrát se odpaří na olej, jehož přečištěním rychlou chromatografií (dichlormethan:methanol -9:1) se ve formě oleje,.získá 0,50 g .
> (62 %) . titulní sloučeniny podle «příkladu .188 stupně B._ '.H NMR, (CDC13, 400 MHz) δ 1,01 (m, 6H) ,· 2,35-2,78 (m, 5H) , . 3, 32 (m, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 8,16-8,23 (m, 2H) , 9,25. (d, 1H) MS (Cl) 260 . (MH+) . . .· .. .
Stupeň C: . !R-{4-(2R, 6S-dimethyl-4-(2-[1,2,'3] triaz.ol-1ylpyrimidin-4-yl) piperazin-l-yl ] pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrát. 'K roztoku 4-C3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl) -2-[T, 2, 4 ]-triazol-1-ylpyrimidinu (připraví se způsobem. popsaným v pří kal du 18-8. stupni B, 0,4 6 g, 1,8 mmol) v acetonitrilu (3 ml)· se přidá (*R) -1- (4-methansulfonyloxypyrimidin-2-yl) ethyl-butyrát (připraví se způsobem popsaným v přípravě 8, 0,57 g, 2,0 mmol) a zahřívá se 6 hodin při teplotě' zpětného toků-6'h.;-'Pak-se směs zalije nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a dvakrát se extrahuje ethyl-acetátem. Spojené extrakty se jednou promyji vodou, jednou nasyceným vodným chloridem sodným a organická vrstva se vysuší síranem sodným a zfiltruje se. Filtrát se zahustí na olej, jehož přečištěním rychlou, chromatografií.(dichlormethan:methanol 9:1) se ve formě oleje získá 0,22 g (54 %) titulní sloučeniny podle příkladu 188 stupně C. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0,95 (t, 3H) , 1,51 (m, 6H) ,
1,54 (d, 3H), 1,63 (m, 2H), 2,38 (t, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,33295 :
6,28 (d, l.H) , 6,58. (d,..lH), 8,10
9.-,.10 (d, 1H) ; MS (Cl) 452;...(MH+) ;
• · ·<·♦ ♦♦ *· a* * * · · * · ♦ * a · ·♦· ·· 9
J ·*··· · · · ·
4,64 (m, 4H), 5,68 (q, 1H) , (s, 1H), 8,26-8,32 (m, 2H).,; [óc]D +50,0 (c 1, 0, MeOH) . ·
Stupeň D: lR-{4-[2R, 6S-dimethyl-4- (2-[ 1,2 ,: 4 ] ťriazol-l-ylpyřimidin-4-ýl)piperazin-l-yl]pýrimidin-2-yl}ethanóÍ. lR-{4-(2R,6S-dimethyl-4-(2-(1,2,3]triazol-l-yÍpyrimidin-4yl) piperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrát (připraví se způsobem popsaným v příkladu 188.stupni C, 0,18 g, 0,40 mmol) se spojí s koncentrovanou kyselinou chlovodíkovou (2 ml) a reakční směs se míchá 4 h při teplotě místnosti. Pak se směs zalije nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a dvakrát se extrahuje ethyl-acetátem. Spojený extrakt sě jednou promyje vodou, jednou nasyceným vodným chloridem sodným,‘vysuší se síranem sodným a zfiltruje se. Filtrát se odpaří na olej jehož přečištěním rychlou chromatografií (dichlormethan:methanol 9:1) se ve formě bílé tuhé hmoty získá 0,13 g (73 %) titulní sloučeniny. 4H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,31 (d, 6H) , 1,51 (d, 3H), 3,42 (m, 2H) , 4,42-4,73 (m, ,5H) , 6,41 (d, 1H)', 6,56 (d, iHj, 8,12 (s, 1H), 8,24 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) 9,10 (s, 1H) ;
MS (Cl) 382 (MH+) ; [a]D +18,6 (c 1,0, MeOH). .
Příklady 189 až 195
Sloučeniny podle příkladů 189 až 195 se připraví’ z vhodných výchozích složek způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 188.
••••Me ·· 999·
296
Přiklad R11 R7 R6 t. t., (-°C)-MS (MH+).
18 9 2-hydroxyfenyl ý] ., 2R-Me 6S-Me 60-7.0..' 4 07
190 imidazol-l-yl ’ 2R-Me 6S-Me 60-70 38.1
191 [1,2,3]triazol-l-yl . 2R-Me 6S-Me . 7.0-80 . 382
192 pyrrol-l-yl - 2.R-Me ,6 S-Me . 7 0-80 380
193 4-methylimidazol-l-yl 2R-Me 6S-Me . .7 0-80 395
194 2-dimethylimidazol-l-yl 2R-Me 6S-Me 70-80 395 .
195 2,4-dimethylimidazol-l-yl . 2R-Me 6S-Me, 70.-80 409
Příklad 196 , , , ·,. ->, . - . -.
lR-{4- [2R, 6S-dimethyl-4-'(4- [1,2, 4] triažol-l-ylpyrimidin-2-yl) -piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol
Stupeň A: 2-thio.methyl-4-[ 1,2,4 ] triazol-l-ylpyrimidiri. Ke kaši hydridu sodného (60% disperze v’oleji, 24,2 g, 605 mmol) v dimethylformamidu (800.ml) se. při 0 °C v atmosféře-dusíku přidá roztok 1,2,4-triazolu (0,67 g, 9,4 mmol)
v. dimethylformamidu (4,0 ml). Za 10 min se po kapkách· při 10 °C přidá roztok 4-chlor-2-methylthiopyrimidinu.(97,2 g, 605 mmol) v dimethylformamidu (200’ml) a reakční směs·se.míchá 14 . h při teplotě místnosti. Pak se směs zalije vodou a vysrážený tuhý podíl se odfiltruje a vysušením ve vakuu se ve formě bílého tuhého produktu získá 113 g (94 %) titulní sloučeniny podle příkladu 196 stupně A. λΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,82 (s, 3H) , 6,82 (d, ΊΗ), 8,18 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,35 (s, 1H) ;
297
99·♦ •· · •· •· · •9 ·
9«···
t.t. 125-126 °C; MS(Cl) 194 (MH+) .
Stupeň Β: 2-methansulf onyl-.4-[ 1/2,, 4 ] triazol-l-yl.. . .. pyrimidin. K mechanicky míchané suspenzi kyseliny • 1 3-chlorperoxybenzoové (75 %, 127 g, 551 mmol,) v chl.orpf.ormu .(625, ml) se přidá roztok 2-th.iomethyl-4-[,1,2,4] triazol-1- .
-ylpyrimidinu ‘(připraví se způsobem podle příkladu-196 stupně
.... A, 50,7 g, 262 mmol) v chloroformu (6-25 ml) a. směs - se. míchá. 16 h. při teplotě místnosti. Pak se,směs zfiltruje a filtrát se. šestkrát promyje nasyceným vodným uhliřčitanem’sodným.
Organická vrstva se vysuší síranem sodnýma zahuštěním se . ve formě bílého, tuhého produktu získá. .37,8 g ; (64 %) titulní
,. sloučeniny podle příkladu 196- stupně B. NMR (CDCI3, 400. MHz) δ .3, 62 (s, 3H), 6,82 (d, 1H.) , 8,19 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 9,35 (s, 1H); t.t. 135-136 ÓC; MS(Cl) 226 (MH+) .
Stupeň C: 2-· (3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl) -4-[ 1,2, 4] triazol-l-yl-pyrimidin. 2-methansulfonyl-4-[1,2,4]triazol-1-yl-pyrimidin (připraví se způsobem podle příkladu 196 stupně B, 32,5 g, 144 mmol) se spojí, s eiš-2,6-dimethylpiperazínem a směs se bez rozpouštědla zahřívá 1 h při 135 °C, pak- se ochladí, rozpustí se ve vodné·..kyselině chlorovodíkové 2 mol/1 .., a jednou .se promyje ethyl-acetátem. Kyselá vodná , vrstva ,se zalkalizuje při 0 °C vodným, hydroxidem, sodným 6 mol/1 a . čtyřikrát se extrahuje ethyl-acetátem. Spojené, extrakty se . jednou promyjí vodou, jednou nasyceným vodným chloridem, sodným a organická vrstva se vysuší ..síranem sodným a z filtru j.e se. Filtrát se odpaří na olej, jehož krystalizací z hexanů se ve formě bílého tuhého produktu získá 31,8 g (71 %) titulní sloučeniny podle příkladu 196 stupně C. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0,99 (d, 6H), 2,38 (m, 4H) , 3,30 (s, 2H), 6,82 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); t.t. 143-145 °C; MS(CI)
298
9tf· 00
• 0 0 • 0 0
0 e • • ·
0 · • • · ·
00 '0 0 0 0 0. .· · 0
60 (MH+) . .
Stupeň D: lR-{4-[2R,6S-dimethyl-4-( 4-[1,2, 4]-triazol-1-ylpyrimidin-2-yl) piperazin-l-yl ] pyriifiidin-2-yl}ethyl-buťyráť. K roztoku 2-(3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl)-4-[1/2,4]-tríázbl'•-1-yl-p'yrimidinu (připraví se způsobem popsaným 'v příkladu 196 stupni'0, 8,’33 g, '32,1 mmol) v acetonitrilu. se přidá (R)-1-.
-(4-trifluořmethansulfonyloxypyrimid'in-2-yl) ethyl-butyrát (připraví se'způsobem popsaným v přípravě 9, , 50 g, 16, T mmol).
a reakční směs se zahřívá'3 h v atmosféře dusíku při teplotě zpětného toku. Ochlazená směs se zfiltruje a tuhé podíly se dvakrát promyjí ethyl-acetátem? Spojené extrakty se jednou přómyjí vodou,, jednou'sé promyjí nasyceným vodným chloridem sodným'a organická vrstva se vysuší síranem sodným a zfiltruje se. Filtrát se odpaří na olej jehož přečištěním rychlou chromatografií (dichlormethan:methanol 99:1) se ve formě oleje získá'3,61 g (50' %) titulní sloučeniny podle příkladu -196
stupně D. XH NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0, 91 (d, 6H), 1,26 (t, 3H) ,
1,59 (d, 3H) , 1,69 (q, 2ΗΓ, 2,40 (m,· 2H)·, 3,40 (d, 2H) , 4, 60
(m, . 4Hj , 5,70 (q, 1H), 6, 39 (d, 1H) 6,58 (d, ΤΗ) , 8,12 (s r
1H), 8,25 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,35 (s, 1H); MS(Cl)'452 ' -
(MH+) . ' ' -v
·' Stupeň E: lR-{4-[2R,6Š-dimethyl-4-(4-[1,2,4]triáždl-1-ylpyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol. lR-{4-[2R,6S-dimethyl-4-(4-[1,2,4]-triazol-l-ylpyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrát (připraví se způsobem popsaným v příkladu 196 stupni D, 3,60 g, 8,0 mmol) se spojí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a reakční směs se míchá 4 h při teplotě místnosti. Pak se směs zalije nasyceným vodným uhličitanem sodným a dvakrát se extrahuje ethyl-acetátem. Spojené extrakty se jednou promyjí vodou, jednou se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným a
• ** 44
• · · · • · · 9 4
- • · · • 9· •
• · · · • · · · 9
299 • ·♦ 4 • · * ··· 9« • · · • ·· • • 444
organická vrstva.se vysuší síranem sodným a zfiltruje se. .......
Filtrát se Filtrát se odpaří na olej jehož .přečištěním rychlou. _ chromatografií. (dichlormethan:methanol. 99 :1) -.se ve formě bílého, tuhého produktu získá 2,35 g (77. %.) ř titulní sloučeniny.
•tH NMR . (CDC13, 400 MHz)., δ 1,31 (d, 6H) , 1,5.1 (d, ,3H) , 3,34 (m,· '' 2E) ,.4,42 ;(m, 2H)., ' 4 , 68-4,82 -.(m, 3H),, 6, 42. (d, 1H) , .7,11 (d, 1H), 8,11 (s, IH),' 8,23 (d, 1H) , 8,49 (d, 1H) , 9,12 (s, 1H) ; .
t-.t. 181-182 °C; MS.(CI) 382 (MH+)... ' : t...‘ ' !.
.Příklady 197 až 200 .·,· . ..Sloučeniny, podle, příkladů 197< až 200 ss připraví z vhodných výchozích složek způsobem obdobným způsobu popsanému, v příkladu 196.
Příklad R11 . . . R7 R6 . t. t. (°C) MS (MH+).
197 imidazol-l-yl 2R-Me . 6S-Me 60-70 381
198 . . morfolin-4-yl 2R-Me 6S-Me 70-80 400 . ..
199 pyrrolidin-l-yl 2R-Me 6S-Me 70-80 384 '
200 . 4-methylpiperazin-l-yl 3R-Me 5S-Me 168-170 . 413
Příklad 201 lR-{4-[2R, 6S-dimethyl-4-(2-pyridin-3-ylpyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol
9··· • · · · ·
HO
Me •Me
300
N N
Me
..Stupeň A: 2-pyridin-3-ylpyrimidin-4-yl-trifluormethansulfonát. K roztoku 2-pyridin-3-yl-3H-pyrimidin-.4-onu .(150 mg, 0,87 mmol; J.Med.Chem. 1990, 33, . 1230). a triethylaminu (0,13 ml, 0,95 mmol.) ' v dichlormethanu (3 ml) se při 0 °C v atmosféře dusíku přidá po kapkách roztok anhydridu kyseliny . . .
triflucrmethansulfonové (0,22 ml, 0,91 mmol) v dichlormethanu (2 ml). Směs se míchá 30 minut při 0 °C, pak se zředí dichlormethanem a jednou se,promyje .vodou a vodná vrstva se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se spojí a promyjí se postupně nasyceným vodným uhličitanem sodným a nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší se síranem sodným a zfiltrují se. Odpařením filtrátu se ve.formě-oranžového oleje získá 0,22 g (-95 %) titulní sloučeniny podle:příkladu 201 stupně A, která se použije bez dalšího, čištění.
. Stupeň B: lR-{.4-[2R, 6S-dimethyl-4-(2-pyridin-3-ylpyrimidin-4-yl) piperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol.: Roztok 2-pyridin-3-ylpyrimidin-4-yl-trifluormethansulfonátu (připraví se způsobem, podle příkladu 201 stupně A, 0,15 g, 0,5 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se po kapkách· přidá při 0 °C k roztoku IR-[4-(2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl.) pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrátu (připraví se způsobem popsaným v přípravě 4, 0,15 g, 0,45 mmolj v tetrahydrofuranu (2 ml) .a reakční směs se míchá 1 h při teplotě místnosti. Pak se reakce přeruší zalitím vodným hydrogenuhličitanem sodným a dvakrát se extrahuje ethyl-acetátem. Spojené extrakty se jednou promyjí « · · ···· ·♦ «· • · · · · · · ·
301 vodou, j ednou>.s_q.;promyj.í nasyceným vodným chloridem sodným, organická vrstva,se vysuší a zfiltruje se. Filtrát, se odpaří na olej, který se rozpustí v koncentrované kyselině chlorovodíkové,., (3 ml) a míchá se při teplotě místnosti 4 h.
Pak se....směs zalije nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ,s.e. ethylacetátem. Spojené extrakty se -jednou, promyji vodou, jednou se promyji nasyceným vodným chloridem sodným a organická vrstva se vysuší síranem sodným a zfiltrují
se. Filtrát se odpaří a ve formě bílé pěny se získá 0,091 g
(48 %) titulní . sloučeniny. 1H NMR. (CDC13, 400 MHz) δ 1,31 . (d,
6H) , 1-, 51.. (d, . 3.H).,. 3,34 (m, ,2H) , 4, 42-4, 70 . (m, 4H), 4,71 (q,
1H) , -,6,.40 , (d, 1H).,_ 6,56 .(d, 1H) ,,7,37 . (m, 1-H) , . 8-,22 (d, 1H),.
8,36 (d, 1H),- 8,62-8,68 (m, 2H) , -9-, 53- -(m, -1H) ; t.t. 61-70 °C;
MS (Cl) 392.,· (ΜΗ’ ) .
Příklad 202 lR-{4-.[2R,,6S-dimethyl-4- [2 - (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl) piperazin-l-yl]·pyrimidin-2-yl}ethanol
Stupeň A: TR-{’4-[4-(2-méthansulfonylpýrimidin-4-yl) -2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrát. K roztoku 4 — (3R, 5S-dimethylpiperazin-1-yí)-2-methansulfonylpyrimidinu (připraví se způsobem podle příkladu 188 stupně A.',' 7,70 g, 14,3 mmol) v acetonitrilu' (30 ml) se přidá IR-(4-trifluormethansulfonyloxypyrimidin-2-yl)ethyl-butyrátu (připraví se způsobem popsaným v přípravě 9, 16,1 mmol) a reakční směs se zahřívá 3 hodiny v atmosféře dusíku při teplotě zpětného toku. Ochlazená směs se zfiltruje a tuhé podíly se dvakrát
302
H NMR (CDC13; 4 00 'MHz) δ 0,93. (t, 3H) , 1,21 (d, 3H) , 1,64 (q, 2H) , 2,36 (t, . 2H) , 3,25'. (s, '3H) , 4,5-4,7 (m, 4H), 5,65 (q, 1H) , 6,33 (d, 1H) , 8,..22 (d,· 1H) , 8,28··. (d,. 1H) ; MS(CI) 463 (MH+) .
promyji ethyl-acetátem. Sppje.né extrakty se jednou promyji vodou, jednou. sé,..promyj i .nasyceným vodným chloridem, .sodným a organická vrstva' 'se 'vysuší'.·síranem sodným a zfiltruje se;. Filtrát se/odpaří ·.na olej, jehož přečištěním rychlou'-./’ chromatografií '(dichlormethan:methanol 98:2) se ve formě . oleje získá 4,01 g. (62 %) titulní sloučeniny podle příkladu. 202 stupně A. 6H), 1,55' (d, 3,37 (m, 2H), 6,68 (d, 1H) ,
Stupeň B: lR-{4-[4-(2-methaňsulf onylpyrimidin-4'-yl) -2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yí}ethanol. ' lR-{4-[4-(2-methansulforíylpýrimidín-4-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrímidin-2-yl}ethýl-butyrát (připraví se způsobem popsaným v příkladu 202, stupni A, 0,42 g, 0,9 mmol) se spojí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (3 ml) a reakční směs se míchá 4 h při teplotě místnosti. Pak se směs zalije nasyceným vodným hýdrogenuhličitanem sodným a'dvakrát se extrahuje ethyl-acetátem. Spojené extrakty se jédnou promyji vodou, jednou se promyji nasyceným vodným chloridem sodným, organická vrstva se vysuší síranem sodným a zfiltruje se. Odpařením filtrátu se získá olej, jehož přečištěním rychlou chromatografií (dichlormethan:methanol 99:1) se ve formě bílé pěny získá Ό, 2'5 g (71 %) titulní sloučeniny podle příkladu 202 stupně B. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1,26. (d, 6H) , 1,50 (d, 3H) ,
3,25 ‘(s, 3H), 3,41 (m, 2H) , ' 4,5-4,7 ' (m, 4H) , 6,37 (d, 1H) , 6,71 (d, ΊΗ), 8,24 (d,. 1H) , 8,30 (d, 1H) ; MS(ČI) '393 (MH+) .
Stupeň C: lR-{4-[2R,6S-dimethyl-4-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol.
lR-{4-[4-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-2,6-dimethyl• · piperazin-l-yl] pyrimidin-2-y-lJe.thanol (připraví se způsobem podle příkladu 202 st-upně B,--C,25 g, 6,4 mmol) se spojí sN-methylpiperazinem (2', 0 ml) a zahřívá se v atmosféře dusíků 1 h při 80 °C. Pak .se·směs zalije vodou a dvakrát se extrahuje ethyl-acetátem.- Spojené extrakty se jednou promyjí vodou, jednou se promyjí nasyceným vodným chloridemsodným, organická vrstva se vysuší síranem sodným a'zfiltruje se. Odpářením filtrátu se získá olej-, jehož přečištěním rychlou · chromatografií (chloroform:methanol 96:4) se ve formě bílé .pěny, získá 0,ll,g (.41 %.).·-.titulní sloučeniny. . XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1,31 (d, 6H) , 1,51 (d, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 2,63 (m, 4H) ,
3,..-23 :(m, 2H.).., ..3,.-94 ,(m, -4H) , 4,33 (m, 2H) , 4,57. (m, 2H) - 4, 71 (q, 1H), 5,96 (d,-1H) ,' 6,46 (d, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 8,23 (d, 1H) ; t.t. 60-70 °C; MS(CI) 41.3 (MH+) .
Příklady 203 až 207
Sloučeniny podle příkladů 203 až 207 se připraví z vhodných výchozích složek způsobem obdobným způsobu popsanému v pří kladu 202: . '
203 morfolin-4-yl 2R-Me 6S-Me 70-80 400
204 pyrrolidin-1-yl 2R-Me 6S-Me 70-80 384
205 2,6-dimethylmorfolin-4-yl . 2R-Me 6S-Me 428
206 3., 5-dimethylpiperidin-l-yl 2R-Me 6S-Me 426
207 5-methylfuran-2-yl 2R-Me 6S-Me 123-128 395
304
· · • · · • · · · » · • · · ·· ·· o » · e
• • · · - • · ·
• · • · · • * · • · · · · ·
. ...Přiklad- 208 . ,.. .... =
-.IR- (4-{3R, 5S-dimethyle4'-'[2- (4-meťhylpiperazin-l-yl) pyrimidin-Λί.-4-yl] piperazin-l-ýl}pyrimidin-2-yl) ethanol / Me ’
..Stupeň A:...4-.(4-benzyl-2R, 6S-dimethylpiperazi-n-l-yl)-2'- -methansulfonylpyrimidin?'K. roztoku cis-l-beňzyl-3,5dimethylpiperazinu (24,·9. g, 122 mmol), Org. Prep. Proceéd. Int. 1976, .8,19) v dimethylacetamidu (60 ml) se ;přidá7 4-chlor-2-methansulfonylpyrimidin (11,8 g, 61,3 mmol) a míchá se 16 h při 120 °C. Pak se směs rozdělí mezi vodu ařethyl-acetát a' vodná vrstva se třikrát extrahuje ethyl-acetátem. Spojené organické vrstvy se.'třikrát promyj.í 1% .vodným síranem měďnatým, jedn’ou se promyji nasyceným vodným chloridem?sodným a zfiltrují se. Filtrát.se odpaří na oranžovou tuhou hmotu,která se uvede pomocí isopropyletheru (100. ml) do kaše a filtrací se ve formě oranžového tuhého produktu získá 16,5 g (75 %) titulní sloučeniny .podle příkladu 208, stupně A. TH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,35 (d, 6H), 2,25 (m, 2H), 2,76 (m, 2H),
3,23 (s, 3H) , 3,53 (s,^2H), 4,35-4,65 (m, 2H) , 6,51 (d, 1H) ,.
7,26 (m,' 2H)., 7,34 (m,. 3H)·, 8,24 (d, ÍH)’; MS(CI) 361 (MH+) .
Stupeň B: 4-(4-benzyl-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin. 4-(4-benzyl-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl)-2-methansulfonylpyrimidin (připraví se způsobem popsaným v příkladu 208 stupni A, 11,5 g, 31,9 mmol)se spojí s N-methylpiperazinem (15 ml, 128 mmol) a
305
v e o • · ···'· • * · ·· ·· • · · ·
e · • ··· • · · • · · • · · • · · · · ·
reakční směs se zahřívá .2-,.,h_př-i 120 Pak se směs zředí ethyl-acetátem, jednou se promyje nasyceným vodným chloridem :psodným, organická vrstva;se vysuší'síranem sodným a zfiltruje.·’'.·'·/ * se.--Filtrát se odpaří;:a ,získá se tak 14,7 g (84 %) titulní -?
sloučeniny podle pří-kladu ‘208 stupně B ve formě oranžového tuhého produktu. 1H NMR (CD.CI3, 300 MHz)' δ 1,30 (d, 6H), 2,21 '/-;·'
- (m, 2H), 2,33 (s, 3H) , 2,46 (m, 4H),-'2,72 (d, 2H) , 3,53 (s, 2H), 3,78 (m, 4H) , 4,31-(m, 2H) , 5,79 (d,.. 1H) , 7,24 (m, 2H) ,
7,31- (m, 3H) , 7, 90 (d, 1H) ; MS (Cl) 381 (MH+) . .
Stupeň C: 4-(2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl)-2-:-.(.4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin. .K, roztoku 4- (4-b.enzy.l—2R, 6S-dimethylpiperaz±n-l-.yl) -2- (4-methylpipe.razin-l-yl)pyrimidinu · (připraví se způsobem popsaným v příkal-du 208 . stupni B.,..9,8. g, 2..5..,-.8 .mmol). v methanolu (200 ιηΐ) a kyselině chlorovodíkové (1 mol/l. v ethyletheru, 38,7 ml, 38,7 mmol). se .přidá amoniumformíát (16,3 g, 25, 8 mmol) . -Reakční směs- se míchá 5 minut při teplotě místnosti a pak se přidá 10% palladium, na uhlíku (1,,96 g, ...předem . zvlhčeného ; 2.0 %.-... ;
isopropanolu) a směs se·; zahřívá ;2 h při·· teplotě zpětného tokuft Ochlazená reakční. směs ,se..zfiltruje a filtrát se zahustí,;na, .·..> tuhý zbytek, který se zředí ethyl-acetátem, promyje se dvakrát vodou, jednou nasyceným vodným chloridem.sodným a organická vrstva se vysuší síranem sodným a zfiltruje se. Odpařením filtrátu se -ve formě čirého ...oleje získá. 6,-01 g (81 sloučeniny. 1H NMR 3H), 2,24-2,44- (m,
%) titulní
2H.) , 5,79 (d, 1H)-, (CDCI3, ,300 MHz) δ 1,25 (s, 6H) ,
4H), 2,90,;(m, 4H), 3,76 (m, -4H) ,
7,90 (d, 1H);.MS(CI) 291. (MH+) .
2,31 (s,
4,-25 . (m,
Stupeň D: IR-(4-{3R,5S-dimethyl-4-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethyl-butyrát.
K roztoku 4-(2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidinu (připraví se způsobem popsaným
306
« 9 e © · 0 e © © β © © 9 9 9 9 ·::*· t>
• * · · » · *
• · • · · • · 9 ♦ · · · · ·
v přikladu 208 stupni C, 9,0 .g, .· 31,1 mmol) ; a triethylaminu (6,.5 g,. 46,5 mmol) v dimethyl-formamidu »(90 ml) se přidá (R)-l- (4čchrorpyrimidin-2-yl) ethyl-butyrát '(připraví se způsobem popsaným v přípravě 7, 7,78 .g, »34,1 mmol) a reakční směs se zahřívá 3 h v atmosféřeudusíku při teplotě zpětného toku. Ochlazená směs se zfiltruje a ,tuhé podíly se dvakrát promyjí. ' ethyl-acetátem. Spojené extrakty se;jednou promyjí vodou, jednou se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a organická vrstva se vysuší síranem sodným a zfiltruje se. Filtrát se. odpaří na olej, jehož přečištěním rychlou' chromatografií .(chloroform:methanol 95:5) se získá vs formě, oleje.. 11,4 g. (76 %.) titulní sloučeniny podle .příkladu 208 . .
stupně D. '’Η NMR (CDC13, 300'MHz) δ 0,95 (u,· 3E) ,' 1, 18 (s, 6H) ,
1,54 (d, 3H) , 2,23-2,35. (m,· 7H), 2,51 (m, 4H) , 3,21 (m, 2H) ,
3, 81 . (m, 4H), 4,32 (m, 2H)., 4,52 (m,· 2H)-, . 5, 65 (o,· 1H) , 5,82 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 8,18 (d, 1H); MS(CI) 483 (MH+) . - ·’ ......v··' 'Stupeň E: IR- (4-{3R, 5S-dimethýl-4- [2- (.4-methylpiperazin-l-yTÍpyrimidin-4-yl] piperazín-i-yl}pyrimidi.n-2-yl) ethanol.
IR-(’4-{3R, 5S-dimethyí-4-[2-l'(4-methylpiperazin-l-yl) pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethyl-butyrát (připraví se způsobem popsaným v příkladu 208, stupni D, 11,3 g, 23,5 mmol) se spojí s koncentrovanou kyselinou sírovou (60 ml) a reakční směs se míchá 4 h při teplotě místnosti. Pak se reakce přeruší· zalitím nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu'sodného a pětkrát se extrahuje směsí 10 % isopropanol/chloroform. Spojené extrakty se jednou promyjí nasyceným vodným chloridem sodným a organická vrstva se vysuší síranem sodným'a zfiltruje se. Filtrát se odpaří na olej a krystalizací z isopropanolu se ve formě bílého tuhého produktu získá 7,34 g .(76 %) titulní sloučeniny. XH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,21 (d, 6H), 1,51 (d, 3H), 2,34 (s, 7H),'2,45 (m, 4H), 3,24
307
(m, 4H) , 3,76 (m, , 2H) , 4,30-4,53...< (m,.. 4Η) , · 4:, 68 (q, 1Η) , 5,82 (d, 1Η.).„, 7,42 (d, 1Η) , 7,94 (d, 1Η)., 8,21 .(d, 1Η) ; t.t. 181182 °C; -MS-(CI) 413 (ΜΗ') . v..·.,-·:···· · Příklady 209 až 211
Sloučeniny podle příkladů 209 až 211 se připraví z vhodnýchvýchozích složek způso.bem .obdobným způsobu popsanému v příkladu 208...
Příklad .R11
R7 R6 t ..t. ( °C) MS (MH+)
209 2,6-dimethylmorfolin-4-yl 3R-Me 5S-Me * 139
210 4-ethylpipera.zin-l-yl 3R-Me·. 5S-Me. . 144-146 427.
211. 4-isopropy.lpiperazin-l-yl. . 3R-Me. 5S-Me ·. 136-139 441
Příklad 212 lR-{4-[2R, 6S-dimethyl-4-(4-morfolino-4-yl-[1,3, 5]triazin-2-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol '
••Me
• · «g ·' ·
308
Stupeň A: lR-{4-[4-(d-chlor-S-morfolino-j1,3,5]triazin-2-yl) -2R',’6S-dimethylpiperazin-l-ýl] pyriínidin-2-yl}ethyl-butyrát. Kroztoku IR-[4-(2R,6'S-dimethylpiperazin-l-yl)-pyrimidin-2-yl·]ethyl-butyrátu’(připraví se způsobem popsaným v přípravě 4, 0,-31- g, 1,0 mmol) a hýdrogenuhTič-it-anu sodného (0,17 g, '2,0 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se přidá
2,4-dichlór-6-morfdlino-[1,3,5]triažin ' (0,24 g, 1,0 mmol; Chem.Pharm.Bull. 1997,- 45, 291) a reakční směs se míchá 2 h · při teplotě místnosti·. Pak se . směs zředí- éthyl-acetátem a promyje- se dvakrát vodou, jednou-se promyje vodným chloridem sodným, organická vrstva ‘se.vysuší.síranem sodným a-· zfiTtruj e> se. Filtrát' se zahustí na'.olej jéhóž. přečištěním'rychlou chromatografií (chloroform:methanol .99:.1) se ve formě bílého tuhého produktu získá 0,19 g--.(37 -.%) titulní sloučeniny podle ·příkladu 212 stupně A. XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,93 (t, 3H),
1,23 (d, 6H), 1,53 (d, 3H), 1,66 (m, 2H), 2,37 (t, 2H) , 3, 16 ‘ (m, 2H), 3,72-3,78 (m, 10H), 4,12-4,78 (m, 2H), 5,65 (q,-lH), -6,34 (d, 1-H) , 8, 19 (m, 2H) ; MS (Cl) 505/ 507 (MH+) .
• Stupeň B: 'lR-{4-[2R,6S-dimethyl’-4-(4-morfolino-4-yl—[1,3,5]triazin-2-yl)piperazin-1-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol.
K roztoku lR-{4-[4-{4-chlor-6-morfolino-[1, 3, 5]triazin-2-yl)-2R, ,6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrátu (připraví se způsobem popsaným v příkladu 212 stupni A, 0,15 g, 0,35 mmol) v ethanolu (10 ml) se.přidá 10% palladium na uhlíku (0,75 g/500 % hmotn.) a reakční směs se hydrogenuje při tlaku 45-50 psi (310,3-344,7 kPa) v Paarově aparatuře 12 hodin. Pak se katalyzátor odfiltruje, filtrát se zahustí na olej který se vnese do koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a směs se míchá 6 h při teplotě místnosti. Pak se směs zředí chloroformem a promyje se dvakrát vodou, jednou se promyje nasyceným vodným chloridem sodným, e · β 9
309
999 organická vrstva se vysuší síranem sodným.a zfiltruje -se. Zahuštěním filtrátu se ve formě bílého -tuhého produktu, získá 0,47 g (40 %)'· titulní sloučeniny. XH .NMR (CDCI3, ' 300 MHz) δ
1,23 (d, 6H) , 1., 53 (d, 3H) , 3,16 (m, 2H) , 4,12-4,78 (m, 2H) , 6,34 (d, 1H), 8,19 (m, 2H) ; t. t. -7.8-82 :°C; MS (Cl) 401 (MH+) ;
[cc].D+15,1. (c. 1,0, MeOH) . - . ..: ' .S:.'·' . ...·.·;
Přiklad 213 *. ' · : . · · · lR-{4-[4-(4-methoxý-6-methyl-[1)3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpipe-razin-l-yl] pyrimidin-2-yl]ethanol J
Stupeň A: lR-{4-[4-(4-chlor-6-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3Ř,5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrímidin-2-yl}ethyl-butyrát. K roztoku IR-[4-(3R,5S-dimethylpíperazin-l-yl)-pyřimidin-2-yl]ethyl-butyrátu (připraví se způsobem popsaným v přípravě 3, 1,47 g, 6,43 mmol) a hydrogénuhličitanu sodného (2,25 g, 26,8 mmol) v dimethylformamidu. (1.0 ml) se přidá
2,4-dichlor-6-methyl-[1,3,5]triazin (0,88 g, 5,3 mmol;
Monatsh.Chem.1970, 101, 724) a reakční. směs se míchá 2 h při teplotě místnosti. Pak se směs.zředí ethyl-acetátem (150 ml) a promyje se dvakrát vodou, jednou se promyje 10% vodným CuSO.4, jednou se promyje nasyceným vodným.chloridem sodným a organická vrstva se vysuší síranem sodným a zfiltruje se. Zahuštěním filtrátu se ve formě tříslově hnědého produktu získá 2,12 g (91 %). titulní sloučeniny podle příkladu 213 stupně A. XH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,93 (t, 3H) , 1,23 (m, 6H) ,
1,54 (d, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,41
310
9 99 99 9999 9 ''e ’» • 9 99 9 '99 9
9 9 9 9 9 9»
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9. 9 9 9 *
(s, 1H), 3,19 (m, 2H) , 4,22-4,55 (m,. 2H) ,. ..4-,,;9L - (m, 2H.),-5,65 (q, 1H), 6,40 (d.,„ 1H.) , 8,20 (d, 1H) ; MS (.Cl).._ 434, ,436..· (MH+) .
Stupeň B: . lR-{4- [4- (4-methoxy-6-methyl·- [1,3, 5] triazin-2—yl)-3R,5Srdimethylpiperazin-l-yl]pyřimidin-2-yl}ethanol.
Rozpuštěním kovového sodíku (C, 4 g,.-..17,3 mmol). v. methanolu (40 . ml) se připraví čerstvý roztok methóxidu sodného-· v methanolu.
K této směsi se přidá lR-{4-[4-(4-chlor-'6-methyl-[1,3, 5]triazin-2-yl)-3Ř,SS-diméthylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethyl-bůtyrát (připraví se způsobem‘‘pop’saným:’’v příkladu 213 . stupni A, 1,5 g, 3,46 mmol) a reakční směs se míchá 16 h při teplotě'místností.. Pak se“ reakční směs odpáří na 'olej, 'zředí se chloroformem a promyje' se dvakrát -vodou, j:ednou se promyje nasyceným vodným chloridem sodným, organická vrstva se vysuší : síranem’sodným a‘ zfiltruje se. Filtrát še zahustí na čirý olej, jehož krystalizací z isopropylethéru se získá ve formě bílého tuhého produktu C,85 g . (72.%) titulní sloučeniny. ΧΗ NMR (CDCÍ3, 300 MHz) δ 1,23 (d, 6H) , 1,48 (d, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 3,20-3,26 (m, 2H)',.; 3,'90' (s, 3H) , 4,18-4^43 (m,. 2H) , 4,63' (m, 2H), 4,68 (q, 1H), 4,85 (d, 1H), 6,42 (d, 1H) , 8,18 (d, 1H) ; t.t. 161-162 °C;-MS(CI) 360 (MH+) ; [a] D +16,8 (c 1,0, MeOH).
Příklad 214 .
lR-{4-[4-(4, 6-dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R, 5S-dimethylpiperazin-1-yl]pyrimidin-2-yl} ethanol
i
311
Stupeň A: lR-{4-[4-(4, 6-dichlor- [1, 3,5 tr-íazin-
-2-yl) -3R, 5S-dimethýípi-pérazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrát.' K roztoku IR- [4-(3R, 5S-dimethyIpipeřažin-l-yl) -pyrimidin-2-yl]-ethyl-buťyrátu (připravivše’ způsobem popsaným v. přípravě 3,- -3-/25 ! lů, S. mmol) - a hydrogenuhličitanu 'sodného .
(.1,01 g, 19,2 mmol) v dimethyl f ormamidu'( 8 ml) se přidá .chlorid kyseliny kyanurové (1,76 g, 9,6 mmol)- a reakční směs se míchá 2 h pří teplotě, místnosti.. Pak se směs .zředí ethyl.acetátem a dvakrát se promyjevodou,. jednou nasyceným vodným chloridem sodným, organická vrstva se vysuší síranem sodným a ! .z.filtruje.se.. Zahuštěním filtrátu se ve formě -polotuhého produktu získá 1,24 g (68 . %.) .' titulní sloučeniny .podle příkladu 214.stupně A. NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,93' (t, 3H), 1,23 (m, 6H); 1,54 (d, 3H), 1,66 (m, 2H), 2,37 (m, 2Ή),·3,19 (m, 2H), 4,42-4,55 (m, 2H), 4,91 (m, 2H), 5,65 (q, 1H), 6/40 (d, 1H), '8,20 (d, 1H); MS (Cl) 446,. 448\(MH+) . .. ..........._________ .Stupeň B: lR-{4-.[4-(4/6-dimethoxy- [1,3/5] t.riazin-2-yl) -3-R, 5S-dimethylpiperaz-in-l-yl] pyrimidin+2-yl}ethanol........
Rozpuštěním, kovového sodíku (0,18 g, 8,0 mmol) v methanolu (16 ml) se připraví čerstvý roztok methoxidu sodného v methanolu. K této směsi se přidá při 0 °C lR-{4-[4-(4,6-dich-lor-[l,3,5]-triazin-2-yl) -3R, 5S-dime.thylpiperazin-l-.yl ] pyrimidin-2- -yljethyl-butyrát (připraví se způsobem -popsaným v příkladu 214 stupni A, 0,91 g, 2,0 mmol) a pak se reakční směs během 1 hodiny ohřeje na teplotu místnosti. Pak 'se reakční směs odpaří na olej, zředí se chloroformem a promyje se jednou vodou, jednou se promyje nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší se síranem sodným a zfiltruje se. Filtrát .se zahustí na čirý olej, jehož krystalizaci z isopropyletheru se získá ve formě bílého tuhého produktu 0,54 g (72 %) titulní sloučeniny. 1H NMR
312
(CDC13, 300 MHz) δ 1,23 (d, 6H), 1,50 (d, 3H), 3,20(m, 2H) ,
3,95 (s, 6H), 4,32 (m, ·1Η)ν 4,67-4,86 (m, 4H) , -6, 3-4. -(d, •1H>,
8,22 (d, 1H); t.t. 187-188.°C; MS(CI) 376 (MH+). . -
. Příklad 215 ., . . .. . ý .- . - .
i,. .IR-{2R,. 6S-dimethyl-4- (4-f e.nýl- [ 1,.3,.5 ] -t riazin-2 -y 1 ýpipera z in—1-
-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol ' cn - · -
Me
Stupeň A: lR-{4-[4-(4-chlor-6-fenyl-[1,3,5]třiazin-2-yl) -2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimiďin-2-yl}ethyl-butyrát. K roztoku IR-[4-(2R,6S-dimethylpiperázin-l-yl)- — -pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrátu.....(připraví se způsobem popsaným v přípravě 4, 2,35 g, 7,67 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (1,29 g,.: 15,3.mmol) .v dimethylformamidu (25 ml) se při 0 °C po
- částech' přidá-*2-/4-dichlor-6-fenyl [1,3,’5] triazin (1,73 g, 7,67— mmol; Helv.Chim.Acta 1950, 33,. 1365). Pak se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti.a míchá .se. 4.h v atmosféře . dusíku, vlije se do vody a filtrací se ve formě tří.slově ,, hnědého tuhého produktu získá 1,99 g (51 %). titulní sloučeniny podle příkladu 215 stupně A. XH NMR -(CDC13, .400 MHz) δ 0,94 (t,.
3H) , 1,25 (d, 6H) , 1,57. (d, 3.H) , 1, 68 (m, 2H-) , . 2,40 (t, 2H) ,
3,27 (d, 2H) , 4,65- (m, 2H) , 4,82 (d, 1H),· 5, 00 (d, 1H) , 5, 68
(q, 1H) , 6, 34 (d, 1H), 7,46 (m, 3H), 8,21 -'(d, 1H) , 8,40 (d,
2H) ; MS(CI) 496, 498 (MH+) .
Stupeň B: lR-{4-[4-(6-fenyl-[1,3,5]triazin-2-yl) -2R, 6S-d-imethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethyl·* ·*»· • ·
313
-butyrát. K roztoku lR-{4-[4-(4-chlor-6-fenyl-[1,3,5]triazin- u -2-yl) -2R, 6S-dimethylpiperá'zih-l-yl] pyrimidin-2-yr}eťhý'l- > -butyrátu (připraví se způsobem·*popsaným v příkladu'215 stupni·' A, 4,81 g, 9,7 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá 50% palladium na uhlíku (940 mg,· 20· %’ hmotn.) , amonium-formiát (5,98 g, 97 mmol·) a kyseli-na-chlorovodíková ;2 ~.cl/l ·· · ' ; v ethy.letheru, 7,1 ml, 14,2 mmol) a reakční směs se zahřívá 1,5 h při teplotě zpětného toku. Pak se směs nechá vychladnout' a .zfiltruje se. -Filtrát sel zahusti a rozdělí’še, mezi· . .
chloroform- a nasycený- vodný/ hydrogenuhličítan-sodný. -Organická vrstva se -oddělí, vysuší.sé. síranem-sodným, a filtrát se odpaří na olej, jehož přečištěnáím rychlou- chromatografií- - . (chloroform:methanol 99:1). se ve formě čirého' oleje získá 2,69. g.(59 %) titulní sloučeniny.podle příkladu 215;stupně B. 1H NMR.
(CDC13, 400 MHz) δ 0, 95 (t, 3H) , 1,25 (d/ 6H) , -1,57 (d, 3H) ,
1,68 (m, 2H), 2,40 (t, 2H) , 3,27 (d, 2H) , 4,65 (m,:. 2H) , 4,82
(d,. 1H), 5,00 (d, 1..H) ,. 5,.68, .. (q,„. í.H .6,.34. (d,.....1H) , ..7,.46 (m,
3H), 8,21 (d, 1H), 8,40 (d, 2H) , 8, 66 (s, 1H); MS(Cl) 462
(MH+) .
Stupeň C: lR-{2R,6S-d.imethyl-4-,(4-fenyl-[l,3/5]triazin-2-yl) piperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}.ethanol. K lR-{4-[4-(6-fenyl [1, 3, 5] triaz.in-2-yl) -2R, 6S-dimethylpiperazin.-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethyl-buťyrátu (připraví se způsobem popsaným v příkladu 21.5 stupni B, 2,69 -g, 5,8 mmol·). se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková a reakční směs s.e míchá 5 h při teplotě místnosti. Pak se reakční směs ochladí na 0 °C, zředí se chloroformem, pomalu se přidá vodný hydroxid sodný 6 mol/1 k dosažení alkalické hodnoty (pH 9). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dvakrát extrahuje chloroformem. Spojené organické extrakty se jednou promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a filtrát se zahustí na olej, jehož přečištěním rychlou
314 . chromatografií (chloroform:methanol) se získá bílá pěna,. , jejíž krystalizací z isopropyletheru se získá ve formě bílého, tuhého produktu 1,55 g (68 % R.titulní sloučeniny. XH NMR . (CDC13, 400 MHz) δ 1,28 (d, 6H),. .1,54 (d, 3H) , 3,31 · (d, 2H) , .
. 4,63 (m, _2H), 4,77 (q, 1H) , . 4,85 (d, 1H) ,; 5,50 (ά,.-.ΙΗ) , 6,24 . (d, 1H) , 7,50 (η, 3H) , 8,25 (d,:..lH).,. 8, 41. .(d, 2H) ·, 8,68- (ss,. LH) ; t.t. 133-134 °C; MS(CI).392 (MH+) ; ;alD +18,.7 (c 1,07,.
• MeOH) .····...· ...+..-.../ ......1
•.Příklady 216 až 235’· .-¾ - , · ...,· . - . . ... u <
Sloučeniny podle příkladů·216 až 235 se‘připraví z vhodných výchozích složek způsobem obdobným způsobu, popsanému v příkladu 215.· . . . . .'
315
„Přiklad
R7 R6 t.t. (°C)MS(MHj) „
216 Cl morfolin-4-yl . 2R-Me., 6S-Me 138-141 435., 437
.217 H . morfolin-4-yl 3R-Me 5S-Me 152 401
218 OMe morfolin-4-yl 2R-Me- 6S-Me 176-178 .4.31
219 Me 4-methylpipe- razin-l-yl 3R-Me . 5S-Me , 428
220 Me H 2R-Me 6S-Me 91-94 330
221 OMe OMe 2R-Me 6S-Me 128-129 376
222 OEt Me 3R-Me 5S-Me 141-142 374
223 OiPr Me 3R-Me 5S-Me 87-91 388
224 fenyl. H 3R-Me . 5S-Me 154-155 392
225 fenyl. OMe . 3R-Me 5S-Me .422, ...
22.6 fenyl .OMe 2R-Me 6S-Me 135-138 422
227 iPr H 2R-Me 6S-Me 122-124 358
228 iPr OMe 3R-Me 5S-Me 75-80 388
229 fenyl H H H . 115-117 364
230 OMe Me H H...... 173-175 332
231 o-tolyl H . « .. 3R-Me 5S-Me 123-125 406
232 o-tolyl OMe '3Ř-Me' 5S-Me 143-145 436.
233 cyklopropyl H 3R-Me 5S-Me 134-135 356
234 cyklopropyl H 2R-Me 6S-Me 133-134 356
235 OMe ’ CH2OMe ' 3R-Me 5S-Me 104-105 '390
Příklad 236 ’ lR-{4-[4-(4-hydroxymethyl-6-methoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol
HO
316
• * V • 4 • 4 β e 4 4 9 44 4 4 4 4 4 4
• • • · 4 4 · 4
• · · 444 44 4 44 444 4
- : I Z- :Stupeň A: lR-{4-[4-(4-chlor-6-diazomethyl-[1,3,5] triazin- . - · : -2-y'l)-3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl]’,pyrimidin-2-yl}ethyl- • -butyrát. K roztoku IR-[4-(3R,5S-dimethýlpiperazin-l-yl)- ' ' '
-p.yrimidin-2-yl] ethyl-butyrátu (připraví , se způsobem popsaným
·. v .přípravě 3, 3,06 g,.10, O .mmol·:. -a- hydřogenuhličitanu sodného1. . .
(1,6.8 g·, 20,0 mmol), v dimethylformamidu (1.0. ml) se přidá 2,4/ . dichloř-6-diazomethyl-[1,3,5]triazih, (1,90 g, 40,0 mmol;
J.Am.Chem.Soc. 1957,. 79, 9.44) a. reakční . směs se míchá 2- h.při teplotě, místnosti'.. Pak se směs ..zředí. ethyl-acetátem a dva-krát . se promyje vodou, jednou nasyceným vodným chloridem sodným, • -organická vrstva = se vysuším síranem sodným a zfiltruje s'e.. <
'.' Filtrát se zahustí a přečištěním zbytku se rychlou .
; chromatografií (ethyl-acetát) ve formě pěny .získá 1,84 g (41
%) titulní sloučeniny- podle příkladu· '236 stupně A. 3H NMR .·.
(CDC13, 300 MHz) δ 0, 94 (t, 3H), 1,23 (m, 6H), 1,55 (d, 3H),.
1,66 ' (m, 2H ) 2,38 (m. 2H) , 3,19 (m, ,2H) , 4,22-4,45 .(m, 2H) ,
4,86 (m, 2H ), 5,10 (s, 1H) , 5,65 (q, 1H) , 6,40 (d, 1H); t.t.
106-108 °C; MS (Cl) 461, 463 (MH+) .
Stupeň B: lR-{4-[4-(4-hydroxymethyl-6-měthoxy[1,3,5]triazin-2-yl) -3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}-.. ethanol; lR-{4-[4-(4-chlor-6-diazomethyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrát (připraví se způsobem popsaným v příkladu 236 stupni A, 1,5 g, 3,2 mmol) se rozpustí v ethyl-acetátu. (20 ,ml) a . pomalu při teplotě místnosti se- -přidá 10% vodná kyselina ‘ sírová' (5 ml), reakční směs se míchá 5 min' a pak se zalkalizuje na pH 9 vodným hydroxidem sodným 6 mol/1. Oddělená ethyl-acetátová vrstva se jednou promyje solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se na polotuhý zbytek. K čerstvě připravenému roztoku methoxidu sodného, připraveného rozpuštěním kovového sodíku (0,92 g, 4,0 mmol) v methanolu (6 *· • · ♦
317
%) titulní sloučeniny. H NMR - -4
6Hý, 1,4.9. (d.,. , 3H) ,· 3,14 -.3,21 (m.,:
3H), 4,18-4,38 (m, 2H), 4,69 (q,.
1H), 8,20 . (d,, 1H); t.t. . .170- 17.1
-16:, 6 (c. 1,0-,. MeOH.) . ‘
ml) se přidá uvedený . zbytek (0,89 g, 2,0 mmol). Získaná směs se míchá 4 h při teplotě místnosti a pak.. se= odpaří do sucha. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií ... y. ·.· (dichlormethan:methanol 95:5) se ve formě'-bílého tuhého produktu získá 0,'08-4 g .(13 (CDCI3, - 300- MHz) . δ 1,23 . (d, • 2H) , 3, 96 (m, 2H) , 3,'90. (s,
1H), ;4,97 (m, 2H), 6,44. (d, °C;· MS. (Cl) . 37 6 (MH+) ; [a] D Příklad 237 · lR-{4- [-4- (4-methoxymethýl- [i, 3,-5]'triaziň-2-ýl) -
-3R,5S-dimethylpiperazin-T-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol
Stupeň A: lR-{4-[4-(4-chlor-6-meťhoxymethyl-[1,3,5]t.riazin-2-yl) -3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2yl}ethyl-butyrát. lR-{4-[4-(4-chlor-6-diazomethyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl]pýrimidin-2-yljethyl-butyrát (připraví se způsobem popsaným v příkladu .. 236, stupni A, 1,5 g, 3,2 mmol) se rozpustí v..methanolu a přidá se 10% vodná, kyselina sírová·. Směs, se míchá-při teplotě místnosti lha pak se zředí ethyl-acetátem. Oddělená ethylacetátová vrstva se jednou promýje·nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší se síranem sodným a zahustí se na olej, jehož přečištěním rychlou chromatografií (dichlormethan:methanol 99:1) se ve oleje získá 1,02 g (60 %) titulní sloučeniny podle
318 «
příkladu- 237 stupně A.
XH .NMR (CDC13,
300 MHz) δ 0,95 (t, 3H), v« «··· • 9 »9 • · ·· ·
- · · · • «99 · • · · · * ·· ··*>·
/Stupeň B:·’ IR-{4+ [4-(4-methoxymethyl·- [l/3> 5] -triázin~2-ylj;-3R, 5S-dimethýlpiperazin-l-yl ] pyrimidin-2-yl}ethyl-bútyrát'. ' K roztoku lR-{4-[4-(4-chlor-6-methoxymethyl-[1,3,5]-triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrátu (připraví se způsobem popsaným v příkladu 237 stupni.A, 0,43 g, 0,92 mmol) v methanolu (8 ml) a kyselině chlorovodíkové (2 mol/1 v ethyletheru, 0,7 ml, 1,37 mmol) se přidá amoniumformíát (0,58 g, 9,2 mmol) a 10% palladium na uhlíku (0,085 g, 20 hmotn.) a reakční směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se rozpouštědla odstraní, přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 16 h, pak se zalkalizuje na pH 9 vodným hydroxidem sodným 6 mol/1 a zředí se ethyl-acetátem. Oddělená ethyl-acetátová vrstva se jednou promyje nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se na olej, jehož přečištěním .rychlou chromatografií (dichlormethan:methanol 9:1) se ve formě bílého tuhého produktu .získá- 0,12 g (36 %) titulní sloučeniny. XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,25 (d, >-6H) , 1,49 (d, 3H), 3,24 (m, 2H) , 3,51 (s, 3H) , 4,18-4,38 (m, ..4H) , 4,7.2-.(q, 1H) , 4,97 (m, 2H.) , 6,47 (d, ,1H)., 8,22 (d, 1H) , .8,57'. (s,. 1H) ; MS (Cl) 360. (,MH+) . . :
Příklady 238 až 240
Sloučeniny podle příkladů 238 až 240 se připraví z vhodných výchozích složek způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 237.
319 a ·
HO
Příklad· R11 . R12 . . R7 R6 t.t,(°C) MS (MH+).
238 ch2oh H 3R-Me 5S-Me -173-175 346
239 OMe CH2OMe 2R-Me 5S-Me ... .143-145 390
240 ch2oh .. fenyl. . 2R-Me 6 S-Me 173-175 422
Příklad 241 lR-{4- [4-(4,6-dimethyl- [1,3,5] triazin-2-yl) -2R,-6S-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol
Stupeň A: lR-{4-[4-(4-methyl-6-trichlormethyl[1,3, 5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrát. K roztoku IR-[4-(2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrátu ve formě dibenzoyl-L- . tartrátové sol-i (připraví se způsobem popsaným v přípravě 15, 1,33 g, 2,0 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,34 g, 4,0 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá 2-methyl-4,6-bistrichlormethyl-[ 1, 3, 5].triazinu (1,00 g, 3,0 mmol;
Bull.Chem.Soc.Jpn., 1969, 42, 2942) a reakční směs se míchá 14
320
h při teplotě místnosti.. .Pak se směs zředí ethyl-acetátem, dvakrát se promyje vodou.a organická vrstva se vysuší.síranem hořečnatým a. zahusté se. ... Přečištěním surového olej.e· rychlou chromatografií ^dichlormethan:methanol 95:5) se ve formě pěny získá 0,71, g (69 %) titulní sloučeniny podle příkladu 241 stupně. A. XH .NMR . (CDC13, 300. MHz) . δ, 0, 95 . (t,3H) , 1 ,,.22 (m, ,6H) , 1,56 (d, 3H) , 1,66 (m, 2H), 2,37 (m, 2H)', 2,55 (s, 1H), 3,27 (m, 2H) , 4,48-4,78 . (m, 2H) , 5,67 (q, lH)., 6,,32 (d,„ 1H) , 8,22 (d, 1H) ; MS(CI) 517, 519 (MH+) . :
Stupeň B: lR-{4- [4- (4,6-dimethyl- [1, 3,5]triaz:in-2-yl) -2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol. Suspenze lR-{4-[4~(4-methyl-6-trichlormethyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperázin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethyl-butyřátu (připraví se způsobem'popsaným v příkladu 241 stupni A, 0,65 g, 1,2 mmol) a 10% palladia na uhlíku. (0,2 g) v triethylaminu (1 ml) a methanolu (20 ml·)· se hydrogenuje při tlaku-40 psi (275,8 kPa) v aparatuře podle Paara. Pak še katalyzátor odfiltruje a filtrát se zah.ustí na tuhý zbytek který se rozpustí, v kyselině chlorovodíkové (2 ml) a míchá se 6 h. Získaná směs se zředí vodou, zalkalizuje se na pH 9 vodným hydroxidemsodným 6 mol/1 a extrahuje se dichlormethanem. Extrakt se./dvakrát. promyj e vodou, jednou se;. promyje nasyceným vodným, chloridem sodným a organická vrstva se vysuší, síranem sodným a·zfiltruje se. Filtrát se zahustí na čirý .olej, jehož krystalizací z isopropyletheru se ve formě bílého tuhého.produktu získá
0,25 g (58 ' %) titulní sloučeniny. XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ
1,21 (d., 6H) , 1,49 (d, 3H), 2,40 (s, 6H), 3,16 (m, 2H), 4,45
4,68 (m, 2H) , 4,71 (q, 1H) , 4,82 (m, 2H) ,· 6,42 (d, 1H) , 8,20
(d, 1H); t.t. 172-173 °C; MS(Cl) 344 (MH+) ; [a]D + 17,2 (c 1,0,
MeOH) .
Příklad 242 • · · · · · lR-{4- [4- (4,6-dimethyl- [1,3,’5] triazin-2-yl) -3R, 5S-dimethylpiperažin-T-yl] pyrimidin-2—yljethanol
321
Stupeň A: 4-methyl-6-trichlo.rmethyl-[1, 3,5].triazin-2-yl-methansulfonát. K roztoku 2-hydroxy-^4-methyl-6-tríchlormethyl-[1,3Z 5]-triazinu (1,14 g, 5,0 mmol; J. Amer.Chem.Soc. .,1956, 78,-,-2447-) a. triethylaminu (0,-51 g, 5,5 mmol) --+----- - v v dichlormethanu se při 0 °C přidá méthansulfonylchlorid (0,57. g, 5,0 mmol) a. reakční směs se míchá.1 h načež se zalije nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Oddělená organická vrstva se jednou promyje nasyceným Chloridem sodným, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltruje se. Odpařením filtrátu se ve formě oranžového oleje , získá 0,98 g (65 %) titulní sloučeniny podle příkladu 242 stupně A, která', se použije bez dalšího čištění v dalším stupni. MS(CI) 291, 293 (MH+) . ..... ·..·. .
Stupeň B:.lR-{4-[3R,5S-dimethyl-4-(4-methyl-6-trichlormethyl- [1,3,5] triaz-in-2-yl) piperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrát. K roztoku IR-[4-(3R,5S-dimeťhylpiperazin-l-yl)-pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrátu (připraví se způsobem popsaným v přípravě 3, 0,62 g, 2,0 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,34 g, 4,0. mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se. přidá . . :
4-methyl-6-trichlormethyl-[1,3,5]triazin-2-yl-methansulfonátu (připraví se způsobem popsaným v příkladu 242 stupni A, 1,00 g, 3,0 mmol) a reakční směs se míchá 14 h při teplotě místnosti. Pak se směs zředí ethyl-acetátem a promyje dvakrát vodou, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zahusti
322 se. Surový olej se přečistí rychlou chromatografií (ethylacetát) a získá se. ve..(formě .čirého oleje 0,41 mg (96 %) . titulní sloučeniny podle příkladu 242 stupně B. 1H NMR (CDCI3,' 300 MHz) δ 0,95-(t, 3H), 1,22 (m, 6H) , 1,56 (d, 3H) , 1', 66 (m, 2H), 2,37 (m, 2H),'2,55 (s, 1H), 3,27 (m, 2H), 4,48-4,78 (m, 2H)-, 4,84 (m, 2H),. 5,67,-. (q, 1H) ,-..6,32 (d,- ,1H) ,. v8 ,.22.- ř(d, 1H) ; .MS (Cl) 517, 519 (MH.+ ) . '
·. Stupeň C: lR-{4-[4-(4 ,,6-dimethyl-[ 1,3,5] triazin-2-yl).-. -3R, 5S-dimethyipipera-zin-l-ýl] pyrimidin-2-yl}ethanól. Suspenze lR-{4-[3R,5S-dimethyl-4-(’4-methyl-6-ťrichlor-methyl-[1,3,5] triazin-2-yl) piperazin-1-yl] pyrimidin-2-yíjethyl-butyrátů (připraví se způsobem podle příkladu .242 stupně B, 0,65 g, 1,2 mmol)' a-10% palladia na uhlíku (0,2 g, 30 % hmotn.) v triethylaminu (1 ml) a methanolu (20 ml) se hydrogenuje při tlaku 40 psi (275,8 kPa) v aparatuře podle Paara. Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zahustí na tuhý zbytek který se rozpustí v kyselině chlorovodíkové (3 ml) a míchá se 6 h. Získaná směs se zředí vodou, zalkalizuje-^se na pH 9 vodným hydroxidem sodným 6 mol/1 a extrahuje se dichlormethanem. Extrakt se dvakrát promyje vodou, jednou se promyje nasyceným-vodným chloridem sodným a organická vrstva se vysuší síranem sodným a zahustí se na čirý olej, jehož krystalizací z isopropyletheru se ve formě bílého tuhého produktu získá 0,25 g (23 %') titulní sloučeniny. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,21 (d, 6H), 1,49 (d, 3H) , 2,40 (s, 2H) , 3,16 (m, 2Ή) , 4,45-4,68 (m, 2H) , 4,71 (q,' 1H) , 6,42 (d, 1H) , 8,20 (d, 1H) ; MS(CI) 344 '(MH+) ; t.t. 157-159 °C; [a]D +17,2 (c 1,0, MeOH) . . . ’
Příklady 243 až 246
Sloučeniny podle příkladů 243 až 246 se připraví
323
z vhodných výchozích složek,způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 242.,.,,
Příklad R11 R12 R7 . ’ R6 t.t.(°C) MS (MH+)
243 Me , fenyl 2,R-Me 6S-Me. ·. - /1. 4 06 .. .
244 Me fenyl 3R-Me 5S-Me. 132-134 406
245 Me tetrahydrofuran-2-ýl 2R-Me 6S-Me' 428
246 Me o-tolyl ......... 2Ř-Me' 6S-Me 148-150 436 '
Příklad 247
Dimethylamid (R)-2-[2-(1-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-.1/2,3,4-tetrahydroisochinoliri-7-sulfonové kyseliny' .
- Stupeň A: Dimethylamid 2-trifluoracetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochřnolin-7-sulfonové kyseliny. Směs 2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonylchloridu (400 mg, 1,22 mmol, J.Med.Chem. 1980, 23, 837), dimethylaminhydrochloridu (150 mg, 1,83 mmol) a triethylaminu (0,50· ml, 3,66 mmol) v dioxanu (10 ml) se zahřívá 30 minut při teplotě • · 00 ···· ·· ♦· • · ·· · · · · · · · • * · ® · ·· · « ν β β β Φ Φ Φ - • · ··· ···
324 ......... ......
zpětného toku, ochladí se na.teplotu místnosti a přečištěním rychlou chromatografii (10—>50 % ethyl-acetát/hexany)se ve..
formě žlutého oleje získá 337 mg (82 %) titulní sloučeniny podle příkladu 247 stupně A. ^H. NMR (CDCI3, 300 MHz, směs'- 7 rotamerů 9:5) δ 7,67-7/5-2 (c, 2H) , 7,36 (t,.lH), 4,87 (s,
1,.3H), 4,8-1 (s, 0,7H)., 3, 9.6-3,.86 . (c, 2H) , 3,08-3,02 (c, 2.H)., ........
2,72 (s, 6H) ; MS (TS) .. 337 . (MH+) .
Stupeň B: Dimethylamid . 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-.
-sulfonové kyseliny. „Směs dimethy.lamidu 2-trif luoracetyl-. „, .:
-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin-7-s.ulfonové kyseliny (připraví - se způsobem popsaným v příkladu 247 stupni A, 337 mg, .1,0mmol) a uhličitanu draselného (207 mg, 1,5 mmol) ve směsi methanol/voda v poměru 3:1 (10. ml) se míchá 1 h při teplotě místnosti a zahusti.se. Vodný zbytek se extrahuje směsí 10 % isopropanol/chloroform (7.x) a spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a odpařením se ve formě bílého tuhého produktu získá 214 mg (89 %) titulní sloučeniny podle příkladu 247 stupně Β. ΧΗ NMR (CD3OD , 300 MHz) δ 7,52 (d,. . 1H), 7,48 (s, 1H), 7,36 (d, 1H) , 4,90 (s, 2H) , 3,11 (t, 2H) , ”)
2,91 (t, 2H), 2,65 (s, 6H);-MS (CI/NH3) 241 (MH+) .
Stupeň C:· (R)-1-[4-(7-dimethylsulfamoyl-3,'4-dihydro—1Hi
-isochinolin-2-yl) pyrimidin-2-,yl] ethyl-acetát. K roztoku . dimethylamidu 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonové kyseliny (připraví se způsobem popsaným v příkladu 247 stupni B, 210 mg, 0,88 mmol) v isopropanolu (5 ml) se přidá (R)-1-(4-chlorpyrimidin-2-yl)ethyl-acetát (připraví se způsobem popsaným v přípravě 5, 175 mg, 0,88 mmol) a potom triethylamin (0,24 ml, 1,75 mmol). Tato směs se míchá 1,75 h při teplotě místnosti, pak se zahřívá 1,5 h při teplotě zpětného toku, ochladí se na teplotu místnosti, odpaří se a přečištěním rychlou chromatografii na sloupci (1 % • Φ'
ΦΦ'
G β
φ.
325 methanol/chloroform) se získá v.e..formě bílého tuhého produktu 327 mg. (.92 %) titulní sloučeniny podle příkaldu 247 stupně C. XH NMR (CDC13, 250 MHz) δ 8,28 (d, 1Ή) ,’ 7, 68-7,58 (c, 2H) , 7,47 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 5,72 (q, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,92 (t, 2H), 3,05 (t, 2H.) , 2,73 (s,- ,6H) , 2,19 (s, 3H) , 1,62 (d, 3H) ;
,M.S (TS). .431 (,MH+).. .. . .. .. ; - .. . .... . . - :
Stupeň D: Dimethylamid (R)-2-[2-(1-hydroxyethyl)pyrimidin-4. -yl.]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonové kyseliny.. K roztoku (R) -Ί- [4-(7-dimethylsulfamoyl-3, 4-di.hydro—1H- . -isoohinolin-2-yl) pyrimidin-2-yl] ethyl-acetá-tu . (připraví se .způsobem popsaným v příkladu 247- stupni C, ,.326 .mg,,. 0, 81 mmol);ve směsi methanol/voda 4 :1 (8- ml)- se přidá hydrát-hydroxidu lithného (170 mg, 4,0 mmol) ... Směs se míchá 50 min při teplotě místnosti, zahustí se, resuspenduje se ve vodě a extrahuje se směsí 10 % isopropanol/chloroform (3 x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sdoným, zfiltrují se., odpaří se a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (1 %
.. methanol/chloroform) se získá bílá pěna, jejíž dalším přečištěním rekrystalizací z· etheru/methanolu se ve formě bílého tuhého produktu získá 90 mg (31 %) titulní sloučeniny. T.t. 120,5-122 °C; XH NMR (CĎC13, 300 MHz) δ 8,24 (d, 1H) ,
7, 62-7,59 (c,2H) , 7,35 (d, 1H) , 6, 44 (d, ,1H), 4,83. (s, ,2H),
4,73 (q, 1H), 4,34 (br. s, 1H)., - 3, 93-3,85 (c, 2H) , 3,03 (t,'
2H) , 2,71 (s, 6H) , 1,52 (d, 3H) ; MS (TS) 363 (MH+) .
Příklad 248.
1-[4-(6-thiofen-3-yl-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)pyrimidin-2-yl]ethanol
HO ••Me • ·
326
Stupeň A: Terc-butylester 6-thiofen-3-yl-3,4-dihydro-1H-isochinol,in-2-karboxylové kyseliny ... Směs bis (benzoniťril) - palladium(II) chloridu (30 mg,.-· 0,.07 9 mmol) a 1,4-bis.(difenylfosfino) butanu .(33,6 mg, 0,079 mmol·) v toluenu (3 ml) se míchá 20 min při teplotě místnosti. K této směsi se přidá terc-butylester 6-trifluormethansulfonyloxy-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny (300 mg, 0,79 mmol, Synth.Commun. 1995, 25, 3255), kyseliny thiofen-3-borité (131 mg,. 1,02 mmol),. vodný uhličitan sodný 1 mol/1 (1,57 ml, 1,57 mmol). a ethanol (2 ml). Získaná tmavá směs se za míchání zahřívá přes. noc. při teplotě ..zpětného toku v atmosféře dusíku, ochladí se na teplotu místnosti, zředí se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným.a extrahuje se ethyl-acetátem (4’ x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltruji. se přes .Celit a přečištěním rychlou chromatografií . na sloupci (hexany—>5 % ethyl-acetát/hexany) se ve formě bledě žlutého voskovitého -tuhého produktu získá 252 mg (100 %) titulní -.sloučeniny podle příkladu 248' stupně A. -1H NMR· (CDCI3, 250 MHz) 5 7,47-7,38 (c, 5H) , 7,14...(d, 1H) , 4,60 (s, 2H), 3,72-
3,64 (c, 2H) , 2,95-2,82 (c, 2H) ) 1,52 (s, 9H) ; MS(TS) 316 (MH+) . .. -
Stupeň B: 6-thiofen-3-yl;-3,4-dihydro-lH-isochinolin-hydrochlorid.· Směs terc-butylesteru 6-thiofen-3-yl-3,4dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny (připraví se způsobem popsaným v příkaldu 248 stupni A, 250· mg, 0,79 mmol) a kyseliny chlorovodíkové (4 mol/1 v dioxanu, 6 ml, 23,8 mmol) se míchá 1 h při teplotě místnosti a zahuštěním se ve fromě žlutého tuhého produktu získá 170 mg (86 %) titulní sloučeniny podle příkladu 248 stupně B, kde uvedenýá produkt se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění. 1H NMR (CD3OD, 250 • · ♦ · ···· ·· ·· • · e e e · · · * · · e e ©·· ·· · • ····· ··· ♦ • · · · · · · · ··· ··· ·· · · · · · · · 327
MHz) δ 7,66 (m, 1H) , 7,61-7,53 (c, 2H) ; 7·; 51-7,42 (c, 2H), 7,23 (d, 2H) , 4,38 (S, 2H) , 3,52 (t, 2H)·, 3-,--16 (t, 2H) ; MS(TS) 216 (mh+) . ·
Stupeň C: (R)-1-[4-(6-thiof;én-3-ýl-3, 4-dihydro-lH-isochinolin--2-yl.) pyrimidin-2-yl] ethyl-acetátK roztoku . 6-thiofen-3-yl-3,4-dihydro-lH-isochinólih-hydrochloridu (připraví se způsobem popsaným v přikladu 248 stupni B, 170 mg, 0,68 mmol) v isoporpanolu (6 ml) se přidá (R)-1-(4-chlorpyrimidin-2-yl)ethyl-acetát (připraví.se způsobem popsaným v přípravě 5,. 136 mg, 0,68 mmol) a. potom triethylamin. (0,28 ml·, 2.,-04 mmol) -. Získaná směs se míchá .7 h-při teplotě zpětného . toku,- přes noc se nechá vychladnout?-na-teplotu místnosti, - odpaří se a přečištěním rychlou . chromatografii na sloupci
(0,5—>1 % methanol/chloroform)· se ve formě žlutého tuhého.
produktu získá· 253 mg (98 %) titulní sloučeniny podle příkladu
24 8 stupně C. XH NMR (CDC13, 250 MHz) δ 8,26 (d, 1H ), 7,52-7,36
(c, 6H), 6,43 (d, 1H) , 5,73 (q, 1H)', 4,76 (s, 2H), 3,96-3,82
(c, 2H) , 3,02 (t, 2Hj·, 2,21 (Sk 3H)‘, 1,63 (cl, 3H) ; MS (TS) '380
(MH+) . ' ’ ' '
Stupeň D: 1-[4-(6-thiofen-3-yl-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)pyrimidin-2-yl]ethanol. K roztoku (R)-1- [4-(6-thiofen-3-yl-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-acetátu (připraví se způsobem’popsaným v.'příkladu 248, stupni C, 253 mg, 0,67 mmol) ve směsi methanol/tetrahydrofuran/voda v poměru 3:1:1 (5 ml) se přidá hydrát hydroxidu lithného (84 mg, 2,0 mmol). Získaná směs se míchá 1 h při -teplotě místnosti, zahustí se, resuspenduje se ve vodě a extrahuje se chloroformem (4 x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se, odpaří se, a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (2 % methanol/chloróform) se získá žlutý tuhý produkt, jehož dalším
328 přečištěním rekrystalizací z etheru/methanolu. se získá ve formě bílého tuhého produktu 163 mg (72 .titulní, sloučeniny.
T.t. 125,5-127/5' °C; NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8,22 ' (d, 1H), 7,47-7,35 (c, 5H),'7,22 (d, 1H) , 6,42 (d, 1H) , 4,78-4,7 2 (c, 2H), 4,46 (br s, 1H)·, 3, 93-3,84 (c, ..-2H) , ’ 2,99 (t, 2H) , 1,54 (d, 3H) ; MS (APCI). 338 (MH+) . ...
- Příklady 24 9 až·. 252 ?..... .· - ...·,·
Sloučeniny podle příkladů 24 9 až 252 .se .připraví : z vhodných výchozích složek způsobem obdobným způsobu. popsanému-v příkladu 248..
Příklad R28 . t.t. (,°C) MS (MH+)
249 6-thiofen-2-yl 104-105 338 - ..
250 6-pyr.imidin-5-yl 334 ...
251 7-pyrimidin-5-yl 135-137 ,, 334
252 6-hydroxy ... 272
Příklady 253 až ,258 .
Sloučeniny podle příkladů 253 až 258 se připraví z vhodných výchozích složek způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 86.
·· ·«··
329
Příklad . . ··. R23 f t.t.(°C) MS(MH+) ...
253..... H ...... 79-82 ... .,·. 258
254 Me 272
255 . CF3 . 130-132 _ 3.2.6
256 nh2 208-210 273
257. . Ph . .. ... 128-131 .- 334
258 pyridin-4-yl 144-148 335
Přiklad 259 (R) -1- [4- (3-benzothiazol-2-yl-5, 6-dihydro-8H- [1., 2,4] triazolo[4,3-a]pyrazin'-7-yl) pyrimidin-2-yl] ethanol
Stupeň A: Benzylester 5-ethoxy-3,6-dihydro-2H-pyrazin-1-karboxylové kyseliny. K roztoku benzylesteru 3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny (2,0 g, 8,54 mmol,
Maybridge) v dichlormethanu (18 ml) se při teplotě místnosti φφ φφφφ φφ φφ • · φ · ' φ φ φ φ β φ * • · · φ · φ ♦ φ φ « Λ Λ Α · φφφ Φ
Φ «ΦΦ· ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ Φ Φ· ΦΦ··
330 přidá triethyloxonium-tet.raf luorborát (4,1 g, ..2,1-,3-mmol) . Směs se míchá asi 3 dny a pak se reakce přeruší přídavkem ledové drti s následným přídavkem hydrogenuhličitanu sodného až' do získání neutrální hodnoty pH. Organická vrstva se-oddělí a vodná vrstva se se extrahuje, chloroformem'^3 x).' Spojené organické extrakty se promyji,solným roztokem , (1-x), vysuší se •síranem sodným, a zahuštěním se ve formě.mírně do žlutá -. · zbarveného oleje získá 2,11 g (95 %) titulní.sloučeniny podle .' příkladu 259 stupně A, kde získaný, produkt má dostatečnou čistotu k použití v dalším stupni. 1H. NMR- _(CDC13., 300-MHz) δ 7,43-6,97 (c, 5H) , 5,17 (s, 2H) , 4,10 (q, 2H-)., 3,98 (s, 2H) ,
3, 60-3,40 (c, 4H), 1,27 (t, 3E) ; MS (APCI) .263 (MH+) . .
Stupeň B: Benzylester 3-benzothiazol-2-ýl'-5, 6-dihydro-8H— [ 1,2, .4] triazolo [ 4,3-a] pyrazin-7-karboxylové .kyseliny. Směs, benzylesteru 5-ethoxy-3,6-dihydro-2H-pýrazin-l-karboxylové kyseliny (připraví se způsobem popsaným v příkladu 259 stupni -.....'
A, 490 mg, lz87 mmol) a hydrazidu benzothiazol-2-karboxylové kyseliny (360 mg, 1,87 mmol; J.Org.Chem. 1958-, 23, 1344) , v butanolu (2 ml) se míchá přes noc při teplotě'zpětného toku, ochladí se na teplotu-místnosti, zahustí se a přečištěním •rychlou chromatografií na sloupci (l.% methanol/chloroform) se získá ve formě žlutého tuhého produktu 580 mg titulní sloučeniny podle příkladu 259 stupně B . (produkt je kontaminovaný ekvimolárním množstvím.hydrazidu benžothiazol-2- < karboxylové kyseliny, které se odstraní, v následujícím stupni). .
Stupeň C: 3-benzothiazol-2-yl-5,6-dihydro-8H—
-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin. K roztoku benzylesteru
3-benzothiazol-2-yl-5,6-dihydro-8H—[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-karboxylové kyseliny (připraví se způsobem popsaným v příkladu 259 stupni B, 580 mg, kontaminovaný
9999·· • 9 ·9 ee ο© ©Φ © © © -φ ® β © ©φ© © © · • © © · · ···· Φ • · ······ »»· ·©· ·· © ·· ····
331 ,·. hydra židem benzothiazol-2-karboxylové kyseliny).
..-v dichlormethanu (10 ml) se.při 0 °C přidá roztok bromidu boritého (1 mol/1 v dichlormethanu, 4,45 ml, 4,45 mmol·)'.
Získaná směs se přes noc nechá ohřát na teplot-u místnosti, pak se zalije vodou a zahustí se. Zbylá voděná vfstva še promyje • .et.he.rem (6 x) , ..zneutralizuje.se. nasyceným vodným · ·-, hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje- se směsí 10 % · 1 isópropanolu/chloroform· -(3 xf. Spojené organické,.· extrakty se · vysuší síranem-sdoným, z-filtr.ují se,·, odpaří -se a přečištěním
.. ry-chlo.u chromatografii na sloupci. (1—>10. .%. methanol/chloroform) se získá-ve formě bílého-'-tuhého produktu 175 mg (36 %, .ve dvou stupních) . titulní-'.sloučeniny podle příkladu.,2.59 ^stupně. C·. 1H · - , .
NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,05 (d, ΙΗ) , 7,96- (d, 1H), .'7,57-7,41 (c, 2H) , 4,62 (t, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 3,35 (t, 2H); MS(APCI)
258 (MH+) . * , . .
Stupeň D: ‘(R)-1-[4-(3-benzothiazbl-2-yl-5, 6-dihydro-8H— ' . . ...
-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrát. Směs-3-benzothiazol-2-yl-5,6-dihydro-8H—
- [ 1,2,4] triazolo [ 4', 3-a] pyřazinu (připraví'se způsobem popsaným ' v přikladu 259 stupni C,' 170 mg, 0,66 mmol), (R)-1-(4-chlorpyrimidin-2-yl)ethyl-butyrátu (připraví se způsobem pópsaným '' v přípravě 7, 150 mg, 0,66 mmol) a triethylaminů -(0,2-8 ml,
1,98 mmol) v butanolu (2,2 ml) sě zahřívá přes noc při teplotě 'zpětného toku, ochladí se na teplotu-místnosti, odpaří' sé a ·' ' přečištěním rychlou chromatografii na sloupci (1.%/.
methanol/chloroform) se ve formě bezbarvé tuhé hmoty získá 224 mg (76 %) titulní sloučeniny podle příkladu-259 stupně. D. 1H
NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,37 (d, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 7,97(d,
1H), 7,57-7,43 (c, 2H), 6,53 (d, 1H), 5,71 (q, 1H), 5,09 (s,
2H), 4,82 (t, 2H), 4,33-4,26 (c, 2H), 2,42 (t, 2H) , 1,78-1,64 (c, 2H) , 1,61 (d, 3H) , 0,99 (t, 3H).; MS(APCI) 450 (MH+) .
• « »9 »··· ··-·«>
«· *e · e · a eβ · • · · · * · ·* s s » s e e “ β -» • · »·· > ··
332 *·· ’·· ·*·'
Stupeň E: . (R)-1-[4-(3-benzpthiazol-2-yl-5, 6-dihydro.-8H—
-.[.1,2,4] triazolo [ 4,3-a] pyrazin-7-yl) pyrimidin-2-yl] ethanol·,
K roztoku (R)-1-[4-(3-be.nzothiazol-2-yl-5, 6-dihydro-8H— · -[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyrazin-7-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-, -butyrátu (připraví se způsobem popsaným v přikladu.·259, ·, stupni D, 220 mg, .0,4 9 .mmol) . ,ye směsi 3:.1:1 . „· . ... ...
tetrahydrodrofuran/methanol'(-voda (-5 ml)· se přidá hydrát . >
hydroxidu-lithného (62 mg, 1-,47 mmol). Směs se mícha· 3,h při . . teplotě místnosti,, zahusti .se a extrahuje se chloroformem (3 x).. Spojené organické extrakty.se vysuší síranem.sdoným, zfiltrují se, odpaří se a přečištěním, rychlou chromatografií na sloupci (5 % methanol/chloroform) ...se ve .formě bezbarvého tuhého, produktu získá 192 -mg „(100 %) titulní sloučeniny·.· T.t.
216, 5-218 , 5 °C NMR (CDCI3, 300 MHz·) δ 8,37 (d, 1H) , 8,06
(d, IH) , · 7,97 (d, : 1H) , 7,56-7,45 · (c, 2H) , 6,56 (d, -IH) , 5,11
(s, 2H) , 4,83 (t, 2H) , 4,77 (m, 1H), 4,35-4,25- (c, 2H) , 4,16
(s, 1H) 1,54 (d, 3H)-; MS (APCI) 380’ (MH+); [a]D + 14 ,2 (c .1,0,
CHC13).
Příklady 260 až 263- ' '· ”' · S-loučeniny podle příkladů 260 až 263 se připraví z vhodných výchozích složek způsobem obdobným způsobu.· popsanému v příkladu 259'.-
N • · ··· ·
333 :?říklad R28 . ..t.t.(°C) . MS (MH+)
2 60 ' . fenyl ·/ '161-164 323 i . .··
261 chinoxalin-6-yl. 212-215 375 .. -·.
262 benzothiofen-2-yl 224-226 379·? s / ' ·.
2 63 bifen-4-yl - . 123-125. 3,99
Přiklad 264 . . . ·. .
(R) -1- [4- (spiro [benzothiaz,olin-2 ,:4'-piperidin] pyrimidin-2-yl] ethanol ,··.·.···.··. · ·.,· - -=-· ,··.···.
Stupeň A: Spiro [benzothiazolin-2 ,-4'-piperidin] hydrochlorid. K roztoku ..l'-benzýlspiro [behzothiazolin-21, 4'piperidinu] (500 mg, 1/69 mmol); Indián J.Chem. 1976, 14B,· 984) v acetonu (5 ml) se při 0 °C přidá 1-chlorethylchlorformiát (0,37 ml,'3,38 mmol).' Získaná směs se míchá 2 h při 0 °C, ohřeje se na teplotu místnosti'a zahustí se. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (10—>25 % ethylacetát/hexany) . a získá se tak meziproduktový karbamát,· který se zahřívá 30 minut v methanolu při teplotě zpětného toku. ’ Odpařením reakční směsi se ve formě bílého tuhého produktu získá 128 mg (31 %) titulní sloučeniny podle, příkladu 264 stupně A. XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 6,98 (dd, 1H) , 6,88 (t, 1H), 6,68-6, 64 (c, 2H) , 3,48-3,34 (c, 2H) , 3,25-3,11 (c, 2H) , 2,39-2,20 (c, 4H) ; MS (APCI) 207 (MH+) .
334
• • · • • · · · · · • · · • · · ·· • · • · • · •
• · • • · · • · · • · · • · • · • • · ·
Stupeň B: (R)-1-[4-spiro [benzothiazolin-2,4'-piperidin] - pyr-imidin-2-yl] ethyl-butyrát. K roztoku spiro [benzothiazolin— -2,4'-piperidin]-hydrochloridu (připravivše způsobem popsaným v příkladu 264 stupni A, 147 mg, 0,60 mmol) v isopropanolu (4 ml) se přidá (R) -1-(4-chlorpyrimidin-2-ýl) ethyl-butyráť s (připraví se- způsobem popsaným-'v přípravě' 7*, 140 mg, 0,60 ' ' mmol) a potom’ trieťhylamin (0,25 ml, 1,8 mmol). Získaná směs’ se míchá 2 h při teplotě zpětného toku,' zahustí se a přečištěním rychlou chromatografií (1 %/->2 % methanol/chloroform) se ve formě žlutého oleje získá 210 mg · (88- %) titulní sloučeniny podle příkladu 264’ stupně B. XH NMR
~(CDC13, 300 MHz) δ '8,20 Cd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6, 95 (t, 1H),
6,78 (t, 1H), 6, 68 ' (d, 1H), 6-,40 (d, 1H), 5,68 (q, 1H), 4,32-
4,18 (c, 2H) , 4, 02 (s, 1H), 3,38 -3,25. (c, 2H) , 2,39 (t, 2H) ,
2,36-2,25 (c, 2H ) , 1, 99 -1,83 (c, 2H), 1,75-1,64 (c, 2H), í,57
(d, 3H.) , 0,96 ,(t f 3H) ; MS(APCI) 399 (MH+) .
Stupeň C: (R)-1-[4-spiro[benzothiazolin-2,4'-piperidin]pyrimidin-2-yl]ethanol. Směs (R)-l-[4-spiro[benzothiazolin-2,4'-piperidin]pyrimidin-2-yl]ethylrbutyrátu (připraví se způsobem popsaným v příkladu 264 stupni B, 204 mg, 0,51 mmol) a hydrátu hydroxidu lithného (65 mg, 1,53 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/methanol/voda v poměru 2:2:+ (5 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se organická rozpouštědla odpaří a zbytek se extrahuje směsí 10 % isopropanol/chloroform (3 x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se, odpaří se a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (2 % methanol/chloroform, 2 X) se získá červená pěna která se zpracuje rekrystalizací (ethyl-acetát) a- ve formě žlutého tuhého produktu se získá 42 mg (25 %) titulní sloučeniny. XH NMR (CDC13, 400 MHz) 8 8,18 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H), 6,93 (td, 1H) , 6,78 (td, 1H) , 6,69 (d, ,1H) , 6,42 (d, 1H) , 4,69 (m, 1H), 4,35-4,16 (c, 2H), 4,02 (s, 1H), 3,41-3,28 (c,
335 • · · c · · ·
í - .
. 2H), 2,37-2,24. .(c, 2H) , 1,99-1,8.5 (c, 2H) , 1,49 (d, ,3H) ;
;MS(APCI) 329 (MH+) ; [a]D+17,3 (c 1,0,· MeOH).
· . Přiklad 2 651 , \-‘Methylester 4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidih-4-yl]-3R,5S-.';'' .·-dimethy.l·pipe-ra-zin-l-karboxyl·oyé kyseliny = - ·..·. HO
Me ; K roztoku IR-[4-(2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin;-2-yll ethyl-butyrátu (připraví se způsobem popsaným v přípravě/' .-..-4, .70 mg·., 23 pmol). v tetrahydrofuranu (.2 ml) se,-při teplotě .... . místnosti přidá v atmosféře dusíku triethylamin (63 μΐ, 46 μιηοΐ) a potom methyl-c-hlorformiát (21 μΐ, 27 pmol) . Směs se pak míchá lha zahustí se. Zbytek se rozpustí ve směsi „methanol/tet rahydrofuran/voda v..poměru... 3 :1.: 1 ( ml)· a přidá se·· -hydrát hydroxidu lithného (29 mg,’ 69 gmól) .. Směs se míchá 1 h, ..zahustí se, zbytek se resuspenduj.e ve vodě a extrahuje se směsí· 10 % isopropanol/chloroform (4 x) . Spojené organické .extrakty, se promyjí. nasyceným vodným hydrogénuhličitanem .
sodným (1 x) vysuší se síranem sodným a odpařením se ve... formě bezbarvého oleje získá 50 mg (74 %, dva stupně) titulní sloučeniny. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,21 (d, 1H) ,' 6,33. (d, .
1H), 4,70 (m, 1H), 4,63-3,92 (c, 5H), 3,76 (s, 3H), 3,20-3,02 (c, 2H), 1,50 (d, 3H), 1,25 (d, 6H) ; MS (APCI) 295 (MH+) ; [a]D +19,0 (c 0,9, MeOH).
Příklad 266
IR-(4-{4-[2-(lR-butyryloxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethyl-butyrát
336 • · ·· ····
K roztoku IR-[4-(2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrátu (připraví se způsobem popsaným v přípravě 4, 200 mg, 0,65 mmol) v isopropanolu. (2.ml) se při teplotě místnosti přidá triethylamin (0,18 ml, 1,31 mmol). a potom (R)-1-(4-chlorpyrimidin-2-yl)ethyl-butyrát (připraví se způsobem popsaným v přípravě 7, 15.0 mg, 0,65 mmol)·. Směs se ..... zahřívá 18 h při teplotě zpětného tou, ochladí se na teplotu, místností , zahusti se a.přečištěním rychlou, chromatografií (1. % methanol/chloroform) se získá ve formě žlutého oleje 321 mg
(99 %) titulní sloučeniny. NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,22 (d,
2H) , 6,43 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,68 (q, 2H), 4,72-4,24 (c,
4H)., 3,30-3,.12. (c, 2H), 2,39 (t, 4H) , 1,77-1,63 (c, 4H), 1,57
(d,. 6H) ,· 1,28-1,17 (c, 6H), 0,96 (t, 6H) ; -MS (APCI) .499 (MH+) .
Příklad 267 , . , .. .
4-{4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S- _
-dimethylpiperazin-l-yl}-6-methyl[1, 3, 5]triazin-2-οΊ
OH lR-{4- [4-'(4-chlor-6-methyl- [1, 3, 5] triazin-2-yl) -3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrát (připraví
337
se způsobem popsaným v příkladu 213, stupni A, 0.,30 g, 0,70 mmol) se přidá koncentrovaná kyselina dusičná .(3· ml) a reakční směs se zahřívá 12 h při teplotě zpětného toků. .'Pak se směs zneutralizuje tuhým hydrogenuhličitanem sodným-na pH 7 a extrahuje se chloroformem. Organický extrakt,se vysuší síranem sodným a, zfiltruje se'.. Filtrát, se zahustí na o.lej,; jehož přečištěním rychlou chromatografií (chloroform:methanol 92:8) se ve formě bílé tuhé hmoty získá 0,15 g (64·%) titulní,, sloučeniny. XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,21 (d, 6H), 1,49 (d, 3H) , 2,36. (s, 3.H), 3,21-3,27 (m, 2H) , 4,22-4,43 (m, 2H) , 4,63. (m, 2H), 4,69 (q, 1H) , 6,42 ‘(d, 1H) , 8-,18 (d, 1H) , t.t. 247248 °C; MS(CI) .346 (MH+) .. . ....
Příklady 268 až 275
Sloučeniny podle příkladů 268 až 275 se připraví z vhodných výchozích složek způsobem obdobným^způsobu popsanému v příkladu 267.
338
Příklad . . R11 ,s. R6 R7 t · t ·: ( ° C ) MS (MH+)
268 3R-Me 5S-Me >250 332
269 isopropyl- . 3R-Me 5 S-Me >250 374
270 cyklohexyl· 3R-Me 5S-Me. >250 414
271 . . fenyl ,· .. . , . .... - , 3R-Me . 5 S-Me >250 '·· 4.0 8 .
272 cyklopropyl · 3R-Me 5S-Me >250 3.72 '
273 methyl . 2R-Me 6S-Me >250 34 6
274 cyklopropyl 2R-Me 6S-Me >250 372
27 5 fenyl 2R-Me 6 S-Me >250- 408
Příklad 276 ...... ' ' .....
l-R-{4- [4 - (3-thiofen-2-ylakryloyl)piperazin-1-yl]pyrimidin-2-yl}ethylester (E)-[4-oxo-3-(5-trifluormethylbenzothiazolyl-2-ylmethyl)-3,4-dihydroftalazin-l-yl]octové kyseliny ·
O
K roztoku [4-OXO-3-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl-. methyl)-3,4-dihydroftalazin-l-yl]octové kyseliny (0,59 g, 1,41 mmol) v dichlormethanu (30 ml) a 4-dimethylaminopyridinu (0,18 g, .1,41 mmol) se přidá při teplotě místnosti
1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,54 g, 2,82 mmol) a potom (E)-l-{4-[2-(lR-hydroxyethyl)~ pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}-3-thiofen-2-ylpropenon (připraví se způsobem podle příkladu 127, 0,49 g, 1,41 mmol) a reakční
339
• • • · • · · · ·· • ·
• · * · * • · • ·' • v
• • • • · • • «'
•
• • • • · • • •
• · · « · · ·· • • · • · · ·
směs se míchá 20 ,h. Pak se směs jednou promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným,, jednou se promyje vodným chloridem sodným, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltruje se. Filtrát se>. zahustí na olej, jehož přečištěním rychlou chromatografií '('ethyl-acetát) se ve formě bílé pěny získá 0,65 g (62 %) titulní sloučeniny.1H NMR-.(CDC13, 300. MHz) δ 1,51 id,
3H) , 3,41-3,77 ‘(m, 8H) , 4,28 (m,· 2H) , 5,18 (q, 1H), 5,79 (d,
1H) , 6,35 (d,' 1H) , 6, 68 (d, 1H), 7,05 (m, 1H) , 7,32 (d, 1H),
7,68 (m,..lH) , 7,71· -7,90 (m, 5H), 8,18 (d,; 1H) , 8,27· (d, 1H) ,
8,46 (m, . 1H) t.t. 105- 109 0 C; MS(ČI) 746 (MHÍ) ·; [a] ď -4 9,2 (c
1,0, MeOH).
Přiklad 277 . ' .....
IR- [4- (4-chíno'xali.n-2-ylpiperazin-l-ýl] pyrimidin-2-yl}ethyles-ter (E) - [4-oxo-3- (5-trifluormethylbenzothiazolyl-2-ylmethyl)-3,4-dihydroftalazin-l-yl]octové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 277 se připraví z vhodných výchozích složek způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 276. XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,53 (d, 3H), 3,383,87 .(m, 8H) , 4,28 (m„ 2H) , 5,18 (q, 1H) , 6,35 · (d, lHj , 7,68 (m, 1H),·7,68-7,94 (m, 8H), 8,18 (d, 1H), 8,21-8,37 (m, 2H), 8,46 (m, 1H) ; t.t. 108-112 °C; MS(CI) 738 (MH+) .
Příprava 1
2-methoxymethyl-4-piperazin-l-ylpyrimidin • ·
340
Stupeň A: 2T-me,thoxymethylpyrimidin-4-yl-methansulf,oná.t .
K ledově chladnému, roztoku- 2-methoxymethyl-3H-pyrimidin-4-onu (35,0 g, 250 mmol; ., U.S 5, 215,990) . a triethylaminu (25,6 g, 250 mmol) se po kapkách přidá methansulfonylchlorid (28,6 g, 250 mmol) . Získaná· směs .s.e pomalu .během .1 h nechá ohřát, na teplotu, místnosti a pak se postupně promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou. Organická· vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpařením se získá ve formě třislově hnědého tuhého produktu 49,2 g. (90 %) titulní . sloučeniny podle přípravy 1 stupně A. ?H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ
3,55 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 4,42 (s, 2H) , 6,36 (d, 1H) ,· 8,12 (d, 1H) ; t.t.· 39-40 °C; MS(TS) 219 (MH+)'·
Stupeň. B: „2-methoxymethyl-4-piperazin-l-ylpyrimi.din.
K roztoku 2-metho.xymethylpyrimidin-4-yl-methansulfonátu (připraví se způsobem popsaný v přípravě 1 stupni A, 43/6 g, 200 mmol) v tetrahydrofuranu (400 ml) se přidá piperazin (34,4 g,. 400 mmol) . 'Směs se zahřívá 0,5 h při teplotě zpětného toku., ochladí se na teplotu místnosti a zfiltruje se. Filtrát se zahustí a vysušením za sníženého tlaku se ve formě polotuhého produktu získá 36,6 g (85 %) titulní sloučeniny. 1H. NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,45 (br s, 1H), 2,88 (m, 4H), 3,45 (s, 3H),. 3,72 (m, 4H) , 4,46 (s, 2H), 6,38 (d, 1H), 8,22 (d, 1H); MS(TS) 209 (MH+) .
Příprava. .2 (R)-1-(4-piperazin-l-ylpyrimidin-2-yl)ethyl-acetát · .
Směs (R)-1-(4-methansulfonyloxypyrimidin-2-yl)ethyl-acetátu (připraví se způsobem popsaným v přípravě 6, 24,1 g, mmol) a piperazin (16,0 g, 184 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml) se zahřívá 1 h při teplotě zpětného toku. Pak se směs
341
• • ♦ · ···· ·· ··
• · • · • · • • • 9
9 • • · • • • 9
•
• • · • • • •
• · · • · · • · • • · ·· · ·
ochladí, zfiltruje se,.. zahusti se a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci. ( dichlormethan/methanol 9:1) se, ve. formě oleje získá 2-4.-,.4 g- (88 %) titulní sloučeniny. ΧΗ NMR;· (CDC13, 300 MHz) δ 1,56 (d, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,83 (m, 4H) -. 3,63 (m, 4H), 5,5-4- Cq,’ 1H) , 6,38 (d, 1H) , 8,24 (d, 1H) ; MS (Cl) .251 (MH+) . ... ’ - , - / ·._· .. . . ... . ....,..,.
Příprava 3 .· . IR- [-4- (3R, 5S-d-imethylpiperazin-l-yl) pyrimidin-2-yl) ethyl- -butyrát - .· . ..·
Směs (R)-1-(4-chlo.rpy.rimidi.n-2-yl) ethyl-butyrá.tu . . (připraví se způsobem-popsaným v přípravě- 7, 18,5 g, 8'0,9 mmol) a cis-2,6-dimethylpiperazinu (18,6 g, 162 mmol) v tetrahydrofuranu .(.4 00 ml), se míchá, přes .noc při teplotě místnosti, zředí se etherem a promyje se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem.·sodným (1 x) a vodou (.3-x) .· Spojené vodné extrakty se reextrahují směsí 10 % isopropanol/chloroform (6 x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se, odpaří se-a přečištěním rychlou chromatografii na sloupci (1—>5 .% methanol/chloroform) -se získá ve formě voskovitého tuhého produktu 20,9 g (84 %) titulní sloučeniny. XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,14 (d, ΊΗ), 6,31 (d, ' ÍH) , 5, 65 (q, 1H), 4,53-4,16 (c, 2H) , '2-, 89-2, 78 (c, 2H) , 2,47-2,33h (c, .2H) , 2,38 (t/ 2H)., 1,73-1,60 (c, 2H) , l,55’(d, 3H) , 1,11 (d, 6H) , 0,94 (t, 3H) ; .MS (APCI). 307. (MH+) .
Příprava 4- · . '.
IR-[4-(2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl)ethyl-butyrát
Stupeň A: .1-[4- (4-benzyl-2R, 6S-dimethylpiperazin-l~yl)Pyrimidin-2-yl)ethyl-butyrát. Směs (R)-1-(4-trifluor342 methansulfonyloxypyrimidin-2-yl)ethyl-butyrátu (připraví se . způsobem popsaným v přípravě 9, 84,-8 g, 248 mmol) a cis-1ř.’bénzyl-3, 5-dimethylpipeřažinů '(101 g, 496 mmol, .
Org. Prep. Proceed. Int.;·, 1976:·,8, 19) v acetonitrilu (310 ml)· se míchá 15 h .při teplotě zpětného toku, zahustí se a přečištěním . rychlou.chromatografii.na sloupci'se získá ve formě oranžového oleje (15·% ethyl-acetát/hexany) . ; g ‘(53 %) titulní sloučeniny podle přípravy'4
-8,15 (d, 1H) , stupně
A.’ 1H NMR (CDCI3, 4 00
MHz) δ , 4,45 (m,
1H) ,
- (t, 2H),
2,22
1,27
7,39-7,24 (c,
5H) ,
3,5'2 (d, 2H),·1,70-1,60
6,25'(d, 1H),
1H) , (s,
2H), 2,73
2H) 1,55 (d, :2H), .2,37 ..
(d, 3H) , · 0, 93 (t,-3H);
(d, 3H),
MS (APCI) 398 (ME*)
1,30 '
Stupeň B:
IR- [4- (4'-benzyl-2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl)ethyl-butyrát a 1S-[4-(4-benzyl-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl)ethyl-butyrát. ·
- 1- [4- (4-benzyl-2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl-)’pyrimidin-2yl)ethyl-butyrát (připraví se způsobem popsaným v přípravě 4,
...stupni A,· 131 g, 79 % ee) se přečistí chirální HPLC za níže uvedených podmínek (kolOná:' '15 čm vniřní průměr x 2'5 cm' Prochrom, plněná Chiracelem AD, Výrobce Chiral -Technologies lne., 730 Springdale Dr., Exton Pennsylvania 19341; mobilní
..fáze: 90:10 heptan/isopropanol; průtoková rychlost: asi 1 1/min; vsádka: 4,.2 g(cyklus) a získají se ve formě žlutých olejů v příslušném pořadí titulní sloučeniny podle přípravy 4 stupně B (109 g, >98% ee) a (12,6 g, 93% ee). Výsledky stanovení 1H NMR a MS výše - uvedených sloučenin jsou ve shodě pro izolované složky výchozího materiálu podle příkladu 4 stupně A.
Stupeň C: IR-[4-(4-benzyl-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl)ethyl-butyrát-hydrochlorid. K roztoku IR-[4-(4-benzyl-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2343
-yl)ethyl-butyrátu (připraví, .se-způsobem popsaným v přípravě 4, .stupni B, 109 g, 275 mmol);..,v...methanolu (500 ml) se přidá chlorovodík (5 mol/1 v methanolu, 56 ml, 278 mmol). Získaná směs se míchá 5 min při ...teplotě místnosti zahuštěním se získá ve formě- slabě žlutě zbarvené pěny 118 g (99 %) titulní sloučeniny podle přípravy 4 .st.upně C., - .,
Stupeň D: IR-[4-(2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl)ethyl-butyrát. K roztoku IR-[4-(4-benzyl-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl)ethyl-butyráthydrochloridu (připraví se způsobem popsaným, v přípravě 4 stupni C, 54,2 g, 125 mmol) v methanolu (200. ml). se přidá .. amonium-formiát (79 g, 1,25.mol) a potom kaše 10% palladia na uhlíku (13,5 g, 25 % hmotn.)· v methanolu (20.0 ml),. Směs se míchá 1 h při teplotě zpětného toku a zfiltruje se přes Celit. Filtrát se zahustí, zředí se nasyceným vodným hyd.rogenuhličitanem sodným, a extrahuje se chloroformem ( 2 x .) .
Spojené organické extrakty se.vysuší síranem sodným, zfiltrují se a. odpařením se ve formě., žlutého ..oleje získá 40,8 g titulní
sloučeniny. 1H.NMR
1H),,. 5, 66 (q, 1H) ,
4H)., 2,38 (t, 2H) ,
3H) , 1,24 (d, 3H) ,
(CDC13, -400 MHz) δ 8,16 · (d, 1H), 6,26 (d, . ..
0,94 (t., 3H)_; MS (APCI) 307
Příprava 5 (R)-1-(4-chlorpyrimidin-2-yl)ethyl-acetát (připraví se · mmol) se přidá (R)-2-(1-acetoxyethyl)-3H-pyrimidin-4-on způsobem popsaným v přípravě 13, 3,00 g, 16,5 při teplotě místnosti k chloridu-oxidu fosforečnému (10 ml) a reakční směs se míchá 3 h. Přebytek chloridu-oxidu fosforečného se odstraní ve vakuu a zbylý olej se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný uhličitan sodný. Vrstvy se oddělí, ολδ · . · · · · ··· organická vrstva se dvakrát promyje-vodou, '.jednou se promyje nasyceným-vodným chloridem sodným,- vysuší -se síranem horečnatým·a zfiltruje se. Odpařením’filtrátu se ve formě oranžového oleje získá 2,88. g (87.:%,) titulní sloučeniny. XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,56 (d, ’3H) , ' 2,18 (s, 3H) , 5,68 (q, 1H) , 6,32 (d, 1H), 8,21 (d, 1H)’; MS (Cl) ' 201, 203' (MH+) ; -[a]D +27,6 ·' (c 1,0, MeOH). ··'.>
Příprava 6 ' ' (:R) -1-(4-methansulfonyloxypyrímidin-2-yi) ethyl-ácetat
K 'ledově chladnému roztoku (R)-2-(1-acetoxyethýl)-3Hpyřimiďin-4-onu (připraví sé způsobem popsaným v přípravě 13, . .2,58 g, 14,2 mmol) a triethyla’minu (1,43 g, 14,2 mmol) v dichlormethanu (20 ml)- se přidá po kapkách methansulfonylchlorid (1,63 g, 14,2 mmol) a reakční směs se míchá 1 h. Pak se směs'postupně promyje nasyceným vodným hydrogenuHlíčitanem sodným a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltruje se. Odpařením filtrátu se ve formě oleje získá 3,15 g (85) %) titulní sloučeniny. XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,56 (d, 3H) , 2,18 (š, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,56 (q, 1H) , 6,38 (d, 1H), 8,24 (d, 1H) ; MS (Cl) 261 (MH+) ; [«Ιο +53,8 (c 1,1, MeOH).
Příprava 7 ' ’ (R)-1-(4-chlorpyrimidin-2-yl)ethyl-butyrát (R)-2-(1-butyryloxyethyl)-3H-pýrimidin-4-on (připraví se způsobem-popsaným v přípravě 14, 3,00 g, 16,5 mmol) se přidá při teplotě místnosti k chloridu-oxidu fosforečnému (10 ml) a reakční směs se míchá 3 h. Přebytek chloridu-oxidu fosforečného se odstraní ve vakuu a zbylý olej se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný uhličitan sodný. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se jednou promyje vodou, jednou se promyje
0 0 0 0 0 • 0 nasyceným vodným chloridem sodným,.-vysu-ši se-síranem
5
hořečnatým a zfiltruje se. Odpařením-filtrátu se ve formě
oranž ového' oleje získá 3, 19 g (85 %) ''titulní‘ sloučeniny . 4H NMR
(CDC13, 300' MHz) δ 0, 98 (t, 3H)g; 1,-54 -(d, 3H), 1,57 (m, 2H) ,
2,48 (t, 2H),5,68 (q, IH) , 6, 36 (d, ’ iHj , 8,21 (d, 1H) ; [a]D
+ 27,6 ’(c 1,0, MeOH). '-· ’ ’ ’ k ' ť ·.·
Příprava 8 (R)-1- ( 4'-metha'nsulf onyloxypyrimidin-2-yl) ethyl-butyrát
K ledově chladnému roztoku (R)-2-(1-butyryloxyéthýl)-3H-pyrimidin-4-onu (připraví se -způsobem popsaným· V přípravě 14,17,8 g, ’ 97/8 mmol) a triethylaminu (-9, 9 g, 97,8. mmol) ’ .
v dichlormethanu (100 ml) se přidá po.kapkách methánsulfonylchlorid (11,21 g, 97,8 mmol) a- reakční směs se míchá -1 h. Pak se směs postupně promyje nasyceným vodným hýdrogenuhličitanem sodným a’ vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltruje se. Odpařením filtrátu se ve formě oleje získá 24,1 g (94 %)
titulní sloučeniny. iH NMR (CDCI3/ 300 MHz) δ 0,‘ 99 (t, 3H) ,
1,54 (d, 3H), 1,68 (m, 2H) , 2,48 2Hj , 3,81 (s,- 3H) ,-..-5,.54
(q, IH), 6738' (d, IH)’, 8,24 v (d, IH); MS(Cl) 261 (MH+) ; [a] d
+28,8 (c 1,0, MeOH). -
Příprava 9 \ .
(R)-1-(4-trifluořmethansulfonyloxypyrimidin-2-yl)ethyl-butyrát
Způsob 1: K roztoku !(R)-2-(1-butyryloxyethyl)-3H-pyrimidin-4-onu' (připraví se způsobem popsaným v přípravě 14, 52 g, 248 mmol) a triethylaminu (36,2 ml, 260 mmol) v dichlormethanu (830 ml) se v atmosféře dusíku za míchání přidá přidávací nálevkou po kapkách při 0 °C během 30 min roztok anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové (44 ml, 260 mmol), přičemž vnitřní teplota se udržuje na 4-8 °C. Pak se ·· ····
Φ· «·« • · · · • · ·
346 #j, ,J, *««· * *·· ···· směs míchá dalších 15 min při 4 ?C a .potom“?se zalije vodou. Po 10 minutách míchání se vrstvy oddělí, a .vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x). Spojené’organické extrakty se vysuší síranem,,sodným, zfiltrují se a zahuštěním se získá 47,2 g (~ 100. %) titulní·sloučeniny ve-formě tnavého oleje,, kde uvedený produkt se použije bezprostředně v následujícím, stupni. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,83 (d, 1H), 7,03 (d, ΊΗ) , 5,82 (q, 1H), 2,41-2,32 (c, 2H) , 1,72-1, 60. (c, 2H) , 1,62 (d, 3H) , 0,95 (t, 3H); MS (APCI) 343 (MH+) .,
Způsob 2: K roztoku(R)-2-(1-butyryloxyethyl)-3H-pyrimidin-4-onu (připraví se způsobem popsaným v přípravě 14, 4,20 g, 20,0 mmol) a triethylaminu' (.2,02 ml, 20 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se po kapkách .přidá trifluormethansulfonylchlorid (3,37 g, 20,0 mmol) -přičemž -vnitřní· teplota se udržuje pod -20 °C a reakční směs' se.míchá 0,5 h. Směs se pak postupně promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou, vysuší se síranem sodným a zfiltruje se. Odpařením fil-trátu-se získá-'ve formě tmavého oleje 6,42 c (94 %) -titulní sloučeniny, a uvedený produkt 'se ihned použije v následujícím., stupni.. Výsledky ^H NMR' a MS jsou shodné s Výsledky získanými pro produkt podle přípravy 9 připravený zp>ůs.obem 1'.
Příprava 10 -..
(R)-1-(4-chlor.pyrimidin-2-yl) ethanol
K roztoku (R)-1-(4-chlokrpyrimidin-2-yl) ethyl-butyrátu (připraví se způsobem popsaným.· v přípravě J, 250 mg,, 1,1 mmol) v dioxanu (0,9ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,9 ml). Směs se míchá 5 h při teplotě místnosti, pak se zalije nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a tuhým hydrogenuhličitanem sodným až k přerušení zřetelného vývoje plynu. Přidá se dichlormethan a vrstvy se
347
• ♦ ®· ®··· 99 »·
φ ® ® β ·' G ®
• • • · · • • •
• • • · · · 9 · • •
Φ • Φ • •
• · ··· ·· · 9® • ®G •
oddělí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3 -x) a. spojené organické .extrakty se vysuší si raném-sodným, .- z filtruj i se a odpařením s.e získá 125 mg (71 %) titulní· sloučeniny ve formě bledě žlutého oleje. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,59 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 4,'92 (q,-. 1H) ,. 3., 81 -(br’s, TH) , 1,56 (d, .. . . 3H) ; MS.(APCI·) 159., 161 (MH+) . . -y . . .
Příprava 11 . · (R) - ( + ) -2- (1-hydr.oxyethyl) -.3H-pyrimidin-4-on-hydrochlorid
Stupeň A: R-(+)-2-hydroxypropionamidin-hydrcchlorid.- Do . „třihrdlé baňky s . -kulovým dnem -objemu 2-2 1. opatřené -chladičem-, pro zpětný, tok, mechanickým michadlem teploměrem a vstupem pro dusík se vnese tetrahydrofuran (7,3 1), R-(+)-2-hydrgxypropionamid (731 g, 8,2 mmol.)· a.,;triethy.l.oxonium-. tetrafluoborát (95 %, 1,97 kg, 9, 8, mol) . Vzniklý žlutý roztok •se míchá 2 h při--teplotě místnosti, kdy“po uvedené době je možné analýzou vzorku metodou NMR zjistit spotřebování výchozí složky..a př.ítomnpst požadovaného imidátu. .Pak se-, roztok zahustí ve vakuu- na žlutý^olej, který se.vyjme do methanolu (2 T) . Získaný roztok se ochladí na. 15. °C a roztokem se .5 h probublává,bezvodý amoniak. Vzniklá suspenze se míchá 2 h, zahustí se na hustou směs, zředí se ethyl-acetátem a zflitruje se přes. Celit. Filtrát se potom ochladí,na 10 °C, roztokem se 2 h probublává bezvpdý chlorovodík; reakční -směs- se ohřeje na teplotu místnosti a filtrací se získá 418 g (41 %) titulní sloučeniny podle přípravy TI stupně A,. T..t., 134-138 °C. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ T, 33 (t, 3H) 4,42.(q, 1H) , .6, 25-6, 88 (br s, 1H) , 8,72-9,.25 (br s, 3H) .
Stupeň B: R-(+)-2-(1-hydroxyethyl)-3H-pyrimidin-4-onhydrochlorid. Do třihrdlé baňky s kulovým dnem objemu 22 1 opatřené chladičem pro zpětný tok, mechanickým michadlem
348 φφ ♦♦ • · φ φφφ φφφ φφ φφφφ teploměrem a vstupem pro dusík-se vnese, methanol.· r(8 1) ,· .· hydroxid draselný (94 6- .g, 14,7 mol), R-(+ )—2-hydroxy- ,*.· propionamidin (přip'raví.’’š.e způsobem’ popsaným'../ přípravě il stupni A, 1848 g, 14,7-mol), a natrium-ethyl-3-hydroxy-akrylát , (připraví se způsobem popsaným v přípravě * 12,.' stupni C, 2030 g, 14.,7 mol) . /Vzniklá, kaše se míchá 3. h při .teplotě místnosti. Hodnota pH se upraví z 12,5 na 7 přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1,32 1). Tuhé podíly se odfiltrují a promyjí se isopropanolem. Filtrát se zahustí na olej, zředí se isopropanolem (4 1),. ochladí se na 10 °C a roztokem,se probublává 4 hodiny, .bezvodý chlorovodík... Vzniklá ..suspenze se., zfiltruje, a. vysušením..tuhých». složek se .získá 22,42. g... (87 titulní sloučeniny. T . t. 180-184· °C (za rozkladu) ; XH NMR · (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,46 (d, 3H) , 4,84 (q, 1H) , 6, 52 (d,. 1H) , . 8,00 (d, 1H) . v·.·... ·, ·.· · .·,.......·· 'Příprava 12 · · - - ·- ’ -r -
2-(1-hydroxyethyl)-3H-pyrimidin-4-on ' Stupeň A: 'Ethy-lester-hydrochlorid 2-hýdroxýpropionimidové kyseliny. Roztok laktonitrilu .(378 g,· 5,32 mol)v -ethyletheru (1,46 1) a ethanolu se během· 0,5 h při 0-5 °C nasytí' plynným chlorovodíkem a nechá se 60 h při 5 °C. Vzniklá sraženina· se odfiltruje a dvakrát se promyje ethyletherem a získá se tak ve -formě tuhé hmoty 815 g (99 %). titulní sloučeniny podle ' přípravy 12 stupně A. T.t. 165-168 °C;.XH NMR. (CD3OD, 250 MHz) δ·1,4-5-1, 53 (c, 6H) , 4, 40-4, 6'1 (c, 3H) . Stupeň B: 2-hydroxypropionamidin-hydrochlorid. Suspenze ethylester-hydrochloridu 2-hydroxypropionimidové kyseliny (připraví se způsobem popsaným v přípravě 12, stupni A, 751 g,
4,87 mmol) v ethanolu (3,75 1) se při 0 °C sytí plynným amoniakem 1 h, přičemž vnitřní teplota se udržuje pod 5 °C a
•pak se suspenze míchá 18 h při teplotě místnostř.v/TiUhé podíly 349 a · · ·· ♦
surového produktu. Filtrát.se zahustí na poloviční' objem á ·získá se tak druhý podíl-. surové sloučeniny který se' vysuší ve · vakuu. První a druhý podíl se spoji a ve formě, žlutého tuhého produktu se tak získá, ,6.08., g·. /99,..%).. titulní, sloučeniny podlez -.· přípravy 12 stupně B. T.t. 134-138 °C; TH NMR (DMSO-d6, .400 ' MHz), δ 1,30 (d, 3H) , 4,38 (q, 1Ή) , 6,23 (br s, 1H) , 7,35 (br s, 1H)., 8,78 (br s, 3H) '
.. .. Stupeň C: Sodná sůl. ethyl-3-hydroxyakrylátu. K suspenzi
.. . hydridu sodného .( 60% disperze v., olej i, 269 g, 16,.7.,. mol) -v isopropyletheru (12 1) se pomalu přidá ethyl-acetát (1280 ' g, 14,2 mol) takovou' rychlostí, která umožňuje;; zachování vnitřní, .teploty 45. °C. ..Směs se míchá další 0,5, hodiny, pak se přidá při 42 °C po kapkách ethyl-formiát (2232.g, 30,1 mol) a směs se-míchá 18 h. Pak -se směs· zfiltruje a tuhé složky dse dvakrát promyjí ethyletherem a jednou se promyjí hexany, a vysušením se ..ve formě bílého tuhého produktu získá 1930 g (99 .· %) -titulní sloučeniny podle přípravy 12 stupně“ C“H .NMR (DMSOdg, 300 MHz) δ ly 03 '(-t < ··-3Η) ; /'3,86 (q, 2H) , 4,08- (d, · 1H), 8,03 · ' (d, 1H) . · ·
Stupeň D: 2-(1-hydroxyethylj-3H-pyrimidin-4-on .· K-roztoku sodné soli ethyl-3-hydroxyakrýlátu ' (připraví’· se způsobem
-‘popsaným v přípravě 12 stupni C, 1301 g, 9,42 mol) ve vodě (1,3 1) se přidá při teplotě místnosti, roztok2-hydroxypropionamidin-hydrochloridu (připraví se způsobem popsaným v přípravě 12 stupni B, 610 g, 4,.9 mol) ve vodě (1,3 1) a reakční směs se míchá 48 h. Pak se pH roztoku upraví na 7,0 kyselinou octovou načež se během 48 h reakční směs kontinuálně extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší síranem sodným a zfiltruje se. Filtrát se zahustí na tuhý produkt, vi uvede se do kaše s ethyletherem, zfiltruje se a vysušením se
350 • · ·«· ··<
<·_ ♦··· • · *w • · · ·· · • · ’ e • · · ·· ··«· ve formě tuhého produktu 232 g (38 %) titulní,;-., sloučeniny. T.t. 121-124 0 C .' -Η- NMR (DMSO-d6, 40QMHz') ' δ’ 1,30 x (d, 3H), 4,46 (q, 1H), 5,62-(brs, 1H), 6,13 (dý 1H), 7,80 (d, 1H) . .„,Příprava 13 ' / - (R-) -2-(1-acetoxyethyl)-3H-pyrimidin-4-on
K roztoku vinyl-acetátu (4,3 g, 50 mmol) v dioxanu (63 ml) se .přidá 2-(1-hydroxyethyl) -3H-pyrimidin-4^-on (připraví se* způsobem popsaným, v.příprav,ě, 12, 2,1 g, 15,1. mmol) a směs · se < zahřeje na 50 °C. K získanému roztoku se přidá lipasaP30 (0,21 g, 10 % hmotn.) a v zahřívání se pokračuje 24 h... Pak se reakční směs zfiltruje a odpařením se zisky...hustý, s.'i rupovitý tekutý zbytek.Přečištěním.zbytku rychlou chromatografií na sloupci (95 : 5 dic-hl-ormethan: chloroform) se ve formě bezbarvé tekutiny získá 0,97 g (92 % teoretického množství) titulní sloučeniny. XH NMR (CDC13, ,300 MHz) δ 1,61 (d, 3H) , 2,20 (š, 3H),· 5,65 (q, 1H) , 6, 35 (d, ' 1H) , 7, 97 (d, 1H) , 11,94 ' (š, 1H) ; [a] D +39, 9 (c 1,0, MeOH) . ' · . x +
Příprava 14 (R)-2-(1-butyrylóxyéthyl)-3H-pyřimidin-4-on ' -
Způsob 1: K roztoku vinyl-butyrátu (17,7' g, 310 mmol)' v dioxanu (650 ml) še přidá 2-(1-hydróxyethyl) —3H-pyrimidin-4-on (připraví se způsobem'popsaným v přípravě 12, 21,8 g, 155 mmol) a směs se zahřeje na 50 °C. K získanému roztoku se přidá lipasa P30 (4,35 g, 20 % hmotn.) a v zahřívání se pokračuje 24 h. Pak se reakční směs zfiltruje ,a odpařením se zisky hustý sirupovitý tekutý zbytek který se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se • ·
351 vysuší síranem sodným a odpařením se ve formě bezbarvé tekutiny získá 9,35 g (86 % teoretického množství) titulní sloučeniny. xh’nMR (CDC13, 300 MHz) 0,95 (t, 3H) , 1,65 (m, 5H) , 2,40 (m, 2H), 5,65 (q, 1H), 6,45 (d, 1H), 8,00 (d, 1H); [a]D +29,5 (c 1,0, MeOH) .
Způsob 2: K ochlazenému (5 °C) ' roztoku’ (R) - ( + ) -2-(1-hydroxyethyl)-3-pyrimidin-4-on-hydrochloridu (připraví- se způsobem popsaným v přípravě 11, 750 g, 4,3 mol) v dichlormethanu (8 1) se přidá triethylamin (1216 ml, 8,7 mol), a potom 4-dimethylaminopyridin (25,9 g, 0,21 mol). Pak se pomalu během 5 hodin přidá roztok nahydridu kyseliny máselné (730 ml, 4,4 mol) v dichlormethanu (730 ml) přičemž teplota se ^udržuje pod 3 °C. Potom se směs dvakrát promyje z polovoiny nasyceným solným roztokem (4 1), jednou se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (4 1), vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se ve formě oleje získá 869 g (96 %) titulní sloučeniny. Výsledky stanovení 1H NMR. a Ms jsou shodné s výsledky zjištěnými pro sloučeninu podle přípravy 14, způsobu': l.> ·
Příprava 15 · '··'Dibenzoyl-L-tartrátová sůl- IR- [4- (2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrátu
Stupeň A: bis(dibenzoyl-L-tartrátová) sůl lR-[4-(4-benzyl-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrát'. K roztoku (R)-2-(1-butyryloxyethyl) -3H-pyrimidin-4-onu (připraví se způsobem popsaným v přípravě 14, 254 g, 1,25 mol) a triethylaminu (176 ml, 1,3 mol) v dichlormethanu (2,3 1) se při 5 °C pomalu během 3 h přidá roztok anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové (211 ml, 1,25 mol).- Pak se reakce přeruší zalitím chladnou vodou (1,4 1) a vrstvy se • ·
352 oddělí. Organická vrstva se jednou promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (1,5 Γ)jednou se promyje nasyceným vodným chloridem sodným· (11), a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbylý olej se rozpustí' v dimethylacetamidu (890 ml) a pomalu se během 1 h přidá při 80 °C k roztoku cis-l-benzyl-3', 5-dimethylpiperazinu. (735. g, 3,6 mol) v dimethylacetamidu (1,31). Pak se reakční. směs-zahřívá dalších 3,-5 h při 80 °C, kdy po.-uvedené době je možné plynovou chromatografiíprokázat že reakce je u konce..Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda (2,5 1) a isopropylether (2,5 . .
.1) , vrstvy se oddělí, a organická vrstva se jednou promyje vodou .(2 1). Is.opropyletherová vrstva se pak smísí s roztokem . CuSC>4 (126 g) ve vodě (3 1) a-tzfiltruje se přes vrstvu Celitu a . filtráční koláč se promyje isopropyletherem (1 1). Vodná vrstva filtrátu se odstraní a zbylá organická vrstva se promyje vodou (2 1) a zpracuje se s·roztokem kyseliny .dibenzoyl-L-vinné. (619 g, 2,4-mol) v isopropyletheru (5,3 1). Vzniklá hustá bílá kaše se míchá 16 h, tuhé složky se odfiltrují, promyjí se isopropyletherem (2 1) a vysušením, ve vakuu při 50 °c se ve formě bílého tuhého produktu získá 854 g .. (71 %) titulní sloučeniny podle přípravy 15 stupně A. ’Ή NMR
(-DMSO-dg, 400 MHz) δ 0,89 (t, 3H) , 1,23 (d, , 3H), 1,25 (d, 3H),
1,48 (d, 3H) , 1, 54 (dd, 2H), 2,20 (dd, 2H) , 2,31 (dt, 2H),
2,77 (d, 2H) , 3, 57 (s, 1H), 4,45.(m, 1H), 4,24 (m, 1H), 5,51
(q, 1H), 6, 60 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,39 (m, '4H), 7,64 (m,
7H), 7,77 (m, 4H) , 8,05 (c, 7H), 8,17 (d, 1Ή) .
Stupeň B: Dibenzoyl-L-tártrátová sůl lR-[4-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrátu. Ke směsi bis(dibenzoyl-L-tartrátové) soli IR-[4-(4-benzyl-2R,6Sdimethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrátu (připraví se způsobem popsaným v přípravě 15 stupni A, 50 g, 0,045 mol) a 5% palladia na uhlíku (50 % tekutiny, 10 g, 20 % hmotn.) * · v methanolu (400 ml) se v atmosféře, dusíku přidá cyklohexen (4,6 ml, 0.,-0.45 mol) . Získaná směs, se’.'zahřívá .6 h při teplotě zpětného toku*,- kdy podle TLC lze posoudit, že reakce proběhla úplně. Po ochlazení na 40 °C se methanol postupně nahradí destilací při atmosférickém tlaku- isopropanolem až do dosažení konstantní. teplty v.aru 80-82. °C a. vzniklá bílá kaše se ochladí na teplotu místnosti a míchá -se 4 h·. Tuhé -podíly se odfiltrují, promyjí se isopropanolem (100 ml), a vysušením ve vakuu při 50 °C.se ve formě bílého tuhého produktu získá 25,7g (86 %) titulní sloučeniny. XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,90 (t, 3H) ,· 1,15- (d, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,47 (d, 3H) , 1,55. (q, 2H) , 2,3 -(m, 2H) , 3,04 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H), 4,4 (br s, 1H) , 4,6 (br s, 1H) , 5,5 (q, 1H) , 5,74 (s; 2H)-, 6,6 (d, 1H) , 7,5 (t, 4H) , 7,6 (m, 2H) , 8,0 (m, 4H) , 8,:2 (d, 1H) .

Claims (30)

  1. PATENTOVÉ N Á ROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I-)·.
    ... I její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva.., kde
    R1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující formyl, acetyl, propionyl, karbamoyl nebo -C(OH)R4R5; , .
    R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, methyl, ethyl a hydroxy- (C.1-C3) alkyl;
    R znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík (C1-C4) alkyl nebo (C1-C4) alkoxy; '
    R3 znamená radikál obecného vzorce ze skupiny:
    • β
    355 • · · ··· ··· ·· /
    nebo ·' ·
    356 kde uvedený radikál R3a je v kruhu dále substituovaný substituenty R6, R7 -a R8; .
    uvedený radikál R3b je v kruhu dále · substituovaný substituenty R18, R19 a R20; . ,, . ..
    G, G1. a G2 jsou samostatné a každý znamená vodík a R6 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C4)alkyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl, (C.1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, hydroxy- (Cx— C4) alkyl nebo fenyl. .případně nezávisle substituovaný až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(Ci~ C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-.(Ci-C4) alkyl, (Ci-C4ýalkyl nebo (C1-C4) alkoxy, kde uvedený (C1-C4) alkyl v definici R6 a uvedený (C1-C4) alkoxy v definici R6 je případně'· a nezávisle substituovaný až pěti atomy fluoru; R7 a R8 každý nezávisle, znamená vodík nebo (C1-C4)alkyl; nebo
    G a G1 jsou spojené a znamenají (C1-C3) alkylenovou skupinu, a R6, R7, R8 ·· a G2 znamenají vodík; -nebo
    G1 a G2 jsou spojené a znamenají (Ci~C3)alkylenovou skupinu, a R6, -R7, R8 a G znamenají vodík;
    q znamená 0 nebo 1;
    X znamená kovalentní- vazbu, skupinu ze skupiny zahrnující -(C=NR10)-, oxykarbonyl, vinylenylkarboňyl, oxy(Ci~
    C4) alkylenylkarbonyl, (C1-C4) alkylenylkarbonyl, (C3C4)alkenylkarbonyl, thio(C1-C4)alkylenylkarbonyl, vinylenylsulfonyl, sulfinyl-(C1-C4)alkylenylkarbonyl, sulfonyl(C1-C4)alkylenylkarbonyl nebo karbonyl(Co-C4)alkylenylkarbonyl; kde skupiny zahrnující oxy(C1-C4)alkylenylkarbonyl, (Ci~
    357 • · ·· · ·
    C4) alkylenylkarbonyl, (C3-C4) alkenylkarbonyl, thio(CiC4) alkylenylkarbonyl ve.-významu X jsou každá případně a nezávisle substituované až -dvěma (C1-C4)alkylovými, benzylovými nebo Ar skupinami; uvedená vinylenylsulfonylová a uvedená vinylenylkarbonylová skupina ve významu X jsou případně a nezávisle substituované na,jednom nebo dvou vinylenylových atomech uhlíku skupinou ze skupiny zahrnující (C1-C4)alkyl, . benzyl nebo Ar; a uvedená karbonyl(C0-C4)alkylenylkarbonylová skupina ve významu X je případně nezávisle substituovaná až třemi skupinami ze skupiny zahrnující (C1-C4)alkyl, benzyl nebo Ar ;
    R10 znamená, vodík nebo C1-C4) alkyl; - .. . .
    R9 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (C3C7) cykloalkyl, Ar1- (C0-C3) alkylenyl nebo (Ci-C6) alkyl s případnou substitucí až pěti atomy fluoru; s výhradou, že když q=0 a X znamená kovalentní vazbu, oxykarbonylovou nebo (C1-C4) alkylenylkarbonylovou skupinu, tak R9 neznamená . (CiΧε) alkylovou skupinu;
    Ar a Ar1 nezávisle znamenají plně nasycený, částečně nasycený nebo plně nenasycený pěti- až osmičlenný kruh případně obsahující až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo bicyklický kruh obsahující dva kondenzované nezávisle zvolené částečně nasycené, plně nasycené nebo- plně nenasycené pěti- až . sedmičlenné kruhy, které, každý samostatně, mohou případně obsahovat až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík, nebo tricyklický kruh obsahující tři kondenzované, nezávislé zvolené částečně nasycené, plně nasycené nebo plně nenasycené pěti- až sedmičlenné kruhy, které, každý samostatně, mohou případně
    358 obsahovat až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík, kde uvedený částečně'· - - nasycený, plně nasycený nebo -plně nenasycený monocyklický kruh, bicyklický kruh nebo tricyklický případně obsahuje jednu nebo dvě oxoskupiny jako substituenty na atomů·’uhlí ku nebo jednu nebo dvě oxoskupiny jako substituenty ná atomu-síry. ·
    Ar a Ar1 jsou případně nezávisle substituované na atomu uhlíku nebo dusíku, na jednom kruhu v případě monocyklické skupiny, nebo na jednom nebo na obou kruzích v případě bicyklické skupiny,, nebo na jednom, dvou nebo třech kruzích v případě tricyklické skupiny, celkem až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující R11, R12, -R13a R14; kde R11, R12, R13 a R14 znamenají samostatné skupiny a každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující halogen, formyl, (Οχ-Οβ) alkoxykarbonyl, (Οχ-Οβ) alkylenyloxykarbonyl, (ΟχC4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, C (OH) R15R16, naftyl, fenyl, imidazolyl, pyridyl, triazolyl, morfolinyl, (C0-C4)alkylsulfamoyl, 1SK (C0-C4) alkylkarbamoyl, N, N-di- (C1-C4) alkylkarbamoyl, N-fenylkarbamoyl; ’ N- (C1-C4)alkyl-N-fenylkarbamoyl, N,N-difenylkarbamoyl, (C1-C4) alkylkarbonylamido, (C3-C7) cykloalkylkarbonylamido, feňylkarbonylamido, piperidyl, pyrrolidinyl·, piperazinyl, kýan, benzimidazolyl, amino, anilino, pyrimidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, thienyl, thiazolyl, benzothiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, tetrahydrochinblyl, tetrahydroisochinolyl, benzoxazolyl, pyridazinyl, pyridyloxy, pyridylsulfanyl,’ furyl,
    8- (C1-C4) alkyl-3,8-diaza[3.2 . ljbicyklooktyl, 3,5-dioxo-l ,2,4-triazinyl, fenoxy, thiofenoxy, (C1-C4)alkylsulfanyl, (ΟχC4) alkylsulfonyl, (C3-C7) cykloalkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedené skupiny ze skupiny zahrnující naftyl, fenyl, pyridyl, piperidinyl, ··' « ·
    359 benzimidazolyl, pyrimidinyl, thienyl, benzothiazolyl, pyrrolyl, tetrahydrochinolyl, ? tetrahydroisochinolyl, - . ;·.· benzoxazolyl, pyridazinyl, pýridýloxy, pyridylsulfanýl, ’ furyl, thiofenoxy, anilino a fenoxy ve významu R11, R12, R*3 a R14 jsou případně substituované až třemi substituenty které -znamenají skupiny nezávisle zvolené ze. skupiny .zahrnující hydroxy, halogen; hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (CiC4)alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru.a· (CiC4) alkoxy případně substituovaný až pěti -atomy, -fluoru; kde uvedené skupiny ze skupiny zahrnující imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl . a pyrazolyl ve významu R11, R12, R13 a R14 jsou případně substituované až dvěma substituenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (CiC4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až, pěti atomy fluoru a (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedená morfolinylová skupina ve významu* R11, R12., R13 a R14 je případně substituovaná až dvěma substituenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny-zahrnující (Ci— C4) alkyl; kde' uvedená pyrrolidinylová skupina ve významu R11, R12, R13 a R14 -je případně substituovaná až dvěma substituenty. které, znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny' zahrnující hydroxy, hydroxy- (Č1-C3) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (Ci~ C4)alkyl, (C1-C4)alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a . (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedená piperazinylová skupina ve významu R11, R12, R13 a· R14 je případně substituovaná 'až třemi substituenty které znamenají skupiny nezávisle .zvolené ze skupiny zahrnující (Ci~ C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, hydroxy- (C1-C3) alkyl, fenyl, pyridyl, (C0-C4) alkylsulfamoyl, (C1-C4) alkyl, případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedená triazolylová skupina ve významu
    R11, R12, R13 a R14 je případně substituovaná skupinou ze skupiny
    360
    • ' 4«' 999 9 e © · · «6 4 4 4 4 4 4 © • • 9 O 4 4 4 « J • 9 9 4 • • · • 4 * ··· 4 4 4 · 4 4 4 4
    zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(C1-C4)alkyl, (CjC4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl ..případně substituovaný až . . pěti atomy fluoru a (C1-C4) alkoxy. případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedená tetrazolylová skupina ve významu R11, R12, R13 a R14 je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy-(C2-C3) alkyl nebo (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a kde uvedená fenylová . a pyridylová skupina, které - jsou-..případnými substituenty na piperazinové skupině ve významu R11, R12,. R13 a R14 jsou případně substituované až .třemi skupinami ze skupiny, zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1.-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; nebo
    R11 a R12 na sousedících atomech uhlíku jsou spojené a znamenají -CH2OC (CH3) 2OCH2- nebo -O- (CH2) p-O-, a R13 a R14 jsou samostatné a každý nezávisle znamená vodík nebo (Ci~ C4)alkylovou skupinu; .
    p znamená 1, 2 nebo 3;
    R15 a R16 jako samostatné skupiny každá nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík a (C1-C4)alkylovou skupinu případně substituovanou až pěti atomy fluoru;.nebo R a R jsou samostatné skupiny a R15 znamená vodík a R16 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (C3-C6)cykloalkyl,. hydroxy-(Ci~ C3)alkyl, fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, benzothiazolyl nebo benzoxazolyl; nebo R15 a R16 jsou spojené a znamenají (C3Οβ)alkylenovou skupinu;
    361
    .. G3, G4. a.G5 jsou samostatné skupiny kde každá znamená v-odik; r znamená 0; Rxo skupinu ze skupiny zahrnující vodík, . ' (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl, v(Ci-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, i; hydroxy-(C1-C4) alkyl nebo fenyl případně’nezávisle substituovaný až třemi skupinami ze skupiny zahrnující -/>
    : hydroxy, halogen, hydroxy-(C1-C4). alkyl·, (C1-C4) alkoxy-(Ci~ ’ .
    C4) alkyl, (C1-G4) alkyl nebo (C1-C4) alkoxy, kde uvedený’(Ci. C4) alkyl ve významu ..R6 a uvedený ...(C1-C4) alkoxy ve významu R6 . jsou případně.a nezávisle substituované .až pěti .atomy fluoru; a R19 a R20 každý-nezávisle znamená (C1--C4) alkylovou skupinu;
    nebo . .... -· . ·
    G3, G4 a G5 j sou ..samostatné skupiny .kde každá znamená - ... . vodík; r znamená 1; R18 skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C4) alkyl, (C3.-C4) alkoxykarbonyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, hydroxy-(C1-C4) alkyl nebo fenyl případně nezávisle substituovaný až třemi skupinami, ze skupiny.zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (CiC4) alkyl, (C1-C4) alkyl nebo (C1-C4) alkoxy, kde uvedený (Ci~ C4) alkyl ve významu-R6· a uvedený (Ci-C'4) alkoxy; ve významu R6 · jsou případně a nezávisle substituované až pěti atomy fluoru; a R19 a. R20 každý nezávisle znamená vodík nebo (C1-C4) alkylovou skupinu; nebo . ' ·
    G3 a G4 jsou spojené a znamenají (C1-C3) alkylenovou skupinu; r. znamená 0 nebo 1; a R18, R19, R20 a G5 znamenají, vodík; nebo , , - ..··,
    G4 a G5 jsou spojené a znamenají (C1-C3) alkylenovou skupinu; r znamená 0 nebo 1; a R18, R19, R20 a G3 znamenají vodík;
    3 62
    R17 znamená skupinu ze skupiny zahrnující SO2NR21R22, CONRZ'RZZ, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci~C6) alkylkarbonyl, Ař2-kařbonyl, (Ci-C6) alkylsulfonyl, (Ci-C6j alkylsulf inyl, Ar2-sulfonyl, Ar2-sulfinyl a (C^-Cg) alkyl;'
    R21 a R22 jako samostatné skupiny každý-nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Οι-Οθ) alkyl, (-C3-C7) cykloalkyl a Ar2-(Co-C4) alkylenyl-;- nebo
    R21 a R22 jsou spojené a společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené.tvoří skupinu ze- skupiny zahrnující azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, azepinyl, az'abicyklo[3.2.2]nonanyl, ' - azabicyklo[2.2 . ljheptyl, ' 6,7-dihydro-5H-dibenzo[c, ejazepinyl,
    1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl nebo 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidinyl; kde uvedený azetidinyl ve významu R21 a R22 .. je případně nezávisle substituovaný jednou skupinou ze skupiny? zahrnující hydroxy, amino, hydroxy- (Ci~C4) alkyl, (Ci~C4) alkoxy(Cx-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (Cx-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený pyrrolidinyl, piperidinyl, azepinyl ve významu R21 a R22 je případně nezávisle substituovaný až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(Cx-C4) alkyl, (Cx-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (Ci-C4)alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený morfolinyl ve významu R21 a R22 je případně substituovaný až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(Cx-C4) alkyl, (Cx-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený piperazinyl ve významu R21 a R22 je případně nezávisle substituovaný až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze
    0 ♦ ♦·' ·♦*· . ·♦ ·· .«· ·· · · · · ·· e 9 · ···.··
  2. 2 β * · · · · · . · ·»· ··· ·· 9 ·· 9999
    363 skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, (Cx—C4)alkoxykarbonyl a (CiC4)alkyl případně substituovaný až pěti atomy-fluoru; uvedený
    1,2,-3,4-tetrahydroisochinolinyl a uvedený ; 5, 6,7,8tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidinyl ve významu R21 a R22 jsou případně nezávisle substituované až třemi skupinami nezávisle .< zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, halogen, hydroxy-(Ci-C-4) alkyl, ? (Ci~C4) alkoxy-(Ci-C4) alkyl, (Ci-C4) alkyl případně substituovaný áž pěti atomy fluoru a (CR-Ci) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a uvedený' 6,7dihydro-5H-dibenzo[c, e]azepinyl ve významu R21 a R22 je případně nezávisle substituovaný až čtyřmi skupinami.nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, halogen, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-G4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený pyrimidinyl, pyridyl a fenyl které jsou případnými substítuenty na uvedeném piperazinu ve významu R21 a R22 jsou případně substituované až třemi skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(C1-C4)alkyl, (Ci~ C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
    Ar2 nezávisle znamená skupinu,zvolenou ze skupiny uvedené výše pro Ar a Ar1;
    Uvedený Ar2 je případně nezávisle substituovaný způsobem uvedeným výše pro Ar a Ar1;
    R23 znamená CONR25R26 nebo SO2R25R26, kde R25 znamená vodík, (C1-C4) alkylovou skupinu nebo Ar3- (C0-C4) alkylenylovou skupinu a
    R26 znamená Ar3- (C0-C4)alkylenylovou skupinu; s výhradou, že když Ar3 znamená fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou
    9 • 99 eev· 99 • 9 ·· · • 9 • · 9 '· e '9 9 • • • * 9 9 9 • • • « · · * Φ · 9 9 • • • · · 9 · • ·· · ··· 9· Φ • 9 ····
    364 skupinu,, tak . R23' nemůže znamenat CONR25R26 kde R25 znamená vodík nebo ArJ, a. R26. znamená Ar3;
    . - . - i, · ’* ‘í’ ' ' 2 4 „R znamena skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (CiC4) alkyl, (Ci~C4) alkoxykarbonyl, (Ci~C4) alkoxy- (Ci-C4) alkyl, hydroxy-.(Ci-C4) alkyl nebo .fenyl případně;substituovaný,až třemi skupinami -zvolenými z-e-s-kupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy- (Ci-C4)-alkyl, (Ci-C4) alkoxy- (Ci-C4) alkyl,-. (C1-C4) alkyl nebo (Ci-C4) alkoxy kde uvedený. (Ci-C4) alkyl ve. významu R6 nebo (Ci-C4) alkoxy ve významu R6. je případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
    Ar·3 nezávisle znamená skupinu . uvedenou výše pro Ar a Ar1 ;
    .. kde uvedený Ar3 je případně nezávisle substituovaný způsobem popsaným výše pro Ar a Ar1;
    R27 znamená vodík nebo (C1-C4) alkylovou skupinu;
    R a.R . každý nezávisle -znamená skupinu ze skupiny zahrnuj ící .vodík, hydroxy,. halogen, . hydroxy-. (C1-C4). alkyl, (Ci~ C4) alkoxy-(Ci-C4) alkyl, (Ci-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru, z(Ci-C4)alkoxy případně substituovaný-áž pěti atomy fluoru,· fenyl, pyridyl, pyrimidinyl,. thienyl, furyl,. thiazolyl, oxazo.lyl, fenoxy, thiofenoxy, SO2NR30R31, CONR30R31 nebo NR30R31; kde uvedené skupiny ze skupiny zahrnující thienyl, pyrimidinyl, furyl, thiazolyl a oxazolyl. ve významu-R28 a R29 jsou případně substituované až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(Ci~C4)alkyl, (Ci~ C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a kde skupiny ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, fenoxy a thiofenoxy ve významu R28 a R29 jsou případně •φ ΦΦ • a ·· β ® Φ ® • ··.·_·!
    Φ · · · Φ 9 9 * ® • φ .Φ φ Φ · <
    ΦΦΦ φ · Φ Φ· ··♦
    365 substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen., hydroxy-(Ci-C4) alkyl, (Ci-C4) alkoxy- (CiC4)alkyl, (Ci-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru, .(Ci-C4).al.koxy případně substituovaný až pěti ..atomy fluoru; ,/ ,
    R30 a R31 každý nezávisle znamená skupinu ze > skupiny zahrnující vodík, . (C1-C4) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl -nebo -fenyl, kde uvedená fenylová skupina je případně substituovaná ažtřemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (Ci-C4) alkoxy-(Ci~C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru :nebo (C.1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; nebo·.
    R30 a R31 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující indolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl nebo morfolinyl; kde uvedená pyrrolidinylová a piperidinylová skupina ve významu substituentú R30 a R31 je případně substituovaná až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(CiC4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až_. pěti atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a kde 'uvedená indolinylová a piperazinyloyáskupina ve významu substituentú R30 a R31 je případně substituovaná až'-třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, 'hydroxy-(Ci~C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy(Cx-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl, (C1-C4) alkyl případně' substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a kde uvedená morfolinylová skupina ve významu substituentú R30 a R31 je případně, substituovaná až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (Cj.-C4) alkyl, (Ci~ C4)alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Ci~ • Φ ·· • · ·
    Φ Φ • Φ φ · Φ Φ · · · · ··· Ι·» ·Φ · ·· ·♦··
  3. 3 66 ' *
    C4) alkoxy případně, .substituovaný až pěti atomy fluoru;
    A znamená N případně substituovaný vodíkem nebo- (Cr-f C4)alkylovou skupinou.a B znamená karbonylovou skupinu; .nebo A znamená karbonylovou skupinu a B znamená N případně substituovaný .vodíkem nebo .(Ci-C4) alkýlovou skupinou; . .
    R32 znamená . vodík. nebo (Ci-C4.) alkýlovou skupinu;R33 znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, oxazolyl, benzyl, chinoly.l, isochinolyl, ftalizinyl, chinoxalinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl.,-. benzofuranyl nebo benzothienyl;. kde uvedený fenyl, pyridyl, . pyrimidinyl, thiazolyl, oxazolyl, benzyl, chinolyl, isochinolyl,. ftalizinyl, chinoxalinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzofuranyl a benzothienyl ve významu R33 jsou případně substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující fenyl, fenoxy, NR34R35, halogen, hydroxy, hydroxy-(Ci-C4) .alkyl, (.Ci-C4) alkoxy- (Ci~C4) alkyl, . (Ci-C4).alkyl .případně substituovaný... až pěti atomy-fluoru nebo (Či-.C4) alkoxy. případně substituovaný až pěti atomy., fluoru; ...
    R34 a R35 každý'nezávisle znamená skupinu-'ze skupiny zahrnující vodík,. .(Ci-C4) alkyl, fenyl nebo .fenylsulfonyl; kde. uvedená fenylová skupina a fenylsulfonylová skupina ve významu R34 a R35 jsou případně substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující halogen, -hydroxy, (Ci-C4)alkyl případně-substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Ci~C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
    D znamená CO, CHOH nebo CH2;
    E znamená 0, NH nebo S;
    ··
    367
    RJV a R' jako jednotlivé .skupiny každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyan, hydroxy,· amino, (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, pyrrolidino·,, piperidino, morfolino, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, hydroxy-(C1-C4)-alkyl,· Ar4, (C.1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; -
    R38, R39 a R40 .každý nezávisle znamená vodík nebo. ' (C1-C4)-alkyl;
    Ar4 znamená .skupinu .ze skupiny zahrnující fenyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl nebo pyridazinyl; kde uvedený Ar4 je případně substituovaný až třemi .skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, halogen, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; nebo .
    R36 a R37 společně s atomy uhlíku ke kterým ,jsou připojené znamenají -O-(CH2) t-O-; . ' ' t znamená 1, 2 nebo 3; .....
    Y znamená (C2:-C6) alkylenovou-'skupinu;· r44, ^45, a r46 ^ggdý nezávisle znamená vodík nebo (Ci-Cg) alkylovou skupinu;
    man každý nezávisle znamená 1, 2 nebo 3 s výhradou, že součet m a n j.e 2, 3 nebo 4;
    368 k znamená O, 1, 2, 3 nebo 4;
    . Y znamená kovalentní vazbu, karbonylovou, sulfonylovou.· nebo oxykarbonylovou skupinu;' .R43 znamená skupinu ze skupiny.· zahrnuj ící - (C3C7) cykloalkyl, Ar3- (Co-C4) alkylenyl,· NR47R48 nebo (Ci-Cg) alkyl případně substituovaný jedním až pěti atomy- fluoru;
    s výhradou, že když Y1 znamená kovalentní vazbu nebo oxykarbonylovou skupinu, tak R43 neznamená NR47R48; . . .
    R47 a R48 znamenají samostatné skupiny,, kde každý nezávisle znamená skupinu .ze skupiny, zahrnující, vodík, Ar5., : (C1-C6) alkyl a Ar5- (C0-C4) alkylenyl; nebo
    R47 a R48 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, azepinyl, azabicyklo[3.2.2]nonanyl, azabicyklo[2.2 . ljheptyl, 1,2,3,4tetrahydroisochinolyi, 6', 7-dihydro-5H-dibenzo[c, ejazepinyl. nebo 5,6,7,8-tetrahydropyridó[4,3-d]pyrimídinyl; kde uvedená azetidinylová skupina ve významu R47 a R48 je případně substituovaná jednou skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (Č1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4)alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená pyrrolidinylová,. piperidinylová a azepinylová skupina ve významu R47 a R48 jsou případně substituované až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(CiC4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená morfolinová skupina ve významu R47 a R48 je případně substituované až dvěma
    369 skupinami nezávisle zvolenými, ze skupiny zahrnující hydroxy(Ci-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně ... «substituovaný až pěti atomy 'fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně-».” ’’ substituovaný až pěti ...atomy, fluoru; uvedená piperazinylová,
    1,2,3,4-tetrahydroisočhinolylová a 5, 6, 7,8-tetrahydro[4,3d]pyrimidinylová skupina ve významu-R47' a- R48 j sou případně substituované až třemi skupinami -ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, halogen, hydroxy-(C1-C4) alkyl,' '(C1-C4) alkoxy- ” (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomyfluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy. fluoru;, a uvedená 6,7-dihydro-5H-dibenzo[c, ejázepinylová skupina ve významu R47 a R48 je případně substituovaná ‘až ' čtyřmi' skupinami ze' s-kupiný ‘zahrnující hydroxy, amino, halogen, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
    Ar5 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupin výše uvedených pro Ar a Ar1 ;
    Ar5 je případně nezávisle substituovaný způsobem popsaným výše pro Ar a Ar1; ,
    R42 a R42a každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (C3-C6) cykloalkyl, Ar6-(C0-C3) alkylenyl, Ar6(C2-C4) alkenyl,· Ar6-karbonyl nebo (Ci-C6) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
    Ar znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupin výše uvedených pro Ar a Ar1 ;
    β
    Ar je případně nezávisle substituovaný způsobem popsaným výše pro Ar a Ar1; a • ti
    370 • · · .•R·1 a R“1* každý nezávisle znamená vodík nebo (Ci^
    C4) alkylovou skupinu. , · s ·'.
    2. Sloučenina podle náro-ku,. 1, její proléčivo a farmaceuticky přijatelná sůl uvedené.sloučeniny nebo, uvedeného proléčiva, kde ·.· . . >
    ..... R3. znamená skupinu.obecného vzorce substituovanou R18, R19..nebo R20;
    G3, G4 a G5 znamenají samostatné skupiny kde každá znamená vodík, r znamená 0 a R18 znamená skupinu ze skupiny, -zahrnuj ící vodík, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alko.xykarbonyl nebo fenyl případně substituovaný až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (Ci^C4) alkoxy- (Ci~ C4)alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až. pěti atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; R19 a R20 každý nezávisle znamená (C1-C4) alkylovou skupinu; .
    G3, G4 a G5 znamenají samostatné skupiny, kde každá znamená vodík, r znamená 1;· a R18 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl nebo fenyl případně substituovaný až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(C1-C4)alkyl, (CxC4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; R19 a R20 každý nezávisle znamená vodík nebo
    371 (Ci—C4) alkylovou skupinu; ...
    nebo G3 a G4 jsou spojené a tvoří'· (C1-C3) alkylenovou skupinu; r znamená 0 nebo 1; a R18, R19, R20 a G5 znamenají vodík; nebo ď . nebo G4 a G5 jsou spojjené a tvoří (Ci-C3)alkylenovou skupinu; r znamená 0 nebo 1; a R18, R19, R20 a G3 znamenají vodík; ..... ......
    R17 znamená skupinu ze skupiny zahrnující SO2NR21R22, CONR21R22., (C1-C6) alkoxykarbonyl, (Ci-Οε) alkylkarbonyl,,
    Ar2-karbonyl, (Cj-Cď) alkylsulfonyl, ; (Ci~C6) alkylsulfinyl, Ar2-sulfonyl, Ar2-sulfinyl a (Ci-C6) alkyl;
    R21 a R22 znamenají samostatné skupiny kde každá nezávisle .znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík,. (CiC6) alkyl, (C3-C?) cykloalkyl a Ar2-(Co-C4) alkylenyl; nebo
    R21-a R22 jsou spojené a společně s-atomem dusíkuke kterému jsou připojené tvoří skupinu· ze skupiny zahrnující azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl,. azepinyl, azabicyklo[3.2.2]honanyl, azabicyklo[3.2 . ljheptyl, 6, 7-dihydro-5H-dibenzo[c, ejazepinyl,
    1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl nebo 5,6,7,8-tetrahydro[4,3d]pyrimidinyl; kde uvedená azetidinylová skupina ve významu R21 a R22 je případně nezávisle substituovaná jedním substituentem který znamená skupinu ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(Ci-C4) alkyl, (Ci-C4) alkoxy- (C].-C4) alkyl, (Ci-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Ci~C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedená pyrrolidinylová, piperidinylová, morfolinylová a azepinylová skupina ve významu R21 a R2? jsou případně nezávisle ·· ·· β V' β
    372 substituované až dvěma substituenty, který znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnuj íc.i .hydroxy, amino, hydroxy- (C3-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (Ci-G4)'alkyl, , (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy , fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný, až pěti .atomy fluoru; kde uvedená morfolinylová skupina ve významu R21 ,a .R22 je případně substituovaná až dvěma substituenty, -kde každý znamená, skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C.1-C4) alkyl, . (C1-C4.) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená piperazinyloyá skupina ve . významu R21 a R22 je případně nezávisle substituovaná až třemi substituenty, které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl,) pyrimidinyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl a (C1-C4)alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedené 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylová a 5,6,7,8tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidinylová skupina ve významu R21 a R22 jsou případně nezávisle substituované až třemi substituenty které nezávisle znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, halogen, hydroxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný . až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně-substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená pyrimidilová, pyridylová a fenylo.vá skupina, které mohou znamenat, substituenty na uvedené, piperazinové skupině, ve významu „R21 a R22, mohou být případně substituované až třemi substituenty, které znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující, hydroxy, amino, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, . (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a uvedená 6,7dihydro-5H-dibenzo[c, ejazepinylová skupina ve významu R21 a R22 je případně substituovaná až čtyřmi substituenty, které nezávisle znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující
    373 ··· hydroxy, amino, halogen, hydroxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy'-fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru.
    3. Sloučenina podle.nároku 1, její proléčivo a .farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného próléčiva, kde
    R3 znamená
    R23 znamená CONR25R26 nebo SO2R25R26, kde R25 znamená vodík, (C1-C4) alkylovou. skupinu, nebo Ar3-(C0-C-4) alkylenylovou skupinu a R26 znamená Ar3- (Cq-C4)alkylenylovou skupinu; s výhradou, že když Ar3, znamená fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou skupinu, tak R23 nemůže znamenat CONR25R2.6 kde R25 znamená vodík nebo Ar3 a R26 .znamená Ar3,·
    9 4
    R znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (CiC4) alkyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl, nebo fenyl.-případně substituovaný až třemi (C1-C4)alkylovými skupinami s případnou substitucí až pěti atomy fluoru,. (C1-C4)alkoxy s případnou substitucí až pěti-atomy fluoru, halogen, nebo hydroxy-(Cj.C3) alkyl.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného próléčiva, kde.
    374
    R27 znamená vodík nebo C1-C4) alkylovou skupinu;
    ? q p Q
    R a R. každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,. hydroxy, halogen, hydroxy- (C1-.C4) alkyl, (Ci~ C4') alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru, (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru, fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, furyl, „t.hiazolyl,. .oxazoly.1, fenoxy, thiofenoxy,. SC2NR30R33, CONR30R31 nebo NR30R31; kde uvedené skupiny ze skupiny zahrnující thienyl, pyrimidinyl, .. furyl, thiazolyl a oxazolyl... ve významu R a R j-sou případně . substituované až dvěma skupinami ze. skupiny zahrnující hydroxy, halogen,.hydroxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, . (C.1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti,, atomy fluoru; a kde skupiny ze .skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, fenoxy a thiofenoxy. ve významu ..R28 a R29 jsou případně substituované až třemi skupinami-, ze skupiny zahrnující.hydroxy, halogen, hydroxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru, (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; .
    R30 a R31 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C4) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl nebo fenyl,
    375 kde uvedená fenylová skupina je případně substituovaná až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl,· --(Ci-Cí) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný.až pěti atomy fluoru'nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru;.nebo
    R30 a R31 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující indolinyl, . . pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl nebo morfolinyl; kde uvedená pyrrol-idinylová a piperidinylová skupina ve významu substituentů R30 a R31 je případně substituovaná až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(CiC4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C.1-C.4).alkyl, ..(C1-C4) alkyl: případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a kde uvedená indolinylová. a piperazinylová skupina ve významu substituentů R30 a R31 je případně substituovaná až třemi skupinami ze,.skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy(C1-C4).alkyl, (C1.-C4) alkoxykarbonyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až. pětij.atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy. případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a kde uvedená morfolinylová skupina ve významu substituentů R30 a R31 je případně substituovaná až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny .zahrnující hydroxy- (Č1-C4) alkyl,. (C17C4) alkoxy- (CiC4) alkyl, (Ci-C4) alkyl případně, substituovaný až pěti .atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy. případně substituovaný až pěti atomy fluoru. - ’ . .
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, kde
    R3 znamená
    376 •·ϊ '·♦·'·
    A znamená Ν případně substituovaný vodíkem nebo (C1-C4) alkylovou skupinou .a B- znamená karbonylovou skupinu; nebo ...
    . . A znamená karbonylovou skupinu, a B znamenác.KLpřípadně substituovaný vodíkem.nebo (C1-C4)alkylovou skupinou;
    R32 znamená vodík nebo (C1-C4) alkylovou skupinu;
    R33 znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, oxazolyl, benzyl, chinolyl, isochinolyl, ftalizinyl^gchinoxalinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzofuranyl nebo benzothienyl; kde uvedený fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, oxazolyl, benzyl, chinolyl, isochinolyl, ftalizinyl, chinoxalinyl·, ; benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzofuranyl a benzothienyl kter;é.ve významu R33 jsou případně, substituované až třemi, skupinami ze skupiny zahrnující fenyl, fenoxy, NR34R35, halogen,, hydroxy, hydroxy- (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (Ci~ . C4)alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Ci— C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
    R34 a R35 každý nezávisle znamená skupinu -ze skupiny .
    zahrnující vodík, (C1-C4) alkyl, fenyl nebo fenylsulfonyl; kde uvedená fenylová skupina a fenylsulfonylová skupina ve významu ,· ·
    377
    R34 a R35 jsou případně substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, (C1-C4)alkyl případně substituovaný až pěti atomy.-fluoru nebo (C1-C4) alkoxy. případně substituovaný až pěti atomy-fluoru.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, kde .. . . .
    R3 znamená .. ...
    D znamená CO, CHOH nebo CH2;
    E znamená O, NH nebo S;
    R36 a R37 jsou. samostatné skupiny kde každá nezávisle znamená, skupinu ze skupiny. zahrnujici vodík, halogen, . kyan,. hydroxy, amino, (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, pyrrolidino,. .piperidino, morfolino, (C1-C4) alkoxy- (C.1-C4) alkyl, hydroxy-(C1-C4) alkyl, Ar4, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; '
    R38, R39 a R40 každý nezávisle znamená vodík nebo (C1-C4) -alkylovou skupinu;
    378
    Ar4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl nebo pyridazinyl;-kde uvedený Ar4 je případně substituovaný až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, (Ci-C4) alkoxy-(Ci-C4) alkyl, halogen, hydroxy-(Ci-C4) alkyl, (Ci~C4) alkyl případně., substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; nebo . .
    R36 a R37 společně s atomy uhlíku k,e kterým jsou připojené znamenají -0-(CH2) t-0-;
    t znamená 1, 2 nebo 3.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, kde
    R3 znamená nebo «6 #55® ·· ee • · · · 'i i · · ·' · ·* • · · · · · · · ·· • 9 ······
    379 ........ · ” ·*··
    Y znamená (C2-C6) alkylenovou skupinu;
    R44/· R45 a R46 každý nezávislé'znamená vodík nebo (C1-C4) alkylovou skupinu;’ man každý nezávisle znamená 1,2 nebo 3 s výhradou, že součet m a n je 2, 3 nebo 4; 1 · k' znamená 0 až 4;
    Y1 znamená kovalentní vazbu, -karbonylovou, sulfonylovou nebo oxykarbonylovou skupinu;
    R43 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (C3-C7) cykloalkyl, Ar5- (C0-C4) alkylenyl, NR47R48 nebo (Ci-C6) alkyl případně substituovaný jedním až pěti atomy fluoru;
    s výhradou, že když Y1 znamená kovalentní vazbu nebo oxykarbonylovou skupinu, tak R43 neznamená NR47R48;
    . R47 a R48 j sou-samostatné skupiny, a každý nezávisle ' znamená skupinu ze skupiny.zahrnující vodík, Ar5, (Ci-C6)alkyl a Ar5- (C0-C4) alkylenyl; nebo ! - R47 a R48 společně s atomem dusíku ke. kterému jsou . i.
    připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující azetidinyl, - pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, azepinyl, · azabicyklo[3.2.2]nonanyl, azabicyklo[2.2 . ljheptyl, 1,2,3, 4tetrahydroisochinolyl, 6,7-dihydro-5H-dibenzo[c, ejazepinyl nebo *
    5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidinyl; kde uvedená azetidinylová skupina ve významu R47 a R48 je případně · substituovaná jednou skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl,
    380
    • e* e··· ·· ·· • · · • · · • • · · • · • • · · · • · · • • · · • · • · ··· ·· · • 4 ·
    (Ci-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru? uvedená pyrrolidinylová, piperidinylová a’ azepinylová skupina ve významu R47 a R48 jsou případně substituované až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(CiC4) alkyl, (Ci~C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl · případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená morfolinová skupina ve významu R47 a R48 je případně substituované až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená piperazinylová,
    1,2,3,4-tetrahydroisochinolylová a 5,6,7,8-tetrahydro[4,3djpyrimidinylová skupina ve významu R47 a R48 jsou případně substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, halogen, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-’ (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a uvedená S,7-dihydro-5H-dibénzo[c, e]azepinylová skupina ve významu R47 a R48 je případně substituovaná až čtyřmi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, halogen, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, kde
    R1 znamená (R)-1-hydroxyethylovou skupinu;
    R2 znamená vodík;
    R3 .znamená k znamená 0;
    Y1 znamená kovalentní vazbu; a
    R43 znamená 4-pyr,imidinylovou skupinu substituovanou v-poloze 2 1-hydroxymethylovou- skupinou.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná.Sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, kde _R3 . znamená nebo
    R42 . a R42a každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující. vodík, (C3-C7)cykloalkyl,
    Ar6- (C0-C3) alkylenyl, Ar6- (C2-C4) alkenyl, Ar6-karbonyl nebo ,(Ci-C6) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a
    R41 a R41a každý nezávisle znamená vodík nebo (C1-C4) alkylovou skupinu.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího φφ Φ··· ·♦ ··
    Φ « · * · · · • Φ · · · *
    382 φφφ φ«« proléčiva, kde:
    R1 znamená · C (OH) R4R5, kde R4 a R5 každý nezávi sle znamená vodík nebo methylovou skupinu; ·
    R2 znamená vodík;
    R3 znamená kde uvedený R3 je., substituovaný R6, .R7 .nebo .R8;
    12·
    G, G a G jsou samostatné skupiny a každý znamená vodík a R6 znamená vodík nebo (Ci-C4) alkylovou skupinu; R7 a R8 každý nezávisle znamená vodík nebo (Ci~C4) alkylovou„skupinu; nebo
    G a G1 jsou spojené a tvoří (Ci-C3).alkylenovou skupinu, a. R6, R7, R8 a G2 znamenají vodík; nebo »
    G1 a G2 jsou spojené a tvoří (Cí-C3) alkylenovou skupinu, a R6, R7, R8 a G znamenají vodík; . q znamená.0 nebo 1;
    X znamená skupinu ze skupiny zahrnující kovalentní .vazbu, oxykarbonyl, vinylenylkarbonyl, oxy (Ci-C4) alkylenylkarbonyl, thio (Ci~C4) alkylenylkarbonyl nebo vinylenylsulfonyl; kde uvedená vinylenylkarbonylová a uvedená vinylenylsulfonylová skupina ve významu X jsou případně substituované na jednom nebo na dvou atomech uhlíku vinylenylové skupiny (Ci~ C4)alkylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo Ar; uvedená
    383
    £ • 9« 999» «9 99 99 9 9 · • 9 9 9 • 9 Í 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 ·· • •1 99 9 . 99 9999
    oxy (C1-C4) alkylenylkarbonylová a thio (C1-C4) alkylenylkarbonylová skupiny ve významu X jsou případně substituované až dvěma (Ci~ C4)alkylovými skupinami, benzylovými skupinami nebo-Ar;
    R9 znamená skupinu ze skupiny zahrnující(C3-C7)cykloalkyl, Ar1-(C0-C4) alkylenyl nebo . (Ci-C6).alkyl, s případnou substitucí až pěti atomy fluoru;
    Ar1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolyl, chinoxalyl, ftalazinyl, cinnolinyl, naftyridinyl, pteridinyl, pyrazinopyrazinyl, pyrazinopyridazinyl, pyrimidopyridazinyl, pyrimidop.yrimidinyl, pyridopyrimidinyl, pyridopyrazinyl, pyridopyridazinyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl,. thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridyl, thienopyridyl, imidazolopyridyl,. oxazolopyridyl·,, thiazolopyridyl, pyrazolopyridyl, isoxazolopyridyl, isothiazolopyridyl, pyrrolopyrimidinyly furopyrimidinyl, thienopyrimidinyl, imidazopyrimidinyl, oxazolopyrimidinyl, thiazolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, isoxazolopyrimidinyl, isothiazo.lopyrimidinyl, pyrrolopyrazinyl, furopyrazinyl, thienopyrazinyl, imidazolopyrazinyl, oxazolopyrazinyl, thiazolopyrazinyl,. . pyrazolopyrazinyl, isoxazolopyrazinyl, isothiopyrazinyl, isothiazolopyrazinyl, pyrrolopyridazinyl, furopyridazinyl, thienopyridazinyl, imidazolopyridazinyl, oxazolopyrida.zinyl,. thiazplopyridazinyl, pyrazolopyridazinyl, isoxazolopyridazinyl a isothiazolopyridazinyl; a
    9» _ Ο9<8>
    • ·
    9 · 9 9 9
    999 99« »· *
    384
    S9 49
    Λ • · 99 • 99
    99···· uvedený Ar1..je případně substituovaný podle nároku 1..
  11. 11. Sloučenina-podle nároku 10, její proléčivo nebo; farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva·, kde:·
    X znamená skupinu ze.skupiny zahrnující kovalentní vazbu, oxykarbonyl, vinylenylkarbonyl případně substituovaný na jednom nebo.na dvou atomech uhlíku vinylenylové skupiny (Ci- .. C4)alkylovou.skupinou, benzylovou skupinou nebo Ar;
    R9 znamená Ar1- (C0-C4) alkylenylovou skupinu; ....
    Ar1 znamená skupinu ze skupiny, zahrnující fenyl, naftyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl., triazinyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolyl, chinoxalyl, furyl, thienyl; indolyl, benzofuranyl,, benzothienyl, benzoxa.zolyl, benzothiazolyl, furopyridyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl, thienopyridyl, furopyrimidinyl, thienopyrimidinyl, oxazolopyrimidinyl a thiazolopyrimidinyl; kde uvedený AfÁ-je případně substituovanýjak je uvedené výše v nároku 1.
  12. 12. Sloučenina podle- náro.ku 11, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva,. kde:
    R2 znamená vodík;
    R4 znamená vodík nebo methylovou skupinu;
    R5 znamená methylovou skupinu;
    G, G1 a G2 znamenají vodík;
    385
    R° a R' každý.nezávisle znamená vodík nebo methylovou skupinu; - ’,·· - - -+
    R8 znamená .·vodík..
  13. 13. Sloučenina podle nároku 12, -její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo -jejího próléčiva, kde:.
    R1 znamená (R)-1-hydroethylovou skupinu; a
    R3. znamená . . - ......
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo ..jejího próléčiva, kde: R9 znamená 2-furo[3,2-c]pyridylovou skupinu,
    2-(4-chlorfuro[3,2-c]pyridyl)-skupinu, 2-(4-pyrrolidin-l-ylfuro[3,2-c]pyridyl)-’s*kupinu, 2- (4-morfolin-4-ylfuro[3,2c]pyridyl)-skupinu, 2-imidazo[l, 2-a]pyridylovou skupinu'.
  15. 15. Sloučeninapodle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného próléčiva, kterou je sloučenina zvolená ze skupiny zahrnující:
    IR-(4-{Γ-[2-(lR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl] - [4,4'] bipiperidinyl-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
    fůro[3,2-c]pyridin-2-yl-{4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl] -3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl}methanon;
    (4-chlorfůro[3,2-c]pyridin-yl)-{4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl] -3R, 5S^-dimethylpiperazin-l-yl}methanon;
    e e
    386 .........
    {4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl}-(4-pyrrólidin-l-yl-furo[3,2-c]pyridin-2-yl)methanon;
    {4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl}-(4-morfolin-4-yl-furo[3,2-c]pyridin-2-yl)methanon;
    {4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl}-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-methanon;
    fůro [3,2--c] pyridin-2-yl-{4-[2-(lR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl]-2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl}methanon;
    . pyridin-3-yl-ester 4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-karboxylové kyseliny; ..........
    2-methylpýridin-3-yl-ester 4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-karboxylové kyseliny;
    . .5-chlorpyridin-3-yl-ester 4-[2-(lR-hydroxyethyl)- . .
    pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-karboxylové kyseliny; ....
    „ 6-methylpyridin-.3-yl-ester 4-[2-(lR-hydroxyethyl) - ;·.ν pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-karboxylové kyseliny; ..· (E) -l-{4--[2- (lR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl] -2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl}-3-thiofen-2-yl-propenon;
    lR-{4- [4- (4-, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) -3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol;
    ,lR-{4-[4-(4-methoxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl ] pyrimidin-2-yl}ethanol;
    lR-{4-[4—(4-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    IR-(4-{3R, 5S-dimethyl-4~[2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
    • · • · · * β>
    not ····· ·
    JO / ······ ··· ··
    IR-(4-{4-[2-(4-ethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
    lR-.(4-{3R, 5S-dimethyl-4- [2- (4-methylimidazol-l-yl) pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
    IR- (4-{3R,5S-dimethyl-4-[2-(2-methylimidazol-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}pyrimidin-27yl)ethanol;
    IR- (4—{4 — [2- (’2) 4-dimethylimidazol-l-yl) -pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
    IR-(4—{4—[2-(4-isopropylpiperazin-l-yl)-pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
    IR-(4-{3R, 5S-dimethyl-4-[4-methyl-6-(4-methylpipěřazin-l-yl) -[1,3,5] tr'iazin-2-yl] piperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl) ethanol;
    lR-{4-[4-(4-methoxy-6-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    lR-{4-[4-(4,6-dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    lR-{4-[4-(4-ethoxy-6-methyl-[l,3,5]triazin-2-yl);,’-3R, 5S-dimethylpiperaz'in-T-ýl] pyrimidin-2-yl}ethan01; ' lR-{4-[4-(4-isopropoxy-6-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    lR-{4-[3R, 5S-dimethyl-4-(4-fenyl-[1,3,5]triazin-2-yl)piperazin-1-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    lR-{4-[4-(4-hydroxymethyl-6-methoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R, 5S-dime.thylp.iperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol ;
    lR.-{4- [4- (4-isopropoxy-6-methoxy- [1,3,5] triazin-2-yl) -3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    lR-{4-[4-(4-isopropyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    IR—{4 —[4 —(4,6-dimethyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    388 • · lR-{4-[3R, 5S-dimethyl-4-(4-methyl-6-fenyl-[1,3,5]triazin-2-yl) piperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol ;
    lR-{4- [4--(4-cyklopropyl - [1,3,5] triazin-2-yl) -3R, 5S-dimethylpiperáziň-'l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    IR-{4-[4-(4-ethyl-6-methoxy-[1,3,5]triázin-2-yl)-3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    lR-{4-[4-(4,6-diméthylpyrimidin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl} ethanol ;
    lR-{4-[4-(4-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol; * lR-{4-[2R,6S-dimethyl-4-(4-[1,2,4]triazOl-l-yl-pyrimidin-2-yl) piperazin-l-yl] pyrimidiň-2-yl}ethanol;
    lR-{4-[4-(2,6-dimethylp.yrimidin-4-ylj.-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl ] pyrimidin-2-yl(ethanol ;
    IR- (4-{4 - [2 - (lR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl] -2R,.6S-dimethylpiperazin-l-yl(pyrimidin-2-yl)ethanol;
    lR-{4-[4-(2-hýdroxymethyl-6-methylpyrimidin-4-yl).-2R, 6S-ďimethylpiperazin-l-yl ] pyrihii'din-2-yl}ethanol;
    IR-(4-{4-[2-(lS-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R, 6S—
    -dimethylpiperazin-l-yl(pyrimidin-2-yl)ethanol;
    1S-(4-{4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl(pyrimidin-2-yl)ethanol;
    l-{4-[4-(2-acetylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-.
    -dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl(ethanon;
    1RS-(4—{4—[2-(lRS-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl(pyrimidin-2-yl)ethanol;
    (4-{4-[2-(IR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanon;
    lR-{4-[2R, 6S-dimethyl-4-(2-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl]pýrimidin-2-yl}ethanol;
    389
    • · ·· ···· • · · • · · ·· ·· • · ♦ ♦ • « ·,' • · · • · · • · · • · ♦ • · · · · ·
    IR- (4-{2R, 6S-dimethyl-4- [2-^(4-methylp.iperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl]piperazin-l-ýl}pýrimidin-2-yl)ethanol;
    lR-{4-[2R, 6S-dimethyl-4-(2-[1,2,4]triazol-l-yl-pyrimidin-4-yl) piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol; lR-(4-{4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-ýl]-2R,6R-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol ;
    IR-(4-{4-[2-(4-ethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
    IR-(4-{2R, 6S-dimethyl-4-[2-(4-methylimidazol-l-yl)pyrim'idin-4-yl] piperazin-1-yl}pyrimidin-2-yl )ethanol;
    lR-{4-[4—(4-cyk‘lopropyl-[1,3,5] triazin-2-yl) -2R, 6S-
    -dimethylpiperaz in-1-yl->] pyriiriidin-2-yl·}ethanol;
    lR-{4-[4-(4,6-dimethyl-[1,3,5 ]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl ] pyrimidin-2-yl}ethanol;
    lR-{4- [4-.(4-hydroxymethy;l-6-fenyl- [1,3,5] tria.z.in-2-yl) -2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol;
    lR-{4-[4- (4-methoxy-6-methoxymet-hyl- [1,3,5] triazin-2-yl) -2R, úŠ-dimethylpiperazin-l-yl ] pýrimidin-2-yl}ethanól;
    lR-{4-[2R,6Š-dimeťhyl-4-(4-émthyl-[1,3,5]triazin-2-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    IR-(4—{4—[2-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
    lR-{4-[2R, 6S-dimethyl-4-(4-morfolin-4-yl-[1,3,5]triazin-2-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    lR-{4-[4-(4-methoxy-6-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    IR-{4-[4-(4,6-dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl ] pyrimidin-2-yl}ethanol ;
    lR-{4- [ 4-.(4-methoxymethyl-6-fenyl- [1, 3,5] triazin-2-yl) -2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    390 lR-{4- [2R, 6S-dimethyl-4- (4-fenyl—[-1, 3,5].tríazin-2-yl) piperazin-l-yl] pyrimi.din-2?-yi}:ethanol lR-{4--[4- (4-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl) -3S-methylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    lR-{4-[4-(2-hydroxymeťhylpyrimidin-4-yl)-3S-’
    -methylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol; ' lR-{4- [4- (2-hydroxyméthýl-67nrtethylpyriinidin-4-yl) -3S-methylpiperazin-1-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    IR-[4-(3S-methyl-4-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)pyrimidin-2-yl]ethanol;
    IR-[4-(3S-methyl-4-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)pyrimidin-2-yl]ethanol; ...
    IR-[4-(3S-methyl-4-chinoxalin-2-yl-piperazin-1-yl)pyrimidin-2-yl]ethanol;
    (4—{4—[2—(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,5S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl) ethanol;
    1S—(4—{4—[2—(IR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
    IR-(4-{4-[2-(IR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R-methylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
    l-{4-[4-(2-acetylpyrimidin-4-yl)-2R*, 6S*-
    -dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanon; nebo
    1-(4—{4—[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanon.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 12, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva kde:
    R1 znamená (R)-1-hydroxyethylovou skupinu; a
    391
    R3 znamená • ·
  17. 17. Sloučenina podle nároku 16, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva kde: R9 znamená 2-furo[3,2-c]pyridylovou skupinu.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 12,’ její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva kde: ... . . ..
    uvedeného . R1.znamená (R)-1-hydroxyethyloyou skupinu; a.
    R3 znamená
  19. 19. Sloučenina podle nároku 18 , je j iproléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo proléčiva kde.: R9 znamená skupinu ze skupiny, zahrnu j ici: 3pyridyl; 3-(2-methylpyridyl); nebo 3-(6-methylpyridyl).
  20. 20. Sloučenina podle nároku 12, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl ůvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva kde:
    R1 znamená (R)-1-hydroxyethylovou· skupinu; a
    R3 znamená
  21. 21. Sloučenina podle nároku 20, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného • ·
    392 proléčiva kde: R9 2-thienyl.
  22. 22. Sloučenina, podle nároku 12, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené .sloučeniny nebo uvedeného proléčiva kde:
    R1 znamená (R)-1-hydroxyethylovou skupinu; a
    - s
    R3 znamená. . . .
    N
    R9 znamená pyrimidinylovou nebo triazinylovou skupinu; kde uvedená pyrimidinylová nebo triazinylová skupina je případně substituovaná až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy,, (Ci-C4) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, (C1-C4) alkoxy, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkylenyl, fenyl, piperazinyl případně substituovaný (C1-C4)alkylovou skupinou nebo imidazolyl.>případně:. substituovaný,, až.. dvěma (Ci- . ·., C4)alkylovými skupinami.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 22, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva kde: R9 znamená skupinu pyrimidin-2-yl případně substituovanou až dvěma skupinami.ze skupiny zahrnující (Ci~ C4) alkyl, hydroxy- (C1-C4) alkyl, nebo (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl.
  24. 24. Sloučenina podle nároku 23, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva kde: R9 znamená skupinu ze skupiny zahrnující 4,6dimethylpyrimidin-2-yl; 4-methoxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl; nebo 4-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl.
    9 9 99 9999 ·* ·® e · · 9 9 9 9 9 9 9 • * 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ono 9 9 9 9 9 9 9 9
    393 ........ · ·* ····
  25. 25. Sloučenina podle nároku 22, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva kde: R9 znamená skupinu pyrimidin-2-yl případně substituovanou až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující (C1-C4) alkylpiperazin-l-yl a imidazolyl; uvedená imidazolylová skupina je případně substituovaná až dvěma (C1-C4) alkýlovými skupinami.
  26. 26. Sloučenina.podle, nároku 25, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva kde: R9 znamená skupinu ze skupiny zahrnující:
    2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl; 2-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl; 2-(4-methylimidazol-l-yl)pyrimidin-4-yl;
    2-(2-methylimidazol-l-yl)pyrimidin-4-yl; 2-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)pyrimidin-4-yl; a 2-(4-isopropylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl. ' .v .
  27. 27. Sloučenina podle.nároku 22, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny.nebo uvedeného proléčiva kde: R9 znamená skupinu [1,3,5]triazin-2-yl případně substituovanou až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující (C1-C4) alkyl, (Ci-C4)alkoxy, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4)alkylpiperazin-l-yl nebo fenyl.
  28. 28. Sloučenina podle nároku 27, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva kde: R9 znamená skupinu ze skupiny zahrnující: 4-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-[1,3,5]triazin-2-yl;
    4-methoxy-6-methyl- [ 1,3,5]triazin-2-yl; 4,6-dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl; 4-ethoxy-6-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl;
    4-isopropoxy-6-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl; 4-fenyl-[1,3,5]triazin-2-yl; 4-hydroxymethyl-6-methoxy-[1,3,5]triazin-2-yl;
    «·
    394
    4-isopropoxy-6-methoxy-[1,3,5]triazin-2-yl; 4-isopropyl- [1, 3,5] triazin-2-yl; .4-ethyl-6-methoxy- [1,3,5] tria,zin-2-yl; 4-cyklopropyl-[1,3,5]ťríazih-2-yl; 4,6-dimethyl- [1,3,5] triazin-2-yl; nebo 4-methyl-6-fenyl-[1,3,5]třiazin-2-yí.
  29. 29. Sloučenina podle nároku.12, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva kde:
    R1 znamená (R)-1-hydroxyethylovou skupinu; a
    R9 znamená pyrimidinylovou nebo triázinylovou skupinu, kde uvedená pyrimidinylová nebo triazinylová skupina je případně substituovaná až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující.
    «hydroxy, (C1-C4) alkyl, „4C3-C7) cykloalkyl, (C1-C4) alkoxy, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C.1-C4.) alkoxy-(C1-C4) alkyl·, tri.azolyl, acetyl, morfolínyl, (C1-C4)alkylpiperazinyl, fenyl, nebo imidazolyl případně substituovaný až dvěma (CÍ-C4) alkylovými skupinami.
    '30. Sloučenina podle nároku 29, její proléčivo.nebo farmaceuticky přijatelná sůl- uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva kde: R9 znamená skupinu pyrimidin-2-yl případně substituovanou až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující (Ci— C4)alkyl, hydroxy-(C1-C4)alkyl, nebo triazolyl.
    31. Sloučenina podle nároku 30, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného
    395 proléčiva kde: R9 znamená skupinu ze skupiny zahrnující:
    „ .4,6-dimethylpyrimidin-2-yl; .•;4-hydroxymethyl-.6-methy.lpyrimidin-2-yl; a 4-[ 1,2,4-triazo'l-l'-ylpyrimidin-2-yl. ·· ‘
    32. Sloučenina podle nároku 29, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná .sůl uvedené sloučeniny nebo· uvedeného proléčiva kde: R9 znamená skupinu pyrimidin-4-yl případně substituovanou až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující (Ci~ C4)alkyl, hydroxy-(C1-C4)alkyl, acetyl, morfolinyl, (C1-C4)alkylpiperazinyl, triazolyl nebo imidazolyl případně substituovaný až dvěma (C-1.-C4) alkýlovými skupinami.
    33. Sloučenina podle nároku 32, její.proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva kde: R9 znamená skupinu ze skupiny zahrnující:
    2,6-dimethylpyrimidin-4-yl; 2-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-4-yl; 2-acetylpyrimidin-4-yl; 2-morfolin-4-ylpy.rimidin-4-yl;
    2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl; 2-[1,2,4]triazol-1-ylpyrimidin-4-yl; 2-(lS-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl; 2-(lR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl; 2- (lR-hydroxyethylj.pyrimidin-4-yl; 2- .(4-ethylpip.erazin-l-yl) pyrimidin-4-yl; 2-(4-methylimidazol-l-yl)pyrimidin-4-yl; nebo 2-(2,4-dimethylimidazol-lyl) pyrimidin-4-yl
    34. Sloučenina podle nároku 12 kde
    Rx znamená (R)-1-hydroxyethylovou skupinu;- R3 znamená
    396
    R9 znamená skupinu 2-(lR-hydroxyethylpyrimidin-4-yl, . její proléčivo nebo' farmaceutický· přrjátelná sůl uvedené- sloučeniny nebo uvedeného proléčiva.
    35. Sloučenina podle nároku 29, jeji.proléčivo nebo - · farmaceuticky přijatelná-sůl· uvedené sloučeninynebo uvedeného proléčiva kde . R9 znamená skupinu -'[1,3,5] triazin-2-yl případně substituovanou až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, . (C1-C4) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, hydroxy- (Ci^C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy,. morfolinyl nebo fenyl. .....
    36. Sloučenina podle nároku 35, její proléčivo nebo. farmaceuticky přijatelná sůl.uvedené sloučeniny .nebo uvedeného: proléčiva kde:' R9 znamená skupinu ze skupiny zahrnující: 4-morfolin-4-yl-[1,3,5]triazin-2-yl; 4-methoxy-6-methyl[1,3,5]triazin-2-yl; 4,6-dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl;
    4-fenyl- [1,3,5] triazin-2-yl; .4-cyklopropyl- [1,3,-5] tria-zin-2-. -yl; . 4.., 6-dimethyl-.[l, 3,5] triazin-2-yl; 4-hydroxymethyl-6-fenyl-[1,3,5]triazin-2-yl; .4-methoxy-6-methoxymethyl[1,3,5]triazin-2-yl; 4-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl; nebo. 4-methoxymethyl-6-f enyl-[1,3; 5] triazin-2-yl. -'
    37. Sloučenina podle nároku 12, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.uvedené sloučeniny nebouvedeného proléčiva kde: R1 znamená (R)-1-hydroxyethylovou skupinu; a
    R3 znamená ·· ·
    397
    R9 znamená skupinu ze skupiny zahrnující pyrimidinyl, chinoxalyl nebo _oxazolopyr.id.yl, případně . substituovanou .až dvěma skupinami .ze skupiny zahrnující (C1-C4) alkyl,. .
    (C1-C4) alkoxy, nebo hydroxy-(C1-C4) alkyl. .
    38. Sloučenina'podle. nároku 37, jej i. proléčivo nebo ... farmaceuticky přijatelná .sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva kde: R9 znamená skupinu ze skupiny zahrnující: 4-hydroxym.ethyl-6-methylpyrimid.in-2-yl;. 2-hydroxymethylpyrimidin-4-yl; 2-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-4-yl;..
    2-(oxazolo.[ 5,4-b]..pyridyl; nebo 2-(oxazolo [4,5-b] pyridyl ,-. .2-^. chinoxalyl.
    39. Sloučenina podle nároku 12, její proléčivo nebo farmaceuticky .přijatelná, sůl uvedené., sloučeniny nebo uv.edeného .. proléčiva...kde: a; b . . i - ·’ .
    R1. znamená. (R)-1-hydroxyethylovou skupinu;
    R3 znamená
    R9 znamená pyrimidinylovou skupinu případně substituovanou až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, nebo hydroxy- (C1-C4) alkyl.
    ««··
    398
    40. Sloučenina podle nároku 39, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného; t proléčiva kde: R9 znamená skupinu 2v (TR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl.
    41. Sloučenina podle nároku 12..,. její .proléčivo . nebo farmaceuticky.přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva kde:
    R1 znamená (R)-1-hydroxyethylovou skupinu;
    R3 znamená
    Me.
    Me
    R9 znamená pyrimidinylovou skupinu případně substituovanou až dvěma skupinami ze.. skupiny. zahrnuj ící (Ci-C4) alkyl, . (Ci-C4) alkoxy, nebo hydroxy- (C1-C4) alkyl.
    42. Sloučenina podle nároku· 41, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva.kde: R9 znamená.skupinu 2-(IR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl. .
    43. Sloučenina podle nároku 12, její proléčivo. nebo . .
    farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva kde:
    R1 znamená (R)-1-hydroxyethylovou skupinu;
    R3 znamená
    399
    R9 znamená pyrimidinylovou skupinu,, případně substituovanou až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující (C1-C4) alkyl, (Ci~C4) alkoxy, nebo hydroxy- (C{-C4) alkyl.
    44. Sloučenina podle nároku 43, j.ej.í proléčivo nebo .
    farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva kde: R9 znamená skupinu 2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl. ...... .
    4'5Sloučenina podle nároku 12, její farmaceuticky přijatelná sůl uvedené .proléčiva kde: . .
    proléčivo nebo ..·· sloučeniny nebo uvedeného •r'.
    R1 znamená acetylovou skupinu;
    R3 znamená . R9 pyrimidinylovou skupinu případně. . . až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující (Ci-C4) alkyl, (Ci~C4) alkoxy, acetyl nebo hydroxy- (Ci-C4) alkyl.
    znamená substituovanou
    46. Sloučenina podle nároku 45, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva kde: R9 znamená skupinu 2-aceťylpyrimidin-4-yl; nebo
    400
    í» e «9 9» ·· • • • C • • 9 9 • © • • • • v « • • 4» • * • • 9·· 9·· ·· ·· ♦ ···
    skupinu 2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl.
    47. Farmaceutická kompozice vyznač u-q í-c-. í tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva a farmaceuticky při jatelný. nosič.
    .. ředidlo.. ...·» , neb.o u kterého je , t . i m že
    48. Způsob inhibice sorbitoldehydrogenasy u savce tato inhibice žádoucí,., vyznaču.j íc.í s. e zahrnuje podávání sorbitoldehydrogenasu inhibuj íc.íh.o množství sloučeniny podle nároku 1,.jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo' uvedeného proléčiva danému savci.
    49. Způsob léčení vy/značuj í účinného množství diabetů savce trpícího uvedeným onemocněním c í se tím sloučeniny podle nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedeného proléčiva danému·savci.
    že zahrnuje podávání nároku 1, jejího proléčiva uvedené sloučeniny nebo nebo prevence komplikacídiabetů u savce c i se t i m '· že zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1, jejího proléčiva
    50. Způsob léčeni vyznačuj i účinného množství nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva danému savci.
    51. Farmaceutická kompozice v y z n -a č u. j í c í se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva a inhibitor aldosareduktasy, proléčivo inhibitoru aldosareduktasy nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedeného inhibitoru aldosareduktasy nebo uvedeného proléčiva.
    401 • · • · .52., Způsob léčeni diabetů savce trpícího uvedeným onemocněním vyznačující setím že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1, jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva a inhibitoru aldosareduktasy, proléčiva uvedeného inhibitoru aldosareduktasy nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedeného inhibitoru aldosareduktasy nebo .uvedeného proléčiva. danému savci.
    ,53. Způsob léčení nebo prevence komplikací diabetů u savce vyznačující se tím že zahrnuje podávání účinnéhomnožství sloučeniny podle nároku 1, jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva a inhibitoru aldosareduktasy, proléčiva uvedeného inhibitoru aldosareduktasy nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedeného inhibitoru aldosareduktasy nebo uvedeného proléčiva danému savci.
    ,5.4. Farmaceutická kompozice vyznačující se t i m , že obsahuje sloučeninu podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva a inhibitor výměny iontů sodík-vodík (NHE-1), proléčivo uvedeného inhibitoru NHE-1 nebo farmaceuticky, přijatelnou sůl uvedeného inhibitoru NHE-1 nebo uvedeného proléčiva.
    55. Způsob léčení nebo prevence komplikací diabetů u savce vyznačující se tím že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1, jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva a inhibitoru výměny iontů sodík-vodík (NHE-1), proléčiva uvedeného inhibitoru NHE-1 nebo
    402 farmaceuticky přijatelné soli.uvedeného inhibitoru NHE-1 nebo uvedeného proléčiva danému savči.
    56. Způsob léčení diabetů savce trpícího uvedeným onemocněním vyznačuj ící se / f i m že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny -podle nároku!-, jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva a inhibitoru výměny iontů sodík-vodík (NHE-1), proléčiva uvedeného inhibitoru NHE-1 nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedeného inhibitoru NHE-1 nebo uvedeného proléčiva danému .savci.
    .57 . Způsob inhibíce sorbitold.ehydrogenasy u>savce u kterého to je potřebné vyznač ují i c i se t i m , že zahrnuje podávání farmaceutické kompozice podle nároku.47 danému savci.
    58. Způsob léčení ischémie u savce trpícího ischémií vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceutické kompozice podle nároku 54 danému savci.
    59. Způsob léčení nebo prevence komplikací diabetů u savce vyz-naču-jící. se - tím, že zahrnuje podávání farmaceutické'kompozice podle nároku 47 danému savci. - Λ
    60. Sloučenina podle nároku 1, její .proléčivo. nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva, kde:
    R1 -C(OH)R4R5, kde R4 a R5 každý nezávisle znamená vodík nebo methylovou skupinu;
    R2 znamená vodík;
    403
    R3 znamená nebo kde piperazinyl v R3 je substituovaný substituenty R6, R7 nebo R8;
    G, G1 a G2 jsou samostatné a každý znamená vodík a R6 znamená vodík nebo (C1-C4) alkylovou skupinu; R7 a R8 každý nezávislé znamená vodík nebo (C1-C4)alkylovou skupinu; nebo
    G a G1 jsou spojené a znamenají (C1-C3) alkylenovou skupinu,- a R6, R7, R8 a G2 znamenají vodík; nebo
    G1 a G2 jsou spojené a znamenají (C1-C3).alkylenovou skupinu,'· a R6, R7, R8 a G znamenají vodík;
    q znamená 0 nebo 1; - . .
    X znamená kovalentní vazbu, skupinu ze skupiny zahrnující oxykarbonyl, vinylenylkarbonyl, oxy(C1-C4)alkylenylkarbonyl, thio (C1-C4)alkylenylkarbonyl a vinylenylsulfonyl; kde uvedená vinylenylsulfonylová a uvedená vinylenylkarbonylová skupina ve významu X jsou případně a nezávisle substituované na jednom nebo dvou vinylenylových atomech uhlíku skupinou ze skupiny zahrnující (C1-C4) alkyl, benzyl nebo Ar; a uvedená oxy (C1-C4)alkylenylkarbonylová skupina a uvedená thio (C1-C4)alkylenylkarbonylová skupina ve významu X jsou
    404
    ·· • · • • • · · · • • ·· • ·· .· • • • • • • • · • · · • · • • · • · ·
    případně substituované až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující - (C1-C4) alkyl, benzyl nebo .Ar;
    R9 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (C3C7) cykloalkyl, Ar1- (C0rC3) alkylenyl nebo (Ci-Cs) alkyl s případnou substitucí až pěti atomy fluoru;. . „.. . .
    Ar1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, pyridyl, pyrimidinyl,-..pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolyl, chinoxalyl, ftalazinyl, cinnolyl, .naftyridinyl, pteridinyl, pyrazinopyrazinyl, pyrazinopyridazinyl, pyrimidopyridazinyl, pyrimidopyrimidinyl, pyridopyrimidinyl., pyridopyrazinyl, -pyridopyridazinyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, .. thiadiázolyl, tetrazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridyl, thienopyridyl, imidazo.lopyridyl, oxazol.opyridyl, ťhiazolopyridyl, pyrazolopyridyl,!· isoxazolopyridyl, isothiazolopyridyl pyrrolopyrimidinyl, furopyrimidiny.l, thienopyrimidinyl, imidazolopyrimidinyl., oxazolopyrimidinyl, thiazolopyrimidin.yl, pyrazolopyrimidinyl, \ isoxazolopyrimidinyl, isothiazolppyrimidinyl, pyrrolopyrazinyl, furopyrazinyl·, thienopyrazinyl,- .
    imidazolopyrazinyl, oxazolopyrazinyl, thiazolopyrazinyl, pyrazolopyrazinyl, isoxazolopyrazinyl, isothiazolopyrazinyl, pyrrolopyridazinyl, furopyridazinyl, thienopyridazinyl, imidazolopyridazinyl, oxazolopyridazinyl, thiazolopyridazinyl, pyrazolopyridazinyl, isoxazolopyridazinyl a isothiazolopyridazinyl; a uvedený Ar1 je případně substituovaný jak je popsané výše;
    405 • · k znamená O,. 1, 2, 3 nebo 4; . . λ., . .
    Y znamená kovalentni vazbu, skupinu ze skupiny zahrnující karbonyl, sulfonyl a cxykarbonyl;'
    R43 znamená skupinu ze skupiny zahrnující. (C3C7) cykloalkyl, Ar5- (Co-C4) alkylenyl, NR47R48 nebo (Cj-C6) alkyl s případnou substitucí jedním až,, pěti atomy fluoru; . . s výhradou, že pokud Y1 znamená kovalentni vazbu nebo oxykarbonylovou skupinu, pak R43 neznamená NR47R48;
    R47 · a R48 j.sou samostatné skupiny-a,-každý z nich nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující’ vodík,' Ar5, (Ci-Ce) alkyl, a Ar5-(C0-C4) alkylenyl; nebo
    R47 a R48 jsou spojené a s atomem-dusí ku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, . morfolinyl,. azepinyl, azabicyklo[3.2.2]nonanyl, azabicyklo[2.2.1]heptyl, 1,2,3, 4-tetrahydroisochinolyl, 6, 7-dihydro-5Hř-dibenzo[c,e]azepinyl a 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidinyl; kde uvedené azetidinylová ve skupina ve významu R47 a R48 jsou případně substituované jednou' skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, amino,· hydroxy-(Ci-C4) alkyl, (Ci-C4) alkoxy(Ci-C4) alkyl, (Cx-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (Ci~C4) alkoxy připadne’substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená' pyřrolidinylová, piperidinylová a azepinylová skupina ve významu R47 a R48 jsou případně substituované až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy(Ci~C4) alkyl, (Ci-C4) alkoxy- (Ci—C4) alkyl, (Ci~C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Cx-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená morfolinová
    406 skupina ve významu R47 a R48 je případně substituovaná až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny-zahrnující hydroxy-(C1-C4) alkyl, (Cx-C4) alkoxy- (Cx-C4) alkyl, (Cx-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Cx-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti a torny .'fluoru·; uvedená piperazinylová, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylová a 5,6,7,8-tetrahydro[4,3-d]dipyrimidinylová skupina ve významu R47 a R48 jsou případně substituované až třemi skupinami ze skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, halogen, hydroxy-(CxC4) alkyl, (Cx-C4) alkoxy- (Cx-C4) alkyl, (Cx-C4) alkyl; .případně substituovaný až-pěti atomy fluoru nebo (Ci~C4) alkoxy případně substituovaný až..pěti atomy fluoru; a uvedená 6,7-dihydro-5Hdibenzo [c, e] azepinylová skupina ve významu R47 a R48 jsou případně substituované až čtyřmi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, halogen, hydroxy-(Cx-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný •až pěti atomy fluoru nebo . (Cx-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
    Ar5 znamená ,-skupinu nezávisle zvolenou ze skupin popsaných výše pro. Ar a Ar1;..
    Ar5 je případně nezávisle substituovaný způsobem popsaným výše pro Ar a Ar1. ' .
    61. Sloučenině zvolená ze skupiny sloučenin zahrnujících:
    IR- (4-{Γ- [2- (IR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl] - [4,4'] bipiperidinyl-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
    fůro[3,2-c]pyridin-2-yl-{4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin4-yl]-3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl}methanon;
    (4-chlorfůro[3,2-c]pyridin-yl)-{4-[2-(IR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl}methanon;
    407
    4' · ♦····· · · · · ’ φ · · · · · ♦ · « ····· ··· v
    9 · · · · · · · ··· · · · · · · · · ···· {4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl}-(4-pyrrolidin-1-yl-fůro[3,2-c]pyridin-2-yl)methanon;
    {4-[2-(lR-hydroxýethyl)pyrimidin-4-yl]-3R]5Š-dimethylpiperazin-l-yl}-(4-morfolin-4-yl-furo[3,2-c]pyridin-2-yl)methanon;
    {4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl}-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-methanon;
    fůro [3,2-c] pyridin-2-yl-{4-[2-(lR-hydroxy.ethyl) pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl]methanon; pyridin-3.-yl-es.ter 4-[2-(lR-hydroxyethyl).pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-karboxylové kyseliny;
    2-methylpyridin-3-yl-ester 4-(2-.(lR-hýdroxyethyl) pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-karboxylové kyseliny;
    . 5-chlorpyridin-3.-yl-ester 4-[2-(lR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-karboxylové kyseliny; · .
    6-methylpyridin-3-yl-ester 4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl] -2R, 6S.-d.imethylpiperazin-l-karboxylové kyseliny;
    (E)-l-{4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl}-3-thiofen-2-yl-propenon;' lR-{4-[4-’(4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl)-3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    lR-{4-[4-(4-methoxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl]ethanol;
    lR-{4-[4-(4-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-y1]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    IR-(4-{3R,5S-dimethyl-4-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
    408
    IR-(4—{4—[2-(4-ethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiper-azin-l-yl}pyrimidin-2-yl) ethanol;’ —-··
    IR-(4-{3R, 5S-dimethyl-4-[2-(4-methylimidažol-l-yl)pyrimidin-4-yl ] piperazin-l-yl}pyrimidin-2-iyl) ethanol;
    IR-(4-{3R, 5S-dimethyl-4-[2-(2-methylimidazol-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
    IR-(4—{4—[2-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)-pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
    IR-(4-{4-[2-(4-isopropylpiperazin-l-yl)-pyrimidin-4-yl] -3R, 5S-dimethylpipe'razin-l-yl}pyrimidin-2-yl) ethanol;
    IR-(4-{3R, 5S-dimethyl-4-[4-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl) - [1,3, 5] triazin-2-yl]páperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol; . lR-{4-[4-(4-methoxy-6-methyl-[1,3, 5]triazin-2-yl)-3R, 5 S-dimethylpiperazin-1-yl ] pyrimidin-2-yl} ethanol;
    lR-{4-[4-(4,6-dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R, 5S-dimethylpiperazin-1-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    lR-{4-[4-(4-ethoxy-6-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-’
    -3R,5S-dimethylpipěřaziň-l-yl]pyrimidin-2-yl}eťhanol;
    lR-{4-[4-(4-isopropoxy-6-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yÍ}ethanol;
    lR-{4-[3R, 5S-dimethyl-4-(4-fenyl-[1,3,5]triazin-2-yl)piperazin-1-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    lR-{4-[4-(4-hydroxymethyl-6-methoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R, 5:S-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol ;
    lR-{4- [4-.(4-isopropoxy-6-methoxy- [1,3,5] triazin-2-yl) -3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    lR-{4-[4-(4-isopropyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol ;
    lR-{4-[4-(4-ethyl-6-methoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    409
    • ·« • ♦ ·· · • · ·· ·· • · • • • · * · · • · • · · • · • • · · · ·
    • lR-{4-[ 4-( 4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl] pyr-im±din-2-yl}ethanol; lR-{4-[4-(4-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol;
    lR-{4- [2R-, 6S-diméthyl-4-'(4- [1,2,4] triazol-i-yl-pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    lR-{4-[4-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-2R,6S- ..
    -dimethylpiperaz.in-l-yl] pyrimidin-2-yljethanol; .. .
    IR- (4-{4- [2- (lR-hydroxyethyl) p.yrimidin-4-yl] -2R, 6S-dimethylpiperazin-l.-yl}pyřimidin-2-'yl) ethanol;
    lR-{4-[4-(2-hydroxymeťhyl-6-methylpyrimidin-4-yl)-2Ř,6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;·
    IR—(4—{4—[2—(lS-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl] -2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
    1S- ( 4-{4- [2- (lR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl ] -2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
    l-{4-[4-(2-acetylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpipěrazin-l-yl] pyřimidin-2-yl}ethanon; ~
    1RS-(4—{4—[2-(lŘS-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl·]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
    (4 —{4—[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanon;
    lR-{4-[2R,6S-dimethyl-4-(2-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol; ' 1
    IR-(4-{2R,6S-dimethyl-4-[2-(4-methylpiperazin-l- >
    -yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
    lR-{4-[2R,6S-dimethyl-4-(2-[1,2,4]triazol-1-yl-pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol ;
    IR-(4 —{4 —[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6R-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
    ·’· ·
    410 ·· ··· · ·· #· • · ·· · • · ·· · ·
    Ι· · « · ·· · ·
    1R-(4-{4-[2-(4-ethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl] -2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimi'ďih'-2-yl) ethanol; ' '
    IR-(4-{2R,6S-dimethyl-4-[2-(4-methylimidazol-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl)ethanol;‘
    IR-(4 —{4 —[2-(2, 4-dimethylimidazol-l-yl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethanol;
    lR-{4- [2R, 6S-dimethyl-4- (4-mor'foli-n-4-yl- [1, 3,5] triazin-2-yl) piperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethano.l; ,.· lR-{4-[4-(4-methoxy-6-meťhyl- [1,3,5] triazin- ..
    -2-yl)-2R, 6S-dimethylpiperaziri-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    lR-{4-[4- (4,6-dimethoxy-[ 1,3, 5] tríazin-2-yl)-2R, 6-S-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl]ethanol;
    lR-{4-[2R, 6S-dimethyl-4- ('4-fenyl - [ 1,3,5]triazin—y .'. .
    -2-yl) piperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol;
    IR-{4 —[4 —(4-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)— 3S-.
    -methylpiperazin-1-yl ] pyrimidin-2-yl}ethanol;
    lR-{4-[4-(2-hydroxymethylpyrimidin-4-yl)-3S-methy lpipera z in-1 -y 1 ] pyrimidin-2-yl] ethanol;
    lR-{4- [4-.(2-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-4-yl) -3S-methylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol;
    IR-[4-(3S-methyl-4-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-yl]ethanol;
    IR-[4-(3S-methyl-4-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)pyrimidin-2-yl]ethanol;
    IR-[4-(3S-methyl-4-chinoxalin-2-yl-piperazin-1-yl)pyrimidin-2-yl]ethanol;
    IR-{4-[4-(4,6-dimethyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol ;
    lR-{4-[3R, 5S-dimethyl-4-(4methyl-6-fenyl-[1,3,5]triazin-2-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl]ethanol;
    411 lR-{4-[4-(4-cyklopropyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,5S- -dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-'2-ýl}ethanol;
    lR-{4-[4-(cyklopropyl-[1,3,5]ťriažin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    IR-{4 - [4-.(4,6-dimethyl- [1,3,5] triazin-2-yl) -2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol ;
    lR-{4-[4-(4-hydroxymethyl-6-fenyl-[1,3,5]triazih-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    lR-{4-[4- (4-methoxy-6-meťhoxyméthyl- [1-, 3, 5] triazin-2-yl) -2R, 6S-dimethýlpípérazin-l-yl] pyřimidin-2-yl}ethanol;
    lR-{4- [2R, 6S-dimethýl-4- (4-methyl- [1,’3,5] triazín-2-yl) -piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethanol;
    lR-{4-[4-(2-ácetylpyrimidin-4-yl)-2R*, 6S*-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanon;
    1-(4—{4— [2-(lR-hydroxyethyl) pyrimidin-4-yl) -2R, 6S- ·-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanon;
    lR-{4- [4-’(4-methoxymethyl-6-fényl- [-1, 3, 5] triazin-2-yl) -2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethanol;
    (4-{4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-ýl]-2R,5S-dimethylpiperazin-l-yl}p.ýrimidin-2-yl) ethanol; a
    IS-(4-{4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrímidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1 -y 1 ] pyrimidin-2-yl]ethanol.
    62. Sloučenina,obecného vzorce (IA) kde:
    R1 znamená C-(OR80) R4R5, kde R80 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující (C1-C4)alkyl, benzyl,
    412 (Ci-Cg)alkylkarbonyl a fenylkarbonyl, kde uvedená benzylová skupina , a uvedená fenylová skupina j sou ..případně substituované až. třemi skupinami ze skupiny zahrnující (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, halogen, a nitro;
    R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,- methyl, ethyl a hydroxy- (C1-C3) alkyl;
    R2 znamená skupinu ze. skupiny .zahrnující· vodík, (C1-C4) alkyl a (C1-C4) alkoxy; , ..- .· .
    R3 znamená radikál obecného vzor-pe
    413 e · · ·♦ · ·· ·· ·· ·· · · · · · · · • * · · · · · ♦ • ····♦ ·.«· · * · · · · · · · ··· '· · · ·· · '· * ····
    414 kde uvedený radikál obecného vzorce Rja je. substituovaný substituenty R6, R7 a R8;
    , . a kde uvedený radikál obecného vzorce R3b je substituovaný ..· substituenty R18, R19 a R20; .· . ..
    G, G1 a G2 mohou být samostatné skupiny a každá'z nich znamená.vodík a R6 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík-,· · (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl, (C.1-C4) alkoxy- (C1-.C4) alkyl, . hydroxy-(C1-C4) alkyl nebo fenyl s případnou-nezávislou substitucí až třemi skupinami ze skupiny zahrnující.hydroxy, ; halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-.(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl nebo (C1-C4) alkoxy, kde uvedený (C1-C4) alkyl ve X · 6 χ P.
    významu R a uvedený (C1-C4) alkoxy ve významu R j sou případně a nezávisle substituované až pěti atomy fluoru; R7 a R8 každý nezávisle znamenají vodík nebo (C1-C4)alkylovou skupinu; nebo ,G a G1 jsou spojené a znamenají (C1-C3) alkylenovou skupinu a R6, R7, R8 a G2 znamenají vodík; nebo
    G1 a G2 jsou spojené a znamenají (C1-C3)alkylenovou skupinu a R6, R7, R8 a G znamenají vodík;
    q znamená 0 nebo 1;
    X znamená kovalentni vazbu, skupinu ze skupiny zahrnující -(C=NR10)-, oxykarbonyl, vinylenylkarbonyl, oxy (C1-.C4) alkylenylkarbonyl, (C1-C4)alkylenylkarbonyl, (C3-C4) alkenylkarbonyl, thio (C1-Č4) alkylenylkarbonyl’, vinylenylsulfonyl, sulfinyl-(C1-C4)alkylenylkarbonyl, sulfonyl(C1-C4) alkylenylkarbonyl nebo karbonyl (Co-C4) alkylenylkarbonyl; kde skupiny zahrnující oxy(C1-C4)alkylenylkarbonyl, (Ci— • · • ·
    ·. · ·· ·«»·
    415 • · · ·· ·
    C4)alkylenylkarbonyl, (C3-C4) alkenylkarbonyl, thio(Ci~ C4)alkylenylkarbonyl ve významu X jsou každá případně a nezávisle substituované až dvěma (Ci~C4)alkýlovými, benzylovými nebo Ar skupinami; uvedená vinylenylsulfonylová a uvedená vinylenylkarbonylová skupina ve významu X jsou případně a nezávisle,substituované na jednom nebo dvou vinylenylových atomech uhlíku skupinou ze skupiny zahrnující (Ci~C4)alkyl, benzyl nebo Ar; a uvedená karbonyl(C0-C4)alkylenylkarbonylová skupina.ve významu X je případně nezávisle substituovaná až třemi skupinami ze skupiny zahrnující (Ci~C4)alkyl, benzyl nebo Ar; ...
    R10 znamená vodík nebo Ci-C4) alkylovou skupinu;
    R9 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (C3-C7) cykloalkyl, Ar1-(Co~C3) alkylenyl nebo (Ci-Cď) alkyl s případnou substitucí až pěti, atomy fluoru; s výhradou, že když q=0 a X znamená kovalentní vazbu, oxykarbonylovou nebo (Ci—C4)alkylenylkarbonylovou skupinu, tak R9 neznamená (Ci~C6) alkylovou skupinu;
    Ar a Ar1 nezávisle znamenají plně nasycený, částečně nasycený nebo plně nenasycený pěti- až osmičlenný kruh případně obsahující až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo bicyklický kruh obsahující dva kondenzované nezávisle zvolené částečně ..nasycené, plně, nasycené nebo, plně nenasycené pěti- až sedmičlenné kruhy, které, každý samostatně, mohou případně ' obsahovat až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík, nebo tricyklický kruh obsahující tři kondenzované nezávisle zvolené částečně nasycené, plně nasycené nebo plně nenasycené pěti- až sedmičlenné kruhy, které, každý samostatně, mohou případně
    416
    • v • to ···» 99 A * 9 to • to to 9 9 to to • 9 • * « 9 Λ to • • • 9 9 • • 9 • «·· »·· 99 « 99 ····
    obsahovat až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze s.kupiny . zahrnující dusík, síru a kyslík, kde uvedený částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený monocyklický kruh, bicyklický kruh nebo tricyklický kruh případně obsahuje jednu nebo dvě oxoskupiny jako substituenty na atomu uhlíku nebo jednu nebo dvě oxoskupiny jako substituenty na. atomu.. síry. Ar. a Ar* jsou případně nezávisle substituované na atomu '· uhlíku nebo, dusíku,, na jednom, kruhu v případě monocyklické skupiny, nebo na jednom nebo na obou kruzích v případě bicyklické skupiny, nebo na jednom, dvou nebo třech kruzích v případě tricyklické skupiny, celkem až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující R11, R12, R13 a R14; kde Rn,.R12,· R13 a R14 znamenají samostatné skupiny a každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující halogen, formyl, (Ci-C6) alkoxykarbonyl,. (Ci-Cé) alkylenyloxykarbonyl, (Ci~ C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, C(OH)R1SR16, naftyl, fenyl, imidazolyl, pyridyl, triazolyl, .morfolinyl, (C0-C4)alkylsulfamoyl,
    N- (C0-C4) alkylkarbamoyl, N, N-di- (C1-C4) alkylkarbamoyl, N-fenylkarbamoyl, N-(C1-C4)alkyl-N-fenylkarbamoyl, N,N-difenylkarbamoyl, (Ci-C4).alkylkarbonylamido, (C3-C7) cykloalkylkarbonylamido,' fenylkarbónylamido, piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, kyanj benzimidazolyl, amino, anilino, pyrimidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, thienyl, thiazolyl, benzothiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydro.isochinolyl, .benzoxazolyl, pyridazinyl, pyridyloxy, pyridylsulfanyl, furyl, 8-(CxC4)alkyl-3, 8-diaza[3.2 . l]-bicyklooktyl, 3, 5-dioxo-l,2,4triazinyl, fenoxy, thiofenoxy, (C1-C4)alkylsulfanyl, (CxC4) alkylsulfonyl, (C3-C7) cykloalkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedené skupiny ze .
    • ·
    417 skupiny zahrnující naftyl,. fenyl, pyridyl, piperidyl, benzimidazolyl, pyrimidinyl, thienyl, benzothiazolyl,- :pyrrolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroisochinolyl, · .
    benzoxazolyl, pyridazinyl, pyridyloxy, pyridylsulfanyl, furyl, thiofenoxy, anilino a fenoxy ve významu R11, R12, R13 a R14 jsou případně substituované až třemi substituenty které znamenají .. . skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující hydroxy, .halogen, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (Cx-C4)-alkoxy- (C1-C4) alkyl, -(ΟχC4),alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru-a (CiC4)alkoxy případně substituovaný .až pěti atomy fluoru; . kde uvedené skupiny ze skupiny zahrnující imidazolyl,. oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl a pyrazolyl ve..významu R11, R12,.-,R13 a R14 jsou případně/substituované až dvěma substituenty- které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující hydroxy, ‘ halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (Cx-:C4) alkoxy-(Cx~ C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a · (Cx-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti· atomy fluoru; kde uvedená morfolinylová skupina ve významu R11, R12, R13 a R14 je případně substituované až dvěma substituenty které znamenají skupiny..nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující (CjC4) alkyl; kde uvedená, pyrrolidinylová skupina ve významu R11, R12, R13 a R14 je případně substituované až dvěma substituenty které znamenají· skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující hydroxy, hydroxy-(C1-C3) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (CxC4) alkyl, . (Cx-C4) alkyl případně -substituovaný až pěti atomy fluoru a (Cx-C4) alkoxy případně -substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedená piperazinylová .skupina ve .významu R1:L,‘R12, R13 a R14 je případně substituované až třemi substituenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující (ΟχC4) alkoxy-(Cx-C4) alkyl, hydroxy- (Cx-C3) alkyl, fenyl, pyridyl, (C0-C4) alkylsulfamoyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedená triazolylová skupina ve významu
    4 4 · 4 4
    444444 44 ·
    418
    R11, R12, R13 a R14 je případně substituovaná.skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(Ci-C4) alkyl, (CiC4) alkoxy-(Ci~C4) alkyl,’’’(Ci-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (Ci-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedená tetrazolylová skupina ve významu R11, R12, R13.a R14 je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy- (C2-C3) alkyl nebo (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a kde uvedená fenylová a pyridylová skupina, které jsou případnými substituenty na piperazinové skupině ve významu R11, R12, R13 a R14 jsou případně substituované až třemi, skupinami.ze.skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(Ci~C4) alkyl, (C.iC4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru 'a (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru;nebo
    R11 a R12 na sousedících atomech. uhlíku jsou spojené a . znamenají -CH2OC (CH3) 2OCH2- nebo -0- (CH2) p-0-, a R13 a R14 jsou samostatné a každý, nezávisle znamená vodík.nebo (Ci— C4) alkylovou skupinu;.....' p znamená 1, 2 nebo 3;
    R15 a R16 jako samostatné skupiny každá nezávisle znamená skupinu, ze skupiny zahrnující vodík a (C1-C4) alkylovou skupinu’ případně substituovanou až pěti atomy fluoru; nebo R15 a R16 ’ . jsou.samostatné skupiny a R15 znamená vodík a R16 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (C3-C6)cykloalkyl, hydroxy-(ΟχC3)alkyl, fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, benzothiazolyl nebo benzoxazolyl; nebo R15 a R16 jsou spojené a znamenají (C3-C6) alkylenovou skupinu; ...
    419
    G3, G4 a G5 jsou samostatné skupiny a každá znamená vodík;
    r znamená 0; R18 skupinu: :ze., skupiny zahrnující vodík, (Ci-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl,' (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, ,hydroxy-(Ci-C4)'alky.l: nebo fenyl s případnou nezávislou substitucí až třemi .skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, ..halogen, hydroxy-(Ci~C4) alkyl, (Ci~C4; alkoxy- (Ci-C4).alky.l.,. (Ci·-..
    C4) alkyl nebo (Cí~C4) alkoxy, kde uvedený (Cx-C4) alkyl ve významu R6 a uvedený (Či~C4) alkoxy ve významu R6 jsou případně a nezávisle, substituované až pěti atomy, fluoru; a R19 a R20 každý nezávisle, znamená (Ci-C4) alkylovou skupinu; nebo
    G3, G4 a . G3 jako .samostatné skupiny každá znamená vodík; r znamená 1; R18 skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (Ci-C4) alkyl, (Ci-C4) alkoxykarbonyl, (Ci-C4) alkoxy- (Ci-C4) alkyl, hydroxy-(Ci-C4) alkyl nebo fenyl s případnou nezávislou substitucí až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydro-xy-(C1-G4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl,' (Ci~ C4)falkyl nebo (C1-C4) alkoxy, kde uvedený (C1-C4) alkyl ve významu R6.a uvedený (C1-C4) alkoxy ve významu R8 jsou případně, a -nezávisle substituované ·až-pěti atomy fluorů; a R19 a R20 každý nezávisle znamená vodík nebo (C1-C4)alkylovou skupinu; nebo
    G3 a G4 jsou spojené a znamenají ' (C1-C3) alkylenovou skupinu; r znamená 0 nebo T; a R18, R19, R20 a G5 znamenají vodík; nebo ·,.·'.·· - · < - G4 aG3 jsou spojené a znamenají (Ci-C3)alkylenovou skupinu; r znamená· 0 nebo 1; a R18, R19, R20 a G3 znamenají vodík;
    R17 znamená skupinu ze skupiny zahrnující SO2NR21R22,
    CONR21R22, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Ci~C6) alkylkarbonyl, Ar2-karbon.yl, (Ci-C6) alkylsulfonyl, (Ci-C6) alkylsulfinyl,
    420
    • • to ♦ · *· · · © to • · · • to to β 6 • ·> • · e e • · • • • · to • · • • to · • · · ·.· · • · • ·· ·
    Ar2-sulfonyl, Ar2-sulfinyl ,a.-_ (Οχ-Οβ) alkyl;
    .... , . R21 a R22 jako samostatné-skupiny každý nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny.zahrnující vodík, (Cx-C6) alkyl, (C3-C7).cykloalkyl a Ar,2-„(Co-C4) alkylenyl; nebo
    R21 a R22 jsou spojené a společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující
    а. zqtidinyl, pyrrolidinyl,, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl,, ... azepinyl, azabicyklo[3.2.2]nonanyl, azabicyklo[2.2 . ljheptyl, б, 7-dihydro-5H-dibenzo[c, e]azepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl nebo 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyriihidínyl; kde uvedený azetidinyl ve významu R21 a R22 je případně nezávisle substituovaný jednou skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(Cx-C4) alkyl, (Cx-C4) alkoxy(Cx~C4) alkyl, (Cx~C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (Cx~C4)alkoxy případně substituovaný až'pěti'atomy fluoru; uvedený pyrrolidinyl, piperidyl, azepinyl ve významu R21 a R22 je případně nezávisle'substituovaný až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy- (Cx-C4)’alkyl, (Cx~C4) alkoxy- (Cx~C4) alkyl,' (Cx~C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (Cx-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený morfolinyl ve významu R21 a ' R22 je’ případně substituovaný až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy-(Cx-C4) alkyl, (Cx~C4) alkoxy-(Cx~C4) alkyl, (Cx-C4) alkyl případně substituovaný'až pěti atomy fluoru 'a (Cx~C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený piperazinyl ve významu R21 a R22 je případně nezávisle, substituovaný až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, (ΟχC4) alkoxykarbonyl a (Cx~C4) alkyl, případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl a • é · · i ·· · • · · ·« • · · ·· • · · ·· • · ·· ·
    421 uvedený 5, 6, 7,8-tetrahydropyrido[4;'3-d]pýrim’idinyl ve významu
    R21 a R22 jsou připadne nezávislé substituované až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, amino,' halogen, hydroxy-(Ci-C4)'alkyl, (C1-C4) alkoxy- (CxC4) alkyl, (C1-Č4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluorů a (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a uvedený 6,7-dihydro-5H-diben.zo[c, ejazepinyl ve významu R21 a R22 je případně nezávisle substituovaný až čtyřmi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C.1-C4) alkoxy- (CxC4)alkyl, (Ci~C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru'a (C1-C4) alkoxy případně' substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený pyrimidinyl, pyridyl a fenyl které jsou případnými substituenty na uvedeném piperazinu ve významu R21 a R22 jsou případně substituované až třemi skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (Cx-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti·· atomy fluoru;. ’ ’
    Ar2 nezávisle'znamená skupinu zvolenou ze skupiny uvedené' výše pro Ar a Ar1; : ’
    Uvedený Ar2 je případně nezávisle substituovaný způsobem uvedeným výše -pro Ar a Ar1;
    R23 znamená CONR25R26 nebo SC>2R25R26, kde R25 znaméná vodík, (C1-C4).alkylovou skupinu nebo Ar3- (C0-C4) alkylenylovou skupinu a R26 znamená Ar3- (C0-C4) alkylenylovou skupinu; s výhradou, že když Ar3 znamená fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou skupinu, tak R23 nemůže znamenat CONR25R26 kde R25 znamená vodík nebo Ar3 a R26 znamená Ar3;
    422 ee ee·» ·· ·· • · · · · · · ~ « · · ··
    2 4
    R znamena skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (CiC4) alkyl, (Ci~C4) alkoxykarbonyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, hydroxy-(C1-C4) alkyl nebo fenyl s případnou substitucí ' až třemi skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl, nebo (C1-C4) alkoxy kde uvedený (C1-C4) alkyl ve významu R6 nebo (C1-C4)alkoxy ve významu R6 je případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
    Ar3 nezávisle znamená skupinu uvedenou výše pro Ar a Ar1 ;
    a uvedený. Ar3 je případně nezávisle substituovaný způsobem popsaným výše pro Ar a Ar1;
    R27 znamená vodík nebo (C1-C4)alkylovou skupinu;
    R a R každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, halogen, hydroxy-(C1-C4)alkyl, (Ci~ C4) alkoxy-(C1.-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně, substituovaný až pěti atomy fluoru, (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru, fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, fenoxy, thiof.enoxy, SO2NR30R31, CONR30R31 nebo NR30R31; kde uvedené skupiny ze skupiny zahrnující thienyl, pyrimidinyl, furyl, thiazolyl a oxazolyl ve významu R28 a R29 jsou případně substituované až dvěma skupinami ze. skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(C1-C4)alkyl, (CiC4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, . (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a kde skupiny ze skupiny zahrnující· fenyl, pyridyl, fenoxy a thiofenoxy ve významu R28 a R29 jsou případně substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (Ci~ C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy • ·'
    423 ··* .··* . * fluoru, (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
    R30 a R31 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C4) alkyl, .(C3-C7) cykloalkyl nebo fenyl, kde uvedená fenylová skupina je případně.substituovaná. až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen,. . hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný .až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; nebo R30 a R31 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny- zahrnující indolinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl nebo morfolinyl; kde uvedená pyrrolidinylová a piperidylová skupina ve významu substituentú R30 a R31 je případně substituovaná až dvěma skupinami ze skupiny.zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(Či-. C4) alkyl, (C1-Č4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně....· substituovaný až pěti atomy fluoru..,nebo (C1-C4) alkoxy případně . substituovaný až pěti atomy fluoru; a kde uvedená indolinylová a piperazinylová skupina ve významu substituentú R30 a R31 jepřípadně substituovaná až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-.C4) alkoxy(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy.případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a· kde uvedená / morfolinylová skupina ve významu substituentú R30 a R31 je případně substituovaná až dvěma skupinami nezávisle zvolenými · ze skupiny zahrnující hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-Č4) alkoxy- (CiC4)alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
    • 9 9 9 · · · ‘ <' · *
    9 9 9 ® ® · · ·
    9 9 99· 9®·
    424 ...............
    A znamená N případně substituovaný .vodíkem nebo (CiC4) alkylovou skupinou a B znamená karbonylovou skupinu; nebo A znamená karbonylovou skupinu a B znamená N případně substituovaný vodíkem nebo (Cj.-C4) alkylovou- skupinou;
    . R32 znamená vodík-nebo (Ci~C4) alkylovou- skupinu;
    R33 znamená skupinu- ze skupiny zahrnující fenyl, .'pyridyl·, pyrimidinyl, thiazolyl,- oxazolyl, benzyl, chinolyl, isochinolyl, f-talizinyl, chinoxalinyl,-. benzothiazolyl,. benzoxazolyl, benzofuranyl nebo benzothienyl; kde uvedený fenyl, pyridyl,, pyrimidinyl, thiazolyl, oxazolyl,. benzyl·, chinolyl, isochinolyl, ftalizinyl,. chinoxalinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzofuranyl a benzothienyl ve významu R33 jsou případně substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující fenyl, fenoxy, NR34R35, halogen, hydroxy, hydroxy-(Ci-C4) alkyl, (Ci.-C4) alkoxy- (Ci~C4) alkyl, (Cx—C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Ci~C4)alkoxy. případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
    R34 a R35 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík-y (Ci~C4) alkyl, fenyl nebo fenylsulfonyl; kde uvedená fenylo.v.á skupina a fenylsulforiylová skupina ve významu R34 a R35 jsou případně. substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, (Ci-C4)alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Cx-C4)alkoxy případně . substituovaný až pěti atomy fluoru;.- -.,.' ,;.··
    D znamená CO, CHOH nebo CH2;
    E znamená 0, NH nebo S;
    425 λ ί ο η
    R a R znamenají samostatné skupiny, kde-každý nezávisle znamená skupinu ze. skupiny zahrnující vodík; halogen, kyan, hydroxy, amino, (Ci-Cg) alkylamino, di (Ci-C6j alkylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, (Ci~C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, hydroxy-(C1-C4) alkyl, Ar4, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy ..fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; . ·
    R38, R39 a R40 ..každý nezávisle znamená vodík nebo (C1-C4) -alkylovou skupinu;. .
    Ar4 znamená skupinu ze skupiny, .zahrnuj ící fenyl, furyl, thienyl., pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl-nebo pyridazinyl; kde uvedený Ar4 je případně substituovaný až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy, fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; nebo
    R36 a R37 společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené znamenají -0- (CH2) t_0~>.
    t znamená 1, 2 nebo 3;
    Y znamená (C2-C6) alkylenovou skupinu; .
    R44, R45 a R46 každý.-nezávisle znamená vodík nebo (Ci-C6) alkylovou skupinu;
    man každý nezávisle znamená 1, 2 nebo 3 s výhradou, že součet m a n je 2, 3 nebo 4;
    k znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4;
    Y znamená kovalentni vazbu, karbonylovou, sulfonylovou nebo oxykarbonylovouskupinu;
    R43 znamená skupinu ze skupiny zahrnující * (C3-C7) cykloalkyl,.. Ar5-(C0-C4),alkylenyl,. N.R47R48 ,nebo (Ci~C6) alkyl případně substituovaný, jedním až pěti atomy fluoru;
    s výhradou, že když Y1 znamená kovalentni vazbu nebo oxykarbonylovou skupinu, tak. R43 neznamená NR47R48;
    R47 a R48 znamenají samostatné skupiny, a každý nezávisle znamená skupinu .ze skupiny zahrnující. vodík, Ar5, (Ci~C6) alkyl a Ar5-(C0-C4) alkylenyl; nebo
    R47 a R48 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, azepinyl, azabicyklo[3.2.2]nonanyl, azabicyklo[2.2 . ljheptyl, 1,2,3,4tetrahydroisochinolyl, ' 6,7-dihydro-5H-dibenzo[c, ejazepinyl nebo 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidinyl; kde uvedená azetidinylová skupina ve významu R47 a R48 je případně substituovaná jednou skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy- (Ci~C4) alkyl, (Ci-C4) alkoxy- (Ci~C4) alkyl, (Ci-C4)alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Cx-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená pyrrolidinylová, piperidylová a azepinylová skupina ve významu R47 a R48 jsou případně substituované až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(Ci~C4) alkyl, (Ci-C4) alkoxy- (Ci-C4) alkyl, (Ci-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Ci~C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená morfolinová skupina ve významu R47 a R48 je případně substituované až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy-(Ci~C4)alkyl, (Ci~ • 4β« ·· ·· ♦· • ♦ ·· • · · ·· • · ··
    427 ··· *····
    C4.) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (Ci~C4) alkyl případně substituovaný až. pěti atomy fluoru nebo (č-i-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená-piperazinylová, 1,2,3/4tetrahydroisochinolylová a-5; 6, 7,8-tetrahydro[.4,3- . d]pyrimidinylová skupina ve významu R47 a R48 jsou případně substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, halogen, hydroxy-(Ci-C4)alkyl, (Ci~C4)alkoxy(Ci-C4) alkyl, (Ci~C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4) alkoxy* případně substituovaný1 až pěti atomy fluoru; a uvedená 6,7-dihyďro-5H-dibenzo[c, ejazepinylová skupina ve významu R47 a R48 je případně substituovaná až čtyřmi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, halogen, hydroxy-(Ci-C4) alkyl, ' (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
    Ar5'znamená skupinu nezávislé' zvolenou·ze skupin výše uvedených, pro Ar a Ar1 ;
    Ar5 je případně nezávisle substituovaný způsobem popsaným výše pro Ar a Ar1; ; 1 ’ · ·
    R42 a R42a každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,1 (C3-C6) cykloalkyl, Ar6- (C0-C3) alkylenyl, Ar6(C2-C4) alkenyl, Ar6-karbonyl nebo (Ci-C6) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
    Ar6 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupin výše uvedených pro Ar a Ar1 ;
    Ar6 je případně nezávisle substituovaný způsobem popsaným výše pro Ar a Ar1; a • ···
    428 ,R41 a R41a každý nezávisle znamená vodík nebo (C1-C4) alkylovou skupinu. - -
    63. Sloučenina podle nároku 62.zvolená ze skupiny.zahrnujici:
    • .1 (R) - (4-{4- [2- (IR-butyryloxyethyl) pyrimidin-4-yl·] -2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethyl-butyrát;
    1(R)-(4 — {4 —[2-(lS-butyryloxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyriiriidin-2-yl) ethyl-butyrát ;
    1(S)-(4 — {4 —[2-(lR-butyryloxyéthyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethyl-butyrát;
    (E)-1R~{4-[4-(2-methyl-32-fenylakryloyl)piperazin-1-yl]pyrimidin-2-yl}ethyl-acetát;
    (R) -1- [4- (4-chinoxalin--2-yl-piperazin-l-yl)pyrimidin-2yl]ethyl-acetát;
    1(R)-(4—{4 —[2-(1-RS-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)ethyl-butyrát;
    1-(RS)-(4-{4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl)-ethyl-butyrát;
    1(R)-[4-(3S-methyl-4-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-piperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]ethyl-butyrát;
    1 (R) -{4- [3R, 5S-dimethyl-4- (4-methyl-6-fenyl- [1,3,5]-, triazin-2-yl) piperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrát;
    1(R)-{4-[4-(4-cyklopropyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R, 5S-dimethylpiperazin-l-yl] pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrát ;
    1(R)-{4-[4-(4-cyklopropyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl ] pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrát ;
    1(R)-{4-[4-(4,6-dimethyl-[1,3,5-triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl ] pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrát ;
    l(R)-{4-[4-(4-hydroxymethyl-6-fenyl-[1,3,5]triazin-2-yl) -2R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrát;
    ··
    429 l(R)-{4-[4-(4-methoxy-6-methoxymethyl-[1,3,5]triazin-2yl) -R, 6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrát; a
    1(R)-{4-[2r,6S-dimethyl-4-(4-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}ethyl-butyrát.
    64. Sloučenina obecného vzorce (I3)
    R1 znamená C-(OR81) R4R5, kde R81 znamená nezávisle zvolený acylový radikál karboxylové kyseliny inhibitoru · aldosareduktasy;
    R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, methyl, ethyl·'.· nebo hydroxy- (Ci~C3) alkyl;
    R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C4) alkyl a (C1-C4) alkoxy;
    ·· • ·· · '· · • · • · · · · · ·· • · · · · · ·· ♦ ·· ····
    430 j nebo «*« «β«· ·· φφ • · · φ · · « · · · · Λ · · φ Φ • · φ φ Φ Φ ΦΦ· Φ
    Φ φ ΦΦΦ «Φφ φφφ ΦΦΦ ΦΦ Φ ·Φ ΦΦΦΦ kde uvedený radikál obecného vzorce Rja je substituovaný substituenty R6, R7 a R8;
    a kde uvedený radikál obecného vzorce R3b je substituovaný substituenty R·18, R19 a R20; ... ...·. ·.*,
    G, G1 a G2 znamenají samostatné skupiny a každá z nich znamená vodík a R6 znamená skupinu ze .skupiny zahrnující vodík, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, hydroxy-(C1-C4) alkyl nebo fenyl s.případnou nezávislou substitucí až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl nebo (Ci-C4)-alkoxy, kde uvedený (C1-C4) alkyl ve λvýznamu R6 a uvedený . (C1-C4) alkoxy ve významu R6 j sou případně a nezávisle substituované až pěti atomy fluoru; R7 a R8 každý nezávisle znamenají vodík nebo (C1-C4)alkylovou .skupinu; nebo G a. G1 jsou spojené a znamenají (C1-C3) alkylenovou skupinu a R6, R7, R8 a G2 znamenají vodík; neboG1 a G2 jsou spojené a znamenají (C1-C3)alkylenovou skupinu 6 7 8 a R , R , R a G. znamenají vodík;
    q znamená 0 nebo 1;
    X znamená kovalentní vazbu, skupinu ze skupiny zahrnující -(C=NR10)-, oxykarbonyl, vinylenylkarbonyl, ' oxy (C1-C4) alkylenylkarbonyl, (C1-C4) alkylenylkarbonyl, (C3-C4) alkenylkarbonyl, thio (C1-C4) alkylenylkarbonyl, vinylenylsulfonyl, sulfinyl-(C1-C4)alkylenylkarbonyl, sulfonyl(C1-C4)alkylenylkarbonyl nebo karbonyl(C0-C4)alkylenylkarbonyl; kde skupiny zahrnující oxy(C1-C4)alkylenylkarbonyl, (Ci~ «« V···
    9 9 9 • 9
    432
    99»9
    9 9 9* «99
    9 99 •99999
    C4)alkylenylkarbonyl, (C3-C4) alkenylkarbonyl, thio(CiC4) alkylenylkarbonyl ve významu X jsou každá. · případně a nezávisle substituované až dvěma (C1-C4) alky.lovými, benzylovými nebo Ar skupinami; uvedená vinylenylsulfonylová a uvedená .vinylenylkarbonylová skupina ve významu X jsou- případně a ..>· nezávisle substituované na jednom nebo dvou .vinylenylových atomech uhlíku skupinou ze skupiny zahrnující (C1-C4)alkyl, benzyl nebo Ar; a uvedená karbonyl (Co-C4).alkylenylkarbonylová skupina ve významu X je případně nezávisle.substituovaná až třemi skupinami ze skupiny zahrnující (C1-C4) alkyl,, benzyl nebo Ar;
    . R10 znamená vodík nebo . Cx-C4) alkylovou, skupinu;
    R9 znamená skupinu ze skupiny.. zahrnující (C3-C7) cykloalkyl, Ar1- (C0-C3) alkylenyl nebo (Ci-Cé) alkyl s případnou substitucí až pěti atomy fluoru; s výhradou, že když q=0 a X znamená kovalentní vazbu, oxykarbonylovou nebo (C1-C4) alkylenylkarbonylovou skupinu, tak R9 neznamená (Cx-C6) alkylovou skupinu;
    Ar a Ar1 nezávisle znamenají plně nasycený, částečně nasycený nebo plně nenasycený pěti- až osmičlenný kruh případně.obsahující až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo bicyklický kruh obsahující dva.kondenzované nezávisle zvolené částečně nasycené, plně nasycené nebo plně nenasycené pěti-,až sedmičlenné kruhy, které, každý samostatně, mohou případně obsahovat až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík, nebo tricyklický kruh obsahující tři kondenzované nezávislé zvolené částečně nasycené, plně nasycené nebo plně nenasycené pěti- až sedmičlenné kruhy, které, každý samostatně, mohou případně
    433 • · ·· ···· ·· *· • · · · ·· · t ····· · · ·· i> · ······ ·· · · · ·· · ·· ··· obsahovat až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, siru a kyslík, kde uvedený částečně nasycený, plně', nasycený nebo plně nenasycený monocyklický kruh, bicyklický kruh nebo tricyklický kruh případně obsahuje jednu nebo dvě oxoskupiny jako substituenty na atomu uhlíku o nebo jednu nebo dvě oxoskupiny jako substituenty na atomu síry. '
    Ar a Ar1 jsou případně nezávisle substituované na atomu' uhlíku nebo dusíku, na jednom kruhu v případě monocyklické skupiny, nebo na jednom nebo na obou kruzích v případě bicyklické skupiny, nebo na . jednom, dvou nebo.třech kruzích v případě tricyklické skupiny·, celkem až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující R11, R12, R13 a R14; kde R11, R12, R13 a R14 znamenají samostatné skupiny a každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující halogen, formyl·, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkylenyloxykarbonyl, (Ci + C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, C(OH)R15R16, naftyl, fenyl, imidazolyl, pyridyl, triazolyl, morfolinyl, (C0-C4)alkylsulfamoyl,
    N-(C0-C4) alkylkarbamoyl, N, N-di-(C1-C4) alkylkarbamoyl, N-fenylkarbamoyl, N- (C1-C4)alkyl-N-fenylkarbamoyl, N,N-difenylkarbamoyl, . (C1-C4) alkylkarbonylamido, (C3-C7) cykloalkylkarbonylamido, fenylkarbonylamido, piperidyl.,' pyrrolidinyl, piperazinyl; kyan, benzimidazolyl, amino, anilino, pyrimidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, thienyl, thiazolyl, benzothiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, tetrahydrochinolyl, · tetrahydroisochin.olyl, benzoxazolyl, pyridazinyl, pyridyloxy, pyridylsulfanyl, furyl, 8-(CxC4) alkyl-3, 8-diaza[3.2 . l]-bicyklooktyl, 3,5-dioxo-l, 2,4triazinyl, fenoxy, thiofenoxy, (C1-C4)alkylsulfanyl, (CxC4) alkylsulfonyl, (C3-C7) cykloalkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Cj.-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedené skupiny ze • · · · · · · · ·· · · • * e se · · · · · • · ··· ·· ·
    434 skupiny zahrnující naftyl, fenyl, pyridyl, piperidyl, benzimidazolyl, pyrimidinyl, thienyl, benzothiazolyl, pyrrolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroisochinólyl, benzoxazolyl,-pyridazinyl, pyridyloxy, pyridylsul-fanyl, furyl, thiofenoxy, ’ anilino a fenoxy ve významu R11, R12, R13 a R14 jsou případně substituované až- třemi . substituenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené-ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (Ci~ C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy f-luoru- a (Ci— C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedené skupiny ze skupiny zahrnující imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl a pyrazolyl ve významu R11, R12, R13 a R14 jsou.případně substituované až-dvěma- substituenty které znamenaji. skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(CiC4)alkyl,. (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a -(C1-C4) alkoxy případně .substituovaný až' pěti atomy fluoru; kde uvedená morfolinylová skupina ve. významu R11, R12, R13 a R14 je případně substituovaná až dvěma· substituenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující (Ci— C4) alkyl; kde uvedená pyrrolidinylová skupina ve .významu R11, R12, R13 a R14 je případně substituovaná áž dvěma substituenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující hydroxy, hydroxy-(C1-C3) alkyl, (Cí-C4) alkoxy-(Ci- . C4)alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (Ci-C4),alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedená piperazinylová skupina ve významu'R11, R12, R13 a' Ř14 je případně substituované až třemi substituenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující (Ci~ C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, hydroxy-(C1-C3) alkyl, fenyl, pyridyl, (C0-C4) alkylsulfamoyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedená triazolylová skupina ve významu • · ·· ···· ·· ·'· • · β · ♦· · ·«« • · · · · · · • ·«··· ··· · /1 ο c ····· ···
    4OJ ··· ··· ·· · ·· ···
    R11, R12, R13 a R14.je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (-CiC4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy,-fluoru, „a (Cx~C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; kde uvedená tetrazolylová skupina ve významu R11, R12, R13 a R14 je „případně substituované .skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy^ (C2-C3) alkyl nebo (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a kde- uvedená fenylová. a pyridylová skupina, které jsou případnými, substituenty ,na. piperazinové skupině ve významu R11, . R12, R13 a R14 jsou případně substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(C.1-C4)alkyl, (CxC4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl- případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (Cx-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti' atomy fluoru; nebo
    R11 a R12- na sousedících atomech uhlíku jsou spojené a znamenají -CH2OC (CH3) 2OCH2- nebo -O-(CH2) p-0-, a R13 a R14 jsou samostatné a,každý nezávisle znamená vodík nebo (CxC4) alkylovou skupinu;. .· p znamená 1, 2 nebo 3;. .
    R15 a R16 jsou'samostatné skupiny a každá nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík a (Cx~C4)alkylovou skupinu případně substituovanou až pěti atomy fluoru; -nebo R15 a R16 jsou- samostatné skupiny a R15 znamená vodík a R16 znamená skupinu' ze skupiny zahrnující (C3-C6) cykloalkyl, hydroxy- (Cx— C3)alkyl, fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, benzothiazolyl nebo benzoxazolyl; nebo R15 a R16 jsou spojené a znamenají (C3-C6) alkylenovou skupinu;
    436 • · · • · «
    G3, G4 a G5 j sou ..samostatné. skupiny a každá znamená vodík; r znamená 0; R1C skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (Ci~C4) alkyl, (C1—C4) alkoxykarbonyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-G4) alkyl, hydroxy-(C1-C4) alkyl .nebo fenyl s případnou nezávislou substitucí až-třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen,. .hydroxy- (C1-C4) alkyl, .(.C1-C4) alkoxy-,(Ci-C4) alkyl, (Ci~ - . C4) alkyl nebo (C1-C4) alkoxy, kde uvedený (C1-C4) alkyl ve významu R a uvedený (C1-C4) alkoxy ve významu Rr j sov případně a nezávisle substituované až pěti.atomy fluoru; a R19 a R20. každý nezávisle znamená (C1-C4)alkylovou skupinu; nebo .
    . G3, G4..a.G5 .j sou .. samostatné skupiny a každá znamená vodík;
    . r znamená 1; R18 ;i.skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C4) alkyl, (G.1-C4) alkoxykarbonyl,. (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, hydroxy- (C1-C4) alkyl nebo, fenyl s. případnou nezávislou substitucí až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (Ci— C4) alkyl nebo (C1-C4) alkoxy, kde uvedený (C1-C4) alkyl ve významu R a uvedený (C1-C4) alkoxy ve významu R ..jsou případně a nezávisle substituované až pěti atomy fluoru; a R19 a R20 každý nezávisle znamená vodík nebo (Ci~C4)alkylovou skupinu; nebo
    G3 a G4 jsou spojené a znamenají (C1-C3) alkylenovou skupinu; r znamená 0 nebo 1; a R18, . R19,. R20 a.G5 znamenají , vodík; nebo . ...
    . G4 a G5 jsou spojené, .a znamenají (C1-C3) alkylenovou * skupinu; r · znamená 0 nebo 1; a R18, R19, R20 a G3. znamenají vodík;
    R17 znamená skupinu ze skupiny zahrnující SO2NR21R22, CONR21R22, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Οχ-Οβ) alkylkarbonyl, Ar2-karbonyl, (Οχ-Όβ) alkylsulfonyl, (Cx~C6) alkylsulf inyl, • · ·
    Ar2-sulfonyl, Ar2-sulf.inyl - a (Ci-Ce) alkyl;
    R21 a R22 jako samostatné skupiny každý nezávisle znamenají skupinu zvolenou.,ze skupiny zahrnující vodík, (Ci-Cg) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl·-. a Ar2- (C0-C4) alkylenyl; nebo
    R21 a R22 jsou spojené a společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující
    а. zetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, .. azepinyl, azabicyklo[3.2.2]nonanyl, azabicyklo[2.2 . ljheptyl, б, 7-dihydro-5H-dibenzo[c, ejazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl nebo 5, 6, 7,8-tetr'ahydropyrído[4,3-d]pyrimidinyl; kde 'uvedený azetidinyl ve významu Ř21 a R22 je případně nezávisle substituovaný jednou skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy- (Ci~C4) alkyl, (Ci~C4) alkoxy(Ci-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (Ci-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený pyrrolidinyl, piperidyl, azepinyl ve významu R21 a R22 je případně nezávisle substituovaný až dvěma skupinami • .· i nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (Ci~C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (Cj-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený morfolinyl ve významu R21 a R22 je případně substituovaný až dvěma skupinami nezávisle zvolenými zé skupiny zahrnující hydroxy-(Ci-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (Cx-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru a (Ci-Č4)álkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený piperazinyl ve významu R21 a R22 je případně nezávisle substituovaný až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, (CiC4)alkoxykarbonyl a (Ci-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl a
    438 • · uvedený 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidinyl ve významu •R21 a R22 jsou případně nezávisle substituované až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, 7 ' amino, halogen, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-(CxC4) alkyl, (Cx-C4) alkyl- případně substituovaný až pěti atomy fluoru· a (Cx-C4.) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy, fluoru; a uvedený 6,7-dihydro-5H-dibénzó[c, ejazepinyl ve významu R21 a R22 je připádně nezávisle substituovaný až čtyřmi skupinami nezávisle' zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, ‘ amino, halogen, hydroxy- (Cx-C4) alkyl, (Cx-C4) alkoxy- (CxC4)alkyl, (Cx-C4) alkyl případněsubstituovaný až pěti atomy fluoru a (Cx-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedený pyrimídinyl',' pyridyl a fenyl které 'jsou případnými substituenty na uvedeném piperazinu ve významu R21 a (R22 jsou případně substituované až třemi skupinami 'zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(Cx-C4)alkyl, (Cx-C4) alkoxy-(Cx-C4) alkyl, (Cx-C4) alkyl případně substituovaný .až pěti atomy fluoru a (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až (pěti atomy fluoru; ' ‘ · ’ · Ar nezávisle znamená, skupinu zvolenou ze skupiny .uvedenévýše pro Ar a Ar1;
    Uvedený Ar2 je připadne 'nezávisle ..substituovaný způsobem uvedeným výše pro Ar a Ar1; ;
    R23 znamená CONR25R26 nebo SO2R25R26, kde1 R25 znamená vodík, (C1-C4) alkylovou skupinu nebo Ar3- (C0-C4) alkylenylovou skupinu a R znamena Ar - (Co-C4) alkylenylovou skupinu; s výhradou, že když. Ar3 znamená fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou skupinu, tak R23 nemůže znamenat CONR25R26 kde R25 znamená vodík nebo Ar3 a R26 znamená Ar3;
    • · · · · · · · ··· · · · ·· · ·· ····
    439
    R24 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (Cj- .
    C4) alkyl, (Ci-C4) alkoxykarbonyl, (Ci-C4) alkoxy- (Ci-C4) alkyl, hydroxy-(Ci-C4) alkyl nebo fenyl' s' případnou substitucí až třemi skupinami zvolenými ze skupiny·zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(,Ci-C4) alkyl, «i~C4) alkoxy-(Ci~C4) alkyl, (Ci-C4) alkyl nebo (Cj-CU alkoxy. kde uvedený (Ct-C4) alkyl, ve významu R5 nebo (Ci-C4) alkoxy vevýznamu R8 je případně nezávisle substituovaný až pěti atomy fluoru;
    Ar3 nezávisle znamená, skupinu .uvedenou, výše pro Ar a Ar1 ;
    . a uvedený Ar3 je případně nezávisle..„substituovaný způsobem popsaným výše pro Ar a Ar1; R27 znamená vodík nebo (Cx-C4) alkylovou skupinu;
    .. R28 a R29 každý nezávisle znamená skupinu., ze-. skupiny zahrnující vodík, hydroxy, halogen, hydroxy-(Ci~C4)alkyl, (Ci~ C4) alkoxy-(Ci~C4) alkyl, (Ci-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru, (Ci~C4) alkoxy případně substituovaný až pěti ·' atomy, f-luoru, fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, fenoxy, thiofenoxy, SO2NR30R31, CONR30R31 nebo NR30R31; kde uvedené skupiny ze skupiny zahrnující thienyl, pyrimidinyl, furyl, thiazolyl a oxazolyl ve významu R . a R jsou případně substituované až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy-(Ci-C4)alkyl, (Ci~
    C4) alkoxy-(Ci-C4) alkyl, (Ci-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebp (Ci~C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a kde skupiny ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, - fenoxy a thiofenoxy ve významu R a R jsou připadne substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, hydroxy- (Ci~C4) alkyl, (Ci~C4) alkoxy- (Ci~ C4)alkyl, (Ci~C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy • · fluoru, (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; - R30 a R31· každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,, (C1-C4) alkyl, '(C3-C7) cykloalkyl nebo fenyl, .kde uvedená fenylová. skupina j.e· případně substituovaná až. . třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy,' halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy. případně substituovaný až pěti atomy fluoru; nebo
  30. 30 31
    R a R spolecne s atomem dusíku ke kteremu jsou připojené společně tvoří skupinu ze skupiny zahrnující indolinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl nebo morfolinyl; kde uvedená pyrrolidinylová a piperidylová skupina ve významu substituentů R30 a R31 je případně substituovaná až dvěma skupinami - ze skupiny zahrnující hydroxy, amino,· hydroxy(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4)-alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a kde uvedená indolinylová a pipe.r.azmylova skupina ve významu substituentu -R. a R je-, případně substituovaná až třemi skupinami ze- skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru, nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a kde uvedená morfolinylová skupina· ve významu· substituentů R30· a R31 je případně substituovaná áž dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy-(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (CiC4)alkyl, (C1-C4)alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
    441 • ·
    A znamená N případně substituovaný,.vodíkem nebo (C]_C4)alkylovou,skupinou a B znamená karbonylovou skupinu; nebo A znamená karbonylovou skupinu a B. znamená N případně substituovaný vodíkem nebo (Ci~C4)alkylovou skupinou;
    » ‘ < * · t tj·—·. ? „ , . R32 znamená vodík nebo (Ci-C4).alkylovou skupinu;
    R33 znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, oxazolyl, benzyl, chinolyl, isochinolyl., ftalizinyl, chinoxalinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzofuranyl nebo benzothienyl; kde uvedený fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, oxazolyl, benzyl, chinolyl,... isochinolyl, ftalizinyl, chinoxalinyl, , benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzofuranyl a benzothienyl ve významu R33 jsou případně substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující fenyl, fenoxy, NR34R35, halogen, hydroxy, hydroxy-(Ci-C4) alkyl, (Ci~C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, (Ci~C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru-nebo (Ci~C4) alkoxy případně substituovaný áž pěti atomy fluoru;
    R34 a R35 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnuj ící .vodí k, (Ci-C4) alkyl, f.enyl nebo, fenylsulfonyl; kde uvedená fenylová skupina a fenylsulfonylo.vá skupina ve významu R34 a R35 jsou případně substituované až třemi skupinami ze skupiny zahrnující, halogen, hydroxy, (Ci~C4) alkyl, případně, substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4.) alkoxy případně substituovaný ,a.ž pěti> atomy fluoru; ...
    D znamená CO, CHOH nebo CH2;
    E znamená O, NH nebo S;· •φ φ
    442
    R36 a R37 znamenají samostatné skupiny-.kde každý nezávisle znamená skupinu· ze skupiny zahrnující vodík, halogen,, kyan, hydroxy, amino,· (Ci-C6) alkylamino, di (C’-C6) alkylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, .(C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, hydroxy-(C1-C4) alkyl, Ar4, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru ,nebo (C1-C4.) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru;. ;
    R38, R39 .a. R40 každý nezávisle . znamená vodík nebo (C1-C4)-alkylovou skupinu;
    Ar4 znamená skupinu ze skupiny .zahrnující fenyl,. furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl nebo pyridazinyl; kde uvedený Ar4 je.případně substituovaný-až třemi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, (C.1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, halogen, hydroxy- (C1-C4) alkyl,. (C1-C4) alkyl případně substituovaný.až pěti ..atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; nebo
    R36 a R37 společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené znamenají -0-(CH2) t-O-;
    ·. t znamená 1, 2 nebo 3;
    Y znamená (C2-C6) alkylenovou .skupinu; . . .
    R44, R45 a· R46 ‘-každý nezávisle < znamená vodík nebo (Ci-C6).alkylovou skupinu;
    man každý nezávisle znamená 1, 2 nebo 3 s výhradou, že součet m a n je 2, 3 nebo 4;
    k znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4;
    443
    Y znamená kovalentni vazbu, karbonylovou, -šulfonylovou nebo oxykarbonýlóvou skupinu; ' '
    R43 znamená skupinu ze. skupiny zahrnující (C3-C7) cykloalkyl, Ar5·-(C0-C4.) alkylenyl, .NR47R48 nebo (Ci-Cg)alkyl připadne substituovaný jedním až pěti atomy fluoru;
    s výhradou, že když Y1 znamená kovalentni vazbu nebo oxykarbonylovou skupinu, . tak R43 neznamená NR47R48;
    R47 a R48 znamenají samostatné skupiny, a každý nezávisle . znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ar5, (Ci-Cg)alkyl a Ar5- (C0-C4) alkylenyl; nebo ·
    R47 á R48 jsou spojené a společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující .'.azetidinyl, pyrrolidinyl,. piperidyl, piperazinyl, morfolinyl,· azepinyl, azabicyklo[3.2.2]nonanyl,. azabicyklo[2.2 . ljheptyl,
    1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl, 6,7-dihydro-5H- dibenzo[c, ejazepinyl nebo 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3djpyrímidinyl; kde uvedená azetidinylová skupina ve významu R47 a R48 je případně substituovaná jednou skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4) alkoxy(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti7 atomy fluoru nebo (C1-C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená pyrrolidinylová, piperidylová a azepinylová skupina ve významu R47 a R48 jsou případně substituované až dvěma skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino, hydroxy(C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená morfolinová skupina ve významu R47 a R48 je případně substituované až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy-
    444
    • • ·· ·<·· • to • to to to • • • • • • • • • • t • • • • ♦ · ··· • · ·' >· • to · •
    (Cx-C4) alkyl, (Cj.-C4) alkoxy- (Cx-C4) alkyl, (Ci-C4).alkyl případně substituovaný až pěti, atomy fluoru nebo (Ci-C4).alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; uvedená^pipérazinylová,
    1,2,3, 4-tetrahydrois'ochinolylová a 5, 6, 7'-,'8-tetrahydro[4,3djpyrimidinylová skupina ve významu R47 'á' R-8 j sou případně substituované až třemi'skupinami ze skupiny: žahrhující - ‘ · hydroxy, amino, halogen, hydroxy-(Cx-Cú alkyl} (C1-C4) alkoxy(Ci-C4) alkyl, (Cx~C4j alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4)alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru; a uvedená 6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepinýlová ‘skupina ve významu R47 á R48 je případně substituovaná až čtyřmi skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, amino', halogen, hydroxy- (Ci-C4) alkyl, (Ci~C4) alkoxy- (Ci~C4) alkyl, (Cx-C4) alkyl případně substituovaný až pěti atomy fluoru nebo (Cx~C4) alkoxy případně substituovaný až pěti atomy fluoru;
    Ar5 znamená skupinu.nézávisle zvolenou ze skupin výše uvedených pro Ar a Ar1 ;
    Ar5 je případně nezávisle substituovaný způsobem popsaným výše pro Ar a Ar1; ‘ · -
    R42 a R42a každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (C3-C6) cykloalkyl, Ar6- (C0-C3) alkylenyl, Ar6 (C2-C4) alkenyl, Ar6-karbonýl nebo (Οχ-Οβ) alkyl· případně substituovaný až pěti atomy fluoru; ...
    Ar6 znamená .skupinu nezávisle zvolenou ze skupin výše, uvedených pro Ar a Ar1 ;
    £
    Ar je případně nezávisle substituovaný způsobem popsaným výše pro Ar a Ar1; a
    445
    R41 a R41a každý nezávisle znamená vodík nebo (CxC4) alkylovou skupinu.
    65. Sloučenina obecného vzorce Z
    66. Sloučenina· obecného vzorce ZZ kde R100 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Ci-C6)alkyl, benzyl, nebo fenyl, kde uvedená benzylová a fenylová skupina jsou případně substituované až· třemi halogenovými nebo (C1-C4) alkylovými skupinami.
    67. Sloučenina· obecného vzorce (III) kde ·· ····
    R100 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Cx.-Cg) alkyl, benzyl nebo fenyl, kde uvedená benzylová a f enylová ·. skupina jsou případně substituované až třemi halogenovými nebo (Ci~ C4) alkýlovými skupinami; a -.
    R101 znamená vodík nebe vhodnou aminoskupinu ^chránící skupinu. . '
    68. Sloučenina podle nároku. 67., kde R1.00 znamená (Οχ-
    C4) alkylovou skupinu a R101 znamená benzylovou nebo tercbutyloxykarbonylovou skupinu..
    69. Sloučenina podle nároku 68, kde R100 znamená butylovou skupinu a R101 znamená benzylovou skupinu. ?.
    70. Sloučenina podle nároku 68, kde R100 znamená butylovou skupinu a R101 znamená terc-butyloxykarbonylovou skupinu.
    71. Způsob přípravy . sloučeniny obecného vzorce (Z)
    OH
    Z vyznačující se tím, že zahrnuje·:
    a) reakci R-(+)-2-hydroxypropionamidu s.triethyloxoniumtetrafluorborátem v rozpouštědle pro reakci inertním při teplotě 0 °C až teplotě místnosti a době reakce 10 minut až 24 hodin vedoucí k tvorbě odpovídajícího imidátu;
    b) reakci uvedeného odpovídajícího imidátu s bezvodým amoniakem v rozpouštědle pro reakci inertním při teplotě 0 °C
    447
    • 99 999 · ·· • 9 *· * · * • · • • '· • • • • · • • • • • • • · • • · ·· · • · • • · • · · •
    až teplotě místnosti a době reakce 2 hodiny až 24 hodin.· vedoucí k tvorbě R-(+)-2-hydroxypropionamídin-hydrochloridu; a
    c) reakci uvedeného R-(+)-2-hydroxypropionamidin-. -hydrochloridu se sodnou solí ethyl-3-hydroxyakrylá.tu ve vhodné bázi v rozpouštědle pro-reakci, inertním4za tvorby . sloučeniny vzorce (Z).
    72. Farmaceutická kompozice v y z n a č. ,u j í c .1 se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedeného proléčiva nebo uvedené sloučeniny a inhibitor glykogenfosforylasy (GPI) proléčivo uvedeného GPI nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedeného GPI nebo uvedeného proléčiva.
    73. Způsob léčení nebo prevence komplikací diabetů u savce vyznačující se tím, že.zahrnuje podávání . farmaceutické kompozice podle nároku 181 danému savci.
    74. Způsob léčení komplikací ..diabetů u savce vyznačuj ící se tím., že zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1, jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva a inhibitoru glykogenfosforylasy (GPI)·, proléčiva uvedeného GPI nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedeného GPI nebo uvedeného proléčiva uvedenému savci.
    75. Způsob léčení diabetů savce vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1, jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva a inhibitoru' glykogenfosforylasy (GPI), proléčiva uvedeného GPI nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedeného GPI nebo uvedeného ·« ···· ·♦ ·♦ • · · · · · ♦ • · ' · 9 9 9 *
    448 ··· ·♦·
    9 9 9 9 9 9
    99 9 99 9999 proléčiva uvedenému savci.
CZ20013465A 1999-04-01 2000-03-16 Aminopyrimidiny jako inhibitory sorbitoldehydrogenasy CZ20013465A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12743799P 1999-04-01 1999-04-01
PCT/IB2000/000296 WO2000059510A1 (en) 1999-04-01 2000-03-16 Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013465A3 true CZ20013465A3 (cs) 2002-10-16

Family

ID=22430114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013465A CZ20013465A3 (cs) 1999-04-01 2000-03-16 Aminopyrimidiny jako inhibitory sorbitoldehydrogenasy

Country Status (41)

Country Link
US (5) US6414149B1 (cs)
EP (1) EP1185275A1 (cs)
JP (1) JP3581103B2 (cs)
KR (1) KR20020005653A (cs)
CN (1) CN1351497A (cs)
AP (2) AP2005003199A0 (cs)
AR (1) AR020562A1 (cs)
AU (1) AU768720B2 (cs)
BG (1) BG106038A (cs)
BR (1) BR0009433A (cs)
CA (1) CA2366858A1 (cs)
CR (1) CR6471A (cs)
CZ (1) CZ20013465A3 (cs)
DZ (1) DZ3037A1 (cs)
EA (1) EA004656B1 (cs)
EE (1) EE200100509A (cs)
GT (1) GT200000038A (cs)
HK (1) HK1045461A1 (cs)
HN (1) HN2000000040A (cs)
HR (1) HRP20010716A2 (cs)
HU (1) HUP0201011A3 (cs)
ID (1) ID30489A (cs)
IL (1) IL145364A0 (cs)
IS (1) IS6076A (cs)
MA (1) MA26727A1 (cs)
MX (1) MXPA01009871A (cs)
MY (1) MY136039A (cs)
NO (1) NO20014642L (cs)
NZ (1) NZ514144A (cs)
OA (1) OA11856A (cs)
PA (1) PA8493201A1 (cs)
PE (1) PE20001601A1 (cs)
PL (1) PL350884A1 (cs)
SK (1) SK13532001A3 (cs)
TN (1) TNSN00065A1 (cs)
TR (1) TR200102810T2 (cs)
UA (1) UA71951C2 (cs)
UY (1) UY26089A1 (cs)
WO (1) WO2000059510A1 (cs)
YU (1) YU71101A (cs)
ZA (1) ZA200108039B (cs)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1185275A1 (en) * 1999-04-01 2002-03-13 Pfizer Products Inc. Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors
HUP0303497A3 (en) * 2000-10-18 2006-02-28 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions containing combination of statins and sorbitol dehydrogenase inhibitors
SE0003795D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
PT1337271E (pt) 2000-11-30 2005-01-31 Pfizer Prod Inc Combinacao de agonistas de gaba e inibidores de sorbitol desidrogenase
CA2433090A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
IL147696A0 (en) * 2001-01-25 2002-08-14 Pfizer Prod Inc Combination therapy
EP1247809A3 (en) 2001-03-30 2003-12-17 Pfizer Products Inc. Triazine compounds useful as sorbitol dehydrogenase inhibitors
CA2448080A1 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
GB0127929D0 (en) * 2001-11-21 2002-01-16 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
AU2002351731A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-30 Novo Nordisk A/S Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
WO2004000318A2 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
US7582635B2 (en) 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
BRPI0410746A (pt) * 2003-05-19 2006-06-27 Irm Llc compostos e composições imunossupressoras
BRPI0410657A (pt) * 2003-06-12 2006-06-20 Novo Nordisk As composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para tratar um distúrbio de um paciente, e, processo para a preparação de um composto
JP2007534624A (ja) * 2003-07-16 2007-11-29 ニューロジェン・コーポレーション ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体
TWI290140B (en) * 2003-08-25 2007-11-21 Schering Corp 2-Substituted benzimidazole derivatives as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for thr treatment of obesity and related disorders
ATE420881T1 (de) * 2003-09-17 2009-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kondensierte heterocyclische verbindungen als modulatoren des serotoninrezeptors
WO2005037284A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-28 Pfizer Products Inc. Sorbitol dehydrogenase inhibitor and hypertensive agent combinations
WO2005047268A2 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidine compositions and methods of use
US20050239791A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Hutchison Alan J Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues
US7253168B2 (en) * 2004-04-07 2007-08-07 Neurogen Corporation Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues
TW200609219A (en) * 2004-06-17 2006-03-16 Neurogen Corp Aryl-substituted piperazine derivatives
MY145822A (en) * 2004-08-13 2012-04-30 Neurogen Corp Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues
GB0420831D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20060128710A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
ES2528674T3 (es) 2005-02-17 2015-02-11 Astellas Pharma Inc. Piperidina y carboxilatos de piperacina como inhibidores de FAAH
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
WO2006119451A1 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidines and pyrazines useful as modulators of ion channels
JP5388574B2 (ja) 2005-05-31 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネルのモジュレーターとして有用なヘテロ環式類
US7598255B2 (en) 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
AU2006278759B2 (en) * 2005-08-04 2012-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
BRPI0614944A2 (pt) * 2005-08-19 2011-04-26 Elan Pharm Inc inibidores sulfonamido n-bicìclicos ponte de gama-secretase
WO2007070506A2 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Amgen Inc. Diaza heterocyclic sulfonamide derivatives and their uses
EP2121661A1 (en) * 2006-12-20 2009-11-25 Merck & Co., Inc. Bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP2091936B1 (en) 2007-04-27 2013-05-15 Purdue Pharma LP Therapeutic agents useful for treating pain
DK2142529T3 (da) 2007-04-27 2014-02-10 Purdue Pharma Lp Trpv1-antagonister og anvendelser deraf
ATE539075T1 (de) * 2007-08-02 2012-01-15 Recordati Ireland Ltd Neue heterocyclische verbindungen als mglu5- antagonisten
US8546572B2 (en) * 2008-03-31 2013-10-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of morphinane analogues
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
US8703962B2 (en) * 2008-10-24 2014-04-22 Purdue Pharma L.P. Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands
EP2379505A4 (en) * 2008-12-05 2012-10-17 Designmedix Inc MODIFIED CHLOROQUINE WITH SINGLE RING UNIT OR CONDENSED RING UNIT
US20100317630A1 (en) * 2009-02-04 2010-12-16 Recordati Ireland Limited Novel heterocyclic compounds as mglu5 antagonists
TWI482771B (zh) * 2009-05-04 2015-05-01 Du Pont 磺醯胺殺線蟲劑
CN101619063B (zh) * 2009-06-02 2011-08-10 华中师范大学 具有抗肿瘤活性的3,7,8-多取代吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及制备
EP2477981A1 (en) * 2009-09-14 2012-07-25 Recordati Ireland Limited Heterocyclic mglu5 antagonists
AR080375A1 (es) 2010-03-05 2012-04-04 Sanofi Aventis Procedimiento para la preparacion de 2-(cicloheximetil)-n-{2-[(2s)-1-metilpirrolidin-2-il] etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 7-sulfonamida
MX342161B (es) 2010-04-02 2016-09-19 Euroscreen Sa Compuestos antagonistas selectivos de receptor nk-3 novedosos, composicion farmaceutica y metodos para utilizarse en trastornos transmitidos por receptores nk-3.
US10065960B2 (en) 2010-04-02 2018-09-04 Ogeda Sa NK-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in NK-3 receptors mediated disorders
WO2011162409A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having trpv1 antagonistic activity and uses thereof
EP2621923B1 (en) * 2010-09-29 2017-03-29 Intervet International B.V. N-heteroaryl compounds with cyclic bridging unit for the treatment of parasitic diseases
CN102572513A (zh) * 2010-12-13 2012-07-11 财团法人资讯工业策进会 网络协定电视互动系统、装置及其互动方法
CA2837178C (en) 2011-06-22 2016-09-20 Purdue Pharma L.P. Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
WO2013021276A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Purdue Pharma L.P. Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
JP6023814B2 (ja) * 2011-10-03 2016-11-09 ユーロスクリーン エス．エー． 選択的ＮＫ−３受容体拮抗薬としての新規なキラルＮ−アシル−５，６，７，（８位置換）−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、その医薬組成物、ＮＫ−３受容体媒介性障害で使用する方法およびキラル合成
WO2013134047A2 (en) 2012-03-07 2013-09-12 The Mclean Hospital Corporation Aminoquinoline derivatives and uses thereof
CN103073506B (zh) * 2013-01-31 2015-03-11 京博农化科技股份有限公司 一种2-羟基-4,6-二甲基嘧啶盐酸盐的合成方法
WO2014141110A2 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Curadev Pharma Pvt. Ltd. Aminonitriles as kynurenine pathway inhibitors
WO2015048245A1 (en) * 2013-09-25 2015-04-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazopyridazines useful as inhibitors of the par-2 signaling pathway
FR3022784B1 (fr) * 2014-06-26 2017-09-08 Ecole Normale Superieure Lyon Sondes moleculaires activables hydrosolubles, intermediaires pour leur synthese et procedes de detection associes
EP3197876B1 (en) 2014-09-25 2018-11-28 Ogeda Sa Novel chiral synthesis of n-acyl-(3-substituted)-(8-substituted)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines
JP2017529401A (ja) * 2014-09-26 2017-10-05 チャーンジョウ インシュヨン ファーマシューティカル カンパニー，リミティド Ｎｓ４ｂ阻害剤としてのベンゾフラン類似体
AU2015342017B2 (en) 2014-11-03 2020-02-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
CN108368107B (zh) * 2015-08-28 2021-11-26 艾伯维公司 作为s1p调节剂的稠合杂环化合物
US10398689B2 (en) * 2015-12-22 2019-09-03 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Benzopiperidine derivative, preparation method thereof and medical use thereof
EP3452457B1 (en) 2016-05-03 2020-03-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
EP3595664A4 (en) 2017-03-17 2020-11-11 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate, A Colorado Non-Profit FRUCTOKINASE (KHK) INDAZOLE INHIBITORS AND METHODS OF USE IN THE TREATMENT OF KHK-MEDIATED DISORDERS OR DISEASES
AU2018307964B2 (en) 2017-07-28 2023-11-16 Applied Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating galactosemia
CN110872302B (zh) * 2018-08-31 2022-09-27 沈阳中化农药化工研发有限公司 含嘧啶的螺环类化合物及其用途
JP2022531466A (ja) * 2019-05-07 2022-07-06 ユニバーシティ オブ マイアミ 遺伝性ニューロパチーおよび関連障害の処置および検出

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3905364A1 (de) * 1989-02-22 1990-08-23 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool
DE4025387A1 (de) * 1990-08-10 1992-02-13 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als reagenzien
KR950703539A (ko) * 1992-09-28 1995-09-20 알렌 제이. 스피겔 당뇨병 합병증 치료용 치환된 피리미딘(substituted pyrimidines for control or diabetic complications)
DE69711965T2 (de) * 1996-02-29 2003-01-23 Pfizer Inc., New York Verwendung von Sorbitol-Dehydrogenase-Inhibitoren zum Reduzieren von Ischämie-assozierten Gewebeschäden
IT1285601B1 (it) 1996-03-08 1998-06-18 Bonfiglioli Riduttori Spa Riduttore angolare a piu' stadi
EP1185275A1 (en) * 1999-04-01 2002-03-13 Pfizer Products Inc. Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
GT200000038A (es) 2001-09-22
AU3184500A (en) 2000-10-23
NZ514144A (en) 2001-09-28
HUP0201011A2 (en) 2002-08-28
ZA200108039B (en) 2003-07-22
HK1045461A1 (zh) 2002-11-29
SK13532001A3 (sk) 2003-02-04
EE200100509A (et) 2002-12-16
PA8493201A1 (es) 2002-07-30
JP3581103B2 (ja) 2004-10-27
JP2002541109A (ja) 2002-12-03
UY26089A1 (es) 2000-10-31
PL350884A1 (en) 2003-02-10
TNSN00065A1 (fr) 2005-11-10
MXPA01009871A (es) 2002-04-24
BR0009433A (pt) 2002-01-15
EA004656B1 (ru) 2004-06-24
AU768720B2 (en) 2004-01-08
BG106038A (en) 2002-06-28
US6660740B1 (en) 2003-12-09
NO20014642D0 (no) 2001-09-25
DZ3037A1 (fr) 2004-03-27
HRP20010716A2 (en) 2002-12-31
YU71101A (sh) 2004-07-15
CA2366858A1 (en) 2000-10-12
IS6076A (is) 2001-09-18
EA200100933A1 (ru) 2002-04-25
US6936600B2 (en) 2005-08-30
UA71951C2 (en) 2005-01-17
IL145364A0 (en) 2002-06-30
AR020562A1 (es) 2002-05-15
CN1351497A (zh) 2002-05-29
WO2000059510A1 (en) 2000-10-12
US6869943B2 (en) 2005-03-22
KR20020005653A (ko) 2002-01-17
US20040077671A1 (en) 2004-04-22
US6414149B1 (en) 2002-07-02
PE20001601A1 (es) 2001-01-25
MY136039A (en) 2008-08-29
MA26727A1 (fr) 2004-12-20
ID30489A (id) 2001-12-13
HN2000000040A (es) 2001-02-02
EP1185275A1 (en) 2002-03-13
CR6471A (es) 2003-11-25
US6602875B2 (en) 2003-08-05
TR200102810T2 (tr) 2002-01-21
AP2005003199A0 (en) 2005-03-31
NO20014642L (no) 2001-11-28
HUP0201011A3 (en) 2003-11-28
OA11856A (en) 2006-03-03
US20030065179A1 (en) 2003-04-03
AP2001002281A0 (en) 2001-09-30
US20050020578A1 (en) 2005-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013465A3 (cs) Aminopyrimidiny jako inhibitory sorbitoldehydrogenasy
KR102558066B1 (ko) Tam 억제제로서 피롤로트리아진 화합물
EP4291176A1 (en) Cdk inhibitors and methods of use thereof
TW202128653A (zh) 作為parp7抑制劑的嗒酮
CA3050188C (en) Imidazopyrazine compounds, preparation methods and uses thereof
TW202344505A (zh) 作為parp7抑制劑的嗒𠯤酮
AU2020274083A1 (en) FGFR inhibitors and methods of use thereof
US20240208912A1 (en) MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitors
US11987584B2 (en) Heterobicyclic amides as inhibitors of CD38
WO2007126128A1 (ja) ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体
CN114502163A (zh) 作为rho相关卷曲螺旋激酶(rock)抑制剂的乙炔基杂环
TW202329937A (zh) 雙環胺ｃｋ１２抑制劑
CA3115595A1 (en) Further heteroaromatic compounds having activity against rsv
CN114539263A (zh) 一类含氮并杂环化合物及其药用组合物和应用
AU2020299659A1 (en) Compound for inhibiting EGFR kinase and preparation method and use thereof
WO2024153077A1 (zh) Hpk1抑制剂及其制法和用途
WO2024119122A1 (en) Cdk inhibitors and methods and use thereof
WO2024215809A2 (en) Erbb2 inhibitors
CA2484282A1 (en) Pyrimidine derivatives intermediates for producing aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors