BR112020008850A2 - composto, composição farmacêutica e método para tratar uma doença mediada por jak1 e jak3 - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a novos compostos e composições de pirrol-piridina e sua aplicação como produtos farmacêuticos para o tratamento de doença. Métodos de inibição de atividade cinase de JAK1 e JAK3 em um ser humano ou animal são também providos para o tratamento de doenças tais como prurido, alopecia, alopecia androgenética, ofíase, vitiligo e psoríase.

Description

“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA MEDIADA POR JAK1 E JAK3” Sumário da invenção

[0001] Incorporações deste documento são direcionadas a ter as estruturas das Fórmulas (I)-(IV), ou derivado das mesmas, onde os grupos R, rótulos de anéis e valores n são definidos aqui: Ra AS Ra R20-, ! Reco Racoo OB FAS Fe NaN NON o NON am Ramo ÉS R20000 - S

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[0002] Divulgam-se aqui novos compostos e composições de pirrol-piridina e sua aplicação como produtos farmacêuticos para o tratamento de doença. Métodos de inibição de atividade cinase (ou quinase) de JAK1l e JAK2 em um ser humano ou animal são também providos para o tratamento de condições mediadas por JAK1 e/ou JAK3.

[0003] Cinases Janus (JAKs) são um subgrupo de tirosina cinases não receptoras, essenciais para a transdução de sinais originários dos receptores de citocinas tipo I e tipo II e cuja atividade enzimática é essencial para a atividade biológica das citocinas. A família de cinase JAK consiste de quatro membros: JAKl, JAK2, JAK3 e Tyk2, e essas cinases são fundamentais para a regulação da sinalização de citocinas no sistema imunológico, bem como de forma mais ampla em outros tecidos.

A atividade de cinase de JAKs é direcionada para os próprios JAKs, para a porção intracelular do receptor de citocinas e vários outros substratos, incluindo a família STAT de fatores de transcrição.

Os STATs (STATl a STAT6) têm efeitos específicos e distintos na transcrição de genes em vários tipos de células, incluindo células imunes, e são críticos em processos como proliferação e diferenciação.

Devido ao amplo papel dessas cinases na imunidade e na inflamação, vários medicamentos de moléculas pequenas foram desenvolvidos para intervir em doenças nas quais a sinalização da cinase JAK contribui para a doença.

Inicialmente, esses medicamentos foram desenvolvidos para administração sistêmica na prevenção da rejeição de transplante de órgãos.

Posteriormente, eles foram desenvolvidos como terapias potenciais para doenças malignas hematológicas e doenças autoimunes e inflamatórias, incluindo artrite reumatoide, colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal, espondilite anquilosante, psoríase, dermatite atópica, distúrbios da alopecia e vitiligo para citar algumas.

Mais recentemente, devido às toxicidades hematológicas, imunossupressoras e metabólicas associadas à inibição sistêmica de cinases JAK, descreveu-se a administração local desses inibidores como agentes tópicos.

Estes incluem alopecia areata, dermatite atópica, vitiligo, psoríase, doenças inflamatórias intestinais e olho seco, entre outros.

Este documento descreve compostos que devem ter excelente biodisponibilidade oral e tópica e seriam úteis para doenças autoimunes sistêmicas, bem como compostos projetados para ter estabilidade limitada e, portanto, exposição sistêmica limitada, portanto, mais adequadas para entregas de drogas locais (por exemplo, tópicas).

[0004] Demonstrou-se que a transdução de sinal de receptores de citocinas ativada por citocinas ocorre através de cinases JAK com domínios citoplasmáticos de receptores. A estimulação do receptor resulta na ativação dos UJAKs e subsequente fosforilação do domínio citoplasmático das cadeias receptoras associadas. Isso cria um domínio de ligação a SH2, que serve para recrutar os fatores de transcrição citoplasmática latentes conhecidos como STATs (Transdutor de Sinal e Ativador de Transcrição). Embora ligados aos receptores de citocinas fosforiladas, os próprios STATs tornam-se fosforilados nos resíduos de tirosina - o que leva à formação de homodímero e heterodímero mediados pelo domínio de SH2 e à translocação para o núcleo. Uma vez lá, essas proteínas induzem a transcrição de genes associados à ativação do receptor de citocina original. Esta sequência de eventos (fosforilação da proteína STAT em minutos e transcrição de genes induzida por STAT em horas) é capaz de caracterizar a potência celular dos compostos e informar as relações estrutura-atividade. Descrição detalhada da invenção

[0005] Antes de descrever as presentes composições e métodos, deve-se entender que esta invenção não está limitada aos processos, formulações, composições ou metodologias particulares descritas, pois elas podem variar. Deve-se entender também que a terminologia usada na descrição tem o objetivo de descrever apenas as versões ou incorporações aqui contidas, que serão limitadas apenas pelas reivindicações anexas. Salvo se definidos de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm os mesmos significados daqueles aqui descritos e podem ser usados na prática ou testagem de incorporações deste documento. Os métodos dispositivos e materiais preferidos são agora descritos. Todas as publicações aqui contidas são incorporadas por referência em sua totalidade. Nada neste documento deve ser interpretado como uma admissão que as incorporações deste documento não têm o direito de anteceder essa divulgação em virtude de invenção anterior. Definições

[0006] Deve-se observar também que, conforme aqui usado e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referência plural, salvo se o contexto indicar claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a um “inibidor de JAK” é uma referência a um ou mais inibidores de JAK e seus equivalentes conhecidos por aqueles versados na técnica e assim por diante.

[0007] Quando aqui usado, o termo “cerca de” pretende qualificar os valores numéricos que ele modifica, indicando tal valor como variável dentro de uma margem de erro. Quando não se menciona nenhuma margem de erro específica, como um desvio-padrão para um valor médio dado em um gráfico ou tabela de dados, o termo “cerca de” deve ser entendido como significando mais ou menos do valor numérico do número com o qual está sendo usado. Portanto, cerca de 50% significa na faixa de 45% a 55%.

[0008] Em incorporações ou reivindicações onde se usa o termo “compreendendo” como a frase de transição, tais incorporações também podem ser previstas com a substituição do termo “compreendendo” pelos termos “consistindo de” ou “consistindo essencialmente de”.

[0009] Quando aqui usado, o termo “consiste de” ou “consistindo de” significa que a composição, formulação ou método inclui apenas os elementos, etapas ou ingredientes mencionados especificamente na reivindicação ou incorporação reivindicada particular.

[0010] Quando aqui usado, o termo “consistindo essencialmente de” ou “consiste essencialmente de” significa que a composição, formulação ou método inclui somente lentos, etapas ou ingredientes especificamente mencionados na reivindicação ou incorporação reivindicada particular e pode, opcionalmente, incluir elementos, etapas ou ingredientes adicionais que não afetam materialmente as novas e básicas características da reivindicação ou incorporação particular. Por exemplo, o único ingrediente ativo na formulação ou método que trata a condição especificada (por exemplo, depleção de nutrientes) é a terapêutica especificamente mencionada na reivindicação ou incorporação particular.

[0011] Conforme usado neste documento, duas incorporações são “mutuamente exclusivas” quando uma é definida como algo diferente da outra. Por exemplo, uma incorporação na qual dois grupos combinam-se para formar um cicloalquila é mutuamente exclusiva com uma incorporação na qual um grupo é etila e o outro grupo é hidrogênio. Semelhantemente, uma incorporação na qual um grupo é CH; é mutuamente exclusiva com uma incorporação na qual o mesmo grupo é NH.

[0012] Quando aqui usado, o termo “um derivado do mesmo” refere-se a um sal do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma forma ácida livre do mesmo, uma forma básica livre do mesmo, um solvato do mesmo, um derivado deuterado do mesmo, um hidrato do mesmo, um óxido-N do mesmo,

um clatrado do mesmo, um profármaco do mesmo, um polimorfo do mesmo, um estereoisômero do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, uma mistura de tautômeros do mesmo, um enantiômero do mesmo, um diastereoisômero do mesmo, um racemato do mesmo, uma mistura de estereoisômeros do mesmo, um isótopo do mesmo (por exemplo, trítio, deutério) ou uma combinação dos mesmos.

[0013] Quando aqui usado, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal preparado a partir de uma base ou ácido que é aceitável para administração a um paciente. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” abrange sais comumente usados para formar sais de metais alcalinos e para formar sais de adição de ácidos livres ou bases livres. Tais sais podem derivar de bases orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis e de ácidos orgânicos Ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis.

[0014] Quando se divulgam faixas de valores, e se usa a notação “de nl...n2” ou “entre nl...e n2”, onde nl e n2 são os números, então salvo se especificado diferentemente, esta notação pretende incluir os próprios números e a faixa entre eles. Esta faixa pode ser integral ou contínua entre e incluindo os valores extremos. Como exemplo, a faixa “de 2 a 6 carbonos” pretende incluir dois, três, quatro, cinco e seis carbonos, uma vez que os carbonos vêm em unidades inteiras. Compara, como exemplo, a faixa “de 1 a 3 UM (micromolar)”, que pretende incluir 1 UM, 3 UM e tudo entre qualquer número de algarismos significativos (por exemplo, 1,255 UM, 2,1 UM, 2,9999 UM, etc.).

[0015] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “acila” refere-se a um grupo carbonila ligado a um alquenila,

alquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclo ou qualquer outra parcela onde o átomo ligado ao grupo carbonila é carbono. Um grupo “acetila” refere-se a um grupo -C(O)CH;3. Um grupo “alquil-carbonila” ou “alcanoila” refere-se a um grupo alquila ligado à parcela molecular original através de um grupo carbonila. Exemplos de tais grupos incluem metil- carbonila e etil-carbonila. Exemplos de grupos acila incluem formila, alcanoila e aroila.

[0016] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “alquenila” refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada tendo uma ou mais duplas ligações e contendo de 2 a 20 átomos de carbono. Em determinadas incorporações, o referido alquenila compreenderá de 2 a 6 átomos de carbono. O termo “alquileno” refere-se a um sistema de dupla ligação carbono-carbono ligado em duas ou mais posições tal como etenileno (-CH=CH-). Exemplos de radicais alquenila apropriados incluem etenila, propenila, 2-metil- propenila, 1,4-butadienila e similares. Salvo se especificado diferentemente, o termo “alquenila” pode incluir grupos “alquenileno”.

[0017] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “alcoxi” refere-se a um radical éter de alquila, sendo que o termo alquila é tal como definido baixo. Exemplos de radicais éter de alquila apropriados incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, secbutoxi, terciobutoxi e similares.

[0018] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “alquila” refere-se a um radical alquila de cadeia normal ou ramificada contendo de 1 a 20 átomos de carbono. Em determinadas incorporações, o referido alquila compreenderá de 1 a 10 átomos de carbono. Em outras incorporações, oO referido alquila compreenderá de 1 a 8 átomos de carbono. Grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos tal como aqui definido.

[0019] Exemplos de radicais alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, secbutila, terciobutila, pentil, isoamila, hexila, octila, nonila e similares. Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, oO termo “alquileno” refere-se a um hidrocarboneto saturado de cadeia normal ou ramificada ligado em duas ou mais posições, tal como metileno (-CH;-) . Salvo se especificado diferentemente, o termo “alquila” pode incluir grupos “alquileno”.

[0020] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “alquilamino” refere-se a um grupo alquila ligado à parcela molecular original através de um grupo amino. Grupos alquilamino apropriados podem ser grupos formadores monoalquilados ou dialquilados tais como, por exemplo, N- metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-etil- metilamino e similares.

[0021] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, oO termo “alquilideno” refere-se a um grupo alquenila no qual um átomo de carbono da dupla ligação carbono-carbono pertence à parcela na qual o grupo alquenila está ligado.

[0022] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “alquil-tio” refere-se a um radical tioéter de alquila (R-S-) no qual o termo alquila está definido acima e sendo que o enxofre pode estar unicamente ou duplamente oxidado. Exemplos de radicais tioéter de alquila incluem metil-tio, etil-tio, n-propil-tio, isopropil-tio, n-butil-tio, isobutil-tio,

secbutil-tio, terciobutil-tio, metanossulfonila, etano- sulfinila e similares.

[0023] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “alquinila” refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada tendo uma ou mais triplas ligações e contendo de 2 a 20 átomos de carbono. Em determinadas incorporações, o referido alquinila compreende de 2 a 6 átomos de carbono. Em outras incorporações, O referido alquinila compreende de 2 a 4 átomos de carbono. O termo “alquinileno” refere-se a uma tripla ligação carbono- carbono ligada em duas posições tal como etinileno (-C=C-).

[0024] Exemplos de radicais alquinila incluem etinila, propinila, hidroxi-propinila, butin-l-ila, butin-2-ila, pentin-l-ila, 3-metil-butin-l-ila, hexin-2-ila e similares. Salvo se especificado diferentemente, o termo “alquinila” pode incluir grupos “alquinileno”.

[0025] Quando aqui usados, sozinhos ou em combinação, os termos “amido” e “carbamoila” referem-se a um grupo amino tal como descrito abaixo ligado à parcela molecular original através de um grupo carbonila, ou vice-versa. Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “C-amido”" refere-se a um grupo -C(O)N(RR') com R e R' aqui definidos ou definidos por grupos “R” designados especificamente enumerados. Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “N-amido” refere-se a um grupo RC(O)NH(R')-, com R e R' aqui definidos ou definidos por grupos “R” designados especificamente enumerados. Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “acilamino” abrange um grupo acila ligado à parcela original através de um grupo amino. Um exemplo de um grupo “acilamino” é acetilamino (CH;C(O)NH-).

[0026] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “amino” refere-se a -NRR', sendo que R e R' são independentemente escolhidos de hidrogênio, alquila, acila, heteroalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído. Adicionalmente, R e R' podem combinar-se para formar heterocicloalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

[0027] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “arila” significa um sistema aromático carbocíclico contendo um, dois ou três anéis sendo que tais sistemas de anéis policíclicos são fundidos. O termo “arila” abrange grupos aromáticos tais como fenila, naftila, antracenila e fenantrila.

[0028] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “arilalquenila” ou “aralquenila” refere-se a um grupo arila ligado à parcela molecular original através de um grupo alquenila.

[0029] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “arilalcoxi” ou “aralcoxi” refere-se a um grupo arila ligado à parcela molecular original através de um grupo alcoxi.

[0030] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “arilalquila” ou “aralquila” refere-se a um grupo arila ligado à parcela molecular original através de um grupo alquila.

[0031] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “arilalquinila” ou “aralquinila” refere-se a um grupo arila ligado à parcela molecular original através de um grupo alquinila.

[0032] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo

“arilalcanoila” ou “aralcanoila” ou “aroila” refere-se a um radical acila derivado de um ácido alcano-carboxílico substituído com arila tais como benzoila, naftoila, fenil- acetila, 3-fenil-propionila (hidrocinamoila), 4-fenil- butirila, (2-naftil)acetila, 4-cloro-hidrocinamoila e similares.

[0033] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “ariloxi” refere-se a um grupo arila ligado à parcela molecular original através de um oxi.

[0034] Quando aqui usados, sozinhos ou em combinação, os termos “benzo” e “benz” referem-se ao radical bivalente CçH'1= derivado de benzeno. Exemplos incluem benzotiofeno e benzimidazol.

[0035] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “carbamato” refere-se a um éster de ácido carbâmico (-NHCOO-) que pode estar ligado à parcela molecular original a partir da extremidade nitrogênio ou ácido e que pode ser opcionalmente substituído conforme definido neste documento.

[0036] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “O-carbamila” refere-se a um grupo -OC(O)RR', com R e R' tal como aqui definidos.

[0037] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “N-carbamila” refere-se a um grupo ROC(O)NR'/, com R e R' tal como aqui definidos.

[0038] Quando aqui usado, o termo “carbonila” sozinho inclui formila [-C(O)H] e em combinação é um grupo -C(0)-.

[0039] Quando aqui usado, o termo “carboxila” ou “carboxi” refere-se a -C(0)OH ou ao ânion “carboxilato” correspondente, tal como está num sal de ácido carboxílico. Um grupo “O- carboxi” refere-se a um grupo RC(0)O-, onde R está aqui definido. Um grupo “C-carboxi” refere-se a um grupo -C(0)OR, onde R está aqui definido.

[0040] Quando aqui usado, o termo “composto” inclui todos os estereoisômeros, isômeros geométricos e tautômeros das estruturas representadas. O termo “composto” inclui também a incorporação de todos os isótopos em qualquer enriquecimento (por exemplo, trítio, deutério) em qualquer posição nas estruturas representadas.

[0041] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “ciano” refere-se a -CN.

[0042] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “cicloalquila” ou, alternativamente, “carbociclo” refere-se a um grupo alquila monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente saturado no qual cada parcela cíclica contém membros de anel de 3 a 12 átomos de carbono e que pode, opcionalmente, ser um sistema de anel fundido benzo que é opcionalmente substituído tal como aqui definido. Em determinadas incorporações, o referido cicloalquila compreenderá de 5 a 7 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, tetraidronaftila, indanila, octaidro-naftila, 2,3-diidro-lH-indenila, adamantila e similares. “Bicíclico” e “tricíclico”, conforme aqui utilizados, pretendem incluir ambos os sistemas de anéis fundidos, como decaidronaftaleno, octaidronaftaleno, bem como o tipo saturado ou parcialmente insaturado multicíclico (multicêntrico). O último tipo de isômero é exemplificado em geral por biciclo[1,1,1]pentano, cânfora, adamantano e biciclo[3,2,1]octano.

[0043] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo

“éster” refere-se a um grupo carboxi ligando por ponte duas parcelas ligadas em átomos de carbono.

[0044] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “éter” refere-se a um grupo oxi ligando por ponte duas parcelas ligadas em átomos de carbono.

[0045] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “halo” ou “halogênio” refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0046] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “haloalcoxi” refere-se a um grupo haloalquila ligado à parcela molecular original através de um átomo de oxigênio.

[0047] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “haloalquila” refere-se a um radical alquila tendo o significado definido acima onde um ou mais hidrogênios são substituídos por um halogênio. São especificamente abrangidos os radicais mono-haloalquila, bi-haloalquila e poli- haloalquila. Um radical mono-haloalquila, por exemplo, pode ter um átomo de iodo, bromo, cloro ou flúor no radical. Radicais bi-haloalquila e poli-haloalquila podem ter dois ou mais do mesmo átomo de halogênio ou uma combinação de diferentes radicais halogênio. Exemplos de radicais haloalquila incluem flúor-metila, diflúor-metila, triflúor- metila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentaflúor-etila, heptaflúor-propila, diflúor-clorometila, dicloro-flúor-metila, diflúor-etila, diflúor-propila, dicloroetila e dicloro-propila. “Haloalquileno” refere-se a um grupo haloalquila ligado em duas ou mais posições. Exemplos incluem flúor-metileno (-CFH-), diflúor-metileno (- CF;-), clorometileno (-CHCl-) e similares.

[0048] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo

“halocicloalquila” refere-se a um radical cicloalquila tendo seu significado definido acima no qual um ou mais hidrogênios são substituídos por halogênios. São especificamente abrangidos os radicais mono-halocicloalquila, di- halocicloalquila e poli-halocicloalquila. Um radical mono- haloalquila, por exemplo, pode ter um átomo de iodo, bromo, cloro ou flúor no radical. Radicais di-haloalquila e poli- haloalquila podem ter dois ou mais do mesmo átomo de halogênio ou uma combinação de diferentes radicais halogênio. Exemplos de radicais haloalquila incluem flúor-ciclopropila, diflúor-ciclopropila, flúor-ciclobutila, cloro-ciclobutila e cloro-ciclopentila.

[0049] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “heteroalquila” refere-se a uma cadeia normal ou ramificada estável, ou combinações das mesmas, completamente saturada ou contendo de 1 a 3 graus de insaturação, consistindo do número declarado de átomos de carbono e de um a três heteroátomos escolhidos de N, O e S, e sendo que os átomos de N e S podem opcionalmente estar oxidados e o heteroátomo N pode opcionalmente estar quaternizado. Os heteroátomos podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroalquila. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos tal como, por exemplo, -CH;-NH-OCH;3.

[0050] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “heteroarila” refere-se a um anel heteromonocíclico insaturado de 5 a 15 membros, ou a um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico fundido no qual pelo menos um dos anéis fundidos é aromático, que contém pelo menos um átomo escolhido de N, O e S. Em determinadas incorporações, o referido heteroarila compreenderá de 1 a 4 heteroátomos como membros de anel. Em outras incorporações, O referido heteroarila compreenderá de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel. Em determinadas incorporações, o referido heteroarila compreenderá de 5 a 7 átomos. O termo abrange também grupos policíclicos fundidos nos quais os anéis heterocíclicos estão fundidos com anéis arila, sendo que os anéis heteroarila estão fundidos com outros anéis heteroarila, sendo que os anéis heteroarila estão fundidos com anéis heterocicloalquila, ou sendo que anéis heteroarila estão fundidos com anéis cicloalquila. Exemplos de grupos heteroarila incluem pirrolila, pirrolinila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila, piranila, furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, indolila, isoindolila, indolizinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, quinazolinila, indazolila, benzotriazolila, benzodioxolila, benzopiranila, benzoxazolila, benzoxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzofurila, benzotienila, cromonila, cumarinila, benzopiranila, tetraidroquinolinila, tetrazol-piridazinila, tetraidroisoquinolinila, tienopiridinila, furopiridinila, pirrol-piridinila e similares. Grupos heterocíclicos tricíclicos exemplares incluem carbazolila, benzidolila, fenantrolinila, dibenzofuranila, acridinila, fenantridinila, xantenila e similares.

[0051] Quando aqui usados, sozinhos ou em combinação, os termos “heterocicloalquila” e, de modo a permitir troca e/ou substituição, “heterociclo” referem-se a um grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado,

parcialmente insaturado ou completamente insaturado (mas não aromático) contendo pelo menos um heteroátomo como um membro de anel, sendo que cada dito heteroátomo pode ser independentemente escolhido de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

Em determinadas incorporações, o dito heterocicloalquila compreenderá de 1 a 4 heteroátomos como membros de anel.

Em outras incorporações, o dito heterocicloalquila compreenderá de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel.

Em determinadas incorporações, o dito heterocicloalquila compreenderá de 3 a 8 membros de anel em cada anel.

Em outras incorporações, o dito heterocicloalquila compreenderá de 3 a 7 membros de anel em cada anel.

Em outras incorporações ainda, o dito heterocicloalquila compreenderá de 5 a 6 membros de anel em cada anel. “Heterocicloalquila” e “heterociclo” pretendem incluir sulfonas, sulfóxidos, N- óxidos de membros de anel de nitrogênio terciário, e sistemas de anéis carbocíclico fundido e benzo fundido; adicionalmente, ambos os termos incluem também sistemas onde um anel heterociclo está fundido com um grupo arila, tal como aqui definido, ou a um grupo heterociclo adicional.

Exemplos de grupos heterociclo incluem aziridinila, azetidinila, 1,3- benzodioxolila, diidroisoindolila, diidroisoquinolinila, diidrocinolinila, diidrobenzodioxinila, diidro[1,3]oxazol[4,5-b]piridinila, benzotiazolila, diidroindolila, diidropiridinila, 1,3-dioxanila, 1,4- dioxanila, 1,3-dioxolanila, isoindolinila, morfolinila, piperazinila, pirrolidinila, tetraidropiridinila, piperidinila, tiomorfolinila e similares. os grupos heterociclo podem ser opcionalmente substituídos salvo se especificamente proibido.

[0052] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “hidrazinila” refere-se a dois grupos amino ligados por uma simples ligação, isto é, -N-N-.

[0053] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “hidroxi” refere-se a -OH.

[0054] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “hidroxialquila” refere-se a um grupo hidroxi ligado à parcela molecular original através de um grupo alquila.

[0055] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “imino” refere-se a =N-.

[0056] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “imino-hidroxi” refere-se a =N(OH) e =N-O-.

[0057] A frase “na cadeia principal” refere-se à cadeia contígua ou adjacente mais longa de átomos de carbono iniciando no ponto de ligação de um grupo para os compostos de qualquer uma das fórmulas aqui divulgadas.

[0058] O termo “isocianato” refere-se a um grupo -NCO.

[0059] O termo “isotiocianato” refere-se a um grupo -NCS.

[0060] A frase “cadeia linear de átomos” refere-se a cadeia linear (normal) mais longa de átomos selecionados independentemente de carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[0061] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “inferior”, onde não especificamente definido diferentemente, significa contendo de 1 a e incluindo 6 átomos de carbono (Isto é, alquila de C1-Cs).

[0062] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “arila inferior” significa fenila ou naftila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído quando provido.

[0063] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “heteroarila inferior" significa ou (1) heteroarila monocíclico compreendendo cinco ou seis membros de anel, dos quais entre um e quatro dos referidos membros podem ser heteroátomos escolhidos de N, O e S, ou (2) heteroarila bicíclico, sendo que cada um dos anéis fundidos compreende cinco ou seis membros de anel, compreendendo entre eles um a quatro heteroátomos escolhidos de N, O e S.

[0064] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “cicloalquila inferior” significa um grupo cicloalquila monocíclico tendo entre três e seis membros de anel (isto é, cicloalquila de C3-Cs;). Cicloalquilas inferiores podem ser insaturados. Exemplos de cicloalquila inferior incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.

[0065] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “heterocicloalquila inferior" significa um grupo heterocicloalquila monocíclico tendo entre três e seis membros de anel dos quais entre um e quatro podem ser heteroátomos escolhidos de N, o e Ss (isto é, heterocicloalquila de C;3;-Ck;). Exemplos de heterocicloalquilas inferiores incluem pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila. Heterocicloalquilas inferiores podem ser insaturados.

[0066] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “amino inferior” refere-se a -NRR', onde R e R são independentemente escolhidos de hidrogênio e alquila inferior, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

[0067] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “mercaptila” refere-se a um grupo RS-, onde R é tal como aqui definido.

[0068] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo

“nitro” refere-se a -NO;.

[0069] Quando aqui usado, um “N-óxido” é formado a partir de aminas básicas terciárias ou iminas presentes na molécula, usando um agente oxidante conveniente.

[0070] Quando aqui usados, sozinhos ou em combinação, os termos “oxi” ou “oxa” referem-se a -O-.

[0071] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “oxo" refere-se a =O.

[0072] O termo “per-haloalcoxi” refere-se a um grupo alcoxi onde todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.

[0073] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “per-haloalquila” refere-se a um grupo alquila onde todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.

[0074] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “substancialmente livre” refere-se a um composto livre de todos os outros compostos dentro dos limites de detecção medidos por qualquer meio, incluindo ressonância magnética nuclear (NMR), cromatografia em fase gasosa/espectroscopia de massa (GC/MS) ou cromatografia em fase líquida/espectroscopia de massa (LC/MS).

[0075] Quando aqui usados, sozinhos ou em combinação, os termos “sulfonato”, “ácido sulfônico” e “sulfônico” referem- se ao grupo -SO;H e seu ânion quando se usa o ácido sulfônico na formação de um sal.

[0076] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “sulfanila” refere-se a -S-.

[0077] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “sulfinila” refere-se a -S(0)-.

[0078] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “sulfonila” refere-se a -S(0),;.

[0079] O termo “N-sulfonamido” refere-se a um grupo RS (=O) NR - com R e R' definidos neste documento.

[0080] O termo “S-sulfonamido” refere-se a um grupo —-S(=O) .NRR' - com R e R' definidos neste documento.

[0081] Quando aqui usados, sozinhos ou em combinação, os termos “tia” e “tio” referem-se a um grupo -S- ou à um éter no qual o oxigênio é substituído por enxofre. Os derivados oxidados do grupo tio, a saber sulfinila e sulfonila, são incluídos na definição de tia e tio.

[0082] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “tiol” refere-se a um grupo -SH.

[0083] Quando aqui usado, o termo “tiocarbonila” quando sozinho inclui tioformila -C(S)H e em combinação é um grupo -C(S)-.

[0084] O termo “N-tiocarbamila” refere-se a um grupo ROC (S)NR'-, com R e R' definidos neste documento.

[0085] O termo “O-tiocarbamila” refere-se a um grupo -OC(S)NRR'/, com R e R' definidos neste documento.

[0086] O termo “tiocianato” refere-se a um grupo -CNS.

[0087] O termo “tri-halo-metano-sulfonamido” refere-se a um grupo X;CS(O).NR- com X sendo um halogênio e R definido neste documento.

[0088] O termo “tri-halo-metano-sulfonila” refere-se a um grupo X;CS(0);- onde X é um halogênio.

[0089] O termo “tri-halo-metoxi” refere-se a um grupo X;CO- onde X é um halogênio.

[0090] Quando aqui usado, sozinho ou em combinação, o termo “silila trissubstituído” refere-se a um grupo silicone substituído nas suas três valências livres por grupos aqui listados na definição de amino. Exemplos incluem trimetil- silila, terciobutil-dimetil-silila, trifenil-silila e similares.

[0091] Qualquer definição aqui contida pode ser usada em combinação com qualquer outra definição para descrever um grupo estrutural composto. Por convenção, o elemento final de qualquer definição desse tipo é aquele que se liga à parcela original. Por exemplo, o grupo composto alquilamido representaria um grupo alquila ligado à molécula original através de um grupo amido, e o termo alcoxialquila representaria um grupo alcoxi ligado à molécula original através de um grupo alquila.

[0092] Quando um grupo é definido como “nulo”, o que se quer dizer é que esse grupo está ausente.

[0093] O termo “opcionalmente substituído” significa que o grupo antecedente pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, os substituintes de um grupo “opcionalmente substituído” podem incluir, sem limitação, um ou mais substituídos selecionados independentemente dos grupos seguintes ou de um conjunto de grupos designados particulares, sozinhos ou em combinação: alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcanoila inferior, heteroalquila inferior, heterocicloalquila inferior, haloalquila inferior, haloalquenila inferior, haloalquinila inferior, per-haloalquila inferior, per-haloalcoxi inferior, cicloalquila inferior, fenila, arila, ariloxi, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, oxo, aciloxi inferior, carbonila, carboxila, alquil-carbonila, carboxi-éster inferior, carboxi-amido inferior, ciano, hidrogênio,

halogênio, hidroxi, amino, alquilamino inferior, arilamino, amido, nitro, tiol, alquil-tio inferior, halo-alquil-tio inferior, per-halo-alquil-tio inferior, aril-tio, sulfonato, ácido sulfônico, silila trissubstituído, N3, SH, SCH3, C(0)CH;3, CO2CH3, CO2H, piridinila, tiofeno, furanila, carbamato inferior e ureia inferior. Onde estruturalmente viável, dois substituintes podem se unir para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico fundido de cinco, seis ou sete membros consistindo de zero a três heteroátomos, formando, por exemplo, metilenodioxi ou etilenodioxi. Um grupo opcionalmente substituído pode ser não substituído (por exemplo, -CH;CH;), completamente substituído (por exemplo, - CF2CF3), monossubstituído (por exemplo, —-CH2CH2F) ou substituído num nível em qualquer lugar entre totalmente substituído e monossubstituído (por exemplo, -CH3;CF;). Quando os substituintes são mencionados sem qualificação quanto à substituição, englobam-se as formas substituídas e não substituídas. Onde um substituinte é qualificado como “substituído”, a forma substituída é especificamente destinada. Adicionalmente, quando necessário, diferentes conjuntos de substituintes opcionais para uma parcela particular podem ser definidos; nesses casos, a substituição opcional será definida, frequentemente imediatamente após a frase “opcionalmente substituído por”.

[0094] O termo R ou R', aparecendo por si só e sem designação numérica, a menos que definido de outra forma, refere-se a uma parcela encolhida entre hidrogênio, alquila, cicloalquila, heteroalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído. Tais grupos R e R' devem ser entendidos como sendo opcionalmente substituídos tal como aqui definido. Se um grupo R tiver ou não uma designação numérica, cada grupo R, incluindo R, R' e R, onde n= (1,2,3,...,n), cada substituinte e cada termo deve ser entendido como sendo independente de cada um dos outros em termo de seleção de um grupo. Caso qualquer variável, substituinte ou termo (por exemplo, arila, heterociclo, R, etc.) ocorra mais de uma vez em uma fórmula ou estrutura genérica, sua definição em cada ocorrência é independente da definição em todas as outras ocorrências. Os especialistas na técnica reconhecerão que determinados grupos podem estar ligados a uma molécula original ou podem ocupar uma posição numa cadeia de elementos de ambos os lados, conforme escrito. Por exemplo, um grupo assimétrico tal como -C(O)N(R)- pode estar ligado à parcela original tanto no carbono como no nitrogênio.

[0095] Em alguns compostos aqui divulgados existe centros estereogênicos. Esses centros são designados pelos símbolos “R” ou “S”, dependendo da configuração de substituintes em torno do centro estereogênico. Deve-se entender que a invenção abrange todas as formas isoméricas estereoquímicas, incluindo formas diastereoisoméricas, enantioméricas, atropisoméricas, racêmicas e epiméricas, bem como d-isômeros e l-isômeros e misturas dos mesmos. Estereoisômeros individuais de compostos podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida obteníveis comercialmente que contêm centros estereogênicos fixos ou por preparação de misturas racêmicas de produtos seguido por separação enantiomérica tal como conversão numa mistura de diastereoisômeros seguido por separação ou recristalização,

técnicas cromatográficas, separação direta de enantiômeros em colunas cromatográficas quirais, ou qualquer outro método apropriado conhecido na técnica. Compostos de partida de configuração estereoquímica particular são obteníveis comercialmente ou podem ser preparados e resolvidos por técnicas conhecidas na técnica. Adicionalmente, os compostos aqui divulgados podem existir como isômeros geométricos. A presente invenção inclui todos os isômeros cis, trans, sSyn, anti, opostos (do alemão “entgegen”) (E) e juntos (do alemão “zusammen”) (2) bem como as misturas apropriadas dos mesmos. Adicionalmente, compostos podem existir como tautômeros; todos os isômeros tautoméricos são providos por esta invenção. Adicionalmente, os compostos aqui divulgados podem existir em formas não solvatadas como em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e similares. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas.

[0096] O termo “ligação” refere-se a uma ligação covalente entre dois átomos ou entre duas parcelas quando os átomos unidos pela ligação são considerados como sendo parte de subestrutura maior. Uma ligação pode ser simples, dupla ou tripla salvo se especificado diferentemente. Uma linha tracejada entre dois átomos num desenho de uma molécula indica que uma ligação adicional pode estar presente ou ausente naquela posição.

[0097] o termo “terapia combinada” significa a administração de dois ou mais agentes terapêuticos para tratar uma condição terapêutica ou distúrbio descrito na presente divulgação. Tal administração abrange coadministração desses agentes terapêuticos de maneira substancialmente simultânea, tal como numa única composição tópica tendo uma razão fixa de ingredientes ativos ou em múltiplas composições tópicas separadas para cada ingrediente ativo. Além disso, tal administração abrangem também o uso de cada tipo de agente terapêutico de maneira sequencial. Em cada caso, o regime de tratamento proverá efeitos benéficos da combinação de medicamentos no tratamento das condições ou distúrbios aqui descritos.

[0098] Quando aqui usado, “inibidor de JAKlI e/ou JAK3” refere-se a um composto que exibe uma ICs, com respeito à atividade de JAK1l e/ou JAK3 menor ou igual a cerca de 100 UM e mais tipicamente, menor ou igual a cerca de 50 UM medido em ensaios de enzimas JAKl e JAK3 descritos aqui de modo geral. Em algumas incorporações, os compostos exibirão uma ICs, com respeito a JAKl e/ou JAK3 de cerca de 1 UM à cerca de 50 UM. ICso é aquela concentração de inibidor que reduz a atividade de uma enzima (por exemplo, JAKl e/ou JAK3) para o nível semimáximo. Descobriu-se que determinados compostos aqui divulgados exibem inibição contra JAKl e/ou JAK3. Em algumas incorporações, os compostos exibirão uma ICs, com respeito a JAKI e/ou JAK3 menor ou igual a 300 nM. Em algumas incorporações, os compostos exibirão uma ICs, com respeito a JAKI e/ou JAK3 menor ou igual a cerca de 1 nM. Em determinadas incorporações, os compostos exibirão uma TICs, com respeito a JAK1I e/ou JAK3 menor ou igual a cerca de 50 UM; em incorporações adicionais, os compostos exibirão uma ICso com respeito a JAKl e/ou JAK3 menor ou igual a cerca de UM; em ainda outras incorporações, os compostos exibirão uma ICs, com respeito a JAK1l e/ou JAK3 menor ou igual a cerca de 5 UM; em ainda outras incorporações, os compostos exibirão uma ICs, com respeito a JAK1I e/ou JAK3 menor ou igual a cerca de 1 UM, medida no ensaio de JAK1l e/ou JAK3 aqui descrito.

[0099] A frase “terapeuticamente eficaz” tem a intenção de qualificar a quantidade de ingredientes ativos usados no tratamento de uma doença ou distúrbio ou no efeito de um desfecho clínico.

[0100] Quando aqui usado, o termo “terapêutico” significa um agente utilizado para tratar, combater, melhorar ou impedir uma doença ou condição indesejada de um paciente. Em parte, incorporações da presente invenção referem-se ao tratamento de doenças mediadas por JAK1l e/ou JAK3.

[0101] o termo “terapeuticamente aceitável” refere-se àqueles compostos ou derivados dos mesmos, que são apropriados para uso em contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade indevida, irritação e resposta alérgica, são proporcionais a uma razão risco/benefício razoável e são eficazes para o uso pretendido.

[0102] Quando aqui usado, referência a “tratamento” de um paciente pretende incluir profilaxia. O tratamento também pode ser de natureza preventiva, isto é, pode incluir a prevenção de doenças. A prevenção de uma doença pode envolver proteção completa da doença, por exemplo, como no caso de prevenção de infecção por um patógeno, ou pode envolver a prevenção da progressão da doença. Por exemplo, prevenção de uma doença pode não significar a exclusão completa de qualquer efeito relacionado às doenças em qualquer nível, mas pode significar a prevenção dos sintomas de uma doença a um nível clinicamente significativo ou detectável. Prevenção de doenças também pode significar prevenção da progressão de uma doença para uma fase posterior da doença.

[0103] “Administrar” quando usado em conjunção com um terapêutico significa administrar um terapêutico diretamente num ou sobre um tecido alvo ou administrar um terapêutico a um paciente por meio de que o terapêutico afeta o tecido para o qual é direcionado. Assim, quando aqui usado, o termo “administrar”, quando usado em conjunção com um composto de incorporações deste documento, pode incluir, mas não se limita a prover o composto no ou sobre o tecido alvo; prover sistemicamente o composto para um paciente, por exemplo, por injeção intravenosa por meio do que o terapêutico atinge o tecido alvo; prover o composto na forma de sequência de codificação do mesmo para o tecido alvo (por exemplo, pelas chamadas técnicas de terapia gênica). Pode-se “administrar” uma composição por injeção, topicamente, oralmente ou por qualquer desses métodos em combinação com outras técnicas conhecidas.

[0104] O termo “paciente” é, geralmente, sinônimo do termo “indivíduo” e inclui todos os mamíferos incluindo seres humanos. Exemplos de pacientes incluem seres humanos, animais como vacas, cabras, carneiros, porcos e coelhos e animais domésticos como cães, gatos, coelhos e cavalos. Preferivelmente, o paciente é um ser humano.

[0105] O termo “profármaco” refere-se a um composto que se torna mais ativo in vivo. Determinados compostos aqui divulgados também podem existir como profármacos, tal como descrito em Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard & Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurique, Suíça 2003). Profármacos dos compostos aqui descritos são formas estruturalmente modificadas do composto que prontamente sofrem mudanças químicas em condições fisiológicas para prover o composto. Adicionalmente, os profármacos podem ser convertidos no composto por métodos químicos ou bioquímicos num ambiente ex vivo. Por exemplo, os profármacos podem ser lentamente convertidos num composto quando colocados num reservatório de adesivo transdérmico com um reagente químico ou enzima apropriada. Os profármacos são frequentemente úteis porque, em algumas situações, eles podem ser mais fáceis de administrar que o composto, ou fármaco original. Eles podem, por exemplo, ser biodisponíveis por administração oral enquanto que o fármaco (medicamente) não é. O profármaco pode ter também solubilidade melhorada em composições farmacêuticas em relação ao fármaco original. A técnica conhece uma variedade de profármacos, tais como aqueles que dependem da clivagem hidrolítica ou da ativação oxidativa do profármaco.

[0106] Quando aqui usado, o termo “sal terapeuticamente aceitável” representa sais ou formas zuiteriônicas dos compostos aqui divulgados que são dispersáveis ou solúveis em água ou óleo e terapeuticamente aceitáveis tais como aqui definidos. Os sais podem ser preparados durante o isolamento final e purificação dos compostos ou separadamente reagindo o composto apropriado na forma de uma base livre com um ácido apropriado. Sais de adição de ácidos representativos incluem acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digliconato, formato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloreto, brometo, iodeto, 2-hidroxi-etanossulfonato (isetionato),

lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilenossulfonato, metanossulfonato, naftilenossulfonato, nicotinato, 2-nafthalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartarato, L-tartarato, tricloro-acetato, triflúor-acetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para- toluenossulfonato (p-tosilato) e undecanoato. Igualmente, grupos básicos nos compostos aqui divulgados podem ser quaternizados com cloretos, brometos ou iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila; cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e esterila; e brometos de benzila e fenetila. Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição terapeuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico, e ácidos orgânicos dos compostos com um íon de metal alcalino ou alcalino-terroso. Consequentemente, a presente invenção contempla sais de sódio, potássio, magnésio e cálcio dos compostos aqui divulgados e similares.

[0107] Novas composições farmacêuticas e compostos, alguns dos quais foram encontrados para inibir cinase de JAK1 e/ou JAK3 foram descobertos, juntamente com métodos de sintetização e usando os compostos incluindo, sem limitação, métodos para o tratamento de doenças mediadas por JAK1 e/ou JAK3 num paciente administrando topicamente os compostos.

[0108] os compostos da presente invenção podem ser seletivos entre isoformas de JAKlI e/ou JAK3 de várias maneiras. Por exemplo, os compostos aqui descritos podem ser seletivos para JAKl e/ou JAK3 em relação a outras isoformas, tais como JAK2 e Tyk-2, podem ser um inibidor de todas as isoformas ou podem ser seletivos para apenas uma isoforma. Em determinadas incorporações, os compostos da presente invenção são seletivos para JAKl e/ou JAK3 em relação a outras isoformas. Em algumas incorporações, os compostos aqui divulgados são seletivos para JAKl e/ou JAK3 em relação a JAK2 e Tyk-2. A seletividade pode ser determinada usando ensaios enzimáticos, ensaios celulares ou ambos. Em algumas incorporações, os compostos aqui divulgados são pelo menos cerca de 10 vezes seletivos para receptores de JAK1 e/ou JAK3 em relação a receptor de JAK2. Em algumas incorporações, os compostos aqui divulgados são pelo menos cerca de 10 vezes seletivos para receptores de JAKl e/ou JAK3 em relação a receptor de Tyk-2. Compostos

[0109] As incorporações deste documento são direcionadas a compostos e composições farmacêuticas, algumas das quais foram encontradas inibindo JAK1l e/ou JAK3 cinase, juntamente com métodos para sintetizar e usar os compostos. Algumas incorporações incluem métodos para o tratamento de doenças num paciente administrando topicamente os compostos de incorporações deste documento.

[0110] Determinados compostos aqui divulgados podem possuir atividade inibidora de JAKl e/ou JAK3 útil e podem ser usados no tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição na qual JAK1 e/ou JAK3 desempenham um papel ativo. Assim, incorporações referem-se também a composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos aqui divulgados juntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável, bem como a métodos para preparar e usar os compostos e composições. Determinadas incorporações referem-se a métodos para inibir JAKl e/ou JAK3. Outras incorporações referem-se a métodos para tratar um distúrbio mediado por JAKl e/ou JAK3 num paciente necessitando de tal tratamento, compreendendo administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição de acordo com a presente invenção. Provê-se também o uso de determinados compostos aqui divulgados na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição melhorada pela inibição de JAK1 e/ou JAK3.

[0111] Provê-se também incorporações nas quais qualquer incorporação pode ser combinada com qualquer uma ou mais das outras incorporações, salvo se declarado ao contrário e contanto que a combinação não seja mutuamente exclusiva.

[0112] Provê-se também um composto escolhido dos Exemplos aqui divulgados. Os compostos de incorporações deste documento referem-se também a um sal dos mesmos, a um éster dos mesmos, a uma forma ácida dos mesmos, a uma forma básica dos mesmos, a um solvato dos mesmos, a um derivado deuterado dos mesmos, a um hidrato dos mesmos, a um N-óÓxido dos mesmos, a um clatrado dos mesmos, a um profármaco dos mesmos, a um polimorfo dos mesmos, a um estereoisômero dos mesmos, a um enantiômero dos mesmos, a um diastereoisômero dos mesmos, a um racemato dos mesmos, a uma mistura de estereoisômeros dos mesmos, a um tautômero dos mesmos, a uma mistura de tautômeros dos mesmos ou a uma combinação dos anteriores dos compostos de incorporações deste documento.

[0113] Os compostos aqui descritos podem conter um centro estereogênico e podem ser quirais e assim existirem como enantiômeros. Onde os compostos de acordo com incorporações deste documento possuem dois ou mais centros estereogênicos, eles podem existir, adicionalmente, como diastereoisômeros. Incorporações deste documento incluem todos os possíveis estereoisômeros como enantiômeros resolvidos substancialmente puros, misturas racêmicas dos mesmos, bem como misturas de diastereoisômeros. Em algumas incorporações, as fórmulas são mostradas sem uma estereoquímica definitiva em determinadas posições. Incorporações deste documento incluem todos os estereoisômeros de tais fórmulas e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Pares diastereoisoméricos de estereoisômeros podem ser separados, por exemplo, por cristalização fracionada de um solvente apropriado, e pares de enantiômeros assim obtidos podem ser separados em estereoisômeros individuais por meios convencionais, por exemplo, pelo uso de uma base ou ácido opticamente ativo como um agente de resolução ou numa coluna de HPLC quiral. Além disso, qualquer enantiômero ou diastereoisômero de um composto da fórmula geral pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou estereosseletivas usando reagentes Ou materiais de partida opticamente puros ou enriquecidos com enantiômeros de configuração conhecida. A abrangência das incorporações deste documento descritas e reivindicadas abrangem as formas racêmicas dos compostos bem como enantiômeros individuais, diastereoisômeros e mistura enriquecidas de estereoisômeros.

[0114] Técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem síntese estereosseletivas de precursores opticamente puros ou enantioenriquecidos apropriados ou resolução do racemato usando, por exemplo,

cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode reagir com um composto opticamente ativo apropriado, por exemplo, com um álcool, ou, no caso onde o composto contém uma parcela ácida ou básica, com um ácido ou base tais como ácido tartárico ou 1-fenil-etilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou por cristalização fracionada e um ou ambos os diastereoisômeros convertidos nos enantiômeros puros correspondentes por meios bem conhecidos dos especialistas na técnica. Compostos quirais de incorporações deste documento (e precursores quirais dos mesmos) podem ser obtidos em forma enantiomericamente enriquecida usando cromatografia, tipicamente HPLC, numa resina assimétrica com uma fase móvel consistindo de um hidrocarboneto, tipicamente heptano Ou hexano, contendo de O a 50% de isopropanol, tipicamente de 2 a 20%, e de 0 a 5% de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina. A concentração do eluído propicia a mistura enriquecida. Conglomerados de estereoisômeros podem ser separados por técnicas convencionais conhecidas dos especialistas na técnica. Vide, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" by Ernest L. Eliel (Wiley, New York, 1994).

[0115] Atropoisômeros são estereoisômeros resultantes da rotação impedida sobre ligações simples, onde a barreira de tensão estérica à rotação é suficientemente alta para permitir o isolamento dos confôrmeros. Oki (Oki, M., Topics in Stereochemistry 1983, 1) definiu atropoisômeros como confôrmeros que se interconvertem com uma meia vida de mais que 1000 segundos numa dada temperatura. A abrangência de incorporações aqui descritas e reivindicadas abrange as formas racêmicas dos compostos bem como os atropoisômeros individuais (um atropoisômero “substancialmente livre” de seu atropoisômero correspondente) e misturas enriquecidas com estereoisômeros, isto é, misturas de atropoisômeros.

[0116] A separação de atropoisômeros é possível por métodos de resolução quiral tal como cristalização seletiva. Numa síntese atropo-enantiosseletiva ou atroposseletiva um atropoisômero é formado às custas do outro. A síntese atroposseletiva pode ser executada por uso de auxiliares quirais como o catalisador de Corey-Bakshi-Shibata (CBS) (catalisador assimétrico derivado de prolina) na síntese total de knifolona ou por abordagens baseadas no equilíbrio termodinâmico quando uma reação de isomerização favorece um atropoisômero em relação ao outro.

[0117] Sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de incorporações deste documento podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou de um ácido orgânico. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais a partir do composto correspondente de incorporações deste documento tratando, por exemplo, o composto com um ácido ou base apropriada.

[0118] os ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbônico, sulfúrico, fosfórico e difosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácido fórmico, acético, triflúor-acético, propiônico, succínico, glicólico, embônico (pamóico), metanossulfônico, etanossulfônico, 2-hidroxi-etanossulfônico, pantotênico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, sulfanílico, mesílico,

ciclo-hexil-amino-sulfônico, esteárico, algênico, B-hidroxi- butírico, malônico, galáctico, galacturônico, cítrico, fumárico, glicônico, glutâmico, lático, maleico, málico, mandélico, múcico, ascórbico, oxálico, pantotênico, tartárico, benzoico, xinafóico (ácido l-hidroxi-2-naftoico), napadisílico (ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico) e similares.

[0119] Sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e similares. Sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo alquilaminas, arilalquila-aminas, heterociclila-aminas, aminas cíclicas, aminas de ocorrência natural e similares, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, cloroprocaína, dietanolamina, N-—-metil-glucamina, N,N'- dibenzil-etilenodiamina, dietilamina, 2-dietil-amino- etanol, 2-dimetil-amino-etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil-morfolina, N-etil-piperidina, glucamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metil- glucamina, morfolina, piperazina, Ppiperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e similares.

[0120] Outros sais preferidos de acordo com incorporações deste documento são compostos de amônio quaternário nos quais um equivalente de um ânion (X) está associado com à carga positiva do átomo de N. X pode ser um ânion de vários ácidos mineras tais como, por exemplo, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, fosfato, ou um ânion de um ácido orgânico tais como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato,

oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato, triflúor- acetato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato. Preferivelmente, X é um àânion selecionado de cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato ou triflúor-acetato. Mais preferivelmente, X é cloreto, brometo, triflúor-acetato ou metanossulfonato.

[0121] Quando aqui usado, um N-óxido é formado a partir de aminas básicas terciárias ou iminas presentes na molécula, usando um agente oxidante conveniente.

[0122] Os compostos de incorporações deste documento podem existir na forma não solvatada e na forma solvatada. Quando aqui usado, o termo solvato é usado para descrever um complexo molecular compreendendo um composto de incorporações deste documento e uma quantidade de uma ou mais moléculas de solventes farmaceuticamente aceitáveis. Emprega-se o termo hidrato quando o referido solvente for água. Exemplos de formas solvatadas incluem, mas não se limita a compostos de incorporações deste documento em associação com água, acetona, diclorometano, 2-propanol, etanol, metanol, sulfóxido de dimetila (DMSO), acetato de etila, ácido acético, etanolamina ou misturas dos mesmos. Especificamente, considera-se que em incorporações deste documento uma molécula de solvente pode estar associada com uma molécula dos compostos de incorporações deste documento, tal como um hidrato.

[0123] Além disso, considera-se, especificamente, que em incorporações deste documento, mais que uma molécula de solvente pode estar associada com uma molécula dos compostos de incorporações deste documento, tal como um diidrato. Adicionalmente, considera-se especificamente que em incorporações deste documento menos que uma molécula de solvente pode estar associada com uma molécula dos compostos de incorporações deste documento, tal como um hemi-hidrato. Além disso, solvatos de incorporações deste documento são considerados como solvatos de compostos dessas incorporações que retêm a eficácia da forma não solvatada dos compostos.

[0124] Incorporações deste documento incluem também compostos marcados isotopicamente de incorporações deste documento, nos quais um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo o mesmo número atômico, mas massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos apropriados para inclusão nos compostos de incorporações deste documento incluem isótopos de hidrogênio, tais como “H e *H, de carbono, tais como “C, “Cc e *Cc, de cloro, tal como 1, de flúor, tal como FE, de iodo, tais como 1 e 1257, de nitrogênio, tais como *N e *N, de oxigênio, tais como “o, Vo e o, de fósforo, tal como *p, e de enxofre, tal como *s. Determinados compostos marcados isotopicamente de incorporações deste documento, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de tecido de substrato e/ou medicamento. Os isótopos radioativos trítio, *H, e carbono-l4, e, são particularmente úteis para este fim em vista da sua facilidade de incorporação e rápidos meios de detecção. Substituição com isótopos mais pesados tal como deutério, ºH, pode propiciar determinadas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos reduzidos de dosagem, e, consequentemente, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Substituição com isótopos emissores de pósitron, tais como “C, **F, “O e *N, pode ser útil em estudos de topografia de emissão de pósitrons (PET) para examinar ocupação de receptor de substrato.

[0125] Compostos marcados isotopicamente de incorporações deste documento podem, de modo geral, ser preparados por técnicas convencionais conhecidas dos especialistas na técnica ou por processos análogos àqueles aqui descritos, usando um reagente marcado isotopicamente apropriado em lugar de um reagente não marcado.

[0126] Compostos marcados isotopicamente preferidos incluem derivados deuterados dos compostos de incorporações deste documento. Quando aqui usado, o termo “derivado deuterado” abrange compostos de incorporações deste documento onde numa posição particular pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por deutério. Deutério (D ou *H) é um isótopo estável de hidrogênio que está presente numa abundância natural de 0,015% molar.

[0127] Troca de hidrogênio por deutério (incorporação de deutério) é uma reação química na qual um átomo de hidrogênio ligado covalentemente é substituído por um átomo de deutério. A dita reação de troca (incorporação) pode ser total ou parcial.

[0128] Tipicamente, um derivado deuterado de um composto de incorporações deste documento tem um fator de enriquecimento isotópico (razão entre a abundância isotópica e a abundância natural daquele isótopo, isto é, a porcentagem de incorporação de deutério na dada posição numa molécula no lugar de hidrogênio) para cada deutério presente num local designado como um local potencial de deuteração no composto de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério).

[0129] Em algumas incorporações, o fator de enriquecimento isotópico é de pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério). Em algumas incorporações, o fator de enriquecimento isotópico é de pelo menos 6333,3 (99,5% de incorporação de deutério). Entenda-se que o fator de enriquecimento isotópico de cada deutério presente num local designado como um local de deuteração é independente dos outros locais de deuteração.

[0130] O fator de enriquecimento isotópico pode ser determinado usando métodos analíticos conhecidos dos especialistas na técnica, incluindo espectrometria de massa (MS) e ressonância magnética nuclear (NMR).

[0131] Profármacos dos compostos aqui descritos também estão dentro dos limites da abrangência das incorporações deste documento. Assim, determinados derivados dos compostos daqui podem ter eles mesmos pequena ou nenhuma atividade farmacológica, quando administrados no ou sobre o corpo podem ser convertidos em compostos de incorporações deste documento tendo a atividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como “profármacos". Informações adicionais sobre o uso de profármacos podem ser encontrados em “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi & W. Stella) e em “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).

[0132] Profármacos de acordo com incorporações deste documento podem ser produzidos, por exemplo, substituindo funcionalidades apropriadas “presentes nos compostos “de incorporações deste documento por determinadas frações conhecidas dos especialistas na técnica como “pró-frações”", tal como descritas em “Design of Prodrugs” por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

[0133] No caso de compostos de incorporações deste documento que são sólidos, os especialistas na técnica entendem que os compostos e sais inventivos podem existir em diferentes formas cristalinas ou polimórficas, ou numa forma amorfa, todas as quais pretendem estar dentro dos limites de abrangência das incorporações deste documento.

[0134] Os compostos aqui divulgados podem existir como e, portanto, incluir todos os estereoisômeros, isômeros conformacionais e misturas dos mesmos em todas as proporções bem como formas isotópicas tais como compostos deuterados.

[0135] Os compostos aqui divulgados podem existir como sais terapeuticamente aceitáveis. A presente invenção inclui compostos listados acima na forma de sais, incluindo sais de adição de ácidos. Sais apropriados incluem aqueles formados por ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais sais de adição de ácidos serão, normalmente, farmaceuticamente aceitáveis. No entanto, sais não farmaceuticamente aceitáveis podem ser de utilidade na preparação e purificação do composto em questão. Sais de adição de bases também podem ser formados e ser farmaceuticamente aceitáveis. Para uma discussão mais completa da preparação e seleção de sais, faz-se referência a “Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurique, Suíça, 2002).

[0136] Sais de adição de bases podem ser preparados durante isolamento e purificação finais dos compostos reagindo um grupo carboxi com uma base apropriada tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion metálico ou com amônia ou uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Os cátions de sais terapeuticamente aceitáveis incluem lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio, bem como cátions de aminas quaternárias não tóxicas tais como amônio, tetrametil-amônio, tetraetil-amônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetil-anilina, Nº metil-piperidina, N-metil-morfolina, diciclo-hexilamina, procaína, dibenzilamina, N, N-dibenzil-fenetilamina, 1- efenamina e N,N'-dibenzil-etilenodiamina. Outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de bases incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina e piperazina.

[0137] Em determinadas incorporações, os compostos têm Fórmula (1): Rea, Res NMNoo na qual: R; é selecionado de -CO;Rs, -(alquila de C1-Cs)-CO2Rs, -(cicloalquila de C3-Cs)-CO2Rs5, -NHCO;Rs, -N(alquila de C1-Cs)- CO2R5s, -O-CO2R5s, ou -(alquila de C1-Cs) -O-CO2Rs5; R2 é selecionado de H, -alquila de C1;-Ca, -cicloalquila de C3-Cç«C, ou -(alquila de C;-C7;)-(cicloalquila de C3-C;), sendo que os grupos alquila ou cicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH, ou -O- (alquila de C;-Cs); n é O, 1 ou 2; o anel A é substituído em um ou mais carbonos com um, dois ou três substituintes R3, sendo que cada grupo R; é selecionado independentemente de H, halogênio, alquila de C1;-C'a, cicloalquila de C3-Cç;, -OH ou -O-

alquila de C1-Cs, sendo que cada grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: halogênio, -OH, -(alquila de C;,-Cs)- alcoxi ou -O-alquila de C1;-Cs; dois grupos R; no mesmo átomo de carbono ou em diferentes átomos de carbono do anel A podem, opcionalmente, unir-se para formar um sistema de anel espirocíclico ou bicíclico com o anel A; Ra é selecionado de -C(O0)-R;, —-CHoR6, —-C (0) -CH=CH;, —-C(0)-C(CHOCH;)=CH;, -C(0)- CH=CHCH;3, —C (O) -CH=CHCHANRRg, —-C (0) -C;-Csalkyl, ou -C(0)- alquila de C3;-C;, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -OH, halogênio, alcino ou -CN; R5g é selecionado de -alquila de C,-Cs ou -cicloalquila de C3-Cç« sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -O-alquila de C1-Cs; R; É selecionado de ralquila de C;,-Cs, -cicloalquila de C3-C«., -(alquila de C;,-Cs)- (cicloalquila de C3-C;)y -NRiRg, -O-arila, -O- heteroarila, arila ou heteroarila sendo que os grupos alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, alcino, -OH, triflúor-metila, -O-alquila de C,-Cs ou -O-cicloalquila de C3;-C;; R; e R; são selecionados independentemente de H, alquila de C;-Cs, alcoxi de C;-Cs ou cicloalquila de C;-Cs, sendo que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -CN; e R; e R; podem opcionalmente unir- se para formar um anel heterocíclico tal como piperidina, pirrolidina, ou com outro heteroátomo para formar um anel tal como morfolina.

[0138] Em determinadas incorporações, os compostos têm a Fórmula estrutural (Ia):

Rb r

Sar “ NUNO do

(Ia) na qual R1, é selecionado de EH, ralquila de C;-Ca, - cicloalquila de C3;-Cs;, ou alquila de C;-Cx-cicloalquila de C;3- Ce, sendo que os grupos alquila e cicloalquila são, opcionalmente, substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -O-alquila de C;-Cs; n é O, 1 ou 2; o anel B é substituído em um ou mais carbonos por um, dois ou três substituintes R; sendo que cada grupo R3 é selecionado independentemente de H, halogênio, -alquila de C1-Ca, -cicloalquila de C3-Cç;, -OH, ou rO-alquila de C1;-Cs sendo que cada grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: halogênio, —-OH, alquil-alcoxi de C;-Cs ou rO-alquila de C;-Cs; dois grupos R31 no mesmo carbono ou em carbonos diferentes do anel B podem se unir opcionalmente para formar um sistema de anel espirocíclico ou bicíclico com o anel B; Ra é selecionado de —C (O) -RÊ1, -CHaRÊK1, -C(O)-CH=CH,, —C (0) -C (CH2OCH3) =CH2, -C(0)- CH=CHCH3, —-C(O0)-CH=CHCHANR71Rg1, -C(0)-alquila de C;-C;s ou —-C(O)-cicloalquila de C3;-C;, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -OH, halogênio, alcino ou -CN; R51 é selecionado de -alquila de C;,-Cs, -cicloalquila de C3-Cs sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por halogênio, -OH ou -O-alquila de C1-Cs; R«1 é selecionado de -alquila de C;-Cs, -cicloalquila de C3;-C; -alquila de Ci-Cs-cicloalquila de C3-Có;, -NR1Rg1, Or arila, -O-heteroarila, arila ou heteroarila sendo que os grupos alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por uma ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, alcino, -OH, triflúor-metila, rO-alquila de C;-Cs ou -O-cicloalquila de C3-Ck;; Rn) e Rg; são selecionados independentemente de H, -alquila de C1-Cs, - alcoxi de C;-C;s ou -cicloalquila de C;-C; sendo que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -CN; Rn) e Rai podem se unir opcionalmente para formar um heterociclo tais como piperidina, pirrolidina ou com outro heteroátomo para formar um anel tal como morfolina.

[0139] Em determinadas incorporações, os compostos têm Fórmula estrutural (Ib): Relé r Ran 42 Re20. Eres PO º NON) (I1b) na qual R», é selecionado de EH, -alquila de Cr-Cay - cicloalquila de C3;-Cs;, ou alquila de C;-Cx-cicloalquila de C3- Ce, sendo que os grupos alquila e cicloalquila são, opcionalmente, substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -O-alquila de C;-Cs; n é O, 1 ou 2; o anel C é substituído em um ou mais carbonos por um, dois ou três substituintes R; sendo que cada grupo R37 é selecionado independentemente de H, halogênio, -alquila de C1-Ca, -cicloalquila de C3-Cç;, -OH, ou rO-alquila de C1;-Cs sendo que cada grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: halogênio, -OH, alquil-alcoxi de C;,-Cs ou rO-alquila de C;,-Cs; dois grupos R;2 no mesmo carbono ou em carbonos diferentes do anel C podem se unir opcionalmente para formar um sistema de anel espirocíclico ou bicíclico com o anel C; R4a7 é selecionado de —-C (O) -R.2, -CHaR62, -C(O)-CH=CH,;, —C (O) -C (CH2OCH3) =CH2, -C(0)- CH=CHCH3, -C(O)-CH=CHCHANR72R32, -C(0)-alquila de C;-C;s Ou -C(O)-cicloalquila de C3;-C;, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -OH, halogênio, alcino ou -CN; R52 é selecionado de -alquila de C;1-Cs, -cicloalquila de C3-Cs sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por halogênio, -OH ou -O-alquila de Ci-Cs; Rs. é selecionado de r-alquila de Ci-Cs, - cicloalquila de C;3;-C;s -alquila de Ci-Cs-cicloalquila de C3-Cç«, -NR71Rg1, -O-arila, -O-heteroarila, arila ou heteroarila sendo que os grupos alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por uma ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, alcino, -OH, triflúor-metila, rO-alquila de C;-Cs ou -O-cicloalquila de C3;-C;; R72 e R:;2 são selecionados independentemente de H, -alquila de C;-Cs, - alcoxi de C,-Cs ou -cicloalquila de C;-C;s sendo que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -CN; R;») e Rg;2 podem se unir opcionalmente para formar um heterociclo tais como piperidina, pirrolidina ou com outro heteroátomo para formar um anel tal como morfolina.

[0140] Em determinadas incorporações, os compostos têm Fórmula estrutural (Ic):

ReíbR Ros o Re0 CarCo NNNA O 7 NON o (Ic) na qual: na qual R;; é selecionado de H, -alquila de Ci-Ca, -cicloalquila de C3-Ck;, Ou alquila de Ci-Ci-cicloalquila de C3-C;, sendo que os grupos alquila e cicloalquila são, opcionalmente, substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -O-alquila de C1;-Cs; n é O, 1 ou 2; o anel D é substituído em um ou mais carbonos por um, dois ou três substituintes R;; sendo que cada grupo R33 é selecionado independentemente de H, halogênio, -alquila de C1-Car -cicloalquila de C3-Ck;, -OH, ou -O-alquila de C;i-C;s sendo que cada grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: halogênio, -OH, alquil-alcoxi de C;,-C;s ou -O-ralquila de C1-Cs; dois grupos R;3;3 no mesmo carbono ou em carbonos diferentes do anel D podem se unir opcionalmente para formar um sistema de anel espirocíclico ou bicíclico com o anel D; Ra13 É selecionado de -C(O)-R«3, -CH2R6:3, -C(O)-CH=CH,, -C(0)- C (CH20CH3) =CH2, —-C(O0)-CH=CHCH3, —-C(O0)-CH=CHCHINR73R83, - C(0)-alquila de C;,-Cs ou -C(O)-cicloalquila de C3-C;, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -OH, halogênio, alcino ou -CN; Rs; é selecionado de -alquila de C;- Cs, -cicloalquila de C3;-C;s sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por halogênio, -OH ou -O-alquila de C1-Cs; R«3 É selecionado de

-alquila de C;-Cs, -cicloalquila de C3-C;s -alquila de C1;-Cs- cicloalquila de C3-Ck, —-NR73R863, -O-arila, -O-heteroarila, arila ou heteroarila sendo que os grupos alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por uma ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, alcino, -OH, triflúor-metila, -O-alquila de C1-Cs ou -O-cicloalquila de C3-C«; R;3 e Rg; são selecionados independentemente de H, -alquila de C;,-Cs, -alcoxi de C;-Cs ou -cicloalquila de C;-C; sendo que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -CN; R;; e R3 podem se unir opcionalmente para formar um heterociclo tais como piperidina, pirrolidina ou com outro heteroátomo para formar um anel tal como morfolina.

[0141] Em determinadas incorporações, os compostos têm a Fórmula estrutural (Id): Refélia Roas 7 “

À e MW Nao na qual: na qual Rx, é selecionado de H, -alquila de C1-Ca, - cicloalquila de C3;-C;, ou alquila de C;i-Ca-cicloalquila de C3- Cear sendo que os grupos alquila e cicloalquila são, opcionalmente, substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -O-alquila de C1;-Cs; n é O, 1 ou 2; o anel E é substituído em um ou mais carbonos por um, dois ou três substituintes R3;, sendo que cada grupo R3' é selecionado independentemente de H, halogênio, -alquila de C1-Ca, -cicloalquila de C3-Cç;, -OH, ou -O-alquila de C,-C;s sendo que cada grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: halogênio, -OH, alquil-alcoxi de C1,-Cs ou -O-alquila de C1-Cs; dois grupos Ra no mesmo carbono ou em carbonos diferentes do anel E podem se unir opcionalmente para formar um sistema de anel espirocíclico ou bicíclico com o anel E; Rasa É selecionado de -C(O)-Reu, -CHoR6a4, -C(O0)-CH=CH;, -C(0)- C (CH2OCH3) =CH2, -C(O)-CH=CHCH;, —-C(O)-CH=CHCHINR7aRg4, - C(0)-alquila de C;,-C;s ou -C(O)-cicloalquila de C3;-Ck;, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -OH, halogênio, alcino ou -CN; Rs57 é selecionado de -alquila de C;- Cs, -cicloalquila de C;3;-C;s sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por halogênio, -OH ou -O-alquila de C1-Cs; R«&u é selecionado de ralquila de C;-Cs, -cicloalquila de C3;-C; -alquila de C;-Cs- cicloalquila de C3-C;, -NRuRga,y -O-rarila, -O-heteroarila, arila ou heteroarila sendo que os grupos alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por uma ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, alcino, -OH, triflúor-metila, -O-alquila de C1-Cs ou -O-cicloalquila de C3-C;; Rn e Rg; são selecionados independentemente de H, -alquila de C;-Cs, -alcoxi de C1;-Cs Ou -cicloalquila de C;-C;s sendo que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -CN; R74 e Rã podem se unir opcionalmente para formar um heterociclo tais como piperidina, pirrolidina ou com outro heteroátomo para formar um anel tal como morfolina.

[0142] Em determinadas incorporações, os compostos têm a Fórmula estrutural (Ie):

Raso Ras.

AEN Ras C1-Cs alkyl “PN Oo nó N (o) na qual: na qual Rx; é selecionado de H, -alquila de Ci-Ca, -cicloalquila de C3-Ck;, Ou alquila de Ci-Cx-cicloalquila de C3-Cç;, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila são, opcionalmente, substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -O-alquila de C1;,-Cs; n é O, 1 ou 2; o anel F é substituído em um ou mais carbonos por um, dois ou três substituintes R;; sendo que cada grupo R35 é selecionado independentemente de H, halogênio, -alquila de C1-Ca, -cicloalquila de C3-Ck;, -OH, ou -O-alquila de C;,-C;s sendo que cada grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: halogênio, -OH, alquil-alcoxi de C;,-C;s ou -O-alquila de C1-Cs; dois grupos R;; no mesmo carbono ou em carbonos diferentes do anel F podem se unir opcionalmente para formar um sistema de anel espirocíclico ou bicíclico com o anel F; Ra5 é selecionado de -C(O)-R':5, -CHoRÊ:5, —-C(O)-CH=CH,, -C(0)- C (CH20CH3) =CH2, -C(O0)-CH=CHCH3, —-C(O)-CH=CHCHINR75Ra5, - C(O0)-alquila de C;-C;s ou -C(O)-cicloalquila de C3-C;, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -OH, halogênio, alcino ou -CN; R55 é selecionado de -alquila de Ci Cs, -cicloalquila de C3;-C;s sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por halogênio, -OH ou -O-alquila de C1i-Cs; R«5 É selecionado de ralquila de C;-Cs, -cicloalquila de C;3;-C;s -alquila de C1;-Cs- cicloalquila de C3-Ck, —-NR7i5Rg5, -O-arila, -O-heteroarila,

arila ou heteroarila sendo que os grupos alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por uma ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, alcino, -OH, triflúor-metila, -O-alquila de C1-Cs ou -O-cicloalquila de C3-C;; Rs E Rgs são selecionados independentemente de H, -alquila de C;,-Cs, -alcoxi de C;,-Cs ou -cicloalquila de C;-C; sendo que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -CN; Rs Ee R5 podem se unir opcionalmente para formar um heterociclo tais como piperidina, pirrolidina ou com outro heteroátomo para formar um anel tal como morfolina.

[0143] Em determinadas incorporações, os compostos têm Fórmula estrutural (If): Refólia Roe 46 NAN o na qual: na qual Rx; é selecionado de H, -alquila de C;-Ca, -cicloalquila de C;3-Cs;, ou alquila de Ci-Cx-cicloalquila de C3;-Cç;, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila são, opcionalmente, substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -O-alquila de C;,-Cs; n é O, 1 ou 2; o anel G é substituído em um ou mais carbonos por um, dois ou três substituintes R;x; sendo que cada grupo R36 É selecionado independentemente de H, halogênio, -alquila de C1-Ca,r -cicloalquila de C3-Cç;, -OH, ou -O-alquila de C;,-C;s sendo que cada grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: halogênio, -OH, alquil-alcoxi de C;,-C;s ou -O-alquila de

C1-Cs; dois grupos Rx no mesmo carbono ou em carbonos diferentes do anel G podem se unir opcionalmente para formar um sistema de anel espirocíclico ou bicíclico com o anel G; Rae É selecionado de -C(O)-R«67y -CHoR66, -C(O)-CH=CH;, -C(0)- C (CH20CH3) =CH2, -C(0)-CH=CHCH3, -C(O0)-CH=CHCHANR716Rg6, - C(0)-alquila de C;-Cs ou -C(O)-cicloalquila de C3-Ck, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -OH, halogênio, alcino ou -CN; Rs; é selecionado de -alquila de C;- Cs, -cicloalquila de C3-C; sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por halogênio, -OH ou -O-alquila de C1-Cs; Rs. É selecionado de ralquila de C;,-Cs, -cicloalquila de C3-C;s -alquila de Ci-Cs- cicloalquila de C3-C;, -NRi6Rg6e, -O-rarila, -O-heteroarila, arila ou heteroarila sendo que os grupos alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por uma ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, alcino, -OH, triflúor-metila, -O-alquila de C1-Cs ou -O-cicloalquila de C3-C«;; Rw E Ros São selecionados independentemente de H, -alquila de C;-Cs, -alcoxi de C,-Cs ou -cicloalquila de C;-C;s sendo que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -CN; Ri E Re podem se unir opcionalmente para formar um heterociclo tais como piperidina, pirrolidina ou com outro heteroátomo para formar um anel tal como morfolina.

[0144] Em determinadas incorporações, os compostos têm a Fórmula estrutural (Ig):

Ro Ra7x ABN Ra o N Roo eres OS 2 NAN dg) (Ig) na qual: na qual R;; é selecionado de H, -alquila de Ci-Ca, -cicloalquila de C3-Ck;, Ou alquila de Ci-Cx-cicloalquila de C3-Cs;, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila são, opcionalmente, substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -O-alquila de C1;-Cs; n é O, 1 ou 2; o anel H é substituído em um ou mais carbonos por um, dois ou três substituintes R;; sendo que cada grupo R3; é selecionado independentemente de H, halogênio, -alquila de C1-Car -cicloalquila de C3-Cç;, -OH, ou -O-ralquila de C;,-C;s sendo que cada grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: halogênio, -OH, alquil-alcoxi de C;,-C;s ou -O-alquila de C1-Cs; dois grupos R;; no mesmo carbono ou em carbonos diferentes do anel H podem se unir opcionalmente para formar um sistema de anel espirocíclico ou bicíclico com o anel H; R17 é selecionado de -C(O)-R':1, -CHoRÊ:7, -C(O)-CH=CH,, —-C (O) — C (CH2OCH3) =CH7, —-C(O)-CH=CHCH3g, —-C(O)-CH=CHCHINR;7Rg7, - C(0)-alquila de C;,-Cs ou -C(O)-cicloalquila de C3-C;, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -OH, halogênio, alcino ou -CN; Rs; é selecionado de -alquila de C;- Cs, -cicloalquila de C;3;-C;s sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos — por halogênio, -OH ou -O-alquila de C1-Cs; R«7 é selecionado de r-alquila de C;-Cs, -cicloalquila de C3;-C;s -alquila de C;-Cs-

cicloalquila de C3-Ck, —-NRi5Rg7, -O-arila, -O-heteroarila, arila ou heteroarila sendo que os grupos alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por uma ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, alcino, -OH, triflúor-metila, -O-alquila de C1-Cs ou -O-cicloalquila de C3-C;; R;; e Rg; são selecionados independentemente de H, -alquila de C;i-Cs, -alcoxi de C;,-Cs ou -cicloalquila de C;-C; sendo que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -CN; R;; e R5 podem se unir opcionalmente para formar um heterociclo tais como piperidina, pirrolidina ou com outro heteroátomo para formar um anel tal como morfolina.

[0145] Em determinadas incorporações, os compostos têm a Fórmula estrutural (II): R20-

FO

NAN O na qual: Ri é selecionado de -COs;R5o, -alquila de Ci-Cs-CO2R50, -cicloalquila de C3-Cç; -CO2R50, -NHCO2R50, -N(alquila de C1;-Cs)- CO2R50, —-O-CO2R5o, Ou -(cicloalquila de C1i-Cs)-O-CO2R50; Rx» E selecionado de H, -alquila de C;i-Ca, -cicloalquila de C3-Cs ou -(alquila de C1;-C7;)-(cicloalquila de C3-Cs;); n é O ou 1; Oo anel I é substituído em um ou mais carbonos com um, dois ou três substituintes R;xº, sendo que cada grupo R3º” é selecionado independentemente de EH, halogênio, -alquila de C1i-Ca, -cicloalquila de C3-Cç;, -OH, -O-alquila de C1;-Cs, -NRC(0)- CH=CH>, —NR70C (O) -C (CH20CH;3) =CH,, —-NR70C (O) -CH=CHCH;3, ou —NR70C (O) -CH=CHCHANRgoRo0, sendo que cada grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: halogênio, -OH, -alquila de C;-Cs- alcoxi ou -O-alquila de C;,-Cs; dois grupos R3x no mesmo átomo de carbono ou dois ou três grupos R;xº em diferentes átomos de carbono do anel I podem opcionalmente unir-se para formar um sistema de anel espirocíclico, bicíclico ou tricíclico com o anel I tal como adamantila; Raºo é selecionado de H, -OH, - C(O0) -R650r -OR6or -O-C(O)-R=or -NR70o-C(O)-Reo, -alquila de C;-Ca-n C(O0) -Re60r -SO2-Re6or -SO2-NRgoRoo, -alquila de Ci-C4-SO2-Reo OU -— alquila de Ci-Ca-SO2NRgoRo90; R5o é selecionado de -alquila de C1-C5s Ou -cicloalquila de C3;-Cs, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -O-alquila de C1-Cs; Re. é selecionado de -alquila de C1-Cs, -cicloalquila de C3- Ce ou -(alquila de C1-Cs)- (cicloalquila de C3-Cs) sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados se -CN, alcino, -OH ou -alquila de C1-Cs; Rnw é selecionado de H, -alquila de CC; Cs ou - cicloalquila de C3-Cs; Rgo e Roo são selecionados independentemente de H, -alquila de C1;-Cs, -alcoxi de Ci-Cs, -cicloalquila de C;-C;, sendo que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -CN; e Rã e Row podem opcionalmente unir-se para formar um anel heterocíclico tal como piperidina, pirrolidina ou com outro heteroátomo para formar um anel tal como morfolina.

[0146] Em determinadas incorporações, os compostos têm a Fórmula estrutural (IIa):

por fa Root J

O N

O AO NO Na) na qual: Rx1 é selecionado de EH, r-alquila de Ci-Ca, -cicloalquila de C3-Ck; ou -alquila de Ci-Ci-cicloalquila de C;-C; sendo que os grupos alquila ou cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio, -OH ou -O-alquila de C1-Cs; n é O ou 1; o anel J é substituído em um ou mais carbonos com um, dois ou três substituintes R30º1, sendo que cada grupo R3x1 é selecionado independentemente de EH, halogênio, -alquila de C;i-Ca, -cicloalquila de C3-Cç., -OH, -O-r alquila de Ci-Cs, “NR7101C (0) -CH=CH2, — -NR7010 (0) - C (CH20CH3) =CH>?, -NR701C (O) -CH=CHCH;3, ou -NR7010 (0) — CH=CHCHANRgo1R901, Sendo que cada grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: halogênio, -OH, -alquila de C;i-Cs-alcoxi ou rO-alquila de C;-Cs; dois grupos R3x:1 no mesmo átomo de carbono ou dois ou três grupos R3º1 em diferentes átomos de carbono do anel J podem opcionalmente unir-se para formar um sistema de anel espirocíclico, bicíclico ou tricíclico com o anel J tal como adamantila; Rao1i é selecionado de H, -OH, - C(O) -Reo1, TOR601, TO-C(O)-Res01, “-NR701-C(O)-Re01, - alquila de C;i-C4a-C(O)-Res01, -SO2-Re601, -SO2—-NRgo1R901, ralquila de C1-Ca-SO2-Re601 OU ralquila de Ci-Ca-SO2NRgo1R901;7 R501 É selecionado de -alquila de C;-Cs ou -cicloalquila de C3-Cs, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -O-alquila de C1-Cs; Re=o1 É selecionado de -alquila de C;-Cs, -cicloalquila de C3;-C; ou -(alquila de

C1-Cs) - (cicloalquila de C3;-Cs) sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados se -CN, alcino, -OH ou -alquila de C1-Cs; Rn, é selecionado de H, -alquila de C;- Cs Ou - cicloalquila de C3-Cs5; Rgo1 e Roo1 são selecionados independentemente de H, -alquila de C;,-Cs, -alcoxi de C1;-Cs, -cicloalquila de C3;-Ck;, sendo que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -CN; e Rgoi E Roo1i podem opcionalmente unir-se para formar um anel heterocíclico tal como piperidina, pirrolidina ou com outro heteroátomo para formar um anel tal como morfolina.

[0147] Em determinadas incorporações, os compostos têm a Fórmula estrutural (IIb): Re ão R202 K

N R5020 7C1-C5 2amila A

DI NONO a na qual: Rx», é selecionado de H, -alquila de C1;-Cu, -cicloalquila de C3-Ck; ou -alquila de Ci-Ci-cicloalquila de C;-C; sendo que os grupos alquila ou cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio, -OH ou -O-alquila de C;,-Cs; n é O ou 1; o anel K é substituído em um ou mais carbonos com um, dois ou três substituintes R3º2, sendo que cada grupo R3x>2 é selecionado independentemente de EH, halogênio, -alquila de C;,-Ca, -cicloalquila de C3-Cs;, -OH, -O-r alquila de Ci-Cs, —NR702C (0) -CH=CH2, — -NR702C (0) - C (CH2O0CH3) =CH>2, —NR702C (O) -CH=CHCH;3, ou —-NR702C (0) — CH=CHCHANRgo2Ro902, Sendo que cada grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: halogênio, -OH, -alquila de C;-Cs-alcoxi ou -O-alquila de C;,-Cs; dois grupos R3x2 no mesmo átomo de carbono ou dois ou três grupos R3;xºº2 em diferentes átomos de carbono do anel K podem opcionalmente unir-se para formar um sistema de anel espirocíclico, bicíclico ou tricíclico com o anel K tal como adamantila; Rao2r é selecionado de H, -OH, - C(O0) -Re02, TOR602, TO-C(O)-Re02, -NR7102-C(O)-Reo2y, - alquila de Ci-Ca-C(O)-Rçe02, -SO2-Re602, -SO2—-NRgo2aRo902, -alquila de C1-Ca-SO2-Re602 OU ralquila de Ci-Ca-SO2NRgo2R902; R502 É selecionado de -alquila de C;-Cs ou -cicloalquila de C3-Cs, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -O-alquila de C1-Cs; Re=02 é selecionado de -alquila de C;-Cs, -cicloalquila de C;3;-C; ou -(alquila de C1-Cs) - (cicloalquila de C3;-Cs) sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados se -CN, alcino, -OH ou -alquila de C1-Cs; Ryu é selecionado de H, -alquila de CC; Cs ou - cicloalquila de C3-Cs; Rg02 e Ro02 são selecionados independentemente de H, -alquila de C1;-Cs, -alcoxi de Ci-Cs, -cicloalquila de C;-C;, sendo que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -CN; e Rso2 E Roo2 podem opcionalmente unir-se para formar um anel heterocíclico tal como piperidina, pirrolidina ou com outro heteroátomo para formar um anel tal como morfolina.

[0148] Em determinadas incorporações, os compostos têm a Fórmula estrutural (IIc):

RÉ o Ros R203 L

N Raso ertnicmi O | DZ NON o na qual: Ro; é selecionado de EH, r-alquila de Ci-Ca, -cicloalquila de C3-Ck; ou -alquila de Ci-Ci-cicloalquila de C;-C; sendo que os grupos alquila ou cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio, -OH ou -O-alquila de C1-Cs; n é O ou 1; o anel L é substituído em um ou mais carbonos com um, dois ou três substituintes R30;3, sendo que cada grupo R3x9; é selecionado independentemente de EH, halogênio, -alquila de C;i-Ca, -cicloalquila de C3-Cç, -OH, -O- alquila de Ci-Cs, —NR703C (0) -CH=CH2, — -—NR703C (0) - C (CH20CH3) =CH>2, —NR703C (O) -CH=CHCH;3, ou —NR703C (0) — CH=CHCHANRgo3Ro903, Sendo que cada grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: halogênio, -OH, -alquila de C,-Cs-alcoxi ou -O-alquila de C1;-Cs; dois grupos R3x; no mesmo átomo de carbono ou dois ou três grupos R3xº; em diferentes átomos de carbono do anel L podem opcionalmente unir-se para formar um sistema de anel espirocíclico, bicíclico ou tricíclico com o anel L tal como adamantila; Rao; é selecionado de H, -OH, - C (O) -Rev3,r TORgo3, —O-C(O0)-Revar -NR/03-C(O)-Reov3r — alquila de C1-Ca-C(O)-Reo03, -SO2-Re603, -SO2—-NRgo3R903, -alquila de C1i-Ca-SO2-Re603 OU ralquila de Ci-Ca-SO2NRgo3R903; R503 É selecionado de -alquila de C;-Cs Ou -cicloalquila de C3-Cs, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -O-alquila de C1-Cs; Re«03 É selecionado de -alquila de C1;-Cs, -cicloalquila de C3-C; ou -(alquila de C1-Cs) - (cicloalquila de C3;-Cs) sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados se -CN, alcino, -OH ou -alquila de C1-Cs; Rn; é selecionado de H, -alquila de C;-Cs Ou - cicloalquila de C3-Cs; Rgo3 e Roo3 são selecionados independentemente de H, -alquila de C;-Cs, -alcoxi de C1;-Cs, -cicloalquila de C3;-Ck;, sendo que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -CN; e Rgo3g E& Roo; podem opcionalmente unir-se para formar um anel heterocíclico tal como piperidina, pirrolidina ou com outro heteroátomo para formar um anel tal como morfolina.

[0149] Em determinadas incorporações, os compostos têm Fórmula estrutural (IId): RerÉão Recs M R5040. N

TOO ON Na na qual: Rx, é selecionado de H, -alquila de C1;-Cu, -cicloalquila de C;-C; ou -alquila de Ci-Cx-cicloalquila de C;-C; sendo que os grupos alquila ou cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio, -OH ou -O-ralquila de Ci-Cs; n é O ou 1; o anel M é substituído em um ou mais carbonos com um, dois ou três substituintes R304, sendo que cada grupo R3x1 é selecionado independentemente de EH, halogênio, -alquila de C;i-Ca, -cicloalquila de C3-Cç;, -OH, -O- alquila de C1-Cs, NR704C (0) -CH=CH2, — -NR7040 (0) — C (CH20CH;3) =CH,, —NR704C (O) -CH=CHCH;3, ou —NR704€C (0) —

CH=CHCHANRgoaR901, sendo que cada grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: halogênio, -OH, -alquila de C;-Cs-alcoxi ou rO-alquila de C1;-Cs; dois grupos R3xa no mesmo átomo de carbono ou dois ou três grupos R301 em diferentes átomos de carbono do anel M podem opcionalmente unir-se para formar um sistema de anel espirocíclico, bicíclico ou tricíclico com o anel M tal como adamantila; Raos É selecionado de H, -OH, - C (O) -Re04, TOR604, TO-C(O)-Re04r “NR104-C(O)-Re04r —- alquila de Ci-Ca-C(O)-Reo4r -SO2-Re604r, -SO2—-NRgoaRooa, ralquila de C1-Ca-SO2-Re604 OU ralquila de Ci-Ca-SO2NRgoaRo04;7 R504 É selecionado de -alquila de C;-Cs ou -cicloalquila de C3-Cs, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -O-alquila de C1-Cs; Reoa É selecionado de -alquila de C;-Cs, -cicloalquila de C;-C; ou -(alquila de C1-Cs) - (cicloalquila de C;-Cs) sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados se -CN, alcino, -OH ou -alquila de C1-Cs; Ra é selecionado de H, -alquila de CC; Cs ou - cicloalquila de C3-Cs; Reoa e Rooa são selecionados independentemente de H, -alquila de C1;-Cs, -alcoxi de Ci-Cs, -cicloalquila de C;3;-C;, sendo que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -CN; e Rgoa E Ros podem opcionalmente unir-se para formar um anel heterocíclico tal como piperidina, pirrolidina ou com outro heteroátomo para formar um anel tal como morfolina.

[0150] Em determinadas incorporações, os compostos têm Fórmula estrutural (ITIe):

n R205 N ' alquilaCrCs N NOR (e) na qual: Ros éÉ selecionado de EH, ralquila de Ci-Ca, -cicloalquila de C3-Ck; ou -alquila de Ci-Ci-cicloalquila de C;-C; sendo que os grupos alquila ou cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio, -OH ou -O-alquila de Ci-Cs; n é O ou 1; o anel N é substituído em um ou mais carbonos com um, dois ou três substituintes R309s5, sendo que cada grupo R3x5s é selecionado independentemente de EH, halogênio, -alquila de C;i-Ca, -cicloalquila de C3-Cç, -OH, -O- alquila de Ci-Cs, —NR705C (0) -CH=CH2, — —NR705C (0) — C (CH20CH3) =CH>2, —NR705C (O) -CH=CHCH;3, ou —NR705C (0) — CH=CHCHANRgosRo905, Sendo que cada grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: halogênio, -OH, -alquila de C;i-Cs-alcoxi ou rO-alquila de C;-Cs; dois grupos R3x5s no mesmo átomo de carbono ou dois ou três grupos R3;1 em diferentes átomos de carbono do anel N podem opcionalmente unir-se para formar um sistema de anel espirocíclico, bicíclico ou tricíclico com o anel N tal como adamantila; Raos é selecionado de H, -OH, - C (O) -Reo5, TOR605, TO-C(O)-Reos, “NR7105-C(O)-Reos, — alquila de C1-Ca-C(O)-Re6os, -SO2-Re605, "SO2—-NRgosRoos, -alquila de C1-Ca-SO2-Re605 OU ralquila de Ci-Ca-SO2NRgosRoos; R505 É selecionado de -alquila de C;-Cs Ou -cicloalquila de C3-Cs, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -O-alquila de C1-Cs; Reos É selecionado de -alquila de C1;-Cs, -cicloalquila de C3-C; ou -(alquila de C1-Cs) - (cicloalquila de C3;-Cs) sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados se -CN, alcino, -OH ou -alquila de C1-Cs; Rúnos é selecionado de H, -alquila de C;-Cs Ou - cicloalquila de C3-Cs; Rgos e Roos são selecionados independentemente de H, -alquila de C;-Cs, -alcoxi de C1;-Cs, -cicloalquila de C3;-Ck;, sendo que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -CN; e Rgos & Roos podem opcionalmente unir-se para formar um anel heterocíclico tal como piperidina, pirrolidina ou com outro heteroátomo para formar um anel tal como morfolina.

[0151] Em determinadas incorporações, os compostos têm Fórmula estrutural (IIÍ): Ro E Ros o

N e NV Na na qual: Rx». é selecionado de H, -alquila de C1;-Cu, -cicloalquila de C;-C; ou -alquila de Ci-Cx-cicloalquila de C;-C; sendo que os grupos alquila ou cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio, -OH ou -O-ralquila de Ci-Cs; n é O ou 1; o anel O é substituído em um ou mais carbonos com um, dois ou três substituintes R30os, sendo que cada grupo R3x; é selecionado independentemente de EH, halogênio, -alquila de C;i-Ca, -cicloalquila de C3-Cç;, -OH, -O- alquila de C1-Cs, NR706C (O) -CH=CH2, — -NR7096C (0) - C (CH20CH;3) =CH,, —NR706C (O) -CH=CHCH;3, ou —NR706C (0) —

CH=CHCHANRgo6sRo9065, Sendo que cada grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: halogênio, -OH, -alquila de C;-Cs-alcoxi ou rO-alquila de C1;-Cs; dois grupos R3x; no mesmo átomo de carbono ou dois ou três grupos R30º; em diferentes átomos de carbono do anel O podem opcionalmente unir-se para formar um sistema de anel espirocíclico, bicíclico ou tricíclico com o anel O tal como adamantila; Raos É selecionado de H, -OH, - C(O) -Reo6, TOR606, TO-C(O)-Re06s “NR106-C(O)-Re06s —- alquila de Ci-Ca-C(O)-Re6o6r -SO2-Re606s -SO2—-NRegosRoo6e, ralquila de C1-Ca-SO2-Re606 OU ralquila de Ci-Ca-SO2NRgo6sRo06; R506 É selecionado de -alquila de C;-Cs ou -cicloalquila de C3-Cs, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -O-alquila de C1-Cs; Reos É selecionado de -alquila de C;-Cs, -cicloalquila de C;-C; ou -(alquila de C1-Cs) - (cicloalquila de C;-Cs) sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados se -CN, alcino, -OH ou -alquila de C1-Cs; Ros É selecionado de H, -alquila de CC; Cs ou - cicloalquila de C3-Cs; Rgo6 e Roo6 são selecionados independentemente de H, -alquila de C1;-Cs, -alcoxi de Ci-Cs, -cicloalquila de C;3;-C;, sendo que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -CN; e Rgos E Roos podem opcionalmente unir-se para formar um anel heterocíclico tal como piperidina, pirrolidina ou com outro heteroátomo para formar um anel tal como morfolina.

[0152] Em determinadas incorporações, os compostos têm a Fórmula estrutural (IIg):

Mr ção Raor,

O N Rso;0 Po alquila ND

P NR a na qual: R207 é selecionado de EH, -alquila de Ci-Ca, -cicloalquila de C3;-C; ou -alquila de Ci;-Ci-cicloalquila de C;-C; sendo que os grupos alquila ou cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio, -OH ou -O-alquila de C;-Cs; n é O ou 1; o anel P é substituído em um ou mais carbonos com um, dois ou três substituintes R39;7, sendo que cada grupo R3x; é selecionado independentemente de EH, halogênio, -alquila de C;-Ca, -cicloalquila de C3-Cs;, -OH, -O- alquila de Ci-Cs, —-NR707C (O) -CH=CH2, — -NR7097C (0)- C (CH2O0CH3) =CH>2, —NR707C (O) -CH=CHCH;3, ou —-NR707€C (0) — CH=CHCHANRgo7R907, sendo que cada grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: halogênio, -OH, -alquila de C;-Cs-alcoxi ou -O-alquila de C;,-Cs; dois grupos R3x; no mesmo átomo de carbono ou dois ou três grupos R;x;; em diferentes átomos de carbono do anel O podem opcionalmente unir-se para formar um sistema de anel espirocíclico, bicíclico ou tricíclico com o anel O tal como adamantila; Rao; é selecionado de H, -OH, - C(O0) -Re6077 TOR6o077 -O-C(O)-Reo7r -NR107-C(O)-Reon - alquila de Ci-C4a-C(O)-Rso7, -SO2-Re607, -SO2z-NRgo7Ro907, ralquila de C1-Ca-SO2-Re607 OU ralquila de Ci-Ca-SO2NRgo7R9077 R507 É selecionado de -alquila de C;-C;s ou -cicloalquila de C3-Cs, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -O-alquila de Ci-Cs; Re.5o7 É selecionado de -alquila de C1;-Cs, -cicloalquila de C3-C; ou -(alquila de C1-Cs) - (cicloalquila de C3;-Cs) sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados se -CN, alcino, -OH ou -alquila de C1-Cs; Ro, é selecionado de H, -alquila de C;-Cs Ou - cicloalquila de C3-Cs; Rgo7 e Roo7 são selecionados independentemente de H, -alquila de C;i-Cs, -alcoxi de C1;-Cs, -cicloalquila de C;-Ck;, sendo que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -CN; e Rgo7 E Roo; podem opcionalmente unir-se para formar um anel heterocíclico tal como piperidina, pirrolidina ou com outro heteroátomo para formar um anel tal como morfolina.

[0153] Em determinadas incorporações, os compostos têm a Fórmula estrutural (III): Roo E, Raooo-W ooo Fe NON a na qual: Rino É selecionado de -CO2Rs5000, -(alquila de C;-Cs)- CO2R5000r -(cicloalquila de C3-C6) -CO2R50007 —NHCO2R5000r —-N(alquila de C1-Cs)-CO2zR5000, -O-CO2R5000, Ou -(alquila de Ci- Cs) -O-CO2R5000; R2o0o É selecionado de H, -alquila de C;-Ca, -cicloalquila de C3;-C; ou -(alquila de C;-C>)-(cicloalquila de C3-Cs£), sendo que os grupos alquila ou cicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -O-alquila de C;-Cs; n é O, 1 ou 2; O anel Q é substituído em um ou mais carbonos com um, dois ou três substituintes R3000r sendo que cada grupo R300o É selecionado de H, halogênio, -alquila de C;i-Ca, -cicloalquila de C3-Ck;, -OH ou -O-alquila de C;-Cs, sendo que cada grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: halogênio, -OH, -alcoxialquila de Ci-Cs Ou -O-alquila de C;,-Cs; dois grupos R3000º No mesmo átomo de carbono ou em diferentes átomos de carbono do anel Q podem opcionalmente unir-se para formar um sistema de anel espirocíclico ou bicíclico com o anel Q; Raowoo É selecionado de -C(O0)-Rso00r -CHaR6000, -C(O0)-CH=CH;, -C(O0)-C(CH;OCH;)=CH,, - C (0) -CH=CHCH3, -C(O0) -CH=CHCHANR Rg, -C(O)-alquila de C;-Cs ou - C(O)-cicloalquila de C;3;-C;, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -OH, halogênio, alcino ou -CN; Rs5000 É selecionado de H, -alquila de C;-Cs; e -cicloalquila de C3-C;, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -OH, -cicloalquila de C3;-Cs ou -O-alquila de Ci-Cs; Rç6000o É selecionado de -alquila de C;-Cs, -cicloalquila de C3-Cçs, -(alquila de C;-Cs)-(cicloalquila de C3-Cs), NR7000R8000r -O-arila, -O-heteroarila, arila, ou heteroarila, sendo que os grupos alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, alcino, -OH, triflúor-metila, -O-alquila de C-C;s ou -O-cicloalquila de C3-Cçs; R7i000 E Roo São independentemente selecionados de H, -alquila de CC; -Cs, - alcoxi de C;-C;s ou -cicloalquila de C3;-C;s onde os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH, -CN ou -cicloalquila de C3-Cs; R7000 E Reooo podem opcionalmente unir-se para formar um anel heterocíclico tal como piperidina, pirrolidina ou com outro heteroátomo para formar um anel tal como morfolina.

[0154] Em determinadas incorporações da presente invenção, os compostos têm Fórmula estrutural (IV): Ramo ÁS R20000 « 3

N NON av na qual: Ripooo É selecionado de -CO>Rs50000, -(alquila de C1-Cs)- CO2R50000r -(cicloalquila de C3-C6) -CO2R50000r —NHCO2R50000r -N(alquila de C1-Cs)-CO2R50000r -O-CO2R50000, Ou -(alquila de C;- Cs) -O-CO2R50000; R20000 É selecionado de H, -alquila de C1-Ca, -cicloalquila de C3-C; Ou -(alquila de C;,-C2)-(cicloalquila de C3;-C;) sendo que os grupos alquila ou cicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -O-alquila de C;-Cs; n é O ou 1; Oo anel S é substituído em um ou mais carbonos com um, dois ou três substituintes R30000, sendo que cada grupo R300no É selecionado independentemente de H, halogênio, r-alquila de C1-Ca, -cicloalquila de C3-Ck;, -OH, -O-alquila de C1-Cs, -NRi0000C (O) - CH=CH,;, —NR70000C (O) -C (CH2O0CH;3) =CH,, —NR70000C (O) -CH=CHCH;3, ou —NR70000C (O) -CH=CHCHANRgooooR90000r Sendo que cada grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: halogênio, -CN, -OH, -alcoxialquila de C;,-Cs ou -O-ralquila de C;i-Cs; dois grupos R30000 No mesmo átomo de carbono ou dois ou três grupos R3000o diferentes átomos de carbono do anel S podem opcionalmente unir-se para formar um sistema de anel espirocíclico, bicíclico ou tricíclico com o anel S tal como adamantila; Raovooo É selecionado de H, -OH, —-C(O) -Re60000r -OR60000r -O-C(0)- Re60000r “NR70000-C (O) -Re0000r -(alquila de C;-C,)-C(0)- Re0000r -SO2-Re60000r -SO2-NRgooooR90000r -(alquila de C1-C'1)-

SO2-Re0000 OU —-(alquila de Ci-C4)— SO2NRegoonoRs0000r7 R50000 É selecionado de H, -alquila de C;-Cs, e -cicloalquila de C3- C«;, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH, -cicloalquila de C3;-Cs ou -O-alquila de C;- Cs; Re60000 É selecionado de -alquila de C1;-Cs, -cicloalquila de C3-Ck Ou -(alquila de C;,-Cs)-(cicloalquila de C3;-C«;), sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, —CN, alcino, -OH, ou -O-alquila de C1i-Cs; Row É selecionado de H, -alquila de C;-C;s ou -cicloalquila de C3-Cçs; Reoo0o &E& Roo São selecionados independentemente de H, - alquila de C;-Cs, -alcoxi de C;-Cs ou -cicloalquila de C3-Cçs, sendo que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, —-OH ou -CN; e Rgo00o & Ro000o podem, opcionalmente, unir-se para formar um anel heterocíclico tal como piperidina, pirrolidina, ou com outro heteroátomo para formar um anel tal como morfolina.

[0155] Em determinadas incorporações, os compostos de Fórmula estrutural (II), (IIa) ou (IV) não são os seguintes:

DO E HNº

A A O

H 4- (((1R,2s,3S,5s,7s) -5-hidroxi-adamantan-2-il)amino)-lH- pirrol [2,3-b]piridina-5-carboxlato de etila

O HN |

DÉÊR R N

NÉ 4- (ciclo-hexil-amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila O HN -

DÊB RX N

NH 4- (ciclopentil-amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila o O

FT

N N 4- (ciclo-heptil-amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila o. o el

PAL

SN N 4- (((18,2R) -2-met il-ciclo-hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila o DO

PAR

SN N 4- (((1R,28) -2-met il-ciclo-hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila o O

TOO

SN N 4—- ((3-metil-ciclo-hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- carboxilato de etila

O HN - DÃO RR, N

NH 4—- ((4-metil-ciclo-hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- carboxilato de etila O HN | as

NR N

NOR 4- ( (2, 2-dimetil-ciclo-hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b] piridina- S-carboxilato de etila o e O

FÉB NR N

NR 4- (((18,2R) -2-etil-ciclo-hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila

[0156] A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos de compostos de Fórmula (1)

Ex. nº

1. Tr O 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano- O “Nº SS acetil)-4-metil-piperidin-3- A TS il) (metil)amino)-1H- AR pirrol[2,3-b]piridina-5- nó N carboxilato de etila,

H

2. 7 OQ 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano- o “Nº NOS, acetil)-4-metil-piperidin-3- À Oo il) (metil)amino)-lH- OT É Tr pirrol [2,3-b]piridina-5- “Ny N carboxilato de metila,

3. Pr, 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano- O HNº NOS, acetil)-4-metil-piperidin-3- o il) amino)-lH-pirrol[2,3- DPÃB bl]lpiridina-5-carboxilato de etila NON '

H OQ 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano- O HNº MOS acetil)-4-metil-piperidin-3- O À Oo N il) amino) -1H-pirroll2,3- [No | NY bl]lpiridina-5-carboxilato de “N N metoxi-metila,

H

5. N 4- (((35,4S) -1- (2-ciano- NS ; ; . e O N SI acetil)-4-metil-piperidin-3- dd TS il) (metil)amino)-lH- oO NÉ TF pirrol[2,3-b]piridina-5- “N N carboxilato de isopropila,

H o 4- (((3S8,48) -1- (2-ciano- O “N Nos etil)-4-metil-piperidin-3- A N il) (metil)amino)-lH- CÁ TR pirrol [2,3-b]piridina-5- SN N carboxilato de etila,

H

7. o OQ 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano- O “Nº Nos etil)-4-metil-piperidin-3- À N il) (metil)amino)-1H- o É | XY pirrol [2,3-b]piridina-5- “N N carboxilato de isopropila,

H O 4- (((3R, 4R) -1- (ciclopentano- O “Nº N carbonil)-4-metil-piperidin- Oo 3-il) (metil)amino)-lH- FOI pirrol [2,3-b]piridina-5- SN N carboxilato de etila,

H Q 4- (((3R, 4R) -1- (ciclopentano- Oo >Nº N carbonil)-4-metil-piperidin- q Oo 3-il) (metil)amino)-lH- Ch TR pirrol[2,3-b]piridina-5- x carboxilato de metila NON '

H

10. OQ D 4- (metil ((3R,4R) -4-metil-1- Nao NON (pirrolidina-1- oO N Y carbonil)piperidin-3- o er V O il) amino) -1H-pirrol[2,3-b] Ss | piridine-5-carboxilato de N N metila, 11 ” GQ D 4- (metil ((3R,4R) -4-metil-1- DA NON (pirrolidina-1- O N "f carbonil)piperidin-3- Po e R O il) amino) -1H-pirrol[2,3-b] & | piridina-5-carboxilato de N N etila,

12. “O 4- (met il ((3R, 4R) -4-met il-1- NS N OD (pirrolidina-1- dh O N PA carbonil)piperidin-3- 0 ADA o il) amino) -1H-pirrol[2,3-b] Ss | piridina-5-carboxilato de N N isopropila,

13. OQ D 4- ( ((3R, 4R) -1- ((S) -3-flúor- Se No ONÇ/F pirrolidina-l-carbonil)-4- A oO "N AP metil-piperidin-3- 0º ÉDER o il) (metil) amino) -lH-pirrol sc) [2, 3-b] piridina-5- N N carboxilato de isopropila,

14. “OQ D 4- ( ((3R, 4R) -1- ((S) -3-flúor- UF i lidina-l1-carbonil)-4- Se NON pirro O N A metil-piperidin-3- DF XÉSR o il) (metil)amino)-lH- | pirrol[2,3-b] piridina-5-

SR N N carboxilato de etila,

15. “O 4- ( ((3R, 4R) -1- ((R) -3-flúor- Se N [Or pirrolidina-l-carbonil)-4- O N A metil-piperidin-3- ADPF É SAR o il) (metil)amino)-1H- sc) pirrolo[2,3-b]piridina-5- N N carboxilato de etila,

16. o 4- (((3R,4R) -1- ((R) -3-flúor- Ne N.º. N F pirrolidina-l-carbonil)-4- À O N f metil-piperidin-3- o Jr RV o il) (metil)amino)-lH- x pirrol[2,3-b] piridina-5- N N carboxilato de isopropila,

17. o. 4- (((3R,4R) -1- ( (R) -3-flúor- : N [Dr pirrolidina-l-carbonil)-4- O “Nº “P metil-piperidin-3- Po = Oo | il) (metil)amino) 1H | NY pirrol[2,3-b] piridina-5- SN N carboxilato de 2-metoxi- H metila,

18. Pr. 4- (((3R,4R) -1- ((S) -3-flúor- o N [Dr pirrolidina-l-carbonil)-4- O "Nº P metil-piperidin-3- PN Fr N Oo i il) (metil) amino) 1A- | pirrol[2,3-b] piridina-5- SN N carboxilato de 2-metoxi- H etila,

19. GQ D 4- (metil ((3R,4R) -4-metil-1- Na NON (pirrolidina-1- O N "f carbonil)piperidin-3- PD = R ( il) amino) -1H-pirrol [2,3-b] sc) piridina-5-carboxilato de 2- N N metoxi-etila,

20. O 4- (((3R, 4R) -1- (2-ciano- NaN N acetil)-4-metil-piperidin-3- o "N TS il) (metil)amino)-lH- PD PA RW ( pirrol [2,3-b]piridina-5- Ss | carboxilato de 2-metoxi- N N etila,

21. fr, GQ 4- (((3R, 4R) -1- (2-ciano- O HNº MOS acetil)-4-metil-piperidin-3- O o Nil) amino)-lH-pirrol(2,3- é o É ] NY b]piridina-5-carboxilato de “N N 2-metoxi-etila,

H

22. rm G 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano- O HNº Ns etil)-4-metil-piperidin-3- ZON N il) amino) -lH-pirrol[2,3- o É | XY b]piridina-5-carboxilato de “N N 2-metoxi-etila,

H

23. OQ 4- (((3R, 4R) -1- (2-ciano- Seo N etil)-4-metil-piperidin-3- oO “N OR : ; ; N il) (metil)amino)-lH- ZON, A pirrol [2,3-b]piridina-5- o NY SS | carboxilato de 2-metoxi- NON etila,

24. Po, O 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano- O HNº OR etil)-4-metil-piperidin-3- — N il) amino)-lH-pirrol[2,3- o fg | XY b]piridina-5-carboxilato de S etila NON '

H

25. | | XD 4-(((38,48) -4-metil-1- N propionil-piperidin-3- O HN > il) amino) -1H-pirrol[2,3- o Pa N o b]lpiridina-5-carboxilato de SR | 2-metoxi-etila,

N N H

26. | o 4- (((38,48) -1-butiril-4- N metil-piperidin-3-il)amino)- O HN YE 1H-pirrol[2,3-b]piridina-5- o AF NV Oo carboxilato de 2-metoxi- & | etila,

N N H

27. Pe, OQ 4- ( ((3R, 4R) -4-metil-1-(3- O HNº NO metil-butanoil)piperidin-3- fo) il) amino)-lH-pirrol[2,3- - É bl]lpiridina-5-carboxilato de NR, N 2-metoxi-etila,

NH

28. | 2 DD 4- (((35,4S) -4-metil-1- N propil-piperidin-3- O HN ls il) amino) -lH-pirrol[2,3- o = R b]piridina-5S-carboxilato de NS | 2-metoxi-etila,

NA

29. | % DD 4- (((35,485) -1-etil-4-metil- N piperidin-3-il)amino)-lH- O HN ú pirrol[2,3-b]piridina-5- o PA RV carboxilato de 2-metoxi- Ss | etila,

NOR

30. E e". NÃO 4- (((3R,6S) -1-acriloil-6- Oo HN Á metil-piperidin-3-il)amino)- “o A NV DS lH-pirrol [2,3-b]piridina-5- Ss | carboxilato de metila,

31. oo NÃO 4- (((3R,6S) -1-acriloil-6- 9 HN Ú metil-piperidin-3-il)amino)- Po = RV RW lH-pirrol [2,3-b]piridina-5- & | carboxilato de etila,

NO

32. o O o 4- (((3R,6S) -1-acriloil-6- L O HN Á metil-piperidin-3-il)amino)- o Je RW A lH-pirrol [2,3-b]piridina-5- & | carboxilato de isopropila,

33. W NÃO (R) -4- ((1-acriloil- O HN q piperidin-3-il)amino)-lH- NO NA N NW pirrol [2,3-b]piridina-5- Ss | carboxilato de metila,

NA

34. e NÃO (R) -4- ((1-acriloil- O HN ú piperidin-3-il)amino)-lH- AS NÉ RV N pirrol[2,3-b]piridina-5- Ss | carboxilato de etila,

35. v" NÃO (R) -4- ((1-acriloil- Pt O HN RÁ piperidin-3-il)amino)-lH- o PA RV RW pirrol [2,3-b]piridina-5- ds | carboxilato de isopropila,

NA

36. OQ (R) -4- ((1-acriloil- Oo HNº DA piperidin-3-il)amino)-lH- O. SS pirrol [2,3-b]piridina-5- Ó É carboxilato de 2-metoxi- SN N etila,

37. OQ (R) -4- ((1-acriloil- O HNº É piperidin-3-il)amino)-lH- Ho. SS pirrol [2,3-b]piridina-5- OO carboxilato de 2- SN N hidroxietila,

H

38. O (R) -4- ((1-acriloil- O HNº "É piperidin-3-il)amino)-lH- RNPT Ss pirrol [2,3-b]piridina-5- o O carboxilato de metoxi- SN N metila,

39. o NÃO (R) -4- ((1-acriloil- O HN É piperidin-3-il)amino)-lH- Ao Je NV à pirrol [2, 3-b]piridina-5- Ss | carboxilato de etoxi-metila,

NA

Q (R) -4- ((1-acriloil- O HNº NO piperidin-3-il)amino)-l1H- À AX « pirrol [2,3-b]piridina-5- oo e | NY carboxilato de isopropoxi- &. ; N N metila,

41. SO o (S) -4- ((1-acriloil- O HN NO piperidin-3-il)amino)-lH- Ah FP « pirrol [2,3-b]piridina-5- oo | NY carboxilato de isopropoxi- SN N metila,

42. o : : OA (R)-4- ((1-acriloil- O HN" == pirrolidin-3-il)amino)-lH- À PA pirrol [2,3-b]piridina-5- o “o o | NY carboxilato de isopropoxi- SN N metila,

H

43. o o QD (S) -4- ((1-acriloil- O HN << pirrolidin-3-il)amino)-lA- À AX pirrol [2,3-b]piridina-5- Ca | N carboxilato de isopropoxi- SN N metila, o A 4-((1-acriloil-azetidin-3- O HN il) amino) -l1H-pirrol [2,3- Pr Pa blpiridina-5-carboxilato de O “o E | NY isopropoxi-metila, SW "N

H

45. CL 4- (((3R,6S) -1-acriloil-6- O HNº X metil-piperidin-3-il)amino)- lH-pirrol [2,3-b]piridina-5- OO Ss carboxilato de metoxi- NR, metila,

NA O 2- (4- (((3R, 4R) -1- (2-ciano- >Nº SS acetil)-4-metil-piperidin-3- Eto. TS il) (metil) amino) -1H- TOO pirrol[2,3-b]piridin-5- o NÓ N il)acetato de etila,

47. Pr O 3-(4- (((3R,4R) -1- (2-ciano- o Nº Ss acetil)-4-metil-piperidin-3- TS il) (metil) amino) -1H- Eto Í SER pirrol[2,3-b]piridin-5- nó N il)propanoato de etila, XT 4- ((1- (2-ciano-acetil)-4- O HN TS metil-piperidin-3-il)amino)- Oo WAR O lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de etila,

N N

H XD 4-((1- (2-ciano-acetil)-4- O “N NOS metil-piperidin-3-il) A o N (metil)amino)-lH-pirrol[2,3- o Í SR b]piridina-5-carboxilato de 2 : N etila,

NOR N 4- ((1- (2-ciano-acetil)-4- pn TS, metil-piperidin-3-il)amino)- o SA o 1H-pirrol[2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de metila,

N N H

51. TX 4-((1- (2-ciano-acetil)-4- ; ; Ss ; O N N metil-piperidin-3-il) q Ts (met il) amino) -1H-pirrol [2,3- OX DIsS blpiridina-5-carboxilato de 2 : N metila,

NH N 4- ((1- (2-ciano-acetil)-4- dh O HN TS metil-piperidin-3-il)amino)- o ES RW O lH-pirrol [2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de isopropila,

N N H

53. ' : N 4- ((1- (2-ciano-acetil)-4- Ss : ; ds O 'N N metil-piperidin-3- Dr TS il) (metil) amino) -1H- o W SR pirrol[2,3-b]piridina-5- nó N carboxilato de isopropila,

N 4- ((1- (2-ciano-etil)-—4- O HN OS metil-piperidin-3-il)amino)- Po DS NR lH-pirrol [2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de etila,

N N H

55. XD 4-((1- (2-ciano-etil)-4- Oo “N Os, metil-piperidin-3-il) A. (metil) amino)-lH- SS SERV pirrol[2,3-b]piridina-5- nó N carboxilato de etila,

56. XD 4-((1- (2-ciano-etil)-4- O HN MOS, metil-piperidin-3-il)amino)- fe) lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- “é OAB carboxilato de 2-metoxi- > ; N etila,

NOR

57. XD 4-((1- (2-ciano-etil)-4- O “N Os, metil-piperidin-3-il)amino)- O. lH-pirrol [2,3-b]piridina-5- Õ OB carboxilato de 2-metoxi- Ná N etila,

58. LX N 4- ((1-acriloil-6-metil- O HN YSs piperidin-3-il)amino)-lH- Fo RAR o pirrol[2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de etila,

N N H

59. LX 4- ((1-acriloil-6-metil- O “N MES piperidin-3- A Oo il) (metil)amino)-lH- o Í SR pirrol[2,3-b]piridina-5- EN carboxilato de etila,

NOR O 4- ((1-acriloil-piperidin-3- O HN rs il) amino) -lH-pirrol[2,3-b] Po BN o piridina-S-carboxilato de | 2-N etila,

NA

61. LX N 4- ((1-acriloil-6-metil- O HN YSs piperidin-3-il)amino)-lH- o SA o pirrol[2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de metila,

NA

62. LX 4- ((1-acriloil-6-metil- O N MES piperidin-3- Oo il) (metil)amino)-lH- o SR pirrol[2,3-b]piridina-5- Ná N carboxilato de metila, ã CX N 4- ((1-acriloil-6-metil- À 9 HN YS piperidin-3-il)amino)-lH- o SAR o pirrol [2,3-b]piridina-5- | DP” carboxilato de isopropila,

NON LX 4-((1-acriloil-6-metil- O “N MAS piperidin-3- dh Oo il) (metil)amino)-lH- CA FR pirrol[2,3-b]piridina-5- nó N carboxilato de isopropila,

65. LX 4-((1-acriloil-6-metil- O HN NES piperidin-3-il)amino)-lH- 20X Oo pirrol [2,3-b]piridina-5- o Í SERV carboxilato de 2-metoxi- nó N etila,

H LX 4- ((1-acriloil-6-metil- PP N piperidin-3- O "N Ss 31) (metil) amino) -1H- PD ES RW O pirrol [2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de 2-metoxi- N N etila,

117. OQ (R) -4- ((1- (2-ciano- NS N acetil)piperidin-3- O HN S, A R TS il) amino) -1H-pirrol [2,3- o | > b blpiridina-5-carboxilato de NON etila,

118. “o, N 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano- O HNº SS acetil)-4-metil-piperidin-3- q US. il) amino)-lH-pirrol[2,3- o | SR b]piridina-5-carboxilato de né N metila,

119. “O 4—- (((3R,4R) -1- (2-ciano- e ON acetil)-4-metil-piperidin-3- O HN S. A hs Ts il) amino)-lH-pirrol[2,3- [IL bl]lpiridina-S-carboxilato de NON terciobutila,

123. Qu (R) -4- ((1- (2-ciano- O HN' CN etil)piperidin-3-il)amino)- OB lH-pirrol [2,3-b]piridina-5- ” NÓ N carboxilato de etila,

H

124. O 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano- o N acetil)-4-metil-piperidin-3- O HN SS, À R TS il) amino)-lH-pirrol[2,3- o | > DS b]piridina-5-carboxilato de N N isopropila,

125. “OQ 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano- o AN OS acetil)-4-metil-piperidin-3- OO il) amino)-lH-pirrol[2,3- NON b]piridina-5-carboxilato de propila,

126. “O 4- ( ((3R, 4R) -1- (1-ciano- o HNº ss, ciclopropano-l-carbonil)-4- AS o metil-piperidin-3-il)amino)- | 1H-pirrol[2,3-b]piridina-5- No H carboxilato de etila,

127. “OQ 4- (((3R, 4R) -1- (2-ciano- Oo HNº NA propanoil)-4-metil- ps x o N piperidin-3-il)amino)-l1lH- o q IS pirrol[2,3-b]piridina-5- NON carboxilato de etila,

128 O (R) -4- ((1- (1-ciano- o HN nO A con ciclopropano-1- OAB o carbonil)piperidin-3- Le i1) amino) -lH-pirrol[2,3- H b]piridina-5-carboxilato de etila,

129. O 4- (((3R) -1- (2-ciano- O HNº N CN propanoil)piperidin-3- il) amino) -1H-pirrol [2,3- A o 1 OB b]lpiridina-5-carboxilato de 2 : N N etila,

130. O (R) -4- ((1- (2-ciano- " N acetil)piperidin-3- O HN S, TS il) amino) -1H-pirrol[2,3- Oo BR aa : | 7 b]piridina-5-carboxilato de NTN propila,

131. O (R) -4- ((1- (2-ciano- o HN" NOS. | acetil)piperidin-3- PAO o il) amino) -l1H-pirrol[2,3- ” v b]piridina-5-carboxilato dr H 2-metoxi-etila,

143. O (5) -4- ((1- (2-ciano- N ; ; ds O HN SS acetil)piperidin-3- Aq VT il) amino) -lH-pirrol[2,3- o | SR b]piridina-5-carboxilato de 2 : N N etila, 144 O (R) -4- ((1- (2-ciano-2-metil- NON ; i ENA Oo HN Ss, propanoil)piperidin 3-il) Aq SS O amino) -lH-pirrol [2,3- o X NY b]piridina-5-carboxilato de nó N etila,

146. Cx 4- (((3R, 65) -1- (2-ciano- e N acetil)-6-metil-piperidin-3- o HN S, pa kh TS il) amino) -lH-pirrol[2,3- MDS b]piridina-5-carboxilato de NON etila,

156. RF 4- (((R) -1-((S) -2, 2-diflúor- O HNº N ciclopropano-l-carbonil) O piperidin-3-il)amino)-lH- PRo- Í SR pirrol [2, 3-b]piridina-5- Z carboxilato de etila,

N N H

157. RF OQ x 4- (((R) -1-((R)-2,2-diflúor- W No ciclopropano-l-carbonil) 9 HN 3 piperidin-3-il)amino)-lH- AB pirrol [2,3-b]piridina-5- | 2-N carboxilato de etila,

NH

158. RF Q x 4- (((R) -1—- ( (R) -2, 2-diflúor- NS No ciclopropano-l-carbonil) O AV 7 piperidin-3-il)amino)-lH- OS pirrol[2,3-b]piridina-5- Le N carboxilato de propila,

159. RF Q x 4- (((R) -1- ((R) -2, 2-diflúor- O HNº NS ciclopropano-l-carbonil) PN Í piperidin-3-il)amino)-lH- AB pirrol [2,3-b]piridina-5- nó N carboxilato de isopropila,

H

160. RF O x 4- (((R) -1—- ( (R) -2, 2-diflúor- O HNº NS ciclopropano-l-carbonil) Í piperidin-3-il)amino)-lH- CB pirrol [2,3-b]piridina-5- | né N carboxilato de metila,

H

170. o OQ 4- (((3R,6S) -1- (2-ciano- O HN" Nspren acetil)-6-metil-piperidin-3- = O il) amino)-lH-pirrol[2,3- CB blpiridina-5-carboxilato de 2 metila NON '

171. o OQ 4- (((3R,6S) -1- (2-ciano- O HNº Nsfoen acetil)-6-metil-piperidin-3- hd Oo il) amino)-lH-pirrol[2,3- AB b]lpiridina 5 carboxilato de NÉ N isopropila,

H

172. o OQ 4- (((3R, 68) -1- (2-ciano- O HN* Nsoen acetil)-6-metil-piperidin-3- e O il) amino)-lH-pirrol[2,3- CB bl]lpiridina-5-carboxilato de NÉ N propila,

H

173. E O 4- (((3R,6S) -1- (2-ciano-2- O HNº Non metil-propanoil)-6-metil- piperidin-3-il)amino)-lA- PÓS º pirrol[2,3-b] piridina-5- nó N carboxilato de etila, 174 ss GO 4- (((3R,6S) -1- (2-ciano- o HE No Men etil)-6-metil-piperidin-3- il) amino)-lH-pirrol[2,3- DAS b]piridina-5-carboxilato de 7 etila,

NR

175. - Q 4- (((3R,6S) -1- (2-ciano- E HAN ON — |acetil)-6-metil-piperidin-3- A. Oo il) amino)-lH-pirrol[2,3- o | SAR bl]piridina-5-carboxilato de Nº N ciclopropila,

H

176. ” 4- (((3R, 68) -1-((S8) -2,2- - N ANE diflúor-ciclopropano-1- O HN' Y F carbonil)-6-metil-piperidin- AB (*) 3-il) amino) -1H-pirrol[2,3-b] | > piridina-5-carboxilato de NON etila, 177) Cx. 4- (((3R, 68) -1- ((R) -2,2- v NO diflúor-ciclopropano-l1- O HN F carbonil)-6-metil-piperidin- Po ES VW Oo 3-il) amino) -1H-pirrol[2,3-b] | > piridina-5-carboxilato de NON etila,

178. O (R) -4- ((1- (2-ciano- O HNº Wen acetil)piperidin-3- >. SS Oo il) amino) -1H-pirrol[2,3- o Í NY b]piridina-5-carboxilato de NON metila,

H

179. OQ (R) -4- ((1- (2-ciano- O HNº Noen acetil)piperidin-3- À o il) amino) -1H-pirrol [2,3- o | SAR b]piridina-5-carboxilato de Ná N isopropila,

H

180. O (R) -4- ((1- (2-ciano- O HNº Non acetil)piperidin-3- A. O 11) amino) -lH-pirrol[2,3- AS b]piridina-5-carboxilato de nº N ciclopropila,

181. te, GQ 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano- O HNº Non acetil)-4-metil-piperidin-3- A. 6 il) amino)-lH-pirrol[2,3- O bl]lpiridina-5-carboxilato de Nº N ciclopropila,

182. “e 4- (((3R,4R) -1- ((S8) -2,2- « N ANE diflúor-ciclopropano-1- O HN Y F carbonil)-4-metil-piperidin- PB o 3-il) amino)-lH-pirrol[2,3- | > b]piridina-5-carboxilato de N N etila, 183 Pe 4- (((3R,4R) -1- ((R) -2,2- - NO diflúor-ciclopropano-1- O HN F carbonil)-4-metil-piperidin- PO O 3-il) amino)-lH-pirrol[2,3- | > b]piridina-5-carboxilato de N N etila, 127, RF J4-(((R)-1-((8)-2,2-diflúor- OA ciclopropano-1- O HNº carbonil)piperidin-3-il) OS Oo amino) -1H-pirrol[2,3- | b]lpiridina-5-carboxilato de nó N propila,

128. RF 4- (((R)-1-((S) -2, 2-diflúor- AA ciclopropano-l-carbonil) O HNº piperidin-3-il)amino)-l1H- À, SS O pirrol [2,3-b]piridina-5- | > N carboxilato de isopropila, N N ou

199. RF GG 4- (((R)-1-((S) -2,2-diflúor- O HNº N ciclopropano-l-carbonil) O piperidin-3-il)amino)-lH- AD pirrol [2, 3-b] piridina-5- NÉ N carboxilato de metila.

H

[0157] A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos de compostos de Fórmula (II)

7. $ DOMSA. 4—- ((4- (2-ciano-acetoxi)-2- o >N o metil-ciclo-hexil) (metil) À amino) -lH-pirrol[2,3- BS b]piridina-5-carboxilato de 2 metila,

NOR o Dor 4- (((1R,3R) -3-hidroxi- ciclopentil) (metil)amino)- PD l1H-pirrol [2,3-b]piridina-5- NR | carboxilato de etila,

N N

H o 4- (((1R,3R) -3- (2-ciano- Po e D-. NS acetoxi)ciclopentil) (metil) N amino) -lH-pirrol[2,3- O bl]lpiridina-5-carboxilato de NR N etila,

NO

70. o 4- (((158,3S8) -3- (2-ciano- Po A NY acetoxi) ciclopentil) (metil) N amino) -lH-pirrol[2,3- Aa blpiridina-5-carboxilato de NR N etila,

N H

71. OD PDo “N “oH 4-(((18,3S) -3-hidroxi- ciclopentil) (metil)amino)- OR lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- NR N carboxilato de metila,

NA

72. Jor 4- (((1R,3R) -3-hidroxi- ciclopentil)amino)-l1H- O pirrol[2,3-b]piridina-5- NR carboxilato de etila,

N N H

73. o J ON 4- (((1R,3R) -3- (2-ciano- O HNº N acetoxi)ciclopentil)amino)- lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- o CÃO | NY carboxilato de etila, R,

N N H

74. o J DN 4-(((18,35) -3- (2-ciano- O” HN N acetoxi)ciclopentil)amino)- A lH-pirrol [2,3-b]piridina-5- o | N carboxilato de etila,

R N N H

75. Ja “oH 4- (((158,3S) -3-hidroxi- ciclopentil)amino)-l1H- o = Y pirrol [2,3-b]piridina-5- SN | N carboxilato de etila,

N H

76. OH ) LS 4- (((158,458) -A4-hidroxi- O HN ciclo-hexil)amino)-l1H- o = N pirrol [2,3-b]piridina-5- NS | carboxilato de etila,

N N H

77. OH ) O 4- (((1R,4R) -4-hidroxi- O HN ciclo-hexil)amino)-lH- o = N pirrol [2,3-b]piridina-5- SR | carboxilato de etila,

N N H

78. OH x LS 4- (((18,48) -4-hidroxi- N ciclo-hexil) (metil)amino)- EtoC N lH-pirrol [2,3-b]piridina-5- Ss | carboxilato de etila,

N N H

79. OH q O 4- (((1R,4R) -A4-hidroxi- N ciclo-hexil) (metil)amino)- EtO,C. PÁ N lH-pirrol [2,3-b]piridina-5- x | carboxilato de etila,

N N H

O. 4- (((15,3R) -3-hidroxi- HAN OH ciclo-hexil)amino)-lH- EtO,zC. 0 V pirrol [2,3-b]piridina-5- ss | carboxilato de etila,

NA

81. “7 4- (((15,3S) -3-hidroxi- ny oH ciclo-hexil)amino)-1H- FIO AN A, pirrol[2,3-b]piridina-5- x | carboxilato de etila,

NOR

82. >» “o 4- (((158,3S) -3-hidroxi- N oH ciclo-hexil) (metil)amino)- Et N 1H-pirrol[2,3-b]piridina-5- SN | carboxilato de etila,

NA

83. x 4- (((15,3R) -3-hidroxi- V [a ciclo-hexil) (metil)amino)- EtOO N l1H-pirrol[2,3-b]piridina-5- Ss | carboxilato de etila,

84. n 4- (((1R,2R,5R) -5-hidroxi-2- HN OH metil-ciclo-hexil)amino)- EtO2C N lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- x | carboxil etila,

NO

85. mm O. 4- (((1R,2R,5R) -5-hidroxi-2- >N OH metil-ciclo-hexil) (metil) EtOC. amino) -lH-pirrol[2,3- É | Y bl]lpiridina-5-carboxilato de *N N etila,

oH 4- (((1R,3S8,58,7s8)-5- > hidroxi-adamantan-2- O HN il) amino) -1H-pirrol [2,3- o = blpiridina-5-carboxilato de metila, RW Sd :

N N H

87. OH 4- (((1R,3S5,5s,7s) -5- hidroxi-adamantan-2- Pr O HN il) amino) -lH-pirrol [2,3- o PD b]piridina-5-carboxilato de RR | N isopropila,

N NO

88. OH 4-(((1R,3S8,5s8,7s) -5- hidroxi-adamantan-2- So N il) (metil) amino)-1H- = pirrol[2,3-b]piridina-5- o | N carboxilato de metila, RR,

N

NA oH 4- (((1R,3S,58,7S8) -5- hidroxi-adamantan-2- O “N il) (metil) amino)-lH- Po A pirrol [2,3-b]piridina-5- Sd | NY carboxilato de etila,

N

N H oH 4- (((1R,3S8,58,7S8) -5- hidroxi-adamantan-2- O “N il) (metil) amino)-1H- À, Pa pirrol[2,3-b]piridina-5- < | N carboxilato de isopropila,

N NH

91. HNO 07570 4- (met il ((1R,4R) -4- ( (N- metil- SS. sulfamoil)metil)ciclo- O N hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- o * NY b]piridina-5-carboxilato de | N 2-flúor-etila,

C NH F

92. o

SA O SN 4- (((1R,4R) -4- ( (N-metil- O HN o H sulfamoil)metil)ciclo- hexil) amino)-lH- DÉB pirrol[2,3-b]piridina-5- RN N carboxilato de etila,

NOÉ

3. E > 4- (metil ((1R,4R) -4- ( (N- CS N metil- o “Nº sulfamoil)metil)ciclo- OD hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- | N b]piridina-5-carboxilato de SN N metila, % so 4- (metil ((1R,4R) -4- ( (N- O NH metil- Ro N ! sulfamoil)metil)ciclo- SI hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- o | N blpiridina-5-carboxilato de nó N etila,

95. eo SF 4- (((1R,4R) -4- ((N-etil- Po Nº o H sulfamoil)metil)ciclo- hexil) (metil)amino)-lH- FÊ pirrol [2,3-b]piridina-5- NR N carboxilato de etila,

NH ? CÊ 4- (((1R,4R) -4- ((N-etil- o Nº o H sulfamoil)metil)ciclo- hexil) (metil)amino)-lH- >o Pá N pirrol[2,3-b]piridina-5- SN | carboxilato de metila,

NOR

297. ANO o=5=0 4- (((1R,4R) -4- ( (N-metil- sulfamoil)metil)ciclo- e hexil) amino)-lH- O HN pirrol[2,3-b]piridina-5- o DR carboxilato de 2-flúor- CP | A. etila,

NH

F 2 CF 4- (((1R,4R) -4- ( (N-metil- O HNº o H sulfamoil)metil)ciclo- hexil) amino)-lH- >o A Y pirrol[2,3-b]piridina-5- SNS | N carboxilato de metila,

NA ? | CF 4- (((1R,4R) -4- ((N-etil- Po HNº o H sulfamoil)metil)ciclo- hexil) amino)-lH- PÃO pirrol[2,3-b]piridina-5- SN | N carboxilato de etila,

NA

100. o CSF 4- (((1R,4R) -4- ((N-etil- O HNº o H sulfamoil)metil)ciclo- hexil) amino)-lH- >o 0 N pirrol[2,3-b]piridina-5- NS | N carboxilato de metila,

NOÉ

101. DD DE oH 4- ((3-hidroxi- ciclopentil)amino)-l1H- o WAR pirrol[2,3-b] piridina-5- | AN carboxilato de etila,

NOÉ

102. DD E: oH 4- ((3-hidroxi- À ciclopentil)amino)-l1H- AD pirrol[2,3-b] piridina-5- 2-N carboxilato de isopropila,

NH

103. [D- DE OH 4- ((3-hidroxi- ciclopentil)amino)-l1H- OOo BAR pirrol[2,3-b] piridina-5- | Z carboxilato de propila,

N N H

104. LO-on 4- ((3-hidroxi- O HN ciclopentil)amino)-l1H- Po SS N pirrol[2,3-b] piridina-5- | carboxilato de 2-metoxi- NÉ N etila,

105. OH 4- ((4-hidroxi-2-metil- O HN ciclopentil)amino)-lH- Po " NV pirrol [2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de etila,

NA

106. OH 4- ((4-hidroxi-2-metil- dh O HN ciclopentil)amino)-lH- o SA pirrol[2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de isopropila,

NA

107. OH 4- ((4-hidroxi-2-metil- O HN ciclopentil)amino)-l1H- No "* N pirrol[2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de propila,

N N H

108. XD-os 4- ((4-hidroxi-2-metil- O HN ciclopentil)amino)-l1H- fo) pirrol[2,3-b]piridina-5- Ó OB carboxilato de 2-metoxi- > ; N etila,

NO

109. oH IS 4- ((4—-hidroxi-2-metil- O HN ciclo-hexil)amino)-1H- Po " pirrol [2,3-b]piridina-5- | N carboxilato de etila,

NON

110. OH DO 4- ((4-hidroxi-2-metil- O HN ciclo-hexil)amino)-lH- Ps * pirrol [2,3-b]piridina-5- | > S carboxilato de isopropila,

NOR

111. OH DJ 4- ((4-hidroxi-2-metil- O HN ciclo-hexil)amino)-lH- No " pirrol[2,3-b]piridina-5- | N carboxilato de propila, ”

NA

112. oH JS 4- ((4-hidroxi-2-metil- O HN ciclo-hexil)amino)-lH- Oo. pirrol [2,3-b]piridina-5- TO Í SN carboxilato de 2-metoxi- nN N etila,

113. CN LD-S 4—- ((3- (2-ciano- O HN etoxi)ciclopentil)amino)- Po SS lH-pirrol[2,3-b] piridina- | > D 5-carboxilato de etila,

114. CN LD Van 4- ((3- (2-ciano- O HN O etoxi)ciclopentil)amino)- Ah 1H-pirrol[2,3-b] piridina- AB 5-carboxilato de NÉ N isopropila,

H

115. CN DS” 4- ((3- (2-ciano- O HN etoxi)ciclopentil)amino)- No " lH-pirrol[2,3-b] piridina- | DS 5-carboxilato de propila,

NÓTN

116. CN [D- Va 4- ((3- (2-ciano- o etoxi) ciclopentil)amino)- O HN : nas o. l1H-pirrol[2,3-b] piridina- é AS S-carboxilato de 2-metoxi- nó N etila,

141. O. 4- ((3-hidroxi-ciclo- O HN oH hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- DB b] piridina-5-carboxilato | 2 de etila,

NR

142. oH Ma 4- ((3- (ciano-metil)-4- O HN hidroxi-ciclo-hexil)amino)- AS l1H-pirrol[2,3-b]piridina-5- I PM carboxilato de etila,

NA

162. A 4- (metil ((1R,4R) -4- ( (N- O TN metil- o “N K sulfamoil)metil)ciclo- À, SS hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- | > NS b]lpiridina-5-carboxilato de NON isopropila,

163. o 4- (met il ((1R,4R) -4- ( (N- O TN metil- o “N n sulfamoil)metil)ciclo- No “ hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- | DS bl]lpiridina-5-carboxilato de N N propila, ode OÉr 4- (((1R,4R) -4- ( (N-metil- oO H sulfamoil)metil)ciclo- o HAN hexil) amino)-lH- AD pirrol[2,3-b]piridina-5- nÔ N carboxilato de propila, ds Or 47 (((1R,4R) 4-7 ( (N-metil- o H sulfamoil)metil)ciclo- dh 9 Ho hexil) amino)-l1H- AB pirrol[2,3-b]piridina-5- nó N carboxilato de isopropila,

166. O 4- (metil ((1R,4R) -4- ( (N- O PN metil- o “N n sulfamoil)metil)ciclo- “o e hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- | > DS blpiridina-5-carboxilato de NON metila,

167. o Ss 4- (((1R,4R) -4- ( (N-metil- o H sulfamoil)metil)ciclo- q hexil) amino)-l1H- o Ds pirrol [2,3-b]piridina-5-

Í NY NÉ N carboxilato de metila,

H

184. OH 4- (((1R,28,3S8,5r,7s8)-5- hidroxi-adamantan-2- O HNº il) amino) -1H-pirrol [2,3- No A bl]piridina-S-carboxilato de | N propila,

SN N NO

185. oH 4- (((1R,28,3S,5r,7s)-5- hidroxi-adamantan-2- O HNº il) amino) -1H-pirrol [2,3- A. blpiridina-5-carboxilato de o É ; : | N ciclopropila,

SN N NOÉ

195. oH 4- (((1R,28,3S,5r,7s)-5- hidroxi-adamantan-2- O HNº il) amino) -1H-pirrol [2,3- NX b]piridina-5-carboxilato de o É ; | Ds metila, ou

SN N NOÉ

196. oH 4- (((1R,28,3S,5r,7s)-5- hidroxi-adamantan-2- O HN" il) amino) -1H-pirrol[2,3- PR b]piridina-5-carboxilato de o É ; i | NY isopropila.

SN N NH

[0158] A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos de compostos de Fórmula (III)

120. “O ácido 4-(((3R,4R)-1-(2- " N ciano-acetil)-4-metil- O HN S, R TS piperidin-3-il)amino)-l1H- no | > y pirrol[2,3-b]piridina-5- NON carboxílico, els O ácido (R)-4-((1-(2-ciano- O HN' ÁS, acetil)piperidin-3- PS 9 il) amino) -lH-pirrol[2,3- NON bl]lpiridina-5-carboxílico,

H

145. GC (R) -4- ((1- (2-ciano- NON i i idi O HNº SN acetil)piperidin-3- TS il) amino) -lH-pirrol [2,3- piridina-5-carboxilato de TAF blpiridina-5 boxil d Ná N ciclopropil-metila,

161. RF 4-((1- (2, 2-diflúor- OQ ciclopropano-1- O HN carbonil)piperidin-3- o “ Oo il) amino) -1H-pirrol [2,3- Vo | NS bl]lpiridina-5-carboxilato de NÉ N ciclopropil-metila,

186. 2 O 4- (((3R,6S8) -1- (2-ciano- O HNº Nsfoon acetil)-6-metil-piperidin- o 3-il) amino) -1H-pirrol [2,3- o | SR b]piridina-5-carboxilato de NÓN ciclopropil-metila, ou

H

187. gs Q 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano- O HNº Ns en acetil)-4-metil-piperidin- O 3-il) amino) -1H-pirrol [2,3- Ro | SR b]piridina-5-carboxilato de nº N ciclopropil-metila.

H

[0159] A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos de compostos de Fórmula (IV)

EX.

132. Du 4- ((3- (2-ciano-etil)ciclo- O HN CN hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- PB b] piridina-5-carboxilato Nº N de etila, ess Au, (rac)-(cis)-4-((3-(2-ciano- O HN CN ethil)ciclo-hexil)amino)- FPIAD lH-pirrol [2,3-b]piridina-5- NA carboxilato de etila,

134. (rac)- (trans) -4-((3-(2- o Da ciano-etil)ciclo- o RA hexil) amino) -LH-pirrol[2,3- | > b]piridina-5-carboxilato de NON ; H etila,

135. ; : o Av ON (cis) -4- ((3- (2-ciano- Ps k etil)ciclo-hexil)amino)-l1H- o — S pirrol [2,3-b]piridina-5- NON carboxilato de etila, enantiômero 1, Isômero Cis, enantiômero único

136. O EE o nº SON (eis) -(( - Teiano- F. RN etil)ciclo-hexil)amino)-lH- AX pirrol [2,3-b]piridina-5- NON carboxilato de etila, enantiômero 2, Isômero Cis, enantiômero único = O O HN" cn (trans)-4-((3-(2-ciano- FB etil)ciclo-hexil)amino)-lH- L Y pirrol [2,3-b]piridina-5- ' carboxilato de etila, Isômero Trans, enantiômero enantiômero 1, único

138. OD O HN “en (trans)-4-((3-(2-ciano- PAO etil)ciclo-hexil)amino)-lH- Le pirrol [2,3-b]piridina-5- n carboxilato de etila, Isômero Trans, enantiômero enantiômero 2, único

139. , : (rac) (cis) -4- ((3- (2-ciano- on OW etil)ciclo-hexil)amino)-l1H- OS pirrol[2,3-b]piridina-5- nó N carboxilato de propila,

140. O (rac) (trans) -4- ((3- (2- O HN “ON ciano-etil)ciclo- Wo NA hexil) amino) -1H-pirrol[2,3- | > b]lpiridina-5-carboxilato de N N propila,

147. o ácido 4-(((1S,3R) -3- (2- O HN en ciano-etil)ciclo- CÉO hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- SN N b]lpiridina-5-carboxílico,

H

148. Oo racêmico, trans-4-((3-(2- ss O , ciano-etil) Edgios AAA N hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- é N bl]lpiridina-5-carboxilato de NH 2-metoxi-etila,

149. o Ds cis-4-((3-(2-ciano- o. etil)ciclo-hexil)amino)-lH- PAI AVÔ : Ve o) N pirrol [2,3-b]piridina-5- NR carboxilato de 2-metoxi- ; A etila, enantiômero 1, Cis-enantiômero 1

150. O 9 ANT ON cis-4-((3-(2-ciano- PIO etil)ciclo-hexil)amino)-lH- SN N pirrol [2,3-b]piridina-5- carboxilato de 2-metoxi- etila, enantiômero 2 Cis-enantiômero 2

151. O trans-racêmico-4- ((3-(2- o HN "en ciano-etil)ciclo- <ÃD hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- N N bl]lpiridina-S-carboxilato de Trans metila, E O cis-racêmico-4-((3-(2- O HNº “en ciano-etil)ciclo- ÃO hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- SW "N b]piridina-5-carboxilato de 8 n metila, Cis

CN Eros DAS" 4- ((3- (2-ciano- O HN etil)ciclopentil)amino)-lH- DÉÊB pirrol[2,3-b] piridina-5- *N N carboxilato de etila,

H ds O 4- (((1R,4R) 4 ( (N-metil- O SFN sulfamoil)metil)ciclo- O HN 9 hexil) amino)-lH- o EM pirrol [2,3-b]piridina-5- VOO | > y carboxilato de ciclopropil- NON metila,

169. O 4- (metil ((1R,4R) -4- ( (N- O QN metil- o >N 9 sulfamoil)metil)ciclo- o “ hexil) amino) -lH-pirrol[2,3- VOO FT bl]piridina-5-carboxilato de N N ciclopropil-metila,

188. 4- (((18,3S) -3- (2-ciano- dh Gm CN letil)ciclo-hexil)amino)-1H- o ES NY pirrol [2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de isopropila,

N N H

189. * AN 4- (((1R,3R) -3- (2-ciano- dh o HN ON etil)ciclo-hexil)amino)-1H- o ES RW pirrol [2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de isopropila,

N N H

190. 4- (((18,3S) -3- (2-ciano- O HN CN etil)ciclo-hexil)amino)-lH- A. N pirrol [2,3-b]piridina-5- o | NY carboxilato de nº N ciclopropila,

191. 4- (((1R,3R) -3- (2-ciano- O HNº NCN etil)ciclo-hexil)amino)-lH- AN. pirrol [2,3-b]piridina-5- o | SERV carboxilato de nº N ciclopropila,

192. 4- (((15,3S) -3- (2-ciano- O HN CN etil)ciclo-hexil)amino)-lH- pirrol [2,3-b]piridina-5- o | SER carboxilato de ciclopropil- NÓ N metila,

H

193. . 4- (((1R,3R) -3- (2-ciano- O HN"º “> >CN etil)ciclo-hexil)amino)-l1H- pirrol [2,3-b]piridina-5- o | SR carboxilato de ciclopropil- Ná N metila, ou

H

194. OH 4- (((1R,28,3S8,5r,7s)-5- hidroxi-adamantan-2- O HN" il) amino) -1H-pirrol [2,3- o A b]piridina-5-carboxilato de O | N ciclopropil-metila.

SN N

NO Composições farmacêuticas

[0160] Algumas incorporações da presente invenção referem- se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de incorporações deste documento e um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável.

[0161] Provê-se também uma composição farmacêutica compreendendo um composto aqui divulgado juntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável.

[0162] Embora possa ser possível que os compostos aqui descritos sejam administrados como produto químico bruto, também é possível apresentá-los como uma formulação farmacêutica. Consequentemente, são aqui fornecidas formulações farmacêuticas que compreendem um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e, opcionalmente, um ou mais outros ingredientes terapêuticos. Os transportadores devem ser “aceitáveis” no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais ao destinatário dos mesmos. A formulação adequada depende da via de administração escolhida. Qualquer uma das técnicas bem conhecidas, transportadores e excipientes podem ser usados como apropriados e entendidos na técnica. As composições farmacêuticas aqui divulgadas podem ser fabricadas de qualquer maneira conhecida na técnica, por exemplo, por meio de processos convencionais de misturação, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou compressão.

[0163] Em algumas incorporações, as composições farmacêuticas para uso de acordo com a invenção podem ser formuladas de maneira convencional utilizando um ou mais excipientes ou transportadores fisiologicamente aceitáveis.

[0164] As formulações incluem aquelas apropriadas para administração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-articular e intramedular), intraperitoneal, intratecal, intradural, transmucosa, transdérmica, retal, intranasal, tópica (incluindo, por exemplo, dérmica, bucal, sublingual e intraocular), intravítrea ou intravaginal, embora a via mais apropriada possa depender, por exemplo, da condição e distúrbio do destinatário. A formulação pode incluir aquelas apropriadas para administração por injeções no depósito ou por implantes. A formulação pode incluir aquelas apropriadas para administração, por exemplo, como um aerossol via um nebulizador, umidificador, inalador e vaporizador ou similares. As formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica. Tipicamente, estes métodos incluem a etapa de associar um composto aqui divulgado ou um seu derivado (“ingrediente ativo”) com o transportador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas associando uniforme e intimamente o ingrediente ativo com os transportadores líquidos ou transportadores sólidos finamente divididos ou ambos e, se necessário, moldando o produto na formulação desejada.

[0165] As formulações dos compostos aqui divulgados apropriadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, drágeas Ou comprimidos cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ático, como um pó ou grânulos, como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou num líquido não aquoso, ou como uma emulsão líquida óleo em água ou uma emulsão líquida água em óleo. O ingrediente ativo também pode ser apresentado como um bolo, electuário ou pasta.

[0166] As preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem comprimidos, cápsulas de encaixe feitas de gelatina, bem como cápsulas vedadas moles feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. Os comprimidos podem ser fabricados por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos podem ser preparados comprimindo o ingrediente ativo numa máquina apropriada numa forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com ligantes, diluentes inertes ou lubrificando, agentes dispersantes ou ativos na superfície. Comprimidos moldados podem ser fabricados moldando numa máquina apropriada uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem, opcionalmente, ser revestidos ou ranhurados e podem ser formulados de modo a prover liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo. Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagem apropriadas para tal administração. As cápsulas de encaixe podem conter os ingredientes ativos misturados com uma carga como lactose, ligantes (aglomerantes) como amidos e/ou lubrificantes como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos apropriados, tais como 6óleos graxos, parafina líquida ou poli(glicóis etilênicos) líquidos. Além disso, pode-se adicionar estabilizantes. Núcleos de confeitos medicinais são providos com revestimentos apropriados. Para este fim, soluções concentradas de açúcar podem ser usadas, podendo conter, opcionalmente, goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, poli(glicol etilênico) e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos apropriados ou misturas de solventes. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de confeitos medicinais para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de composto ativo.

[0167] Os compostos podem ser formulados para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção de bolo ou infusão contínua. Formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou recipientes multidoses, com um conservante adicionado. As composições podem tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes formuladores tais como agentes de suspensão,

estabilização ou dispersão. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou de multidoses, por exemplo, pequenos frascos e ampolas seladas, e podem ser armazenadas em forma de pó ou numa condição liofilizada requerendo apenas a adição do transportador líquido estéril, por exemplo, salmoura ou água estéril livre de pirogênio, imediatamente antes de usar. Suspensões e soluções de injeções extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos dos tipos descritos anteriormente.

[0168] Formulações para administração parenteral incluem soluções de injeções estéreis aquosas e não aquosas (oleosas) dos compostos ativos que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do destinatário pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e espessantes. Veículos ou solventes lipofílicos apropriados incluem óleos graxos tais como óleo de gergelim ou ésteres de ácidos graxos sintéticos tal como oleato de etila ou triglicérides ou lipossomos. Suspensões aquosas de injeções podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão tal como carboximetil celulose de sódio, sorbitol ou dextrana. Opcionalmente, a suspensão pode conter também estabilizantes apropriados ou agentes que aumentem a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções muito concentradas.

[0169] Além das formulações descritas anteriormente, os compostos também podem ser formulados como uma preparação de depósito. Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, via subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos apropriados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados pouco solúveis, por exemplo, como um sal pouco solúvel.

[0170] Para administração bucal ou sublingual, as composições podem assumir a forma de comprimidos, losangos, pastilhas ou géis formulados de maneira convencional. Tais composições podem compreender o ingrediente numa base flavorizada tal como sacarose e acácia ou tragacanto.

[0171] os compostos “também podem ser formulados em composições retais tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases convencionais de supositórios tal como manteiga de cacau, poli (glicol etilênico) ou outros glicerídeos.

[0172] Determinados compostos aqui divulgados podem ser administrados topicamente, isto é, por administração não sistêmica. Isto inclui a aplicação de um composto aqui divulgado externamente à epiderme ou a cavidade bucal e a instilação de tal como no ouvido, olho e nariz. Por outro lado, a administração sistêmica refere-se à administração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.

[0173] Em algumas incorporações, os compostos aqui divulgados podem ser administrados de modo oftálmico. Em algumas incorporações, os compostos aqui divulgados podem ser administrados como uma composição oftálmica. Os compostos de incorporações deste documento podem ser administrados, por exemplo, como preparações líquidas, incluindo loções para os olhos, spray, ou gotas para os olhos para administração tópica. Em algumas incorporações, os compostos aqui divulgados podem ser administrados como preparações semissólidas, por exemplo, aplicadas na pálpebra, tais como creme, loção, gel, pomada ou pasta. Em algumas incorporações, os compostos aqui divulgados podem ser administrados como formas de dosagem sólidas, por exemplo, aplicadas na superfície do olho para produzir liberação modificada, tal como um pó. Em algumas incorporações, os compostos aqui divulgados são administrados através de dispositivos para implantação cirúrgica, produtos parenterais (por exemplo, produtos intracorneais ou intravítreos), líquidos para irrigação ou similares. Em algumas incorporações, a composição compreendendo os compostos aqui divulgados são estéreis e livres de materiais particulados. Em algumas incorporações, os compostos aqui divulgados podem ser administrados por injeção intraocular, injeção intraorbital ou injeção intravítrea. Em algumas incorporações, a injeção intraocular pode ser para a câmara anterior do olho, para a câmara posterior do olho ou uma combinação dos mesmos. Por exemplo, os compostos aqui divulgados podem ser administrados na região intraorbital do olho.

[0174] Em algumas incorporações, formulações apropriadas para administração tópica incluem preparações líquidas ou semilíquidas apropriadas para penetração através da pele para o local de inflamação tal como uma solução, pó, emulsão fluida, suspensão fluida, pomada semissólida, pasta, creme, gel, geleia, espuma, linimento, loção e gotas apropriadas para administração no olho, ouvido ou nariz. O ingrediente ativo para administração tópica pode compreender, por exemplo, de 0,001% a 10% em peso da formulação. Em determinadas incorporações, o ingrediente ativo pode compreender até 10% em peso. Em outras incorporações, ele pode compreender menos que 5% em peso. Em determinadas incorporações, o ingrediente ativo pode compreender de 2% em peso a 5% em peso. Em outras incorporações, ele pode compreender de 0,1% a 1% em peso da formulação.

[0175] Géis para administração tópica ou transdérmica podem compreender, geralmente, uma mistura de solventes voláteis, solvente não voláteis e água. Em determinadas incorporações, o componente solvente volátil do sistema solvente tamponado pode incluir álcoois de alquila inferior (C;-Cs;), glicóis de alquila inferior e polímeros de glicol inferior. Em incorporações adicionais, o solvente volátil é etanol. O componente solvente volátil age como um melhorador de penetração, embora produzindo também efeito refrigerante na pele quando ele evapora. A porção solvente não volátil do sistema solvente tamponado é selecionada de glicóis de alquileno inferior e polímeros de glicol inferior. Em determinadas incorporações, usa-se propileno glicol. o solvente não volátil mostra a evaporação do solvente volátil e reduz a pressão de vapor do sistema solvente tamponado. A quantidade deste componente solvente não volátil, como a do solvente volátil, é determinada pelo composto farmacêutico ou medicamento que está sendo usado. Quando muito pouco do solvente volátil estiver no sistema, o composto farmacêutico poderá cristalizar devido à evaporação de solvente volátil embora um excesso possa resultar na falta de biodisponibilidade devida à liberação insatisfatória de medicamento (fármaco) da mistura solvente. O componente tampão do sistema solvente tamponado pode ser selecionado de qualquer tampão comumente usado na técnica; em determinadas incorporações, usa-se água. Uma razão comum de ingredientes é de cerca de 20% do solvente não volátil, cerca de 40% do solvente volátil e cerca de 40% de água. Existem vários ingredientes “opcionais, que podem ser adicionados na composição tópica. Esses incluem, mas não se limitam a quelantes e agentes de gelificação. Agentes de gelificação apropriados podem incluir, mas não se limitam a derivados de celulose semissintética (tal como hidroxipropil metil celulose) e polímeros sintéticos e agentes cosméticos.

[0176] Loções incluem aquelas apropriadas para aplicação na pele ou nos olhos. Uma loção para os olhos pode compreender uma solução aquosa estéril contendo, opcionalmente, um bactericida e pode ser preparada por métodos semelhantes àqueles para a preparação de gotas. Loções ou linimentos para aplicação na pele podem incluir também um agente para acelerar a secagem e esfriar a pele, tal como um álcool ou cetona e/ou um umidificador tal como glicerol ou um óleo tal como óleo de rícino ou óleo de amendoim.

[0177] Cremes, pomadas ou pastas são formulações semissólidas do ingrediente ativo para aplicação externa. Eles podem ser preparados misturando o ingrediente ativo em forma de pó ou finamente dividida, sozinho ou em solução ou suspensão num fluido aquoso ou não aquoso, com o auxílio de maquinaria apropriada, com uma base oleosa ou não oleosa. A base pode compreender hidrocarbonetos tal como parafina dura, mole ou líquida, glicerol, cera de abelha, sabão metálico; mucilagem; óleo de origem natural tal como óleo de amêndoa, de amendoim, de rícino ou de oliva; gordura de lã ou seus derivados ou um ácido graxo tal como ácido esteárico Ou oleico, juntamente com um álcool como propileno glicol ou um macrogel. A formulação pode incorporar qualquer agente ativo de superfície tal como um tensoativo aniônico, catiônico ou não iônico tal como éster de sorbitano ou um derivado de polioxietileno do mesmo. Agentes de suspensão tais como gomas naturais, derivados de celulose ou materiais inorgânicos tais como sílicas e outros ingredientes tal como lanolina, também podem ser incluídos.

[0178] Gotas podem compreender suspensões ou soluções aquosas ou oleosas estéreis e podem ser preparadas dissolvendo o ingrediente ativo numa solução aquosa apropriada de um agente bactericida e/ou fungicida e/ou qualquer outro preservativo apropriado e, em determinadas incorporações, incluindo um agente ativo de superfície. A solução resultante pode então ser clarificada por filtração, transferida para um recipiente apropriado que então é selado e esterilizado em autoclave ou mantendo a 98-100ºC por meia hora. Alternativamente, a solução pode ser esterilizada por agentes fungicidas para inclusão nas gotas tais como acetato ou nitrato fenil-mercúrico (0,002%), cloreto de benzalcônio (0,01%) e acetato de cloro-hexidina (0,01%). Solventes apropriados para a preparação de uma solução oleosa incluem glicerol, álcool diluído e propileno glicol.

[0179] Formulações para administração na boca, por exemplo, via bucal ou sublingual, incluem losangos compreendendo o ingrediente ativo numa base flavorizante tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia.

[0180] Para administração por inalação, os compostos podem ser convenientemente fornecidos de um insuflador, pacotes pressurizados nebulizadores ou outro meio de fornecimento conveniente como spray de aerossol. Pacotes pressurizados podem compreender um propelente apropriado tais como dicloro- diflúor-metano, tricloro-flúor-metano, dicloro-tetraflúor- etano, dióxido de carbono ou outro gás apropriado. No caso de aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada provendo uma válvula para fornecer a quantidade dosada. Alternativamente, para administração por inalação ou insuflação, os compostos de acordo com à invenção podem tomar a forma de uma composição de pó seco, por exemplo, uma mistura em pó do composto e de uma base em pó apropriada tal como lactose ou amido. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dosagem unitária, por exemplo, em cápsulas, cartuchos, pacotes de blister ou gelatina a partir dos quais o pó pode ser administrado com o auxílio de um inalador ou insuflador.

[0181] Formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas contendo uma dose eficaz, tal como mencionado abaixo, ou uma fração apropriada da mesma, do ingrediente ativo.

[0182] Deve-se entender que além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações descritas acima podem incluir outros agentes convencionais na técnica tendo em conta o tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles apropriados para administração oral podem incluir agentes flavorizantes.

[0183] Os compostos podem ser administrados numa dose de 0,1 a 500 mg/kg por dia. A faixa de doses para humanos adultos é, geralmente, de 5 mg a 2 g/dia. Comprimidos ou outras formas de apresentação providas em unidades discretas podem conter, convenientemente, uma quantidade de um ou mais compostos que seja eficaz em tal dosagem ou como um múltiplo da mesma, por exemplo, unidades contendo de 5 mg a 500 mg, usualmente em torno de 10 mg a 200 mg.

[0184] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais transportadores para produzir uma dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração.

[0185] Quando empregados como medicamentos, os compostos podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas. Estas composições podem ser preparadas de maneira bem conhecida na técnica farmacêutica, e podem ser administrados por uma variedade de vias, dependendo do tratamento sistêmico ou local desejado e da área a ser tratada. A administração das composições ou dos compostos divulgados pode ser oral, parenteral (incluindo subcutâneo, intradérmico, intramuscular, intravenoso, intra-articular e intramedular), pulmonar (por exemplo, por inalação Ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulizador, intratraqueal ou intranasal), intraperitoneal, transmucosa, transdérmica, retal, tópica (incluindo dérmica, bucal, sublingual e intraocular) ou administração intravaginal. A administração parenteral inclui intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular ou injeção Ou infusão; ou intracraniana, por exemplo, administração intratecal ou intraventricular. A administração parenteral inclui administração intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular ou injeção ou infusão; Ou intracraniana, por exemplo, administração intratecal ou intraventricular. A administração parenteral pode ser na forma de uma única dose de bolo, ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. As composições farmacêuticas para administração tópica podem incluir espumas, adesivos transdérmicos, pomadas, loções, cremes, géis, soluções, emulsões fluidas, suspensões fluidas, semissólidos, pastas, gotas, supositórios, sprays, líquidos e pós. Transportadores farmacêuticos convencionais, bases aquosas, oleosas ou em pó, espessantes e similares podem ser desejáveis ou necessários. Preservativos revestidos, luvas e similares também podem ser úteis. Em algumas incorporações, os compostos podem estar contidos em tais formulações com diluentes, cargas, desintegrantes, aglomerantes, lubrificantes, tensoativos, veículos hidrofóbicos, veículos solúveis em água, emulsificantes, tampões, umectantes, umedecedores, solubilizantes e conservantes farmaceuticamente aceitáveis e similares. O técnico pode consultar várias referências farmacológicas para orientação. Por exemplo, pode-se consultar “Modern Pharmaceutics”, 5º edição, Banker & Rhodes, CRC Press (2009); e Goodman & Gilman's “The Pharmaceutical Basis of Therapeutics”, 13º edição, McGraw Hill, New York (2018).

[0186] Em algumas incorporações, um método para tratar doença mediada por JAK1l e/ou JAK3 consiste em administrar uma composição farmacêutica de incorporações aqui divulgadas. Em algumas incorporações, o composto está numa quantidade farmaceuticamente eficaz. Em algumas incorporações, a quantidade farmaceuticamente eficaz é uma quantidade aqui divulgada.

[0187] Algumas incorporações aqui divulgadas incluem também composições farmacêuticas que contêm, como ingrediente ativo, um ou mais dos compostos aqui divulgados em combinação com um ou mais transportadores (excipientes) aqui divulgados.

[0188] Em algumas incorporações, um método para preparar uma composição farmacêutica compreende misturar o ingrediente ativo com um excipiente, diluir o ingrediente ativo usando um excipiente ou juntar o ingrediente ativo num transportador na forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, ele pode ser um material sólido, semissólido ou líquido, que age como um veículo, transportador ou meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, losangos, sachês, cápsula em forma de disco, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes aerossóis (como um sólido ou num meio líquido), pomadas, contendo por exemplo, até 10% em peso do componente ativo, cápsulas de gelatina dura, supositórios, soluções injetáveis estéreis, e pós embalados estéreis.

[0189] Alguns exemplos de excipientes apropriados incluem lactose, dextrose, amidos, acácia em goma, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metil-celulose, incluindo solventes eutéticos, líquidos iônicos base eutética ou líquidos iônicos. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umectantes; agentes de suspensão e emulsificantes; agentes conservantes tais como hidroxi-benzoato de metila e hidroxi- benzoato de propila; agentes adoçantes e agentes flavorizantes. As composições podem ser formuladas a fim de prover liberação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após administração ao paciente empregando procedimentos conhecidos na técnica.

[0190] As composições podem ser formuladas numa forma de dosagem unitária. O termo “forma de dosagem unitária” refere- se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico apropriado.

[0191] O composto ativo pode ser eficaz em toda uma ampla faixa de dosagens e pode, geralmente, ser administrado numa quantidade terapeuticamente eficaz. No entanto, entender-se-á que a quantidade do composto realmente administrada será usualmente determinada por um médico, de acordo com circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a gravidades dos sintomas do paciente e similares.

[0192] Em algumas incorporações, a composição farmacêutica pode compreender de cerca de 0,01% a cerca de 50% de um ou mais compostos aqui divulgados. Em algumas incorporações, O um ou mais compostos estão numa quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 50%, cerca de 0,01% a cerca de 45%, cerca de 0,01% a cerca de 40%, cerca de 0,01% a cerca de 30%, cerca de 0,01% a cerca de 20%, cerca de 0,01% a cerca de 10%, cerca de 0,01% a cerca de 5%, cerca de 0,05% a cerca de 50%, cerca de 0,05% a cerca de 45%, cerca de 0,05% a cerca de 40%, cerca de 0,05% a cerca de 30%, cerca de 0,05% a cerca de 20%, cerca de 0,05% a cerca de 10%, cerca de 0,1% a cerca de 50%, cerca de 0,1% a cerca de 45%, cerca de 0,1% a cerca de 40%, cerca de 0,1% a cerca de 30%, cerca de 0,1% a cerca de 20%, cerca de 0,1% a cerca de 10%, cerca de 0,1% a cerca de 5%, cerca de 0,5% a cerca de 50%, cerca de 0,5% a cerca de 45%, cerca de 0,5% a cerca de 40%, cerca de 0,5% a cerca de 30%, cerca de 0,5% a cerca de 20%, cerca de 0,5% a cerca de 10%, cerca de 0,5% a cerca de 5%, cerca de 1% a cerca de 50%, cerca de 1% a cerca de 45%, cerca de 1% a cerca de 40%, cerca de 1% a cerca de 35%, cerca de 1% a cerca de 30%, cerca de 1% a cerca de 25%, cerca de 1% a cerca de 20%, cerca de 1% a cerca de 15%, cerca de 1% a cerca de 10%, cerca de 1% a cerca de 5%, cerca de 5% a cerca de 45%, cerca de 5% a cerca de 40%, cerca de 5% a cerca de 35%, cerca de 5% a cerca de 30%, cerca de 5% a cerca de 25%, cerca de 5% a cerca de 20%, cerca de 5% a cerca de 15%, cerca de 5% a cerca de 10%, cerca de 10% a cerca de 45%, cerca de 10% a cerca de 40%, cerca de 10% a cerca de 35%, cerca de 10% a cerca de 30%, cerca de 10% a cerca de 25%, cerca de 10% a cerca de 20%, cerca de 10% a cerca de 15%, ou um valor dentro de uma dessas faixas.

Exemplos específicos podem incluir cerca de 0,01%, cerca de 0,05%, cerca de 0,1%, cerca de 0,25%, cerca de 0,5%, cerca de 0,75%, cerca de 1%, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, ou uma faixa entre quaisquer dois desses valores.

Todas as porcentagens anteriores representam porcentagem em peso da composição.

Em algumas incorporações, a composição é apropriada para administração tópica.

Em algumas “incorporações, a composição é apropriada para administração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-articular e intramedular), intraperitoneal, intratecal, intradural transmucosa, transdérmica, retal, intranasal, topical (incluindo, por exemplo, dérmica, bucal, sublingual e intraocular), intravítrea ou intravaginal.

[0193] Em algumas incorporações, o composto está numa quantidade terapeuticamente eficaz. Em algumas incorporações, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 1 mg a cerca de 900 mg, cerca de 1 mg a cerca de 800 mg, cerca de 1 mg a cerca de 700 mg, cerca de 1 mg a cerca de 600 mg, cerca de 1 mg à cerca de 500 mg, cerca de 1 mg a cerca de 400 mg, cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, cerca de 10 mg à cerca de 1000 mg, cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 200 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 300 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 400 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 500 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 10 mg à cerca de 500 mg, cerca de 50 mg a cerca de 500 mg, cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, cerca de 10 mg a cerca de 300 mg, cerca de 50 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 100 mg à cerca de 300 mg, cerca de 10 mg a cerca de 150 mg, cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, cerca de 60 mg a cerca de 120 mg, cerca de 50 mg à cerca de 120 mg ou uma faixa entre quaisquer dois desses valores. Exemplos específicos incluem, por exemplo, cerca de 1000 mg, cerca de 900 mg, cerca de 800 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 600 mg, cerca de 500 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, cerca de 300 mg, cerca de 250 mg, cerca de 200 mg, cerca de 175 mg, cerca de 150 mg, cerca de 125 mg, cerca de 120 mg, cerca de 110 mg, cerca de 100 mg, cerca de 90 mg, cerca de 80 mg, cerca de 70 mg, cerca de 60 mg, cerca de 50 mg, cerca de 30 mg, cerca de 20 mg ou qualquer valor entre as faixas divulgadas acima.

[0194] Em algumas incorporações, a quantidade terapeuticamente eficaz pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual se faz o tratamento, a maneira de administração do composto, a saúde e condição do paciente, e a avaliação do médico prescritor. A proporção ou concentração de um composto numa composição farmacêutica pode variar dependendo de vários fatores incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobicidade) e a via de administração. Por exemplo, os compostos podem ser providos numa solução aquosa tampão fisiológica contendo de cerca de 0,1 a cerca de 10% peso/volume do composto para administração parenteral. Algumas faixas típicas de doses para os compostos são de cerca de 1 ug/kg a cerca de 1 9g/kg de peso corporal por dia. Em algumas incorporações, a faixa de dosagem é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. É provável que a dosagem dependa de variáveis como tipo e extensão da progressão da doença ou distúrbio, do estado de saúde global do paciente particular, da eficácia biológica relativa do composto selecionado, da formulação do excipiente e de sua via de administração. Doses eficazes podem ser extrapoladas de curvas de dose-resposta derivadas de sistemas de teste in vitro ou modelo animal.

[0195] A quantidade de composto ou composição administrada a um paciente variará dependendo do que está sendo administrado, da finalidade da administração, tal como profilaxia ou terapia, do estado do paciente, da maneira de administração e similares. Em aplicações terapêuticas, as composições podem ser administradas para um paciente que já sofra de uma doença numa quantidade suficiente para curar ou pelo menos suspender parcialmente os sintomas da doença e suas complicações.

[0196] Para preparar composições sólidas como comprimidos, o ingrediente ativo principal pode ser misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição sólida de pré-formulação contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Quando nos referirmos a estas composições de pré-formulação como homogêneas, oO ingrediente ativo está, tipicamente, disperso uniformemente por toda a composição de do que a composição pode ser prontamente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente terapeuticamente eficazes do tipo descrito acima contendo, por exemplo, de cerca de 0,l a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo.

[0197] Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser revestidos ou de outra forma compostos para prover uma forma de dosagem que propicie a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interno e de dosagem externo, o último estando na forma de um envelope sobre o formador. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto no duodeno para ser atrasado em liberação. Pode-se usar uma variedade de materiais para tais revestimentos ou camadas entéricas, tais como materiais incluindo um número de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como goma laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

[0198] As formas líquidas nas quais os compostos e composições da presente invenção podem ser incorporados para administração oral ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes apropriadamente flavorizados, suspensões aquosas Ou em óleo, e emulsões flavorizadas com óleos comestíveis tais como óleo se semente de algodão óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes.

[0199] Composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solvente orgânicos ou aquosos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis apropriados como descrito supra. Em algumas incorporações, as composições são administradas pela via oral ou respiratória nasal para efeito local ou sistêmico. Composições podem ser nebulizadas por uso de gases inertes. Soluções nebulizadas podem ser respiradas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser conectado a uma tenda de máscara facial o uma máquina de respiração com pressão positiva intermitente. Composições em solução, em suspensão ou em pó podem ser administradas via oral ou nasal a partir de dispositivos que fornecem a formulação de maneira apropriada.

[0200] Em algumas incorporações, as composições, administradas a um paciente, podem estar na forma de composições farmacêuticas descritas acima. Em algumas incorporações, estas composições podem ser esterilizadas por técnicas convencionais de esterilização, ou podem ser filtradas estéreis. Soluções aquosas podem ser embaladas para uso como estão ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com um transportador aquoso estéril antes da administração. Em algumas incorporações, o pH das preparações do composto é de cerca de 3 a cerca de 11, de cerca de 5 a cerca de 9, de cerca de 5,5 a cerca de 6,5 ou de cerca de 5,5 a cerca de 7,5. Entender-se-á que o uso de determinados excipientes, transportadores ou estabilizantes anteriores resultará na formação de sais farmacêuticos. Métodos de uso

[0201] A presente invenção refere-se a um método de modulação de uma função mediada por JAKlI e/ou JAK3 num indivíduo compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui divulgado.

[0202] A presente invenção refere-se também a um método de inibição de pelo menos uma função de JAKlI e/ou JAK3 compreendendo a etapa de contatar JAKl e/ou JAK3 com um composto tal como aqui descrito. O fenótipo celular, proliferação celular, atividade de JAK1 e/ou JAK3, mudança na produção bioquímica produzida por JAKl e/ou JAK3 ativos, expressão de JAK1 e/ou JAK3, ou ligação de JAKl e/ou JAK3 com um parceiro ligante natural podem ser monitorados. Tais métodos podem ser modos de tratamento de doença, ensaios biológicos, ensaios celulares, ensaios bioquímicos ou similares.

[0203] Provê-se também um método de tratamento de uma doença mediada por JAK1 e/ou JAK3 compreendendo administrar a um paciente necessitando do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui divulgado, um derivado do mesmo ou uma combinação dos mesmos. Em determinadas incorporações, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui divulgado, um derivado do mesmo ou uma combinação dos mesmos, pode estar na forma de uma composição farmacêutica. Em incorporações, a composição farmacêutica pode incluir um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0204] Em incorporações, doenças ou distúrbios associados com JAKl cinase e/ou JAK3 cinase que são tratados por compostos da presente invenção incluem distúrbios autoimunes, distúrbios inflamatórios crônicos, distúrbios inflamatórios agudos, distúrbios autoinflamatórios, distúrbios fibróticos, distúrbios metabólicos, neoplasias ou distúrbios cardiovasculares ou cerebrovasculares. Assim, em algumas incorporações, a presente invenção provê um método para tratar um distúrbio ou doença mediada por JAK1 e/ou JAK3 num paciente necessitando do mesmo, sendo que o referido método compreende administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto provido, ou composição do mesmo. Tais distúrbios ou doenças mediadas por JAK1 e/ou JAK3 incluem, mas não se limitam àqueles aqui descritos.

[0205] Em algumas incorporações o referido distúrbio ou doença mediada por JAK1l e/ou JAK3 é escolhido de um distúrbio de pele, prurido, um distúrbio de perda capilar, um câncer neoplasma, doença de Alzheimer, uma condição inflamatória, doenças de tecido conectivo e uma condição autoimune.

[0206] Em determinadas incorporações, o referido distúrbio ou doença mediada por JAK1 e/ou JAK3 é neoplasma, malignidade, distúrbio mieloproliferativo, neoplasma hematopoiético, neoplasma mieloide, neoplasma linfoide, incluindo mielofibrose, mielofibrose primária, policitemia vera, trombocitemia essencial, leucemias agudas e crônicas, linfomas, linfomas cutâneos incluindo micose fungoide, outras neoplasias mieloides e síndrome mielodisplásica.

[0207] Em determinadas incorporações, a referida doença mediada por JAKl e/ou JAK3 é selecionada do grupo consistindo de distúrbios ou respostas autoimunes, ampla ativação das respostas imunes, infecção bacteriana, infecção viral, inflamação, distúrbio ou condição inflamatória crônica e/ou aguda e/ou distúrbio autoinflamatório, distúrbios fibróticos, distúrbios metabólicos, neoplasia, distúrbios cardiovasculares, distúrbios cerebrovasculares, distúrbios da pele, prurido, distúrbio de perda de cabelo, câncer ou malignidade, doença autoimune do tecido conjuntivo, condição autoimune, doença de Still, doença de Still em adultos, inflamação associada a Thl7, policondrite (por exemplo, policondropatia), miosite, polimiosite, miosite autoimune, dermatomiosite, dermatomiosite juvenil, miastemia gravis (doença de Goldflam), artrite (por exemplo, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, artrite reumatoide juvenil de início sistêmico, osteoartrite, artrite infecciosa, artrite inflamatória, artrite inflamatória associada com doença de Bowen, artrite idiopática, artrite idiopática juvenil, artrite idiopática juvenil sistêmica, artrite psoriásica), espondilite/espondilartrite/espondiloartropatia (espondilite ancilosante), gota, escleroderma (escleroderma sistêmica, escleroderma juvenil), doença de Reiter/artrite reativa, doença de Lyme, lúpus/lúpus eritematoso sistêmico (SLE) (lúpus eritematoso, lúpus eritematoso sistêmico pediátrico, lúpus cutâneo (lúpus cutâneo subagudo, lúpus cutâneo crônico/ lúpus discoide, lúpus eritematoso infantil), polimialgia reumática, entesite, doença mista do tecido conjuntivo, entesopatia, cardite, miocardite, distúrbios da angiogênese, síndrome mielodisplásica, aterosclerose, reestenose

(reestenose de uma artéria coronária aterosclerótica) síndrome coronariana aguda, infarto do miocárdico, vasculopatia do aloenxerto cardíaco, arteriopatias do transplante, vasculite (vasculite de grandes vasos, vasculite de pequenos vasos, arterite de células gigantes, poliarterite nodosa, síndromes de vasculite, incluindo arterite de Takayasu, granulomatose de Wegener, doença de Beehcet), estimulador de genes de interferon (STING) associado a vasculopatia (SAVI), distúrbios gastrointestinais, enterocolite, colite, doença inflamatória intestinal (colite ulcerosa, doença de Crohn), síndrome do intestino irritável, síndrome de enterite/cólon espástico, doença celíaca, pancreatite aguda e crónica, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, icterícia, cirrose (por exemplo, cirrose biliar primária, cirrose devido a doença hepática gordurosa (por exemplo, esteatose alcoólica e não alcoólica)), esofagite, gastrite, úlceras gástricas e duodenais, peritonite, nefropatia, glomerulonefropatia mediada imunologicamente, nefropatia autoimune, glomerulopatia de membrana, nefropatia progressivas crônicas, doença renal diabética/nefropatia diabética, fibrose renal, lesão renal isquêmica/reperfusão, nefropatia associada a HIV, nefropatia uretral obstrutiva, glomerulosclerose, proteinúria, síndrome nefrótica, doença renal policística, doença renal policística autossômica dominante, glomerulonefrite, doença renal crônica (por exemplo, nefropatia diabética), nefropatia induzida por hipertensão, doença renal diabética, nefrite por lúpus, cistite intersticial, periodontite, gengivite, inflamação pulmonar, sinusite, pneumonia, bronquite, asma, asma brônquica,

síndrome de Churg-Strauss, bronquiolite, bronquiolite obliterante, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença pulmonar intersticial (fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática ou fibrose cística), doença pulmonar obstrutiva, síndrome do desconforto respiratório de adulto, lesão pulmonar aguda, lesão pulmonar induzida por drogas, doença de Meniere, distúrbios oculares incluindo, por exemplo, inflamação ocular, uveíte, olho seco/ceratoconjuntivite seca, esclerite, episclerite, ceratite/ceratopatia, coroidite, vasculite da retina, neurite óptica, retinopatia, retinopatia imune mediada, degeneração macular seca (relacionada à idade)), mastocitose, anemia por deficiência de ferro, uremia, síndrome hipereosinofílica (HES), doença sistêmica dos mastócitos (SMCD), síndrome mielodisplásica, púrpura trombocítica idiopática, doenças de reabsorção óssea, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios neurológicos/neuromusculares, por exemplo, esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS) (ALS familiar, ALS esporádica), doença de Alzheimer, miastenia grave, síndrome miastênica de Lambert-Eaton (LEMS), síndrome de Guillain- Barret, meningite, encefalite, lesão cerebral traumática, dano no sistema nervoso, parasitose delirante, desregulação de processos neurais e percepção sensorial, acidente vascular cerebral /isquemia neuronal, lesão medular, neuropatia periférica, alucinações táteis, doença psiquiátrica, dor (dor aguda, dor crônica, dor neuropática ou fibromialgia) parestésica, irritação nervosa, neuropatia periférica, prurido/coceira (prurido atópico, prurido xenótico, prurido associado com psoriais/coceira psoriática/coceira associada à psoríase), coceira associada hepatobiliar, coceira associada renal/coceira renal, coceira urêmica, colestase, colestase intra-hepática da gravidez, prurido associado a linfoma, prurido associado à leucemia, prurido associado ao líquen simplex crônico, prurido nodular, prurido associado com dermatite atópica, coceira atópica/prurido atópico, coceira bulhosa prurido braquiorradial), coceira neurogênica, coceira neuropática, notalgia parestética, erupção papular pruriginosa do HIV, prurido psicogênico, prurido de nadador, coceira ou prurido urêmico, prurido urticariano, distúrbios dermatológicos (por exemplo), reações medicamentosas dermatológicas/erupções “medicamentosas, xerose/pele seca, erupção cutânea, sensibilização da pele, irritação da pele, queimaduras solares, barbear, piolho corporal, piolhos/peduculose, piolhos pubianos, larvas migrans cutâneas, sarna, infecção parasitária, infestação de insetos, urticária, urticária popular, picadas de insetos, caspa objetos ou dispositivos estranhos na pele, infecção por fungos, herpes, varicela/catapora, foliculite eosinofílica, dermatose da gravidez; pápulas urticárias pruriginosas e placas da gravidez (PUPP), dermatose inflamatória, dermatose neutrofílica, dermatose neutrofílica histiocitoide, dermatose da síndrome do desvio intestinal, psoríase/psoríase vulgar, líquen plano, líquen escleroso, acne (acne vulgar, acne comedonal, acne inflamatória, acne nodulocística, acne cicatricial, acne keloidalis nuchae), atopias (sensibilização alérgica ao contato, dermatite alérgica), dermatite (dermatite atópica/eczema, dermatite de contato, fotodermatite, dermatite seborreica, dermatite de estase, dermatite neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet),

dermatose neutrofílica atípica crônica com lipodistrofia e síndrome de temperatura elevada (síndrome de Candle), hidradenite supurativa, urticária, pioderma gangrenoso, alopecia (alopecia cicatricial centrífuga central), alopecia não cicatricial (alopecia areata (AA) (AA irregular, alopecia total (AT), alopecia universal (AU) ), alopecia androgenética/androgênica, eflúvio telógeno, tinea capitis, hipotricose (hipotricose hereditária simplex), líquen planopilar (alopecia por fibrose frontal), queratodermia palmoplantar pontuada, eritema elevatino diutínico (EED), hidradentismo écrino neutrofílico, dermatite granulosa neutrofílica palatina, dermatite granulomatosa neutrofílica palpável, dermatose urticarial neutrofílica, vitiligo incluindo vitiligo segmentar (vitiligo unissegmentar, vitiligo bissegmentar, vitiligo multissegmentar), vitiligo não segmentar (vitiligo acral, facial ou acrofacial, vitiligo centrofacial, vitiligo de mucosa, vitiligo tricrômico, vitiligo inflamatório marginal, vitiligo quadricrômico, vitiligo azul, fenômeno de Kroebner, vitiligo vulgar, vitiligo generalizado, vitiligo universal), vitiligo misto/não segmentar "associado com vitiligo segmentar, vitiligo focal, vitiligo mucoso solitário ou vitiligo com ou sem leucotriquia (envolvimento dos pelos do corpo), doenças bolhosas, doenças imunobolhosas (penfigoide bolhoso, penfigoide cicatricial, pênfigo vulgar, doença IgA linear), penfigoide gestacional, xerodema pigmentoso; distúrbios da fibrose e cicatrizes: fibroides, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, cicatrizes de baixo grau, como esclerodermia, aumento de fibrose, queloides, cicatrizes pós-cirúrgicas; cicatrização de feridas,

cicatrização cirúrgica, fibrose induzida por radiação (por exemplo, cabeça e pescoço, gastrointestinal ou pulmonar), cicatrização CNS, fibrose gastrointestinal ou do trato alimentar, fibrose renal, fibrose hepática ou biliar, fibrose do fígado (por exemplo, esteato-hepatite não alcoólica, hepatite C ou carcinoma hepatocelular), fibrose cardíaca (por exemplo, fibrose endomiocárica ou fibrose atrial)

cicatrização oftálmica, fibroesclerose, crescimento de cicatrizes, cicatrização de feridas ou crostas, queloide, fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose retroperitoneal/doença de Ormond, fibrose maciça progressiva, fibrose sistêmica nefrogênica; síndrome de Sjorgren, sarcoidose, febre mediterrânea familiar, síndrome periódica associada à criopirina (síndrome de Muckel-Wells, síndrome autoinflamatória familiar ao frio/urticária familiar ao frio/síndrome periódica associada ao receptor de TNF, doença inflamatória multissistêmica de início neonatal), inflamação induzida por hiperóxia, lesão por reperfusão, trauma pós- cirúrgico, lesão tecidual, síndrome de temperatura elevada; diabetes (diabetes tipo IL, diabetes tipo II/diabetes mellitus, tireoidite de Hashimoto, doença de Grave, doença de Addison, doença de Castleman, hiperparatireoidismo, menopausa, obesidade, resistência a esteroides, intolerância à glicose, síndrome metabólica, doença da tireoide, hipofisite, senescência imune sistêmica, gastrite atrófica autoimune, gastrite atrófica autoimune de anemia perniciosa, encefalomielite autoimune, orquite autoimune, doença de Goodpasture, trombocitopenia autoimune, oftalmia simpática; manifestações hematológicas secundárias de doenças autoimunes (por exemplo, anemias), síndromes hemolíticas autoimunes

(anemia hemolítica autoimune), hepatite autoimune e inflamatória, falha ovariana autoimune, trombocitopenia autoimune, doença autoimune associada a implante de silicone, autoimunidade induzida por droga, síndromes autoimunes relacionadas a HIV, autoimunidade induzida por metal, surdez autoimune, distúrbios de tireoide autoimunes; alergia e reações alérgicas incluindo reações de hipersensibilidade tais como reações de hipersensibilidade do tipo I (por exemplo, incluindo anafilaxia, reações de hipersensibilidade do tipo II (por exemplo, doença de Goodpasture, anemia hemolítica autoimune), doenças por reações de hipersensibilidade do tipo III (por exemplo, a reação de Arthus, doença do soro) e reações de hipersensibilidade do tipo IV (por exemplo, dermatite de contato, rejeição de aloenxerto); infecção aguda e crônica, síndromes de sepse (sepse, choque séptico, choque séptico endotóxico, choque tóxico induzido por exotoxina, sepse gram-negativa, Ssepse gram-positiva, sepse fúngica, síndrome do choque tóxico); uma rejeição: enxerto vs. reação de hospedeiro/enxerto vs. doença de hospedeiro, reações de aloenxerto (por exemplo, rejeição de aloenxerto aguda ou rejeição de aloenxerto crônica, rejeição precoce de transplante, malignidade, câncer, linfoma, mieloma múltiplo, tumor sólido, teratoma, distúrbios metastáticos e ósseos, câncer interno, câncer de: osso, boca/faringe, esôfago, laringe, estômago, intestino, cólon, reto, pulmão (por exemplo, pulmão de células não pequenas, câncer ou câncer de pulmão de pequenas células), fígado (hepático), pâncreas, nervo, cérebro (por exemplo, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma, neuroblastoma e schwannomas), cabeça e pescoço, garganta, ovário, útero,

próstata, testículo, bexiga, rim (renal), mama, vesícula biliar, colo do útero, tireoide, olho (malignidades oculares) e pele (melanoma, ceratocantoma); bem como cânceres fibróticos, fibroma, fibroadenomas, fibrossarcomas, um distúrbio mieloproliferativo, neoplasia (neoplasia hematopoiética, neoplasia mieloide), um neoplasma linfoide (mielofibrose, mielofibrose primária, policitemia vera, trombocitemia essencial)), leucemias (leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda e crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia linfoplástica aguda, leucemia mielomonocítica crônica (CMML) ou leucemia promielocítica), mieloma múltipla e outras malignidades mieloides (metalasia mieloide com mieofibrose (MMM), mielofobrose primária (PMF), mielofibrose idiopática (IMF)), linfomas (doença de Hodgkin, linfomas cutâneos (linfoma cutâneo de células T, micose fungoide), linfomas (por exemplo, linfoma de células B, tumores de mastócitos, doença de Hodgkin ou não de Hodgkin); sarcoma de Kaposi, rabdomiossarcoma, seminoma, teratocarcinoma, osteatocarcinoma, câncer folicular da tireoide, notalgia para estética, distúrbios obsessivo- compulsivos, nostalgia associada a distúrbios obsessivo- compulsivos e uma combinação dos mesmos.

[0208] Em algumas incorporações, distúrbios “exemplares adicionais incluem, mas não se limitam a: complicações de transplantes de órgãos (incluindo xenotransplante) tais como enxerto vs. reação de hospedeiro (por exemplo, enxerto vs. doença de hospedeiro), reações de aloenxerto (por exemplo, rejeição de aloenxerto aguda ou rejeição de aloenxerto crônica), transplantação precoce, diabete, distúrbio mieloproliferativo, uma rejeição (por exemplo, rejeição de aloenxerto aguda), doenças de reabsorção Óssea, asma (por exemplo, asma brônquica), atopia, distúrbios de tireoide autoimunes, dermatose neutrofílica atípica crônica com lipodistrofia e síndrome de temperatura elevada (síndrome de Candle), SAVI (estimulador de genes de interferon (STING) associado a vasculopatia com início na infância), colite ulcerosa, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, doença celíaca, colite ulcerosa, doença de Behcet, miastemia gravis, nefropatia e miocardite, manifestações hematológicas secundárias de doenças autoimunes (por exemplo, anemias), síndromes —“hemolíticas autoimunes, hepatite autoimune e inflamatória, falha ovariana autoimune, orquite autoimune, trombocitopenia autoimune, doença autoimune associada a implante de silicone, autoimunidade induzida por droga, síndromes autoimunes relacionadas a HIV, infecção aguda e crônica, síndromes de sepse (por exemplo, sepse, choque séptico, choque séptico endotóxico, choque tóxico induzido por exotoxina, sepse gram-negativa, sepse gram-positiva, sepse fúngica, síndrome do choque tóxico), inflamações induzidas por hiperóxia, lesão por reperfusão, trauma pós- cirúrgico, lesão tecidual, dor (por exemplo, dor aguda, dor crônica, dor neuropática ou fibromialgia).

[0209] Numa incorporação, o referido vitiligo é vitiligo segmentar incluindo vitiligo unissegmentar, vitiligo bissegmentar, vitiligo multissegmentar, vitiligo não segmentar incluindo vitiligo acral, facial ou acrofacial, vitiligo de mucosa, vitiligo tricrômico, vitiligo inflamatório marginal, vitiligo quadricrômico, vitiligo azul, fenômeno de Kroebner, vitiligo vulgar, vitiligo generalizado, vitiligo universal, vitiligo misto (não segmentar associado com vitiligo segmentar), vitiligo focal, vitiligo mucoso solitário ou vitiligo com ou sem leucotriquia (envolvimento dos pelos do corpo) ou qualquer tipo de vitiligo mostrado na Tabela 1 abaixo:

Tabela 1. Classificação de vitiligo Nomenclatura Subconjunto Notas Acrofacial Usualmente limitado à face, AE | TS CIAA, maos e pés o Generalizado Máculas simétricas Vitiligo não principalmente mãos, dedos, segmentar face e áreas expostas a trauma De mucosa (pelo| Envolvimento das mucosas oral menos dois e/ou genital com outros locais locais de envolvimento de pele envolvidos Universal Despigmentação afeta 80%-90% a PE IIDICAd do como Unissegmentar Uma ou mais máculas despigmentadas distribuídas em Vitiligo um lado do corpo segmentar Bissegmentar Duas lesões segmentares distribuídas unilateralmente ou bilateralmente Plurissegmentar Lesões segmentares múltiplas distribuídas unilateralmente ou bilateralmente Vitiligo Ocorrência de SV seguido por NSV com um misto SV e NSV atraso de pelo menos 6 meses. Pelo menos 20% de um segmento dermatomal afetado por SV. Vitiligo não | Vitiligo focal Máculas isoladas que não têm classificado uma distribuição segmentar. Nenhuma evolução em NSV após pelo menos 2 anos Vitiligo de Envolvimento exclusivo das mucosa (apenas mucosas oral ou genital 1 local envolvido

[0210] Numa incorporação, o referido distúrbio de pele é dermatite atópica, psoríase, psoríase vulgar, sensibilização da pele, irritação da pele, erupção cutânea, dermatite de contato, sensibilização alérgica de contato, dermatite alérgica, dermatoses inflamatórias ou dermatoses neutrofílicas.

[0211] Quando aqui usado, “prurido” é permutável com

“coceira”. Em algumas incorporações, prurido inclui prurido idiopático crônico, bem como componentes pruriginosos de outros distúrbios pruriginosos.

Em algumas incorporações, prurido pode ser um sintoma de uma doença ou condição selecionada do grupo consistindo de: reação alérgica, picadas de artrópodes, pé de atleta, dermatite atópica (AD), coceira atópica, coceira associada à dermatite atópica, respostas autoimunes, doença autoimune do tecido conjuntivo, infecção bacteriana, coceira biliar, ampla ativação de respostas imunes, piolho corporal, doenças bolhosas, prurido braquiorradial, tumores cerebrais, prurido idiopático crônico, dermatite de contato, colestase, larvas migrans cutâneas, linfoma cutâneo de células T, dano no sistema nervoso, caspa, parasitose delirante, dermatomiosite, dermatose da gravidez, diabetes mellitus, erupções medicamentosas, desregulação de processos neurais e percepção sensorial, eczema, foliculite eosinofílica, objetos ou dispositivos estranhos na pele, infecção por fungos, penfigoide gestacional, piolhos, herpes, hidradenite supurativa, urticária, doença de Hodgkin, hiperparatireoidismo, coceira crônica idiopática, inflamação, infestação de insetos, picadas de insetos, colestase intra- hepática da gravidez, anemia por deficiência de ferro, aumento da acumulação de opióides exógenos ou opióides sintéticos, câncer interno, icterícia, líquen plano, líquen escleroso, lúpus eritematoso, linfoma, coceira associada a linfoma, coceira associada a leucemia, malignidade, mastocitose, menopausa, esclerose múltipla, irritação nervosa, coceira neurogênica, coceira neuropática, notalgia parestética, notalgia associada a distúrbios obsessivo-

compulsivos, Dparestésica, infecção parasitária, urticária popular, pediculose, neuropatia periférica, policitemia vera, doença psiquiátrica, coceira psicogênica, erupção papular pruriginosa do HIV, pápulas urticárias pruriginosas e placas da gravidez (PUPP), psoríase, coceira associada à psoríase, coceira psoriática, piolho púbico, queratodermia palmoplantar pontuada, coceira renal, artrite reumatoide, sarna, crescimento de cicatrizes, dermatite seborreica, queimadura solar, coceira de nadador, senescência imune sistêmica, alucinações táteis, inflamação associada a Thl7, doença da tireoide, uremia, prurido ou coceira urêmica, urticária, coceira urticarial, varicela, infecção viral, cicatrização de feridas ou crostas e xerose.

[0212] Numa incorporação, o distúrbio de perda de cabelo é selecionado de alopecia, alopecia areata, alopecia total, alopecia universal, alopecia areata ofiásica, alopecia areata tipo sisaifo, alopecia androgenética (perda de cabelo de padrão masculino e feminino), eflúvio telógeno, tinea capitis, hipotricose, hipotricose hereditária simplex, alopecia cicatricial, líquen planopilar, alopecia cicatricial centrífuga central ou alopecia por fibrose frontal.

[0213] Numa incorporação, a doença do tecido conjuntivo é selecionada de lúpus eritematoso sistêmico (SLE), lúpus cutâneo (por exemplo, SCLE, lúpus discoide), lúpus eritematoso infantil, miosite, polimiosite, dermatomiosite, escleroderma, síndrome de Sjorgren, policondrite (policondrite recidivante), vasculite ou vasculite de grandes vasos.

[0214] Numa incorporação, a nefropatia é selecionada de nefropatia mediada imunologicamente, nefropatia autoimune,

nefropatia progressiva crônica, nefropatia diabética, fibrose renal, lesão renal isquêmica/reperfusão associada, nefropatia associada a HIV, nefropatia uretral obstrutiva, glomerulosclerose, proteinúria, síndrome nefrótica, doença renal policística, doença renal policística autossômica dominante ou doença renal diabética.

[0215] Numa incorporação, o referido câncer é um tumor sólido.

[0216] Numa incorporação, o referido câncer é câncer de próstata, câncer renal, câncer hepático, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de tiroide, sarcoma de Kaposi, doença de Castleman ou câncer pancreático.

[0217] Numa incorporação, o referido câncer é linfoma, leucemia ou mieloma múltiplo.

[0218] Numa incorporação, o referido distúrbio mieloproliferativo (MPD) é policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), metaplasia mieloide com mielofibrose (MMM), mielofobrose primária (PMF), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), síndrome hipereosinofílica (HES), mielofibrose idiopática (IMF) ou doença sistêmica dos mastócitos (SMCD).

[0219] Numa incorporação, o referido distúrbio mieloproliferativo é mielofibrose.

[0220] Numa incorporação, o referido distúrbio mieloproliferativo é mielofibrose primária (PMF).

[0221] Numa incorporação, a referida doença de reabsorção óssea é osteoporose, osteoartrite, reabsorção óssea associada com desequilíbrio hormonal, reabsorção Óssea associada com terapia hormonal, reabsorção Óssea associada com doença autoimune ou reabsorção óssea associada com câncer.

[0222] Em algumas incorporações o distúrbio ou doença mediado por JAKlI e/ou JAK3 é um distúrbio fibrótico. Distúrbios fibróticos exemplares incluem esclerose sistêmica/escleroderma, lúpus, nefrite, doença do tecido conjuntivo, cicatrização de feridas, cicatrização cirúrgica, lesão medular, cicatrização de CNS, lesão pulmonar aguda, fibrose pulmonar (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática ou fibrose cística), doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome do desconforto respiratório de adulto, lesão pulmonar aguda, lesão pulmonar induzida por drogas, glomerulonefrite, doença renal crônica (por exemplo, nefropatia diabética), nefropatia induzida por hipertensão, fibrose gastrointestinal ou do trato alimentar, fibrose renal, fibrose hepática ou biliar, fibrose do fígado (por exemplo, esteato-hepatite não alcoólica, hepatite C ou carcinoma hepatocelular), cirrose (por exemplo, cirrose biliar primária) ou cirrose devido a doença hepática gordurosa (por exemplo, esteatose alcoólica e não alcoólica), fibrose induzida por radiação (por exemplo, cabeça e pescoço, gastrointestinal ou pulmonar), colangite esclerosante primária, reestenose, fibrose cardíaca (por exemplo, fibrose endomiocárdica ou fibrose atrial), cicatrização oftálmica, fibroesclerose, cânceres fibróticos, fibroides, fibroma, fibroadenomas, fibrossarcomas, arteriopatias do transplante, queloide, fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose retroperitoneal, fibrose maciça progressiva e fibrose sistêmica nefrogênica.

[0223] Em algumas incorporações, o distúrbio ou doença mediada por JAKl e/ou JAK3 é um distúrbio metabólico. Distúrbios metabólicos exemplares incluem obesidade,

resistência a esteroides, intolerância à glicose e síndrome metabólica. Em algumas incorporações, o distúrbio ou doença mediada por JAKl e/ou JAK3 é uma neoplasia. Neoplasias exemplares incluem cânceres. Em algumas incorporações, neoplasias exemplares incluem distúrbios da angiogênese, mieloma múltiplo, leucemias (por exemplo, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda e crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia linfoplástica aguda, leucemia mielomonocítica crônica (CMML) ou leucemia promielocítica), linfomas (por exemplo, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de células do manto, linfoma celular de pelos, linfoma de Burkitt, tumores de mastócitos, doença de Hodgkin ou doença de não Hodgkin), síndrome mielodisplásica, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xeroderma pigmentoso, ceratoacantoma, câncer folicular da tireoide, sarcoma de Kaposi, melanoma, teratoma, rabdomiossarcoma, distúrbios metastáticos e ósseos, bem como câncer de osso, boca/faringe, esôfago, laringe, estômago, intestino, cólon, reto, pulmão (por exemplo, pulmão de células não pequenas, câncer ou câncer de pulmão de pequenas células), fígado, pâncreas, nervo, cérebro (por exemplo, glioma ou glioblastoma multiforme), cabeça e pescoço, garganta, ovário, útero, próstata, testículo, bexiga, rim, mama, vesícula biliar, colo do útero, tireoide e pele.

[0224] Em algumas incorporações, o distúrbio ou doença mediada por JAKl e/ou JAK3 é um distúrbio cardiovascular ou cerebrovascular. Distúrbios cardiovasculares incluem aterosclerose, reestenose de uma artéria coronária aterosclerótica, síndrome coronária aguda, infarto do miocárdio, vasculopatia do aloenxerto cardíaco e derrame. Doenças cerebrovasculares exemplares incluem distúrbios do sistema nervoso central com um componente inflamatório ou apoptótico, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão medular, isquemia neuronal e neuropatia periférica.

[0225] Provê-se aqui também um composto aqui divulgado para uso como um medicamento.

[0226] Provê-se aqui também um composto aqui divulgado para uso como um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por JAK1 e/ou JAK3.

[0227] Provê-se também o uso de um composto aqui divulgado como um medicamento.

[0228] Provê-se também o uso de um composto aqui divulgado como um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por JAKl e/ou JAK3.

[0229] Provê-se também um composto aqui divulgado para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por JAK1 e/ou JAK3.

[0230] Provê-se também o uso de um composto aqui divulgado para o tratamento de uma doença mediada por JAK1l e/ou JAK3.

[0231] Provê-se aqui também um método de inibição de JAK1l e/ou JAK3 compreendendo administrar um composto aqui divulgado ou um derivado do mesmo.

[0232] Provê-se aqui também um método para alcançar um efeito num paciente compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui divulgado ou um sal do mesmo, para um paciente, sendo que o efeito é escolhido de aprimoramento cognitivo.

[0233] Em determinadas incorporações, a doença mediada por JAKI e/ou JAK3 é escolhida de prurido, alopecia, alopecia areata, vitiligo, alopecia androgenética padrão masculino, alopecia androgenética padrão feminino, dermatite atópica, artrite reumatoide, artrite psoriática e psoríase.

[0234] Os compostos podem de administrado em vários modos, por exemplo, administração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra- articular e intramedular), intraperitoneal, intratecal, intradural, transmucosa, transdérmica, retal, intranasal, tópica (incluindo, por exemplo, dérmica, bucal, sublingual e intraocular), intravítrea ou intravaginal. O nível de dose específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação medicamentosa, o distúrbio preciso que está sendo tratado e a gravidade da indicação ou condição que está sendo tratada. Igualmente, a via de administração pode variar dependendo da condição e de sua gravidade.

[0235] Assim, em outro aspecto, determinadas incorporações provêm métodos para tratar distúrbios mediados por JAK1l e/ou JAK3 num indivíduo humano animal necessitando de tal tratamento compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade de um composto aqui divulgado eficaz para reduzir ou impedir o referido distúrbio no indivíduo, em combinação com pelo menos um agente adicional para o tratamento do referido distúrbio que é conhecido na técnica. Num aspecto relacionado, determinadas incorporações provêm composições terapêuticas compreendendo pelo menos um composto aqui divulgado em combinação com um ou mais agentes adicionais para o tratamento de distúrbios mediados por JAK1 e/ou JAK3.

[0236] Em determinadas incorporações, um inibidor/antagonista de JAKI e/ou JAK3 aqui divulgado administrado topicamente ou oralmente pode ser usado para o tratamento de alopecia areata (por exemplo, alopecia areata irregular, alopecia total, alopecia universal) sozinho ou em combinação com corticosteroides tópicos ou intralesionais, minoxidila tópica, finasterida oral, dutasterida oral, terapia de sensibilização por contato tal como com dibutil éster de ácido esquárico, dinitro-cloro-benzeno, difenciprona, metoxaleno oral ou tópico e ultravioleta (PUVA), antralina tópica, procedimentos de transplante de cabelo, ou outras terapias conhecidas por terem efeitos benéficos na condição.

[0237] Em determinadas incorporações, um inibidor/antagonista de JAK1 e/ou JAK3 administrado topicamente ou oralmente aqui divulgado pode ser usado para o tratamento de calvície padrão masculino ou feminino (alopecia androgenética) sozinho ou em combinação do minoxidila tópica, finasterida oral (em indivíduos do sexo masculino), dutasterida oral (em indivíduos do sexo masculino), procedimentos de transplante de cabelo ou outras terapias conhecidas por terem efeitos benéficos na condição.

[0238] Em determinadas incorporações, os compostos podem ser usados para o tratamento de vitiligo (por exemplo, vitiligo localizado, vitiligo focal, vitiligo generalizado, vitiligo segmentar, vitiligo acral, vitiligo facial, vitiligo acrofacial, vitiligo de mucosa, vitiligo confete, vitiligo tricrômico, vitiligo inflamatório marginal, vitiligo quadricrômico, vitiligo azul, fenômeno de Kroebner, vitiligo vulgar, vitiligo generalizado ou vitiligo universal, sozinho ou em combinação com corticosteroides tópicos, tracolimus tópico, pimecrolimus tópico, fototerapia tal como terapia com luz ultravioleta com UVB, UVB de banda estreita, psoraleno oral ou tópico mais ultravioleta A (PUVA), calcipotrieno ou outros análogos tópicos de vitamina D, fototerapia com excimer laser, agentes imunossupressores sistêmicos, tratamentos “cirúrgicos, tal como minienxerto de pele, transplante de suspensão epidérmica autóloga, camuflagem como com maquiagem ou diidroxiacetona ou outras terapias conhecidas por terem efeitos benéficos na condição.

[0239] Doenças específicas mediadas por JAKl e/ou JAK3 a serem tratadas pelos compostos, composições e métodos aqui divulgados incluem um distúrbio de pele, prurido, câncer, doença de Alzheimer, uma condição inflamatória e uma condição autoimune.

[0240] Numa incorporação, o referido distúrbio de pele é prurido, dermatite atópica, psoríase, acne vulgar, acne comedonal, acne inflamatório, acne nódulo-cístico, acne cicatricial, hidradenite supurativa, pioderma gangrenoso, sensibilização da pele, irritação da pele, erupção cutânea, dermatite de contato ou sensibilização alérgica ao contato.

[0241] Numa incorporação, a referida doença de reabsorção óssea é osteoporose, osteoartrite, reabsorção óssea associada com desequilíbrio hormonal, reabsorção Óssea associada com terapia hormonal, reabsorção óÓssea associada com doença autoimune ou reabsorção óssea associada com câncer.

[0242] Além de serem úteis para tratamento humano, determinados compostos e formulações aqui divulgadas também podem ser úteis para tratamento veterinário de animais domésticos, animais exóticos e animais de fazenda, incluindo mamíferos, roedores e similares. Os animais mais preferidos incluem cavalos, cães e gatos. Terapia de combinação

[0243] Os compostos e composições farmacêuticas da presente divulgação podem ser usados para evitar ou tratar um distúrbio mediado por JAK pela coadministração ou sequencial de um outro agente farmacêutico.

[0244] Em determinados casos, pode ser apropriado administrar pelo menos um dos compostos aqui descritos, ou um derivado dos mesmos, em combinação com outro agente farmacêutico. Apenas como exemplo, se um dos efeitos colaterais experimentados por um paciente após receber um dos compostos aqui divulgados é a hipertensão, então pode ser apropriado administrar um agente anti-hipertensivo em combinação com o agente farmacêutico inicial. Ou, apenas como exemplo, a eficácia terapêutica de um dos compostos aqui descritos pode ser melhorada por administração de um adjuvante (isto é, por si só, o adjuvante pode ter apenas um benefício terapêutico mínimo, mas em combinação com outro agente farmacêutico, o benefício terapêutico global para o paciente é melhorado). Ou, apenas como exemplo, o benefício experimentado por um paciente pode ser aumentado administrando um dos compostos aqui descritos com outro agente farmacêutico (que inclui também um regime terapêutico) que tenha também benefício terapêutico. Apenas como exemplo, num tratamento para diabetes envolvendo administração de um dos compostos aqui descritos, o benefício terapêutico aumentado pode resultar provendo também o paciente com outro agente farmacêutico para diabetes. Em qualquer caso, independentemente da doença, distúrbio ou condição que está sendo tratada, o benefício global experimentado pelo paciente pode ser simplesmente aditivo dos dois agentes farmacêuticos ou o paciente pode experimentar um benefício sinérgico.

[0245] Exemplos não limitativos específicos de terapias de combinação possíveis incluem o uso de compostos de incorporações deste documento com: agente quimioterapêutico ou antiproliferativo, um agente anti-inflamatório, um agente imunomodulador ou imunossupressor, um fator neurotrófico, um agente para tratar doença cardiovascular, um agente para tratar diabetes ou um agente para tratar distúrbios de imunodeficiência.

[0246] Exemplos não limitativos específicos de terapias de combinação possíveis incluem o uso de determinados compostos da divulgação com: (1) corticosteroides incluindo, mas não limitados a cortisona, dexametasona e metil-prednisolona; (2) medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) incluindo, mas não se limitando a ibuprofeno, naproxeno, acetaminofeno, aspirina, fenoprofeno (NALFON"), flurbiprofeno (ANSAIDM), cetoprofeno, oxaprozin (DAYPRO"”), diclofenac de sódio (VOLTARENT"!), diclofenac de potássio (CATAFLAM!) , etodolaco (LODINE"), indometacina (INDOCIN"), cetorolaco (TORADOL""), sulindac (CLINORIL""), tolmetina (TOLECTIN""), meclofenamato (MECLOMENTY"), ácido mefenâmico (PONSTEL""), nabumetona (RELAFENT") e piroxicam (FELDENE"!) ; (3) imunossupressores incluindo, mas não limitados a metotrexato (RHEUMATREX""), leflunomida (ARAVAM), azatioprina (IMURAN'"),

ciclosporina (NEORAL*", SANDIMMUNE"!), tacrolimus e ciclofosfamida (CYTOXANT") ; (4) bloqueadores de CD20 incluindo, mas não limitados a rituximab (RITUXANT"); (5) Bloqueadores do fator de necrose tumoral (TNF) incluindo, mas não limitados a etanercepte (ENBREL""), infliximabe (REMICADE"M) e adalimumabe (HUMIRAT"); (6) antagonistas de receptor de interleucina-l incluindo, mas não limitados a anakinra (KINERET") ; (7) inibidores de interleucina-6 incluindo, mas não limitados a tocilizumabe (ACTEMRA"); (8) inibidores de interleucina-17 incluindo, mas não limitados a AIN457; (9) inibidores de Janus cinase incluindo, mas não limitados a tofacitinibe; e (10) inibidores de várias biotransformações mediadas pelo citocromo P450 incluindo, mas não limitados a fostamatinibe.

[0247] Exemplos não limitativos específicos de terapias de combinação possíveis para o tratamento de câncer incluem o uso de determinados compostos da divulgação com: (1) agentes alquilantes incluindo, mas não limitados a cisplatina (PLATIN""), carboplatina (PARAPLATIN"), oxaliplatina (ELOXATIN"), streptozocina (ZANOSARM”), busulfan (MYLERAN") e ciclofosfamida (ENDOXAN"); (2) antimetabólitos incluindo, mas não limitados a mercaptopurina (PURINETHOL"), tioguanina, pentostatina (NIPENT”), arabinosídeo de citosina (ARA-CT"), gemcitabina (GEMZAR"”"), fluorouracil (CARAC"”), leucovorina (FUSILEV") e metotrexato (RHEUMATREX"!); (3) alcaloides de plantas e terpenoides incluindo, mas não limitados a vincristina (ONCOVIN"), vinblastina e paclitaxel (TAXOL"); (4) inibidores de topoisomerase incluindo, mas não limitados a irinotecano (CAMPTOSAR""), topotecano (HYCAMT IN") e etoposide (EPOSIN"); (5) antibióticos citotóxicos incluindo,

mas não limitados a actinomicina D (COSMEGEN"”), doxorubicina (ADRIAMYCIN"!), bleomicina (BLENOXANE"”) e mitomicina (MITOSOL""); (6) inibidores de angiogênese incluindo, mas não limitados a sunitinib (SUTENT"”) e bevacizumab (AVASTIN"); (7) inibidores de tirosina cinase incluindo, mas não limitados a imatinibe (GLEEVEC""), erlotinib (TARCEVA""), lapatinib (TYKERB") e axitinib (INLYTA"”); e (8) inibidores do ponto de verificação imune incluindo, mas não limitados a atezolizumab (TECENTRIQM”), avelumab (BAVENCIO"”), durvalumab (IMFINZIT!), ipilimumab (YERVOY"), pembrolizumab (KEYTRUDA"), nivolumab (OPDIVO"") e tremelimumab.

[0248] Em algumas incorporações, os compostos aqui divulgados também podem ser coadministrados (simultaneamente ou sequencialmente) com uma variedade de outros agentes farmacêuticos ou tratamentos, por exemplo, agentes farmacêuticos ou tratamentos que são administrados sistematicamente, tal como oralmente ou via parenteral. Exemplos de tais tratamentos sistêmicos incluem corticosteroides tópicos ou sistêmicos (tal como prednisona), antibióticos (tais como eritromicina, tetraciclina e dicloxacilina), agentes antifúngicos (tais como cetoconazol e fluconazol vendido com a denominação comercial DIFLUCAN"), agentes antivirais (tal como valacyclovir vendido com a denominação comercial VALTREX", aciclovir e fanciclovir vendido com a denominação comercial FAMVIR"), corticosteroides, imunossupressores (tais como ciclofosfamida vendida com a denominação comercial CYTOXANM", azatioprina, metotrexato, micofenolato), biológicos (tais como rituximab vendido com a denominação comercial RITUXAN'", etanercepte vendido com a denominação comercial ENBREL", adalimumabe vendido com a denominação comercial HUMIRA"”, infliximabe vendido com a denominação comercial REMICADE", ustenkinumab vendido com a denominação comercial STELARA”M, e alefacept vendido com a denominação comercial AMEVIVEM) e/ou reposição hormonal da tireoide.

[0249] Em algumas incorporações, outras terapias que podem ser usadas em combinação com os compostos aqui divulgados incluem, por exemplo, mercaptopurina, corticosteroides tópicos ou sistêmicos tal como ciclofosfamida, inibidores de calcineurina tais como ciclosporina, sirolimus e tacrolimus, inibidores de inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH) tais como micofenolato, monofetil micofenolato, azatioprina, vários anticorpos, por exemplo, globulina antilinfócito (ATG), anticorpos anticélulas T monoclonais (OKT3) e irradiação. Esses vários agentes podem ser usados de acordo com suas dosagens comuns ou padronizadas, conforme especificado nas informações de prescrição que acompanham as formas comercialmente disponíveis dos medicamentos (vide também, a informação de prescrição na edição de 2006 de The Physician's Desk Reference). Em algumas incorporações, dosagens padrão desses agentes podem ser reduzidas quando usadas em combinação com os compostos aqui divulgados. Sem limitar a abrangência desta divulgação, acredita-se que tal combinação pode resultar em resultados sinérgicos com melhor eficácia, menos toxicidade, maior duração da ação ou resposta mais rápida à terapia. Em algumas incorporações, as terapias de combinação em incorporações deste documento podem ser administradas em quantidades subterapêuticas dos compostos de incorporações deste documento ou dos agentes farmacêuticos adicionais, ou de ambos. A azatioprina é atualmente obtenível de Salix Pharmaceuticals, Inc. com a denominação comercial AZASAN"; mercaptopurina é obtenível atualmente de Gate Pharmaceuticals, Inc. com a denominação comercial PURINETHOL""; prednisona e prednisolona são obteníveis atualmente de Roxane Laboratories, Inc.; metil prednisolona é obtenível atualmente de Pfizer; sirolimus (rapamicina) é obtenível atualmente de Wyeth-Ayerst com a denominação comercial RAPAMUNEM"; tacrolimus é obtenível atualmente de Fujisawa com a denominação comercial PROGRAF"; ciclosporina é obtenível atualmente de Novartis com a denominação comercial SANDIMMUNE""! e de Abbott com a denominação comercial GENGRAF”""; inibidores de IMPDH tais como micofenolato de mofetila e ácido micofenólico são obteníveis atualmente de Roche com a denominação comercial CELLCEPT" e de Novartis com a denominação comercial MYFORTIC"; azatioprina é obtenível comercialmente de Glaxo Smith Kline com a denominação comercial IMURAN"”; e anticorpos são obteníveis atualmente de Ortho Biotech com a denominação comercial ORTHOCLONE", de Novartis com a denominação comercial SIMULECT"” (basiliximab) e de Roche com a denominação comercial ZENAPAX" (daclizumab).

[0250] Em algumas incorporações, os compostos de incorporações deste documento são administrados em conjunto ou concomitantemente com os agentes farmacêuticos ou terapias acima e/ou com um agente farmacêutico ou terapia para outra doença. Por exemplo, os compostos desta divulgação podem ser combinados com terapia de reposição de hormônio da tireoide ou com terapias anti-inflamatórias ou imunomoduladoras.

[0251] Em algumas incorporações, as terapias de combinação em incorporações deste documento podem ser administradas em quantidades subterapêuticas dos compostos de incorporações da divulgação ou dos agentes farmacêuticos adicionais, ou de ambos.

[0252] Em qualquer caso, os múltiplos agentes farmacêuticos (pelo menos um dos quais é um composto aqui divulgado) podem ser administrados em qualquer ordem ou até mesmo simultaneamente. Se simultaneamente, os múltiplos agentes farmacêuticos podem ser fornecidos em uma única forma unificada, ou em múltiplas formas (apenas como exemplo, como uma única pílula ou como duas pílulas separadas). Um dos agentes farmacêuticos pode ser dado em uma única dose ou pode ser dado em múltiplas doses. Se não simultaneamente, o tempo entre as doses múltiplas pode ser qualquer período de tempo variando de alguns minutos a oito semanas ou em qualquer intervalo apropriado para manter a eficácia terapêutica desejada. Em algumas incorporações, o tempo entre as doses múltiplas pode ser de um minuto, uma hora, seis horas, um dia, dois dias, três dias, quatro dias, cinco dias, seis dias, uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas, cinco semanas, seis semanas, sete semanas ou oito semanas,

[0253] Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais tais como, por exemplo, agentes anti-inflamatórios, esteroides, imunossupressores, bem como um ou mais outros inibidores de ITK cinase e/ou outros inibidores de cinase, tais como inibidores de JAK3 cinase, JAK1l cinase, JAK1/2 cinase ou JAK2 cinase, tais como, por exemplo, aqueles descritos em WO 99/65909, WO 00/00202, e/ou WO/2004/099205, ou outros agentes podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção para tratamento de doenças, distúrbios ou condições associadas com JAK1 e/ou JAK3.

[0254] Em determinadas incorporações, o agente farmacêutico adicional é selecionado de taxanos, inibidores de bcr-abl, inibidores de EGFR, agentes prejudiciais a DNA, antimetabólitos, paclitaxel, imatinibe, dasatinib, nilotinib, erlotinib, gefitinib, cisplatina, oxaliplatina, carboplatin, antraciclinas, AraC, 5-FU, camptotecina, doxorubicina, idarubicina, paclitaxel, docetaxel, vincristina, um inibidor de MEK, U0126, um inibidor de KSP, vorinostat, pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab, tremelimumab e durvalumab.

[0255] Em algumas incorporações, a dita composição compreende ainda um agente farmacêutico adicional selecionado de um agente quimioterapêutico ou antiproliferativo, antiviral, antibiótico, anti-histamínico, um emoliente, fototerapia sistêmica, fotoquimioterapia com psoraleno, terapia a laser, terapia de reposição hormonal, um agente anti-inflamatório, um agente imunomodulador ou imunossupressor, um fator neurotrófico, um agente para tratar doença cardiovascular, um agente para tratar diabetes e um agente para tratar distúrbios de imunodeficiência.

[0256] Em algumas incorporações, um ou mais compostos das incorporações da divulgação podem ser usados em combinação comum ou mais outros terapêuticos usados no tratamento de distúrbios mediados por JAK e podem melhorar a resposta de tratamento quando comparada com a resposta a outros terapêuticos sozinhos, sem exacerbação de seus efeitos tóxicos. Em algumas incorporações, compostos de incorporações deste documento podem ser usados em combinação com um ou mais outros inibidores de ITK e/ou inibidores de JAKl e/ou JAK3 e/ou inibidores de JAK2 e/ou inibidores de TYK2 para o tratamento de distúrbios mediados por JAK. Efeitos aditivos ou sinérgicos são resultados desejáveis de tais combinações.

Os agentes adicionais podem ser combinados com os compostos presentes numa forma de dosagem única ou contínua, ou os agentes podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente como formas de dosagem separadas. Em algumas incorporações, um ou mais agentes adicionais podem ser administrados a um paciente em combinação com pelo menos um inibidor/antagonista de JAKl e/ou JAK3 aqui descrito onde os agentes adicionais são administrados intermitentemente ao contrário de continuamente. Métodos sintéticos gerais para preparar compostos

[0257] os compostos da presente invenção podem ser preparados usando métodos ilustrados em esquemas sintéticos e procedimentos experimentais gerais detalhados abaixo. Os esquemas sintéticos e procedimentos experimentais gerais são apresentados para fins ilustrativos e não pretendem ser limitativos. Os materiais de partida usados para preparar os compostos da presente invenção são obteníveis comercialmente ou podem ser preparados usando métodos rotineiros conhecidos na técnica. Procedimentos representativos para a preparação de compostos da invenção são delineados nos Esquemas 1-5 abaixo. Esquemas adicionais usados para análogos são providos nos exemplos. Solventes e reagentes, cujas preparações sintéticas não estão descritas abaixo, podem ser adquiridos de Sigma-Aldrich ou Fisher Scientific. Esquemas adicionais para a síntese de análogos específicos também são providos na seção de exemplos.

[0258] O Esquema 1 representa a síntese geral de compostos de Fórmula (I) onde Ri, Ro, R; e Ra são definidos como acima, n é 0, 1 ou 2 e X é halogênio. PG; é um grupo protetor de indol tal como benzenossulfonila, toluenossulfonila,

mesitileno-sulfonila, carbamato de t-butila (Boc), alila, benzila, triisopropil-silila (TIPS), 2-(trimetil-silil)etoxi- metila (SEM), ou p-metoxi-benzila. PG, é um grupo protetor de amina secundária tal como carbamato de t-butila (Boc), carbamato de benzila (Cbz), benzila (Bn), p-metoxi-benzila (PMB) ou N-acetila (Ac). O composto CI é formado acoplando DI com EI. A remoção do grupo protetor de amina PG, produz oO composto BI. O acoplamento de BI com um composto de fórmula HOR, ou halo-R, produz o composto AI. Finalmente, a remoção do grupo protetor de indol PG, produz um composto de Fórmula (1). Alternativamente, pode-se remover ambos os grupos protetores de CI e acoplar o intermediário com um composto de fórmula HOR, para produzir o composto I. Esquema 1. Síntese geral de análogos de pirrol-piridina de Fórmula (1) x Ref ro, "Oo + Revo > > > Le N ROS 2 OB PG, Nó N PG,

DI EI CI Rd, RR R A Ron Ron 4 Ra AA Ra OS — OB — OS

NON NÓ ON NON PG, PG, H BI Al 1

[0259] O Esquema 2 ilustra uma síntese geral para compostos de Fórmula I nos casos quando R; é um grupo -CO;Rs. O composto 4-cloro-lH-pirrol [2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila (CASH 885500-55-0) pode ser protegido usando SEM-C1l em condições padrão de reação usando uma base tal como hidreto de sódio num solvente tal como DMF ou THF seguido pela adição de SEM- Cl. A síntese de diamina 3 CASH 1251908-18-5) foi descrita anteriormente (Shirakami et al., WO 2010119875) e pode ser convertida no intermediário 3a pela redução do grupo protetor de Boc com hidreto de lítio e alumínio num solvente tal como THF. Alternativamente, a diamina 3 (CASH 1251908-18-5) pode ser desprotegida usando TFA em cloreto de metileno para dar 3b. As aminas secundárias ou primárias 3a ou 3b podem ser usadas para substituir o cloreto de 2 via substituição aromática nucleofílica por aquecimento num solvente tal como NMP. A amina protegida com benzila resultante 4a ou 4b pode ser desprotegida com paládio em carbono num solvente tal como metanol. Uma vez desprotegida, a amina 5a ou 5B pode ser acoplada com uma variedade de ácidos carboxílicos em procedimentos padrão de acoplamento de amida; a reação com o ácido 6 usando anidrido tripropil-fosfônico com trietilamina em diclorometano é mostrada como exemplo. A desproteção final usando fluoreto de tetrabutil amônio em THF pode produzir o composto final 8a, 4-(((3R,4R)-l1-(2-ciano-acetyl)-4-metil- piperidin-3-il) (metil)amino)-lH-pirrol[2,3-b] piridina-5- carboxilato de etila ou 8b, 4-(((3R,4R)-1l1-(2-ciano-acetil)-4- metil-piperidin-3-il)amino)-lH-pirrol[2,3-b] piridina-5- carboxilato de etila. Outras aminas podem ser utilizadas além de 3a e 3b. Por exemplo, (R)-l-benzil-piperidin-3-amina pode ser usada e os análogos correspondentes sem um grupo metila na piperidina podem ser sintetizados.

Esquema 2. Síntese de 5-éster pirrol-piridinas o Cc NaH o 7 OO gx Pc A Fm MO EE Ao E OO Sono * N NMP, 110º€ * N MeOH 1 2 SEM sax=Mme 4ax=Mme "EM 3oxXx=H 45X=H x Oh Q AN x O OQ on A AZ o"N AOS o NAN Ss OS ne AS o " FER a “ Ts | > N T3P,TEA, DCM | > N r [XI

NON NON NN

SEM SEM H BXEN o Toxemo XE Intermediário Amo Neve P THF Hs Boo. uh ON N TFA, CH;Ch 7 Q O CASH 1251908-18-5 Han" N. 3b

[0260] Análogos que têm ligantes entre o grupo carbonila do éster e o núcleo de pirrol-piridina podem ser obtidos por métodos descritos no Esquema 3. O composto 4-cloro-l-[tris(1- metil-etil)silil]-lH-pirrol[2,3-b]piridina (9) obtenível comercialmente pode ser seletivamente litiado na posição 5 usando s-BuLi (Heinrich et al., J. Med. Chem. 2013) e reagir com IL; para produzir 4-cloro-5-iodo-l-triisopropl-silanil-1H- pirrol [2,3-b]piridina (10). Alternativamente, o intermediário litiado pode reagir diretamente com um eletrófilo tal como 2- bromo-acetato de etila para produzir o intermediário 12. Outros eletrófilos tal como brometo de alila pode ser usado com o éster em etapas subsequentes por métodos conhecidos. O composto 10 pode ser transformado de várias maneiras, através do acoplamento cruzado catalisado por paládio para produzir análogos de interesse. Ilustra-se aqui a reação com acrilato de etila (reação de Heck) seguida por redução da dupla ligação para produzir o intermediário 11. Os intermediários

11 e 12 podem ser transformados em inibidores de JAK pelos métodos descritos no Esquema 2 usando uma diamina protegida tal como (3R, 4R) -1-benzil-N,4-dimetil-piperidin-3-amina Ou (3R, 4R) -1-benzil-4-metil-piperidin-3-amina. Esquema 3. Preparação de 5-alquil-éster pirrol-piridinas fe] | Cl RÉ o e SN 1)SBuLiTHF =| “ 1) OEt NON ? NON NON TIPS TIPS 2)[H] TIPS 9 10 n 1) s-BuLi THF 2) o | Bro, Cl

NON 12 TIPS

[0261] O Esquema 4 representa a síntese geral de compostos de Fórmula (II) na qual Ri, Roo, R3xo E Ra” estão definidos acima, n é O ou 1, e X é um halogênio. PGw é um grupo protetor de indol tal como benzenossulfonila, toluenossulfonila, mesitileno-sulfonila, carbamato de t- butila (Boc), alila, benzila, triisopropil-silila (TIPS), 2- (trimetil-silil)etoxi-metila (SEM), ou p-metoxi-benzila. O composto FII é formado por aminação redutora de GII com um composto de fórmula NH/Rx. O composto DII é formado pelo acoplamento de FII com um composto de fórmula EII. O composto CII é formado removendo o grupo cetal de um composto de fórmula DII. O composto BII é formado pela redução de uma cetona de um composto de fórmula CII usando boro-hidreto de sódio. O composto AII é formado pelo acoplamento de um composto de fórmula BII com um composto de fórmula HOR.o em condições padrão de acilação ou alquilação. Finalmente, a remoção do grupo protetor de indol PG, produz um composto de Fórmula (II). Em alguns casos BII é desprotegido para prover II onde Ra,v é OH. Esquema 4. Síntese geral de Fórmula (II) o x Rao-< R ? o DD R 83º Rio 20” PG;o NEN PG; (GI) (FI) (EM (DI) o oH R. Rao-< Rao=< Rag TR Roo- A! Roo Roo-"o

N N N —— R —— R ——- R

NON NON NON PG1o PG1o PG1o (Cm) (BI) (AI) R. Rage Ro Roo- 4

N

R (> RN 2

N NO (ID

[0262] Os compostos de Fórmula II podem ser produzidos pelos métodos descritos no Esquema 5 que ilustra a síntese de 4—- ( (4- (2-ciano-acetoxi)-2-metil-ciclo-hexil) (metil) amino)- lH-pirrol [2,3-b]piridina-5-carboxilato de metila. O composto 7T-metil-l1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona (13) obtenível comercialmente pode ser convertido em N,7-dimetil-1,4-dioxa- espiro[4.5]decan-8-amina (15) por aminação redutora usando ciano-hidreto de boro. A substituição aromática nucleofílica de um cloreto aromático tal como 16 com 15 em condições térmicas em água ou NMP provê o intermediário protegido com cetal 17. A desproteção seguida por redução pode produzir o álcool 19. A formação de éster e desproteção resulta no análogo final 22. Esquema 5. Síntese de 5-éster pirrol-piridinas [3 o vw CO O o NON AO x QNHHOI 14 Sem 16 “W" voe. A o > Meox oo Peneiras moleculares E MENA, To O Ret mana AL Mt es OTIS se LL, CAS 702692 New sEM 1 1s 1 1" oH o. S& o. MN, AOS IS >N o ON 20 N >pN o = MeOzC. = Meo,C. TT MOC. NÕNO RA NEN No SEM SEM bj 2 1s 7

[0263] Embora a invenção tenha sido particularmente mostrada e descrita com referência a incorporações preferidas e várias incorporações alternativas, será entendido por pessoas versadas na técnica relevante que várias mudanças na forma e nos detalhes podem ser feitas sem se afastar do espírito e abrangência da invenção. Todas as patentes e publicações impressas mencionadas deste pedido de patente são aqui incorporadas na íntegra por esta referência.

[0264] Métodos sintéticos exemplares para determinados compostos detalhados na seção de exemplos são ilustrados ainda pelo seguintes:

[0265] Síntese do Exemplo 1: Preparação de 4-(((3R,4R)-l- (2-ciano-acetil)-4-metil-piperidin-3-il) (metil)amino)-l1H- pirrol [2,3-b]piridina-5S-carboxilato de etila

“o o di.

PQ 2

N

NA Esquema 6. Preparação de 4-(((3R,4R)-1-(2-ciano-acetil)-4- metil-piperidin-3-il) (metil)amino)-lH-pirrol [2,3-b]piridina- S-carboxilato de etila DINAR A À » APAARA PO AAA | N Éter [| THF [TI NOR difenílico NON Etapa-2 NEN 190ºC Etapa-l1

ZA Ho o o » AO SER EDC, HOBt | DIPEA, DCM NON Etapa-3 OO eo OO Boc uN THF, 600 SNS N H 5h H

[0266] Preparação de (3R, 4R) -1-benzil-N,4-dimetil- piperidin-3-amina Neve

H A uma solução de ( (3R, 4R) -1-benzil-4-metil-piperidin-3- il) carbamato de terciobutila (1 g, 3,28 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) adicionou-se hidreto de lítio e alumínio (4,9 mL, 4,9 mmol, 1M em THF) a mistura foi aquecida a 60ºC por 5 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura reagente foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada a vácuo para prover (3R,4R)-l-benzil- N, 4-dimetil-piperidin-3-amina (0,6 g, bruto): MS (ES) m/z 219 (MH).

[0267] Etapa 1: Preparação de 4-(((3R,4R)-l-benzil-4-metil- piperidin-3-il) (metil) amino) -lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- carboxilato de etila

PAO

NR A uma solução de 4-cloro-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- carboxilato de etila (0,17 g, 0,75 mmol) em éter difenílico (0,1 mL) adicionou-se (3R,4R)-l-benzil-N,4-dimetil-piperidin- 3-amina (0,18 g, 0,83 mmol). A mistura foi submetida a irradiação de micro-ondas a 190ºC por 0,5 hora. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura reagente foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia instantânea (50% de acetato de etila/hexano) para prover 4- (met il ((3R, 4R) -4-metil-piperidin-3-il) amino) -lH-pirrol[2,3- b] piridina-5-carboxilato de etila como um líquido espesso (0,035 g, rendimento 12%): MS (ES) m/z 407.2 (MH).

[0268] Etapa 2: Preparação de 4-(metil((3R,4R)-4-metil- piperidin-3-il)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5S-carboxilato de etila o sul

AD

NM A uma solução de 4-(((3R,4R)-l-benzil-4-metil-piperidin-3-

il) (metil)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila (0,09 g, 0,2 mmol) em tetraidrofurano (1 mL) adicionou- se paládio em carbono (0,25 g, 50% peso/peso úmido) e a mistura foi agitada numa atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 30 horas. A reação foi particionada entre 50% de metanol/acetato de etila e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado a vácuo para prover 4- (met il ((3R, 4R) -4-metil-piperidin-3-il)amino)-lH-pirrol[2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila (0,07 g bruto, rendimento de 100%): MS (ES) m/z 317.2 (M+H).

[0269] Etapa 3: Preparação de 4-(((3R,4R)-1l1-(2-ciano- acetil)-4-metil-piperidin-3-il) (metil) amino) -lH-pirrol[2,3- b] piridina-5-carboxilato de etila o A o “Nº TS

NR A uma solução de 4- (met il ((3R, 4R) -4-metil-piperidin-3- il) amino) -1H-pirrol [2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila (0,07 g, 0,22 mmol) em diclorometano (2 mL) adicionou-se N- (3-dimetilamino-propil)-N'-etil-carbodiimida HCl (0,068 dg, 0,4 mmol), l-hidroxi-benzotriazol (0,05 g, 0,44 mmol), N,N- diisopropil-etilamina (0,05 g, 0,4 mmol) e ácido ciano- acético (0,028 g, 0,33 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. A reação foi extinta com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia instantânea (6% de metanol/diclorometano) para prover 4-

( ((3R,4R) -1- (2-ciano-acetil)-4-metil-piperidin-3- il) (metil)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila (0,013 g, rendimento de 5%: NMR *H (400 MHz, DMSO-dr;, à 90ºC) 5 11,58 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,54 (br s, 1H) 4,28-4,29 (m, 2H) 3,81-3,94 (m, 4H), 3,37-3,49 (Mm, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,16 (my, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,30-1,33 (t, J =12 Hz, 3H), 0,94-0,96 (m, 3H); MS (ES) m/z 384,2 (M+H).

[0270] Síntese do Exemplo 3: Preparação de 4-(((3R,4R)-l1- (2-ciano-acetil)-4-metil-piperidin-3-il) amino) -l1H- pirrol[2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila A o r

NH Esquema 7. Preparação de 4-(((3R,4R)-1-(2-ciano-acetil)-4- metil-piperidin-3-il) amino) -l1H-pirrol[2,3-b]piridina-5- carboxilato de etila O Tamo COD RE O Came DO NON Tubo selado N"N Etapa-2 NON DIPEA, DCM | Etapa-l Etapa-3

[0271] Preparação de (3R,4R)-l-benzil-4-metil-piperidin-3- amina Uma solução de (3R, 4R) -1-benzil-4-metil-piperidin-3- il)carbamato de terciobutila (2 g, 6,57 mmol) em HCl em dioxano (10 mL, 4M) foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura reagente foi concentrada a vácuo e neutralizada com trietilamina (7 mL). O resíduo foi temperado com água e extraído com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada a vácuo para prover (3R, 4R)-l-benzil-4-metil-piperidin-3-amina (1,3 9, bruto): MS (ES) m/z 205,1 (M+H).

[0272] Etapa 1: Preparação de 4-(((3R,4R)-l1-benzil-4-metil- piperidin-3-il)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila

PO

NA A uma solução de 4-cloro-lH-pirrol[2,3-b]piridine-5- carboxilato de etila (9 g, 40,17 mmol) em N-metil-2- pirrolidona (100 mL), adicionou-se (3R,4R)-l-benzil-4-metil- piperidin-3-amina (9,8 g, 48,2 mmol) e trietilamina (4.5 mL) num tubo selado e se aqueceu a mistura a 170ºC por 16 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura reagente foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia instantânea (50% de acetato de etila/hexano) para prover 4— (((3R, 4R) -1-benzil-4-metil-piperidin-3-il) amino) -l1H-pirrol[2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila como um semissólido (10 g, rendimento de 64%): MS (ES) m/z 393,4 (M+H) .

[0273] Etapa 2: Preparação de 4-(((3R, 4R) -4-metil- piperidin-3-il) amino) -l1H-pirrol[2, 3-b]piridina-5- carboxilato de etila o no

AD

NA A uma solução de 4-(((3R,4R)-l-benzil-4-metil-piperidin-3- il) amino) -1H-pirrol [2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila (10 g, 25,5 mmol) em tetraidrofurano (120 mL) adicionou-se paládio em carbono (30 g, 50% peso/peso úmido) e a mistura foi agitada em atmosfera de hidrogênio usando um agitador Parr (70 psi) em temperatura ambiente por 30 horas. A mistura reagente foi particionada entre 50% de metanol/acetato de etila e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado para prover 4-(((3R,4R)-4-metil-piperidin-3-il) amino) -lH-pirrol[2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila (4,7 g, rendimento de 95%): MS (ES) m/z 303,1 (M+H).

[0274] Etapa 3: Preparação de 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano- acetil)-4-metil-piperidin-3-il) amino) -l1H-pirrol [2,3- b]lpiridina-5-carboxilato de etila o eh,

SAP

NA A uma solução de 4-(((3R,4R)-1-(2-ciano-acetil)-4-metil- piperidin-3-il) amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila (4,7 g, 15,8 mmol) em diclorometano (50 mL) adicionou-se N- (3-dimetilamino-propil)-N'-etil-carbodiimida HCl (4,9 g, 31,6 mmol), l-hidroxil-benzotriazol (4,2 g, 31,7 mmol), N,N-diisopropil-etilamina (12,2 mL, 31,6 mmol) e ácido ciano-acético (2,7 g, 31,7 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi extinta com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia instantânea (6% de metanol/diclorometano) para prover 4- ( ((3R,4R) -1- (2-ciano-acetil)-4-metil-piperidin-3-il) amino)- lH-pirrol[2,3-b] piridina-S-carboxilato de etila (3,8 9, rendimento de 66%): NMR 'H (400 MHz, DMSO-ds., a 90ºC) 5 11,49 (s, 1H), 8,79-8,81 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,16 (s, 1H) 6,64 (s, 1H) 4,27-4,36 (m, 4H), 3,91 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,15 (my, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,14 (br s, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,30-1,33 (t, JJ =8,75 Hz, 3H), 0,95 (bs, 3H); MS (ES) m/z 370,3 (M+H).

[0275] Síntese do Exemplo 21: Preparação de 4-(((3R,4R)-l- (2-ciano-acetil)-4-metil-piperidin-3-il) amino)-lH- pirrol[2,3-b] piridina-5-carboxilato de 2-metoxi-etila o me,

PES É

NR Esquema 8. Preparação de 4-(((3R,4R)-1-(2-ciano-acetil)-—-4- metil-piperidin-3-il) amino) -1H-pirrol [2,3-b] piridina-5- carboxilato de 2-metoxi-etila o Cc o Cc OO o ae O Ao a Ao PE AS o É NMP, TEA, P CN grapal AAA “7 "q o “O o HANNA BoA A O HNº NOS HZ PIC O Rx PIO ks THF AB EDC.HCI, HOBt, Le N Etapa-3 NA Etaga- d H

[0276] Etapa 12 Preparação de 4-cloro-lH-pirrol [2,3-b]

piridina-5-carboxilato de 2-metoxi-etila o ec

CA A uma solução de 4-cloro-lH-pirrol [2,3-b]piridina-5- carboxilato de etila (4,0 g, 17,80 mmol) em metoxi-etanol (40 mL) adicionou-se carbonato de césio (29,0 g, 89,0 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi extinta com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia instantânea (40% de acetato de etila/hexano) para prover 4- cloro-lH-pirrol [2,3-b]piridina-5-carboxilato de 2-metoxi- etila como um sólido branco (2,6 g, rendimento de 57%: MS (ES) m/z 255 (M+H).

[0277] Etapa 2: Preparação de 4-(((3R,4R)-l-benzil-4-metil- piperidin-3-il) amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de 2-metoxi-etila

PAO Os Uma solução de 4-cloro-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de 2-metoxi-etila (0,6 g, 2,35 mmol), (3R,4R)-l-benzil-4- metil-piperidin-3-amina (0,48 g, 2,35 mmol) e trietilamina (0,1 mL) em N-metil-2-pirrolidona (10 mL) num tubo selado foi aquecida a 140ºC por 12 horas. A mistura reagente foi resfriada até temperatura ambiente, extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia instantânea (45% de acetato de etila/hexano) para prover 4-(((3R,4R)-l-benzil-4- metil-piperidin-3-il) amino) -lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- carboxilato de 2-metoxi-etila como um sólido cor de marfim (0,35 g, rendimento de 35%): MS (ES) m/z 423 (M+H).

[0278] Etapa 3: Preparação de 4- (((3R, 4R) -4-meti1- piperidin-3-il)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de 2-metoxi-etila o me O

PO

NA A uma solução de 4-(((3R,4R)-l-benzil-4-metil-piperidin-3- il) amino) -1H-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de 2-metoxi- etila (0,35 g, 0,82 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) adicionou-se paládio em carbono (0,3 g, 50% peso/peso úmido) e a mistura foi agitada numa atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 48 horas. A mistura reagente foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado a vácuo para prover 4-(((3R,4R) -4-metil-piperidin-3-il) amino)- lH-pirrol[2,3-b] piridina-5-carboxilato de 2-metoxi-etila (0,16 g bruto, rendimento de 58%): MS (ES) m/z 333 (M+H).

[0279] Etapa 4: Preparação de 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano- acetil)-4-metil-piperidin-3-il) amino) -lH-pirrol [2,3- b]lpiridina-5-carboxilato de 2-metoxi-etila o ROO

PO A uma solução de 4-(((3R,4R)-4-metil-piperidin-3-il)amino)-

lH-pirrol [2,3-b]piridina-5-carboxilato de 2-metoxi-etila (0,16 g, 0,48 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) adicionou-se 1l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida HCl (0,14 g, 0,96 mmol), l-hidroxibenzotriazol (0,13 g, 0,96 mmol), N,N-diisopropil-etilamina (0,25 mL, 1,44 mmol) e ácido ciano-acético (0,08 g, 0,96 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A mistura reagente foi particionada entre acetato de etila e água e camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia instantânea (5% de metanol/diclorometano) para prover 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano-acetil)-4-metil-piperidin-3- il) amino) -1H-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de 2-metoxi- etila (0,03 g, rendimento de 16%): NMR 'H (400 MHz, DMSO-ds, a 80ºC) 3 11,52 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,16 (s, 1H) 6,65 (s, 1H) 4,34-4,36 (my, 3H ), 4,24 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,65-3,67 (my, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,56-1,65 (my, 3H), 0,95 (br s, 3H); MS (ES) m/z 400 (M+H) .

[0280] Síntese do Exemplo 24: Preparação de 4-(((3R,4R)-l1- (2-ciano-etil)-4-metil-piperidin-3-il) amino) -lH-pirrol [2,3- b] piridina-5-carboxilato de etila o o,

AD

NR Esquema 9. Preparação de 4-(((3R,4R)-l1-(2-ciano-etil)-4- metil-piperidin-3-il) amino) -lH-pirrol[2,3-b]piridine-5- carboxilato de etila o ma o ans, DS TEA, EtOH FB í NÔ 70 ºC, 2h o Uma solução de 4-(((3R,4R)-4-metil-piperidin-3-il)amino)-lH- pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila (0,1 g, 0,311 mmol), acrilonitrila (0,035 g, 0,66 mmol) e trietilamina (0,13 mL, 0,99 mmol) em etanol (10 mL) foi aquecida a 70ºC por 2 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura reagente foi concentrada a vácuo e o material bruto purificado usando cromatografia instantânea (50% de acetato de etila/hexano) para prover 4-(((3R,4R)-1-(2-ciano-etil)-4- metil-piperidin-3-il) amino) -lH-pirrol[2,3-b]piridine-5- carboxilato de etila (0,07 g, rendimento de 63%): NMR Hg (400 MHz, DMSO-ds.) 5 11,61 (br s, 1H), 9,08 (dy, J = 9,2 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,37 (br s, 1H), 4,24-4,25 (m, 2H), 2,79 (df, J = 8,8 Hz, 2H), 2,43-2,60 (m, 4H), 2,02 (br s,1H), 1,87 (br s, 1H), 1,70-1,55 (br s, 2H), 1,22-1,31 (m, 4H), 0,85 (dy, J = 6,0 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 356,2 (M+H).

[0281] Síntese do Exemplo 34: Preparação de (R)-4-((1- acriloil-piperidin-3-il) amino) -lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- carboxilato de etila

RA

N o eo SW""N Esquema 10. Preparação de (R)—4-((l-acriloil-piperidin-3- il) amino) -1H-pirrol [2, 3-b] piridina-5-carboxilato de etila

+

OO X FT no cl É ao O... O, OQ, x O, CSS x DCM.HCI. X À DIPEA, THF:H;O(1:1), XX NOÉ P Aesae CIT Je ET S Etapa-3 CS Etapa-1l NON Etapa-l1 À N ON

[0282] Etapa-1: Preparação de (R) -4- ((1- (terciobutoxi- carbonil)piperidin-3-il) amino) -l1H-pirrol[2,3-b]pyridine-5- carboxilato de etila +

N Ow o

O O Uma solução de 4-cloro-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila (0,5 g, 2,23 mmol), (R) -3-amino-piperidina-1- carboxilato de terciobutila (0,53 g, 2,67 mmol) e trietilamina (0,3 mL) em N-metil-2-pirrolidonea (10 mL) foi submetida a irradiação de micro-ondas a 180ºC por 2 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura reagente foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia instantânea (50% de acetato de etila/hexano) para prover (R)- 4- ((1- (terciobutoxi-carbonil)piperidin-3-il) amino) -1H- pirrol [2,3-b] pyridine-5-carboxilato de etila como um sólido cor de marfim (0,6 g, rendimento de 35%): MS (ES) m/z: 389,2 (M+H) .

[0283] Etapa 2: Preparação de sal cloreto de (R) -4- (piperidin-3-il-amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila o al dino SW " A uma solução de (R)-4-((1-(terciobutoxi-carbonil)piperidin- 3-il) amino) -l1H-pirrol [2, 3-b] piridina-5-carboxilato de etila (0,6 g, 1,17 mmol) em diclorometano (15 mL) adicionou-se HCl em dioxano (2,0 mL, 4M) a 0ºC e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. A solução foi concentrada a vácuo para prover (R)-4-(piperidin-3-il-amino)-lH-pirrol[2,3- b]piridina-5-carboxilato de etila HCl como um sólido cor de marfim (0,3 g, bruto): MS (ES) m/z: 289,2 (M+H).

[0284] Etapa 3: Preparação de (R)-4-((l-acriloil-piperidin- 3-il) amino) -1H-pirrol [2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila

RA

N o ie

K SN N A uma solução de sal de HCl de (R)-4-(piperidin-3-il-amino)- lH-pirrol [2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila (0,13 g, 0,45 mmol) em tetraidrofurano : água (1:1, 2mL : 2 mL) adicionou- se N,N-diisopropil-etilamina (0,2 mL, 0,92 mmol) seguido por cloreto de acriloila (0,01 mL, 0,092 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada por 2 horas. A solução foi extinta com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia instantânea (acetato de etila/hexano) para prover (R) -4- ((1-acriloil-piperidin-3-il)amino)-lH-pirrol

[2, 3-b] piridina-5-carboxilato de etila como um sólido cor de marfim (0,035 g, rendimento de 22%): NMR 'H (400 MHz, DMSO- ds) 5 11,68 (br s, 1H), 8,85 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,75- 6,82 (m, 1H), 6,50-6,59 (m, 1H), 6,01-6,21 (m, 1H), 5,32-5,66 (my, 1H), 4,24 (q, JD = 7,2 Hz, 2H), 4,11 (Mm, 1 H), 3,72-3,84 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,58 (my, 1H), 1,31 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 1,22-1,25 (Mm, 1H ), 0,82-1,09 (m, 1H); MS (ES) m/z: 343,2 (MHH).

[0285] Síntese dos Exemplos 68A e 68B: Preparação de enantiômeros de (trans) -4- ((3-hidroxi-ciclopentyl) (metil) amino) -l1H-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila 68A e 68B o SED Fou o “Nº [Dor

RR TO Ná N nº N Esquema 11. Preparação de enantiômeros de (trans)-4-((3- hidroxi-ciclopentyl) (metil) amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina- S-carboxilato de etila

ON ON e Chiral HPLC e, no, 8 (OD=nss — J (Dettisos o son” (OD—nueos Racêmico trans Etapa-1 Enantiômeros trans 1 e 2 desconhecidos o Cc ), H TA, T0S, OK me O Ecenazê Etapa-3 E nsSNEASa trans 1 e 2 desconhecidos

[0286] Separação quiral de 4-nitrobenzoato de (trans)- (rac) -3- ((terciobutoxi-carbonil)amino)ciclopentila.

[0287] Os enantiômeros de (trans)-(rac)-4-nitrobenzoato de 3- ((terciobutoxi-carbonil)amino)ciclopentila foram separados por cromatografia quiral. Condições analíticas: Coluna: CHIRALPAK IA (250 mm X 4,6 mm X 5 mm) Fase móvel: n=hexano/etanol com 0,1% de DEA (50:50) Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Enantiômero 1: Tempo de retenção de 4,161 min. Enantiômero 2: Tempo de retenção de 5,296 min.

[0288] Etapa 1: Preparação de (trans) - (3-hidroxi- ciclopentil)carbamato de terciobutila Ho. “OD nuBos A uma solução de um dos enantiômeros de (trans) -4- nitrobenzoato de 3- ((terciobutoxi-carbonil)amino)ciclopentila (1,2 g, 3,42 mmol) em metanol (30 mL) adicionou-se carbonato de potássio (0,71 g, 5,14 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. A mistura reagente foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia instantânea (30% de acetato de etila/hexano) para prover (3-hidroxi-ciclopentil) carbamato de terciobutila como um sólido cor de marfim (0,42 g, rendimento de 60,95%): NMR 'H (400 MHz, DMSO-dk) 5 6,72 (br s, 1H), 4,37 (dy, J = 3,6 Hz, 1H), 4,09-4,10 (m, 1H), 3,89-3,91 (m, 1H), 1,75-1,91 (my, 2H), 1,66-1,70 (m, 1H), 1,44-1,51 (my, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,19-1,31(m, 2H).

[0289] Etapa 2: Preparação de (trans) -3-

(met ilamino) ciclopentan-l1-ol

O A uma solução de um dos enantiômeros de (trans)-(3-hidroxi- ciclopentil)carbamato de terciobutila (0,15 g, 0,74 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) adicionou-se, gota a gota, hidreto de lítio e alumínio (2,23 mL, 2,23 mmol, (solução 1,0M em tetraidrofurano) a 0ºC e a mistura foi aquecida a 70ºC por 4 horas. Após resfriamento, a mistura reagente foi temperada com solução aquosa de hidróxido de sódio e acetato de etila e a suspensão foi filtrada através de celite. A camada orgânica foi separada, lavada com água e secada em sulfato de sódio anidro. O filtrado foi concentrado a vácuo para prover 3- (met ilamino)ciclopentan-l1-0l como um óleo amarelo (0,1 g, rendimento de 80%): MS (ES) m/z 116 (M+H).

[0290] Etapa 3: Preparação de (trans) -4- ((3-hidroxi- ciclopentil) (metil) amino) -lH-pirrol[2,3-b]pyridine-5- carboxilato de etila o AD ou

PAL Uma solução de 4-cloro-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila (0,15 g, 0,66 mmol) e um dos enantiômeros de 3- (met ilamino)ciclopentan-l-ol (0,092 g, 0,8 mmol) em sulfóxido de dimetila (3 mL) foi aquecida por irradiação de micro-ondas por 2 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura reagente foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia instantânea (9% de metanol/diclorometano) para obter 4-((3- hidroxi-ciclopentil) (metil) amino)-lH-pirrol[2,3-b]pyridine- S5-carboxilato de etila como um sólido marrom (0,015 g, rendimento de 7,42%).

[0291] Exemplo 68A: (trans) -4- ((-3-hidroxi-ciclopentil) (met il) amino) -lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila, enantiômero 1 o PD “oH

FO

NR NMR 'H (400 MHz, DMSO-dk) 5 11,59 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,24-7,26 (my, 1H), 6,57-6,58 (m, 1H), 4,66-4,80 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,06-4,27 (m, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,78-1,96 (m, 3H), 1,60-1,76 (m, 2H), 1,48-1,50 (m, 1H), 1,30 (t, J = 8,8 Hz, 3H); MS (ES) m/z 304 (M+H).

[0292] Exemplo 68B: (trans) -4- ((-3-hidroxi-ciclopentil) (metil) amino) -lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila, enantiômero 2 o se Dor

PAS

NR NMR 'H (400 MHz, DMSO-ds;) 5 11,59 (br s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,24-7,26 (my, 1H), 6,57-6,58 (my, 1H), 4,66-4,74 (m, 1H), 4,54-4,55 (m, 1H), 4,20-4,27 (m, 3H), 2,78 (s, 3H), 1,80-1,94 (m, 3H), 1,71-1,78 (m, 2H), 1,48-1,51 (m, 1H), 1,31 (t, J = 8,8 Hz, 3H).

[0293] Síntese do Exemplo 69: Isolamento do enantiômero-2 trans, (trans) -4- ((3- (2-ciano-acetoxi)ciclopentil) (metil) amino) -1H-pirrol [2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila

O eco o DS

FL

NA Enantiômero-2 trans NMR 'H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,64 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,26-7,28 (my, 1H), 6,55-6,56 (my, 1H), 5,21-5,22 (mM, 1H), 4,57-4,61 (m, 1H), 4,26 (q, J = 6,8 Hz 2H), 3,94 (s, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,11-2,20 (m, 2H), 1,92-2,0 (m, 3H), 1,83-1,86 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Tempo de retenção: 21,666 min.

[0294] Síntese do Exemplo 70: Isolamento do enantiômero-l trans, (trans) -4- ((3- (2-ciano-acetoxi)ciclopentil) (metil) amino) -1H-pirrol [2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila O en o QD

PL

NA Enantiômero-1 trans NMR 'H (400 MHz, DMSO-d.) 5 11,64 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,26-7,28 (my, 1H), 6,55-6,56 (my, 1H), 5,21-5,22 (Mm, 1H), 4,57-4,61(m, 1H), 4,25 (q, IJ = 6,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,10-2,11 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 3H), 1,68-1,70 (m, 1H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H); Tempo de retenção: 19,434 min.

[0295] Síntese dos Exemplos 72-75: Preparação de enantiômeros de (trans)-4-((3-hidroxi-ciclopentil)amino)-lH- pirrol[2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila: 72 e 75 e (trans) -4- ((3- (2-ciano-acetoxi)ciclopentil) amino) -1H- pirrol [2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila: 73 e 74

NX en Don OD” O HNº O HN"

TOO TC Ná N NÓ N 2 enantiômeros, trans 2 enantiômeros, trans Esquema 13. Preparação de enantiômeros de (trans)-4-((3- hidroxi-ciclopentil) amino) -lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- carboxilato de etila e (trans) -4- ((3- (2-ciano- acetoxi)ciclopentil) amino) -l1H-pirrol[2,3-b]piridina-5- carboxilato de etila Dioxano 18%Go Etapa-3 KH sapo A Roça T ço

[0296] Etapa-l: Preparação de sal cloreto de (trans)-(rac)- 3-amino-ciclopentan-l-ol HO, [Data Trans, Racêmico A uma solução de (trans) -(rac)-(3-hidroxi- ciclopentil)carbamato de terciobutila (0,27 g, 1,34 mmol) em diclorometano (5 mL) a 0ºC adicionou-se HCl em dioxano (4M, 5 mL) e a solução aquecida a temperatura ambiente e agitada por horas. A mistura reagente foi concentrada a vácuo e O resíduo lavado com éter dietílico para prover sal cloreto de 3-amino-ciclopentan-l1-0l como um 6óleo amarelo (0,18 dg, rendimento de 96%): MS (ES) m/z 102 (M+H).

[0297] Etapa-2: Preparação de (trans) -4- ((3-hidroxi-

ciclopentil)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila o aços

PO

NR Trans, Racêmico Uma solução de (trans) -(rac)-4-cloro-lH-pirrol [2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila (0,05 g, 0,22 mmol), 3-amino- ciclopentan-l1-0l HCl (0,036 g, 0,26 mmol) e trietilamina (0,15 mL, 1,11 mmol) em sulfóxido de dimetila (3 mL) foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 150ºC por 1 hora. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura reagente foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia instantânea (9% de metanol/diclorometano) para prover 4- ((3-hidroxi-ciclopentil) amino) -lH-pirrol [2,3- bl]lpyridina-5-carboxilato de etila como um sólido cor de marfim (0,01 g, rendimento de 17%): MS (ES) m/z 290 (M+H).

[0298] Etapa 3: Preparação de (trans)-(rac)-4-((3-(2-ciano- acetoxi)ciclopentil) amino) -lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- carboxilato de etila JP! o ao

FAO

NA Trans, Racêmico A uma solução de (trans) - (rac) -4- ((3-hidroxi- ciclopentil)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila (0,14 g, 0,48 mmol) em diclorometano (10 mL) adicionou-

se ácido 2-ciano-acético (0,062 g, 0,72 mmol), 4- dimetilamino-piridina (0,06 g, 0,48 mmol) e 1-etil-3-(3- dimetilamino-propil)carbodiimida HCl (0,14 g, 0,72 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reagente foi extinta com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia instantânea (5% de metanol /diclorometano) para prover 4- ((3- (2-ciano- acetoxi)ciclopentil)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- carboxilato de etila como um sólido cor de marfim (0.035 9, rendimento de 20%): MS (ES) m/z 357 (M+H).

[0299] Síntese do Exemplo 72: Isolamento do Enantiômero-2 trans, (trans) -4- ((3-hidroxi-ciclopentil)amino)-lH- pirrol [2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila Oro

O HN

PAL Enantiômero-2 trans NMR *H (400 MHz, DMSO-d.) 5 11,66 (br s, 1H), 8,82 (dy, J = 7,6 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,17-7,18 (my, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,61-4,63 (m, 2H), 4,21-4,26 (my, 3H), 1,98-2,37 (m, 3H), 1,68-1,69 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Tempo de retenção: 7,625 min. Condições analíticas: Coluna: CHIRALPAK IA (250 mm X 4,6 mm X 5 mm) Fase móvel: metanol com 0,1 de DEA (50:50 Taxa de fluxo: 0,5 mL/min

[0300] Síntese do Exemplo 73: Isolamento do enantiômero-1l trans, (trans) -4- ((3- (2-ciano-acetoxi) ciclopentil)amino)-lH- pirrol[2, 3-b]piridina-5-carboxilato de etila QD on

DA O HN FAO

NM Enantiômero-1 trans NMR *H (400 MHz, DMSO-ds) 3 11,67 (s, 1H), 8,81 (dy, J = 3,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,30 (br, 1H), 4,63-4,66 (m, 1H), 4,25 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,99 (s 2H), 2,05-2,31 (m, 3H), 1,93-2,0 (m, 1H), 1,79-1,81 (m, 1H), 1,60-1,67 (my, 1H), 1,30 (t, J = 6,8 Hz, 3H). Tempo de retenção: 9,484 min. Condições analíticas: Coluna: CHIRALPAK IA (250 mm X 4,6 mm X 5 mm) Fase móvel: etanol com 0,1% de DEA (50:50 Taxa de fluxo: 0,5 mL/min

[0301] Síntese do Exemplo 74: Isolamento do enantiômero-2 Trans, (trans) -4- ((3- (2-ciano-acetoxi)ciclopentil)amino)-lH- pirrol [2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila Q en DS”

O HN FAO

NR Enantiômero-2, trans NMR *H (400 MHz, DMSO-ds) 53 11,70 (br s, 1H), 8,84 (dy, J = 7,2 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,25 (br s, 1H), 4,63-4,67 (m, 1H), 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 2,14-2,31 (m, 3H), 1,93-2,00 (m, 1H), 1,80 (m, 1H) 1,63-1,65 (my, 1H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Tempo de retenção: 4,846 min. Condições analíticas: Coluna: CHIRALPAK IA (250 mm X 4,6 mm X 5 im) Fase móvel: metanol com 0,1% de DEA (50:50) Taxa de fluxo: 0,5 mL/min

[0302] Síntese do Exemplo 75: Isolamento do enantiômero-1l, trans, (trans) -4- ((3-hidroxi-ciclopentil)amino)-lH- pirrol [2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila o aços

PAL

NA Enantiômero-l, trans NMR *H (400 MHz, DMSO-ds) 3 11,65 (s, 1H), 8,80 (dy, J = 7,6 Hz 1H), 8,51 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,59-4,66 (m, 2H), 4,21-4,26 (m, 3H), 2,23-2,31l (m, 1H), 2,05-2,10 (m, 1H), 1,93-2,04 (m, 1H), 1,64-1,69 (m, 1H), 1,46-1,58 (m, 2H), 1,27 (t, J= 7,6 Hz, 3H). Tempo de retenção: 7,540 min. Condições analíticas: Coluna: CHIRALPAK IA (250 mm X 4,6 mm X 5 im) Fase móvel: metanol com 0,1% de DEA (50:50 Taxa de fluxo: 0,5 mL/min

[0303] Síntese do Exemplo 92: Preparação de 4-(((l1r,4r)-4- ( (N-metil-sulfamoil)metil)ciclo-hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila o

SÊ O HN A

NA Esquema 14. Preparação de 4- (((1r,4r) -4- ( (N-metil- sulfamoil)metil)ciclo-hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b] piridina-

S-carboxilato de etila so! S* S o Cc e NHHCI O HN' o DPL SBSAR So TsCI q | lo Péter difenílico O FT TEA,DMAP.— “O RR NON 180ºC, 2h NÉ N DCM AN LE H Temp.ambiente 5h N » Etapa-1 Etapa-2 Ts o ss E À O HNº o e DS º Er o, HOM —Ssochk, o 2 SC. Sh nNÊN Temp. ambiente nNÉN TerP., Enc - Ts T: , Etapa-3 2,5h Ss Etapa-5 Etapa-4 O ,P o Ss. PN PN RA MeNH2 *BuoK Aq r——— A, SN TT A * NÕ"N ambiente NON Etapa-7 NON Ts 12h Ts Etapa-6

[0304] Preparação de cloreto de ((1r,4r) -4-amino-ciclo- hexil)metanol

ONA O

NO H 1,4-dioxano Temp. NH2 HC! ambiente 2 h A uma solução agitada de ( (1r,4r) -4- (hidroximetil)ciclo- hexil)carbamato de terciobutila (1 g, 17,47 mmol) em dioxano (5 mL) adicionou-se 1,4-dioxano' cloreto (10 mL) a 0ºC e a solução foi agitada por 2 horas. A solução foi concentrada a vácuo para prover o cloreto de ((1r,4r)-4-amino-ciclo- hexil)metanol bruto como um semissólido (0,6 g, bruto).

[0305] Etapa 1: Preparação de 4- (((1r,4r) -4- (hidroximetil)ciclo-hexil) amino) -lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- carboxilato de etila oH o NOA

PB A uma solução agitada de 4-cloro-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- carboxilato de etila (3 g, 13,39 mmol) em N-metil-pirrolidina (10 mL) adicionou-se trietilamina (0,3 mL) e coreto de ((1r,4r) -4-amino-ciclo-hexil)metanol (2,59 g, 19,9 mmol). Aqueceu-se a solução num tubo selado a 160ºC por 2 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura reagente foi extinta com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia instantânea (55% de acetato de etila/hexano) para prover 4- (((1r,4r) -4- (hidroximetil)ciclo-hexil) amino) -lH-pirrol[2,3- b]piridina-5-carboxilato de etila como um sólido marrom (3 g9g, rendimento de 71%): MS (ES) m/z 318,1 (M+H).

[0306] Etapa 2: Preparação de l1-tosil-4-(((1r,4r)-4- ((tosiloxy)metil)ciclo-hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina- S-carboxilato de etila (Jem O HN'

PAL

NON Ts A uma solução de 4- (((1r,4r) -4- (hidroximetil)ciclo- hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-S5-carboxilato de etila (1,5 g, 4,73 mmol) em diclorometano (20 mL) foram adicionados trietilamina (1,2 mL, 12,08 mmol), 4-dimetilamino-piridina (0,28 gq, 2,36 mmol) e cloreto de 4-toluenossulfonila (2,7 g, 14,19 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas após as quais a reação foi extinta com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia instantânea (55% de acetato de etila/hexano) para prover l1-tosil-4-(((1r,4r)-4-((tosiloxi)metil)ciclo- hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila como um sólido cor de marfim (1,6 g, rendimento de 55%): MS (ES) m/z 626.1 (M+H).

[0307] Etapa-3: Preparação de 4-(((1r,4r)-4-((acetil-tio) metil)ciclo-hexil) amino)-l-tosil-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- carboxilato de etila o

SS O HNº

PL

NON Ts A uma solução de 1l-tosil-4-(((1r,4r)-4-((tosiloxi)metil) ciclo-hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila (1,6 g, 2,56 mmol) em sulfóxido de dimetila (5 mL) adicionou-se etanotionato de potássio (0,33 g, 2,89 mmol) ea mistura foi agitada a 50ºC por 3 horas. A mistura reagente foi resfriada até temperatura ambiente e extinta com gelo/água. O sólido obtido foi filtrado, lavado com água e secado para prover 4-(((1r,4r)-4-((acetil-tio)metil)ciclo- hexil)amino)-l-tosil-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila como um sólido branco (1,6 g, 74%): MS (ES) m/z 530,1 (M+H).

[0308] Etapa 4: Preparação do ácido ((lr, 4r)-4-((5-(etoxi- carbonil)-l-tosil-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il) amino) ciclo- hexil) metanossulfônico o

O HN FAL

NEN Ts Uma solução de 4-(((l1r,4r)-4-((acetil-tio)metil)ciclo-hexil) amino) -l-tosil-lH-pirrol [2, 3-b] piridina-5-carboxilato de etila (0,3 g, 0,56 mmol) em peróxido de hidrogênio (0,15 mL) foi tratada com ácido fórmico (0,8 mL) a 0ºC e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura reagente foi extinta com gelo/água, o sólido obtido foi filtrado, lavado com água e secado para prover o ácido ((1r,4r) -4- ((5- (etoxi-carbonil)-l-tosil-lH-pirrol[2,3-b] piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)metanossulfônico como um sólido branco (0,21 g, rendimento de 66%): MS (ES) m/z 535,1 (M+H) .

[0309] Etapa 5: Preparação de 4- (((1r,4r) -4- ((cloro- sulfonil) metil)ciclo-hexil) amino) -l1-tosil-lH-pirrol[2,3- bl]lpiridina-5S-carboxilato de etila o o NO

AOS

NON Ts A uma solução agitada do ácido ((1r,4r) -4- ((5- (etoxi- carbonil)-l-tosil-lH-pirrol[2,3-b] piridin-4-il)amino)ciclo- hexil)metanossulfônico (0,21 g, 0,39 mmol) em N,N-dimetil- formamida (0,1 mL) adicionou-se cloreto de tionila (2,0 mL) a 0ºC e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura reagente foi concentrada a vácuo para prover 4—- (((1r,4r) -4- ((cloro-sulfonil)metil)ciclo-hexil) amino) -l1-tosil-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila como um sólido amarelo claro (0,35 g, bruto).

[0310] Etapa 6: Preparação de 4-(((1r,4r)-4-((N-metil- sulfamoil)metil)ciclo-hexil) amino)-l-tosil-lH-pirrol[2,3-b] piridina-S-carboxilato de etila Fa

É NO o nor H

PB

NEN Ts A uma solução de 4-(((1r,4r)-4- ((cloro-sulfonil)metil) ciclo hexil) amino)-l-tosil-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila (0,21 g, 0,37 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) adicionou-se metilamina (15 mL, 2,0M em tetraidrofurano) e a solução foi agitada num tubo selado em temperatura ambiente por 12 horas. A mistura reagente foi extinta com água e extraída com acetato de etila que foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia instantânea (40% de acetato de etila/hexano) para prover 4- (((1r,4r) -4- ( (N-metil-sulfamoil)metil)ciclo-hexil) amino) -l1- tosil-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila como um sólido marrom (0,07 g, rendimento de 70%): MS (ES) m/z 548,1 (M+H) .

[0311] Etapa 7: Preparação de 4- (((1r,4r) -4- ( (N-metil- sulfamoil) metil)ciclo-hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina- S-carboxilato de etila

E

SÊ O HNº

PAD A uma solução de 4-(((1r,4r)-4-((N-metil-sulfamoil)metil)

ciclo-hexil) amino) -l1-tosil-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- carboxilato de etila (0,14 g, 0,25 mmol) em tetraidrofurano (1 mL) adicionou-se terciobutóxido de potássio (0,07 g, 0,63 mmol) e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura reagente foi extinta com água, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia instantânea (40% de acetato de etila/hexano) para prover 4-(((1r,4r)-4-((N-metil- sulfamoil)metil)ciclo-hexil) amino) -lH-pirrol[2,3-b]piridina- 5-carboxilato de etila como um sólido cor de marfim (0,07 g, rendimento de 37%): NMR 'H (400 MHz, DMSO-ds;) 5 11,63 (br s, 1H), 8,71-8,73 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,22-4,24 (m, 2H ), 3,87 (br s, 1H), 2,92- 2,93 (m, 2H), 2,55 (my, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,29-1,30 (m, 6H); MS (ES) m/z 382,1 (M+H).

[0312] Síntese do Exemplo 94: Preparação de 4- (metil ((1r,4r) -4- ( (N-metil-sulfamoil)metil)ciclo- hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5S-carboxilato de etila

SÉ E Nº or

PAO Esquema 15: Preparação de 4-— (met il ((1r,4r) -4- ( (N-met il- sulfamoil)metil)ciclo-hexil) amino) -lH-pirrol[2,3-b]piridina- S-carboxilato de etila

“OL O” Sm" o Cc Nº o “Nº o “Nº DATA É To | — Éter difenílico o (FS XY TEA, DMAP O NONO qeoc 2h NEN DCM EN H Temp.ambiente 5h Ts Etapa-1 Etapa-2 o o £ À, o Nº o "Nº ta —Heoon, soc DMSO AB H2O, AO DMF 50ºC, 3h nNê N Temp.ambiente Nó N Temp.ambiente Etapa-3 Ts 2,5h Ts 2,5h Etapa-4 Etapa-5 SÁ Ls Ls : NO NO Po PN PN QN MeNH> q x *BuOK A) AX — NON 12h NON Etapa-7 NEN Ts Etapa-6 Ts H

[0313] Preparação de ((1r,4r) -4- (met ilamino) ciclo-hexil) metanol

COISA td THF 2 nº 65ºC, 12h N A uma solução agitada de ((1r,4r)-4-(hidroximetil) ciclo- hexil)carbamato de terciobutila (4 g, 17,47 mmol) em tetraidrofurano (75 mL) adicionou-se, lentamente, hidreto de lítio e alumínio (26 mL, 26.2 mmol, solução 1M em tetraidrofurano) a 0ºC e a mistura foi lentamente aquecida a 60ºC por 12 horas. A mistura reagente foi resfriada até temperatura ambiente e extinta com acetato de etila e filtrada através de celite. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo para prover ((1r,4r)-4-(metilamino)ciclo- hexil)metanol como um sólido amarelo (3 g, bruto): MS (ES)

m/z 144,1 (M+H).

[0314] Etapa 1: Preparação de 4-(((1r,4r)-4-(hidroximetil) ciclo-hexil) (metil) amino) -l1H-pirrol [2,3-b]piridina-5- carboxylate de etila oH o OO

AB

NA A uma solução de 4-cloro-lH-pirrol [2,3-b]piridina-5- carboxilato de etila (3 g, 13,39 mmol) em éter difenílico (10 mL) adicionou-se ((1r,4r) -4- (met ilamino) ciclo-hexil)metanol (3,4 g, 24,10 mmol) e a solução foi submetida a irradiação de micro-ondas a 180ºC por 2 horas. A mistura reagente foi resfriada até temperatura ambiente, temperada com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia instantânea (40% de acetato de etila/hexano) para prover 4- (((1r,4r) -4- (hidroximetil)ciclo-hexil) (met il) amino) -1H-pirrol [2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila como um sólido marrom (1 g, rendimento de 27%): MS (ES) m/z 332,2 (M+H).

[0315] Etapa 2: Preparação de 4- (metil ((1r,4r) -4- ((tosiloxi)metil)ciclo-hexyl) amino) -l-tosil-lH-pirrol[2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila Cem O “Nº

AXO

NON Ts A uma solução agitada de 4-(((1r,4r)-4-(hidroximetil) ciclo hexil) (metil)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila (1,0 g, 3,02 mmol) em diclorometano (20 mL) adicionou- se trietilamina (1,2 mL, 12,08 mmol) a 0ºC, seguido por 4- dimetilamino-piridina (0,18 g, 1,51 mmol) e cloreto de 4- toluenossulfonila (1,7 g, 9,06 mmol). Agitou-se a mistura numa atmosfera de N, em temperatura ambiente por 12 horas. A mistura reagente foi extinta com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia instantânea (20% de acetato de etila/hexano) para prover 4- (metil ((1r,4r) -4- ((tosiloxi)metil)ciclo- hexil)amino)-l-tosil-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila como um sólido cor de marfim (1,4 g, rendimento de 73%): MS (ES) m/z 640,2 (M+H).

[0316] Etapa 3: Preparação de 4-(((l1r,4r)-4-((acetil-tio) metil)ciclo-hexil) (metil) amino) -l-tosil-lH-pirrol[2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila o S* o ”N

PAL

NEN Ts A uma solução agitada de 4- (metil ((1r,4r) -4- ((tosiloxi)metil)ciclo-hexil) amino) -l-tosil-lH-pirrol[2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila (1,4 gq, 2,18 mmol) em sulfóxido de dimetila (30 mL) adicionou-se etanotionato de potássio (0,28 g, 2,47 mmol) e a mistura foi agitada a 50ºC por 3 horas. A mistura reagente foi extinta com gelo/água, o sólido obtido foi filtrado, lavado com água e secado para prover 4-(((lr,4r)-4-((acetil-tio)-metil)ciclo-hexil) (metil) amino) -l1-tosil-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila como um sólido marrom (1,0 g, rendimento de 84%): MS (ES) m/z 544,2 (M+H).

[0317] Etapa 4: Preparação do ácido ((1lr,4r)-4-((5-(etoxi- carbonil)-l-tosil-lH-pirrol[2,3-b]pyridin-4-yl) (metil)amino) ciclo-hexil)metanossulfônico

P o SÊ

PAL

NEN Ts Uma solução agitada de 4- (((1r,4r) -4- ((acetil-tio) metil)ciclo-hexil) (metil) amino) -l-tosil-lH-pirrol[2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila (1,1 g, 2,02 mmol) em peróxido de hidrogênio (1 mL) foi tratada com ácido fórmico (9 mL) a 0ºC e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura reagente foi extinta com gelo/água, o sólido obtido foi filtrado, lavado com água e secado para obter o ácido ((1r,4r) -4- ((5- (etoxi-carbonil)-l-tosil-l1H- pirrol [2,3-b]piridin-4-il) (metil)amino)ciclo- hexil)metanossulfônico como um sólido cor de marfim (0,55 g, rendimento de 50%): NMR BH (400 MHz, DMSO-d; ) 5 8,21 (s, 1H), 7,9 (df, IJ =7,6 Hz, 2H), 7,7 (dy, J=5,2 Hz, 1H), 7,39 (dy, TD = 8 Hz, 2 H), 6,67 (dy, J = 3,2 Hz, 1H), 4,25-4,18 (q, 2H), 3,64-3,60 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,37-2,32 (m, 5H), 2,06-2,03 (m, 2H), 1,75-1,70 (m, 5H), 1,29 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,067 0,96 (m, 2H).

[0318] Etapa 5: Preparação de 4- (((1r,4r) -4- ((cloro- sulfonil) metil) ciclo-hexil) (metil)amino)-l-tosil-l1H- pirrol[2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila o OP

FL

NEN Ts A uma solução de ácido ((1r,4r)-4-((5-(etoxi-carbonil)-l1- tosil-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il) (metil)amino)ciclo-hexil)- metanossulfônico (0,5 g, 0,9 mmol) em N,N-dimetil-formamida (0,5 mL) adicionou-se cloreto de tionila (5 mL) a 0ºC e a solução agitada por 2,5 horas. A mistura reagente foi concentrada a vácuo para prover 4-(((lr,4r)-4-((cloro- sulfonil)metil)ciclo-hexil) (metil) amino) -l-tosil-lH-pirrol [2, 3-b] piridina-5-carboxilato de etila como um líquido incolor (0,35 g, bruto): MS (ES) m/z 568,2 (M+H).

[0319] Etapa 6: Preparação de 4- (metil ((1r,4r)-4-((N-metil- sulfamoil)metil)ciclo-hexil) amino)-l-tosil-lH-pirrol[2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila go o SS H

AB

NEN Ts A uma solução agitada de 4- (((1r,4r) -4- ((cloro- sulfonil)metil) ciclo-hexil) (metil)amino)-l-tosil-l1H- pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila (0,35 g, 0,61 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) adicionou-se metilamina (15 mL, 2,0 M em tetraidrofurano) e a solução foi agitada por 12 horas em temperatura ambiente. A mistura reagente foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia instantânea (40% de acetato de etila/hexano) para prover 4- (metil ((1r,4r) -4- ( (N-metil-

sulfamoil)metil)ciclo-hexil) amino) -l-tosil-lH-pirrol[2,3- b]piridina-5-carboxilato de etila como um sólido amarelo (0,300 g, 87%): MS (ES) m/z 563,2 (M+H).

[0320] Etapa 7: Preparação de 4- (metil ((1r,4r)-4-((N-metil- sulfamoil)metil)ciclo-hexil) amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina- S-carboxilato de etila

P O Nº 4

TAL

NA A uma solução agitada de 4- (metil ((1r,4r) -4- ( (N-metil- sulfamoil)metil)ciclo-hexil) amino)-l-tosil-lH-pirrol[2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila (0,3 gq, 0,53 mmol) em tetraidrofurano (8 mL) adicionou-se terciobutóxido de potássio (0,15 g, 1,33 mmol) e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas. A mistura reagente foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia instantânea (45% de acetato de etila/hexano) para prover 4- (metil ((1r,4r) -4- ( (N-metil- sulfamoil)metil) ciclo-hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina- S5-carboxilato de etila como um sólido cor de marfim (0,08 g, rendimento de 37%): NMR '*H (400 MHz, DMSO-d; ): 5 11,64 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,85 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,25-4,20 (q, 2H), 3,81 (bs, 1H), 2,90 (dy, J = 5,6 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,55 (dy, IJ = 4,8 Hz, 3H), 2,05- 2,02 (m, 2H), 1,81-1,76 (m, 5H), 1,29 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21-1,19 (m, 2H); MS (ES) m/z 409,0 [M+H].

[0321] Síntese do Exemplo 113: Preparação de 4-((3-(2-

ciano-etoxi)ciclopentil) amino) -lH-pirrol[2,3-b]pyridine-5- carboxilato de etila Dq O NH —

SER ÂN

N H Esquema 16. Preparação de 4- ((3- (2-ciano-etoxi) ciclopentil)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila

TO

Y 2 NEN SO-on N O TFA 4 Di 2 o N & Bos dou > TRAHN Oo CT - ON NO, poi temo. ANMPNER 7 SAN Kco.eor ) À a ambiente Tubo selado, H Etapa-3 NH Etapa-l 160ºC Etapa-2

[0322] Etapa 1: Preparação do sal de ácido triflúor-acético de 3-amino-ciclopentan-l-ol TFAHN O on A uma solução de (3-hidroxi-ciclopentil) carbamato de terciobutila (1,0 g, 5,47 mmol) em diclorometano (5 mL) adicionou-se ácido triflúor-acético (5 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas e depois concentrada a vácuo até secura para prover sal de ácido triflúor-acético de 3-amino-ciclopentan-l-ol (1,17 g, bruto).

[0323] Etapa 2: Preparação de 4- ((3-hidroxi- ciclopentil)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila Dr-or

O HN

SOS 2

N

N H Uma solução agitada de 4-cloro-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-

carboxilato de etila (1,27 g, 5,44 mmol), sal do ácido triflúor-acético de 3-amino-ciclopentan-l-0ol (1,17 g, 5,44 mmol), trietilamina (2,27 g, 16,3 mmol) em N-metil-2- pirrolidona (10 mL) foi aquecida num tubo selado a 160ºC por 12 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura reagente foi particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia instantânea (10% de metanol /diclorometano) para prover 4- ((3-hidroxi-ciclopentil) amino) -lH-pirrol[2,3- b]piridina-5S-carboxilato de etila como uma goma incolor (0,82 g, rendimento de 50%): MS (ES) m/z 290,1(M+H).

[0324] Etapa 3: Preparação de 4- ((3- (2-ciano-etoxi) ciclopentil)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-S5-carboxilato de etila (o) NEAR

CN

H A uma suspensão de carbonato de potássio (0,86 g, 6,25 mmol) em etanol (10mML) adicionou-se 4-((3-hidroxi-ciclopentil) amino) -1H-pirrol [2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila (0,74 g, 2,56 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora. Depois, adicionou-se acrilonitrila (1,35 g, 25,6 mmol) e a mistura foi agitada por 15 horas. O solvente foi concentrado a vácuo e o resíduo foi particionado entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. A solução foi filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (0,1% de amônia em água/acetonitrila) para prover 4-((3-(2-ciano- etoxi)ciclopentil) amino) -lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- carboxilato de etila (0,05 g, rendimento de 6%): NMR BH (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,61 (br s, 1H), 8,95 (dy, J = 7,6 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,59-4,5 (my, 1H ), 4,25 (q, J' = 7,2 Hz, 2H), 4,02-4,10 (m, 1H), 3,56-3,51 (m, 2H), 2,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,26-2,19 (my, 1H), 2,15-2,07 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,73-1,69 (m, 2H), 1,29 (t, J = 6,2 Hz, 3H); MS (ES) m/z 343,1 (MH+H). Condições analíticas de HPLC preparativa Coluna: Inertsil ODS 3V(250 mm X 4,6 mm X 5 mic) Fase móvel (A): 0,1% de amônia em água Fase móvel (B): ACN Taxa de fluxo; 1,0 mL/min Tempo de retenção: 12,61 min.

[0325] Síntese do Exemplo 117: Preparação de (R)-4-((1-(2- ciano-acetil)piperidin-3-il)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5 -carboxilato de etila o me,

A NR

Esquema 17. Preparação de (R) -4- ((1- (2-ciano- acetil)piperidin-3-il)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5 - carboxilato de etila NEN OO o e AO o e Or OO eo OD mer OD NON NMP, TEA, 2-N Pd/C, MeOH | n Tubo selado NR NON Etapa-l Etapa-2 dA o ROD Ho A Ô N EDC.HCIHOBt, O DIPEA, DMF NON Etapa-3

[0326] Etapa 1: Preparação de (R)-4-((l-benzil-piperidin-3- il) amino) -1H-pirrol [2, 3-b] piridina-5-carboxilato de etila

PD A uma solução de 4-cloro-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- carboxilato de etila (5 g, 22,3 mmol) em N-metil-2- pirrolidona (35 mL), adicionou-se (R)-l-benzil-piperidin-3- amina (8,48 g, 44,6 mmol) e trietilamina (1 mL) num tubo selado. A mistura foi aquecida a 170ºC por 16 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente a mistura reagente foi extinta com água para precipitar um sólido que foi filtrado e lavado com água, secado e concentrado a vácuo para prover (R) -4- ((1- ((benziloxi)carbonil)piperidin-3-il) amino)-l1H- pirrol[2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila como um sólido marrom (8 g, rendimento de 95%): MS (ES) m/z 379,1 (M+H).

[0327] Etapa 2: Preparação de (R)-4-(piperidin-3-il-amino)-

lH-pirrol [2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila o ne”

PAL GP

NA A uma solução de (R)-4-((1-((benziloxi)carbonil)piperidin-3- il) amino) -1H-pirrol [2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila (0,25 g, 0,66 mmol) em metanol (5 mL) adicionou-se 10% de paládio em carbono (0,3 g, 50% peso/peso úmido) e a mistura foi agitada numa atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 12 horas. A mistura reagente foi particionada entre 50% de metanol/acetato de etila e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado para prover (R) -4- (piperidin-3-il-amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila como um sólido cor de marfim (0,1 g, rendimento de 90%): MS (ES) m/z 289,3 (M+H).

[0328] Etapa 3: Preparação de (R)-4-((1-(2-ciano-acetil) piperidin-3-il)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila o e,

A O A uma solução de (R)-4-(piperidin-3-il-amino)-lH-pirrol[2,3- bl]lpiridina-S-carboxilato de etila (9 g, 31,3 mmol) em diclorometano (50 mL) adicionou-se N-(3-dimetilamino-propyl)- N'-etil-carbodiimida HCl (9,7 gg, 62,5 mmol), 1l-hidroxi- benzotriazol (8,43 g, 62,5 mmol), N,N-diisopropil-etilamina (11,3 mL, 62,5 mmol) e ácido ciano-acético (0.76 g, 9,0 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas.

A mistura reagente foi extinta com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia instantânea (5% de metanol /diclorometano) para prover (R) -4- ((1- (2-ciano- acetil)piperidin-3-il)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- carboxilato de etila (7,5 g, rendimento de 68%): NMR ol (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,68 (br s, 1H), 8,86-8,79 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,17-4,44 (my 3H ), 3,70 4,05 (m, 4H), 3,45-3,48 (m, 1H), 3,11-3,24 (m, 1H), 2,06 (br s, 1H), 1,57-1,72 (m, 3H), 1,28-1,32 (t, J' = 7,2 Hz, 3H); MS (ES) m/z 356,1 (M+H).

[0329] Síntese do Exemplo 118: Preparação de 4-(((3R,4R)-1- (2-ciano-acetil)-4-metil-piperidin-3-il) amino) -lH-pirrol [2, 3-b] piridina-5-carboxilato de metila . o rs

NR Esquema 18. Preparação de 4-(((3R,4R)-1-(2-ciano-acetil)-4- metil-piperidin-3-il) amino) -l1H-pirrol [2, 3-b] piridina-5- carboxilato de metila.

' O QDO o OO e O HN n SS ECERST o asd Pac NA pa NO NI Etapa-2 Etapa-3 Om O) | EDC,HOBt,DIPEA [XI NR pos TR Camp ambiente — NON Etapa-4

[0330] Etapa 1: Preparação de ácido 4-(((3R,4R)-l-benzil-4- metil-piperidin-3-il) amino) -lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- carboxílico

NOR A uma solução de 4-(((3R,4R)-l-benzil-4-metil-piperidin-3- il) amino) - 1H-pirrol [2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila (0,1 g, 0,25 mmol) em metanol (10 mL) adicionou-se hidróxido de lítio (0,017 g, 0,75 mmol) e a mistura foi aquecida a 60ºC por 10 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura reagente foi concentrada a vácuo até secura. O resíduo foi dissolvido em água e acidulado com ácido clorídrico 2N e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada a vácuo para prover o ácido 4- ( ((3R, 4R) -1-benzil-4-metil-piperidin-3-il)amino)-lH- pirrol [2,3-b]piridina-5-carboxílico (0,085 g, rendimento de 91%): MS (ES) m/z 365,2 (M+H).

[0331] Etapa 2: Preparação de 4-(((3R,4R)-l-benzil-4-metil-

piperidin-3-il) amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila

CÃO

NA A uma solução do ácido 4- (((3R, 4R) -1-benzil-4-metil- piperidin-3-il)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxílico (0.08 g, 0.22 mmol) em metanol (10 mL) adicionou-se ácido sulfúrico (1,0 mL) e a solução foi aquecida a 80ºC por 48 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, a reação foi extinta com solução saturada de bicarbonato e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada a vácuo para prover 4-(((3R,4R)-l1- benzil-4-metil-piperidin-3-il)amino)-lH-pirrol[2,3- bl]lpiridina-5-carboxilato de metila (0,1 g, bruto): MS (ES) m/z 379,1 (M+H).

[0332] Etapa 3: Preparação de 4- (((3R, 4R) -4-metil- piperidin-3-il)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de metila o no

NA A uma solução de 4-(((3R,4R)-l-benzil-4-metil-piperidin-3- il) amino) -1H-pirrol [2,3-b] piridina-5-carboxilato de metila (0,1 g, 0.34 mmol) em tetraidrofurano (5 mL), adicionou-se paládio em carbono (0,5 g, 50% peso/peso úmido) e a mistura foi agitada numa atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 12 horas. A solução resultante foi particionada entre 50% de metanol/acetato de etila e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado a vácuo para prover 4- ( ((3R,4R) -4-metil-piperidin-3-il) amino) -lH-pirrol[2,3-b] piridina-5-carboxilato de metila (0,09 g, rendimento de 93%): MS (ES) m/z 289,2 (M+H).

[0333] Etapa 4: Preparação de 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano- acetil)-4-metil-piperidin-3-il) amino) -lH-pirrol[2,3- bl]lpiridina-5-carboxilato de metila

Claims (42)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula (1): R Ri,

N NMNoo na qual: R; é selecionado de -CO;Rs, -(alquila de C1-Cs)-CO2Rs, -(cicloalquila de C3-Cs)-CO2R5, -NHCO;Rs, -N(alquila de C1-Cs)- CO2R5s, -O-CO2R5s, ou -(alquila de C1-Cs) -O-CO2Rs5; R2 é selecionado de H, -alquila de C;i-Ca, -cicloalquila de C3-CçxC, ou -(alquila de C;-C7;)-(cicloalquila de C3-C;), sendo que os grupos alquila ou cicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH, ou -O- (alquila de C;-Cs); n é O, 1 ou 2; o anel A é substituído em um ou mais carbonos com um, dois ou três substituintes R;3, sendo que cada grupo R; é selecionado independentemente de H, halogênio, alquila de C;-C'a, cicloalquila de C3-Cç;, -OH ou -O- alquila de C1-Cs, sendo que cada grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: halogênio, -OH, -(alquila de C1;-Cs)- alcoxi ou -O-alquila de C;,-Cs; dois grupos R; no mesmo átomo de carbono ou em diferentes átomos de carbono do anel A podem, opcionalmente, unir-se para formar um sistema de anel espirocíclico ou bicíclico com o anel A; Rº é selecionado de -C(O0)-RÊ;y —-CHoR6, —C (0) -CH=CH;7, —-C(0)-C(CH7OCH;)=CH,, -C(0)- CH=CHCH;3, —C (O) -CH=CHCHANR7Rg, —C (0) -Ci-Csalkyl, ou -C(0)- alquila de C;-C;, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -OH, halogênio, alcino ou -CN; Ró é selecionado de -alquila de C;-C;s ou -cicloalquila de C3-Cç; sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -O-alquila de C1-Cs; R; É selecionado de ralquila de C;-Cs, -cicloalquila de C3-Ck;, -(alquila de C;,-Cs)- (cicloalquila de C3-Cs), —-NRiRg, -O-arila, -O- heteroarila, arila ou heteroarila sendo que os grupos alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, alcino, -OH, triflúor-metila, -O-alquila de C,-Cs ou -O-cicloalquila de C3;-Cs;; R; e R; são selecionados independentemente de H, alquila de C;-Cs, alcoxi de C;-Cs ou cicloalquila de C;-Cs, sendo que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -CN; e R; e Rg podem opcionalmente unir- se para formar um anel heterocíclico tal como piperidina, pirrolidina, ou com outro heteroátomo para formar um anel tal como morfolina.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de R; ser -CO;Rs.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de R;, ser -(alquila de C1;-Cs)-COsRs.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de R, ser -(cicloalquila de C3-Cs)- CO2Rs.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de R; ser -NHCO>,sRs.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de R, ser -N(alquila de C1-Cs)-CO>2Rs.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de R, ser -O-CO>zRs.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de R, ser -alquila de C;-Cs5-O-CO2Rs.

9. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula (II): R20-

NAN O na qual: Ri é selecionado de -CO;R5o, -alquila de Ci-Cs-CO2R50, -cicloalquila de C3-Ck; -CO2R509, -NHCO2R509, -N(alquila de C;,-Cs)- CO2R50, —-O-CO2R5o, Ou -(cicloalquila de C1i-Cs)-O-CO2R50; Rx E selecionado de H, -alquila de C;i-Ca, -cicloalquila de C3-Ck; Ou -(alquila de C1;-C7;)-(cicloalquila de C3-Cs;); n é O ou 1; Oo anel I é substituído em um ou mais carbonos com um, dois ou três substituintes R;xº, sendo que cada grupo R3º” é selecionado independentemente de H, halogênio, r-alquila de C1-Car -cicloalquila de C3-C;, -OH, -O-alquila de C;i-Cs, -NRC(0)- CH=CH;, —NR70C (O) -C (CH20CH3) =CH>2, —NR70C (O) -CH=CHCH;3, ou —NR70C (O) -CH=CHCHANRgoRo0, sendo que cada grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: halogênio, -OH, -alquila de C;-Cs- alcoxi ou -O-alquila de C;,-Cs; dois grupos R3xy no mesmo átomo de carbono ou dois ou três grupos R;xº em diferentes átomos de carbono do anel I podem opcionalmente unir-se para formar um sistema de anel espirocíclico, bicíclico ou tricíclico com o anel I tal como adamantila; Raf é selecionado de H, -OH, - C(O0) -Re60r -OR6or -O-C(O)-R=or -NR70o-C(O)-R«o, -alquila de C;-Ca-n C(O0) -R60r -SO2-R60r -SO2-NRgaoR90, -alquila de Ci-C4-SO2-RÊo OU -— alquila de Ci-Ca-SO2NRgoRo90; R5o é selecionado de -alquila de C1-Cs Ou -cicloalquila de C3;-Cs, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -O-alquila de C1-Cs; R«.5o é selecionado de -alquila de C1-Cs, -cicloalquila de C3-Cç6 ou -(alquila de C1-Cs)- (cicloalquila de C;3-C;s) sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados se -CN, alcino, -OH ou -alquila de C1-Cs; Rn, é selecionado de EH, ralquila de CC -Cs Ou - cicloalquila de C3-Cs; Rgo e Roo são selecionados independentemente de H, -alquila de C;-Cs, -alcoxi de Ci-Cs, -cicloalquila de C;-C;, sendo que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -CN; e Rs; e Row podem opcionalmente unir-se para formar um anel heterocíclico tal como piperidina, pirrolidina ou com outro heteroátomo para formar um anel tal como morfolina; sendo que o composto de Fórmula (II) não é

OH O HNº

DÃO

R

N

NH 4- (((1R,28s,3S,5s,7s) -5-hidroxi-adamantan-2-il)amino)-lH- pirrol [2,3-b]piridina-5-carboxlato de etila, O HN |

ÉS

NR

N

NR 4- (ciclo-hexil-amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila,

O HN

A

OO

NR

N

NA 4- (ciclopentil-amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila, O HN 8

DB

S

N

NH 4- (ciclo-heptil-amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila, O HNYº U

PÉ R,

N

NH 4- (((18,2R) -2-metil-ciclo-hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b]

piridina-5-carboxilato de etila, O HN |

OR

S

N

NOR 4- (((1R,28) -2-met il-ciclo-hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila

O HN

PÉB R,

N

NH 4—- ((3-metil-ciclo-hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- carboxilato de etila O HN | Aq Ds R,

N

NA 4— ((4-metil-ciclo-hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- carboxilato de etila O HN -

FDÉB

NR

N

NH 4- ( (2, 2-dimetil-ciclo-hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b] piridina- S5-carboxilato de etila, ou

L o O AO)

W

NR 4- (((18,2R) -2-etil-ciclo-hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, ou sal farmaceuticamente, hidrato ou solvato do meso, caracterizado pelo fato de Rw ser -CO;R5sy e Rx» ser selecionado de H, - alquila de C1;-Ca, -cicloalquila de C3;-C; ou -(alquila de C;- C2) - (cicloalquila de C3-C;), sendo que os grupos alquila ou cicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -O-alquila de C;-Cs.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 9, ou sal farmaceuticamente, hidrato ou solvato do meso, caracterizado pelo fato de Rif ser -(alquila de C1-Cs)-CO2R50.-

12. Composto, de acordo com a reivindicação 9, ou sal farmaceuticamente, hidrato ou solvato do meso, caracterizado pelo fato de Ri ser -(cicloalquila de C1;-Cs)-CO2R50.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 9, ou sal farmaceuticamente, hidrato ou solvato do meso, caracterizado pelo fato de Ri ser -NHCO>z2Rs50.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 9, ou sal farmaceuticamente, hidrato ou solvato do meso, caracterizado pelo fato de Ri ser -N(alquila de C1-Cs)-CO2R50.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 9, ou sal farmaceuticamente, hidrato ou solvato do meso, caracterizado pelo fato de Rio ser -O-CO>zRs50.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 9, ou sal farmaceuticamente, hidrato ou solvato do meso, caracterizado pelo fato de Ri ser -(alquila de C1;-Cs)-O-CO2R50.

17. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula (III): Rscoo- EV Reco Raooo Re

DE E na qual: Rionoo É selecionado de -CO2R5000, -(alquila de C1-Cs)- CO2R5000r -(cicloalquila de C3-C6) -CO2R50007 —NHCO>2R50007 —-N(alquila de C1;-Cs)-CO2R5000, -O-CO2R5000, Ou -(alquila de Cir Cs) -O-CO2R5000; R2o0o0 É selecionado de H, -alquila de C1-Ca, -cicloalquila de C3;-C; ou -(alquila de C;-C7;)-(cicloalquila de C3;-Cs8), sendo que os grupos alquila ou cicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -O-alquila de C;-Cs; n é O, 1 ou 2; O anel Q é substituído em um ou mais carbonos com um, dois ou três substituintes R3000, sendo que cada grupo R300w0o É selecionado de H, halogênio, -alquila de C1;-Ca, -cicloalquila de C3-Cç, -OH ou -O-alquila de C;-Cs, sendo que cada grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: halogênio, -OH, -alcoxialquila de Ci-Cs Ou rO-alquila de C;,-Cs; dois grupos R3000 no mesmo átomo de carbono ou em diferentes átomos de carbono do anel Q podem opcionalmente unir-se para formar um sistema de anel espirocíclico ou bicíclico com o anel Q; Raooo É selecionado de -C(O0)-Re000r -CHaR6000r, -C(O0)-CH=CH;7, -C(O)-C(CH7OCH;)=CH;,, - C (0) -CH=CHCH3, -C(O) -CH=CHCHANR;Rg, -C(O)-alquila de C1;-Cs ou - C(O)-cicloalquila de C;-Cs;, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -OH, halogênio, alcino ou -CN; R5000 É selecionado de H, -alquila de C;-C; e -cicloalquila de C3-C«;, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -OH, -cicloalquila de C3;-Cs ou -O-alquila de C1-Cs; Re0oo É selecionado de -alquila de C;-Cs, -cicloalquila de C3-Cç', -(alquila de C1-Cs)-(cicloalquila de C3-Cç6), —NR7000Rg000r —-O-arila, -O-heteroarila, arila, ou heteroarila, sendo que os grupos alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -CN, alcino, -OH, triflúor-metila, -O-alquila de C,-C;s ou -O-cicloalquila de C3-Cs5; Riwowo E Rso0ow São independentemente selecionados de H, -alquila de C1i-Cs, - alcoxi de C;-C;s ou -cicloalquila de C3-C;s onde os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH, -CN ou -cicloalquila de C3-Cs; R7i000 & Rgo0o podem opcionalmente unir-se para formar um anel heterocíclico tal como piperidina, pirrolidina ou com outro heteroátomo para formar um anel tal como morfolina.

18. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula (IV): Roe FR R20000 « S

N

NS na qual: Rioooo É selecionado de -CO>sRs50000, -(alquila de C1-Cs)- CO2R50000r -(cicloalquila de C3-Cg6) -CO2R500007r —NHCO2R50000r —-N(alquila de C1-Cs)-CO2R50000r -O-COzR50000, Ou -(alquila de C1;-

Cs) -O-CO2R50000; R20000 É selecionado de H, -alquila de Ci-Ca, -cicloalquila de C3-Ck; ou -(alquila de C;-C2)-(cicloalquila de C3;-C;) sendo que os grupos alquila ou cicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -O-alquila de C;i-Cs; n é O ou 1; o anel S é substituído em um ou mais carbonos com um, dois ou três substituintes R30000, Sendo que cada grupo R3000o É selecionado independentemente de H, halogênio, ralquila de C1-Car -cicloalquila de C3-C;, -OH, -O-alquila de C;i-Cs, -NR70000C (0) - CH=CH,, “NR70000C (O) -C (CH20CH;3) =CH,, —NR70000C (O) -CH=CHCH;3, ou —NR70000C (O) -CH=CHCH2aNRgooooR90000r Sendo que cada grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: halogênio, -CN, -OH, -alcoxialquila de C,-C;s ou -O-alquila de C;-Cs; dois grupos R309000 no mesmo átomo de carbono ou dois ou três grupos R3000º diferentes átomos de carbono do anel S podem opcionalmente unir-se para formar um sistema de anel espirocíclico, bicíclico ou tricíclico com o anel S tal como adamantila; Raoooo É selecionado de H, -OH, —-C(O) -Re0000r —-OR60000r -O-C(0)- Revo0or “NR710000-C (O) -Reovooor -(alquila de C1-C4)-C(0)- Re0000r -SO2-Re60000r -SO2z-NRgooooRs0000r -(alquila de C;-C'1)- SO2-Re60000 OU -(alquila de Ci-C4)— SO2NRgo0nooRs00007 —R50000 É selecionado de H, -alquila de C;,-Cs, e -cicloalquila de C;3;- C«;, sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH, -cicloalquila de C3;-Cs ou -O-alquila de C1;- Cs; Re60000 É selecionado de -alquila de C;-Cs, -cicloalquila de C3-Cs Ou -(alquila de C;,-Cs)-(cicloalquila de C;3;-Cs;), sendo que os grupos alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio,

—CN, alcino, —OH, ou -O-alquila de C1i-Cs; R7i0000 É selecionado de H, -alquila de C;-Cs ou -cicloalquila de C3-Cç; Rgoo0o E Row são selecionados independentemente de H, - alquila de C;-Cs, -alcoxi de C;-C;s ou -cicloalquila de C3-Cçs, sendo que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH ou -CN; e Rgo00o & Ro000o podem, opcionalmente, unir-se para formar um anel heterocíclico tal como piperidina, pirrolidina, ou com outro heteroátomo para formar um anel tal como morfolina; sendo que o composto de Fórmula (IV) não é

O o HNº A“

ÃO

SR

N

NOR 4- (((1R,2s,3S,5s,7s) -5-hidroxi-adamantan-2-il)amino)-lH- pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxlato de etila, O HN -

O ÉB

SR

N

NOR 4- (ciclo-hexil-amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila,

O HN O»

O

R

N

NOR 4- (ciclopentil-amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila,

O HN :

A RX,

N

NH 4- (ciclo-heptil-amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etila, O HNº U

AO

S

N

NH 4- (((18,2R) -2-met il-ciclo-hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila, O HN !

AO

O

NR

N

NH 4- (((1R,28S) -2-met il-ciclo-hexil) amino) -lH-pirrol[2,3-b] piridina-5-carboxilato de etila

O HN

A

OO

NR

N

NH 4—- ((3-metil-ciclo-hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- carboxilato de etila O HN |

AO

O KZ

CO

N

NH 4—- ((4-metil-ciclo-hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-5-

carboxilato de etila O HN | A“ NR.

N

NH 4- ( (2, 2-dimetil-ciclo-hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b]piridina- S5-carboxilato de etila, ou O HNº 8

FÉB

NR

N

NR 4- (((18,2R) -2-etil-ciclo-hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- bl]lpiridina-5-carboxilato de etila.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: O 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano-acetil)- O “Nº SS 4-metil-piperidin-3-il) PA Ts (metil) amino) -1H-pirrol[2,3- o Í SEN b]piridina-5-carboxilato de NÉ N etila, OQ 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano-acetil)- O “Nº AOS, 4 metil-piperidin-3-il) = O (metil)amino)-lH-pirrol[2,3- É Tr b]lpiridina-5-carboxilato de > N metila,

NA O 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano-acetil)- O HN TS 4-metil-piperidin-3-il) amino)- DANAAR o l1H-pirrol[2,3-b]piridina-5- Ss | carboxilato de etila,

N N

H

OQ 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano-acetil)- O HN TS 4-metil-piperidin-3-il) amino)- Soo [e NV ( lH-pirrol [2,3-b]piridina-5- & | carboxilato de metoxi-metila, OD 4- (((35,4S) -1- (2-ciano-acetil)- x. ; ; ds ; O N NS 4-metil-piperidin-3-il) À Ts (metil)amino)-lH-pirrol[2,3- o A | XY blpiridina-5-carboxilato de “y N isopropila,

H XD 4- (((3S,4S8) -1- (2-ciano-etil)-4- o “N Nos metil-piperidin-3-il) A N (metil)amino)-lH-pirrol[2,3- o É | Y bl]lpiridina-5-carboxilato de SN N etila, GQ 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano-etil)-4- o “Nº Nus metil-piperidin-3-il) À N (metil)amino)-lH-pirrol[2,3- o M | Y bl]lpiridina-5-carboxilato de “Ny N isopropila,

H GQ 4- ( ((3R, 4R) -1- (ciclopentano- O “Nº N carbonil)-4-metil-piperidin-3- A Oo il) (metil) amino) -l1H-pirrol[2,3- o É | Y bl]lpiridina-5-carboxilato de SN N etila, Q 4- ( ((3R, 4R) -1- (ciclopentano- o >Nº N carbonil)-4-metil-piperidin-3- = o il) (metil) amino) -l1H-pirrol[2,3- o e | NY blpiridina-5-carboxilato de | N metila, GQ D 4- (metil ((3R,4R) -4-metil-1- o “Nº Nes (pirrolidina-1- SS O carbonil)piperidin-3-il)amino)- o É | AN lH-pirrol[2,3-b] piridine-5- “NV N carboxilato de metila,

H

O D 4—- (met il ((3R,4R) -4-metil-1- O “Nº Ne (pirrolidina-1- PN Oo carbonil)piperidin-3-il)amino)- o MM | NY lH-pirrol[2,3-b] piridina-5- RN, N carboxilato de etila,

NH O D 4- (metil ((3R,4R) -4-metil-1- o >Nº Ne (pirrolidina-l1- dh o carbonil)piperidin-3-il)amino)- ÃO lH-pirrol[2,3-b] piridina-5- SN N carboxilato de isopropila, O [Que 4- (((3R,4R) -1- ((S) -3-flúor- o >Nº Ne pirrolidina-l-carbonil)-4-metil- À O piperidin-3-il) (metil)amino)-lH- É pirrol [2,3-b]piridina-5- SN N carboxilato de isopropila, O [De 4- (((3R,4R) -1-((S) -3-flúor- o >Nº NS pirrolidina-l-carbonil)-4-metil- A O piperidin-3-il) (metil)amino)-l1H- o NÉ Td pirrol[2,3-b] piridina-5- SN N carboxilato de etila, OQ [Or 4- (((3R, 4R) -1- ((R) -3-flúor- Oo >Nº NS pirrolidina-l-carbonil)-4-metil- — O piperidin-3-il) (metil)amino)-lH- [a A TF pirrolo[2,3-b]piridina-5- SN N carboxilato de etila, Q [De 4- (((3R, 4R) -1- ((R) -3-flúor- O “Nº NS pirrolidina-l-carbonil)-4-metil- Pr Oo piperidin-3-il) (metil)amino)-l1H- o A | XY pirrol[2,3-b] piridina-5- “N N carboxilato de isopropila,

H o SO D- —4-(((3R,4R) -1-((R) -3-flúor- “A pirrolidina-l-carbonil)-4-metil- PN [er o piperidin-3-il) (metil)amino)-lH- sn d pirrol[2,3-b] piridina-5- N N carboxilato de 2-metoxi-metila,

q OQ O 4- (((3R, 4R) -1- ((S) -3-flúor- O N P pirrolidina-l-carbonil)-4-metil- VPN MD = RW o piperidin-3-il) (metil)amino)-lH- x | pirrol[2,3-b] piridina-5- N N carboxilato de 2-metoxi-etila, o OO 4- (met il ((3R,4R) -4-metil-1- (pirrolidina-l1- DADA = N ( carbonil)piperidin-3-il)amino)- ss | lH-pirrol[2,3-b] piridina-5- N N carboxilato de 2-metoxi-etila, NX OQ 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano-acetil)- O "N TS, 4-metil-piperidin-3-il) PD NA N o (metil)amino)-lH-pirrol[2,3- & | blpiridina-5-carboxilato de 2- N N metoxi-etila, o e CR 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano-acetil)- OX o N 4-metil-piperidin-3-il) amino)- Ó o É | XY lH-pirrol [2,3-b]piridina-5- “N N carboxilato de 2-metoxi-etila,

H o wo 4- (((3R, 4R) -1- (2-ciano-etil)-4- O metil-piperidin-3-il) amino)-lH- 7 OD pirrol[2,3-b]piridina-5- “N N carboxilato de 2-metoxi-etila,

H N OQ 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano-etil)-4- o N OS, metil-piperidin-3-il) APDO JF RV (met il) amino) -lH-pirrol[2,3- so) bl]piridina-5-carboxilato de 2- N N metoxi-etila,

O 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano-etil)-4- O HN OS, metil-piperidin-3-il) amino)-lH- Oo [er V pirrol[2,3-b]piridina-5- & | carboxilato de etila,

N

NOR | O. L DD 4- (((3S, 45) -4-metil-l-propionil- O HN MEO piperidin-3-il)amino)-lH- O pirrol [2,3-b]piridina-5- o É | XY carboxilato de 2-metoxi-etila,

S

N

NOR | O. X O 4- (((35,48) -1-butiril-4-metil- N i idin-3-i i 1H O HN piperidin-3-il)amino)-1H TT pirrol [2,3-b]piridina-5- o É | Y carboxilato de 2-metoxi-etila, .

N

NOR OQ Oo 4- ( ((3R, 4R) -4-metil-1-(3-metil- O HN butanoil)piperidin-3-il) amino)- PNAD JF RW lH-pirrol [2,3-b]piridina-5- x | carboxilato de 2-metoxi-etila,

N

NH |

O q XX 4- (((35,45) -4-metil-l-propil- O HN No piperidin-3-il)amino)-lH- pirrol [2,3-b]piridina-5- o é | NY carboxilato de 2-metoxi-etila, R,

N

NOR | O. q DD 4- (((35,45) -1-etil-4-metil- O HN No piperidin-3-il)amino)-lH- pirrol [2,3-b]piridina-5- carboxilato de 2-metoxi-etila, ST YÊ TR boxil de 2 i il RW.

N

N H

O o 4- (((3R,6S) -1-acriloil-6-metil- O HN ú piperidin-3-il)amino)-lH- “o = N RW pirrol [2,3-b]piridina-5- NS | carboxilato de metila, O o 4- (((3R,6S) -1-acriloil-6-metil- O HN R piperidin-3-il)amino)-lH- Po Je V RW pirrol[2,3-b]piridina-5- | carboxilato de etila,

NA O o 4- (((3R,6S) -1-acriloil-6-metil- dh O HN Á piperidin-3-il)amino)-lH- o = N RW pirrol [2,3-b]piridina-5- & | carboxilato de isopropila,

NR OQ Oo (R) -4- ((1-acriloil-piperidin-3- O HN q i1) amino) -lH-pirrol[2,3- >o = NY à bl]lpiridina-5-carboxilato de q | metila,

NOR O o (R) -4- ((1-acriloil-piperidin-3- O HN ú il) amino) -1H-pirrol[2,3- AS ASR à blpiridina-5-carboxilato de S | etila,

NR o O fe) (R) -4- ((1-acriloil-piperidin-3- A HN É il)amino) -1H-pirrol[2,3- o = R RW blpiridina-5-carboxilato de y | isopropila,

NO OQ o (R) -4- ((1-acriloil-piperidin-3- O HN Á il) amino) -1H-pirrol[2,3- PD PÁ Y | blpiridina-5-carboxilato de 2- Ss | metoxi-etila,

N N

H

O fo) (R) -4- ((1-acriloil-piperidin-3- O HN É il) amino) -1H-pirrol[2,3- HO IN [= RW SN bl]lpiridina-5-carboxilato de 2- « N hidroxietila,

N

H O o (R) -4- ((1-acriloil-piperidin-3- O HN É il) amino) -1H-pirrol[2,3- So Oo = NY SW blpiridina-S-carboxilato de Ss | N metoxi-metila,

N

H OQ o (R) -4- ((1-acriloil-piperidin-3- O HN ú il) amino) -1H-pirrol[2,3- Ao = VY DX b]piridina-5S-carboxilato de Ss | N etoxi-metila,

N

H OQ o (R) -4- ((1-acriloil-piperidin-3- dh O HN ú il) amino) -1H-pirrol[2,3- io É R DX blpiridina-5-carboxilato de & | N isopropoxi-metila,

N

H OQ o (S) -4- ((1-acriloil-piperidin-3- dh O HN ú il) amino) -1H-pirrol[2,3- DO SÉ DSR SW b]lpiridina-5-carboxilato de Ss | N isopropoxi-metila,

N

H o DA (R) -4- ((1-acriloil-pirrolidin-3- dh O HNV = il) amino) -1H-pirrol[2,3- oO o A Y blpiridina-5-carboxilato de à& | N isopropoxi-metila,

N

H o o DONA (8) -4- ((1-acriloil—-pirrolidin-3- À = il) amino) -1H-pirrol[2,3- fogo) = NR b]lpiridina-5-carboxilato de S& | N isopropoxi-metila,

N

H o A 4- ((1-acriloil-azetidin-3- O HN il) amino) -l1H-pirrol [2,3- Ago À bl]piridina-S-carboxilato de | N isopropoxi-metila, R,

NA O o 4- (((3R,6S) -1-acriloil-6-metil- O HN Í piperidin-3-il)amino)-1H- Doo) = N RW pirrol[2,3-b]piridina-5- Ss | carboxilato de metoxi-metila, Nº N

H “ O 2- (4- (((3R, 4R) -1- (2-ciano- N TS acetil)-4-metil-piperidin-3- Eto. Ss o il) (metil)amino)-lH-pirrol[2,3-

NY o > blpiridin-5-il)acetato de etila,

N

NOÉ O 3- (4- (((3R, 4R) -1- (2-ciano- SA i —A4—) il—-pi j in-3- o Nº Ss acetil)-4-metil-piperidin-3 TS il) (metil) amino) -l1H-pirrol[2,3- Eto | SR blpiridin-5-il)propanoato de > ; N etila,

NO XD 4- ((1- (2-ciano-acetil)-4-metil- O HN TS piperidin-3-il)amino)-lH- APo SR O pirrol[2,3-b]piridina-5- | Cr carboxilato de etila,

N N

H IO 4- ((1- (2-ciano-acetil)-4-metil- O "N YO %SW piperidin3-il) (metil)amino)- Po SA o l1H-pirrol[2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de etila,

N N

H XD 4- ((1- (2-ciano-acetil)-4-metil- O HN TS piperidin-3-il)amino)-lH- “o SR o pirrol [2,3-b]piridina-5- | P carboxilato de metila,

N N

H

SÃO 4- ((1- (2-ciano-acetil)-4-metil- O N TS piperidin-3-il) (metil)amino)- >o * NY ( lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de metila,

N N

H XD 4- ((1- (2-ciano-acetil)-4-metil- dh O HN TS piperidin-3-il)amino)-lH- o * O pirrol [2,3-b]piridina-5- Í N ; ; ; P carboxilato de isopropila,

N N

H SO 4- ((1- (2-ciano-acetil)-4-metil- PN O N TS, piperidin-3-il) (metil)amino)-lH- o RA O pirrol [2,3-b]piridina-5- | jm carboxilato de isopropila,

N N

H DD 4- ((1- (2-ciano-etil)-4-metil- O HN OS, piperidin-3-il)amino)-lH- Po DS N pirrol[2,3-b]piridina-5- | ” carboxilato de etila,

N N

H IO 4- ((1- (2-ciano-etil)-4-metil- O N OS, piperidin-3-il) (metil) amino)- Po SR lH-pirrol [2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de etila,

N N

H o e, ENS O A Na O. piperidin-3-il)amino)-lAH- é BS pirrol[2,3-b]piridina-5- nó N carboxilato de 2-metoxi-etila,

H o e, AAA a IA aaa ca O. piperidin-3-il)amino)-lH- é BS pirrol[2,3-b]piridina-5- nó N carboxilato de 2-metoxi-etila,

H

LK 4- ((1-acriloil-6-metil- O HN YS piperidin-3-il)amino)-lH- Po * NY o pirrol [2,3-b]piridina-5- | z carboxilato de etila,

NA NR LX 4- ((1-acriloil-6-metil- O N Ss piperidin-3-il) (metil)amino)-lH- Po DS NY o pirrol [2,3-b]piridina-5- | P carboxilato de etila,

NA o AA 4- ((1-acriloil-piperidin-3- A Oo il) amino) -1H-pirrol [2,3-b] o | SER piridina-5-carboxilato de etila,

NON LX 4- ((1-acriloil-6-metil- O HN YS piperidin-3-il)amino)-lH- >o SN o pirrol[2,3-b]piridina-5- | Zz carboxilato de metila,

NA x LX 4- ((1-acriloil-6-metil- o N TS piperidin-3-il) (metil)amino)-l1H- >o BR o pirrol [2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de metila,

NO LX 4- ((1-acriloil-6-metil- À O HN Ss piperidin-3-il)amino)-lH- o WA O pirrol[2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de isopropila,

NA x LK 4- ((1-acriloil-6-metil- Ah O N YS piperidin-3-il) (metil)amino)-lH- o * O pirrol[2,3-b]piridina-5- Í DS ; ; ; P carboxilato de isopropila,

NR

LX 4- ((1-acriloil-6-metil- O HN VS piperidin-3-il)amino)-lH- PN SA o pirrol[2,3-b]piridina-5- | AN carboxilato de 2-metoxi-etila,

NOÉ qn LX 4- ((1-acriloil-6-metil- o N VS piperidin-3-il) (metil)amino)-lH- PP DNo SA o pirrol[2,3-b]piridina-5- | P carboxilato de 2-metoxi-etila,

N N

H O (R) -4- ((1- (2-ciano- o HN' ÁS acetil)piperidin-3-il)amino)-lH- PIS o pirrol[2,3-b]piridina-5- AN carboxilato de etila,

NO O 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano-acetil)- O HN VS, 4-metil-piperidin-3-il) amino)- >o e RW o lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de metila,

N N

H GG 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano-acetil)- Je O HN" TS, 4-metil-piperidin-3-il) amino)- AB 9 l1H-pirrol[2,3-b]piridina-5- nó N carboxilato de terciobutila, Qu (R) -4- ((1- (2-ciano- O HN CN etil)piperidin-3-il)amino)-lH- OB pirrol[2,3-b]piridina-5- > Nº N carboxilato de etila, GO 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano-acetil)- dh O HNº TS, 4-metil-piperidin-3-il) amino)- AB O lH-pirrol [2,3-b]piridina-5- nó N carboxilato de isopropila, “OQ 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano-acetil)- o Nº OS 4-metil-piperidin-3-il) amino)- OAB l1H-pirrol[2,3-b]piridina-5- NON carboxilato de propila,

"O 4- (((3R, 4R) -1- (1-ciano- Oo HNº Ss ciclopropano-l-carbonil)-4- FO o metil-piperidin-3-il)amino)-lH- NEN pirrol[2,3-b]piridina-5- H carboxilato de etila, “O 4- (((3R, 4R) -1- (2-ciano- o HNº NA propanoil)-4-metil-piperidin-3- AB o N il) amino) -1H-pirrol [2,3- í N bl]lpiridina-5-carboxilato de nó N etila, GG (R) -4- ((1- (1-ciano-ciclopropano- o HNº Nr l1-carbonil)piperidin-3- PB o il) amino) -1H-pirrol[2,3- NV N b]piridina-5-carboxilato de etila, AA 4- (((3R) -1- (2-ciano- O HN' ON propanoil)piperidin-3-il)amino)- AO 9 1H-pirrol[2,3-b]piridina-5- | Ná N carboxilato de etila,

H O (R) -4- ((1- (2-ciano- O HNº YS acetil)piperidin-3-il)amino)-lH- AD Ó pirrol [2,3-b]piridina-5- nNÊ N carboxilato de propila, O (R) -4- ((1- (2-ciano- O HNº TS acetil)piperidin-3-il)amino)-lH- PAO º pirrol[2,3-b]piridina-5- nº N carboxilato dr 2-metoxi-etila, O (8) -4- ((1- (2-ciano- O HN SOS, acetil)piperidin-3-il)amino)-lH- FAB o pirrol[2,3-b]piridina-5- | Neo carboxilato de etila,

H O 4 (R) -4- ((1- (2-ciano-2-metil- O HS propanoil)piperidin-3-il) PAS O amino) -lH-pirrol[2,3-b]piridina- No S-carboxilato de etila,

H O 4- (((3R,6S) -1- (2-ciano-acetil)- O HNº TS, 6-metil-piperidin-3-il) amino)- AB O lH-pirrol [2,3-b]piridina-5- nó N carboxilato de etila,

RF Q 4- (((R) -1- ((S) -2, 2-diflúor- O HNº N ciclopropano-l-carbonil) o piperidin-3-il)amino)-l1H- AB pirrol [2,3-b]piridina-5- 2-N carboxilato de etila,

NH

RF OQ x 4- (((R)-1-((R) -2, 2-di flúor- O HNº NS ciclopropano-l-carbonil) O piperidin-3-il)amino)-lH- Ro BR pirrol[2,3-b]piridina-5- 2-N carboxilato de etila,

NOR

RF O XxX 4-(((R)-1-((R) -2, 2-diflúor- NS No ciclopropano-l-carbonil) O HAN 7 piperidin-3-il)amino)-lH- ONO pirrol[2,3-b]piridina-5- PN carboxilato de propila,

NOR

RF O XxX 4- (((R)-1-((R) -2, 2-di flúor- O HNº NS ceiclopropano-l-carbonil) À o piperidin-3-il)amino)-lH- AB pirrol [2,3-b]piridina-5- né N carboxilato de isopropila,

H

RF O x 4- (((R)-1- ((R) -2, 2-diflúor- O HNº No ciclopropano-l-carbonil) 7 piperidin-3-il)amino)-lH- OB pirrol[2,3-b]piridina-5- AN carboxilato de metila,

NR O 4- (((3R,6S) -1- (2-ciano-acetil)- O HN Nf en 6-metil-piperidin-3-il) amino)- >o BR o lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de metila,

NR O 4- (((3R,6S) -1- (2-ciano-acetil)- À O HN Wen 6-metil-piperidin-3-il) amino)- o RA Oo 1H-pirrol[2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de isopropila,

NA

O 4- (((3R,6S) -1- (2-ciano-acetil)- O HN Wen 6-metil-piperidin-3-il) amino)- No RAR o lH-pirrol [2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de propila,

N N

H OX 4- (((3R, 68) -1- (2-ciano-2-metil- O HN CN propanoil)-6-metil-piperidin-3- Po NWA o il) amino) -1H-pirrol [2,3-b] | > piridina-5-carboxilato de etila,

N N

H O 4- (((3R,6S) -1- (2-ciano-etil)-6- O HN MOON qmetil-piperidin-3-il) amino)-lH- Po SAR pirrol[2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de etila,

N N

H O 4- (((3R,6S) -1- (2-ciano-acetil)- AN O HN Nf en 6-metil-piperidin-3-il) amino)- o " RV o lH-pirrol [2,3-b]piridina-5- | carboxilato de ciclopropila, 2 Prop

N N

H O LN 47 (((3R,65) -1- ((5) -2, 2-diflúor- O HN Y FE ciclopropano-l-carbonil)-6- Oo metil-piperidin-3-il)amino)-lH- Po ES . ds | NY pirrol[2,3-b] piridina-5- nº N carboxilato de etila,

H Cx F 4- (((3R,6S) -1- ((R) -2, 2-diflúor- O HNº F ciclopropano-l-carbonil)-6- A o metil-piperidin-3-il)amino)-lH- o Í SS XY pirrol[2,3-b] piridina-5- nº N carboxilato de etila,

H O (R) -4- ((1- (2-ciano- Q nº Wen acetil)piperidin-3-il)amino)-lA- “o WA O pirrol[2,3-b]piridina-5- | o carboxilato de metila,

N N

H

O (R) -4- ((1- (2-ciano- Ad O HN NON — acetil)piperidin-3-il)amino)-lH- o ES RN ( pirrol[2,3-b]piridina-5- | AN carboxilato de isopropila,

NH OQ (R) -4- ((1- (2-ciano- A. O HN Ny” en acetil)piperidin-3-il)amino)-lH- o * o pirrol [2,3-b]piridina-5- | NY : ; : AN carboxilato de ciclopropila,

NR O 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano-acetil)- A. O HN Ny en 4-metil-piperidin-3-il) amino)- o * NY ( lH-pirrol [2,3-b]piridina-5- | 2-N carboxilato de ciclopropila,

NOR O AF 4- (((3R,4R) -1- ((S) -2, 2-di flúor- O HNº E F ciclopropano-l-carbonil)-4- A o metil-piperidin-3-il) amino)-lH- o Í SR pirrol [2,3-b]piridina-5- PF“ >N carboxilato de etila,

NÉ OQ E 4- (((3R,4R) -1- ((R) -2, 2-di flúor O HNº N F ciclopropano-l-carbonil)-4- A o metil-piperidin-3-il) amino)-lH- o Í SR pirrol[2,3-b]piridina-5- “>N carboxilato de etila,

NR

RF Q 4- (((R)-1-((S)-2,2-diflúor- O HN" N : ciclopropano-1- i O carbonil)piperidin-3-il) amino)- OOo í BR 1H-pirrol[2,3-b]piridina-5- PN carboxilato de propila,

NH

RF Q 4- (((R) -1- ((S8) -2, 2-diflúor- O HN" N ciclopropano-l-carbonil) À S piperidin-3-il)amino)-l1H- o Í SER pirrol[2,3-b]piridina-5- Z carboxilato de isopropila, ou

NR

RF 4- (((R)-1-((S) -2,2-diflúor- w N ciclopropano-l-carbonil) O HN ; ds ; ; o piperidin-3-il)amino)-l1H- >o Í BR pirrol[2,3-b]piridina-5- PN carboxilato de metila.

NH

20. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de:

CN À o 4—- ((4- (2-ciano-acetoxi)-2-metil- O N ciclo-hexil) (metil) amino)-l1H- o " RN pirrol [2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de metila,

N N

H o e Dror 4- (((1R, 3R) -3-hidroxi- ciclopentil) (metil)amino)-l1H- o Z NY pirrol[2,3-b]piridina-5- à | carboxilato de etila,

N N

H o NR DN 4- (((1R, 3R) -3- (2-ciano- Fo >N N acetoxi)ciclopentil) (metil) o A amino) -lH-pirrol[2,3-b]piridina- | N 5-carboxilato de etila,

RW

N

NH o x DN 4- (((18,3S) -3- (2-ciano- Fo “N X acetoxi)ciclopentil) (metil) o A amino) -lH-pirrol[2,3-b]piridina- | NY 5-carboxilato de etila,

SS

N

NOR Po O “oH 4- (((18,3S) -3-hidroxi- ciclopentil) (metil)amino)-lH- o = V pirrol[2,3-b]piridina-5- NR | carboxilato de metila,

N N

H

Juro 4- (((1R, 3R) -3-hidroxi- ciclopentil)amino)-lH- ÉÓD pirrol [2,3-b]piridina-5- SW N carboxilato de etila,

H O. J ON 4- (((1R, 3R) -3- (2-ciano- O” HNº NS acetoxi)ciclopentil)amino)-lH- pirrol [2,3-b]piridina-5- PÃO carboxilato de etila, SW "N

H

O J DON 4-(((18,35) -3- (2-ciano- O” HN N“ acetoxi)ciclopentil)amino)-lH- pirrol [2,3-b]piridina-5- o e | NY carboxilato de etila, SW""N

H A il? on 4-(((18,3S) -3-hidroxi- ciclopentil)amino)-lH- O pirrol [2,3-b]piridina-5- SW N carboxilato de etila,

H

OH J LS 4- (((15,45) -A-hidroxi-ciclo- O HN hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- o = bl]lpiridina-5-carboxilato de « W etila,

N

H

OH DP O 4—- (((1R,4R) -4-hidroxi-ciclo- O HN hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- o É R bl]lpiridina-5-carboxilato de s N etila,

N

H

OH NS LS 4- (((158,48) -4-hidroxi-ciclo- N hexil) (metil)amino)-l1H- EtO2C pirrol[2,3-b]piridina-5- x | W carboxilato de etila,

N

H

OH x O 4- (((1R,4R) -4-hidroxi-ciclo- N hexil) (metil)amino)-lAH- EtO2CO RV pirrol [2,3-b]piridina-5- x | carboxilato de etila,

N N

H OQ 4- (((18,3R) -3-hidroxi-ciclo- HN OH hexil)amino)-lH-pirrol([2,3- EtosC 0 V b]piridina-5-carboxilato de Ss | etila,

N

N

H O, 4- (((158,3S) -3-hidroxi-ciclo- HN OH hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- EO N b]piridina-5-carboxilato de x | etila,

N N

H N O, 4- (((158,3S) -3-hidroxi-ciclo- N OH hexil) (metil) amino) -1H- EtOzC. = Y pirrol [2,3-b]piridina-5- x | carboxilato de etila,

N N

H N O. 4- (((158,3R) -3-hidroxi-ciclo- N OH hexil) (metil)amino)-lH- EtO2CO N pirrol[2,3-b]piridina-5- Ss | carboxilato de etila,

N N

H O. 4- (((1R,2R,5R) -5-hidroxi-2- HN Or metil-ciclo-hexil)amino)-1H- EtO2C N pirrol [2,3-b]piridina-5-carboxil S&S | etila,

N N

H N O. 4- (((1R,2R,5R) -5-hidroxi-2- N OH metil-ciclo-hexil) (metil) Eto2C 0 V amino) -1H-pirrol[2,3-b]piridina- S&S | 5-carboxilato de etila,

N N

H

OH 4- (((1R,3S,58s,7s) -5-hidroxi- o HN adamantan-2-1i1l)amino)-lH- pirrol [2,3-b]piridina-5- o É | NY carboxilato de metila,

NX

N

N H

OH 4- (((1R,3S,5s,7s) -5-hidroxi- O HN adamantan-2-il)amino)-lH- Pl pirrol[2,3-b]piridina-5- o e | NY carboxilato de isopropila,

NR

N

N H

OH 4- (((1R,3S,58s,7s) -5-hidroxi- SN adamantan-2-il) (metil) amino)- EN l1H-pirrol[(2,3-b]piridina-5- ÃO carboxilato de metila,

NR

N

NH oH 4- (((1R,3S,5S,7S) -5-hidroxi- O “N adamantan-2-il) (metil) amino)- lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- DR carboxilato de etila,

SS

N

NOR oH 4- (((1R,3S,5S,78S) -5-hidroxi- o >“N adamantan-2-il) (metil) amino)- Pp lH-pirrol [2,3-b]piridina-5- É carboxilato de isopropila,

SN N

NO

HAN O=S=O 4- (met il ((1R,4R) -4- ( (N-metil- sulfamoil)metil)ciclo- Oo “Nº hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- blpiridina-5-carboxilato de 2- o Í SER flúor-etila, 2

CA

F

O O d NO 4- (((1R,4R) -4- ( (N-metil- O HN sulfamoil)metil)ciclo-hexil) DÉÊB amino) -lH-pirrol[2,3-b]piridina- | N 5-carboxilato de etila,

SW N o SÊ 4- (met il ((1R,4R) -4- ( (N-metil- O Nº oO H sulfamoil)metil)ciclo- hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- ÃO blpiridina-5-carboxilato de NR metila,

NOR S e O Ny 4- (metil ((1R,4R) -4- ( (N-metil- Do “N o sulfamoil)metil)ciclo- hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- OS blpiridina-5-carboxilato de P etila,

NA o CSÉ 4- (((1R,4R) -4- ((N-etil- Fo “Nº o H sulfamoil)metil)ciclo-hexil) (met il)amino)-lH-pirrol[2,3- FÊ bl]lpiridina-5-carboxilato de SS etila,

NR ? CSÊ 4- (((1R,4R) -4- ((N-etil- o Nº o H sulfamoil)metil)ciclo-hexil) (met il) amino) -lH-pirrol[2,3- É b]lpiridina-5-carboxilato de SN metila,

NA

HNÓ O=S=O 4- (((1R,4R) -4- ( (N-metil- o sulfamoil)metil)ciclo-hexil) OE HN amino) -lH-pirrol[2,3-b]piridina- ÃO 5-carboxilato de 2-flúor-etila, Prá

CX

F o E | . o N 4—- (((1R,4R) -4- ( (N-metil- O HN"Y sulfamoil)metil)ciclo-hexil) N A amino) -lH-pirrol[2,3-b]piridina- o | NY S5-carboxilato de metila, o

E Sa NO 4- (((1R,4R) -4- ( (N-etil- o HNº sulfamoil)metil)ciclo-hexil) A amino) -1H-pirrol[2,3-b]piridina- o | NY 5-carboxilato de etila, Ny N

E OS NO 4- (((1R,4R) -4- ( (N-etil- O HN"º sulfamoil)metil)ciclo-hexil) NX P amino) -lH-pirrol[2,3-b]piridina- o | NY 5-carboxilato de metila,

SR

NR o aero 4- ((3-hidroxi- ciclopentil)amino)-lH- Po SR pirrol[2,3-b] piridina-5- | Z carboxilato de etila,

NA o ao 4- ((3-hidroxi- À ciclopentil)amino)-lH- o Ss NY pirrol[2,3-b] piridina-5- | Z carboxilato de isopropila,

g adro 4- ((3-hidroxi- ciclopentil)amino)-lH- MWOO SR pirrol[2,3-b] piridina-5- Z carboxilato de propila,

N N

H o aros 4- ((3-hidroxi- ciclopentil)amino)-lH- PD SR pirrol[2,3-b] piridina-5- AN carboxilato de 2-metoxi-etila,

NH Don 4- ((4-hidroxi-2-metil- O HN ciclopentil)amino)-l1lH- Po "* NV pirrol [2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de etila,

N N

H XOD-or 4- ((4-hidroxi-2-metil- Pr O HN ciclopentil)amino)-l1lH- o RR pirrol[2,3-b]piridina-5- | carboxilato de isopropila,

Z

N N

H XOD-or 4- ((4-hidroxi-2-metil- O HN ciclopentil)amino)-l1lH- MOO NWA pirrol[2,3-b]piridina-5- | ” carboxilato de propila,

N N

H Dou 4- ((4—-hidroxi-2-metil- O HN ciclopentil)amino)-lH- PD SA pirrol[2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de 2-metoxi-etila,

N N

H

OH DJ 4- ((4-hidroxi-2-metil-ciclo- O HN hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- Po " N blpiridina-5-carboxilato de | etila,

N

NH

OH DJ 4—- ((4-hidroxi-2-metil-ciclo- À O HN hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- o " RN bl]lpiridina-5-carboxilato de | isopropila, 2

N N

H

OH DO 4—- ((4-hidroxi-2-metil-ciclo- O HN hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- No SR bl]lpiridina-5-carboxilato de | > propila,

N

NH OoH DO 4- ((4-hidroxi-2-metil-ciclo- O HN hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- PD NS N b]piridina-5-carboxilato de 2- | metoxi-etila, ”P

N N

H

CN DS” 4- ((3- (2-ciano- O HN etoxi)ciclopentil)amino)-lH- o SM pirrol[2,3-b] piridina-5- | NS carboxilato de etila, nNÉN

H

CN LD-S É 4- ((3- (2-ciano- O HN etoxi)ciclopentil)amino)-lH- À, SS RN pirrol(2,3-b] piridina-5- | carboxilato de isopropila, nNÉTN

H

CN DS” 4- ((3- (2-ciano- O HN etoxi)ciclopentil)amino)-lH- No SS pirrol[2,3-b] piridina-5- | DS carboxilato de propila, No

H

CN DS” 4- ((3- (2-ciano- O HN etoxi) ciclopentil)amino)-lH- APDO " pirrol[2,3-b] piridina-5- | > S carboxilato de 2-metoxi-etila,

N

NH fe) nor 4- ((3-hidroxi-ciclo- A hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b] o | SER piridina-5-carboxilato de etila,

NON

OH LIA 4- ((3- (ciano-metil)-4-hidroxi- O HN ciclo-hexil)amino)-l1H- Oo SA pirrol [2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de etila,

NR O 4- (met il ((1R,4R) -4- ( (N-metil- PN (metil ((1R,4R) ( (N-meti o “N o H sulfamoil)metil)ciclo- PN hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- AB bl]lpiridina-5-carboxilato de nó N isopropila, NO ; i ss r 4- (metil ((1R,4R) -4- ( (N-metil- À o N sulfamoil)metil)ciclo- CA hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- AO blpiridina-5-carboxilato de nó N propila, o

NL O EN 4- (((1R,4R) -4- ( (N-metil- O HN A sulfamoil)metil)ciclo-hexil) No SS amino) -lH-pirrol[2,3-b]piridina- | > S S5-carboxilato de propila,

NR o

NL O ÊNIO 4- (((1R,4R) -4- ( (N-metil- O HN R sulfamoil)metil)ciclo-hexil) À, SS amino) -lH-pirrol[2,3-b]piridina- | S S-carboxilato de isopropila, 2

NA O 4- (met il ((1R,4R) -4- ( (N-metil- MUS (metil ((1R,4R) ( (N-meti x. o H sulfamoil)metil)ciclo- gg hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- BS b]piridina-5-carboxilato de nó N metila,

o

NI O ÊN 4- (((1R,4R) -4- ( (N-metil- O HN H sulfamoil)metil)ciclo-hexil) “o W amino) -lH-pirrol[2,3-b]piridina- | > S S5-carboxilato de metila,

NÓ TN

H

OH 4- (((1R,28,3S,5r,7s) -5-hidroxi- Oo HNº adamantan-2-il)amino)-lH- pirrol [2,3-b]piridina-5- É carboxilato de propila,

NX

N

NH

OH 4-(((1R,28,3S,5r,7s)-5-hidroxi- O HNº adamantan-2-il)amino)-lH- A. pirrol[2,3-b]piridina-5- É carboxilato de ciclopropila,

SR

N

NH

OH 4- (((1R,28,3S,5r,7s) -5-hidroxi- O HNº adamantan-2-il)amino)-lH- pirrol[2,3-b]piridina-5- É carboxilato de metila, ou

NR

N

NH oH 4- (((1R,28,3S,5r,7s) -5-hidroxi- O HNº adamantan-2-il)amino)-lH- À pirrol[2,3-b]piridina-5- É carboxilato de isopropila.

R

N

NH

21. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: OQ ácido 4- (((3R,4R)-1- (2-ciano- 9 MNT IOS, acetil)-4-metil-piperidin-3- AS 9 il) amino) -1H-pirrol [2,3- NÉ N bl]lpiridina-5-carboxílico,

H

O ácido (R)-4-((1-(2-ciano- Oo HNº TS, acetil)piperidin-3-il)amino)-lH- OS o pirrol[2,3-b]piridina-5- NÉ N carboxílico,

H O (R) -4- ((1- (2-ciano- O HN TS acetil)piperidin-3-il)amino)-lH- VA: RA O pirrol[2,3-b]piridina-5- | Nó N carboxilato de ciclopropil-metila,

H

RF e 4- ((1- (2, 2-di flúor-ciclopropano-1- O HN carbonil)piperidin-3-il)amino)-lA- o SS O pirrol[2,3-b]piridina-5- VOO | NY carboxilato de ciclopropil-metila, nNÓN

H Cx 4- (((3R, 68) -1- (2-ciano-acetil)-6- O HNº Nf en metil-piperidin-3-il)amino)-lH- O pirrol [2,3-b]piridina-5- Ao | PR carboxilato de ciclopropil-metila, “>N ou

NH O 4- (((3R,4R) -1- (2-ciano-acetil)-4- O HN Mm” en metil-piperidin-3-il)amino)-lH- O RA o pirrol[2,3-b]piridina-5- | > carboxilato de ciclopropil-metila.

N N

H

22. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: Du 4—- ((3- (2-ciano-etil)ciclo- O HN CN hexil)amino)-lH-pirrol[2,3-b] OB piridina-5S-carboxilato de Nó N etila, Qu (rac)-(cis)-4-((3-(2-ciano- O HN CN ethil)ciclo-hexil)amino)-l1H- PAD pirrol [2,3-b]piridina-5- NÓ N carboxilato de etila, O (rac)-(trans)-4-((3-(2-ciano- 9 ANTA Men etil)ciclo-hexil)amino)-l1H- FO pirrol [2,3-b]piridina-5- NON carboxilato de etila,

y aa (cis)-4-((3-(2-ciano- O etil)ciclo-hexil)amino)-lH- | o > pirrol [2,3-b]piridina-5- NA carboxilato de etila, enantiômero 1, Isômero Cis, enantiômero único S Da i (cis)-4-( (3- (2-ciano- AB etil)ciclo-hexil)amino)-lH- [XI pirrol [2,3-b]piridina-5- NR carboxilato de etila, enantiômero 2, Isômero Cis, enantiômero único Du (trans)-4-((3-(2-ciano- O HN CN : 3 s s OB etil)ciclo-hexil)amino)-lH- [LS pirrol [2,3-b]piridina-5- NR carboxilato de etila, enantiômero 1, Isômero Trans, enantiômero único QD. (trans)-4-((3-(2-ciano- O HN fe ; ; : : Ps k etil)ciclo-hexil)amino)-lAH- OS pirrol [2,3-b]piridina-5- NON carboxilato de etila, enantiômero 2, Isômero Trans, enantiômero único Du (rac) (cis) -4- ((3- (2-ciano- O HN CN etil)ciclo-hexil)amino)-lH- OS pirrol[2,3-b]piridina-5- nº N carboxilato de propila, O (rac) (trans) -4- ((3- (2-ciano- o HN "en etil)ciclo-hexil)amino)-lH- OO pirrol [2,3-b]piridina-5- nó N carboxilato de propila, O. ácido 4-(((1S,3R) -3- (2-ciano- o HAN en etil)ciclo-hexil)amino)-l1H- e Y pirrol[2,3-b]piridina-5- Se carboxílico, O racêmico, trans-4-((3-(2- O HN “en ciano-etil)ciclo-hexil)amino)- PIÃO lH-pirrol[2,3-b]piridina-5- NON carboxilato de 2-metoxi-etila,

o Da cis-4-((3-(2-ciano-etil)ciclo- POR hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- SN N b]piridina-5-carboxilato de 2- metoxi-etila, enantiômero 1, Cis-enantiômero 1 o O “ON AAA cis-4-((3-(2-ciano-etil)ciclo- So N hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- H bl]lpiridina-5-carboxilato de 2- metoxi-etila, enantiômero 2 Cis-enantiômero 2 o ae trans-racêmico-4- ((3- (2-ciano- EA etil)ciclo-hexil)amino)-lH- SC Y pirrol[2,3-b]piridina-5- NOR carboxilato de metila, Trans o ae Da cis-racêmico-4- ((3-(2-ciano- - À etil)ciclo-hexil)amino)-lH- CS ÉTIS pirrol[2,3-b]piridina-5- N N carboxilato de metila, Cis CN , DAS 4- ((3- (2-ciano- O HN etil)ciclopentil)amino)-lH- É pirrol[2,3-b] piridina-5- SN TN carboxilato de etila,

H o Lo 4—- (((1R,4R) -4- ( (N-metil- o H sulfamoil)metil)ciclo-hexil) o Ho amino) -l1H-pirrol [2,3- TATO b]piridina-5-carboxilato de n N ciclopropil-metila, o 4- (metil ((1R,4R) -4- ( (N-metil- “. o H sulfamoil)metil)ciclo- q np hexil)amino)-lH-pirrol[2,3- TÃO b]piridina-5-carboxilato de nÔ N ciclopropil-metila,

Du 4-(((18,3S) -3- (2-ciano- dh va ON etil)ciclo-hexil)amino)-l1H- o ES pirrol [2,3-b]piridina-5- | N ; ; ; -N carboxilato de isopropila,

NR Do 4- (((1R,3R) -3- (2-ciano- dh o oN etil)ciclo-hexil) amino) -1H- o " pirrol [2,3-b]piridina-5- | N ; ; ; > carboxilato de isopropila,

N N

H Du 4-(((18,3S) -3- (2-ciano- A. O HN CN etil)ciclo-hexil)amino)-lH- o SPARR pirrol [2,3-b]piridina-5- | 2-N carboxilato de ciclopropila,

NH O. 4- (((1R,3R) -3- (2-ciano- v nO A. ço ON etil)ciclo-hexil)amino)-l1H- ro) ES NY pirrol [2,3-b]piridina-5- | AN carboxilato de ciclopropila,

NR Due 4- (((1S8,3S) -3- (2-ciano- O HN CN etil)ciclo-hexil)amino)-lH- pirrol [2,3-b]piridina-5- o Í SER carboxilato de ciclopropil- nº N metila, O 4- (((1R,3R) -3- (2-ciano- O HNº "> >CN etil)ciclo-hexil)amino)-lH- pirrol [2,3-b]piridina-5- o Í SER carboxilato de ciclopropil- nº N metila, ou

H

OH 4-(((1R,28,3S8,5r,78)-5- hidroxi-adamantan-2-il)amino)- O HNº l1H-pirrol [2,3-b]piridina-5- carboxilato de ciclopropil- o É : VOO | N metila.

SN N

NE

23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido pela reivindicação 1, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um derivado do mesmo, ou uma combinação dos mesmos; e um veículo farmaceuticamente aceitável.

24. Método para tratar uma doença mediada por JAK1 e JAK3 num indivíduo necessitando do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido pela reivindicação 1, um derivado do mesmo ou uma combinação dos mesmos.

25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de compreender ainda administrar outro agente terapêutico.

26. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de a dita doença mediada por JAKl e/ou JAK3 ser selecionada do grupo consistindo de distúrbios ou respostas autoimunes, ampla ativação das respostas imunes, infecção bacteriana, infecção viral, inflamação, distúrbio ou condição inflamatória crônica e/ou aguda e/ou distúrbio autoinflamatório, distúrbios fibróticos, distúrbios metabólicos, neoplasia, distúrbios cardiovasculares, distúrbios cerebrovasculares, distúrbios da pele, prurido, distúrbio de perda de cabelo, câncer ou malignidade, doença autoimune do tecido conjuntivo, condição autoimune, doença de Still, doença de Still em adultos, inflamação associada a Thl7, policondrite (por exemplo, policondropatia), miosite, polimiosite, miosite autoimune, dermatomiosite, dermatomiosite juvenil, miastemia gravis (doença de

Goldflam), artrite (por exemplo, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, artrite reumatoide juvenil de início sistêmico, osteoartrite, artrite infecciosa, artrite inflamatória, artrite inflamatória associada com doença de Bowen, artrite idiopática, artrite idiopática juvenil, artrite idiopática juvenil sistêmica, artrite psoriásica), espondilite/espondilartrite/espondiloartropatia (espondilite ancilosante), gota, escleroderma (escleroderma "sistêmica, escleroderma juvenil), doença de Reiter/artrite reativa, doença de Lyme, lúpus/lúpus eritematoso sistêmico (SLE) (lúpus eritematoso, lúpus eritematoso sistêmico pediátrico, lúpus cutâneo (lúpus cutâneo subagudo, lúpus cutâneo crônico/ lúpus discoide, lúpus eritematoso infantil), polimialgia reumática, entesite, doença mista do tecido conjuntivo, entesopatia, cardite, miocardite, distúrbios da angiogênese, síndrome mielodisplásica, aterosclerose, reestenose (reestenose de uma artéria coronária aterosclerótica) síndrome coronariana aguda, infarto do miocárdico, vasculopatia do aloenxerto cardíaco, arteriopatias do transplante, vasculite (vasculite de grandes vasos, vasculite de pequenos vasos, arterite de células gigantes, poliarterite nodosa, síndromes de vasculite, incluindo arterite de Takayasu, granulomatose de Wegener, doença de Beehcet), estimulador de genes de interferon (STING) associado a vasculopatia (SAVI), distúrbios gastrointestinais, enterocolite, colite, doença inflamatória intestinal (colite ulcerosa, doença de Crohn), síndrome do intestino irritável, síndrome de enterite/cólon espástico, doença celíaca, pancreatite aguda e crónica, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, icterícia, cirrose (por exemplo, cirrose biliar primária, cirrose devido a doença hepática gordurosa (por exemplo, esteatose alcoólica e não alcoólica)), esofagite, gastrite, úlceras gástricas e duodenais, peritonite, nefropatia, glomerulonefropatia mediada imunologicamente, nefropatia autoimune, glomerulopatia de membrana, nefropatia progressivas crônicas, doença renal diabética/nefropatia diabética, fibrose renal, lesão renal isquêmica/reperfusão, nefropatia associada a HIV, nefropatia uretral obstrutiva, glomerulosclerose, proteinúria, síndrome nefrótica, doença renal policística, doença renal policística autossômica dominante, glomerulonefrite, doença renal crônica (por exemplo, nefropatia diabética), nefropatia induzida por hipertensão, doença renal diabética, nefrite por lúpus, cistite intersticial, periodontite, gengivite, inflamação pulmonar, sinusite, pneumonia, bronquite, asma, asma brônquica, síndrome de Churg-Strauss, bronquiolite, bronquiolite obliterante, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença pulmonar intersticial (fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática ou fibrose cística), doença pulmonar obstrutiva, síndrome do desconforto respiratório de adulto, lesão pulmonar aguda, lesão pulmonar induzida por drogas, doença de Meniere, distúrbios oculares incluindo, por exemplo, inflamação ocular, uveíte, olho seco/ceratoconjuntivite seca, esclerite, episclerite, ceratite/ceratopatia, coroidite, vasculite da retina, neurite óptica, retinopatia, retinopatia imune mediada, degeneração macular seca (relacionada à idade)), mastocitose, anemia por deficiência de ferro, uremia, síndrome hipereosinofílica (HES), doença sistêmica dos mastócitos (SMCD), síndrome mielodisplásica, púrpura trombocítica idiopática, doenças de reabsorção óssea, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios neurológicos/neuromusculares, por exemplo, esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS) (ALS familiar, ALS esporádica), doença de Alzheimer, miastenia grave, síndrome miastênica de Lambert-Eaton (LEMS), síndrome de Guillain- Barret, meningite, encefalite, lesão cerebral traumática, dano no sistema nervoso, parasitose delirante, desregulação de processos neurais e percepção sensorial, acidente vascular cerebral /isquemia neuronal, lesão medular, neuropatia periférica, alucinações táteis, doença psiquiátrica, dor (dor aguda, dor crônica, dor neuropática ou fibromialgia) parestésica, irritação nervosa, neuropatia periférica, prurido/coceira (prurido atópico, prurido xenótico, prurido associado com psoriais/coceira psoriática/coceira associada à psoríase), coceira associada hepatobiliar, coceira associada renal/coceira renal, coceira urêmica, colestase, colestase intra-hepática da gravidez, prurido associado a linfoma, prurido associado à leucemia, prurido associado ao líquen simplex crônico, prurido nodular, prurido associado com dermatite atópica, coceira atópica/prurido atópico, coceira bulhosa prurido braquiorradial), coceira neurogênica, coceira neuropática, notalgia parestética, erupção papular pruriginosa do HIV, prurido psicogênico, prurido de nadador, coceira ou prurido urêmico, prurido urticariano, distúrbios dermatológicos (por exemplo), reações medicamentosas dermatológicas/erupções “medicamentosas, xerose/pele seca, erupção cutânea, sensibilização da pele, irritação da pele, queimaduras solares, barbear, piolho corporal,

piolhos/peduculose, piolhos pubianos, larvas migrans cutâneas, sarna, infecção parasitária, infestação de insetos, urticária, urticária popular, picadas de insetos, caspa objetos ou dispositivos estranhos na pele, infecção por fungos, herpes, varicela/catapora, foliculite eosinofílica, dermatose da gravidez; pápulas urticárias pruriginosas e placas da gravidez (PUPP), dermatose inflamatória, dermatose neutrofílica, dermatose neutrofílica histiocitoide, dermatose da síndrome do desvio intestinal, psoríase/psoríase vulgar líquen plano, líquen escleroso, acne (acne vulgar, acne comedonal, acne inflamatória, acne nodulocística, acne cicatricial, acne keloidalis nuchae), atopias (sensibilização alérgica ao contato, dermatite alérgica), dermatite (dermatite atópica/eczema, dermatite de contato, fotodermatite, dermatite seborreica, dermatite de estase, dermatite neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), dermatose neutrofílica atípica crônica com lipodistrofia e síndrome de temperatura elevada (síndrome de Candle), hidradenite supurativa, urticária, pioderma gangrenoso, alopecia (alopecia cicatricial centrífuga central), alopecia não cicatricial (alopecia areata (AA) (AA irregular, alopecia total (AT), alopecia universal (AU) ), alopecia androgenética/androgênica, eflúvio telógeno, tinea capitis, hipotricose (hipotricose hereditária simplex), líquen planopilar (alopecia por fibrose frontal), queratodermia palmoplantar pontuada, eritema elevatino diutínico (EED), hidradentismo écrino neutrofílico, dermatite granulosa neutrofílica palatina, dermatite granulomatosa neutrofílica palpável, dermatose urticarial neutrofílica, vitiligo incluindo vitiligo segmentar (vitiligo unissegmentar,

vitiligo bissegmentar, vitiligo multissegmentar), vitiligo não segmentar (vitiligo acral, facial ou acrofacial, vitiligo centrofacial, vitiligo de mucosa, vitiligo tricrômico, vitiligo inflamatório marginal, vitiligo quadricrômico, vitiligo azul, fenômeno de Kroebner, vitiligo vulgar, vitiligo generalizado, vitiligo universal), vitiligo misto/não segmentar associado com vitiligo segmentar, vitiligo focal, vitiligo mucoso solitário ou vitiligo com ou sem leucotriquia (envolvimento dos pelos do corpo), doenças bolhosas, doenças imunobolhosas (penfigoide bolhoso, penfigoide cicatricial, pênfigo vulgar, doença IgA linear), penfigoide gestacional, xerodema pigmentoso; distúrbios da fibrose e cicatrizes: fibroides, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, cicatrizes de baixo grau, como esclerodermia, aumento de fibrose, queloides, cicatrizes pós-cirúrgicas; cicatrização de feridas, cicatrização cirúrgica, fibrose induzida por radiação (por exemplo, cabeça e pescoço, gastrointestinal ou pulmonar), cicatrização CNS, fibrose gastrointestinal ou do trato alimentar, fibrose renal, fibrose hepática ou biliar, fibrose do fígado (por exemplo, esteato-hepatite não alcoólica, hepatite C ou carcinoma hepatocelular), fibrose cardíaca (por exemplo, fibrose endomiocárica ou fibrose atrial), cicatrização oftálmica, fibroesclerose, crescimento de cicatrizes, cicatrização de feridas ou crostas, queloide, fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose retroperitoneal/doença de Ormond, fibrose maciça progressiva, fibrose sistêmica nefrogênica; síndrome de Sjorgren, sarcoidose, febre mediterrânea familiar, síndrome periódica associada à criopirina (síndrome de Muckel-Wells, síndrome autoinflamatória familiar ao frio/urticária familiar ao frio/síndrome periódica associada ao receptor de TNF, doença inflamatória multissistêmica de início neonatal), inflamação induzida por hiperóxia, lesão por reperfusão, trauma pós- cirúrgico, lesão tecidual, síndrome de temperatura elevada; diabetes (diabetes tipo ” diabetes tipo II/diabetes mellitus, tireoidite de Hashimoto, doença de Grave, doença de Addison, doença de Castleman, hiperparatireoidismo, menopausa, obesidade, resistência a esteroides, intolerância à glicose, síndrome metabólica, doença da tireoide, hipofisite, senescência imune sistêmica, gastrite atrófica autoimune, gastrite atrófica autoimune de anemia perniciosa, encefalomielite autoimune, orquite autoimune, doença de Goodpasture, trombocitopenia autoimune, oftalmia simpática; manifestações hematológicas secundárias de doenças autoimunes (por exemplo, anemias), síndromes hemolíticas autoimunes (anemia hemolítica autoimune), hepatite autoimune e inflamatória, falha ovariana autoimune, trombocitopenia autoimune, doença autoimune associada a implante de silicone, autoimunidade induzida por droga, síndromes autoimunes relacionadas a HIV, autoimunidade induzida por metal, surdez autoimune, distúrbios de tireoide autoimunes; alergia e reações alérgicas incluindo reações de hipersensibilidade tais como reações de hipersensibilidade do tipo I (por exemplo, incluindo anafilaxia, reações de hipersensibilidade do tipo II (por exemplo, doença de Goodpasture, anemia hemolítica autoimune), doenças por reações de hipersensibilidade do tipo III (por exemplo, a reação de Arthus, doença do soro) e reações de hipersensibilidade do tipo IV (por exemplo, dermatite de contato, rejeição de aloenxerto); infecção aguda e crônica, síndromes de sepse (sepse, choque séptico, choque séptico endotóxico, choque tóxico induzido por exotoxina, sepse gram-negativa, sepse gram-positiva, sepse fúngica, síndrome do choque tóxico); uma rejeição: enxerto vs. reação de hospedeiro/enxerto vs. doença de hospedeiro, reações de aloenxerto (por exemplo, rejeição de aloenxerto aguda ou rejeição de aloenxerto crônica, rejeição precoce de transplante, malignidade, câncer, linfoma, mieloma múltiplo, tumor sólido, teratoma, distúrbios metastáticos e ósseos, câncer interno, câncer de: osso, boca/faringe, esôfago, laringe, estômago, intestino, cólon, reto, pulmão (por exemplo, pulmão de células não pequenas, câncer ou câncer de pulmão de pequenas células), fígado (hepático), pâncreas, nervo, cérebro (por exemplo, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma, neuroblastoma e schwannomas), cabeça e pescoço, garganta, ovário, útero, próstata, testículo, bexiga, rim (renal), mama, vesícula biliar, colo do útero, tireoide, olho (malignidades oculares) e pele (melanoma, ceratocantoma); bem como cânceres fibróticos, fibroma, fibroadenomas, fibrossarcomas, um distúrbio mieloproliferativo, neoplasia (neoplasia hematopoiética, neoplasia mieloide), um neoplasma linfoide (mielofibrose, mielofibrose primária, policitemia vera, trombocitemia essencial)), leucemias (leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda e crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia linfoplástica aguda, leucemia mielomonocítica crônica (CMML) ou leucemia promielocítica), mieloma múltipla e outras malignidades mieloides (metalasia mieloide com mieofibrose (MMM), mielofobrose primária (PMF), mielofibrose idiopática (IMF)), linfomas (doença de Hodgkin,

linfomas cutâneos (linfoma cutâneo de células T, micose fungoide), linfomas (por exemplo, linfoma de células B, tumores de mastócitos, doença de Hodgkin ou não de Hodgkin); sarcoma de Kaposi, rabdomiossarcoma, seminoma, teratocarcinoma, osteatocarcinoma, câncer folicular da tireoide, notalgia para estética, distúrbios obsessivo compulsivos, nostalgia associada a distúrbios obsessivo- compulsivos e uma combinação dos mesmos.

27. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de o outro agente terapêutico ser selecionado de agente quimioterápico, agente antiproliferativo, agente anti- inflamatório, agente imunomodulador, agente imunossupressor, fator neurotrófico, um agente para tratar doença cardiovascular, um agente para tratar diabetes, um agente para tratar distúrbios de imunodeficiência e uma combinação dos mesmos.

28. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender “uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido na reivindicação 9, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um derivado do mesmo, ou uma combinação dos mesmos; e um veículo farmaceuticamente aceitável.

29. Método para tratar uma doença mediada por JAK1l e JAK3 num indivíduo necessitando do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido na reivindicação 9, um derivado do mesmo ou uma combinação dos mesmos.

30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de compreender ainda administrar outro agente terapêutico.

31. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de a dita doença mediada por JAKl e/ou JAK3 ser selecionada do grupo consistindo de distúrbios ou respostas autoimunes, ampla ativação das respostas imunes, infecção bacteriana, infecção viral, inflamação, distúrbio ou condição inflamatória crônica e/ou aguda e/ou distúrbio autoinflamatório, distúrbios fibróticos, distúrbios metabólicos, neoplasia, distúrbios cardiovasculares distúrbios cerebrovasculares, distúrbios da pele, prurido, distúrbio de perda de cabelo, câncer ou malignidade, doença autoimune do tecido conjuntivo, condição autoimune, doença de Still, doença de Still em adultos, inflamação associada a Thl7, policondrite (por exemplo, policondropatia), miosite, polimiosite, miosite autoimune, dermatomiosite, dermatomiosite juvenil, miastemia gravis (doença de Goldflam), artrite (por exemplo, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, artrite reumatoide juvenil de início sistêmico, osteoartrite, artrite infecciosa, artrite inflamatória, artrite inflamatória associada com doença de Bowen, artrite idiopática, artrite idiopática juvenil, artrite idiopática juvenil sistêmica, artrite psoriásica), espondilite/espondilartrite/espondiloartropatia (espondilite ancilosante), gota, escleroderma (escleroderma sistêmica, escleroderma juvenil), doença de Reiter/artrite reativa, doença de Lyme, lúpus/lúpus eritematoso sistêmico (SLE) (lúpus eritematoso, lúpus eritematoso sistêmico pediátrico, lúpus cutâneo (lúpus cutâneo subagudo, lúpus cutâneo crônico/ lúpus discoide, lúpus eritematoso infantil), polimialgia reumática, entesite, doença mista do tecido conjuntivo,

entesopatia, cardite, miocardite, distúrbios da angiogênese, síndrome mielodisplásica, aterosclerose, reestenose (reestenose de uma artéria coronária aterosclerótica) síndrome coronariana aguda, infarto do miocárdico, vasculopatia do aloenxerto cardíaco, arteriopatias do transplante, vasculite (vasculite de grandes vasos, vasculite de pequenos vasos, arterite de células gigantes, poliarterite nodosa, síndromes de vasculite, incluindo arterite de Takayasu, granulomatose de Wegener, doença de Beehcet), estimulador de genes de interferon (STING) associado a vasculopatia (SAVI), distúrbios gastrointestinais, enterocolite, colite, doença inflamatória intestinal (colite ulcerosa, doença de Crohn), síndrome do intestino irritável, síndrome de enterite/cólon espástico, doença celíaca, pancreatite aguda e crónica, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, icterícia, cirrose (por exemplo, cirrose biliar primária, cirrose devido a doença hepática gordurosa (por exemplo, esteatose alcoólica e não alcoólica)), esofagite, gastrite, úlceras gástricas e duodenais, peritonite, nefropatia, glomerulonefropatia mediada imunologicamente, nefropatia autoimune, glomerulopatia de membrana, nefropatia progressivas crônicas, doença renal diabética/nefropatia diabética, fibrose renal, lesão renal isquêmica/reperfusão, nefropatia associada a HIV, nefropatia uretral obstrutiva, glomerulosclerose, proteinúria, síndrome nefrótica, doença renal policística, doença renal policística autossômica dominante, glomerulonefrite, doença renal crônica (por exemplo, nefropatia diabética), nefropatia induzida por hipertensão, doença renal diabética, nefrite por lúpus, cistite intersticial, periodontite, gengivite, inflamação pulmonar, sinusite, pneumonia, bronquite, asma, asma brônquica, síndrome de Churg-Strauss, bronquiolite, bronquiolite obliterante, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença pulmonar intersticial (fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática ou fibrose cística), doença pulmonar obstrutiva, síndrome do desconforto respiratório de adulto, lesão pulmonar aguda, lesão pulmonar induzida por drogas, doença de Meniere, distúrbios oculares incluindo, por exemplo, inflamação ocular, uveíte, olho seco/ceratoconjuntivite seca, esclerite, episclerite, ceratite/ceratopatia, coroidite, vasculite da retina, neurite óptica, retinopatia, retinopatia imune mediada, degeneração macular seca (relacionada à idade)), mastocitose, anemia por deficiência de ferro, uremia, síndrome hipereosinofílica (HES), doença sistêmica dos mastócitos (SMCD), síndrome mielodisplásica, púrpura trombocítica idiopática, doenças de reabsorção óssea, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios neurológicos/neuromusculares, por exemplo, esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS) (ALS familiar, ALS esporádica), doença de Alzheimer, miastenia grave, síndrome miastênica de Lambert-Eaton (LEMS), síndrome de Guillain- Barret, meningite, encefalite, lesão cerebral traumática, dano no sistema nervoso, parasitose delirante, desregulação de processos neurais e percepção sensorial, acidente vascular cerebral /isquemia neuronal, lesão medular, neuropatia periférica, alucinações táteis, doença psiquiátrica, dor (dor aguda, dor crônica, dor neuropática ou fibromialgia) parestésica, irritação nervosa, neuropatia periférica,

prurido/coceira (prurido atópico, prurido xenótico, prurido associado com psoriais/coceira psoriática/coceira associada à psoríase), coceira associada hepatobiliar, coceira associada renal/coceira renal, coceira urêmica, colestase, colestase intra-hepática da gravidez, prurido associado a linfoma, prurido associado à leucemia, prurido associado ao líquen simplex crônico, prurido nodular, prurido associado com dermatite atópica, coceira atópica/prurido atópico, coceira bulhosa prurido braquiorradial), coceira neurogênica, coceira neuropática, notalgia parestética, erupção papular pruriginosa do HIV, prurido psicogênico, prurido de nadador, coceira ou prurido urêmico, prurido urticariano, distúrbios dermatológicos (por exemplo), reações medicamentosas dermatológicas/erupções “medicamentosas, xerose/pele seca, erupção cutânea, sensibilização da pele, irritação da pele, queimaduras solares, barbear, piolho corporal, piolhos/peduculose, piolhos pubianos, larvas migrans cutâneas, sarna, infecção parasitária, infestação de insetos, urticária, urticária popular, picadas de insetos, caspa objetos ou dispositivos estranhos na pele, infecção por fungos, herpes, varicela/catapora, foliculite eosinofílica, dermatose da gravidez; pápulas urticárias pruriginosas e placas da gravidez (PUPP), dermatose inflamatória, dermatose neutrofílica, dermatose neutrofílica histiocitoide, dermatose da síndrome do desvio intestinal, psoríase/psoríase vulgar, líquen plano, líquen escleroso, acne (acne vulgar, acne comedonal, acne inflamatória, acne nodulocística, acne cicatricial, acne keloidalis nuchae), atopias (sensibilização alérgica ao contato, dermatite alérgica), dermatite (dermatite atópica/eczema, dermatite de contato,

fotodermatite, dermatite seborreica, dermatite de estase, dermatite neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), dermatose neutrofílica atípica crônica com lipodistrofia e síndrome de temperatura elevada (síndrome de Candle), hidradenite supurativa, urticária, pioderma gangrenoso, alopecia (alopecia cicatricial centrífuga central), alopecia não cicatricial (alopecia areata (AA) (AA irregular, alopecia total (AT), alopecia universal (AU) ), alopecia androgenética/androgênica, eflúvio telógeno, tinea capitis, hipotricose (hipotricose hereditária simplex), líquen planopilar (alopecia por fibrose frontal), queratodermia palmoplantar pontuada, eritema elevatino diutínico (EED), hidradentismo écrino neutrofílico, dermatite granulosa neutrofílica palatina, dermatite granulomatosa neutrofílica palpável, dermatose urticarial neutrofílica, vitiligo incluindo vitiligo segmentar (vitiligo unissegmentar, vitiligo bissegmentar, vitiligo multissegmentar), vitiligo não segmentar (vitiligo acral, facial ou acrofacial, vitiligo centrofacial, vitiligo de mucosa, vitiligo tricrômico, vitiligo inflamatório marginal, vitiligo quadricrômico, vitiligo azul, fenômeno de Kroebner, vitiligo vulgar, vitiligo generalizado, vitiligo universal), vitiligo misto/não segmentar associado com vitiligo segmentar, vitiligo focal, vitiligo mucoso solitário ou vitiligo com ou sem leucotriquia (envolvimento dos pelos do corpo), doenças bolhosas, doenças imunobolhosas (penfigoide bolhoso, penfigoide cicatricial, pênfigo vulgar, doença IgA linear), penfigoide gestacional, xerodema pigmentoso; distúrbios da fibrose e cicatrizes: fibroides, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, cicatrizes de baixo grau, como esclerodermia, aumento de fibrose, queloides, cicatrizes pós-cirúrgicas; cicatrização de feridas, cicatrização cirúrgica, fibrose induzida por radiação (por exemplo, cabeça e pescoço, gastrointestinal ou pulmonar), cicatrização CNS, fibrose gastrointestinal ou do trato alimentar, fibrose renal, fibrose hepática ou biliar, fibrose do fígado (por exemplo, esteato-hepatite não alcoólica, hepatite C ou carcinoma hepatocelular), fibrose cardíaca (por exemplo, fibrose endomiocárica ou fibrose atrial)

cicatrização oftálmica, fibroesclerose, crescimento de cicatrizes, cicatrização de feridas ou crostas, queloide, fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose retroperitoneal/doença de Ormond, fibrose maciça progressiva, fibrose sistêmica nefrogênica; síndrome de Sjorgren, sarcoidose, febre mediterrânea familiar, síndrome periódica associada à criopirina (síndrome de Muckel-Wells, síndrome autoinflamatória familiar ao frio/urticária familiar ao frio/síndrome periódica associada ao receptor de TNF, doença inflamatória multissistêmica de início neonatal), inflamação induzida por hiperóxia, lesão por reperfífusão, trauma pós- cirúrgico, lesão tecidual, síndrome de temperatura elevada; diabetes (diabetes tipo ” diabetes tipo II/diabetes mellitus, tireoidite de Hashimoto, doença de Grave, doença de Addison, doença de Castleman, hiperparatireoidismo, menopausa, obesidade, resistência a esteroides, intolerância à glicose, síndrome metabólica, doença da tireoide, hipofisite, senescência imune sistêmica, gastrite atrófica autoimune, gastrite atrófica autoimune de anemia perniciosa, encefalomielite autoimune, orquite autoimune, doença de Goodpasture, trombocitopenia autoimune, oftalmia simpática;

manifestações hematológicas secundárias de doenças autoimunes (por exemplo, anemias), síndromes hemolíticas autoimunes (anemia hemolítica autoimune), hepatite autoimune e inflamatória, falha ovariana autoimune, trombocitopenia autoimune, doença autoimune associada a implante de silicone, autoimunidade induzida por droga, síndromes autoimunes relacionadas a HIV, autoimunidade induzida por metal, surdez autoimune, distúrbios de tireoide autoimunes; alergia e reações alérgicas incluindo reações de hipersensibilidade tais como reações de hipersensibilidade do tipo I (por exemplo, incluindo anafilaxia, reações de hipersensibilidade do tipo II (por exemplo, doença de Goodpasture, anemia hemolítica autoimune), doenças por reações de hipersensibilidade do tipo III (por exemplo, a reação de Arthus, doença do soro) e reações de hipersensibilidade do tipo IV (por exemplo, dermatite de contato, rejeição de aloenxerto); infecção aguda e crônica, síndromes de sepse (sepse, choque séptico, choque séptico endotóxico, choque tóxico induzido por exotoxina, sepse gram-negativa, Ssepse gram-positiva, sepse fúngica, síndrome do choque tóxico); uma rejeição: enxerto vs. reação de hospedeiro/enxerto vs. doença de hospedeiro, reações de aloenxerto (por exemplo, rejeição de aloenxerto aguda ou rejeição de aloenxerto crônica, rejeição precoce de transplante, malignidade, câncer, linfoma, mieloma múltiplo, tumor sólido, teratoma, distúrbios metastáticos e ósseos, câncer interno, câncer de: osso, boca/faringe, esôfago, laringe, estômago, intestino, cólon, reto, pulmão (por exemplo, pulmão de células não pequenas, câncer ou câncer de pulmão de pequenas células), fígado (hepático), pâncreas, nervo, cérebro (por exemplo, glioma,

glioblastoma multiforme, astrocitoma, neuroblastoma e schwannomas), cabeça e pescoço, garganta, ovário, útero, próstata, testículo, bexiga, rim (renal), mama, vesícula biliar, colo do útero, tireoide, olho (malignidades oculares) e pele (melanoma, ceratocantoma); bem como cânceres fibróticos, fibroma, fibroadenomas, fibrossarcomas, um distúrbio mieloproliferativo, neoplasia (neoplasia hematopoiética, neoplasia mieloide), um neoplasma linfoide (mielofibrose, mielofibrose primária, policitemia vera, trombocitemia essencial)), leucemias (leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda e crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia linfoplástica aguda, leucemia mielomonocítica crônica (CMML) ou leucemia promielocítica), mieloma múltipla e outras malignidades mieloides (metalasia mieloide com mieofibrose (MMM), mielofobrose primária (PMF), mielofibrose idiopática (IMF)), linfomas(doença de Hodgkin, linfomas cutâneos (linfoma cutâneo de células T, micose fungoide), linfomas (por exemplo, linfoma de células B, tumores de mastócitos, doença de Hodgkin ou não de Hodgkin); sarcoma de Kaposi, rabdomiossarcoma, seminoma, teratocarcinoma, osteatocarcinoma, câncer folicular da tireoide, notalgia para estética, distúrbios obsessivo- compulsivos, nostalgia associada a distúrbios obsessivo- compulsivos e uma combinação dos mesmos.

32. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de o outro agente terapêutico ser selecionado de agente quimioterápico, agente antiproliferativo, agente anti- inflamatório, agente imunomodulador, agente imunossupressor, fator neurotrófico, um agente para tratar doença cardiovascular, um agente para tratar diabetes, um agente para tratar distúrbios de imunodeficiência e uma combinação dos mesmos.

33. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido na reivindicação 17, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um derivado do mesmo, ou uma combinação dos mesmos; e um veículo farmaceuticamente aceitável.

34. Método para tratar uma doença mediada por JAK1l e JAK3 num indivíduo necessitando do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido na reivindicação 17, um derivado do mesmo ou uma combinação dos mesmos.

35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de compreender ainda administrar outro agente terapêutico.

36. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de a dita doença mediada por JAKl e/ou JAK3 ser selecionada do grupo consistindo de distúrbios ou respostas autoimunes, ampla ativação das respostas imunes, infecção bacteriana, infecção viral, inflamação, distúrbio ou condição inflamatória crônica e/ou aguda e/ou distúrbio autoinflamatório, distúrbios fibróticos, distúrbios metabólicos, neoplasia, distúrbios cardiovasculares, distúrbios cerebrovasculares, distúrbios da pele, prurido, distúrbio de perda de cabelo, câncer ou malignidade, doença autoimune do tecido conjuntivo, condição autoimune, doença de Still, doença de Still em adultos, inflamação associada a Thl7, policondrite (por exemplo, policondropatia), miosite,

polimiosite, miosite autoimune, dermatomiosite, dermatomiosite juvenil, miastemia gravis (doença de Goldflam), artrite (por exemplo, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, artrite reumatoide juvenil de início sistêmico, osteoartrite, artrite infecciosa, artrite inflamatória, artrite inflamatória associada com doença de Bowen, artrite idiopática, artrite idiopática juvenil, artrite idiopática juvenil sistêmica, artrite psoriásica), espondilite/espondilartrite/espondiloartropatia (espondilite ancilosante), gota, escleroderma (escleroderma sistêmica, escleroderma juvenil), doença de Reiter/artrite reativa, doença de Lyme, lúpus/lúpus eritematoso sistêmico (SLE) (lúpus eritematoso, lúpus eritematoso sistêmico pediátrico, lúpus cutâneo (lúpus cutâneo subagudo, lúpus cutâneo crônico/ lúpus discoide, lúpus eritematoso infantil), polimialgia reumática, entesite, doença mista do tecido conjuntivo, entesopatia, cardite, miocardite, distúrbios da angiogênese, síndrome mielodisplásica, aterosclerose, reestenose (reestenose de uma artéria coronária aterosclerótica) síndrome coronariana aguda, infarto do miocárdico, vasculopatia do aloenxerto cardíaco, arteriopatias do transplante, vasculite (vasculite de grandes vasos, vasculite de pequenos vasos, arterite de células gigantes, poliarterite nodosa, síndromes de vasculite, incluindo arterite de Takayasu, granulomatose de Wegener, doença de Beehcet), estimulador de genes de interferon (STING) associado a vasculopatia (SAVI), distúrbios gastrointestinais, enterocolite, colite, doença inflamatória intestinal (colite ulcerosa, doença de Crohn), síndrome do intestino irritável, síndrome de enterite/cólon espástico, doença celíaca,

pancreatite aguda e crónica, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, icterícia, cirrose (por exemplo, cirrose biliar primária, cirrose devido a doença hepática gordurosa (por exemplo, esteatose alcoólica e não alcoólica)), esofagite, gastrite, úlceras gástricas e duodenais, peritonite, nefropatia, glomerulonefropatia mediada imunologicamente, nefropatia autoimune, glomerulopatia de membrana, nefropatia progressivas crônicas, doença renal diabética/nefropatia diabética, fibrose renal, lesão renal isquêmica/reperfusão, nefropatia associada a HIV, nefropatia uretral obstrutiva, glomerulosclerose, proteinúria, síndrome nefrótica, doença renal policística, doença renal policística autossômica dominante, glomerulonefrite, doença renal crônica (por exemplo, nefropatia diabética), nefropatia induzida por hipertensão, doença renal diabética, nefrite por lúpus, cistite intersticial, periodontite, gengivite, inflamação pulmonar, sinusite, pneumonia, bronquite, asma, asma brônquica, síndrome de Churg-Strauss, bronquiolite, bronquiolite obliterante, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença pulmonar intersticial (fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática ou fibrose cística), doença pulmonar obstrutiva, síndrome do desconforto respiratório de adulto, lesão pulmonar aguda, lesão pulmonar induzida por drogas, doença de Meniere, distúrbios oculares incluindo, por exemplo, inflamação ocular, uveiíte, olho seco/ceratoconjuntivite seca, esclerite, episclerite, ceratite/ceratopatia, coroidite, vasculite da retina, neurite óptica, retinopatia, retinopatia imune mediada, degeneração macular seca (relacionada à idade)), mastocitose, anemia por deficiência de ferro, uremia, síndrome hipereosinofílica (HES), doença sistêmica dos mastócitos (SMCD), síndrome mielodisplásica, púrpura trombocítica idiopática, doenças de reabsorção óssea, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios neurológicos/neuromusculares, por exemplo, esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS) (ALS familiar, ALS esporádica), doença de Alzheimer, miastenia grave, síndrome miastênica de Lambert-Eaton (LEMS), síndrome de Guillain- Barret, meningite, encefalite, lesão cerebral traumática, dano no sistema nervoso, parasitose delirante, desregulação de processos neurais e percepção sensorial, acidente vascular cerebral /isquemia neuronal, lesão medular, neuropatia periférica, alucinações táteis, doença psiquiátrica, dor (dor aguda, dor crônica, dor neuropática ou fibromialgia) parestésica, irritação nervosa, neuropatia periférica, prurido/coceira (prurido atópico, prurido xenótico, prurido associado com psoriais/coceira psoriática/coceira associada à psoríase), coceira associada hepatobiliar, coceira associada renal/coceira renal, coceira urêmica, colestase, colestase intra-hepática da gravidez, prurido associado a linfoma, prurido associado à leucemia, prurido associado ao líquen simplex crônico, prurido nodular, prurido associado com dermatite atópica, coceira atópica/prurido atópico, coceira bulhosa prurido braquiorradial), coceira neurogênica, coceira neuropática, notalgia parestética, erupção papular pruriginosa do HIV, prurido psicogênico, prurido de nadador, coceira ou prurido urêmico, prurido urticariano, distúrbios dermatológicos (por exemplo), reações medicamentosas dermatológicas/erupções “medicamentosas, xerose/pele seca,

erupção cutânea, sensibilização da pele, irritação da pele, queimaduras solares, barbear, piolho corporal, piolhos/peduculose, piolhos pubianos, larvas migrans cutâneas, sarna, infecção parasitária, infestação de insetos, urticária, urticária popular, picadas de insetos, caspa objetos ou dispositivos estranhos na pele, infecção por fungos, herpes, varicela/catapora, foliculite eosinofílica, dermatose da gravidez; pápulas urticárias pruriginosas e placas da gravidez (PUPP), dermatose inflamatória, dermatose neutrofílica, dermatose neutrofílica histiocitoide, dermatose da síndrome do desvio intestinal, psoríase/psoríase vulgar, líquen plano, líquen escleroso, acne (acne vulgar, acne comedonal, acne inflamatória, acne nodulocística, acne cicatricial, acne keloidalis nuchae), atopias (sensibilização alérgica ao contato, dermatite alérgica), dermatite (dermatite atópica/eczema, dermatite de contato, fotodermatite, dermatite seborreica, dermatite de estase, dermatite neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), dermatose neutrofílica atípica crônica com lipodistrofia e síndrome de temperatura elevada (síndrome de Candle), hidradenite supurativa, urticária, pioderma gangrenoso, alopecia (alopecia cicatricial centrífuga central), alopecia não cicatricial (alopecia areata (AA) (AA irregular, alopecia total (AT), alopecia universal (AU) ), alopecia androgenética/androgênica, eflúvio telógeno, tinea capitis, hipotricose (hipotricose hereditária simplex), líquen planopilar (alopecia por fibrose frontal), queratodermia palmoplantar pontuada, eritema elevatino diutínico (EED), hidradentismo écrino neutrofílico, dermatite granulosa neutrofílica palatina, dermatite granulomatosa neutrofílica palpável, dermatose urticarial neutrofílica, vitiligo incluindo vitiligo segmentar (vitiligo unissegmentar, vitiligo bissegmentar, vitiligo multissegmentar), vitiligo não segmentar (vitiligo acral, facial ou acrofacial, vitiligo centrofacial, vitiligo de mucosa, vitiligo tricrômico, vitiligo inflamatório marginal, vitiligo quadricrômico, vitiligo azul, fenômeno de Kroebner, vitiligo vulgar, vitiligo generalizado, vitiligo universal), vitiligo misto/não segmentar associado com vitiligo segmentar, vitiligo focal, vitiligo mucoso solitário ou vitiligo com ou sem leucotriquia (envolvimento dos pelos do corpo), doenças bolhosas, doenças imunobolhosas (penfigoide bolhoso, penfigoide cicatricial, pênfigo vulgar, doença IgA linear), penfigoide gestacional, xerodema pigmentoso; distúrbios da fibrose e cicatrizes: fibroides, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, cicatrizes de baixo grau, como esclerodermia, aumento de fibrose, queloides, cicatrizes pós-cirúrgicas; cicatrização de feridas, cicatrização cirúrgica, fibrose induzida por radiação (por exemplo, cabeça e pescoço, gastrointestinal ou pulmonar), cicatrização CNS, fibrose gastrointestinal ou do trato alimentar, fibrose renal, fibrose hepática ou biliar, fibrose do fígado (por exemplo, esteato-hepatite não alcoólica, hepatite C ou carcinoma hepatocelular), fibrose cardíaca (por exemplo, fibrose endomiocárica ou fibrose atrial), cicatrização oftálmica, fibroesclerose, crescimento de cicatrizes, cicatrização de feridas ou crostas, queloide, fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose retroperitoneal/doença de Ormond, fibrose maciça progressiva, fibrose sistêmica nefrogênica; síndrome de Sjorgren,

sarcoidose, febre mediterrânea familiar, síndrome periódica associada à criopirina (síndrome de Muckel-Wells, síndrome autoinflamatória familiar ao frio/urticária familiar ao frio/síndrome periódica associada ao receptor de TNF, doença inflamatória multissistêmica de início neonatal), inflamação induzida por hiperóxia, lesão por reperfusão, trauma pós- cirúrgico, lesão tecidual, síndrome de temperatura elevada; diabetes (diabetes tipo I, diabetes tipo II/diabetes mellitus, tireoidite de Hashimoto, doença de Grave, doença de Addison, doença de Castleman, hiperparatireoidismo, menopausa, obesidade, resistência a esteroides, intolerância à glicose, síndrome metabólica, doença da tireoide, hipofisite, senescência imune sistêmica, gastrite atrófica autoimune, gastrite atrófica autoimune de anemia perniciosa, encefalomielite autoimune, orquite autoimune, doença de Goodpasture, trombocitopenia autoimune, oftalmia simpática; manifestações hematológicas secundárias de doenças autoimunes (por exemplo, anemias), síndromes hemolíticas autoimunes (anemia hemolítica autoimune), hepatite autoimune e inflamatória, falha ovariana autoimune, trombocitopenia autoimune, doença autoimune associada a implante de silicone, autoimunidade induzida por droga, síndromes autoimunes relacionadas a HIV, autoimunidade induzida por metal, surdez autoimune, distúrbios de tireoide autoimunes; alergia e reações alérgicas incluindo reações de hipersensibilidade tais como reações de hipersensibilidade do tipo I (por exemplo, incluindo anafilaxia, reações de hipersensibilidade do tipo II (por exemplo, doença de Goodpasture, anemia hemolítica autoimune), doenças por reações de hipersensibilidade do tipo III (por exemplo, a reação de

Arthus, doença do soro) e reações de hipersensibilidade do tipo IV (por exemplo, dermatite de contato, rejeição de aloenxerto); infecção aguda e crônica, síndromes de sepse (sepse, choque séptico, choque séptico endotóxico, choque tóxico induzido por exotoxina, sepse gram-negativa, sepse gram-positiva, sepse fúngica, síndrome do choque tóxico); uma rejeição: enxerto vs. reação de hospedeiro/enxerto vs. doença de hospedeiro, reações de aloenxerto (por exemplo, rejeição de aloenxerto aguda ou rejeição de aloenxerto crônica, rejeição precoce de transplante, malignidade, câncer, linfoma, mieloma múltiplo, tumor sólido, teratoma, distúrbios metastáticos e ósseos, câncer interno, câncer de: osso, boca/faringe, esôfago, laringe, estômago, intestino, cólon, reto, pulmão (por exemplo, pulmão de células não pequenas, câncer ou câncer de pulmão de pequenas células), fígado (hepático), pâncreas, nervo, cérebro (por exemplo, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma, neuroblastoma e schwannomas), cabeça e pescoço, garganta, ovário, útero, próstata, testículo, bexiga, rim (renal), mama, vesícula biliar, colo do útero, tireoide, olho (malignidades oculares) e pele (melanoma, ceratocantoma); bem como cânceres fibróticos, fibroma, fibroadenomas, fibrossarcomas, um distúrbio mieloproliferativo, neoplasia (neoplasia hematopoiética, neoplasia mieloide), um neoplasma linfoide (mielofibrose, mielofibrose primária, policitemia vera, trombocitemia essencial)), leucemias (leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda e crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia linfoplástica aguda, leucemia mielomonocítica crônica (CMML) ou leucemia promielocítica), mieloma múltipla e outras malignidades mieloides (metalasia mieloide com mieofibrose (MMM), mielofobrose primária (PMF) mielofibrose idiopática (IMF)), linfomas(doença de Hodgkin, linfomas cutâneos (linfoma cutâneo de células T, micose fungoide), linfomas (por exemplo, linfoma de células B, tumores de mastócitos, doença de Hodgkin ou não de Hodgkin); sarcoma de Kaposi, rabdomiossarcoma, seminoma, teratocarcinoma, osteatocarcinoma, câncer folicular da tireoide, notalgia para estética, distúrbios obsessivo- compulsivos, nostalgia associada a distúrbios obsessivo- compulsivos e uma combinação dos mesmos.

37. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de o outro agente terapêutico ser selecionado de agente quimioterápico, agente antiproliferativo, agente anti- inflamatório, agente imunomodulador, agente imunossupressor, fator neurotrófico, um agente para tratar doença cardiovascular, um agente para tratar diabetes, um agente para tratar distúrbios de imunodeficiência e uma combinação dos mesmos.

38. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido na reivindicação 18, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um derivado do mesmo, ou uma combinação dos mesmos; e um veículo farmaceuticamente aceitável.

39. Método para tratar uma doença mediada por JAK1 e JAK3 num indivíduo necessitando do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo uma quant idade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido na reivindicação 18, um derivado do mesmo ou uma combinação dos mesmos.

40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de compreender ainda administrar outro agente terapêutico.

41. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de a dita doença mediada por JAKl e/ou JAK3 ser selecionada do grupo consistindo de distúrbios ou respostas autoimunes, ampla ativação das respostas imunes, infecção bacteriana, infecção viral, inflamação, distúrbio ou condição inflamatória crônica e/ou aguda e/ou distúrbio autoinflamatório, distúrbios fibróticos, distúrbios metabólicos, neoplasia, distúrbios cardiovasculares distúrbios cerebrovasculares, distúrbios da pele, prurido, distúrbio de perda de cabelo, câncer ou malignidade, doença autoimune do tecido conjuntivo, condição autoimune, doença de Still, doença de Still em adultos, inflamação associada a Thl17, policondrite (por exemplo, policondropatia), miosite, polimiosite, miosite autoimune, dermatomiosite, dermatomiosite juvenil, miastemia gravis (doença de Goldflam), artrite (por exemplo, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, artrite reumatoide juvenil de início sistêmico, osteoartrite, artrite infecciosa, artrite inflamatória, artrite inflamatória associada com doença de Bowen, artrite idiopática, artrite idiopática juvenil, artrite idiopática juvenil sistêmica, artrite psoriásica), espondilite/espondilartrite/espondiloartropatia (espondilite ancilosante), gota, escleroderma (escleroderma sistêmica, escleroderma juvenil), doença de Reiter/artrite reativa, doença de Lyme, lúpus/lúpus eritematoso sistêmico (SLE) (lúpus eritematoso, lúpus eritematoso sistêmico pediátrico, lúpus cutâneo (lúpus cutâneo subagudo, lúpus cutâneo crônico/

lúpus discoide, lúpus eritematoso infantil), polimialgia reumática, entesite, doença mista do tecido conjuntivo, entesopatia, cardite, miocardite, distúrbios da angiogênese, síndrome mielodisplásica, aterosclerose, reestenose (reestenose de uma artéria coronária . aterosclerótica) síndrome coronariana aguda, infarto do miocárdico, vasculopatia do aloenxerto cardíaco, arteriopatias do transplante, vasculite (vasculite de grandes vasos, vasculite de pequenos vasos, arterite de células gigantes, poliarterite nodosa, síndromes de vasculite, incluindo arterite de Takayasu, granulomatose de Wegener, doença de Beehcet), estimulador de genes de interferon (STING) associado a vasculopatia (SAVI), distúrbios gastrointestinais, enterocolite, colite, doença inflamatória intestinal (colite ulcerosa, doença de Crohn), síndrome do intestino irritável, síndrome de enterite/cólon espástico, doença celíaca, pancreatite aguda e crónica, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, icterícia, cirrose (por exemplo, cirrose biliar primária, cirrose devido a doença hepática gordurosa (por exemplo, esteatose alcoólica e não alcoólica)), esofagite, gastrite, úlceras gástricas e duodenais, peritonite, nefropatia, glomerulonefropatia mediada imunologicamente, nefropatia autoimune, glomerulopatia de membrana, nefropatia progressivas crônicas, doença renal diabética/nefropatia diabética, fibrose renal, lesão renal isquêmica/reperfusão, nefropatia associada a HIV, nefropatia uretral obstrutiva, glomerulosclerose, proteinúria, síndrome nefrótica, doença renal policística, doença renal policística autossômica dominante, glomerulonefrite, doença renal crônica (por exemplo,

nefropatia diabética), nefropatia induzida por hipertensão, doença renal diabética, nefrite por lúpus, cistite intersticial, periodontite, gengivite, inflamação pulmonar, sinusite, pneumonia, bronquite, asma, asma brônquica, síndrome de Churg-Strauss, bronquiolite, bronquiolite obliterante, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença pulmonar intersticial (fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática ou fibrose cística), doença pulmonar obstrutiva, síndrome do desconforto respiratório de adulto, lesão pulmonar aguda, lesão pulmonar induzida por drogas, doença de Meniere, distúrbios oculares incluindo, por exemplo, inflamação ocular, uveíte, olho seco/ceratoconjuntivite seca, esclerite, episclerite, ceratite/ceratopatia, coroidite, vasculite da retina, neurite óptica, retinopatia, retinopatia imune mediada, degeneração macular seca (relacionada à idade)), mastocitose, anemia por deficiência de ferro, uremia, síndrome hipereosinofílica (HES), doença sistêmica dos mastócitos (SMCD), síndrome mielodisplásica, púrpura trombocítica idiopática, doenças de reabsorção óssea, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios neurológicos/neuromusculares, por exemplo, esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS) (ALS familiar, ALS esporádica), doença de Alzheimer, miastenia grave, síndrome miastênica de Lambert-Eaton (LEMS), síndrome de Guillain- Barret, meningite, encefalite, lesão cerebral traumática, dano no sistema nervoso, parasitose delirante, desregulação de processos neurais e percepção sensorial, acidente vascular cerebral /isquemia neuronal, lesão medular, neuropatia periférica, alucinações táteis, doença psiquiátrica, dor (dor aguda, dor crônica, dor neuropática ou fibromialgia) parestésica, irritação nervosa, neuropatia periférica, prurido/coceira (prurido atópico, prurido xenótico, prurido associado com psoriais/coceira psoriática/coceira associada à psoríase), coceira associada hepatobiliar, coceira associada renal/coceira renal, coceira urêmica, colestase, colestase intra-hepática da gravidez, prurido associado a linfoma, prurido associado à leucemia, prurido associado ao líquen simplex crônico, prurido nodular, prurido associado com dermatite atópica, coceira atópica/prurido atópico, coceira bulhosa prurido braquiorradial), coceira neurogênica, coceira neuropática, notalgia parestética, erupção papular pruriginosa do HIV, prurido psicogênico, prurido de nadador, coceira ou prurido urêmico, prurido urticariano, distúrbios dermatológicos (por exemplo), reações medicamentosas dermatológicas/erupções “medicamentosas, xerose/pele seca, erupção cutânea, sensibilização da pele, irritação da pele, queimaduras solares, barbear, piolho corporal, piolhos/peduculose, piolhos pubianos, larvas migrans cutâneas, sarna, infecção parasitária, infestação de insetos, urticária, urticária popular, picadas de insetos, caspa objetos ou dispositivos estranhos na pele, infecção por fungos, herpes, varicela/catapora, foliculite eosinofílica, dermatose da gravidez; pápulas urticárias pruriginosas e placas da gravidez (PUPP), dermatose inflamatória, dermatose neutrofílica, dermatose neutrofílica histiocitoide, dermatose da síndrome do desvio intestinal, psoríase/psoríase vulgar, líquen plano, líquen escleroso, acne (acne vulgar, acne comedonal, acne inflamatória, acne nodulocística, acne cicatricial, acne keloidalis nuchae), atopias (sensibilização alérgica ao contato, dermatite alérgica), dermatite (dermatite atópica/eczema, dermatite de contato, fotodermatite, dermatite seborreica, dermatite de estase, dermatite neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), dermatose neutrofílica atípica crônica com lipodistrofia e síndrome de temperatura elevada (síndrome de Candle), hidradenite supurativa, urticária, pioderma gangrenoso, alopecia (alopecia cicatricial centrífuga central), alopecia não cicatricial (alopecia areata (AA) (AA irregular, alopecia total (AT), alopecia universal (AU) ), alopecia androgenética/androgênica, eflúvio telógeno, tinea capitis, hipotricose (hipotricose hereditária simplex), líquen planopilar (alopecia por fibrose frontal), queratodermia palmoplantar pontuada, eritema elevatino diutínico (EED), hidradentismo écrino neutrofílico, dermatite granulosa neutrofílica palatina, dermatite granulomatosa neutrofílica palpável, dermatose urticarial neutrofílica, vitiligo incluindo vitiligo segmentar (vitiligo unissegmentar, vitiligo bissegmentar, vitiligo multissegmentar), vitiligo não segmentar (vitiligo acral, facial ou acrofacial, vitiligo centrofacial, vitiligo de mucosa, vitiligo tricrômico, vitiligo inflamatório marginal, vitiligo quadricrômico, vitiligo azul, fenômeno de Kroebner, vitiligo vulgar, vitiligo generalizado, vitiligo universal), vitiligo misto/não segmentar associado com vitiligo segmentar, vitiligo focal, vitiligo mucoso solitário ou vitiligo com ou sem leucotriquia (envolvimento dos pelos do corpo), doenças bolhosas, doenças imunobolhosas (penfigoide bolhoso, penfigoide cicatricial, pênfigo vulgar, doença IgA linear), penfigoide gestacional, xerodema pigmentoso; distúrbios da fibrose e cicatrizes: fibroides, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, cicatrizes de baixo grau, como esclerodermia, aumento de fibrose, queloides, cicatrizes pós-cirúrgicas; cicatrização de feridas, cicatrização cirúrgica, fibrose induzida por radiação (por exemplo, cabeça e pescoço, gastrointestinal ou pulmonar), cicatrização CNS, fibrose gastrointestinal ou do trato alimentar, fibrose renal, fibrose hepática ou biliar, fibrose do fígado (por exemplo, esteato-hepatite não alcoólica, hepatite C ou carcinoma hepatocelular), fibrose cardíaca (por exemplo, fibrose endomiocárica ou fibrose atrial), cicatrização oftálmica, fibroesclerose, crescimento de cicatrizes, cicatrização de feridas ou crostas, queloide, fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose retroperitoneal/doença de Ormond, fibrose maciça progressiva, fibrose sistêmica nefrogênica; síndrome de Sjorgren, sarcoidose, febre mediterrânea familiar, síndrome periódica associada à criopirina (síndrome de Muckel-Wells, síndrome autoinflamatória familiar ao frio/urticária familiar ao frio/síndrome periódica associada ao receptor de TNF, doença inflamatória multissistêmica de início neonatal), inflamação induzida por hiperóxia, lesão por reperfusão, trauma pós- cirúrgico, lesão tecidual, síndrome de temperatura elevada; diabetes (diabetes tipo I, diabetes tipo II/diabetes mellitus, tireoidite de Hashimoto, doença de Grave, doença de Addison, doença de Castleman, hiperparatireoidismo, menopausa, obesidade, resistência a esteroides, intolerância à glicose, síndrome metabólica, doença da tireoide, hipofisite, senescência imune sistêmica, gastrite atrófica autoimune, gastrite atrófica autoimune de anemia perniciosa,

encefalomielite autoimune, orquite autoimune, doença de Goodpasture, trombocitopenia autoimune, oftalmia simpática; manifestações hematológicas secundárias de doenças autoimunes (por exemplo, anemias), síndromes hemolíticas autoimunes (anemia hemolítica autoimune), hepatite autoimune e inflamatória, falha ovariana autoimune, trombocitopenia autoimune, doença autoimune associada a implante de silicone, autoimunidade induzida por droga, síndromes autoimunes relacionadas a HIV, autoimunidade induzida por metal, surdez autoimune, distúrbios de tireoide autoimunes; alergia e reações alérgicas incluindo reações de hipersensibilidade tais como reações de hipersensibilidade do tipo I (por exemplo, incluindo anafilaxia, reações de hipersensibilidade do tipo II (por exemplo, doença de Goodpasture, anemia hemolítica autoimune), doenças por reações de hipersensibilidade do tipo III (por exemplo, a reação de Arthus, doença do soro) e reações de hipersensibilidade do tipo IV (por exemplo, dermatite de contato, rejeição de aloenxerto); infecção aguda e crônica, síndromes de sepse (sepse, choque séptico, choque séptico endotóxico, choque tóxico induzido por exotoxina, sepse gram-negativa, Ssepse gram-positiva, sepse fúngica, síndrome do choque tóxico); uma rejeição: enxerto vs. reação de hospedeiro/enxerto vs. doença de hospedeiro, reações de aloenxerto (por exemplo, rejeição de aloenxerto aguda ou rejeição de aloenxerto crônica, rejeição precoce de transplante, malignidade, câncer, linfoma, mieloma múltiplo, tumor sólido, teratoma, distúrbios metastáticos e ósseos, câncer interno, câncer de: osso, boca/faringe, esôfago, laringe, estômago, intestino, cólon, reto, pulmão (por exemplo, pulmão de células não pequenas,

câncer ou câncer de pulmão de pequenas células), fígado (hepático), pâncreas, nervo, cérebro (por exemplo, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma, neuroblastoma e schwannomas), cabeça e pescoço, garganta, ovário, útero, próstata, testículo, bexiga, rim (renal), mama, vesícula biliar, colo do útero, tireoide, olho (malignidades oculares) e pele (melanoma, ceratocantoma); bem como cânceres fibróticos, fibroma, fibroadenomas, fibrossarcomas, um distúrbio mieloproliferativo, neoplasia (neoplasia hematopoiética, neoplasia mieloide), um neoplasma linfoide (mielofibrose, mielofibrose primária, policitemia vera, trombocitemia essencial)), leucemias (leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda e crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia linfoplástica aguda, leucemia mielomonocítica crônica (CMML) ou leucemia promielocítica), mieloma múltipla e outras malignidades mieloides (metalasia mieloide com mieofibrose (MMM), mielofobrose primária (PMF), mielofibrose idiopática (IMF)), linfomas(doença de Hodgkin, linfomas cutâneos (linfoma cutâneo de células T, micose fungoide), linfomas (por exemplo, linfoma de células B, tumores de mastócitos, doença de Hodgkin ou não de Hodgkin); sarcoma de Kaposi, rabdomiossarcoma, seminoma, teratocarcinoma, osteatocarcinoma, câncer folicular da tireoide, notalgia para estética, distúrbios obsessivo- compulsivos, nostalgia associada a distúrbios obsessivo- compulsivos e uma combinação dos mesmos.

42. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de o outro agente terapêutico ser selecionado de agente quimioterápico, agente antiproliferativo, agente anti- inflamatório, agente imunomodulador, agente imunossupressor,

fator neurotrófico, um agente para tratar doença cardiovascular, um agente para tratar diabetes, um agente para tratar distúrbios de imunodeficiência e uma combinação dos mesmos.