HRP20010716A2 - Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors - Google Patents

Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20010716A2
HRP20010716A2 HR20010716A HRP20010716A HRP20010716A2 HR P20010716 A2 HRP20010716 A2 HR P20010716A2 HR 20010716 A HR20010716 A HR 20010716A HR P20010716 A HRP20010716 A HR P20010716A HR P20010716 A2 HRP20010716 A2 HR P20010716A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
hydroxy
alkoxy
fluorines
Prior art date
Application number
HR20010716A
Other languages
English (en)
Inventor
Margaret Yuhua Chu-Moyer
Jerry Anthony Murry
Banavara Lakshman Mylari
William James Zembrowski
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of HRP20010716A2 publication Critical patent/HRP20010716A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Description

Ovaj izum odnosi se na nove derivate pirimidina, te na upotrebu takvih derivata i srodnih spojeva u inhibiciji sorbitoldehidrogenaze (SDH), snižavanju razina fruktoze odnosno liječenju ili sprječavanju dijabetičkih komplikacija, poput dijabetičke neuropatije, dijabetičke retinopatije, dijabetičke nefropatije, dijabetičke kardiomiopatije, dijabetičke mikroangiopatije i dijabetičke makroangiopatije kod sisavaca. Ovaj izum se također odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže takve derivate pirimidina i srodne spojeve. Ovaj izum se također odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže kombinaciju inhibitora sorbitoldehidrogenaze formule I s inhibitorom aldozareduktaze, te na upotrebu takvih pripravaka u liječenju ili sprječavanju dijabetičkih komplikacija kod sisavaca. Ovaj izum se također odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže kombinaciju inhibitora sorbitoldehidrogenaze formule I s inhibitorom NHE1, te na upotrebu takvih pripravaka u ublažavanju ozljede tkiva nastale zbog ishemije, osobito radi sprječavanja perioperativne ozljede miokarda nastale zbog ishemije.
S. Ao i suradnici: "Metabolism", 40, 7787, (1991.) navode da do signifikantnog poboljšanja živaca dijabetičkih štakora (temelji se na brzini živčane provodljivosti) dolazi nakon farmakološki izazvanog sniženja razine fruktoze u živcima, te da je takvo poboljšanje u većoj korelaciji sa sniženjem razine fruktoze u živcima, nego s odgovarajućim sniženjem razine sorbitola. Slične rezultate navodi se u N.E. Cameron i M. A. Cotter: "Diabetic Medicine", 8, Dodatak 1, 35A36A, (1991.). U oba ova slučaja, snižavanje razine fruktoze u živcima postignuto je relativno visokim dozama inhibitora aldozareduktaze, čime se sprječava nastajanje sorbitola, prekursora fruktoze, iz glukoze, putem enzima aldozareduktaze.
US patenti br. 5,138,058 i 5,215,990, koji su ovdje uključeni kao reference, oba otkrivaju spojeve formule
[image] ,
gdje R1, R2, R3, R4 i R5 su kako je definirano u navedenom dokumentu. Za navedene spojeve navodi se da su korisni kao sredstva kod traženja inhibitora aldozareduktaze, stoga što ti spojevi uzrokuju nakupljanje sorbitola.
Zajednički naznačeni US patenti br. 5,728,704 i 5,866,578, koji su ovdje uključeni kao reference, oba otkrivaju spojeve formule A,
[image] ,
gdje R1 do R5 su kako je definirano u navedenim dokumentima. US patent br. 5,728,704 otkriva da su spojevi sorbitoldehidrogenaze korisni u liječenju dijabetičkih komplikacija.
Derivati pirimidina formule I, kako je definirano niže, i njihovi farmaceutski prihvatljive soli, snižavaju razinu fruktoze u tkivima sisavaca pogođenih dijabetesom (npr. živčano, bubrežno i tkivo mrežnice), te su korisni u liječenju i sprječavanju gore navedenih dijabetičkih komplikacija. Ovi spojevi, ili njihovi derivati su in vivo inhibitori enzima sorbitoldehidrogenaze, koji katalizira oksidaciju sorbitola u fruktozu.
Bit izuma
Ovaj izum odnosi se na spoj formule I
[image] ,
njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljivu sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka,
gdje:
R1 je formil, acetil, propionil, karbamoil ili C(OH)R4R5;
R4 i R5 svaki neovisno su vodik, metil, etil ili hidroksi(C1C3)alkil;
R2 je vodik, (C1C4)alkil ili (C1C4)alkoksi;
R3 je radikal formule
[image]
[image]
gdje navedeni radikal formule R3a je dodatno supstituiran na prstenu s R6, R7 i R8;
navedeni radikal formule R3a je dodatno supstituiran na prstenu s R8, R19 i R20;
G, G1 i G2 se uzima odvojeno, a svaki je vodik, a R6 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil ili fenil su izborno i neovisno supstituirani s do 3 hidroksi, halo, hiroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(CC4)alkila, (C1C4)alkila ili (C1C4)alkoksi, gdje navedeni (C1C4)alkil u definiciji R6 i navedeni (C1C4)alkoksi u definiciji R6 su izborno i neovisno supstituirani s najviše 5 fluora; R7 i R8 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alkil; ili
G i G1 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen, a R6, R7, R8 i G2 su vodik; ili
G1 i G2 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen, a R6, R7, R8 i G je vodik;
q je 0 ili 1;
X je kovalentna veza, (C=NR10), oksikarbonil, vinilenilkarbonil, oksi(C1C4)alkilenilkarbonil, (C1C4)alkilenilkarbonil, (C3C4)alkenilkarbonil, tio(C1C4)alkilenilkarbonil, vinilenilsulfonil, sulfinil(C1C4)alkilenilkarbonil, sulfonil(C1C4)alkilenilkarbonil ili karbonil(C0C4)alkilenilkarbonil; gdje navedeni oksi(C1C4)alkilenilkarbonil, (C1C4)alkilenilkarbonil, (C3C4)alkenilkarbonil i tio(C1C4)alkilenilkarbonil u definiciji X su svaki izborno i neovisno supstituirani s do 2 (C1C4)alkila, benzila ili Ar; gdje navedeni vinilenilsulfonil i navedeni vinilenilkarbonil u definiciji X su izborno i neovisno supstituirani na 1 ili 2 vinilenilna ugljika (C1C4)alkilom, benzilom ili Ar; te navedeni karbonil(C0C4)alkilenilkarbonil u definiciji X je izborno i neovisno supstituiran s do 3 (C1C4)alkila, benzila ili Ar;
R10 je vodik ili (C1C4)alkil;
R9 je (C3C7)cikloalkil, Ar1(C0C3)alkilenil ili (C1C6)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova; uz uvjet da kada q = 0, a X kovalentna veza, oksikarbonil ili (C1C4)alkilenilkarbonil, R9 nije (C1C6)alkil;
Ar i Ar1 su neovisno potpuno zasićeni, djelomice zasićeni i potpuno nezasićeni 58eročlani prsten, koji izborno sadrži do 4 heteroatoma, koje se neovisno bira između kisika, sumpora i dušika, ili biciklički prsten, koji se sastoji od 2 kondenzirana, neovisno potpuno zasićena, djelomice zasićena i potpuno nezasićena 57eročlana prstena, uzetih neovisno, koji izborno sadrže do 4 heteroatoma, koje se neovisno bira između dušika, sumpora i kisika, ili triciklički prsten, koji se sastoji od 3 kondenzirana, neovisno potpuno zasićena, djelomice zasićena i potpuno nezasićena 57eročlana prstena, uzetih neovisno, koji izborno sadrže do 4 heteroatoma, koje se neovisno bira između dušika, sumpora i kisika, gdje navedeni potpuno zasićeni, djelomice zasićeni i potpuno nezasićeni monociklički prsten, biciklički prsten ili triciklički prsten izborno sadrže jednu ili dvije grupe supstituirane na ugljiku, ili jednu ili dvije grupe supstituirane na sumporu.
Ar i Ar1 su izborno i neovisno supstituirani na ugljiku ili dušiku, na jednom prstenu ako je ostatak monociklički, na jednom ili oba prstena ako ostatak je biciklički, ili na jednom, dva ili tri prstena ako je ostatak triciklički, s do ukupno 4 supstituenta, koje se neovisno bira između R11, R12, R13 i R14; gdje R11, R12, R13 i R14 se svakog uzima odvojeno, a svaki je neovisno halo formil, (C1C6)alkoksikarbonil, (C1C6)alkeniloksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, C(OH)R15R16, naftil, fenil, imidazolil, piridil, triazolil, morfolinil, (C0C4)alkilsulfamoil, N(C1C4)alkilkarbamoil, N,Ndi(C1C4)alkilkarbamoil, Nfenilkarbamoil, N(C1C4)alkilNfenilkarbamoil, N,Ndifenilkarbamoil, (C1C4)alkilkarbonilamido, (C3C7)cikloalkilkarbonilamido, fenilkarbonilamido, piperidinil, pirolidinil, piperazinil, cijano, benzimidazolil, amino, anilino, pirimidil, oksazolil, izoksazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil, benzotiazolil, pirolil, pirazolil, tetrahidrokinolil, tetrahidroizokinolil, benzoksazolil, piridazinil, piridiloksi, pridilsulfanil, furanil, 8(C1C4)alkil3,8aza[3.2.1]biciklooktil, 3,5diokso1,2,4triazinil, fenoksi, tiofenoksi, (C1C4)alkilsulfanil, (C1C4)alkilsulfonil, (C3C7)cikloalkil, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituiran s do 5 fluorova; gdje navedeni naftil, fenil, piridil, piperidinil, benzimidazolil, pirimidil, tienil, benzotiazolil, pirolil, tetrahidrokinolil, tetrahidroizokinolil, benzoksazolil, piridazinil, piridiloksi, piridilsulfanil, furanil, tiofenoksi, anilino i fenoksi u definiciji R11, R12, R13 i R14 su izborno supstituirani s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni imidazolil, oksazolil, tiazolil i pirazolil u definiciji R11, R12, R13 i R14 su izborno supstituirani s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između(C1C4)alkila; gdje navedeni pirolidinil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, hidroksi(C1C3)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni piperazinil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, hidroksi(C1C3)alkila, fenila, piridila, (C0C4)alkilsulfamoila, (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni triazolil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkilom izborno supstituiranim s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituiranim s do 5 fluorova; gdje navedeni tetrazolil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s hidroksi(C2C3)alkilom ili (C1C4)alkilom izborno supstituiranim s do 5 fluorova; te gdje navedeni fenil i piridil, koji su izborno supstituirani na piperazinu u definiciji R11, R12, R13 i R14, su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog s do 5 fluorova;
R11 i R12 se uzima zajedno na susjednim ugljikovim atomima i jesu CH2OC(CH3)2OCH2 ili O(CH2)pO, a R13 i R14 se uzima odvojeno i svaki neovisno su vodik ili (C1C4)alkil;
p je 1, 2 ili 3;
R15 i R16 se uzima odvojeno i svaki neovisno su vodik, (C1C4)alkil izborno supstituiran s do 5 fluora; ili R15 i a R16 se uzima neovisno, a R15 je vodik i R16 je (C3C6)cikloalkil, hidroksi(C1C3)alkil, fenil, piridil, pirimidil, tienil, furanil, tiazolil, oksazolil, imidazolil, benzotiazolil ili benzoksazolil; ili R15 i R16 se uzima zajedno i jesu (C3C6)alkilen;
G3, G4 i G5 se uzima odvojeno i svaki su vodik; r je 0; R18 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil ili fenil izborno i neovisno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila ili (C1C4)alkoksi, gdje navedeni (C1C4)alkil u definiciji R6 i navedeni (C1C4)alkoksi u definiciji R6 su izborno i neovisno supstituirani s do 5 fluorova; gdje i R19 i R20 su neovisno (C1C4)alkil; ili
G3, G4 i G5 se uzima odvojeno i svaki su vodik; r je 1; R18 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil ili fenil izborno i neovisno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila ili (C1C4)alkoksi, gdje navedeni (C1C4)alkil u definiciji R6 i navedeni (C1C4)alkoksi u definiciji R6 su izborno i neovisno supstituirani s do 5 fluorova; gdje i R19 i R20 su neovisno (C1C4)alkil; ili
G3 i G4 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen; r je 0 ili 1; i R18, R19, R20 i G5 su vodik; ili
G4 i G5 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen; r je 0 ili 1; i R18, R19, R20 i G5 su vodik;
R17 je SO2NR21R22, (C1C6)alkoksikarbonil, (C1C6)alkilkarbonil, Ar2karbonil, (C1C6)alkilsulfonil, (C1C6)alkilsulfinil, Ar2sulfonil, Ar2sulfinil i (C1C6)alkil;
R21 i R22 se uzima odvojeno i svakog se neovisno bira između vodika, (C1C6)alkila, (C3C7)cikloalkila i Ar2(C0C4)alkilenila; ili
R21 i R22 se uzima zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, kako bi tvorili azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, azepinil, azabiciklo[3.2.2]nonanil, azabiciklo[2.2.1]heptil, 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil ili 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil; gdje navedeni azetidinil u definiciji R21 i R22 je izborno i neovisno supstituiran s jednim supstituentom, kojeg se bira između hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni pirolidinil, piperidinil, azepinil u definiciji R21 i R22 su izborno i neovisno supstituirani s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R21 i R22 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni piperazinil u definiciji R21 i R22 je izborno i neovisno supstituiran s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između fenila, piridila, pirimidila, (C1C4)alkoksikarbonila i (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni 1,2,3,4tetrahidroizokinolil i navedeni 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil u definiciji R21 i R22 su izborno i neovisno supstituirani s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog s do 5 fluorova; te gdje navedeni 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil u definiciji R21 i R22 je izborno supstituiran s do 4 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni pirimidil, piridil i fenil, koji su izborno supstituirani na navedenom piperazinu u definiciji R21 i R22, je izborno supstituiran s do 3 supstituenta, koje se bira između hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog s do 5 fluorova;
Ar2 je neovisno definiran u definiciji Ar i Ar1, gore;
navedeni Ar2 je izborno i neovisno supstituiran kao u definiciji Ar i Ar1, gore;
R23 je CONR25R26 ili SO2R25R26, gdje je R25 vodik (C1C4)alkil ili Ar3(C0C4)alkenil, a R26 je Ar3(C0C4)alkilenil; uz uvjet da kada Ar3 je fenil, naftil ili bifenil, R23 ne može biti CONR25R26, gdje R25 je vodik ili Ar3, a R26 je Ar3;
R24 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil ili fenil izborno i neovisno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila ili (C1C4)alkoksi, gdje navedeni (C1C4)alkil u definiciji R6 i navedeni (C1C4)alkoksi u definiciji R6 su izborno i neovisno supstituirani s do 5 fluorova;
Ar3 je neovisno definiran u definiciji Ar i Ar1, gore;
navedeni Ar3 je izborno i neovisno supstituiran kao u definiciji Ar i Ar1, gore;
R27 je vodik ili (C1C4)alkil;
R28 i R29 svaki neovisno su vodik, hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova, (C1C4)alkoksi, izborno supstituiran s do 5 fluorova, fenil, piridil, pirimidil, tienil, furanil, tiazolil, oksazolil, fenoksi, tiofenoksi, SO2NR30R31, CONR30R31 ili NR30R31; gdje navedeni tienil, pirimidil, furanil, tiazolil i oksazolil u definiciji R28 i R29 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni fenil, piridil, fenoksi i tiofenoksi u definiciji R28 i R29 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog s do 5 fluorova;
R30 i R31 svaki neovisno su vodik, (C1C4)alkil, (C3C7)cikloalkil ili fenil, gdje navedeni fenil je izborno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranih s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituiranih s do 5 fluorova; ili
R30 i R31 se uzima zajedno s dušikom na koji su vezani, kako bi tvorili indolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolinil; gdje navedeni pirolidinil i piperidinil u definiciji R30 i R31 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranih s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituiranih s do 5 fluorova; gdje navedeni indolinil i piperazinil u definiciji R30 i R31 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksikarbonila, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R30 i R31 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog s do 5 fluorova;
A je N, izborno supstituiran vodikom ili (C1C4)alkil, a B je karbonil; ili
A je karbonil, a B je N, izborno supstituiran vodikom ili (C1C4)alkil;
R32 je vodik ili (C1C4)alkil;
R33 je fenil, piridil, pirimidil, tiazolil, oksazolil, benzil, kinolil, izokinolil, ftalizinil, kinoksanlil, benzotiazoil, benzofuranil ili benzotienil; gdje navedeni fenil, piridil, pirimidil, tiazolil, oksazolil, benzil, kinolil, izokinolil, ftalizinil, kinoksanlil, benzotiazoil, benzoksazolil, benzofuranil i benzotienil u definiciji R33 su izborno supstituirani s do 3 fenila, fenoksi, NR34R35, halo, hidroksi, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog s do 5 fluorova;
R34 i R35 su svaki neovisno vodik, (C1C4)alkil, fenil ili fenilsulfonil; gdje navedeni fenil i fenilsulfonil u definiciji R34 i R35 su izborno supstituirani s do 3 halo, hidroksi, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova;
D je CO, CHOH ili CH2;
E je O, NH ili S;
R36 i R37 se uzima odvojeno i svaki neovisno su vodik, halo, cijano, hidroksi, amino, (C1C6)alkilamino, di(C1C6)alkilamino, pirolidino, piperidino, morfolino, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil, Ar4, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova;
R38, R39 i R40 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alikil;
Ar4 je fenil, furanil, tienil, piridil, pirimidil, pirazinil ili piridazinil; gdje navedeni Ar4 je izborno supstituiran s do 3 hidroksi, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova; ili
R36 i R37 se uzima zajedno na susjednim ugljikovim atomima i jesu O(CH2)tO;
t je 1, 2 ili 3;
Y je (C2C6)alkilen;
R44, R45 i R46 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alkil;
m i n su svaki neovisno 1, 2 ili 3, uz uvjet da zbroj m i n je 2,3 ili 4;
k je 0, 1, 2, 3 ili 4;
Y1 je kovalentna veza, karbonil, sulfonil ili oksikarbonil;
R43 je (C3C7)cikloalkil, Ar5(C0C4)alkilenil, NR47R48 ili (C1C6)alkil izborno supstituiran s 15 fluora; uz uvjet da kada Y1 je kovalentna veza ili oksikarbonil, R43 nije NR47R48;
R47 i R48 se uzima odvojeno i svakog neovisno se bira između vodika, Ar5, (C1C6)alkila i Ar5(C0C4)alkilenila; ili
R47 i R48 se uzima zajedno s dušikovim atomom za koji su vezani, kako bi tvorili azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, azepinil, azabiciklo[3.2.2]nonanil, azabiciklo[2.2.1]heptil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil, 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil ili 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil; gdje navedeni azetidinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s 1 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkilom izborno supstituiranim s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituiranim s do 5 fluorova; gdje navedeni pirolidinil, piperidinil i azepinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni piperazinil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil i 5,6,7,8tetrahidro[4,3d]pirimidil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova; te gdje navedeni 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 4 hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova;
Ar5 je neovisno definiran u definiciji Ar i Ar1;
Ar5 je izborno supstituiran kao u definiciji Ar i Ar1;
R42 i R42a su neovisno vodik, (C3C7)cikloalkil, Ar6(C0C3)alkilenil, Ar6(C2C4)alkenil, Ar6karbonil ili (C1C6)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova;
Ar6 je neovisno definiran u definiciji Ar i Ar1, gore;
Ar6 je izborno i neovisno supstituiran kao u definiciji Ar i Ar1, gore; i
R41 i R41a svaki neovisno su vodik ili (C1C4)alkil.
Poželjna grupa spojeva formule I, označena kao Grupa A, jesu oni spojevi formule I, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova, gdje:
R3 je
[image] ;
supstituiran s R18, R19 ili R20;
G3, G4 i G5 se uzima odvojeno, a svaki neovisno su vodik, r je 0, a R18 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil ili fenil, izborno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova; R19 i R20 su svaki neovisno (C1C4)alkil;
G3, G4 i G5 se uzima odvojeno, a svaki neovisno su vodik; r je 1; i R18 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil ili fenil, izborno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova; R19 i R20 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alkil; ili
G3 i G4 se uzima odvojeno i jesu (C1C3)alkilen; r je 0 ili 1; a R18, R19, R20 i G5 su vodik; ili
G4 i G5 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen; r je 0 ili 1; a R18, R19, R20 i G3 su vodik;
R17 je SO2NR21R22, CONR21R22, (C1C6)alkoksikarbonil, (C1C6)alkilkarbonil, Ar2karbonil, (C1C6)alkilsulfonil, (C1C6)alkilsulfinil, Ar2sulfonil, Ar2sulfinil i (C1C6)alkil;
R21 i R22 se uzima odvojeno, a svakog se neovisno bira između vodika, (C1C6)alkila, (C3C7)cikloalkila i Ar2(C0C4)alkilenila; ili
R21 i R2 se uzima zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, kako bi tvorili azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, azepinil, azabiciklo[3.2.2]nonanil, azabiciklo[2.2.1]heptil, 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil ili 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil; gdje navedeni azetidinil u definiciji R21 i R22 je izborno i neovisno supstituiran s jednim supstituentom, kojeg se bira između hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azepinil u definiciji R21 i R22 su izborno i neovisno supstituirani s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R21 i R22 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni 1,2,3,4tetrahidroizokinolil i navedeni 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil u definiciji R21 i R22 su izborno i neovisno supstituirani s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni pirimidil, piridil i fenil, koji su izborno supstituirani na navedenom piperazinu u definiciji R21 i R22, je izborno supstituiran s do 3 supstituenta, koje se bira između hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog s do 5 fluorova; te gdje navedeni 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil u definiciji R21 i R22 je izborno supstituiran s do 4 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog s do 5 fluorova.
Druga poželjna grupa spojeva formule I, označena kao Grupa B, jesu oni spojevi formule I, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva i navedenih predlijekova, gdje:
R3 je
[image] ;
R23 je CONR25R26, SO2R25R26, gdje R25 je vodik, (C1C4)alkil ili Ar3(C0C4)alkilenil, a R26 je Ar3(C0C4)alkilenil; uz uvjet da kada Ar3 je fenil, naftil ili bifenil, R23 ne može biti CONR25R26, gdje R25 je vodik ili Ar3, a R26 je Ar3;
R24 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil ili fenil izborno supstituiran s do 3 (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova, (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova, hidroksi, halo ili hidroksi(C1C3)alkila.
Slijedeća poželjna grupa spojeva formule I, označena kao Grupa C, jesu spojevi formule I, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova, gdje:
R3 je
[image] ;
R27 je vodik ili (C1C4)alkil;
R28 i R29 su svaki neovisno vodik, hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova, fenil, piridil, pirimidil, tienil, furanil, tiazolil, oksazolil, fenoksi, tiofenoksi, SO2NR30R31, CONR30R31 ili NR30R31; gdje navedeni tienil, pirimidil, furanil, tiazolil i oksazolil u definiciji R28 i R29 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni fenil, piridil, fenoksi i tiofenoksi u definiciji R28 i R29 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova;
R30 i R31 su svaki neovisno vodik, (C1C4)alkil, (C3C7)cikloalkil ili fenil, gdje navedeni fenil je izborno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova; ili
R30 i R31 se uzima zajedno s dušikom na koji su vezani, kako bi tvorili indolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolinil; gdje navedeni pirolidinil i piperidinil u definiciji R30 i R31 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni indolinil i piperazinil u definiciji R30 i R31 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, amino, ili hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksikarbonila, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R30 i R31 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova.
Još jedna poželjna grupa spojeva formule I, označena kao Grupa D, jesu spojevi formule I, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva i navedenih predlijekova, gdje:
R3 je
[image] ;
A je N, izborno supstituiran vodikom ili (C1C4)alkilom, a B je karbonil;
ili A je karbonil, a B je N, izborno supstituiran vodikom ili (C1C4)alkilom;
R32 je vodik ili (C1C4)alkil;
R33 je fenil, piridil, pirimidil, tiazolil, oksazolil, benzil, kinolil, izokinolil, ftalizinil, kinoksanlil, benzotiazoil, benzoksazolil, benzofuranil ili benzotienil; gdje navedeni fenil, piridil, pirimidil, tiazolil, oksazolil, benzil, kinolil, izokinolil, ftalizinil, kinoksanlil, benzotiazoil, benzoksazolil, benzofuranil i benzotienil u definiciji R33 su izborno supstituirani s do 3 fenila, fenoksi, NR34R35, halo, hidroksi, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova;
R34 i R35 su svaki neovisno vodik, (C1C4)alkil, fenil ili fenilsulfonil; gdje navedeni fenil i fenilsulfonil u definiciji R34 i R35 su izborno supstituirani s do 3 halo, hidroksi, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova.
Slijedeća poželjna grupa spojeva formule I, označena kao Grupa E, jesu spojevi formule I, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova, gdje:
R3 je
[image] ;
D je CO, CHOH ili CH2;
E je O, NH ili S; R36 i R37 se uzima odvojeno, a svaki neovisno su vodik, halo, cijano, hidroksi, amino, (C1C6)alkilamino, di(C1C6)alkilamino, pirolidino, piperidino, morfolino, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil, Ar4, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituiran s do 5 fluorova;
R38, R39 i R40 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alkil;
Ar4 je fenil, furanil, tienil, piridil, pirimidil, pirazinil ili piridazinil; gdje navedeni Ar4 je izborno supstituiran s do 3 hidroksi, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova; ili
R36 i R37 se uzima zajedno na susjednim ugljikovim atomima i jesu O(CH2)tO;
t je 1, 2 ili 3.
Slijedeća poželjna grupa spojeva formule I, označena kao Grupa F, jesu spojevi formule I, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova; gdje:
R3 je
[image] ;
Y je (C2C6)alkilen;
R44, R45 i R45 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alkil;
m i n su svaki neovisno 1, 2 ili 3, uz uvjet da zbroj m i n je 2, 3 ili 4;
k je 0 do 4;
Y1 je kovalentna veza, karbonil, sulfonil ili oksikarbonil;
R43 je (C3C7)cikloalkil, Ar5(C0C4)alkilenil, NR47R48 ili (C1C6)alkil izborno supstituiran s 15 fluora; uz uvjet da kada Y1 je kovalentna veza ili oksikarbonil, R43 nije NR47R48;
R47 i R48 se uzima odvojeno, a svaki neovisno se bira između vodika, Ar5, (C1C6)alkila i Ar5(C0C4)alkilenila; ili
R47 i R48 se uzima zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, kako bi tvorili azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, azepinil, azabiciklo[3.2.2]nonanil, azabiciklo[2.2.1]heptil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil, 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil ili 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil; gdje navedeni azetidinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s 1 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkilom, izborno supstituiranim s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranim s do 5 fluorova; gdje navedeni pirolidinil, piperidinil i azepinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R47 i R48 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni piperazinil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil i 5,6,7,8tetrahidro[4,3d]pirimidil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; te gdje navedeni 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 4 hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova.
Poželjna grupa spojeva unutar Grupe F, označena kao Grupa FA, jesu spojevi, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova gdje:
R1 je (R)1hidroksietil;
R2 je vodik;
R3 je
[image] ;
k je 0;
Y1 je kovalentna veza; i
R43 je 4pirimidinil, supstituiran na položaju 2 1hidroksimetilom.
Poželjna grupa spojeva unutar Grupe FA, označena kao Grupa FB, jesu spojevi, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva i navedenih predlijekova, koji je 1R(4{1'[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il][4,4']bipiperidinil1il}pirimidin2il)etanol.
Slijedeća poželjna grupa spojeva formule I, označena kao Grupa G, jesu spojevi formule I, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova, gdje:
R3 je
[image] ;
R42 i R42a su neovisno vodik, (C3C7)cikloalkil, Ar6(C0C3)alkilenil, Ar6(C2C4)alkenil, Ar6karbonil ili (C1C6)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova; i
R41 i R42a su neovisno vodik ili (C1C4)alkil.
Slijedeća poželjna grupa spojeva formule I, označena kao Grupa H, jesu spojevi formule I, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova, gdje:
R1 je C(OH)R4R5, gdje R4 i R5 su svaki neovisno vodik ili metil;
R2 je vodik;
R3 je
[image] ;
gdje navedeni R3 je supstituiran s R6, R7 ili R8;
G, G1 i G2 se uzima odvojeno i svaki su vodik, a R6 je vodik ili (C1C4)alkil; R7 i R8 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alkil; ili
G i G1 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen, a R6, R7, R8 i G2 su vodik; ili
G1 i G2 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen, a R6, R7, R8 i G su vodik;
q je 0 ili 1;
X je kovalentna veza, oksikarbonil, vinilenilkarbonil, oksi(C1C4)alkilenilkarbonil, tio(C1C4)alkilenilkarbonil ili vinilenilsulfonil; gdje navedeni vinilenilkarbonil i navedeni vinilenilsulfonil u definiciji X su izborno supstituirani na 1 ili 2 vinilenilna ugljika (C1C4)alkilom, benzilom ili s Ar; gdje navedeni oksi(C1C4)alkilenilkarbonil i navedeni tio(C1C4)alkilenilkarbonil u definiciji X su izborno supstituirani s do 2 (C1C4)alkila, benzila ili Ar;
R9 je (C3C7)cikloalkil, Ar1(C0C4)alkilenil ili (C1C6)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova;
Ar1 je fenil, naftil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazinil, kinolil, izokinolil, kinazolil, kinoksalil, ftalazinil, cinolinil, naftiridinil, pteridinil, pirazinopirazinil, pirazinopiridazinil, pirimidopiridazinil, pirimidopirimidil, piridopirimidil, piridopirazinil, piridopiridazinil, pirolil, furanil, tienil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, indazolil, benzizotiazolil, pirolopiridil, furopiridil, tienopiridil, imidazolopiridil, oksazolopiridil, tiazolopiridil, pirazolopiridil, izoksazolopiridil, izotiazolopiridil, pirolopirimidil, furopirimidil, tienopirimidil, imidazolopirimidil, oksazolopirimidil, tiazolopirimidil, pirazolopirimidil, izoksazolopirimidil, izotiazolopirimidil, pirolopirazinil, furopirazinil, tienopirazinil, imidazolopirazinil, oksazolopirazinil, tiazolopirazinil, pirazolopirazinil, izoksazolopirazinil, izotiazolopirazinil, pirolopiridazinil, furopiridazinil, tienopiridazinil, imidazolopiridazinil, oksazolopiridazinil, tiazolopiridazinil, pirazolopiridazinil, izoksazolopiridazinil ili izotiazolopiridazinil; i
navedeni Ar1 je izborno supstituiran kao što je navedeno gore.
Poželjna grupa spojeva unutar Grupe H, označena kao Grupa HA, jesu oni spojevi, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova, gdje:
X je kovalentna veza, oksikarbonil ili vinilenilkarbonil, izborno supstituiran na 1 ili 2 vinilenilna ugljika (C1C4)alkilom, benzilom ili s Ar;
R9 je Ar1(C0C4)alkilenil;
Ar1 je fenil, naftil, piridil, pirimidil, pirazinil, triazinil, kinolil, izokinolil, kinazolil, kinoksalil, furanil, tienil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzoksazolil, benzotiazolil, furopiridil, oksazolopiridil, tiazolopiridil, tienopiridil, furopirimidil, tienopirimidil, oksazolopirimidil ili tiazolopirimidil; i
navedeni Ar1 je izborno supstituiran kao što je navedeno gore, u zahtjevu 1.
Poželjna grupa spojeva unutar Grupe HA, označene kao Grupa HB, jesu oni spojevi, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova, gdje:
R2 je vodik;
R4 je vodik ili metil;
R5 je metil;
G, G1 i G2 su vodik;
R6 i R7 su svaki neovisno vodik ili metil;
R8 je vodik.
Poželjna grupa spojeva unutar Grupe HB, označena kao Grupa HC, jesu oni spojevi, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova gdje:
R1 je (R)1hidroksietil; i
R3 je
[image] .
Poželjni spoj unutar Grupe HC je spoj, kod kojeg R9 je 2furo[3,2c]piridil, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Poželjni spoj unutar Grupe HC je spoj, kod kojeg R9 je 2(4klorfuro[3,2c]piridil), njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Poželjni spoj unutar Grupe HC je spoj, kod kojeg R9 je 2(4pirolidin1ilfuro[3,2c]piridil), njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Poželjni spoj unutar Grupe HC je spoj, kod kojeg R9 je 2(4morfolin4ilfuro[3,2c]piridil), njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Poželjni spoj unutar Grupe HC je spoj, kod kojeg R9 je 2imidazo[1,2a]piridil, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Poželjni spojevi unutar grupe HC jesu:
furo[3,2c]piridin2il{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}metanon;
(4klorfuro[3,2c]piridin2il){4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}metanon;
{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}(4pirolidin1ilfuro[3,2c]piridin2il)-metanon;
{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}(4morfolin4ilfuro[3,2c]piridin2il)-metanon; i
{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}imidazo[1,2a]piridin2ilmetanon.
Slijedeća poželjna grupa spojeva unutar Grupe HB, označena kao Grupa HD, jesu oni spojevi, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova gdje:
R1 je (R)1hidroksietil; i
R3 je
[image] .
Poželjni spoj unutar Grupe HD je spoj, kod kojeg je R9 2furo[3,2c]piridil, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Osobito poželjni spoj unutar Grupe HD je:
furo[3,2c]piridin2il{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}metanon.
Slijedeća poželjna grupa spojeva unutar Grupe HB, označena kao Grupa HE, jesu oni spojevi, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova gdje:
R1 je (R)1hidroksietil; i
R3 je
[image] .
Poželjni spoj unutar Grupe HE je spoj, kod kojeg R9 je 3piridil, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HE je spoj, kod kojeg R9 je 3(2metilpiridil), njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HE je spoj, kod kojeg je R9 3(5klorpiridil), njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HE je spoj, kod kojeg je R9 3(6metilpiridil), njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Poželjni spojevi unutar Grupe HE jesu:
piridin3ilni ester 4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1karboksilne kiseline;
2metilpiridin3ilni ester 4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1karboksilne kiseline;
5klorpiridin3ilni ester 4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1karboksilne kiseline; i
6metilpiridin3ilni ester 4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1karboksilne kiseline.
Slijedeća poželjna grupa spojeva unutar Grupe HB, označena kao Grupa HF, jesu oni spojevi, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova gdje:
R1 je (R)1hidroksietil; i
R3 je
[image] .
Poželjni spoj unutar Grupe HF je spoj, kod kojeg je R9 2tienil, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Osobito poželjni spoj unutar Grupe HF je:
(E)1{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}3tiofen2ilpropenon.
Slijedeća poželjna grupa spojeva unutar Grupe HB, označena kao Grupa HG, jesu oni spojevi, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova gdje:
R1 je (R)1hidroksietil;
R3 je
[image] ; i
R9 je pirimidil ili triazinil; gdje navedeni pirimidil ili triazinil je izborno supstituiran s do 2 hidroksi, (C1C4)alkila, (C3C7)cikloalkila, (C1C4)alkoksi, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkilenila, fenila, piperazinila izborno supstituiranog (C1C4)alkilom ili imidazolila izborno supstituiranog s do 2 (C1C4)alkila.
Poželjna grupa spojeva unutar Grupe HG, označene kao Grupa HH, jesu oni spojevi, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova gdje: R9 je pirimid2il izborno supstituiran s do 2 (C1C4)alkila, hidroksi(C1C4)alkila ili (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila.
Poželjni spoj unutar Grupe HH je spoj, kod kojeg R9 je 4,6dimetilpirimid2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HH je spoj, kod kojeg R9 je 4metoksimetil6metilpirimid2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HH je spoj, kod kojeg R9 je 4hidroksimetil6metilpirimid2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Poželjna grupa spojeva unutar rupe HH jesu:
1R{4[4(4,6dimetilpirimidin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R[4{4(4metoksimetil6metilpirimidin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol; i
1R[4{4(4hidroksimetil6metilpirimidin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol.
Slijedeća poželjna grupa spojeva unutar Grupe HG, označena s HI, jesu oni spojevi, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova gdje: R9 je pirimid4il izborno supstituiran s do 2 (C1C4)alkila.
Poželjni spoj unutar Grupe HI je spoj, kod kojeg R9 je 2(4metilpiperazin1il)pirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HI je spoj, kod kojeg R9 je 2(4etilpiperazin1il)pirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HI je spoj, kod kojeg R9 je 2(4metilimidazol1il)pirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HI je spoj, kod kojeg R9 je 2(2metilimidazol1il)pirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HI je spoj, kod kojeg R9 je 2(2,4dimetilimidazol1il)pirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HI je spoj, kod kojeg R9 je 2(4izopropilpiperazin1il)pirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Poželjni spojevi unutar Grupe HI jesu:
1R(4{3R,5Sdimetil4[2(4metilpiperazin1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidil2il)etanol;
1R(4{4[2(4etilpiperazin1il)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanol;
1R(4{3R,5Sdimetil4[2(4metilimidazol1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidin2il)etanol;
1R(4{3R,5Sdimetil4[2(2metilimidazol1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidin2il)etanol;
1R(4{4[2(2,4dimetilimidazol1il)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanol; i
1R(4{4[2(4izopropilpiperazin1il)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanol.
Slijedeća poželjna grupa spojeva unutar Grupe HG, označena kao Grupa HJ, jesu oni spojevi, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova gdje: R9 je [1,3,5]triazin2il izborno supstituiran s do 2 hidroksi, (C1C4)alkil, (C3C7)cikloalkil, (C1C4)alkoksi, hidroksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkilpiperazin1il ili fenil.
Poželjni spoj unutar Grupe HJ je spoj gdje R9 je 4metil6(4metilpiperazin1il)[1,3,5]triazin2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HJ je spoj gdje R9 je 4metoksi6metil[1,3,5]triazin2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HJ je spoj gdje R9 je 4,6dimetoksi[1,3,5]triazin2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HJ je spoj gdje R9 je 4etoksi6metil[1,3,5]triazin2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HJ je spoj gdje R9 je 4izopropil6metil[1,3,5]triazin2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HJ je spoj gdje R9 je 4fenil[1,3,5]triazin2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HJ je spoj gdje R9 je 4hidroksimetil6metoksi[1,3,5]triazin2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HJ je spoj gdje R9 je 4izopropoksi6metoksi[1,3,5]triazin2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HJ je spoj gdje R9 je 4izopropil[1,3,5]triazin2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HJ je spoj gdje R9 je 4etil6metoksi[1,3,5]triazin2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HJ je spoj gdje R9 je 4ciklopropil[1,3,5]triazin2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HJ je spoj gdje R9 je 4,6dimetil[1,3,5]triazin2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HJ je spoj gdje R9 je 4metil6fenil[1,3,5]triazin2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Poželjni spojevi unutar Grupe HJ jesu:
1R(4{3R,5Sdimetil4[4metil6(4metilpiperazin1il)[1,3,5]triazin2ilpiperazin1il)pirimidin2il)-etanol;
1R{4[4(4metoksi6metil[1,3,5]triazin2il]3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R{4[4(4,6dimetoksi[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R{4[4(4etoksi6metil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R{4[4(4izopropoksi6metil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R{4[3R,5Sdimetil4(4fenil[1,3,5]triazin2il]pirimidin2il}etanol;
1R{4[4(4hidroksimetil6metoksi[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R{4[4(4izopropoksi6metoksi[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R{4[4(4izopropil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R{4[4(4,6dimetil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R{4[3R,5Sdimetil4(4metil6fenil[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R{4[4(4ciklopropil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol; i
1R{4[4(4etil6metoksi[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol.
Slijedeća grupa poželjnih spojeva unutar Grupe HB, označena kao Grupa HK, jesu oni spojevi, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova gdje:
R1 je (R)1hidroksietil;
R3 je
[image] ; i
R9 je pirimidil ili triazinil, gdje navedeni pirimidin i triazinil su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, (C1C4)alkila, (C3C7)cikloalkila, (C1C4)alkoksi, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, triazolila, acetila, morfolinila, (C1C4)alkilpiperazinila, fenila ili imidazolila izborno supstituirani s do 2 (C1C4)alkila.
Poželjna grupa spojeva unutar Grupe HK, označena kao HL, jesu oni spojevi, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova gdje: R9 je pirimidil2il izborno supstituiran s do 2 (C1C4)alkila, hidroksi(C1C4)alkila ili triazolila.
Poželjni spoj unutar Grupe HL je spoj, kod kojeg R9 je 4,6dimetilpirimid2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HL je spoj, kod kojeg R9 je 4hidroksimetil6metilpirimid2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HL je spoj, kod kojeg R9 je 4[1,2,4]triazol1ilpirimid2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Poželjni spojevi unutar Grupe HL jesu:
1R{4[4(4,6dimetilpirimidin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R{4[4(4hidroksimetil6metilpirimidin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol; i
1R{4[2R,6Sdimetil4(4[1,2,4]triazol1ilpirimidin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanol.
Slijedeća poželjna grupa spojeva unutar Grupe HK, označena kao HM, jesu oni spojevi, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova gdje: R9 je pirimid4il izborno supstituiran s do 2 (C1C4)alkila, hidroksi(C1C4)alkila, acetila, morfolinila, (C1C4)alkilpiperazinila, triazolila ili imidazolila izborno supstituiranog s do 2 (C1C4)alkila.
Poželjni spoj unutar Grupe HM je spoj, kod kojeg R9 je 2,6dimetilpirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HM je spoj, kod kojeg R9 je 2hidroksimetil6metilpirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HM je spoj, kod kojeg R9 je 2acetilpirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HM je spoj, kod kojeg R9 je 2morfolin4ilpirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HM je spoj, kod kojeg R9 je 2(4metilpiperazin1il)pirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HM je spoj, kod kojeg R9 je 2[1,2,4]triazol1ilpirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HM je spoj, kod kojeg R9 je 2(1Shidroksietil)pirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HM je spoj, kod kojeg R9 je 2(1Rhidroksietil)pirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HM je spoj, kod kojeg R9 je 2(4etilpiperazin1il)pirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HM je spoj, kod kojeg R9 je 2(4metilimidazol1il)pirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HM je spoj, kod kojeg R9 je 2(2,4dimetilimidazol1il)pirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Poželjni spojevi unutar Grupe HB jesu:
1R{4[4(2,6dimetilpirimidin4il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R({4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanol;
1R{4[4(2hidroksimetil6metilpirimidin4il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R(4{4[2(1Shidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanol;
(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanon;
1R(4[2R,6Sdimetil4(2morfolin4ilpirimidin4il)piperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R(4{2R,6Sdimetil4[2(4metilpiperazin1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidin2il)etanol;
1R{4[2R,6Sdimetil4(2[1,2,4]triazol1ilpirimidin4il)piperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Rdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanol;
1R(4{4[2(4etilpiperazin1il)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanol;
1R(4{2R,6Sdimetil4[2(4metilimidazol1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidin2il)etanol; i
1R(4{4[2(2,4dimetilimidazol1il)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanol.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HB je spoj, kod kojeg
R1 je (R)1hidroksietil;
R3 je
[image] ; i
R9 je 2(1Rhidroksietilpirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Poželjna grupa spojeva unutar Grupe HK, označena kao Grupa HN, jesu oni spojevi, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova, kod kojih R9 je [1,3,5]triazin2il izborno supstituiran s do 2 hidroksi, (C1C4)alkila, (C3C7)cikloalkila, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi, morfolinila ili fenila.
Poželjni spoj unutar Grupe HN je spoj, kod kojeg R9 je 4morfolin4il[1,3,5]triazin2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HN je spoj, kod kojeg R9 je 4metoksi6metil[1,3,5]triazin2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HN je spoj, kod kojeg R9 je 4,6dimetoksi[1,3,5]triazin2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HN je spoj, kod kojeg R9 je 4fenil[1,3,5]triazin2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HN je spoj, kod kojeg R9 je 4ciklopropil[1,3,5]triazin2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HN je spoj, kod kojeg R9 je 4dimetil[1,3,5]triazin2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HN je spoj, kod kojeg R9 je 4hidroksimetil6fenil[1,3,5]triazin2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HN je spoj, kod kojeg R9 je 4metoksi6metoksimetil[1,3,5]triazin2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HN je spoj, kod kojeg je R9 4metil[1,3,5]triazin2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HN je spoj, kod kojeg R9 je 4metoksimetil6fenil[1,3,5]triazin2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Poželjni spojevi unutar Grupe HN jesu:
1R{4[2R,6Sdimetil4(4morfolin4il[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R{4[4(4metoksi6metil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R{4[4(4,6dimetoksi[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R{4[4(4ciklopropil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R{4[4(4,6dimetil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R{4[4(4hidroksimetil6fenil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R{4[4(4metoksi6metoksimetil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R{4[2R,6Sdimetil4(4metil[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2iletanol;
1R{4[4(4metoksimetil6fenil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol; i
1R{4[2R,6Sdimetil4(4fenil[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanol.
Slijedeća poželjna grupa spojeva unutar Grupe HB, označena kao HO, jesu oni spojevi, njihovi predlijekovi ili farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova gdje:
R1 je (R)1hidroksietil;
R3 je
[image] ; i
R9 je pirimidil, kinoksalil ili oksazolopiridil izborno supstituiran s do 2 (C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi ili hidroksi(C1C4)alkila.
Poželjni spoj unutar Grupe HO je spoj, kod kojeg R9 je 4hidroksimetil6metilpirimid2il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HO je spoj, kod kojeg R9 je 2hidroksimetilpirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HO je spoj, kod kojeg R9 je 2hidroksimetil6metilpirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HO je spoj, kod kojeg R9 je 2(oksazolo[5,4b]piridil), njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HO je spoj, kod kojeg R9 je 2(oksazolo[4,5b]piridil), njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Slijedeći poželjni spoj unutar Grupe HO je spoj, kod kojeg R9 je 2kinoksalil, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Poželjni spojevi unutar Grupe HO jesu:
1R{4[4(4hidroksimetil6metilpirimidin2il)3Smetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R{4[4(2hidroksimetilpirimidin4il)3Smetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R{4[4(2hidroksimetil6metilpirimidin4il)3Smetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol;
1R[4(3Smetiloksazolo[5,4b]piridin2ilpiperazin1il]pirimidin2il]etanol;
1R[4(3Smetiloksazolo[5,4b]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etanol; i
1R[4(3Smetil4kinoksalin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etanol;
Slijedeća poželjna grupa spojeva unutar Grupe HB, označena kao Grupa HP, jesu oni spojevi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova gdje:
R1 je (R)1hidroksietil;
R3 je
[image] ; i
R9 je pirimidil izborno supstituiran s do 2 (C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi, hidroksi(C1C4)alkila.
Poželjni spoj unutar Grupe HP je spoj, kod kojeg R9 je 2(1Rhidroksietil)pirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Poželjni spoj unutar Grupe HP je:
1R(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2Rmetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanol.
Slijedeća poželjna grupa spojeva unutar Grupe HB, označena kao HQ, jesu oni spojevi, njihovi predlijekovi ili farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova gdje:
R1 je (R)1hidroksietil;
R3 je
[image] ; i
R9 je pirimidil izborno supstituiran s do 2 (C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi, hidroksi(C1C4)alkila.
Poželjni spoj unutar Grupe HQ je spoj, kod kojeg R9 je 2(1Rhidroksietil)pirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Osobito poželjni spoj unutar Grupe HQ je:
(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanol.
Slijedeća poželjna grupa spojeva unutar Grupe HB, označena kao Grupa HR, jesu oni spojevi, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova gdje:
R1 je (S)1hidroksietil;
R3 je
[image] ; i
R9 je pirimidil izborno supstituiran s do 2 (C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi ili hidroksi(C1C4)alkila.
Poželjni spoj unutar Grupe HR je spoj, kod kojeg R9 je 2(1Rhidroksietil)pirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Osobito poželjni spoj unutar Grupe HR je:
1S(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanol.
Još jedna poželjna grupa spojeva unutar Grupe HB, označena kao Grupa HS, jesu oni spojevi, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova gdje:
R1 je acetil;
R3 je
[image] ; i
R9 je pirimidil izborno supstituiran s do 2 (C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi, acetila ili hidroksi(C1C4)alkila.
Poželjni spoj unutar Grupe HS je spoj, kod kojeg R9 je 2acetilpirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Poželjni spoj unutar Grupe HS je spoj, kod kojeg R9 je 2(1Rhidroksietil)pirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Osobito poželjni spojevi unutar Grupe HS jesu:
1{4[4(2acetilpirimidin4il)2R*,6S*dimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanon; ili
1(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanon.
Farmaceutski pripravak, označen kao Pripravak A, sadrži spoj formule I, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljivu sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka i farmaceutski prihvatljivu podlogu ili razrjeđivač.
Postupak inhibiranja sorbitoldehidrogenaze kod sisavca, sastoji se u primjeni na navedenom sisavcu, kojem je takav pripravak potreban, količine spoja formule I koja inhibira sorbitoldehidrogenazu, njegovog predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Postupak liječenja dijabetesa kod sisavca koji pati od dijabetesa, sastoji se u primjeni na navedenom sisavcu, djelotvorne količine spoja formule I, njegovog predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Postupak, označen kao Postupak A, liječenja ili sprječavanja dijabetičkih komplikacija kod sisavca sastoji se u primjeni na navedenom sisavcu djelotvorne količine spoja formule I, njegovog predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
Postupak A, gdje navedeni sisavac pati od dijabetesa.
Postupak A, gdje navedena dijabetička komplikacija je dijabetička neuropatija.
Postupak A, gdje navedena dijabetička komplikacija je dijabetička nefropatija.
Postupak A, gdje navedena dijabetička komplikacija je dijabetička retinopatija.
Postupak A, gdje navedena dijabetička komplikacija je čir stopala.
Postupak A, gdje navedena dijabetička komplikacija je kardiovaskularno stanje.
Farmaceutski pripravak, označen kao Pripravak B, sadrži spoj formule I, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljivu sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka i inhibitor aldozareduktaze, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljivu sol navedenog inhibitora aldozareduktaze ili navedenog predlijeka.
Kompozicija B dodatno sadrži farmaceutski prihvatljivu podlogu ili razrjeđivač.
Postupak liječenja dijabetesa kod sisavca koji pati od dijabetesa, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu djelotvorne količine spoja formule I, njegovog predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog spoja ili navedenog predlijeka i inhibitora aldozareduktaze, predlijeka navedenog inhibitora aldozareduktaze ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog inhibitora aldozareduktaze ili navedenog predlijeka.
Postupak, označen kao Postupak B, liječenja ili sprječavanja dijabetičkih komplikacija kod sisavca sastoji se u primjeni na navedenom sisavcu djelotvorne količine spoja formule I, njegovog predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog spoja ili navedenog predlijeka i inhibitora aldozareduktaze, predlijeka navedenog inhibitora aldozareduktaze ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog inhibitora aldozareduktaze ili navedenog njegovog predlijeka.
Postupak B, gdje navedeni sisavac pati od dijabetesa.
Postupak B, gdje navedena dijabetička komplikacija je dijabetička neuropatija.
Postupak B, gdje navedena dijabetička komplikacija je dijabetička nefropatija.
Postupak B, gdje navedena dijabetička komplikacija je dijabetička retinopatija.
Postupak B, gdje navedena dijabetička komplikacija je čir stopala.
Postupak B, gdje navedena dijabetička komplikacija je kardiovaskularno stanje.
Farmaceutski pripravak, označen kao Pripravak C, sadrži spoj formule I, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljivu sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka i inhibitora natrijvodikove ionske izmjene (NHE1), predlijek navedenog inhibitora NHE1 ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog inhibitora NHE1 ili navedenog njegovog predlijeka.
Postupak, označen kao Postupak C, liječenja ishemije kod sisavca koji pati od ishemije, sastoji se u primjeni na navedenom sisavcu djelotvorne količine spoja iz patentnog zahtjeva 1, njegovog predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog spoja ili navedenog predlijeka i inhibitora natrij vodik izmjene (NHE1), predlijek navedenog inhibitora NHE1 ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog inhibitora NHE1 ili navedenog predlijeka.
Postupak C gdje navedena ishemija je perioperativna ishemija miokarda.
Postupak liječenja ili sprječavanja dijabetičkih komplikacija kod sisavca, označen kao Postupak D, sastoji se u primjeni na navedenom sisavcu djelotvorne količine spoja formule I, njegovog predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog spoja i inhibitora natrijvodikove ionske izmjene (Na+/H+exchanger 1, NHE1), predlijek navedenog inhibitora NHE1 ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog inhibitora NHE1 ili navedenog predlijeka.
Postupak D, gdje navedeni sisavac pati od dijabetesa.
Postupak D, gdje navedena dijabetička komplikacija je dijabetička neuropatija.
Postupak D, gdje navedena dijabetička komplikacija je dijabetička nefropatija.
Postupak D, gdje navedena dijabetička komplikacija je dijabetička retinopatija.
Postupak D, gdje navedena dijabetička komplikacija je čir stopala.
Postupak D, gdje navedena dijabetička komplikacija je kardiovaskularno stanje.
Postupak liječenja dijabetesa kod sisavca koji pati od dijabetesa, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu djelotvorne količine spoja formule I, njegovog predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog spoja ili navedenog predlijeka, inhibitora natrijvodikove ionske izmjene (NHE1), predlijek navedenog inhibitora NHE1 ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog inhibitora NHE1 ili navedenog predlijeka.
Komplet sadrži:
a. spoj formule I, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljivu sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, u obliku prve jedinične doze;
b. inhibitor aldozareduktaze, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljivu sol navedenog predlijeka ili navedeni inhibitor aldozareduktaze, u obliku druge jedinične doze; i
c. spremnik.
Komplet sadrži:
a. spoj formule I, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljivu sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, u obliku prve jedinične doze;
b. inhibitor natrijvodikove ionske izmjene (NHE1), njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljivu sol navedenog predlijeka ili navedeni inhibitor NHE1, u obliku druge jedinične doze; i
c. spremnik.
Postupak, označen kao Postupak E, inhibiranja sorbitoldehidrogenaze kod sisavca, sastoji se u primjeni na navedenom sisavcu Pripravka A.
Postupak E, gdje navedena ishemija je perioperativna ishemija miokarda.
Postupak liječenja ishemije kod sisavca koji pati od ishemije, sastoji se u primjeni Pripravka C na navedenom sisavcu.
Postupak, označen kao Postupak F, liječenja ili sprječavanja dijabetičkih komplikacija kod sisavca, sastoji se u primjeni Pripravka A na navedenom sisavcu.
Postupak F, gdje navedeni sisavac pati od dijabetesa.
Postupak, označen kao Postupak G, liječenja ili sprječavanja dijabetičkih komplikacija kod sisavca, sastoji se u primjeni Pripravka B na navedenom sisavcu.
Postupak G, gdje navedeni sisavac pati od dijabetesa.
Postupak, označen kao Postupak H, liječenja ili sprječavanja dijabetičkih komplikacija kod sisavca, sastoji se u primjeni Pripravka C na navedenom sisavcu.
Postupak H, gdje navedeni sisavac pati od dijabetesa.
Spoj formule I, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, u kojem:
R1 je C(OH)R4 i R5 su svaki neovisno vodik ili metil;
R2 je vodik;
R3 je
[image] ;
gdje navedeni piperazinilni R3 je supstituiran s R6, R7 ili R8;
G, G1 i G2 se uzima odvojeno i svaki neovisno su vodik, a R6 je vodik ili (C1C4)alkil; R7 i R8 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alkil; ili
G i G1 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen, a R6, R7, R8 i G2 su vodik; ili
G1 i G2 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen, a R6, R7, R8 i G su vodik;
q je 0 ili 1;
X je kovalentna veza, oksikarbonil, vinilenilkarbonil, oksi(C1C4)alkilenilkarbonil, tio(C1C4)alkilenilkarbonil ili vinilenilsulfonil; gdje navedeni vinilenilkarbonil i vinilenilsulfonil u definiciji X su izborno supstituirani na 1 ili 2 vinilenilna ugljika (C1C4)alkilom, benzilom ili s Ar; gdje navedeni oksi(C1C4)alkilenilkarbonil i navedeni tio(C1C4)alkilenilkarbonil u definiciji X su izborno supstituirani s do 2 (C1C4)alkila, benzila ili Ar;
R9 je (C3C7)cikloalkil, Ar1(C0C4)alkilenil ili (C1C6)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova;
Ar1 je fenil, naftil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazinil, kinolil, izokinolil, kinazolil, kinoksalil, ftalazinil, cinolinil, naftiridinil, pteridinil, pirazinopirazinil, pirazinopiridazinil, pirimidopiridazinil, pirimidopirimidil, piridopirimidil, piridopirazinil, piridopiridazinil, pirolil, furanil, tienil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, indazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, pirolopiridil, furopiridil, tienopiridil, imidazolopiridil, oksazolopiridil, tiazolopiridil, pirazolopiridil, izoksazolopiridil, izotiazolopiridil, pirolopirimidil, furopirimidil, tienopirimidil, imidazolopirimidil, oksazolopirimidil, tiazolopirimidil, pirazolopirimidil, izoksazolopirimidil, izotiazolopirimidil, pirolopirazinil, furopirazinil, tienopirazinil, imidazolopiridazinil, oksazolopirazinil, tiazolopirazinil, pirazolopirazinil, izoksazolopirazinil, izotiazolopirazinil, pirolopiridazinil, furopiridazinil, tienopiridazinil, imidazolopiridazinil, oksazolopiridazinil, tiazolopiridazinil, pirazolopiridazinil, izoksazolopiridazinil ili izotiazolopiridazinil; i
navedeni Ar1 je izborno supstituiran kao što je navedeno gore;
k je 0, 1, 2, 3 ili 4;
Y1 je kovalentna veza, karbonil, sulfonil ili oksikarbonil;
R43 je (C3C7)cikloalkil, Ar5(C0C4)alkilenil, NR47R48 ili (C1C6)alkil izborno supstituiran s 15 fluora; uz uvjet da kada Y1 je kovalentna veza ili oksikarbonil, R43 nije NR47R48;
R47 i R48 se uzima zajedno, a svaki neovisno se bira između vodika, Ar5, (C1C6)alkila i Ar5(C0C4)alkilenila; ili
R47 i R48 se uzima zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, kako bi tvorili azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, azepinil, azabiciklo[3.2.2]nonanil, azabiciklo[2.2.1]heptil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil, 6,7dihidro5H'dibenzo[c,e]azepinil ili 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil; gdje navedeni azetidinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s 1 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkilom izborno supstituiranim s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituiranim s do 5 fluorova; gdje navedeni pirolidinil, piperidinil i azepinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R47 i R48 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni piperazinil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil i 5,6,7,8tetrahidro[4,3d]pirimidil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova; te gdje navedeni 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 4 hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova;
Ar5 je neovisno definiran gore, u definiciji Ar i Ar1;
Ar5 je izborno supstituiran gore, u definiciji Ar i Ar1.
Spoj, kojeg se bira između:
1R(4{1'[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il][4,4']bipiperidinil1il}pirimidin2il)etanola;
furo[3,2c]piridin2il{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}metanona;
(4klorfuro[3,2c]piridin2il){4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}metanona;
{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}(4pirolidin1ilfuro[3,2c]piridin2il)-metanona;
{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}(4morfolin4ilfuro[3,2c]piridin2il)-metanona;
{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}imidazo[1,2a]piridin2ilmetanona;
furo[3,2c]piridin2il{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}metanona;
piridin3ilnog estera 4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1karboksilne kiseline;
2metilpiridin3ilnog estera 4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1karboksilne kiseline;
5klorpiridin3ilnog estera 4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1karboksilne kiseline;
6metilpiridin3ilnog estera 4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1karboksilne kiseline;
(E)1{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}3tiofen2ilpropenona;
1R{4[4(4,6dimetilpirimidin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[4(4metoksimetil6metilpirimidin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[4(4hidroksimetil6metilpirimidin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R(4{3R,5Sdimetil4[2(4metilpiperazin1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidin2il)etanola;
1R(4{4[2(4etilpiperazin1il)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola;
1R(4{3R,5Sdimetil4[2(4metilimidazol1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidin2il)etanola;
1R(4{3R,5Sdimetil4[2(2metilimidazol1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidin2il)etanola;
1R(4{4[2(2,4dimetilimidazol1il)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola;
1R(4{4[2(4izopropilpiperazin1il)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola;
1R(4{3R,5Sdimetil4[4metil6(4metilpiperazin1il)[1,3,5]triazin2il]piperazin1il}pirimidin2il)-etanola;
1R{4[4(4metoksi6metil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[4(4,6dimetoksi[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il]etanola;
1R{4[4(4etoksi6metil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[4(4izopropoksi6metil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[3R,5Sdimetil4(4fenil[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[4(4hidroksimetil6metoksi[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[4(4izopropoksi6metoksi[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[4(4izopropil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[4(4etil6metoksi[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[4(4,6dimetilpirimidin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[4(4hidroksimetil6metilpirimidin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[2R,6Sdimetil4(4[1,2,4]triazol1ilpirimidin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[4(2,6dimetilpirimidin4il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola;
1R(4[4(2hidroksimetil6metilpirimidin4il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R(4{4[2(1Shidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il}etanola;
1S(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola;
1{4[4(2acetilpirimidin4il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanona;
1RS(4{4[2(1RShidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola;
(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanona;
1R{4[2R,6Sdimetil4(2morfolin4ilpirimidin4il)piperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R(4{2R,6Sdimetil4[2(4metilpiperazin1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidin2il)etanola;
1R{4[2R,6Sdimetil4(2[1,2,4]triazol1ilpirimidin4il)piperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Rdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola;
1R(4{4[2(4etilpiperazin1il)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola;
1R(4{2R,6Sdimetil4[2(4metilimidazol1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidin2il)etanola;
1R(4{4[2(2,4dimetilimidazol1il)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola;
1R{4[2R,6Sdimetil4(4morfolin4il[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[4(4metoksi6metil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[4(4,6dimetoksi[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[2R,6Sdimetil4(4fenil[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[4(4hidroksimetil6metilpirimidin2il)3Smetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[4(2hidroksimetilpirimidin4il)3Smetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[4(2hidroksimetil6metilpirimidin4il)3Smetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R[3Smetil4oksazolo[5,4b]piridin2ilpiperazin1il}pirimidin2il]etanola;
1R[4(3Smetil4oksazolo[4,5b]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etanola;
1R[4(3Smetil4kinoksalin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etanola;
(4{42(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin(II)etanola;
1R{4[4(4,6dimetil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[3R,5Sdimetil4(4metil6fenil[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[4(4ciklopropil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[4(4ciklopropil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[4(4,6dimetil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[4(4hidroksimetil6fenil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[4(4metoksi6metoksimetil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola;
1R{4[2R,6Sdimetil4(4metil[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2iletanola;
1{4[4(2acetilpirimidin4il)2R*,6S*dimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanona;
1(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin-2il)etanona;
1R{4[4(4metoksimetil6fenil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanona; i
1S(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola.
Spoj formule IA
[image] ,
gdje:
R1 je C(OR50)R4R5, gdje R50 je neovisno (C1C4)alkil, benzil, (C1C6)alkilkarbonil ili fenilkarbonil, gdje su navedeni benzil i navedeni fenil izborno supstituirani s do 3 (C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi, halo ili nitro;
R4 i R5 su svaki neovisno vodik, metil, etil ili hidroksi(C1C3)alkila;
R2 je vodik, (C1C4)alkila ili (C1C4)alkoksi;
R3 je radikal formule
[image]
[image]
gdje navedeni radikal formule R3a je supstituiran s R6, R7 i R8; navedeni radikal formule R3b je supstituiran s R18, R19 i R20;
G, G1 i G2 se uzima odvojeno i svaki neovisno su vodik, a R6 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil ili fenil izborno i neovisno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila ili (C1C4)alkoksi, gdje navedeni (C1C4)alkil u definiciji R6 i navedeni (C1C4)alkoksi u definiciji R6 su izborno i neovisno supstituirani s do 5 fluorova; R7 i R8 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alkil; ili
G i G1 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen, a R6, R7, R8 i G2 su vodik; ili
G1 i G2 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen, a R6, R7, R8 i G su vodik;
q je 0 ili 1;
X je kovalentna veza, (C=NR10), oksikarbonil, vinilenilkarbonil, oksi(C1C4)alkilenilkarbonil, (C1C4)alkilenilkarbonil, (C3C4)alkilenilkarbonil, tio(C1C4)alkilenilkarbonil, vinilenilsulfonil, sulfinil(C1C4)alkilenilkarbonil, sulfonil(C1C4)alkilenilkarbonil ili karbonil(C0C4)alkilenilkarbonil; gdje navedeni oksi(C1C4)alkilenilkarbonil, (C1C4)alkilenilkarbonil, (C3C4)alkenilkarbonil i tio(C1C4)alkilenilkarbonil u definiciji X su svaki izborno i neovisno supstituirani s do 2 (C1C4)alkila, benzila ili Ar; gdje navedeni vinilenilsulfonil i navedeni vinilenilkarbonil u definiciji X su izborno i neovisno supstituirani na 1 ili 2 vinilenilna ugljika (C1C4)alkilom, benzilom ili s Ar; te gdje navedeni karbonil(C0C4)alkilenilkarbonil u definiciji X je izborno i neovisno supstituiran s do 3 (C1C4)alkila, benzila ili Ar;
R10 je vodik ili (C1C4)alkil;
R9 je (C3C7)cikloalkil, Ar1(C0C3)alkilenil ili (C1C6)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova; uz uvjet da kada q = 0 i X je kovalentna veza, oksikarbonil ili (C1C4)alkilenilkarbonil, R9 nije (C1C6)alkil;
Ar i Ar1 su neovisno potpuno zasićeni, djelomice zasićeni ili potpuno nezasićeni 58eročlani prsten, s izborno do 4 heteroatoma, koje se neovisno bira između kisika, sumpora i dušika, ili biciklički prsten, koji se sastoji od 2 kondenzirana, neovisno djelomice zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena 57eročlana prstena, koje se neovisno uzima, izborno imaju do 4 heteroatoma, koje se neovisno bira između dušika, sumpora i kisika, ili triciklički prsten, koji se sastoji od 3 kondenzirana, neovisno djelomice zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena 57eročlana prstena, koje se neovisno uzima, izborno imaju do 4 heteroatoma, koje se neovisno bira između dušika, sumpora i kisika, gdje navedeni djelomice zasićeni, potpuno zasićeni prsten ili potpuno nezasićeni monociklički prsten, biciklički prsten ili triciklički prsten izborno imaju jednu ili dvije grupe supstituirane na ugljiku ili 1 ili 2 okso grupe, supstituirane na sumporu;
Ar i Ar1 su izborno i neovisno supstituirani na ugljiku ili dušiku, na jednom prstenu ako je komponenta monociklička, ili na jednom ili oba prstena ako je komponenta biciklička, ili na jednom, dva ili tri prstena ako je komponenta triciklička, s do ukupno 4 supstituenata, koje se neovisno bira između R11, R12, R13 i R14; gdje R11, R12, R13 i R14 se svakog uzima odvojeno i svaki neovisno su halo, formil, (C1C6)alkoksikarbonil, (C1C6)alkileniloksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, C(OH)R15R16, naftil, fenil, imidazolil, piridil, triazolil, morfolinil, (C0C4)alkilsulfamoil, N(C0C4)alkilkarbamoil, N,Ndi(C1C4)alkilkarbamoil, Nfenilkarbamoil, N(C1C4)alkilNfenilkarbamoil, N,Ndifenilkarbamoil, (C1C4)alkilkarbonilamido, (C3C7)cikloalkilkarbonilamido, fenilkarbonilamido, piperidinil, pirolidinil, piperazinil, cijano, benzimidazolil, amino, anilino, pirimidil, oksazolil, izoksazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil, benzotiazolil, pirolil, pirazolil, tetrahidrokinolil, tetrahidroizokinolil, benzoksazolil, piridazinil, piridiloksi, piridilsulfanil, furanil, 8(C1C4)alkil3,8diaza[3.2.1]biciklooktil, 3,5diokso1,2,4triazinil, fenoksi, tiofenoksi, (C1C4)alkilsulfanil, (C1C4)alkilsulfonil, (C1C4)cikloalkil, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituiran s do 5 fluorova; gdje navedeni naftil, fenil, piridil, piperidinil, benzimidazolil, pirimidil, tienil, benzotiazolil, pirolil, tetrahidrokinolil, tetrahidroizokinolil, benzoksazolil, piridazinil, piridiloksi, piridilsulfanil, furanil, tiofenoksi, anilino i fenoksi u definiciji R11, R12, R13 i R14 su izborno supstituirani s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni imidazolil, oksazolil, izoksazolil. tiazolil i pirazolil u definiciji R11, R12, R13 i R14 su izborno supstituirani s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1C4)alkila; gdje navedeni pirolidinil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, hidroksi(C1C3)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni piperazinil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, hidroksi (C1C3)alkila, fenila, piridila, (C0C4)alkilsulfamoila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni triazolil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkilom, izborno supstituiranim s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituiranim s do 5 fluorova; gdje navedeni tetrazolil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran hidroksi(C2C3)alkilom ili (C1C4)alkilom, izborno supstituiranim s do 5 fluorova; te gdje navedeni fenil i piridil, koji su izborno supstituirani na piperazinu u definiciji R11, R12, R13 i R14, su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; ili
R11 i R12 se uzima zajedno na susjednim ugljikovim atomima i jesu CH2OC(CH3)2OCH2 ili O(CH2)pO, a R13 i R14 se uzima odvojeno i svaki neovisno su vodik ili (C1C4)alkil;
p je 1, 2 ili 3;
R15 i R16 se uzima neovisno i svaki neovisno su vodik, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova; ili R15 i R16 se uzima odvojeno, a R15 je vodik i R16 je (C3C6)cikloalkil, hidroksi(C1C4)alkil, fenil, piridil, pirimidil, tienil, furanil, tiazolil, oksazolil, imidazolil, benzotiazolil ili benzoksazolil; ili R15 i R16 se uzima zajedno i jesu (C3C6)alkilen;
G3, G4 i G5 se uzima odvojeno i svaki je vodik; r je 0; R18 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4) alkoksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil ili fenil izborno i neovisno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkil ili (C1C4)alkoksi, gdje (C1C4)alkil u definiciji R6 i navedeni (C1C4)alkoksi u definiciji R6 su izborno i neovisno supstituirani s do 5 fluorova; i R19 i R20 su svaki neovisno (C1C4)alkil; ili
G3, G4 i G5 se uzima odvojeno i svaki je vodik; r je 1; R18 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil ili fenil izborno i neovisno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkil ili (C1C4)alkoksi, gdje su navedeni (C1C4)alkil u definiciji R6 i navedeni (C1C4)alkoksi u definiciji R6 izborno i neovisno supstituiran s do 5 fluorova; i R19 i R20 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alkil; ili
G3 i G4 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen; r je 0 ili 1; i R18, R19, R20 i G5 su vodik; ili
G4 i G5 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen; r je 0 ili 1; i R18, R19, R20 i G3 su vodik;
R17 je SO2NR21R22, CONR21R22, (C1C6)alkoksikarbonil, (C1C6)alkilkarbonil, Ar2karbonil, (C1C6)alkilsulfonil, (C1C6)alkilsulfinil, Ar2sulfonil, Ar2sulfinil i (C1C6)alkil;
R21 i R22 se uzima odvojeno, a svakog se neovisno bira između vodika, (C1C6)alkila, (C3C7)cikloalkila i Ar2(C0C4)alkilenila; ili
R21 i R22 se uzima zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, kako bi tvorili azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, azepinil, azabiciklo[3.2.2]nonanil, azabiciklo[2.2.1]heptil, 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil ili 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil; gdje navedeni azetidinil u definiciji R21 i R22 je izborno supstituiran neovisno s jednim supstituentom kojeg se bira između hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni pirolidinil, piperidinil, azepinil u definiciji R21 i R22 su izborno i neovisno supstituirani s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R21 i R22 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni piperazinil u definiciji R21 i R22 je izborno supstituiran neovisno s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između fenila, piridila, pirimidila, (C1C4)alkoksikarbonila i (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni 1,2,3,4tetrahidroizokinolil i navedeni 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil definiciji R21 i R22 su izborno i neovisno supstituirani s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; te gdje navedeni 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil u definiciji R21 i R22 je izborno supstituiran s do 4 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni pirimidil, piridil i fenil, koji su izborno supstituirani na navedenom piperazinu, u definiciji R21 i R22 je izborno supstituiran s do 3 supstituenta, koje se bira između hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova;
Ar2 je neovisno definiran gore, u definiciji Ar i Ar1;
navedeni Ar2 je izborno i neovisno supstituiran, kao u definiciji Ar i Ar1, gore;
R23 je CONR25R26 ili SO2R25R26, gdje je R25 vodik (C1C4)alkil ili Ar3(C0C4)alkilenil, a R26 je Ar3(C0C4)alkilenil; uz uvjet da kada Ar3 je fenil, naftil ili bifenil, onda R23 ne može biti CONR25R26, gdje R25 je vodik ili Ar3, a R26 je Ar3;
R24 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil ili fenil izborno i neovisno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila ili (C1C4)alkoksi, gdje navedeni (C1C4)alkil u definiciji R6 i navedeni (C1C4)alkoksi u definiciji R8 su izborno i neovisno supstituirani s do 5 fluorova;
Ar3 je neovisno definiran gore, u definiciji Ar i Ar1;
navedeni Ar3 je izborno i neovisno supstituiran, kao u definiciji Ar i Ar1, gore;
R27 je vodik ili (C1C4)alkil;
R28 i R29 su svaki neovisno vodik, hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova, (C1C4)alkoksi, izborno supstituiran s do 5 fluorova, fenil, piridil, pirimidil, tienil, furanil, tiazolil, oksazolil, fenoksi, tiofenoksi, SO2NR30R31, CONR30R31 ili NR30R31; gdje navedeni tienil, pirimidil, furanil, tiazolil i oksazolil u definiciji R28 i R29 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni fenil, piridil. fenoksi i tiofenoksi u definiciji R28 i R29 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova;
R30 i R31 su svaki neovisno vodik, (C1C4)alkil, (C3C7)cikloalkil ili fenil, gdje navedeni fenil je izborno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova; ili
R30 i R31 se uzima zajedno s dušikom na koji su vezani, kako bi tvorili indolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolinil; gdje navedeni pirolidinil i piperidinil u definiciji R30 i R31 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni indolinil i piperazinil u definiciji R30 i R31 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksikarbonila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R30 i R31 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova;
A je N, izborno supstituiran vodikom ili (C1C4)alkilom, a B je karbonil; ili
A je karbonil, a B je N, izborno supstituiran vodikom ili (C1C4)alkilom;
R32 je vodik ili (C1C4)alkil;
R33 je fenil, piridil, pirimidil, tiazolil, oksazolil, benzil, kinolil, izokinolil, ftalizinil, kinoksanlil, benzotiazoil, benzoksazolil, benzofuranil ili benzotienil; gdje navedeni fenil, piridil, pirimidil, tiazolil, oksazolil, benzil, kinolil, izokinolil, ftalizinil, kinoksanlil, benzotiazoil, benzoksazolil, benzofuranil i benzotienil u definiciji R33 su izborno supstituirani s do 3 fenila, fenoksi, NR34R35, halo, hidroksi, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova;
R34 i R35 svaki su neovisno vodik, (C1C4 alkil), fenil ili fenilsulfonil; gdje navedeni fenil i fenilsulfonil u definiciji R34 i R35 su izborno supstituirani s do 3 halo, hidroksi, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova;
D je CO, CHOH ili CH2;
E je O, NH ili S;
R36 i R37 se uzima odvojeno i svaki neovisno su vodik, halo, cijano, hidroksi, amino, (C1C6)alkilamino, di(C1C6)alkilamino, pirolidino, piperidino, morfolino, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil, Ar4, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituiran s do 5 fluorova;
R38, R39 i R40 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alkil;
Ar4 je fenil, furanil, tienil, piridil, pirimidil, pirazinil ili piridazinil; gdje navedeni Ar4 je izborno supstituiran s do 3 hidroksi, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova; ili
R36 i R37 se uzima zajedno na susjednim ugljikovim atomima i jesu O(CH2)tO;
t je 1, 2 ili 3;
Y je (C1C6)alkilen;
R44, R45 i R46 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alkil;
m i n su svaki neovisno 1, 2 ili 3, uz uvjet da je zbroj m i n 2, 3 ili 4;
k je 0, 1, 2, 3 ili 4;
Y1 je kovalentna veza, karbonil, sulfonil ili oksikarbonil;
R43 je (C3C7)cikloalkil, Ar5(C0C4)alkilenil, NR47R48 ili (C1C6)alkil izborno supstituiran s 15 fluor; uz uvjet da kada Y1 je kovalentna veza ili oksikarbonil, onda R43 nije NR47R48;
R47 i R46 se uzima odvojeno i svakog se neovisno bira između vodika, Ar5, (C1C6)alkila i Ar5(C0C4)alkilenila; ili
R47 i R48 se uzima zajedno s atomom dušika na koji su vezani, kako bi tvorili azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, azepinil, azabiciklo[3.2.2]nonanil, azabiciklo[2.2.1]heptil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil, 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil ili 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil; gdje navedeni azetidinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s 1 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkilom, izborno supstituiranim s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranim s do 5 fluorova; gdje navedeni pirolidinil, piperidinil i azepinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R47 i R48 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni piperazinil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil i 5,6,7,8tetrahidro[4,3d]pirimidil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; te gdje navedeni 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil u definiciji R47i R48 su izborno supstituirani s do 4 hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova;
Ar5 je neovisno definiran gore, u definiciji Ar i Ar1;
Ar5 je izborno i neovisno supstituiran kao u definiciji Ar i Ar1, gore;
R42 i R42a su neovisno vodik, (C3C7)cikloalkil, Ar6(C0C3)alkilenil,. Ar6(C2C4)alkenil, Ar6karbonil ili (C1C6)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova;
Ar6 je neovisno definiran gore, u definiciji Ar i Ar1;
Ar6 je izborno i neovisno supstituiran, kao u definiciji Ar i Ar1, gore; i
R41 i R41a su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alkil.
Spoj formule 1A bira se između:
1R(4{4[2(1Rbutiriloksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etilbutirata;
1R(4{4[2(1Sbutiriloksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etilbutirata;
1S(4{4[2(1Rbutiriloksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etilbutirata;
(E)1R{4[4(2metil32fenilakriloil)piperazin1il]pirimidin2il}etilacetata;
(R)1[4(4kinoksalin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etilacetata;
1R(4{4[2(1RShidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etilbutirata;
1RS(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etilbutirata;
1R[4(3Smetil4oksazolo[5,4b]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata;
1R{4[3R,5Sdimetil4(4metil6fenil[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etilbutirata;
1R{4[4(4ciklopropil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirata;
1R{4[4(4ciklopropil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirata;
1R{4[4(4,6dimetil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirata;
1R{4[4(4hidroksimetil6fenil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirata;
1R{4[4(4metoksi6metoksimetil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etil-butirata; i
1R{4[2R,6Sdimetil4(4metil[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etilbutirata.
Ovaj izum se također odnosi na zajednički predlijek formule IB
[image] ,
gdje:
R1 je C(OR81)R4R5, gdje R81 je neovisno acilni radikal karboksilne kiseline inhibitora aldozareduktaze;
R4 i R5 su svaki neovisno vodik, metil, etil ili hidroksi(C1C3)alkil;
R2 je vodik, (C1C4)alkil ili (C1C4)alkoksi;
R3 je radikal formule
[image]
[image]
gdje navedeni radikal formule R3a je supstituiran s R6, R7 i R8;
navedeni radikal formule R3b je supstituiran s R18, R19 i R20;
G, G1 i G2 se uzima odvojeno i svaki je vodik, a R6 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil ili fenil, izborno i neovisno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila ili (C1C4)alkoksi, gdje navedeni (C1C4)alkil u definiciji R6 i navedeni (C1C4)alkoksi u definiciji R6 su izborno i neovisno supstituirani s do 5 fluorova; R7 i R8 svaki su neovisno vodik ili (C1C4)alkil; ili
G i G1 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen, a R6, R7, R8 i G2 su vodik; ili
G1 i G2 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen, a R6, R7, R8 i G su vodik;
q je 0 ili 1;
X je kovalentna veza, (C=NR10), oksikarbonil, vinilenilkarbonil, oksi(C1C4)alkilenilkarbonil, (C1C4)alkilenilkarbonil, (C3C4)alkenilkarbonil, tio(C1C4)alkilenilkarbonil, vinilenilsulfonil, sulfinil(C1C4)alkilenilkarbonil, sulfonil(C1C4)alkilenilkarbonil ili karbonil(C0C4)alkilenilkarbonil; gdje navedeni oksi(C1C4)alkilenilkarbonil, (C1C4)alkilenilkarbonil, (C3C4)alkenilkarbonil i tio(C1C4)alkilenilkarbonil u definiciji X svaki su izborno i neovisno supstituirani s do 2 (C1C4)alkila, benzila ili Ar; gdje navedeni vinilenilsulfonil i navedeni vinilenilkarbonil u definiciji X su izborno i neovisno supstituirani ili na 1 ili 2 vinilenilna ugljika (C1C4)alkilom, benzilom ili Ar; te gdje navedeni karbonil(C0C4)alkilenilkarbonil u definiciji X je izborno i neovisno supstituiran s do 3 (C1C4)alkila, benzila ili Ar,
R10 je vodik ili (C1C4)alkil;
R9 je (C3C7)cikloalkil, Ar1(C0C3)alkilenil ili (C1C6)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova; uz uvjet da kada q = 0, a X je kovalentna veza, oksikarbonil ili (C1C4)alkilenilkarbonil, R9 nije (C1C6)alkil;
Ar i Ar1 su neovisno potpuno zasićeni, djelomice zasićeni ili potpuno nezasićeni 58eročlani prsten, izborno s do 4 heteroatoma, koje se neovisno bira između kisika, sumpora i dušika, ili biciklički prsten, koji se sastoji od 2 kondenzirana, neovisno djelomice zasićena, potpuno zasićena, ili potpuno nezasićena 57eročlana prstena, koje se neovisno uzima, izborno s do 4 heteroatoma, koje se neovisno bira između dušika, sumpora i kisika, ili triciklički prsten, koji se sastoji od 3 kondenzirana, neovisno djelomice zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena 57eročlana prstena, koje se neovisno uzima, izborno s do 4 heteroatoma, koje se neovisno bira između dušika, sumpora i kisika, gdje navedeni djelomice zasićeni, potpuno zasićeni prsten ili potpuno zasićeni monociklički prsten, biciklički prsten ili triciklički prsten s izborno 1 ili 2 okso grupe, supstituirane na ugljiku, ili 1 ili 2 okso grupe, supstituirane na sumporu;
Ar i Ar1 su izborno i neovisno supstituirani na ugljiku ili dušiku, na jednom prstenu ako je komponenta monociklička, na jednom ili oba prstena ako je komponenta biciklička, ili na jednom, dva ili tri prstena ako je komponenta triciklička, s do ukupno 4 supstituenta, koje se neovisno bira između R11, R12, R13 i R14; gdje R11, R12, R13 i R14 svaki se uzima odvojeno i svaki neovisno su halo, formil, (C1C6)alkoksikarbonil, (C1C6)alkileniloksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, C(OH)R15R16, naftil, fenil, imidazolil, piridil, triazolil. morfolinil, (C0C4)alkilsulfamoil, N(C0C4)alkilkarbamoil, N,Ndi(C1C4)alkilkarbamoil, Nfenilkarbamoil, N(C1C4)alkilNfenilkarbamoil, N,Ndifenilkarbamoil, (C1C4)alkilkarbonilamido, (C3C7)cikloalkilkarbonilamido, fenilkarbonilamido, piperidinil, pirolidinil, piperazinil, cijano, benzimidazolil, amino, anilino, pirimidil, oksazolil, izoksazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil, benzotiazolil, pirolil, pirazolil, tetrahidrokinolil, tetrahidroizokinolil, benzoksazolil, piridazinil, piridiloksi, piridilsulfanil, furanil, 8(C1C4)alkil3,8diaza[3.2.1]biciklooktil, 3,5diokso1,2,4triazinil, fenoksi, tiofenoksi, (C1C4)alkilsulfanil, (C1C4)alkilsulfonil, (C3C7)cikloalkil, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituiran do 5 fluora; gdje navedeni naftil, fenil, piridil, piperidinil, benzimidazolil, pirimidil, tienil, benzotiazolil, pirolil, tetrahidrokinolil, tetrahidroizokinolil, benzoksazolil, piridazinil, piridiloksi, piridilsulfanil, furanil, tiofenoksi, anilino i fenoksi u definiciji R11, R12, R13 i R14 su izborno supstituirani s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil i pirazolil u definiciji R11, R12, R13 i R14 su izborno supstituirani s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1C4)alkila; gdje navedeni pirolidinil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, hidroksi(C1C3)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni piperazinil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, hidroksi(C1C3)alkila, fenila, piridila, (C0C4)alkilsulfamoila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni triazolil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkilom, izborno supstituiranim s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranim s do 5 fluorova; gdje navedeni tetrazolil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s hidroksi(C2C3)alkilom ili (C1C4)alkilom, izborno supstituiranim s do 5 fluorova; te gdje navedeni fenil i piridil, koji su izborno supstituirani na piperazinu, u definiciji R11, R12, R13 i R14 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; ili
R11 i R12 se uzima zajedno na susjednim ugljikovim atomima i jesu CH2OC(CH3)2OCH2 ili O(CH2)pO, a R13 i R14 se uzima odvojeno i svaki neovisno su vodik ili (C1C4)alkil;
p je 1, 2 ili 3;
R15 i R16 se uzima odvojeno i svaki neovisno su vodik, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova; ili R15 i R16 se uzima odvojeno i R15 je vodik, a R16 je (C3C6)cikloalkil, hidroksi(C1C3)alkil, fenil, piridil, pirimidil, tienil, furanil, tiazolil, oksazolil, imidazolil, benzotiazolil ili benzoksazolil; ili R15 i R16 se uzima zajedno i jesu (C1C6)alkilen;
G3, G4 i G5 se uzima odvojeno i svaki je vodik; r je 0; R18 je vodik (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil ili fenil izborno i neovisno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila ili (C1C4)alkoksi, gdje navedeni (C1C4)alkil u definiciji R6 i navedeni (C1C4)alkoksi u definiciji R6 su izborno i neovisno supstituirani s do 5 fluorova; i R19 i R20 svaki neovisno su (C1C4)alkil; ili
G3, G4 i G5 se uzima odvojeno i svaki je vodik; r je 1; R18 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil ili fenil izborno i neovisno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkil ili (C1C4)alkoksi, gdje navedeni (C1C4)alkil u definiciji R6 i navedeni (C1C4)alkoksi u definiciji R6 su izborno i neovisno supstituirani s do 5 fluorova; i R19 i R20 svaki neovisno su vodik ili (C1C4)alkil; ili
G3 i G4 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen; r je 0 ili 1; i R16, R19, R20 i G5 su vodik; ili
G4 i G5 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen; r je 0 ili 1; i R18, R19, R20 i G3 su vodik;
R17 je SO2NR21R22, CONR21R22, (C1C6)alkoksikarbonil, (C1C6)alkilkarbonil, Ar2karbonil, (C1C6)alkilsulfonil, (C1C6)alkilsulfinil, Ar2sulfonil, Ar2sulfinil i (C1C6)alkil;
R21 i R22 se uzima odvojeno i svakog se neovisno bira između vodika, (C1C6)alkila, (C3C7)cikloalkila i Ar2(C0C4)alkilenila; ili
R21 i R22 se uzima zajedno s atomom dušika na koji su vezani, kako bi tvorili azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, azepinil, azabiciklo[3.2.2]nonanil, azabiciklo[2.2.1]heptil, 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil ili 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil; gdje navedeni azetidinil u definiciji R21 i R22 je izborno supstituiran neovisno 1 supstituentom, kojeg se bira između hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni pirolidinil, piperidinil, azepinil u definiciji R21 i R22 su izborno i neovisno supstituirani s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R21 i R22 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni piperazinil definiciji R21 i R22 je izborno supstituiran neovisno s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između fenila, piridila, pirimidila, (C1C4)alkoksikarbonila i (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni 1,2,3,4tetrahidroizokinolil i navedeni 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil u definiciji R21 i R22 su izborno i neovisno supstituirani s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; te gdje navedeni 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil u definiciji R21 i R22 je izborno supstituiran s do 4 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni pirimidil, piridil i fenil, koji su izborno supstituirani na navedenom piperazinu u definiciji R21 i R22, je izborno supstituiran s do 3 supstituenta, koje se bira između hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog s do 5 fluorova;
Ar2 je neovisno definiran gore, u definiciji Ar i Ar1;
navedeni Ar2 je izborno i neovisno supstituiran, kao u definiciji Ar i Ar1, gore;
R23 je CONR25R26 ili SO2R25R26, gdje R25 je vodik, (C1C4)alkil ili Ar3(C0C4)alkilenil, a R26 je Ar3(C0C4)alkilenil; uz uvjet da kada Ar3 je fenil, naftil, ili bifenil, R23 ne može biti CONR25R26, gdje R25 je vodik ili Ar3, a R26 je Ar3;
R24 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil ili fenil, izborno i neovisno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila ili (C1C4)alkoksi, gdje navedeni (C1C4)alkil u definiciji R6 i navedeni (C1C4)alkoksi u definiciji R6 su izborno i neovisno supstituirani s do 5 fluorova;
Ar3 je neovisno definiran gore, u definiciji Ar i Ar1;
navedeni Ar3 je izborno i neovisno supstituiran, kao u definiciji Ar i Ar1, gore;
R27 je vodik ili (C1C4)alkil;
R28 i R29 su svaki neovisno vodik, hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova, (C1C4)alkoksi, izborno supstituiran s do 5 fluorova, fenil, piridil, pirimidil, tienil, furanil, tiazolil, oksazolil, fenoksi, tiofenoksi, SO2NR30R31, CONR30R31 ili NR30R31; gdje navedeni tienil, pirimidil, furanil, tiazolil i oksazolil u definiciji R28 i R29 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni fenil, piridil, fenoksi i tiofenoksi u definiciji R28 i R29 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi izborno supstituirana s do 5 fluorova;
R30 i R31 svaki neovisno su vodik, (C1C4)alkil, (C3C7)cikloalkil ili fenil, gdje navedeni fenil je izborno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova, ili
R30 i R31 se uzima zajedno s dušikom na koji su vezani, kako bi tvorili indolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolinil; gdje navedeni pirolidinil i piperidinil u definiciji R30 i R31 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni indolinil i piperazinil u definiciji R30 i R31 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksikarbonila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R30 i R31 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova;
A je N, izborno supstituiran vodikom ili (C1C4)alkilom, a B je karbonil; ili
A je karbonil, a B je N, izborno supstituiran vodikom ili (C1C4)alkilom;
R32 je vodik ili (C1C4)alkil;
R33 je fenil, piridil, pirimidil, tiazolil, oksazolil, benzil, kinolil, izokinolil, ftalizinil, kinoksanlil, benzotiazoil, benzoksazolil, benzofuranil ili benzotienil; gdje navedeni fenil, piridil, pirimidil, tiazolil, oksazolil, benzil, kinolil, izokinolil, ftalizinil, kinoksanlil, benzotiazoil, benzoksazolil, benzofuranil i benzotienil u definiciji R33 su izborno supstituirani s do 3 fenila, fenoksi, NR34R35, halo, hidroksi, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova;
R34 i R35 su svaki neovisno vodik, (C1C4 alkil), fenil ili fenilsulfonil; gdje navedeni fenil i fenilsulfonil u definiciji R34 i R35 su izborno supstituirani s do 3 halo, hidroksi, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova;
D je CO, CHOH ili CH2;
E je O, NH ili S;
R36 i R37 se uzima odvojeno i svaki neovisno su vodik, halo, cijano, hidroksi, amino, (C1C6)alkilamino, di(C1C6)alkilamino, pirolidino, piperidino, morfolino, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil, Ar4, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituiran s do 5 fluorova;
R38, R39 i R40 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alkil;
Ar4 je fenil, furanil, tienil, piridil, pirimidil, pirazinil ili piridazinil; gdje navedeni Ar4 je izborno supstituiran s do 3 hidroksi, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; ili
R36 i R37 se uzima zajedno na susjednim ugljikovim atomima i jesu O(CH2)O;
t je 1, 2 ili 3;
Y je (C2C6)alkilen;
R44, R45 i R46 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alkil;
m i n su svaki neovisno 1, 2 ili 3, uz uvjet da je zbroj m i n 2, 3 ili 4;
k je 0, 1, 2, 3 ili 4;
Y1 je kovalentna veza, karbonil, sulfonil ili oksikarbonil;
R43 je (C3C7)cikloalkil, Ar5(C0C4)alkilenil, NR47R48 ili (C1C6)alkil izborno supstituiran s 15 fluora; uz uvjet da kada Y1 je kovalentna veza ili oksikarbonil, R43 nije NR47R48;
R47 i R48 se uzima odvojeno i svakog se neovisno bira između vodika, Ar5, (C1C6)alkila i Ar5(C0C4)alkilenila; ili
R47 i R48 se uzima zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, kako bi tvorili azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, azepinil, azabiciklo[3.2.2]nonanil, azabiciklo[2.2.1]heptil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil, 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil ili 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil; gdje navedeni azetidinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s 1 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkilom, izborno supstituiranim s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranim s do 5 fluorova; gdje navedeni pirolidinil, piperidinil i azepinil u definiciji R47 i R46 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R47 i R48 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni piperazinil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil i 5,6,7,8tetrahidro[4,3d]pirimidil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; te gdje navedeni 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 4 hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova;
Ar5 je neovisno definiran gore, u definiciji Ar i Ar1;
Ar5 je izborno i neovisno supstituiran, kao u definiciji Ar i Ar1, gore;
R42 i R42a su neovisno vodik, (C3C7)cikloalkil, Ar6(C0C3)alkilenil, Ar6(C2C4)alkenil, Ar6karbonil ili (C1C6)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova;
Ar6 je neovisno definiran gore, u definiciji Ar i Ar1;
Ar6 je izborno i neovisno supstituiran, kao u definiciji Ar i Ar1, gore; i
R41 i R41a su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alkil.
Poželjna grupa spojeva unutar spoja formule IB su oni gdje R81 je acilni radikal ponalrestata, tolrestata, zenarastata, zopolrestata, epalrestata, ZD5522 ili sorbinila.
Osobito poželjne zajedničke predlijekove iz ovog izuma bira se između:
1R[4(4kinoksalin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etilnog estera (E)[4okso3(5trifluormetilbenzotiazol-2ilmetil)3,4dihidroftalazin1il]octene kiseline i
1R{4[4(3tiofen2ilakriloil)piperazin1il]pirimidin2il}etilnog estera (E)[4Okso3(5trifluormetil-benzotiazol2ilmetil)3,4dihidroftalazin1il]octene kiseline.
Ovaj izum se također odnosi na spojeve međuprodukte formule Z
[image] .
Dalje je ovaj izum odnosi se na spojeve međuprodukte, određene grupe AA, formule ZZ
[image] ,
gdje R100 je (C1C6)alkil, benzil ili fenil, gdje su navedeni benzil i fenil izborno supstituirani s do 3 halo ili (C1C4)alkila.
Poželjna grupa spojeva unutar Grupe AA, označena Grupa AB, su oni spojevi gdje R100 je (C1C4)alkil.
Još poželjniji spojevi unutar Grupe AB su oni spojevi gdje R100 je nbutil ili etil.
Ovaj izum još dalje odnosi se na spoj formule ZZZ
[image] ,
gdje:
R100 je (C1C8)alkil, benzil ili fenil, gdje navedeni benzil i fenil su izborno supstituirani s do 3 halo ili (C1C4)alkila; i
R101 je vodik ili pogodna zaštitna grupa za amino.
Poželjna grupa spojeva formule ZZZ, označena Grupa AC, su oni spojevi gdje R100 je (C1C4)alkil, a R101 je benzil ili tertbutiloksikarbonil.
Poželjna grupa spojeva unutar Grupe AC su oni spojevi gdje R100 je nbutil etil i R101 je benzil.
Još jedna poželjna grupa spojeva unutar Grupe AC su oni spojevi gdje R100 je nbutil ili etil, a R101 je tertbutiloksikarbonil.
Ovaj izum se također odnosi na postupak dobivanja spoja formule Z.
[image] ,
koji se sastoji u:
a) reakciji R(+)2hidroksipropionamida s trietiloksonijtetrafluorboratom u reakcijski inertnom otapalu, u trajanju od 10 minuta do 24 sata, na 0 °C do temperature okoliša, kako bi se dobilo odgovarajući imidat;
b) reakciji navedenog odgovarajućeg imidata s bezvodnim amonijakom u reakcijski inertnom otapalu, u trajanju od 224 sata na 0 temperature okoliša, kako bi se dobilo R(+)2hidroksipropionamidinhidroklorid; i
c) reakciji navedenog R(+)2hidroksipropionamidinhidroklorida s natrijevom soli etil3hidroksiakrilata i s pogodnom bazom u reakcijski inertnom otapalu, kako bi se dobio spoj formule Z.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski pripravak, označen kao Pripravak AA, koji sadrži spoj prema patentnom zahtjevu 1, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljivu sol navedenog predlijeka ili navedenog spoja i inhibitor glikogenfosforilaze (glycogen phosphorilase inhibitor, GPI), predlijek navedenog GPI ili farmaceutski prihvatljivu sol navedenog GPI ili navedenog predlijeka.
Ovaj izum se također odnosi na komplet koji sadrži:
a. spoj prema patentnom zahtjevu 1, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljivu sol navedenog predlijeka ili navedenog spoja, u obliku prve jedinične doze;
a. inhibitor glikogenfosforilaze (GPI), njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog predlijeka ili navedenog GPI, u obliku druge jedinične doze; i
a. spremnik.
Ovaj izum se također odnosi na postupak liječenja ili sprječavanja dijabetičkih komplikacija kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu farmaceutskog pripravka iz Pripravka AA.
Ovaj izum se također odnosi na postupak liječenja hiperglikemije kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu farmaceutskog pripravka iz Pripravka AA.
Ovaj izum se također odnosi na postupak liječenja ishemije kod sisavca koji pati od ishemije, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu farmaceutskog pripravka iz Pripravka AA.
Ovaj izum se također odnosi na postupak liječenja dijabetesa kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu farmaceutskog pripravka iz Pripravka AA.
Ovaj izum se također odnosi na postupak liječenja dijabetičkih komplikacija kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu spoja formule I, njegovog predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog spoja ili navedenog predlijeka i inhibitora glikogenfosforilaze (GPI), predlijeka navedenog GPI ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog GPI ili navedenog predlijeka.
Ovaj izum se također odnosi na postupak liječenja hiperglikemije kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu spoja formule I, njegovog predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog spoja ili navedenog predlijeka i inhibitora glikogenfosforilaze (GPI), predlijeka navedenog GPI ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog GPI ili navedenog predlijeka.
Ovaj izum se također odnosi na postupak liječenja ishemije kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu spoja formule I, njegovog predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog spoja ili navedenog predlijeka i inhibitora glikogenfosforilaze (GPI), predlijeka navedenog GPI ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog GPI ili navedenog predlijeka.
Ovaj izum se također odnosi na postupak liječenja dijabetesa kod sisavca sastoji se u primjeni na navedenom sisavcu spoja formule I, njegovog predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog spoja ili navedenog predlijeka i inhibitora glikogenfosforilaze (GPI), predlijeka navedenog GPI ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog GPI ili navedenog predlijeka.
Ovaj izum također uključuje izotopski obilježene spojeve, istovjetne onima prikazanim u Formuli I, ali kod kojih su jedan ili više atoma zamijenjeni atomom atomske mase ili masenog broja različitog od atomske mase ili masenog broja koje se obično sreće u prirodi. Primjeri izotopa koje se može ugraditi u spojeve iz ovog izuma uključuju izotope vodika, ugljika, dušika, kisika, fosfora, sumpora, fluora i klora, poput 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F odnosno 36Cl. Spojevi iz ovog izuma, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova koji sadrže gore navedene izotope i/ili druge izotope drugih atoma ulaze u opseg ovog izuma. Izvjesni izotopski obilježeni spojevi iz ovog izuma, primjerice oni u koje su ugrađeni radioaktivni izotopi, poput 3H i 14C, korisni su u analizama raspodjele lijeka i/ili tkiva. 3cij, tj. 3H i ugljik14, tj. 14C, izotopi osobito su poželjni zbog svojeg lakog dobivanja i detektibilnosti. Zamjena težim izotopima, poput deuterija, tj. 2H, može omogućiti izvjesne terapijske prednosti koje su posljedica veće metaboličke stabilnosti, primjerice duljeg pluvijeka in vivo ili smanjenje tražene doze te zbog toga mogu biti poželjni u nekim situacijama. Izotopski obilježene spojeve formule I iz ovog izuma i njihove predlijekove može se, općenito, dobiti postupcima navedenim u Shemama i/ili u Primjerima i Pripravama niže, supstituiranjem izotopski neobilježenog reagensa lako dostupnim izotopski obilježenim.
Izraz "ublažavanje" uključuje djelomično sprječavanje ili sprječavanje, koje, iako jače od onog koje bi se postiglo kao rezultat ne uzimanja nikakvog spoja ili uzimanja placeba, je < 100 % u odnosu na stvarno potpuno sprječavanje.
Izraz "oštećenje nastalo od ishemije", kao što se ovdje upotrebljava, odnosi se na stanja izravno povezana sa smanjenim dotokom krvi u tkivo, što može biti posljedica, primjerice, ugruška ili začepljenja krvnih žila, koje opskrbljuju krvlju određeno tkivo što, dalje, ima za posljedicu između ostalog, smanjeni prijenos kisika do tog tkiva, slabljenje performansi tkiva, disfunkciju tkiva i/ili nekrozu. Alternativno, protok krvi ili perfuzija organa mogu biti kvantitativno odgovarajući, no može biti smanjen kapacitet krvi ili perfuzijskog medija organa za prenošenje kisika ili, npr. u hipoksičnom životnom okolišu, kao što je slučaj kod smanjene opskrbe tkiva kisikom, što rezultira smanjenjem performansi tkiva, disfunkcijom tkiva i/ili nekrozom tkiva.
Izrazi "tretiranje", "tretirati" ili "tretman", kao što se ovdje upotrebljavaju, uključuju preventivni (profilaktični) i palijativni tretman.
Pod "farmaceutski prihvatljivim" misli se da podloga, razrjeđivač, ekscipijensi i/ili sol moraju biti kompatibilni s ostalim sastojcima pripravka, te da nisu štetni za svojeg primatelja.
Izraz "predlijek" odnosi se na spojeve koji su prekursori lijeka, koji nakon primjene otpuštaju lijek in vivo nekim kemijskim ili fiziološkim procesima (npr. predlijek se, doveden na fiziološki pH ili djelovanjem enzima, prevodi u traženi oblik lijeka).
Ovaj izum dalje odnosi se na spojeve koji su zajednički predlijekovi inhibitora aldozareduktaze i inhibitora sorbitoldehidrogenaze. Pod zajedničkim predlijekom misli se na spoj koji sadrži dvije aktivne komponente, u ovom slučaju, inhibitor aldozareduktaze i inhibitor sorbitoldehidrogenaze, koji se nakon primjene rascjepi, pri čemu svaki od njih otpušta svoju aktivnu komponentu. Takve zajedničke predlijekove inhibitora aldozareduktaze i inhibitora sorbitoldehidrogenaze dobije se pod standardnim uvjetima esterifikacije, dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Izraz alkilen odnosi se na zasićeni ugljikovodik (ravnolančani ili razgranati) kod kojeg je vodikov atom maknut sa svih krajnjih ugljika. Primjeri ovakvih grupa (pod pretpostavkom da određena duljina uključuje poseban primjer) jesu metilen, etilen, propilen, butilen, pentilen, heksilen, heptilen.
Izraz halo odnosi se na klor, brom, jod, ili fluor.
Izraz alkil odnosi se na ravnolančani zasićeni ugljikovodik ili razgranati zasićeni ugljikovodik. Primjer ovakvih alkilnih grupa (pod pretpostavkom da određena duljina uključuje poseban primjer) jesu metil, etil, propil, izopropil, butil, secbutil, tercijarni butil, pentil, izopentil, neopentil, tercijarni pentil, 1metilbutil, 2metilbutil, 3metilbutil, heksil, izoheksil, heptil i oktil.
Alkoksi odnosi se na ravnolančani zasićeni alkilni ili razgranati zasićeni alkilni lanac vezan preko kisika. Primjeri ovakvih alkoksi grupa (pod pretpostavkom da određena duljina uključuje poseban primjer) jesu metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, tercijarni butoksi, pentoksi, izopentoksi, neopentoksi, tercijarni pentoksi, heksoksi, izoheksoksi, heptoksi i oktoksi.
Trebalo bi razumjeti da ako karboksilna ili heterociklička grupa mogu biti vezane ili na drugi način spojene na određeni supstrat preko različitih atoma prstena bez obilježavanja specifične točke vezanja, sve su moguće točke zauzete bilo preko ugljikovog atoma ili, primjerice, trovalentnog dušikovog atoma. Primjerice, izraz "piridil" označuje 2, 3, ili 4piridil, izraz "tienil" označuje 2, ili 3tienil itd.
Izraz "farmaceutski prihvatljiva sol" odnosi se na neotrovne anionske soli koje sadrže anione poput (ali nisu ograničeni samo na njih) klorida, bromida, jodida, sulfata, bisulfata, fosfata, acetata, maleata, fumarata, oksalata, laktata, tartarata, citrata, glukonata, metansulfonata i 4toluensulfonata. Tamo gdje postoji više od jedne bazne grupe, izraz uključuje višestruke soli (npr. disoli). Izraz se također odnosi na neotrovne kationske soli, poput (ali nije ograničeno samo na njih) natrijevih, kalijevih, kalcijevih, magnezijevih, amonijevih ili protoniranog benzatina (N,N'dibenziletilendiamin), kolinskih, etanolaminskih, dietanolaminskih, etilendiaminskih, meglaminskih (Nmetilglukamin), benetaminskih (Nbenzilfenetilamin), piperazinskih ili trometaminskih (2amino2hidroksimetil1,3propandiol).
Kao što se ovdje upotrebljava, izraz "reakcijski inertno otapalo" odnosi se na otapalo ili smjesu otapala koja ne međudjeluju s polaznim materijalima, reagensima, međuproduktima ili produktima na način koji nepovoljno utječe na dobivanje traženog produkta.
Prosječno stručnom kemičaru jasno je da će određeni spojevi formule I iz ovog izuma sadržavati jedan ili više atoma koji mogu imati osobitu stereokemijsku ili geometrijsku konfiguraciju, dajući stereoizomere i konfiguracijske izomere. Svi takvi izomeri i njihove smjese ulaze u ovaj izum. Spojevi formule I mogu biti kiralni. U takvim slučajevima, poželjan je izomer kod kojeg R1 ima konfiguraciju R. Hidrati spojeva formule I iz ovog izuma također su uključeni.
Prosječno stručan kemičar također će prepoznati da izvjesni spojevi formule I iz ovog izuma mogu postojati u tautomernom obliku, tj. da postoji ravnoteža između 2 izomera koji ubrzo međusobno uspostavljaju ravnotežu. Čest primjer tautomerizma je ketoenolna tautomerija, tj.
[image] .
Primjeri spojeva koji mogu biti, u obliku tautomera uključuju hidroksipiridine, hidroksipirimidin i hidroksikinoline. Ostale primjere prepoznat će stručnjaci u ovom području tehnike. Svi takvi tautomeri i njihove smjese ulaze u ovaj izum.
DMF je N,Ndimetilformamid. DMSO je dimetilsulfoksid. THF je tetrahidrofuran.
Kad god se daje struktura cikličkog radikala s vezom koja je prikazanom od vanjštine prstena do nutrine prstena, prosječni stručnjaci u ovom području tehnike će shvatiti da ta veza može biti vezana na bilo koji atom na prstenu s dostupnim veznim mjestom. Ako je ciklički radikal biciklički ili triciklički radikal, veza može biti vezana na bilo koji atom na bilo kom od prstenova s dostupnim veznim mjestom.
Primjerice,
[image]
predstavlja bilo koji ili sve slijedeće radikale:
[image] .
Ostale osobine i prednosti biti će jasne i očite iz specifikacije i patentnih zahtjeva koji opisuju izum.
Detaljni opis izuma
Općenito, spojeve formule I iz ovog izuma može se dobiti postupcima, koji uključuju postupke poznate u kemijskoj tehnici, osobito u svijetlu ovdje navedenog opisa. Izvjesne postupke u industrijskoj proizvodnji spojeva formule I iz ovog izuma navodi se kao daljnje osobine ovog izuma i prikazuje ih se slijedećim reakcijskim Shemama. Ostali postupci opisani su u eksperimentalnom dijelu.
Shema 1
[image]
Spojeve formule 13 (tj. formule I) dobije se prema Shemi 1, gore, osobito kao što je opisano niže.
Spojeve formule 13 dobije se reakcijom supstitucije pirimidina formule 11, gdje su definirani R1 i R2. Lv je izlazna grupa, koju se, po mogućnosti, bira između fluora, klora, broma, joda, tiometila, metilsulfona ili osO2J, gdje J je (C1C6)niži alkil, trifluormetil, pentafluoretil, fenil izborno supstituiran s do 3 (C1C4)alkila, nitro ili halo. Izlazna grupa Lv supstituirana je aminom formule 12, gdje R3 je definiran gore. Reakciju se vodi u prisustvu nevodene baze, prije svega organskog amina ili anorganske baze. Poželjni organski amini uključuju trietilamin, piridin, dimetilaminopiridin i N,N'dilzopropiletilamin (Hunigova baza). Poželjne anorganske baze uključuju karbonate i bikarbonate alkalnih metala poput natrij ili kalij karbonata i natrij ili kalij bikarbonata. Osobito poželjna anorganska baza je kalijkarbonat. Osobito poželjan organski amin je trietilamin. Alternativno se može upotrijebiti višak reagirajućeg amina 12 kao baze u ovoj reakciji. Reakciju se može provesti u odsustvu otapala ili inertnog otapala. Kada se ovdje upotrebljava, "reakcijski inertno otapalo" odnosi se na otapalo koje ne međudjeluje s polaznim materijalima, reagensima, međuproduktima ili produktima na način koji nepovoljno utječe na dobivanje traženog produkta. Poželjna inertna otapala uključuju vodeni medij, piridin, (C1C4)alkohol, (C2C6)glikol, halogenirani ugljikovodik, alifatski/aromatski ugljikovodik, etersko otapalo, polarno neprotonsko otapalo, ketonsko otapalo, ili njihovu kombinaciju. Trajanje reakcije je u rasponu od 15 minuta do 3 dana, a temperatura reakcije je u rasponu od 0180 °C. Reakciju se može provesti na temperaturi refluksa otapala koje se upotrebljava. Poželjno je da se reakciju provodi pod tlakom okoliša. Izraz tlak okoliša, kada se ovdje upotrebljava, odnosi se na tlak u prostoriji u kojoj se provodi reakciju. Izraz temperatura okoliša, kada se ovdje upotrebljava, odnosi se na temperaturu prostorije u kojoj se provodi reakciju.
Kada R1 sadrži hidroksi grupu, hidroksilna grupa može i ne mora biti zaštićena. Kada je hidroksilna grupa zaštićena, zaštitna grupa može biti bilo koja odgovarajuća zaštitna grupa za hidroksil. Uvjeti koje se upotrebljava kod uklanjanja takve izborne zaštitne grupe za hidroksil, koja dolazi u R1 u spojevima formule 13, su slijedeći. Kada zaštitna grupa je ester, uklanjanje takvih esterskih zaštitnih grupa provodi se pod lužnatim uvjetima, uz upotrebu anorganskih hidroksida ili karbonata, po mogućnosti litijhidroksida, natrijhidroksida, kalijhidroksida ili kalijkarbonata. Reakciju se provede u reakcijski inertnom otapalu, po mogućnosti alkoholnom otapalu. Osobito poželjan je metanol ili metanol u kombinaciji sa suotapalima, poput vode, tetrahidrofurana ili dioksana. Trajanje reakcije je u rasponu od 15 minuta do 24 sata, a temperatura reakcije je u rasponu od 0100 °C ili do temperature refluksa otapala koje se upotrebljava. Alternativno, cijepanje estera može se postići pod kiselim uvjetima. Poželjno je upotrebljavati vodenu otopinu klorovodične kiseline, uglavnom 2N do koncentrirane, sa ili bez suotapala. Kada se upotrebljava suotapalo, poželjni su dioksan ili metanol. Trajanje reakcije je u rasponu od 43 dana, a temperatura reakcije je u rasponu od 060 °C.
Kada zaštitna grupa je alkileter, uklanjanje takvih alkileterskih zaštitnih grupa provodi se uz dobro poznate dezalkilirajuće uvjete. Primjerice, alkileter može se rascijepiti reakcijom s bortribromidom ili dietilborbromidom u reakcijski inertnom otapalu, po mogućnosti halogenougljičnom otapalu. Stručnjaci u ovom području tehnike prepoznat će da pufer poput trietilamina može olakšati reakciju. Trajanje reakcije je u rasponu od 15 minuta do 24 sata, a temperatura reakcije je u rasponu od 060 °C. Benziletersku zaštitnu grupu može se ukloniti standardnom ili prijenosnom hidrogenolizom, uz upotrebu paladijskog katalizatora, poput paladija na ugljiku. Reakciju hidrogenolize provodi se pod atmosferom vodika, pod tlakom okoliša do 344,7 kPa (50 psi) u reakcijski inertnom otapalu, po mogućnosti metanolu. Izvor vodika mogu biti plinoviti ugljik, amonijformijat ili trialkilamonijformijat ili cikloheksen. Temperatura reakcije je u rasponu od sobne temperature do temperature refluksa otapala koje se upotrebljava. Trajanje reakcije je u rasponu od 15 minuta do 24 sata.
Kada se upotrebljava silileterska zaštitna grupa, uklanjanje takvih silileterskih zaštitnih grupa provodi se pod kiselim uvjetima, po mogućnosti s vodenom otopinom klorovodične kiseline, primjerice 1N do 6N klorovodičnom kiselinom. Uklanjanje zaštite može se provesti u prisustvu suotapala, poput metanola ili tetrahidrofurana. Trajanje reakcije je u rasponu od 248 sati, a temperatura reakcije je u rasponu od 0100 °C. Alternativno, sililetersku zaštitnu grupa može se ukloniti uklanjanjem zaštite posredovane fluoridima. U ovom slučaju, uklanjanje zaštite provodi se tetrabutilamonijfluoridom ili jednim od velikog broja izvora fluorovodične kiseline u reakcijski inertnom otapalu. Poželjno je upotrebljavati eterska otapala, poput dietiletera, dioksana ili tetrahidrofurana, pri čemu je osobito poželjan terahidrofuran. Trajanje reakcije je u rasponu od 248 sati, a temperatura reakcije je u rasponu od 0 °C do temperature refluksa otapala koje se upotrebljava. Ostali postupci uklanjanja gore navedenih zaštitnih grupa dobro su poznati stručnjacima u ovom području tehnike ili ih se može pronaći u T.W. Greene i P.G.M. Wuts: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Izdanje, John Wiley & Sons Inc., New York, (1991.). Ovdje se također može naći i ostale pogodne zaštitne grupe za hidroksil i postupke njihovog uklanjanja. Postupak iz Sheme I je poželjan kada R3 je R3k, l, m, n, o, p i q. Prema tome, spojevi formule 12, gdje R3 je R3k, l, m, n, o, p i q dostupni su na tržištu, ili ih se može dobiti postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Shema 2
[image]
Spojeve formule 27 dobije se prema Shemi 2, gore, osobito kao što je opisano niže.
Gdje R27 je H, etil1benzil3okso4piperidinkarboksilathidroklorid, spoj formule 21, dostupan od strane firme Aldrich, kondenzira sa spojevima formule 22, kako bi se dobilo spojeve formule 23. Spojeve formule 21 gdje R27 nije H, može se dobiti postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Reakciju se provodi u prisustvu viška baze uključujući nevodene baze, organske amine i anorganske baze. Poželjni organski amini uključuju trietilamin i piridin. Poželjne nevodene baze uključuju (C1C4)alkokside alkalnih metala. Poželjne anorganske baze uključuju kalijkarbonat. Reakciju se provodi u reakcijski inertnom otapalu. Poželjna takva otapala uključuju (C1C4)alkohole, aromatske ili alifatske ugljikovodike, polarna neprotonska otapala, halogenougljikovodike i eterska otapala. (C1C4)alkoholi osobito su poželjni. Trajanje reakcije je u rasponu od 2 sata do 3 dana. Temperatura reakcije je u rasponu od temperature okoliša do temperature refluksa otapala koje se upotrebljava. Reakciju je poželjno provoditi pod tlakom okoliša, ali je se može provoditi pod tlakom sve do 1723,7 kPa (250 psi).
Spojeve formule 24 dobije se iz spoja formule 23, prevođenjem spoja formule 23 u aktivni spoj formule 24, gdje Lv1 se bira između fluora, klora, broma, joda, trifluormetansulfonata, (C1C6)alkilsulfonata ili fenilsulfonata, gdje navedeni fenil je izborno supstituiran s do 3 (C1C4)alkila, halo ili nitro. Reakciju se provodi reagiranjem spoja formule 23 s klorirajućim sredstvom, poput fosforoksiklorida i/ili fosforpentaklorid, kako bi se dobio spoj formule 24, gdje Lv1 je klor. Ovu reakciju provodi se pod tlakom okoliša, u odsustvu otapala ili u reakcijski inertnom otapalu, po mogućnosti halogenougljičnom otapalu, na temperaturama raspona od temperature okoliša do 180 °C. Reakcija tako dobivenog klornog spoja s potrebnom mineralnom kiselinom daje spoj formule 24, gdje Lv1 je brom ili jod. Sulfonat formule 24 dobije se reakcijom spoja formule 23 s kloridom ili anhidridom sulfonske kiseline, u prisustvu organske amino baze, poželjno trietilamina ili piridina. U izvjesim slučajevima, koje prepoznaju stručnjaci u ovom području tehnike, u reakciju može biti nužno dodati katalizator. U takvim slučajevima, poželjan katalizator je 4dimetilaminopiridin. Reakciju se provodi pod tlakom okoliša u reakcijski inertnom otapalu, po mogućnosti piridinu, halogenougljikovodiku poput kloroforma, diklormetana ili ugljiktetraklorida, aromatskom ili alifatskom ugljikovodiku, eterskom otapalu, ili njihovoj kombinaciji. Temperatura reakcije je u rasponu od –20 °C do 100 °C, a trajanje reakcije je u rasponu od 15 minuta do 1 dan.
Spojeve formule 25, gdje R29 je definiran gore, dobije se iz spoja formule 24 reakcijom redukcije ili supstitucijom Lv1 nukleofilom. Reakciju se provodi reducensom, po mogućnosti amonijformijatom ili plinovitim vodikom, u reakcijski inertnom otapalu. Redukciju se provodi u prisustvu paladijskog katalizatora, pod tlakom okoliša ili pod tlakom vodika do 344,7 kPa (50 psi). Poželjna otapala uključuju (C1C4)alkohole, poput metanola i etanola, kao i eterska otapala, poput dietiletera, dioksana i tetrahidrofurana. Reakciju nukleofilne supstitucije može se provesti dodavanjem nukleofila izravno ili prethodnim dobivanjem nukleofila neovisno ili in situ, od prekursora nukleofila. Poželjni nukleofili sadrže organoaluminij, orgnobor, organobakar, organokositar, orgnocink ili Grignardov reagens; R29H; ili, gdje R29 sadrži hidroksilnu ili tiolnu grupu, anion R29. Izraz "organo" u izrazima organoaluminij, organobor, organobakar, organokositar i organocink odnosi se na organski radikal, kojeg se bira između R29. Stručnjaci u ovom području tehnike prepoznat će da će katalizatori prijelaznih metala biti potrebni radi utjecanja na reakciju u izvjesnim reakcijama supstitucije. Kada je potrebno, takvi katalizatori prelazi metali mogu ubrajati paladij(0), paladij(II), nikal(0) i nikal(II) komplekse. Paladij(II) bis(difenilfosfinobutan)diklorid poželjan je takav katalizator. Vodene ili nevodene baze mogu biti potrebne u reakciji supstitucije. Poželjne takve baze uključuju natrijkarbonat, natrijhidrid, trietilamin i natrij tertbutoksid. Reakciju se provodi pod tlakom okoliša u reakcijski inertnom otapalu, poput halogenougljikovodika, aromatskog ili alifatskog halogenougljikovodika, etera ili polarnog neprotonskog otapala, ili njihove kombinacije. U izvjesnim slučajevima, (C1C4)alkohol upotrebljava se kao otapalo ili suotapalo. Temperatura reakcije je u rasponu od –20 °C do temperature refluksa upotrijebljenog otapala. Trajanje reakcije je u rasponu od 1 sata do 3 dana.
Spojeve formule 26 dobije se uklanjanjem benzilne zaštitne grupe sa spoja formule 23 ili 25. Ovu pretvorbu postiže se upotrebom pročišćenog, ili po mogućnosti prethodno dobivenog hidroklorida ili slične soli, pod standardnim ili prijelaznim uvjetima hidrogenolize. Katalizatori koje se može upotrijebiti u reakciji hidrogenolize uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, paladija na ugljiku, paladijhidroksid na ugljiku i platina(IV)oksid. Reakciju se provodi u reakcijski inertnom otapalu, po mogućnosti metanolu ili etanolu, a temperatura reakcije je u rasponu od sobne temperature do temperature refluksa otapala koje se upotrebljava. Izvor vodika je plinoviti vodik, amonijformijat, trialkilamonijformijat, ili cikloheksen. Trajanje reakcije je u rasponu od 15 minuta do 3 dana. Općenito, reakciju se provodi pod tlakom okoliša, ali se može upotrebljavati i tlak do 344,7 kPa (50 psi) vodika. Alternativno, ako je pogodno, benzilnu zaštitnu grupu uklanja se u 2 koraka, preko klorformijatom izazvane acilativne dealkilacije. Ovo uključuje reakciju s klorformijatnim derivatom, kako bi se dobilo karbamat, nakon čega slijedi cijepanje karbamata. Dok se ovu reakciju po mogućnosti provodi uz 1kloretilklorformijatnu i natrijjodidnu katalizu, stručnjaci u ovom području tehnike prepoznat će da kataliza nije potrebna u nekim slučajevima. Reakciju se provodi na temperaturi okoliša, u reakcijski inertnom otapalu, poput halogenougljikovodika, aromatskog ili alifatskog ugljikovodika, ketona, etera ili polarnog neprotonskog otapala. Temperatura reakcije kreće se u rasponu od –78 °C do temperature refluksa otapala koje se upotrebljava, a trajanje reakcije je u rasponu od 15 minuta do 1 dan. Cijepanje karbamata dobivenog u reakciji s 1kloretilklorformijatom postiže se reakcijom s metanolom ili etanolom, pod tlakom okoliša, kako bi se dobilo spojeve formule 26, u obliku hidrokloridne soli. Reakciju se nastavlja na temperaturama od sobne temperature do temperature refluksa otapala koje se upotrebljava, a trajanje reakcije je u rasponu od 15 minuta do 1 dan. Uvjete uklanjanja zaštite za druge karbamate može se naći u T.W. Greene i P.G.M. Wuts: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Izdanje, , str. 315348, John Wiley & Sons Inc., New York, (1991.).
Spojeve formule 27 dobije se reakcijom supstitucije amina 26, kao što je prikazano u Shemi 1, gdje amin 26 je ekvivalentan onom R3NH.
Alternativno, spojeve formule 27, gdje R29 je definiran gore, dobije se iz spojeva formule 23, gdje R29 je OH, postupkom prikazanim na Shemi 2a, niže, gdje su uvjeti isti kao u Shemi 2, gore.
Shema 2a
[image]
Spojevi formule 22, upotrijebljeni u Shemama 2 i 2a, gore, dostupni su na tržištu, ili ih se dobiva postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, kao što je opisano u J. March: "Advanced Organic Chemistry", 3. Izdanje, str. 359, 374, John Wiley & Sons Inc., New York, (1985.).
Shema 3
[image]
Spojeve formule 35 dobije se kao što je prikazano gore, u Shemi 3, osobito kao što je opisano niže.
Spojeve formule 33 dobije se kondenziranjem spoja formule 31, sa spojem formule 32, gdje R38 i R39 su svaki H, spoj formule 31 je 1benzil4piperidon, dostupan na tržištu od strane firme Aldrich. Spojevi formule 32 su ili dostupni na tržištu ili ih se može dobiti postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, osobito postupcima navedenim u J. March: "Advanced Organic Chemistry", 3. Izdanje, str. 499500, John Wiley & Sons Inc., New York, (1985.). Reakciju se provodi pod tlakom okoliša u prisustvu sekundarnog amina. Općenito, upotrebljava se višak sekundarnog amina, po mogućnosti pirolidina, piperidina, morfolina ili dietilamina. Osobito poželjan sekundarni amin je pirolidin. Reakciju se provodi u reakcijski inertnom otapalu, po mogućnosti (C1C4)alkoholu, aromatskom ili alifatskom ugljikovodiku, polarnom neprotonskom otapalu, halogenougljikovodiku ili eteru. Osobito poželjno otapalo je etanol. Trajanje reakcije je u rasponu od 23 dana, a temperatura reakcije je u rasponu od temperature okoliša do temperature refluksa otapala koje se upotrebljava.
Spojeve formule 34 dobije se uklanjanjem benzilne zaštitne grupe iz spoja formule 33. Ovu pretvorbu provodi se analogno postupku navedenom gore, kod dobivanja spojeva formule 26.
Spojeve formule 35 dobije se reakcijom supstitucije amina 34, kao što je prikazano na Shemi 1, gdje amin 34 je ekvivalentan s R3NH.
Shema 3a
[image]
Spojeve formula 3a1 i 3a2 dobije se, kao što je prikazano u Shemi 3a, iz spojeva formule 35. Prema tome, kako bi se dobio spoj iz 3a1, spoj formule 35 reducira se uobičajenim reducensom, poput, primjerice, natrijborhidrida, litijaluminijhidrida ili dilzobutilaluminijhidrida. Ostali reducensi, koji mogu utjecati na redukciju ketona do alkohola dobro su poznati stručnjacima u ovom području tehnike (npr. D. Larock: "Comprehensive Organic Transformations", str. 527547, VHC Publishers, Inc., New York, (1989.)). Isto tako, spojeve formule 3a2 dobije se iz spojeva formule 35 redukcijom reducensom koji može reducirati keton potpuno do metilenske grupe. Takav poželjan reducens je aluminijtriklorid/bortertbutilaminski kompleks. Ostali takvi reducensi su dobro poznati stručnjacima u ovom području tehnike (npr. "J. Org. Chem", 54, 4350, (1989.); R.D. Larock: "Comprehensive Organic Transformations", str. 3537, VHC Publishers Inc., New York, (1989.)). Stručnjaci u ovom području tehnike prepoznat će da se pretvorbu 35 u 3a1 ili 3a2 može provesti na različitim točkama u Shemi 3, ovisno o dinamici svakog osobitog sustava.
Alternativno, spojeve formule 35, gdje R38 i R39 su vodik, može se dobiti iz 4piperidon monohidrat monoklorida, analogno postupku opisanom u Shemi 1, gdje amin 36 je ekvivalentan s R3NH, kako bi se dobilo spojeve formule 37. Spojevi formule 37 mogu reagirati sa spojevima formule 32 analogno postupku navedenom gore, u sintezi spojeva formule 33, kako bi se dobilo spojeve formule 35.
Shema 4
[image]
Spojeve formule 45 dobije se prema Shemi 4, osobito kao što je opisano niže.
Spojeve formule 43 dobije se reakcijom spoja formule 42 sa spojem formule 41 ili 41a. Spojeve formule 41 i 41a dobije se postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Tamo gdje R32 je vodik, 1tertbutilni ester 3etilni ester 4oksopiperidin1,3dikarboksilne kiseline kondenzira se sa spojem formule 42, kako bi se dobio spoj formule 43. Navedeni spojevi formule 42 su lako dostupni na tržištu, preko dobavljača poznatih u literaturi, ili ih se sintetizira pod standardnim uvjetima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Poželjni uvjeti dobivanja spojeva formule 43 iz spoja formule 41, gdje A je CO, a B je NH ili od spoja formule 4a gdje A je NH, a B je CO, može se naći u J. March: "Advanced Organic Chemistry", 3. Izdanje, str. 1163, John Wiley & Sons Inc., New York, (1985.). Reakciju se provodi pod tlakom okoliša u reakcijski inertnom otapalu. Takva poželjna otapala uključuju vodeni medij, (C1C4)alkohol, ledenu octenu kiselinu, aromatski ili alifatski ugljikovodik, polarno neprotonsko otapalo, halogenougljikovodik i etere ili njihovu kombinaciju. Trajanje reakcije je u rasponu od 23 dana, a temperatura reakcije je u rasponu od temperature okoliša do temperature refluksa otapala koje se upotrebljava. Izborni drugi korak upotrebe vodene ili nevodene baze se može upotrebljavati u izvjesnim slučajevima, koje prepoznat će stručnjaci u ovom području tehnike. Ovaj drugi korak provodi se, pod tlakom okoliša u reakcijski inertnom otapalu. Takva poželjna otapala uključuju vodeni medij, (C1C4)alkohol, ledenu octenu kiselinu, aromatski ili alifatski ugljikovodik, polarno neprotonsko otapalo, halogenougljikovodik i etere ili njihovu kombinaciju. Trajanje reakcije je u rasponu od temperature okoliša do temperature refluksa otapala koje se upotrebljava.
Spojeve formule 43 gdje B je CO, a A je Nalkil, ili gdje B je Nalkil, a A je CO, dobiva se alkilacijom spojeva formule 43, gdje B je CO i A je NH, odnosno gdje B je NH i A je CO. Anion ovih spojeva formule 43 dobiva se reakcijom s pogodnom bazom. Takve poželjne baze uključuju natrijhidrid i natrijheksametildisilazid, iako se može upotrebljavati i druge baze, ako su uvjeti opravdani, kao u slučaju kada to odredi stručnjak u ovom području tehnike. Reakciju se provodi u reakcijski inertnom otapalu, po mogućnosti eteru, poput tetrahidrofurana, dietiletera, dioksana ili diglima, ili polarnom neprotonskom otapalu, poput dimetilformamida. Reakciju se nastavlja pod tlakom okoliša i temperaturama koje se kreću u rasponu od –100 °C do temperature okoliša. Trajanje reakcije je u rasponu od 10 minuta do 2 sata. Adicija (C1C4)alkilhalogenida ili (C1C4)alkilsulfonata, poput mesilata, tosilata ili nozilata anionu 43 nastavlja se na temperaturi okoliša te na temperaturama koje se kreću u rasponu od –20 °C do 50 °C. Trajanje reakcija kreće se u rasponu od 10 minuta do 1 dan.
Spojeve formule 44 dobije se iz spoja formule 43, gdje A je Nalkil i B je CO, ili A je CO i B je Nalkil, kiselinski kataliziranog uklanjanja zaštite Bockarbamata pod standardnim uvjetima, primjerice, klorovodična kiselina ili trifluoroctena kiselina u reakcijski inertnom otapalu ili bez otapala. Takvi uvjeti poznati su stručnjacima u ovom području tehnike. Primjeri uvjeta navode se u T.W. Greene i P.G.M. Wuts: "Protective Groups in Organic Synthesis,", 2. Izdanje, str. 327330, John Wiley & Sons Inc., New York, (1991.).
Spojeve formule 45 dobije se reakcijom supstitucije amina 44, kao što je opisano u Shemi 1, gdje amin 44 je ekvivalentan s R3H.
Shema 5
[image]
Spojeve formule 54, gdje X je kovalentna veza, a G, G1, G2, q, R1, R2, R6, R7 i R8 definirani gore, dobije se prema Shemi 5, gore, osobito kao što je opisano niže.
Spojeve formule 53 dobije se reakcijom spoja formule 51 sa spojem formule 52, gdje Prt je izborna zaštitna grupa za amino, koju se bira između benzila i CO2R90, gdje R90 se bira između (C1C4)alkila, (C1C4)alila, trikloretila i benzila supstituiranog s do 2 (C1C4)alkoksi. Spojeve formule 51, gdje R9 je Ar1, a Lv3 je halo, (C1C4)alkilsulfid, (C1C4)alkilsulfon, trifluormetansulfonat, (C1C6)alkilsulfonat ili fenilsulfonat, gdje navedeni fenil je izborno supstituiran s do 3 halo, nitro ili (C1C4)alkila, dostupnih na tržištu, ili ih se lako može dobiti postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Primjerice, kako bi se dobilo spojeve formule 51, gdje Lv3 je klor, spoj formule Ar1OH, ili Ar1(=O) njegov tautomer, reagira s klorirajućim sredstvom, poput fosforoksiklorida i/ili fosforpentaklorida. Ovu reakciju kloriranja provodi se pod tlakom okoliša u odsustvu otapala, ili u reakcijski inertnom otapalu, po mogućnosti ugljikovodičnom otapalu, na temperaturama od temperature okoliša do 180 °C. Reakcija klornog spoja s traženom mineralnom kiselinom daje spojeve formule 51, gdje Lv3 je brom ili jod. Spojeve formule 51, gdje Lv3 je trifluormetansulfonat, (C1C6)alkilsulfonat ili fenilsulfonat, dobije se iz spoja formule Ar1OH, ili Ar1(=O), njegovog tautomera, reakcijom s kloridom ili anhidridom sulfonske kiseline, u prisustvu baze, po mogućnosti organskog amina, poput trietilamina, N,N'dilzopropiletilamina, dimetilaminopiridina ili piridina. U izvjesnim slučajevima stručnjaci u ovom području tehnike prepoznat će da će biti potrebni katalizatori kako bi se utjecalo na reakciju. U ovim slučajevima, poželjni katalizator je 4dimetilaminopiridin. Ovu reakciju provodi se pod tlakom okoliša, u reakcijski inertnom otapalu, poput piridina, halogenougljikovodika, aromatskog ili alifatskog ugljikovodika, etera ili njihove kombinacije. Temperatura reakcije je u rasponu od –20 °C do 100 °C, a trajanje reakcije je u rasponu od 15 minuta do 1 dan. Spojeve formule 51, gdje Lv3 je tiometil, dobije se reakcijom spoja formule Ar1SH, ili Ar1(=S), njegovog tautomera, s metiljodidom ili dimetilsulfatom u prisustvu anorganske baze, po mogućnosti kalijkarbonata. Ove reakcije provodi se pod tlakom okoliša, u reakcijski inertnom otapalu, po mogućnosti eteru ili polarnom neprotonskom otapalu. Osobito poželjno polarno neprotonsko otapalo je dimetilformamid na temperaturi od 0100 °C. Spojeve formule 51, gdje Lv3 je metilsulfon, dobije se iz spoja formule 51 gdje Lv3 je tiometil i to njegovom oksidacijom postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, osobito u J. March: "Advanced Organic Chemistry", 3. Izdanje, str. 10891090., John Wiley & Sons Inc., New York, (1985.).
Reprezentativna grupa spojeva formule 51, dostupnih na tržištu ili ih se može dobiti postupcima analognim postupku iz literature, uključuje 4klorpiridin (Aldrich, P.O. Box 355, Milwaukee, Wisconsin 53201, SAD); 3klor6metilpiridazin (Maybridge, c/o Ryan Scientific 443 Long POINT Road, Suite D, Mount Pleasant, South Carolina 29464, SAD); 2klorpirazin (Aldrich); 2,6diklorpirazin (Aldrich); 3klor2,5dimetilpirazin (Aldrich); 2,4diklorpirimidin (Aldrich); 4,6diklorpirimidin (Aldrich); 4klor2metilpirimidin ("Chem. Ber.", 37, 3641, (1904.)); 4klor6etilpirimidin ("Chem. Ber.", 32, 2931, (1899.)); 4klor2,6dimetilpirimidin ("J. Am. Chem. Soc.", 68, 1299, (1946.)); 4klor2,6bis(trifluormetil)pirimidin ("J. Org. Chem.", 26, 4504, (1961.)); 4klor2metilsulfanilpirimidin (Aldrich); 4klor2metoksimetilpirimidin (US patent br. 5,215,990); 1klorizokinolin ("J. Am. Chem. Soc.", 68, 1299, (1946.)); 2klorkinolin (Aldrich); 4klorkinazolin ("J. Am. Chem. Soc.", 31, 509, (1909.)); 2klorkinoksalin (US patent br. 2,537,870); 2klor3metilkinoksalin (Aldrich); 2,6,7triklorkinoksalin ("J. Chem. Soc., Chem. Commun.", 4731, (1956.)); 4klorpteridin ("J. Chem. Soc., Chem. Commun.", 3832, (1954.)), 7klorpteridin ("J. Chem. Soc., Chem. Commun.", 3832, (1954.)); i 6klor9Hpurin (Aldrich). Ostale spojeve formule 51 može se dobiti postupcima dobro poznatim stručnjacima ili postupcima analognim onima opisanim u gore navedenim referencama.
Spojeve formule 53 dobije se reakcijom supstitucije spoja formule 51 s aminom formule 52. Reakciju se provodi u prisustvu nevodene baze, po mogućnosti organskog amina, poput piridina, 4dimetilaminopiridina, trietilamina ili N,N'dilzopropiletilamina; anorganske baze, poput kalij ili natrijkarbonata ili bikarbonata; ili alkoksida alkalnog metala, poput kalijtbutoksida. Alternativno, višak reagirajućeg amina 52 može se upotrijebiti umjesto dodane baze. U slučajevima kada izlazna grupa Lv3 je neaktivirana, ili u posebnim slučajevima koje prepoznaju stručnjaci u ovom području tehnike, može biti potrebna upotreba katalizatora prijelaznog metala, npr. paladij(0), paladij(II), nikal(0) ili nikal(II), zajedno s ligandima na bazi fosfina, poput 2,2'bis(difenilfosfino)1,1'binaftila (BINP), kako bi se utjecalo na reakciju. Specifični detalji koji se tiču ove reakcije dostupni su u slijedećim referencama: "J. Org. Chem.", 62, 1264, (1997.); "J. Org. Chem.", 62, 1568, (1997.);i "SynLett", 329, (1997.). Reakciju se može provesti u odsustvu otapala ili u reakcijski inertnom otapalu. Poželjna reakcijski inertna otapala uključuju vodu, (C1C4)alkohol, (C2C6)glikol, halogenougljikovodik, alifatski i aromatski ugljikovodik, eter, polarno neprotonsko otapalo, keton, ili njihove kombinacije. Trajanje reakcije je u rasponu od 15 minuta do 3 dana, a temperatura reakcije je u rasponu od 0180 °C ili do temperature refluksa otapala koje se upotrebljava. Poželjno je reakcije provoditi pod tlakom okoliša.
U izvjesnim slučajevima koje će prepoznati stručnjaci u ovom području tehnike, promjene postojeće funkcionalnosti u Ar1 spoja 53, mogu biti nužne u dobivanju spojeva formule 54. Ovo se osobito odnosi na one slučajeve gdje, primjerice, R9 u 53 sadrži aromatski ili heteroaromatski halid, (C1C4)alkilsulfonat ili triflat. Navedeni spojevi formule 53, gdje Ar1 sadrži do 2 supstituenta, koje se bira između halida, (C1C4)alkilsulfonata ili triflata, može se prevesti u spoj formule Ar1, gdje se navedeni halid, (C1C4)alkilsulfonat ili triflat prevodi u drugu funkcionalnu grupu, reakcijom redukcije ili reakcijom supstitucije navedenog halida, (C1C4)alkilsulfonata ili triflata s nukleofilom. Reakciju redukcije provodi se reducensom, po mogućnosti amonijformijatom ili plinovitim vodikom, u reakcijski inertnom otapalu. Redukciju se provodi u prisustvu paladijskog katalizatora, pod tlakom okoliša ili pod tlakom vodika do 344,7 kPa (50 psi). Poželjna otapala uključuju (C1C4)alkohole, poput etanola i metanola, kao i eterska otapala, poput dietiletera, dioksana i tetrahidrofurana. Reakciju nukleofilne supstitucije može se provesti dodavanjem nukleofila izravno ili prethodno dobivanjem nukleofila, odvojeno ili in situ, iz nukleofilnog prekursora. Poželjni nukleofili uključuju organoaluminij, organobor, organobakar, organokositar, organocink ili Grignardov reagens; R11oksid ili R11tioksid; ili anilino gdje anilino ulazi u opseg R11. Stručnjaci u ovom području tehnike prepoznat će da radi utjecanja na reakciju u izvjesnim reakcijama supstitucije mogu biti potrebni katalizatori prijelaznih metala. Kada je potrebno, takvi prijelazni metali kao katalizatori mogu uključivati paladij(0), paladij(II), nikal(0) i nikal(II) komplekse. Paladij(II)bis(difenilfosfinobutan)diklorid je poželjan takav katalizator. Vodena ili nevodena baza može biti potrebna u reakciji supstitucije. Takve poželjne baze uključuju natrijkarbonat, natrijhidrid, trietilamin i natrij tertbutoksid. Reakciju se provodi pod tlakom okoliša u reakcijski inertnom otapalu, poput halogenougljikovodika, aromatskog ili alifatskog ugljikovodika, etera ili polarnog neprotonskog otapala ili njihove kombinacije. U izvjesnim slučajevima, (C1C4)alkohol upotrebljava se kao otapalo ili suotapalo. Temperatura reakcije je u rasponu od –20 °C do temperature refluksa otapala koje se upotrebljava. Trajanje reakcije je u rasponu od 1 sat do 3 dana.
Izborne zaštitne grupe, koje mogu biti prisutne kod spojeva formule 53 uklanja se gore navedenim postupcima, ili postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, osobito prema T.W. Greene i P.G.M. Wuts: "Protective Groups in Organic Systems", 2. Izdanje, John Wiley & Sons Inc., New York, (1991.).
Spojeve formule 54 dobije se iz reakcije supstitucije amina 53, kao što je prikazano u Shemi 1, gdje amin 53 je ekvivalentan s R3NH. Reprezentativna grupa amina formule 53 dostupnih na tržištu ili koje se može dobiti postupcima iz literature uključuje: 1fenilpiperazin (Aldrich); 1piridin2ilpiperazin (Aldrich); 3piperazin1ilbenzo[d]izoksazol ("J. Med. Chem.", 29, 359, (1986.)); 3piperazin1ilbenzo[d]izotiazol ("J. Med. Chem.", 29, 359, (1986.)); 2piperazin1ilkinoksalin ("J. Med. Chem.", 24, 93, (1981.)); 1naftalen2ilpiperazin (usp. "Tetrahedron Lett.", 35, 7331, (1994.)); i 1(3,5dimetilfenil)piperazin (usp. "Tetrahedron Lett.", 35, 7331, (1994.)). Ostale spojeve formule 53 može se dobiti postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike ili postupcima analognim onima koji su opisani u gore navedenim referencama.
Alternativno, spojeve formule 54 može se dobiti reakcijom spojeva formule 51 sa spojevima formule 55, uz gore navedene uvjete, kako bi se dobilo 53. Spojeve formule 55 može se dobiti analogno postupku kojeg se upotrebljava u dobivanju spojeva formule 13.
Spojeve formule 54, gdje X je oksikarbonil, vinilenilkarbonil, oksi(C1C4)alkilenilkarbonil, (C1C4)alkilenilkarbonil, (C3C4)alkenilkarbonil, tio(C1C4)alkilenilkarbonil, vinilenilsulfonil ili karbonil(C0C4)alkilenilkarbonil; gdje navedeni oksi(C1C4)alkilenilkarbonil, (C1C4)alkilenilkarbonil, (C3C4)alkilenilkarbonil i tio(C3C4)alkilenilkarbonil u definiciji X su svaki izborno i neovisno supstituirani s do 3 (C1C4)alkila, benzila ili Ar, također ih se dobiva prema Shemi 5, gore, osobito kao što je opisano niže.
Spojeve formule 54 gdje X je definirano u prethodnom paragrafu, dobije se reakcijom spoja formule 55 sa spojem formule 51, gdje R9 je opisan gore, X je definiran u prethodnom paragrafu, a Lv3 je klor. Reakciju se provodi pod bezvodnim uvjetima, u prisustvu nevodene baze, što uključuje organske amine, poput trietilamina, N,N'dilzopropiletilamina i piridina te njihove derivate. Reakciju se, općenito, provodi u reakcijski inertnom otapalu. Poželjna otapala uključuju halogenougljikovodik, aromatski ili alifatski ugljikovodik, etere, etilacetat, piridin i njihove kombinacije. Trajanje reakcije je u rasponu od 080 °C ili do temperature refluksa otapala koje se upotrebljava. Reakcije se, po mogućnosti, provodi na temperaturi od 0 °C do temperature okoliša, pod tlakom okoliša. Uklanjanje izbornih zaštitnih grupa provodi se, kao što je opisano u Shemi I.
Spojeve formule 54, gdje X je vinilenilkarbonil, oksi(C1C4)alkilenilkarbonil, (C1C4)alkilenilkarbonil, (C3C4)alkenilkarbonil, tio(C2C4)alkenilkarbonil, ili karbonil(C0C4)alkilenilkarbonil, gdje navedeni oksi(C1C4)alkilenilkarbonil, (C1C4)alkilenilkarbonil, (C3C4)alkenilkarbonil i tio(C2C4)alkenilkarbonil u definiciji X su svaki izborno i neovisno supstituirani s do 2 (C1C4)alkila, benzila ili Ar; te gdje navedeni vinilenilkarbonil u definiciji X se svaki izborno i neovisno supstituirani s do 3 (C1C4)alkila, benzila ili Ar, također se dobiva prema Shemi 5 gore, a osobito kao što je niže opisano.
Spojeve formule 54 dobije se reakcijom spoja formule 55 sa spojem formule R9XLv3, gdje R9 je opisan gore, X je definiran u prethodnom paragrafu, a Lv3 je OH. Reakciju se provodi u prisustvu kopulirajućih sredstava, po mogućnosti dicikloheksilkarbodiimida ili 1(3dimetilaminopropil)3etilkarbodiimidhidroklorida, kao što je opisano u "J. Amer. Chem. Soc.", 118, 4952, (1996.). Reakciju se provodi u reakcijski inertnom otapalu. Poželjna otapala uključuju halogenougljikovodik, alifatski ili aromatski ugljikovodik i etere. Osobito poželjna otapala uključuju diklormetan i kloroform. Ostala kopulirajuća sredstva koje se može upotrebljavati su dobro poznata stručnjacima u ovom području tehnike i uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, različite fosfinske reagense, etilklorformijat i Nhidroksisukcinimid. Ovi reagensi i postupci opisani su u I.T. Harrison i S. Harrison: "Compendium of Organic Synthetic Methods", izdanje John Wiley & Sons Inc.). Posebne reference uključuju slijedeće: "J. Org. Chem.", 36, 1305, (1971.); "Bull. Soc. Chim. Fr.", 3034, (1971.); "Bull. Chem. Soc. Japan", 44, 1373, (1971.); "Tetrahedron Lett.", 28, 1595, (1973.); "Tetrahedron Lett.", 2, 2967, (1971.); i "J. Med. Chem.", 11, 534, (1968.). Uklanjanje izbornih zaštitnih grupa provodi se, kao što je opisano u Shemi I.
Spojeve formule 54, gdje X je kovalentna veza, a R9 je (C3C7)cikloalkil ili Ar1(C1C3)alkilenil, također se dobiva prema Shemi 5 gore, a osobito kao što je opisano niže.
Spojeve formule 54, gdje X je kovalentna veza, a R9 je (C3C7)cikloalkil ili Ar1(C1C3)alkilenil, dobije se reakcijom spoja formule 51, gdje X je kovalentna veza, R9 je (C3C7)cikloalkil ili R1(C1C3)alkilenil, a Lv3 je halo, metansulfonat, ptoluensulfonat ili trifluormetansulfonat. Reakciju se provodi pod bezvodnim uvjetima, u prisustvu nevodene baze, što uključuje organske amine, poput trietilamina, N,N'dilzopropiletilamina i piridina te njihove derivate. Reakciju se provodi u reakcijski inertnom otapalu. Poželjna otapala za reakciju uključuju halogenougljikovodike, alifatske ili aromatske ugljikovodike, etere, etilacetat, piridin i njihove kombinacije. Trajanje reakcije je u rasponu od 15 minuta do 24 sata, a temperatura reakcije je u rasponu od –20 °C do 80°C ili do temperature refluksa otapala koji se upotrebljava. Reakcije se, po mogućnosti, provodi na temperaturi okoliša otapala koje se upotrebljava te pod tlakom okoliša. Uklanjanje izbornih zaštitnih grupa provodi se prema Shemi I.
Shema 6
[image]
Spojeve formule 65 gdje G, G1, G2, q, R1, R2, R6, R7 i R8 su definirani gore, dobiva se prema Shemi 6, osobito kao što je opisano niže.
Spojeve formule 61, dobije se iz amina formule 52, gdje Prt je izborna zaštitna grupa za amino, koju se bira između benzila i CO2R90, gdje R90 se bira između (C1C4)alkila, (C1C4)alila, trikloretila i benzila supstituiranog s do 2 (C1C4)alkoksi. Poželjan postupak dobivanja spojeva formule 61, može se naći u "Tetrahedron Lett.", 48, 7767, (1993.); ili "J. Org. Chem.", 62, 1540, (1997.).
Spojeve formule 63 dobije se kondenzacijom βdiketona ili βketoestera formule 62b, gdje R11 i R12 su neovisno supstituirani kao što je opisano gore, ili spojeva formule 62a, gdje Lv4 je, primjerice, hidroksi, klor ili dimetilamino, s gvanidinima formule 61. Reakciju se provodi u prisustvu vodene ili nevodene baze, poželjno kalij ili natrij hidroksida, kalij ili natrij (C1C4)alkoksida, trietilamina, piridina, 4dimetilaminopiridina, kalij ili natrij karbonata, odnosno kalij ili natrij bikarbonata. Reakciju se provodi u reakcijski inertnom otapalu, po mogućnosti vodenim mediju, (C1C4)alkoholu, (C2C6)dialkoholu, aromatskom ugljikovodiku, polarnom neprotonskom otapalu, ili njihovoj kombinaciji. Trajanje reakcije je u rasponu od 2 sata do 3 dana, a temperatura reakcije je u rasponu od sobne temperature do refluksa otapala koje se upotrebljava. Poželjno je reakciju provoditi pod tlakom okoliša, ali može se provesti i pod tlakom sve do 1723,7 kPa (250 psi).
Uklanjanje izbornih zaštitnih grupa u spojevima formule 63, kako bi se dobilo spojeve formule 64 postiže se kao što je objašnjeno gore.
Spojeve formule 65 dobije se reakcijom supstitucije amina 64, kao što je opisano u Shemi 1, gdje amin 64 je ekvivalentan R3NH.
Alternativno, spojeve formule 65 dobije se iz spoja formule 55, tvorbom spojeva formule 66, ili reakcijom sa spojevima formule 62a ili 62b, pod uvjetima prikazanim gore, u Shemi 6. Uklanjanje izbornih zaštitnih grupa provodi se, kao što je opisano u Shemi 1. Spojeve formule 55 dobije se kao što je opisano gore.
Shema 7
[image]
Spojeve formule 74, gdje G3, G4, G5, R, R1, R2, R18, R19 i R20 su definirani gore, dobije se prema Shemi 7, gore, a osobito kao što je opisano niže.
Spojeve formule 71 dobije se reakcijom amina formule 70 s fozgenom ili ekvivalentom fozgena, poput trifozgena. Spojevi iz 71, gdje klorna grupa je zamijenjena imidazolnom grupom također su korisni u ovoj reakciji. Takve spojeve dobije se reakcijom amina formule 70 s karbonildiimidazolom. Reakciju se provodi pod bezvodnim uvjetima, u prisustvu nevodene baze. Takve poželjne baze uključuju trietilamin i ostale tercijarne amine i piridin i njihove derivate. Reakciju se provodi u reakcijski inertnom otapalu na –78 °C do 80 °C ili na temperaturi refluksa otapala koje se upotrebljava, u trajanju od 15 minuta do 24 sata. Poželjna otapala za ovu reakciju uključuju halogenougljikovodik, alifatski ili aromatski ugljikovodik, eter, etilacetat, piridin i njihove kombinacije. Reakcije se po mogućnosti provodi na od 0 °C do temperature okoliša, pod tlakom okoliša.
Spojeve formule 74 dobije se reakcijom karbamoilklorida formule 71, s aminima formule 73, gdje R21 i R22 su definirani gore. Reakciju se može provesti u odsustvu otapala, ili u reakcijski inertnom otapalu. Takva poželjna otapala uključuju vodu, (C1C4)alkohol, (C2C6)dialkohol, aromatski ili alifatski ugljikovodik, halogenougljikovodik, eter, polarno neprotonsko otapalo, keton, piridin ili njihove kombinacije. Trajanje reakcije je u rasponu od 15 minuta do 3 dana, a temperature reakcije su u rasponu od 0 °C do temperature refluksa otapala koje se upotrebljava. Reakciju je poželjno provoditi, pod tlakom okoliša. Stručnjaci u ovom području tehnike prepoznat će da je potrebno dodati bazu, kako bi se utjecalo na reakciju. U ovim slučajevima, poželjne baze uključuju kalij ili natrijhidroksid, trietilamin i ostale tercijarne amine, piridin i njegove derivate i anorganske baze, poput natrij ili kalijkarbonata i natrij ili kalijbikarbonata. Uklanjanje izbornih zaštitnih grupa za hidroksil, koje sadrže R1, provodi se postupcima navedenim u Shemi 1.
Alternativno, spojeve formule 74 dobije se iz spoja formule 70, reakcijom s izocijanatima formule 76, ili s karbamoilkloridima formule 78. Navedeni izocijanati dostupni su na tržištu, poznati u literaturi, ili sintetizirani pod standardnim uvjetima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, što je osobito opisano u J. March: "Advanced Organic Chemistry", 3. Izdanje, str. 1166, John Wiley & Sons Inc., New York, (1985.). Poželjan postupak dobivanja takvih izocijanata je Curtiusova pregradnja pogodnog acilazida. Navedeni karbamoilkloridi sintetizira se postupcima analognim onima opisanim kod dobivanja spojeva formule 71 u Shemi 7. Uklanjanje izbornih zaštitnih grupa za hidroksil, sadržanih u R1, provodi se postupcima navedenim u Shemi 1.
Spojeve formule I koji sadrže radikal R3c dobije se postupcima prikazanim u Shemi 7, upotrebom odgovarajućih polaznih materijala i reagensa.
Shema 8
[image]
Spojeve formule 85 dobije se prema Shemi 8, osobito kao što je opisano niže.
Spojeve formule 82 lako se dobiva od fenetilamina formule 81a i formaldehida ili aldehida formule R27CHO dostupnih na tržištu, pod PicketSpenglerovim uvjetima. PicketSpenglerovu reakciju navodi se u "Chem. Rev.", 95, 1797, (1995.). Može se upotrijebiti i sličan put do 1,2,3,4tetrahidroizokinolina reakcijom koju su opisali BischlerNapieralski, kao što se navodi u J. March: "Advanced Organic Chemistry", 3. Izdanje, str. 495, John Wiley & Sons Inc., New York, (1985.), nakon koje slijedi standardna redukcija dobivenog imina.
Spojeve formule 84 dobije se iz spoja formule 83 aromatskom elektrofilnom supstitucijom upotrebom pogodnog elektrofila. Glavna referenca za ovaj tip reakcije može se naći u J. March: "Advanced Organic Chemistry", 3. Izdanje, str. 447511, John Wiley & Sons Inc., New York, (1985.).
Spojeve formule 82, također se dobiva uklanjanjem zaštitne grupe iz spoja formule 84. Po mogućnosti, zaštitna grupa je trifluoracetamid, kojeg se može ukloniti pod lužnatim uvjetima, upotrebom anorganskih hidroksida ili karbonata u reakcijski inertnom otapalu. Takva pogodna otapala uključuju (C1C4)alkohole, po mogućnosti metanol. Izborno, upotrebljava se jedno ili više suotapala, a po mogućnosti ih se bira između vode, tetrahidrofurana i dioksana. Trajanje reakcije je u rasponu od 15 minuta do 24 sata, a temperatura reakcije je u rasponu od 0100 °C ili do temperature refluksa otapala ili sustava otapala koje se koristi. Reakciju se po mogućnost provodi na temperaturi okoliša. Ostali uvjeti uklanjanja zaštite s trifluoracetamida i uvjeti uklanjanja zaštite za ostale pogodne zaštitne grupe može se naći u T.W. Greene i P.G.M. Wuts: "Protective Groups in Organic Synthesis,", 2. Izdanje, John Wiley & Sons Inc., New York, (1991.).
Spojeve formule 84 dobije se dodavanjem zaštitne grupe spojevima formule 82. Po mogućnosti, zaštitna grupa je trifluoracetamid ili tertbutoksikarbonil (BOC). Zaštitna grupa veže se reakcijom spoja formule 82 s trifluoracetilkloridom ili ditertbutildikarbonatom ili njihovim ekvivalentom u prisustvu baze, poželjno trietilamina ili piridina. Reakciju se provodi u reakcijski inertnom otapalu. Takva poželjna otapala uključuju etere, poput tetrahidrofurana, dietiletera, dioksana ili dimetoksietana; halogenougljikovodik, poput diklormetana, kloroforma ili ugljiktetraklorida te aromatski ili alifatski ugljikovodike, poput benzena, toluena ili heksana. Trajanje reakcije je u rasponu od 15 minuta do 3 dana, a temperatura reakcije je u rasponu od 0 °C do temperature refluksa otapala koje se upotrebljava. Reakciju se po mogućnosti provoditi pod tlakom okoliša. Ostale uvjete zaštićivanja amina trifluoracetamidima ili tertbutoksikarbonilnim grupama, kao i ostalim pogodnim zaštitnim grupama može se naći u T.W. Greene i P.G.M. Wuts: "Protective Groups in Organic Synthesis,", 2. Izdanje, John Wiley & Sons Inc., New York, (1991.).
Manipulacija supstituentima R28 i R29 provodi radi dobivanja izokinolina s promijenjenom supstitucijom. Po mogućnosti, upotrebljava se prijelaznim metalom katalizirano ukriženo kopuliranje spoja formule 84, gdje R28 ili R29 je bromid ili triflat, kako bi s dobilo spojeve formule 84, gdje R28 ili R29 su navedeni gore. Ovu reakciju provodi se postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, osobito u "Tetrahedron", 54, 263, (1998.), za reakcije po Stilleu i Suzukiju, te u "Acc. Chem. Res.", 31, 805, (1998.), za reakcije Buchwaldove aminacije.
Spojeve formule 85 dobije se u reakciji supstitucije amina 82, kao što je opisano u Shemi 1, gdje amin 82 je ekvivalentan s R3NH.
Shema 9
[image]
Spojeve formule 93 dobije se na osnovu općih postupaka, prikazanih u Shemi 2, počevši od etil1benzil4okso3piperidinkarboksilathidroklorida (91). U izvjesnim slučajevima, gdje R29 je H, Ntertbutoksikarbonil3(dimetilaminometilen)4piperidon (92, Chemical Abstracts 121:157661) upotrebljava se kao polazni materijal.
Shema 10
[image]
Spojeve formule 106 gdje R1, R2, R32 i R33 su definirani gore, dobiva se prema u Shemi 10, a osobito kao što je opisano niže.
Spojeve formule 102, gdje R91 je (C1C4)alkil, dobiva se reakcijom spoja formule 101, gdje Cbz je benziloksikarbonil, s Oalkilirajućim sredstvom. Poželjni spoj formule 101 je benzilni ester 3oksopiperazin1karboksilne kiseline. Poželjno Oalkilirajuće sredstvo je trietiloksonijtetrafluorborat. Reakciju se provodi pod tlakom okoliša u reakcijski inertnom otapalu. Poželjna otapala uključuju aromatske ili alifatske ugljikovodike, halogenougljikovodike i etere. Osobito je poželjan diklormetan. Trajanje reakcije je u rasponu od 2 sata do 3 dana, a temperatura reakcije je u rasponu od –100 °C do temperature okoliša.
Spojeve formule 104 dobije se kondenzacijom spoja formule 102 sa spojem formule 103. Navedeni spojevi formule 103 dostupni su na tržištu, poznati u literaturi, ili ih se lako može dobiti standardnom amidacijom hidrazina i aktivirane karboksilne kiseline, poput klorida karboksilne kiseline. Takve reakcije dobro su poznate stručnjacima u ovom području tehnike. Reakciju kondenzacije po mogućnosti se provodi pod tlakom okoliša, a ako je nužno može se upotrebljavati i viši tlak sve do 1723,7 kPa (250 psi). Reakciju se provodi u reakcijski inertnom otapalu, kojeg se, po mogućnosti, bira između (C1C4)alkohola, aromatskih ili alifatskih ugljikovodika, polarnih neprotonskih medija, halogenougljikovodika i etera, ili njihove kombinacije. Reakciju se provodi na temperaturi od temperature okoliša do 180°C. Trajanje reakcije je u rasponu od 2 sata do 3 dana.
Spojeve formule 105 dobije se iz spoja formule 104, Lewisovim kiselinski kataliziranim cijepanjem, ili hidrogenolizom Cbz karbamata, pod standardnim uvjetima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, osobito prema u T.W. Greene i P.G.M. Wuts: "Protective Groups in Organic Synthesis,", 2. Izdanje, str. 335338, John Wiley & Sons Inc., New York, (1991.).
Spojeve formule 106 dobije se u reakciji supstitucije amina formule 105, kao što je opisano u Shemi 1, gdje je amin 105 ekvivalentan s R3NH.
Shema 11
[image]
Spojeve formule 114, gdje R1, R2, R36, R37, R38, R39 i R40 su definirani gore, dobije se prema Shemi 11, a osobito kao što je opisano niže.
Gdje R38 i R39 su vodik, 1benzil4piperidon (31), dostupan od strane firme Aldrich, kondenzira sa spojem formule 111, dostupnim na tržištu ili dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, kako bi se dobilo spojeve formule 112. Gdje R38 i R39 nisu vodik, spojeve formule 31 može se dobiti postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Reakciju se provodi pod tlakom okoliša u odsustvu otapala ili u reakcijski inertnom otapalu. Poželjna otapala uključuju (C1C4)alkohole, aromatske ili alifatske ugljikovodike, polarna neprotonska otapala, halogenougljikovodike i etere. Trajanje reakcije je u rasponu od 2 sata do 3 dana, a temperatura reakcije je u rasponu od temperature okoliša do temperature refluksa otapala koje se upotrebljava. Specifične uvjete se može se naći u "Indian J. Chem.", 4B, 984, (1976.); i "J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1", 2465, (1984.).
Spojeve formule 113 dobije se uklanjanjem benzilne zaštitne grupe iz spoja formule 112, analogno postupku upotrijebljenom u dobivanju spojeva 26, opisanih niže.
Spojeve formule 114 dobije se reakcijom supstitucije amina formule 113, kao što je opisano u Shemi 1, gdje je amin 113 ekvivalentan s R3H.
Shema 12
[image]
Spojeve formule 123 i 123a, gdje R17 i R23 su (C1C6)alkoksikarbonil, (C1C6)alkilkarbonil, Ar1karbonil, (C1C6)alkilsulfonil, Ar2sulfonil, ili Ar2sulfinil, dobije se prema Shemi 12, gore, a osobito kao što je opisano niže.
Spojeve formule 123 i 123a, gdje R17 i R23 su definirani u prethodnom paragrafu, dobiva se kondenzacijom sa spojem formule 122 odnosno 122a, gdje Lv4 je klor. Primjeri spojeva formule 122 i 122a uključuju (C1C6)alkoksiCOCl, (C1C6)alkilCOCl, Ar2COCl, (C1C6)alkilSO2Cl, Ar2SO2Cl, ili Ar2SOCl. Reakciju se provodi pod bezvodnim uvjetima, u prisustvu nevodene baze, koja uključuje organske amine, poput trietilamina, N,N'dilzopropiletilamina i piridina te njihove derivate. Reakciju se provodi u reakcijski inertnom otapalu. Poželjna otapala za reakciju uključuju halogenougljikovodik, alifatski ili aromatski ugljikovodik, etere, etilacetat, piridin i njihove kombinacije. Trajanje reakcije je u rasponu od 15 minuta do 24 sata, a temperatura reakcije je u rasponu od 080°C ili do temperature refluksa otapala koje se upotrebljava. Reakcije se, po mogućnosti, provodi na od 0 °C do temperature okoliša i pod tlakom okoliša. Uklanjanje izbornih zaštitnih grupa provodi se kao što je opisano u Shemi I.
Spojeve formule 123 i 123a, gdje R17 i R23 su (C1C6)alkilkarbonil ili Ar2karbonil, također se dobiva prema Shemi 12 gore, a osobito kao što je opisano niže.
Spojeve formule 123 i 123a, gdje R17 i R23 su (C1C6)alkilkarbonil ili Ar2karbonil, dobije se reakcijom kondenzacije sa spojem formule 122 odnosno 122a, gdje Lv4 je hidroksi, u prisustvu kopulirajućih sredstava, poput dicikloheksilkarbodiimida ili 1(3dimetilaminopropil)3etilkarbodiimidhidroklorida. Reakciju se provodi u reakcijski inertnom otapalu. Poželjna otapala uključuju halogenougljikovodik, alifatske/aromatske ugljikovodike i etere. Osobito poželjna otapala uključuju diklormetan i kloroform. Ostala kopulirajuća sredstva koje se može upotrebljavati dobro su poznata stručnjacima u ovom području tehnike i uključuju, ali nisu ograničena samo na njih, različite fosfinske reagense, etilklorformijat i Nhidroksisukcinimid. Uklanjanje izbornih zaštitnih grupa provodi se kao što je opisano u Shemi I.
Spojeve formule 123, gdje R17 je (C1C6)alkil, također se dobiva prema Shemi 12, a osobito kao što je opisano niže.
Spojeve formule 123, gdje R17 je (C1C6)alkil, dobije se reakcijom spoja formule 121 sa spojem formule 122, gdje R17 je (C1C6)alkil, a Lv4 je Cl, Br, I, metansulfoniloksi, ptoluensulfoniloksi ili trifluormetansulfoniloksi. Reakciju se provodi pod bezvodnim uvjetima, u prisustvu nevodene baze, koja uključuje organske amine, poput trietilamina, Hunigove baze i piridina te njihove derivate. Reakciju se provodi u reakcijski inertnom otapalu. Poželjna otapala za reakciju uključuju halogenougljikovodike, alifatske ili aromatske ugljikovodike, etere, etailacetat, piridin i njihove kombinacije. Trajanje reakcije je u rasponu od 15 minuta do 24 sata, a temperatura reakcije je u rasponu od temperature okoliša do 80 °C ili do temperature refluksa otapala koje se upotrebljava. Reakcije se, po mogućnosti, provodi na temperaturi i tlaku okoliša.
Polazni materijali i reagensi za gore navedene spojeve lako su dostupni ili ih mogu lako sintetizirani stručnjaci u ovom području tehnike konvencionalnim postupcima organske sinteze. Primjerice, mnogi spojevi, koje se ovdje upotrebljava, srodni su, ili su derivati spojeva nađenih u prirodi, za koje postoji velik znanstveni interes i velika potražnja na tržištu, prema tome, mnogi takvi spojevi su dostupni na tržištu, ili se može naći u literaturi, ili ih se lako može dobiti od drugih, uglavnom dostupnih tvari i to postupcima navedenim u literaturi.
Spojevi iz ovog izuma inhibiraju sintezu sorbitoldehidrogenaze i kao takve ih se može upotrebljavati u liječenju dijabetičkih komplikacija, uključujući, ali ne ograničavajući se samo na te komplikacije, primjerice dijabetičku nefropatiju, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku retinopatiju, dijabetičku mikroangiopatiju, dijabetičku makroangiopatiju i dijabetičku kardiomiopatiju. Korisnost spojeva iz ovog izuma kao medicinskih sredstava u liječenju bolesti, kao što je ovdje detaljno iznijeto za sisavce (npr. ljudska bića) primjerice dijabetičkih komplikacija, poput dijabetičke kardiomiopatije, dijabetičke neuropatije, dijabetičke nefropatije, dijabetičke retinopatije, dijabetičke mikroangiopatije i dijabetičke makroangiopatije, demonstrirana je aktivnošću spojeva formule I iz ovog izuma u konvencionalnim testovima. Takvi testovi također ukazuju na način na koji se može vršiti usporedbu između spojeva formule I iz ovog izuma i aktivnosti ostalih poznatih spojeva. Rezultati ovih usporedbi korisni su prilikom određivanja doze kod sisavca, uključujući i ljudska bića, u liječenju takvih bolesti.
Mjerenje aktivnosti SDH
U ovim eksperimentima upotrjebljava se mužjake SpragueDawley štakora (350400 g). Kod nekih štakora izazvan je dijabetes injekcijom 85 mg/kg streptozocina u repnu venu. 24 sata kasnije, 4 grupe štakora s dijabetesom dobilo je oralno jednu dozu ispitivanog spoja formule I iz ovog izuma (0,001100 mg/kg). Životinje se žrtvuje 46 sati nakon doziranja, a uzima se krv i bedreni živac. Tkiva i stanice ekstrahira se 6 % perklornom kiselinom.
Sorbitol u eritrocitima i živcima mjeri se modifikacijom postupka R.S. Clements i suradnici: ("Science", 166: 10078, (1969.)). Alikvote tkivnih ekstrakta doda se u sustav za testiranje, gdje su krajnje koncentracije reagensa 0,033 M glicina, pH 9,4, 800 mM βnikotinadenindinukleotida i 4 jedinice/ml sorbitoldehidrogenze. Nakon inkubacije od 30 minuta na sobnoj temperaturi, fluorescentni uzorak odredi se na fluorescentnom spektrofotometru, uz pobudu na 366 nm i emisiju na 452 nm. Nakon oduzimanja slijepih proba, količinu sorbitola u svakom uzorku odredi se iz linearne regresije sorbitolnih standarda, s kojima se postupa na isti način kao kod tkivnih ekstrakata.
Fruktozu se odredi modifikacijom postupaka opisanih u M. Ameyama: "Methods in Enzymology", 89: 2025, (1982.). Fericijanid je supstituiran rezazurinom. Alikvote tkivnih ekstrakata stavi se u sustav za testiranje, gdje su krajnje koncentracije reagensa 1,2 M limunske kiseline, pH 4,5, 13 mM rezazurina, 3,3 jedinice/ml fruktozadehidrogenaze i 0,068 % Tritona X100. Nakon inkubacije od 60 minuta na sobnoj temperaturi, fluorescentni uzorak odredi se na fluorescentnom spektrofotometru, uz pobudu na 560 nm i emisiju na 580 nm. Nakon oduzimanja slijepih proba, količinu fruktoze u svakom uzorku odredi se iz linearne regresije fruktoznih standarda, s kojima se postupa na isti način kao kod tkivnih ekstrakata.
Aktivnost SDH mjeri se modifikacijom postupka opisanog u U. Gerlach: "Methodology of Enzymatic Analyses", izdanje H.U. Bergmeyer, 3, 112117, (1983.). Alikvot seruma ili urina doda se u sustav za testiranje, gdje su krajnje koncentracije reagensa od 0,1 M kalijfosfatnog pufera, pH 7,4, 5 mM NAD, 20 mM sorbitola i 0,7 jedinica/ml sorbitoldehidrogenaze. Nakon inkubacije od 10 minuta na sobnoj temperaturi, prosječna promjena apsorbancije uzorka odredi se na 340 nm. Aktivnost SDH navodi se kao miliOD340 jedinica u minuti (OD340 = optička gustoća (optical density) na 340 nm).
Bilo koji inhibitor aldozareduktaze može se upotrijebiti kao drugi spoj (aktivno sredstvo) iz ovog izuma u kombiniranim terapijama. Izraz inhibitor aldozareduktaze odnosi se na spojeve koji inhibiraju biološku transformaciju glukoze u sorbitol kataliziranu enzimom aldozareduktazom. Takvu inhibiciju lako odrede stručnjaci u ovom području tehnike na osnovu standardnih testova (J. Malone: "Dijabetes", 29: 861864, (1980), "Red Cell Sorbitol, an indicator of Diabetic Control"). Opisan je veliki broj inhibitora aldozareduktaze, a reference se navodi niže, no ostali inhibitori aldozareduktaze će biti poznati stručnjacima u ovom području tehnike. Otkrića iz US patenata navedena niže obuhvaćena su referencama. Također, česta USAN kemijska imena ili ostali načini označavanja su u zagradama, gdje je primjenjivo, zajedno s referencom na odgovarajuću patentntnu literaturu u kojoj se opisuje spoj.
Aktivnost inhibitora aldozareduktaze u tkivu može se odrediti ispitivanjem količine inhibitora aldozareduktaze nužne za snižavanje razine sorbitola u tkivu (npr. inhibicija daljnjeg stvaranja sorbitola kao posljedica blokiranja aldozareduktaze) ili snižavanje razine fruktoze (inhibicija daljnjeg stvaranja sorbitola kao posljedica blokiranja aldozareduktaze i time sinteza fruktoze). Želeći izbjeći ograničavanje na određenu teoriju ili mehanizam, smatra se da inhibitor aldozareduktaze, inhibirajući aldozareduktazu, priječi ili smanjuje oštećenja izazvana ishemijom, kao što je ovdje opisano niže.
U skladu s tim, primjeri inhibitora aldozareduktaze korisni u smjesama i postupcima ovog izuma uključuju:
1. 3(4brom2fluorbenzil)3,4dihidro4okso1ftalazinoctenu kiselinu (ponalrestat, US patent br. 4,251,528);
2. N[[(5trifluormetil)6metoksi1naftalenil]tioksometil}Nmetilglicin (tolrestat, US patent br. 4,600,724);
3. 5[(Z,E)βmetilcinamiliden]4okso2tiokso3tiazolidenoctenu kiselinu (epalrestat, US patent br. 4,464,382, US patent br. 4,791,126, US patent br. 4,831,045);
4. 3(4brom2fluorbenzil)7klor3,4dihidro2,4diokso1(2H)kinazolinoctenu kiselinu (zenarestat, US patenti br. 4,734,419 i 4,883,800);
5. 2R,4R6,7diklor4hidroksi2metilkroman4octena kiselina (US patent br. 4,883,410);
6. 2R,4R6,7diklor6fluor4hidroksi2metilkroman4octena kiselina (US patent br. 4,883,410);
7. 3,4dihidro2,8dilzopropil3okso2H1,4benzoksazin4octena kiselina (US patent br. 4,771,050);
8. 3,4dihidro3okso4[(4,5,7trifluor2benzotiazolil)metil]2H1,4benzotiazin2octena kiselina (SPR210, US patent br. 5,252,572);
9. N[3,5dimetil4[(nitrometil)sulfonil]fenil]2metilbenzenacetamid (ZD5522, US patent br. 5,270,342 i US patent br. 5,430,060);
10. (S)6fluorspiro[kroman44'imidazolidin]2,5'dion (sorbinil, US patent br. 4,130,714);
11. d2metil6fluorspiro(kroman4',4'imidazolidin)2',5'dion (US patent br. 4,540,704);
12. 2fluorspiro(9Hfluoren9,4'imidazolidin)2',5'dion (US patent br. 4,438,272);
13. 2,7difluorspiro(9Hfluoren9,4'imidazolidin)2',5'dion (US patent br. 4,436,745, US patent br. 4.438.272);
14. 2,7difluor5metoksispiro(9Hfluoren9,4'imidazolidin)2',5'dion (US patent br. 4,436,745, US patent br. 4,438,272);
15. 7fluorspiro(5Hindenol[1,2bipiridin5,3'pirolidin2,5'dion (US patent br. 4,436,745, US patent br. 4,438,272);
16. dcis6'klor2',3'dihidro2'metilspiro(imidazolidin4,4'4'Hpirano(2,3b)piridin)2,5dion (US patent br. 4,980,357);
17. spiro[imidazolidin4,5'(6H)kinolin]2,5dion3'klor7,8'dihidro7'metil(5'cis) (US patent br. 5,066,659);
18. (2S,4S)6fluor2',5'dioksospiro(kroman4,4'imidazolidin)2karboksamid (US patent br. 5,447,946); i
19. 2[(4brom2fluorfenil)metil]6fluorspiro[izokinolin4(1H),3'pirolidin]1,2',3,5'(2H)tetron (ARI509, US patent br. 5,037,831).
Drugi inhibitori aldozareduktaze uključuju spojeve formule ARI
[image] ,
ili njihovi farmaceutski prihvatljive soli, gdje
Z u spoju formule ARI je O ili S;
R1 u spoju formule ARI je hidroksi ili grupa koju se može ukloniti in vivo, kako bi se dobio spoj formule ARI, gdje R1 je OH; i
X i Y u spoju formule ARI su isti ili različiti i bira ih se između vodika, trifluormetila, fluora i klora.
Poželjna podgrupa unutar gore navedene grupe inhibitora aldozareduktaze uključuje spojeve pod brojem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9,10 i 17, te slijedeće spojeve formule ARI:
20. 3,4dihidro3(5fluorbenzotiazol2ilmetil)4oksoftalazin1iloctenu kiselinu [R1 = hidroksi; X = F; Y = H];
21. 3(5,7difluorbenzotiazol2ilmetil)3,4dihidro4oksoftalazin1iloctenu kiselinu [R1 = hidroksi; X = Y = F];
22. 3(5klorbenzotiazol2ilmetil)3,4dihidro4oksoftalazin1iloctenu kiselinu [R1 = hidroksi; X = Cl; Y = H];
23. 3(5,7diklorbenzotiazol2ilmetil)3,4dihidro4oksoftalazin1iloctenu kiselinu [R1 = hidroksi; X = Y = Cl];
24. 3,4dihidro4okso3(5trifluormetilbenzoksazol2ilmetil)ftalazin1iloctenu kiselinu [R1 = hidroksi; X = CF3; Y = H];
25. 3,4dihidro3(5fluorbenzoksazol2ilmetil)4oksoftalazin1iloctenu kiselinu [R1 = hidroksi; X = F; Y = H];
26. 3(5,7difluorbenzoksazol2ilmetil)3,4dihidro4oksoftalazin1iloctenu kiselinu [R1 = hidroksi; X = Y = F];
27. 3(5klorbenzoksazol2ilmetil)3,4dihidro4oksoftalazin1iloctenu kiselinu [R1 = hidroksi; X = Cl; Y = H];
28. 3(5,7diklorbenzoksazol2ilmetil)3,4dihidro4oksoftalazin1iloctenu kiselinu [R1 = hidroksi; X = Y = Cl]; i
29. zopolrestat; 3,4dihidro4okso3[[5(trifluormetil)2benzotiazolil]metil]1ftalazinoctenu kiselinu [R1 = hidroksi; X = trifluormetil; Y = H].
U spojevima 2023 i 29 Z je S. U spojevima 2428 Z je O.
Iz gore navedene podgrupe, spojevi 2029 više odgovaraju, s tim da je 29 osobito poželjan.
Osobito poželjan inhibitor aldozareduktaze je:
3,4dihidro4okso3[[5trifluormetil)2benzotiazolil]metil]1ftalazinoctena kiselina.
Izraz "acilni radikal karboksilne kiseline inhibitora aldozareduktaze" odnosi se na bilo koji od gore navedenih inhibitora aldozareduktaze koji sadrži karboksilnokiselinsku grupu, u kojoj je karboksilnokiselinska grupa zamijenjena karbonilnim radikalom.
Spojevi inhibitori aldozareduktaze iz ovog izuma lako su dostupni, ili se lako može sintetizirati stručnjak u ovom području tehnike, konvencionalnim postupcima organske sinteze, osobito u pogledu relevantnih opisa patentne specifikacije.
Može se upotrebljavati količina inhibitora aldozareduktaze iz ovog izuma, djelotvorna za aktivnosti ovog izuma. Tipično, djelotvorna doza inhibitora aldozareduktaze ovog izuma je u rasponu od oko 0,1100 mg/kg/dan, u jednoj ili više doza, po mogućnosti 0,120 mg/kg/dan, u jednoj ili više doza.
Bilo koji inhibitor natrijvodikove ionske izmjene (NHE1) može se upotrebljavati kao drugi spoj (aktivno sredstvo) iz ovog izuma u kombiniranim terapijama. Izraz "inhibitor NHE1" odnosi se na spojeve koji inhibiraju natrij/protonski (Na+/H+) transportni sustav izmjene, te su tako korisni kao terapijski ili profilaktični sredstva protiv bolesti izazvanih ili pogoršanih ubrzanjem natrij/protonskog (Na+/H+) transportnog sustava izmjene, primjerice, kardiovaskularnih bolesti, [npr. arterioskleroza, hipertenzija, aritmija, (npr. ishemična aritmija, aritmija uzrokovana infarktom miokarda, aritmija miokarda, disfunkcija miokarda, aritmija nakon PCTA ili nakon trombolize itd.), angina pektoris, hipertrofija srca, infarkt miokarda, zatajivanje srca (npr. kongestivno zatajivanje srca, akutna zatajivanje srca, hipertrofija srca itd.), restenoza nakon PCTA, PTCI, šoka (npr. hemoragijski šok, endotoksični šok itd.)], bolesti bubrega (npr. dijabetes melitus, dijabetička nefropatija, ishemično akutno zatajivanje bubrega itd.), poremećaji organa vezani za ishemiju ili reperfuziju nakon ishemije [npr. bolesti vezane za reperfuziju nakon ishemije srčanog mišića, akutnog zatajivanja bubrega ili poremećaji uzrokovani kirurškim zahvatom, poput kirurških operacija presađivanja premosnice koronarnih arterija (coronary artery bypass grafting, CABG), kirurških operacija na žilama, transplantacije organa, kirurških operacija koje nisu na srcu, ili perkutane transluminalne koronarna angioplastika (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA)], cerebrovaskularnih bolesti (primjerice, ishemični udar, hemoragijski udar), cerebroishemični poremećaji (npr. Poremećaji povezani s infarktom mozga, poremećaji nakon moždane kapi kao sekvele, moždani edem). Inhibitore NHE1 također se može se upotrebljavati i kao sredstva za zaštitu miokarda tijekom kirurških operacija presađivanja premosnice koronarnih arterija (CABG), kirurških operacija na žilama, perkutane transluminalne koronarne angioplastike (PTCA), PTCI, transplantacije organa ili drugih operacija. Upotreba inhibitora NHE1 kao medicinskih sredstava u liječenju poremećaja, poput ovdje opisanih, kod sisavaca (npr. ljudskih bića), primjerice zaštita miokarda tijekom kirurške operacije, ili zaštita miokarda kod pacijenata s opetovanim srčanim ili moždanim epizodama ili kronična zaštita srca kod pacijenata s dijagnosticiranom koronarnom bolešću srca, ili s rizikom od ovih bolesti, srčane disfunkcije ili aritmijom miokarda, demonstrirano je aktivnošću spojeva formule I iz ovog izuma u konvencionalnim pretkliničkim ispitivanjima kardioprotekcije [vidjeti in vivo test u H. Klein i suradnici: "Circulation", 92: 912917, (1995.); test na izoliranom srcu u W. Scholz i suradnici: "Cardiovascular Research", 29: 260268, (1995.); antiaritmijski test u M. Yasutake i suradnici: "Am. J. Physiol.", 36: H2430H2440, (1994.); NMR test u Kolke i suradnici: "J. Thorac. Cardiovasc. Surg.", 112: 765775, (1996.)] i dodatnim in vitro i in vivo testovima opisanim niže. Takvi testovi također pružaju sredstva kojima se aktivnost spojeva formule I može usporediti s aktivnošću drugih poznatih spojeva. Rezultati ovih usporedbi korisni su u određivanju doze kod sisavaca, uključujući i ljudska bića, u liječenju takvih bolesti.
Inhibitore NHE1 otkriva se u US patentu br. 5,698,581, Evropskoj patentnoj prijavi objavljenoj pod br. EP 803 501 A1, Međunarodnim patentnim prijavama objavljenim pod br. WO 94/26709 i PCT/JP97/04650, koji su svi ovdje uključeni kao reference. Te inhibitore NHE1 upotrebljava se u kombiniranim pripravcima iz ovog izuma. Navedene inhibitore NHE1 može se dobiti na tamo navedene načine.
Poželjni inhibitori NHE1 uključuju spojeve formule NHE
[image] ,
njihov predlijek ili farmaceutski prihvatljivu sol navedenih spojeva ili navedenog predlijeka, gdje
Z, u spoju formule NHE, vezan je na ugljik, 5eročlani, diaza, dinezasićeni prsten s 2 susjedna dušika, navedeni prsten je izborno mono, di, ili trisupstituiran s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između R1, R2 i R3; ili
Z, u spoju formule NHE, vezan je na ugljik, 5eročlani, triaza, dinezasićeni prsten, gdje navedeni prsten je izborno mono ili disupstituiran s 2 supstituenta, koje se neovisno bira između R4 i R5;
gdje R1, R2, R3, R4 i R5, u spoju formule NHE, svaki neovisno su vodik, hidroksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkil, (C1C4)alkiltio, (C3C4)cikloalkil, (C3C7)cikloalkil(C1C4)alkil, (C1C4)alkoksi, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, monoN ili diN,N(C1C4)alkilkarbamoil, M ili M(C1C4)alkil, gdje svaki od gore navedenih (C1C4)alkilnih ostataka izborno sadrži od 19 fluora; gdje navedeni (C1C4)alkil ili (C3C4)cikloalkil su izborno neovisno mono ili disupstituirani s hidroksi, (C1C4)alkoksi, (C1C4)alkiltio, (C1C4)alkilsulfinilom, (C1C4)alkilsulfonilom, (C1C4)alkilom, monoN ili diN,N(C1C4)alkilkarbamoilom ili monoN ili diN,N(C1C4)alkilaminosulfonilom; te gdje navedeni (C3C4)cikloalkil izborno sadrži od 17 fluora;
gdje M, u spoju formule NHE, je djelomice zasićeni, potpuno zasićeni ili potpuno nezasićeni 58eročlani prsten, izborno sadrži 13 heteroatoma, koje se neovisno bira između kisika, sumpora i dušika, ili biciklički prsten, koji se sastoji od 2 kondenzirana, djelomice zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena 36eročlana prstena, koje se neovisno uzima i izborno sadrže 14 heteroatoma, koje se neovisno bira između dušika, sumpora i kisika;
gdje navedeni M, u spoju formule NHE, je izborno supstituiran, na jednom prstenu ako je komponenta monociklička, na jednom ili oba prstena ako je komponenta biciklička, na ugljiku ili dušiku s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između R6, R7 i R6, gdje jedan od R6, R7 i R8 je izborno djelomice zasićeni, potpuno zasićeni ili potpuno nezasićeni 37eročlani prsten, koji izborno sadrži 1 do 3 heteroatoma, koje se neovisno bira između kisika, sumpora i dušika, izborno supstituiranog (C1C4)alkilom, a osim toga, R6, R7 i R8 su izborno hidroksi, nitro, halo, (C1C4)alkoksi, (C1C4)alkoksikarbonil, (C1C4)alkil, formil, (C1C4)alkanoil, (C1C4)alkanoiloksi, (C1C4)alkanoilamino, (C1C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1C4)alkilsulfonamido, amino, monoN ili diN,N(C1C4)alkilamino, karbamoil, monoN ili diN,N(C1C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1C4)alkiltio, (C1C4)alkilsulfinil, (C1C4)alkilsulfonil, monoN ili diN,N(C1C4)alkilaminosulfonil, (C2C4)alkenil, (C2C4)alkinil ili (C5C7)cikloalkenil, gdje navedeni (C1C4)alkoksi, (C1C4)alkil, (C1C7)alkanoil, (C1C4)alkiltio, monoN ili diN,N(C1C4)alkilamino ili (C3C7)cikloalkil supstituenti R6, R7 i R8 su izborno neovisno monosupstituirani s hidroksi, (C1C4)alkoksikarbonilom, (C3C7)cikloalkilom, (C1C4)alkanoilom, (C1C4)alkanoilamino, (C1C4)alkanoiloksi, (C1C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1C4)alkilsulfonamido, amino, monoN ili diN,N(C1C4)alkilamino, karbamoilom, monoN ili diN,N(C1C4)alkilkarbamoilom, cijano, tiolom, nitro, (C1C4)alkiltio, (C1C4)alkilsulfinilom, (C1C4)alkilsulfonilom ili monoN ili diN,N(C1C4)alkilaminosulfonilom, ili izborno supstituirani s 19 fluora.
Osobito poželjni inhibitori NHE1 uključuju:
[1(8bromkinolin5il)5ciklopropil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(6klorkinolin5il)5ciklopropil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(indazol7il)5ciklopropil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(benzimidazol5il)5ciklopropil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(1izokinolil)5ciklopropil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[5ciklopropil1(4kinolinil)1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[5ciklopropil1(kinolin5il)1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[5ciklopropil1(kinolin8il)1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(indazol6il)5etil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(indazol5il)5etil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(benzimidazol5il)5etil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(1metilbenzimidazol6il)5etil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
1(5kinolinil)5npropil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(5kinolinil)5izopropil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[5etil1(6kinolinil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(2metilbenzimidazol5il)5etil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(1,4benzodioksan6il)5etil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(benzotriazol5il)5etil1Hpirazol4karbonil]gvanidin:
[1(3klorindazol5il)5etil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(5kinolinil)5butil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[5propil1(6kinolinil)1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[5izopropil(6kinolinil)1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(2klor4metilsulfonilfenil)5ciklopropil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(2klorfenil)5ciklopropil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(2trifluormetil4fluorfenil)5ciklopropil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(2bromfenil)5ciklopropil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(2fluorfenil)5ciklopropil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(2klor5metoksifenil)5ciklopropil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(2klor4metilaminosulfonilfenil)5ciklopropil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(2,5diklorfenil)5ciklopropil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(2,3diklorfenil)5ciklopropil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(2diklor5aminokarbonilfenil)5ciklopropil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(2klor5aminosulfonilfenil)5ciklopropil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(2fluor6trifluormetilfenil)5ciklopropil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(2klor5metilsulfonilfenil)5ciklopropil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(2klor5dimetilaminosulfonilfenil)5ciklopropil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(2trifluormetil4klorfenil)5ciklopropil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[1(2klorfenil)5metil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[5metil1(2trifluormetilfenil)1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[5etil1fenil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[5ciklopropil1(2trifluormetilfenil)1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[5ciklopropil1fenil1Hpirazol4karbonil]gvanidin;
[5ciklopropil1(2,6diklorfenil)1Hpirazol4karbonil]gvanidin ili njihovu farmaceutski prihvatljiva sol.
Poželjne i osobito poželjne inhibitori NHE1, navedene u 2 gornja paragrafa, može se dobiti postupcima navedenim u Međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/1B99/00206, ili kao što je navedeno niže, gdje se varijable u slijedećim Shemama i opisima odnose samo na spojeve NHE1.
SHEMA I
[image]
SHEMA II
[image]
SHEMA III
[image]
SHEMA IV
[image]
SHEMA V
[image]
SHEMA VI
[image]
SHEMA VII
[image]
SHEMA VIlI
[image]
Prema Shemi I, spoj formule Ia, gdje R4 je opisan gore za spojeve formule NHE, otopi se ili suspendira u vodenoj otopini hidroksida alkalnog metala (npr. 1N natrijhidroksid), zajedno s natrijnitritom, a smjesu se doda u kiselu otopinu (npr. 10 % sumporna kiselina, volumno) na pH oko 0, na temperaturi oko 05 °C, oko 30 minuta do 1 sata. Dobivenu smjesu se filtrira, kako bi se dobilo oksim formule Ib. Alternativno, spoj formule Ia otopi se u 1:1 octena kiselina/propionskoj kiselini, a kruti natrijnitrit doda se na oko 0 °C. Reakcijsku smjesu miješa se oko 2 sata na oko 0 °C, zatim prelije u ledenu vodu, a oksim formule Ib dobije se filtracijom.
Spoj formule Ib reagira sa spojem formule Ic, gdje R5 je naveden gore za spojeve formule NHE, u protonskom otapalu, poput etanola, na temperaturi od oko 50100 °C, oko 10 minuta do 1 sat, kako bi se dobilo hidrazon formule Id.
Hidrazon formule Id se ciklizira i hidrolizira do triazola formule Ie u alkoholnom otapalu poput 2etoksietanola, pod lužnatim uvjetima (npr. kalijhidroksid), na temperaturi od oko 100175 °C, oko 30 minuta do oko 2 sata, nakon čega se vrši zakiseljavanje, kako bi se dobilo triazolnu kiselinu formule Ie.
Kiselina formule Ie kopulira s gvanidinom u prisustvu odgovarajućeg kopulirajućeg sredstva. Pogodno kopulirajuće sredstvo je ono koje prevodi karboksilnu kiselinu u reaktivnu vrstu koja tvori amidnu vezu u reakciji s aminom.
Kopulirajuće sredstvo može biti reagens koji omogućuje ovu kondenzaciju u postupku s jednom posudom, kada ga se pomiješa s karboksilnom kiselinom i gvanidinom. Primjeri kopulirajućih sredstava su 1(3dimetilaminopropil)3etilkarbodiimidhidroklorid/hidroksibenzotriazol (EDC/HBT), dicikloheksilkarbodiimid/hidroksibenzotriazol (HBT), 2etoksi1etoksikarbonil1,2dihidrokinolin (EEDQ) i dietilfosforilcijanid. Kopuliranje se provodi u reakcijski inertnom otapalu, po mogućnosti neprotonskom otapalu na, temperaturi oko –20 °C do 50 °C, oko 148 sati, u prisustvu viška gvanidina u svojstvu baze. Primjeri otapala uključuju acetonitril, diklormetan, dimetilformamid i kloroform ili njihove smjese.
Kopulirajuće sredstvo može također biti sredstvo koje prevodi karboksilnu kiselinu u aktivirani međuprodukt, kojeg se izdvoji i/ili dobije u prvom koraku i koji reagira s gvanidinom u drugom koraku. Primjeri takvih kopulirajućih sredstava i aktiviranih međuprodukata su tionilklorid ili oksalilklorid kako bi se dobilo kiselinski klorid, cijanurilfluorid kako bi se dobilo kiselinski fluorid, ili alkilklorformijat, poput izobutil ili izopropenil klorformijata, ili propanfosfonanhidrida (propanephosphonic acid anhydride, PPA) (s tercijarnom aminskom bazom), kako bi se dobilo mješoviti anhidrid karboksilne kiseline, ili karbonildiimidazol kako bi se dobilo acilimidazol. Ako je kopulirajuće sredstvo oksalilklorid, prednost je upotrijebiti malu količinu dimetilformamida kao suotapala s još jednim otapalom (kao što je diklormetan), kako bi se kataliziralo dobivanje kiselinskog klorida. Ovaj aktivirani kiselinski derivat može se kopulirati miješanjem s gvanidinom u suvišku u odgovarajućem otapalu, zajedno s odgovarajućom bazom. Odgovarajuće kombinacije otapalo/baza su, primjerice, diklormetan, dimetilformamid ili acetonitril ili njihove smjese u prisustvu viška gvanidina u svojstvu baze. Druge pogodne kombinacije otapalo/baza uključuju vodu ili (C1C5)alkohol ili njihovu smjesu zajedno sa suotapalom, poput diklormetana, tetrahidrofurana ili dioksana i baza, poput natrij, kalij ili litij hidroksida u dovoljnoj količini za neutraliziranje kiseline nastale u reakciji. Upotreba ovih kopulirajućih sredstava i odgovarajući odabir otapala i temperatura dobro su poznati stručnjacima u ovom području tehnike ili ih se lako može odrediti iz literature. Ovi i drugi primjeri uvjeta korisni u kopuliranju karboksilnih kiselina opisani su u E. Wunsch: "HoubenWeil", Svezak XV, Dio IL, izdanje G. Theime, Verlag, Stuttgart, (1974.); M. Bodansky: "Principles of Peptide Synthesis,", SpringerVerlag, Berlin, (1984.); i "The Peptides, Analysis, Synthesis, and Biology", Svezak 15, izdanje E. Gross i J. Meienhofer, Academic Press, NY, (1979.1983.).
Prema Shemi II, primarni amin formule IIa, gdje R5 je opisan gore, za spojeve formule NHE, reagira s αdiazoβketoesterom formule IIb, pri čemu R4 je opisan kod spojeva formule NHE, a R je niži alkil, u prisustvu titantetraklorida, analogno postupku opisanom u S. Eguchi i suradnici: "Synthesis", 793, (1993.), kako bi se dobilo ester triazolkarboksilne kiseline formule IIc. Ester iz IIc formule izravno se prevodi u acilgvanidin IId reakcijom s gvanidinom u alkoholnom otapalu na temperaturi od oko 60110 °C, po mogućnosti refluksiranim metanolom, u trajanju od 820 sati.
Prema Shemi III, spoj formule IIa, gdje R4 i R5 su opisani gore, za spojeve formule NHE, reagira s Lawessonovim reagensom (tj. 2,4bis(4metoksifenil)1,3ditia2,4difosfetan2,4disulfid), u neprotonskom otapalu poput dimetoksietana, na temperaturi od oko 20120 °C, oko 18 sati. Dobiveni tioamid reagira s alkilirajućim sredstvom poput metiljodida, u polarnom, reakcijski inertnom otapalu poput acetona, po mogućnosti na temperaturi okoliša, oko 848 sati. Dobiveni spoj u reakciji s bezvodnim hidrazinom u alkoholnom otapalu na temperaturi od oko 025 °C, u trajanju od oko 8 sati, daje spoj formule IIIb (analogno opisu u Doile i Kurzer: "Synthesis", 583, (1974.)).
Spoj formule IIIb reagira s monoalkiloksalilkloridom u neprotonskom otapalu, na temperaturi od oko 2550 °C, u trajanju od oko 18 sati, kako bi se dobilo karboksilni ester spoja formule IIIc, gdje R je niži alkil. Ester formule IIIc izravno kopulira s gvanidinom u alkoholnom otapalu na temperaturi od oko 60110 °C, po mogućnosti refluksiranom metanolu, u trajanju od 820 sati, kako bi se dobilo triazolkarbonilgvanidine formule IIId.
Prema Shemi IV, spoj formule IVa, gdje R5 je opisan gore, za spojeve formule NHE, reagira s metiljodidom u reakcijski inertnom otapalu, po mogućnosti na temperaturi okoliša, u trajanju od oko 424 sata. Dobiveni spoj u reakciji s bezvodnim R4hidrazinom (gdje R4 je opisan gore, za spojeve formule NHE) u alkoholnom otapalu, na temperaturi od oko 025 °C, u trajanju od oko 8 sati, daje amidrazonski spoj formule IVb (analogno opisu u Doile i Kurzer: "Synthesis", 583, (1974.)).
Spoj formule IVb reagira s monoalkiloksalilkloridom u neprotonskom otapalu, na temperaturi od oko 2550 °C, u trajanju od oko 18 sati, kako bi se dobilo karboksilno esterski spoj formule IVc, gdje R je niži alkil. Ester formule IVc izravno kopulira s gvanidinom u alkoholnom otapalu na temperaturi od oko 60110 °C, po mogućnosti refluksiranom metanolu, u trajanju od 820 sati, kako bi se dobilo triazolkarbonilgvanidine formule IVd.
Prema Shemi V, spoj formule Va gdje R1 je opisan gore, za spojeve formule NHE, miješa se s viškom (CH3O)2C(R3)N(CH3)2 (N,Ndimetilamiddimetilacetal) gdje R3 je opisan gore, za spojeve formule NHE, izborno u prisustvu kiselinskog katalizatora, poput je ptoluensulfonske kiseline, na temperaturi od oko 90110 °C, u trajanju od oko 12 sata, kako bi se dobio spoj formule Vc.
Spoj formule Vc ciklizira sa spojem formule Vd, gdje R2 je opisan gore, za spojeve formule NHE, u reakcijski inertnom otapalu poput etanola, na temperaturi od oko 2030 °C, u trajanju od oko 5 minuta do 1 sata, nakon čega slijedi grijanje na temperaturi od oko 70110 °C, u trajanju od oko 24 sata, kako bi se dobilo pirazol formule Vf.
Alternativno, prema Shemi V, spoj formule Va, gdje R1 je opisan gore, za spojeve formule NHE, miješa se s trietilortoesterom (tj. R3C(OEt)3 gdje R3 je opisan gore, za spojeve formule NHE, i acetanhidridom na temperaturi od oko 120150 °C, u trajanju od oko 25 sati, kako bi se dobio spoj formule Vb.
Spoj formule Vb ciklizira sa spojem formule Vd, gdje R2 je opisan gore, za spojeve formule NHE, kako bi se dobilo pirazol formule Vc.
Pirazol formule Vc hidrolizira se bazom poput natrijhidroksida ili litijhidroksida u otapalu poput vode i/ili metanola i/ili THF, po mogućnosti na temperaturi okoliša ili na povišenoj temperaturi (npr. refluks) oko 15 sati, kako bi se dobilo kiselina formule Vf.
Kiselina formule Vf kopulira s gvanidinom u prisustvu pogodnog kopulirajućeg sredstva, kao što je opisano za kopuliranje kiseline i gvanidina formule Ie. Općenito, kiselinu formule Vf aktiviran se tionilkloridom na temperaturi od oko 6090 °C, u trajanju od oko 15 minuta do oko 2 sata. Dobiveni aktivirani kiselinski klorid miješa se s gvanidinhidrokloridom i anorganskom bazom (npr. natrijhidroksidom) u bezvodnom tetrahidrofuranu, izborno metanolu i/ili vodi. Otopinu se zagrije, po mogućnosti na refluksu, u trajanju od oko 18 sati, kako bi se dobio spoj formule Vg.
Alternativno, prema Shemi V, spoj formule Ve može se izravno prevesti u spoj formule Vg pomoću nekoliko postupaka. Primjerice, spoj formule Ve može se grijati u prisustvu viška gvanidina, u polarnom protonskom otapalu, primjerice, metanolu ili izopropanolu, na pogodnoj temperaturi, po mogućnosti na refluksu, oko 772 sata. Ovo se prevođenje također može provesti opetovanim uklanjanjem otapala, primjerice, uklanjajući etanol ili toluen oko 4 puta iz smjese spoja formule Ve i viška gvanidina pod tlakom od oko 133,3 Pa do 133,3 hPa (1100 mmHg), na temperaturi od oko 2595 °C. Ovu reakciju također se može provesti i u odsustvu otapala, grijanjem smjese spoja formule Ve s gvanidinom u suvišku, na temperaturi od oko 100180 °C, izborno pod tlakom od oko 133,3 Pa do 133,3 hPa (1100 mmHg), u trajanju od oko 5 minuta do oko 8 sati.
Prema Shemi VI, spoj formule VIa, gdje R3 je opisan gore, za spojeve formule NHE, u reakciji sa spojem formule VIb, gdje R1 i R2 su opisani gore, za spojeve formule NHE, u neprotonskom otapalu na temperaturi od oko 025 °C, u trajanju od oko 224 sata, u prisustvu odgovarajuće aminske baze, poput trietilamina, daje spoj formule VIc.
Dobiveni spoj formule VIc hidrolizira se i kopulira s gvanidinom pomoću jednog od postupaka opisanog u prethodnim Shemama, poput postupka gdje se upotrebljava karbonildiimidazol, kako bi se dobio spoj formule VId.
Prema Shemi VIL, hidrazin formule VIIa, gdje R2 je opisan gore, za spojeve formule NHE, u reakciji s odgovarajućim spojem formule VIIb, kako bi se dobilo ester pirazola formule VIIc, gdje R je niži alkil, prema postupku A. Bajnati i M. HubertHabart: "Bull. Soc. Chim. France", 540, (1988.). Dobiveni ester pirazola prevede se u acilgvanidin formule VIId hidrolizom i postupcima kopuliranja opisanim gore.
Prema Shemi VIII, spoj formule VIIIa, gdje R2 i R1 su opisani gore, za spojeve formule NHE, prevodi se u litijevu sol formule VIIIb, gdje R je niži alkil, postupkom opisanim u "J. Het. Chem.", 26, 1389, (1989.). Litijeva sol formule VIIIb pomiješa se s hidrazinom formule VIIIc, gdje R3 je opisan gore, za spojeve formule NHE, u reakcijski inertnom otapalu poput etanola, u prisustvu anorganske kiseline, na temperaturi od oko 2030 °C, u trajanju od oko 5 minuta do 1 sata, nakon čega slijedi grijanje do temperature od oko 70110 °C, u trajanju od oko 24 sata, kako bi se dobilo pirazole formula VIIId i VIIIe. Pirazole formula VIIId i VIIIe prevodi se u acilgvanidine formula VIIIf odnosno VIIIg, hidrolizom i postupcima kopuliranja opisanim gore. Neki od postupaka korisni u dobivanju ovdje opisanih spojeva mogu zahtijevati zaštitu udaljene funkcionalnosti (npr. Primarni amin, sekundarni amin, karboksil u prekursorima formule I). Potreba za takvom zaštitom je različita, što ovisi o prirodi udaljene funkcionalnosti i uvjeta postupaka dobivanja. Potrebu za takvom zaštitom lako odredi stručnjak u ovom području tehnike. Upotreba takvih postupaka postavljanja i uklanjanja zaštite također ulazi u opseg stanja tehnike. Opći opis zaštitnih grupa i njihovu upotrebu, vidjeti T.W. Greene i P.G.M. Wuts: "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons Inc., New York, (1991.).
Spojeve formule I iz ovog izuma, kada se koriste u kombinaciji s inhibitorima NHE1, blokiraju natrij/protonski (Na+/H+) transportni sustav izmjene, te su tako korisni kao terapijska i profilaktička sredstva kod bolesti izazvane ili pogoršane ubrzanjem natrij/protonskog (Na+/H+) transportnog sustava izmjene, primjerice, kardiovaskularnih bolesti, [npr. arterioskleroza, hipertenzija, aritmija, (npr. ishemična aritmija, aritmija uzrokovana infarktom miokarda, zastoj miokarda, disfunkcija miokarda, aritmija nakon PCTA ili nakon trombolize itd.), angina pektoris, hipertrofija srca, infarkt miokarda, srčana insuficijencija (npr. srčani zastoj, akutna srčana insuficijencija, hipertrofija srca itd.), restenoza nakon PCTA, PTCI, šoka (npr. hemoragijski šok, endotoksinski šok itd.)], bolesti bubrega (npr. dijabetes melitus, dijabetička nefropatija, ishemična akutna bubrežna insuficijencija itd.), poremećaji organa povezani s ishemijom ili ishemičnom reperfuzijom [npr. bolesti povezane s ishemičnom reperfuzijom srčanog mišića, akutna renalna insuficijencija, ili poremećaji izazvani kirurškim zahvatom, poput kirurških operacija presađivanja premosnice koronarnih arterija (CABG), kirurške operacije na žilama, transplantacije organa, kirurške operacije koje nisu u vezi sa srcem, ili perkutana transluminalna koronarna angioplastika (PTCA)] cerebrovaskularne bolesti (primjerice, ishemični udar, hemoragijski udar), cerebroishemični poremećaji (npr. Poremećaji vezani s cerebralnim infarktom, poremećaji nakon moždanog udara kao sekvele, cerebralni edem.
Po mogućnosti, spojeve formule I iz ovog izuma može se upotrebljavati u kombinaciji s inhibitorima NHE1 i kao sredstva za zaštitu miokarda tijekom ili nakon kirurške operacije presađivanja premosnice koronarnih arterija (CABG), kirurških operacija na žilama, perkutane transluminalne koronarne angioplastike (PTCA), PTCI, transplantacije organa ili drugih operacija.
Po mogućnosti, spojeve formule I iz ovog izuma može se upotrebljavati u kombinaciji s inhibitorima NHE1 kao sredstva za zaštitu miokarda kod pacijenata s opetovanim epizodama ishemije srca (akutni koronarni sindromi, npr. infarkt miokarda ili nestabilna angina) ili mozga (npr. moždani udar).
Po mogućnosti, spojeve formule I iz ovog izuma može se upotrebljavati u kombinaciji s inhibitorima NHE1 kao sredstva za kroničnu zaštitu miokarda kod pacijenata s dijagnosticiranom koronarnom bolešću (npr. infarkt miokarda ili nestabilna angina) ili kod pacijenata koji imaju visok rizik od infarkta miokarda (stariji od 65 godina i s 2 ili više činitelja rizika za koronarnu srčanu bolest).
Osim toga, kombinacija spojeva formule I iz ovog izuma s inhibitorima NHE1 ima snažno inhibirajuće djelovanje na proliferaciju stanica, primjerice, proliferaciju fibroblasta i proliferaciju glatkih mišićnih stanica krvnih žila. Iz ovog razloga, kombinacija spojeva formule I iz ovog izuma s inhibitorima NHE1 iz ovog izuma je vrijedno terapijsko sredstvo namijenjeno upotrebi kod bolesti kod kojih je stanična proliferacija primarni ili sekundarni uzrok te ih se zato može upotrebljavati kao antiaterosklerotska sredstva, kao sredstva protiv kasnih komplikacija kod dijabetesa, bolesti raka, fibroznih bolesti, poput plućne fibroze, dijabetičkih komplikacija ili opetovanih strikcija nakon PTCA, ili bolesti uzrokovanih oštećenjima stanica endotela.
Korisnost kombinacije spojeva iz ovog izuma s inhibitorima NHE1 kao medicinskih sredstava u liječenju poremećaja, poput ovdje opisanih, kod sisavaca (npr. ljudsko biće), zaštiti miokarda tijekom kirurške operacije, ili zaštite miokarda kod pacijenata s opetovanim kardijalnim ili cerebralnim epizodama ili kroničnoj zaštiti srca kod pacijenata s dijagnosticiranim koronarnom srčanom bolešću, ili s rizikom od ovih bolesti, srčane disfunkcije, ili zastoja miokarda, demonstrirana je aktivnošću navedenih kombinacija u konvencionalnim pretkliničkim testovima kardioprotekcije [vidjeti in vivo test u H. Klein i suradnici: "Circulation", 92: 912917, (1995.); test na izoliranom srcu u W. Scholz i suradnici: "Cardiovascular Research", 29: 260268, (1995.); antiaritmijski test u M. Yasutake i suradnici: "Am. J. Physiol.", 36: H2430H2440, (1994.); NMR test u Kolke i suradnici: "J. Thorac. Cardiovasc. Surg.", 112: 765775, (1996.)] i dodatnim in vitro i in vivo testovima opisanim niže. Takvi testovi također pružaju sredstva kojima se aktivnosti spojeva formule I može usporediti s aktivnostima drugih poznatih spojeva. Rezultati ovih usporedbi korisni su u određivanju doze kod sisavaca, uključujući i ljudska bića, u liječenju takvih bolesti.
Mjerenje inhibitorne aktivnosti na ljudskom NHE1
Postupci mjerenja aktivnosti i inhibitorne potentnosti ljudskog NHE1 temelje se na onima objavljenim u Watson i suradnici: "Am. J. Physiol.", 24: G229G238, (1991.), gdje se obnavljanje normalnog intracelularnog pH, posredovano s NHE, mjeri nakon unutarstaničnog zakiseljavanja. Stoga se fibroblaste koji stabilno eksprimiraju ljudski NHE1 (L. Counillon i suradnici: "Mol. Pharmacol.", 44: 10411045, (1993.)) nasadi na ploče s 96 jažica (50.000/jažici) i uzgaja do konfluentnosti u hranjivom mediju (DMEM glukoza, 10 % fetalni goveđi serum, 50 µ/ml penicilina i streptomicina). Konfluentne ploče inkubira se 30 minuta na 37 °C, s pH senzitivnom fluorescentnim indikatorom BCECF (5 µM; Molecular Probes, Eugene, OR). Stanice s BCECF inkubira se 30 minuta na 37 °C u kiselom mediju (70 mM kolinklorid, 50 mM NHCl4, 5 mM KCL, 1 mM MgCl2, 1,8 mM CaCl2, 5 mM glukoza, 10 mM HEPES, pH 7,5), nakon čega ih se prebaci u Fluorescent Imaging Plate Reader (čitač ploča s fluorescencijom) (Molecular Devices, CA). Fluorescenciju BCECF prati se pomoću valne dužine pobude i emisije od 485 nM, odnosno 525 nM. Unutarstanično zakiseljavanje započne brzom zamjenom kiselog medija medijem za obnavljanje (120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1,8 mM CaCl2, 5 mM glukoza, 10 mM HEPES, pH 7,5) ± ispitna kombinacija, a NHE posredovano obnavljanje unutarstaničnog pH prati se kao naknadni, vremenski ovisan porast fluorescencije BCECF. Potentnost kombinacija spoja formule I iz ovog izuma s inhibitorima NHE1 izračunava se kao koncentracija koja smanjuje obnavljanje međustaničnog pH za 50 % (IC50). Pod ovim uvjetima referentni inhibitori NHE amilorid i HOE642 imali su vrijednosti IC50 za ljudski NHE1 od 50 µM, odnosno 0,5 µM.
Kao pozadinska informacija, opaženo je da kratki periodi ishemije miokarda, praćeni reperfuzijom koronarne arterije zaštićuje srce od naknadnih teških ishemija miokarda (Murry i suradnici: "Circulation", 74: 11241136, (1986.)).
Terapijsko djelovanje kombinacije spojeva formule I iz ovog izuma s inhibitorima NHE1 u sprječavanju oštećenja srčanog tkiva koje je rezultat ishemičnog inzulta, može se prikazati in vitro, u skladu s podacima iznijetim u Liu i suradnici: "Cardiovasc. Res.", 28: 10571061, (1994.), kao što je ovdje osobito opisano. Kardioprotekciju se, na što ukazuje smanjenje površine miokarda zahvaćenog infarktom, može inducirati farmakološki, agonistima adenozinskih receptora u izoliranim naknadno perfundiranim srcima kunića, kao u in vitro modelu uz uvjete za ishemiju miokarda (Liu i suradnici: "Cardiovasc. Res.", 28: 10571061, (1994.)). In vitro test opisan niže pokazuje da testspoj ili u ovom slučaju ispitna kombinacija (npr. Kombinacija spoja formule I s antagonistom NHE1) također može farmakološki inducirati kardioprotekciju, primjerice, smanjen opseg infarkta miokarda, kada se primjeni na izolirano kunićje srce. Učinci ispitne kombinacije usporede se s ishemičnim preduvjetima i A1/A3 adenozinskim agonistom, APNEA (N6[2(4aminofenil)etil]adenozin), za koji je pokazano da farmakološki induciraju kardioprotekciju u izoliranom kunićjem srcu (Liu i suradnici: "Cardiovasc. Res.", 28: 10571061, (1994.)). Točan postupak opisan je niže.
Protokol upotrijebljen u ovim eksperimentima sličan je onom opisanom u Liu i suradnici: "Cardiovasc. Res.", 28: 10571061, (1994.). Mužjaci novozelandskog bijelog kunića (34 kg) anestezirani su pentobarbitonnatrijem (30 mg/kg, i.v.). Nakon što se postigne duboka anestezija (određena odsustvom refleksa treptanja oka) životinje se inkubira i ventilira sa 100 % O2, upotrebljavajući respirator za stvaranje pozitivnog tlaka. Izvede se lijeva torakotomija, otkrije srce, te se labavo načini omča (20 svila) oko istaknute grane lijeve koronarne arterije, približno na 2/3 udaljenosti od vrha srca. Srce se ukloni iz prsa i brzo (< 30 sekundi) stavi na Langendorffov uređaj. Srce se retrogradno perfundira na nerecirkulirajući način, modificiranim Krebsovom otopinom (NaCl 118,5 mM, KCl 4,7 mM, MgSO4 1,2 mM, KH2PO4 1,2 mM, NaHCO3 24,8 mM, CaCl2 2,5 mM i glukoza 10 mM), na konstantnom tlaku od 106,7 hPa (80 mmHg) i temperaturi od 37 °C. pH perfuzije održava se na 7,47,5 barbotiranjem s 95 % O2/5 % CO2. Temperaturu srca se strogo kontrolira pomoću zagrijanih rezervoara za fiziološku otopinu i vodu koje cirkuliraju i kroz perfuzijske cijevi i kroz izolirano srce. Puls i lijevi ventrikularni tlak određuje se gumenim balonom ubačenim u lijevu klijetku i povezanim sustavom cijevi od nehrđajućeg čelika s pretvaračem tlaka. Intraventrikularni balon napuše se radi osiguranja sistoličkog tlaka od 106,7133,3 hPa (80100 mmHg), a dijastolički tlak � 13,3 hPa (� 10 mmHg). Ukupan koronarni protok također se stalno prati "inline flow" sondom, a normaliziran je za težinu srca.
Dopušta se da srce uspostavlja ravnotežu 30 minuta, tijekom kog vremena srce mora pokazati stabilan tlak u lijevoj klijetki, unutar gore navedenih parametara. Ako puls padne niže od 180 otkucaja u minuti u bilo koje vrijeme prije isteka 30 minutnog perioda regionalne ishemije, srce se podiže na ritam od 200 otkucaja u minuti do kraja eksperimenta. Ishemične preduvjete izazove se potpunim prekidom srčane perfuzije (opća ishemija) na 5 minuta, a zatim se 10 minuta vrši reperfuzija. Regionalnu ishemiju stvori se stezanjem omče oko ogranka koronarne arterije. Nakon 30 minuta regionalne ishemije, omču se otpusti, a srce se reperfundira još 120 minuta.
Farmakološku kardioprotekciju postiže se infuzijom ispitne kombinacije, npr. Kombinacijom spoja formule I s nekim od inhibitora NHE1, s prethodno određenim koncentracijama, počevši 30 minuta prije 30 minutnog perioda regionalne ishemije, nastavljajući do kraja 120 minutnog perioda reperfuzije. Srca koja primaju ispitnu kombinaciju ne podvrgava se periodu ishemičnih preduvjeta. Referentni spoj, APNEA (500 nM) perfundira se kroz srca (koja ne primaju ispitivani spoj) u 5 minutnom periodu, koji se završava 10 minuta prije 30 minutnog perioda regionalne ishemije.
Na kraju 120 minutnog reperfuzijskog perioda, stegne se omča oko koronarne arterije te se 0,5 % otopina fluorescentnih čestica (110 µM) Duke Scientific Corp. (Palo Alto, CA) cinkkadmijsulfata perfundira kroz srce; ovo oboji cijeli miokard, osim "rizičnih područja", gdje je moguć razvoj infarkta. Srce je skine s Langendorffovog uređaja, osuši, zamota u aluminijsku foliju i ostavi preko noći na –20 °C. Slijedećeg dana srce je izreže na 2 mm velike transverzalne rezove od vrha srca do vrha klijetki. Rezove se 20 minuta boji 1 % trifeniltetrazolijkloridom (TTC) u fosfatnoj fiziološkoj otopini, na 37 °C. Kako TTC reagira sa živim tkivom (sadrži NADovisne dehidrogenaze) bojanjem nastaju razlike između živog (crveno obojeno) i mrtvog (neobojeno tkivo zahvaćeno infarktom) tkiva. Područje infarkta (bez boje) i rizična mjesta (bez fluorescentnih čestica) izračuna se za svaki rez lijeve klijetke, upotrebljavajući pretkalibrirani analizator slika. Kako bi se normaliziralo ishemičnu povredu u pogledu razlike u rizičnim područjima između srca, podatke su izražava kao odnos područja infarkta nasuprot rizičnih područja (% IA/AAR (infarct area/area-at-risk)). Sve podatke su izražava se srednjom vrijednosti ± SE i statistički usporedi MannWhitneyjevim neparameterskim testom s Bonferronijevom korekcijom za višestruke usporedbe. Statističku signifikantnost gleda se kako kao p < 0,05.
Rezultati navedenog testa in vitro pokazuju da kombinacija spoja iz ovog izuma i nekog inhibitora NHE1 dovode do značajne kardioprotekcije u odnosu na kontrolnu grupu.
Terapijska djelovanja kombinacije spoja formule I iz ovog izuma s inhibitorom NHE1 u sprječavanju oštećenja srčanog tkiva, koje je inače rezultat ishemičnog inzulta, može se također prikazati i in vivo, u skladu s principima predstavljenim u Liu i suradnici: "Circulation", Svezak 84: 350356, (1991.)) koji su ovdje specifično opisani. In vivo test ispituje kardioprotekciju ispitne kombinacije, npr. spoj formule I s inhibitorom NHE1, u odnosu na kontrolnu grupu, koja dobiva fiziološku otopinu, kao vehikulum. Kardioprotekcija, kao što je ukazano smanjenjem infarkta miokarda, može biti rezultat farmakološke intravenske primjene agonista adenozinskog receptora na intaktnim, anesteziranim kunićima, koje se proučava kao in situ modele miokardijalnog ishemičnog priprema (Liu i suradnici: "Circulation", 84: 350356, (1991.)). In vivo test ispituje može li trenutno upotrijebljena kombinacija spoja formule I s nekim inhibitorom NHE1 farmakološki dovesti do kardioprotekcije, npr. Smanjen opseg infarkta miokarda, kada se parenteralno primjenjuje na intaktnim anesteziranim kunićima. Djelovanje kombinacije spoja formule I iz ovog izuma s nekim od inhibitora NHE1 može se usporediti s ishemičnim preduvjetima upotrebom A1 agonista N61(fenil2Rizopropil)adenozina (PIA) za koji se pokazalo da farmakološki dovodi do kardioprotekcije kod intaktnih anesteziranih kunića promatranih in situ (Liu i suradnici: "Circulation", 84: 350356, (1991.)). Postupak je prikazan niže.
Operacija: Mužjake novozelandskog bijelog kunića (34 kg) anestezira se pentobarbitonnatrijem (30 mg/kg, i.v.). Traheotomiju se vrši ventralnom središnjom cervikalnom incizijom, a kuniće se ventilira sa 100 % kisikom, upotrebljavajući respirator za stvaranje pozitivnog tlaka. Katetere se postavi u lijevu jugularnu venu, radi primjene lijekova, a u lijevu karotidnu arteriju radi mjerenja krvnog tlaka. Srca se otkrije lijevom torakotomijom, a omču (00 svila) se postavi oko prominentne grane lijeve koronarne arterije. Ishemiju se izazove stezanjem omče i postavljanjem stezaljke. Otpuštanje omče omogućuje reperfuziju zahvaćenog područja. Ishemiju miokarda dokazuje se regionalnom cijanozom; reperfuziju se dokazuje reaktivnom hiperemijom.
Protokol: Kada se arterijski tlak i puls stabilizira kroz najmanje 30 minuta, ispitivanje se započne. Ishemičnu pripremu provede se stezanjem koronarne arterije u trajanju od 5 minuta nakon čega slijedila reperfuzija u trajanju od 10 minuta. Farmakološku pripremu provede se infuzijom ispitne kombinacije, npr. Kombinacije spoja formule I iz ovog izuma s inhibitorom NHE1, tijekom, primjerice, 5 minuta, uz pauze od 10 minuta prije daljnjeg zahvata ili infuzijom adenozinskog agonista PIA (0,25 mg/kg). Nakon ishemične pripreme, farmakološke pripreme ili bez ikakve pripreme (nekondicionirani, vehikulumska kontrola), arteriju se stegne tijekom 30 minuta, a zatim reperfundira tijekom 2 sata, kako bi se dovelo do infarkta miokarda. Ispitnu kombinaciju i PIA otopi se u fiziološkoj otopini ili drugom pogodnom inertnom mediju i daje u dozama od 15 mg/kg.
Bojanje (Liu i suradnici: "Circulation", 84: 350356, (1991.)): Na kraju 2 sata perioda reperfuzije, srca su brzo ukloni i objesi za Langendorffov uređaj, 1 minutu ispire običnom fiziološkom otopinom zagrijanu do tjelesne temperature (38 °C). Svileni konac upotrijebljen kao omča kruto se stegne kako bi se arteriju ponovno zatvorilo, a infuzijom se unese 0,5 % suspenzija fluorescentnih čestica (110 µM) Duke Scientific Corp. (Palo Alto, CA) cinkkadmijsulfata, zajedno s perfundatom, kako bi se obojilo cijeli miokard, izuzev "rizičnih područja" (nefluorescentna klijetka). Srca su zatim brzo smrzne i ostavi preko noći na –20 °C. Slijedećeg dana srca se razreže na rezove veličine 2 mm, koje su oboji 1 % trifeniltetrazolijklorida (TTC). Kako TTC reagira sa živim tkivom, bojanjem se stvaraju razlike između živog (crveno obojeno) i mrtvog (neobojeno tkivo zahvaćeno infarktom) tkiva. Područje infarkta (bez boje) i rizična mjesta (bez fluorescentnih čestica) izračuna se za svaki rez lijeve klijetke, prethodno kalibriranim analizatorom slika. Kako bi se normaliziralo ishemična oštećenja za razlike u rizičnim područjima između srca, podatke se izražava kao odnos između područja infarkta nasuprot rizičnih mjesta (% IA/AAR). Sve podatke izražava se kao srednju vrijednost ± SEM i uspoređuje statistički, jednofaktorskom ANOVA analizom ili MannWhitneyjevim neparametarskim testom. Statističku signifikantnost promatra se kao p < 0,05.
Kombinaciju spoja formule I iz ovog izuma s inhibitorom NHE1 može se ispitati u pogledu njihove korisnosti u smanjenju ili sprječavanju ishemičnih oštećenja u drugim tkivima osim srca, primjerice mozgu, ili jetri, postupcima opisanim u znanstvenoj literaturi. Kombinaciju spoja formule I iz ovog izuma i inhibitora NHE1 u takvim testovima, može se primijeniti poželjnim načinom i sredstvom primjene, te u poželjno vrijeme primjene, prije ishemične epizode, tijekom ishemične epizode, nakon ishemične epizode (reperfuzijski period) ili tijekom bilo kog niže navedenog eksperimentalnog koraka.
Korisnost kombinacije inhibitora NHE1 i spoja formule I iz ovog izuma u smanjenju ishemičnih oštećenja mozga može se pokazati, primjerice, kod sisavaca upotrebljavajući postupak Park i suradnici: "Ann. Neurol.", 24: 543551, (1988.). Prema postupku koji su opisali Park i suradnici, odrasle mužjake Sprague Dawley štakora najprije se anestezira s 2 % halotanom, a zatim s mehaničkom respiracijom sa smjesom dušiksuboksid/kisik (70 %:30 %) s 0,51 % halotana. Zatim se izvrši traheotomija. Broj okretaja respiratora podesi se tako da se tlak ugljik dioksida održi na oko 46,7 hPa (oko 35 mmHg), kao i odgovarajuća arterijska oksigenacija (PaO2 > 120 hPa (90 mmHg)). Tjelesnu temperaturu može se pratiti rektalnim termometrom, a normotermiju životinja može se, po potrebi, održavati i vanjskim grijanjem. Zatim se vrši suptemporalna kraniektomija, kako bi se otkrilo glavno stablo lijeve središnje cerebralne arterije (middle cerebral artery, MCA) pod mikroskopom za operacije, a otkrivenu arterija zatvori se mikrobipolarnom koagulacijom, kako bi se dobilo velike ishemične lezije u cerebralnom korteksu i bazalnim ganglijima. Nakon 3 sata okluzije MCA, štakore se duboko anestezira 2 % halotanom, te se izvrši torakotomija, kako bi se ubrizgalo hepariniziranu fiziološku otopinu u lijevu klijetku. Ispirak se prikupi preko incizije na desnoj pretklijetki. Nakon ispirka fiziološke otopine daje se oko 200 ml 40 % formaldehida, ledene octene kiseline i otopine apsolutnog metanola (FAM; 1:1:8, volumno), nakon čega se životinje dekapitira, a glave se na 24 sata smjesti fiksativ. Mozak se zatim izvadi, disecira, ukalupi u parafinu i reže (oko 100 rezova veličine 0,2 mm po mozgu). Rezove se boji hematoksilin/eozinom ili kombinacijom krezilljubičastog i luksolplavog, nakon čega ih se pregleda na svjetlosnom mikroskopu, kako bi se uočilo i kvantificiralo oštećenja uzrokovana ishemijom, prethodno kalibriranim analizatorom slika. Volumen i površina ishemije izražava se u apsolutnim jedinicama (mm3 i mm2) i kao postotak cjelokupne pregledanog područja. Djelovanje spojeva i postupaka ovog izuma na smanjenje ishemičnih oštećenja mozga izazvanih okluzijom MCA su bilježi se na osnovu smanjenja površine ili volumena relativnog ili apsolutnog oštećenja izazvanog ishemijom u rezovima mozga štakora iz tretirane grupe, u usporedbi s rezovima mozga štakora tretiranih placebom u kontrolnoj grupi.
Drugi postupci koje se može alternativno upotrebljavati, kako bi se pokazalo korisnost ovog izuma u smanjenju oštećenja izazvanih ishemijom mozga uključuju postupke koje su opisali Nakayama i suradnici: "Neurology", 38: 16671673, (1988.); Memezawa i suradnici: "Stroke", 23: 552559, (1992.); Folbergrova i suradnici: "Proc. Natl. Acad. Sci.", 92: 50575059, (1995.); te Gotti i suradnici: "Brain. Res.", 522: 290307, (1990.).
Korisnost od spojeva i postupaka iz ovog izuma u smanjenju oštećenja izazvanih ishemijom jetre može se prikazati, primjerice, kod sisavaca upotrebljavajući postupak koji su opisali Yokoyama i suradnici "Am. J. Physiol.", 258: G564G570, (1990.). Postupkom koji su opisali Yokoyama i suradnici, izgladnjele odrasle mužjake Sprague Dawley štakora anestezira se pentobarbitalnatrijem (40 mg/kg i.p.), nakon čega se životinje traheotomizira i mehanički ventilirane zrakom prostorije. Jetru se izvadi i stavi u komoru s konstantnom temperaturom (37 °C), nakon čega se izvršena perfuzija kroz portalnu venu na konstantnom tlaku od 14,7 hPa (15 cm H2O) s modificiranim KrebsHenseleit-ovim puferom, bez hemoglobina (u mM: 118 NaCl, 4,7 KCl, 27 NaHCO3, 2,5 CaCl2, 1,2 MgSO4, 1,2 KH2PO4, 0,05 EDTA i 11 mM glukoze, plus 300 i.j. heparina). pH perfundata održava se na 7,4 propuhivanjem pufera s 95 % O2/5 % CO2. Svaku jetru perfundira se uz protok od 20 ml/minutu u jednom prolazu za 30 minuta ispiranja i perioda uspostavljanja ravnoteže (preishemični period), a nakon toga uz period od 2 sata opće ishemije, a zatim uz period od 2 sata reperfuzije pod uvjetima istovjetnim preishemičnom periodu. Alikvote (20 ml) perfundata prikupi se tijekom preishemičnog perioda, odmah nakon okluzivnog ishemičnog perioda i svakih 30 minuta u tijekom perioda od 2 sata reperfuzije. Uzorke perfuzije testira se na prisustvo, primjerice, hepatocelularnih enzima, aspartataminotransferaze (AST), alaninaminotransferaze (ALT) i laktatdehidrogenaze (LDH), koje su uzima radi bi se kvantifikacije dobio odražavanja stupnja oštećenja tkiva jetre uzrokovanog ishemijom, tijekom postupka. Aktivnosti AST, ALT i LDH u perfundatu može se odrediti putem nekoliko postupaka, primjerice, reflektometrijskim postupkom, automatskim Kodak Ektachem analizatorom opisanim u strane Nakano i suradnici: "Hepatology", 22: 539545, (1995.). Djelovanje pripravaka i postupaka iz ovog izuma na smanjenje ishemičnih oštećenja jetre izazvanih okluzijom opaža se na osnovu smanjenja otpuštanja hepatocelularnih enzima odmah nakon okluzivnog perioda i/ili tijekom postishemičnog reperfuzijskog perioda u perfundiranim jetrama kod štakora iz tretirane grupe, u odnosu na perfundirane jetre kod štakora tretiranih placebom iz kontrolne grupe.
Druge postupke i parametre koje bi se alternativno moglo upotrebljavati kako bi se pokazao korisnost spojeva i postupaka iz ovog izuma u smanjenju ishemičnih oštećenja jetre uključuju postupke opisane u Nakano i suradnici: "Hepatology", 22: 539545, (1995.).
Bilo koji inhibitor glikogenfosforilaze može se upotrijebiti kao drugi spoj iz ovog izuma. Izraz inhibitor glikogenfosforilaze odnosi se na tvar ili sredstvo ili bilo koju kombinaciju tvari i/ili sredstava koja ublažava, usporava ili uklanja enzimsku aktivnost glikogenfosforilaze. Trenutno poznata enzimska aktivnost glikogenfosforilaze je razlaganje glikogena katalizom reverzibilne reakcije makromolekule glikogena i anorganskog fosfata do glukoza1fosfata i makromolekule glikogena kraće za jedan glikozilni ostatak od izvorne makromolekule glikogena (u smjeru glikogenolize). Takve postupke može lako odrediti stručnjak u ovom području tehnike, u skladu sa standardnim testovima (npr. kao što je opisano niže). Različiti ovakvi spojevi uključeni su u slijedećim patentnim prijavama: PCT patentne prijave objavljene kao WO 96/39384 i WO96/39385. Ipak, drugi inhibitori glikogenfosforilaze biti će poznati stručnjacima u ovom području tehnike.
Spojeve formule I, njihove predlijekove, zajedničke predlijekove spojeva formule I s inhibitorima aldozareduktaze, farmaceutski prihvatljive soli bilo kojeg od gore navedenog, te farmaceutski pripravci koji sadrže spoj formule I, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljivu sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka i/ili (a) inhibitor aldozareduktaze, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljivu sol navedenog inhibitora aldozareduktaze ili navedenog predlijeka, (b) inhibitor NHE1, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljivu sol navedenog inhibitora NHE1 ili navedenog predlijeka, ili inhibitora glikogenfosforilaze, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljivu sol navedenog inhibitora glikogenfosforilaze ili navedenog predlijeka, koji su niže, grupno, označeni kao "aktivni spojevi i pripravci iz ovog izuma.
Aktivne spojeve i pripravci iz ovog izuma može se primijeniti na subjektu kome je potreban tretman različitim konvencionalnim načinima primjene, uključujući oralnu, parenteralnu i lokalnu primjenu. Općenito, spojeve formule I i njihovi farmaceutski prihvatljive soli primijenit će se oralno ili parenteralno u dozama između oko 0,001100 mg/kg tjelesne težine subjekta kojeg se tretira dnevno, po mogućnosti od oko 0,01 do 10 mg/kg, u jednoj ili više doza. Zajednički predlijekovi spojeva formule I i inhibitori aldozareduktaze općenito će se primjenjivati oralno ili parenteralno u dozama između oko 0,001100 mg/kg tjelesne težine subjekta kojeg se tretira dnevno, po mogućnosti od oko 0,0110 mg/kg, u jednoj ili više doza. Smjese koje sadrže i spoj formule I i neki od inhibitora aldozareduktaze općenito će se primijeniti oralno ili parenteralno u dozama između oko 0,001100 mg svake aktivne komponente (npr. spoj formule I i inhibitor aldozareduktaze) po kg tjelesne težine subjekta kojeg se tretira dnevno, po mogućnosti od oko 0,01-10 mg/kg. Smjese koje sadrže i spoj formule I i inhibitor NHE1 općenito će se primijeniti oralno ili parenteralno dozama između oko 0,001100 mg navedenog spoja formule I po kg tjelesne težine subjekta kojeg se tretira dnevno, te oko 0,001100 mg/kg/dan inhibitora NHE1. Osobito poželjna doza sadrži između oko 0,01-10 mg/kg/dan navedenog spoja formule I je između oko 0,01 i 50 mg/kg/dan navedenog inhibitora NHE1. Smjese koje sadrže spoj formule I i inhibitor glikogenfosforilaze općenito će se primijeniti oralno ili parenteralno u dozama između oko 0,001 i 100 mg navedenog spoja formule I po kg tjelesne težine subjekta kojeg se tretira dnevno, te oko 0,00550 mg/kg/dan navedenog inhibitora glikogenfosforilaze, po mogućnosti 0,01-10 mg/kg/dan navedenog spoja formule i između oko 0,01-25 mg/kg/dan navedenog inhibitora glikogenfosforilaze, a najpoželjnije 0,0110 mg/kg/dan navedenog spoja formule i 0,1 i 15 mg/kg/dan navedenog inhibitora glikogenfosforilaze. Međutim, biti će nužne neke varijacije doza, ovisno o stanja tretiranog subjekta. Osoba odgovorna za primjenu morati će, u svakom pojedinačnom slučaju, odrediti odgovarajuću dozu za pojedinog subjekta.
Aktivne spojeve i pripravke iz ovog izuma može se primijeniti same ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim podlogama, u pojedinačnim ili višestrukim dozama. Pogodne farmaceutske podloge uključuju inertne krute razrjeđivače ili punila, sterilne vodene otopine i različita organska otapala. Farmaceutske pripravke načinjene kombinacijom aktivnih spojeva formule I iz ovog izuma i farmaceutski prihvatljivih podloga se lako primjenjuje u različitim oblicima poput tablete, prašaka, pilula, sirupa, otopina koje se može injicirati, i slično. Ovi farmaceutski pripravci mogu, po želji, sadržavati dodatne sastojke kao što su arome, veziva, inertna punila i slično. Stoga, prilikom oralne primjene, tablete koje sadrže različite inertna punila, poput natrijcitrata, kalcijkarbonata ili kalcijfosfata može se upotrijebiti zajedno s različitim dezintegransima poput škroba, alginske kiseline i određenih kompleksnih silikata, zajedno s vezivima, poput polivinilpirolidona, saharoze, želatine i arapske gume. Osim toga, maziva poput magenezij-stearata, natrijlaurilsulfata ili talka često se upotrjebljava u tabletiranju. Krute pripravke sličnog tipa može se također upotrebljavati kao inertna punila u meko i tvrdo punjenim želatinskim kapsulama. Poželjni materijali za ovo uključuju laktozu ili mliječni šećer i visokomolekulske polietilenglikole. Kada su prilikom oralne primjene želi upotrijebiti vodene suspenzije ili ljekovite napitke, nužni aktivni sastojak koji sadrže može se kombinirati s različitim sladilima ili aromama, bojama ili bojilima, te po želji, emulgatorima ili suspendirajućim sredstvima, zajedno s razrjeđivačima poput vode, etanola, propilenglikola, glicerina i njihovim kombinacijama.
Prilikom parenteralne primjene, otopine aktivnih spojeva i smjesa iz ovoga izuma može se primijeniti u sezamovom ili kikirikijevom ulju, vodenoj otopini propilenglikola, ili u sterilnoj vodenoj otopini. Takve vodene otopine treba po potrebi odgovarajuće puferirati, a tekući razrjeđivač treba najprije izotonizirati dovoljnom količinom fiziološke otopine ili glukoze. Upravo ove vodene otopine su osobito pogodne za intravensku, intramuskuklarnu, supkutanu ili intraperitonealnu primjenu. S tim u vezi, ovi sterilni vodeni mediji lako su dostupni strandardnim tehnikama poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Primjenu spojeva formule I iz ovog izuma može se lako izvršiti bilo kojim načinom koji dostavlja spoj iz ovog izuma prije svega do traženog tkiva (npr. živca, bubrega, retine i/ili srčanog tkiva). Ovi postupci uključuju oralne, parenteralne, intraduodenalne puteve itd. Općenito, spojeve iz ovog izuma primjenjuje se u pojedinačnim (npr. 1 dnevno), višestrukim dozama ili kontinuiranom infuzijom.
Pripravci iz ovog izuma koji sadrže spoj formule I u kombinaciji s inhibitorom NHE1 korisni su, primjerice, u ublažavanju ili minimaliziranju oštećenja na bilo kom tkivu podložnom ishemičnoj/reperfuzijskoj povredi (npr. srce, mozak, pluća, bubreg, jetra, crijeva, skeletni mišić, retina) kao rezultatu ishemičnog događaja (npr. infarkt miokarda). Smjesa je, prema tome korisna u sprječavanju, npr. (prospektivno ili profilaktički), ublaživanju ili sprječavanju oštećenja tkiva (npr. tkiva miokarda) kod pacijenata koji imaju rizik od ishemije (ishemija miokarda).
Općenito, spoj formule I iz ovog izuma primjenjuje se oralno ili parenteralno (npr. intravenski, inramuskularno, supkutano ili intramedularno). Mogu postojati i indikacije za lokalnu primjenu, primjerice, kada pacijent pati od gastrointestinalnih poremećaja ili uvijek kada je lijek najbolje primijeniti na površinu tkiva ili organa, kako to odredi nadležni liječnik.
Količina i vrijeme primjene spoja, će naravno ovisiti o tretiranom subjektu, ozbiljnosti bolesti, načinu primjene i procjene odgovornog liječnika. Stoga, zbog razlika između pacijenata, niže navedene doze su samo referentne vrijednosti, a liječnik može u malim koracima mijenjati doze lijeka, kako bi postiglo traženo terapijsko djelovanje prilagođeno pacijentu. U pogledu traženog stupnja liječenja, liječnik mora uravnotežiti različite činitelje, poput starost pacijenta, prisustvo ranijih bolesti, kao i prisustvo drugih bolesti.
Tako, primjerice, u jednom modu primjene spojeva formule I iz ovog izuma, on se može primijeniti neposredno prije operacije (npr. 24 sata prije operacije, primjerice, operacije srca), tijekom ili nakon operacije (npr. unutar 24 sata nakon operacije), tamo gdje postoji rizik od ishemije miokarda. Spojeve formule I iz ovog izuma također se može primijeniti i na kronični dnevni mod.
Spojeve iz ovog izuma općenito se primjenjuje, u obliku farmaceutskih pripravaka koji sadrže najmanje jedan spoj formule I iz ovog izuma, zajedno s farmaceutski prihvatljivim inertnim vehikulumima ili razrjeđivačima. Stoga, spojeve formule I iz ovog izuma može se primijeniti odvojeno ili zajedno, u bilo kojem konvencionalnom oralnom, parenteralnom, rektalnom ili transdermalnom obliku doziranja.
Za potrebe transdermalne (npr. lokalne) primjene pripravlja se razrijeđene, sterilne, vodene ili djelomice vodene otopine (obično je koncentracija oko 0,1-5 %).
Stručnjacima u ovom području tehnike poznati su postupci dobivanja različitih farmaceutskih pripravaka s određenom količinom aktivnog sastojka, ili će im postati jasni u svijetlu ovog otkrića. Kod primjere postupaka dobivanja farmaceutskih pripravaka, vidjeti "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19. Izdanje, (1995.).
Farmaceutski pripravci prema izumu mogu sadržavati npr. 0,000195 % spoja iz ovog izuma. U svakom slučaju, pripravak ili formulacija, koje bi se trebalo biti primijeniti, sadržavat će količinu spoja u skladu s ovim izumom u količini djelotvornoj za liječenje bolesti/stanja subjekta kojeg se tretira.
Dva različita spoja koja čine kombinaciju iz ovog izuma može se suprimijerniti istodobno ili uzastopce, bilo kojim redoslijedom, ili kao pojedinačni farmaceutski pripravak koji sadrži spoj formule I i inhibitor aldozareduktaze naveden gore, ili inhibitor glikogenfosforilaze naveden gore, ili kardiovaskularno sredstvo.
Kako se ovaj izum u pojedinim aspektima odnosi na liječenje ovdje opisanih bolesti/stanja kombinacijom aktivnih sastojaka, koje se može primijeniti neovisno, izum se također odnosi na kombiniranje zasebnih farmaceutskih pripravaka, u obliku kompleta. Komplet sadrži dva zasebna farmaceutska pripravka: spoj formule I njegov predlijek ili sol takvog spoja ili predlijeka, te drugi spoj, opisan gore. Komplet sadrži sredstva za odvojeno držanje komponenti, primjerice posudu, podijeljenu bočicu ili pakiranje podijeljenu folijom. Komplet tipično sadrži upute za primjenu svake komponente. Oblik kompleta je osobito pogodan kada je poželjno da se zasebne komponente primjeni u različitim doznim intervalima, ili kada "titriranje" zasebnih komponenata kombinacija propisuje nadležni liječnik.
Primjer takvog kompleta je tzv. blister-pakiranje. Blister-pakiranje dobro je poznato u industriji, a u širokoj je upotrebi za pakiranje farmaceutskih jedinica (tableta, kapsula, i slično). Ova pakiranja se u općem slučaju sastoje od listića relativno krutog materijala prekrivenog folijom od, po mogućnosti, prozirnog plastičnog materijala. Tijekom procesa pakiranja u plastičnoj foliji se načine udubljenja. Udubljenja su veličine i oblika tableta ili kapsula koje se pakira. Zatim se tablete ili kapsule postavlja u udubljenja, a listić relativno krutog materijala se zalijepi za plastičnu foliju i to za stranu folije koja je suprotna onoj na kojoj su napravljena udubljenja. Rezultat je da su tablete ili kapsule zatvorene unutar udubljenja između plastične folije i listića. Poželjno je da čvrstoća listića bude takva da se tablete ili kapsule može ručno ukloniti iz blister-pakiranja pritiskom na udubljenja, čime se načini otvor na listiću u razini udubljenja. Tabletu ili kapsulu se tada može ukloniti kroz navedeni otvor.
Uz kompletu može biti poželjno dometnuti podsjetnik, npr., u obliku brojeva kod tableta ili kapsula, gdje bi brojevi odgovarali danima režima uzimanja tableta ili kapsula. Još jedan primjer podsjetnika je kalendar otisnut na kartici, npr. kao "Prvi tjedan, ponedjeljak, utorak, srijeda, …, itd., Drugi tjedan, ponedjeljak, utorak, …, itd. Druge varijante podsjetnika postat će lako shvatljive. "Dnevna doza" može biti pojedinačna tableta ili kapsula, ili nekoliko pilula ili kapsula koje se uzima danog dana. Također, dnevna doza spojeva formule I može se sastojati od jedne tablete ili kapsule, dok dnevna doza drugog spoja može biti nekoliko tableta ili kapsula, i obrnuto. Podsjetnik treba ukazati na ovo.
U još jednom specifičnom obliku iz ovog izuma, pridodan je raspršivač, namijenjen primjeni određenih dnevnih doza. Poželjno je da raspršivač bude opremljen podsjetnikom, čime bi se dalje olakšalo postupanje s propisanom terapijom. Primjer takvog podsjetnika je mehaničko brojilo, koje pokazuje koliko je dnevnih doza utrošeno. Još jedan primjer takvog podsjetnika je microchip-memorija spojena s ekranom od tekućeg kristala s baterijskim napajanjem, ili zvučni signal koji, primjerice, očitava datum uzimanja posljednje doze i/ili podsjeća kada treba uzeti slijedeću dozu.
Općenito, spojeve formule I iz ovog izuma primijenit će se u pogodnoj formulaciji. Slijedeći primjeri formulacije su isključivo ilustrativni i nije namjera da ograniče opseg ovog izuma.
U slijedećim formulacijama, "aktivni sastojak" označava spoj iz ovog izuma.
Krute želatinske kapsule pripremljene su upotrebom slijedećeg:
Formulacija 1: Želatinske kapsule
[image]
Formulacija tablete pripremljena je upotrebljavajući sastojke navedene niže:
Formulacija 2: Tablete
[image]
Komponente se pomiješa i komprimira kako bi se dobilo tablete.
Alternativno, svaka tableta koja sadrži 0,25100 mg aktivnih sastojaka načini se na slijedeći način:
Formulacija 3: Tablete
[image]
Aktivni sastojak, škrob i celuloza prosije se kroz US sito aperture 45 i temeljito izmiješa. Otopinu polivinilpirolidona miješa se s dobivenim praškom, te ih se zatim prosije kroz US sito aperture 14. Natrijkarboksimetilškrob, magenezijstearat i talk, koje se prethodno prosije kroz US sito aperture 60, doda se granulama, od kojih se kompresijom na strojevima za tabletiranje načini tablete.
Suspenzije od kojih svaka sadrži 0,25100 mg aktivnog sastojka po 5 ml doze, načini se na slijedeći način:
Formulacija 4: Suspenzije
[image]
Aktivni sastojak prosije se kroz US sito aperture 45 i pomiješa s natrijkarboksimetilcelulozom i sirupom kako bi se dobilo ujednačenu pastu. Otopinu benzojeve kiseline, arome i boja razrijedi se s nešto vode te doda uz miješanje. Zatim se doda dovoljno vode, kako bi se dobilo traženi volumen.
Otopinu aerosola načini se od slijedećih sastojaka:
Formulacija 5: Aerosol
[image]
Aktivni sastojak miješa se s etanolom i smjesu se doda dijelu propelanta 22, ohladi do 30 °C i prelije u uređaj za punjenje. Potrebnu količinu se zatim stavi u posudu od nehrđajućeg čelika i razrijedi s ostatkom propelanta. Zatim se na posude stave zatvarači.
Supozitorije se načini na slijedeći način:
Formulacija 6: Supozitoriji
[image]
Aktivni sastojak prosije se kroz US sito aperture 60 i suspendira u gliceridima zasićene masne kiseline, prethodno istaljenim minimalnom nužnom toplinom. Smjesu se zatim prelije u kalup za supozitorije kapaciteta nominalno 2 g, nakon čega je se ohladi.
Intravensku formulaciju načini se na slijedeći način:
Formulacija 7: Intravenska otopina
[image]
Otopinu gore navedenih sastojaka intravenski se primijeni na pacijentu.
Gore navedeni aktivni sastojak može također biti kombinacija sredstava.
OPĆI EKSPERIMENTALNI POSTUPCI
Tališta se odredi na ThomasHooverovom kapilarnom uređaju za mjerenje tališta i nisu ispravljena. 1H NMR spektar dobije se na uređajima Bruker AM250 (Bruker Co., Billerica, Massachusetts), Bruker AM300, Varian XL300 (Varian Co., Palo Alto, California) ili Varian Unity 400 pri oko 23 °C na 250, 300, ili 400 MHz za proton. Kemijski pomaci dani su u dijelovima na milijun (parts per milion) (δ) u odnosu na zaostali kloroform (7,26 ppm), dimetilsulfoksid (2,49 ppm), ili metanol (3,30 ppm) kao u internoj referenci. Oblike istaknutih vrijednosti i njihove opise označuje se na slijedeći način: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kvartet (quartet), m - multiplet, c - kompleksna (complex); br - širok (broad); app - očita (apparent). Maseni spektri niske rezolucije dobiveni su pod termosprej (TS) uvjetima na uređaju Fisons (sada Micromass) Trio 1000 maseni spektrometar (Micromass Inc., Beverly, Massachusetts), pod uvjetima kemijske ionizacije (chemical ionization, CI) na uređaju Hewlett Packard 5989A maseni spektrometar s čestičnim zračenjem (Hewlett Packard Co., Palo Alto, California), ili pod atmosferskim tlakom kemijskom ionizacijom (atmospheric pressure chemical ionization, APCI) na Fisons (sada Micromass) Platforma IL spektrometru. Optičke rotacije su dobivene na PerkinElmer 241 MC polarimetru (PerkinElmer, Norwalk, Connecticut) upotrebom standardne dužine puta od 1 dm na oko 23 °C u naznačenoj koncentraciji u naznačenom otapalu.
Tekućinsku kromatografiju na stupcu provodi se upotrebom ubrzanog protoka (flash-kromatografije) naznačenog otapala na ili Baker-ovom silikagelu (40 µm, J.T. Baker, Philipsburg, New Jersey) ili silikagelu 60 (EM Sciences, Gibbstown, New Jersey) u staklenim stupcima ili pod niskim tlakom dušika ili zraka u Flash 40TM ili Flash 12TM (Biotage, Charlottesville, Virginia) punjenja. Radijalnu kromatografiju provodi se uređajem Chromatron (Harrison Research, Palo Alto, California). Izrazi "koncentriran" i "otparen" odnose se na uklanjanje otapala rotacijskog otparivača pod tlakom vodene vakuumske pumpe ili pod sličnim tlakovima postignutim uređajima Büchi B171 Vacobox (Brinkmann instruments, Inc., Westbury, New York) ili Büchi B177 Vacobox, na temperaturi kupelji � 50 °C. Reakcije u kojima je potreban plinoviti vodik pod tlakom znatno većem od 101,3 kPa (1 atmosfera) provodi se u uređaju Parr hydrogen (Parr Instrument Co., Moline, Illinois). Ako nije drugačije navedeno, reagensi su nabavljeni na tržištu.
PRIMJERI
Primjer 1
(R)1[4(4kinoksalin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etanol
[image]
Korak A:
(R)1[4(4kinoksalin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etilacetat
U otopinu (R)1(4klorpirimidin2il)etilacetata (dobiven postupkom iz Priprave 5, 7,3 g, 36,2 mmol) u izopropanolu (240 ml) doda se trietilamin (10,1 ml, 72,4 mmol), a zatim i 2(1piperazinil)kinoksalin (10,1 g, 47,1 mmol; "J. Med. Chem.", 24, 93, (1981.)). Ovu smjesu miješa se na sobnoj temperaturi preko noći, a zatim koncentrira. Ostatak se razrijedi zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata i ekstrahira kloroformom (5 ×). Prikupljene organske ekstrakte suši se natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (2 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo 12,4 g (91 %) naslovnog spoja iz Primjera 1, Koraka A, u obliku žute pjene.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 8,61 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,61 (td, 1H), 7,44 (td, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,70 (q, 1H), 3,963,84 (c, 8H), 2,18 (s, 3H), 1,61 (d, 3H).
MS (Cl/NH3) 379 (MH+).
Korak B:
(R)1[4(4kinoksalin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etanol
U otopinu (R)1[4(4kinoksalin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etilacetata (dobivenog postupkom iz Primjera 1, Koraka A, 14,1 g, 37,2 mmol) u 3:1:1 smjesi tetrahidrofuran/voda/metanola (375 ml) doda se litijhidroksid hidrat (4,7 g, 112 mmol). Smjesu se 105 minuta miješa na sobnoj temperaturi, koncentrira i ekstrahira kloroformom (6 ×). Prikupljene organske ekstrakte suši se natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (2 ×; 2 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo 11,3 g (90 %) naslovnog spoja, u obliku blijedožute krutine, nakon tritracije s heksanima.
Talište: 106,5108 °C.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 8,62 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,72 dd, 1H), 7,61 (td, 1H), 7,44 (td, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,953,85 (c, 8H), 1,54 (d, 3H).
MS (Cl/NH3) 337 (MH+).
[α]D + 15,3 (c 2,3, MeOH).
Primjer 2
(R)1[4(4Oksazolo[5,4c]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etanol
[image]
Korak A:
(R)1[4(4Oksazolo[5,4c]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirat
U otopinu 2(1piperazinil)oksazolo[5,4c]piridina (775 mg, 3,8 mmol; "J. Org. Chem.", 60, 5721, (1995.)) u izopropanolu (38 ml) doda se (R)1(4klorpirimidin2il)etilbutirat (dobiven postupkom iz Priprave 7, 868 mg, 3,8 mmol), a zatim trietilamin (1,6 ml, 11,4 mmol). Ovu smjesu miješa se na refluksu preko noći, ohladi do sobne temperature i otpari. Ostatak se razrijedi zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata i ekstrahira kloroformom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte suši se natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (2 ×; 3 % metanol/kloroform zatim 6→8 % metanol/etilacetat, gdje simbol strelice, →, označuje gradijent), kako bi se dobilo 1,2 g (79 %) naslovnog spoja iz Primjera 2, Koraka A, u obliku blijedožutog ulja koje se skrućuje stajanjem.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 8,67 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 5,70 (q, 1H), 3,85 (s, 8H), 2,42 (t, 2H), 1,781,61 (c, 2H), 1,60 (d, 3H), 0,98 (t, 3H).
MS (APCI) 397 (MH+).
Korak B:
(R)1[4(4Oksazolo[5,4c]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etanol
U otopinu (R)1[4(4oksazolo[5,4c]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobivenog postupkom iz Primjera 2, Koraka A, 1,2 g, 3,0 mmol) u metanolu (30 ml) doda se kalijkarbonat (823 mg, 6,0 mmol). Ovu smjesu miješa se 5 sati na sobnoj temperaturi, razrijedi zasićenom vodenom otopinom amonij-klorida, koncentrira i ekstrahira kloroformom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte suši se natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (6 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo 915 mg (94 %) naslovnog spoja, u obliku bijele krutine, nakon tritracije s heksanima.
Talište: 181183 °C.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,54 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,27 dd, 1H), 6,44 (d, 1H), 4,71 (q, 1H), 4,25 (br s, 1H), 3,863,83 (c, 8H), 1,50 (d, 3H).
MS (APCI) 327 (MH+).
[α]D + 15,3 (c 0,5, MeOH).
Primjer 3
1R(4{1'[2(1RHidroksietil)pirimidin4il][4,4']bipiperidinil1il}pirimidin2il)etanol
[image]
Smjesu (R)1(4klorpirimidin2il)etanola (dobivenog postupkom iz Priprave 10, 100 mg, 0,63 mmol), 4,4'bipiperidin-dihidroklorida (76 mg, 0,32 mmol) i trietilamina (0,44 ml, 3,2 mmol) u izopropanolu (3 ml) refluksira se preko noći i ohladi do sobne temperature. Reakcijsku smjesu razrijedi se zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata i ekstrahira kloroformom (4 ×). Prikupljene organske ekstrakte osuši se natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (Biotage Flash 40STM, 5 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo 110 mg (85 %) naslovnog spoja, u obliku bijele krutine.
Talište: 144153 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,14 (d, 2H), 6,36 (d, 2H), 4,67 (q, 2H), 4,534,28 (c, 4H), 2,84 (t, 4H), 1,82 (d, 4H), 1,49 (d, 6H), 1,431,40 (c, 2H), 1,301,18 (c, 4H).
MS (APCI) 413 (MH+).
[α]D +22,6 (c 1,0, MeOH).
Primjeri 48
Primjeri 48 dobiveni su iz odgovarajućih polaznih materijala analogno postupku iz Primjera 3.
Primjer 4
1R(4{4[2(1RHidroksietil)pirimidin4il]2R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanol
[image]
Talište: 153155 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,23 (d, 2H), 6,40 (d, 2H), 4,71 (m, 2H), 4,28 (dd, 2H), 3,513,45 (c, 4H), 1,51 (d, 6H), 1,23 (d, 6H).
MS (APCI) 359 (MH+).
[α]D +18,6 (c 1,2, CHCl3).
[image]
Primjer 9
(R)1[4(4Oksazolo[5,4b]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etanol
[image]
Korak A:
2(1Piperazinil)oksazolo[5,4b]piridin
Smjesu 2(tiometil)oksazolo[5,4b]piridina (9,2 g, 55,5 mmol; "J. Org. Chem.", 60, 5721, (1995.)) i piperazina (23,9 g, 277 mmol), s malom količinom etilacetata, kojeg se upotrebljava za ispiranje spoja niz stijenke tikvice, grije se 90 minuta na 90 °C. Reakcijsku smjesu hladi se do sobne temperature, razrijedi ~20 % zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata i ekstrahira kloroformom (4 ×). Prikupljene organske ekstrakte ispere se zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata (1 ×), osuši natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (3�5 % metanol/kloroform + 1 % amonijhidroksid), kako bi se dobilo 9,1 g (81 %) naslovnog spoja iz Primjera 9, Koraka A, u obliku mutnobijele krutine.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,92 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 3,743,70 (c, 4H), 3,022,97 (c, 4H).
MS (APCI) 205 (MH+).
Korak B:
(R)1[4(4Oksazolo[5,4b]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirat
U otopinu (R)1(4klorpirimidin2il)etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 7, 6,8 g, 29,9 mmol) i trietilamina (12,5ml, 89,6 mmol) u izopropanolu (100 ml) doda se 2(1piperazinil)oksazolo[5,4b]piridin (dobiven postupkom iz Primjera 9, koraka A, 6,1 g, 29,9 mmol). Smjesu se miješa na refluksu preko noći, hladi do sobne temperature i otpari. Ostatak se razrijedi zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata i ekstrahira kloroformom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte osuši se natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (1,5�2 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo 11,1 g (94 %) naslovnog spoja iz Primjera 9, Koraka B, u obliku žutog ulja, koje se skrućuje stajanjem.
1H NMR (CDCl3, 3250 MHz) δ 8,28 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,44 (d, 1H), 5,70 (q, 1H), 3,85 (app s, 8H), 2,42 (t, 2H), 1,781,61 (c, 2H), 1,60 (d, 3H), 0,98 (t, 3H).
MS (APCI) 397 (MH+).
Korak C:
(R)1[4(4Oksazolo[5,4b]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etanol
U otopinu (R)1[4(4oksazolo[5,4b]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Primjera 9, Koraka B, 11,0 g, 27,6 mmol) u dioksanu (11,5 ml) doda se koncentrirana klorovodična kiselina (23 ml, 276 mmol). Ovu smjesu miješa se na sobnoj temperaturi preko noći, neutralizira 6N vodenom otopinom natrijhidroksida i ekstrahira kloroformom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte suši se natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (3,5 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo 8,4 g (93 %) naslovnog spoja, u obliku bijele krutine.
Talište: 153156 °C.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,25 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,72 (q, 1H), 4,25 (br s, 1H), 3,853,82 (c, 8H), 1,51 (d, 3H).
MS (Cl/NH3) 327 (MH+).
[α]D +16,1 (c 1,0, MeOH).
Primjeri 10 do 15
Primjere 10 do 15 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 9.
[image]
Primjer 16
1R[4(3SMetil4oksazolo[5,4b]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etanol
[image]
Korak A:
(S)2(4Benzil2metilpiperazin1il)oksazolo[5,4b]piridin
Smjesu 2(tiometil)oksazolo[5,4b]piridina (44 g, 264 mmol; "J. Org. Chem.", 60, 5721, (1995.)) i (S)1benzil3metilpiperazina (25 g, 132 mmol; "J. Org. Chem.", 60, 4177, (1995.)) miješa se 3 dana na 130°C, hladi do sobne temperature i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (17→83 % etilacetat/heksani), kako bi se dobilo 30 g(74 %) naslovnog spoja iz Primjera 16, Koraka A, u obliku tamnožutog ulja.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,89 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,347,25 (c, 5H), 7,10 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,11 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,523,45 (c, 2H), 2,90 (d, 1H), 2,73 (d, 1H), 2,32 (dd, 1H), 2,21 (td, 1H), 1,41 (d, 3H).
MS (APCI) 309 (MH+).
Korak B:
(S)2(2Metilpiperazin1il)oksazolo[5,4b]piridin
U otopinu (S)2(4benzil2metilpiperazin1il)oksazolo[5,4b]piridina (dobiven postupkom iz Primjera 16, koraka A, 30 g, 97 mmol) u metanolu (970 ml) doda se klorovodik (5,85 M u metanolu, 20 ml, 1 mmol), amonijformijat (122 g, 1,95 mol) i 10 % paladija na ugljiku (60 g, 200 %, težinski). Ovu smjesu miješa se 50 min pod refluksom, hladi i filtrira kroz celit. Filtrat se koncentrira, razrijedi zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata i ekstrahira kloroformom (1 ×), a zatim 10 % izopropanol/kloroformom (4 ×). Prikupljene organske ekstrakte osuši se natrij-sulfatom, filtrira i otpari, kako bi se dobilo 16 g (76 %) naslovnog spoja iz Primjera 16, Koraka B, u obliku zelenog ulja.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,89 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,11 (d, 1H), 3,35 (td, 1H), 3,093,03 (c, 2H), 2,85 (d, 1H), 2,82 (td, 1H), 1,38 (d, 3H).
MS (APCI) 219 (MH+).
Korak C:
1R[4(3SMetil4oksazolo[5,4b]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirat
Smjesu (S)2(2metilpiperazin1il)oksazolo[5,4b]piridina (dobiven postupkom iz Primjera 16, Koraka B, 10 g, 45,9 mmol), (R)1(4klorpirimidin2il)etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 7, 9,5 g, 41,7 mmol) i trietilamina (17,3 ml, 125 mmol) u izopropanolu (230 ml) grije se 30 sati pod refluksom, hladi do sobne temperature, razrijedi zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata i ekstrahira kloroformom (4 ×). Prikupljene organske ekstrakte suši se natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (1,5 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo 16 g (93 %) naslovnog spoja iz Primjera 16, Koraka C, u obliku žutog ulja.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,23 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,67 (q, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,18 (dt, 1H), 3,51 (td, 1H), 3,41 (dd, 1H), 3,17 (td, 1H), 2,39 (t, 2H), 1,721,59 (c, 2H), 1,57 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 0,95 (t, 3H).
MS (APCI) 411 (MH+).
Korak D:
1R[4(3SMetil4oksazolo[5,4b]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etanol
Smjesu 1R[4(3Smetil4oksazolo[5,4b]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Primjera 16, Koraka C, 16 g, 39,0 mmol) i kalijkarbonata (10,8 g, 78,1 mmol) u metanolu (195 ml) miješa se 4 sata na sobnoj temperaturi, razrijedi zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata i ekstrahira kloroformom (1 ×), a zatim 10 % izopropanol/kloroformom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte suši se natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (1�2,5 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo 8,9 g (67 %) naslovnog spoja, u obliku bijele krutine.
Talište: 147149 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,24 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,21 (dt, 1H), 3,54 (td, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,24 (td, 1H), 1,51 (d, 3H), 1,33 (d, 3H).
MS (APCI) 411 (MH+).
[α]D +70,4 (c 1,1, MeOH).
Primjeri 17 do 25
Primjere 17 do 25 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 16.
Primjer 17
1R[4(3SMetil4kinoksalin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etanol
[image]
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,56 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,41 (t, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,384,23 (c, 2H), 3,643,52 (c, 2H), 3,38 (m, 1H), 1,52 (d, 3H), 1,30 (d, 3H).
MS (APCI) 351 (MH+).
[α]D +57,0 (c 1,2, CHCl3).
Primjer 18
1R{4[4(4,6Dimetilpirimidin2il)3Smetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,18 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,70 (q, 1H), 4,60 (dt, 1H), 4,37 (br s, 1H), 4,364,12 (c, 2H), 3,40 (dd, 1H), 3,34 (td, 1H), 3,16 (td, 1H), 2,28 (s, 6H), 1,51 (d, 3H), 1,16 (d, 3H).
MS (APCI) 329 (MH+).
[α]D +78,8 (c 1,6, MeOH).
Primjer 19
1R{4[4(2Hidroksimetil6metilpirimidin4il)3Smetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,23 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,71 (q, 1H), 4,58 (s, 3H), 4,364,18 (c, 4H), 3,86 (br s, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,46 (td, 1H), 3,32 (td, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,51 (d, 3H), 1,22 (d, 3H).
MS (APCI) 345 (MH+).
[α]D +72,6 (c 1,1, MeOH).
Primjer 20
1R[4(3SMetil4oksazolo[4,5b]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etanol
[image]
Talište: 158161 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,228,15 (c, 2H), 7,40 (dd, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,444,20 (c, 3H), 4,18 (dt, 1H), 3,50 (td, 1H), 3,41 (dd, 1H), 3,19 (td, 1H), 1,45 (d, 3H), 1,26 (d, 3H).
MS (APCI) 341 (MH+).
[α]D +58,2 (c 1,1, MeOH).
Primjer 21
1R[4(3SMetil4oksazolo[4,5c]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etanol
[image]
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,68 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,324,23 (c, 2H), 4,17 (dt, 1H), 3,56 (td, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,24 (td, 1H), 1,51 (d, 3H).
MS (APCI) 341 (MH+).
[α]D +57,9 (c 1,6, MeOH).
Primjer 22
1R[4(3SMetil4oksazolo[5,4c]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etanol
[image]
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,56 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,264,20 (c, 2H), 3,58 (td, 1H), 3,48 (dd, 1H), 3,26 (td, 1H), 1,51 (d, 3H), 1,34 (d, 3H).
MS (APCI) 341 (MH+).
[α]D +61,1 (c 1,0, MeOH).
[image]
Primjer 26
1R(4{4[2(1RHidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanol
[image]
Postupak 1:
U otopinu 1R[4(2R,6Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 4, 72,8 g, 238 mmol) i trietilamina (50 ml, 357 mmol) u izopropanolu (793 ml) doda se (R)1(4klorpirimidin2il)etilbutirat (dobiven postupkom iz Priprave 7, 54,3 g, 238 mmol). Ovu smjesu miješa se pod refluksom 12 sati i koncentrira. Ostatak se otopi u 3:1:1 smjesi tetrahidrofuran/metanol/voda (1200 ml) te se doda litijhidroksid hidrat (60 g, 1,43 mol). Ovu smjesu miješa se 2,5 sata na sobnoj temperaturi, blago koncentrira, razrijedi zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata i ekstrahira 10 % izopropanol/kloroformom (6 ×). Prikupljene organske ekstrakte osuši se natrij-sulfatom, filtrira i otpari. Ostatak se razrijedi 1:1 etilacetat/metanolom (1100 ml) i 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Talog se prikupi filtracijom, a filtrat se koncentrira do oko 850 ml. Nakon 1 sata nastane još taloga, te se taj materijal prikupi filtracijom. Filtrat se blago koncentrira te se doda etilacetat. Nakon 1 sata ponovo nastane još taloga te se taj materijal prikupi filtracijom. Ovo se ponovi još jednom, kako bi se dobilo ukupno 65,9 g (77 %) naslovnog spoja, u obliku bijele krutine.
Talište: 163164,5 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,24 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,744,70 (c, 2H), 4,704,50 (c, 2H), 4,504,30 (c, 2H), 4,30 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 3,31 (dt, 2H), 1,51 (d, 6H), 1,26 (d, 6H).
MS (APCI) 359 (MH+).
[α]D +42,3 (c 1,0, MeOH).
Postupak 2, Korak A:
1R(4{4[2(1RButiriloksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etilbutirat
U otopinu (R)2(1butiriloksietil)3Hpirimidin4ona (828 g, 3,9 mol) u diklormetanu (50 l) doda se trietilamin (576 ml, 4,1 mol), a dobivenu otopinu hladi se do 5 °C. Otopinu trifluormetansulfonanhidrida (729 ml, 4,3 mol) u diklormetanu (6 l) doda se polako, kako bi se unutarnju temperaturu zadržalo na < 10 °C. Nakon što se adicija dovrši, pomoću TLC se procijeni je li reakcija potpuno dovršena i ugašena dodavanjem vode (5,3 l). Organski sloj se odvoji, ispere vodom (20 l) i zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata (20 l) te osuši natrij-sulfatom. Zatim se ovu otopinu polako dodaje u otopinu soli R[4(2R,6Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutiratdibenzoilltartarata (dobiven postupkom iz Priprave 15, 2,49 kg, 3,75 mol) i trietilamina (1,6 l, 11,6 mol) u dimetilacetamidu (18 l), tako da se unutarnju temperaturu zadrži na < 10 °C. Dobivenu otopinu miješa se 12 sati na 10 °C, a zatim razrijedi etilacetatom (40 l) i vodom (27 l). Vodeni sloj se ukloni, a organski sloj se 2 × ispere vodom (40 l) i 1 × slanom vodom (20 l), a zatim suši natrij-sulfatom. Dobivenu otopinu blago se koncentrira (8 l), a zatim doda heksane (23 l). Dobivenu suspenziju se pusti da 12 sati granulira, a zatim je se filtrira kroz pamuk. Krutine su suši pod vakuumom (40 °C), kako bi se dobilo 1178 g (63 %) naslovnog spoja iz Primjera 26, Postupka 2, Koraka A, u obliku bijele krutine.
1H NMR i MS podaci za ovaj spoj su u skladu s istima za Primjer 266.
Postupak 2, Korak B:
1R(4{4[2(1RHidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanol
U otopinu 1R(4{4[2(1Rbutiriloksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)-etilbutirata (dobiven postupkom iz Primjera 26, Postupka 2, Koraka A, 1140 g, 2,28 mol) u izopropanolu (11,4 l) doda se 40 % vodenu otopinu kalijhidroksida (800 ml) na sobnoj temperaturi. Dobivenu otopinu miješa se 16 sati, a zatim razrijedi vodom (5 l) i diklormetanom (4 l). Organski sloj se odvoji, a vodeni sloj ekstrahira se diklormetanom (4 l). Prikupljene organske slojeve 2 × se ispere 1 M vodenom otopinom natrijhidroksida (10 l) te 2 × vodom (5 l), blago koncentrira (5 l), razrijedi etilacetatom (4 l) te ponovo blago koncentrira (6 l). Doda se heksane (10 l), a dobiveni talog miješa se 12 sati pod refluksom, hladi do sobne temperature i filtrira. Dobivenu krutinu suši se pod vakuumom, kako bi se dobilo 758 g (93 %) naslovnog spoja, u obliku bijele krutine.
Talište, 1H NMR, MS te podaci o zakretanju ravnine polarizacije za ovaj spoj u skladu su s onim iz Primjera 26, Postupka 1.
Primjeri 27 do 62
Primjere 27 do 62 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 26.
Primjer 27
1R{4[4(4,6dimetilpirimidin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
Talište: 150,5152 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,14 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,83 (d, 2H), 4,724,52 (c, 3H), 3,30 (dd, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,46 (d, 3H), 1,23 (d, 6H).
MS (APCI) 353 (MH+).
[α]D +12,0 (c 1,3, MeOH).
Primjer 28
1R[4(2R,6SDimetil4oksazolo[5,4c]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etanol
[image]
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,904,72 (c, 2H), 4,69 (q, 1H), 4,32 (d, 2H), 3,56 (dd, 2H), 1,47 (d, 3H), 1,33 (d, 6H).
MS (APCI) 343 (MH+).
[α]D +8,1 (c 1,3, MeOH).
Primjer 29
1R{4[4(4Hidroksimetil6metilpirimidin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
Talište: 139141 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,24 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,84 (d, 2H), 4,774,53 (c, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,24 (dd, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,61 (d, 3H), 1,32 (d, 6H).
MS (APCI) 359 (MH+).
[α]D +14,8 (c 1,0, MeOH).
Primjer 30
1R{4[4(2,6Dimetilpirimidin4il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,22 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,654,50 (c, 2H), 4,424,28 (c, 3H), 3,24 (dd, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,52 (d, 3H), 1,26 (d, 6H).
MS (APCI) 343 (MH+).
[α]D +11,4 (c 0,8, MeOH).
Primjer 31
1R[4(2R,6SDimetil4oksazolo[4,5b]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etanol
[image]
Talište: 231233 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,268,23 (c, 2H), 7,47 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,754,53 (c, 2H), 4,72 (q, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,44 (dd, 2H), 1,51 (d, 3H), 1,34 (d, 6H).
MS (APCI) 355 (MH+).
[α]D +8,0 (c 0,8, MeOH).
Primjer 32
1R{4[4(2Hidroksimetil6metilpirimidin4il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,16 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,854,63 (c, 2H), 4,67 (q, 1H), 4,58 (d, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,26 (dd, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,46 (d, 3H), 1,24 (d, 6H).
MS (APCI) 359 (MH+).
[α]D +11,8 (c 0,9, MeOH).
Primjer 33
1R[4(2R,6SDimetil4oksazolo[5,4b]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etanol
[image]
Talište: 204207 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,25 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,804,57 (c, 2H), 4,73 (q, 1H), 4,30 (d, 2H), 3,42 (dd, 2H), 1,51 (d, 3H), 1,35 (d, 6H).
MS (APCI) 355 (MH+).
[α]D +7,5 (c 0,7, MeOH).
Primjer 34
2(4{4[2(1RHidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)propan2ol
[image]
Talište: 138140 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,23 (d, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,674,33 (c, 4H), 4,30 (d, 1H), 3,31 (dd, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,51 (d, 3H), 1,25 (d, 6H).
MS (APCI) 737 (MH+).
[α]D +15,5 (c 1,2, MeOH).
Primjer 35
1R{4[4(4Hidroksimetil6metilpirimidin2il)2Smetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,18 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,69 (q, 1H), 4,604,53 (c, 3H), 4,52 (s, 2H), 4,384,18 (c, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,403,29 (c, 2H), 3,24 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,49 (d, 3H), 1,20 (d, 3H).
MS (APCI) 345 (MH+).
[α]D +66,5 (c 1,0, MeOH).
Primjer 36
1R{4[4(4Hidroksimetil6metilpirimidin2il)2Rmetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,21 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,674,54 (c, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,34 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 3,58 (br s, 1H), 3,423,32 (c, 2H), 3,26 (td, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,51 (d, 3H), 1,21 (d, 3H).
MS (APCI) 345 (MH+).
[α]D –35,0 (c 1,1, MeOH).
Primjer 37
1R{4[4(2Hidroksimetilpirimidin4il)3Smetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
Talište: 178181 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,23 (d, 2H), 6,38 (d, 2H), 4,60 (q, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,284,15 (c, 4H), 3,72 (br s, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,33 (td, 1H), 1,51 (d, 3H), 1,23 (d, 3H).
MS (APCI) 331 (MH+).
[α]D +88,9 (c 1,1, MeOH).
Primjer 38
1R(4{4[2(1RHidroksietil)pirimidin4il]2Smetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanol
[image]
Talište: 158160 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,24 (d, 2H), 6,39 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,71 (m, 2H), 4,55 (br s, 1H), 4,324,16 (c, 5H), 3,60 (dd, 1H), 3,48 (td, 1H), 3,38 (td, 1H), 1,52 (d, 6H), 1,24 (d, 3H).
MS (APCI) 345 (MH+).
[α]D +82,5 (c 1,0, MeOH).
Primjer 39
1R(4{4[2(1RHidroksietil)pirimidin4il]2Rmetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanol
[image]
Talište: 155157 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,24 (d, 2H), 6,39 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,73 (m, 2H), 4,58 (br s, 1H), 4,324,16 (c, 5H), 3,59 (dd, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 1,52 (d, 6H), 1,25 (d, 3H).
MS (APCI) 345 (MH+).
[α]D –30,4 (c 0,9, MeOH).
Primjer 40
1R(4{3[2(1RHidroksietil)pirimidin4il]3,9diazabiciklo[3.3.1]non9il}pirimidin2il)etanol
[image]
Talište: 151158 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,24 (d, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 4,72 (m, 2H), 4,484,18 (c, 2H), 4,29 (dd, 2H), 3,28 (d, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,981,82 (c, 4H), 1,58 (m, 1H), 1,51 (d, 3H), 1,50 (d, 3H).
MS (APCI) 371 (MH+).
[α]D +27,6 (c 0,9, MeOH).
Primjer 41
1R(4{4[2(1SHidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanol
[image]
Talište: 222223 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,24 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,754,51 (c, 4H), 4,504,30 (c, 4H), 3,31 (dt, 2H), 1,51 (d, 6H), 1,26 (d, 6H).
MS (APCI) 359 (MH+).
[α]D –3,4 (c 0,5, CHCl3).
Primjer 42
1S(4{4[2(1RHidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanol
[image]
Talište: 224226 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,24 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,764,51 (c, 4H), 4,504,23 (c, 4H), 3,33 (dt, 2H), 1,51 (d, 6H), 1,25 (d, 6H).
MS (APCI) 359 (MH+).
[α]D +64,2 (c 0,5, CHCl3).
Primjer 43
1S4{4[21SHidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanol
[image]
Talište: 164165,5 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,24 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,754,51 (c, 4H), 4,504,23 (c, 4H), 3,473,28 (c, 2H), 1,51 (d, 6H), 1,25 (d, 6H).
MS (APCI) 359 (MH+).
[α]D –43,8 (c 1,0, MeOH).
Primjer 44
1RS(4{4[2(1RSHidroksietil)pirimidin4il]2R*,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanol
[image]
Talište: 180186 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,24 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,754,51 (c, 4H), 4,504,23 (c, 4H), 3,473,28 (c, 2H), 1,51 (d, 6H), 1,25 (d, 6H).
MS (APCI) 359 (MH+).
Primjer 45
1(4{4[2(1RHidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanon
[image]
Talište: 123127 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,41 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 4,754,53 (c, 3H), 4,524,28 (c, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,363,29 (c, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,51 (d, 3H), 1,28 (d, 6H).
MS (APCI) 357 (MH+).
[α]D +19,4 (c 1,0, MeOH).
Primjer 46
1(4{4[2(1RHidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanon
[image]
Talište: 150164 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,40 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,744,52 (c, 3H), 4,514,31 (c, 2H), 4,29 (m, 1H), 3,36 (dd, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,51 (d, 3H), 1,27 (d, 6H).
MS (APCI) 357 (MH+).
[α]D +21,8 (c 1,1, MeOH).
Primjer 47
1R(4{4[2(1RHidroksietil)pirimidin4il]2R,6Rdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanol
[image]
Talište: 168171 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,27 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 4,784,69 (c, 2H), 4,684,28 (c, 5H), 3,833,69 (c, 2H), 3,54 (m, 1H), 1,53 (d, 3H), 1,52 (d, 3H), 1,431,22 (c, 6H).
MS (APCI) 359 (MH+).
[α]D +92,2 (c 0,5, MeOH).
Primjer 48
1R(4{4[2(1RHidroksietil)pirimidin4il]2S,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanol
[image]
Talište: 168178 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,26 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 4,784,68 (c, 2H), 4,654,27 (c, 5H), 3,823,71 (c, 2H), 3,55 (m, 1H), 1,52 (d, 3H), 1,51 (d, 3H), 1,431,20 (d, 6H).
MS (APCI) 359 (MH+).
[α]D –32,4 (c 0,7, MeOH).
[image]
[image]
Primjer 63
1{4[4(2Acetilpirimidin4il)2R*,6S*dimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanon
[image]
Smjesu 1S(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola (dobiven postupkom iz Primjera 42, 1,05 g, 2,93 mmol) i mangan(IV)oksida (5,15 g, 59,3 mmol) u dikloretanu (28 ml) grije se 7 sati pod refluksom i filtrira kroz celit (vruću). Filtrat se koncentrira i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (Flash 40MTM, 5 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo 0,67 g (64 %) naslovnog spoja, u obliku bijele krutine.
Talište: > 235 °C (dec).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,42 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 4,814,36 (c, 4H), 3,39 (dd, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,29 (d, 6H).
MS (APCI) 355 (MH+).
Primjer 64
1R{4[4(4hidroksimetil6metilpirimidin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
Korak A:
1R{4[4(tertButoksikarbonilaminotertbutoksikarboniliminometil)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirat
U smjesu 1R[4(3R,5Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 3, 10 g, 32,7 mmol), N,N'bis(tertbutoksikarbonil)tioureje (8,6 g, 32,7 mmol; "Synth. Commun.", 23, 1443, (1993.)) i trietilamina (9,0 ml, 65,4 mmol) u dimetilformamidu (110 ml), na 0 °C, doda se živa(II)klorid (9,8 g, 36,0 mmol). Ovu smjesu miješa se preko noći uz grijanje do sobne temperature, razrijedi etilacetatom i ispere vodom (3 ×) i slanom vodom (1 ×). Organsku fazu suši se natrij-sulfatom, filtrira i otpari, kako bi se dobilo 17,9 g (100 %) naslovnog spoja iz Primjera 64, Koraka A, u obliku žute pjene.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,61 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,66 (q, 1H), 4,514,14 (c, 4H), 3,363,23 (c, 2H), 2,37 (t, 2H), 1,751,60 (c, 2H), 1,55 (d, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,28 (d, 3H), 1,26 (d, 3H), 0,94 (t, 3H).
MS (APCI) 549 (MH+).
Korak B:
Sol 1R[4(4Karbamimidoil3R,5Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata i trifluoroctene kiseline
Smjesu 1R{4[4(tertbutoksikarbonilaminotertbutoksikarboniliminometil)3R,5Sdimetilpiperazin1il]-pirimidin2il}etilbutirata (dobiven postupkom iz Primjera 64, Koraka A, 17,9 g, 32,7 mmol) u 3:1 smjesi diklormetan/trifluoroctena kiselina (300 ml) miješa se preko noći na sobnoj temperaturi i koncentrira, kako bi se dobilo ~36 g naslovnog spoja iz Primjera 64, Koraka B, u obliku ulja, koje se upotrebljava kako takvo.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,24 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 5,69 (q, 1H), 4,194,10 (c, 4H), 3,793,42 (c, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,671,45 (c, 2H), 1,63 (d, 3H), 1,321,25 (c, 6H), 0,95 (t, 3H).
MS (APCI) 349 (MH+).
Korak C:
1R{4[4(4Metoksimetil6metilpirimidin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
Otopinu 1 M natrijizopropoksida u izopropanolu pripravi se dodavanjem metalnog natrija (3,8 g, 160 mmol) u izopropanol (160 ml) i grijanjem pod refluksom, sve dok se ne utroši sav metal. Sol 1R[4(4karbamimidoil3R,5Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata i trifluoroctene kiseline (dobivena postupkom iz Primjera 64, Koraka B, 32,7 mmol teoretski) doda se u refluksirajuću otopinu natrijizopropoksid/izopropanol, a zatim se nakon 1 sata doda i 1metoksipentan2,4dion (21,2 g, 163 mmol; "J. Am. Chem. Soc.", 22, 2092, (1944.)). Nakon 12 sati doda se drugi alikvot natrijizopropoksida (1 M u izopropanolu, 65 ml, 65 mmol). Nakon refluksiranja preko noći, reakcijsku smjesu hladi se do sobne temperature i razrijedi vodom (100 ml). Doda se litijhidroksid hidrat (6,9 g, 163 mmol), te se ovu smjesu 3 sata miješa, koncentrira te ekstrahira 10 % izopropanol/kloroformom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte osuši se natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (1�2,5 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo 10,5 g (87 %, 2 koraka) naslovnog spoja iz Primjera 64, Koraka C, u obliku žute krutine.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,18 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,004,94 (c, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,374,34 (c, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,293,23 (c, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,51 (d, 3H), 1,20 (s, 6H).
MS (APCI) 373 (MH+).
Korak D:
1R{4[4(4Hidroksimetil6metilpirimidin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
U otopinu 1R{4[4(4metoksimetil6metilpirimidin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola (dobiven postupkom iz Primjera 64, Koraka C, 8,0 g, 21,5 mmol) u diklormetanu (150 ml), na 0 °C, doda se bortribromid (1 M u diklormetanu, 64,3 ml, 64,3 mmol). Ovu smjesu miješa se preko noći uz grijanje do sobne temperature i hladi pažljivim dodavanjem zasićene vodene otopine natrij-bikarbonata. Slojevi se razdvoje, a vodena faza se ekstrahira 10 % izopropanol/kloroformom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte ispere se slanom vodom (1 ×), osuši natrij-sulfatom, filtrira i otpari. Dobivenu krutinu refluksira se u etilacetatu i filtrira (vruću). Ovaj postupak se ponavlja, a prikupljene filtrate se koncentrira do minimalnog volumena. Nakon stajanja na sobnoj temperaturi preko noći, filtracijom se prikupi žutosmeđa krutina. Dobiveni filtrat ponovno se ostavi na sobnoj temperaturi preko noći, kako bi se dobilo još traženog produkta, čime se ukupno dobiva 6,0 g (78 %) naslovnog spoja, u obliku žutosmeđe krutine.
Talište: 149151 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,19 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,024,96 (c, 2H), 4,71 (q, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,504,23 (c, 2H), 3,313,25 (c, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,51 (d, 3H), 1,23 (s, 6H).
MS (APCI) 359 (MH+).
[α]D +18,9 (c 1,1, MeOH).
Primjeri 65 do 74
Primjere 65 do 74 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 6.
Primjer 65
(R)1{4[4(4Hidroksimetil6metilpirimidin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
Talište: 139140 °C.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,21 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,32 (d, 1H), 4,023,93 (c, 4H), 3,783,68 (c, 4H), 3,65 (br s, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,19 (d, 3H).
MS (TS) 331 (MH+).
[α]D +21,6 (c 2,0, MeOH).
Primjer 66
1R{4[4(4,6Dimetilpirimidin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
Talište: 141,5142,5 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,17 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,034,97 (c, 2H), 4,70 (q, 1H), 4,444,18 (c, 2H), 3,323,20 (c, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,5 (d, 3H), 1,20 (d, 6H).
MS (APCI) 343 (MH+).
[α]D +19,2 (c 1,1, MeOH).
Primjer 67
1R{4[4(4Metoksimetil6metilpirimidin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,18 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,024,93 (c, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,434,20 (c, 2H), 4,36 (d, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,303,21 (c, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,51 (d, 3H), 1,20 (d, 6H).
MS (APCI) 373 (MH+).
[α]D +16,0 (c 0,9, MeOH).
Primjer 68
1R{4[4(4Hidroksimetil6metilpirimidin2il)3Rmetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,17 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,69 (q, 1H), 4,58 (dt, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,374,11 (c, 3H), 3,62 (br s, 1H), 3,483,36 (c, 2H), 3,18 (td, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,49 (d, 3H), 1,17 (s, 3H).
MS (APCI) 359 (MH+).
[α]D –40,6 (c 1,0, MeOH).
Primjer 69
1R{4[4(4Hidroksimetil6metilpirimidin2il)3Smetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,17 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,69 (q, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,404,11 (c, 3H), 3,60 (br s, 1H), 3,453,34 (c, 2H), 3,19 (td, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,49 (d, 3H), 1,16 (s, 3H).
MS (APCI) 359 (MH+).
[α]D +68,1 (c 0,7, MeOH).
[image]
Primjer 75
(R)5[2(1Hidroksietil)pirimidin4il]1metil2kinoksalin2il1,2,4,5,6,7heksahidropirazolo[4,3c]piridin3on
[image]
Korak A:
tertButilni ester 3okso2kinoksalin2il1,2,3,4,6,7heksahidropirazolo[4,3c]piridin5karboksilne kiseline
U otopinu 1tertbutilnog estera 4oksopiperidin1,3dikarboksilne kiseline (500 mg, 1,84 mol; "Tetrahedron", 50, 515, (1994.)) u toluenu (10 ml) doda se kinoksalin2ilhidrazin (295 mg, 1,85 mmol; "Heterocycles", 23, 2603, (1985.)). Ovu smjesu miješa se pod refluksom preko noći, hladi do sobne temperature, koncentrira i pročisti flashkromatografijom na stupcu (25�75 % etilacetat/heksani), kako bi se dobilo 600 mg (89 %) naslovnog spoja iz Primjera 75, Koraka A, u obliku svijetlonarančaste krutine.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz, 5:1 smjesa tautomera) δ 11,94 (br s, 0,83H), 10,16 (s, 0,17H), 9,57 (s, 0,83H), 8,13 (dd, 1H), 7,917,69 (c, 3H), 4,45 (s, 1,66H), 4,33 (s, 0,34H), 3,793,72 (c, 2H), 2,822,72 (c, 2H), 1,52 (s, 9H).
MS (APCI) 368 (MH+).
Korak B:
tertButilni ester 1metil3okso2kinoksalin2il1,2,3,4,6,7heksahidropirazolo[4,3c]piridin5karboksilne kiseline
U otopinu tertbutilnog estera 3okso2kinoksalin2il1,2,3,4,6,7heksahidropirazolo[4,3c]piridin-5karboksilne kiseline (dobiven postupkom iz Primjera 75, Koraka A, 250 mg, 0,68 mmol) u dimetilformamidu (2 ml) na 0 °C uz miješanje u dušiku doda se natrijhidrid (60 % disperzija u mineralnom ulju, 41 mg, 1,02 mmol). Nakon 10 min, doda se jodmetan (51 µl, 0,82 mmol). Smjesu se miješa 2 sata na 0 °C, ohladi dodavanjem zasićene vodene otopine natrij-bikarbonata i ekstrahira etilacetatom (4 ×). Prikupljene organske ekstrakte suši se natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (40 % etilacetat/heksani), kako bi se dobilo 164 mg (63 %) naslovnog spoja iz Primjera 75, Koraka B, u obliku žute pjene.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 9,71 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,807,70 (c, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,722,67 (c, 2H), 1,50 (s, 9H).
MS (APCI) 382 (MH+).
Korak C:
1Metil2kinoksalin2il1,2,4,5,6,7heksahidropirazolo[4,3c]piridin3onhidroklorid
U otopinu tertbutilnog estera 1metil3okso2kinoksalin2il1,2,3,4,6,7heksahidropirazolo[4,3c]piridin-5karboksilne kiseline (dobiven postupkom iz Primjera 75, Koraka B, 279 mg, 0,73 mmol) u metanolu (6 ml) doda se klorovodik (5,85 M u metanolu, 1,25 ml, 7,3 mmol). Ovu smjesu grije se na 60 °C 30 min, hladi do sobne temperature i koncentrira, kako bi se dobilo 249 mg (> 100 %) naslovnog spoja iz Primjera 75, Koraka C, u obliku tamnocrvene krutine.
1H NMR (CD3OD, 250 MHz) δ 9,45 (s, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,917,83 (c, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,12 (t, 2H).
MS (APCI) 282 (MH+).
Korak D:
(R)1[4(1Metil3okso2kinoksalin2il1,2,3,4,6,7heksahidropirazolo[4,3c]piridin5il)pirimidin2il]etilbutirat
U miješanu otopinu 1metil2kinoksalin2il1,2,4,5,6,7heksahidropirazolo[4,3c]piridin3onhidroklorida (dobiven postupkom iz Primjera 75, Koraka C, 175 mg, 0,55 mmol) i (R)1(4klorpirimidin2il)etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 7, 126 mg, 0,55 mmol) u izopropanolu (6 ml) doda se trietilamin (230 µl, 1,66 mmol). Ovu smjesu grije se preko noći do refluksa, hladi do sobne temperature i otpari. Ostatak se razrijedi zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata i ekstrahira kloroformom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte suši se natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (1,5 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo 248 mg (95 %) naslovnog spoja iz Primjera 75, Koraka D, u obliku žutog ulja.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 9,70 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,827,70 (c, 2H), 6,48 (d, 1H), 5,72 (q, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,354,15 (c, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,772,82 (c, 2H), 2,43 (t, 2H), 1,791,60 (c, 2H), 1,61 (d, 3H), 0,99 (t, 3H).
MS (APCI) 474 (MH+).
Korak E:
(R)5[2(1Hidroksietil)pirimidin4il]1metil2kinoksalin2il1,2,4,5,6,7heksahidropirazolo[4,3c]piridin3on
U otopinu (R)1[4(1metil3okso2kinoksalin2il1,2,3,4,6,7heksahidropirazolo[4,3c]piridin5il)-pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Primjera 75, Koraka D, 248 mg, 0,52 mmol) u 5:2 smjesi metanol/tetrahidrofuran (7 ml) doda se kalijkarbonat (218 mg, 1,57 mmol). Ovu smjesu miješa se preko noći na sobnoj temperaturi i otpari. Ostatak se razrijedi zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata i ekstrahira kloroformom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte suši se natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flashkromatografijom na stupcu (1,5�3 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo 150 mg (71 %) naslovnog spoja, u obliku bijele krutine.
Talište: 217219 °C (dec).
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 9,66 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,687,78 (c, 2H), 6,47 (d, 1H), 4,72 (q, 12H), 4,32 (s, 2H), 4,194,14 (c, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 1,51 (d, 3H).
MS (APCI) 404 (MH+).
[α]D +13,4 (c 1,5, CHCl3).
Primjeri 76 i 77
Primjeri 76 i 77 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 75.
[image]
Primjer 78
(R)6Klor1'[2(1hidroksietil)pirimidin4il]spiro[kroman2,4'piperidin]4on
[image]
Korak A:
6Klorspiro[kroman2,4'piperidin]4onhidroklorid
U otopinu 1'benzil6klorspiro[kroman2,4'piperidin]4ona (300 mg, 0,88 mmol; "Chem. Pharm. Bull.", 29, 3494, (1981.)) u acetonu (5 ml), na 0 °C, doda se 1kloretilklorformijat (0,29 ml, 2,64 mmol). Ovu smjesu grije se do sobne temperature, miješa preko noći i koncentrira. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (10�20 % etilacetat/heksani), kako bi se dobilo karbamat kako međuprodukt koji se 1 sat refluksira u metanolu (3 ml). Otparavanje reakcijske smjese daje 149 mg (59 %) naslovnog spoja iz Primjera 78, Koraka A, u obliku bezbojne krutine.
1H NMR (CD3OD, 250 MHz) δ 7,77 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 3,33 (skriven, 4H), 2,90 (s, 2H), 2,462,20 (c, 2H), 2,041,81 (c, 2H).
MS (APCI) 252, 254 (MH+).
Korak B:
(R)1'[2(1Butiriloksietil)pirimidin4il]6klorspiro[kroman2,4'piperidin]4on
U otopinu 6klorspiro[kroman2,4'piperidin]4onhidroklorida (dobiven postupkom iz Primjera 78, Koraka A, 175 mg, 0,61 mmol) u izopropanolu (5 ml) doda se (R)1(4klorpirimidin2il)etilbutirat (dobiven postupkom iz Priprave 7, 160 mg, 0,70 mmol), a zatim i trietilamin (0,29 ml, 2,1 mmol). Ovu smjesu miješa se 90 minuta pod refluksom, koncentrira i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (1 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo 270 mg (100 %) naslovnog spoja iz Primjera 78, Korak B, u obliku žutog ulja.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,19 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,64 (q, 1H), 4,18 (app s, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,72 (s, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,10 (d, 2H), 1,711,60 (c, 4H), 1,55 (d, 3H), 0,94 (t, 3H).
MS (APCI) 444, 446 (MH+).
Korak C:
(R)6Klor1'[2(1hidroksietil)pirimidin4il]spiro[kroman2,4'piperidin]4on
Smjesu (R)1'[2(1butiriloksietil)pirimidin4il]klorspiro[kroman2,4'piperidin]4ona (dobiven postupkom iz Primjera 78, Koraka B, 270 mg, 0,6 mmol i litijhidroksid hidrata (80 mg, 1,83 mmol) u 3:1:1 smjesi tetrahidrofuran/metanol/voda 5 ml) miješa se 90 minuta na sobnoj temperaturi. Organska otapala se otpari, a ostatak ekstrahira kloroformom (4 ×). Prikupljene organske ekstrakte osuši se natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (etilacetat), kako bi se dobilo 41 mg (18 %) naslovnog spoja, u obliku crvenkaste pjene.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,19 (d, 1H),7,82 (d, H), 7,44 (dd H), 6,96 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,65 (q, H), 4,20 (app s, 2), 3,423,32 (c, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,14 (d, 2H), 1,67 (td, 2H), 1,48 (d, 3H).
MS (APCI) 374,376 (MH+).
[α]D +12,6 (c 0,5, MeOH).
Primjeri 79 do 85
Primjere 79 do 85 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 78.
[image]
Primjer 86
(R)1[4(2Metil4fenil5,8dihidro6Hpirido[3,4d]pirimidin7il)pirimidin2il]etanol
[image]
Korak A:
7Benzil2metil5,6,7,8tetrahidro3Hpirido[3,4d]pirimidin4on
Otopinu natrijetoksida u etanolu pripravi se dodavanjem metalnog natrija (5,7 g, 247 mmol) u apsolutni etanol (141 ml). Nakon što se metalni natrij potpuno otopi, doda se 1benzil3okso4piperidinkarboksilathidroklorid (21 g, 70,5 mmol), a zatim i acetamidinhidroklorid (13,3 g, 141 mmol). Smjesu se 1 sat miješa pod refluksom, hladi do sobne temperature i koncentrira. Ostatak se otopi u minimalnoj količini vode, a pH se podesi na oko 7 ledenom octenom kiselinom. Dobiveni žuti talog se filtrira, ispere vodom (3 ×), 2 sata suši na zraku, a zatim suši pod vakuumom preko noći, kako bi se dobilo 7,1 g (9 %) naslovnog spoja iz Primjera 86 Koraka A, u obliku žute krutine.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,357,25 (c, 5H), 3,70 s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,732,64 (c, 2H), 2,642,60 (c 2H), 2,41 (s, 3).
MS (APCI) 26 (MH+).
Korak B:
7Benzil4klor2metil5,8dihidro6Hpirido[3,4d]pirimidin
7Benzil2metil5,6,7,8tetrahidroHpirido[3,4d]pirimidin4on (dobiven postupkom iz Primjera 86, Koraka A, 17,1 g, 67,0 mmol) suspendira se u fosforoksikloridu (66 ml, 35 mmol). Ovu smjesu miješa se 1 sat pod refluksom, hladi do sobne temperature, otpari, a zatim istjera toluenom. Ostatak se pažljivo razrijedi led/voda/kloroformom, a slojevi se razdvoje. Vodenu fazu se ekstrahira kloroformom (3 ×), a prikupljene organske ekstrakte ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata (1 ×) i vodom (1), osuši natrijsulfatom, filtrira i otpari, kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 86, Korak B, u obliku smeđeg ulja, koje se upotrebljava bez pročišćavanja u slijedećem koraku.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,67,23 (c, 5H), 3,73 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,63 (app s, 4H), 2,6 (s, 3H).
MS (APCI) 274, 276 (MH+).
Korak C:
7Benzil2metil4fenil5,8dihidro6Hpirido[3,4d]pirimidin
Suspenziji 1,4difenilfosfinobutan (1,43 g, 3,35 mmol) u toluenu (50ml) doda se bis(benzonitril)paladij(II)klorid (1,28 g, 3,35 mmol). Ovu smjesu miješa se 25 min na sobnoj temperaturi, a zatim doda u suspenziju 7benzil4klor2metil5,8dihidro6Hpirido[3,4d]pirimidina (dobiven postupkom iz Primjera 86, Koraka B, 67,0 mmol, hipotetski) i fenilboronske kiseline (0,6 g, 87,1 mmol), u smjesi apsolutnog etanola (40 ml), toluena (175 ml) i 2N vodene otopine natrijkarbonata (33,5 ml). Ovu smjesu miješa se 6,5 sata pod refluksom, hladi do sobne temperature i miješa 2,5 dana, a zatim filtrira kroz čep od celita. Filtrat se koncentrira, a ostatak se razrijedi vodom i ekstrahira kloroformom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte osuši se natrij-sulfatom, filtrirani, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (45�50 % etilacetat/heksani), kako bi se dobilo 16,5 g (78, 2 koraka) naslovnog spoja iz Primjera 86, Korak C, u obliku žutog ulja.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,577,54 (c, 2H), 7,487,24 (c, 8H), 3,71 (app, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,712,67 (c, 2H), 2,69 (s, 3H).
MS (APCI) 316 (MH+).
Korak D:
2Metil4fenil5,8dihidro6Hpirido[3,4d]pirimidin
7Benzil2metil4fenil5,8dihidro6Hpirido[3,4d]pirimidin hidroklorid dobije se in situ dodavanjem klorovodika (1,9 M u metanolu, 31,1 ml, 51,1 mmol) u otopinu 7benzil2metil4fenil5,8dihidro6Hpirido[3,4d]pirimidina (dobiven postupkom iz Primjera 86, Koraka C, 16,5 g, 52,2 mmol) u metanolu (75 ml). Nakon 10 minuta miješanja na sobnoj temperaturi nastaje talog, te se doda drugi alikvot metanola (100 ml), kako bi se dobilo homogenu otopinu. U ovu smjesu doda se suspenzija 10 % paladija na ugljiku (3,3 g, 20 %, težinski) u metanolu, a zatim i amonijformijat (16,5 g, 261 mmol). Ovu smjesu miješa se 5 sati pod refluksom, hladi do sobne temperature i filtrira kroz celit. Filtrat se otpari, razrijedi zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata i ekstrahira kloroformom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte suši se natrij-sulfatom, filtrira i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (3 % metanol/kloroform + 1 % amonijhidroksida), kako bi se dobilo 6,7 g (57 %) naslovnog spoja iz Primjera 86, Koraka D, u obliku mutnobijele krutine i 2,4 g (19 %) 7formil2metil4fenil5,8dihidro6Hpirido[3,4d]pirimidina, u obliku žute gume. Reakcija 7formilnog nusprodukta s otopinom klorovodika u metanolu na sobnoj temperaturi preko noći, nakon čega slijedi obrada vodom i kromatografija na stupcu, daje dodatnih 1,4 g (12 %) naslovnog spoja iz Primjera 86, Koraka D.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,557,40 (c, 5H), 4,09 (s, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,79 (s, 3H).
MS (APCI) 226 (MH+).
Korak E:
(R)1[4(2Metil4fenil5,8dihidro6Hpirido[3,4d]pirimidin7il)pirimidin2il]etilbutirat
U otopinu 2metil4fenil5,8dihidro6Hpirido[3,4d]pirimidina (dobiven postupkom iz Primjera 86, Koraka D, 6,8 g, 30,0 mmol) u izopropanolu (125 ml) doda se (R)1(4klorpirimidin2il)etilbutirat (dobiven postupkom iz Priprave 7, 6,8 g, 30 mmol), a zatim i trietilamin (12,5 ml, 89,9 mmol). Ovu smjesu miješa se 8 sati pod refluksom, hladi do sobne temperature preko noći i otpari. Ostatak se razrijedi zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata i ekstrahira etilacetatom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte osuši se natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (2 % metanol/etilacetat), kako bi se dobilo 11,0 g (88 %) naslovnog spoja iz Primjera 86, Koraka E, u obliku žutog ulja.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 8,28 (d, 1H), 7,627,40 (c, 5H), 6,45 (d, 1H), 5,69 (q, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,93 (app s, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,40 (t, 2H), 1,771,63 (c, 2H), 1,60 (d, 3H), 0,98 (t, 3H).
MS (APCI) 418 (MH+).
Korak F:
(R)1[4(2Metil4fenil5,8dihidro6Hpirido[3,4d]pirimidin7il)pirimidin2il]etanol
U otopinu (R)1[4(2metil4fenil5,8dihidro6Hpirido[3,4d]pirimidin7il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Primjera 86, Koraka E, 11,0 g, 26,4 mmol) u dioksanu (13 ml) doda se koncentrirana klorovodična kiselina (22 ml, 264 mmol). Ovu smjesu miješa se preko noći na sobnoj temperaturi, hladi do 0 °C, neutralizira pomoću polaganim dodavanjem 6N vodene otopine natrijhidroksida i ekstrahira etilacetatom (4 ×). Prikupljene organske ekstrakte suši se natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (2�5 % metanol/etilacetat), kako bi se dobilo ulje, koje nakon tritracije s heksanima daje 8,0 g (88 %) naslovnog spoja, u obliku bijele krutine.
Talište: 114116 °C.
1H NMR (CD3OD, 250 MHz) δ 8,26 (d, 1H), 7,627,47 (c, 5H), 6,52 (d, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,66 (q, 1H), 4,24 (br s, 1H), 3,903,80 (c, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,49 (d, 3H).
MS (APCI) 348 (MH+).
[α]D +15,6 (c 1,0, MeOH).
Primjeri 87 do 100
Primjeri 87 do 100 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 86.
[image]
Primjer 101
{4[2(1RHidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}(2fenil7,8dihidro5Hpirido[4,3d]pirimidin6il)metanon
[image]
Korak A:
tertButilni ester 4oksopiperidin1karboksilne kiseline
Smjesa 4piperidon monohidrat hidroklorida (9,22 g, 60 mmol) i ditertbutilbikarbonata (10,9 g, 50 mmol) u 1:1 smjesi diklormetan/zasićena vodena otopina natrijbikarbonata (100 ml) miješa se na 15,5 sati sobnoj temperaturi. Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj se ekstrahira kloroformom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte ispere se 1N vodenom otopinom fosforne kiseline (3 ×), osuši natrij-sulfatom, filtrira i otpari, kako bi se dobilo 10,0 g (100 %) naslovnog spoja iz Primjera 101, Koraka A, u obliku bijele krutine.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3,70 (t, 4H), 2,42 (t, 4H), 1,47 (s, 9H).
Korak B:
tertButilni ester 3dimetilaminometilen4oksopiperidin1karboksilne kiseline
U otopinu tertbutilnog estera 4oksopiperidin1karboksilne kiseline (dobiven postupkom iz Primjera 101, Koraka A, 4,0 g, 20,0 mmol) u dimetilformamidu (40 ml) doda se tertbutoksibis(dimetilamino)metan (4,35 ml, 22 mmol). Ovu smjesu miješa se 15 sati pod refluksom, hladi do sobne temperature, razrijedi vodom i ekstrahira etilacetatom (5 ×). Prikupljene organske ekstrakte ispere se s vodom (3 ×) i slanom vodom (1 ×), osuši natrijsulfatom, filtrira i otpari, kako bi se dobilo 3,64 g (72 %) naslovnog spoja iz Primjera 101, Koraka B, u obliku smeđeg ulja, koje je bilo dovoljno čisto za prelazak u slijedeći korak.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,47 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,09 (s, 6H), 2,43 (t, 2H), 1,46 (s, 9H).
MS (APCI) 255 (MH+).
Korak C:
tertButilni ester 2fenil7,8dihidro5Hpirido[4,3d]pirimidin6karboksilne kiseline
Smjesu tertbutilnog estera 3dimetilaminometilen4oksopiperidin1karboksilne kiseline (dobiven postupkom iz Primjera 101, Koraka B, 509 mg, 2,0 mmol), benzamidinhidroklorid hidrata (470 mg, 3,0 mmol) i natrijetoksida (1 M u etanolu, 6,0 ml, 6,0 mmol) u apsolutnom etanolu (4 ml) grije se oko 3 dana pod refluksom, hladi do sobne temperature i koncentrira. Ostatak se razrijedi zasićenom vodenom otopinom natrijbikarbonata i ekstrahira kloroformom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte osuši se natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (Biotage Flash 40STM, 10�15 % etilacetat/heksani), kako bi se dobilo 304 mg (49 %) naslovnog spoja iz Primjera 101, Koraka C, u obliku žutog ulja.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,52 (s, 1H), 8,408,38 (c, 2H), 7,507,44 (c, 3H), 4,62 (s, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 1,50 (s, 9H).
MS (APCI) 312 (MH+).
Korak D:
2Fenil7,8dihidro5Hpirido[4,3d]pirimidinhidroklorid
U otopinu tertbutilnog estera 2fenil7,8dihidro5Hpirido[4,3d]pirimidin6karboksilne kiseline (dobiven postupkom iz Primjera 101, Koraka C, 304 mg, 0,98 mmol) u etilacetatu (2 ml) doda se klorovodik (2,5 M u etilacetatu, 3,9 ml, 9,76 mmol). Ovu smjesu miješa se 16 sati na sobnoj temperaturi i koncentrira, kako bi se dobilo 256 mg (>100 %) naslovnog spoja iz Primjera 101, Koraka D, u obliku blijedožute krutine.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,75 (s, 1H), 8,428,38 (c, 2H), 7,517,45 (c, 3H), 4,48 (s, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,353,25 (skriven, 2H).
MS (APCI) 212 (MH+).
Korak E:
1R[4(4Klorkarbonil3R,5Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirat
U otopinu 1R[4(3R,5Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 3, 1,36 g, 4,44 mmol) u diklormetanu (22 ml) na 0 °C u dušiku doda se piridin (0,36 ml, 4,44 mmol), a zatim i trifozgen (883 mg, 2,97 mmol). Ovu smjesu miješa se 90 minuta uz grijanje do sobne temperature i ohladi zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata. Slojevi se razdvoje, a vodenu fazu se ekstrahira kloroformom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte osuši se natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (��2 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo 1,59 g (97 %) naslovnog spoja iz Primjera 101, Koraka E, u obliku smeđeg ulja.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,23 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,66 (q, 1H), 4,544,47 (c, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,20 (dt, 2H), 2,38 (t, 2H), 1,721,62 (c, 2H), 1,56 (d, 3H), 1,31 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 0,95 (t, 3H).
MS (APCI) 369, 371 (MH+).
Korak F:
{4[2(1RHidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}(2fenil7,8dihidro5Hpirido[4,3d]pirimidin6il)metanon
Smjesu 2fenil7,8dihidro5Hpirido[4,3d]pirimidinhidroklorida (dobiven postupkom iz Primjera 101, Koraka D, 160 mg, 0,65 mmol), 1R[4(4klorkarbonil3R,5Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Primjera 101, Koraka E, 200 mg, 0,54 mmol) i trietilamina (0,19 ml, 1,36 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) miješa se 3 sata pod refluksom, hladi do sobne temperature preko noći i koncentrira. Ostatak se razrijedi 4:1 smjesom metanol/voda (5 ml) te se doda litijhidroksid hidrat (114 mg, 2,71 mmol). Smjesu se 2,5 sata miješa, koncentrira i razdijeli između zasićene vodene otopine natrij-bikarbonata i kloroforma. Slojevi se razdvoje, a vodenu fazu se ekstrahira 20 % izopropanol/kloroformom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte osuši se natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (2�5 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo 183 mg (71 %) naslovnog spoja, u obliku bijele pjene.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,56 (s, 1H), 8,418,39 (c, 2H), 8,20 (d, 1H), 7,507,46 (c, 3H), 6,38 (d, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,28 (d, 1H), 3,89 (t, 2H), 3,83 (d, 2H), 3,603,56 (c, 2H), 3,463,39 (c, 2H), 3,09 (t, 2H), 1,50 (d, 3H), 1,18 (d, 6H).
MS (APCI) 212 (MH+).
[α]D +6,1 (c 1,8, CHCl3).
Primjeri 102110
Primjere 102110 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 101.
[image]
Primjer 111
(E)1R{4[4(2Feniletensulfonil)piperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
Korak A:
(E)1R{4[4(2Feniletensulfonil)piperazin1il]pirimidin2il}etilacetat
U otopinu (R)1[4piperazin1il)pirimidin2il]etilacetata (dobiven postupkom iz Priprave 2, 0,25 g, 1,0 mmol) i trietilamina (0,10 g, 1,0 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) doda se βstirensulfonilklorid (0,21 g, 1,0 mmol) na temperaturi okoliša i 1 sat miješa. Smjesu se razrijedi vodom i 2 × ekstrahira etilacetatom. Ekstrakt se osuši magenezijsulfatom, filtrira, a filtrat se koncentrira do ulja, koje se pročisti flash-kromatografijom (9:1 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 111, Koraka A, u obliku ulja, 0,15 g (34 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,48 (d, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,23 (m, 4H), 3,84 (m, 4H), 5,61 (q, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,397,52 (m, 6H), 8,21 (d, 1H).
MS (TS) 417 (MH+).
Korak B:
(E)1R{4[4(2Feniletensulfonil)piperazin1il]pirimidin2il}etanol
U otopinu (E)1R{4[4(2feniletensulfonil)piperazin1il]pirimidin2il}etilacetata (dobiven postupkom iz Primjera 111, Koraka A, 0,14 g, 0,33 mmol) u metanolu (1 ml) doda se na temperaturi okoliša 6N vodena otopina kalijhidroksida (0,25 ml). Nakon 3 sata miješanja, otopinu se razrijedi etilacetatom i 2 × ispere vodom. Organski sloj se odvoji, osuši magenezij-sulfatom, filtrira, a filtrat se koncentrira, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 0,09 g (69 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,48 (d, 3H), 3,23 (m, 4H), 3,84 (m, 4H), 4,20 (br s, 1H), 4,71 (q, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,397,52 (m, 6H), 8,21 (d, 1H).
Talište: 6870 °C.
MS (TS) 375 (MH+).
[α]D +20,9 (c 1,0, MeOH).
Primjeri 112 i 113
Primjere 112 i 113 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 111.
[image]
Primjer 114
1R{4[5(4Brombenzensulfonil)2R,5Sdiazabiciklo[2.2.1]hept2il]pirimidin2il}etanol
[image]
Korak A:
1R[4(2R,5SDiazabiciklo[2.2.1]hept2il)pirimidin2il]etilbutirat
U suspenziju 2,5diazabiciklo[2.2.1]heptandihidrobromida (7,57 g, 88,0 mmol; "Synthesis", 10, 925, (1990.)) u diklormetanu (90 ml) doda se 1,8diazabiciklo[5.4.0]undec7en (13,7 g, 90 mmol) te je se miješa ne postane homogena. Doda se otopina (R)1(4klorpirimidin2il)etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 7, 10,2 g, 45 mmol) u diklormetanu (10 ml) i 14 sati miješa pod refluksom. Smjesu se filtrira i ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata. Organski sloj se osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira, kako bi se dobilo sirovi produkt, kojeg se pročisti flash-kromatografijom (9:1�5:1 diklormetan:metanol) čime se dobiva naslovni spoj iz Primjera 114, Koraka A, u obliku ulja, 6,75 g (51 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,92 (t, 3H), 1,54 (d, 3H), 1,681,78 (m, 5H, 2,68 (t, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,76 (m, 3H), 4,42 (m, 1H), 5,35 (q, 1H), 6,16 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).
MS (CI) 291 (MH+).
Korak B:
1R{4[5(4Brombenzensulfonil)2R,5Sdiazabiciklo[2.2.1]hept2il]pirimidin2il}etilbutirat
U otopinu 1R[4(2R,5Sdiazabiciklo[2.2.1]hept2il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Primjera 114, Koraka A, 0,58 g, 2,0 mmol) i trietilamina (0,22 g, 2,2 mmol) u kloroformu (10 ml) doda se 4brombenzensulfonilklorid (0,56 g, 2,2 mmol) i 16 sati miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se 1 × ispere vodom, 1 × slanom vodom, osuši magenezij-sulfatom, filtrira, a filtrat se koncentrira, kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 114, Koraka B, u obliku bistrog ulja, 0,92 g (90 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,92 (t, 3H), 1,54 (d, 3H), 1,681,78 (m, 5H), 2,68 (t, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,46 (m, 3H), 4,28 (m, 1H), 5,25 (q, 1H), 6,16 (d, 1H), 7,587,64 (m, 4H), 8,12 (d, 1H).
MS (CI) 510 (MH+).
Korak C:
1R{4[5(4Brombenzensulfonil)2R,5Sdiazabiciklo[2.2.1]hept2il]pirimidin2il}etanol
U otopinu 1R{4[5(4brombenzensulfonil)2R,5Sdiazabiciklo[2.2.1]hept2il]pirimidin2il}etilbutirata (dobiven postupkom iz Primjera 114, Koraka B, 0,85 g, 1,6 mmol) u 2:1 smjesi tetrahidrofuran:metanol (10 ml) doda se na temperaturi okoliša 6N vodena otopina kalijhidroksida (1 ml). Nakon 6 sati miješanja, otopinu se razrijedi diklormetanom i 2 × ispere vodom. Organski sloj se odvoji, osuši magenezij-sulfatom, filtrira, a filtrat se koncentrira do viskoznog ulja, koje se pročisti flash-kromatografijom (9:1 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo spoj, u obliku bijele pjene, 0,49 g (66 %).
Talište: 8388 °C.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,54 (d, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,46 (m, 3H), 4,28 (m, 1H), 4,78 (q, 1H), 6,16 (d, 1H), 7,64 (m, 4H), 8,12 (d, 1H).
MS (CI) 440 (MH+).
[α]D –49,2 (c 1,0, MeOH).
Primjeri 115 do 120
Primjere 115 do 120 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 114.
[image]
Primjer 121
{4[4(Pirolidin1sulfonil)piperazin1il]pirimidin2il}metanol
[image]
Korak A:
2Metoksimetil4[4(pirolidin1sulfonil)piperazin1il]pirimidin
U otopinu 2metoksimetil4piperazin1ilpirimidina (dobiven postupkom iz Priprave 1, 2,08 g, 10 mmol) i trietilamina (1,01 g, 10 mmol) na 0 °C i 3 sata miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se razrijedi etilacetatom i 2 × ispere vodom. Organski sloj se odvoji, osuši magenezij-sulfatom, filtrira, a filtrat se koncentrira do ulja, koje se pročisti flash-kromatografijom (95:5 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 121, Koraka A, u obliku bistrog ulja, 3,24 g (93 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,811,85 (m, 4H), 3,123,18 (m, 8H), 3,59 (s, 3H), 3,81 (m, 4H), 4,43 (s, 2H), 6,71 (d, 1H), 8,18 (d, 1H).
MS (TS) 342 (MH+).
Korak B:
{4[4(Pirolidin1sulfonil)piperazin1il]pirimidin2il}metanol
U otopinu 2metoksimetil4[4(pirolidin1sulfonil)piperazin1il]pirimidina (dobiven postupkom iz Primjera 121, Koraka A, 3,1 g, 9,4 mmol) u diklormetanu (47 ml) doda se bortribromid (1 M u diklormetanu, 19 ml, 18,7 mmol) na 0 °C, a zatim 2 sata miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se 2 × ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata, a organski sloj se odvoji, osuši magenezijsulfatom, filtrira, a filtrat se koncentrira, kako bi se dobilo ulje koje kristalizira iz izopropiletera, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 2,43 g (77 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,82 (m, 4H), 3,15 (m, 8H), 3,81 (m, 4H), 4,35 (d, 2H), 4,83 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 8,18 (d, 1H).
Talište: 128131 °C.
MS (CI) 328 (MH+).
Primjeri 122125
Primjere 122125 dobije se iz odgovarajućih materijala analogno postupku iz Primjera 121.
[image]
Primjer 126
(E)1{4[2(1RHidroksietil)pirimidin4il]piperazin1il}2metil3fenilpropenon
[image]
Korak A:
(E)1R{4[4(2Metil3fenilakriloil)piperazin1il]pirimidin2il}etilacetat
U otopinu (R)1(4piperazin1ilpirimidin2il)etilacetata (dobiven postupkom iz Priprave 2, 0,54 g, 2,1 mmol) i αmetilcimetne kiseline (0,34 g, 2,1 mmol) u diklormetanu (10 ml) doda se 1hidroksibenzotriazol (0,50 g, 3,6 mmol), a zatim i 1(3dimetilaminopropil)3etilkarbodiimidhidroklorid (0,45 g, 2,4 mmol) na temperaturi okoliša i 48 sati miješa. Smjesu se 1 × ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, osuši magenezij-sulfatom, filtrira, a filtrat se koncentrira do ulja, koje se pročisti flash-kromatografijom (9:1 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 126, Koraka A, u obliku bistrog, viskoznog ulja, 0,53 g (63 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,51 (d, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,75 (m, 8H), 5,68 (q, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,257,43 (m, 5H), 8,23 (d, 1H).
MS (CI) 395 (MH+).
[α]D +38,6 (c 1,0, MeOH).
Korak B:
(E)1{4[2(1RHidroksietil)pirimidin4il]piperazin1il}2metil3fenilpropenon
U otopinu (E)1R{4[4(2metil3fenilakriloil)piperazin1il]pirimidin2il}etilacetata (dobiven postupkom iz Primjera 126, Koraka A, 0,51 g, 1,3 mmol) u metanolu (5 ml) na temperaturi okoline doda se 6N vodena otopina kalijhidroksida (1 ml). Nakon 1 sata miješanja, otopinu se razrijedi etilacetatom i 2 × ispere vodom. Organski sloj se odvoji, osuši magenezij-sulfatom, filtrira, a filtrat se koncentrira, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 0,25 g (55 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,51 ((d, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,75 (m, 8H), 4,22 (br s, 1H), 4,71 (q, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,257,43 (m, 5H), 8,23 (d, 1H).
Talište: 119121 °C.
MS (CI) 353 (MH+), [α]D +16,0 (c 1,0, MeOH).
Primjeri 127 do 129
Primjere 127 do 129 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 126.
[image]
[image]
Primjer 130
(E)3Benzofuran2il1{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}propenon
[image]
Korak A:
(E)1R{4[4(3Benzofuran2ilakriloil)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirat
U otopinu 1R[4(3R,5Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 3, 0,79 g, 2,6 mmol) i trietilamina (0,26 g, 2,6 mmol) u diklormetanu (90 ml) doda se (E)3benzofuran2ilakriloilklorid (0,54 g, 2,6 mmol) i 16 sati miješa na temperaturi okoliša, a zatim 2,5 sata pod refluksom. Smjesu se postupno ispire zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata i vodom, organski sloj se osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira, kako bi se dobilo sirovi produkt, koji je pročisti flash-kromatografijom (9:1 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 130, Koraka A, u obliku viskoznog ulja, 0,79 g (54 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,95 (t, 3H), 1,40 (d, 6H), 1,56 (d, 3H), 1,67 (q, 2H), 2,38 (t, 2H), 3,25 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 5,66 (q, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,147,37 (m, 5H), 8,06 (d, 1H), 8,22 (d, 1H).
MS (CI) 477 (MH+).
[α]D +49,1 (c 1,0, MeOH).
Korak B:
(E)3Benzofuran2il1{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}propenon
U otopinu (E)1R{4[4(3benzofuran2ilakriloil)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirata (dobiven postupkom iz Primjera 130, Koraka A, 0,51 g, 1,1 mmol) u metanolu (5 ml) doda se na temperaturi okoliša 6N vodena otopina kalijhidroksida (1 ml). Nakon 1 sata miješanja, otopinu se razrijedi etilacetatom i 2 × ispere vodom. Organski sloj se odvoji, osuši magenezij-sulfatom, filtrira, a filtrat se koncentrira kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 0,49 g (75 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,40 (d, 6H), 1,56 (d, 3H), 3,25 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 4,68 (q, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,147,37 (m, 5H), 8,06 (d, 1H), 8,22 (d, 1H).
Talište: 8082 °C.
MS (CI) 407 (MH+).
[α]D +17,7 (c 1,0, MeOH).
Primjer 131
Cikloheksil{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}metanon
[image]
Korak A:
1R[4(4Cikloheksankarbonil3R,5Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirat
U otopinu 1R[4(3R,5Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 3, 306 mg, 1,0 mmol) i trietilamina (230 mg, 1,2 mmol) u diklormetanu (10 ml) na temperaturi okoliša se doda cikloheksankarbonilklorid (161 mg, 1,1 mmol). Nakon 1 sata smjesu se ispere vodom, a diklormetanski sloj se osuši magenezij-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira, kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 131, Koraka A, u obliku ulja, 388 mg (94 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,94 (t, 3H), 1,21,4 (m, 6H), 1,54 (d, 3H), 1,51,83 (m, 12H), 2,44 (m, 3H), 3,23,3 (m, 2H), 4,44,6 (m, 4H), 5,52 (q, 1H), 6,44 (d, 1H), 8,22 (d, 1H).
MS (CI) 417 (MH+).
Korak B:
Cikloheksil{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}metanon
U otopinu 1R[4(4cikloheksankarbonil3R,5Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Primjera 131, Koraka A, 375 mg, 9,0 mmol) u metanolu (5 ml) doda se 6N vodena otopina kalijhidroksida (0,5 ml) i 4 sata miješa na temperaturi okoliša. Reakcijsku smjesu se koncentrira, razrijedi vodom i ekstrahira u diklormetan. Ekstrakt se 2 × ispere vodom, osuši magenezij-sulfatom i otparava do ulja. Sirovi produkt se kristalizira iz etiletera, kako bi se dobilo spoj, u obliku bijele krutine, 106 mg (34 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,21,4 (m, 6H), 1,55 (d, 3H), 1,61,8 (m, 10H), 2,46 (m, 1H), 3,23,3 (m, 2H), 4,24,6 (m, 4H), 4,78 (q, 1H), 6,43 (d, 1H), 8,22 (d, 1H).
Talište: 174175 °C.
MS (CI) 347 (MH+).
[α]D +18,4 (c 1,0, MeOH).
Primjer 132
Furo[3,2c]piridin2il{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}metanon
[image]
Korak A:
7Klorfuro[3,2c]piridin2karboksilna kiselina
U otopinu nbutillitija (2,5 M u heksanima, 17 ml, g, 42,6 mmol) u bezvodnom etileteru (90 ml) ukapava se otopina 4klorfuro[3,2c]piridina (5,81 g, 37,8 mmol; "J. Heterocycl. Chem.", 12, 705, (1975.)) u etileteru (85 ml), na –78 °C, pod atmosferom dušika. Ovu smjesu miješa se 90 minuta na –65 °C, prelije na suhi led (100 cm3 (100 cc)) i grije do sobne temperature te ugasi u vodi. Odvojeni organski sloj ekstrahira se 1 × vodom, a prikupljene vodene slojeve se zakiseli do pH 2 koncentriranom klorovodičnom kiselinom, kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 132, Koraka A, u obliku bijele krutine, 3,33 g (45 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,69 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,42 (d, 1H).
Talište: 233235 °C (dec).
MS (CI) 153 (MH+ – CO2).
Korak B:
Klorid 7klorfuro[3,2c]piridin2karboksilne kiseline
7Klorfuro[3,2c]piridin2karboksilnu kiselinu (dobivena postupkom iz Primjera 132, Koraka A, 8,94 g, 45,2 mmol) pomiješa se s tionilkloridom (30 ml) i natrijkarbonatom (9,59 g, 90,5 mmol), a smjesu 16 sati grije do refluksa pod atmosferom dušika. Ohlađenu smjesu se razrijedi diklormetanom i filtrira. Filtrat se otpari, kako bi se dobio spoj iz Primjera 132, Koraka B, u obliku narančastog ulja, 9,19 g (94 %). Kiselinski klorid upotrebljava se izravno, bez dodatnog pročišćavanja.
Korak C:
1R{4[4(4Klorfuro[3,2c]piridin2karbonil)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirat
U otopinu 1R[4(3R,5Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 3, 13,04 g, 42,5 mmol) i trietilamina (8,61 g, 85,1 mmol) u diklormetanu (90 ml) doda se klorid 7klorfuro[3,2c]piridin2karboksilne kiseline (dobiven postupkom iz Primjera 132, Koraka B, 9,1 g, 84,0 mmol) i 2 sata miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se postupno ispire zasićenom vodenom otopinom natrijbikarbonata i vodom, organski sloj se osuši natrijsulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira, kako bi se dobilo sirovi produkt, kojeg se pročisti flash-kromatografijom (9:1 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 132, Koraka C, u obliku viskoznog ulja, 18,9 g (91 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,95 (t, 3H), 1,40 (d, 6H), 1,56 (d, 3H), 1,67 (m, 2H), 2,38 (t, 2H), 3,25 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 5,66 (q, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).
MS (CI) 487 (MH+).
[α]D +33,3 (c 1,0, MeOH).
Korak D:
1R{4[4(Furo[3,2c]piridin2karbonil)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirat
U otopinu 1R{4[4(4klorfuro[3,2c]piridin2karbonil)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}-etilbutirata (dobiven postupkom iz Primjera 132, Koraka C, 18,6 g, 38,4 mmol) u etanolu (160 ml) doda se natrijkarbonat (4,07 g, 38,4 mmol) i 10 % paladij na ugljiku (6,10 g, 33 %, težinski). Ovu smjesu se 6 sati hidrogenira pod tlakom od 344,7 kPa (50 psi) vodika u Parrovom uređaju. Katalizator se filtrira i filtrat se otpari do ulja, koje se pročisti flash-kromatografijom (9:1 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 132, Koraka D, u obliku žutog ulja, 14,2 g (82 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,95 (t, 3H), 1,40 (d, 6H), 1,56 (d, 3H), 1,67 (q, 2H), 2,38 (t, 2H), 3,25 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 5,68 (q, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 9,04 (s, 1H).
MS (CI) 452 (MH+).
[α]D +36,7 (c 1,0, MeOH).
Korak E:
Furo[3,2c]piridin2il{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}metanon
1R{4[4(Furo[3,2c]piridin2karbonil)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirat (dobiven postupkom iz Primjera 132, Koraka D, 5,48 g, 12,1 mmol) reagira s koncentriranom klorovodičnom kiselinom (15 ml) i miješa se 6 sati na temperaturi okoliša. Smjesu se prelije u hladnu 6 M vodenu otopinu natrijhidroksida i 2 × ekstrahira etilacetatom. Organski ekstrakt se 1 × ispere vodom, osuši natrij-sulfatom i otparava do pjene, koju se kristalizira iz izopropiletera, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 3,33 g (72 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,43 (d, 6H), 1,52 (d, 3H), 3,37 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,71 (q, 1H), 4,83 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,04 (s, 1H).
Talište: 142143 °C.
MS (CI) 382 (MH+).
[α]D +15,9 (c 1,0, MeOH).
Primjer 133
{4[2(1RHidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}(4pirolidin1ilfuro[3,2c]piridin2il)-metanon
[image]
Otopinu 1R{4[4(4klorfuro[3,2c]piridin2karbonil)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etil-butirata (dobiven postupkom iz Primjera 132, Koraka C, 0,046 g, 0,11 mmol) u pirolidinu (0,037 ml, 0,44 mmol) grije se 14 sati do refluksa i otparava, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku žutosmeđe krutine, 0,04 g (80 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,43 (d, 6H), 1,53 (d, 3H), 2,08 (m, 4H), 3,43 (m, 2H), 3,77 (m, 4H), 4,43 (m, 2H), 4,71 (q, 1H), 4,92 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,23 (d, 1H).
MS (CI) 451 (MH+).
Primjeri 134158
Primjere 140 i 142158 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 131. Primjer 141 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala analogno postupku iz Primjera 133.
[image] [image]
Primjer 159
1{4[2(1RHidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}2(6metilpiridin3iloksi)etanon
[image]
Korak A:
1R[4(4Kloracetil3R,5Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirat
U otopinu 1R[4(3R,5Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 3, 9,69 g, 31,3 mmol) i trietilamina (4,74 g, 46,9 mmol) u kloroformu (150 ml) ukapava se kloracetilklorid (3,00 ml, 37,6 mmol) na 0 °C, a zatim 12 sati miješa na temperaturi okoliša pod atmosferom dušika. Smjesu se uzastopce ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata te vodom, organski sloj se osuši natrij-sulfatom, reagira s aktivnim ugljikom i filtrira. Filtrat se koncentrira, kako bi se dobilo ulje, koje se pročisti flash-kromatografijom (9:1 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 159, koraka A, u obliku ulja, 8,98 g (75 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,96 (d, 3H), 1,32 (d, 6H), 1,59 (d, 3H), 1,71 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,28 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,35 (m, 4H), 5,68 (q, 1H), 6,41 (d, 1H), 8,23 (d, 1H).
MS (CI) 383, 385 (MH+).
Korak B:
1R(4{3R,5SDimetil4[(6metilpiridin3iloksi)acetil]piperazin1il}pirimidin2il)etilbutirat
U suspenziju natrijhidrida (60 % disperzija u ulju, 0,05 g, 1,3 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml) doda se otopina 6metil3piridinola (0,14 g, 1,3 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml), na 0 °C, pod atmosferom dušika i 30 min miješa uz grijanje do sobne temperature. Zatim se doda otopina 1R[4(4kloracetil3R,5Rdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Primjera 159, Koraka A, 0,40 g, 1,1 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml) i 1 sat refluksira. Smjesu se razrijedi diklormetanom i ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata, osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari do ulja, koje se pročisti flash-kromatografijom (9:1 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 159, Koraka B, u obliku ulja, 0,31 g (66 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,96 (d, 3H), 1,32 (d, 6H), 1,59 (d, 3H), 1,71 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,46 (s, 3H), 3,28 (m, c2H), 3,78 (s, 2H), 4,35 (m, 4H), 5,68 (q, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,23 (d, 1H).
MS (CI) 456 (MH+).
Korak C:
1{4[2(1RHidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}2(6metilpiridin3iloksi)etanon
1R(4{3R,5SDimetil4[(6metilpiridin3iloksi)acetil]piperazin1il}pirimidin2il)etilbutirat (dobiven postupkom iz Primjera 159, Koraka B, 0,30 g, 0,65 mmol) reagira s koncentriranom klorovodičnom kiselinom (3 ml) i 6 sati miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se neutralizira 6N vodenom otopinom natrijhidroksida do pH 9 i 2 × ekstrahira etilacetatom. Organski ekstrakt se 1 × ispere vodom, osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira do ulja, koje se pročisti flash-kromatografijom (9:1 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 0,14 g (55 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,38 (d, 6H), 1,55 (d, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,354,65 (m, 4H), 4,67 (q, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,21 (d, 1H).
Talište: 5565 °C.
MS (CI) 330 (MH+).
[α]D +16,0 (c 1,0, MeOH).
Primjer 160
1{4[2(1RHidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}2(pirimidin2ilsulfanil)etanon
[image]
Primjer 160 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala analogno Primjeru 159.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,38 (m, 6H), 1,48 (d, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,35 (m, 4H), 4,654,97 (m, 3H), 6,28 (d, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,45 (m, 2H).
Talište: 6070 °C.
MS (CI) 389 (MH+).
[α]D +16,8 (c 1,0, MeOH).
Primjer 161
Fenilni ester 4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1karboksilne kiseline
[image]
Korak A:
Fenilni ester 4[2(1RButiriloksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1karboksilne kiseline
U otopinu 1R[4(3R,5Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 3, 0,30 g, 0,98 mmol) i trietilamina (0,20 g, 1,9 mmol) u diklormetanu (5 ml) doda se fenilklorformijat (0,76 g, 4,8 mmol) uz 2 sata miješanja na temperaturi okoliša, pod atmosferom dušika. Smjesu se uzastopce ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata te vodom, a organski sloj osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira, kako bi se dobilo ulje, koje se pročisti flashkromatografijom na stupcu (9:1 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 161, Korak A, u obliku ulja, 0,35 g (84 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,96 (d, 3H), 1,32 (d, 6H), 1,59 (d, 3H), 1,71 (q, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,28 (m, 2H), 4,35 (m, 4H). 5,68 (q, 1H), 6,41 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 8,23 (d, 1H).
MS (CI) 427 (MH+).
[α]D +39,6 (c 1,0, MeOH).
Korak B:
Fenilni ester 4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1karboksilne kiseline
Fenilni ester 4[2(1Rbutiriloksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1karboksilne kiseline (dobiven postupkom iz Primjera 161 Korak A, 0,31 g, 0,70 mmol) pomiješa se s koncentriranom klorovodičnom kiselinom (5 ml) uz 6 sati miješanja na temperaturi okoliša. Smjesu se neutralizira 6N vodenom otopinom natrijhidroksida do pH 9 i 2 × ekstrahira etilacetatom. Organski sloj 1 × se ispere vodom, osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira u ulje, koje se pročisti flashkromatografijom na stupcu (9:1 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 0,12 g (81 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,41 (d, 6H), 1,51 (d, 3H), 3,34 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,71 (q, 1H), 6,46 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 8,23 (d, 1H).
MS (CI) 357 (MH+).
[α]D +16,9 (c 1,0, MeOH).
Primjer 162
Piridin3ilni ester 4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1karboksilne kiseline
[image]
Korak A:
4[2(1RHidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1karbonilklorid
U otopinu 1R[4(3R,5Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 3, 3,61, 11,8 mmol) i piridina (0,93 g. 11,8 mmol) u diklormetanu (50 ml) doda se trifosgen (1,17 g. 3,9 mmol) i 16 sati miješa na temperaturi okoliša pod atmosferom dušika. Smjesu se uzastopce ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata te vodom, a organski sloj osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira, kako bi se dobilo ulje, koje se pročisti flash-kromatografijom (etilacetat), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 162, Korak A, u obliku žutog ulja. 2,12 g. (51 %).
1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 0,90 (t, 3H), 1,31 (d, 6H), 1,56 (d, 3H), 1,68 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,884,40 (m, 4H). 5,66 (q, 1H), 6,43 (d, 1H), 8,22 (d, 1H).
MS (CI) 369, 371 (MH+).
Korak B:
Piridin3ilni ester {4[2(1Rbutiriloksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin}1karboksilne kiseline
U otopinu natrijhidrida (60 % disperzija u ulju, 0,046 g, 1,15 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (8 ml) doda se 3hidroksipiridin (0,11 g, 1,15 mmol) na 0 °C. Nakon što se dobije homogena otopina, doda se otopina 4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1karbonilklorida (dobiven postupkom iz Primjera 162, Korak A, 0,36 g. 0,96 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) na 0 °C, nakon čega se smjesu grije do temperature okoliša, a zatim 6 sati grije na refluksu. Smjesu se ohladi vodom i 2 × ekstrahira etilacetatom. Prikupljene organske slojeve osuši se natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira, kako bi se dobilo ulje, koje se pročisti flashkromatografijom na stupcu (etilacetat, kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 162, Korak B, u obliku polukrutine, 0,31 g (78 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,90 (t, 3H), 1,35 (m, 6H), 1,61 (d, 3H), 1,69 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 3,30 (m, 2H), 4,114,38 (m, 4H), 5,69 (q, 1H), 6,41 (d, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,48, (d, 1H).
MS (CI) 428 (MH+).
Korak C:
Piridin3ilni ester 4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1karboksilne kiseline
Piridin3ilni ester {4[2(1Rbutiriloksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin}1karboksilne kiseline (dobiven postupkom iz Primjera162, Korak B, 0,31 g, 0,70 mmol) pomiješa se s koncentriranom klorovodičnom kiselinom (5 ml) i 6 sati miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se neutralizira 6N vodenom otopinom natrijhidroksida do pH 9 i 2 × ekstrahira etilacetatom. Ekstrakt se 1 × ispere vodom, osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira u ulje, koje se pročisti flash-kromatografijom (9:1 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 0,12 g (81 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,41 (d, 6H), 1,51 (d, 3H), 3,33 (m, 2H), 4,254,45 (m, 4H), 4,71 (q, 1H), 6,43 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).
MS (CI) 358 (MH+).
[α]D +18,5 (c 1,0, MeOH).
Primjer 163
Piridin3ilni ester 4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2Rfenilpiperazin1karboksilne kiseline
[image]
Korak A:
1R[4(3RFenilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirat
U otopinu (R)2fenilpiperazina (0,48 g. 3,0 mmol, "Indian J. Chem.", Dio B, 33, 285, (1994.)) i trietilamina (1,21 g, 12,0 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) doda se (R)1(4klorpirimidin2il)etilbutirat (dobiven postupkom iz Priprave 7, 0,68 g, 3,0 mmol) i 18 sati miješa na temperaturi okoliša. Otopinu se prelije u zasićenu vodenu otopinu natrij-bikarbonata i ekstrahira etilacetatom. Prikupljene organske slojeve osuši se natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira, kako bi se dobilo sirovi produkt, kojeg se pročisti flashkromatografijom (95:5 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 163 Korak A, u obliku viskoznog ulja, 0,70 g (67 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,95 (t, 3H), 1,56 (d, 3H), 1,67 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,69 (q, 1H), 6,49 (d, 1H), 7,40 (m, 5H), 8,21 (d, 1H).
MS (CI) 355 (MH+).
Korak B:
Piridin3ilni ester 4[2(1RButiriloksietil)pirimidin4il]2Rfenilpiperazin1karboksilne kiseline
U otopinu 1R[4(3Rfenilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Primjera 163, Korak A, 0,22 g. 0,6 mmol) i trietilamina (0,31 g, 3,1 mmol) u toluenu (5 ml) doda se dipiridin3ilkarbonat (0,67 g, 3,1 mmol) i 3 sata grije do refluksa. Otopinu se prelije u zasićenu vodenu otopinu natrij-bikarbonata, organski slojevi se razdvoje, a vodeni sloj se ekstrahira etilacetatom. Prikupljene organske slojeve osuši se natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira, kako bi se dobilo sirovi produkt, kojeg se pročisti flashkromatografijom (9:1 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera163, Korak B, u obliku žutog ulja, 0,22 g (73 %).
MS (CI) 476 (MH+).
Korak C:
Piridin3ilni ester 4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2Rfenilpiperazin1karboksilne kiseline
Piridin3ilni ester 4[2(1Rbutiriloksietil)pirimidin4il]2Rfenilpiperazin1karboksilne kiseline (dobiven postupkom iz Primjera 163, Korak B, 0,21 g, 0,44 mmol) pomiješa se s koncentriranom klorovodičnom kiselinom (2 ml) i 6 sati miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se neutralizira 6N vodenom otopinom natrijhidroksida do pH 9 i 2 × ekstrahira etilacetatom. Prikupljene ekstrakte 1 × se ispere vodom, osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira, kako bi se dobilo ulje, koje se pročisti flash-kromatografijom (9:1 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 0,13 g (73 %).
1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 1,55 (d, 3H), 3,55 (m, 2H). 4,0 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,71 (m, 1H). 4,75 (q, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,187,41 (m, 7H), 8,24 (d, 1H), 8,35 (br s, 1H), 8,45 (d, 1H).
MS (CI) 406 (MH+).
Primjeri 164173
Primjere 164173 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 163.
[image]
Primjer 174
(R)4Benzil1[2(1hidroksietil)pirimidin4il]piperidin4ol
[image]
Korak A:
(R)1[4(4benzil4hidroksipiperidin1il)pirimidin2il]etilacetat
U otopinu 4benzil4hidroksipiperidina (0,95 g, 5,0 mmol) i trietilamina (0,51 g, 5,0 mmol) u diklormetanu (10 ml) doda se (R)1(4metansulfoniloksipirimidin2il)etilbutirat (dobiven postupkom iz Priprave 8, 1,23 g, 4,0 mmol) i 18 sati miješa. Smjesu se 1 × ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, nakon čega se organske slojeve osuši natrijsulfatom i filtrira. Filtrat se otpari do ulja, koje se pročisti flashkromatografijom (95:5 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 174, Korak A, u obliku viskoznog ulja, 0,99 g (52 %).
1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 0,95 (t, 3H), 1,53 (d, 3H), 1,651,78 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,48 (t, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,42 (br s, 1H), 5,68 (q, 1H), 6,41 (d, 1H), 7,307,48 (m, 5H), 8,18 (d, 1H).
MS (CI) 384 (MH+).
Korak B:
(R)4Benzil1[2(1hidroksietil)pirimidin4il]piperidin4ol
U otopinu (R)1[4(4benzil4hidroksipiperidin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Primjera 174, Korak A, 0,20 g, 0,52 mmol) u metanolu (5 ml) doda se 1N vodena otopina natrijhidroksida (1 ml) i 4 sata miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se razrijedi diklormetanom i 1 × ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, nakon čega se organske slojeve osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku pjene, 0,12 g (68 %).
1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 1,49 (d, 3H), 1,74 (br s, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,42 (br s, 1 H), 4,71 (q, 1 H), 6,43 (d, 1H), 7,337,48 (m, 5H), 8,21 (d, 1H).
MS (CI) 314 (MH+).
Primjer 175
(R)4Fenil1[2(1hidroksietil)pirimidin4il]piperidin4ol
[image]
Primjer 175 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 174.
Talište: 114 °C.
MS (CI) 300 (MH+).
Primjer 176
(R)1{4[4(3Klorbenziliden)piperidin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
Korak A:
tertButilni ester 1[4(3klorbenziliden)piperidin1il]1karboksilne kiseline
U otopinu 4klorbenziltrifenilfosfonijklorida (4,23 g, 10,0 mmol) u tetrahidrofuranu (40 ml) doda se nbutillitija u heksanima (2,5 M u heksanima, 4,4 ml 11,0 mmol), na 0 °C, pod atmosferom dušika, te 30 min miješa. Otopina tertbutilnog estera 4oksopiperidin1karboksilne kiseline (dobiven postupkom iz Primjera 101, Korak A, 1,99 g. 10,0 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) doda se na 1015 °C i zagrije do temperature okoliša. Smjesu se otpari do ulja, koje se pročisti flash-kromatografijom (9:1 heksani:etilacetat), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 176, Korak A, u obliku ulja, 2,63 g (85 %).
1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 1,39 (s, 9H), 2,48 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 3,683,82 (m, 4H), 6,36 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,127,28 (m, 3 H).
MS (CI) 308 (MH+).
Korak B:
4(3Klorbenziliden)piperidinhidroklorid
U otopinu tertbutilestera 1[4(3klorbenziliden)piperidin1il]1karboksilne kiseline (dobiven postupkom iz Primjera 176, Korak A, 2,5 g. 8,1 mmol) u diklormetanu (20 ml) doda se klorovodična kiselina (4 M u dioksanu,. 4,0 ml, 16,0 mmol) na temperaturi okoliša i 4 sata miješa. Smjesu se otpari do suhog, suspendira u etileteru i filtrira, kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 176, Korak B, u obliku bijele krutine, 1,63 g (82 %).
1H NMR (CDCl3/D2O 300 MHz) δ 2,48 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,127,28 (m, 3H).
Talište: 147151 °C.
Korak C:
(R)1{4[4(3Klorbenziliden)piperidin1il]pirimidin2il}etilbutirat
U otopinu 4(3klorbenziliden)piperidinhidroklorida (dobiven postupkom iz Primjera 176, Korak B, 0,46 g, 2,0 mmol) i trietilamina (0,61 g, 6,0 mmol) u diklormetanu (10 ml) doda se (R)1(4klorpirimidin2il)etilacetat (dobiven postupkom iz Priprave 5, 0,54 g. 22 mmol) i 12 sati miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata i vodom, nakon čega se organske slojeve osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira, kako bi se dobilo sirovi produkt, kojeg se pročisti flash-kromatografijom (95:5 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 176, Korak C, u obliku viskoznog ulja, 0,64 g (80 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,95 (d, 6H), 1,51 (d, 3H), 1,68 (m, 2H) 2,35 (m, 2H), 2,472,64 (m, 4H), 3,673,75 (m, 4H), 5,68 (q, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,127,28 (m, 3H), 8,18 (m, 1H).
MS (CI) 400 (MH+).
Korak D:
(R)1{4[4(3Klorbenziliden)piperidin1il]pirimidin2il}etanol
U otopinu (R)1{4[4(3klorbenziliden)piperidin1il]pirimidin2il}etilbutirata (dobiven postupkom iz Primjera 176, Korak C, 0,62 g, 1,55 mmol) u metanolu (8 ml) doda se 1N vodena otopina natrij­hidroksida (1 ml), a zatim 4 sata miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se razrijedi kloroformom, 1 × ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, a organske slojeve osuši se natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari, kako bi se dobilo sirovi produkt, kojeg se pročisti flashkromatografijom (95:5 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 0,31 g (61 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,51 (d, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,69 (q, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,127,28 (m, 3H), 8,18 (m, 1H).
Talište: 4555 °C.
MS (CI) 330 (MH+).
[α]D +16,8 (c 1,0, MeOH).
Primjeri 177 do 181
Primjere 177 do 181 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 176.
[image]
Primjer 182
(R)1[4(4Piridin2ilmetilpiperazin1il)pirimidin2il]etanol
[image]
Korak A:
(R)1[4(4Piridin2ilmetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilacetat
U otopinu (R)1[4piperazin1il)pirimidin2il]etilacetata (dobiven postupkom iz Priprave 2, 1,55 g, 6,2 mmol) i trietilamina (0,86 ml, 6,2 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) doda se 2pikoilkloridhidroklorid (1,01 g, 6,2 mmol) na temperaturi okoliša i 1 sat miješa. Smjesu se razrijedi vodom i 2 × ekstrahira etilacetatom. Prikupljene ekstrakte osuši se magenezij-sulfatom i filtrira, a filtrat se koncentrira do ulja, koje se pročisti flashkromatografijom (95:5 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 182, Korak A, 0,98 g (46 %).
1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 1,58 (d, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,62 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 3,75 (s, 2H), 5,67 (q, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,62 (d, 1H).
MS (CI) 342 (MH+).
Korak B:
(R)1[4(4Piridin2ilmetilpiperazin1il)pirimidin2il]etanol
U otopinu (R)1[4(4piridin2ilmetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilacetata (dobiven postupkom iz Primjera 182, Korak A, 0,14 g, 0,33 mmol) u dioksanu (6 ml) doda se 6N vodena otopina kalij-klorida (0,5 ml) na temperaturi okoliša. Nakon 3 sata miješanja, otopinu se razrijedi etilacetatom i 2 × ispere vodom. Organski slojevi se razdvoje, osuši ih se magenezij-sulfatom, te filtrira, a filtrat se koncentrira, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 0,09 g (69 %).
1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 1,52 (d, 3H), 2,382,59 (m, 4H), 3,723,77 (m, 6H), 4,69 (q, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 8,21 (d, 1H) 8,58, (d, 1H).
Talište: 6870 °C.
MS (CI) 300 (MH+).
[α]D +16,2 (c 1,0, MeOH).
Primjeri 183 to 187
Primjere 183 do 187 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 182.
[image]
Primjer 188
1R{4[2R,6SDimetil4(2[1,2,4]triazol1ilpirimidin4il)piperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
Korak A:
4(3R,5SDimetilpiperazin1il)2metansulfonilpirimidin
U otopinu cis2,6dimetilpiperazina (10,7 g, 94,1 mmol) i trietilamina (9,52 g, 94,1 mmol) u kloroformu (300 ml) doda se 4klor2metansulfonilpirimidin (15,1 g, 78,4 mmol; "Heterocycles", 23, 611, (1985.)) na temperaturi okoliša i 1 sat miješa. Smjesu se razdijeli zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata, a odvojene organske slojeve 1 × se ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, nakon čega se organski sloj osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari do narančaste krutine, koju se suspendira u etileteru i filtrira, kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 188, Korak A, u obliku bijele krutine, 15,4 g (73 %).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,01 (m, 6H), 2,352,78 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 8,2 (d, 1H).
Talište: 182183 °C.
MS (CI) 301 (MH+).
Korak B:
4(3R,5SDimetilpiperazin1il)2[1,2,4]triazol1ilpirimidin
Suspenziji natrijhidrida (60 % disperzija u ulju, 0,37 g, 9,4 mmol) u dimetilformamidu (5 ml) doda se otopina 1,2,4triazola (0,67 g, 9,4 mmol) u dimetilformamidu (4 ml), na 0 °C, pod atmosferom dušika. Nakon 10 min, ukapava se otopina 4(3R,5Sdimetilpiperazin1il)2metansulfonilpirimidina (dobiven postupkom iz Primjera 188, Korak A, 2,54 g, 9,4 mmol) u toplom dimetilformamidu (5 ml) i 2 sata miješa na temperaturi okoliša, a zatim 30 min grije do 100 °C. Smjesu se ohladi zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata i 2 × ekstrahira etilacetatom. Prikupljene ekstrakte 1 × se ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, a organske slojeve osuši se natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari do ulja, koje se pročisti flash-kromatografijom (9:1 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 188, Korak B, u obliku ulja, 0,50 g (62 %).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,01 (m, 6H), 2,352,88 (m, 5H), 3,32 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 8,168,23 (m, 2H), 9,25 (d, 1H).
MS (CI) 260 (MH+).
Korak C:
1R{4[2R,6SDimetil4(2[1,2,3]triazol1ilpirimidin4il)piperazin1il]pirimidin2il}etilbutirat
U otopinu 4(3R,5Sdimetilpiperazin1il)2[1,2,4]triazol1ilpirimidina (dobiven postupkom iz Primjera 188, Korak B, 0,46 g, 1,8 mmol) u acetonitrilu (3 ml) doda se (R)1(4metansulfoniloksipirimidin2il)etilbutirat (dobiven postupkom iz Priprave 8, 0,57 g, 2,0 mmol) i 6 sati grije do refluksa, pod atmosferom dušika. Smjesu se ugasi u zasićenoj vodenoj otopini natrij-bikarbonata i 2 × ekstrahira etilacetatom. Prikupljene ekstrakte 1 × se ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, a organski sloj osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari do ulja, koje se pročisti flash-kromatografijom (9:1 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 188, Korak C, u obliku ulja, 0,22 g (54 %).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,95 (t, 3H), 1,51 (m, 6H), 1,54 (d, 3H), 1,63 (m, 2H), 2,38 (t, 2H), 3,38 (m. 2H), 4,334,64 (m, 4H), 5,68 (q, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,268,32 (m, 2H), 9,10 (d, 1H).
MS (CI) 452 (MH+).
[α]D +50,0 (c 1,0, MeOH).
Korak D:
1R{4[2R,6SDimetil4(2[1,2,4]triazol1ilpirimidin4il)piperazin1il]pirimidin2il}etanol
1R{4[2R,6SDimetil4(2[1,2,3]triazol1ilpirimidin4il)piperazin1il]pirimidin2il}etilbutirat (dobiven postupkom iz Primjera 188, Korak C, 0,18 g, 0,40 mmol) reagira s koncentriranom klorovodičnom kiselinom (2 ml) i 4 sata miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se ugasi u zasićenoj vodenoj otopini natrij-bikarbonata i 2 × ekstrahira etilacetatom. Prikupljene ekstrakte 1 × se ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrijklorida, a organski sloj osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari do ulja, koje se pročisti flashkromatografijom (9:1 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 0,13 g (87 %).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,31 (d, 6H), 1,51 (d, 3H), 3,42 (m, 2H), 4,424,73 (m, 5H), 6,41 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 9,10 (s, 1H).
MS (CI) 382 (MH+).
[α]D +18,6 (c 1,0, MeOH).
Primjeri 189 do 195
Primjere 189 do 195 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 188.
[image]
Primjer 196
1R{4[2R,6SDimetil4(4[1,2,4]triazol1ilpirimidin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
Korak A:
2Tiometil4[1,2,4]triazol1ilpirimidin
Suspenziji natrijhidrida (60 % disperzija u ulju, 24,2 g, 605 mmol) u dimetilformamidu (800 ml) doda se otopina 1,2,4triazola (0,67 g, 9,4 mmol) u dimetilformamidu (4,0 ml), na 0 °C, pod atmosferom dušika. Nakon 10 min, ukapava se otopina 4klor2metiltiopirimidina (97,2 g, 605 mmol) u dimetilformamidu (200 ml), na 10 °C, i 14 sati miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se ugasi u vodi, a kruti talog se filtrira i osuši pod vakuumom, kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 196, Korak A, u obliku bijele krutine, 113 g (94 %).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,82 (s, 3H), 6,82 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,35 (s, 1H).
Talište: 125126 °C.
MS (CI) 194 (MH+).
Korak B:
2Metansulfonil4[1,2,4]triazol1ilpirimidin
Mehanički miješanoj suspenziji 3klorperoksibenzojeve kiseline (75 %, 127 g, 551 mmol) u kloroformu (625 ml) doda se otopina 2tiometil4[1,2,4]triazol1ilpirimidina (dobiven postupkom iz Primjera 196, Korak A, 50,7 g, 262 mmol) u kloroformu (625 ml) i 16 sati miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se filtrira, a filtrat se 6 × ispere zasićenom vodenom otopinom natrijkarbonata. Organski sloj se osuši natrij-sulfatom, filtrira i koncentrira, kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 196, Korak B, u obliku bijele krutine, 37,8 g (64 %).
1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 3,62 (s, 3H), 6,82 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,35 (s, 1H).
Talište: 135136 °C.
MS (CI) 226 (MH+).
Korak C:
2(3R,5SDimetilpiperazin1il)4[1,2,4]triazol1ilpirimidin
2Metansulfonil4[1,2,4]triazolilpirimidin (dobiven postupkom iz Primjera 196, Korak B, 32,5 g, 144 mmol) pomiješa se s cis2,6dimetilpiperazinom (34,5 g, 302 mmol) i 1 sat grije na točno 135 °C, ohladi, otopi u 2N vodenoj otopini klorovodične kiseline i 1 × ispere etilacetatom. Kiseli vodeni sloj se 6N vodenom otopinom natrijhidroksida zaluži do pH 9, na 0 °C, a zatim 4 × ekstrahira etilacetatom. Prikupljene ekstrakte 1 × se ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, a organski sloj osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari do ulja, koje kristalizira iz heksana, kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 196, Korak C, u obliku bijele krutine, 31,8 g (71 %).
1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 0,99 (d, 6H), 2,38 (m, 4H), 3,30 (s, 2H), 6,82 (d, 1H), 8,18 (d. 1H), 8,19 (s, 1H), 9,35 (s, 1H).
Talište: 143145 °C.
MS (CI) 260 (MH+).
Korak D:
1R{4[2R,6SDimetil4(4[1,2,4]triazol1ilpirimidin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etilbutirat
U otopinu 2(3R,5Sdimetilpiperazin1il)4[1,2,4]triazol1ilpirimidina (dobiven postupkom iz Primjera 196, Korak C, 8,33 g, 32,1 mmol) u acetonitrilu (30 ml) doda se (R)1(4trifluormetansulfoniloksipirimidin2il)etilbutirat (dobiven postupkom iz Priprave 9, 5,50 g, 16,1 mmol) i 3 sata grije do refluksa, pod atmosferom dušika. Ohlađenu smjesu se filtrira, a krutine se 2 × ispere etilacetatom. Prikupljene ekstrakte 1 × se ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, a organski sloj osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari do ulja, koje se pročisti flash-kromatografijom (99:1 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 196, Korak D, u obliku ulja, 3,61 g (50 %).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,91 (d, 6H), 1,26 (t, 3H), 1,59 (d, 3H), 1,69 (q, 2H), 2,40 (m, 2H), 3,40 (d, 2H), 4,60 (m, 4H), 5,70 (q, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,31 (d. 1H), 8,35, (s, 1H).
MS (CI) 452 (MH+).
Korak E:
1R{4[2R,6SDimetil4(4[1,2,4]triazol1il)pirimidin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanol
1R{4[2R,6SDimetil4(4[1,2,4]triazol1ilpirimidin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etilbutirat (dobiven postupkom iz Primjera 196, Korak D, 3,60 g, 8,0 mmol) pomiješa se s koncentriranom klorovodičnom kiselinom (10 ml), a smjesu se 4 sata miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se ugasi u zasićenoj vodenoj otopini natrijbikarbonata i 2 × ekstrahira etilacetatom. Prikupljene ekstrakte 1 × se ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, a organski sloj osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari do ulja, koje se pročisti flash-kromatografijom (99:1 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz, u obliku bijele krutine, 2,35 g (77 %).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,31 (d, 6H), 1,51 (d, 3H), 3,34 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,684,82 (m, 3H), 6,42 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,12 (s, 1H).
Talište: 181182 °C.
MS (CI) 382 (MH+).
Primjeri 197 do 200
Primjere 197 do 200 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 196.
[image]
Primjer 201
1R{4[2R,6SDimetil4(2piridin3ilpirimidin4il)piperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
Korak A:
2Piridin3ilpirimidin4iltrifluormetansulfonat
U otopinu 2piridin3il3Hpirimidin4on (150 mg, 0,87 mmol; "J. Med. Chem.", 33, 1230, (1990.)) i trietilamina (0,13 ml, 0,95 mmol) u diklormetanu (3 ml) ukapava se otopina trifluormetansulfonanhidrida (0,22 ml, 0,91 mmol) diklormetanu (2 ml), na 0 °C, pod atmosferom dušika. Smjesu se 30 min miješa na 0 °C, a zatim razrijedi diklormetanom i 1 × ispere vodom, nakon čega se vodeni sloj 2 × ekstrahira diklormetanom. Organske ekstrakte se uzastopce ispere zasićenom vodenom otopinom natrijkarbonata i zasićenom otopinom natrijklorida, osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari, kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 201, Korak, A, u obliku narančastog ulja, 0,22 g (95 %), koje se upotrebljava bez daljeg pročišćavanja.
Korak B:
1R{4[2R,6SDimetil4(2piridin3ilpirimidin4il)piperazin1il]pirimidin2il}etanol
Otopina 2piridin3ilpirimidin4il-trifluormetansulfonata (dobiven postupkom iz Primjera 201, Korak A, 0,15 g, 0,5 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) na 0 °C ukapava se u otopinu 1R[4(2R,6Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 4, 0,15 g, 0,45 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml), nakon čega se 1 sat miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se ugasi u zasićenoj vodenoj otopini natrij-bikarbonata i 2 × ekstrahira etilacetatom. Prikupljene ekstrakte 1 × se ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, a organski sloj osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari do ulja i otopi u koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (3 ml) i 4 sata miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se ugasi u zasićenoj vodenoj otopini natrij-bikarbonata i 2 × ekstrahira etilacetatom. Prikupljene ekstrakte se 1 × ispere vodom, 1 × zasićenom otopinom natrij-klorida, a organski sloj osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 0,091 g (48 %).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,31 (d, 6H), 1,51 (d, 3H), 3,34 (m, 2H), 4,424,70 (m, 4H), 4,71 (q, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,628,68 (m, 2H), 9,53 (m, 1H).
Talište: 6170 °C.
MS (CI) 392 (MH+).
Primjer 202
1R(4{2R,6SDimetil4[2(4metilpiperazin1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidin2il)etanol
[image]
Korak A:
1R{4[4(2Metansulfonilpirimidin4il)2R,6Sdilmetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirat
U otopinu 4(3R,5Sdimetilpiperazin1il)2metansulfonilpirimidina (dobiven postupkom iz Primjera 188, Korak A, 7,70 g, 14,3 mmol) u acetonitrilu (30 ml) doda se 1R(4trifluormetansulfoniloksipirimidin2il)etilbutirat (dobiven postupkom iz Priprave 9, 5,50 g, 16,1 mmol) i 3 sata grije do refluksa, pod atmosferom dušika. Ohlađenu smjesu se filtrira, a krutine se 2 × ispere etilacetatom. Prikupljene ekstrakte se 1 × ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, nakon čega se organski sloj osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari do ulja, koje se pročisti flashkromatografijom (98:2 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 202, Korak A, u obliku ulja, 4,01 g (62 %).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,93 (t, 3H), 1,21 (d, 6H), 1,55 (d, 3H), 1,64 (q, 2H), 2,36 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 4,54,7 (m, 4H), 5,65 (q, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 8,22 (d. 1H), 8,28 (d, 1H).
MS (CI) 463 (MH+).
Korak B:
1R{4[4(2Metansulfonilpirimidin4il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
1R{4[4(2Metansulfonilpirimidin4il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirat (dobiven postupkom iz Primjera 202, Korak A, 0,42 g, 0,9 mmol) pomiješa se s koncentriranom klorovodičnom kiselinom (3 ml) i 4 sata miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se ugasi u zasićenoj vodenoj otopini natrij-bikarbonata i 2 × ekstrahira etilacetatom. Prikupljene ekstrakte 1 × se ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrijklorida, a organski sloj osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari do ulja, koje se pročisti flashkromatografijom (99:1 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 202, Korak B, u obliku bijele pjene, 0,25 g (71 %).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,26 (d, 6H), 1,50 (d, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 4,54,7 (m, 5H). 6,37 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,30 (d, 1H).
MS (CI) 393 (MH+).
Korak C:
1R(4{2R,6SDimetil4[2(4metilpiperazin1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidin2il)etanol
1R{4[4(2Metansulfonilpirimidin4il)2,6dimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol (dobiven postupkom iz Primjera 202, Korak B, 0,25 g, 6,4 mmol) pomiješa se s nmetilpiperazinom (2,0 ml) i 1 sat grije na 80 °C, pod atmosferom dušika. Smjesu se ugasi u vodi i 2 × ekstrahira etilacetatom. Prikupljene ekstrakte 1 × se ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, a organski sloj osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari do ulja, koje se pročisti flash-kromatografijom (96:4 kloroform:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 0,11 g (41 %).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,31 (d, 6H), 1,51 (d, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,63 (m, 4H), 3,23 (m, 2H), 3,94 (m, 4H), 4,33, (m, 2H), 4,57 (m, 2H), 4,71 (q, 1H), 5,96 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,23 (d, 1H).
Talište: 6070 °C.
MS (CI) 413 (MH+).
Primjeri 203 do 207
Primjere 203 do 207 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 202.
[image]
Primjer 208
1R(4{3R,5SDimetil4[2(4metilpiperazin1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidin2il)etanol
[image]
Korak A:
4(4Benzil2R,6Sdimetilpiperazin1il)2metansulfonilpirimidin
U otopinu cis1benzil3,5dimetilpiperazina (24,9 g, 122 mmol; "Org. Prep. Proceed. Int.", 8, 19, (1976.)) u dimetilacetamidu (60 ml) doda se 4klor2metansulfonil pirimidin (11,8 g, 61,3 mmol), nakon čega se 16 sati miješa na 120 °C. Smjesu se razdijeli između vode i etilacetata, a vodeni sloj se 3 × ekstrahira etilacetatom. Prikupljene organske slojeve 3 × se ispere 1 % vodenom otopinom bakarsulfata, 1 × zasićenom otopinom natrijklorida, nakon čega se organski sloj osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari do narančaste krutine, koju se suspendira u izopropileteru (100 ml) i filtrira, kako bi se dobio spoj iz Primjera 208, Korak A, u obliku narančaste krutine, 16,5 g, (75 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,35 (d, 6H), 2,25 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 4,354,65 (m, 2H), 6,51 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,34 (m, 3H), 8,24 (d, 1H).
MS (CI) 361 (MH+).
Korak B:
4(4Benzil2R,6Sdimetilpiperazin1il)2(4metilpiperazin1il)pirimidin
4(4Benzil2R,6Sdimetilpiperazin1il)2metansulfonilpirimidin (dobiven postupkom iz Primjera 208, Korak A, 11,5 g, 31,9 mmol) pomiješa se s nmetilpiperazinom (15 ml, 128 mmol) i 2 sata grije do 120 °C. Smjesu se razrijedi etilacetatom, 1 × ispere vodom, 1 × zasićenom otopinom natrij-klorida, a organski sloj osuši natrijsulfatom i filtrira. Filtrat se otpari, kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 208, Korak B, u obliku narančaste krutine, 14,7 g (84 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,30 (d, 6H), 2,21 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,46 (m, 4H), 2,72 (d, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,78 (m, 4H), 4,31 (m, 2H), 5,79 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,90 (d, 1H).
MS (CI) 381 (MH+).
Korak C:
4(2R,6SDimetilpiperazin1il)2(4metilpiperazin1il)pirimidin
U otopinu 4(4benzil2R,6Sdimetilpiperazin1il)2(4metilpiperazin1il)pirimidina (dobiven postupkom iz Primjera 208, Korak B, 9,8 g, 25,8 mmol) u metanolu (200 ml) i klorovodične kiseline (1 N u etileteru, 38,7 ml, 38,7 mmol) doda se amonijformijat (16,3 g, 25,8 mmol). Nakon 5 min miješanja na temperaturi okoliša, doda se 10 % paladij na ugljiku (1,96 g, 20 %, težinski prethodno ovlažen izopropanolom), a smjesu 2 sata grije do refluksa. Ohlađenu reakcijsku smjesu se koncentrira do krutine, koja se razrijedi etilacetatom te 2 × ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, nakon čega se organski sloj osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari, kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 208, Korak C, u obliku bistrog ulja, 6,01 g (81 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,25 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,242,44 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 4,25 (m, 2H), 5,79 (d, 1H), 7,90 (d, 1H).
MS (CI) 291 (MH+).
Korak D:
1R(4{3R,5SDimetil4[2(4metilpiperazin1il)pirimidin4il}piperazin1il}pirimidin2il)etilbutirat
U otopinu 4(2R,6Sdimetilpiperazin1il)2(4metilpiperazin1il)pirimidina (dobiven postupkom iz Primjera 208, Korak C, 9,0 g. 31,1 mmol) i trietilamina (6,5 g, 46,5 mmol) u dimetilformamidu (90 ml) doda se (R)1(4klorpirimidin2il)etilbutiratu (dobiven postupkom iz Priprave 7, 7,78 g, 34,1 mmol) i 3 sata grije do refluksa, pod atmosferom dušika. Ohlađenu smjesu se filtrira, a krutine se 2 × ispere etilacetatom. Prikupljene ekstrakte 1 × se ispere vodom, 1 × zasićenom otopinom natrij-klorida, a organski sloj osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari do ulja, koje se pročisti flash-kromatografijom (95:5 kloroform:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 208, Korak D, u obliku ulja, 11,4 g (76 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,95 (t, 3H), 1,18 (d, 6H), 1,54 (d, 3H), 2,232,35 (m, 7H), 2,51 (m, 4H), 3,21 (m, 2H), 3,81 (m, 4H), 4,32 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 5,65 (q, 1H),. 5,82 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 8,18 (d, 1H).
MS (CI) 483 (MH+).
Korak E:
1R(43R,5SDimetil4[2(4metilpiperazin1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidin2il)etanol
1R(4{3R,5Sdimetil4[2(4metilpiperazin1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidin2il)etilbutirat (dobiven postupkom iz Primjera 208, Korak D, 11,3 g, 23,5 mmol) pomiješa se s koncentriranom klorovodičnom kiselinom (60 ml) i 4 sata miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se ugasi u zasićenoj vodenoj otopini natrij-bikarbonata i 5 × ekstrahira izopropanol/kloroformom. Prikupljene organske ekstrakte 1 × se ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, a organski sloj osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari do ulja i kristalizira iz izopropanola, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 7,34 g (76 %).
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1,21 (d, 6H), 1,51 (d, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 3,24 (m, 4H), 3,76 (m, 2H), 4,304,53 (m, 4H), 4,68 (q, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,21 (d, 1H).
Talište: 181182 °C.
MS (CI) 413 (MH+).
Primjeri 209 do 211
Primjere 209 do 211 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 208.
[image]
Primjer 212
1R{4[2R,6SDimetil4(4morfolin4il[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidinil}etanol
[image]
Korak A:
1R{4[4(4Klor6morfolino[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirat
U otopinu 1R[4(2R,6Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 4, 0,31 g. 1,0 mmol) i natrij-bikarbonata (0,17 g, 2,0 mmol) u dimetilformamidu (3 ml) doda se 2,4diklor6morfolino[1,3,5]triazin (0,24 g, 1,0 mmol; "Chem. Pharm. Bull.", 45, 291, (1997.)) i 2 sata miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se razrijedi etilacetatom i 2 × ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, a organski sloj osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira do ulja, koje se pročisti flashkromatografijom (99:1 kloroform:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 212, Korak A, u obliku bijele krutine, 0,19 g (37 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,93 (t, 3H), 1,23 (d, 6H), 1,53 (d, 3H), 1,66 (m, 2H), 2,37 (t, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,723,78 (m, 10H), 4,124,78 (m, 2H), 5,65 (q, 1H), 6,34 (d, 1H), 8,19 (m, 2H).
MS (CI) 505, 507 (MH+).
Korak B:
1R{4[2R,6SDimetil4(4morfolino4il[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanol
U otopinu 1R{4[4(4klor6morfolino[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}-etilbutirata (dobiven postupkom iz Primjera 212, Korak A, 0,15 g, 0,35 mmol) u etanolu (10 ml) doda se 10 % paladij na ugljiku (0,75 g, 500 %, težinski) i 12 sati hidrogenira pod tlakom od 310,3344,7 kPa (4550 psi), u Parrovom uređaju. Katalizator se otfiltrira, a filtrat se koncentrira do ulja, kome se doda u klorovodičnu kiselinu (2 ml), uz 6 sati miješanja na temperaturi okoliša. Smjesu se razrijedi kloroformom i 2 × ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, nakon čega se organski sloj osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 0,47 g (40 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,23 (d, 6H), 1,53 (d, 3H), 3,16 (m, 2H), 3,723,78 (m, 10H), 4,124,78 (m, 3H), 6,34 (d, 1H), 8,19 (m, 2H).
Talište: 7882 °C.
MS (CI) 401 (MH+).
[α]D +15,1 (c 1,0, MeOH).
Primjer 213
1R{4[4(4Metoksi6metil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
Korak A:
1R{4[4(4Klor6metil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1ilpirimidin2il}etilbutirat
U otopinu 1R[4(3R,5Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 3, 1,47 g, 6,43 mmol) i natrij-bikarbonata (2,25 g. 26,8 mmol) u dimetilformamidu (10 ml) doda se 2,4diklor6metil[1,3,5]triazin (0,88 g, 5,3 mmol; "Monatsh. Chem.", 101, 724, (1970.)) i 2 sata miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se razrijedi (150 ml) i 2 × ispere vodom, 1 × 10 % vodenom otopinom CuSO4, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, nakon čega se organski sloj osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira, kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 213, Korak A, u obliku žutosmeđe krutine, 2,12 g, (91 %)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,93 (t, 3H), 1,23 (m, 6H), 1,54 (d, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,41 (s, 1H), 3,19 (m, 2H), 4,224,55 (m, 2H), 4,91 (m, 2H), 5,65 (q, 1H), 6,40 (d, 1H), 8,20 (d, 1H) .
MS (CI) 434, 436 (MH+).
Korak B:
1R{4[4(4Metoksi6metil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
Otopinu natrijmetoksida u metanolu svježe se načini otapanjem metalnog natrija (0,4 g, 17,3 mmol) u metanolu (40 ml). U ovu smjesu doda se 1R{4[4(4klor6metil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]-pirimidin2-il}etilbutirat (dobiven postupkom iz Primjera 213, Koraka A, 1,5 g, 3,46 mmol), a smjesu se 16 sati miješa na temperaturi okoliša. Reakcijsku smjesu otpari se do ulja, razrijedi kloroformom i 2 × ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, a organski sloj osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira do bistrog ulja, koje kristalizira iz izopropiletera, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 0,85 g, (72 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,23 (d, 6H), 1,48 (d, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,203,26 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,184,43 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 4,68 (q, 1H), 4,85 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 8,18 (d, 1H).
Talište: 161162 °C.
MS (CI) 360 (MH+).
[α]D +16,8 (c 1,0, MeOH).
Primjer 214
1R{4[4(4,6Dimetoksi[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
Korak A:
1R{4[4(4,6Diklor[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirat
U otopinu 1R[4(3R,5Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 3, 3,25 g, 10,5 mmol) i natrij-bikarbonata (1,01 g, 19,2 mmol) u dimetilformamidu (8 ml) doda se cijanurilklorid (1,76 g, 9,6 mmol) i 2 sata miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se razrijedi etilacetatom i 2 × ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, a organski sloj osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira, kako bi se dobio spoj iz Primjera 214, Koraka A, u obliku bijele polukrutine, 1,42 g (68 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,93 (t, 3H), 1,23 (m, 6H), 1,54 (d, 3H), 1,66 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 4,424,55 (m, 2H), 4,91 (m, 2H), 5,65 (q, 1H), 6,40 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
MS (CI) 446, 448 (MH+).
Korak B:
1R{4[4(4,6Dimetoksi[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
Otopinu natrij-metoksida u metanolu svježe se načini otapanjem metalnog natrija (0,18 g, 8,0 mmol) u metanolu (16 ml). U ovu smjesu doda se 1R{4[4(4,6diklor[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]-pirimidin2il}etilbutirat (dobiven postupkom iz Primjera 214, Koraka A, 0,91 g, 2,0 mmol), na 0 °C, a zatim 1 sat grije do temperature okoliša. Smjesu se otpari do ulja, razrijedi kloroformom i 1 × ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira do bistrog ulja, koje kristalizira iz izopropiletera, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 0,54 g (72 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,23 (d, 6H), 1,50 (d, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,95 (s, 6H), 4,32 (m, 1H), 4,674,86 (m, 4H), 6,34 (d, 1H), 8,22 (d, 1H).
Talište: 187188 °C.
MS (CI) 376 (MH+).
Primjer 215
1R{2R,6SDimetil4(4fenil[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
Korak A:
1R{4[4(4Klor6fenil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirat
U otopinu 1R[4(2R,6Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il}etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 4, 2,35 g, 7,67 mmol) i natrij-bikarbonata (1,29 g, 15,3 mmol) u dimetilformamidu (25 ml) na 0 °C doda se 2,4diklor6fenil[1,3,5]triazin (1,73 g, 7,67 mmol; "Helv. Chim. Acta", 33, 1365, (1950.)). Reakcijsku smjesu grije se do sobne temperature i 4 sata miješa u dušiku, prelije u vodu i zatim filtrira, kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 215, Koraka A, u obliku svjetložutosmeđe krutine, 1,99 g (51 %).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,94 (t, 3H), 1,25 (d, 6H), 1,57 (d, 3H), 1,68 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,27 (d, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,82 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 5,68 (q, 1H), 6,34 (d, 1H), 7,46 (m, 3H), 8,21 (d, 1H), 8,40 (d, 2H).
MS (CI) 496, 498 (MH+).
Korak B:
1R{4[4(6Fenil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirat
U otopinu 1R{4[4(4klor6fenil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirata (dobiven postupkom iz Primjera 215, Koraka A, 4,81 g, 9,7 mmol) u metanolu (50 ml) doda se 10 % paladij na ugljiku (940 mg, 20 %, težinski), amonijformijat (5,98 g, 97 mmol) i klorovodična kiselina (2 M u etileteru, 7,1 ml, 14,2 mmol), a smjesu se 90 minuta refluksira. Smjesu se ohladi, a zatim filtrira. Filtrat se koncentrira i razdijeli između kloroforma i zasićene vodene otopine natrij-bikarbonata. Organski sloj se odvoji, osuši natrijsulfatom, filtrira, a filtrat se otpari do ulja, koje se pročisti flash-kromatografijom (99:1 kloroform:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 215, Koraka B, u obliku bistrog ulja, 2,69 g (59 %).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,95 (t, 3H), 1,25 (d, 6H), 1,57 (d, 3H), 1,68 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,27 (d, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,82 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 5,68 (q, 1H), 6,34 (d, 1H), 7,46 (m, 3H), 8,21 (d, 1H), 8,40 (d, 2H), 8,66 (s, 1H).
MS (CI) 462 (MH+).
Korak C:
1R{2R,6SDimetil4(4fenil[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanol
Koncentrirana klorovodična kiselina (10 ml) doda se 1R{4[4(6fenil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetil-piperazin1il]pirimidin2il}etilbutiratu (dobiven postupkom iz Primjera 215, Koraka B, 2,69 g, 5,8 mmol) i 5 sati miješa na temperaturi okoliša. Reakcijsku smjesu hladi se do 0 °C, razrijedi kloroformom te se polako dodaje 6 M vodena otopina natrijhidroksida, sve do zaluženja (pH 9). Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj se 2 × ekstrahira kloroformom. Prikupljene organske ekstrakte se 1 × ispere zasićenom vodenom otopinom natrijklorida, osuši natrij-sulfatom, filtrira, a filtrat se koncentrira do ulja, koje se pročisti flash-kromatografijom (97:3 kloroform:metanol), kako bi se dobilo bijelu pjenu, koja kristalizira iz izopropiletera, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 1,55 g (68 %).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (d, 6H), 1,54 (d, 3H), 3,31 (d, 2H), 4,63 (m, 2H), 4,77 (q, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 7,50 (m,3H), 8,25 (d, 1H), 8,41 (d, 2H), 8,68 (s, 1H).
Talište: 133134 °C.
MS (CI) 392 (MH+); [α]D +18,7 (c 1,07, MeOH).
Primjeri 216 do 235
Primjere 216 do 235 dobije se iz odgovarajućih početnih materijala, analogno postupku iz Primjera 215.
[image] [image]
Primjer 236
1R{4[4(4Hidroksimetil6metoksi[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
Korak A:
1R{4[4(4Klor6diazometil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirat
U otopinu 1R[4(3R,5Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 3, 3,06 g, 10,0 mmol) i natrij-bikarbonata (1,68 g, 20,0 mmol) u dimetilformamidu (10 ml) doda se 2,4diklor6diazometil[1,3,5]triazin (1,90 g, 10,0 mmol; "J. Am. Chem. Soc.", 79, 944, (1957.)) i 2 sata miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se razrijedi etilacetatom, 2 × ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, a organski sloj osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira i pročisti flashkromatografijom (etilacetat), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 236, Koraka A, u obliku pjene, 1,84 g (41 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,94 (t, 3H), 1,23 (m, 6H), 1,55 (d, 3H), 1,66 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 4,224,45 (m, 2H), 4,86 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 5,65 (q, 1H), 6,40 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
Talište: 106108 °C.
MS (CI) 461, 463 (MH+).
Korak B:
1R{4[4(4Hidroksimetil6metoksi[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
1R{4[4(4Klor6diazometil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirat (dobiven postupkom iz Primjera 236, Koraka A, 1,5 g, 3,2 mmol) otopi se u etilacetatu (20 ml), a 10 % vodenu otopinu sumporne kiseline (5 ml) polako se dodaje na temperaturi okoliša, 5 min miješa, a zatim zaluži do pH 9 6N vodenom otopinom natrijhidroksida. Odvojeni etilacetatni sloj 1 × se ispere slanom vodom, osuši magenezij-sulfatom i koncentrira do polukrutine. U svježe načinjenu otopinu natrij-metoksida, dobivenog otapanjem metalnog natrija (0,92 g, 4,0 mmol) u metanolu (6 ml), doda se sirovi produkt, u obliku krutine (0,89 g, 2,0 mmol). Ovu smjesu miješa se 4 sata na temperaturi okoliša, a zatim otpari do suhog. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom (95:5 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 0,084 g (13 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,23 (d, 6H), 1,49 (d, 3H), 3,143,21 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,184,38 (m, 2H), 4,69 (q, 1H), 4,97 (m, 2H), 6,44 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
Talište: 170171 °C.
MS (CI) 376 (MH+).
[α]D +16,6 (c 1,0, MeOH).
Primjer 237
1R{4[4(4Metoksimetil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
Korak A:
1R{4[4(4Klor6metoksimetil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirat
1R{4[4(4Klor6diazometil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirat (dobiven postupkom iz Primjera 236, Koraka A, 1,5 g, 3,2 mmol) otopi se u metanolu (10 ml) te se doda 10 % vodena otopina sumporne kiseline (3 ml). Ovu smjesu miješa se 1 sat na temperaturi okoliša, a zatim razrijedi etilacetatom. Odvojeni etilacetatni sloj 1 × se ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, osuši magenezij-sulfatom i koncentrira do ulja, koje se pročisti flash-kromatografijom (99:1 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 237, Koraka A, u obliku ulja, 1,02 (60 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,95 (t, 3H), 1,26 (d, 6H), 1,58 (d, 3H), 1,67 (q, 2H), 2,41 (t, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 4,184,38 (m, 4H), 4,69 (q, 1H), 4,92 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 8,24 (d, 1H).
MS (CI) 464, 466 (MH+).
Korak B:
1R{4[4(4Metoksimetil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
U otopinu 1R{4[4(4klor6metoksimetil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}-etilbutirata (dobiven postupkom iz Primjera 237, Koraka A, 0,43 g, 0,92 mmol) u metanolu (8 ml) i klorovodičnoj kiselini (2 M u etileteru, 0,7 ml, 1,37 mmol) doda se amonijformijat (0,58 g, 9,2 mmol) i 10 % paladij na ugljiku (0,085 g, 20 %, težinski) i 3 sata grije do refluksa. Otapala se ukloni, te se doda koncentrirana klorovodična kiselina (2 ml) i 16 sati miješa na temperaturi okoliša, 6N vodenom otopinom natrijhidroksida zaluži do pH 9 i razrijedi etilacetatom. Odvojeni etilacetatni sloj 1 × se ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, osuši magenezij-sulfatom i koncentrira do ulja, koje se pročisti flash-kromatografijom (9:1 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 0,12 g (36 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,25 (d, 6H), 1,49 (d, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 4,184,38 (m, 4H), 4,72 (q, 1H), 4,97 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,57 (s, 1H).
MS (CI) 360 (MH+).
Primjeri 238 do 240
Primjere 238 do 240 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 237.
[image]
Primjer 241
1R{4[4(4,6Dimetil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
Korak A:
1R{4[4(4Metil6triklormetil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirat
U otopinu 1R[4(2R,6Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutiratdibenzoilltartaratne soli (dobivena postupkom iz Priprave 15, 1,33 g, 2,0 mmol) i natrij-bikarbonata (0,34 g, 4,0 mmol) u dimetilformamidu (5 ml) doda se 2metil4,6bistriklormetil[1,3,5]triazin (1,00 g, 3,0 mmol; "Bull. Chem. Soc., Jpn.", 42, 2924, (1969.)) i 14 sati miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se razrijedi etilacetatom i 2 × ispere vodom i organski sloj se osuši magenezij-sulfatom i koncentrira. Sirovo ulje se pročisti flash-kromatografijom (95:5 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 241, Koraka A, u obliku pjene, 0,71 g (69 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,95 (t, 3H), 1,22 (m, 6H), 1,56 (d, 3H), 1,66 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,55 (s, 1H), 3,27 (m, 2H), 4,484,78 (m, 2H), 4,84 (m, 2H), 5,67 (q, 1H), 6,32 (d, 1H), 8,22 (d, 1H).
MS (CI) 517, 519 (MH+).
Korak B:
1R{4[4(4,6Dimetil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
Suspenziju 1R{4[4(4metil6triklormetil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}-etilbutirata (dobiven postupkom iz Primjera 241, Koraka A, 0,65 g, 1,2 mmol) i 10 % paladija na ugljiku (0,2 g) u trietilaminu (1 ml) i metanolu (20 ml) hidrogenira se 30 min pod tlakom od 275,8 kPa (40 psi) u Parrovom uređaju. Katalizator se filtrira, a filtrat se koncentrira do krutine, koju se otopi u koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (2 ml) i miješa 6 sati. Ovu smjesu razrijedi se vodom, 6N vodenom otopinom natrijhidroksida zaluži do pH 9 i ekstrahira u diklormetan. Ekstrakt 2 × se ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, a organski sloj osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira do bistrog ulja, koje kristalizira iz izopropiletera, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 0,25 g (58 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,21 (d, 6H), 1,49 (d, 3H), 2,40 (s, 6H), 3,16 (m, 2H), 4,454,68 (m, 2H), 4,71 (q, 1H), 4,84 (m, 2H), 6,42 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
Talište: 172173 °C.
MS (CI) 344 (MH+).
[α]D +17,2 (c 1,0, MeOH).
Primjer 242
1R{4[4(4,6Dimetil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
[image]
Korak A:
4Metil6triklormetil[1,3,5]triazin2ilmetansulfonat
U otopinu 2hidroksi4metil6triklormetil[1,3,5]triazina (1,14 g, 5,0 mmol; "J. Amer. Chem. Soc.", 78, 2447, (1956.)) i trietilamina (0,51 g, 5,5 mmol) u diklormetanu, doda se metansulfonilklorid (0,57 g, 5,0 mmol), na 0 °C, i 1 sat miješa, a zatim ugasi u zasićenoj vodenoj otopini natrij-bikarbonata. Odvojeni organski sloj 1 × se ispere zasićenim natrij-kloridom, osuši magenezij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari, kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 242, Koraka A, u obliku narančastog ulja, 0,98 g (65 %), koje se izravno upotrijebi bez bilo kakvog dodatnog pročišćavanja.
MS (CI) 291, 293 (MH+).
Korak B:
1R{4[3R,5SDimetil4(4metil6triklormetil[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etilbutirat
U otopinu 1R[4(3R,5Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 3, 0,62 g, 2,0 mmol) i natrij-bikarbonata (0,34 g, 4,0 mmol) u dimetilformamidu (5 ml) doda se 4metil6triklormetil[1,3,5]triazin2ilmetansulfonat (dobiven postupkom iz Primjera 242, Koraka A, 1,00 g, 3,0 mmol) i 14 sati miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se razrijedi etilacetatom i 2 × ispere vodom, a organski sloj osuši magenezij-sulfatom i koncentrira. Sirovo ulje se pročisti flash-kromatografijom (etilacetat), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Primjera 242, Koraka B, u obliku bistrog ulja, 0,41 mg (96 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,95 (t, 3H), 1,22 (m, 6H), 1,56 (d, 3H), 1,66 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 4,484,78 (m, 2H), 4,84 (m, 2H), 5,67 (q, 1H), 6,32 (d, 1H), 8,22 (d, 1H).
MS (CI) 517, 519 (MH+).
Korak C:
1R{4[4(4,6Dimetil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol
Suspenziju 1R{4[3R,5Sdimetil4(4metil6triklormetil[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2il}-etilbutirata (dobiven postupkom iz Primjera 242, Koraka B, 0,65 g, 1,2 mmol) i 10 % paladija na ugljiku (0,2 g, 30 %, težinski) u trietilaminu (1 ml) i metanolu (20 ml) hidrogenira se 30 min pod tlakom od 275,8 kPa (40 psi) u Parrovom uređaju. Katalizator se otfiltrira, a filtrat koncentrira do krutine, koju se otopi u koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (3 ml) i miješa 6 sati. Smjesu se razrijedi vodom, 6N vodenom otopinom natrijhidroksida zaluži do pH 9 i ekstrahira u diklormetan. Ekstrakt se 2 × ispere vodom i 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, a organski sloj osuši natrij-sulfatom i koncentrira do bistrog ulja, koje kristalizira iz izopropiletera, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 0,25 g (23 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,21 (d, 6H), 1,49 (d, 3H), 2,40 (s, 6H), 3,16 (m, 2H), 4,454,68 (m, 2H), 4,71 (q, 1H), 6,42 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
MS (CI) 344 (MH+).
Talište: 157159 °C.
[α]D +17,2 (c 1,0, MeOH).
Primjeri 243 do 246
Primjere 243 do 246 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 242.
[image]
Primjer 247
Dimetilamid (R)2[2(1hidroksietil)pirimidin4il]1,2,3,4tetrahidroizokinolin7sulfonske kiseline
[image]
Korak A:
Dimetilamid 2trifluoracetil1,2,3,4tetrahidroizokinolin7sulfonske kiseline
Smjesu 2trifluoracetil1,2,3,4tetrahidroizokinolin7sulfonilklorida (400 mg, 1,22 mmol; "J. Med. Chem.", 23, 837, (1980.)), dimetilaminhidroklorida (150 mg, 1,83 mmol) i trietilamina (0,50 ml, 3,66 mmol) u dioksanu (10 ml) refluksira se 30 min uz miješanje, ohladi do sobne temperature, koncentrira i pročisti flashkromatografijom na stupcu (10�50 % etilacetat/heksani), kako bi se dobilo 337 mg (82 %) naslovnog spoja iz Primjera 247, Koraka A, u obliku žutog ulja.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 9:5 smjesa rotamera) δ 7,677,52 (c, 2H), 7,36 (t, 1H), 4,87 (s, 1,3H), 4,81 (s, 0,7H), 3,963,86 (c, 2H), 3,083,02 (c, 2H), 2,72 (s, 6H).
MS (TS) 337 (MH+).
Korak B:
Dimetilamid 1,2,3,4tetrahidroizokinolin7sulfonske kiseline
Smjesu dimetilamida 2trifluoracetil1,2,3,4tetrahidroizokinolin7sulfonske kiseline (dobiven postupkom iz Primjera 247, Koraka A, 337 mg, 1,0 mmol) i kalijkarbonata (207 mg, 1,5 mmol) u 3:1 smjesi metanol/voda (10 ml) miješa se 1 sat na sobnoj temperaturi i koncentrira. Preostali vodeni ostatak ekstrahira se 10 % izopropanol/kloroformom (7 ×), a prikupljene organske ekstrakte osuši natrij-sulfatom, filtrira i otpari, kako bi se dobilo 214 mg (89 %) naslovnog spoja iz Primjera 247, koraka B, u obliku bijele krutine.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,52 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,65 (s, 6H).
MS (CI/NH3) 241 (MH+).
Korak C:
(R)1[4(7Dimetilsulfamoil3,4dihidro1Hizokinolin2il)pirimidin2il]etilacetat
U otopinu dimetilamida 1,2,3,4tetrahidroizokinolin7sulfonske kiseline (dobiven postupkom iz Primjera 247, Koraka B, 210 mg, 0,88 mmol) u izopropanolu (5 ml) doda se (R)1(4klorpirimidin2il)etilacetat (dobiven postupkom iz Priprave 5, 175 mg, 0,88 mmol), a zatim i trietilamin (0,24 ml, 1,75 mmol). Ovu smjesu miješa se 105 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim 90 minuta grije do refluksa, hladi do sobne temperature, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (1 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo 327 mg (92 %) naslovnog spoja iz Primjera 247, Koraka C, u obliku bijele krutine.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 8,28 (d, 1H), 7,687,58 (c, 2H), 7,47 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 5,72 (q, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,92 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,73 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 1,62 (d, 3H).
MS (TS) 431 (MH+).
Korak D:
Dimetilamid (R)2[2(1hidroksietil)pirimidin4il]1,2,3,4tetrahidroizokinolin7sulfonske kiseline
U otopinu (R)1[4(7dimetilsulfamoil3,4dihidro1Hizokinolin2il)pirimidin2il]etilacetata (dobiven postupkom iz Primjera 247, Koraka C, 326 mg, 0,81 mmol) u 4:1 smjesi metanol/voda (8 ml) doda se litijhidroksid hidrat (170 mg, 4,0 mmol). Ovu smjesu miješa se 50 min na sobnoj temperaturi, koncentrira, resuspendira u vodi i ekstrahira 10 % izopropanol/kloroformom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte osuši se natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (1 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo bijelu pjenu, koju se dalje pročisti rekristalizacijom iz eter/metanol, kako bi se dobilo 90 mg (31 %) naslovnog spoja, u obliku bijele krutine.
Talište: 120,5122 °C.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,24 (d, 1H), 7,627,59 (c, 2H), 7,35 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,73 (q, 1H), 4,34 (br s, 1H), 3,933,85 (c, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,71 (s, 6H), 1,52 (d, 3H).
MS (TS) 363 (MH+).
Primjer 248
1[4(6Tiofen3il3,4dihidro1Hizokinolin2il)pirimidin2il]etanol
[image]
Korak A:
tertButilni ester 6tiofen3il3,4dihidro1Hizokinolin2karboksilne kiseline
Smjesu bis(benzonitril)paladij(II)klorida (30 mg, 0,079 mmol) i 1,4bis(difenilfosfino)butana (33,6 mg, 0,079 mmol) u toluenu (3 ml) miješa se 20 min na sobnoj temperaturi. U ovu smjesu doda se tertbutilni ester 6trifluormetansulfoniloksi3,4dihidro1Hizokinolin2karboksilne kiseline (300 mg, 0,79 mmol; "Synth. Commun.", 25, 3255, (1995.)), tiofen3boronska kiselina (131 mg, 1,02 mmol), 1 M vodena otopina natrijkarbonata (1,57 ml, 1,57 mmol) i etanol (2 ml). Ovu tamnu smjesu grije se do refluksa uz miješanje u dušiku preko noći, hladi do sobne temperature, razrijedi zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata i ekstrahira etilacetatom (4 ×). Prikupljene organske ekstrakte osuši se natrij-sulfatom, filtrira kroz celit, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (heksani�5 % etilacetat/heksani), kako bi se dobilo 252 mg (100 %) naslovnog spoja iz primjera 248, Koraka A, u obliku blijedožute voskaste krutine.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,477,38 (c, 5H), 7,14 (d, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,723,64 (c, 2H), 2,952,82 (c, 2H), 1,52 (s, 9H).
MS (TS) 316 (MH+).
Korak B:
6Tiofen3il3,4dihidro1Hizokinolinhidroklorid
Smjesu tertbutilnog estera 6(tiofen3il3,4dihidroHizokinolin2karboksilne kiseline (dobiven postupkom iz Primjera 248, Koraka A, 250 mg, 0,79 mmol) i klorovodične kiseline (4 M u dioksanu, 6 ml, 23,8 mmol) miješa se 1 sat na sobnoj temperaturi i koncentrira, kako bi se dobilo 170 mg (86 %) naslovnog spoja iz Primjera 248, Koraka B, u obliku žute krutine, koju se upotrebljava bez pročišćavanja u slijedećem koraku.
1H NMR (CD3OD, 250 MHz) δ 7,66 (m, 1H), 7,617,53 (c, 2H), 7,517,42 (c, 2H), 7,23 (d, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,16 (t, 2H).
MS (TS) 216 (MH+).
Korak C:
(R)1[4(6Tiofen3il3,4dihidro1Hizokinolin2il)pirimidin2il]etilacetat
U otopinu 6tiofen3il3,4dihidro1Hizokinolinhidroklorida (dobiven postupkom iz Primjera 248, Koraka B, 170 mg, 0,68 mmol) u izopropanolu (6 ml) doda se (R)1(4klorpirimidin2il)etilacetat (dobiven postupkom iz Priprave 5, 136 mg, 0,68 mmol), a zatim i trietilamin (0,28 ml, 2,04 mmol). Ovu smjesu miješa se 7 sati pod refluksom, hladi do sobne temperature preko noći, otpari i pročisti flashkromatografijom na stupcu (0,5�1 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo 253 mg (98 %) naslovnog spoja iz Primjera 248, Koraka C, u obliku žute krutine.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 8,26 (d, 1H), 7,527,36 (c, 6H),6,43 (d, 1H), 5,73 (q, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,963,82 (c, 2H), 3,02 t, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,63 (d, 3H).
MS (TS) 380 (MH+).
Korak D:
1[4(6Tiofen3il3,4dihidro1Hizokinolin2il)pirimidin2il]etanol
U otopinu (R)1[4(6tiofen3il3,4dihidro1Hizokinolin2il)pirimidin2il]etilacetata (dobiven postupkom iz Primjera 248, koraka C, 253 mg, 0,67 mmol) u 3:1:1 smjesi metanol/tetrahidrofuran/voda (5 ml) doda se litijhidroksid hidrat (84 mg, 2,0 mmol). Ovu smjesu miješa se 1 sat na sobnoj temperaturi, koncentrira, resuspendira u vodi i ekstrahira kloroformom (4 ×). Prikupljene organske ekstrakte osuši se natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (2 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo žutu krutinu, koju se dalje pročisti rekristalizacijom iz eter/metanola, kako bi se dobilo 163 mg (72 %) naslovnog spoja, u obliku bijele krutine.
Talište: 125,5127,5 °C.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,22 (d, 1H), 7,477,35 (c, 5H), 7,22 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,784,72 (c, 2H), 4,46 (br s, H), 3,933,84 (c, 2H), 2,99 (t, 2H), 1,54 (d, 3H).
MS (APCI) 338 (MH+).
Primjeri 249 do 252
Primjere 249 do 252 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 248.
[image]
Primjeri 253 do 258
Primjere 253 do 258 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 86.
[image]
Primjer 259
(R)1[4(3Benzotiazol2il5,6dihidro8H[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin7il)pirimidin2il]etanol
[image]
Korak A:
Benzilni ester 5etoksi3,6dihidro2Hpirazin1karboksilne kiseline
U otopinu benzilnog estera 3oksopiperazin1karboksilne kiseline (2,0 g, 8,54 mmol, Maybridge) u diklormetanu (18 ml) na sobnoj temperaturi se doda trietiloksonijtetrafluorborat (4,1 g, 21,3 mmol). Ovu smjesu miješa se oko 3 dana, a zatim ohladi dodavanjem komadića leda, a zatim i zasićene vodene otopine natrij-bikarbonata, sve dok se ne dobije neutralni pH. Organski sloj se odvoji, a vodeni sloj se ekstrahira kloroformom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte ispere se slanom vodom (1 ×), osuši natrijsulfatom i koncentrira, kako bi se dobilo 2,11 g (95 %) naslovnog spoja iz Primjera 259, Koraka, u obliku žućkastog ulja, koje je bilo dovoljno čisto za slijedeći korak.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,436,97 (c, 5H), 5,17 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,603,40 (c, 4H), 1,27 (t, 3H).
MS (APCI) 263 (MH+).
Korak B:
Benzilni ester 3benzotiazol2il5,6dihidro8H[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin7karboksilne kiseline
Smjesu benzilnog estera 5etoksi3,6dihidro2Hpirazin1karboksilne kiseline (dobiven postupkom iz Primjera 259, Koraka A, 490 mg, 1,87 mmol) i hidrazida benzotiazol2karboksilne kiseline (360 mg, 1,87 mmol; "J. Org. Chem.", 23, 1344, (1958.)) u nbutanolu (2 ml) miješa se preko noći pod refluksom, ohladi do sobne temperature, koncentrira i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (1 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo 580 mg naslovnog spoja iz Primjera 259, Koraka B (onečišćene ekvimolarnim količinama hidrazida benzotiazol2karboksilne kiseline, kojeg se ukloni u slijedećem koraku), u obliku žute krutine.
Korak C:
3Benzotiazol2il5,6dihidro8H[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin
U otopinu benzilnog estera 3benzotiazol2il5,6dihidro8H[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin7karboksilne kiseline (dobiven postupkom iz Primjera 259, Koraka B, 580 mg, onečišćen hidrazidom benzotiazol2karboksilne kiseline) u diklormetanu (10 ml), na 0 °C, doda se otopina bor-tribromida (1 M u diklormetanu, 4,45 ml, 4,45 mmol). Smjesu se preko noći zagrije do sobne temperature, ohladi dodavanjem vode i koncentrira. Preostali vodeni sloj ispere se eterom (6 ×), neutralizira zasićenom vodenom otopinom natrijbikarbonata i ekstrahira 10 % izopropanol/kloroformom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte osuši se natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (1�10 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo 175 mg (36 %, 2 koraka) naslovnog spoja iz Primjera 259, Koraka C, u obliku bijele krutine.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,05 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,577,41 (c, 2H), 4,62 (t, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,35 (t, 2H).
MS (APCI) 258 (MH+).
Korak D:
(R)1[4(3Benzotiazol2il5,6dihidro8H[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin7il)pirimidin2il]etilbutirat
Smjesu 3benzotiazol2il5,6dihidro8H[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina (dobiven postupkom iz Primjera 259, Koraka C, 170 mg, 0,66 mmol), (R)1(4klorpirimidin2il)etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 7, 150 mg, 0,66 mmol) i trietilamina (0,28 ml, 1,98 mmol) u nbutanolu (2,2 ml) grije se preko noći do refluksa, hladi do sobne temperature, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (1 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo 224 mg (76 %) naslovnog spoja iz Primjera 259, Koraka D, u obliku bezbojne krutine.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,37 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,577,43 (c, 2H), 6,53 (d, 1H), 5,71 (q, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,82 (t, 2H), 4,334,26 (c, 2H), 2,42 (t, 2H), 1,781,64 (c, 2H), 1,61 (d, 3H), 0,99 (t, 3H).
MS (APCI) 450 (MH+).
Korak E:
(R)1[4(3Benzotiazol2il5,6dihidro8H[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin7il)pirimidin2il]etanol
U otopinu (R)1[4(3benzotiazol2il5,6dihidro8H[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin7il)pirimidin2il]-etilbutirata (dobiven postupkom iz Primjera 259, Koraka D, 220 mg, 0,49 mmol) u 3:1:1 smjesi tetrahidrofuran/metanol/voda (5 ml) doda se litijhidroksid hidrat (62 mg, 1,47 mmol). Ovu smjesu miješa se 3 sata na sobnoj temperaturi, koncentrira i ekstrahira kloroformom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte osuši se natrijsulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (5 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo192 mg (100 %) naslovnog spoja, u obliku bezbojne krutine. Talište: 216,5218,5 °C.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,37 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,567,45 (c, 2H), 6,56 (d, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,83 (t, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,354,25 (c, 2H), 4,16 (s, 1H), 1,54 (d, 3H).
MS (APCI) 380 (MH+).
[α]D +14,2 (c 1,0, CHCI3).
Primjeri 260 do 263
Primjere 260 do 263 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 259.
[image]
Primjer 264
(R)1[4(Spiro[benzotiazolin2,4'piperidin])pirimidin2il]etanol
[image]
Korak A:
Spiro[benzotiazolin2,4'piperidin]hidroklorid
U otopinu 1'benzilspiro[benzotiazolin2,4'piperidin] (500 mg, 1,69 mmol; "Indian J. Chem.", 14B, 984, (1976.)) u acetonu (5 ml) na 0 °C doda se 1kloretilklorformijat (0,37 ml, 3,38 mmol). Smjesu se 2 sata miješa na 0 °C, grije do sobne temperature i koncentrira. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (10�25 % etilacetat/heksani), kako bi se dobilo karbamat kao međuprodukt, kojeg se 30 min refluksira u metanolu (2 ml). Otparavanje reakcijske smjese daje 128 mg (31 %) naslovnog spoja iz Primjera 264, Koraka A, u obliku bijele krutine.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 6,98 (dd, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,686,64 (c, 2H), 3,483,34 (c, 2H), 3,253,11 (c, 2H), 2,392,20 (c, 4H).
MS (APCI) 207 (MH+).
Korak B:
(R)1[4(Spiro[benzotiazolin2,4'piperidin])pirimidin2il]etilbutirat
U otopinu spiro[benzotiazolin2,4'piperidin]hidroklorida (dobiven postupkom iz Primjera 264, Koraka A, 147 mg, 0,60 mmol) u izopropanolu (4 ml) doda se (R)1(4klorpirimidin2il)etilbutirat (dobiven postupkom iz Priprave 7, 140 mg, 0,60 mmol), a zatim i trietilamin (0,25 ml, 1,8 mmol). Ovu smjesu miješa se 2 sata pod refluksom, koncentrira i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (1 %�2 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo 210 mg (88 %) naslovnog spoja iz Primjera 264, Koraka B, u obliku žutog ulja.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,20 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,68 (q, 1H), 4,324,18 (c, 2H), 4,02 (s, 1H), 3,383,25 (c, 2H), 2,39 (t, 2H), 2,362,25 (c, 2H), 1,991,83 (c, 2H), 1,751,64 (c, 2H), 1,57 (d, 3H), 0,96 (t, 3H).
MS (APCI) 399 (MH+).
Korak C:
(R)1[4(Spiro[benzotiazolin2,4'piperidin])pirimidin2il]etanol
Smjesu (R)1[4(spiro[benzotiazolin2,4'piperidin])pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Primjera 264, Koraka B, 204 mg, 0,51 mmol) i litijhidroksid hidrata (65 mg, 1,53 mmol) u 2:2:1 smjesi tetrahidrofuran/metanol/voda (5 ml) miješa se 1 sat na sobnoj temperaturi. Organska otapala se otpari, a ostatak ekstrahira 10 % izopropanol/kloroformom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte osuši se natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (2 % metanol/kloroform, 2 ×), kako bi se dobilo crvenu pjenu, koja se dalje prekristalizira (etilacetat), kako bi se dobilo 42 mg (25 %) naslovnog spoja, u obliku žute krutine.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,18 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,93 (td, 1H), 6,78 (td, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,354,16 (c, 3H), 4,02 (s, 1H), 3,413,28 (c, 2H), 2,372,24 (c, 2H), 1,991,85 (c, 2H), 1,49 (d, 3H).
MS (APCI) 329 (MH+).
[α]D +17,3 (c 1,0, MeOH).
Primjer 265
Metilni ester 4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1karboksilne kiseline
[image]
U otopinu 1R[4(2R,6Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 4, 70 mg, 23 µmol) u terahidrofuranu (2 ml), na sobnoj temperaturi, u dušiku, doda se trietilamin (63 µl, 46 µmol), a zatim i metilklorformijat (21 µl, 27 µmol). Smjesu se miješa 1 sat i koncentrira. Ostatak se razrijedi u 3:1:1 smjesi metanol/tetrahidrofuran/voda (2 ml) te se doda litijhidrokisid hidrat (29 mg, 69 μmol). Smjesu se miješa 1 sat, koncentrira, resuspendira u vodi i ekstrahira 10 % izopropanol/kloroformom (4 ×). Prikupljene organske ekstrakte ispere se zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata (1 ×), osuši natrij-sulfatom, filtrira i otpari, kako bi se dobilo 50 mg (74 %, 2 koraka) naslovnog spoja, u obliku bezbojnog ulja.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,21 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,633,92 (c, 5H), 3,76 (s, 3H), 3,203,02 (c, 2H), 1,50 (d, 3H), 1,25 (d, 6H).
MS (APCI) 295 (MH+).
[α]D +19,0 (c 0,9, MeOH).
Primjer 266
1R(4{4[2(1RButiriloksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etilbutirat
[image]
U otopinu 1R[4(2R,6Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 4, 200 mg, 0,65 mmol) u izopropanolu (2 ml), na sobnoj temperaturi, te se doda trietilamin (0,18 ml, 1,31 mmol), a zatim i (R)1(4klorpirimidin2il)etilbutirat (dobiven postupkom iz Priprave 7, 150 mg, 0,65 mmol). Ovu smjesu grije se 18 sati do refluksa, hladi do sobne temperature, koncentrira i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (1 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo 321 mg (99 %) naslovnog spoja, u obliku žutog ulja.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,22 (d, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,68 (q, 2H), 4,724,24 (c, 4H), 3,303,12 (c, 2H), 2,39 (t, 4H), 1,771,63 (c, 4H), 1,57 (d, 6H), 1,281,17 (c, 6H), 0,96 (t, 6H).
MS (APCI) 499 (MH+).
Primjer 267
4{4[2(1RHidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}6metil[1,3,5]triazin2ol
[image]
1R{4[4(4Klor6metil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirat (dobiven postupkom iz Primjera 213, Koraka A, 0,30 g, 0,70 mmol) doda se koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (3 ml) i 12 sati grije do refluksa. Smjesu se krutim natrij-bikarbonatom neutralizira do pH 7 i ekstrahira kloroformom. Organski ekstrakt se osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira do ulja, koje se pročisti flashkromatografijom (92:8 kloroform:metanol), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 0,15 g (64 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,21 (d, 6H), 1,49 (d, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,213,27 (m, 2H), 4,224,43 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 4,69 (q, 1H), 6,42 (d, 1H), 8,18 (d, 1H).
Talište: 247248 °C.
MS (CI) 346 (MH+).
Primjeri 268 do 275
Primjere 268 do 275 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 267.
[image]
Primjer 276
1R{4[4(3Tiofen2ilakriloil)piperazin1il]pirimidin2il}etilni ester (E)[4okso3(5trifluormetil-benzotiazol2ilmetil)-3,4dihidroftalazin1il]octene kiseline
[image]
U otopinu [4okso3(5trifluormetilbenzotiazol2ilmetil)3,4dihidroftalazin1il]octene kiseline (0,59 g, 1,41 mmol) u diklormetanu (30 ml) i 4dimetilaminopiridina (0,18 g, 1,41 mmol) doda se 1(3dimetilaminopropil)3etilkarbodiimidhidroklorid (0,54 g, 2,82 mmol), a zatim i (E)1{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]piperazin1il}3tiofen2ilpropenon (dobiven postupkom iz Primjera 127, 0,49 g, 1,41 mmol) na temperaturi okoliša i 20 sati miješa. Smjesu se 1 × ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida, osuši magenezij-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira do ulja, koje se pročisti flash-kromatografijom (etilacetat), kako bi se dobilo spoj, u obliku bijele pjene, 0,65 g (62 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,51 (d, 3H), 3,413,77 (m, 8H), 4,28 (m, 2H), 5,18 (q, 1H), 5,79 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,717,90 (m, 5H), 8,18 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,46 (m, 1H).
Talište: 105109 °C.
MS (CI) 746 (MH+).
[α]D +49,2 (c 1,0, MeOH).
Primjer 277
1R[4(4Kinoksalin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etilni ester (E)[4okso3(5trifluormetilbenzotiazol2ilmetil)3,4dihidroftalazin1il]octene kiseline
[image]
Primjer 277 dobije se iz odgovarajućih polaznih materijala, analogno postupku iz Primjera 276.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,53 (d, 3H), 3,383,87 (m, 8H), 4,28 (m, 2H), 5,18 (q, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,687,94 (m, 8H), 8,18 (d, 1H), 8,218,37 (m, 2H), 8,46 (m, 1H).
Talište: 108112 °C.
MS (CI) 738 (MH+).
2Metoksimetil4piperazin1ilpirimidin
Korak A:
2Metoksimetilpiridin4ilmetansulfonat
U ledeno hladnu otopinu 2metoksimetil3Hpirimidin4ona (35,0 g, 250 mmol; US patent br. 5,215,990) i trietilamina (25,6 g, 250 mmol) u diklormetanu (250 ml) ukapava se metansulfonilklorid (28,6 g, 250 mmol). Ovu smjesu se 1 sat polako grije do sobne temperature, a zatim uzastopce ispere zasićenom vodenom otopinom natrijbikarbonata i vodom. Organski sloj se osuši magenezij-sulfatom, filtrira iotparava, kako bi se dobilo naslovni spoj iz Priprave 1, Koraka A, u obliku žutosmeđe krutine, 49,2 g (90 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3,55 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,36 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).
Talište: 3940 °C.
MS (TS) 219 (MH+).
Korak B:
2Metoksimetil4piperazin1ilpirimidin
U otopinu 2metoksimetilpirimidin4ilmetansulfonata (dobiven postupkom iz Priprave 1, Koraka A, 43,6 g, 200 mmol) u tetrahidrofuranu (400 ml) doda se piperazin (34,4 g, 400 mmol). Ovu smjesu grije se do refluksa 30 min, hladi do sobne temperature i filtrira. Filtrat se koncentrira i osuši pod smanjenim tlakom, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku polukrutine, 36,6 g (85 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2,45 (br s, 1H), 2,88 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,72 (m, 4H), 4,46 (s, 2H), 6,38 (d, 1H), 8,22 (d, 1H).
MS (TS) 209 (MH+).
Priprava 2
(R)1(4Piperazin1ilpirimidin2il)etilacetat
Smjesu (R)1(4metansulfoniloksipirimidin2il)etilacetata (dobiven postupkom iz Priprave 6, 24,1 g, 92 mmol) i piperazina (16,0 g, 184 mmol) u tetrahidrofuranu (200 ml) grije se 1 sat pod refluksom. Ovu smjesu se ohladi, filtrira, koncentrira i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (9:1 diklormetan/metanol), kako bi se dobilo 24,4 g (88 %) naslovnog spoja, u obliku ulja.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,56 (d, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,83 (m, 4H), 3,63 (m, 4H), 5,54 (q, 1H), 6,38 (d, 1H), 8,24 (d, 1H).
MS (CI) 251 (MH+).
Priprava 3
1R[4(3R,5SDimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirat
Smjesu (R)1(4klorpirimidin2il)etilbutirata (dobiven je postupkom iz Priprave 7, 18,5 g, 80,9 mmol) i cis2,6dimetilpiperazina (18,6 g, 162 mmol) u tetrahidrofuranu (400 ml) miješa se preko noći na sobnoj temperaturi, razrijedi eterom, ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata (1 ×) i vodom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte povratno se ekstrahira 10 % izopropanol/kloroformom (6 ×). Prikupljene organske ekstrakte osuši se natrij-sulfatom, filtrira, otpari i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (1�5 % metanol/kloroform), kako bi se dobilo 20,9 g (84 %) naslovnog spoja, u obliku voštane bijele krutine.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,14 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,65 (q, 1H), 4,534,16 (c, 2H), 2,892,78 (c, 2H), 2,472,33 (c, 2H), 2,38 (t, 2H), 1,731,60 (c, 2H), 1,55 (d, 3H), 1,11 (d, 6H), 0,94 (t, 3H).
MS (APCI) 307 (MH+).
Priprava 4
1R[4(2R,6SDimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirat
Korak A:
1[4(4Benzil2R,6Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirat
Smjesu (R)1(4trifluormetansulfoniloksipirimidin2il)etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 9, 84,8 g, 248 mmol) i cis1benzil3,5dimetilpiperazina (101 g, 496 mmol; "Org. Prep. Proceed. Int.", 8, 19, (1976.)) u acetonitrilu (310 ml), miješa se 15 sati pod refluksom, koncentrira i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (15 % etilacetat/heksani), kako bi se dobilo 52 g (53 %) naslovnog spoja iz Priprave 4, Koraka A, u obliku narančastog ulja.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,15 (d, 1H), 7,397,24 (c, 5H), 6,25 (d, 1H), 5,66 (q, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,73 (d, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,22 (d, 2H), 1,701,60 (c, 2H), 1,55 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,27 (d, 3H), 0,93 (t, 3H).
MS (APCI) 398 (MH+).
Korak B:
1R[4(4Benzil2R,6Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirat i
1S[4(4Benzil2R,6Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirat
1[4(4Benzil2R,6Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirat (dobiven postupkom iz Priprave 4, Koraka A, 131 g, 79 % enantiomera u suvišku) pročisti se kiralnim HPLC-om pod slijedećim uvjetima (stupac: 15 cm id × 25 cm Prochrom stupac napunjen s Chiracel AD dobivenim od strane Chiral Technologies Inc., 730 Springdale Dr., Exton, Pennsylvania, 19341; pokretna faza 90:10 nheptan/izopropanol; brzina protoka: oko 1 l/min; opterećenje: 4,2 g/ciklus), kako bi se dobilo naslovni spoj iz Priprave 4, Koraka B (109 g > 98 % enantiomera u suvišku) odnosno (12,6 g, 93 % enantiomera u suvišku), oba u obliku žutog ulja.
1H NMR i MS podaci za gore navedene spojeve u skladu su s onima za enantiomerno obogaćeni materijal iz Priprave 4, Koraka A.
Korak C:
1R[4(4Benzil2R,6Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirathidroklorid
U otopinu 1R[4(4benzil2R,6Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 4, Koraka B, 109 g, 275 mmol) u metanolu (500 ml) doda se klorovodik (5 M u metanolu, 56 ml, 278 mmol). Ovu smjesu miješa se 5 min na sobnoj temperaturi i koncentrira, kako bi se dobilo 118 g (99 %) naslovnog spoja iz Priprave 4, Koraka C, u obliku žućkaste pjene.
Korak D:
1R[4(2R,6SDimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirat
U otopinu 1R[4(4benzil2R,6Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirathidroklorida (dobiven postupkom iz Priprave 4, Koraka C, 54,2 g, 125 mmol) u metanolu (200 ml) doda se amonijformijat (79 g, 1,25 mol), a zatim i suspenzija 10 % paladija na ugljiku (13,5 g, 25 %, težinski) u metanolu (200 ml). Ovu smjesu miješa se 1 sat pod refluksom i filtrira kroz celit. Filtrat se koncentrira, razrijedi zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata i ekstrahira kloroformom (2 ×). Prikupljene organske ekstrakte osuši se natrijsulfatom, filtrira i otpari, kako bi se dobilo 40,8 g spoja iz naslova, u obliku žutog ulja.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,16 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,66 (q, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 2,93 (app s, 4H), 2,38 (t, 2H), 1,711,62 (c, 2H), 1,56 (d, 3H), 1,27 (d, 3H), 1,24 (d, 3H), 0,94 (t, 3H).
MS (APCI) 307 (MH+).
Priprava 5
(R)1(4Klorpirimidin2il)etilacetat
(R)2(1Acetoksietil)3Hpirimidin4on (dobiven postupkom iz Priprave 13, 3,00 g, 16,5 mmol) doda se fosforoksikloridu (10 ml) na temperaturi okoliša i 3 sata miješa. Višak fosforoksiklorida se ukloni pod vakuumom, a dobiveno ulje se razdijeli između kloroforma i zasićene vodene otopine natrijkarbonata. Slojevi se razdvoje, a organski sloj 2 × se ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida i osuši magenezij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku narančastog ulja, 2,88 g (87 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,56 (d, 3H), 2,18 (s, 3H), 5,68 (q, 1H), 6,32 (d, 1H), 8,21 (d, 1H).
MS (CI) 201, 203 (MH+).
[α]D +27,6 (c 1,0, MeOH).
Priprava 6
(R)1(4Metansulfoniloksipirimidin2il)etilacetat
U ledeno hladnu otopinu (R)2(1acetoksietil)3Hpirimidin4ona (dobiven postupkom iz Priprave 13, 2,58 g, 14,2 mmol) i trietilamina (1,43 g, 14,2 mmol) u diklormetanu (20 ml) ukapava se metansulfonilklorid (1,63 g, 14,2 mmol) i 1 sat miješa. Smjesu se postupno ispire zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata i vodom, osuši magenezij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku ulja, 3,15 g (85 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,56 (d, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,56 (q, 1H), 6,38 (d, 1H), 8,24 (d, 1H).
MS (CI) 261 (MH+).
[α]D +53,8 (c 1,1, MeOH).
Priprava 7
(R)1(4Klorpirimidin2il)etilbutirat
(R)2(1Butiriloksietil)3Hpirimidin4on (dobiven postupkom iz Priprave 14, 3,00 g, 16,5 mmol) doda se fosforoksikloridu (10 ml) na temperaturi okoliša i 3 sata miješa. Višak fosforoksiklorida se ukloni pod vakuumom, a dobiveno ulje se razdijeli između diklormetana i zasićene vodene otopine natrijkarbonata. Slojevi se razdvoje, a organski sloj 1 × se ispere vodom, 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida i osuši magenezij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku narančastog ulja, 3,19 g (85 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,98 (t, 3H), 1,54 (d, 3H), 1,67 (m, 2H), 2,48 (t, 2H), 5,68 (q, 1H), 6,36 (d, 1H), 8,21 (d, 1H).
[α]D +27,6 (c 1,0, MeOH).
Priprava 8
(R)1(4Metansulfoniloksipirimidin2il)etilbutirat
U ledeno hladnu otopinu (R)2(1butiriloksietil)3Hpirimidin4ona (dobiven postupkom iz Priprave 14, 17,8 g, 97,8 mmol) i trietilamina (9,9 g, 97,8 mmol) u diklormetanu (100 ml) ukapava se metansulfonilklorid (11,21 g, 97,8 mmol) i 1 sat miješa. Smjesu se ispere uzastopce zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata te vodom, osuši magenezij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku ulja, 24,1 g (94 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,99 (t, 3H), 1,54 (d, 3H), 1,68 (m, 2H), 2,48 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 5,54 (q, 1H), 6,38 (d, 1H), 8,24 (d, 1H).
MS (CI) 261 (MH+).
[α]D +28,8 (c 1,0, MeOH).
Priprava 9
(R)1(4trifluormetansulfoniloksipirimidin2il)etilbutirat
Postupak 1:
U otopinu (R)2(1butiriloksietil)3Hpirimidin4ona (dobiven postupkom iz Priprave 14, 52 g, 248 mmol) i trietilamina (36,2 ml, 260 mmol) u diklormetanu (830 ml), na 0 °C, uz miješanje pod atmosferom dušika, preko adicijskog lijevka, 30 min se ukapava otopina trifluormetansulfonanhidrida (44 ml, 260 mmol) u diklormetanu (70 ml), uz održavanje unutarnje temperature na 48 °C. Smjesu se još 5 minuta miješa na 4 °C, a zatim ugasi vodom. Nakon 10 min miješanja, slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte osuši se natrij-sulfatom, filtrira i koncentrira, kako bi se dobilo 47,2 g (100 %) naslovnog spoja, u obliku tamnog ulja, koje se upotrijebi odmah u slijedećem koraku.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,83 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,82 (q, 1H), 2,412,32 (c, 2H), 1,721,60 (c, 2H), 1,62 (d, 3H), 0,95 (t, 3H).
MS (APCI) 343 (MH+).
Postupak 2:
U otopinu (R)2(1butiriloksietil)3Hpirimidin4ona (dobiven postupkom iz Priprave 14, 4,20 g, 20,0 mmol) i trietilamina (2,02 g, 20,0 mmol) u diklormetanu (20 ml) ukapava se trifluormetansulfonilklorid (3,37 g, 20,0 mmol), uz održavanje unutarnje temperature ispod –20 °C, i uz 30 min miješanja. Smjesu se ispere uzastopce zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata te vodom, osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se otpari, kako bi se dobilo spoj, u obliku tamnog ulja, 6,42 g (94 %), koje se upotrijebi odmah u slijedećem koraku.
1H NMR i MS podaci su u skladu s onima iz Priprave 9, Postupka 1.
Priprava 10
(R)1(4Klorpirimidin2il)etanol
U otopinu (R)1(4klorpirimidin2il)etilbutirata (dobiven postupkom iz Priprave 7, 250 mg, 1,1 mmol) u dioksanu (0,9 ml) doda se koncentrirana klorovodična kiselina (0,9 ml). Ovu smjesu miješa se 5 sati na sobnoj temperaturi, ugasi zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata, a zatim i krutim natrij-bikarbonatom, sve do prestanka plinjenja. Doda se diklormetan, te se slojevi razdvoje. Vodenu fazu ekstrahira se diklormetanom (3 ×), a prikupljene organske ekstrakte osuši natrij-sulfatom, filtrira i otpari, kako bi se dobilo 125 mg (71 %) naslovnog spoja, u obliku blijedožutog ulja.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,59 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,92 (q, 1H), 3,81 (br s, 1H), 1,56 (d, 3H).
MS (APCI) 159, 161 (MH+).
Priprava 11
(R)(±)2(1Hidroksietil)3Hpirimidin4onhidroklorid
Korak A:
R(±)2Hidroksipropionamidinhidroklorid
U trogrlu tikvicu od 22 l okruglog dna, s povratnim hladilom, mehaničkim miješalom, termometrom i otvorom za dušik, doda se tetrahidrofuran (7,3 l), R(+)2hidroksipropionamid (731 g, 8,2 mol) i trietiloksonijtetrafluorborat (95 %, 1,97 kg, 9,8 mol). Dobivenu žutu otopina miješa se 2 sata na sobnoj temperaturi, za koje vrijeme je NMR uzorak ukazao na utrošenost polaznog materijala i prisustvo traženog međuprodukta. Otopinu se koncentrira pod vakuumom, kako bi se dobilo žuto ulje, koje se prelije u metanol (2 l). Ovu otopinu hladi se do 15 °C, a bezvodni se amonijak 5 sati barbotira kroz otopinu. Dobivenu suspenziju miješa se 2 sata, koncentrira do guste smjese, razrijedi etilacetatom i filtrira kroz celit. Filtrat se zatim hladi do 10 °C, bezvodni klorovodik 2 sata barbotira kroz otopinu, zatim grije do sobne temperature i filtrira, kako bi se dobilo 418 g (41 %) naslovnog spoja iz Priprave 11, Koraka A.
Talište: 134138 °C.
1H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 1,33 (t, 3H), 4,42 (q, 1H), 6,256,88 (br s, 1H), 8,729,25 (br s, 3H).
Korak B:
(R)(±)2(1Hidroksietil)3Hpirimidin4on hidroklorid
U trogrlu tikvicu od 22 l okruglog dna, s povratnim hladilom, mehaničkim miješalom, termometrom i otvorom za dušik, doda se metanol (8 l), kalijhidroksid (946 g, 14,7 mol), R(+)2hidroksipropionamidin (dobiven postupkom iz Priprave 11, Koraka A, 1848 g, 14,7 mol) i natrijeva sol etil3hidroksiakrilata (dobivena postupkom iz Priprave 12, Koraka C, 2030 g, 14,7 mol). Dobivenu suspenziju miješa se 3 sata na sobnoj temperaturi. pH se dodavanjem koncentrirane klorovodične kiseline (1,32 l) podesi s 12,5 na 7. Krutine se otfiltrira i ispere izopropanolom. Filtrat se koncentrira do ulja, razrijedi izopropanolom (4 l), ohladi do 10 °C, a bezvodni klorovodik 4 sata barbotira kroz otopinu. Dobivenu suspenziju se filtrira, a krutine se osuši, kako bi s dobilo 224 g (87 %) naslovnog spoja.
Talište: 180184 °C (dec).
1H NMR (DMSOd6; 400 MHz) δ 1,46 (d, 3H), 4,84 (q, 1H), 6,52 (d, 1H), 8,00 (d, 1H).
Priprava 12
2(1Hidroksietil)3Hpirimidin4on
Korak A:
Etilni ester hidroklorida 2hidroksipropionimidne kiseline
Otopinu laktonitrila (378 g, 5,32 mol) u etileteru (1,46 l) i etanolu (0,34 l) 30 min se zasićuje plinovitim klorovodikom na 05 °C, te 60 sati drži na 5 °C. Dobiveni talog se otfiltrira i 2 × ispere etileterom, kako bi se dobilo naslovni spoj iz Priprave 12, Koraka A, u obliku krutine, 815 g (99 %).
Talište: 165168 °C.
1H NMR (CD3OD, 250 MHz) δ 1,451,53 (c, 6H), 4,404,61 (c, 3H).
Korak B:
2Hidroksipropionamidinhidroklorid
Suspenziju etilnog estera hidroklorida 2hidroksipropionimske kiseline (dobiven postupkom iz Priprave 12, Koraka A, 751 g, 4,87 mol) u etanolu (3,75 l), na 0 °C, zasiti se plinovitim amonijakom, uz održavanje unutarnje temperature < 5 °C tijekom 1 sata, a zatim 18 sati miješa na temperaturi okoliša. Krutinu se otfiltrira i osuši pod vakuumom na 40 °C, kako bi se dobilo polazni materijal. Filtrat se koncentrira do polovice volumena, a drugi dio materijala se prikupi i osuši pod vakuumom. Prvi i drugi dio se prikupi, kako bi se dobilo naslovni spoj iz Priprave 12, Koraka B, u obliku žute krutine, 608 g (99 %).
Talište: 134138 °C.
1H NMR (DMSOd6; 400 MHz) δ 1,30 (d, 3H), 4,38 (q, 1H), 6,23 (br s, 1H), 7,35 (br s, 1H), 8,78 (br s, 3H).
Korak C:
Natrijeva sol etil3hidroksiakrilata
U suspenziju natrijhidrida (60 % disperzija u ulju, 269 g, 16,7 mol) u izopropileteru (12 l) polako se dodaje etilacetat (1280 g, 14,2 mol), brzinom kojom se održava unutarnju temperaturu na 45 °C. Ovu smjesu miješa se još 30 min, zatim se na 42 °C ukapava etilformijat (2232 g, 30,1 mol) i 18 sati miješa na temperaturi okoliša. Smjesu se filtrira, a krutine se 2 × ispere etileterom i 1 × heksanima te osuši, kako bi se dobilo naslovni spoj iz Priprave 12, Koraka C, u obliku bijele krutine, 1930 g (99 %).
1H NMR (DMSOd6; 300 MHz) δ 1,03 (t, 3H), 3,86 (q, 2H), 4,08 (d, 1H), 8,03 (d, 1H).
Korak D:
2(1Hidroksietil)3Hpirimidin4on
U otopinu natrijeve soli etil3hidroksiakrilata (dobiven postupkom iz Priprave 12, Koraka C, 1301 g, 9,42 mol) u vodi (1,3 l) doda se otopina 2hidroksipropionamidinhidroklorida (dobiven postupkom iz Priprave 12, Koraka B, 610 g, 4,9 mol) u vodi (1,3 l), na temperaturi okoliša, i miješa 48 sati. Otopinu se octenom kiselinom podesi na pH 7,0, a zatim 48 sati kontinuirano ekstrahira kloroformom. Ekstrakt se osuši natrij-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentrira do krutine, suspendira u etileteru, filtrira i osuši, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 232 g (38 %).
Talište: 121124 °C.
1H NMR (DMSOd6; 400 MHz) δ 1,30 (d, 3H), 4,46 (q, 1H), 5,62 (br s, 1H), 6,13 (d, 1H), 7,80 (d, 1H).
Priprava 13
(R)2(1Acetoksietil)3Hpirimidin4on
U otopinu vinilacetata (4,3 g, 50 mmol) u dioksanu (63 ml) doda se 2(1hidroksietil)3Hpirimidin4on (dobiven postupkom iz Priprave 12, 2,1 g, 15,1 mmol), a smjesu grije do 50 °C. U dobivenu otopinu doda se lipaza P30 (0,21 g, 10 %, težinski), a grijanje nastavi 24 sata. Reakcijsku smjesu se filtrira, a filtrat otpari, kako bi se dobilo gust sirupasti tekući ostatak. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (95:5 diklormetan:metanol), kako bi se dobilo spoj, u obliku bezbojne tekućine, 0,97 g (92 %, teoretski).
1H NMR (CDCl3; 300 MHz) δ 1,61 (d, 3H), 2,20 (s, 3H), 5,65 (q, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 11,94 (s, 1H).
[α]D +39,9 (c 1,0, MeOH).
Priprava 14
(R)2(1Butiriloksietil)3Hpirimidin4on
Postupak 1:
U otopinu vinilbutirata (17,7 g, 310 mmol) u dioksanu (650 ml) doda se 2(1hidroksietil)3Hpirimidin4on (dobiven postupkom iz Priprave 12, 21,8 g, 155 mmol), a smjesu grije do 50 °C. U dobivenu otopinu doda se lipaza P30 (4,35 g, 20 %, težinski), a grijanje nastavi 24 sata. Reakcijsku smjesu se filtrira, a filtrat se otpari, kako bi se dobilo gust sirupasti tekući ostatak, koji se razdijeli između diklormetana i vode. Slojevi se razdvoje, a organski sloj se osuši natrij-sulfatom, filtrira i otparava, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bezbojne tekućine, 9,35 g (86 %, teoretski).
1H NMR (CDCl3; 300 MHz) δ 0,95 (t, 3H), 1,65 (m, 5H), 2,40 (m, 2H), 5,65 (q, 1H), 6,45 (d, 1H), 8,00 (d, 1H).
[α]D +29,5 (c 1,0, MeOH).
Postupak 2:
U hladnu (5 °C) otopinu (R)(+)2(1hidroksietil)3Hpirimidin4on hidroklorida (dobiven postupkom iz Priprave 11, 750 g, 4,3 mol) u diklormetanu (8 l) doda se trietilamin (1216 ml, 8,7 mol), a zatim i 4dimetilaminopiridin (25,9 g, 0,21 mol). Zatim se otopinu butiranhidrida (730 ml, 4,4 mol) u diklormetanu (730 ml) polako dodaje 5 sati, uz održavanje temperature < 3 °C. Smjesu se 2 × ispere poluzasićenom slanom vodom (4 l) i 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata (4 l), osuši natrij-sulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom, kako bi se dobilo 869 g (96 %) naslovnog spoja, u obliku ulja.
1H NMR i MS podaci za ovaj spoj su u skladu s onima iz Priprave 14, Postupka 1.
Priprava 15
1R[4(2R,6SDimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutiratdibenzoilltartarat
Korak A:
1R[4(4Benzil2R,6Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutiratbisdibenzoilltartarat
U otopinu (R)2(1butiriloksietil)3Hpirimidin4ona (dobiven postupkom iz Priprave 14, 254 g, 1,25 mol) i trietilamina (176 ml, 1,3 mol) u diklormetanu (2,3 l), na 5 °C, 3 sata se polako dodaje otopina trifluormetansulfonanhidrida (211 ml, 1,25 mol) u diklormetanu (355 ml). Reakciju se ugasi dodavanjem hladne vode (1,4 l), a slojevi se razdvoje. Organski sloj 1 × se ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata (1,5 l), 1 × zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida (1 l), a otapalo se ukloni pod vakuumom. Dobiveno ulje se razrijedi u dimetilacetamidu (890 ml) te polako 1 sat prelijeva u otopinu cis1benzil3,5dimetilpiperazina (735 g, 3,6 mol) u dimetilacetamidu (1,3 l), na 80 °C. Grijanje na 80 °C nastavi se 3,5 sata, za koje vrijeme se plinskom kromatografijom procijeni da je reakcija gotova. Nakon hlađenja do sobne temperature, doda se voda (2,5 l) i izopropileter (2,5 l), slojevi se razdvoje, a organski sloj se 1 × ispere vodom (2 l). Izopropileterski sloj zatim se dobro promiješa s otopinom CuSO4 (126 g) u vodi (3 l) i filtrira kroz sloj celita, ispirući filterski kolač izopropileterom (1 l). Vodeni sloj filtrata se ocijedi, a ostali organski sloj se ispere vodom (2 l) i reagira s otopinom dibenzoillvinske kiseline (619 g, 2,4 mol) u izopropileteru (5,3 l). Dobivenu gustu bijelu suspenziju miješa se 16 sati, a krutine se otfiltrira, ispere izopropileterom (2 l) i osuši pod vakuumom na 50 °C, kako bi se dobilo 854 g (71 %) naslovnog spoja iz Priprave 15, Koraka A, u obliku bijele krutine.
1H NMR (DMSOd6; 400 MHz) δ 0,89 (t, 3H), 1,23 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,48 (d, 3H), 1,54 (dd, 2H), 2,20 (dd, 2H), 2,31 (dt, 2H), 2,77 (d, 2H), 3,57 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 5,51 (q, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,39 (m, 4H), 7,64 (m, 7H), 7,77 (m, 4H), 8,05 (c, 7H), 8,17 (d, 1H).
Korak B:
1R[4(2R,6SDimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutiratdibenzoiltartarat
U smjesu 1R[4(4benzil2R,6Sdimetilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutiratbisdibenzoilltartaratne soli (dobivena postupkom iz Priprave 15, koraka A, 50 g, 0,045 mol) i 5 % paladija na ugljiku (50 % vlažno, 10 g, 20 %, težinski) u metanolu (400 ml), pod atmosferom dušika, doda se cikloheksen (4,6 ml, 0,045 mol). Ovu smjesu grije se 6 sati do refluksa, za koje vrijeme se pomoću TLC procijeni da je reakcija gotova. Nakon hlađenja do 40 °C, smjesu se filtrira kroz celit i ispere metanolom (100 ml). Metanol se postupno zamijeni izopropanolom i to destilacijom pod atmosferskim tlakom, dok se ne postigne konstantno vrelište od 8082 °C, a dobivenu bijelu suspenziju hladi se do sobne temperature i 4 sata miješa. Krutine se otfiltrira, ispere izopropanolom (100 ml) i pod vakuumom osuši na 50 °C, kako bi se dobilo 25,7 g (86 %) naslovnog spoja, u obliku bijele krutine.
1H NMR (DMSOd6; 400 MHz) δ 0,0 (t, 3H), 1,15 (, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,47 (d, 3H), 1,55 (q, 2H), 2,3 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 4,4 (br s, 1H), 4,6 (br s, 1H), 5,5 (q, 1H), 5,74 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 7,5 (t, 4H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 4H), 8,2 (d, 1H).

Claims (75)

1. Spoj formule I [image] , njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R1 je formil, acetil, propionil, karbamoil ili C(OH)R4R5; R4 i R5 su svaki neovisno vodik, metil, etil ili hidroksi(C1C3)alkil; R2 je vodik, (C1C4)alkil ili (C1C4)alkoksi; R3 je radikal formule [image] [image] gdje navedeni radikal formule R3a je dodatno supstituiran na prstenu s R6, R7 i R8; navedeni radikal formule R3a je dodatno supstituiran na prstenu s R8, R19 i R20; G, G1 i G2 se uzima neovisno i svaki su vodik i R6 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil ili fenil, izborno i neovisno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hiroksi(CC4)alkila, (C1C4)alkoksi(CC4)alkila, (C1C4)alkila ili (C1C4)alkoksi, gdje su navedeni (C1C4)alkil u definiciji R6 i navedeni (C1C4)alkoksi u definiciji R6 izborno i neovisno supstituirani s do 5 fluorova; R7 i R8 su svaki neovisno vodik ili (C14)alkil; ili G i G1 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen, a R6, R7, R8 i G2 su vodik; ili G1 i G2 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen, a R6, R7, R8 i G su vodik; q je 0 ili 1; X je kovalentna veza, (C=NR10), oksikarbonil, vinilenilkarbonil, oksi(C1C4)alkilenilkarbonil, (C1C4)alkilenilkarbonil, (C3C4)alkenilkarbonil, tio(C1C4)alkilenilkarbonil, vinilenilsulfonil, sulfinil(C1C4)alkilenilkarbonil, sulfonil(C1C4)alkilenilkarbonil ili karbonil(C0C4)alkilenilkarbonil; gdje navedeni oksi(C1C4)alkilenilkarbonil, (C1C4)alkilenilkarbonil, (C3C4)alkenilkarbonil i tio(C1C4)alkilenilkarbonil u definiciji X su svaki izborno i neovisno supstituirani s do 2 (C1C4)alkila, benzila ili Ar; gdje navedeni vinilenilsulfonil i navedeni vinilenilkarbonil u definiciji X su izborno i neovisno supstituirani na 1 ili 2 vinilenilna ugljikova atoma (C1C4)alkilom, benzilom ili s Ar; te gdje navedeni karbonil(C0C4)alkilenilkarbonil u definiciji X je izborno i neovisno supstituiran s do 3 (C1C4)alkila, benzila ili Ar; R10 je vodik ili (C1C4)alkil; R9 je (C3C7)cikloalkil, Ar1(C0C3)alkilenil ili (C1C6)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova; uz uvjet da kada q = 0 i X je kovalentna veza, oksikarbonil ili (C1C4)alkilenilkarbonil, R9 nije (C1C6)alkil; Ar i Ar1 su neovisno potpuno zasićeni, djelomice zasićeni ili potpuno nezasićeni 5-8-eročlani prsten, s izborno do 5 heteroatoma, koje se neovisno bira između kisika, sumpora i dušika, ili biciklički prsten, koji se sastoji od 2 kondenzirana, neovisno djelomice zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena 57eročlana prstena, uzetih neovisno, izborno s do 4 heteroatoma, koje se neovisno bira između dušika, sumpora i kisika, ili triciklički prsten, koji se sastoji od 3 kondenzirana, neovisno djelomice zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena 5-7-eročlana prstena, uzetih neovisno, izborno s do 4 heteroatoma, koje se neovisno bira između dušika, sumpora i kisika, gdje navedeni djelomice zasićeni, potpuno zasićeni prsten ili potpuno nezasićeni monociklički prsten, biciklički prsten ili triciklički prsten izborno imaju 1 ili 2 okso grupe, supstituirane na ugljiku, ili 1 ili 2 okso grupe, supstituirane na sumporu; Ar i Ar1 su izborno i neovisno supstituirani na ugljiku ili dušiku, na jednom prstenu ako je ostatak monociklički, na jednom ili oba prstena ako je ostatak biciklički, ili na jednom, dva ili tri prstena ako je ostatak triciklički, s ukupno do 4 supstituenta, koje se neovisno bira između R11, R12, R13 i R14; gdje R11, R12, R13 i R14 se svakog uzima odvojeno i svaki neovisno je halo, formil, (C1C6)alkoksikarbonil, (C1C6)alkileniloksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, C(OH)R15R16, naftil, fenil, imidazolil, piridil, tiazolil, morfolinil, (C0C4)alkilsulfamoil, N(C0C4)alkilkarbamoil, N,Ndi(C1C4)alkilkarbamoil, Nfenilkarbamoil, N(C1C4)alkilNfenilkarbamoil, N,Ndifenilkarbamoil, (C1C4)alkilkarbonilamido, (C3C7)cikloalkilkarbonilamido, fenilkarbonilamido, piperidinil, pirolidinil, piperazinil, cijano, benzimidazolil, amino, anilino, pirimidil, oksazolil, izoksazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil, benzotiazolil, pirolil, pirazolil, tetrahidrokinolil, tetrahidroizokinolil, benzoksazolil, piridazinil, piridiloksi, piridilsulfanil, furanil, 8(C1C4)alkil3,8diaza[3.2.1]biciklooktil, 3,5diokso1,2,4triazinil, fenoksi, tiofenoksi, (C1C4)alkilsulfanil, (C1C4)alkilsulfonil, (C3C7)cikloalkil, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituiran s do 5 fluorova; gdje navedeni naftil, fenil, piridil, piperidinil, benzimidazolil, pirimidil, tienil, benzotiazolil, pirolil, tetrahidrokinolil, tetrahidroizokinolil, benzoksazolil, piridazinil, piridiloksi, piridilsulfanil, furanil, tiofenoksi, anilino i fenoksi u definiciji R11, R12, R13 i R14 su izborno supstituirani s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil i pirazolil u definiciji R11, R12, R13 i R14 su izborno supstituirani s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između C1C4)alkila; gdje navedeni pirolidinil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, hidroksi(C1C3)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni piperazinil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, hidroksi(C1C3)alkila, fenila, piridila, (C0C4)alkilsulfamoila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni triazolil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkilom, izborno supstituiranim s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranim s do 5 fluorova; gdje navedeni tetrazolil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s hidroksi(C2C3)alkilom ili (C1C4)alkilom, izborno supstituiranim s do 5 fluorova; te gdje navedeni fenil i piridil, koji su izborno supstituirani na piperazinu u definiciji R11, R12, R13 i R14, su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; ili R11 i R12 se uzima zajedno na susjednim ugljikovim atomima i jesu -CH2OC(CH3)2OCH2 ili -O(CH2)pO, a R13 i R14 se uzima odvojeno i svaki neovisno su vodik ili (C1C4)alkil; p je 1, 2 ili 3; R15 i R16 se uzima odvojeno i svaki neovisno su vodik, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova; ili R15 i R16 se uzima odvojeno, a R15 je vodik i R16 je (C3C6)cikloalkil, hidroksi(C1C3)alkil, fenil, piridil, pirimidil, tienil, furanil, tiazolil, oksazolil, imidazolil, benzotiazolil ili benzoksazolil; ili R15 i R16 se uzima zajedno i jesu (C3C6)alkilen; G3, G4 i G5 se uzima odvojeno i svaki su vodik; r je 0; R18 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil ili fenil, izborno i neovisno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila ili (C1C4)alkoksi, gdje su navedeni (C1C4)alkil u definiciji R6 i navedeni (C1C4)alkoksi u definiciji R6 izborno i neovisno supstituirani s do 5 fluorova; a R19 i R20 su neovisno (C1C4)alkil; ili G3 i G4 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen; r je 0 ili 1; i R18, R19, R20 i G5 su vodik; ili G4 i G5 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen; r je 0 ili 1; i R18, R19, R20 i G3 su vodik; R17 je SO2NR21R22, (C1C6)alkoksikarbonil, (C1C6)alkilkarbonil, Ar2karbonil, (C1C6)alkilsulfonil, (C1C6)alkilsulfinil, Ar2sulfonil, Ar2sulfinil i (C1C6)alkil; R21 i R22 se uzima odvojeno i svakog neovisno se bira između vodika, (C1C6)alkila, (C3C7)cikloalkila i Ar2(C0C4)alkilenila; ili R21 i R22 se uzima zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, kako bi tvorili azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, azepinil, azabiciklo[3.2.2]nonanil, azabiciklo[2.2.1]heptil, 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil ili 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil; gdje navedeni azetidinil u definiciji R21 i R22 je izborno i neovisno supstituiran s jednim supstituentom, kojeg se bira između hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni pirolidinil, piperidinil, azepinil u definiciji R21 i R22 su izborno i neovisno supstituirani s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R21 i R22 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni piperazinil u definiciji R21 i R22 je izborno i neovisno supstituiran s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između fenila, piridila, (C1C4)alkoksikarbonila i (C1C4)alkila, izborno supstituirani s do 5 fluorova; gdje navedeni 1,2,3,4tetrahidroizokinolil i navedeni 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil u definiciji R21 i R22 su izborno i neovisno supstituirani s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirani s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog s do 5 fluorova; te gdje navedeni 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil u definiciji R21 i R22 je izborno supstituiran s do 4 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni pirimidil, piridil i fenil, koji su izborno supstituirani na navedenom piperazinu u definiciji R21 i R22, je izborno supstituiran s do 3 supstituenta, koje se bira između hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; Ar2 je neovisno definiran u definiciji Ar i Ar1, gore; navedeni Ar2 je izborno i neovisno supstituiran kao u definiciji Ar i Ar1, gore; R23 je CONR25R26 ili SO2R25R26, gdje R25 je vodik (C1C4)alkil ili Ar3(C0C4)alkenil i R26 je Ar3(C0C4)alkilenil; uz uvjet da kada Ar3 je fenil, naftil ili bifenil, R23 ne može biti CONR25R26 gdje R25 je vodik ili Ar3 i R26 je Ar3; R24 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil ili fenil, izborno i neovisno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila ili (C1C4)alkoksi, gdje navedeni (C1C4)alkil u definiciji R6 i navedeni (C1C4)alkoksi u definiciji R6 su izborno i neovisno supstituirani s do 5 fluorova; Ar3 je neovisno definiran u definiciji Ar i Ar1, gore; navedeni Ar3 je izborno i neovisno supstituiran kao u definiciji Ar i Ar1, gore; R27 je vodik ili (C1C4)alkil; R28 i R29 svaki neovisno su vodik, hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova, (C1C4)alkoksi, izborno supstituiran s do 5 fluorova, fenil, piridil, pirimidil, tienil, furanil, tiazolil, oksazolil, fenoksi, tiofenoksi, SO2NR30R31, CONR30R31 ili NR30R31; gdje navedeni tienil, pirimidil, furanil, tiazolil i oksazolil u definiciji R28 i R29 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni fenil, piridil, fenoksi i tiofenoksi u definiciji R28 i R29 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; R30 i R31 svaki neovisno su vodik, (C1C4)alkil, (C3C7)cikloalkil ili fenil, gdje navedeni fenil je izborno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; ili R30 i R31 se uzima zajedno s dušikom na koji su vezani, kako bi tvorili indolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolinil; gdje navedeni pirolidinil i piperidinil u definiciji R30 i R31 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni indolinil i piperazinil u definiciji R30 i R31 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksikarbonila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R30 i R31 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; A je N, izborno supstituiran vodikom ili (C1C4)alkilom i B je karbonil; ili A je karbonil i B je N, izborno supstituiran vodikom ili (C1C4)alkilom; R32 je vodik ili (C1C4)alkil; R33 je fenil, piridil, pirimidil, tiazolil, oksazolil, benzil, kinolil, izokinolil, ftalizinil, kinoksanlil, benzotiazoil, benzofuranil ili benzotienil; gdje navedeni fenil, piridil, pirimidil, tiazolil, oksazolil, benzil, kinolil, izokinolil, ftalizinil, kinoksanlil, benzotiazoil, benzoksazolil, benzofuranil i benzotienil u definiciji R33 su izborno supstituirani s do 3 fenila, fenoksi, NR34R35, halo, hidroksi, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; R34 i R35 svaki neovisno su vodik, (C1C4)alkil, fenil ili fenilsulfonil; gdje navedeni fenil i fenilsulfonil u definiciji R34 i R35 su izborno supstituirani s do 3 halo, hidroksi, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; D je CO, CHOH ili CH2; E je O, NH ili S; R36 i R37 se uzima odvojeno i svaki neovisno su vodik, halo, cijano, hidroksi, amino, (C1C6)alkilamino, di(C1C6)alkilamino, pirolidino, piperidino, morfolino, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil, Ar4, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova; R38, R39 i R40 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alikil; Ar4 je fenil, furanil, tienil, piridil, pirimidil, pirazinil ili piridazinil; gdje navedeni Ar4 je izborno supstituiran s do 3 hidroksi, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; ili R36 i R37 se uzima zajedno na susjednim ugljikovim atomima i jesu -O(CH2)tO; t je 1, 2 ili 3; Y je (C2C6)alkilen; R44, R45 i R46 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alkil; m i n su neovisno 1, 2 ili 3, uz uvjet da zbroj m i n je 2, 3 ili 4; k je 0, 1, 2, 3 ili 4; Y1 je kovalentna veza, karbonil, sulfonil ili oksikarbonil; R43 je (C3C7)cikloalkil, Ar5(C0C4)alkilenil, NR47R48 ili (C1C6)alkil izborno supstituiran s 15 fluora; uz uvjet da kada Y1 je kovalentna veza ili oksikarbonil, R43 nije NR47R48; R47 i R48 se uzima odvojeno i svakog neovisno se bira između vodika, Ar5, (C1C6)alkila i Ar5(C0C4)alkilenila; ili R47 i R48 se uzima zajedno s dušikovim atomom za koji su vezani, kako bi tvorili azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, azepinil, azabiciklo[3.2.2]nonanil, azabiciklo[2.2.1]heptil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil, 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil ili 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil; gdje navedeni azetidinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s 1 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkilom, izborno supstituiranim s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranim s do 5 fluorova; gdje navedeni pirolidinil, piperidinil i azepinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R47 i R48 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni piperazinil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil i 5,6,7,8tetrahidro[4,3d]pirimidil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; te gdje navedeni 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 4 hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; Ar5 je neovisno definiran u definiciji Ar i Ar1, gore; Ar5 je izborno supstituiran kao u definiciji Ar i Ar1, gore; R42 i R42a su neovisno vodik, (C3C7)cikloalkil, Ar6(C0C3)alkilenil, Ar6(C2C4)alkenil, Ar6karbonil ili (C1C6)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova; Ar6 je neovisno definiran definiciji Ar i Ar1, gore; Ar6 je izborno i neovisno supstituiran kao u definiciji Ar i Ar1, gore; i R41 i R41a svaki neovisno su vodik ili (C1C4)alkil.
2. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R3 je [image] ; supstituiran s R18, R19 ili R20; G3, G4 i G5 se uzima odvojeno i svaki neovisno su vodik, r je 0 i R18 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil ili fenil, izborno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; R19 i R20 su svaki neovisno (C1C4)alkil; G3, G4 i G5 se uzima odvojeno i svaki neovisno su vodik; r je 1; i R18 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil ili fenil, izborno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; R19 i R20 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alkil; ili G3 i G4 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen; r je 0 ili 1; i R18, R19, R20 i G5 su vodik; ili G4 i G5 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen; r je 0 ili 1; i R18, R19, R20 i G3 su vodik; R17 je SO2NR21R22, CONR21R22, (C1C6)alkoksikarbonil, (C1C6)alkilkarbonil, Ar2karbonil, (C1C6)alkilsulfonil, (C1C6)alkilsulfinil, Ar2sulfonil, Ar2sulfinil i (C1C6)alkil; R21 i R22 se uzima odvojeno i svakog se neovisno bira između vodika, (C1C6)alkila, (C3C7)cikloalkila i Ar2(C0C4)alkilenila; ili R21 i R22 se uzima zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, kako bi tvorili azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, azepinil, azabiciklo[3.2.2]nonanil, azabiciklo[2.2.1]heptil, 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil ili 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil; gdje navedeni azetidinil u definiciji R21 i R22 je izborno i neovisno supstituiran s jednim supstituentom, kojeg se bira između hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azepinil u definiciji R21 i R22 su izborno i neovisno supstituirani s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R21 i R22 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni piperazinil u definiciji R21 i R22 je izborno supstituiran s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između fenila, piridila, pirimidila, (C1C4)alkoksikarbonila i (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni 1,2,3,4tetrahidroizokinolil i navedeni 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil u definiciji R21 i R22 su izborno i neovisno supstituirani s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni pirimidil, piridil i fenil, koji su izborno supstituirani na navedenom piperazinu u definiciji R21 i R22, je izborno supstituiran s do 3 supstituenta, koje se bira između hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; te gdje navedeni 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil u definiciji R21 i R22 je izborno supstituiran s do 4 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova.
3. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R3 je [image] ; R23 je CONR25R26, SO2R25R26, gdje R25 je vodik, (C1C4)alkil ili Ar3(C0C4)alkilenil i R26 je Ar3(C0C4)alkilenil; uz uvjet da kada Ar3 je fenil, naftil ili bifenil, R23 ne može biti CONR25R26, gdje R25 je vodik ili Ar3 i R26 je Ar3; R24 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil ili fenil, izborno supstituiran s do 3 (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova, (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova, hidroksi, halo ili hidroksi(C1C3)alkila.
4. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R3 je [image] ; R27 je vodik ili (C1C4)alkil; R28 i R29 su svaki neovisno vodik, hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova, fenil, piridil, pirimidil, tienil, furanil, tiazolil, oksazolil, fenoksi, tiofenoksi, SO2NR30R31, CONR30R31 ili NR30R31; gdje navedeni tienil, pirimidil, furanil, tiazolil i oksazolil u definiciji R28 i R29 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni fenil, piridil, fenoksi i tiofenoksi u definiciji R28 i R29 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; R30 i R31 su svaki neovisno vodik, (C1C4)alkil, (C3C7)cikloalkil ili fenil, gdje navedeni fenil je izborno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; ili R30 i R31 se uzima zajedno s dušikom na koji su vezani, kako bi tvorili indolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolinil; gdje navedeni pirolidinil i piperidinil u definiciji R30 i R31 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni indolinil i piperazinil u definiciji R30 i R31 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, amino, ili hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksikarbonila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R30 i R31 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova.
5. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R3 je [image] ; A je N, izborno supstituiran vodikom ili (C1C4)alkilom i B je karbonil; ili A je karbonil i B je N, izborno supstituiran vodikom ili (C1C4)alkilom; R32 je vodik ili (C1C4)alkil; R33 je fenil, piridil, pirimidil, tiazolil, oksazolil, benzil, kinolil, izokinolil, ftalizinil, kinoksanlil, benzotiazoil, benzoksazolil, benzofuranil ili benzotienil; gdje navedeni fenil, piridil, pirimidil, tiazolil, oksazolil, benzil, kinolil, izokinolil, ftalizinil, kinoksanlil, benzotiazoil, benzoksazolil, benzofuranil i benzotienil u definiciji R33 su izborno supstituirani s do 3 fenila, fenoksi, NR34R35, halo, hidroksi, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; i R34 i R35 su svaki neovisno vodik, (C1C4)alkil, fenil ili fenilsulfonil; gdje navedeni fenil i fenilsulfonil u definiciji R34 i R35 su izborno supstituirani s do 3 halo, hidroksi, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova.
6. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R3 je [image] ; D je CO, CHOH ili CH2; E je O, NH ili S; R36 i R37 se uzima odvojeno i svaki neovisno su vodik, halo, cijano, hidroksi, amino, (C1C6)alkilamino, di(C1C6)alkilamino, pirolidino, piperidino, morfolino, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil, Ar4, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituiran s do 5 fluorova; R38, R39 i R40 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alkil; Ar4 je fenil, furanil, tienil, piridil, pirimidil, pirazinil ili piridazinil; gdje navedeni Ar4 je izborno supstituiran s do 3 hidroksi, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; ili R36 i R37 se uzima zajedno na susjednim ugljikovim atomima i jesu -O(CH2)tO; i t je 1, 2 ili 3.
7. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R3 je [image] ; Y je (C2C6)alkilen; R44, R45 i R45 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alkil; m i n su svaki neovisno 1, 2 ili 3, uz uvjet da zbroj m i n je 2, 3 ili 4; k je 0 do 4; Y1 je kovalentna veza, karbonil, sulfonil ili oksikarbonil; R43 je (C3C7)cikloalkil, Ar5(C0C4)alkilenil, NR47R48 ili (C1C6)alkil izborno supstituiran s 15 fluora; uz uvjet da kada Y1 je kovalentna veza ili oksikarbonil, R43 nije NR47R48; R47 i R48 se uzima odvojeno, a svaki neovisno se bira između vodika, Ar5, (C1C6)alkila i Ar5(C0C4)alkilenila; ili R47 i R48 se uzima zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, kako bi tvorili azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, azepinil, azabiciklo[3.2.2]nonanil, azabiciklo[2.2.1]heptil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil, 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil ili 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil; gdje navedeni azetidinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s 1 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkilom, izborno supstituiranim s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranim s do 5 fluorova; gdje navedeni pirolidinil, piperidinil i azepinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R47 i R48 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni piperazinil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil i 5,6,7,8tetrahidro[4,3d]pirimidil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; te gdje navedeni 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 4 hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova.
8. Spoj prema patentnom zahtjevu 7, njegov predlijek ili farmacetski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R1 je (R)1hidroksietil; R2 je vodik; R3 je [image] ; k je 0; Y1 je kovalentna veza; i R43 je 4pirimidinil, supstituiran na položaju 2 1hidroksimetilom.
9. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R3 je [image] ; R42 i R42a su neovisno vodik, (C3C7)cikloalkil, Ar6(C0C3)alkilenil, Ar6(C2C4)alkenil, Ar6karbonil ili (C1C6)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova; i R41 i R42a su neovisno vodik ili (C1C4)alkil.
10. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R1 je C(OH)R4R5, gdje R4 i R5 su svaki neovisno vodik ili metil; R2 je vodik; R3 je [image] ; gdje navedeni R3 je supstituiran s R6, R7 ili R8; G, G1 i G2 se uzima odvojeno i svaki su vodik i R6 je vodik ili (C1C4)alkil; R7 i R8 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alkil; ili G i G1 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen i R6, R7, R8 i G2 su vodik; ili G1 i G2 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen i R6, R7, R8 i G su vodik; q je 0 ili 1; X je kovalentna veza, oksikarbonil, vinilenilkarbonil, oksi(C1C4)alkilenilkarbonil, tio(C1C4)alkilenilkarbonil ili vinilenilsulfonil; gdje navedeni vinilenilkarbonil i navedeni vinilenilsulfonil u definiciji X su izborno supstituirani na 1 ili 2 vinilenilna ugljika (C1C4)alkilom, benzilom ili Ar; gdje navedeni oksi(C1C4)alkilenilkarbonil i navedeni tio(C1C4)alkilenilkarbonil u definiciji X su izborno supstituirani s do 2 (C1C4)alkila, benzila ili Ar; R9 je (C3C7)cikloalkil, Ar1(C0C4)alkilenil ili (C1C6)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova; Ar1 je fenil, naftil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazinil, kinolil, izokinolil, kinazolil, kinoksalil, ftalazinil, cinolinil, naftiridinil, pteridinil, pirazinopirazinil, pirazinopiridazinil, pirimidopiridazinil, pirimidopirimidil, piridopirimidil, piridopirazinil, piridopiridazinil, pirolil, furanil, tienil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, indazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, pirolopiridil, furopiridil, tienopiridil, imidazolopiridil, oksazolopiridil, tiazolopiridil, pirazolopiridil, izoksazolopiridil, izotiazolopiridil, pirolopirimidil, furopirimidil, tienopirimidil, imidazolopirimidil, oksazolopirimidil, tiazolopirimidil, pirazolopirimidil, izoksazolopirimidil, izotiazolopirimidil, pirolopirazinil, furopirazinil, tienopirazinil, imidazolopirazinil, oksazolopirazinil, tiazolopirazinil, pirazolopirazinil, izoksazolopirazinil, izotiazolopirazinil, pirolopiridazinil, furopiridazinil, tienopiridazinil, imidazolopiridazinil, oksazolopiridazinil, tiazolopiridazinil, pirazolopiridazinil, izoksazolopiridazinil ili izotiazolopiridazinil; i navedeni Ar1 je izborno supstituiran kao što je navedeno gore, u zahtjevu 1.
11. Spoj prema patentnom zahtjevu 10, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: X je kovalentna veza, oksikarbonil ili vinilenilkarbonil, izborno supstituirani na 1 ili 2 vinilenil ugljika (C1C4)alkilom, benzilom ili s Ar; R9 je Ar1(C0C4)alkilenil; Ar1 je fenil, naftil, piridil, pirimidil, pirazinil, triazinil, kinolil, izokinolil, kinazolil, kinoksalil, furanil, tienil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzoksazolil, benzotiazolil, furopiridil, oksazolopiridil, tiazolopiridil, tienopiridil, furopirimidil, tienopirimidil, oksazolopirimidil ili tiazolopirimidil; i navedeni Ar1 je izborno supstituiran kao što je navedeno gore, u zahtjevu 1.
12. Spoj prema patentnom zahtjevu 11, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R2 je vodik; R4 je vodik ili metil; R5 je metil; G, G1 i G2 su vodik; R6 i R7 su svaki neovisno vodik ili metil; i R8 je vodik.
13. Spoj prema patentnom zahtjevu 12, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R1 je (R)1hidroksietil; i R3 je [image] .
14. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R9 je 2furo[3,2c]piridil; 2(4klorfuro[3,2c]piridil); 2(4pirolidin1ilfuro[3,2c]piridil); 2(4morfolin4ilfuro[3,2c]piridil); ili 2imidazo[1,2a]piridil.
15. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što ga se bira između: 1R(4{1'[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il][4,4']bipiperidinil1il}pirimidin2il)etanola; furo[3,2c]piridin2il{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}metanona; (4klorfuro[3,2c]piridin2il){4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}-metanona; {4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}(4pirolidin1ilfuro[3,2c]piridin2il)metanona; {4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}(4morfolin4ilfuro[3,2c]piridin2il)metanona; {4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}imidazo[1,2a]piridin2ilmetanona; furo[3,2c]piridin2il{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}metanona; piridin3ilnog estera 4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1karboksilne kiseline; 2metilpiridin3ilnog estera 4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1karboksilne kiseline; 5klorpiridin3ilnog estera 4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1karboksilne kiseline; 6metilpiridin3ilnog estera 4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1karboksilne kiseline; (E)1{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}3tiofen2ilpropenona; 1R{4[4(4,6dimetilpirimidin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4metoksimetil6metilpirimidin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4hidroksimetil6metilpirimidin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R(4{3R,5Sdimetil4[2(4metilpiperazin1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R(4{4[2(4etilpiperazin1il)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R(4{3R,5Sdimetil4[2(4metilimidazol1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R(4{3R,5Sdimetil4[2(2metilimidazol1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R(4{4[2(2,4dimetilimidazol1il)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R(4{4[2(4izopropilpiperazin1il)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R(4{3R,5Sdimetil4[4metil6(4metilpiperazin1il)[1,3,5]triazin2il]piperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R{4[4(4metoksi6metil[1,3,5]triazin2il)3R,5S-dimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4,6dimetoksi[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il]etanola; 1R{4[4(4etoksi6metil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4izopropoksi6metil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[3R,5Sdimetil4(4fenil[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4hidroksimetil6metoksi[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}-etanola; 1R{4[4(4izopropoksi6metoksi[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4izopropil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4,6dimetil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[3R,5Sdimetil4(4metil6fenil[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4ciklopropil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4etil6metoksi[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4,6dimetilpirimidin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4hidroksimetil6metilpirimidin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[2R,6Sdimetil4(4[1,2,4]triazol1ilpirimidin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(2,6dimetilpirimidin4il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R(4[4(2hidroksimetil6metilpirimidin4il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R(4{4[2(1Shidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il}etanola; 1S(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1{4[4(2acetilpirimidin4il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanona; 1RS(4{4[2(1RShidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola; (4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanona; 1R{4[2R,6Sdimetil4(2morfolin4ilpirimidin4il)piperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R(4{2R,6Sdimetil4[2(4metilpiperazin1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R{4[2R,6Sdimetil4(2[1,2,4]triazol1ilpirimidin4il)piperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Rdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R(4{4[2(4etilpiperazin1il)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R(4{2R,6Sdimetil4[2(4metilimidazol1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R{4[4(4ciklopropil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4,6dimetil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4hidroksimetil6fenil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4metoksi6metoksimetil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[2R,6Sdimetil4(4metil[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2iletanola; 1R(4{4[2(2,4dimetilimidazol1il)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R{4[2R,6Sdimetil4(4morfolin4il[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4metoksi6metil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4,6dimetoksi[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4metoksimetil6fenil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[2R,6Sdimetil4(4fenil[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4hidroksimetil6metilpirimidin2il)3Smetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(2hidroksimetilpirimidin4il)3Smetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(2hidroksimetil6metilpirimidin4il)3Smetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R[4(3Smetil4oksazolo[5,4b]piridin2ilpiperazin1il}pirimidin2il]etanola; 1R[4(3Smetil4oksazolo[4,5b]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etanola; 1R[4(3Smetil4kinoksalin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etanola; (4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin-il)etanola; 1S(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1{4[4(2hidroksietil)2Rmetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1{4[4(2acetilpirimidin4il)2R*,6S*dimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanona; ili 1(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanona.
16. Spoj prema patentnom zahtjevu 12, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R1 je (R)1hidroksietil; i R3 je [image] .
17. Spoj prema patentnom zahtjevu 16, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R9 je 2furo[3,2c]piridil.
18. Spoj prema patentnom zahtjevu 12, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R1 je (R)1hidroksietil; i R3 je [image] .
19. Spoj prema patentnom zahtjevu 18, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R9 je 3piridil; 3(2metilpiridil); 3(5klorpiridil); ili 3(6metilpiridil).
20. Spoj prema patentnom zahtjevu 12, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R1 je (R)1hidroksietil; i R3 je [image] .
21. Spoj prema patentnom zahtjevu 20, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R9 je 2tienil.
22. Spoj prema patentnom zahtjevu 12, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R1 je (R)1hidroksietil; R3 je [image] ; i R9 je pirimidil ili triazinil; gdje navedeni pirimidil ili triazinil je izborno supstituiran s do 2 hidroksi, (C1C4)alkila, (C3C7)cikloalkila, (C1C4)alkoksi, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkilenila, fenila, piperazinila, izborno supstituirana (C1C4)alkilom, ili imidazolila, izborno supstituirana s do 2 (C1C4)alkila.
23. Spoj prema patentnom zahtjevu 22, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R9 je pirimid2il, izborno supstituiran s do 2 (C1C4)alkila, hidroksi(C1C4)alkila ili (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila.
24. Spoj prema patentnom zahtjevu 23, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R9 je 4,6dimetilpirimid2il; 4metoksimetil6metilpirimid2il; ili 4hidroksimetil6metilpirimid2il.
25. Spoj prema patentnom zahtjevu 22, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R9 je pirimid4il, izborno supstituiran s do 2 (C1C4)alkilpiperazin1ila ili imidazolila; te gdje navedeni imidazolil je izborno supstituiran s do 2 (C1C4)alkila.
26. Spoj prema patentnom zahtjevu 25, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R9 je 2(4metilpiperazin1il)pirimid4il; 2(4etilpiperazin1il)pirimid4il; 2(4metilimidazol1il)pirimid4il; 2(2metilimidazol1il)-pirimid4il; 2(2,4dimetilimidazol1il)pirimid4il; ili 2(4izopropilpiperazin1il)pirimid4il.
27. Spoj prema patentnom zahtjevu 22, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R9 je [1,3,5]triazin2il, izborno supstituiran s do 2 (C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi, hidroksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkilpiperazin1ila ili fenila.
28. Spoj prema patentnom zahtjevu 27, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R9 je 4metil6(4metilpiperazin1il)[1,3,5]triazin2il; 4metoksi6metil[1,3,5]triazin2il; 4,6dimetoksi[1,3,5]triazin2il; 4etoksi6metil[1,3,5]triazin2il; 4izopropoksi6metil[1,3,5]triazin2il; 4fenil[1,3,5]triazin2il; 4hidroksimetil6metoksi-[1,3,5]triazin2il; 4izopropoksi6metoksi[1,3,5]triazin2il; 4izopropil[1,3,5]triazin2il; 4etil6metoksi[1,3,5]triazin2il; 4ciklopropil[1,3,5]triazin2il; 4,6dimetil[1,3,5]triazin2il; ili 4metil6fenil[1,3,5]triazin2il.
29. Spoj prema patentnom zahtjevu 12, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R1 je (R)1hidroksietil; R3 je [image] ; i R9 je pirimidil ili triazinil, gdje navedeni pirimidil i triazinil su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, (C1C4)alkila, (C3C7)cikloalkila, (C1C4)alkoksi, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, triazolila, acetila, morfolinila, (C1C4)alkilpiperazinila, fenila ili imidazolila, izborno supstituirana s do 2 (C1C4)alkila.
30. Spoj prema patentnom zahtjevu 29, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R9 je pirimid2il, izborno supstituiran s do 2 (C1C4)alkila, hidroksi(C1C4)alkila ili triazolila.
31. Spoj prema patentnom zahtjevu 30, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R9 je 4,6dimetilpirimid2il; 4hidroksimetil6metilpirimid2il; ili 4[1,2,4]triazol1ilpirimid2il.
32. Spoj prema patentnom zahtjevu 29, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R9 je pirimid4il, izborno supstituiran s do 2 (C1C4)alkila, hidroksi(C1C4)alkila, acetila, morfolinila, (C1C4)alkilpiperazinila, triazolila ili imidazolila, izborno supstituirana s do 2 (C1C4)alkila.
33. Spoj prema patentnom zahtjevu 32, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R9 je 2,6dimetilpirimid4il; 2hidroksimetil6metil-pirimid4il; 2acetilpirimid4il; 2morfolin4ilpirimid4il; 2(4metilpiperazin1il)pirimid4il; 2[1,2,4]triazol1ilpirimid4il; 2(1Shidroksietil)pirimid4il; 2(1Rhidroksietil)pirimid4il; 2(4etilpiperazin1il)pirimid4il; 2(4metilimidazol1il)pirimid4il; ili 2(2,4dimetilimidazol1il)-pirimid4il.
34. Spoj prema patentnom zahtjevu 12, naznačen time što: R1 je (R)1hidroksietil; R3 je [image] ; i R9 je 2(1Rhidroksietilpirimid4il, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
35. Spoj prema patentnom zahtjevu 29, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R9 je [1,3,5]triazin2il, izborno supstituiran s do 2 hidroksi, (C1C4)alkila, (C3C7)cikloalkila, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi, morfolinila ili fenila.
36. Spoj prema patentnom zahtjevu 35, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R9 je 4morfolin4il[1,3,5]triazin2il; 4metoksi6metil[1,3,5]triazin2il; 4,6dimetoksi[1,3,5]triazin2il; 4fenil[1,3,5]triazin2il; 4ciklopropil[1,3,5]triazin2il; 4,6dimetil[1,3,5]triazin2il; 4hidroksimetil6fenil[1,3,5]triazin2il; 4metoksi6metoksimetil[1,3,5]triazin2il; 4metil[1,3,5]triazin2il; ili 4metoksimetil6fenil-[1,3,5]triazin2il.
37. Spoj prema patentnom zahtjevu 12, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R1 je (R)1hidroksietil; R3 je [image] ; i R9 je pirimidil, kinoksalil ili oksazolopiridil, izborno supstituiran s do 2 (C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi ili hidroksi(C1C4)alkila.
38. Spoj prema patentnom zahtjevu 37, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R9 je 4hidroksimetil6metilpirimid2il; 2hidroksimetilpirimid4il; 2hidroksimetil6metilpirimid4il; 2(oksazolo[5,4b]piridil; ili 2(oksazolo[4,5b]piridil; 2kinoksalil.
39. Spoj prema patentnom zahtjevu 12, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R1 je (R)1hidroksietil; R3 je [image] ; i R9 je pirimidil, izborno supstituiran s do 2 (C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi, hidroksi(C1C4)alkila.
40. Spoj prema patentnom zahtjevu 39, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R9 je 2(1Rhidroksietil)pirimid4il.
41. Spoj prema patentnom zahtjevu 12, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R1 je (R)1hidroksietil; R3 je [image] ; i R9 je pirimidil, izborno supstituiran s do 2 (C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi, hidroksi(C1C4)alkila.
42. Spoj prema patentnom zahtjevu 41, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R9 je 2(1Rhidroksietil)pirimid4il.
43. Spoj prema patentnom zahtjevu 12, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R1 je (S)1hidroksietil; R3 je [image] ; i R9 je pirimidil, izborno supstituiran s do 2 (C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi ili hidroksi(C1C4)alkila.
44. Spoj prema patentnom zahtjevu 43, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R9 je 2(1Rhidroksietil)pirimid4il.
45. Spoj prema patentnom zahtjevu 12, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R1 je acetil; R3 je [image] ; i R9 je pirimidil, izborno supstituiran s do 2 (C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi, acetila ili hidroksi(C1C4)alkila.
46. Spoj prema patentnom zahtjevu 45, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R9 je 2acetilpirimid4il; ili 2(1Rhidroksietil)pirimid4il.
47. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži spoj prema patentnom zahtjevu 1, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja i farmaceutski prihvatljivu podlogu ili razrjeđivač.
48. Postupak inhibiranja sorbitoldehidrogenaze kod sisavca kojem je potrebna takva inhibicija, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja iz zahtjeva 1, njegovog predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog spoja ili navedenog predlijeka, koja inhibira sorbitoldehidrogenazu.
49. Postupak liječenja dijabetesa kod sisavca koji pati od dijabetesa, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu djelotvorne količine spoja iz patentnog zahtjeva 1, njegovog predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
50. Postupak liječenja ili sprječavanja dijabetičkih komplikacija kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu djelotvorne količine spoja iz patentnog zahtjeva 1, njegovog predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog spoja ili navedenog predlijeka.
51. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži spoj prema patentnom zahtjevu 1, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljivu sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka i inhibitor aldozareduktaze, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljivu sol navedenog inhibitora aldozareduktaze ili navedenog predlijeka.
52. Postupak liječenja dijabetesa kod sisavca koji pati od dijabetesa, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu djelotvorne količine spoja iz patentnog zahtjeva 1, njegovog predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog spoja ili navedenog predlijeka i inhibitora aldozareduktaze ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog inhibitora aldozareduktaze ili navedenog predlijeka.
53. Postupak liječenja ili sprječavanja dijabetičkih komplikacija kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu djelotvorne količine spoja iz patentnog zahtjeva 1, njegovog predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog spoja ili navedenog predlijeka i inhibitora aldozareduktaze, predlijeka navedenog inhibitora aldozareduktaze ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog inhibitora aldozareduktaze ili navedenog njegovog predlijeka.
54. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži spoj prema patentnom zahtjevu 1, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljivu sol navedenog spoja ili navedenog predlijeka i inhibitor natrijvodikove ionske izmjene (NHE1), predlijek navedenog inhibitora NHE1 ili farmaceutski prihvatljivu sol navedenog inhibitora NHE1 ili navedeni njegov predlijek.
55. Postupak liječenja ili sprječavanja dijabetičkih komplikacija kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu djelotvorne količine spoja iz patentnog zahtjeva 1, njegovog predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog spoja ili navedenog predlijeka i inhibitora natrijvodikove ionske izmjene (NHE1), predlijeka navedenog inhibitora NHE1 ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog inhibitora NHE1 ili navedenog predlijeka.
56. Postupak liječenja dijabetesa kod sisavca koji pati od dijabetesa, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu djelotvorne količine spoja iz patentnog zahtjeva 1, njegovog predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog spoja ili navedenog predlijeka i inhibitora natrijvodikove ionske izmjene (NHE1), predlijeka navedenog inhibitora NHE1 ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog inhibitora NHE1 ili navedenog predlijeka.
57. Postupak inhibiranja sorbitoldehidrogenaze kod sisavca kojem je to potrebno, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu farmaceutskog pripravka iz patentnog zahtjeva 47.
58. Postupak liječenja ishemije kod sisavca koji pati od ishemije, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu farmaceutskog pripravka iz patentnog zahtjeva 54.
59. Postupak liječenja ili sprječavanja dijabetičkih komplikacija kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu farmaceutskog pripravka iz patentnog zahtjeva 47.
60. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spojeva ili navedenog predlijeka, naznačen time što: R1 je C(OH)R4R5, gdje R4 i R5 su svaki neovisno vodik ili metil; R2 je vodik; R3 je [image] ; gdje navedeni R3 je supstituiran s R6, R7 ili R8; G, G1 i G2 se uzima odvojeno i svaki su vodik i R6 je vodik ili (C1C4)alkil; R7 i R8 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alkil; ili G i G1 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen i R6, R7, R8 i G2 su vodik; ili G1 i G2 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen i R6, R7, R8 i G su vodik; q je 0 ili 1; X je kovalentna veza, oksikarbonil, vinilenilkarbonil, oksi(C1C4)alkilenilkarbonil, tio(C1C4)alkilenilkarbonil ili vinilenilsulfonil; gdje navedeni vinilenilkarbonil i navedeni vinilenilsulfonil u definiciji X su izborno supstituirani na 1 ili 2 vinilenilna ugljika (C1C4)alkilom, benzilom ili s Ar; gdje navedeni oksi(C1C4)alkilenilkarbonil i navedeni tio(C1C4)alkilenilkarbonil u definiciji X su izborno supstituirani s do 2 (C1C4)alkila, benzila ili Ar; R9 je (C3C7)cikloalkil, Ar1(C0C4)alkilenil ili (C1C6)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova; Ar1 je fenil, naftil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazinil, kinolil, izokinolil, kinazolil, kinoksalil, ftalazinil, cinolinil, naftiridinil, pteridinil, pirazinopirazinil, pirazinopiridazinil, pirimidopiridazinil, pirimidopirimidil, piridopirimidil, piridopirazinil, piridopiridazinil, pirolil, furanil, tienil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, indazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, pirolopiridil, furopiridil, tienopiridil, imidazolopiridil, oksazolopiridil, tiazolopiridil, pirazolopiridil, izoksazolopiridil, izotiazolopiridil, pirolopirimidil, furopirimidil, tienopirimidil, imidazolopirimidil, oksazolopirimidil, tiazolopirimidil, pirazolopirimidil, izoksazolopirimidil, izotiazolopirimidil, pirolopirazinil, furopirazinil, tienopirazinil, imidazolopirazinil, oksazolopirazinil, tiazolopirazinil, pirazolopirazinil, izoksazolopirazinil, izotiazolopirazinil, pirolopiridazinil, furopiridazinil, tienopiridazinil, imidazolopiridazinil, oksazolopiridazinil, tiazolopiridazinil, pirazolopiridazinil, izoksazolopiridazinil ili izotiazolopiridazinil; i navedeni Ar1 je izborno supstituiran, kao što je navedeno gore. k je 0, 1, 2, 3 ili 4; Y1 je kovalentna veza, karbonil, sulfonil ili oksikarbonil; R43 je (C3C7)cikloalkil, Ar5(C0C4)alkilenil, NR47R48 ili (C1C6)alkil izborno supstituiran s 15 fluor; uz uvjet da kada Y1 je kovalentna veza ili oksikarbonil, R43 nije NR47R48; R47 i R48 se uzima zajedno, a svakog neovisno se bira između vodika, Ar5, (C1C6)alkila i Ar5(C0C4)alkilenila; ili R47 i R48 se uzima zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, kako bi tvorili azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, azepinil, azabiciklo[3.2.2]nonanil, azabiciklo[2.2.1]heptil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil, 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil ili 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil; gdje navedeni azetidinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s 1 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkilom, izborno supstituiranim s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranim s do 5 fluorova; gdje navedeni pirolidinil, piperidinil i azepinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R47 i R48 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni piperazinil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil i 5,6,7,8tetrahidro[4,3d]pirimidil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; te gdje navedeni 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 4 hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; Ar5 je neovisno definiran u definiciji Ar i Ar1, gdje; Ar5 je izborno supstituiran kao u definiciji Ar i Ar1, gore.
61. Spoj, naznačen time što ga se bira između: 1R(4{1'[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il][4,4']bipiperidinil1il}pirimidin2il)etanola; furo[3,2c]piridin2il{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}metanona; (4klorfuro[3,2c]piridin2il){4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}-metanona; {4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}(4pirolidin1ilfuro[3,2c]piridin2il)metanona; {4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}(4morfolin4ilfuro[3,2c]piridin2il)metanona; {4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}imidazo[1,2a]piridin2ilmetanona; furo[3,2c]piridin2il{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}metanona; piridin3ilnog estera 4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1karboksilne kiseline; 2metilpiridin3ilnog estera 4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1karboksilne kiseline; klorpiridin3ilnog estera 4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1karboksilne kiseline; 6metilpiridin3ilnog estera 4[2(1Rhidroksi-etil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1karboksilne kiseline; (E)1{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}3tiofen2ilpropenona; 1R{4[4(4,6dimetilpirimidin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4metoksimetil6metilpirimidin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4hidroksimetil6metilpirimidin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R(4{3R,5Sdimetil4[2(4metilpiperazin1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R(4{4[2(4etilpiperazin1il)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R(4{3R,5Sdimetil4[2(4metilimidazol1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R(4{3R,5Sdimetil4[2(2metilimidazol1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R(4{4[2(2,4dimetilimidazol1il)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R(4{4[2(4izopropilpiperazin1il)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R(4{3R,5Sdimetil4[4metil6(4metilpiperazin1il)[1,3,5]triazin2il]piperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R{4[4(4metoksi6metil[1,3,5]triazin2il)3R,5S-dimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4,6dimetoksi[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il]etanola; 1R{4[4(4etoksi6metil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4izopropoksi6metil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[3R,5Sdimetil4(4fenil[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4hidroksimetil6metoksi[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}-etanola; 1R{4[4(4izopropoksi6metoksi[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4izopropil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4etil6metoksi[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanol; 1R{4[4(4,6dimetilpirimidin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4hidroksimetil6metilpirimidin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[2R,6Sdimetil4(4[1,2,4]triazol1ilpirimidin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(2,6dimetilpirimidin4il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R(4[4(2hidroksimetil6metilpirimidin4il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R(4{4[2(1Shidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il}etanola; 1S(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1{4[4(2acetilpirimidin4il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanona; 1RS(4{4[2(1RShidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola; (4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanona; 1R{4[2R,6Sdimetil4(2morfolin4ilpirimidin4il)piperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R(4{2R,6Sdimetil4[2(4metilpiperazin1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R{4[2R,6Sdimetil4(2[1,2,4]triazol1ilpirimidin4il)piperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Rdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R(4{4[2(4etilpiperazin1il)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R(4{2R,6Sdimetil4[2(4metilimidazol1il)pirimidin4il]piperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R(4{4[2(2,4dimetilimidazol1il)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola; 1R{4[2R,6Sdimetil4(4morfolin4il[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4metoksi6metil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4,6dimetoksi[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[2R,6Sdimetil4(4fenil[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4hidroksimetil6metilpirimidin2il)3Smetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(2hidroksimetilpirimidin4il)3Smetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(2hidroksimetil6metilpirimidin4il)3Smetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R[4(3Smetil4oksazolo[5,4b]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etanola; 1R[4(3Smetil4oksazolo[4,5b]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etanola; 1R[4(3Smetil4kinoksalin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etanola; 1R{4[4(4,6dimetil[1,3,5]triazin2il)-3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[3R,5Sdimetil4(4metil6fenil[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4ciklopropil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4ciklopropil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4,6dimetil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4hidroksimetil6fenil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[4(4metoksi6metoksimetil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; 1R{4[2R,6Sdimetil4(4metil[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2iletanola; 1{4[4(2acetilpirimidin4il)2R*,6S*dimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanona; 1(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanona; 1R{4[4(4metoksimetil6fenil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etanola; (4{42(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin-il)etanola; i 1S(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etanola.
62. Spoj formule IA [image] , naznačen time što: R1 je C(OR80)R4R5, gdje R80 je neovisno (C1C4)alkil, benzil, (C1C4)alkilkarbonil ili fenilkarbonil, gdje navedeni benzil i navedeni fenil su izborno supstituirani s do 3 (C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi, halo ili nitro; R4 i R5 su svaki neovisno vodik, metil, etil ili hidroksi(C1C3)alkil; R2 je vodik, (C1C4)alkil ili (C1C4)alkoksi; R3 je radikal formule [image] [image] gdje navedeni radikal ili formula R3a je supstituiran na prstenu s R6, R7 i R8; navedeni radikal formule R3a je supstituiran na prstenu s R8, R19 i R20; G, G1 i G2 se uzima neovisno i svaki su vodik i R6 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil ili fenil, izborno i neovisno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hiroksi(CC4)alkila, (C1C4)alkoksi(CC4)alkila, (C1C4)alkila ili (C1C4)alkoksi, gdje su navedeni (C1C4)alkil u definiciji R6 i navedeni (C1C4)alkoksi u definiciji R6 izborno i neovisno supstituirani s do 5 fluorova; R7 i R8 su svaki neovisno vodik ili (C14)alkil; ili G i G1 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen i R6, R7, R8 i G2 je vodik; ili G1 i G2 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen i R6, R7, R8 i G je vodik; q je 0 ili 1; X je kovalentna veza, (C=NR10), oksikarbonil, vinilenilkarbonil, oksi(C1C4)alkilenilkarbonil, (C1C4)alkilenilkarbonil, (C3C4)alkenilkarbonil, tio(C1C4)alkilenilkarbonil, vinilenilsulfonil, sulfinil(C1C4)alkilenilkarbonil, sulfonil(C1C4)alkilenilkarbonil ili karbonil(C0C4)alkilenilkarbonil; gdje navedeni oksi(C1C4)alkilenilkarbonil, (C1C4)alkilenilkarbonil, (C3C4)alkenilkarbonil i tio(C1C4)alkilenilkarbonil u definiciji X su svaki izborno i neovisno supstituirani s do 2 (C1C4)alkila, benzila ili Ar; gdje navedeni vinilenilsulfonil i navedeni vinilenilkarbonil u definiciji X izborno i neovisno supstituirani na 1 ili 2 vinilenilna ugljikova atoma (C1C4)alkilom, benzilom ili s Ar; te gdje navedeni karbonil(C0C4)alkilenilkarbonil u definiciji X je izborno i neovisno supstituiran s do 3 (C1C4)alkila, benzila ili Ar; R10 je vodik ili (C1C4)alkil; R9 je (C3C7)cikloalkil, Ar1(C0C3)alkilenil ili (C1C6)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova; uz uvjet da kada q = 0 i X je kovalentna veza, oksikarbonil ili (C1C4)alkilenilkarbonil, R9 nije (C1C6)alkil; Ar i Ar1 su neovisno potpuno zasićeni, djelomice zasićeni ili potpuno nezasićeni 5-8-eročlani prsten, s izborno do 4 heteroatoma, koje se neovisno bira između kisika, sumpora i dušika, ili biciklički prsten, koji se sastoji od 2 kondenzirana, neovisno djelomice zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena 57eročlana prstena, uzetih neovisno, izborno s do 4 heteroatoma, koje se neovisno bira između dušika, sumpora i kisika, ili triciklički prsten, koji se sastoji od 3 kondenzirana, neovisno djelomice zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena 5-7-eročlana prstena, uzetih neovisno, izborno s do 4 heteroatoma, koje se neovisno bira između dušika, sumpora i kisika, gdje navedeni djelomice zasićeni, potpuno zasićeni prsten ili potpuno nezasićeni monociklički prsten, biciklički prsten ili triciklički prsten izborno imaju 1 ili 2 okso grupe, supstituirane na ugljiku, ili 1 ili 2 okso grupe, supstituirane na sumporu; Ar i Ar1 su izborno i neovisno supstituirani na ugljiku ili dušiku, na jednom prstenu ako je grupa monociklička, na jednom ili oba prstena ako je grupa biciklička, ili na jednom, dva ili tri prstena ako je grupa triciklička, s ukupno do 4 supstituenta, koje se neovisno bira između R11, R12, R13 i R14; gdje R11, R12, R13 i R14 se svakog uzima odvojeno i svaki neovisno je halo, formil, (C1C6)alkoksikarbonil, (C1C6)alkileniloksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, C(OH)R15R16, naftil, fenil, imidazolil, piridil, tiazolil, morfolinil, (C0C4)alkilsulfamoil, N(C0C4)alkilkarbamoil, N,Ndi(C1C4)alkilkarbamoil, Nfenilkarbamoil, N(C1C4)Nfenilkarbamoil, N,Ndifenilkarbamoil, (C1C4)alkilkarbonilamido, (C3C7)cikloalkilkarbonilamido, fenilkarbonilamido, piperidinil, pirolidinil, piperazinil, cijano, benzimidazolil, amino, anilino, pirimidil, oksazolil, izoksazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil, benzotiazolil, pirolil, pirazolil, tetrahidrokinolil, tetrahidroizokinolil, benzoksazolil, piridazinil, piridiloksi, piridilsulfanil, furanil, 8(C1C4)alkil3,8diaza[3.2.1]biciklooktil, 3,5diokso1,2,4triazinil, fenoksi, tiofenoksi, (C1C4)alkilsulfanil, (C1C4)alkilsulfonil, (C3C7)cikloalkil, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituiran s do 5 fluorova; gdje navedeni naftil, fenil, piridil, piperidinil, benzimidazolil, pirimidil, tienil, benzotiazolil, pirolil, tetrahidrokinolil, tetrahidroizokinolil, benzoksazolil, piridazinil, piridiloksi, piridilsulfanil, furanil, tiofenoksi, anilino i fenoksi u definiciji R11, R12, R13 i R14 su izborno supstituirani s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil i pirazolil u definiciji R11, R12, R13 i R14 su izborno supstituirani s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1C4)alkila; gdje navedeni pirolidinil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, hidroksi(C1C3)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni piperazinil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, hidroksi(C1C3)alkila, fenila, piridila, (C0C4)alkilsulfamoila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni triazolil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkilom, izborno supstituiranim s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranim s do 5 fluorova; gdje navedeni tetrazolil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran hidroksi(C2C3)alkilom ili (C1C4)alkilom, izborno supstituiranim s do 5 fluorova; te gdje navedeni fenil i piridil, koji su izborno supstituirani na piperazinu u definiciji R11, R12, R13 i R14, su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; ili R11 i R12 se uzima zajedno na susjednim ugljikovim atomima i jesu -CH2OC(CH3)2OCH2 ili -O(CH2)pO, a R13 i R14 se uzima odvojeno i svaki neovisno su vodik ili (C1C4)alkil; p je 1, 2 ili 3; R15 i R16 se uzima odvojeno i svaki neovisno su vodik, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova; ili R15 i R16 se uzima neovisno i R15 je vodik i R16 je (C3C6)cikloalkil, hidroksi(C1C3)alkil, fenil, piridil, pirimidil, tienil, furanil, tiazolil, oksazolil, imidazolil, benzotiazolil ili benzoksazolil; ili R15 i R16 se uzima zajedno i jesu (C3C6)alkilen; G3, G4 i G5 se uzima odvojeno i svaki su vodik; r je 0; R18 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil ili fenil, izborno i neovisno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkil ili (C1C4)alkoksi, gdje su navedeni (C1C4)alkil u definiciji R6 i navedeni (C1C4)alkoksi u definiciji R6 izborno i neovisno supstituirani s do 5 fluorova; i R19 i R20 su neovisno (C1C4)alkil; ili G3 i G4 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen; r je 0 ili 1; i R18, R19, R20 i G5 su vodik; ili G4 i G5 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen; r je 0 ili 1; i R18, R19, R20 i G3 su vodik; R17 je SO2NR21R22, (C1C6)alkoksikarbonil, (C1C6)alkilkarbonil, Ar2karbonil, (C1C6)alkilsulfonil, (C1C6)alkilsulfinil, Ar2sulfonil, Ar2sulfinil i (C1C6)alkil; R21 i R22 se uzima odvojeno i svakog neovisno se bira između vodika, (C1C6)alkil, (C3C7)cikloalkil i Ar2(C0C4)alkilenil; ili R21 i R22 se uzima zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, kako bi tvorili azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, azepinil, azabiciklo[3.2.2]nonanil, azabiciklo[2.2.1]heptil, 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil ili 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil; gdje navedeni azetidinil u definiciji R21 i R22 je izborno i neovisno supstituiran s jednim supstituentom, kojeg se bira između hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni pirolidinil, piperidinil, azepinil u definiciji R21 i R22 su izborno i neovisno supstituirani s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R21 i R22 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni piperazinil u definiciji R21 i R22 je izborno i neovisno supstituiran s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između fenila, piridila, pirimidila, (C1C4)alkoksikarbonila i (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni 1,2,3,4tetrahidroizokinolil i navedeni 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil u definiciji R21 i R22 su izborno i neovisno supstituirani s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog do 5 fluora; te gdje navedeni 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil u definiciji R21 i R22 je izborno supstituiran s do 4 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni pirimidil, piridil i fenil, koji su izborno supstituirani na navedenom piperazinu u definiciji R21 i R22, je izborno supstituiran s do 3 supstituenta, koje se bira između hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; Ar2 je neovisno definiran u definiciji Ar i Ar1, gore; navedeni Ar2 je izborno i neovisno supstituiran kao u definiciji Ar i Ar1, gore; R23 je CONR25R26 ili SO2R25R26, gdje R25 je vodik, (C1C4)alkil ili Ar3(C0C4)alkenil i R26 je Ar3(C0C4)alkilenil; uz uvjet da kada Ar3 je fenil, naftil ili bifenil, R23 ne može biti CONR25R26, gdje R25 je vodik ili Ar3 i R26 je Ar3; R24 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil ili fenil, izborno i neovisno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila ili (C1C4)alkoksi, gdje navedeni (C1C4)alkil u definiciji R6 i navedeni (C1C4)alkoksi u definiciji R6 su izborno i neovisno supstituirani s do 5 fluorova; Ar3 je neovisno definiran u definiciji Ar i Ar1, gore; navedeni Ar3 je izborno i neovisno supstituiran kao u definiciji Ar i Ar1, gore; R27 je vodik ili (C1C4)alkil; R28 i R29 svaki neovisno su vodik, hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova, (C1C4)alkoksi, izborno supstituiran s do 5 fluorova, fenil, piridil, pirimidil, tienil, furanil, tiazolil, oksazolil, fenoksi, tiofenoksi, SO2NR30R31, CONR30R31 ili NR30R31; gdje navedeni tienil, pirimidil, furanil, tiazolil i oksazolil u definiciji R28 i R29 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni fenil, piridil, fenoksi i tiofenoksi u definiciji R28 i R29 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; R30 i R31 svaki neovisno su vodik, (C1C4)alkil, (C3C7)cikloalkil ili fenil, gdje navedeni fenil je izborno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; ili R30 i R31 se uzima zajedno s dušikom na koji su vezani, kako bi tvorili indolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolinil; gdje navedeni pirolidinil i piperidinil u definiciji R30 i R31 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni indolinil i piperazinil u definiciji R30 i R31 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksikarbonila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R30 i R31 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; A je N, izborno supstituiran vodikom ili (C1C4)alkilom i B je karbonil; ili A je karbonil i B je N, izborno supstituiran vodikom ili (C1C4)alkilom; R32 je vodik ili (C1C4)alkil; R33 je fenil, piridil, pirimidil, tiazolil, oksazolil, benzil, kinolil, izokinolil, ftalizinil, kinoksanlil, benzotiazoil, benzofuranil ili benzotienil; gdje navedeni fenil, piridil, pirimidil, tiazolil, oksazolil, benzil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksanlil, benzotiazoil, benzoksazoil, benzofuranil i benzotienil u definiciji R33 su izborno supstituirani s do 3 fenila, fenoksi, NR34R35, halo, hidroksi, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; R34 i R35 svaki neovisno su vodik, (C1C4)alkil, fenil ili fenilsulfonil; gdje navedeni fenil i fenilsulfonil u definiciji R34 i R35 su izborno supstituirani s do 3 halo, hidroksi, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; D je CO, CHOH ili CH2; E je O, NH ili S; R36 i R37 se uzima odvojeno i svaki neovisno su vodik, halo, cijano, hidroksi, amino, (C1C6)alkilamino, di(C1C6)alkilamino, pirolidino, piperidino, morfolino, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil, Ar4, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova; R38, R39 i R40 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alikil; Ar4 je fenil, furanil, tienil, piridil, pirimidil, pirazinil ili piridazinil; gdje navedeni Ar4 je izborno supstituiran s do 3 hidroksi, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; ili R36 i R37 se uzima zajedno na susjednim ugljikovim atomima i jesu -O(CH2)tO; t je 1, 2 ili 3; Y je (C2C6)alkilen; R44, R45 i R46 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alkil; m i n su neovisno 1, 2 ili 3, uz uvjet da zbroj m i n je 2, 3 ili 4; k je 0, 1, 2, 3 ili 4; Y1 je kovalentna veza, karbonil, sulfonil ili oksikarbonil; R43 je (C3C7)cikloalkil, Ar5(C0C4)alkilenil, NR47R48 ili (C1C6)alkil izborno supstituiran s 15 fluora; uz uvjet da kada Y1 je kovalentna veza ili oksikarbonil, R43 nije NR47R48; R47 i R48 se uzima odvojeno i svakog neovisno se bira između vodika, Ar5, (C1C6)alkila i Ar5(C0C4)alkilenila; ili R47 i R48 se uzima zajedno s dušikovim atomom za koji su vezani, kako bi tvorili azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, azepinil, azabiciklo[3.2.2]nonanil, azabiciklo[2.2.1]heptil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil, 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil ili 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil; gdje navedeni azetidinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s 1 hidroksi, amio, hidroksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkilom, izborno supstituiranim s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranim s do 5 fluorova; gdje navedeni pirolidinil, piperidinil i azepinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R47 i R48 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni piperazinil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil i 5,6,7,8tetrahidro[4,3d]pirimidil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; te gdje navedeni 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 4 hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; Ar5 je neovisno definiran u definiciji Ar i Ar1, gore; Ar5 je izborno i neovisno supstituiran kao u definiciji Ar i Ar1, gore; R42 i R42a su neovisno vodik, (C3C7)cikloalkil, Ar6(C0C3)alkilenil, Ar6(C2C4)alkenil, Ar6karbonil ili (C1C6)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova; Ar6 je neovisno definiran u definiciji Ar i Ar1, gore; Ar6 je izborno i neovisno supstituiran kao u definiciji Ar i Ar1, gore; i R41 i R41a svaki neovisno su vodik ili (C1C4)alkil.
63. Spoj prema patentnom zahtjevu 62, naznačen time što ga se bira između: 1R(4{4[2(1Rbutiriloksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etilbutirata; 1R(4{4[2(1Sbutiriloksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etilbutirata; 1S(4{4[2(1Rbutiriloksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etilbutirata; (E)1R{4[4(2metil32fenilakriloil)piperazin1il]pirimidin2il}etilacetata; (R)1[4(4kinoksalin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etilacetata; 1R(4{4[2(1RShidroksietil)pirimidin4il]2R,6Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etilbutirata; 1RS(4{4[2(1Rhidroksietil)pirimidin4il]3R,5Sdimetilpiperazin1il}pirimidin2il)etilbutirata; 1R[4(3Smetil4oksazolo[5,4b]piridin2ilpiperazin1il)pirimidin2il]etilbutirata; 1R{4[3R,5Sdimetil4(4metil6fenil[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etilbutirata; 1R{4[4(4ciklopropil[1,3,5]triazin2il)3R,5Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirata; 1R{4[4(4ciklopropil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirata; 1R{4[4(4,6dimetil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etilbutirata; 1R{4[4(4hidroksimetil6fenil[1,3,5]triazin2il)2R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etil-butirata; 1R{4[4(4metoksi6metoksimetil[1,3,5]triazin2il)R,6Sdimetilpiperazin1il]pirimidin2il}etil-butirata; i 1R{4[2R,6Sdimetil4(4metil[1,3,5]triazin2il)piperazin1il]pirimidin2il}etilbutirata.
64. Spoj formule IB [image] , naznačen time što: R1 je C(OR81)R4R5, gdje R81 je acilni radikal karboksilne kiseline inhibitora aldozareduktaze; R4 i R5 su svaki neovisno vodik, metil, etil ili hidroksi(C1C3)alkil; R2 je vodik, (C1C4)alkil ili (C1C4)alkoksi; R3 je radikal formule [image] [image] gdje navedeni radikal formule R3a je supstituiran na prstenu s R6, R7 i R8; navedeni radikal formule R3b je supstituiran na prstenu s R8, R19 i R20; G, G1 i G2 se uzima neovisno i svaki su vodik i R6 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil ili fenil, izborno i neovisno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hiroksi(CC4)alkila, (C1C4)alkoksi(CC4)alkila, (C1C4)alkila ili (C1C4)alkoksi, gdje su navedeni (C1C4)alkil u definiciji R6 i navedeni (C1C4)alkoksi u definiciji R6 izborno i neovisno supstituirani s do 5 fluorova; R7 i R8 su svaki neovisno vodik ili (C14)alkil; ili G i G1 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen i R6, R7, R8 i G2 je vodik; ili G1 i G2 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen i R6, R7, R8 i G je vodik; q je 0 ili 1; X je kovalentna veza, (C=NR10), oksikarbonil, vinilenilkarbonil, oksi(C1C4)alkilenilkarbonil, (C1C4)alkilenilkarbonil, (C3C4)alkenilkarbonil, tio(C1C4)alkilenilkarbonil, vinilenilsulfonil, sulfinil(C1C4)alkilenilkarbonil, sulfonil(C1C4)alkilenilkarbonil ili karbonil(C0C4)alkilenilkarbonil; gdje su navedeni oksi(C1C4)alkilenilkarbonil, (C1C4)alkilenilkarbonil, (C3C4)alkenilkarbonil i tio(C1C4)alkilenilkarbonil u definiciji X svaki izborno i neovisno supstituirani s do 2 (C1C4)alkila, benzila ili Ar; gdje navedeni vinilenilsulfonil i navedeni vinilenilkarbonil u definiciji X su izborno i neovisno supstituirani na 1 ili 2 vinilenilna ugljikova atoma (C1C4)alkilom, benzilom ili s Ar; te gdje navedeni karbonil(C0C4)alkilenilkarbonil u definiciji X je izborno i neovisno supstituiran s do 3 (C1C4)alkila, benzila ili Ar; R10 je vodik ili (C1C4)alkil; R9 je (C3C7)cikloalkil, Ar1(C0C3)alkilenil ili (C1C6)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova; uz uvjet da kada q = 0 i X je kovalentna veza, oksikarbonil ili (C1C4)alkilenilkarbonil, R9 nije (C1C6)alkil; Ar i Ar1 su neovisno potpuno zasićeni, djelomice zasićeni ili potpuno nezasićeni 5-8-eročlani prsten, s izborno do 4 heteroatoma, koje se neovisno bira između kisika, sumpora i dušika, ili biciklički prsten, koji se sastoji od 2 kondenzirana, neovisno djelomice zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena 57eročlana prstena, uzeta neovisno, izborno s do 4 heteroatoma, koje se neovisno bira između dušika, sumpora i kisika, ili triciklički prsten, koji se sastoji od 3 kondenzirana, neovisno djelomice zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena 5-7-eročlana prstena, uzeta neovisno, izborno s do 4 heteroatoma, koje se neovisno bira između dušika, sumpora i kisika, gdje navedeni djelomice zasićeni, potpuno zasićeni prsten ili potpuno nezasićeni monociklički prsten, biciklički prsten ili triciklički prsten izborno imaju 1 ili 2 okso grupe, supstituirane na ugljiku, ili 1 ili 2 okso grupe, supstituirane na sumporu; Ar i Ar1 su izborno i neovisno supstituirani na ugljiku ili dušiku, na jednom prstenu ako je grupa monociklička, na jednom ili oba prstena ako je grupa biciklička, ili na jednom, dva ili tri prstena ako je grupa triciklička, s ukupno do 4 supstituenta, koje se neovisno bira između R11, R12, R13 i R14; gdje R11, R12, R13 i R14 se svakog uzima odvojeno i svaki neovisno su halo, formil, (C1C6)alkoksikarbonil, (C1C6)alkileniloksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, C(OH)R15R16, naftil, fenil, imidazolil, piridil, tiazolil, morfolinil, (C0C4)alkilsulfamoil, N(C0C4)alkilkarbamoil, N,Ndi(C1C4)alkilkarbamoil, Nfenilkarbamoil, N(C1C4)alkilNfenilkarbamoil, N,Ndifenilkarbamoil, (C1C4)alkilkarbonilamido, (C3C7)cikloalkilkarbonilamido, fenilkarbonilamido, piperidinil, pirolidinil, piperazinil, cijano, benzimidazolil, amino, anilino, pirimidil, oksazolil, izoksazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil, benzotiazolil, pirolil, pirazolil, tetrahidrokinolil, tetrahidroizokinolil, benzoksazolil, piridazinil, piridiloksi, piridilsulfanil, furanil, 8(C1C4)alkil3,8diaza[3.2.1]biciklooktil, 3,5diokso1,2,4triazinil, fenoksi, tiofenoksi, (C1C4)alkilsulfanil, (C1C4)alkilsulfonil, (C3C7)cikloalkil, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituiran s do 5 fluorova; gdje navedeni naftil, fenil, piridil, piperidinil, benzimidazolil, pirimidil, tienil, benzotiazolil, pirolil, tetrahidrokinolil, tetrahidroizokinolil, benzoksazolil, piridazinil, piridiloksi, piridilsulfanil, furanil, tiofenoksi, anilino i fenoksi u definiciji R11, R12, R13 i R14 su izborno supstituirani s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil i pirazolil u definiciji R11, R12, R13 i R14 su izborno supstituirani s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1C4)alkila; gdje navedeni pirolidinil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, hidroksi(C1C3)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni piperazinil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, hidroksi(C1C3)alkila, fenila, piridila, (C0C4)alkilsulfamoila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni triazolil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran s hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkilom, izborno supstituiranim s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranim s do 5 fluorova; gdje navedeni tetrazolil u definiciji R11, R12, R13 i R14 je izborno supstituiran hidroksi(C2C3)alkilom ili (C1C4)alkilom, izborno supstituiranim s do 5 fluorova; te gdje navedeni fenil i piridil, koji su izborno supstituirani na piperazinu u definiciji R11, R12, R13 i R14, su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; ili R11 i R12 se uzima zajedno na susjednim ugljikovim atomima i jesu -CH2OC(CH3)2OCH2 ili -O(CH2)pO, a R13 i R14 se uzima odvojeno i svaki neovisno su vodik ili (C1C4)alkil; p je 1, 2 ili 3; R15 i R16 se uzima odvojeno i svaki neovisno su vodik, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova; ili R15 i R16 se uzima neovisno i R15 je vodik i R16 je (C3C6)cikloalkil, hidroksi(C1C3)alkil, fenil, piridil, pirimidil, tienil, furanil, tiazolil, oksazolil, imidazolil, benzotiazolil ili benzoksazolil; ili R15 i R16 se uzima zajedno i jesu (C3C6)alkilen; G3, G4 i G5 se uzima odvojeno i svaki su vodik; r je 0; R18 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil ili fenil, izborno i neovisno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila ili (C1C4)alkoksi, gdje su navedeni (C1C4)alkil u definiciji R6 i navedeni (C1C4)alkoksi u definiciji R6 izborno i neovisno supstituirani s do 5 fluorova; i R19 i R20 su neovisno (C1C4)alkil; ili G3 i G4 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen; r je 0 ili 1; i R18, R19, R20 i G5 su vodik; ili G4 i G5 se uzima zajedno i jesu (C1C3)alkilen; r je 0 ili 1; i R18, R19, R20 i G3 su vodik; R17 je SO2NR21R22, CONR21R22, (C1C6)alkoksikarbonil, (C1C6)alkilkarbonil, Ar2karbonil, (C1C6)alkilsulfonil, (C1C6)alkilsulfinil, Ar2sulfonil, Ar2sulfinil i (C1C6)alkil; R21 i R22 se uzima odvojeno i svakog neovisno se bira između vodika, (C1C6)alkil, (C3C7)cikloalkil i Ar2(C0C4)alkilenil; ili R21 i R22 se uzima zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, kako bi tvorili azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, azepinil, azabiciklo[3.2.2]nonanil, azabiciklo[2.2.1]heptil, 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil ili 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil; gdje navedeni azetidinil u definiciji R21 i R22 je izborno i neovisno supstituiran s jednim supstituentom, kojeg se bira između hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni pirolidinil, piperidinil, azepinil u definiciji R21 i R22 su izborno i neovisno supstituirani s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R21 i R22 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni piperazinil u definiciji R21 i R22 je izborno i neovisno supstituiran s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između fenila, piridila, pirimidila, (C1C4)alkoksikarbonila i (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni 1,2,3,4tetrahidroizokinolil i navedeni 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil u definiciji R21 i R22 su izborno i neovisno supstituirani s do 3 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi izborno supstituiranog do 5 fluora; te gdje navedeni 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil u definiciji R21 i R22 je izborno supstituiran s do 4 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni pirimidil, piridil i fenil, koji su izborno supstituirani na navedenom piperazinu u definiciji R21 i R22, je izborno supstituiran s do 3 supstituenta, koje se bira između hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; Ar2 je neovisno definiran u definiciji Ar i Ar1, gore; navedeni Ar2 je izborno i neovisno supstituiran kao u definiciji Ar i Ar1, gore; R23 je CONR25R26 ili SO2R25R26, gdje R25 je vodik (C1C4)alkil ili Ar3(C0C4)alkenil i R26 je Ar3(C0C4)alkilenil; uz uvjet da kada Ar3 je fenil, naftil ili bifenil, R23 ne može biti CONR25R26, gdje R25 jw vodik ili Ar3 i R26 je Ar3; R24 je vodik, (C1C4)alkil, (C1C4)alkoksikarbonil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil ili fenil, izborno i neovisno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila ili (C1C4)alkoksi, gdje navedeni (C1C4)alkil u definiciji R6 i navedeni (C1C4)alkoksi u definiciji R6 su izborno i neovisno supstituirani s do 5 fluorova; Ar3 je neovisno definiran u definiciji Ar i Ar1, gore; navedeni Ar3 je izborno i neovisno supstituiran kao u definiciji Ar i Ar1, gore; R27 je vodik ili (C1C4)alkil; R28 i R29 svaki neovisno su vodik, hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova, (C1C4)alkoksi, izborno supstituiran s do 5 fluorova, fenil, piridil, pirimidil, tienil, furanil, tiazolil, oksazolil, fenoksi, tiofenoksi, SO2NR30R31, CONR30R31 ili NR30R31; gdje navedeni tienil, pirimidil, furanil, tiazolil i oksazolil u definiciji R28 i R29 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni fenil, piridil, fenoksi i tiofenoksi u definiciji R28 i R29 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; R30 i R31 svaki neovisno su vodik, (C1C4)alkil, (C3C7)cikloalkil ili fenil, gdje navedeni fenil je izborno supstituiran s do 3 hidroksi, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; ili R30 i R31 se uzima zajedno s dušikom na koji su vezani, kako bi tvorili indolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolinil; gdje navedeni pirolidinil i piperidinil u definiciji R30 i R31 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni indolinil i piperazinil u definiciji R30 i R31 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksikarbonila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R30 i R31 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova i (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; A je N, izborno supstituiran vodikom ili (C1C4)alkilom i B je karbonil; ili A je karbonil i B je N, izborno supstituiran vodikom ili (C1C4)alkilom; R32 je vodik ili (C1C4)alkil; R33 je fenil, piridil, pirimidil, tiazolil, oksazolil, benzil, kinolil, izokinolil, ftalizinil, kinoksanlil, benzotiazoil, benzofuranil ili benzotienil; gdje navedeni fenil, piridil, pirimidil, tiazolil, oksazolil, benzil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksanlil, benzotiazoil, benzoksazoil, benzofuranil i benzotienil u definiciji R33 su izborno supstituirani s do 3 fenila, fenoksi, NR34R35, halo, hidroksi, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; R34 i R35 svaki neovisno su vodik, (C1C4)alkil, fenil ili fenilsulfonil; gdje navedeni fenil i fenilsulfonil u definiciji R34 i R35 su izborno supstituirani s do 3 halo, hidroksi, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; D je CO, CHOH ili CH2; E je O, NH ili S; R36 i R37 se uzima odvojeno i svaki neovisno su vodik, halo, cijano, hidroksi, amino, (C1C6)alkilamino, di(C1C6)alkilamino, pirolidino, piperidino, morfolino, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkil, hidroksi(C1C4)alkil, Ar4, (C1C4)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova; R38, R39 i R40 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alikil; Ar4 je fenil, furanil, tienil, piridil, pirimidil, pirazinil ili piridazinil; gdje navedeni Ar4 je izborno supstituiran s do 3 hidroksi, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; ili R36 i R37 se uzima zajedno na susjednim ugljikovim atomima i jesu -O(CH2)tO; t je 1, 2 ili 3; Y je (C2C6)alkilen; R44, R45 i R46 su svaki neovisno vodik ili (C1C4)alkil; m i n su neovisno 1, 2 ili 3, uz uvjet da zbroj m i n je 2, 3 ili 4; k je 0, 1, 2, 3 ili 4; Y1 je kovalentna veza, karbonil, sulfonil ili oksikarbonil; R43 je (C3C7)cikloalkil, Ar5(C0C4)alkilenil, NR47R48 ili (C1C6)alkil izborno supstituiran s 15 fluora; uz uvjet da kada Y1 je kovalentna veza ili oksikarbonil, R43 nije NR47R48; R47 i R48 se uzima odvojeno i svakog neovisno se bira između vodika, Ar5, (C1C6)alkil i Ar5(C0C4)alkilenila; ili R47 i R48 se uzima zajedno s dušikovim atomom za koji su vezani, kako bi tvorili azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, azepinil, azabiciklo[3.2.2]nonanil, azabiciklo[2.2.1]heptil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil, 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil ili 5,6,7,8tetrahidropirido[4,3d]pirimidil; gdje navedeni azetidinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s 1 hidroksi, amio, hidroksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkilom, (C1C4)alkilom, izborno supstituiranim s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranim s do 5 fluorova; gdje navedeni pirolidinil, piperidinil i azepinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 2 hidroksi, amino, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; gdje navedeni morfolinil u definiciji R47 i R48 je izborno supstituiran s do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituiranog s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituiranog s do 5 fluorova; gdje navedeni piperazinil, 1,2,3,4tetrahidroizokinolil i 5,6,7,8tetrahidro[4,3d]pirimidil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 3 hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; te gdje navedeni 6,7dihidro5Hdibenzo[c,e]azepinil u definiciji R47 i R48 su izborno supstituirani s do 4 hidroksi, amino, halo, hidroksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkoksi(C1C4)alkila, (C1C4)alkila, izborno supstituirana s do 5 fluorova ili (C1C4)alkoksi, izborno supstituirana s do 5 fluorova; Ar5 je neovisno definiran u definiciji Ar i Ar1, gore; Ar5 je izborno i neovisno supstituiran kao u definiciji Ar i Ar1, gore; R42 i R42a su neovisno vodik, (C3C7)cikloalkil, Ar6(C0C3)alkilenil, Ar6(C2C4)alkenil, Ar6karbonil ili (C1C6)alkil, izborno supstituiran s do 5 fluorova; Ar6 je neovisno definiran u definiciji Ar i Ar1, gore; Ar6 je izborno i neovisno supstituiran kao u definiciji Ar i Ar1, gore; i R41 i R41a svaki neovisno su vodik ili (C1C4)alkil.
65. Spoj, naznačen time što ima formulu Z [image] .
66. Spoj formule ZZ [image] , naznačen time što R100 je (C1C8)alkil, benzil ili fenil, gdje navedeni benzil i fenil su izborno supstituirani s do 3 halo ili (C1C4)alkila.
67. Spoj formule III [image] , naznačen time što: R100 je (C1C8)alkil, benzil ili fenil, gdje navedeni benzil i fenil su izborno supstituirani s do 3 halo ili (C1C4)alkila; i R101 je vodik ili pogodna zaštitna grupa za amino.
68. Spoj prema patentnom zahtjevu 67, naznačen time što R100 je (C1C4)alkil i R101 je benzil ili tertbutiloksikarbonil.
69. Spoj prema patentnom zahtjevu 68, naznačen time što R100 je nbutil ili etil i R101 je benzil.
70. Spoj prema patentnom zahtjevu 68, naznačen time što R100 je nbutil ili etil i R101 je tertbutiloksikarbonil.
71. Postupak dobivanja spoja formule Z [image] , naznačen time što se sastoji od: a) reakcije R(+)2hidroksipropionamida s trietiloksonijtetrafluorboratom u reakcijski inertnom otapalu, 10 minuta do 24 sata, na 0 °C do temperature okoliša, kako bi se dobilo odgovarajući imidat; b) reakcije navedenog odgovarajućeg imidata s bezvodnim amonijakom u reakcijski inertnom otapalu, 224 sata, na 0 °C do temperature okoliša, kako bi se dobilo R(+)2hidroksipropionamidinhidroklorid; i c) reakcije navedenog R(+)2hidroksipropionamidinhidroklorida s natrijevom soli etil3hidroksiakrilata i pogodnom bazom u reakcijski inertnom otapalu, kako bi se dobilo navedeni spoj formule Z.
72. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži spoj prema patentnom zahtjevu 1, njegov predlijek ili farmaceutski prihvatljivu sol navedenog predlijeka ili navedenog spoja i inhibitor glikogenfosforilaze (GPI), predlijek navedenog GPI ili farmaceutski prihvatljivu sol navedenog GPI ili navedenog predlijeka.
73. Postupak liječenja ili sprječavanja dijabetičkih komplikacija kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu farmaceutskog pripravka iz patentnog zahtjeva 181.
74. Postupak liječenja dijabetičkih komplikacija kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu spoja iz patentnog zahtjeva 1, njegovog predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog spoja ili navedenog predlijeka i inhibitora glikogenfosforilaze (GPI), predlijeka navedenog GPI ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog GPI ili navedenog predlijeka.
75. Postupak liječenja dijabetesa kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu spoja iz patentnog zahtjeva 1, njegovog predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog spoja ili navedenog predlijeka i inhibitora glikogenfosforilaze (GPI), predlijeka navedenog GPI ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog GPI ili navedenog predlijeka.
HR20010716A 1999-04-01 2001-10-01 Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors HRP20010716A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12743799P 1999-04-01 1999-04-01
PCT/IB2000/000296 WO2000059510A1 (en) 1999-04-01 2000-03-16 Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010716A2 true HRP20010716A2 (en) 2002-12-31

Family

ID=22430114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010716A HRP20010716A2 (en) 1999-04-01 2001-10-01 Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors

Country Status (41)

Country Link
US (5) US6414149B1 (hr)
EP (1) EP1185275A1 (hr)
JP (1) JP3581103B2 (hr)
KR (1) KR20020005653A (hr)
CN (1) CN1351497A (hr)
AP (2) AP2001002281A0 (hr)
AR (1) AR020562A1 (hr)
AU (1) AU768720B2 (hr)
BG (1) BG106038A (hr)
BR (1) BR0009433A (hr)
CA (1) CA2366858A1 (hr)
CR (1) CR6471A (hr)
CZ (1) CZ20013465A3 (hr)
DZ (1) DZ3037A1 (hr)
EA (1) EA004656B1 (hr)
EE (1) EE200100509A (hr)
GT (1) GT200000038A (hr)
HK (1) HK1045461A1 (hr)
HN (1) HN2000000040A (hr)
HR (1) HRP20010716A2 (hr)
HU (1) HUP0201011A3 (hr)
ID (1) ID30489A (hr)
IL (1) IL145364A0 (hr)
IS (1) IS6076A (hr)
MA (1) MA26727A1 (hr)
MX (1) MXPA01009871A (hr)
MY (1) MY136039A (hr)
NO (1) NO20014642L (hr)
NZ (1) NZ514144A (hr)
OA (1) OA11856A (hr)
PA (1) PA8493201A1 (hr)
PE (1) PE20001601A1 (hr)
PL (1) PL350884A1 (hr)
SK (1) SK13532001A3 (hr)
TN (1) TNSN00065A1 (hr)
TR (1) TR200102810T2 (hr)
UA (1) UA71951C2 (hr)
UY (1) UY26089A1 (hr)
WO (1) WO2000059510A1 (hr)
YU (1) YU71101A (hr)
ZA (1) ZA200108039B (hr)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU768720B2 (en) * 1999-04-01 2004-01-08 Pfizer Products Inc. Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors
KR20040025874A (ko) * 2000-10-18 2004-03-26 화이자 프로덕츠 인크. 스타틴 및 소르비톨 탈수소효소 억제제의 조합
SE0003795D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
EA200300432A1 (ru) * 2000-11-30 2003-10-30 Пфайзер Продактс Инк. Комбинация гамк-агонистов и ингибиторов сорбитолдегидрогеназы
US20040180925A1 (en) * 2000-12-27 2004-09-16 Kenji Matsuno Dipeptidylpeptidase-IV inhibitor
IL147696A0 (en) * 2001-01-25 2002-08-14 Pfizer Prod Inc Combination therapy
EP1247809A3 (en) 2001-03-30 2003-12-17 Pfizer Products Inc. Triazine compounds useful as sorbitol dehydrogenase inhibitors
EP1389189A2 (en) * 2001-05-22 2004-02-18 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
GB0127929D0 (en) * 2001-11-21 2002-01-16 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
BR0214967A (pt) * 2001-12-14 2005-05-10 Novo Nordisk As Composto, sal famaceuticamente aceitável, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso de um composto e método de tratar um distúrbio de um paciente
AU2003249369A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
US7582635B2 (en) 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
BRPI0410746A (pt) * 2003-05-19 2006-06-27 Irm Llc compostos e composições imunossupressoras
CN1798735A (zh) * 2003-06-12 2006-07-05 诺沃挪第克公司 用作激素敏感性脂肪酶的抑制剂的1－芳基－4－(芳氧基羰基)－哌嗪衍生物
CA2531619A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Neurogen Corporation Biaryl piperazinyl-pyridine analogues
TWI290140B (en) * 2003-08-25 2007-11-21 Schering Corp 2-Substituted benzimidazole derivatives as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for thr treatment of obesity and related disorders
NZ545836A (en) 2003-09-17 2009-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators
WO2005037284A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-28 Pfizer Products Inc. Sorbitol dehydrogenase inhibitor and hypertensive agent combinations
US8455489B2 (en) * 2003-11-10 2013-06-04 Exelixis, Inc. Substituted pyrimidine compositions and methods of use
US20050239791A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Hutchison Alan J Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues
US7253168B2 (en) * 2004-04-07 2007-08-07 Neurogen Corporation Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues
TW200609219A (en) * 2004-06-17 2006-03-16 Neurogen Corp Aryl-substituted piperazine derivatives
MY145822A (en) * 2004-08-13 2012-04-30 Neurogen Corp Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues
GB0420831D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20060128710A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
EP1849773B1 (en) 2005-02-17 2013-10-16 Astellas Pharma Inc. Piperazine derivatives for the treatment of urinary incontinence and pain
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
WO2006119451A1 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidines and pyrazines useful as modulators of ion channels
US7880008B2 (en) 2005-05-31 2011-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocycles useful as modulators of ion channels
US7598255B2 (en) 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
ATE539753T1 (de) * 2005-08-04 2012-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidin-verbindungen als serotonin-rezeptor- modulatoren
EP1915371A4 (en) * 2005-08-19 2010-09-15 Elan Pharm Inc BREAKDOWN N-BICYCLIC SULPHONAMIDE INHIBITORS OF GAMMA LASE CRETEASE
US7825122B2 (en) 2005-12-14 2010-11-02 Amgen Inc. Diaza heterocyclic sulfonamide derivatives and their uses
US20100029688A1 (en) * 2006-12-20 2010-02-04 Wood Harold B Bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
MY148657A (en) 2007-04-27 2013-05-15 Purdue Pharma Lp Trpv1 antagonists and uses thereof
MX2009011601A (es) 2007-04-27 2009-11-10 Purdue Pharma Lp Agentes terapeuticos utiles para tratar el dolor.
ES2380165T3 (es) * 2007-08-02 2012-05-09 Recordati Ireland Limited Nuevos compuestos heterocíclicos como antagonistas mGlu5
AU2009233315B2 (en) * 2008-03-31 2013-08-29 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. An improved process for the preparation of morphinane analogues
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
US8703962B2 (en) * 2008-10-24 2014-04-22 Purdue Pharma L.P. Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands
WO2010065932A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Designmedix, Inc. Modified chloroquines with single ring moiety or fused ring moiety
EP2393780A1 (en) * 2009-02-04 2011-12-14 Recordati Ireland Limited Heterocyclic derivatives as m-glu5 antagonists
TWI482771B (zh) * 2009-05-04 2015-05-01 Du Pont 磺醯胺殺線蟲劑
CN101619063B (zh) * 2009-06-02 2011-08-10 华中师范大学 具有抗肿瘤活性的3,7,8-多取代吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及制备
EP2477981A1 (en) * 2009-09-14 2012-07-25 Recordati Ireland Limited Heterocyclic mglu5 antagonists
AR080374A1 (es) 2010-03-05 2012-04-04 Sanofi Aventis Procedimiento para la preparcion de 2-(ciclohexilmetil)-n-(2-((2s)-1-metilpirrolidin-2-il) etil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- sulfonamida
EP3176171A1 (en) 2010-04-02 2017-06-07 Ogeda Sa Novel nk-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in nk-3 receptors mediated disorders
US10065960B2 (en) 2010-04-02 2018-09-04 Ogeda Sa NK-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in NK-3 receptors mediated disorders
EP2585446A4 (en) 2010-06-22 2013-12-25 Shionogi & Co COMPOUNDS WITH ANTAGONISTIC EFFECT AGAINST TRPV1 AND THEIR USE
WO2012041872A1 (en) * 2010-09-29 2012-04-05 Intervet International B.V. N-heteroaryl compounds with cyclic bridging unit for the treatment of parasitic diseases
CN102572513A (zh) * 2010-12-13 2012-07-11 财团法人资讯工业策进会 网络协定电视互动系统、装置及其互动方法
MY185061A (en) 2011-06-22 2021-04-30 Shionogi & Co Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
WO2013021276A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Purdue Pharma L.P. Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
EA029340B1 (ru) 2011-10-03 2018-03-30 Огеда Са ХИРАЛЬНЫЕ N-АЦИЛ-5,6,7,(8-ЗАМЕЩЕННЫЕ)-ТЕТРАГИДРО[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРАЗИНЫ КАК СЕЛЕКТИВНЫЕ АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА NK-3, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ НАРУШЕНИЯХ, ОПОСРЕДОВАННЫХ NK-3 РЕЦЕПТОРАМИ, И ИХ ХИРАЛЬНЫЙ СИНТЕЗ
US9567316B2 (en) 2012-03-07 2017-02-14 The Mclean Hospital Corporation Aminoquinoline derivatives and uses thereof
CN103073506B (zh) * 2013-01-31 2015-03-11 京博农化科技股份有限公司 一种2-羟基-4,6-二甲基嘧啶盐酸盐的合成方法
WO2014141110A2 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Curadev Pharma Pvt. Ltd. Aminonitriles as kynurenine pathway inhibitors
WO2015048245A1 (en) * 2013-09-25 2015-04-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazopyridazines useful as inhibitors of the par-2 signaling pathway
FR3022784B1 (fr) 2014-06-26 2017-09-08 Ecole Normale Superieure Lyon Sondes moleculaires activables hydrosolubles, intermediaires pour leur synthese et procedes de detection associes
SG10201800162RA (en) 2014-09-25 2018-02-27 Ogeda Sa Novel chiral synthesis of n-acyl-(3-substituted)-(8-substituted)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines
EP3199530A4 (en) * 2014-09-26 2017-10-04 Changzhou Yinsheng Pharmaceutical Co., Ltd. Benzofuran analogue as ns4b inhibitor
ES2697902T3 (es) 2014-11-03 2019-01-29 Bayer Pharma AG Derivados de feniltriazol sustituido con hidroxialquilo y sus usos
MX2018002446A (es) * 2015-08-28 2019-01-10 Abbvie Inc Compuestos heterociclicos fusionados como moduladores s1p.
CN107428721B (zh) * 2015-12-22 2020-07-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
CN109071464A (zh) 2016-05-03 2018-12-21 拜耳制药股份公司 氧代烷基取代的苯基三唑衍生物及其用途
EP3595664A4 (en) 2017-03-17 2020-11-11 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate, A Colorado Non-Profit FRUCTOKINASE (KHK) INDAZOLE INHIBITORS AND METHODS OF USE IN THE TREATMENT OF KHK-MEDIATED DISORDERS OR DISEASES
SG11202000730QA (en) 2017-07-28 2020-02-27 Applied Therapeutics Inc Compositions and methods for treating galactosemia
CN110872302B (zh) * 2018-08-31 2022-09-27 沈阳中化农药化工研发有限公司 含嘧啶的螺环类化合物及其用途
CN113966396A (zh) * 2019-05-07 2022-01-21 迈阿密大学 遗传性神经病和相关障碍的治疗和检测

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3905364A1 (de) * 1989-02-22 1990-08-23 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool
DE4025387A1 (de) * 1990-08-10 1992-02-13 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als reagenzien
EP0662962A1 (en) * 1992-09-28 1995-07-19 Pfizer Inc. Substituted pyrimidines for control of diabetic complications
PT791355E (pt) * 1996-02-29 2002-08-30 Pfizer Metodo para diminuir os daos associados com a isquemia nos tecidos
IT1285601B1 (it) 1996-03-08 1998-06-18 Bonfiglioli Riduttori Spa Riduttore angolare a piu' stadi
AU768720B2 (en) * 1999-04-01 2004-01-08 Pfizer Products Inc. Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
OA11856A (en) 2006-03-03
ZA200108039B (en) 2003-07-22
US6414149B1 (en) 2002-07-02
PE20001601A1 (es) 2001-01-25
HUP0201011A3 (en) 2003-11-28
JP3581103B2 (ja) 2004-10-27
IS6076A (is) 2001-09-18
EP1185275A1 (en) 2002-03-13
AR020562A1 (es) 2002-05-15
UY26089A1 (es) 2000-10-31
US20050020578A1 (en) 2005-01-27
HN2000000040A (es) 2001-02-02
US20030065179A1 (en) 2003-04-03
CN1351497A (zh) 2002-05-29
ID30489A (id) 2001-12-13
US6869943B2 (en) 2005-03-22
BG106038A (en) 2002-06-28
EE200100509A (et) 2002-12-16
EA004656B1 (ru) 2004-06-24
HK1045461A1 (zh) 2002-11-29
AU768720B2 (en) 2004-01-08
HUP0201011A2 (en) 2002-08-28
JP2002541109A (ja) 2002-12-03
TNSN00065A1 (fr) 2005-11-10
IL145364A0 (en) 2002-06-30
EA200100933A1 (ru) 2002-04-25
MA26727A1 (fr) 2004-12-20
US6602875B2 (en) 2003-08-05
AP2001002281A0 (en) 2001-09-30
CA2366858A1 (en) 2000-10-12
BR0009433A (pt) 2002-01-15
NO20014642L (no) 2001-11-28
KR20020005653A (ko) 2002-01-17
SK13532001A3 (sk) 2003-02-04
PA8493201A1 (es) 2002-07-30
GT200000038A (es) 2001-09-22
NO20014642D0 (no) 2001-09-25
CZ20013465A3 (cs) 2002-10-16
MY136039A (en) 2008-08-29
YU71101A (sh) 2004-07-15
US20040077671A1 (en) 2004-04-22
PL350884A1 (en) 2003-02-10
WO2000059510A1 (en) 2000-10-12
NZ514144A (en) 2001-09-28
DZ3037A1 (fr) 2004-03-27
US6660740B1 (en) 2003-12-09
MXPA01009871A (es) 2002-04-24
US6936600B2 (en) 2005-08-30
UA71951C2 (en) 2005-01-17
TR200102810T2 (tr) 2002-01-21
AP2005003199A0 (en) 2005-03-31
AU3184500A (en) 2000-10-23
CR6471A (es) 2003-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20010716A2 (en) Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors
ES2231681T3 (es) Inhibidores de piridazinona de la aldosa reductasa.
US6294538B1 (en) Compounds for treating and preventing diabetic complications
CN102134230B (zh) 二肽基肽酶抑制剂
US6570013B2 (en) Salts of zopolrestat
UA123087C2 (uk) N-((гет)арилметил)-гетероарилкарбоксамідні сполуки як інгібітори плазмового калікреїну
JP2009541463A (ja) ピペリジンまたはピロリジンの尿素誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用
JP2008531679A (ja) オキシトシンアンタゴニストとしての１，２，４−トリアゾール誘導体とその使用
US7572910B2 (en) Pyridazinone aldose reductase inhibitors
WO2002098429A1 (en) Ethanolamine, diethanolamine or triethanolamine salt of zopolrestat
CA2484282A1 (en) Pyrimidine derivatives intermediates for producing aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors
MXPA00003243A (en) Compounds for treating and preventing diabetic complications

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20040112

Year of fee payment: 5

OBST Application withdrawn