BR112012025101B1 - Compostos antagonistas seletivos de receptor nk-3, composição farmacêutica e medicamento compreendendo os mesmos - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS ANTAGONISTAS SELETIVOS DE RECEPTOR NK-3, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODOS PARA USO EM DISTÚRBIOS MEDIADOS POR RECEPTORES NK-3. A presente invenção refere-se aos novos compostos de fórmula I e seu uso como compostos terapêuticos.

Description

[001] A presente invenção refere-se a novos compostos incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, que são antagonistas seletivos de receptor de neurocinina 3 (NK-3) e são úteis como compostos terapêuticos, particularmente no tratamento e/ou prevenção de uma ampla disposição de doenças ou distúrbios do CNS e periféricos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Receptores de taquicinina são os alvos de uma família de peptídeos estruturalmente relacionados que incluem substância P (SP), neurocinina A (NKA) e neurocinina B (NKB), chamados coletivamente "taquicininas". Taquicininas são sintetizadas no sistema nervoso central (CNS) e tecidos periféricos, onde elas exercem uma variedade de atividades biológicas. Três receptores de taquicinina são conhecidos que são chamados receptores de neurocinina-1 (NK-1), neurocinina-2 (NK-2) e neurocinina-3 (NK-3). Receptores de taquicinina pertencem aos sete receptores acoplados à proteína G de membrana semelhantes a rodopsina. SP tem a maior afinidade e é acreditada ser o ligante endógeno de NK-1, NKA para o receptor NK-2 e NKB para o receptor NK-3, embora alguma reatividade cruzada provavelmente exista. Os receptores NK-1, NK-2 e NK-3 foram identificados em diferentes espécies. Os receptores NK-1 e NK-2 são expressos em uma ampla variedade de tecidos periféricos e os receptores NK-1 são também expressos no CNS; enquanto os receptores NK-3 são primariamente expressos no CNS.
[003] Os receptores de neurocinina mediam uma variedade de efeitos biológicos estimulados por taquicinina que incluem transmissão de sinais neuronais excitatórios no CNS e periferia (por exemplo, dor), modulação de atividade contrátil de músculo liso, modulação de respostas imunes e inflamatórias, indução de efeitos hipotensivos por meio de dilatação da vasculatura periférica e estimulação de secreções de glândula endócrina e exócrina.
[004] No CNS, o receptor NK-3 é expresso em regiões incluindo o córtex pré-frontal medial, o hipocampo, o tálamo e a amígdala. Além disso, receptores NK-3 são expressos em neurônios dopaminérgicos. A ativação de receptores NK-3 foi mostrada modular a liberação de dopamina, acetilcolina e serotonina sugerindo uma utilidade terapêutica para moduladores de receptor NK-3 para o tratamento de uma variedade de distúrbios incluindo distúrbios psicóticos, ansiedade, depressão, esquizofrenia bem como obesidade, dor ou inflamação (Exp. Opinion Ther. Patents (2000), 10(6); 939-960 Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 e Current Pharmaceutical Design, 2010, 16, 344-357).
[005] Esquizofrenia é classificada em subgrupos. O tipo paranoide é caracterizado por delírios e alucinações e ausência de distúrbio de pensamento, comportamento desorganizado, e achatamento afetivo. No tipo desorganizado, que é também chamado ‘esquizofrenia hebefrênica’ na International Classification of Diseases (ICD), distúrbio de pensamento e ausência ou diminuição de afeto estão presentes conjuntamente. No tipo catatônico, transtornos psicomotores proeminentes são evidentes, e os sintomas podem incluir estupor catatônico e flexibilidade de cera (rigidez da catalepsia). No tipo indiferenciado, sintomas psicóticos estão presentes, porém os critérios para os tipos paranoide, desorganizado, ou catatônico não foram alcançados. Os sintomas de esquizofrenia normalmente manifestam-se sozinhos em três amplas categorias, isto é, sintomas positivos, negativos e cognitivos. Sintomas positivos são aqueles, que representam um "excesso" de experiências normais, tais como alucinações e delírios. Sintomas negativos são aqueles onde o paciente sofre de uma falta de experiências normais, tais como anedonia e falta de interação social. Os sintomas cognitivos relacionam-se ao comprometimento cognitivo em esquizofrênicos, tal como uma falta de atenção sustentada e déficits em tomada de decisão. Os fármacos antipsicóticos atuais (APDs) são razoavelmente bem-sucedidos no tratamento dos sintomas positivos, porém funcionam bem menos para os sintomas negativos e cognitivos. Contrário a isso, antagonistas de NK3 foram mostrados clinicamente melhorar tanto os sintomas positivos quanto negativos em esquizofrênicos (Meltzer e outros, Am. J. Psychiatry, 161, 975-984, 2004) e melhorar o comportamento cognitivo de esquizofrênicos (Curr. Opion. Invest. Drug, 6, 717-721, 2005).
[006] No rato, estudos morfológicos fornecem evidência para interações putativas entre os neurônios NKB e o eixo reprodutivo hipotalâmico (Krajewski e outros, J. Comp. Neurol., 489(3), 372-386, 2005). Em neurônios do núcleo arqueado, a expressão de NKB colocaliza com o receptor □ de estrogênio e dinorfina, implicada em feedback de progesterona para secreção de Hormônio de Liberação de Gonadotropina (GnRH) (Burke e outros, J. Comp. Neurol., 498(5), 712-726, 2006; Goodman e outros, Endocrinology, 145, 2959-2967, 2004). Além disso, o receptor NK-3 é altamente expresso no núcleo arqueado hipotalâmico em neurônios que estão envolvidos na regulação de liberação de GnRH.
[007] WO 00/43008 descreve um método de suprimir a produção de gonadotropina e/ou androgênio com antagonistas de receptor NK-3 específicos. Mais particularmente, o pedido WO 00/43008 refere-se à redução do nível sanguíneo de hormônio luteinizante (LH) por administração de um antagonista de receptor NK-3. Concomitantemente ou alternativamente com supressão de gonadotropina, WO 00/43008 também se refere à supressão da produção de androgênio com antagonistas de receptor NK-3. Recentemente foi postulado que NKB age autossinapticamente sobre neurônios de kisspeptina no núcleo arqueado para sincronizar e formular a secreção pulsátil de kisspeptina e guiar a liberação de GnRH de fibras na eminência mediana (Navarro e outros, J. of Neuroscience, 23, 2009 - pp11859-11866). Todas estas observações sugerem uma utilidade terapêutica para moduladores de receptor NK-3 para doenças dependentes de hormônio sexual.
[008] Ligantes de não peptídeo foram desenvolvidos para cada dos receptores de taquicinina. Alguns deles foram descritos como moduladores duais capazes de modular ambos receptores NK-2 e NK- 3 (WO 06/120478). Entretanto, antagonistas de receptor NK-3 de não peptídeo conhecidos sofrem de várias limitações tais como biodisponibilidade de fármaco pobre, penetração no CNS pobre e potência fraca particularmente em receptores ortólogos de camundongo/rato, todos os aspectos que limitam o potencial de avaliar estes compostos em modelos pré-clínicos e/ou desenvolvimento clínico. Com base nisto, novos antagonistas potentes e seletivos de receptor NK-3 podem ser de valor terapêutico para a preparação de fármacos úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças ou distúrbios do CNS e periféricos em que NKB e os receptores NK-3 estão envolvidos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[009] A invenção abrange compostos de fórmula geral I, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos bem como métodos de uso de tais compostos ou composições compreendendo tais compostos como antagonistas de atividade de receptor NK-3.
[0010] Em um aspecto geral, a invenção fornece compostos de fórmula geral I:
Figure img0001
[0011] e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em que
[0012] Ar1é um grupo arila ou heteroarila de 5 a 6 membros, grupo cicloalquila de 3 a 6 membros, um grupo heterociclila de 3 a 6 membros ou um grupo C3-C6 alquila, cada dos grupos arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, cicloalquila, heteroalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialcóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou dois substituintes formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou dois substituintes formam uma porção cicloalquila ou heterocicloalquila juntamente com o grupo cicloalquila ou heterocicloalquila eles são ligados a, ou fundidos ao grupo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila podem ser uma ou mais porção arila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituinte(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, haloalcóxi, heterociclila, arila, heteroarila, arilóxi ou heteroarilóxi;
[0013] L1é C1-C2 alquileno opcionalmente sendo substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, metila ou etila sob a condição de que R2’juntamente com R2formem um substituinte oxo, ou L1é carbonila ou sulfonila, ou L1é -(C=O)-CH2- onde o C=O é ligado ao nitrogênio de piperazina e o CH2 a Ar1;
[0014] R1é H, um grupo C1-C4 alquila, arila ou aralquila, cada dos referidos grupos alquila, arila ou aralquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo ou hidroxila;
[0015] R1’é H ou um grupo C1-C4 alquila;
[0016] R2é H ou um grupo C1-C4 alquila;
[0017] R2’é H ou um grupo C1-C4 alquila, ou, quando L1é C1-C2 alquileno opcionalmente sendo substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, metila ou etila, R2’juntamente com R2formam um substituinte oxo;
[0018] R3 é H ou um grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um hidróxi;
[0019] R3’é H ou um grupo C1-C4 alquila;
[0020] X1e X2são independentemente selecionados de N ou C-Z em que Z é H ou C1-C2 alquila sob a condição de que X1e X2não possam ser ambos C-Z;
[0021] L2é uma ligação simples ou carbonila;
[0022] Ar2é um grupo arila ou heteroarila de 5 a 6 membros, cada dos grupos arila, ou heteroarila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, heteroalquila, heterociclila, arila, heteroarila, aralquila, heteroarilalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, acilamino, carbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, arilsulfonilalquila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou dois substituintes formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou fundidos ao grupo arila ou heteroarila podem ser uma ou mais porção cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituinte(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila, heterociclila opcionalmente substituído por alquila, arila, heteroarila, hidroxila, alcoxialquila, hidroxialcóxi, alquilamino, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, aminoalcóxi, ou alcoxicarbonilaminoalcóxi;
[0023] e em que, quando:
[0024] R1, R1’, R2, R2’, R3, R3’são H, e
[0025] L1é carbonila, e
[0026] L2é ligação simples, e
[0027] X2é N, e
[0028] Ar1é uma arila de 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, C1-C3 alquila, C1 haloalquila, e
[0029] Ar2é um grupo arila ou heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, C1-C3 alquila, hidroxila, metóxi, ou fundidos a um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais outros halo, C1C3 alquila, hidroxila, metóxi,
[0030] então,
[0031] Ar1é fenila, 3-halofenila, 4-halofenila, 2,3-diclorofenila, 2,4- difluorofenila, 2,4-diclorofenila, 2,5-di-halofenila, 2,6-difluorofenila, 2,6- diclorofenila, 3,4-di-halofenila, 3,5-di-halofenila, 3,4,5-tri-halofenila, 2- cianofenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila, 2,3-dicianofenila, 2,4- dicianofenila, 3,5-dicianofenila, 3-ciano-4-halofenila, 4-(C1-C3 alquil)fenila, 3,4-di(C1-C3 alquil) fenila, 3,5-di(C1-C3 alquil)fenila, 4- (C1 haloalquil)fenila, e
[0032] Ar2é 2-(C1-C3 alquil)tiazol-4-ila, 5-(C1-C3 alquil)tiazol-4-ila, piridin-2-ila, 4-halopiridin-2-ila, 4-(C1-C3 alquil)piridin-2-ila, 5-(C1-C3 alquil) piridin-2-ila, 6-(C1-C3 alquil)piridin-2-ila, quinolin-2-ila, isoquinolin-3-ila, 8-haloquinolin-2-ila, benzotiazol-2-ila, 4,5,6,7- tetraidro-1,3-benzotiazol-2-ila;
[0033] com as seguintes condições:
[0034] - compostos em que L1é CO, L2é uma ligação simples, X1 é N, X2é CH e Ar2é uma fenila substituída são excluídos; e
[0035] - Ar1não é nem uma porção pirazolo[1,5-a] piridin-2ila substituída ou não substituída nem pirazolo[1,5-a] pirimidin-2ila substituída ou não substituída; e
[0036] o composto de fórmula I não é nenhum dos:
[0037] 1-metil-7-[(3-fenil-5-isoxazolil)carbonil]-3-(4-piridinil)-5,6,7,8- tetraidroimidazo[1,5-a] pirazina,
[0038] 7-[(2-benzil-1,3-tiazol-4-il)carbonil]-1-metil-3-(4-piridinil)- 5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a] pirazina,
[0039] 3-{[1-metil-3-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)-5,6-di-hidroimidazo[1,5- a] pirazin-7(8H)-il]carbonil}-1-indanona,
[0040] 7-[5-(4-metoxifenil)-2-furoil]-1-metil-3-(4-piridinil)-5,6,7,8- tetraidroimidazo[1,5-a] pirazina,
[0041] 1-metil-3-(4-piridinil)-7-(4,5,6,7-tetraidro-1-benzotien-3- ilcarbonil)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a] pirazina,
[0042] 2-{2-[1-metil-3-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-5,6-di- hidroimidazo[1,5-a] pirazin-7(8H)-il]-2-oxoetil}-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina,
[0043] 7-[(1,3-difenil-1H-pirazol-5-il)carbonil]-1-metil-3-(4-piridinil)- 5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a] pirazina,
[0044] 8-flúor-2-{[1-metil-3-(4-piridinil)-5,6-di-hidroimidazo[1,5-a] pirazin-7(8H)-il]carbonil}quinolina,
[0045] 1-metil-3-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-7-{[2-(2-tienil)-1,3-tiazol-4- il]carbonil}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a] pirazina,
[0046] 7-(3-flúor-4-metoxibenzoil)-1-metil-3-(4-piridinil)-5,6,7,8- tetraidroimidazo[1,5-a] pirazina,
[0047] 7-[(3-etil-5-metil-4-isoxazolil)carbonil]-1-metil-3-(4-piridinil)- 5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a] pirazina,
[0048] 3-{2-[1-metil-3-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)-5,6-di- hidroimidazo[1,5-a] pirazin-7(8H)-il]-2-oxoetil}-4(3H)-quinazolinona,
[0049] 3-{[1-metil-3-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)-5,6-di-hidroimidazo[1,5- a] pirazin-7(8H)-il]carbonil}-6,7-di-hidro-1-benzofuran-4(5H)-ona,
[0050] 7-{[3-(2-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbonil}-1-metil-3-(4- piridinil)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a] pirazina,
[0051] 3-{[1-metil-3-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)-5,6-di-hidroimidazo[1,5- a] pirazin-7(8H)-il]carbonil}-4H-pirido[1,2-a] pirimidin-4-ona,
[0052] 1-etil-3-(2-metoxifenil)-7-[3-(1H-pirazol-1-il)benzoil]-5,6,7,8- tetraidroimidazo[1,5-a] pirazina,
[0053] 1-metil-7-[(3-fenil-1-piperidinil)acetil]-3-(4-piridinil)-5,6,7,8- tetraidroimidazo[1,5-a] pirazina,
[0054] 1-metil-3-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-7-(1,2,5-tiadiazol-3- ilcarbonil)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a] pirazina,
[0055] (2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)(1-metil-3-(piridin-4-il)- 5,6-di-hidroimidazo[1,5-a] pirazin-7(8H)-il)metanona,
[0056] 3-(1-metil-3-(piridin-4-il)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a] pirazina-7-carbonil)-5,6,7,8-tetraidroquinolin-2(1H)-ona,
[0057] (2,3-di-hidrobenzofuran-2-il)(1-metil-3-(piridin-4-il)-5,6-di- hidroimidazo [1,5-a] pirazin-7(8H)-il)metanona,
[0058] (1-metil-3-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)-5,6-di-hidroimidazo[1,5-a] pirazin-7(8H)-il)(8-metilimidazo[1,2-a] piridin-2-il)metanona,
[0059] (2,3-di-hidrotieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-il)(1-metil-3-(piridin-4- il)-5,6-di-hidroimidazo[1,5-a] pirazin-7(8H)-il)metanona,
[0060] 2-metil-6-(1-metil-3-(piridin-4-il)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5- a] pirazina-7-carbonil)-4,5-di-hidropiridazin-3(2H)-ona
[0061] (3-(2-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il)(1-metil-3-(piridin-4-il)-5,6- di-hidroimidazo[1,5-a] pirazin-7(8H)-il)metanona,
[0062] (2,3-di-hidrobenzofuran-2-il)(1-metil-3-(piridin-4-il)-5,6-di- hidroimidazo[1,5-a] pirazin-7(8H)-il)metanona,
[0063] (1-metil-3-(2-metiltiazol-4-il)-5,6-di-hidroimidazo[1,5-a] pirazin-7(8H)-il)(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)metanona,
[0064] (3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)(1-metil-3-(piridin-4-il)-5,6-di- hidroimidazo[1,5-a] pirazin-7(8H)-il)metanona,
[0065] (1-metil-3-(piridin-4-il)-5,6-di-hidroimidazo[1,5-a] pirazin- 7(8H)-il)(4,5,6,7-tetraidrobenzo[b]tiofen-3-il)metanona;
[0066] (2,4-diclorofenil)(3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona;
[0067] (2,4-difluorofenil)(3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona;
[0068] (3-clorofenil)(3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona;
[0069] 2-(3-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina-7-carbonil)benzonitrila;
[0070] (2,6-diclorofenil)(3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona,
[0071] (2,3-diclorofenil)(3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona,
[0072] (2,3-diclorofenil)(3-(5-metilpiridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona,
[0073] (2,3-diclorofenil)(3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona.
[0074] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0075] A invenção também se refere ao uso dos compostos acima ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos como moduladores de receptores NK-3, preferivelmente como antagonistas de receptores NK-3.
[0076] A invenção também fornece métodos de tratamento e/ou prevenção de depressão, ansiedade, psicose, esquizofrenia, distúrbios psicóticos, distúrbios bipolares, distúrbios cognitivos, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), dor, convulsão, obesidade, doenças inflamatórias incluindo síndrome do intestino irritável e distúrbios intestinais inflamatórios, êmese, pré-eclâmpsia, doenças relacionadas às vias aéreas incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, hiperresponsividade das vias aéreas, broncoconstricção e tosse, distúrbios de reprodução e doenças dependentes de hormônio sexual incluindo, porém não limitadas a hiperplasia prostática benigna (BPH), carninoma prostático metastático, câncer testicular, câncer de mama, acne dependente de erogênio, calvície de padrão masculino, endometriose, puberdade anormal, fibrose uterina, cânceres dependentes de hormônio, hiperandrogenismo, hirsutismo, virilização, síndrome do ovário policístico (PCOS), síndrome HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistência à insulina e acantose nigricans), hipertecose ovariana (HAIR-AN com hiperplasia de células teca luteinizadas em estroma ovariano), outras manifestações de concentrações elevadas de androgênio intraovariano (por exemplo, interrupção de maturação folicular, atresia, anovulação, dismenorreia, sangramento uterino disfuncional, infertilidade) e tumor produtor de androgênio (tumor de adrenal ou ovariano virilizante) compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável ou solvato de fórmula (I), a um paciente em necessidade do mesmo. Preferivelmente o paciente é um animal de sangue quente, mais preferivelmente um humano.
[0077] A invenção também fornece métodos de tratamento para distúrbios ginecológicos e infertilidade. Em particular, a invenção fornece métodos para suprimir o aumento de LH em concepção assistida compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável ou solvato de fórmula (I), a um paciente em necessidade do mesmo. Preferivelmente o paciente é um animal de sangue quente, mais preferivelmente uma mulher.
[0078] A invenção também fornece métodos para afetar a produção de androgênio para causar castração masculina e para inibir o impulso sexual em ofensores sexuais masculinos compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável ou solvato de fórmula (I), a um paciente em necessidade do mesmo. Preferivelmente o paciente é um animal de sangue quente, mais preferivelmente um homem.
[0079] A invenção também fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo como um medicamento. Preferivelmente, o medicamento é usado para o tratamento e/ou prevenção de depressão, ansiedade, psicose, esquizofrenia, distúrbios psicóticos, distúrbios bipolares, distúrbios cognitivos, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), dor, convulsão, obesidade, doenças inflamatórias incluindo síndrome do intestino irritável e distúrbios intestinais inflamatórios, êmese, pré- eclâmpsia, doenças relacionadas às vias aéreas incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, hiperresponsividade das vias aéreas, broncoconstricção e tosse, distúrbios de reprodução e doenças dependentes de hormônio sexual incluindo, porém não limitadas à hiperplasia prostática benigna (BPH), carninoma prostático metastático, câncer testicular, câncer de mama, acne dependente de androgênio, calvície de padrão masculino, endometriose, puberdade anormal, fibrose uterina, cânceres dependentes de hormônio, hiperandrogenismo, hirsutismo, virilização, síndrome do ovário policístico (PCOS), síndrome HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistência à insulina e acantose nigricans), hipertecose ovariana (HAIR-AN com hiperplasia de células teca luteinizadas em estroma ovariano), outras manifestações de concentrações elevadas de androgênio intraovariano (por exemplo, interrupção de maturação folicular, atresia, anovulação, dismenorreia, sangramento uterino disfuncional, infertilidade) e tumor produtor de androgênio (tumor de adrenal ou ovariano virilizante). O medicamento pode também ser usado para o tratamento de distúrbio ginecológico, infertilidade e para afetar a produção de androgênio para causar castração masculina.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0080] Como observado acima, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos.
[0081] Compostos preferidos de fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos são aqueles em que
[0082] Ar1é um grupo arila ou heteroarila de 5 a 6 membros, grupo cicloalquila de 5 a 6 membros, grupo C3-C6 alquila, cada dos grupos arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, C3-C6 cicloalquila, heteroalquila, heterociclila, arila, heteroarila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou dois substituintes formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou fundidos ao grupo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila podem ser uma porção arila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituinte(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, haloalcóxi, heterociclila, arila, heteroarila, arilóxi ou heteroarilóxi, preferivelmente Ar1é um grupo arila, preferivelmente fenila, heteroarila de 5 a 6 membros preferivelmente piridinila, isopropila, isobutila, cada dos grupos arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, C3-C6 cicloalquila, arila, heteroarila, ou fundidos ao grupo arila ou heteroarila podem ser uma porção arila, preferivelmente fenila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituinte(s) selecionados de halo, alquila, haloalquila, ciclopropila, haloalcóxi, ou arilóxi, mais preferivelmente Ar1 é uma fenila, uma biarila, preferivelmente 4-bifenila, heterobiarila preferivelmente 4-(tiofen-2- il)fenila, 3-fenil-1H-pirazol-5-ila, 5-fenilpiridin-2-ila, 2-fenilpiridin-5-ila, mais preferivelmente 4-(tiofen-2-il)fenila, cada das referidas biarila ou heterobiarila sendo opcionalmente substituída por um ou mais outros substituinte(s) selecionados de halo, alquila, ciclopropila, haloalquila, haloalcóxi ou arilóxi; e/ou
[0083] L1é carbonila; e/ou
[0084] R1é H, um grupo C1-C4 alquila, arila ou aralquila, cada dos referidos grupos alquila, arila ou aralquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo ou hidroxila, preferivelmente R1é H, um grupo C1-C3 alquila, preferivelmente metila ou isopropila, hidroxietila, fenila ou benzila, cada dos referidos grupos fenila ou benzila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, preferivelmente flúor ou cloro, mais preferivelmente R1é H, metila ou 2-hidroxietila; e/ou
[0085] R1’é H ou metila preferivelmente R1’é H; e/ou
[0086] R2, R2’, R3e R3’são H; e/ou
[0087] X1e X2são independentemente selecionados de N ou C-Z em que Z é H ou metila, sob a condição de que X1e X2não possam ser ambos C-Z, preferivelmente X1e X2são independentemente selecionados de N ou CH sob a condição de que X1e X2não possam ser ambos CH, mais preferivelmente X1e X2são ambos N; e/ou
[0088] L2é uma ligação simples; e/ou
[0089] Ar2é um grupo heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, aralquila, heteroarilalquila, arilsulfonilalquila, alcóxi, ou fundido ao grupo heteroarila pode ser uma porção cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituinte(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, heterociclila opcionalmente substituída por alquila arila, hidroxila, alcoxialquila, hidroxialcóxi, alquilamino, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, aminoalcóxi, ou alcoxicarbonilaminoalcóxi preferivelmente Ar2é uma heteroarila fundida, preferivelmente quinolin-2-ila, benzo[d]tiazol-2-ila, 4,5,6, 7-tetraidrobenzo[d]tiazol-2-ila, heterociclilheteroarila, preferivelmente 2-(pirrolidin-1-il)tiazol-4-ila, 2- (piperidin-1-il)tiazol-4-ila, 2-(morfolin-4-il)tiazol-4-ila, 2-(piperazin-1- il)tiazol-4-ila, heterobiarila preferivelmente 2-feniltiazol-4-ila, 2- feniloxazol-4-ila, 2-feniltiazol-5-ila, 2-feniloxazol-5-ila, 2-fenilimidazol-4- ila, 3-fenilpirazol-5-ila, 5-fenilpirazol-3-ila, 3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-ila, 3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-ila, 5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-ila, 5-fenil-1,2,4- triazol-3-ila, 2-(tiofen-2-il)tiazol-4-ila, 2-(piridin-2-il)tiazol-4-ila, 2-(piridin- 4-il)tiazol-4-ila, 2-(quinolin-2-il)tiazol-4-ila, 2-(pirazin-2-il)tiazol-4-ila, cada das referidas heteroarila fundida, heterociclilheteroarila e heterobiarila sendo opcionalmente substituída por um ou mais outros substituinte(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, heterociclila opcionalmente substituída por alquila, arila, hidroxila, alcoxialquila, hidroxialcóxi, alquilamino, alquilsulfonilamino, aminoalcóxi, ou alcoxicarbonilaminoalcóxi; e/ou
[0090] em que, quando:
[0091] R1, R1’, R2, R2’, R3, R3’são H, e
[0092] L1é carbonila, e
[0093] L2é ligação simples, e
[0094] X2é N, e
[0095] Ar1é uma arila de 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, C1-C3 alquila, C1 haloalquila, e
[0096] Ar2é um grupo arila ou heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, C1-C3 alquila, hidroxila, metóxi, ou fundido a um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais outros halo, C1C3 alquila, hidroxila, metóxi,
[0097] então,
[0098] Ar1é fenila, 3-halofenila, 4-halofenila, 2,3-diclorofenila 3,4- di-halofenila, 3,4,5-tri-halofenila, 4-cianofenila, 4-(C1-C3 alquil)fenila, 4-(C1 haloalquil)fenila, preferivelmente Ar1é fenila, 3-fluorofenila, 3- clorofenila, 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 3,4-difluorofenila, 3,4- diclorofenila, 4-cloro-3-fluorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3,4,5- trifluorofenila, 4-cianofenila, 4-tolila, 4-trifluorometilfenila, e
[0099] Ar2é 2-(C1-C3 alquil)tiazol-4-ila, 5-(C1-C3 alquil)tiazol-4-ila, piridin-2-ila, 4-halopiridin-2-ila, 4-(C1-C3 alquil)piridin-2-ila, 5-(C1-C3 alquil) piridin-2-ila, 6-(C1-C3 alquil)piridin-2-ila, quinolin-2-ila, isoquinolin-3-ila, 8- haloquinolin-2-ila, benzotiazol-2-ila, 4,5,6,7-tetraidro-1,3-benzotiazol-2-ila, preferivelmente, Ar2é 2-isopropiltiazol-4-ila, 5-metiltiazol-4-ila, piridin-2-ila, 4-cloropiridin-2-ila, 4-metilpiridin-2-ila, 5-metilpiridin-2-ila, 6-metilpiridin-2-ila, quinolin-2-ila, isoquinolin-3-ila, 8-fluoroquinolin-2-ila, 8-cloroquinolin-2-ila, benzotiazol-2-ila, 4,5,6,7-tetraidro-1,3-benzotiazol-2-ila.
[00100] Em uma modalidade, compostos preferidos de fórmula I são aqueles de fórmula Ia:
Figure img0002
[00101] e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em que 1 2 1 1 1’ 2 2’ 3 3’ 1 2
[00102] Ar , Ar , L , R , R , R , R , R , R , X e X são como definidos acima quanto à fórmula I.
[00103] Compostos preferidos de fórmula Ia são aqueles de fórmula Ib:
Figure img0003
[00104] e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em que
[00105] Ar1é como definido acima quanto à fórmula I, preferivelmente Ar1é um grupo arila ou heteroarila de 5 a 6 membros, grupo cicloalquila de 5 a 6 membros, ou um grupo C3-C6 alquila cada dos grupos arila, heteroarila ou cicloalquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, cicloalquila de 3 a 6 membros, heteroalquila, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi, haloalcóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, carbamoíla, alquilcarbamoíla, alquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, ou dois substituintes formam um grupo alquilenodióxi, ou fundidos ao grupo arila ou heteroarila podem ser uma ou mais porções arila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituinte(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, haloalcóxi, heterociclila, arilóxi ou heteroarilóxi, mais preferivelmente Ar1é um grupo arila de 5 a 6 membros preferivelmente fenila, ou grupo heteroarila de 5 a 6 membros preferivelmente pirazolila, piridinila, mais preferivelmente pirazolila, grupo C3-C6 alquila, cada dos grupos arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, C3-C6 cicloalquila, heteroalquila, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi, haloalcóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, carbamoíla, alquilcarbamoíla, alquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, ou dois substituintes formam um grupo alquilenodióxi, ou fundidos ao grupo arila ou heteroarila podem ser uma porção arila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituinte(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, haloalcóxi, heterociclila, arilóxi, ou heteroarilóxi, ainda mais preferivelmente Ar1é uma arila de 5 a 6 membros preferivelmente fenila, ou heteroarila preferivelmente pirrolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, mais preferivelmente grupo pirazolila, isobutila, cada dos grupos arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente cloro ou flúor, ciano, alquila preferivelmente metila, haloalquila preferivelmente -CF3 ou -CHF2, cicloalquila preferivelmente ciclopropila, cicloexila, arila preferivelmente fenila, heteroarila preferivelmente furanila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, mais preferivelmente tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, tiazol-2-ila, tiazol-5-ila, isotiazol-5-ila, ainda mais preferivelmente tiofen-2-ila, tiofen-2-ila, furan-2-ila, ou fundidos ao grupo arila ou heteroarila podem ser uma porção fenila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituinte(s) selecionados de halo preferivelmente cloro ou flúor, alquila preferivelmente metila, haloalquila preferivelmente -CF3 ou -CHF2, ciclopropila, haloalcóxi preferivelmente -OCF3 ou -OCHF2, ou arilóxi preferivelmente fenóxi; e
[00106] R1 é como definido acima quanto à fórmula I, preferivelmente R1é H, C1-C4 alquila preferivelmente isopropila, metila, arila preferivelmente fenila, ou aralquila preferivelmente benzila, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, preferivelmente cloro, flúor, ou hidroxila, mais preferivelmente R1é H, metila, isopropila, 2-hidroxietila, 4-fluorofenila ou benzila, ainda mais preferivelmente R1é H, metila ou 2-hidroxietila, ainda mais preferivelmente R1é metila; e
[00107] R1’ é como definido acima quanto à fórmula I, preferivelmente R1’é H ou metila, mais preferivelmente R1’é H;
[00108] R2, R2’, R3e R3’são como definidos acima quanto à fórmula I, preferivelmente R2, R2’, R3e R3’são H; e
[00109] X1e X2são como definidos acima quanto à fórmula I, preferivelmente X1e X2são independentemente selecionados de N ou C-Z em que Z é H ou metila sob a condição de que X1e X2não possam ser ambos C-Z, mais preferivelmente X1e X2são independentemente selecionados de N ou CH sob a condição de que X1e X2não possam ser ambos CH, ainda mais preferivelmente X1e X2 são N; e
[00110] Ar2é como definido acima quanto à fórmula I, preferivelmente, Ar2é um grupo heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, C3-C6 cicloalquila, heteroalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, alcóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, acilamino, carbamoíla, alquilcarbamoíla, alquilsulfonila, arilsulfonilalquila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, ou dois substituintes formam um grupo alquilenodióxi, ou fundidos ao grupo heteroarila podem ser uma ou mais porções cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituinte(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialquila, cicloalquila, arila, heterociclila opcionalmente substituída por alquila, heteroarila, hidroxila, alcóxi, alcoxialquila, hidroxialcóxi, alquilamino, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, aminoalcóxi ou alcoxicarbonilaminoalcóxi, mais preferivelmente Ar2é um grupo heteroarila de 5 a 6 membros preferivelmente imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila ou piridila, cada dos grupos heteroarila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente cloro ou flúor, ciano, alquila preferivelmente metila, isopropila, isobutila, haloalquila preferivelmente -CF3 ou -CHF2, C3-C6 cicloalquila preferivelmente ciclopropila, heterociclila preferivelmente pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, arila preferivelmente fenila, aralquila preferivelmente benzila, heteroarilalquila preferivelmente (imidazol-3- il)metila, arilsulfonilalquila preferivelmente fenilsulfonilmetila, heteroarila preferivelmente tiofen-2-ila, piridin-2-ila, piridin-4-ila, pirimidin-2-ila, pirazin-2-ila, quinolin-2-ila, alcóxi preferivelmente metóxi, ou fundidos ao grupo heteroarila podem ser uma ou mais porções cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituinte(s) selecionados de halo preferivelmente bromo, cloro ou flúor, ciano, alquila preferivelmente metila, haloalquila preferivelmente -CF3 ou -CHF2, ciclopropila, alcóxi preferivelmente metóxi, heterociclila opcionalmente substituída por alquila, preferivelmente pirrolidin-1ila, piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, 4- metilpiperazin-1-ila, arila preferivelmente fenila, hidroxila, alcóxi preferivelmente metóxi, alcoxialquila preferivelmente metoximetila, metoxietila, hidroxialcóxi preferivelmente hidroxietóxi, alquilamino preferivelmente dimetilamino, alquilsulfonilamino preferivelmente metilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino preferivelmente terc- butoxicarbonilamino, aminoalcóxi preferivelmente aminoetilóxi, ou alcoxicarbonilaminoalcóxi preferivelmente terc-butoxicarbonilaminoetóxi, mais preferivelmente Ar2é um grupo pirazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila triazolila, tiadiazolila ou piridila, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de cloro, flúor, ciano, metila, isobutila, C3-C6 cicloalquila preferivelmente ciclopropila, heterociclila preferivelmente pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, arila preferivelmente fenila, heteroarila preferivelmente tiofen-2-ila, piridin-2-ila, piridin-4-ila, ou fundidos ao grupo oxazolila, tiazolila ou piridila podem ser uma porção cicloexila ou fenila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituinte(s) selecionados de bromo, cloro, flúor, ciano, haloalquila preferivelmente -CF3, metóxi, ciclopropila, heterociclila opcionalmente substituída por metila, preferivelmente pirrolidin-1ila, piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, 4- metilpiperazin-1-ila, fenila, hidroxila, alcóxi preferivelmente metóxi, alcoxialquila preferivelmente metoxietila, hidroxialcóxi preferivelmente hidroxietóxi, alquilamino preferivelmente dimetilamino, alquilsulfonilamino preferivelmente metilsulfonilamino, aminoalcóxi preferivelmente aminoetilóxi, ainda mais preferivelmente Ar2é um grupo pirazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila ou piridila, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de cloro, flúor, ciano, metila, isobutila, heterociclila preferivelmente pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, morfolin-4- ila, 4-fenilpiperazin-1-ila, arila preferivelmente fenila, heteroarila preferivelmente tiofen-2-ila, piridin-2-ila, ou fundidos ao grupo oxazolila, tiazolila ou piridila podem ser uma porção cicloexila ou fenila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituinte(s) selecionados de cloro, flúor, ciano, metila, ciclopropila, fenila, hidroxila, alcóxi preferivelmente metóxi, ou metoxietila.
[00111] Compostos preferidos de fórmula Ib são aqueles de fórmula Ic:
Figure img0004
[00112] e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em que a representa a ligação que liga R1à porção piperazina, e Ar1, Ar2, R1, R1’, X1, e X2são como definidos acima quanto à fórmula Ib.
[00113] Em uma modalidade, compostos de fórmula Ic são aqueles em que R1’é H, e/ou X1e X2são N.
[00114] Em outra modalidade, compostos de fórmula Ic são aqueles em que a ligação a é traçada como uma cunha pontilhada, R1é selecionado do grupo que consiste no grupo C1-C4 alquila, arila ou aralquila, cada dos referidos grupos alquila, arila ou aralquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo ou hidroxila, R1’é H, e/ou X1e X2são N.
[00115] Em ainda outra modalidade, compostos de fórmula Ic são aqueles em que a ligação a é traçada como uma cunha sólida, R1é selecionado do grupo que consiste no grupo C1-C4 alquila, arila ou aralquila, cada dos referidos grupos alquila, arila ou aralquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo ou hidroxila, R1’é H, e/ou X1e X2são N.
[00116] Compostos preferidos de fórmula Ic são aqueles das fórmulas Id-1, Id-2, Id-3 e Id-4:
Figure img0005
[00117] e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em que
[00118] a representa a ligação que liga R1à porção piperazina; e
[00119] Ar2, R1, X1e X2são como definidos acima quanto à fórmula Ib; e
[00120] R4, R4’, R5, R5’e R6são independentemente selecionados de H, halo, ciano, alquila, haloalquila, C3-C6 cicloalquila, heteroalquila, heterociclila, arila, heteroarila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialcóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou R5juntamente com R4 ou R6, ou R5’juntamente com R4’ou R6forma um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou R5juntamente com R4ou R6, ou R5’ juntamente com R4’ou R6forma uma porção arila fundida ao grupo fenila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituinte(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, preferivelmente R4e R4’são H e pelo menos um de R5, R5’, R6é independentemente selecionado de halo preferivelmente cloro ou flúor, ciano, alquila preferivelmente metila, haloalquila preferivelmente -CF3 ou -CHF2, mais preferivelmente -CF3, ciclopropila, arila preferivelmente fenila, heteroarila preferivelmente tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, ou furan-2- ila, os outros, se aplicável, sendo H, cada dos referidos grupos arila e heteroarila sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituinte(s) selecionados de halo preferivelmente cloro ou flúor, alquila preferivelmente metila, ciclopropila, ou R5juntamente com R4 ou R6, ou R5’juntamente com R4’ou R6forma uma porção fenila fundida ao grupo fenila ao qual eles são ligados, mais preferivelmente R4, R4’, R5, e R5’são H e R6é selecionado de ciano, fenila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, ou furan-2-ila, cada dos referidos grupos sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituinte(s) selecionados de cloro, flúor ou metila, ou R4, R4’, R5são H e R5’, R6são independentemente selecionados de flúor ou cloro, ou R4e R4’são H e R5, R5’, R6são flúor; e
[00121] R7é H ou metila, preferivelmente R7é H; e
[00122] R7’é H ou metila, preferivelmente R7’é H; e
[00123] Ar4é um grupo cicloalquila preferivelmente cicloexila ou arila preferivelmente fenila, cada dos referidos grupos cicloalquila ou arila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente cloro ou flúor, alquila preferivelmente metila, haloalquila preferivelmente -CF3 ou -CHF2, mais preferivelmente -CF3, ciclopropila, haloalcóxi preferivelmente - OCF3 ou -OCHF2, mais preferivelmente -OCF3, arilóxi preferivelmente fenóxi; e
[00124] M1é N ou C-R4’’em que R4’’é selecionado de H, halo, ciano, alquila, haloalquila, C3-C6 cicloalquila, heteroalquila, heterociclila, arila, heteroarila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialcóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituinte(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, preferivelmente R4’’é H; e
[00125] M2é N ou M2é C-R5’’sob a condição de que M1seja N, em que R5’’é selecionado de H, halo, ciano, alquila, haloalquila, C3-C6 cicloalquila, heteroalquila, heterociclila, arila, heteroarila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialcóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou R5’’juntamente com R6 forma um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou uma porção arila fundida ao grupo piridinila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituinte(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, preferivelmente R5’’é selecionado de H, halo preferivelmente cloro ou flúor, alquila preferivelmente metila, haloalquila preferivelmente -CF3 ou -CHF2, mais preferivelmente -CF3, mais preferivelmente R5’’é H; e
[00126] em que, na fórmula Id-1 quando:
[00127] R1é H, e
[00128] X2é N, e
[00129] R4, R4’, R5, R5’e R6são independentemente selecionados de H, halo, ciano, C1-C3 alquila, C1 haloalquila, e
[00130] Ar2é um grupo arila ou heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, C1-C3 alquila, hidroxila, alcóxi, ou fundido a um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais outros halo, C1-C3 alquila, hidroxila, metóxi,
[00131] então, 4 4’ 5 5’ 6 4 4’ 5’ 6 5
[00132] R , R , R , R e R são H, ou R , R , R , R são H e R é halo, ou R4, R4’, R5, R5’são H e R6é halo, ciano, C1-C3 alquila, C1 haloalquila, ou R4’, R5’, R6são H e R4, R5são halo, ou R4, R4’, R5’são H e R5, R6são independentemente halo, ou R4, R4’são H e R5, R5’, R6 4 4’ 5 5’ 6 4 4’ 5’ 6 são halo, preferivelmente, R , R , R , R e R são H, ou R , R , R , R são H e R5é flúor, cloro, ou R4, R4’, R5, R5’são H e R6é flúor, cloro, ciano, metila, trifluorometila, ou R4, R4’, R5’são H e R5, R6são independentemente flúor, cloro, ou R4, R4’são H e R5, R5’, R6são flúor, e
[00133] Ar2é 2-(C1-C3 alquil)tiazol-4-ila, 5-(C1-C3 alquil)tiazol-4-ila, piridin-2-ila, 4-halopiridin-2-ila, 4-(C1-C3 alquil)piridin-2-ila, 5-(C1-C3 alquil) piridin-2-ila, 6-(C1-C3 alquil)piridin-2-ila, quinolin-2-ila, isoquinolin-3-ila, 8-haloquinolin-2-ila, benzotiazol-2-ila, 4,5,6,7- tetraidro-1,3-benzotiazol-2-ila, preferivelmente Ar2é 2-isopropiltiazol-4- ila, 5-metiltiazol-4-il piridin-2-ila, 6-metilpiridin-2-ila, 5-metilpiridin-2-ila, 4-metilpiridin-2-ila, 4-cloropiridin-2-ila, quinolin-2-ila, isoquinolin-3-ila, 8- fluoroquinolin-2-ila, 8-cloroquinolin-2-ila, benzotiazol-2-ila, 4,5,6,7- tetraidro-1,3-benzotiazol-2-ila.
[00134] Em uma modalidade, compostos das fórmulas Id-1, Id-2, Id- 3 e Id-4 são aqueles em que X1e X2são N.
[00135] Em outra modalidade, compostos das fórmulas Id-1, Id-2, Id-3 e Id-4 são aqueles em que a ligação a é traçada como uma cunha pontilhada, R1é selecionado do grupo que consiste no grupo C1-C4 alquila, arila ou aralquila, cada dos referidos grupos alquila, arila ou aralquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo ou hidroxila, e/ou X1e X2são N.
[00136] Em ainda outra modalidade, compostos das fórmulas Id-1, Id-2, Id-3 e Id-4 são aqueles em que a ligação a é traçada como uma cunha sólida, R1é selecionado do grupo que consiste no grupo C1-C4 alquila, arila ou aralquila, cada dos referidos grupos alquila, arila ou aralquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo ou hidroxila, e/ou X1e X2são N.
[00137] Compostos preferidos das fórmulas Id-1, Id-2, Id-3 e Id-4 são aqueles das fórmulas Ie-1, Ie-2 e Ie-3:
Figure img0006
[00138] e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em que
[00139] a representa a ligação que liga R1à porção piperazina; e
[00140] Ar2, R1, X1e X2são como definidos acima quanto à fórmula Ib; e
[00141] R5e R6são independentemente selecionados de H, halo preferivelmente cloro ou flúor, ciano, alquila preferivelmente metila, ciclopropila, arila preferivelmente fenila, heteroarila, preferivelmente tiofen-2- ila, tiofen-2-ila, furan-2-ila, cada dos referidos grupos arila e heteroarila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, preferivelmente cloro ou flúor, alquila preferivelmente metila, ciclopropila, ou R5e R6juntos formam uma porção fenila fundida ao anel fenila ao qual eles são ligados, preferivelmente R5é H e R6é selecionado de H, cloro, flúor, ciano, metila, ciclopropila, fenila, 4-fluorofenila, 4- clorofenila, 4-cianofenila, 4-tolila, 3-tolila, 2-tolila, 2-fluorofenila, 3,4- difluorofenila, 3,4-diclorofenila, 3-flúor-4-clorofenila, 3,5-difluorofenila, tiofen- 2-ila, 5-metiltiofen-2-ila, 2-metiltiofen-3-ila, furan-2-ila, ou R6é H e R5é selecionado de cloro, flúor, metila, ciclopropila ou fenila, ou R5e R6são ambos cloro, mais preferivelmente R5é H e R6é selecionado de H, cloro, flúor, fenila, 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 4-cianofenila, 4-tolila, 2-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, tiofen-2-ila, 5-metiltiofen-2-ila, 2-metiltiofen-3-ila, ou R6é H e R5é selecionado de cloro, flúor, metila ou fenila, ou R5e R6são ambos cloro, ainda mais preferivelmente R5é H e R6é selecionado de fenila, 4- fluorofenila, tiofen-2-ila, 5-metiltiofen-2-ila, 2-metiltiofen-3-ila, ou R5e R6são ambos cloro; e
[00142] R8, R8’, R9, R9’e R10são independentemente selecionados de H, halo preferivelmente flúor ou cloro, haloalquila preferivelmente - CF3 ou -CHF2, mais preferivelmente -CF3, ciclopropila ou haloalcóxi preferivelmente -OCF3 ou -OCHF2 mais preferivelmente -OCF3, ou R8, R8’, R9, R9’são H e R10é fenóxi, preferivelmente R8’, R9, R9’, R10são H e R8é -CF3, ou R8, R8’, R9’, R10são H e R9é selecionado de cloro ou flúor, ou R8, R8’, R9, R9’são H e R10é selecionado de cloro, flúor, -CF3, -OCF3 ou -OCHF2, fenóxi, ou R8, R9, R9’são H, R8’é selecionado de cloro, flúor -CF3, e R10é selecionado de flúor ou cloro, ou R8, R8’, R9’ são H e R9, R10são independentemente selecionados de flúor ou cloro, mais preferivelmente R8, R8’, R9, R9’são H e R10é selecionado de cloro, flúor ou fenóxi, ou R8, R9, R9’são H e R8’, R10são ambos cloro, ou R8, R8’, R9’são H e R9, R10são ambos cloro; e
[00143] M1e M2são como definidos acima quanto à fórmula Id-4; e
[00144] em que, na fórmula Ie-1 quando:
[00145] R1é H, e
[00146] X2é N, e
[00147] R5e R6são independentemente selecionados de H, halo, ciano, C1-C3 alquila, e
[00148] Ar2é um grupo arila ou heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, C1-C3 alquila, hidroxila, alcóxi, ou fundido a um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais outros halo, C1-C3 alquila, hidroxila, metóxi,
[00149] então,
[00150] R6é H e R5é H, halo, ou R5é H e R6é halo, ciano, C1-C3 alquila, C1 haloalquila, ou R5e R6são independentemente halo, preferivelmente R6é H e R5é flúor, cloro, ou R5é H e R6é flúor, cloro, ciano, metila, trifluorometila ou R5e R6são independentemente flúor, cloro, e
[00151] Ar2é 2-(C1-C3 alquil)tiazol-4-ila, 5-(C1-C3 alquil)tiazol-4-ila, piridin-2-ila, 4-halopiridin-2-ila, 4-(C1-C3 alquil)piridin-2-ila, 5-(C1-C3 alquil) piridin-2-ila, 6-(C1-C3 alquil)piridin-2-ila, quinolin-2-ila, isoquinolin-3-ila, 8-haloquinolin-2-ila, benzotiazol-2-ila, 4,5,6,7- tetraidro-1,3-benzotiazol-2-ila, preferivelmente Ar2é 2-isopropiltiazol-4- ila, 5-metiltiazol-4-ila, piridin-2-ila, 6-metilpiridin-2-ila, 5-metilpiridin-2- ila, 4-metilpiridin-2-ila, 4-cloropiridin-2-ila, quinolin-2-ila, isoquinolin-3- ila, 8-fluoroquinolin-2-ila, 8-cloroquinolin-2-ila, benzotiazol-2-ila, 4,5,6,7-tetraidro-1,3-benzotiazol-2-ila.
[00152] Em uma modalidade, compostos das fórmulas Ie-1, Ie-2 e Ie-3 são aqueles em que X1e X2são N.
[00153] Em outra modalidade, compostos das fórmulas Ie-1, Ie-2 e Ie-3 são aqueles em que a ligação a é traçada como uma cunha pontilhada, R1é selecionado do grupo que consiste no grupo C1-C4 alquila, arila ou aralquila, cada dos referidos grupos alquila, arila ou aralquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo ou hidroxila, e/ou X1e X2são N.
[00154] Em ainda outra modalidade, compostos das fórmulas Ie-1, Ie-2 e Ie-3 são aqueles em que a ligação a é traçada como uma cunha sólida, R1é selecionado do grupo que consiste no grupo C1-C4 alquila, arila ou aralquila, cada dos referidos grupos alquila, arila ou aralquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo ou hidroxila, e/ou X1e X2são N.
[00155] Outros compostos preferidos de fórmula Ic são aqueles das fórmulas If-1, If-2, If-3, If-4, If-5, If-6, If-7 e If-8:
Figure img0007
[00156] e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em que
[00157] a designa a ligação que liga R1à porção piperazina; e
[00158] Ar1, R1, X1e X2são como definidos acima quanto à fórmula Ib; e
[00159] R11, R12, R12’e R13são independentemente selecionados de H, halo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, C3-C6 cicloalquila, heteroalquila, heterociclila, arila, heteroarila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, acilamino, carbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou R12 juntamente com R11ou R13, ou R13juntamente com R12’forma um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou R12 juntamente com R11 ou R13 forma a porção cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila fundida ao grupo piridila ao qual eles são ligados, cada dos referidos grupos sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, haloalcóxi ou hidroxila, preferivelmente R11, R12, R12’e R13são independentemente selecionados de H, halo preferivelmente cloro ou flúor, alquila preferivelmente metila, haloalquila preferivelmente -CF3 ou -CHF2, mais preferivelmente -CF3, C3-C6 cicloalquila, preferivelmente ciclopropila, heterociclila preferivelmente pirrolidin-1-ila, morfolin-4-ila, arila preferivelmente fenila, ou R12juntamente com R11ou R13forma uma porção arila preferivelmente fenila fundida ao grupo piridila ao qual eles são ligados, cada dos referidos grupos sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, alcóxi ou haloalcóxi mais preferivelmente R12, R12’e R13 são H e R11é selecionado de metila, -CF3, ciclopropila, pirrolidin-1-ila, morfolin-4-ila ou fenila, ou R11, R12’, R13são H e R12é metila, ciclopropila, ou R11, R12, R12’são H e R13é selecionado de cloro ou metila, ciclopropila, ou R12juntamente com R11ou R13forma uma porção arila preferivelmente fenila fundida ao grupo piridila ao qual eles são ligados, desse modo formando um sistema de anel fundido, cada dos referidos sistema de anel fundido e fenila sendo opcionalmente substituído por um ou mais halo preferivelmente cloro ou flúor, ainda mais preferivelmente R12, R12’e R13são H e R11é selecionado de metila, pirrolidin-1-ila ou morfolin-4-ila, ou R12 juntamente com R11forma uma porção fenila fundida ao grupo piridila ao qual eles são ligados, desse modo formando uma porção quinolina, cada dos referidos grupos fenila e quinolina sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente cloro ou flúor, ainda mais preferivelmente R12, R12’e R13são H e R11é metila, ou R12juntamente com R11forma uma porção fenila fundida ao grupo piridila ao qual eles são ligados, desse modo formando uma porção quinolina; e
[00160] Ar5é um grupo heterociclila, arila, heteroarila, aralquila, heteroarilalquila, ou arilsulfonilalquila, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, haloalcóxi, heterociclila opcionalmente substituída por alquila, arila, hidroxila, alcóxi, alcoxialquila, hidroxialcóxi, alquilamino, alquilsulfonilamino, aminoalcóxi, ou alcoxicarbonilaminoalcóxi preferivelmente terc- butiloxicarbonilaminoetóxi, preferivelmente Ar5é pirrolidin-1-ila, morfolin-4-ila, piperidin-1-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais halo preferivelmente flúor, alquila preferivelmente metila, alcoxialquila preferivelmente metoximetila, metoxietila, ou Ar5é 4-fenil-piperazin-1-ila ou um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente bromo, cloro ou flúor, ciano, haloalquila preferivelmente -CF3 ou -CHF2, mais preferivelmente -CF3, ciclopropila, hidroxila, alcóxi preferivelmente metóxi, heterociclila opcionalmente substituída por alquila, preferivelmente pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, hidroxialcóxi preferivelmente hidroxietóxi, alquilamino preferivelmente dimetilamino, alquilsulfonilamino preferivelmente metilsulfonilamino, aminoalcóxi preferivelmente aminoetóxi, ou Ar5é tiofen-2-ila, piridin-2-ila, piridin-4- ila, pirimidin-2-ila, pirazin-2-ila, quinolin-2-ila, 4-clorobenzila, 4,5- dicloro(imidazol-3-il)metila, 4-clorofenilsulfonilmetila mais preferivelmente Ar5é uma fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupo(s) selecionados de cloro ou flúor, ciano, -CF3, hidroxila, metóxi, 4-metilpiperazin-1-il hidroxietóxi ou Ar5é tiofen-2-ila, piridin-2- ila ainda mais preferivelmente Ar5é fenila, 2-fluorofenila, 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 2-clorofenila, 2,4-difluoro- fenila ou 2,4-diclorofenila, 4-cianofenila; e
[00161] X3é O ou S, preferivelmente X3é S; e
[00162] R14é H ou metila, preferivelmente R14é H; e
[00163] Ar6é um grupo heterociclila, arila ou heteroarila, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, haloalcóxi, arila ou hidroxila, preferivelmente Ar6é um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente cloro ou flúor, haloalquila preferivelmente -CF3 ou -CHF2, ciclopropila, mais preferivelmente -CF3, ou alcóxi preferivelmente metóxi, mais preferivelmente Ar6é fenila, 4- fluorofenila, 2,4-difluorofenila; e
[00164] R15é H ou metila, preferivelmente R15é metila; e
[00165] R16é um grupo heterociclila, arila ou heteroarila, cada dos referidos grupos sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, haloalcóxi ou hidroxila, preferivelmente R16é um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente cloro ou flúor, haloalquila preferivelmente -CF3 ou -CHF2, mais preferivelmente -CF3, alcóxi preferivelmente metóxi, mais preferivelmente R16é fenila; e
[00166] R17é H, metila ou R17juntamente com R16forma uma porção cicloalquila ou arila fundida ao grupo tiazolila ao qual eles são ligados, desse modo formando um sistema de anel fundido, o referido sistema de anel fundido sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, haloalcóxi ou hidroxila, preferivelmente R17é H ou R17juntamente com R16forma uma porção cicloexila ou fenila fundida ao grupo tiazolila ao qual eles são ligados, mais preferivelmente R17 juntamente com R16forma uma porção cicloexila ou fenila fundida ao grupo tiazolila ao qual eles são ligados; e
[00167] X5é O ou S, ou N-R36em que R36é H ou C1-C3 alquila, preferivelmente X5é O ou S, mais preferivelmente X5é O; e
[00168] Ar7é um grupo heterociclila, arila ou heteroarila, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, haloalcóxi, arila ou hidroxila, preferivelmente Ar7é um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente cloro ou flúor, haloalquila preferivelmente -CF3 ou -CHF2, mais preferivelmente -CF3, ou alcóxi preferivelmente metóxi, mais preferivelmente Ar7é fenila, 4-fluorofenila, 2,4-difluorofenila; e
[00169] X6é O, S ou N-R36’em que R36’é H ou C1-C3 alquila, preferivelmente X6é O ou NH, mais preferivelmente X6é O; e
[00170] R14’é H ou metila, preferivelmente R14’é H; e
[00171] R34 é H, alquila, alcoxialquila, hidroxialquila, alcoxicarbonilaminoalquila, preferivelmente R34é H, metila, etila, hidroxietila, metoxietila, terc-butoxicarbonilaminoetila, mais preferivelmente R34é H, metila, hidroxietila, metoxietila; e
[00172] R35 é H, alquila, alcoxialquila, hidroxialquila, alcoxicarbonilaminoalquila, preferivelmente R35é H, metila, etila, hidroxietila, metoxietila, terc-butoxicarbonilaminoetila, mais preferivelmente R35é H, metila, hidroxietila; e
[00173] em que,
[00174] - na fórmula If-1 quando:
[00175] R1é H, e
[00176] X2é N, e
[00177] Ar1é uma arila de 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, C1-C3 alquila, C1-haloalquila, e
[00178] R11, R12, R12’e R13são independentemente selecionados de H, halo, C1-C3 alquila, hidroxila, metóxi, ou R12juntamente com R11 ou R13forma uma porção arila ou heterociclila ou heteroarila fundida ao grupo piridila ao qual eles são ligados e sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, C1-C3 alquila, metóxi ou hidroxila,
[00179] então,
[00180] Ar1é fenila, 3-halofenila, 4-halofenila, 2,3-diclorofenila, 3,4- di-halofenila, 3,4,5-tri-halofenila, 4-cianofenila, 4-(C1-C3 alquil)fenila, 4-(C1 haloalquil)fenila, preferivelmente Ar1é fenila, 4-fluorofenila, 4- clorofenila, 3-clorofenila, 3-fluorofenila, 3,4-diclorofenila, 3,4- difluorofenila, 3,4,5-trifluorofenila, 4-cloro-3-fluorofenila, 3-cloro-4- fluorofenila, 4-cianofenila, 4-tolila, 4-trifluorometilfenila, e
[00181] R11, R12, R12’e R13são H, ou R11, R12, R12’são H e R13é halo, C1-C3 alquila, ou R11, R12’, R13são H e R12é C1-C3 alquila, ou R12, R12’, R13são H e R11é C1-C3 alquila, ou R11, R12, R12’e R13 juntamente com o grupo piridila ao qual eles são ligados formam uma porção quinolin-2-ila, isoquinolin-3-ila ou 8-haloquinolin-2-ila, preferivelmente R11, R12, R12’e R13são H, ou R11, R12, R12’são H e R13 é cloro, metila, ou R11, R12’, R13são H e R12é metila, ou R12, R12’, R13 são H e R11é metila, ou R11, R12, R12’e R13juntamente com o grupo piridila ao qual eles são ligados formam uma porção quinolin-2-ila, isoquinolin-3-ila, 8-fluoroquinolin-2-ila ou 8-cloroquinolin-2-ila; e
[00182] - na fórmula If-4 quando:
[00183] R1é H, e
[00184] X2é N, e
[00185] Ar1é uma arila de 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, C1-C3 alquila, C1-haloalquila, e
[00186] R17juntamente com R16forma uma porção cicloalquila ou arila fundida ao grupo tiazolila ao qual eles são ligados, desse modo formando um sistema de anel fundido, o referido sistema de anel fundido sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, C1-3 alquila, metóxi ou hidroxila,
[00187] então,
[00188] Ar1é fenila, 3-halofenila, 4-halofenila, 2,3-diclorofenila, 3,4- di-halofenila, 3,4,5-tri-halofenila, 4-cianofenila, 4-(C1-C3 alquil)fenila, 4-(C1 haloalquil)fenila, preferivelmente Ar1é fenila, 4-fluorofenila, 4- clorofenila, 3-clorofenila, 3-fluorofenila, 3,4-diclorofenila, 3,4- difluorofenila, 3,4,5-trifluorofenila, 4-cloro-3-fluorofenila, 3-cloro-4- fluorofenila, 4-cianofenila, 4-tolila, 4-trifluorometilfenila, e
[00189] R17e R16formam juntamente com o grupo tiazolila ao qual eles são ligados uma porção benzotiazol-2-ila ou 4,5,6,7-tetraidro-1,3- benzotiazol-2-ila.
[00190] Em uma modalidade, compostos das fórmulas If-1, If-2, If-3, If-4, If-5, If-6, If-7 e If-8 são aqueles em que X1e X2são N.
[00191] Em outra modalidade, compostos das fórmulas If-1, If-2, If- 3, If-4, If-5, If-6, If-7 e If-8 são aqueles em que a ligação a é traçada como uma cunha pontilhada, R1é selecionado do grupo que consiste no grupo C1-C4 alquila, arila ou aralquila, cada dos referidos grupos alquila, arila ou aralquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo ou hidroxila, e/ou X1e X2são N.
[00192] Em ainda outra modalidade, compostos das fórmulas If-1, If-2, If-3, If-4, If-5, If-6, If-7 e If-8 são aqueles em que a ligação a é traçada como uma cunha sólida, R1é selecionado do grupo que consiste no grupo C1-C4 alquila, arila ou aralquila, cada dos referidos grupos alquila, arila ou aralquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo ou hidroxila, e/ou X1e X2 são N.
[00193] Compostos preferidos das fórmulas If-1, If-2, If-3, If-4, If-5, If-6, If-7 e If-8 são aqueles das fórmulas Ig-1, Ig-2, Ig-3, Ig-4, Ig-5, Ig-6, Ig-7 e Ig-8 respectivamente:
[00194] e sais farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos dos
Figure img0008
mesmos, em que
[00195] a representa a ligação que liga R1à porção piperazina; e
[00196] Ar1, R1, X1e X2são como definidos acima quanto à fórmula Ib; e
[00197] R12’e R13são independentemente selecionados de H, halo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, acilamino, carbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou R13 juntamente com R12’forma um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, cada dos referidos grupos sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxila ou oxo, preferivelmente, R12’e R13são independentemente selecionados de H, halo preferivelmente cloro ou flúor, alquila preferivelmente metila, haloalquila preferivelmente -CF3 ou -CHF2, mais preferivelmente -CF3, mais preferivelmente R12’e R13são H; e
[00198] X3é como definido acima quanto à fórmula If-2, preferivelmente X3é S; e
[00199] R18, R19, R19’e R20são independentemente selecionados de H, halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, haloalcóxi, preferivelmente R19, R19’e R20são H e R18é selecionado de H, flúor ou cloro, mais preferivelmente R18, R19, R19’e R20são H; e
[00200] R14é como definido acima quanto à fórmula If-2; e
[00201] R21, R21’, R22, R22’e R23são independentemente selecionados de H, halo preferivelmente bromo, cloro ou flúor, ciano, alquila, haloalquila preferivelmente -CF3 ou -CHF2, mais preferivelmente -CF3, ciclopropila, heterociclila opcionalmente substituída por alquila, preferivelmente pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, hidroxila, alcóxi preferivelmente metóxi, haloalcóxi, hidroxialcóxi preferivelmente hidroxietóxi, alquilamino preferivelmente dimetilamino, alquilsulfonilamino preferivelmente metilsulfonilamino, aminoalcóxi preferivelmente aminoetóxi, alcoxicarbonilaminoalcóxi preferivelmente terc- butiloxicarbonilaminoetóxi, preferivelmente R21, R21’, R22e R22’são H e R23é selecionado de bromo, flúor, cloro, ciano, metila -CF3, pirrolidin- 1-ila, piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, 4-metilpiperazin-1-ila metóxi, dimetilamino ou metilsulfonilamino, ou R21, R21’, R22’e R23são H e R22 é selecionado de flúor, cloro, bromo, ciano, -CF3, dimetilamino ou metilsulfonilamino ou R21’, R22, R22’e R23são H e R21é flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxila, metóxi, hidroxietóxi, dimetilamino, metilsulfonilamino, aminoetóxi ou terc-butoxicarbonilaminoetóxi ou R21’, R22, R22’são H e R21e R23são independentemente selecionados de H, cloro ou flúor, ou R21’, R22’, e R23são H e R21e R22são cloro, ou R21, R21’e R23são H e R22e R22’são cloro, mais preferivelmente R21, R21’, R22e R22’são H e R23é selecionado de flúor ou cloro, ciano, ou R21, R21’, R22’e R23são H e R22é cloro, ou R21’, R22, R22’e R23são H e R21 é cloro, ou R21’, R22, R22’são H e R21e R23são independentemente selecionados de H, cloro ou flúor, ainda mais preferivelmente R21, R21’, R22e R22’são H e R23é selecionado de H, flúor, cloro, ciano, ou R21’, R22, R22’são H e R21e R23são independentemente selecionados de H, cloro ou flúor; e
[00202] R15 é como definido acima quanto à fórmula If-3, preferivelmente R15é metila; e
[00203] R24, R24’, R25, R25’e R26são independentemente selecionados de H, halo preferivelmente cloro ou flúor, haloalquila preferivelmente -CF3 ou -CHF2, mais preferivelmente -CF3, ciclopropila, preferivelmente R24, R24’, R25, R25’são H e R26é selecionado de H, cloro ou flúor, mais preferivelmente R24, R24’, R25, R25’e R26são H; e
[00204] R27, R28, R29e R30são independentemente selecionados de H, halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, haloalcóxi, preferivelmente R28, R29e R30são H e R27é selecionado de H, flúor ou cloro, mais preferivelmente R27, R28, R29e R30são H; e
[00205] R27’, R28’, R29’e R30’estão ausentes, ou R27’, R28’, R29’e R30’ são H sob a condição de que R28, R29e R30sejam H e de que R27seja selecionado de H, cloro ou flúor preferivelmente R27’, R28’, R29’e R30’ estão ausentes ou H sob a condição de que R27, R28, R29e R30sejam H; e
[00206] as duas ligações representadas pelas linhas pontilhadas na fórmula Ig-4 estão ambas ausentes, ou ambas presentes sob a condição de que R27’, R28’, R29’e R30’estejam ausentes; e
[00207] X5 é como definido acima quanto à fórmula If-5, preferivelmente X5é O; e
[00208] R31, R31’, R32, R32’e R33são independentemente selecionados de H, halo preferivelmente cloro ou flúor, ciano, alquila, haloalquila preferivelmente -CF3 ou -CHF2, mais preferivelmente -CF3, ciclopropila, alcóxi preferivelmente metóxi, haloalcóxi, preferivelmente R31, R31’, R32e R32’são H e R33é selecionado de flúor, cloro, ciano, - CF3 ou metóxi, ou R31, R31’, R32’e R33são H e R32é selecionado de cloro ou -CF3, ou R31’, R32, R32’e R33são H e R31é cloro, ou R31’, R32, R32’são H e R31e R33são independentemente selecionados de H, cloro ou flúor, ou R31’, R32’, e R33são H e R31e R32são cloro, ou R31, R31’e R33são H e R32e R32’são cloro, mais preferivelmente R31, R31’, R32e R32’são H e R33é selecionado de flúor, cloro ou ciano ou R31, R31’, R32’e R33são H e R32é cloro, ou R31’, R32, R32’e R33são H e R31 é cloro, ou R31’, R32, R32’são H e R31e R33são independentemente selecionados de H, cloro ou flúor, ainda mais preferivelmente R31, R31’, R32e R32’são H e R33é selecionado de H, flúor ou cloro, ou R31’, R32, R32’são H e R31e R33são flúor; e
[00209] X6é como definido acima quanto à fórmula If-6; e
[00210] R14’é como definido acima quanto às fórmulas If-7 e If-8, preferivelmente R14’é H; e
[00211] R34e R35são como definidos acima quanto à fórmula If-7; e
[00212] em que,
[00213] - na fórmula Ig-1 quando:
[00214] R1é H, e
[00215] X2é N, e
[00216] Ar1é uma arila de 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, C1-C3 alquila, C1-haloalquila, e
[00217] R12’, R13, R18, R19, R19’e R20são independentemente selecionados de H, halo, C1-3 alquila, hidroxila, metóxi,
[00218] então,
[00219] Ar1é fenila, 3-halofenila, 4-halofenila, 2,3-diclorofenila, 3,4- di-halofenila, 3,4,5-tri-halofenila, 4-cianofenila, 4-(C1-C3 alquil)fenila, 4-(C1 haloalquil)fenila, preferivelmente Ar1é fenila, 4-fluorofenila, 4- clorofenila, 4-trifluorometilfenila, 3-clorofenila, 3-fluorofenila, 3,4- diclorofenila, 3,4-difluorofenila, 3,4,5-trifluorofenila, 4-cloro-3- fluorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 4-cianofenila, 4-tolila, 4- trifluorometilfenila, e 12’ 13 18 19 19’ 20 12’ 13 19 19’
[00220] R , R , R , R , R e R são H, ou R , R , R , R , R20são H e R18é flúor, cloro, e
[00221] - na fórmula Ig-4 quando
[00222] R1é H, e
[00223] X2é N, e
[00224] Ar1é uma arila de 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, C1-C3 alquila, C1-haloalquila, e
[00225] R27, R28, R29e R30são independentemente selecionados de H, halo, C1-3 alquila, metóxi, e
[00226] R27’, R28’, R29’e R30’estão ausentes ou H sob a condição de que R28, R29e R30sejam H e R27é selecionado de H, cloro ou flúor,
[00227] então
[00228] Ar1é fenila, 3-halofenila, 4-halofenila, 2,3-diclorofenila, 3,4- di-halofenila, 3,4,5-tri-halofenila, 4-cianofenila, 4-(C1-C3 alquil)fenila, 4-(C1 haloalquil)fenila, preferivelmente Ar1é fenila, 4-fluorofenila, 4- clorofenila, 3-clorofenila, 3-fluorofenila, 3,4-diclorofenila, 3,4- difluorofenila, 3,4,5-trifluorofenila, 4-cloro-3-fluorofenila, 3-cloro-4- fluorofenila, 4-cianofenila, 4-tolila, 4-trifluorometilfenila, e
[00229] R27, R28, R29e R30são H, e
[00230] R27’, R28’, R29’e R30’estão ausentes ou H sob a condição de que R27, R28, R29e R30sejam H.
[00231] Em uma modalidade, compostos das fórmulas Ig-1, Ig-2, Ig- 3, Ig-4, Ig-5, Ig-6, Ig-7 e Ig-8 são aqueles em que X1e X2são N.
[00232] Em outra modalidade, compostos das fórmulas Ig-1, Ig-2, Ig-3, Ig-4, Ig-5, Ig-6, Ig-7 e Ig-8 são aqueles em que a ligação a é traçada como uma cunha pontilhada, R1é selecionado do grupo que consiste no grupo C1-C4 alquila, arila ou aralquila, cada dos referidos grupos alquila, arila ou aralquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo ou hidroxila, e/ou X1e X2 são N.
[00233] Em ainda outra modalidade, compostos das fórmulas Ig-1, Ig- 2, Ig-3, Ig-4, Ig-5, Ig-6, Ig-7 e Ig-8 são aqueles em que a ligação a é traçada como uma cunha sólida, R1é selecionado do grupo que consiste no grupo C1-C4 alquila, arila ou aralquila, cada dos referidos grupos alquila, arila ou aralquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo ou hidroxila, e/ou X1e X2são N.
[00234] Outros compostos preferidos das fórmulas If-1 e If-2, são aqueles das fórmulas Ih-1 e Ih-2 respectivamente:
Figure img0009
[00235] e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em que
[00236] a designa a ligação que liga R1à porção piperazina; e
[00237] Ar1, R1, X1e X2são como definidos acima quanto à fórmula Ib; e
[00238] R12, R12’e R13são como definidos acima quanto à fórmula If-1, preferivelmente R12, R12’e R13são H; e
[00239] R14"é H ou metila; e
[00240] X3 é como definido acima quanto à fórmula If-2, preferivelmente X3é S; e
[00241] X4é O, CH2, CF2, C(CH3)2, N-(C1-C3 alquil) N-fenila, preferivelmente X4é O, CH2, CF2, N-metila ou N-fenila; e
[00242] R36a, R36b, R36’a, R37ae R37’asão independentemente selecionados de H, C1-C3 alquila, alcóxiC1-C3 alquila, preferivelmente R36a, R36b, R37ae R37’asão H e R36’aé H, metila, metoxietila, ou R36a, R36b, R37’asão H e R37ae R36’asão metila, ou R36b, R37a, R37’asão H e R36ae R36’asão metila, ou R36’a, R37a, R37’asão H e R36ae R36bsão metila, ou R36a, R36b, R36’a, R37asão H e R37’aé metoximetila.
[00243] Em uma modalidade, compostos de fórmula Ih-1 são aqueles em que X1e X2são N.
[00244] Em outra modalidade, compostos de fórmula Ih-1 são aqueles em que a ligação a é traçada como uma cunha pontilhada e/ou X1e X2são N.
[00245] Em outra modalidade, compostos de fórmula Ih-1 são aqueles em que a ligação a é traçada como uma cunha sólida e/ou X1 e X2são N.
[00246] Em outra modalidade, compostos de fórmula Ih-2 são aqueles em que X1e X2são N.
[00247] Em outra modalidade, compostos de fórmula Ih-2 são aqueles em que a ligação a é traçada como uma cunha pontilhada e/ou X1e X2são N. Em uma variante desta modalidade, compostos de fórmula Ih-2 são aqueles em que a ligação a é traçada como uma cunha pontilhada, X1e X2são N e R36a, R36b, R36’a, R37ae R37’asão H.
[00248] Em ainda outra modalidade, compostos de fórmula Ih-2 são aqueles em que a ligação a é traçada como uma cunha sólida e/ou X1 e X2são N. Em uma variante desta modalidade, compostos de fórmula Ih-2 são aqueles em que a ligação a é traçada como uma cunha sólida, X1e X2são N e R36a, R36b, R36’a, R37ae R37’asão H.
[00249] Outros compostos preferidos de fórmula Ic são aqueles das fórmulas Ii-1, Ii-2, Ii-3, Ii-4, Ii-5, Ii-6, Ii-7, Ii-8, Ij-1, Ij-2, Ij-3, Ij-4, Ij-5, Ij-6, Ij-7, Ij-8, Ik-1, Ik-2, Ik-3, Ik-4 Ik-5, Ik-6, Ik-7, Ik-8, Ii’-1, Ii’-2, Ii’-3, Ii’-4, Ii’- 5, Ii’-6, Ii’-7 e Ii’-8,
Figure img0010
Figure img0011
Figure img0012
[00250] e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em que
[00251] a representa a ligação que liga R1à porção piperazina; e
[00252] R1, X1e X2são como definidos acima quanto à fórmula Ib; e
[00253] R4, R4’, R5, R5’e R6são como definidos acima quanto à fórmula Id-1; e
[00254] Ar4, R7e R7’são como definidos acima quanto às fórmulas Id-2 e Id-3; e
[00255] M1e M2são como definidos acima quanto à fórmula Id-4; e
[00256] R11, R12, R12’e R13são como definidos acima quanto à fórmula If-1; e
[00257] Ar5, R14e X3são como definidos acima quanto à fórmula If- 2; e
[00258] Ar6 e R15 são como definidos acima quanto à fórmula If-3; e
[00259] R16 e R17 são como definidos acima quanto à fórmula If-4: e
[00260] Ar7e X5são como definidos acima quanto à fórmula If-5; e
[00261] X6é como definido acima quanto à fórmula If-6; e
[00262] R14’, R34e R35são como definidos acima quanto às fórmulas If-7 e If-8.
[00263] Entre os compostos das fórmulas Ii-1, Ii-2, Ii-3, Ii-4, Ii-5, Ii-6, Ii-7, Ii-8, Ij-1, Ij-2, Ij-3, Ij-4, Ij-5, Ij-6, Ij-7, Ij-8, Ik-1, Ik-2, Ik-3, Ik-4 Ik-5, Ik- 6, Ik-7, Ik-8, Ii’-1, Ii’-2, Ii’-3, Ii’-4, Ii’-5, Ii-6, Ii’-7 e Ii’-8, os compostos das fórmulas Ii-1, Ii-2, Ii-3, Ii-4, Ii-5, Ii-6, Ii-7, Ii-8, Ii’-1, Ii’-2, Ii’-3, Ii’-4, Ii’-5, Ii- 6, Ii’-7 e Ii’-8 são preferidos.
[00264] Em uma modalidade, compostos de Ii-1, Ii-2, Ii-3, Ii-4, Ii-5, Ii-6, Ii-7, Ii-8, Ij-1, Ij-2, Ij-3, Ij-4, Ij-5, Ij-6, Ij-7, Ij-8, Ik-1, Ik-2, Ik-3, Ik-4 Ik- 5, Ik-6, Ik-7, Ik-8, Ii’-1, Ii’-2, Ii’-3, Ii’-4, Ii’-5, Ii-6, Ii’-7 e Ii’-8 são aqueles em que X1e X2são N.
[00265] Em outra modalidade, compostos das fórmulas Ii-1, Ii-2, Ii- 3, Ii-4, Ii-5, Ii-6, Ii-7, Ii-8, Ij-1, Ij-2, Ij-3, Ij-4, Ij-5, Ij-6, Ij-7, Ij-8, Ik-1, Ik-2, Ik-3, Ik-4 Ik-5, Ik-6, Ik-7, Ik-8, Ii’-1, Ii’-2, Ii’-3, Ii’-4, Ii’-5, Ii-6, Ii-7 e Ii-8 são aqueles em que a ligação a é traçada como uma cunha pontilhada, R1é selecionado do grupo que consiste no grupo C1-C4 alquila, arila ou aralquila, cada dos referidos grupos alquila, arila ou aralquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo ou hidroxila, e/ou X1e X2são N.
[00266] Em ainda outra modalidade, compostos das fórmulas Ii-1, Ii- 2, Ii-3, Ii-4, Ii-5, Ii-6, Ii-7, Ii-8, Ij-1, Ij-2, Ij-3, Ij-4, Ij-5, Ij-6, Ij-7, Ij-8, Ik-1, Ik-2, Ik-3, Ik-4 Ik-5, Ik-6, Ik-7, Ik-8, Ii’-1, Ii’-2, Ii’-3, Ii’-4, Ii’-5, Ii-6, Ii-7 e Ii- 8 são aqueles em que a ligação a é traçada como uma cunha sólida, R1é selecionado do grupo que consiste no grupo C1-C4 alquila, arila ou aralquila, cada dos referidos grupos alquila, arila ou aralquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo ou hidroxila, e/ou X1e X2são N.
[00267] Compostos preferidos das fórmulas Ii-1, Ii-2, Ii-3, Ii-4, Ii-5, Ii- 6, Ii-7, Ii-8, Ii’-1, Ii’-2, Ii’-3, Ii’-4, Ii’-5, Ii’-6, Ii’-7 e Ii’-8 são aqueles das fórmulas Il-1, Il-2, Il-3, Il-4, Il-5, Il-6, Il-7, Il-8, Il’-1, Il’-2, Il’-3, Il’-4, Il’-5, Il’- 6, Il’-7 e Il’-8 respectivamente:
Figure img0013
[00268] e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em que:
[00269] a representa a ligação que liga R1à porção piperazina; e
[00270] R1, X1e X2são como definidos acima quanto à fórmula Ib; e
[00271] R4, R4’, R5, R5’e R6são como definidos acima quanto à fórmula Id-1; e
[00272] M1e M2são como definidos acima quanto à fórmula Id-4; e
[00273] R12’ 13 14 14’ 15 18 19 19’ 20 21 21’ 22 22’ , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R25 25’ 26 27 27’ 28 28’ 29 29’ 30 30’ 31 , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R32’, R33, R34, R35, X3, X5; X6; e as duas ligações , , , ,,representadas pelas linhas pontilhadas são como definidos acima quanto às fórmulas Ig-1, Ig-2, Ig-3, Ig-4, Ig-5, Ig-6, Ig-7 e Ig-8.
[00274] Em uma modalidade, compostos das fórmulas Il-1, Il-2, Il-3, Il-4, Il-5, Il-6, Il-7, Il-8, Il’-1, Il’-2, Il’-3, Il’-4, Il’-5, Il’-6, Il’-7 e Il’-8 são aqueles em que X1e X2são N.
[00275] Em outra modalidade, compostos das fórmulas Il-1, Il-2, Il- 3, Il-4, Il-5, Il-6, Il-7, Il-8, Il’-1, Il’-2, Il’-3, Il’-4, Il’-5, Il’-6, Il’-7 e Il’-8 são aqueles em que a ligação a é traçada como uma cunha pontilhada, R1 é selecionado do grupo que consiste no grupo C1-C4 alquila, arila ou aralquila, cada dos referidos grupos alquila, arila ou aralquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo ou hidroxila, e/ou X1e X2são N.
[00276] Em ainda outra modalidade, compostos das fórmulas Il-1, Il- 2, Il-3, Il-4, Il-5, Il-6, Il-7, Il-8, Il’-1, Il’-2, Il’-3, Il’-4, Il’-5, Il’-6, Il’-7 e Il’-8 são aqueles em que a ligação a é traçada como uma cunha sólida, R1 é selecionado do grupo que consiste no grupo C1-C4 alquila, arila ou aralquila, cada dos referidos grupos alquila, arila ou aralquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo ou hidroxila, e/ou X1e X2são N.
[00277] Compostos preferidos das fórmulas Il-1, Il-2, Il-3, Il-4, Il-5, Il- 6, Il-7, Il-8, Il’-1, Il’-2, Il’-3, Il’-4, Il’-5, Il’-6, Il’-7 e Il’-8 são aqueles das fórmulas Im-1, Im-2, Im-3, Im-4, Im-5, Im-6, Im-7, Im-8, Im’-1, Im’-2, Im’-3, Im’-4, Im’-5, Im’-6, Im’-7 e Im’-8 respectivamente:
Figure img0014
e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em que:
[00278] a designa a ligação que liga R1à porção piperazina; e
[00279] R1, X1e X2são como definidos acima quanto à fórmula Ib; e
[00280] R5e R6são como definidos acima quanto à fórmula Ie-1; e
[00281] M1e M2são como definidos acima quanto à fórmula Ie-3; e
[00282] R12’ 13 14 14’ 15 18 19 19’ 20 21 21’ 22 22’ , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R 23 24 24’ 25 25’ 26 27 27’ 28 28’ 29 29’ 30 30’ 31 , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R31’, R32, R32’, R33, R34, R35, X3, X5 , X6; e as duas ligações , , , , , ,, ,representadas pelas linhas pontilhadas são como definidos acima quanto às fórmulas Ig-1, Ig-2, Ig-3, Ig-4, Ig-5, Ig-6, Ig-7 e Ig-8.
[00283] Em uma modalidade, compostos das fórmulas Im-1, Im-2, Im-3, Im-4, Im-5, Im-6, Im-7, Im-8, Im’-1, Im’-2, Im’-3, Im’-4, Im’-5, Im’- 6, Im’-7 e Im’-8 são aqueles em que X1e X2são N.
[00284] Em outra modalidade, compostos das fórmulas Im-1, Im- 2, Im-3, Im-4, Im-5, Im-6, Im-7, Im-8, Im’-1, Im’-2, Im’-3, Im’-4, Im’- 5, Im’-6, Im’-7 e Im’-8 são aqueles em que a ligação a é traçada como uma cunha pontilhada, R1é selecionado do grupo que consiste no grupo C1-C4 alquila, arila ou aralquila, cada dos referidos grupos alquila, arila ou aralquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo ou hidroxila, e/ou X1e X2são N.
[00285] Em ainda outra modalidade, compostos de Im-1, Im-2, Im-3, Im-4, Im-5, Im-6, Im-7, Im-8, Im’-1, Im’-2, Im’-3, Im’-4, Im’-5, Im’-6, Im’-7 e Im’-8 são aqueles em que a ligação a é traçada como uma cunha sólida, R1é selecionado do grupo que consiste no grupo C1-C4 alquila, arila ou aralquila, cada dos referidos grupos alquila, arila ou aralquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo ou hidroxila, e/ou X1e X2 são N.
[00286] Outros compostos preferidos de fórmula I são aqueles das fórmulas In, Io, Ip e In’
Figure img0015
[00287] e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em que: 2 1 2 1 1’ 2 2’ 3 3’ 1 2
[00288] Ar , L , L , R , R , R , R , R , R , X e X , são como definidos acima quanto à fórmula I.
[00289] R4, R4’, R5, R5’e R6são como definidos acima quanto à fórmula Id-1;
[00290] Ar4, R7e R7’são como definidos acima quanto às fórmulas Id-2 e Id-3;
[00291] M1e M2são como definidos acima quanto à fórmula Id-4;
[00292] Compostos preferidos das fórmulas In, Io e Ip são aqueles em que R2, R2’, R3e R3’são H.
[00293] Ainda outros compostos preferidos de fórmula I são aqueles das fórmulas Iq, Ir, Is e It
Figure img0016
[00294] e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em que: 1 1 2 1 1’ 2 2’ 3 3’ 1 2
[00295] Ar , L , L , R , R , R , R , R , R , X e X , são como definidos acima quanto à fórmula I;
[00296] R11, R12, R12’e R13são como definidos acima quanto à fórmula If-1;
[00297] Ar5, R14e X3são como definidos acima quanto à fórmula If- 2;
[00298] Ar6e R15são como definidos acima quanto à fórmula If-3;
[00299] R16e R17são como definidos acima quanto à fórmula If-4.
[00300] Compostos preferidos das fórmulas Iq, Ir, Is e It são aqueles em que R2, R2’, R3e R3’são H.
[00301] Outros compostos preferidos de fórmula I são aqueles das fórmulas Iu e Iv
Figure img0017
[00302] e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos 1 2 1 2 1 1’ 2 2’ 3 3’ 1 2 mesmos, em que Ar , Ar , L , L , R , R , R , R , R , R , X e X , são como definidos acima quanto à fórmula I, e R1e R1’são diferentes.
[00303] Compostos preferidos das fórmulas Iu e Iv são aqueles em que X1e X2são ambos N.
[00304] Ainda outros compostos preferidos de fórmula I são aqueles de fórmula Iw:
Figure img0018
[00305] e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos 1 1 2 1 1’ 2 2’ 3 3’ 1 2 mesmos, em que Ar , L , L , R , R , R , R , R , R , X e X , são como definidos acima quanto à fórmula I;
[00306] Ar7e X5são como definidos acima quanto à fórmula If-5;
[00307] Compostos preferidos de fórmula Iw são aqueles em que R2, R2’, R3e R3’são H.
[00308] Ainda outros compostos preferidos de fórmula I são aqueles das fórmulas Ix, Iy e Iz:
Figure img0019
[00309] e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos 1 1 2 1 1’ 2 2’ 3 3’ 1 2 mesmos, em que Ar , L , L , R , R , R , R , R , R , X e X , são como definidos acima quanto à fórmula I;
[00310] Ar5, Ar7, R14’, R34, R35, e X6são como definidos acima quanto às fórmulas If-6, If-7 e If-8.
[00311] Compostos preferidos das fórmulas Ix, Iy e Iz são aqueles em que R2, R2’, R3e R3’são H e/ou R14’é H.
[00312] Compostos particularmente preferidos da invenção são aqueles listados na tabela 1 a seguir: TABELA 1:
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Figure img0050
[00313] Os compostos da tabela 1 foram nomeados usando ChemDraw Ultra 12 adquirido de CambridgeSoft (Cambridge, MA, USA).
[00314] Os compostos de fórmula I podem ser preparados de diferentes maneiras com reações conhecidas pela pessoa versada na técnica. Esquemas de reação como descrito na seção de exemplo ilustram por meio de exemplo diferentes métodos possíveis.
[00315] A invenção também fornece o uso dos compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos dos mesmos como antagonistas de receptor NK-3.
[00316] Consequentemente, em uma modalidade particularmente preferida, a invenção refere-se ao uso de compostos de fórmula I e subfórmulas em particular aqueles da tabela 1 acima, ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, como antagonistas de receptor NK-3.
APLICAÇÕES
[00317] Os compostos da invenção são, portanto, úteis como medicamentos, em particular na prevenção e/ou tratamento de depressão, ansiedade, psicose, esquizofrenia, distúrbios psicóticos, distúrbios bipolares, distúrbios cognitivos, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), dor, convulsão, obesidade, doenças inflamatórias incluindo síndrome do intestino irritável e distúrbios intestinais inflamatórios, êmese, pré-eclâmpsia, doenças relacionadas às vias aéreas incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, hiperresponsividade das vias aéreas, broncoconstricção e tosse, distúrbios de reprodução e doenças dependentes de hormônio sexual incluindo, porém não limitadas à hiperplasia prostática benigna (BPH), carninoma prostático metastático, câncer testicular, câncer de mama, acne dependente de erogênio, calvície de padrão masculino, endometriose, puberdade anormal, fibrose uterina, cânceres dependentes de hormônio, hiperandrogenismo, hirsutismo, virilização, síndrome do ovário policístico (PCOS), síndrome HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistência à insulina e acantose nigricans), hipertecose ovariana (HAIR-AN com hiperplasia de células teca luteinizadas em estroma ovariano), outras manifestações de concentrações elevadas de androgênio intraovariano (por exemplo, interrupção de maturação folicular, atresia, anovulação, dismenorreia, sangramento uterino disfuncional, infertilidade) e tumor produtor de androgênio (tumor de adrenal ou ovariano virilizante).
[00318] A invenção também fornece um método para retardar no paciente o início de depressão, ansiedade, psicose, esquizofrenia, distúrbios psicóticos, distúrbios bipolares, distúrbios cognitivos, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), dor, convulsão, obesidade, doenças inflamatórias incluindo síndrome do intestino irritável e distúrbios intestinais inflamatórios, êmese, pré-eclâmpsia, doenças relacionadas às vias aéreas incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, hiperresponsividade das vias aéreas, broncoconstricção e tosse, distúrbios de reprodução e doenças dependentes de hormônio sexual incluindo, porém não limitadas à hiperplasia prostática benigna (BPH), carninoma prostático metastático, câncer testicular, câncer de mama, acne dependente de erogênio, calvície de padrão masculino, endometriose, puberdade anormal, fibrose uterina, cânceres dependentes de hormônio, hiperandrogenismo, hirsutismo, virilização, síndrome do ovário policístico (PCOS), síndrome HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistência à insulina e acantose nigricans), hipertecose ovariana (HAIR-AN com hiperplasia de células teca luteinizadas em estroma ovariano), outras manifestações de concentrações elevadas de androgênio intraovariano (por exemplo, interrupção de maturação folicular, atresia, anovulação, dismenorreia, sangramento uterino disfuncional, infertilidade) e tumor produtor de androgênio (tumor de adrenal ou ovariano virilizante) compreendendo a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente em necessidade do mesmo.
[00319] Preferivelmente, o paciente é um animal de sangue quente, mais preferivelmente um humano.
[00320] Os compostos da invenção são também úteis no tratamento de distúrbios ginecológicos e infertilidade. Em particular, a invenção fornece métodos para suprimir o aumento de LH em concepção assistida.
[00321] Os compostos da invenção são também úteis para causar castração masculina e para inibir o impulso sexual em homens. Isto é de interesse particular no tratamento de ofensores sexuais masculinos.
[00322] A invenção também fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo para a fabricação de um medicamento para tratar e/ou prevenir depressão, ansiedade, psicose, esquizofrenia, distúrbios psicóticos, distúrbios bipolares, distúrbios cognitivos, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), dor, convulsão, obesidade, doenças inflamatórias incluindo síndrome do intestino irritável e distúrbios intestinais inflamatórios, êmese, pré-eclâmpsia, doenças relacionadas às vias aéreas incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, hiperresponsividade das vias aéreas, broncoconstricção e tosse, distúrbios de reprodução e doenças dependentes de hormônio sexual incluindo, porém não limitadas à hiperplasia prostática benigna (BPH), carninoma prostático metastático, câncer testicular, câncer de mama, acne dependente de erogênio, calvície de padrão masculino, endometriose, puberdade anormal, fibrose uterina, cânceres dependentes de hormônio, hiperandrogenismo, hirsutismo, virilização, síndrome do ovário policístico (PCOS), síndrome HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistência à insulina e acantose nigricans), hipertecose ovariana (HAIR-AN com hiperplasia de células teca luteinizadas em estroma ovariano), outras manifestações de concentrações elevadas de androgênio intraovariano (por exemplo, interrupção de maturação folicular, atresia, anovulação, dismenorreia, sangramento uterino disfuncional, infertilidade) e tumor produtor de androgênio (tumor de adrenal ou ovariano virilizante) em um paciente.
[00323] Preferivelmente, o paciente é um animal de sangue quente, mais preferivelmente um humano.
[00324] A invenção também fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo para a fabricação de um medicamento para suprimir o aumento de LH em concepção assistida em um paciente. Preferivelmente o paciente é um animal de sangue quente, mais preferivelmente uma mulher.
[00325] A invenção também fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo para a fabricação de um medicamento para causar castração masculina e para inibir o impulso sexual em homens. Isto é de interesse particular no tratamento de ofensores sexuais masculinos.
[00326] De acordo com outro aspecto da presente invenção é fornecido um método para modular a atividade do receptor NK-3, em um paciente, preferivelmente um animal de sangue quente, e ainda mais preferivelmente um humano, em necessidade de tal tratamento, que compreende administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz do composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[00327] De acordo com uma modalidade, os compostos da invenção, seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos podem ser administrados como parte de uma terapia de combinação. Desse modo, são incluídas no escopo da presente invenção modalidades compreendendo coadministração de, e composições e medicamentos que contêm, além de um composto da presente invenção, um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo como ingrediente ativo, agentes terapêuticos adicionais e/ou ingredientes ativos. Tais regimes de múltiplos fármacos, frequentemente referidos como terapia de combinação, podem ser usados no tratamento e/ou prevenção de quaisquer das doenças ou condições mediadas por ou associadas com modulação do receptor NK-3. O uso de tais combinações de agentes terapêuticos é especialmente pertinente com respeito ao tratamento dos distúrbios mencionados acima dentro de um paciente em necessidade de tratamento ou um paciente em risco de tornar-se um tal paciente.
[00328] Além da exigência de eficácia terapêutica, que pode necessitar do uso de agentes ativos além dos compostos moduladores do receptor NK-3 de fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos, podem existir racionais adicionais que compelem ou altamente recomendam o uso de combinações de fármacos envolvendo ingredientes ativos que representam terapia adjunta, isto é, que complementam e suplementam a função realizada pelos compostos moduladores do receptor NK-3 da presente invenção. Agentes terapêuticos suplementares adequados usados para o propósito de tratamento auxiliar incluem fármacos que, em vez de diretamente tratarem ou prevenirem uma doença ou condição mediada por ou associada com modulação do receptor NK-3, tratam doenças ou condições que diretamente resultam de ou indiretamente acompanham a doença ou condição modulada pelo receptor NK-3 básica ou subjacente.
[00329] De acordo com outro aspecto da presente invenção o composto de fórmula I, um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo pode ser usado em terapia de combinação com fármacos antipsicóticos (APD), para melhorar a eficácia e para minimizar os efeitos secundários associados com APD incluindo, porém não limitados a Dopamina 2/3 e antagonistas de receptores 5-HT2. Mais particular, o composto de fórmula I, um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo pode ser usado como uma terapia adjunta em combinação com um fármaco antipsicótico atípico, incluindo, porém não limitado a risperidona, clozapina, olanzapina, onde o modulador do receptor NK-3 pode exercer um papel como limitante da dose para o antipsicótico atípico e, portanto, poupar o paciente de alguns dos efeitos colaterais daqueles fármacos antipsicóticos atípicos.
[00330] Desse modo, os métodos de tratamento e composições farmacêuticas da presente invenção podem empregar os compostos de fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos na forma de monoterapia, porém os referidos métodos e composições podem também ser usados na forma de terapia múltipla em que um ou mais compostos de fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos são coadministrados em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos.
[00331] Nas combinações da modalidade descrita acima da presente invenção, o composto de fórmula I, um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo e outros agentes terapêuticos ativos podem ser administrados em termos de formas de dosagem separadamente ou em conjunção um com o outro, e em termos de seu tempo de administração, serialmente ou simultaneamente. Desse modo, a administração de um agente componente pode ser antes de, concomitante com, ou subsequente à administração dos outros agente(s) componente(s).
[00332] A invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo e pelo menos um veículo, diluente, excipiente e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. Como indicado acima, a invenção também abrange composições farmacêuticas que contêm, além de um composto da presente invenção, um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo como ingrediente ativo, agentes terapêuticos adicionais e/ou ingredientes ativos.
[00333] Outro objetivo desta invenção é um medicamento compreendendo pelo menos um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, como ingrediente ativo.
[00334] De acordo com outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo para a fabricação de um medicamento para modular a atividade do receptor NK-3 em um paciente, em necessidade de tal tratamento, que compreende administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz do composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[00335] Preferivelmente, o paciente é um animal de sangue quente, mais preferivelmente um humano.
[00336] Como exposto acima, os compostos da invenção, seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos podem ser usados em monoterapia ou em terapia de combinação. Desse modo, de acordo com uma modalidade, a invenção fornece o uso de um composto da invenção para a fabricação de um medicamento para pelo menos um dos propósitos descritos acima, em que o referido medicamento é administrado a um paciente em necessidade do mesmo, preferivelmente um animal de sangue quente, e ainda mais preferivelmente um humano, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional e/ou ingrediente ativo. Os benefícios e vantagens de um tal regime de múltiplos fármacos, regimes de administração possíveis bem como agentes terapêuticos adicionais e/ou ingredientes ativos adequados são aqueles descritos acima.
[00337] Geralmente, para uso farmacêutico, os compostos das invenções podem ser formulados como uma preparação farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da invenção e pelo menos um veículo, diluente, excipiente e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos.
[00338] Por meio de exemplos não limitantes, uma tal formulação pode estar em uma forma adequada para administração oral, para administração parenteral (tal como por injeção intravenosa, intramuscular ou subcutânea ou infusão intravenosa), para administração tópica (incluindo ocular), para administração por inalação, por um emplastro de pele, por um implante, por um supositório, etc. Tais formas de administração adequadas - que podem ser sólidas, semissólidas ou líquidas, dependendo da maneira de administração - bem como métodos e veículos, diluentes e excipientes para uso na preparação das mesmas, serão claras para a pessoa versada; referência é feita à última edição de Remington’s Pharmaceutical Sciences.
[00339] Algumas preferidas, porém exemplos não limitantes de tais preparações incluem comprimidos, pílulas, pós, lozangos, sachês, selos, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis, unguentos, cremes, loções, cápsulas de gelatina macias e duras, supositórios, gotas, soluções injetáveis estéreis e pós empacotados estéreis (que são habitualmente reconstituídos antes do uso) para administração como um bolo e/ou para administração contínua, que podem ser formuladas com veículos, excipientes, e diluentes que são adequados por si só para tais formulações, tais como lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, polietileno glicol, celulose, água (estéril), metilcelulose, metil- e propil-hidroxibenzoatos, talco, estearato de magnésio, óleos comestíveis, óleos vegetais e óleos minerais ou misturas adequadas dos mesmos. As formulações podem opcionalmente conter outras substâncias que são comumente usadas em formulações farmacêuticas, tais como agentes lubrificantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes dispersantes, desintegrantes, agentes de volume, cargas, agentes preservativos, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, reguladores de fluxo, agentes de liberação, etc.. As composições podem também ser formuladas a fim de fornecer liberação rápida, sustentada ou retardada dos composto(s) ativo(s) contidos nelas.
[00340] As preparações farmacêuticas da invenção são preferivelmente em uma forma de dosagem unitária, e podem ser adequadamente empacotadas, por exemplo, em uma caixa, empola, frasconete, garrafa, sachê, ampola ou em qualquer outro recipiente ou portador de dose única ou múltiplas doses adequado (que pode ser apropriadamente rotulado); opcionalmente com um ou mais folhetos contendo informação do produto e/ou instruções para uso. Geralmente, tais dosagens unitárias conterão entre 0,05 e 1000 mg, e habitualmente entre 1 e 500 mg, do pelo menos um composto da invenção, por exemplo, cerca de 10, 25, 50, 100, 200, 300 ou 400 mg por dosagem unitária.
[00341] Habitualmente, dependendo da condição a ser prevenida ou tratada e da rotina de administração, o composto ativo da invenção habitualmente será administrado entre 0,01 a 100 mg por quilograma, mais frequentemente entre 0,1 e 50 mg, tal como entre 1 e 25 mg, por exemplo cerca de 0,5, 1, 5, 10, 15, 20 ou 25 mg, por quilograma de peso corporal do paciente por dia, que pode ser administrado como uma dose diária única, dividido em uma ou mais doses diárias, ou essencialmente continuamente, por exemplo, usando uma infusão por gotejamento.
DEFINIÇÕES
[00342] As definições e explicações abaixo são para os termos como usado em todo o pedido inteiro, incluindo tanto a especificação quanto as reivindicações.
[00343] Quando descrevendo os compostos da invenção, os termos usados devem ser construídos de acordo com as seguintes definições, a menos que indicado de outro modo.
[00344] Onde grupos podem ser substituídos, tais grupos podem ser substituídos com um ou mais substituintes, e preferivelmente com um, dois ou três substituintes. Substituintes podem ser selecionados de, porém não limitados a, por exemplo, o grupo compreendendo halogênio, hidroxila, oxo, nitro, amido, carbóxi, amino, ciano haloalcóxi, e haloalquila.
[00345] Como usados aqui os termos tais como "alquila, arila, ou cicloalquila, cada sendo opcionalmente substituída com..." ou "alquila, arila, ou cicloalquila, opcionalmente substituída com." abrangem "alquila opcionalmente substituída com.", "arila opcionalmente substituída com." e "cicloalquila opcionalmente substituída com.".
[00346] O termo "halo" ou "halogênio" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo. Grupos halo preferidos são flúor e cloro.
[00347] O termo "alquila" por si mesmo ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical hidrocarbila de fórmula CnH2n+1 em que n é um número maior do que ou igual a 1. Geralmente, grupos alquila desta invenção compreendem de 1 a 6 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferivelmente de 1 a 3 átomos de carbono, ainda mais preferivelmente 1 a 2 átomos de carbono. Grupos alquila podem ser lineares ou ramificados e podem ser substituídos como indicado aqui.
[00348] Grupos alquila adequados incluem metila, etila, n-propila, i- propila, n-butila, i-butila, s-butila e t-butila, pentila e seus isômeros (por exemplo, n-pentila, iso-pentila), e hexila e seus isômeros (por exemplo, n-hexila, iso-hexila). Grupos alquila preferidos incluem metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila e t-butila. Cx-y -alquila e Cx- Cy-alquila referem-se aos grupos alquila que compreendem de x a y átomos de carbono.
[00349] Quando o sufixo "eno" ("alquileno") é usado em conjunção com um grupo alquila, este é pretendido significar o grupo alquila como definido aqui tendo duas ligações simples como pontos de ligação a outros grupos. O termo "alquileno" inclui metileno, etileno, metilmetileno, propileno, etiletileno, e 1,2-dimetiletileno.
[00350] O termo "haloalquila" sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquila tendo o significado como definido acima em que um ou mais hidrogênios são substituídos com um halogênio como definido acima. Exemplos não limitantes de tais radicais haloalquila incluem clorometila, 1-bromoetila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1,1,1-trifluoroetila e similares. Cx-y-haloalquila e Cx-Cy- alquila referem-se aos grupos alquila que compreendem de x a y átomos de carbono. Grupos haloalquila preferidos são difluorometila, trifluorometila.
[00351] O termo "cicloalquila" como usado aqui é um grupo alquila cíclico, quer dizer, um grupo hidrocarbila monovalente, saturado, ou insaturado tendo 1 ou 2 estruturas cíclicas. Cicloalquila inclui grupos hidrocarbila monocíclicos ou bicíclicos. Grupos cicloalquila podem compreender 3 ou mais átomos de carbono no anel e geralmente, de acordo com esta invenção compreendem de 3 a 10, mais preferivelmente de 3 a 8 átomos de carbono, ainda mais preferivelmente de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, com ciclopropila sendo particularmente preferido.
[00352] Quando o sufixo "eno"é usado em conjunção com um grupo cíclico, este é pretendido significar o grupo cíclico como definido aqui tendo duas ligações simples como pontos de ligação a outros grupos.
[00353] Portanto, "cicloalquileno" aqui refere-se a um birradical hidrocarbila homocíclico saturado de fórmula CnH2n-2. Grupos cicloalquileno adequados são grupo C3-6 cicloalquileno, preferivelmente um C3-5 cicloalquileno (isto é, 1,2-ciclopropileno, 1,1- ciclopropileno, 1,1-ciclobutileno, 1,2-ciclobutileno, 1,3-ciclobutileno, 1,3-ciclopentileno, ou 1,1-ciclopentileno), mais preferivelmente um C3-4 cicloalquileno (isto é, 1,2-ciclopropileno, 1,1-ciclopropileno, 1,1- ciclobutileno, 1,2-ciclobutileno).
[00354] Onde pelo menos um átomo de carbono em um grupo cicloalquila é substituído com um heteroátomo, o anel resultante é referido aqui como "heterocicloalquila" ou "heterociclila".
[00355] Os termos "heterociclila", "heterocicloalquila" ou "heterociclo" como usados aqui por si mesmo ou como parte de outro grupo referem-se a grupos cíclicos totalmente saturados ou parcialmente insaturados, não aromáticos (por exemplo, monocíclicos de 3 a 7 membros, bicíclicos de 7 a 11 membros, ou contendo um total de 3 a 10 átomos de anel) que têm pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo átomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um heteroátomo pode ter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, onde os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os heteroátomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. Quaisquer dos átomos de carbono do grupo heterocíclico podem ser substituídos por oxo (por exemplo, piperidona, pirrolidinona). O grupo heterocíclico pode ser ligado em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel ou sistema de anel, onde a valência permite. Os anéis de heterociclos de múltiplos anéis podem ser fundidos, em ponte e/ou unidos através de um ou mais átomos espiro. Grupos heterocíclicos exemplares não limitantes incluem oxetanila, piperidinila, azetidinila, 2-imidazolinila, pirazolidinila, imidazolidinila, isoxazolinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, piperidinila, 3H-indolila, indolinila, isoindolinila, 2-oxopi- perazinila, piperazinila, homopiperazinila, 2-pirazolinila, 3-pirazolinila, tetraidro-2H-piranila, 2H-piranila, 4H-piranila, 3,4-di-hidro-2H-piranila, 3-dioxolanila, 1,4-dioxanila, 2,5-dioximidazolidinila, 2-oxopiperidinila, 2- oxopirrolodinila, indolinila, tetraidropiranila, tetraidrofuranila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolin-1-ila, tetraidroisoquinolin-2-ila, tetraidroisoquinolin-3-ila, tetraidroisoquinolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ilsulfóxido, tiomorfolin-4-ilsulfona, 1,3-dioxolanila, 1,4- oxatianila, 1H-pirrolizinila, tetraidro-1,1-dioxotiofenila, N- formilpiperazinila, e morfolin-4-ila.
[00356] Os átomos de anel das porções heterociclila e heterociclileno selecionadas são numerados com base no esquema
Figure img0051
baixo
[00357] Os átomos de anel de piperazina fundida da invenção são numerados com base no esquema abaixo
Figure img0052
[00358] O termo "arila" como usado aqui refere-se a um grupo hidrocarbila aromático, poli-insaturado tendo um único anel (isto é, fenila) ou múltiplos anéis aromáticos fundidos um ao outro (por exemplo, naftila) ou ligados covalentemente, tipicamente contendo 5 a 12 átomos; preferivelmente 6 a 10, em que pelo menos um anel é aromático. O anel aromático pode opcionalmente incluir um a dois anéis adicionais (cicloalquila, heterociclila ou heteroarila) fundidos a ele. Arila é também pretendida incluir os derivados parcialmente hidrogenados dos sistemas carbocíclicos enumerados aqui. Exemplos não limitantes de arila compreendem fenila, bifenilila, bifenilenila, 5- ou 6-tetralinila, naftalen-1- ou -2-ila, 4-, 5-, 6 ou 7-indenila, 1- 2-, 3-, 4- ou 5-acenaftilenila, 3-, 4- ou 5- acenaftenila, 1- ou 2-pentalenila, 4- ou 5-indanila, 5-, 6-, 7- ou 8- tetraidronaftila, 1,2,3,4-tetraidronaftila, 1,4-di-hidronaftila, 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pirenila.
[00359] O termo "arileno" como usado aqui é pretendido incluir sistemas de anel aromáticos carbocíclicos divalentes tais como fenileno, bifenilileno, naftileno, indenileno, pentalenileno, azulenileno e similares. Arileno é também pretendido incluir os derivados parcialmente hidrogenados dos sistemas carbocíclicos enumerados acima. Exemplos não limitantes de tais derivados parcialmente hidrogenados são 1,2,3,4-tetraidronaftileno, 1,4-di- hidronaftileno e similares.
[00360] Onde pelo menos um átomo de carbono em um grupo arila é substituído com um heteroátomo, o anel resultante é referido aqui como um anel heteroarila.
[00361] O termo "heteroarila" como usado aqui por si mesmo ou como parte de outro grupo refere-se, porém não é limitado a anéis aromáticos com 5 a 12 átomos de carbono ou sistemas de anel contendo 1 a 2 anéis que são fundidos um ao outro ou ligados covalentemente, tipicamente contendo 5 a 6 átomos; pelo menos um dos quais é aromático, em que um ou mais átomos de carbono em um ou mais destes anéis é substituído por átomos de oxigênio, nitrogênio e/ou enxofre onde os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os heteroátomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. Tais anéis podem ser fundidos a um anel arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila. Exemplos não limitantes de tal heteroarila, incluem: furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, oxatriazolila, tiatriazolila, piridinila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, oxazinila, dioxinila, tiazinila, triazinila, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolila, tieno[3,2-b] furanila, tieno[3,2-b]tiofenila, tieno[2,3- d][1,3]tiazolila, tieno[2,3-d]imidazolila, tetrazolo[1,5-a] piridinila, indolila, indolizinila, isoindolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotiofenila, isobenzotiofenila, indazolila, benzimidazolila, 1,3-benzoxazolila, 1,2-benzisoxazolila, 2,1-benzisoxazolila, 1,3- benzotiazolila, 1,2-benzoisotiazolila, 2,1-benzoisotiazolila, benzotriazolila, 1,2,3-benzoxadiazolila, 2,1,3-benzoxadiazolila, 1,2,3-benzotiadiazolila, 2,1,3-benzotiadiazolila, tienopiridinila, purinila, imidazo[1,2-a] piridinila, 6-oxo-piridazin-1(6H)-ila, 2- oxopiridin-1(2H)-ila, 6-oxo-piridazin-1(6H)-ila, 2-oxopiridin- 1(2H)-ila, 1,3-benzodioxolila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila.
[00362] O termo "heteroarileno" como usado aqui significa sistemas de anel aromáticos carbocíclicos divalentes incluindo piridinileno e similares.
[00363] Os átomos de anel das porções heteroarila ou heteroarileno selecionadas são numerados no esquema abaixo:
Figure img0053
[00364] O termo "biarila" como usado aqui designa duas porções arila como definido aqui ligadas por meio de uma ligação simples. Exemplos não limitantes de tais porções biarila incluem todos regioisômeros de bifenila 2-bifenila, 3-bifenila e 4-bifenila.
Figure img0054
[00365] O termo "heterobiarila" como usado aqui designa duas porções heteroarila como definido aqui ou uma porção heteroarila e uma porção arila como definido aqui ligada por meio de uma ligação simples. Exemplos não limitantes de tais porções heterobiarila são fornecidos a seguir.
Figure img0055
[00366] O termo "carbamoíla"como usado aqui significa um grupo de formula
Figure img0056
[00367] em que a flecha define o ponto de ligação.
[00368] O termo "carbamimidoíla"como usado aqui significa um grupo de formula
Figure img0057
[00369] em que a flecha define o ponto de ligação.
[00370] Os compostos de fórmula I e subfórmulas dos mesmos contêm pelo menos um centro assimétrico e desse modo podem existir como diferentes formas estereoisoméricas. Consequentemente, a presente invenção inclui todos os possíveis estereoisômeros e inclui não apenas compostos racêmicos, porém os enantiômeros individuais e suas misturas não racêmicas também. Quando um composto é desejado como um único enantiômero, tal pode ser obtido por síntese estereoespecífica, por resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente, ou por métodos cromatográficos quirais visto que cada é conhecido na técnica. Resolução do produto final, um intermediário, ou um material de partida pode ser executada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Vide, por exemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel, S. H. Wilen, e L. N. Mander (Wiley- Interscience, 1994), incorporado por referência quanto à estereoquímica.
[00371] As ligações de um carbono assimétrico em compostos da presente invenção podem ser representadas aqui usando uma linha sólida (— ), uma linha ziguezague ( — ), uma cunha sólida ( — ), ou uma cunha pontilhada ( ). O uso de uma linha sólida para representar as ligações de um átomo de carbono assimétrico é pretendido indicar que todos os possíveis estereoisômeros em qualquer relação relativa são pretendidos ser incluídos, a menos que seja claro a partir do contexto que um estereoisômero específico é pretendido. Como um exemplo não limitante, uma linha sólida que representa ligações de um átomo de carbono assimétrico em um composto contendo um carbono assimétrico abrange uma mistura racêmica de ambos enantiômeros. O termo racêmico usado aqui indicou uma relação de 1/1 entre os dois enantiômeros. O uso de uma cunha sólida ou pontilhada para representar as ligações de um átomo de carbono assimétrico é pretendido indicar que apenas o estereoisômero mostrado é pretendido ser incluído.
[00372] Como um exemplo não limitante, compostos de fórmula Ic em que R1’é H, R1não é H e a ligação a, que designa a ligação que liga R1à porção piperazina, é traçada como uma cunha pontilhada são estereoisômeros de fórmula A. Compostos de fórmula Ic em que R1’é H, R1não é H e a ligação a é traçada como uma cunha sólida são estereoisômeros de fórmula B.
Figure img0058
[00373] Os compostos da invenção podem também conter mais do que um átomo de carbono assimétrico. Naqueles compostos, o uso de uma linha sólida para representar as ligações de átomos de carbono assimétricos é pretendido indicar que todos os possíveis estereoisômeros em qualquer relação relativa são pretendidos ser incluídos, a menos que seja claro a partir do contexto que um estereoisômero específico é pretendido.
[00374] Os compostos da invenção podem ser na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I incluem os sais de base e de adição de ácido dos mesmos. Sais de adição de ácido adequados são formados de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, cansilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/ fosfato de hidrogênio/ fosfato de di-hidrogênio, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartarato, tosilato, trifluoroacetato e xinofoato. Sais de base adequados são formados de bases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)morfolina e zinco. Hemissais de ácidos e bases podem também ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio. Sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos incluem cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, bissulfato/sulfato, nitrato, citrato, e acetato.
[00375] Quando os compostos da invenção contêm um grupo acídico bem como um grupo básico, os compostos da invenção podem também formar sais internos, e tais compostos incluem-se no escopo da invenção. Quando os compostos da invenção contêm um heteroátomo doador de hidrogênio (por exemplo, NH), a invenção também abrange sais e/ou isômeros formados por transferência do referido átomo de hidrogênio para um grupo básico ou átomo dentro da molécula.
[00376] Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I podem ser preparados por um ou mais destes métodos
[00377] (i) por reação do composto de fórmula I com o ácido desejado;
[00378] (ii) por reação do composto de fórmula I com a base desejada;
[00379] (iii) por remoção de um grupo de proteção lábil ao ácido ou base de um precursor adequado do composto de fórmula I ou por abertura de anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, uma lactona ou lactam, usando o ácido desejado; ou
[00380] (iv) por conversão de um sal do composto de fórmula I em outro por reação com um ácido apropriado ou por meio de uma coluna de permuta de íon adequada.
[00381] Todas estas reações são tipicamente realizadas em solução. O sal pode precipitar-se da solução e ser coletado por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal pode variar de completamente ionizado a quase não ionizado.
[00382] O termo "solvato"é usado aqui para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma ou mais moléculas solventes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo 'hidrato'é empregado quando o referido solvente for água.
[00383] Todas as referências aos compostos de fórmula I incluem referências aos sais, solvatos, complexos de múltiplos componentes e cristais líquidos dos mesmos.
[00384] Os compostos da invenção incluem compostos de fórmula I como anteriormente definido, incluindo todos os polimorfos e hábitos de cristal dos mesmos, pró-fármacos e isômeros dos mesmos (incluindo isômeros óticos, geométricos e tautoméricos) e compostos isotopicamente rotulados de fórmula I.
[00385] Além disso, embora geralmente, com relação aos sais dos compostos da invenção, sais farmaceuticamente aceitáveis sejam preferidos, deve ser observado que a invenção em seu sentido mais amplo também incluiu sais farmaceuticamente não aceitáveis, que podem, por exemplo, ser usados no isolamento e/ou purificação dos compostos da invenção. Por exemplo, sais formados com ácidos ou bases oticamente ativos podem ser usados para formar sais diastereoisoméricos que podem facilitar a separação de isômeros oticamente ativos dos compostos de fórmula I acima.
[00386] A invenção também geralmente abrange todos os pré- fármacos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I.
[00387] O termo "pró-fármaco", como usado aqui, significa os derivados farmacologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula I tais como ésteres cujo produto de biotransformação in vivoé o fármaco ativo. Pró-fármacos são caracterizados por biodisponibilidade aumentada e são facilmente metabolizados nos compostos ativos in vivo.
[00388] O termo "pré-fármaco", como usado aqui, significa qualquer composto que será modificado para formar uma espécie de fármaco, em que a modificação pode ocorrer dentro ou fora do corpo, e antes ou após o pré-fármaco alcançar a área do corpo onde a administração do fármaco é indicada.
[00389] O termo "paciente" refere-se a um animal de sangue quente, mais preferivelmente um humano, quem/que está aguardando ou recebendo cuidado médico ou é ou será o objeto de um procedimento médico.
[00390] O termo "humano" refere-se ao indivíduo de ambos gêneros e em qualquer estágio de desenvolvimento (isto é, neonato, infantil, juvenil, adolescente, adulto).
[00391] Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento, como usados aqui, são pretendidos incluir aliviar ou abolir uma condição ou doença e/ou seus sintomas acompanhantes.
[00392] Os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção", como usados aqui, referem-se a um método de retardar ou impedir o início de uma condição ou doença e/ou seus sintomas acompanhantes, bloquear um paciente de adquirir uma condição ou doença, ou reduzir um risco do paciente de adquirir uma condição ou doença.
[00393] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" (ou mais simplesmente uma "quantidade eficaz"), como usado aqui, significa a quantidade de agente ativo ou ingrediente ativo (por exemplo, antagonista de NK-3) que é suficiente para obter o efeito terapêutico ou profilático desejado no indivíduo ao qual ele é administrado.
[00394] O termo "administração", ou uma variante do mesmo (por exemplo, "administrar"), significa fornecer o agente ativo ou ingrediente ativo (por exemplo, um antagonista de NK-3), sozinho ou como parte de uma composição farmaceuticamente aceitável, ao paciente em quem/que a condição, sintoma, ou doença deve ser tratada ou prevenida.
[00395] Por "farmaceuticamente aceitável " entende-se que os ingredientes de uma composição farmacêutica são compatíveis um com o outro e não deletérios ao paciente dos mesmos.
[00396] O termo "antagonista", como usado aqui, significa um composto que competitivamente ou não competitivamente liga-se a um receptor no mesmo sítio como um agonista (por exemplo, o ligante endógeno), porém não ativa uma resposta intracelular iniciada por uma forma ativa do receptor. Um antagonista desse modo inibe a resposta intracelular induzida por um agonista.
[00397] O termo "doença dependente de hormônio sexual", como usado aqui, significa uma doença que é exacerbada por, ou causada por, produção de hormônio sexual excessiva, inapropriada ou desregulada. Exemplos de tais doenças em homens incluem, porém não limitadas à hiperplasia prostática benigna (BPH), carninoma prostático metastático, câncer testicular, câncer de mama, acne dependente de erogênio, calvície de padrão masculino. Exemplos de tais doenças em mulheres incluem, porém não limitadas a endometriose, puberdade anormal, fibrose uterina, cânceres dependentes de hormônio (câncer de ovário, câncer de mama), hiperandrogenismo, hirsutismo, virilização, síndrome do ovário policístico (PCOS), síndrome HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistência à insulina e acantose nigricans), hipertecose ovariana (HAIR-AN com hiperplasia de células teca luteinizadas em estroma ovariano), outras manifestações de concentrações elevadas de androgênio intraovariano (por exemplo, interrupção de maturação folicular, atresia, anovulação, dismenorreia, sangramento uterino disfuncional, infertilidade) e tumor produtor de androgênio (tumor de adrenal ou ovariano virilizante).
[00398] O termo "distúrbios psicóticos", como usado aqui, significa um grupo de enfermidades que afetam a mente. Estas enfermidades alteram uma capacidade do paciente de pensar claramente, fazer bons julgamentos, responder emocionalmente, comunicar-se eficazmente, entender a realidade, e comportar-se apropriadamente. Quando os sintomas são severos, os pacientes com distúrbios psicóticos têm dificuldade de permanecer em contato com a realidade e frequentemente são incapazes de enfrentar as demandas ordinárias da vida diária. Distúrbios psicóticos incluem, e não são limitados a, esquizofrenia, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio delirante, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicótico compartilhado, distúrbio psicótico devido a uma condição médica geral, distúrbio psicótico induzido por substância ou distúrbio psicótico não especificado de outro modo (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Ed. 4th, American Psychiatric Association, Washington, D.C. 1994).
[00399] O termo "veículo farmacêutico", como usado aqui, significa um veículo ou meio inerte usado como solvente ou diluente em que o agente farmaceuticamente ativo é formulado e/ou administrado. Exemplos não limitantes de veículos farmacêuticos incluem cremes, géis, loções, soluções, e lipossomas.
[00400] A presente invenção será melhor entendida com referência aos seguintes exemplos. Estes exemplos são pretendidos como representativos de modalidades específicas da invenção, e não são pretendidos como limitantes do escopo da invenção.
EXEMPLOS DE QUÍMICA
[00401] Todas as temperaturas são expressas em °C e todas reações foram realizadas em temperatura ambiente (TA) a menos que de outro modo relatado.
[00402] Cromatografia de camada fina analítica (TLC) foi usada para monitorar reações, estabelecer as condições de cromatografia rápida e verificar a pureza de intermediários ou produtos finais. Placas de TLC usadas foram sílica-gel 60 F254 de folha de alumínio Merck TLC. As placas de TLC foram reveladas usando irradiação ultravioleta (comprimento de onda = 254 nm) em temperatura ambiente ou reagente de spray verde bromocresol a 0,1% em propan-2-ol adquirido de VWR International sob aquecimento a 160°C ou o revelador KMnO4 sob aquecimento a 160°C. O agente de revelação de TLC KMnO4 foi preparado dissolvendo-se 3 g de permanganato de potássio, 20 g de carbonato de sódio, 0,5 g de hidróxido de sódio em 100 mL de água destilada.
[00403] Espectros de HPLC-MS foram obtidos sob LCMS Agilent usando ionização por eletrovaporização (ESI). O instrumento Agilent inclui um Autoamostrador 1200, uma bomba binária 1100, um detector de 5 comprimentos de onda 1100 e um 6100 Single Quad. A coluna usada foi uma XBridge C18, 4,6 x 50 mm, 3,5 μm.
[00404] O eluente foi uma mistura da solução A (TFA a 0,1% em H2O) e solução B (TFA a 0,1% em ACN). O gradiente foi aplicado em uma taxa de fluxo de 2 mL min-1como segue: gradiente A: mantidas as condições iniciais de 5% de solução B durante 1 min, aumentadas linearmente para 95% de solução B em 4 min, mantidas em 95% durante 1 min, retornadas para as condições iniciais em 0,5 min e mantidas durante 1 min; gradiente B: mantidas as condições iniciais de 5% de solução B durante 1 min, aumentadas linearmente para 60% em 10 min, aumentadas linearmente para 95% em 0,5 min, mantidas em 95% durante 3 min, retornadas para as condições iniciais em 0,5 min e mantidas durante 1 min.
[00405] A determinação de ee foi realizada sob um Agilent 1100 (bomba binária e detector de 5 comprimentos de onda) com injeção manual ou automática (Autoamostrador 1100). As colunas usadas foram CHIRALPAK IA, CHIRALPAK IB ou CHIRALPAK IC em modo isocrático. As misturas de eluentes foram selecionadas dependendo da separação obtida de enantiômeros ou diastereoisômeros. As misturas usuais foram:
[00406] - hexano e etanol (DEA a 0,1%)
[00407] - hexano e isoropanol (DEA a 0,1%)
[00408] - hexano e acetato de etila (DEA a 0,1%)
[00409] - hexano e diclorometano (DEA a 0,1%)
[00410] - heptano e THF (DEA a 0,1%)
[00411] Purificações de HPLC preparativa foram realizadas sob o instrumento Fractionlynx, de Waters. Este instrumento consiste em um Coletor de Fração, um Manuseador de Amostra 2767, um controle de bomba um módulo II, uma Bomba de HPLC 515, um Módulo de Gradiente Binário 2525, uma Válvula Interruptora, um Detector de Disposição de Fotodiodo 2996 e uma Micromassa ZQ. A coluna usada foi uma Waters Sunfire C18. O eluente foi uma mistura da solução A (TFA a 0,1% em H2O) e solução B (TFA a 0,1% em ACN). O gradiente foi adaptado dependendo das impurezas presentes nas amostras, para permitir separação suficiente entre as impurezas e o composto alvo.
[00412] Purificação de HPLC preparativa quiral foi realizada sob um instrumento Agilent 1100 (bomba binária e detector de 5 comprimentos de onda) com injeção manual usando uma coluna CHIRALPAK IA ou CHIRALPAK IB em modo isocrático. As misturas de eluentes foram selecionadas dependendo da separação de enantiômeros ou diastereoisômeros obtida com o método analítico. As misturas usuais foram as mesmas como aquelas usadas para a determinação de ee.
[00413] Espectros de 1H e 13C RMN foram registrados em um Bruker Avance DRX 300 MHz. Deslocamentos químicos são expressos em partes por milhão, (ppm, δ unidades). Constantes de acoplamento são expressas em Hertz unidades (Hz). Padrões de divisão descrevem multiplicidades aparentes e são descritos como s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quadrupleto), m (multipleto), ou br (amplo).
[00414] Solventes, reagentes e materiais de partida foram adquiridos de fornecedores químicos bem conhecidos tais como, por exemplo, Sigma Aldrich, Acros Organics, Fluorochem, Eurisotop, VWR International, Sopachem e Polimer labs e as seguintes abreviações são usadas:
Figure img0059
Figure img0060
[00415] Os intermediários e compostos descritos a seguir foram nomeados usando ChemDraw Ultra 12 adquirido de CambridgeSoft (Cambridge, MA, USA).
Esquema sintético geral
[00416] A maioria dos compostos da invenção foi sintetizada usando a metodologia descrita no esquema 1. Os compostos quirais foram obtidos por purificação usando HPLC quiral, ou empregando-se o bloco de construção de cetopiperazina quiral apropriado.
Figure img0061
Esquema 1: Esquema sintético geral para a preparação da maioria dos compostos na presente invenção
[00417] Cetopiperazina 1.1 foi protegida com um grupo Boc e convertida em iminoéter 1 usando-se o reagente Meerwein (isto é, Et3OBF4). Éster 1.2 foi subsequentemente convertido em hidrazida de acila 2 através de sua reação com hidrazina, em forma protegida por N-Boc (isto é, 1.2 ^ 2, condição a), ou sem proteção (isto é, 1.2 ^ 2, condição b). A reação de condensação entre a hidrazida de acila desse modo gerada e o iminoéter mencionado acima foi conduzida sob condições de refluxo térmicas, ou aplicando-se irradiação de micro-ondas. No caso de reações conduzidas usando irradiação de micro-ondas, a desproteção de N-Boc ocorreu durante a reação de condensação, desse modo uma etapa de desproteção não foi necessária realizar (isto é, 1 + 2 ^ 3 no Esquema 1). Entretanto, quando a reação de condensação foi realizada sob condições térmicas, foi necessário introduzir uma etapa de desproteção (isto é, 1 + 2 ^ 1.3 ^ 3). Acilação da amina no intermediário de triazolopiperazina 1.5, através de reação com o cloreto ácido apropriado ou através de reação com o éster ativado apropriado, isto é, condições A e B respectivamente, forneceu a estrutura alvo final. Este método sintético foi usado para a maioria dos compostos descritos na presente invenção.
Método Geral A:
[00418] Método Geral A é o procedimento geral usado para a síntese dos intermediários de iminoéter 1 (conforme Esquema 1) e é detalhado abaixo usando o exemplo de 3-etóxi-5,6-di-hidropirazina-1(2H)- carboxilato de terc-butila 1a.
Figure img0062
Esquema 2: Síntese de 3-etóxi-5,6-di-hidropirazina-1(2H)-carboxilato de terc-butila Etapa 1: Síntese de 3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila 2.2
[00419] Boc2O (10,9 g, 0,05 mol) foi adicionado em porções sob agitação e resfriamento sob um banho de gelo a uma suspensão de piperazin-2-ona 2.1 (5 g, 0,05 mol) em diclorometano anidroso (100 mL). A mistura reacional foi agitada a 20 oC durante a noite (a evolução de gás foi observada no começo da reação), durante cujo tempo uma solução homogênea formou-se. O solvente foi evaporado, e o resíduo sólido foi secado a vácuo (10 - 15 mm Hg) a 40 -50°C para peso constante para fornecer 2.2. Produção: 100 g (100%). Etapa 2: Síntese de 5-etóxi-3,6-di-hidropirazina-1(2H)-carboxilato de terc-butila 1a
[00420] Tetrafluoroborato de trietiloxônio sólido (2,3 g, 0,012 mol) foi adicionado em porções sob agitação e resfriamento sob um banho de gelo a uma solução de 2.2 (2 g, 0,01 mol) em diclorometano anidroso (20 mL). Após a adição ser completada, o resfriamento foi removido, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida uma solução aquosa de K2CO3 a 20% foi adicionada em porções sob resfriamento sob um banho de gelo à solução ligeiramente turva obtida para obter pH 8 a 9. O precipitado formado de tetrafluoroborato de potássio foi removido por filtração e lavado no filtro com diclorometano. O filtrado foi colocado em um funil separatório, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 10 mL), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (20 mL), secados sobre Na2SO4 e concentrados em um evaporador rotatório. Hexano foi adicionado ao resíduo, e a mistura obtida foi deixada descansar em um refrigerador durante ~4 h. O precipitado formado foi removido por filtração usando uma almofada fina de Celita, e o filtrado foi evaporado. O óleo amarelado viscoso obtido foi secado a vácuo (10 a 15 mm Hg) a 40 a 50 oC durante ~6 h para fornecer o intermediário título 1a. Produção: 2,03 g (88 %). 1HRMN (CDCl3): δ: 4,1 ppm (q, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,5 ppm (m, 1H), 3,35 ppm (t, 2H), 1,45 ppm (s, 9H), 1,3 ppm (t, 3H).
[00421] Alternativamente, o Método Geral A foi realizado como segue:
Etapa 1: Síntese de 3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila 2.2
[00422] A uma solução de piperazin-2-ona 2.1 (5,0 g, 33,2 mmols) em CH2Cl2 anidroso comercial (100 mL) sob N2 em TA foi adicionado NEt3 (5,1 mL, 35,5 mmols). Após 10 min de agitação, a RM foi resfriada para 0°C com um banho de gelo e Boc2O (8,33 g, 38,2 mmols) foi adicionado em uma porção. A RM foi em seguida agitada em TA durante 1 h. A mistura foi diluída com 50 mL de CH2Cl2 e lavada com HCl 0,5M (30 mL), salmoura (30 mL), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para peso constante fornecendo 2.2 como um óleo amarelo. Produção: 7,1 g (100%). Dados de LCMS e 1HRMN são compatíveis com aqueles descritos acima.
Etapa 2:Síntese de 5-etóxi-3,6-di-hidropirazina-1(2H)-carboxilato de terc-butila 1a
[00423] A uma solução pré-preparada de tetrafluoroborato de trietiloxônio (2,3 g, 0,012 mol) em diclorometano anidroso (20 mL) foi adicionado 2.2 (2 g, 0,01 mol) a 0 °C. Após a adição ser completada, o banho de gelo foi removido, e a mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante uma hora adicional (o progresso da reação monitorado por LC-MS). Sob conclusão da reação, uma solução saturada de NaHCO3 (500 mL) foi lentamente adicionada à mistura reacional e foi agitada durante 5 min. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi também extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram subsequentemente lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e também secadas em vácuo para obter o intermediário título 1a como um óleo amarelo viscoso. Produção: 2,03 g (88%). 1HRMN (CDCl3): δ: 4,1 ppm (q, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,5 ppm (m, 1H), 3,35 ppm (t, 2H), 1,45 ppm (s, 9H), 1,3 ppm (t, 3H).
[00424] Os seguintes intermediários foram também preparados dos reagentes ad hoc usando o Método Geral A:
[00425] intermediário 1b: 3-etóxi-2-metil-5,6-di-hidropirazina-1(2H)- carboxilato de (R)-terc-butila,
[00426] intermediário 1c: 3-etóxi-2-metil-5,6-di-hidropirazina-1(2H)- carboxilato de (S)-terc-butila,
[00427] intermediário 1d: 3-etóxi-2-metil-5,6-di-hidropirazina-1(2H)- carboxilato de terc-butila,
[00428] intermediário 1e: 3-etóxi-2-(4-fluorofenil)-5,6-di-hidropirazina- 1(2H)-carboxilato de terc-butila,
[00429] intermediário 1f: 3-etóxi-2-isopropil-5,6-di-hidropirazina- 1(2H)-carboxilato de terc-butila,
[00430] intermediário 1g: 3-etóxi-2-(2-hidroxietil)-5,6-di-hidropirazina- 1(2H)-carboxilato de terc-butila,
[00431] intermediário 1h: 3-etóxi-2,2-dimetil-5,6-di-hidropirazina- 1(2H)-carboxilato de terc-butila,
[00432] intermediário 1i: 3-etóxi-6-metil-5,6-di-hidropirazina-1(2H)- carboxilato de terc-butila,
[00433] intermediário 1j: 3-etóxi-5-metil-5,6-di-hidropirazina-1(2H)- carboxilato de terc-butila.
Método Geral B:
[00434] O Método Geral B é o procedimento geral usado para a síntese dos intermediários de hidrazida 2 e é detalhado abaixo usando o exemplo de quinolina-2-carboidrazida 2ª
Figure img0063
Esquema 3: Síntese de quinolina-2-carboidrazida 2a Etapa 1: Síntese de quinolina-2-carboxilato de metila 3.2
[00435] A uma solução resfriada com gelo de ácido quinolina-2- carboxílico 3.1 (10 g, 0,0578 mol) em 100 mL de metanol absoluto foi adicionado gota a gota cloreto de tionila (20 g, 0,173 mol). Após a adição ser completada, a mistura foi aquecida para o refluxo durante 2 h. O solvente foi em seguida evaporado até a secura sob pressão reduzida e tratado com 100 mL de solução aquosa a 10% de K2CO3. A mistura foi extraída com acetato de etila; extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e evaporados até a secura para fornecer quinolina-2-carboxilato de metila. Produção: 10,1 g (93%).
Etapa 2:Síntese de quinolina-2-carboidrazida 2a
[00436] Quinolina-2-carboxilato de metila 3.2 (10,1 g, 0,054 mol) foi dissolvido em 50 mL de etanol e hidrato de hidrazina (8,1 g, 0,16 mol) foi adicionado. A mistura foi aquecida para o refluxo durante 1 h e resfriada para TA em cujo ponto um precipitado formou-se. A mistura foi concentrada para aproximadamente 1/3 do volume e o precipitado foi filtrado, lavado com volumes pequenos de etanol para fornecer o intermediário 2a solvatado por % equivalente de etanol. Produção 10 g (99%). 1HRMN (DMSO-d6): δ: 9,95 ppm (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,1 ppm (d, 2H), 8,05 ppm (d, 1H), 8,85 ppm (t, 1H), 7,65 ppm (t, 1H), 4,6 ppm (s, 2H), 4,3 ppm (t, 0,5H), 4,4 ppm (q, 1H), 1,05 ppm (q, 1,5H).
[00437] Em uma modalidade 5 a 20 equivalentes de hidrato de hidrazina foram usados para realizar esta reação.
[00438] Os seguintes intermediários foram também preparados dos reagentes ad hoc usando o Método Geral B:
[00439] intermediário 2b: 6-cloropicolinil-hidrazida,
[00440] intermediário 2c: 6-metilpicolinil-hidrazida,
[00441] intermediário 2d: isoquinolina-3-carboidrazida,
[00442] intermediário 2e: 8-fluoroquinolina-2-carboidrazida,
[00443] intermediário 2f: 8-cloroquinolina-2-carboidrazida,
[00444] intermediário 2g: 2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-4- carboidrazida,
[00445] intermediário 2h: 6-fenilpicolinoidrazida,
[00446] intermediário 2i: 4,5,6,7-tetraidrobenzo[d]tiazol-2- carboidrazida,
[00447] intermediário 2j: benzo[d]tiazol-2-carboidrazida,
[00448] intermediário 2k: 2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-carboidrazida,
[00449] intermediário 2l: 2-(4-clorofenil)tiazol-4-carboidrazida,
[00450] intermediário 2m: 2-(4-fluorofenil)tiazol-4-carboidrazida,
[00451] intermediário 2n: 2-(piperidin-1-il)tiazol-4-carboidrazida,
[00452] intermediário 2o: 2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4- carboidrazida,
[00453] intermediário 2p: 2-(2,4-diclorofenil)tiazol-4-carboidrazida,
[00454] intermediário 2q: 2-(3,5-diclorofenil)tiazol-4-carboidrazida,
[00455] intermediário 2r: 6-(pirrolidin-1-il)picolinoidrazida,
[00456] intermediário 2s: 6-morfolinopicolinoidrazida,
[00457] intermediário 2t: 6-(trifluorometil)picolinoidrazida,
[00458] intermediário 2u: 2-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-4-carboidrazida,
[00459] intermediário 2v: 2-(3-clorofenil)tiazol-4-carboidrazida,
[00460] intermediário 2w: 2-feniloxazol-4-carboidrazida,
[00461] intermediário 2x: 2-(2-clorofenil)tiazol-4-carboidrazida,
[00462] intermediário 2y: 5-metil-2-feniltiazol-4-carboidrazida,
[00463] intermediário 2z: 3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-carboidrazida,
[00464] intermediário 2a1: 5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-carboidrazida,
[00465] intermediário 2b1: 3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5- carboidrazida,
[00466] intermediário 2c1: 3-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5- carboidrazida, foi sintetizado do intermediário 5a obtido usando o Método Geral E,
[00467] intermediário 2d1: 5-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-carboidrazida, foi sintetizado de 5-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metila cuja preparação é descrita em J. Med. Chem. 1995, 38, 2196,
[00468] intermediário 2e1: 2-((4,5-dicloro-1H-imidazol-1- il)metil)tiazol-4-carboidrazida,
[00469] intermediário 2f1: 2-(4-clorobenzil)tiazol-4-carboidrazida
[00470] intermediário 2g1: 2-(p-tolil)tiazol-4-carboidrazida,
[00471] intermediário 2h1: 2-(2-metoxifenil)tiazol-4-carboidrazida,
[00472] intermediário 2i1: 2-(3-fluorofenil)tiazol-4-carboidrazida,
[00473] intermediário 2j1: 3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5- carboidrazida,
[00474] intermediário 2k1: 3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-carboidrazida,
[00475] intermediário 2l1: 2-(4-bromofenil)tiazol-4-carboidrazida,
[00476] intermediário 2m1: 2-(piridin-4-il)tiazol-4-carboidrazida, foi sintetizado do intermediário 6b obtido usando o Método Geral F,
[00477] intermediário 2n1: 2-(quinolin-2-il)tiazol-4-carboidrazida,
[00478] intermediário 2o1: 1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-carboidrazida,
[00479] intermediário 2p1: 2-(4-(dimetilamino)fenil)tiazol-4- carboidrazida,
[00480] intermediário 2q1: 1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-carboidrazida,
[00481] intermediário 2r1: 2-(piridin-2-il)tiazol-4-carboidrazida,
[00482] intermediário 2s1: 2-(pirimidin-2-il)tiazol-4-carboidrazida, foi sintetizado do intermediário 6d obtido usando o Método Geral F
[00483] intermediário 2t1: 2-(pirazin-2-il)tiazol-4-carboidrazida, foi sintetizado do intermediário 6e obtido usando o Método Geral F,
[00484] intermediário 2u1: 2-(4-morfolinofenil)tiazol-4-carboidrazida, foi sintetizado do intermediário 7b obtido usando o Método Geral G,
[00485] intermediário 2v1: 2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)tiazol-4- carboidrazida,
[00486] intermediário 2w1: 2-(4-(piperidin-1-il)fenil)tiazol-4- carboidrazida, foi sintetizado do intermediário 7c obtido usando o Método Geral G,
[00487] intermediário 2x1: 2-(4-(pirrolidin-1-il)fenil)tiazol-4- carboidrazida, foi sintetizado do intermediário 7d obtido usando o Método Geral G,
[00488] intermediário 2y1: 2-(piperidin-1-il)tiazol-4-carboidrazida, foi sintetizado do intermediário 7e obtido usando o Método Geral G,
[00489] intermediário 2z1: 2-(pirrolidin-1-il)tiazol-4-carboidrazida, foi sintetizado do intermediário 7f obtido usando o Método Geral G,
[00490] intermediário 2a2: 2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-4- carboidrazida, foi sintetizado do intermediário 7g obtido usando o Método Geral G,
[00491] intermediário 2b2: 1-metil-2-fenil-1H-imidazol-4- carboidrazida,
[00492] intermediário 2c2: 1-(2-metoxietil)-3-fenil-1H-pirazol-5- carboidrazida, foi sintetizado do intermediário 8a obtido usando o Método Geral H,
[00493] intermediário 2d2: 2-isobutiltiazol-4-carboidrazida, foi sintetizado de 2-isobutiltiazol-4-carboxilato de etila, que foi obtido de 3- metilbutanotioamida usando a metodologia relatada por Ciufolini, e outros em Journal of Organic Chemistry, 1997 , vol. 62, tiragem 12, p. 3804 - 3805,
[00494] intermediário 2e2: 2-(2-(2-metoxietil)morfolino)tiazol-4- carboidrazida, foi sintetizado do intermediário 7h obtido usando o Método Geral G,
[00495] intermediário 2f2: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)tiazol-4- carboidrazida, foi sintetizado do intermediário 7i obtido usando o Método Geral G,
[00496] intermediário 2g2: 2-(2,5-dimetilmorfolino)tiazol-4- carboidrazida, foi sintetizado do intermediário 7i obtido usando o Método Geral G,
[00497] intermediário 2h2: 2-(2-hidroxifenil)tiazol-4-carboidrazida, foi sintetizado de 2-(2-hidroxifenil)tiazol-4-carboxilato de etila, que foi obtido de 2-hidroxibenzotioamida usando a metodologia relatada por Ciufolini, e outros em Journal of Organic Chemistry, 1997 , vol. 62, tiragem 12, p. 3804 - 3805,
[00498] intermediário 2i2: 2-(2,6-dimetilmorfolino)tiazol-4- carboidrazida, foi sintetizado do intermediário 7k obtido usando o Método Geral G,
[00499] intermediário 2j2: 2-(2,2-dimetilmorfolino)tiazol-4- carboidrazida, foi sintetizado do intermediário 7l obtido usando o Método Geral G,
[00500] intermediário 2k2: 3-fenil-1H-pirazol-5-carboidrazida,
[00501] intermediário 2l2: 2-(2-metilmorfolino)tiazol-4-carboidrazida, foi sintetizado do intermediário 7m obtido usando o Método Geral G,
[00502] intermediário 2m2: 2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)tiazol-4- carboidrazida, foi sintetizado do intermediário 7n obtido usando o Método Geral G,
[00503] intermediário 2n2: 5-metiltiazol-4-carboidrazida,
[00504] intermediário 2o2: 2-(2-(metoximetil)piperidin-1-il)tiazol-4- carboidrazida, foi sintetizado do intermediário 7o obtido usando o Método Geral G,
[00505] intermediário 2p2: 2-(2-bromofenil)tiazol-4-carboidrazida, foi sintetizado de 2-(2-bromofenil)tiazol-4-carboxilato de etila, que foi obtido de 2-bromobenzotioamida usando a metodologia relatada por Ciufolini, e outros em Journal of Organic Chemistry, 1997 , vol. 62, tiragem 12, p. 3804 - 3805,
[00506] intermediário 2q2: 2-(3-bromofenil)tiazol-4-carboidrazida, foi sintetizado de 2-(3-bromofenil)tiazol-4-carboxilato de etila, que foi obtido de 3-bromobenzotioamida usando a metodologia relatada por Ciufolini, e outros em Journal of Organic Chemistry, 1997 , vol. 62, tiragem 12, p. 3804 - 3805.
Método Geral C:
[00507] O Método Geral C é o procedimento geral usado para a síntese dos intermediários de triazolopiperazina 3 e é detalhado abaixo com a síntese de cloridrato de (R)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)-2-feniltiazol 3a.
Figure img0064
Esquema 4: Síntese de sal de cloridrato de (R)-4-(8-metil-5,6, 7,8- tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)-2-feniltiazol Etapa 1: Síntese de 8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina-7(8H)-carboxilato de (R)-terc-butila 4.2
[00508] A uma solução de 2-feniltiazol-4-carboidrazida de hidrazida 4.1 (100 mg, 0,4 mmol) em etanol (7 mL) foi adicionado 3-etóxi-2-metil- 5,6-di-hidropirazina-1(2H)-carboxilato de (2R)-terc-butila 1b (75 mg, 0,34 mmol). A esta mistura reacional foi aplicada radiação de microondas (110 °C, 15,46 kg/cm2(220 psi)) durante 25 h. O solvente foi em seguida evaporado até a secura e o resíduo foi purificado sobre sílica- gel usando CH2Ch-acetato de etila (5:1^5:2 + MeOH de 1% a 5%). Produção: 50 mg de 4.2 + 40 mg de produto de-Boc 3a. Produção combinada: 76%. LCMS: P=96%, TR= 1,86 mn, m/z = 398, 298.
Etapa 2:Síntese de cloridrato de (R)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)-2-feniltiazol 3a
[00509] Composto 4.2 (50 mg, 0,125 mmol) obtido na etapa prévia foi dissolvido em álcool isopropílico (10 mL) ao qual foi adicionado 0,3 mL de HCl 4M em dioxano. A mistura foi agitada a 50 °C durante a noite. Após resfriamento para TA, 10 mL de dietil éter foram adicionados. O precipitado foi filtrado para fornecer o intermediário título. Produção: 42 mg, 99%. LCMS: P = 100%, TR = 1,08 mn, m/z = 298. 1H RMN (DMSO-d6): δ: 8,3 ppm (s, 1H), 8,05 ppm (m, 2H), 7,55 ppm (m, 3H), 4,5 ppm (m, 1H), 4,25-4,05 ppm (m, 2H), 3,3 ppm (m, 1H), 2,95-3,1 ppm (m, 1H), 2,8 ppm (br s, 1H), 1,95 ppm (d, 3H).
[00510] Variante do Método Geral C é detalhada abaixo usando o exemplo de 2-(4-fluorofenil)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol 3q1.
Figure img0065
Esquema 4: Síntese de 2-(4-fluorofenil)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol Etapa 1: Síntese de 3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina-7(8H)-carboxilato de terc-butila 4
[00511] A uma solução de hidrazida 2m (1,65 g, 6,95 mmols) em etanol anidroso (15 mL, ~ 0,5 M) foi adicionado iminoéter 1d (1,69 g, 6,95 mmols) em uma porção. A mistura reacional foi em seguida agitada sob refluxo. Após 45 h (conversão quase completa por LC- MS), o solvente foi evaporado até a secura e o resíduo foi purificado sobre sílica-gel usando uma mistura de CH2Cl2/MeOH (0% a 4% de MeOH) como eluente, fornecendo 4’ como um sólido amarelo. Produção: 2,1 g (73%). LCMS: P = 92%, TR = 4,4 mn, m/z = 416. 1HRMN (CDCl3): δ: 8,11 ppm (s, 1H), 7,97 ppm (t, 2H), 7,20 ppm (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,23 (dt, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,48 (dt, 1H), 1,64 ppm (d, 3H), 1,51 ppm (s, 9H).
Etapa 2 Síntese de 2-(4-fluorofenil)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol 3q1
[00512] A uma solução de Boc-triazolo-piperazina 4’ (2,17 g, 5,22 mmols) em iso-propanol (150 mL) foi adicionada solução de HCl a 4 M em 1,4-dioxano (26,1 mL, 104 mmol) em uma porção. A mistura reacional foi agitada a 60°C e o progresso da reação foi monitorado por LC-MS.
[00513] Após 1 h (conversão completa por LC-MS), a mistura reacional foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e em seguida também resfriada para 0°C com um banho de gelo. Logo a seguir, 150 mL de Et2O foram adicionados. Após 15 min de agitação, o precipitado foi filtrado e secado em vácuo para fornecer 3q1 como um sólido não totalmente branco. Produção: 1,313 g (72%). LCMS: P = 98%, TR = 3,3 mn, m/z = 316. 1HRMN (CD3OD): δ: 8,57 ppm (s, 1H), 8,15 ppm (t, 2H), 7,30 ppm (t, 2H), 5,22 (m, 1H), 5,08 (q, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 1,94 ppm (d, 3H).
[00514] Como observado no esquema 4’ acima, um procedimento alternativo ao refluxo térmico para executar a etapa de condensação para formar o intermediário de triazolopiperazina vinculou o uso de irradiação de micro-ondas. Tais reações foram conduzidas em etanol anidroso e as seguintes condições foram tipicamente aplicadas (CEM Discover): 300 W μonda (143°C) com resfriamento a ar.
[00515] Os seguintes intermediários foram também preparados dos reagentes ad hoc e intermediários usando o Método Geral C:
[00516] intermediário 3b: sal de dicloridrato de 3-(piridin-2-il)- 5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazina,
[00517] intermediário 3c: sal de dicloridrato de 4-(4-(5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol-2-il)morfolina,
[00518] intermediário 3d: sal de dicloridrato de 3-(5-cloropiridin-2-il)- 5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina,
[00519] intermediário 3e: sal de dicloridrato de 3-(6-metilpiridin-2-il)- 5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina,
[00520] intermediário 3f: sal de dicloridrato de 8-metil-3-(piridin-2-il)- 5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina,
[00521] intermediário 3g: sal de cloridrato de 3-(5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)isoquinolina,
[00522] intermediário 3h: sal de cloridrato de 2-(5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)quinolina,
[00523] intermediário 3i: sal de cloridrato de 8-flúor-2-(5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-3-il)quinolina,
[00524] intermediário 3j: sal de cloridrato de 8-cloro-2-(5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-3-il)quinolina,
[00525] intermediário 3k: sal de cloridrato de 4-(5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol,
[00526] intermediário 3l: sal de dicloridrato de 3-(6-fenilpiridin-2-il)- 5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina,
[00527] intermediário 3m: sal de cloridrato de 2-(5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)-4,5,6,7-tetraidrobenzo[d]tiazol,
[00528] intermediário 3n: sal de cloridrato de 2-(5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)benzo[d]tiazol,
[00529] intermediário 3o: sal de cloridrato de 2-fenil-4-(5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00530] intermediário 3p: sal de cloridrato de 4-(5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)tiazol,
[00531] intermediário 3q: sal de cloridrato de 2-(2,4-difluorofenil)-4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00532] intermediário 3r: sal de cloridrato de 2-(2,3-diclorofenil)-4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00533] intermediário 3s: sal de cloridrato de 2-(4-clorofenil)-4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00534] intermediário 3t: sal de cloridrato de 2-(4-fluorofenil)-4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00535] intermediário 3u: sal de dicloridrato de 2-(piperidin-1-il)-4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00536] intermediário 3v: sal de dicloridrato de 2-(4-fenilpiperazin-1- il)-4-(5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00537] intermediário 3w: sal de cloridrato de 2-(2,4-diclorofenil)-4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00538] intermediário 3x: sal de cloridrato de 2-(3,5-diclorofenil)-4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00539] intermediário 3y: sal de dicloridrato de 3-(6-(pirrolidin-1- il)piridin-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina,
[00540] intermediário 3z: sal de dicloridrato de 4-(6-(5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4] triazolo [4,3-a]pirazin-3-il)piridin-2-il)morfolina,
[00541] intermediário 3a1: sal de dicloridrato de 3-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-5,6, 7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina,
[00542] intermediário 3b1: sal de cloridrato de 2-(3,4-dimetoxifenil)- 4-(5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00543] intermediário 3c1: sal de cloridrato de 4-(8-(4-fluorofenil)- 5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)-2-feniltiazol,
[00544] intermediário 3d1: sal de cloridrato de 2-(3-clorofenil)-4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00545] intermediário 3e1: sal de cloridrato de 4-(8-isopropil-5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)-2-feniltiazol,
[00546] intermediário 3f1: sal de dicloridrato de (R)-8-metil-3- (piridin-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina,
[00547] intermediário 3g1: sal de dicloridrato de 4-(4-(8-metil- 5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol-2-il)morfolina,
[00548] intermediário 3h1: sal de cloridrato de 2-fenil-4-(5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)oxazol,
[00549] intermediário 3i1: 4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-feniloxazol,
[00550] intermediário 3j1: sal de cloridrato de 2-(3-(2-feniltiazol-4-il)- 5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-8-il)etanol,
[00551] intermediário 3k1: sal de cloridrato de 4-fenil-2-(5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00552] intermediário 3l1: sal de cloridrato de 2-(2-clorofenil)-4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00553] intermediário 3m1: sal de cloridrato de 4-(8,8-dimetil- 5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)-2-feniltiazol,
[00554] intermediário 3n1: sal de cloridrato de 2-(8-metil-5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)quinolina,
[00555] intermediário 3o1: sal de cloridrato de 4-(8-metil-5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-3-il)-2-feniltiazol,
[00556] intermediário 3p1: sal de cloridrato de (R)-2-(4-clorofenil)-4- (8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00557] intermediário 3q1: sal de cloridrato de 2-(4-fluorofenil)-4-(8- metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00558] intermediário 3r1: sal de cloridrato de (R)-2-(4-fluorofenil)-4- (8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00559] intermediário 3s1: sal de cloridrato de 5-metil-4-(8-metil- 5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)-2-feniltiazol,
[00560] intermediário 3t1: sal de cloridrato de 2-(2-clorofenil)-4-(8- metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00561] intermediário 3u1: sal de cloridrato de 2-(2,4-difluorofenil)-4- (8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00562] intermediário 3v1: sal de cloridrato de 5-(8-metil-5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)-3-fenil-1,2,4-oxadiazol,
[00563] intermediário 3w1: sal de cloridrato de 2-(4-fluorofenil)-4-(6- metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00564] intermediário 3x1: sal de cloridrato de 2-(4-fluorofenil)-4-(5- metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00565] intermediário 3y1: (S)-8-metil-3-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazina,
[00566] intermediário 3z1: (S)-2-(4-fluorofenil)-4-(8-metil-5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00567] intermediário 3a2: (S)-4-(4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol-2-il)morfolina,
[00568] intermediário 3b2: sal de cloridrato de 5-fenil-3-(5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)-1,2,4-oxadiazol,
[00569] intermediário 3c2: sal de cloridrato de 3-fenil-5-(5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)-1,2,4-oxadiazol,
[00570] intermediário 3d2: sal de cloridrato de 3-(4-fluorofenil)-5- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)-1,2,4-oxadiazol,
[00571] intermediário 3e2: sal de cloridrato de 3-(2,4-difluorofenil)-5- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)-1,2,4-oxadiazol,
[00572] intermediário 3f2: sal de cloridrato de 3-(5-fenil-1H-1,2,4- triazol-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina,
[00573] intermediário 3g2: sal de cloridrato de 2-(2-fluorofenil)-4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00574] intermediário 3h2: sal de dicloridrato de 2-((4,5-dicloro-1H- imidazol-1-il) metil)-4-(5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3- il)tiazol,
[00575] intermediário 3i2: sal de cloridrato de 2-(4-clorobenzil)-4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00576] intermediário 3j2: sal de cloridrato de 4-(5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)-2-(p-tolil)tiazol,
[00577] intermediário 3k2: sal de cloridrato de 4-(5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)-2-(tiofen-2-il)tiazol,
[00578] intermediário 3l2: sal de cloridrato de 2-(((4- clorofenil)sulfonil)metil)-4-(5,6,7, 8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00579] intermediário 3m2: sal de cloridrato de 2-(2-metoxifenil)-4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00580] intermediário 3n2: sal de cloridrato de 2-(3-fluorofenil)-4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00581] intermediário 3o2: sal de cloridrato de 2-isopropil-4-(5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00582] intermediário 3p2: sal de cloridrato de 3-(4-fluorofenil)-5-(8- metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)-1,2,4-oxadiazol,
[00583] intermediário 3q2: sal de cloridrato de 3-fenil-5-(5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)-1,2,4-tiadiazol,
[00584] intermediário 3r2: sal de cloridrato de 2-(4-bromofenil)-4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00585] intermediário 3s2: sal de dicloridrato de 2-(piridin-4-il)-4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00586] intermediário 3t2: sal de dicloridrato de 2-(quinolin-2-il)-4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00587] intermediário 3u2: sal de cloridrato de 3-(1-metil-3-fenil-1H- pirazol-5-il)-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina,
[00588] intermediário 3v2: sal de dicloridrato de N,N-dimetil-4-(4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol-2-il)anilina,
[00589] intermediário 3w2: sal de cloridrato de 3-(1-metil-5-fenil-1H- pirazol-3-il)-5,6, 7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina,
[00590] intermediário 3y2: sal de dicloridrato de 2-(piridin-2-il)-4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00591] intermediário 3z2: sal de dicloridrato de 2-(pirimidin-2-il)-4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00592] intermediário 3a3: sal de dicloridrato de 2-(pirazin-2-il)-4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00593] intermediário 3b3: sal de cloridrato de 4-(4-(4-(5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol-2-il)fenil)morfolina,
[00594] intermediário 3c3: sal de dicloridrato de 2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-4-(5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00595] intermediário 3d3: sal de cloridrato de 2-(4-(piperidin-1- il)fenil)-4-(5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00596] intermediário 3e3: sal de cloridrato de 2-(4-(pirrolidin-1- il)fenil)-4-(5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00597] intermediário 3f3: sal de cloridrato de 2-(piperidin-1-il)-4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00598] intermediário 3g3: sal de cloridrato de 2-(pirrolidin-1-il)-4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00599] intermediário 3h3: sal de dicloridrato de 2-(4-metilpiperazin- 1-il)-4-(5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00600] intermediário 3i3: sal de dicloridrato de 3-(1-metil-2-fenil- 1H-imidazol-4-il)-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina,
[00601] intermediário 3j3: sal de cloridrato de 3-(1-(2-metoxietil)-3- fenil-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina,
[00602] intermediário 3k3: sal de cloridrato de 2-isobutil-4-(5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00603] intermediário 3l3: sal de cloridrato de 2-(2-metoxietil)-4-(4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol-2-il)morfolina,
[00604] intermediário 3m3: sal de cloridrato de 2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-4-(5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3- il)tiazol,
[00605] intermediário 3n3: sal de cloridrato de 2,5-dimetil-4-(4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol-2-il)morfolina,
[00606] intermediário 3o3: sal de cloridrato de 2-(4-(5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol-2-il)fenol,
[00607] intermediário 3p3: sal de cloridrato de 2,6-dimetil-4-(4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol-2-il)morfolina,
[00608] intermediário 3q3: sal de cloridrato de 2,2-dimetil-4-(4- (5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol-2-il)morfolina,
[00609] intermediário 3r3: sal de dicloridrato de 3-(3-fenil-1H- pirazol-5-il)-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina,
[00610] intermediário 3s3: sal de cloridrato de 2-metil-4-(4-(5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol-2-il)morfolina,
[00611] intermediário 3t3: sal de cloridrato de 2-(4,4- dimetilpiperidin-1-il)-4-(5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3- il)tiazol,
[00612] intermediário 3u3: sal de cloridrato de 5-metil-4-(5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00613] intermediário 3v3: sal de cloridrato de 2-(2- (metoximetil)piperidin-1-il)-4-(5,6, 7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol,
[00614] intermediário 3w3: sal de dicloridrato de 8-metil-3-(6- metilpiridin-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina,
[00615] intermediário 3x3: 2-(2-bromofenil)-4-(5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol,
[00616] intermediário 3y3: 2-(3-bromofenil)-4-(5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol.
Método Geral D:
[00617] O Método Geral D é o procedimento geral usado para a síntese de intermediários de ácido 3-fenil-pirazol-5-carboxílico 4 e é exemplificado abaixo usando a síntese de ácido 3-(3,4-diclorofenil)-1- metil-1H-pirazol-5-carboxílico 4a e ácido 5-(3,4-diclorofenil)-1-metil-1H- pirazol-3-carboxílico 4b.
Figure img0066
Esquema 5: Síntese dos intermediários 4a e 4b Etapa 1:Síntese de 4-(3,4-diclorofenil)-2,4-dioxobutanoato de etila 5.2
[00618] A uma solução de t-BuOK (0,05 mol, 5,6 g) em benzeno (200 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de benzeno (50 mL) de 3,4-dicloroacetofenona 5.1 (0,05 mol, 9,45 g) e dietiloxalato (0,055 mol, 8,1 g). A mistura resultante foi agitada durante 8 h em temperatura ambiente, em seguida solução de HCl aquosa a 10% (100 mL) foi adicionada à mistura. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna usando diclorometano como eluente para produzir o composto título. Produção: 7,5 g (52%).
Etapa 2:Síntese de 3-(3,4-diclorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila 5.3 e 5-(3,4-diclorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila 5.4
[00619] A uma solução do composto 5.2 (0,035 mol, 10,2 g) em etanol (100 mL) foi adicionada monometil hidrazina (0,0353 mol, 1,63 g) e a mistura resultante foi refluxada durante 2 h, e subsequentemente agitada durante a noite em TA. A mistura foi em seguida evaporada até a secura e o produto cru desse modo obtido foi submetido à cromatografia de coluna (eluente: acetato de etila/hexano 2:3). Isto forneceu 3,68 g do composto 5.3 (Rf = 0,8) e 3,28 g do composto 5.4 (Rf = 0,6). A designação de estrutura dos regioisômeros desse modo obtidos foi executada com base em NOE em espectros de 2D-NOESY e constantes de acoplamento cruzado de 1H-13C em espectros de 2D-1H-13C-HMBC entre os prótons de N-metila e carbonos quaternários nos anéis pirazol.
Etapa 3:Síntese de ácido 3-(3,4-diclorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxílico 4a e sal de cloridrato de ácido 5-(3,4-diclorofenil)-1-metil- 1H-pirazol-3-carboxílico 4b
[00620] Síntese de 3-(3,4-diclorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxilato 4a
[00621] Composto 5.3 (0,0123 mol, 3,68 g) e hidróxido de sódio (2 g) foram dissolvidos em solução de água-etanol (1:1 v/v, 300 mL). A mistura foi refluxada durante 3 h e em seguida a maioria do etanol foi evaporada. O pH da mistura desse modo obtida foi ajustado para pH 3 por adição de HCl a 10% depois do que um precipitado formou-se, o qual foi filtrado, lavado com água e secado a ar para fornecer o composto 5.5. Produção: 3,05 g (91,6%). LCMS: P = 97,5%, TR = 1,86 mn, m/z = 271. 1HRMN (DMSO-d6): δ: 13,5 ppm (br s, 1H), 8,05 ppm (s, 1H), 7,8 ppm (d, 1H), 7,6 ppm (d, 1H), 7,4 ppm (s, 1H), 4,15 ppm (s, 3H).
[00622] Síntese de 5-(3,4-diclorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3- carboxilato 4b
[00623] O composto 5.4 (10,08 mmols, 3,24 g) foi refluxado em uma mistura de HCl conc. 50 mL/ água 75 mL/dioxano 125 mL durante 3h. Os voláteis foram evaporados até a formação de um precipitado, o qual foi filtrado, lavado com água e secado a ar para fornecer o produto 5.6 como sal de HCl. Produção: 2,79 g (90%). LCMS: P = 95%, TR = 1,67 mn, m/z = 271. 1H RMN (DMSO-d6): δ: 7,9 ppm (s, 1H), 7,75 ppm (d, 1H), 7,6 ppm (d, 1H), 6,95 ppm (s, 1H), 3,9 ppm (s, 3H).
[00624] Os seguintes intermediários foram também preparados dos reagentes ad hoc e intermediários usando o Método Geral D:
[00625] Intermediário 4c: ácido 3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5- carboxílico,
[00626] Intermediário 4d: ácido 3-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-5- carboxílico,
[00627] Intermediário 4e: ácido 3-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-5- carboxílico,
[00628] Intermediário 4f: ácido 3-(4-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-5- carboxílico,
[00629] Intermediário 4g: ácido 3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-5- carboxílico,
[00630] Intermediário 4h: ácido 3-(4-clorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxílico,
[00631] Intermediário 4i: ácido 5-(4-clorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3- carboxílico.
Método Geral E:
[00632] Método Geral E é o procedimento geral usado para a síntese dos intermediários de 3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etila 1.2 e é exemplificado abaixo com a síntese de 3-(2,4- difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etila 5a.
Figure img0067
Esquema 6: Síntese do intermediário 5a
[00633] Etapa 1: Síntese de 2,4-difluoro-N'-hidroxibenzimidamida 5.2
[00634] A uma solução de 2,4-difluorobenzonitrila 5.1 (1 g, 7,2 mmols) e cloridrato de hidroxilamina (1 g, 14,4 mmols) em EtOH seco comercial (5 mL) sob N2 foi adicionado NEt3 (2 mL, 14,4 mmols) gota a gota durante 2 min em TA. A mistura foi agitada sob refluxo durante a noite. A mistura foi em seguida deixada resfriar para TA e concentrada. O sólido branco obtido foi usado cru na próxima etapa. Produção: 3,52 g (quantitativo). LCMS: P = 33%, TR = 0,84 mn, m/z = 173.
[00635] Etapa 2: Síntese de 3-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5- carboxilato de etila 5a
[00636] A uma solução de 2,4-difluoro-N'-hidroxibenzimidamida 5.2 (3,52 g, 33% de pureza, max. 7,2 mmols) e piridina (2,32 mL, 28,7 mmols) em CH2Cl2 anidroso sob N2 foi adicionado clorooxoacetato de etila (1,27 g, 9,32 mmols) gota a gota durante 5 min em TA. A mistura foi agitada sob refluxo. Após 1 h e 30 min, a mistura rxn foi concentrada e purificada sobre sílica-gel usando CH2Cl2, fornecendo 1,414 g do produto título 5a como óleo incolor. Produção: 1,414 g (78 %). LCMS: P = 94 %, TR = 4,21 mn, m/z = 255, 277 (M+Na).
Método Geral F:
[00637] Método Geral E é o procedimento geral usado para a síntese dos intermediários de 2-piridil-tiazol-4-carboxilato de metila 1.2 e é exemplificado abaixo com a síntese de 2-(piridin-2-il)tiazol-4- carboxilato de metila 6a.
Figure img0068
Esquema 7: Síntese do intermediário 6a
[00638] Etapa 1:Síntese de tiazol-4-carboxilato de terc-butila 7.2
[00639] Uma solução de ácido tiazol-4-carboxílico 7.1 (1 g, 7,2 mmols) e carbonildi-imidazol (6,3 g, 38,7 mmols) em DMF seco comercial (50 mL) sob N2 foi agitada a 50°C durante 20 min. Terc- butanol (8,6 g, 116,0 mmols) e DBU (5,8 mL, 38,7 mmols) foram em seguida sucessivamente adicionados de uma vez e a reação foi aquecida a 60°C durante 48 h. A RM foi em seguida deixada resfriar para TA e o pH foi ajustado para 4 com uma solução de HCl (2M, ~ 80 mL). A mistura foi diluída com água (250 mL) e extraída com Et2O (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (250 mL), secadas sobre MgSO4, concentradas e purificadas sobre sílica-gel usando DCM para fornecer o produto título como óleo amarelado (47%). Produção: 3,37 g (47%). LCMS: P = 98 %, TR = 3,65 mn, m/z = 186.
[00640] Etapa 2:Síntese de 2-(piridin-2-il)tiazol-4-carboxilato de terc-butila 7.3
[00641] A uma solução de tiazol-4-carboxilato de terc-butila 7.2 (256 mg, 1,62 mmol), carbonato de césio anidroso (1 g, 3,24 mmol) e 2- bromo-piridina (300 mg, 1,62 mmol) sequencialmente adicionados em DMF anidroso comercial (6 mL) em TA sob N2 foram adicionados Pd(OAc)2 (18 mg, 0,08 mmol) e (2-bifenil)dicicloexil fosfina (57 mg, 0,16 mmol). A RM foi aquecida a 110°C durante a noite. A RM foi em seguida deixada resfriar para TA, filtrada sobre almofada de Celita e concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel usando cicloexano/EtOAc (5% a 20% de EtOAc), fornecendo 7.3 como óleo amarelo. Produção: 340 mg (80 %). LCMS: P = 96 %, TR = 4,28 mn, m/z = 263.
[00642] Etapa 3:Síntese de ácido 2-(piridin-2-il)tiazol-4-carboxílico 7.4
[00643] A uma solução de 2-(piridin-2-il)tiazol-4-carboxilato de terc- butila 7.3 (340 mg, 1,3 mmol) em CH2Cl2 anidroso comercial (5 mL) em TA foi adicionado TFA (0,93 mL, 13 mmols) sob N2. A mistura foi agitada em TA durante a noite. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (25 mL), lavada com uma solução aquosa de NaHSO3 a 10% (5 x 25 mL), salmoura (25 mL) e em seguida água (25 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e evaporada para fornecer o produto título como um óleo amarelo. Produção: 250 mg (94 %). LCMS: P = 93 %, TR = 3,03 mn, m/z = 207.
[00644] Etapa 4:Síntese de 2-(piridin-2-il)tiazol-4-carboxilato de metila 6a
[00645] A uma solução de ácido 2-(piridin-2-il)tiazol-4-carboxílico 7.4 (500 mg, 2,425 mmols) em metanol anidroso comercial (10 mL) foi adicionado TMS-Cl (0,77 mL, 6,06 mmols) de uma vez. A RM foi aquecida para 50°C durante a noite. A RM foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi usado cru na próxima etapa. Produção: 649 mg (quantitativo). LCMS: P = 94 %, TR = 4,07 mn, m/z = 221.
[00646] Os seguintes intermediários foram também preparados dos reagentes ad hoc e intermediários usando o Método Geral F:
[00647] intermediário 6b: 2-(piridin-4-il)tiazol-4-carboxilato de metila,
[00648] intermediário 6c: 2-(quinolin-2-il)tiazol-4-carboxilato de metila,
[00649] intermediário 6d: 2-(pirimidin-2-il)tiazol-4-carboxilato de metila,
[00650] intermediário 6e: 2-(pirazin-2-il)tiazol-4-carboxilato de metila.
Método Geral G:
[00651] Método Geral G é o procedimento geral usado para a síntese dos intermediários de 2-(4-heterociclilfenil)tiazol-4-carboxilato de metila 1.2 e é exemplificado abaixo com a síntese de 2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil) tiazol-4-carboxilato de metila 7a.
Figure img0069
Esquema 8: Síntese do intermediário 7a
[00652] Em um tubo previamente secado em um forno aquecido a 113°C durante a noite foram introduzidos sucessivamente 2-(4- bromofenil)tiazol-4-carboxilato 8.1 (500 mg, 1,6 mmol), 1- metilpiperazina (0,21 mL, 1,9 mmol) e carbonato de césio anidroso (1,04 g, 3,0 mmols) sob N2. Tolueno anidroso comercial (10 mL) foi em seguida adicionado e a RM foi desgaseificada (borbulhamento de argônio durane ~ 5 min).
[00653] Pd2(dba)3 (73 mg, 0,08 mmol) e X-Phos (76 mg, 0,16 mmol) foram rapidamente adicionados sucessivamente e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura reacional foi em seguida deixada resfriar para TA e EtOAc (50 mL) foi adicionado. Esta mistura foi lavada com salmoura (30 mL) e a camada aquosa foi também extraída duas vezes com EtOAc (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel usando CH2Cl2/MeOH (2% de MeOH) para fornecer o produto título como um sólido amarelo. Produção: 374 mg (71 %). LCMS: P = 92 %, TR= 3,31 mn, m/z = 332.
[00654] Este Método Geral foi também aplicado à síntese dos intermediários de 2-heterocicliltiazol-4-carboxilato de metila, partindo de 2- bromotiazol-4-carboxilato de metila.
[00655] Os seguintes intermediários foram também preparados dos reagentes ad hoc e intermediários usando o Método Geral G
[00656] intermediário 7b: 2-(4-morfolinofenil)tiazol-4-carboxilato de metila,
[00657] intermediário 7c: 2-(4-(piperidin-1-il)fenil)tiazol-4-carboxilato de metila,
[00658] intermediário 7d: 2-(4-(pirrolidin-1-il)fenil)tiazol-4-carboxilato de metila,
[00659] intermediário 7e: 2-(piperidin-1-il)tiazol-4-carboxilato de metila,
[00660] intermediário 7f: 2-(pirrolidin-1-il)tiazol-4-carboxilato de metila,
[00661] intermediário 7g: 2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-4-carboxilato de metila,
[00662] intermediário 7h: 2-(2-(2-metoxietil)morfolino)tiazol-4- carboxilato de metila,
[00663] intermediário 7i: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)tiazol-4- carboxilato de metila,
[00664] intermediário 7j: 2-(2,5-dimetilmorfolino)tiazol-4-carboxilato de metila,
[00665] intermediário 7k: 2-(2,6-dimetilmorfolino)tiazol-4-carboxilato de metila,
[00666] intermediário 7l: 2-(2,2-dimetilmorfolino)tiazol-4-carboxilato de metila,
[00667] intermediário 7m: 2-(2-metilmorfolino)tiazol-4-carboxilato de metila,
[00668] intermediário 7n: 2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)tiazol-4- carboxilato de metila,
[00669] intermediário 7o: 2-(2-(metoximetil)piperidin-1-il)tiazol-4- carboxilato de metila.
Método Geral H:
[00670] Método Geral H é o procedimento geral usado para a síntese dos intermediários de 3-fenilpirazol-5-carboxilato de metila e 5- fenilpirazol-3-carboxilato de metila 1.2 e é exemplificado abaixo com a síntese de 1-(2-metoxietil)-3-fenil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila 8a e 1-(2-metoxietil)-5-fenil-1H-pirazol-3-carboxilato de metila 8b.
Figure img0070
Esquema 9: Síntese dos intermediários 8a e 8b
[00671] A uma solução de 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila 9.1 (250 mg, 1,24 mmol) em acetona anidrosa comercial (30 mL) em TA sob N2 foi adicionado carbonato de césio de uma vez (806 mg, 2,47 mmols). Após 10 min de agitação, 2-bromoetil-metiléter (258 mg, 1,85 mmol) foi adicionado de uma vez. A mistura reacional foi refluxada durante 2h e em seguida deixada resfriar e concentrada, diluída com CH2Cl2 (50 mL) e lavada com água (50 mL). A camada orgânica foi em seguida secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel usando CH2Cl2/MeOH (1% de MeOH) para fornecer uma mistura de 8a lado a lado com 8b (~ 10%) como um óleo amarelo pálido. Produção: 359 mg (71 %). LCMS: P = 100 %, relação 8a/8b = 9/1, 8a: TR= 4,41 mn, m/z = 261; 8b: TR = 3,95 mn, m/z = 261.
Esquemas sintéticos adicionais
[00672] A síntese dos compostos n° 283, 289, 290, 291, 292 foi realizada de acordo com o esquema 10
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Esquema 10: Síntese dos compostos n° 283, 289, 290, 291,292
[00673] Tioamida 10.1 é condensada com 3-bromo-2- oxopropanoato de etila para produzir o intermediário de éster de tiazol 10.2 que foi também convertido em tiazolil-hidrazida 10.3. A condensação de 10.3 com iminoéter 1 forneceu anilina 10.4 que pode ser também convertida em N-metilsulfonilanilina 10.5a ou dimetilanilina 10.5b. Desproteção de Boc seguida por acilação produziu os compostos 10.7a e 10.7b. O produto di-acilado 10.7a pode ser desacilado na parte anilina para o composto alvo fornecido 10.8.
[00674] A síntese do composto n° 293 foi realizada de acordo com o esquema 11
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Esquema 11: Síntese do composto n° 293
[00675] Ácido borônico 12.1 é reagido com 12.2 usando acoplamento Suzuki para fornecer 12.3. Este último é reduzido por hidrogenação na presença de Pd/C para fornecer 12.4, que é também acilado para fornecer o composto desejado n°293.
Exemplo 1: Síntese do composto n°45
[00676] O procedimento geral usado para a síntese dos compostos de triazolopiperazina da invenção é detalhado abaixo usando a síntese de composto n° 45: (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6- di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona
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Esquema 12: Síntese de (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)- 5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona (composto n°45).
[00677] A uma solução do intermediário 3a (80 mg, 0,27 mmol) em 7 mL de DCM foi adicionado Et3N (68 mg, 0,67 mmol) e em seguida uma solução de cloreto de 4-fluorobenzoíla 6.1 em DCM (43 mg, 0,27 mmol). A solução foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio e aproximadamente % dos voláteis foram evaporados. Dietil éter foi adicionado e o precipitado foi filtrado e secado para produzir o composto título. Produção: 68 mg, 60%. LCMS: P = 100%, TR = 1,96 mn, (M+H)+: 420,1; quiral: 7,22 mn, ee = 91%. 1HRMN (DMSO-d6): δ: 8,4 ppm (s, 1H), 8,05 ppm (m, 2H), 7,6 ppm (m, 2H), 7,5 ppm (m, 3H), 7,35 ppm (t, 2H), 5,7 ppm (br m, 1H), 4,8 ppm (dd, 1H), 4,3 ppm (m, 1H), 4,1 ppm (br m, 1H), 3,7 ppm (m, 1H), 1,6 ppm (d, 3H).
Exemplos 2 a 84:
[00678] O procedimento geral detalhado no exemplo 1 foi usado para a preparação dos compostos nos exemplos 2 a 84 partindo dos intermediários apropriados ou reagentes comercialmente disponíveis. Exemplo n°, composto n°, nomes dos compostos, intermediários de triazolopiperazina 3 e intermediários de cloreto de acila 4 são listados na tabela 2A abaixo. TABELA 2ª
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[00679] Exemplo 85: Composto n°87 foi sintetizado reagindo-se ointermediário 3h e cloreto de 4-fluorofenilsulfonila usando condições de sulfonilação bem conhecidas.
Exemplos 87 a 111:
[00680] O procedimento geral detalhado no exemplo 1 foi usado para a preparação dos compostos nos exemplos 87 a 111 partindo dos intermediários apropriados ou reagentes comercialmente disponíveis. Exemplo n°, composto n°, nomes dos compostos, intermediários de triazolopiperazina 3 e intermediários de cloreto de acidacila carboxílico 4 são listados na tabela 2B a seguir. TABELA 2B
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[00681] Foi observado que a síntese do intermediário quiral 3 pode resultar nos compostos com excesso enantiomérico baixo. Pode, portanto ser vantajoso preparar a síntese dos compostos da invenção de bloco de construção racêmico 3 e executar também a purificação por HPLC preparativa quiral.
Exemplo 112: Síntese do composto n° 166
[00682] Uma variante ao procedimento geral usado para a síntese de compostos de triazolopiperazina da invenção é detalhada abaixo usando a síntese do composto n° 166: (4-fluorofenil)(8-metil-3-(2- feniltiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)- il)metanona:
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Esquema 13: Síntese de (4-fluorofenil)(8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6- di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona (composto n°166).
[00683] A uma solução do intermediário 3o1 (500 mg, 1,50 mmol) em 20 mL de DCM anidroso foram adicionados cloreto de 4- fluorobenzoíla 6.1 (261 mg, 1,65 mmol) e Et3N (0,625 mL, 455 mg, 4,49 mmols). A mistura reacional foi agitada durante 2 h. Logo a seguir, a mistura reacional foi lavada com água, e a camada orgânica extraída também lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio. Por conseguinte, os voláteis foram concentrados e dietil éter foi adicionado para precipitar o produto. O precipitado filtrado foi em seguida secado em vácuo. Produção: 630 mg, 100%. LCMS: P = 100%, TR = 8,2 min, (M+H)+: 420,1. 1HRMN (CDCl3): δ: 8,3 ppm (s, 1H), 8,0 ppm (m, 2H), 7,5 ppm (m, 5H), 7,2 ppm (t, 2H), 5,7 ppm (br m, 1H), 5,0 ppm (dd, 1H), 4,4 ppm (m, 1H), 3,5 ppm (m, 1H), 1,6 ppm (d, 3H).
[00684] A variante do procedimento geral detalhado no exemplo 112 foi usada para a preparação dos compostos nos exemplos 113 a 257 partindo dos intermediários apropriados ou reagentes comercialmente disponíveis.
[00685] Exemplo n°, composto n°, nomes dos compostos, intermediários de triazolopiperazina 3 e intermediários de cloreto de acila 4 são listados na tabela 2C a seguir. TABELA 2C
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EXEMPLOS DE BIOLOGIA BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00686] Figura 1 mostra os efeitos de uma única dose intravenosa de 10 mg/kg do composto n°156 sobre os níveis de soro de LH em ratos machos castrados, medidos 60 min e 120 min após a dosagem. Os níveis do hormônio LH são expressos como médias ± S.E.M. (** p < 0,001 vs. referência, determinado por ANOVA unidirecional e post hoc de Dunnett).
[00687] Figura 2 mostra os efeitos de uma única dose intravenosa do composto n°144 (10 mg/kg), composto 71 (15 mg/kg) e composto 114 (20 mg/kg) sobre os níveis de soro de LH em ratos machos castrados, medidos 60 min após a dosagem. Níveis do hormônio LH são expressos como médias ± S.E.M. (** p < 0,001 vs. referência, determinado por ANOVA unidirecional e post hoc de Dunnett).
[00688] Figura 3 mostra o efeito de uma única dose intravenosa de 20 mg/kg do composto n° 156 sobre os níveis plasmáticos de testosterona em ratos machos com gônada intacta (N = 5 ratos/grupo). Os níveis plasmáticos de testosterona são representados como uma resposta de testosterona integrada (AUC) durante um período de 420 min após a dosagem.
Ensaios de ligação competitiva
[00689] A afinidade dos compostos da invenção para os receptores de taquicinina foi determinada medindo-se a capacidade dos compostos da invenção deslocarem um ligante radiorrotulado de seu sítio de ligação específico.
Ensaio de competição de ligação de 3H-SB222200 com receptor NK-3 humano
[00690] A capacidade dos compostos da invenção inibirem a ligação do antagonista seletivo do receptor NK-3 SB222200 foi estimada por um ensaio de ligação de radioligante in vitro. As membranas foram preparadas de células recombinantes de ovário de hamster chinês que expressam o receptor NK3 humano. As membranas foram incubadas com 5 nM de 3H-SB222200_(ARC) em um tampão de HEPES 25 mM/ NaCl 0,1 M/ CaCl2 1 mM/ MgCl2 5 Mm/ BSA 0,5%/ Saponina 10 μg/ml em pH 7,4 e várias concentrações dos compostos da invenção. A quantidade de SB222200 triciado ligado ao receptor foi determinada após filtração pela quantificação de radioatividade associada à membrana usando a leitora TopCount-NXT (Packard). As curvas de competição foram obtidas para os compostos da invenção e as concentrações dos compostos que deslocaram 50% de radioligante ligado (IC50) foram determinadas e em seguida valores de constante de inibição Ki aparente foram calculados pela seguinte equação: Ki = IC50/(1+[L]/KD) onde [L] é a concentração de radioligante livre e KD é sua constante de dissociação no receptor, derivada de experimentos de ligação de saturação (Cheng e Prusoff, 1973) (ver resultados na tabela 3 abaixo).
[00691] Na tabela 3, os resultados biológicos obtidos usando o ensaio de competição de ligação de 3H-SB222200 com os compostos da invenção são estabelecidos em forma tabulada. Nesta tabela o Ki calculado é fornecido. O valor Ki obtido (de acordo com o protocolo exposto acima) é representado como segue: "+++" significa Ki < 500 nM; "++" significa 500 nM < Ki < 1 μM; "+" significa 1 μM < Ki < 5 μM; "#"significa Ki > 5 μM. TABELA 3
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Ensaio de competição de ligação de [125I]-His-MePhe7-Neurocinina B com o receptor NK-3 de rato
[00692] A afinidade dos compostos da invenção para o receptor NK3 de rato foi avaliada em células recombinantes CHO que expressam o receptor NK3 de rato. Suspensões de membrana foram preparadas destas células. O seguinte radioligante: [125I]-His-MePhe7- Neurocinina B (PerkinElmer Cat# NEX285) foi usado neste ensaio. Ensaios de ligação foram realizados em um tampão de 25 nM de HEPES/1 mM de CaCh/5 mM de MgCh/BSA a 0,5%/10 μg/ml de Saponina, em pH 7,4. Ensaios de ligação consistiram em 25 μl de suspensão de membrana (aproximadamente 5 μg de proteína/ca- vidade em uma placa de 96 poços), 50 μl do composto ou ligante de referência (MePhe7-Neurocinina B) em concentrações crescentes (diluídos em tampão de ensaio) e 0,09 nM de [125I]-His-MePhe7- Neurocinina B. A placa foi incubada 60 min a 25°C em um banho de água e em seguida filtrada sobre filtros GF/C (Perkin Elmer, 6005174, pré-embebidos em tampão de ensaio sem saponina durante 2 h em temperatura ambiente) com uma unidade de filtração (Perkin Elmer). A radioatividade retida nos filtros foi medida usando-se a leitora TopCount-NXT (Packard). Curvas de competição foram obtidas para os compostos da invenção e as concentrações dos compostos que deslocaram 50% de radioligante ligado (IC50) foram determinadas e em seguida valores de constante de inibição Ki aparente foram calculados pela seguinte equação: Ki = IC50/(1+[L]/KD) onde [L] é a concentração de radioligante livre e KD é sua constante de dissociação no receptor, derivada de experimentos de ligação de saturação (Cheng e Prusoff, 1973).
[00693] Quando testados no ensaio descrito acima, os compostos preferidos da invenção mostraram uma constante de inibição (Ki) para o receptor NK-3 de rato <50 nM.
Ensaio de seletividade
[00694] A seletividade dos compostos da invenção foi determinada sobre os outros receptores NK humanos, isto é, receptores NK-1 e NK2.
NK1 Humano
[00695] A afinidade dos compostos da invenção para o receptor NK1 foi avaliada em células recombinantes CHO que expressam o receptor NK1 humano. Suspensões de membrana foram preparadas destas células. O seguinte radioligante: [3H] substância P (PerkinElmer Cat#NET111520) foi usado neste ensaio. Ensaios de ligação foram realizados em um tampão de 50 mM de Tris/5 mM de MnCl2/150 mM de NaCl/BSA a 0,1% em pH 7,4. Ensaios de ligação consistiram em 25 μl de suspensão de membrana (aproximadamente 5 μg de proteína/cavidade em uma placa de 96 poços), 50 μl do composto ou ligante de referência (Substância P) em concentrações crescentes (diluídos em tampão de ensaio) e 2 nM de [3H] substância P. A placa foi incubada 60 min a 25°C em um banho de água e em seguida filtrada sobre filtros GF/C (Perkin Elmer, 6005174, pré-embebidos em PEI a 0,5% durante 2 h em temperatura ambiente) com uma unidade de filtração (Perkin Elmer). A radioatividade retida nos filtros foi medida usando-se a leitora TopCount-NXT (Packard). Curvas de competição foram obtidas para os compostos da invenção e as concentrações dos compostos que deslocaram 50% de radioligante ligado (IC50) foram determinadas e em seguida valores de constante de inibição Ki aparente foram calculados pela seguinte equação: Ki = IC50/(1+[L]/KD) onde [L] é a concentração de radioligante livre e KD é sua constante de dissociação no receptor, derivada de experimentos de ligação de saturação (Cheng e Prusoff, 1973).
NK2 Humano
[00696] A afinidade dos compostos da invenção para o receptor NK2 foi avaliada em células recombinantes CHO que expressam o receptor NK2 humano. Suspensões de membrana foram preparadas destas células. O seguinte radioligante [125I]-Neurocinina A (PerkinElmer Cat#NEX252) foi usado neste ensaio. Ensaios de ligação foram realizados em um tampão de 25 mM de HEPES/1 mM de CaCl2/5 mM de MgCl2/ BSA a 0,5%/10 μg/ml de saponina, em pH 7,4. Ensaios de ligação consistiram em 25 μl de suspensão de membrana (aproximadamente 3,75 μg de proteína/cavidade em uma placa de 96 poços), 50 μl do composto ou ligante de referência (Neurocinina A) em concentrações crescentes (diluídos em tampão de ensaio) e 0,1 nM de [125I]-Neurocinina A. A placa foi incubada 60 min a 25°C em um banho de água e em seguida filtrada sobre filtros GF/C (Perkin Elmer, 6005174, pré-embebidos em tampão de ensaio sem saponina durante 2 h em temperatura ambiente) com uma unidade de filtração (Perkin Elmer). A radioatividade retida nos filtros foi medida usando-se a leitora TopCount-NXT (Packard). Curvas de competição foram obtidas para os compostos da invenção e as concentrações dos compostos que deslocaram 50% de radioligante ligado (IC50) foram determinadas e em seguida valores de constante de inibição Ki aparente foram calculados pela seguinte equação: Ki = IC50/(1+[L]/KD) onde [L] é a concentração de radioligante livre e KD é sua constante de dissociação no receptor, derivada de experimentos de ligação de saturação (Cheng e Prusoff, 1973).
[00697] Os compostos da invenção, que foram testados nos ensaios descritos de NK-1 e NK-2 acima, demonstraram uma afinidade baixa nos receptores NK-1 humano e NK-2 humano: 100 a 200 vezes de deslocamento do Ki comparados ao receptor NK-3 humano. Desse modo, os compostos de acordo com a invenção foram mostrados ser seletivos sobre os receptores NK1 e NK2.
Ensaio in vivo para estimar a atividade do composto em rato
[00698] O efeito inibitório dos compostos da invenção em secreção de hormônio luteinizante (LH) e sobre os níveis de esteroide circulantes é determinado pelos seguintes estudos biológicos.
Modelo de rato macho castrado para estimar o efeito do composto da invenção sobre os níveis circulantes de hormônio luteinizante (LH).
[00699] Em humanos e roedores, a castração é bem precedida para permitir a sinalização de GnRH persistente, aumentada e consequentemente elevação de LH circulante. Desse modo, neste modelo animal, LH é medido em ratos castrados como um marcador de inibição de composto teste da trilha de sinalização de GnRH.
[00700] Ratos Sprague-Dawley (SD) machos adultos castrados (150 a 175 g,) foram adquiridos de Janvier (St Berthevin, França). Todos os animais foram alojados 3 por gaiola em uma sala com temperatura controlada (22 ± 2°C) e 50 ± 5% de umidade relativa com um fotoperíodo de 12 horas claro/12 horas escuro (luzes acesas às 18 horas). Os animais foram permitidos 2 semanas de recuperação pós- operatória antes do estudo. Os animais foram manipulados em uma base diária. Dieta padrão e água da bica foram fornecidas ad libitum. As palhas da gaiola dos animais foram trocadas uma vez por semana. No dia do estudo, os animais foram aclimados à sala de procedimento durante um período de uma hora antes do início do experimento.
[00701] Os compostos da invenção foram formulados como 10% de DMSO, 10% de Cremophore EL, e 80% de soluções de salina.
[00702] Após amostragem basal (T0), uma única dose dos compostos da invenção ou veículo foi administrada intravenosamente aos ratos. O sangue foi em seguida coletado em 60 min e 120 min após a dosagem. As amostras de sangue foram obtidas por meio da sangria da veia do rabo, colocadas dentro de tubos contendo EDTA e centrifugadas imediatamente. As amostras de plasma foram coletadas e armazenadas em um congelador a -80°C até serem ensaiadas. Níveis de LH do soro foram determinados usando o kit de radioimunoensaio de IDS (Liège, Belgium). A referência foi definida como a amostra de sangue basal inicial.
[00703] Quando testados no modelo de rato macho castrado descrito acima, os compostos n°144, 71, 156 e 114 significantemente suprimiram a elevação mediada por GnRH de LH (Figuras 1 e 2).
[00704] Este resultado também mostra que os compostos de acordo com a invenção atravessam a barreira hematoencefálica e que eles são capazes de bloquear a ação dos receptores NK-3 no CNS. Os valores da relação cérebro para plasma (B/P) obtidos com os compostos de acordo com a invenção foram geralmente maiores do que 0,1 indicando uma penetração cerebral significante.
Macho adulto com gônada intacta para estimar o efeito dos compostos da invenção sobre os níveis circulantes de testosterona.
[00705] Ratos Sprague-Dawley (SD) machos adultos com gônada intacta (300 a 385 g N=5/grupo) foram alojados individualmente em uma sala com temperatura controlada (22 ± 2°C) e 50 ± 5% de umidade relativa com um fotoperíodo de 12 horas claro/12 horas escuro (luzes acesas às 18 horas). Comida de rato Purina (Ralston Purina Co., St. Louis, MO) e água da bica foram tornadas disponíveis aos ratos, ad libitum. Cânulas venosas intracardíacas crônicas foram implantadas sob anestesia com pentobarbital sódico (50 mg/kg, i.p.). Após a cirurgia, os ratos foram colocados diretamente em câmaras de teste de isolamento e supridos de alimento e água ad libitum até o peso corporal retornar para os níveis pré-operatórios (um período de pelo menos cinco dias). No dia do teste, o alimento foi removido 1,5 h antes do início da amostragem e foi retornado no final do experimento. Após amostragem de sangue basal, ratos em movimento livre foram intravenosamente injetados no tempo = 0 min com uma única dose (20 mg/kg) do composto n°156 ou veículo. O sangue foi em seguida coletado através de uma linha heparinizada em intervalos regulares até 420 min e centrifugado imediatamente. Amostras de plasma foram coletadas e armazenadas em um congelador a -80°C até serem ensaiadas. Os níveis plasmáticos de testosterona foram determinados usando um kit de radioimunoensaio (Immunotech).
[00706] O composto n°156 foi formulado como 40% de DMA, 50% de PEG400, e 10% de solução de água estéril.
[00707] Quando testado em ratos machos com gônada intacta, o composto n°156 significantemente suprimiu os níveis plasmáticos de testosterona durante o período de teste de 420 minutos (Figura 3).

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que Ar1é um grupo arila ou heteroarila de 5 a 6 membros, grupo cicloalquila de 3 a 6 membros, um grupo heterociclila de 3 a 6 membros ou um grupo C3-C6 alquila, cada dos grupos arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, cicloalquila, heteroalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialcóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou dois substituintes formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou dois substituintes formam uma porção cicloalquila ou heterocicloalquila juntamente com o grupo cicloalquila ou heterocicloalquila eles são ligados a, ou fundidos ao grupo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila podem ser uma ou mais porções arila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituinte(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, haloalcóxi, heterociclila, arila, heteroarila, arilóxi heteroarilóxi; L1é carbonila; R1é H, um grupo C1-C4 alquila, arila ou aralquila, cada dos referidos grupos alquila, arila ou aralquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo ou hidroxila; R1’é H ou um grupo C1-C4 alquila; R2é H ou um grupo C1-C4 alquila; R2’é H ou um grupo C1-C4 alquila; R3é H ou um grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um hidróxi; R3’é H ou um grupo C1-C4 alquila; X1e X2são N; L2é uma ligação simples ou carbonila, Ar2é um grupo arila ou heteroarila de 5 a 6 membros, cada dos grupos arila, ou heteroarila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, heteroalquila, heterociclila, arila, heteroarila, aralquila, heteroarilalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, arilsulfonilalquila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, haloalquilsulfonilamino, ou dois substituintes alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou fundidos ao grupo arila ou heteroarila podem ser uma ou mais porções cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituinte(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila, heterociclila opcionalmente substituída por alquila, arila, heteroarila, hidroxila, alcoxialquila, hidroxialcóxi, alquilamino, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, aminoalcóxi, ou alcoxicarbonilaminoalcóxi; e em que, quando: R1, R1’, R2, R2’, R3, R3’são H, e L2é ligação simples, e Ar1é uma arila de 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, C1-C3 alquila, C1 haloalquila, e Ar2é um grupo arila ou heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, C1-C3 alquila, hidroxila, metóxi, ou fundidos a um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais outros halo, C1C3 alquila, hidroxila, metóxi, então, Ar1é fenila, 3-halofenila, 4-halofenila, 2,3-diclorofenila, 2,4- diclorofenila, 2,5-di-halofenila, 2,6-difluorofenila, 2,6-diclorofenila, 3,4- di-halofenila, 3,5-di-halofenila, 3,4,5-tri-halofenila, 2-cianofenila, 3- cianofenila, 4-cianofenila, 2,3-dicianofenila, 2,4-dicianofenila, 3,5- dicianofenila, 3-ciano-4-halofenila, 4-(C1-C3 alquil)fenila, 3,4-di(C1-C3 alquil)fenila, 3,5-di(C1-C3 alquil)fenila, 4-(C1 haloalquil)fenila, e Ar2é 2-(C1-C3 alquil)tiazol-4-ila, 5-(C1-C3 alquil)tiazol-4-ila, piridin-2-ila, 4-halopiridin-2-ila, 4-(C1-C3 alquil)piridin-2-ila, 5-(C1-C3 alquil) piridin-2-ila, 6-(C1-C3 alquil)piridin-2-ila, quinolin-2-ila, isoquinolin-3-ila, 8-haloquinolin-2-ila, benzotiazol-2-ila, 4,5,6,7- tetraidro-1,3-benzotiazol-2-ila; com as seguintes condições: - Ar1não é nem uma porção pirazolo[1,5-a] piridin-2ila substituída ou não substituída nem uma pirazolo[1,5-a] pirimidin-2ila substituída ou não substituída; e o composto de fórmula I diferente de:: (2,4-diclorofenil)(3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (2,4-difluorofenil)(3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-clorofenil)(3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)metanona; 2-(3-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazina-7-carbonil)benzonitrila; (2,6-diclorofenil)(3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona, (2,3-diclorofenil)(3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona, (2,3-diclorofenil)(3-(5-metilpiridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona, (2,3-diclorofenil)(3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,[4] iazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ib:
Figure img0104
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, em que 1 2 1 1’ 2 2’ 3 3’ 1 2 Ar , Ar , R , R R , R , R , R X , X , são como definidos na reivindicação 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ic:
Figure img0105
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvats do mesmo, em que a representa a ligação que liga R1à porção piperazina, e Ar1, Ar2, R1, R1’, X1, e X2são como definidos na reivindicação 2.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser selecionado das fórmulas Id-1, Id-2, Id-3 e Id-4:
Figure img0106
e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, em que a representa a ligação que liga R1à porção piperazina; e Ar2, R1, X1e X2são como definidos na reivindicação 2; e R4, R4’, R5, R5’e R6são independentemente selecionados de H, halo, ciano, alquila, haloalquila, C3-C6 cicloalquila, heteroalquila, heterociclila, arila, heteroarila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialcóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou R5juntamente com R4 ou R6, ou R5’juntamente com R4’ou R6formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou R5juntamente com R4ou R6, ou R5’juntamente com R4’ou R6formam uma porção arila fundida ao grupo fenila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituinte(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila; e R7é H ou metila; e R7’é H ou metila; e Ar4é um grupo cicloalquila ou arila, cada dos referidos grupos cicloalquila ou arila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, alquila, haloalquila, ciclopropila, haloalcóxi, arilóxi; e M1é N ou C-R4’’em que R4’’é selecionado de H, halo, ciano, alquila, haloalquila, C3-C6 cicloalquila, heteroalquila, heterociclila, arila, heteroarila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialcóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituinte(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila; e M2é N ou M2é C-R5’’sob a condição de que M1seja N, em que R5’’é selecionado de H, halo, ciano, alquila, haloalquila, C3-C6 cicloalquila, heteroalquila, heterociclila, arila, heteroarila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialcóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou R5’’juntamente com R6 formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou uma porção arila fundida ao grupo piridinila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituinte(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila; e em que, na fórmula Id-1 quando: R1é H, e R4, R4’, R5, R5’e R6são independentemente selecionados de H, halo, ciano, C1-C3 alquila, C1 haloalquila, e Ar2é um grupo arila ou heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo,C1-C3 alquila, hidroxila, alcóxi, ou fundido a um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais outros halo, C1-C3 alquila, hidroxila, metóxi então, R 4 4’ 5 5’ 6 4 4’ 5’ 6 5 , R , R , R e R são H, ou R , R , R , R são H e R é halo, ou R4, R4’, R5, R5’são H e R6é halo, ciano, C1-C3 alquila, C1 haloalquila, ou R4’, R5’, R6são H e R4, R5são halo, ou R4, R4’, R5’são H e R5, R6são independentemente halo, ou R4, R4’são H e R5, R5’, R6 são halo, e Ar2é 2-(C1-C3 alquil)tiazol-4-ila, 5-(C1-C3 alquil)tiazol-4-ila, piridin-2-ila, 4-halopiridin-2-ila, 4-(C1-C3 alquil)piridin-2-ila, 5-(C1-C3 alquil)piridin-2-ila, 6-(C1-C3 alquil)piridin-2-ila, quinolin-2-ila, isoquinolin-3-ila, 8-haloquinolin-2-ila, benzotiazol-2-ila, 4,5,6,7- tetraidro-1,3-benzotiazol-2-ila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de ser selecionado das fórmulas Ie-1, Ie-2 e Ie- 3: ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, em que
Figure img0107
a representa a ligação que liga R1à porção piperazina; e Ar2, R1, X1e X2são como definidos na reivindicação 2; e R5e R6são independentemente selecionados de H, halo, ciano, alquila, ciclopropila, arila, heteroarila, cada dos referidos grupos arila e heteroarila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, alquila, ciclopropila, ou R5e R6juntos formam uma porção fenila fundida ao anel fenila ao qual eles são ligados; e R8, R8’, R9, R9’e R10são independentemente selecionados de H, halo, haloalquila, ciclopropila ou haloalcóxi, ou R8, R8’, R9, R9’ são H e R10é fenóxi; M1e M2são como definidos na reivindicação 4; e em que, na fórmula Ie-1 quando: R1é H, e R5e R6são independentemente selecionados de H, halo, ciano, C1-C3 alquila, e Ar2é um grupo arila ou heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, C1-C3alquila, hidroxila, alcóxi, ou fundido a um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais outros halo, C1-C3 alquila, hidroxila, metóxi então, R6é H e R5é H, halo, ou R5é H e R6é halo, ciano, C1-C3 alquila, C1 haloalquila, ou R5e R6são independentemente halo, e Ar2é 2-(C1-C3 alquil)tiazol-4-ila, 5-(C1-C3 alquil)tiazol-4-ila, piridin-2-ila, 4-halopiridin-2-ila, 4-(C1-C3 alquil)piridin-2-ila, 5-(C1-C3 alquil)piridin-2-ila, 6-(C1-C3 alquil)piridin-2-ila, quinolin-2-ila, isoquinolin-3-ila, 8-haloquinolin-2-ila, benzotiazol-2-ila, 4,5,6,7- tetraidro-1,3-benzotiazol-2-ila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser selecionado das fórmulas If-1, If-2, If-3, If-4, If-5, If-6, If-7 e If-8:
Figure img0108
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, em que a designa a ligação que liga R1à porção piperazina; e Ar1, R1, X1e X2são como definidos na reivindicação 2; e R11, R12, R12’e R13são independentemente selecionados de H, halo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, C3-C6 cicloalquila, heteroalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, acilamino, carbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou R12 juntamente com R11ou R13, ou R13juntamente com R12’formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou R12 juntamente com R11ou R13formam uma porção cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila fundida ao grupo piridila ao qual eles são ligados, cada dos referidos grupos sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, haloalcóxi ou hidroxila; e Ar5é um grupo heterociclila, arila, heteroarila, aralquila, heteroarilalquila, ou arilsulfonilalquila, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, haloalcóxi, heterociclila opcionalmente substituída por alquila, arila, hidroxila, alcóxi, alcoxialquila, hidroxialcóxi, alquilamino, alquilsulfonilamino, aminoalcóxi, ou alcoxicarbonilaminoalcóxi; e X3é O ou S; e R14é H ou metila; e Ar6é um grupo heterociclila, arila ou heteroarila, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, haloalcóxi, arila ou hidroxila; e R15é H ou metila; e R16é um grupo heterociclila, arila ou heteroarila, cada dos referidos grupos sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, haloalcóxi ou hidroxila; R17é H, metila ou R17juntamente com R16formam uma porção cicloalquila ou arila fundida ao grupo tiazolila ao qual eles são ligados, desse modo formando um sistema de anel fundido, o referido sistema de anel fundido sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, haloalcóxi ou hidroxila; e X5é O ou S, ou N-R36em que R36é H ou C1-C3 alquila; e Ar7é um grupo heterociclila, arila ou heteroarila, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, haloalcóxi, arila ou hidroxila; e X6é O, S ou N-R36’em que R36’é H ou C1-C3 alquila; e R14’é H ou metila; e R34 é H, alquila, alcoxialquila, hidroxialquila, alcoxicarbonilaminoalquila; e R35 é H, alquila, alcoxialquila, hidroxialquila, alcoxicarbonilaminoalquila; e em que, - na fórmula If-1 quando: R1é H, e Ar1é uma arila de 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, C1-C3 alquila, C1-haloalquila, e R11, R12, R12’e R13são independentemente selecionados de H, halo, C1-C3 alquila, hidroxila, metóxi, ou R12juntamente com R11ou R13formam uma porção arila ou heterociclila ou heteroarila fundida ao grupo piridila ao qual eles são ligados e sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, C1-C3 alquila, metóxi ou hidroxila, então, Ar1é fenila, 3-halofenila, 4-halofenila, 2,3-diclorofenila, 3,4- di-halofenila, 3,4,5-tri-halofenila, 4-cianofenila, 4-(C1-C3 alquil)fenila, 4-(C1 haloalquil)fenila, e R11, R12, R12’e R13são H, ou R11, R12, R12’são H e R13é halo, C1-C3 alquila, ou R11, R12’, R13são H e R12é C1-C3 alquila, ou R12, R12’, R13são H e R11é C1-C3 alquila, ou R11, R12, R12’e R13 juntamente com o grupo piridila ao qual eles são ligados formam uma porção quinolin-2-ila, isoquinolin-3-ila ou 8-haloquinolin-2-ila; e - na fórmula If-4 quando: R1é H, e Ar1é uma arila de 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, C1-C3 alquila, C1-haloalquila, e R17juntamente com R16formam uma porção cicloalquila ou arila fundida ao grupo tiazolila ao qual eles são ligados, desse modo formando um sistema de anel fundido, o referido sistema de anel fundido sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, C1-3 alquila, metóxi ou hidroxila, então Ar1é fenila, 3-halofenila, 4-halofenila, 2,3-diclorofenila, 3,4- di-halofenila, 3,4,5-tri-halofenila, 4-cianofenila, 4-(C1-C3 alquil)fenila, 4-(C1 haloalquil)fenila, e R17e R16formam juntamente com o grupo tiazolila ao qual eles são ligados uma porção benzotiazol-2-ila ou 4,5,6,7-tetraidro-1,3- benzotiazol-2-ila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser selecionado das fórmulas Ig-1, Ig-2, Ig- 3, Ig-4, Ig-5, Ig-6, Ig-7 e Ig-8:
Figure img0109
e sais farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos do mesmo, em que a representa a ligação que liga R1à porção piperazina; e Ar1, R1, X1e X2são como definidos na reivindicação 2; e R14, R14’, R15, R34, R35, X3X5e X6são como definidos na reivindicação 6; e R12’e R13são independentemente selecionados de H, halo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, acilamino, carbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou R13 juntamente com R12’formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, cada dos referidos grupos sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxila ou oxo; e R18, R19, R19’e R20são independentemente selecionados de H, halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, haloalcóxi; e R21, R21’, R22, R22’e R23são independentemente selecionados de H, halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, heterociclila opcionalmente substituída por alquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialcóxi, alquilamino, alquilsulfonilamino, aminoalcóxi, alcoxicarbonilaminoalcóxi; e R24, R24’, R25, R25’e R26são independentemente selecionados de H, halo haloalquila, ciclopropila; e R27, R28, R29e R30são independentemente selecionados de H, halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, haloalcóxi; e R27’, R28’, R29’e R30’estão ausentes, ou R27’, R28’, R29’e R30’ são H sob a condição de que R28, R29e R30sejam H e de que R27seja selecionado de H, cloro ou flúor; e as duas ligações representadas pelas linhas pontilhadas na fórmula Ig-4 estão ambas ausentes, ou ambas presentes sob a condição de que R27’, R28’, R29’e R30’estejam ausentes; e R31, R31’, R32, R32’e R33são independentemente selecionados de H, halo, ciano, alquila, haloalquila, ciclopropila, alcóxi, haloalcóxi; e em que, - na fórmula Ig-1 quando: R1é H, e Ar1é uma arila de 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, C1-C3 alquila, C1-haloalquila, e R12’, R13, R18, R19, R19’e R20são independentemente selecionados de H, halo, C1-3 alquila, hidroxila, metóxi, então, Ar1é fenila, 3-halofenila, 4-halofenila, 2,3-diclorofenila, 3,4- di-halofenila, 3,4,5-tri-halofenila, 4-cianofenila, 4-(C1-C3 alquil)fenila, 4-(C1 haloalquil)fenila, e R20são H e R18é flúor, cloro, e - na fórmula Ig-4 quando R1é H, e Ar1é uma arila de 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, C1-C3 alquila, C1-haloalquila, e R27, R28, R29e R30são independentemente selecionados de H, halo, C1-3 alquila, metóxi, e R27’, R28’, R29’e R30’estão ausentes ou H sob a condição de que R28, R29e R30sejam H e R27seja selecionado de H, cloro ou flúor, então Ar1é fenila, 3-halofenila, 4-halofenila, 2,3-diclorofenila, 3,4- di-halofenila, 3,4,5-tri-halofenila, 4-cianofenila, 4-(C1-C3 alquil)fenila, 4-(C1 haloalquil)fenila, e R27, R28, R29e R30são H, e R27’, R28’, R29’e R30’estão ausentes ou H sob a condição de que R27, R28, R29e R30sejam H.
8. Composto da fórmula If-2 de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ih-2:
Figure img0110
ou um sal farmaceuticamente aceitál ou um solvato do mesmo, em que a designa a ligação que liga R1à porção piperazina; e Ar1, R1, X1e X2são como definidos na reivindicação 2; e X3é como definido na reivindicação 6; e R14"é H ou metila; e X4é O, CH2, CF2, C(CH3)2, N-(C1-C3 alquil) N-fenila; e R36a, R36b, R36’a, R37ae R37’asão independentemente selecionados de H, C1-C3 alquila, alcóxiC1-C3 alquila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser selecionado das fórmulas Ii-1, Ii-2, Ii-3, Ii-4, Ii-5, Ii-6, Ii-7, Ii-8, Ij-1, Ij-2, Ij-3, Ij-4, Ij-5, Ij-6, Ij-7, Ij-8, Ik-1, Ik-2, Ik- 3, Ik-4, Ik-5, Ik-6, Ik-7, Ik-8, Ii’-1, Ii’-2, Ii’-3, Ii’-4, Ii’-5, Ii’-6, Ii’-7 e Ii’-8:
Figure img0111
Figure img0112
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, em que a representa a ligação que liga R1à porção piperazina; e R1, X1e X2são como definidos na reivindicação 2; e 4 4 4’ 5 5’ 6 7 7’ 1 2 Ar , R , R , R , R , R , R , R , M , M são como definidos na reivindicação 4; e 5 6 7 11 12 12’ 13 14 14’ 15 16 17 34 Ar , Ar , Ar , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R35, X3, X5, X6, e são como definidos na reivindicação 6.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, carcterizado pelo fato de ser selecionado das fórmulas Il-1, Il-2, Il-3, Il- 4, Il-5, Il-6, Il-7, Il-8, Il’-1, Il’-2, Il’-3, Il’-4, Il’-5, Il’-6, Il’-7, Il’-8:
Figure img0113
Figure img0114
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, em que: a representa a ligação que liga R1à porção piperazina; e R1, X1e X2são como definidos na reivindicação 2; e R4, R4’, R5, R5’, R6, M1e M2são como definidos na reivindicação 4; e R 12’ 13 14 14’ 15 18 19 19’ 20 21 21’ 22 22’ , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R 23 24 24’ 25 25’ 26 27 27’ 28 28’ 29 29’ 30 30’ 31 , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R31’, R32, R32’, R33, R34, R35, X3, X5; X6; e as duas ligações , , , , , ,,representadas pelas linhas pontilhadas são como definidos na reivindicação 7.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracteriado pelo fato de ser selecionado das fórmulas Im-1, Im-2, Im- 3, Im-4, Im-5, Im-6, Im-7, Im-8, Im’-1, Im’-2, Im’-3, Im’-4, Im’-5, Im’-6, Im’-7 e Im’-8:
Figure img0115
lm'-5 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, em que: a designa a ligação que liga R1à porção piperazina; e R1, X1e X2são como definidos na reivindicação 2; e R5, R6, M1e M2são como definidos na reivindicação 5; e R 12’ 13 14 14’ 15 18 19 19’ 20 21 21’ 22 22’ , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R 23 24 24’ 25 25’ 26 27 27’ 28 28’ 29 29’ 30 30’ 31 , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R31’, R32, R32’, R33, R34, R35, X3, X5 , X6; e as duas ligações , , , , , ,, , representadas pelas linhas pontilhadas são como definidos na reivindicação 7.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em: (4-fluorofenil)(3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-clorofenil)(3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)(3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il)(3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3,4-diclorofenil)(3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1'-bifenil]-4-il(3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(quinolin-2-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-morfolinotiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(5-cloropiridin-2-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(8-metil-3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il)(3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(3,4-diclorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)(3-(piridin-2-il)-5,6- di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(isoquinolin-3-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4'-flúor-[1,1'-bifenil]-4-il)(3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il)(3-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-il)metanona; (3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-5-il)(3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1'-bifenil]-4-il(3-(quinolin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1'-bifenil]-4-il(3-(2-morfolinotiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(8-fluoroquinolin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(8-cloroquinolin-2-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-il)-5,6-di- hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(6-fenilpiridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1'-bifenil]-4-il(3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(4,5,6,7-tetraidrobenzo[d]tiazol-2-il)-5,6-di- hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(3-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-il)-5,6-di- hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (3-(2-(2,3-diclorofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a] pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (3-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(piperidin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(2,4-diclorofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a] pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (3-(2-(3,5-diclorofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a] pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(6-morfolinopiridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (4-fluorofenil)(8-(4-fluorofenil)-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(3-clorofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (4-fluorofenil)(8-isopropil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1'-bifenil]-4-il(8-metil-3-(2-morfolinotiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-feniloxazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(8-metil-3-(2-feniloxazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1'-bifenil]-4-il(8-metil-3-(2-feniloxazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1'-bifenil]-4-il(3-(2-feniloxazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(8-(2-hidroxietil)-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(8-metil-3-(2-morfolinotiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4'-flúor-[1,1'-bifenil]-4-il)(8-metil-3-(2-morfolinotiazol-4-il)-5,6- di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin- 7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-morfolinotiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (8-metil-3-(2-morfolinotiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(4-feniltiazol-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(2-clorofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (3-(benzo[d]tiazol-2-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (8,8-dimetil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (4-fluorofenil)(8-metil-3-(quinolin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin- 7(8H)-il)(4-(tiofen-3-il)fenil)metanona; (8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-3-il)fenil)metanona; (8-metil-3-(quinolin-2-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(2-clorofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; [1,1'-bifenil]-4-il(3-(2-(2-clorofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(3-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (3-(quinolin-2-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin- 7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(4-fluorofenil)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di- hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1'-bifenil]-4-il(8-metil-3-(4-metil-2-feniltiazol-5-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(2-clorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (4-fluorofenil)(8-metil-3-(4-metil-2-feniltiazol-5-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1'-bifenil]-4-il(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di- hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; [1,1'-bifenil]-4-il(3-(2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di- hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; naftalen-1-il(3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(4-clorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)(3-(piridin-2-il)-5,6-di- hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (5-(4-clorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)(3-(piridin-2-il)-5,6-di- hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (8-metil-3-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (8-metil-3-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-(3-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (5-fenilpiridin-2-il)(3-(quinolin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (6-fenilpiridin-3-il)(3-(quinolin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (2-fenilpirimidin-5-il)(3-(quinolin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fenilcicloexil)(3-(quinolin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; cicloexil(3-(quinolin-2-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)metanona; 3-metil-1-(3-(quinolin-2-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)butan-1-ona; [1,1'-bifenil]-2-il(3-(quinolin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-(furan-3-il)fenil)(3-(quinolin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-(pirimidin-5-il)fenil)(3-(quinolin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (9-metil-9H-carbazol-2-il)(3-(quinolin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-(pirimidin-2-il)fenil)(3-(quinolin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-(pirazin-2-il)fenil)(3-(quinolin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-(piridazin-3-il)fenil)(3-(quinolin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; 4'-(3-(quinolin-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazina-7-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila; 1-(4-(3-(quinolin-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazina-7-carbonil)fenil)piperidin-2-ona; (4-morfolinofenil)(3-(quinolin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenil)(3-(quinolin-2-il)-5,6-di- hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-6-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-5-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3,4-diclorofenil)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di- hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3,4-difluorofenil)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di- hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-cloro-4-fluorofenil)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil- 5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-cloro-3-fluorofenil)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil- 5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(3,4,5-trifluorofenil)metanona; (8-metil-3-(2-feniloxazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(quinolin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-[1,1'-bifenil]-4-il(8-metil-3-(quinolin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-[1,1'-bifenil]-4-il(8-metil-3-(2-morfolinotiazol-4-il)-5,6-di- hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(6-fenilpiridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-[1,1'-bifenil]-4-il(8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(4,5,6,7-tetraidrobenzo[d]tiazol- 2-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(3-(2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (R)-(3-(2-(2,3-diclorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4- il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(3-(2-(2,4-diclorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (R)-(3-(2-(3-clorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(2-feniloxazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-[1,1'-bifenil]-4-il(8-metil-3-(2-feniloxazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(4-fluorofenil)(8-(2-hidroxietil)-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-di- hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(4'-flúor-[1,1'-bifenil]-4-il)(8-metil-3-(2-morfolinotiazol-4- il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-(8-metil-3-(2-morfolinotiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(4-feniltiazol-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(3-(2-(2-clorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (R)-(8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-3-il)fenil)metanona; (R)-(8-metil-3-(quinolin-2-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-(3-(2-(2-clorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-[1,1'-bifenil]-4-il(3-(2-(2-clorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6- di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-[1,1'-bifenil]-4-il(8-metil-3-(4-metil-2-feniltiazol-5-il)-5,6- di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-[1,1'-bifenil]-4-il(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6- di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-[1,1'-bifenil]-4-il(3-(2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil- 5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(3-(2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (S)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (S)-(4-fluorofenil)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6- di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (S)-(4'-flúor-[1,1'-bifenil]-4-il)(8-metil-3-(2-morfolinotiazol-4- il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (S)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(quinolin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (S)-(8-metil-3-(quinolin-2-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (S)-(4-fluorofenil)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6- di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (S)-(3-(2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (S)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (S)-(3-(3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-metil-5,6-di- hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-(3-(3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-metil-5,6-di- hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5,6-di- hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(3-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(5-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(5-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(2-fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(2-fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; [1,1'-bifenil]-4-il(3-(2-(2-fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4'-flúor-[1,1'-bifenil]-4-il)(3-(2-(2-fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-di- hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(3-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; [1,1'-bifenil]-4-il(3-(2-((4,5-dicloro-1H-imidazol-1- il)metil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)- il)metanona; (3-(2-((4,5-dicloro-1H-imidazol-1-il)metil)tiazol-4-il)-5,6-di- hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4'-flúor-[1,1'-bifenil]-4- il)metanona; (3-(2-(4-clorobenzil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (3-(2-(4-clorobenzil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(p-tolil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-(tiofen-2-il)fenil)(3-(2-(p-tolil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1'-bifenil]-4-il(3-(2-(p-tolil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-(tiofen-2-il)fenil)(3-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1'-bifenil]-4-il(3-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4'-flúor-[1,1'-bifenil]-4-il)(3-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)-5,6-di- hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(((4-clorofenil)sulfonil)metil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; [1,1'-bifenil]-4-il(3-(2-(((4-clorofenil)sulfonil)metil)tiazol-4-il)- 5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(((4-clorofenil)sulfonil)metil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4'-flúor-[1,1'-bifenil]-4-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(2-metoxifenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(2-metoxifenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; [1,1'-bifenil]-4-il(3-(2-(2-metoxifenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1'-bifenil]-4-il(3-(3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5,6- di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4'-flúor-[1,1'-bifenil]-4-il)(3-(3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol- 5-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(3-fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(3-fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-isopropiltiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(4-bromofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(4-bromofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(5-metiltiofen-2- il)fenil)metanona; 4-(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina-7-carbonil)benzonitrila; [1,1'-bifenil]-4-il(3-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(piridin-4-il)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(quinolin-2-il)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(4-(dimetilamino)fenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (3-(1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4'-flúor-[1,1'-bifenil]-4-il)(3-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5,6- di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(piridin-2-il)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(pirimidin-2-il)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (S)-(8-metil-3-(2-morfolinotiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(piridin-4-il)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(4-(dimetilamino)fenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(piridin-2-il)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; fenil(3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il)metanona; (3-(piridin-2-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il)(p-tolil)metanona; (S)-(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(2-metiltiofen-3- il)fenil)metanona; (R)-(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(2-metiltiofen-3- il)fenil)metanona; (3-(2-(pirazin-2-il)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; 4-(4-(7-(4-(tiofen-2-il)benzoil)-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol-2-il)benzonitrila; (4-fluorofenil)(3-(2-(pirazin-2-il)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(4-morfolinofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(4-morfolinofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)tiazol-4-il)- 5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(4-(piperidin-1-il)fenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(4-(piperidin-1-il)fenil)tiazol-4-il)-5,6-di- hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(4-(pirrolidin-1-il)fenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(4-(pirrolidin-1-il)fenil)tiazol-4-il)-5,6-di- hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(piperidin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(pirrolidin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(pirrolidin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-di- hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(1-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-(dimetilamino)fenil)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-di- hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(1-(2-metoxietil)-3-fenil-1H-pirazol-5-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(1-(2-metoxietil)-3-fenil-1H-pirazol-5-il)-5,6- di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-isobutiltiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(2-(2-metoxietil)morfolino)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-isobutiltiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(2,5-dimetilmorfolino)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(2-hidroxifenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(2,6-dimetilmorfolino)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(2,2-dimetilmorfolino)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(3-fenil-1H-pirazol-5-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(3-metiltiofen-2- il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(3-fenil-1H-pirazol-5-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(3-metiltiofen-2- il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(2-hidroxifenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (S)-(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(3-metiltiofen-2- il)fenil)metanona; (3-(2-(2-metilmorfolino)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(5-metiltiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(2-(metoximetil)piperidin-1-il)tiazol-4-il)- 5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(2-(metoximetil)piperidin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (2-(2-(4-(7-(4-(tiofen-2-il)benzoil)-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol-2-il)fenóxi)etil)carbamato de terc- butila; (3-(2-(2-(2-hidroxietóxi)fenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(2-(2-aminoetóxi)fenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; N-(4-(4-(7-(4-(tiofen-2-il)benzoil)-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol-2-il)fenil)metanossulfonamida; (3-(1-(2-hidroxietil)-3-fenil-1H-pirazol-5-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(1-(2-hidroxietil)-5-fenil-1H-pirazol-3-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; [1,1'-bifenil]-4-il(8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(2,4-difluorofenil)-5-metiltiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(3-(dimetilamino)fenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(3-(dimetilamino)fenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; N-(3-(4-(7-(4-(tiofen-2-il)benzoil)-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-3-il)tiazol-2-il)fenil)metanossulfonamida; N-(2-(4-(7-(4-(tiofen-2-il)benzoil)-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-3-il)tiazol-2-il)fenil)metanossulfonamida; (3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4- il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(4-clorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)(3-(2-(4- fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)- il)metanona; (3-(3,4-diclorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)(3-(2-(4- fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)- il)metanona; (5-(4-clorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)(3-(2-(4- fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)- il)metanona; (2-(3-fenil-5-(7-(4-(tiofen-2-il)benzoil)-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-3-il)-1H-pirazol-1-il)etil)carbamato de terc- butila; (2-(5-fenil-3-(7-(4-(tiofen-2-il)benzoil)-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)-1H-pirazol-1-il)etil)carbamato de terc- butila; (3-(2-(2-bromofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(3-bromofenil)tiazol-4-il)-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; 2-(4-(7-(4-(tiofen-2-il)benzoil)-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol-2-il)benzonitrila; 3-(4-(7-(4-(tiofen-2-il)benzoil)-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il)tiazol-2-il)benzonitrila; (3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-di-hidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazin-7(8H)-il)(4-(2-metiltiofen-3- il)fenil)metanona, e um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo e pelo menos um veículo, diluente, excipiente e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
14. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2590987T3 (es) * 2009-04-29 2016-11-24 Glaxo Group Limited Derivados de 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina como moduladores de P2X7
JP5775094B2 (ja) * 2009-12-29 2015-09-09 イーライ リリー アンド カンパニー 統合失調症の処置に有用な選択的ｍＧｌｕ５受容体増強因子としてのテトラヒドロトリアゾロピリジン化合物
US10065960B2 (en) 2010-04-02 2018-09-04 Ogeda Sa NK-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in NK-3 receptors mediated disorders
LT2552920T (lt) 2010-04-02 2017-06-12 Ogeda Sa Nauji nk-3 receptoriaus selektyvūs antagonistų junginiai, farmacinė kompozicija ir būdai, skirti naudoti nk-3 receptoriaus sąlygotų sutrikimų gydymui
EP3029042A1 (en) * 2011-10-03 2016-06-08 Euroscreen S.A. Novel chiral n-acyl-5,6,7,(8-substituted)-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective nk-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in nk-3 receptor mediated disorders and chiral synthesis thereof
ES2689526T3 (es) 2013-03-14 2018-11-14 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de P2X7
US9604982B2 (en) 2013-03-14 2017-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv P2X7 modulators
TWI627174B (zh) 2013-03-14 2018-06-21 比利時商健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調控劑
JO3773B1 (ar) 2013-03-14 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
US10183948B2 (en) 2013-03-29 2019-01-22 Ogeda Sa N-acyl-(3-substituted)-(8-substituted)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective NK-3 receptor antagonists
CA2907813C (en) * 2013-03-29 2021-09-07 Euroscreen Sa Novel n-acyl-(3-substituted)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective nk-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in nk-3 receptor-mediated disorders
EP2989103B1 (en) * 2013-03-29 2019-02-20 Ogeda Sa N-acyl-(3-substituted)-(8-methyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective nk-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in nk-3 receptor-mediated disorders
WO2014154895A1 (en) * 2013-03-29 2014-10-02 Euroscreen Sa NOVEL N-ACYL-(3-SUBSTITUTED)-(8-SUBSTITUTED)-5,6-DIHYDRO- [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES AS SELECTIVE NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR-MEDIATED DISORDERS
CA2909752A1 (en) * 2013-04-19 2014-10-23 Astrazeneca Ab A nk3 receptor antagonist compound (nk3ra) for use in a method for the treatment of polycystic ovary syndrome (pcos)
GB201315846D0 (en) 2013-09-05 2013-10-23 Imp Innovations Ltd Method for treating or preventing hot flushes
CN106488915B (zh) 2014-02-13 2020-10-02 因赛特公司 作为lsd1抑制剂的环丙胺
EP3392244A1 (en) 2014-02-13 2018-10-24 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EP3626713B1 (en) 2014-02-13 2021-09-29 Incyte Corporation Cyclopropylamines for use as lsd1 inhibitors
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9695168B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007727A1 (en) * 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
US20180118749A1 (en) * 2014-09-12 2018-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv P2x7 modulators
US10150766B2 (en) 2014-09-12 2018-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv P2X7 modulators
MX367633B (es) 2014-09-25 2019-08-29 Ogeda S A Nueva sintesis quiral de n-acil-(3-sustituidas)-(8-sustituidas)-5, 6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas.
EA036709B1 (ru) 2015-03-16 2020-12-10 Огеда Са Применение антагонистов рецептора нейрокинина-3 для терапевтического или косметологического лечения излишних жировых отложений на теле
AU2016243939B2 (en) 2015-04-03 2020-09-03 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors
EA035534B1 (ru) 2015-08-12 2020-06-30 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора lsd1
SG11201809299QA (en) 2016-04-22 2018-11-29 Incyte Corp Formulations of an lsd1 inhibitor
WO2017200857A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods for using triazolo-pyrazinyl soluble guanylate cyclase activators in fibrotic disorders
JP2021014404A (ja) * 2017-10-13 2021-02-12 アステラス製薬株式会社 トリアゾロピラジン誘導体の塩及び結晶
EP3743429A1 (en) * 2018-01-26 2020-12-02 RECORDATI INDUSTRIA CHIMICA E FARMACEUTICA S.p.a. TRIAZOLE, IMIDAZOLE AND PYRROLE CONDENSED PIPERAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MODULATORS OF mGlu5 RECEPTORS
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
TW202028198A (zh) 2018-09-28 2020-08-01 比利時商健生藥品公司 單醯基丙三醇脂酶調節劑
MX2021003661A (es) 2018-09-28 2021-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de la monoacilglicerol lipasa.
CN112272670B (zh) * 2019-04-16 2023-12-12 上海翰森生物医药科技有限公司 含二并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CA3156100A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv MGL PET RADIOLABE LIGANDS
KR20220157999A (ko) 2020-03-26 2022-11-29 얀센 파마슈티카 엔.브이. 모노아실글리세롤 리파아제 조절제
CN113527307A (zh) * 2020-04-20 2021-10-22 上海翰森生物医药科技有限公司 含三唑基的并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN113549074A (zh) * 2020-04-26 2021-10-26 上海翰森生物医药科技有限公司 含三唑基的并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2022022680A1 (zh) 2020-07-30 2022-02-03 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
EP4293023A1 (en) * 2021-04-21 2023-12-20 Changchun Genescience Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole-containing condensed ring derivative, preparation method therefor, and application thereof in medicine
WO2024083150A1 (zh) * 2022-10-19 2024-04-25 长春金赛药业有限责任公司 一种nk3r拮抗剂的晶型及其制备方法和应用
WO2024083160A1 (zh) * 2022-10-21 2024-04-25 长春金赛药业有限责任公司 吲哚啉螺环类化合物的晶型、无定形物及二者的制备方法和应用
WO2024083164A1 (zh) * 2022-10-21 2024-04-25 长春金赛药业有限责任公司 吲哚啉螺环类化合物的溶剂化物及其晶型、制备方法和应用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1004609A (en) 1911-02-07 1911-10-03 Farbenfab Vorm Bayer F & Co Triphenylmethane dye.
JP3252483B2 (ja) 1992-10-20 2002-02-04 東レ株式会社 ３環性トリアゾロ誘導体の製造方法
WO2000043008A1 (en) 1999-01-25 2000-07-27 Smithkline Beecham Corporation Anti-androgens and methods for treating disease
AU768720B2 (en) 1999-04-01 2004-01-08 Pfizer Products Inc. Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors
DE60316416T2 (de) 2002-03-25 2008-06-26 Merck & Co., Inc. Heterocyclische beta-aminoverbindungen als inhibitoren der dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prävention von diabetes
EP1537114B8 (en) 2002-08-07 2007-10-03 Novartis AG Organic compounds as agents for the treatment of aldosterone mediated conditions
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
AR043443A1 (es) 2003-03-07 2005-07-27 Merck & Co Inc Procedimiento de preparacion de tetrahidrotriazolopirazinas y productos intermedios
CA2540061A1 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Merck & Co., Inc. Phenyl pyrrolidine ether tachykinin receptor antagonists
KR20070026380A (ko) 2004-02-18 2007-03-08 아스트라제네카 아베 융합된 헤테로시클릭 화합물 및 대사성 글루타메이트수용체 길항제로서 이들의 용도
GB0509405D0 (en) * 2005-05-10 2005-06-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
GB0610680D0 (en) * 2006-05-31 2006-07-12 Istituto Di Ricerche D Biolog Therapeutic compounds
US7943617B2 (en) * 2006-11-27 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterobicyclic compounds useful as kinase inhibitors
WO2008157751A2 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Cara Therapeutics, Inc. Substituted imidazoheterocycles
WO2009050236A1 (de) 2007-10-19 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue piperazino-dihydrothienopyrimidin-derivate
AR069526A1 (es) 2007-12-03 2010-01-27 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterociclico que contiene nitrogeno y su uso
WO2009089462A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Array Biopharma Inc. 5h-cyclopenta[d]pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
WO2009090055A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Grünenthal GmbH Substituted sulfonamide derivatives
EP2090576A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-19 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA 6-halo-pyrazolo[1,5-a]pyridines, a process for their preparation and their use as metabotropic glutamate receptor (mGluR) modulators
EP2085398A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-05 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
ES2590987T3 (es) 2009-04-29 2016-11-24 Glaxo Group Limited Derivados de 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina como moduladores de P2X7
GB0907515D0 (en) 2009-04-30 2009-06-10 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2767764A1 (en) 2009-07-13 2011-01-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
LT2552920T (lt) 2010-04-02 2017-06-12 Ogeda Sa Nauji nk-3 receptoriaus selektyvūs antagonistų junginiai, farmacinė kompozicija ir būdai, skirti naudoti nk-3 receptoriaus sąlygotų sutrikimų gydymui
US10065960B2 (en) 2010-04-02 2018-09-04 Ogeda Sa NK-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in NK-3 receptors mediated disorders
EP3029042A1 (en) 2011-10-03 2016-06-08 Euroscreen S.A. Novel chiral n-acyl-5,6,7,(8-substituted)-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective nk-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in nk-3 receptor mediated disorders and chiral synthesis thereof
CA2907813C (en) 2013-03-29 2021-09-07 Euroscreen Sa Novel n-acyl-(3-substituted)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective nk-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in nk-3 receptor-mediated disorders
EP2989103B1 (en) 2013-03-29 2019-02-20 Ogeda Sa N-acyl-(3-substituted)-(8-methyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective nk-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in nk-3 receptor-mediated disorders
WO2014154895A1 (en) 2013-03-29 2014-10-02 Euroscreen Sa NOVEL N-ACYL-(3-SUBSTITUTED)-(8-SUBSTITUTED)-5,6-DIHYDRO- [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES AS SELECTIVE NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR-MEDIATED DISORDERS

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