ES2590987T3 - Derivados de 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina como moduladores de P2X7 - Google Patents
Derivados de 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina como moduladores de P2X7 Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que: A es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, fluoroalquilo C1-2, halógeno, NR6R7, Het, o fenilo, en la que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, alquilo C1-3 o metoxi; en la que Het es: i) un anillo monocíclico heteroaromático de seis miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo, o ii) un anillo monocíclico heteroaromático de cinco miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos que son independientemente N, O o S, en la que como máximo uno de los heteroátomos del anillo de 5 miembros es O o S; y en la que Het está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que son independientemente alquilo C1-3, flúor, cloro, OH (incluyendo un tautómero del mismo), o metoxi; y en la que: R1 es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, fluoroalquilo C1, ciano o alquilo C1-3; R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, fluoroalquilo C1, ciano o alquilo C1-3; R3 es hidrógeno, flúor o cloro; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno, flúor, cloro o metilo; y R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-3; o R6 y R7 se toman conjuntamente y son -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)3-, o -(CH2)n1- en la que n1 es 3, 4, 5 o 6; en la que, cuando A es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, fluoroalquilo C1-2, halógeno o NR6R7, entonces R1 es cloro, flúor, bromo, fluoroalquilo C1, ciano o alquilo C1-3, y al menos uno de R2 y R3 es diferente de hidrógeno; y cuando A es Het o fenilo opcionalmente sustituido, entonces R1 es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, fluoroalquilo C1, ciano o alquilo C1-3, y al menos uno de R1, R2 y R3 es diferente de hidrógeno; y en la que, cuando R5 es flúor, cloro o metilo, entonces R1 es cloro, flúor, fluoroalquilo C1 o metilo y R2 es hidrógeno.
Description
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3-(1-azetidinil)-7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(1-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(2,4-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(1,1-dimetiletil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(6-metil-2-piridinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(3-metil-2-piridinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, 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E149 7-[(2,4dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-(1,3-tiazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E150 2-{7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il}-5-fluorofenol, E151 7-[(3,4-difluoro-2-metilfenil)carbonil]-3-(2-pirazinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E152 7-[(2,3-dicloro-4-metilfenil)carbonil]-3-(2-pirazinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E153 7-[(2-cloro-4-fluoro-3-metilfenil)carbonil]-3-(2-pirazinil)-5-6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E154 7-[(2,4-dicloro-3-metilfenil)carbonil]-3-(2-pirazinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E155 7-[(3,4-difluoro-2-metilfenil)carbonil]-3-(5-fluoro-2-piridinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E156 7-[(3-cloro-4-fluoro-2-metilfenil)carbonil]-3-(5-fluoro-2-piridinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E157 7-[(2,4-diclorofenil)carbonil]-3-(5-isoxazolil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E158 7-[(2,4-dichlbrofenil)carbonil]-3-(5-isotiazolil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E159 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(5-metil-2-furanil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,a]pirazina, E160 7-[(2,4-diclorofenil)carbonil]-3-(1,2,5-tiadiazol-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E161 7-[(2,4-diclorofenil)carbonil]-3-(3-isoxazolil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E163 3-(7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-piridinol, E164 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E165 7-[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-3-(5-fluoro-2-pirazinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E166 2-(7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-3-piridinol, E167 7-[(2,3-dicloro-4-fluorofenil)carbonil]-3-(5-metil-2-furanil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E168 7-[(2,3-dicloro-4-fluorofenil)carbonil]-3-(3-piridazinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E169 7-[(2,3-dicloro-4-fluorofenil)carbonil]-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E170 7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-(3-fluoro-2-piridinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E171 3-{7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il}-2-piridino, E172 7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-(4-metil-2-piridinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E173 7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-(2-piridinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E174 7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-[4-(metiloxi)-2-piridinil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E175 2-{7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)earbonil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il}-3-piridinol, E176 7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-[6-(metiloxi)-2-piridinil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E177 7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-(4-metil-2-pirimidinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E178 7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-(5-isotiazolil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E179 7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E180 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-[5-2H]-piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E181 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil]-3-[4-2H]-piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E182 7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-[4-2H]-piridin-2-il-5,6,7,8-tetrahidrol[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E183 7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-[5-2H]-piridin-2-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E184 7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-(1H-pirazol-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E185 7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-(1,3-tiazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E186 7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E187 7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-(1,3-tiazol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina; E188 7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E189 7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-(1,2,3-tiadiazol-4-il)-,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E190 7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-(1,2,5-tiadiazol-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E191 7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E192 7-[(2,3-diclorofenil)carbonil]-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E193 7-[(3-cloro-4-fluoro-2-metilfenil)carbonil]-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E195 7-[(3-cloro-2-metilfenil)carbonil]-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E197 7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E198 7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-(1,3-tiazol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina; E199 7-[(2,4-diclorofenil)carbonil]-3-(1,3-tiazol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E200 7-[(3-cloro-2-metilfenil)carbonil]-3-(1,3-tiazol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E201 7-[(3-cloro-4-fluoro-2-metilfenil)carbonil]-3-(1,3-tiazol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E202 7-[(3,4-difluoro-2-metilfenil)carbonil]-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E203 7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-(4-metil-3-isotiazolil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E204 2-cloro-6-{[3-(2-piridinil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]carbonil}benzonitrilo, E205 7-[(2,4-diclorofenil)carbonil]-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, E206 7-[(2,4-diclorofenil)carbonil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, o E207 7-[(3-cloro-2-metilfenil)carbonil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En los aspectos particulares anteriormente mencionados, la invención puede ser, por ejemplo, un compuesto o una sal de clorhidrato del mismo, o en particular un compuesto.
12
De acuerdo con un aspecto preferido de la invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es:
7-[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-3-(2-pirazinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
(por ejemplo, véase el Ejemplo 86), o 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(5-fluoro-2-piridinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
(por ejemplo, véase el Ejemplo 45), de 7-[(2,4-diclorofenil)carbonil]-3-(2-pirazinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
(por ejemplo, véase el Ejemplo 93), o 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(4-pirimidinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
(por ejemplo, véase el Ejemplo 12), o 7-[(2,4-diclorofenil)carbonil]-3-(1,3-tiazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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(por ejemplo, véase el Ejemplo 12); o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos. De acuerdo con un aspecto preferido adicional de la invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es: 7-[(3,4-diclorofenil)carbonil]-3-(2-pirazinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
(por ejemplo, véase el Ejemplo 115), o 7-[(2,4-Dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-(4-pirimidinil)-5,6,7,8-tetrahidro [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
10 (por ejemplo, véase el Ejemplo 112); o
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.
En los aspectos preferidos, más preferidos o adicionalmente preferidos anteriormente mencionados, la invención puede ser, por ejemplo, un compuesto o una sal de clorhidrato del mismo, o en particular un compuesto.
Los antagonistas de P2X7 pueden ser útiles en el tratamiento (por ejemplo, mejora) o profilaxis (en especial el
15 tratamiento) de una variedad de patologías dolorosas (por ejemplo, dolor neuropático, dolos inflamatorio crónico, o dolor visceral), inflamación (por ejemplo, artritis reumatoide u osteoartritis), o enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de Alzheimer. los antagonistas de P2X7 pueden constituir agentes terapéuticos útiles en la gestión de la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria del intestino.
Los compuestos o sales de la presente invención que modulan la función del receptor P2X7 y pueden antagonizar los
20 efectos del ATP en el receptor P2X7 ("antagonistas del receptor P2X7") pueden ser agonistas competitivos, agonistas inversos, o moduladores alostéricos negativos de la función del receptor P2X7.
Algunos compuestos de fórmula (I) pueden formar, en algunas circunstancias, sales de adición de ácido del mismo. Se apreciará que para su uso en medicina, los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en forma de sales, en cuyo calo las sales deberían ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas
25 en Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66,1-19.
Cuando un compuesto de fórmula (I) es básico, en una realización, una sal farmacéuticamente aceptable se forma a partir de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como un ácido inorgánico o un ácido orgánico. Dichos ácidos
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La etapa (i) suele consistir en el compuesto (19) que se trata con un reactivo adecuado tal como cianuro de potasio y en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida y el uso de una base adecuada tal como trietilamina con el uso de un catalizador adecuado tal como cloruro de Bis(trifenilfosfina)paladio(II) y calentar a una temperatura
5 adecuada tal como 80 ºC durante un periodo de tiempo adecuado como 18 horas.
La etapa (ii) consiste en el compuesto (20) que se trata con hidrato de hidrazina en un disolvente adecuado tal como etanol y a una temperatura adecuada tal como temperatura de reflujo y dejándolo un tiempo suficiente como 2,5 horas.
Los compuestos de las fórmulas generales (12), (14), (15), (16) y (19) bien suelen estar disponibles de fuentes comerciales o una persona experta en la técnica puede prepararlos con facilidad usando los procedimientos descritos
10 en la bibliografía química (o usando procedimientos análogos).
El compuesto (27) es un ejemplo del compuesto (2) en donde A es 1,2,4-tiadiazol-5-ilo. Un procedimiento representativo para la preparación del compuesto (27) se muestra en el Esquema 10 siguiente. El compuesto intermedio 115 es un ejemplo de compuesto (27).
Otro procedimiento alternativo para preparar compuestos de la fórmula (I) es hacer reaccionar compuestos de la 15 fórmula (3) anteriormente descritos con compuesto (27) de una forma análoga a la descrita en la etapa (i) del Esquema
1. El compuesto (27) se puede preparar tal como se muestra en el Esquema 10 siguiente:
La etapa (i) suele consistir en hacer reaccionar el compuesto (21) con amoniaco durante un periodo de tiempo adecuado tal como 18 horas y a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
20 La etapa (ii) suele consistir en una protección adecuada del nitrógeno usando por ejemplo anhídrido de Boc en un disolvente adecuado por ejemplo diclorometano o N,N-dimetilformamida y usando una base adecuada tal como
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dietilaminometil poliestireno y agitación durante un periodo de tiempo adecuado tal como 18 horas.
La etapa (iii) suele consistir en el tratamiento con un reactivo adecuado tal como reactivo de Lawesson y en un disolvente adecuado tal como benceno y a una temperatura adecuada tal como 80 ºC y dejándolo un tiempo suficiente como 8 horas.
5 La etapa (iv) suele consistir en el tratamiento con un reactivo adecuado tal como N,N-dimetilformamida (DMF) dimetil acetal y a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente y dejándolo un tiempo suficiente como 1 hora.
La etapa (v) suele consistir en hacer reaccionar el compuesto (25) con ácido hidroxilamina O-sulfónico en un disolvente adecuado tal como etanol con una base adecuada tal como piridina y a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente y dejándolo un tiempo suficiente como entre 1 hora.
10 La etapa (vi) suele comprender en el tratamiento del compuesto (26) de una manera análoga a la etapa (ii) del Esquema 5.
Los compuestos de fórmula (32) son compuestos de la fórmula (11) en donde A es 4-metil-3-isotiazolilo. Los procedimientos representativos para la preparación de compuestos de fórmula (32) se muestran en el Esquema 11 siguiente. El compuesto intermedio 129 es un ejemplo de compuesto de la fórmula (32).
La etapa (i) suele consistir en la reacción del compuesto (28) con un disolvente adecuado tal como metanol en presencia de un ácido adecuado tal como ácido sulfúrico concentrado y a una temperatura adecuada tal como temperatura de reflujo durante un periodo de tiempo adecuado tal como 16 horas.
La etapa (ii) suele consistir en la reacción del compuesto (29) con un cloruro de ácido adecuado tal como cloruro de
20 fenil acetal en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y a una temperatura adecuada tal como 0 ºC o temperatura ambiente y dejándolo un tiempo suficiente como 18 horas.
La etapa (iii) implica la reacción del compuesto (30) con un reactivo adecuado tal como N-clorosuccinimida (NCS) en presencia de un disolvente adecuado tal como diclorometano y un ácido adecuado tal como ácido trifluoroacético y a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente y durante un periodo de tiempo adecuado.
25 La etapa (vi) suele comprender en el tratamiento del compuesto (32) de una manera análoga a la etapa (i) del Esquema 7.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde A es un heterociclo sustituido con un halógeno se pueden convertir en otros compuestos de la fórmula (I) en donde A es un heterociclo sustituido con un flúor como se muestra en el Esquema 12:
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La etapa (i) suele consistir en la reacción del compuesto donde el anillo A es un heterociclo sustituido con un halógeno por ejemplo cloro y con reacción de un fluoruro metálico (33) tal como fluoruro de plata y en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo a una temperatura adecuada tal como 80 ºC y dejándolo un tiempo suficiente como 24 horas.
Donde sea relevante y posible, se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales de HCl) mediante reacción con el ácido (por ejemplo, HCl) o derivado de ácido adecuado.
Indicaciones clínicas, composiciones farmacéuticas, y dosificaciones
Se cree que, como los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención modulan la función del receptor P2X7 y pueden antagonizar los efectos del ATP en el receptor P2X7 ("antagonistas del receptor P2X7"); pueden ser útiles en el tratamiento o profilaxis (en particular el tratamiento) del dolor; tal como dolor agudo, dolor crónico, dolos articular crónico, dolor musculoesquelético, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor asociado a cáncer, dolor asociado a migraña, dolor de cabeza por tensión o dolor de cabeza en racimo, dolor asociado con trastornos funcionales del intestino, dolor lumbar y/o dolor de cuello, dolor asociado con tirones y/o torceduras, dolor simpático continuado; miositis, dolor asociado a gripe u otras infecciones víricas como el catarro común, dolor asociado a fiebre reumática, dolor asociado a infarto de miocardio, dolor postoperatorio, quimioterapia contra el cáncer, cefalea, dolor de muelas, o dismenorrea.
La patología de dolor articular puede ser artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide (espondilitis anquilosante), artritis gotosa o artritis juvenil. la patología de dolor inflamatorio puede ser artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide (espondilitis anquilosante) o fibromialgia.
En particular, los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser útiles en el tratamiento o profilaxis (en particular el tratamiento) del dolor (por ejemplo, dolor inflamatorio) en la artritis, tal como dolor (por ejemplo, dolor inflamatorio) en artritis reumatoide u osteoartritis.
El dolor asociado a trastornos de la función intestinal incluye dispepsia no ulcerosa, dolor torácico no cardiaco y síndrome del intestino irritable.
La patología del dolor neuropático puede ser: neuropatía diabética (por ejemplo, neuropatía diabética dolorosa), ciática, dolor lumbar no específico, neuralgia del trigémino, dolor por esclerosis múltiple, fibromialgia, neuropatía relacionada con VIH, neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, o radiculopatía lumbar; o dolor resultante de traumatismo físico, amputación, síndrome del miembro fantasma, cirugía de la espina dorsal, cáncer, toxinas o dolencias inflamatorias crónicas. Como alternativa, la patología del dolor neuropático puede ser dolor asociado a sensaciones normalmente no dolorosas tales como "pinchos y agujas" (parestesias y/o disestesias), aumento de la sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa tras estimulación inocua (alodinia dinámica, estática, al calor o al frío), aumento de la sensibilidad a estímulos no perjudiciales (hiperalgesia por calor, frío, o mecánica), sensación continuada de dolor tras retirada del estímulo (hiperpatía), o una ausencia o déficit en las rutas sensoriales selectivas (hipoalgesia).
La patología del dolor agudo puede ser dolor postquirúrgico o dismenorrea (por ejemplo, dismenorrea primaria).
Los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser potencialmente útiles en el tratamiento o profilaxia (por ejemplo, profilaxia, por ejemplo, reducción, retraso o prevención) de la aparición de tolerancia a la acción analgésica de un analgésico opioide (tal como morfina, fentanilo, oxicodona, tramadol, hidrocodona, hidromorfona, oximorfona, metadona o buprenorfina; en particular morfina, fentanilo, oxicodona, o tramadol).
Otras dolencias que podrían ser potencialmente sujeto de tratamiento o profilaxis (en particular tratamiento) usando los compuestos o sales de la presente invención son; fiebre, inflamación, enfermedades inmunológicas, enfermedades por funcionamiento anómalo de las plaquetas (por ejemplo, enfermedades vasculares oclusivas), impotencia o disfunción eréctil; enfermedades óseas caracterizadas por un metabolismo o resorción anómala del hueso; efectos secundarios hemodinámicos de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, aterosclerosis); enfermedades
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neurodegenerativas y/o neurodegeneración; neurodegeneración después de traumatismo; tinnitus; dependencia (por ejemplo, adicción) a un agente inductor de dependencia tal como un analgésico opioide (por ejemplo, morfina), un depresor del SNC (sistema nervioso central) (por ejemplo, etanol), un psicoestimulante (por ejemplo, cocaína) o nicotina; diabetes tal como diabetes tipo 1 o tipo 2, complicaciones de la diabetes tales como complicaciones de la diabetes tipo 1 o tipo 2, disfunción renal, disfunción hepática (por ejemplo, hepatitis, cirrosis), disfunción gastrointestinal (por ejemplo, diarrea), cáncer gástrico, cáncer de colon, vejiga hiperactiva, o incontinencia urinaria. La depresión y el alcoholismo también podrían ser potencialmente sujetos de tratamiento o profilaxia mediante los compuestos o sales de la presente invención.
La inflamación y/o las enfermedades inflamatorias asociadas con dicha inflamación pueden ser: artritis (en particular artritis reumatoide u osteoartritis), dolencias cutáneas (por ejemplo, quemaduras solares, quemaduras, eczema, dermatitis, dermatitis alérgica, o psoriasis), meningitis, enfermedades oftálmicas tales como glaucoma, retinitis, retinopatías, uveítis o lesión aguda del tejido ocular (por ejemplo, conjuntivitis), un trastorno inflamatorio del pulmón (por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, que incluye bronquitis y/o enfisema), rinitis alérgica, síndrome de dificultad respiratoria, enfermedad del criador de palomas, pulmón del granjero, o hipersensibilidad de las vías respiratorias); un trastorno del tracto gastrointestinal (por ejemplo, úlcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atópica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, enfermedad celiaca, ileítis regional, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, o enfermedad del reflujo gastroesofágico); trasplante de órganos; u otras dolencias con un componente inflamatorio tales como: enfermedad vascular, migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, escleroderma, miastenia grave, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Bechet, gingivitis, isquemia del miocardio, piresis, lupus sistémico eritematoso, polimiositis, tendinitis, bursitis, o síndrome de Sjogren.
La inflamación y/o enfermedad inflamatoria asociada con dicha inflamación puede ser en particular artritis (por ejemplo, artritis reumatoide u osteoartritis). Las enfermedades inmunológicas incluyen enfermedades autoinmunitarias, enfermedades por deficiencia inmunológica o trasplante de órganos.
Las enfermedades óseas caracterizadas por un metabolismo óseo o resorción anómalos pueden ser: osteoporosis (especialmente osteoporosis postmenopáusica), hipercalcemia, hiperparatiroidismo, enfermedades óseas de Paget, osteolisis, hipercalcemia de neoplasias con o sin metástasis ósea, artritis reumatoide, periodontitis, osteoartritis, ostealgia, osteopenia, caquexia por cáncer, calculosis, litiasis (especialmente urolitiasis), carcinoma sólido, gota y/o espondilitis anquilosante, tendinitis o bursitis.
Las enfermedades cardiovasculares incluyen hipertensión o isquemia del miocardio; ateroesclerosis; insuficiencia venosa orgánica o funcional; terapia varicosa; hemorroides; y estados de choque asociados con una disminución importante en la tensión arterial (por ejemplo, choque séptico).
Las enfermedades neurodegenerativas que podrían ser potencialmente sujeto de tratamiento o profilaxis (en particular tratamiento) usando los compuestos o sales de la presente invención son: demencia, especialmente demencia degenerativa (tal como enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia con cuerpos de Lewis, demencia del lóbulo temporal, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o esclerosis lateral amiotrófica (ELA); en particular la enfermedad de Alzheimer); deterioro cognitivo leve (MCI) por ejemplo, MCl asociado al envejecimiento, en especial deterioro de la memoria asociado con la edad; enfermedad de las neuronas motoras; demencia vascular (incluyendo la demencia multiinfarto y/o demencia asociada con isquemia cerebral); o una enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, demencia) asociada con una lesión que ocupa un espacio intracraneal, traumatismo en la cabeza, infecciones intracraneal y/o cerebral o dolencias asociadas (tales como infección por VIH, meningitis víricas o bacterianas, o infecciones por el virus del herpes cerebral tales como verrugas o virus del herpes simple), metabolismo, toxinas, anoxia, hipoxia o deficiencia vitamínica.
La enfermedad neurodegenerativa, por ejemplo, que es sujeto del tratamiento o profilaxia (en particular tratamiento) mediante el compuesto de fórmula (I) o sal del mismo, puede ser en particular demencia degenerativa (en particular enfermedad de Alzheimer), enfermedad de Parkinson (en particular demencia en la enfermedad de Parkinson), demencia vascular (en particular demencia por múltiples infartos), demencia con cuerpos de Lewis, corea de Huntington, o deterioro cognitivo leve (MCl) por ejemplo, MCl asociado con el envejecimiento tal como el deterioro de la memoria asociado con el envejecimiento. La enfermedad neurodegenerativa, por ejemplo, que es sujeto del tratamiento o profilaxia (en particular tratamiento) mediante el compuesto de fórmula (I) o sal del mismo, puede ser en particular demencia degenerativa (en particular enfermedad de Alzheimer), demencia vascular (en particular demencia por múltiples infartos), o deterioro cognitivo leve (MCl) por ejemplo, MCl asociado con el envejecimiento tal como el deterioro de la memoria asociado con el envejecimiento.
El compuesto de fórmula (I) o la sal del mismo se puede usar para el tratamiento o profilaxia (en particular tratamiento) de una enfermedad neurodegenerativa (tal como una demencia degenerativas por ejemplo enfermedad de Alzheimer,
o distensibilidad vascular, o deterioro cognitivo leve), mediante la modificación de la enfermedad y/o mediante neuroprotección. De manera alternativa o adicional, el compuesto de fórmula (I) o la sal del mismo de la invención se puede usar para el tratamiento o profilaxia (en particular tratamiento) de una enfermedad neurodegenerativa (tal como una demencia degenerativas por ejemplo enfermedad de Alzheimer, o distensibilidad vascular, o deterioro cognitivo leve) mediante tratamiento sintomático del deterioro cognitivo asociado con la enfermedad neurodegenerativa.
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Los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser útiles para neuroprotección y/o en el tratamiento o profilaxis (por ejemplo el tratamiento) de la neurodegeneración después de un traumatismo tal como ictus, paro cardiaco, derivación pulmonar, lesión cerebral traumática, lesión de la espina dorsal o similares.
Los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser también útiles en el tratamiento o profilaxia (en particular el tratamiento) del crecimiento de células malignas y/o metástasis, o leucemia mioblástica.
Las complicaciones de la diabetes de tipo I pueden ser: microangiopatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, degeneración macular, glaucoma, síndrome nefrótico, anemia aplásica, uveítis, enfermedad de Kawasaki o sarcoidosis.
La disfunción renal puede ser: nefritis, glomerulonefritis, especialmente glomerulonefritis proliferativa mesangial o síndrome nefrótico.
Los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser potencialmente útiles en el tratamiento o profilaxia (por ejemplo, tratamiento) de la epilepsia y/o convulsiones (es decir, como anticonvulsivos), por ejemplo en un mamífero tal como un ser humano.
Los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser potencialmente útiles en el tratamiento o profilaxia (por ejemplo, tratamiento) de un síndrome epiléptico humano, tal como: convulsiones parciales y/o generalizadas (por ejemplo, convulsiones tónicas, tónicas-clónicas, o convulsiones de ausencia), epilepsia del lóbulo temporal, epilepsias de infancia (incluyendo infantil, juvenil, mioclónica, fotoinducida o inducida por un patrón), encefalopatías epilépticas graves (incluyendo las relacionadas con hipoxia o síndrome de Rasmussen), convulsiones febriles, epilepsia parcial continuada, epilepsia mioclónica progresiva (incluyendo enfermedad de Unverricht-Lundborg o enfermedad de Lafora), convulsiones postraumáticas y/o epilepsia tales como las relacionadas con traumatismo en la cabeza, epilepsias de reflejo simple (incluyendo fotosensible, somatosensorial, propioceptiva, audiogénica o vestibular), trastornos metabólicos normalmente asociados con la epilepsia tal como epilepsia dependiente de piridoxina, enfermedad del cabello acerado de Menkes, enfermedad de Krabbe, epilepsia debida a alcohol y/o drogodependencia (por ejemplo, dependencia de la cocaína), malformaciones corticales asociadas a epilepsia (por ejemplo, síndrome de la corteza doble o heterotopía de la banda subcortical), o anomalías cromosómicas asociadas con convulsiones o epilepsia como monosomía parcial (15Q / síndrome de Angelman); en un ser humano.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, los inventores proporcionan por tanto un compuesto de fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.
También se divulga un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o profilaxia (por ejemplo, tratamiento) de una dolencia que está mediada por los receptores P2X7, por ejemplo, una dolencia o enfermedad divulgada en el presente documento (en particular dolor, inflamación tal como artritis reumatoide u osteoartritis, o una enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo leve), o epilepsia y/o convulsiones (por ejemplo, un síndrome epiléptico humano); más especialmente dolor tal como dolor inflamatorio, dolor neuropático o dolor visceral, o artritis reumatoide u osteoartritis); por ejemplo, en un mamífero tal como un ser humano o un roedor por ejemplo ser humano o rata por ejemplo ser humano.
De acuerdo con una aspecto adicional de la presente divulgación, los inventores proporcionan un procedimiento de tratamiento o profilaxia (por ejemplo, tratamiento) de un sujeto humano o animal (por ejemplo, un roedor por ejemplo, rata), por ejemplo un sujeto humano, que padece una dolencia que está mediada por los receptores de P2X7, por ejemplo, una dolencia o enfermedad divulgada en el presente documento (en particular dolor, inflamación
tal como artritis reumatoide u osteoartritis, o una enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo leve), o epilepsia y/o convulsiones (por ejemplo, un síndrome epiléptico humano); más especialmente dolor tal como dolor inflamatorio, dolor neuropático o dolor visceral, o artritis reumatoide u osteoartritis), que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente divulgación, los inventores proporcionan un procedimiento de tratamiento o profilaxia (por ejemplo, tratamiento) de un sujeto humano o animal (por ejemplo, un roedor por ejemplo, rata), por ejemplo un sujeto humano, que padece o es susceptible al dolor, inflamación (por ejemplo, artritis reumatoide u osteoartritis), o una enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo leve), o epilepsia y/o convulsiones (por ejemplo, un síndrome epiléptico humano), (más especialmente dolor tal como dolor inflamatorio, dolor neuropático o dolor visceral, o artritis reumatoide u osteoartritis), procedimiento que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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De acuerdo con otro aspecto adicional de la presente divulgación, los inventores proporcionan un procedimiento de tratamiento o profilaxia (por ejemplo, tratamiento) de un sujeto humano o animal (por ejemplo, un roedor por ejemplo, rata), por ejemplo un sujeto humano, que padece o es susceptible al dolor inflamatorio; dolor neuropático o dolor visceral (por ejemplo, dolor, tal como dolor inflamatorio, en artritis (por ejemplo, artritis reumatoide u osteoartritis)) donde el procedimiento comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente divulgación, los inventores proporcionan un procedimiento de tratamiento de un sujeto, por ejemplo un sujeto humano, que padece enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo leve, procedimiento que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto de la presente divulgación, los inventores proporcionan un procedimiento de tratamiento o profilaxia (por ejemplo, profilaxia, por ejemplo, reducción, retraso o prevención) de la aparición de tolerancia a la acción analgésica de un analgésico opioide (tal como morfina, fentanilo, oxicodona, tramadol, hidrocodona, hidromorfona, oximorfona, metadona o buprenorfina; en particular morfina, fentanilo, oxicodona, o tramadol), en un sujeto que padece o es susceptible al desarrollo de dicha tolerancia a analgésicos opioides, procedimiento que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación, los inventores proporcionan el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxia (por ejemplo, tratamiento) de una dolencia que está mediada por la acción de los receptores P2X7, por ejemplo, una dolencia o enfermedad divulgada en el presente documento (en particular dolor, inflamación tal como artritis reumatoide u osteoartritis, o una enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer
- o deterioro cognitivo leve), o epilepsia y/o convulsiones (por ejemplo, un síndrome epiléptico humano); más especialmente dolor tal como dolor inflamatorio, dolor neuropático o dolor visceral); por ejemplo, en un mamífero tal como un ser humano o un roedor por ejemplo ser humano o rata por ejemplo ser humano.
De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación los inventores proporcionan el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxia (por ejemplo, tratamiento) del dolor (por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor neuropático o dolor visceral), inflamación (por ejemplo, artritis reumatoide u osteoartritis), o una enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo leve), o epilepsia y/o convulsiones (por ejemplo, un síndrome epiléptico humano), (más especialmente: dolor tal como dolor inflamatorio, dolor neuropático o dolor visceral, o artritis reumatoide u osteoartritis); por ejemplo, en un mamífero tal como un ser humano o un roedor por ejemplo ser humano
- o rata por ejemplo ser humano.
De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación los inventores proporcionan el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxia (por ejemplo, tratamiento) del dolor inflamatorio, dolor neuropático o dolor visceral (en particular dolor inflamatorio o dolor neuropático; tal como dolor inflamatorio en artritis tal como artritis reumatoide u osteoartritis); por ejemplo, en un mamífero tal como un ser humano o un roedor por ejemplo ser humano o rata por ejemplo ser humano.
En un aspecto de la presente divulgación, los inventores proporcionan el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxia (por ejemplo, tratamiento) de la enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo leve; por ejemplo, en un mamífero tal como un ser humano o un roedor por ejemplo ser humano o rata por ejemplo ser humano.
En un aspecto la presente invención, los inventores proporcionan el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxia (por ejemplo, profilaxia, por ejemplo, reducción, retraso o prevención) de la aparición de tolerancia a la acción analgésica de un analgésico opioide (tal como morfina, fentanilo, oxicodona, tramadol, hidrocodona, hidromorfona, oximorfona, metadona o buprenorfina; en particular morfina, fentanilo, oxicodona, o tramadol).
Para evitar dudas, el término "tratamiento" tal como se usa en el presente documento, cuando se refiere a una enfermedad o dolencia específicos, abarca el alivio de los síntomas asociados con dicha enfermedad o dolencia.
Para utilizar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de seres humanos y/u otros mamíferos, se puede formular opcionalmente según la práctica farmacéutica en forma de una composición farmacéutica. Por tanto, en otros aspecto de la presente divulgación, se proporciona una composición farmacéutica
que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, adaptada para su uso en medicina humana o veterinaria.
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Para utilizar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en terapia, normalmente se formulará como una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica puede ser para su uso en un procedimiento de tratamiento o profilaxia o en un uso o en un tratamiento o profilaxia, tal como se describe en el presente documento.
Una composición farmacéutica de la invención, que se puede preparar mediante premezcla, por ejemplo a temperatura ambiente y/o a presión atmosférica, está adaptada normalmente para administración oral, parenteral o rectal. De este modo, la composición farmacéutica puede estar en la forma de un comprimido, una cápsula, una preparación líquida oral, un polvo, un gránulo, un comprimido masticable, un polvo reconstituible, una solución o infusión inyectable o infundible, o un supositorio.
Se prefiere por lo general una composición farmacéutica administrable por vía oral.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en una forma de dosis unitaria, y puede incluir uno
o más excipientes, tales como un agente aglutinante (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa o povidona), una carga (por ejemplo, lactosa y/o celulosa microcristalina), un lubricante por ejemplo, un lubricante para empastillado (por ejemplo, estearato de magnesio o estearato de calcio), un desintegrante (por ejemplo, un desintegrante de comprimidos tal como almidón glicolato de sodio o croscarmelosa de sodio), y/o un agente humectante aceptable. Los comprimidos pueden estar revestidos por ejemplo de acuerdo con procedimientos conocidos en la práctica farmacéutica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, una suspensión acuosa u oleosa, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en forma de un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas preparaciones líquidas pueden incluir aditivo(s) tales como agente(s) de suspensión, agente(s) emulsionante(s), vehículo(s) no acuoso(s) (tal como una aceite comestible), y/o conservante(s), y/o, si se desea, aromatizante(s) o colorante(s).
Para la administración parenteral, las formas farmacéuticas unitarias fluidas se suelen preparar usando un compuesto de la invención o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo estéril. En una realización, el compuesto o sal, dependiendo del vehículo y de la concentración utilizada, bien se suspende o se disuelve en el vehículo. Al preparar las soluciones, el compuesto o sal puede por ejemplo, disolverse para inyección y esterilizarse por filtración antes de introducirse en un vial o ampolla adecuados, y su precintado. En una realización, auxiliar(es) tal como un anestésico local, conservante(s) y/o agente(s) tamponador(es) se disuelve(n) en el vehículo. Para potenciar la estabilidad, la composición se puede por ejemplo liofilizar antes de su introducción en el vial y eliminarse el agua a vacío. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, excepto en que el compuesto
o sal se suele suspender en el vehículo en lugar de quedar disuelto, y que la esterilización no se puede llevar a cabo mediante filtración. El compuesto o sal se puede esterilizar, por ejemplo, mediante exposición a óxido de etileno, antes de la suspensión en un vehículo estéril. En una realización, un tensioactivo o agente humectante se incluye en la composición, por ejemplo, para facilitar la distribución uniforme del compuesto o sal de la invención.
En un aspecto de la presente divulgación, la composición contiene del 0,1 % al 99 % (en peso de la composición), en particular del 0,1 al 60 % o del 1 al 60 % o del 10 al 60 % en peso, del principio activo (el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la invención), por ejemplo, dependiendo del procedimiento de administración. El transportador(es) y/o excipiente(s) incluidos en la composición pueden estar por ejemplo presentes del 1 % al 99,9 %, por ejemplo, del 10 % al 99 %, en peso de la composición; y/o en una cantidad de 20 mg a 2000 mg tal como de 50 mg a 1000 mg por dosis unitaria de la composición.
La dosis del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, para su uso en el tratamiento o profilaxia (por ejemplo, tratamiento) de los trastornos/enfermedades/dolencias citadas en el presente documento, puede variar de la forma habitual con la gravedad de los trastornos, el peso del paciente, y/u otros factores similares. Sin embargo, como regla general, una dosis unitaria de 0,05 a 2000 mg o de 0,05 a 1000 mg, por ejemplo de 0,05 a 200 mg, tal como de 20 a 40 mg, del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la invención (medida según el compuesto), se puede utilizar, por ejemplo, en una composición farmacéutica. Dicha dosis unitaria puede ser para administrar una vez al día por ejemplo, a un mamífero tal como un ser humano; alternativamente, dicha dosis unitaria puede ser para administrar más de una vez (por ejemplo, dos o tres veces) al día por ejemplo, a un mamífero tal como un ser humano. Dicha terapia se puede extender durante varios días, semanas, meses o años.
Combinaciones
Los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse en combinación con otros agente(s) terapéutico(s) adicional(es), por ejemplo, los medicamentos considerados como útiles en el tratamiento o profilaxia (por ejemplo, tratamiento) de los trastornos anteriormente mencionados.
Los ejemplos de estos agente(s) terapéutico(s) adicional(es) pueden incluir un agonista de β2 (también conocido como agonistas del adrenoceptor β2; por ejemplo, formoterol) y/o un corticoesteroide (por ejemplo, budesonida, fluticasona
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(por ejemplo, como ésteres de propionato o furoato), mometasona (por ejemplo, como furoato), beclometasona (por ejemplo, como ésteres de 17-propionato o 17,21-dipropionato), ciclesonida, triamcinolona (por ejemplo, como acetonida), flunisolida, rofleponida o butixocort (por ejemplo, como éster de propionato)), por ejemplo, para el tratamiento de un trastorno respiratorio (como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)), por ejemplo, como se describe en los documentos WO 2007/008155 y/o WO 2007/008157.
Un agente terapéutico adicional puede incluir un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA) reductasa (por ejemplo, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, o simvastatina) (por ejemplo, para administración oral), por ejemplo, para el tratamiento de un trastorno cardiovascular (tal como aterosclerosis), por ejemplo, como se describe en el documento WO 2006/083214.
Un agente terapéutico adicional puede incluir en particular un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE; por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, aspirina, celecoxib, diclofenaco, etodolaco, fenoprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketoralaco, oxaprozina, nabumetona, sulindac, tolmetina, rofecoxib, valdecoxib, lumaricoxib, meloxicam, etoricoxib o parecoxib; o por ejemplo, paracetamol, loxoprofeno o aceclofenaco; en particular celecoxib, paracetamol, ibuprofeno o diclofenaco) (por ejemplo, para administración oral), por ejemplo, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno cardiovascular (tal como artritis reumatoide u osteoartritis, y/o dolor inflamatorio), por ejemplo, como se describe en el documento WO 2005/025571. Cetecoxib (un inhibidor de COX-2) puede por ejemplo administrarse por vía oral a un régimen de dosificación de 100 mg o 200 mg (medido como la base libre) una o dos veces al día.
Un agente terapéutico adicional puede incluir en particular un inhibidor del factor de necrosis tumoral α (TNFα) (por ejemplo, etanercept o un anticuerpo contra TNFα tal como infliximab o adalimumab) (por ejemplo, para administración parenteral tal como mediante administración subcutánea o intravenosa), por ejemplo, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno cardiovascular (tal como artritis reumatoide u osteoartritis), por ejemplo, como se describe en el documento WO 2004/105798.
Un agente terapéutico adicional puede incluir en particular un anticuerpo monoclonal dirigido contra CD20 (por
ejemplo, para administración parenteral tal como administración intravenosa), tal como ofatumumab (HuMax-CD20 ™, desarrollado en parte por Genmab AS) (por ejemplo, ofatumumab para administración intravenosa), rituximab, PRO70769, AME-133 (Applied Molecular Evolution), o hA20 (Immunomedics, Inc.); en particular ofatumumab o rituximab. Este agente terapéutico adicional puede ser por ejemplo, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno cardiovascular (tal como artritis reumatoide u osteoartritis, y/o dolor inflamatorio).
Un agente terapéutico adicional puede incluir el ácido 2-hidroxi-5-[[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil]azo]benzoico (sulfasalazina), por ejemplo, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno cardiovascular (tal como artritis reumatoide u osteoartritis; en particular artritis reumatoide), por ejemplo, como se describe en el documento WO 2004/105797.
Un agente terapéutico adicional puede incluir en particular el ácido N-[4-[[(2, 4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino] benzoil]-L-glutámico (metotrexato), por ejemplo, para administración oral y/o por ejemplo para el tratamiento de una enfermedad o trastorno cardiovascular (tal como artritis reumatoide u osteoartritis; en particular artritis reumatoide), por ejemplo, como se describe en el documento WO 2004/105796. Para el tratamiento de la artritis reumatoide, el metotrexato se puede administrar al ser humano a un régimen de dosificación de 7,5 mg por vía oral una vez a la semana, o usar dosis orales divididas de 2,5 mg en intervalos de 12 horas para 3 dosis (7,5 mg en total) como un ciclo una vez a la semana; el calendario se puede opcionalmente ajustar gradualmente para conseguir una respuesta óptima, pero normalmente no superará una dosis diaria oral de 20 mg de metotrexato; una vez que se ha conseguido la respuesta, la dosis de metotrexato se reduce normalmente a la menor dosis eficaz posible.
Un agente terapéutico adicional puede incluir un inhibidor de la enzima pro TNFα convertasa (TACE), por ejemplo, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno cardiovascular (tal como artritis reumatoide u osteoartritis; en particular artritis reumatoide), por ejemplo, como se describe en el documento WO 2004/073704.
Un agente terapéutico adicional puede incluir:
a) sulfasalazina; b) una estatina (por ejemplo, para administración oral), tal como atorvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, cerivastatina, crilvastatina, dalvastatina, rosuvastatina, tenivastatina, fluindostatina, velostatina, dalvastatina, nisvastatina, bervastatina, pitavastatina, rivastatina, glenvastatina, eptastatina, tenivastatina, flurastatina, rosuvastatia o itavastatina; c) un agente glucocorticoide (por ejemplo, para administración oral o cutánea-tópica), tal como dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona e hidrocortisona; d) un inhibidor de la p38 quinasa (por ejemplo, para administración oral); e) un anticuerpo dirigido contra el receptor de IL-6, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor de IL-6 (por ejemplo para administración parenteral tal como administración intravenosa); f) anakinra; g) un anticuerpo monoclonal dirigido contra IL-1 (por ejemplo, IL-1β), (por ejemplo para administración parenteral tal como administración intravenosa);
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cantidad equivalente molar de gabapentina enacarbilo que la cantidad molar presente en 900 mg/día a 3600 mg/día de gabapentina (véase por ejemplo, página 81 líneas 24-32 del documento WO 02/100347). Una dosis de 600 mg de gabapentina enacarbilo (medido como el ácido libre) contiene el equivalente molar de 312 mg de gabapentina. Véase también K.C. Cundy y col., "Clinical Pharmacokinetics of XP13512, a Novel Transported Prodrug of Gabapentin", J. Clin. Pharmacol., 2008, publicación electrónica 30 de septiembre de 2008, y las secciones de Materiales y procedimientos -Formulación y diseño del estudio de dicho documento, para ejemplos de algunas dosis orales, regímenes de dosificación y formulaciones del XP13512 usados en estudios de farmacocinética humana.
En un aspecto particular de la presente divulgación, cuando el agente terapéutico adicional incluye un analgésico opioide (tal como morfina, fentanilo, oxicodona, tramadol, hidrocodona, hidromorfona, oximorfona, metadona o buprenorfina; en particular morfina, fentanilo, oxicodona, o tramadol), entonces el analgésico opioide y/o la combinación que comprende el analgésico opioide es para tratamiento del dolor, en particular el dolor inflamatorio o neuropático, por ejemplo en un mamífero tal como un ser humano. El compuesto o sal de la presente invención se pueden administrar por vía oral (por ejemplo, a un ser humano), por ejemplo, tanto secuencial como simultáneamente, en combinación con el analgésico opioide, en el que el analgésico opioide se administra a una dosis reducida en comparación con la dosis (por ejemplo, dosificación para ser humano) normalmente utilizada para dicho analgésico opioide (es decir, el compuesto o sal de la invención debe proporcionar un efecto respetuoso con el opioide); esto podría proporcionar un control adecuado del dolor y/o podría dar como resultado una reducción de los acontecimientos adversos inducidos por el analgésico opioide.
En un aspecto particular de la presente divulgación, el agente terapéutico adicional puede ser útil en el tratamiento o profilaxis (en particular el tratamiento) de una enfermedad neurodegenerativa. Por ejemplo, el agente terapéutico adicional puede ser útil para aliviar los síntomas de una enfermedad neurodegenerativa.
Cuando los compuestos se utilizan junto con otros agentes terapéuticos, los compuestos pueden administrarse tanto secuencial como simultáneamente mediante cualquier ruta conveniente.
La invención proporciona de esta manera, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente o agentes terapéuticos adicionales (por ejemplo, tal como se ha definido en el presente documento).
Los componentes individuales o la combinación de la invención (es decir, el compuesto de fórmula (I) o la sal del mismo, y el agente o agentes terapéuticos adicionales) pueden estar presentes como composiciones/formulaciones farmacéuticas independientes, o pueden estar presentes como una formulación/composición farmacéutica combinada (por ejemplo, pueden estar juntas en una única forma farmacéutica oral combinada, por ejemplo, un único comprimido
o cápsula combinados). Los componentes individuales de esta combinación se pueden administrar, por ejemplo, tanto secuencialmente en formulaciones/composiciones farmacéuticas independientes (por ejemplo, oral), o simultáneamente en formulación(ones)/composición(ones) farmacéuticas independientes o combinada (por ejemplo, oral); en una realización particular, se administran secuencialmente en formulaciones/composiciones farmacéuticas independientes (por ejemplo, oral).
Las combinaciones a las que se hace referencia en el presente documento pueden presentarse para su uso en forma de una formulación farmacéutica y de esta manera el uso de formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido anteriormente en el presente documento junto con un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de dichas combinaciones pueden administrarse tanto secuencial como simultáneamente en formulaciones separadas o combinadas.
Cuando un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se utiliza junto con un segundo principio activo terapéutico contra la misma enfermedad, se indica que la dosis de cada compuesto puede diferir de aquella aplicada cuando el compuesto se utilizaba en solitario.
Los siguientes Ejemplos y Compuestos intermedios ilustran los compuestos de la invención, procedimientos para su preparación, y compuestos intermedios útiles en su preparación, pero no se pretende que sean limitantes.
Sección experimental
Las abreviaturas, algunas de las cuales se pueden utilizar en el presente documento, incluyen las siguientes:
Boc/BOC terc-butil oxicarbonilo
Br amplio
CASS Ciencia computacional, analítica y estructural
cat. cantidad catalítica (la cantidad exacta no se mide)
CV volumen de la columna
d doblete
DCM Diclorometano
DMAP 4-(dimetilamino)piridina, también denominada N,N-dimetil-4-piridinamina
DME 1,2-dimetoxietano
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DMF N,N-dimetilformamida DMSO Dimetil sulfóxido DIPEA N,N-diisopropiletilamina ('Pr2NEt) EDC clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida EtOAc acetato de etilo Et2O éter dietílico EtOH etanol HATU hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronio HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina-1-etanosulfónico
Hex hexano HOBT 1-hidroxibenzotriazol IPA isopropanol (alcohol isopropílico) m multiplete MeCN acetonitrilo MeOH metanol q cuatriplete
s: singlete THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético TMEDA tetrametiletilendiamina eq equivalentes HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento h/ h/H horas min minutos CL/EM o CLEM cromatografía líquida / espectrometría de masas MDAP HPLC dirigida por masa automatizada (preparativa) EM espectrometría de masas NBS N-bromosuccinimida NCS N-clorosuccinimida RMN resonancia magnética nuclear TLC cromatografía en capa fina TA temperatura ambiente (temperatura de la sala); suele ser el intervalo de aproximadamente 18
a aproximadamente 25 ºC, o un subintervalo incluido en este intervalo, salvo que se describa de otra forma en el presente documento.
T.R. tiempo de retención SCX intercambio catiónico fuerte. Una columna o cartucho de SCX suele ser una columna de
extracción en fase sólida (SPE) con restos de ácido bencenosulfónico inmovilizados en la fase sólida (por ejemplo, columnas IST Isolute™). Cuando se eluye con amoniaco/metanol, se cree que los componentes aislados mediante SCX se encuentran normalmente en forma de base libre (si tal forma existe).
Compuestos intermedios y ejemplos
Los reactivos no detallados en el texto siguiente normalmente están comercialmente disponibles de proveedores de sustancias químicas, por ejemplo, proveedores muy conocidos como Sigma-Aldrich. Las direcciones y/o datos de contacto de los proveedores de algunos de los materiales de partida mencionados en la sección de Compuestos intermedios y ejemplos, o en otra parte del presente documento, o algunos proveedores de sustancias químicas variadas en general, son los siguientes:
ABCR GmbH KG, Im Schlehert 10, Karlsruhe, D-76187, Alemania, teléfono: +49 (0)721-95061-0, Fax: +49 (0)721-95061-80, http://www.abcr.de AKos Consulting and Solutions GmbH, Austr. 26, Steinen, D-78585, Alemania, teléfono: +49 7627 970068, fax: +49 7627 970067, http.//www.akosgmbh.eu Alchem Pharmtech, Inc., 160 Liberty Street, Bldg 4A, Metuchen, NJ, 08840, EE.UU., teléfono: +1 848-565-5694, fax: +1 732-317-4369, www.alchempharmtech.com Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA, 01835, EE.UU., teléfono: 1-978-521-6300, Fax: 1-978-521-6350, http://www.alfa.com Allichem LLC, 8510 Corridor Road Ste A, Savage, MD, 20763-9504, EE.UU., teléfono: +1 301-317-5072, Fax: +1 301-317-5073, http://www.alliche mllc.com American Custom Chemicals Corp., P O Box 262527, San Diego, CA, 92196-2527, EE.UU., teléfono: +1 858-201-6118, Fax: +1 858-451-8607, http://www.acccorporation.com Anichem LLC, 195 Black Horse Lane, North Brunswick, NJ, 08902, EE.UU., teléfono: +1 732-821-6500, fax: +1
31
se pueden preparar usando rutas anteriormente descritas en la bibliografía química.
Tabla 3
- Ejemplo n.º
- Estructura química y nombre del producto Material de partida y posible(s) fuente(s) comercial(es) [M+H]+ Tiempo de retención (min)
- E11
- 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(2-pir idinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piraz ina Ácido 2-picolínico (ácido piridina-2-carboxílico), disponible, por ejemplo, de Sigma-Aldrich o Maybridge. 408, 410 2,25 a
- E12
- 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(4-pir imidinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pir azina Ácido pirimidina-4-carboxílico, disponible, por ejemplo, de Bridge Organics, Indofine Chemical o Ryan Scientific. 408,9, 410,9 0,86b
- a Tiempo de retención obtenido con el procedimiento de HPLC en 5 minutos b Tiempo de retención obtenido con el procedimiento de HPLC en 2 minutos
Ejemplo 13 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-fenil-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (E13)
A 3-bromo-7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (0,150 g, 0,366 mmol, por ejemplo, véase el Ejemplo 1 para los procedimientos de preparación) en 1,2-dimetoxietano (DME) (3 ml) se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio (1,9 ml, 1 M) seguido de ácido fenilborónico (0,067 g, 0,549 mmol, 10 comercialmente disponible, por ejemplo, de Sigma-Aldrich o Strem Chemicals) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,013 g, 0,018 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 7 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (dos veces). La combinación de fracciones orgánicas se secó, se filtró y se evaporó. Un intento de purificar el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice utilizando metanol en diclorometano (0-20 %) como eluyente no tuvo éxito. A continuación, el residuo se purificó usando mediante HPLC
15 (preparativa) automatizada dirigida a masas (MDAP) para obtener la 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-fenil-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (0,076 g) en forma de un sólido de color blanco. CLEM: [M+H]+= 407, 409 tiempo de retención = 2,31 minutos. (procedimiento de 5 min.)
79
Tabla 4
- Ejemplo n.º
- Estructura química y nombre del producto (y etapas de purificación y trituración con disolvente usadas) Amina de partida; y posible(s) fuente(s) [M+H]+ Tiempo de retención (min)
- E19
- 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(1-pirrolidini l)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (gel de sílice, después MDAP, después trituración con isohexano) pirrolidina 400, 402 1,4 a
- E20
- 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-N,N-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-amina (gel de sílice, después MDAP, después trituración con isohexano) N,N-dimetilamina 374, 376 1,52 a
- E21
- 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-N-metil-5,6,7, 8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-amina (MDAP, después trituración con dietil éter) N-metilamina 360, 362 1,25 a
- E22
- 3-(1-azetidinil)-7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil }-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (MDAP, después trituración con dietil éter) azetidina; disponible, por ejemplo, de Sigma-Aldrich o Apollo Scientific 386, 388 1,5 a
82
tiempos de reacción variaron de 1 h a 18 h en 1-butanol a temperatura de reflujo. La etapa o etapas de purificación y/o la etapa de purificación posterior con trituración con disolvente o elaboración usadas en cada uno de los Ejemplos 25 a 29 (en lugar de MDAP seguido de trituración con isohexano usada en el Ejemplo 24) se resumen en la siguiente Tabla
5.
5 En una realización alternativa, algunos o todos de los productos, por ejemplo, los productos que contienen piridina, se aislaron como sales de adición de ácido (por ejemplo, como clorhidratos).
Todas las hidrazidas necesarias están disponibles de fuentes comerciales y/o se pueden preparar usando rutas anteriormente descritas en la bibliografía química y/o usando rutas descritas en la sección de Compuestos intermedios anterior (por ejemplo, el Ejemplo 28 se puede preparar usando el Compuesto intermedio 22).
10 Tabla 5
84
4-[(2-Cloro-4-fluorofenil)carbonil]-2-piperazinona (0,770 g, 3 mmol, por ejemplo, como se prepara en el Compuesto intermedio 2) se disolvió en diclorometano (8 ml) y a esto se añadió tetrafluoroborato de trietiloxonio (1,425 g, 7,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadieron diclorometano (30 ml) y agua helada (15 ml) y el pH se ajustó a pH 7 con hidrogenocarbonato de sodio sólido. La fase orgánica se
5 separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para dar la 1-[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-5-(etiloxi)-1,2,3,6-tetrahidropirazina (0,556 g) bruta que se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplos 31 a 33
De una forma análoga a la descrita para el Ejemplo 30 anterior, se prepararon los compuestos tabulados a
10 continuación (Tabla 6), en forma de compuestos libres y/o en forma de sales de clorhidrato de los mismos, sustituyendo la correspondiente hidrazida por la benzohidrazida utilizada en el procedimiento anterior. Los tiempos de reacción variaron de 1 h a 18 h en 1-butanol a temperatura de reflujo. La etapa o etapas de purificación y/o la etapa de purificación posterior con trituración con disolvente o elaboración usadas en cada uno de los Ejemplos 31 a 33 (en lugar de MDAP seguido de trituración con dietil éter usada en el Ejemplo 30) se resumen en la siguiente Tabla 6.
15 En una realización alternativa, algunos o todos de los productos, por ejemplo, los productos que contienen piridina, se aislaron como sales de adición de ácido (por ejemplo, como clorhidratos).
Todas las hidrazidas necesarias están disponibles de fuentes comerciales y/o se pueden preparar usando rutas anteriormente descritas en la bibliografía química y/o de la forma descrita en la sección de Compuestos intermedios anterior (por ejemplo, el Ejemplo 31 se puede preparar usando el Compuesto intermedio 31; Ejemplo 32 se puede
20 preparar usando el Compuesto intermedio 22).
Tabla 6
- Ejemplo n.º
- Estructura química y nombre del producto (y etapas de purificación y trituración con disolvente o elaboración usadas) Material de partida de hidrazida; y posible(s) fuente(s) [M+H]+ Tiempo de retención (min)
- E31
- 7-[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-3-(3-fluoro-2-pirid inil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (gel de sílice, después MDAP, después elaboración con HCI/dietil éter) 3-Fluoro-2-piridina-carbohidr azida; por ejemplo, como se ha preparado en el Compuesto intermedio 31 375,95 0,79b
- E32
- 7-[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-3-(3-metil-2-piridi nil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (gel de sílice, después MDAP, después elaboración con HCI/dietil éter) 3-Metil-2-piridina-carbohidraz ida; por ejemplo, como se ha preparado en el Compuesto intermedio 22 372,01 0,82b
86 (continuación)
- Ejemplo n.º
- Estructura química y nombre del producto (y etapas de purificación y trituración con disolvente o elaboración usadas) Material de partida de hidrazida; y posible(s) fuente(s) [M+H]+ Tiempo de retención (min)
- E33
- 7-[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-3-(4-pirimidinil)-5, 6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (gel de sílice, después MDAP, después elaboración con HCI/dietil éter) Hidrazida del ácido pirimidina-4-carboxílico; disponible, por ejemplo, de Anichem, J&W Phar mlab o Bepharm. 359 0,74b
- a Tiempo de retención obtenido con el procedimiento de HPLC en 5 minutos b Tiempo de retención obtenido con el procedimiento de HPLC en 2 minutos
Ejemplo 32 7-[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-3-(3-metil-2-piridinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (E32)
Una solución de4-[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-2-piperazinona (0,257 g, 1 mmol, por ejemplo, preparada como se
describe en el Compuesto intermedio 2) en diclorometano seco (DCM) (2 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo
atmósfera de argón. Se añadió tetrafluoroborato de trietiloxonio (0,190 g, 1,000 mmol) y la solución de reacción se
agitó a 45°C durante 3 horas. 3-Metil-2-piridinacarbohidrazida (0,166 g, 1,100 mmol, por ejemplo, preparada como se 10 describe en el Compuesto intermedio 22) se añadió a la solución y se agitó durante 1 h. El disolvente se evaporó al
vacío y se añadió al residuo N-butanol (2,000 ml). La solución se calentó a temperatura de reflujo durante 18 h y
después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Al continuación el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se
repartió entre diclorometano y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se
evaporó al vacío para obtener un sólido de color amarillo. A continuación, el sólido se purificó mediante cromatografía 15 ultrarrápida (Biotage SP4, cartucho 25 + M) usando un gradiente de MeOH 0 a 10 % en NH3 en diclorometano como
eluyente. A continuación, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo restante se purificó usando mediante HPLC
(preparativa) automatizada dirigida a masas -(MDAP) para obtener el producto bruto, A continuación, el producto se
disolvió en metanol (2 ml) y a esto se añadió HCl en dietil éter (1 ml), a continuación, el disolvente se evaporó al vacío
y se secó en un horno de vacío proporcionando la 20 7-[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-3-(3-metil-2-piridinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (0,108 g). CL/EM
[M+H]+ = 372, tiempo de retención = 0,9 min (procedimiento de los 2 minutos).
Ejemplo 34 7-[(2,3-Diclorofenil)carbonil)-3-(2-pirazinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (E34)
87
Todas las hidrazidas necesarias están disponibles de fuentes comerciales y/o se pueden preparar usando rutas anteriormente descritas en la bibliografía química y/o de la forma descrita en la sección de Compuestos intermedios anterior (por ejemplo, el Ejemplo 120 se puede preparar usando el Compuesto intermedio 4; el Ejemplo 123 se puede preparar usando el Compuesto intermedio 2).
Tabla 8
- Ejemplo n.º
- Estructura química y nombre del producto (y etapa(s) de purificación y/o trituración con disolvente o elaboración usadas) Material(es) de partida de hidrazida o acil piperazinona; y posible(s) fuente(s) [M+H]+ Tiempo de retención (min)
- E119
- 7-[(2-clorofenil)carbonil]-3-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (MDAP) 4-fluorobenzoil hidrazona disponible de, por ejemplo, Simga-Aldrich o Apollo; véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 4 para la acil piperazinona 357,03 0,79-0,82
- E120
- 7-[(2-clorofenil)carbonil]-3-(2-pirazinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1, 2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (MDAP) 2-pirazinacarbohidrazida disponible, por ejemplo, de TimTec, J&W Phar mlab o AKos Consulting; véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 4 para la acil piperazinona 340,98 0,66-0,68
- E121
- 7-[(2-clorofenil)carbonil]-3-(3-fluoro-2-piridinil)-5,6,7,8-tetra hidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (MDAP) Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 31 para la hidrazida; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 4 para la acil piperazinona 358,03 0,70-0,72
121
(continuación)
- Ejemplo n.º
- Estructura química y nombre del producto (y etapa(s) de purificación y/o trituración con disolvente o elaboración usadas) Material(es) de partida de hidrazida o acil piperazinona; y posible(s) fuente(s) [M+H]+ Tiempo de retención (min)
- E122
- 3-(2-piridinil)-7-{[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}-5,6,7,8-tetr ahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (gel de sílice/ MDAP/ trituración con dietil éter) 2-piridinacarbohidrazida disponible, por ejemplo, de TimTec, Ryan Scientific o AKos Consulting; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 5 para la acil piperazinona 374 0,80
- E123
- 7-[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-3-(3-fluorofenil)-5,6,7,8-te trahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina gel de sílice/ MDAP/ trituración con dietil éter) 3-fluorobenzohidrazida disponible, por ejemplo, de Sigma-Aldrich, Apollo; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 2 para la acil piperazinona 374 0,82
- E124
- 7-[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-3-(3,4-difluorofenil)-5,6,7, 8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina gel de sílice/ MDAP/ trituración con dietil éter) 3,4-difluorobenzo hidrazida disponible, por ejemplo, de Apollo, Maybridge; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 2 para la acil piperazinona 392 0,85
122
(continuación)
- Ejemplo n.º
- Estructura química y nombre del producto (y etapa(s) de purificación y/o trituración con disolvente o elaboración usadas) Material(es) de partida de hidrazida o acil piperazinona; y posible(s) fuente(s) [M+H]+ Tiempo de retención (min)
- E125
- 7-[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-3-[3-(metiloxi)fenil]-5,6,7, 8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (E128) gel de sílice/ MDAP/ trituración con dietil éter) 3-(metiloxi)benzohidrazida disponible, por ejemplo, de Sigma-Aldrich, maybridge; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 2 para la acil piperazinona 386 0,82
- E126
- 7-[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-3-(3-clorofenil)-5,6,7,8-tet rahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (MDAP) Hidrazida del ácido 3-clorobenzoico disponible, por ejemplo, de Apollo, ABCR, Acros; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 2 para la acil piperazinona 390,83 392,84 0,88-0,91
- E127
- 7-[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-3-[2-(metiloxi)fenil]-5,6,7, 8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (MDAP) Hidrazida del ácido 2-metoxibenzoico disponible, por ejemplo, de Alfa Aesar, Apollo, ABCR; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 2 para la acil piperazinona 386,83 0,79-0,81
123
(continuación)
- Ejemplo n.º
- Estructura química y nombre del producto (y etapa(s) de purificación y/o trituración con disolvente o elaboración usadas) Material(es) de partida de hidrazida o acil piperazinona; y posible(s) fuente(s) [M+H]+ Tiempo de retención (min)
- E128
- 2-{7-[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4 ]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il}fenol gel de sílice/ MDAP/ trituración con dietil éter) 2-hidroxibenzohidrazida disponible, por ejemplo, de Sigma-Aldrich, Maybridge; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 2 para la acil piperazinona 372 0,75
- E129
- 8-{7-[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4 ]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il}quinolina (MDAP) Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 42 para la hidrazida; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 2 para la acil piperazinona 408,15 0,77-0,78
- E130
- 7-[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-3-(2,3-diclorofenil)-5,6,7, 8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina gel de sílice/ MDAP/ trituración con dietil éter) 2,3-diclorobenzohidrazida disponible, por ejemplo, de Matrix, Tim Tec o ChemBridge; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 2 para la acil piperazinona 424,75 426,75 0,92
- E131
- 7-[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-3-(2,3-difluorofenil)-5,6,7, 8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina gel de sílice/ MDAP/ trituración con dietil éter) 2,3-difluorobenzo hidrazida disponible, por ejemplo, de Apollo, Butt Park; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 2 para la acil piperazinona 392,89 394,87 0,93
124
(continuación)
- Ejemplo n.º
- Estructura química y nombre del producto (y etapa(s) de purificación y/o trituración con disolvente o elaboración usadas) Material(es) de partida de hidrazida o acil piperazinona; y posible(s) fuente(s) [M+H]+ Tiempo de retención (min)
- E132
- 7-[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-3-(1H-indol-7-il)-5,6,7,8-t etrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (gel de sílice/ MDAP/ trituración con dietil éter) Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 44 para la hidrazida; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 2 para la acil piperazinona 392 0,92
- E133
- 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3ciclopropil-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (gel de sílice/ MDAP/ trituración con hexano) ciclopropano carbohidrazida disponible de Fluorochem, AKos Consulting o ASDI; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 1 para la acil piperazinona 371, 373 0,76
- E134
- 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-propil-5,6,7,8-t etrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (gel de sílice/ MDAP/ después dietil éter/trituración con hexano) butanohidrazida disponible, por ejemplo, de Alfa Aesar o Pfaltz &Bauer; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 1 para la acil piperazinona 373 375 0,82
- E135
- 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3ciclohexil-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (gel de sílice/ MDAP/ trituración con hexano) ciclohexanocarbohidrazida disponible, por ejemplo, de ABCR o Bepharm; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 1 para la acil piperazinona 413 415 0,94
125
(continuación)
- Ejemplo n.º
- Estructura química y nombre del producto (y etapa(s) de purificación y/o trituración con disolvente o elaboración usadas) Material(es) de partida de hidrazida o acil piperazinona; y posible(s) fuente(s) [M+H]+ Tiempo de retención (min)
- E136
- 7-[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-3-(2-metil-1,3tiazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (gel de sílice/ MDAP) 2-metil-1,3-tiazol-4-carbohidraz ida disponible, por ejemplo, de Fluorochem, Apollo o Bepharm; véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 2 para la acil piperazinona 377,84 0,77-0,80
- E137
- 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-[2(metiloxi)etil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina gel de sílice/ MDAP/ trituración con hexano) 3-(metiloxi)propanohidrazida disponible de Fluorochem o ABCR; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 1 para la acil piperazinona 389 391 0,76
- E138
- 2-(7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-5,6,7,8tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)fenol (MDAP) 2-hidroxibenzohidrazida disponible, por ejemplo, de Sigma-Aldrich o Maybridge; véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 1 para la acil piperazinona 422,88 0,79-0,90
- E139
- 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-ciclopentil-5,6, 7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (gel de sílice/ después trituración con hexano) ciclopentano carbohidrazida disponible, por ejemplo, de Matrix o Bepharm; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 1 para la acil piperazinona 399 401 0,89
126
(continuación)
- Ejemplo n.º
- Estructura química y nombre del producto (y etapa(s) de purificación y/o trituración con disolvente o elaboración usadas) Material(es) de partida de hidrazida o acil piperazinona; y posible(s) fuente(s) [M+H]+ Tiempo de retención (min)
- E140
- 7-[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-3-(1-metil-1Himidazol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina (MDAP) Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 46 para la hidrazida; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 2 para la acil piperazinona 360,91 0,64-0,68
- E141
- 7-[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-3-(5-cloro-2pirazinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina (gel de sílice) Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 49 para la hidrazida; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 2 para la acil piperazinona 393 395 397 0,85
- E142
- 7-{[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(2-pirazinil)-5,6 ,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (gel de sílice/ SCX/ después MDAP/ después trituración con dietil éter) 2-pirazinacarbohidrazida disponible, por ejemplo, de TimTec, J&W Pharmlab o AKos Consulting; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 52 para la acil piperazinona 409 0,84
- E143
- 7-[(2,4-dimetilfenil)carbonil]-3-(2-pirazinil)-5,6,7,8tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (Silica gel/ MDAP después trituración con dietil éter) 2-pirazinacarbohidrazida disponible, por ejemplo, de TimTec, J&W Pharmlab o AKos Consulting; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 54 para la acil piperazinona 335 0,75
127
(continuación)
- Ejemplo n.º
- Estructura química y nombre del producto (y etapa(s) de purificación y/o trituración con disolvente o elaboración usadas) Material(es) de partida de hidrazida o acil piperazinona; y posible(s) fuente(s) [M+H]+ Tiempo de retención (min)
- E144
- 7-[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-3-(1,3-tiazol-2-il)5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (MDAP) Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 51 para la hidrazida; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 2 para la acil piperazinona 363,84 0,76-0,79
- E145
- 7-[(4-cloro-2-metilfenil)carbonil]-3-(2-pirazinil)-5,6,7,8-tetra hidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (gel de sílice/ después MDAP/ después trituración con dietil éter) 2-pirazinacarbohidrazida disponible, por ejemplo, de TimTec, J&W Pharmlab o AKos Consulting; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 56 para la acil piperazinona 355 0,79
- E146
- 7-[(3-cloro-4-fluoro-2-metilfenil)carbonil]-3-(2pirazinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (gel de sílice/ después MDAP/ después trituración con dietil éter) 2-pirazinacarbohidrazida disponible, por ejemplo, de TimTec, J&W Pharmlab o AKos. Consulting; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 59 para la acil piperazinona 373 0,80
- E147
- 7-[(2-bromo-4-fluorofenil)carbonil]-3-(2-pirazinil)-5,6,7,8-tet rahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (gel de sílice/ después MDAP/ después trituración con dietil éter) 2-pirazinacarbohidrazida disponible, por ejemplo, de TimTec, J&W Pharmlab o AKos Consulting; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 61 para la acil piperazinona 403 0,72
128
(continuación)
- Ejemplo n.º
- Estructura química y nombre del producto (y etapa(s) de purificación y/o trituración con disolvente o elaboración usadas) Material(es) de partida de hidrazida o acil piperazinona; y posible(s) fuente(s) [M+H]+ Tiempo de retención (min)
- E148
- 7-{[4-metil-2-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(2-pirazinil)-5,6, 7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (MDAP) 2-pirazinacarbohidrazida disponible, por ejemplo, de TimTec, J&W Pharmlab o AKos Consulting; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 63 para la acil piperazinona 388,96 0,78-0,81
- E149
- 7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-(1,3-tiazol-4il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (MDAP) Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 65 para la hidrazida; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 37 para la acil piperazinona 397,82 0,82-0,84
- E150
- 2-{7-[(2,4-dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-5,6,7,8tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il}-5-fluorofenol (MDAP) Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 66 para la hidrazida; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 37 para la acil piperazinona 424,9 0,92-0,93
- E151
-
imagen116 2-pirazinacarbohidrazida disponible, por ejemplo, de TimTec, J&W Pharmlab o AKos Consulting; véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 69 para la acil piperazinona 357 0,75
129
(continuación)
- Ejemplo n.º
- Estructura química y nombre del producto (y etapa(s) de purificación y/o trituración con disolvente o elaboración usadas) Material(es) de partida de hidrazida o acil piperazinona; y posible(s) fuente(s) [M+H]+ Tiempo de retención (min)
- 7-[(3,4-difluoro-2-metilfenil)carbonil]-3-(2-pirazinil)-5,6,7,8-t etrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (gel de sílice después MDAP después trituración con dietil éter)
- E152
- 7-[(2,3-dicloro-4-metilfenil)carbonil]-3-(2-pirazinil)-5,6,7,8-t etrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina(E161) (gel de sílice después MDAP después trituración con dietil éter) 2-pirazinacarbohidrazida disponible, por ejemplo, de TimTec, J&W Pharmlab o AKos Consulting; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 72 para la acil piperazinona 389 0:85
- E153
- 7-[(2-cloro-4-fluoro-3-metilfenil)carbonil]-3-(2pirazinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (gel de sílice después MDAP después trituración con dietil éter) 2-pirazinacarbohidrazida disponible, por ejemplo, de TimTec, J&W Pharmlab o AKos Consulting; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 75 para la acil piperazinona 373 0,78
- E154
- 7-[(2,4-dicloro-3-metilfenil)carbonil]-3-(2-pirazinil)-5,6,7,8-t etrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (gel de sílice después MDAP después trituración con dietil éter) 2-pirazinacarbohidrazida disponible, por ejemplo, de TimTec, J&W Pharmlab o AKos Consulting; véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 77 para la acil piperazinona 389 0,86
130
(continuación)
- Ejemplo n.º
- Estructura química y nombre del producto (y etapa(s) de purificación y/o trituración con disolvente o elaboración usadas) Material(es) de partida de hidrazida o acil piperazinona; y posible(s) fuente(s) [M+H]+ Tiempo de retención (min)
- E155
- 7-[(3,4-difluoro-2-metilfenil)carbonil]-3-(5fluoro-2-piridinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pira zina (gel de sílice/ después MDAP/ después trituración con dietil éter) Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 24 para la hidrazida; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 69 para la acil piperazinona 374 0,88
- E156
- 7-[(3-cloro-4-fluoro-2-metilfenil)carbonil]-3-(5-fluoro-2-piridi nil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina(E167) (gel de sílice/ después MDAP/ después trituración con dietil éter) Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 24 para la hidrazida; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 59 para la acil piperazinona 389,9 0-93
- E157
- 7-[(2,4-diclorofenil)carbonil]-3-(5-isoxazolil)-5,6,7,8tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (gel de sílice/ después gel de sílice en fase invertida) Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 82 para la hidrazida; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 6 para la acil piperazinona 363,9 0,80
- E158
-
imagen117 Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 84 para la hidrazida; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 6 para la acil piperazinona 380,09 0,84-0,85
131
(continuación)
- Ejemplo n.º
- Estructura química y nombre del producto (y etapa(s) de purificación y/o trituración con disolvente o elaboración usadas) Material(es) de partida de hidrazida o acil piperazinona; y posible(s) fuente(s) [M+H]+ Tiempo de retención (min)
- 7-[(2,4-diclorofenil)carbonil]-3-(5-isotiazolil)-5,6,7,8tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (gel de sílice/ gel de sílice en fase invertida)
- E159
- 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(5-metil-2-furan il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (gel de sílice/ después MDAP/ después trituración con dietil éter) Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 85 para la hidrazida; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 1 para la acil piperazinona 411 0,92
- E160
- 7-[(2,4-diclorofenil)carbonil]-3-(1,2,5-tiadiazol-3-il)-5,6,7,8-t etrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (MDAP) Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 87 para la hidrazida; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 6 para la acil piperazinona 380,9 0,87-0,88
- E161
- 7-[(2,4-diclorofenil)carbonil]-3-(3-isoxazolil)-5,6,7,8tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (MDAP) Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 89 para la hidrazida; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 6 para la acil piperazinona 363,9 0,84-0,88
- E163
-
imagen118 Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 92 para la hidrazida; Véase por ejemplo, el Compuesto intermedio 1 para la acil piperazinona 423,9 0,75
132
Claims (3)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 imagen6 imagen7 o 7-[(2,3-diclorofenil)carbonil]-3-(1,3-tiazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinaimagen8 5o 7-[(2,3-diclorofenil)carbonil]-3-(2-piridinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinaimagen9 o 7-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(1,3-tiazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinaimagen10 o 7-[(2,3-diclorofenil)carbonil]-3-(2-pirazinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina214imagen11 o 7-[(3,4-diclorofenil)carbonil]-3-(2-pirazinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazinaimagen12 5o 7-[(2,4-Dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-(4-pirimidinil)-5,6,7,8-tetrahidro [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinaimagen13 o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos. - 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable10 del mismo tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable:
- 10. Una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 junto con otro agente o agentes terapéuticos adicionales.15 11. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en tratamiento.215
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